CN1774419A - 制备吡咯烷羧酸类化合物的方法和中间体 - Google Patents

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J·Y·钟
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Abstract

本发明提供一种制备吡咯烷羧酸类化合物的新方法，以及在其中获得的有用的中间体。这些化合物是合成黑皮质素－4受体(MC－4R)的中间体，所述的黑皮质素－4受体可以用于治疗疾病如肥胖症、糖尿病、男性和女性性功能障碍。

Description

制备吡咯烷羧酸类化合物的方法和中间体
发明背景
本发明提供一种通式(I)的吡咯烷羧酸类化合物的制备方法。
本发明还提供在所公开的方法中使用的中间体。
式(I)的化合物是用于制备通式(II)的吡咯烷化合物的中间体，其中R2是未取代的或被一至三个R3基团取代的苯基，r是1以及s是1。
Figure A20048000988200132
式(II)的化合物，以及它们作为黑皮质素受体激动剂的用途公开在WO 02/068387(在2002年9月6日公布)和WO 02/068388(在2002年9月6日公布)中。式(II)的化合物还用作治疗、控制或预防对一种或多种黑皮质素受体激活起反应的疾病、障碍或病症的药剂，所述的黑皮质素受体包括但不局限于MC-1、MC-2、MC-3、MC-4或MC-5。这些疾病、障碍或病症包括但不局限于肥胖症、糖尿病、高血压、高脂血症、骨关节炎、癌症、胆囊疾病、睡眠性呼吸暂停、抑郁症、焦虑、强迫症、神经机能病、失眠/睡眠障碍、药物滥用、疼痛、男性和女性性功能障碍、发烧、炎症、免疫调节、类风湿性关节炎、皮肤晒黑、粉刺以及其它皮肤病、神经保护以及认知和记忆增强包括对阿尔茨海默氏病的治疗。相对于MC-1R、MC-2R、MC-3R和MC-5R，一些通式(II)的化合物对黑皮质素-4受体(MC-4R)表现出高的选择亲和力、这使得它们尤其可用于预防和治疗肥胖症以及男性和/或女性性功能障碍包括勃起功能障碍。
WO 02/068387和WO 02/068388描述了制备式(II)化合物的方法。然而，吡咯烷酸以外消旋形式制备，并且需要手性HPLC色谱。这导致损失了以错误对映体形式制得的所有物质。
本发明涉及一种有效手性合成法，以更高收率和使用价格较低的化学试剂来制备结构式(I)的吡咯烷酸。合成顺序包括5个步骤，其总收率约71％，在没有使用色谱分离的情况下，吡咯烷酸的手性纯度＞99.9％ee。
在Achini，R.，Helvetica Chirmica Acta，64，2203-2218(1981)中描述了通过分子内C-烷基化合成苯基-和苄基-取代的外消旋吡咯烷的方法。使用(S)-MeCBS的芳基氯甲基-酮的不对称还原描述在Burkhardt，E.R.Tetr.Lett.38，1523-1526(1997)中。Noyori，et al.，Org.Lett，4,4373(2002)报道了环取代的2-氯乙酰苯的不对称转移氢化。通过(S)-α，α-二苯基吡咯烷甲醇催化用NaBH4/Me3SiCl还原2-氯-2′，4′-二氟乙酰苯，得到氯醇描述在Jiang等Tetr.Lett.，41，10281-10283(2000)中。使用极性溶剂进行的叔胺与丙烯腈的迈克尔加成反应的加速度公开在Aggarwal等J.Org.Chem.67，510-514(2002)中。
发明概述
本发明涉及结构式(I)化合物的制备方法以及在此方法中获得的某些有用的中间体。
Figure A20048000988200141
新的方法和新的中间体可以通过方案A举例说明，其表示吡咯烷酸(I)的制备。
该方法包括手性还原卤代酮(IV)，生成卤代醇(V)。然后，所述的卤代醇(V)用碱处理，接着用伯胺处理，通过环氧化物中间体(VI)，转化为氨基醇(VII)。所得氨基醇(VII)与α，β不饱和腈或酯(Y＝-CN或-CO2R5，以及R5是C1-4烷基)的共轭加成得到叔胺(VIII)。然后，通过用醇活化试剂如ClPO(OR6)2、ClPO(N(R6)2)2、MsCl、Ms2O、TsCl或Ts2O处理，将化合物(VIII)的醇转化为离去基团(在中间体IX中以-OZ表示)。然后，所得中间体(IX)用碱处理，以便进行分子内环化，得到顺式/反式的吡咯烷(X)混合物。然后，对吡咯烷(X)的Y基团进行水解/差向异构，得到反式吡咯烷酸(I)。
方案A
Figure A20048000988200151
X是Br或Cl；Y是-CN或-CO2R5，R5是C1-4烷基；V是碱金属如Li、Na或K；HMDS是六甲基二硅氮烷；Z是-PO(OR6)2、-PO(N(R6)2)2、Ms或Ts；R6是C1-4烷基或苯基；R是H或C1-4烷基；以及R1和R2如上所定义。
本发明还提供用于制备结构式(I)化合物的中间化合物。
发明的详细说明
本发明提供一种结构式(I)的化合物的制备方法：
Figure A20048000988200161
其中
R1选自
(1)氢，
(2)脒基，
(3)C1-4烷基亚胺酰基，
(4)C1-10烷基，
(5)-(CH2)n-C3-7环烷基，
(6)-(CH2)n-苯基，
(7)-(CH2)n-萘基，以及
(8)-(CH2)n-杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或被一至三个独立选自R3的基团所取代；以及烷基、环烷基和(CH2)n是未取代的或被一至三个独立地选自R3和氧代的基团所取代；
R2选自
(1)C1-4烷基，
(2)-(CH2)n-环烷基，
(3)-(CH2)n-杂环烷基，
(4)-(CH2)n-苯基，
(5)-(CH2)n-萘基，以及
(6)-(CH2)n-杂芳基，其中杂芳基选自
(1)吡啶基，
(2)呋喃基，
(3)噻吩基，
(4)吡咯基，
(5)噁唑基，
(6)噻唑基，
(7)咪唑基，
(8)吡唑基，
(9)异噁唑基，
(10)异噻唑基，
(11)嘧啶基，
(12)吡嗪基，
(13)哒嗪基，
(14)喹啉基，
(15)异喹啉基，
(16)苯并咪唑基，
(17)苯并呋喃基，
(18)苯并噻吩基，
(19)吲哚基，
(20)苯并噻唑基，以及
(21)苯并噁唑基；
其中烷基、苯基、萘基、杂芳基和(CH2)n是未取代的或被一至三个独立地选自R3的基团所取代；
每个R3独立地选自
(1)C1-6烷基，
(2)-(CH2)n-苯基，
(3)-(CH2)n-萘基，
(4)-(CH2)n-杂芳基，
(5)-(CH2)n-杂环烷基，
(6)-(CH2)nC3-7环烷基，
(7)卤素，
(8)OR4，
(9)-(CH2)nN(R4)2，
(10)NO2，
(11)-(CH2)nNR4SO2R4，
(12)-(CH2)nSO2N(R4)2，
(13)-(CH2)nS(O)pR4，
(14)CF3，
(15)CH2CF3，
(16)OCF3，以及
(17)OCH2CF3；
其中杂芳基如上所定义；烷基、苯基、萘基、杂芳基、环烷基和杂环烷基是未取代的或被一至三个独立地选自卤素、羟基、氧代、C1- 4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基所取代；以及其中R3中的任何亚甲基(CH2)碳原子是未取代的或被一至两个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷基的基团所取代；或者当在相同的亚甲基(CH2)上时，两个取代基与它们相连的碳原子一起形成一个环丙基；
每个R4独立地选自
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)-(CH2)n-苯基，
(4)-(CH2)n-杂芳基，
(5)-(CH2)n-萘基，
(6)-(CH2)n-杂环烷基，
(7)-(CH2)nC3-7环烷基，以及
(8)-(CH2)nC3-7二环烷基；
其中烷基、苯基、杂芳基、杂环烷基和环烷基是未取代的或被一至三个独立地选自卤素、C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基的基团所取代；或者两个R4与它们相连的原子一起形成一个任选含有选自O、S和NC1-4烷基的额外杂原子的4-至8-元单-或双环体系；以及
n是0、1、2、3或4；
包括步骤：
(a)制备结构式(V)的醇
Figure A20048000988200181
其中
X是溴或氯，以及R2如上所定义，
通过用还原剂处理结构式(IV)的酮，
Figure A20048000988200191
其中X是溴或氯，以及R2如上所定义，接着分离所得产物；
(b)制备结构式(VII)的氨基醇
Figure A20048000988200192
其中R1和R2如上所定义，
通过结构式(V)的醇，其中X是氯或溴以及R2如上所定义，
用通式R1NH2的胺和碱在溶剂中进行处理，其中R1如上所定义，接着分离所得产物；
(c)制备结构式(VIII)的化合物
其中Y是-CN或-CO2R5以及R5是C1-4烷基，其中R1和R2如上所定义，通过结构式(VII)的氨基醇
用通式(XI)的化合物处理
其中Y是-CN或-CO2R5，以及R5是C1-4烷基，接着分离所得产物；
(d)制备结构式(X)的吡咯烷化合物
Figure A20048000988200202
其中R1和R2如上所定义，
通过结构式(VIII)的化合物，其中Y、R1和R2如上所定义，
Figure A20048000988200203
用醇活化试剂处理，接着用碱处理；
(e)制备结构式(I)的反式-吡咯烷酸
Figure A20048000988200204
其中R1和R2如上所定义，
通过结构式(X)的吡咯烷化合物，其中Y、R1和R2如上所定义，
Figure A20048000988200211
用在溶剂中的含水碱进行水解；以及
(f)分离所得产物。
在本发明的一种实施方案中，R2是任选被一至三个独立地选自R3的基团所取代的苯基或噻吩基。在这种实施方案的一类中，R2是任选被一至三个独立地选自R3的基团所取代的苯基。在这类的一个子类中，R2选自苯基；邻、对-二氟苯基；以及对甲氧基苯基。在这种子类的一个子类中，R2是邻、对-二氟苯基。
在另一种实施方案中，R3选自卤素、-CF3和OR4。在本发明的这种实施方案的一类中，R3选自氟、溴、氯、-CF3和-OC1-6烷基。在这类的一个子类中，R3选自氟、溴、-CF3和-OCH3。
在另一种实施方案中，n是0、1或2。在这种实施方案的一类中，n是0或1。在这种实施方案的一个子类中，n是0。
在本发明的另一种实施方案中，用于处理步骤(a)的式(IV)化合物的还原剂是(+)-DIP氯化物。
在本发明的另一种实施方案中，步骤(a)的式(IV)化合物在催化剂存在下用还原剂处理。在这种实施方案的一类中，所述的还原剂选自硼烷-N，N-二乙基苯胺、硼烷-THF和硼烷-二甲硫醚。在这类的一个子类中，所述的还原剂是硼烷-N，N-二乙基苯胺。在这种实施方案的另一类中，所述的催化剂选自(S)-CBS和(S)-2-甲基CBS氧氮硼杂环戊烷。在这类的一个子类中，所述的催化剂是(S)-2-甲基CBS氧氮硼杂环戊烷。
在本发明的另一种实施方案中，式(V)的醇用通式R1NH2的胺处理，其中R1选自氢、-(CH2)n苯基或C1-6烷基。在这种实施方案的一类中，R1是叔丁基或-CH2-苯基。在这种类的一个子类中，R1是叔丁基。
在本发明的另一种实施方案中，式(V)的醇用选自NaOH、LiOH、KOH的碱处理。在这种实施方案的一类中，所述的碱是NaOH。
在本发明的另一种实施方案中，式(V)的醇在选自甲醇或乙醇的溶剂中进行处理。在这种实施方案的一类中，所述的溶剂是甲醇。在这类的一个子类中，所述的溶剂是回流甲醇。
在本发明的另一种实施方案中，结构式(VII)的氨基醇通过重结晶从庚烷或己烷中分离。在这种实施方案的一类中，所述的溶剂是庚烷。
在本发明的另一种实施方案中，式(XI)的化合物是其中Y是CN的化合物。
在本发明的另一种实施方案中，式(XI)的化合物是其中Y是-CO2R5的化合物，其中R5是C1-4烷基。在这种实施方案的一类中，Y是-CO2CH3、-CO2CH2CH3或-CO2CH2CH2CH2CH3-在这种类的一个子类中，Y是-CO2CH2CH3或-CO2CH2CH2CH2CH3。
在本发明的另一种实施方案中，式(VIII)的化合物通过将所述的混合物加热至回流制得。
在本发明的另一种实施方案中，式(VIII)的化合物通过加入乙醇、甲酰胺或其混合物制得。在这种实施方案的一类中，式(VIII)的化合物通过加入乙醇∶甲酰胺的1∶1混合物制得。
在本发明的另一种实施方案中，结构式(VIII)的化合物通过重结晶从庚烷或己烷中分离。
在本发明的另一种实施方案中，式(VIII)的化合物用选自ClPO(OR6)2、ClPO(N(R6)2)2、MsCl、Ms2O、TsCl和Ts2O的醇活化试剂处理，其中R6是C1-4烷基或苯基。在这种实施方案的一类中，醇活化试剂是氯二乙基磷酸酯。
在本发明的另一种实施方案中，式(VIII)的化合物用选自六甲基二硅氮烷锂盐、六甲基二硅氮烷钠盐和六甲基二硅氮烷钾盐的碱处理。在这种实施方案的一类中，所述的碱是六甲基二硅氮烷锂盐。
在本发明的另一种实施方案中，式(VIII)的化合物在约-30至约+10℃的温度下进行处理。在这种实施方案的一类中，所述的温度约为-15℃。
在本发明的另一种实施方案中，式(X)的吡咯烷化合物用选自NaOH、LiOH和KOH的碱水解。在这种实施方案的一类中，所述的碱是NaOH。在这类的一个子类中，所述的碱是含水NaOH。
在本发明的另一种实施方案中，式(X)的吡咯烷化合物在选自甲醇、乙醇和异丙醇的溶剂中水解。在这种实施方案的一类中，所述的溶剂是乙醇。
在另一种实施方案中，步骤(f)的产物如下分离：通过形成结构式(I)的反式吡咯烷酸的两性离子
Figure A20048000988200231
其中R1和R2如上所定义，该两性离子用溶剂进行重结晶；接着分离所得产物。
在这种实施方案的一类中，式(I)的吡咯烷酸的两性离子在等电pH下使用酸或碱制备。在这类的一个子类中，所述的酸选自硫酸或盐酸。在这子类的一个子类中，所述的酸是硫酸。在这类的另一子类中，所述的等电pH约为6并且加入化学计算量的酸。
在这种实施方案的另一类中，式(I)的吡咯烷酸的两性离子从选自乙醇、异丙醇、甲基叔丁基醚或其混合物的溶剂中重结晶。在这类的一个子类中，所述的溶剂是异丙醇和甲基叔丁基醚的混合物。在这一子类的一个子类中，所述的溶剂是1∶3的异丙醇∶甲基叔丁基醚。
本发明还提供一种结构式(I)的化合物的制备方法：
Figure A20048000988200232
其中
R1选自
(1)氢，
(2)脒基，
(3)C1-4烷基亚胺酰基，
(4)C1-10烷基，
(5)-(CH2)n-C3-7环烷基，
(6)-(CH2)n-苯基，
(7)-(CH2)n-萘基，以及
(8)-(CH2)n-杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或被一至三个独立地选自R3的基团所取代；以及烷基、环烷基和(CH2)n是未取代的或被一至三个独立地选自R3和氧代的基团所取代；
R2选自
(1)C1-4烷基，
(2)-(CH2)n-环烷基，
(3)-(CH2)n-杂环烷基，
(4)-(CH2)n-苯基，
(5)-(CH2)n-萘基，以及
(6)-(CH2)n-杂芳基，其中杂芳基选自
(1)吡啶基，
(2)呋喃基，
(3)噻吩基，
(4)吡咯基，
(5)噁唑基，
(6)噻唑基，
(7)咪唑基，
(8)吡唑基，
(9)异噁唑基，
(10)异噻唑基，
(11)嘧啶基，
(12)吡嗪基，
(13)哒嗪基，
(14)喹啉基，
(15)异喹啉基，
(16)苯并咪唑基，
(17)苯并呋喃基，
(18)苯并噻吩基，
(19)吲哚基，
(20)苯并噻唑基，以及
(21)苯并噁唑基；
其中烷基、苯基、萘基、杂芳基和(CH2)n是未取代的或被一至三个独立地选自R3的基团所取代；
每个R3独立地选自
(1)C1-6烷基，
(2)-(CH2)n-苯基，
(3)-(CH2)n-萘基，
(4)-(CH2)n-杂芳基，
(5)-(CH2)n-杂环烷基，
(6)-(CH2)nC3-7环烷基，
(7)卤素，
(8)OR4，
(9)-(CH2)nN(R4)2，
(10)NO2，
(11)-(CH2)nNR4SO2R4，
(12)-(CH2)nSO2N(R4)2，
(13)-(CH2)nS(O)pR4，
(14)CF3，
(15)CH2CF3，
(16)OCF3，以及
(17)OCH2CF3；
其中杂芳基如上所定义；烷基、苯基、萘基、杂芳基、环烷基和杂环烷基是未取代的或被一至三个独立地选自卤素、羟基、氧代、C1- 4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基所取代；以及其中R3中的任何亚甲基(CH2)碳原子是未取代的或被一至两个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷基的基团所取代；或者当在相同的亚甲基(CH2)上时，两个取代基与它们相连的碳原子一起形成一个环丙基；
每个R4独立地选自
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)-(CH2)n-苯基，
(4)-(CH2)n-杂芳基，
(5)-(CH2)n-萘基，
(6)-(CH2)n-杂环烷基，
(7)-(CH2)nC3-7环烷基，以及
(8)-(CH2)nC3-7二环烷基；
其中烷基、苯基、杂芳基、杂环烷基和环烷基是未取代的或被一至三个独立地选自卤素、C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基的基团所取代；或者两个R4与它们相连的原子一起形成一个任选含有选自O、S和NC1-4烷基的额外杂原子的4-至8-元单-或双环体系；以及
n是0、1、2、3或4；
包括步骤：
(a)结构式(X)的吡咯烷化合物，其中Y、R1和R2如上所定义，
在溶剂中用含水碱水解；以及
(b)分离所得产物。
在本发明的另一种实施方案中，式(X)的吡咯烷化合物用选自NaOH、LiOH和KOH的碱水解。在这种实施方案的一类中，所述的碱是NaOH。在这类的一个子类中，所述的碱是含水NaOH。
在本发明的另一种实施方案中，式(X)的吡咯烷化合物在选自甲醇、乙醇和异丙醇的溶剂中水解。在这种实施方案的一类中，所述的溶剂是乙醇。
本发明还提供一种结构式(XIX)的化合物的制备方法：
Figure A20048000988200262
其中
R1选自
(1)氢，
(2)脒基，
(3)C1-4烷基亚胺酰基，
(4)C1-10烷基，
(5)-(CH2)n-C3-7环烷基，
(6)-(CH2)n-苯基，
(7)-(CH2)n-萘基，以及
(8)-(CH2)n-杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或被一至三个独立选自R3的基团所取代；以及烷基、环烷基和(CH2)n是未取代的或被一至三个独立地选自R3和氧代的基团所取代；
每个R3独立地选自
(1)C1-6烷基，
(2)-(CH2)n-苯基，
(3)-(CH2)n-萘基，
(4)-(CH2)n-杂芳基，
(5)-(CH2)n-杂环烷基，
(6)-(CH2)nC3-7环烷基，
(7)卤素，
(8)OR4，
(9)-(CH2)nN(R4)2，
(10)NO2，
(11)-(CH2)nNR4SO2R4，
(12)-(CH2)nSO2N(R4)2，
(13)-(CH2)nS(O)pR4，
(14)CF3，
(15)CH2CF3，
(16)OCF3，以及
(17)OCH2CF3；
其中杂芳基如上所定义；烷基、苯基、萘基、杂芳基、环烷基和杂环烷基是未取代的或被一至三个独立地选自卤素、羟基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基所取代；以及其中R3中的任何亚甲基(CH2)碳原子是未取代的或被一至两个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷基的基团所取代；或者当在相同的亚甲基(CH2)上时，两个取代基与它们相连的碳原子一起形成一个环丙基；
每个R4独立地选自
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)-(CH2)n-苯基，
(4)-(CH2)n-杂芳基，
(5)-(CH2)n-萘基，
(6)-(CH2)n-杂环烷基，
(7)-(CH2)nC3-7环烷基，以及
(8)-(CH2)nC3-7二环烷基；
其中烷基、苯基、杂芳基、杂环烷基和环烷基是未取代的或被一至三个独立地选自卤素、C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基的基团所取代；或者两个R4与它们相连的原子一起形成一个任选含有选自O、S和NC1-4烷基的额外杂原子的4-至8-元单-或双环体系；以及
n是0、1、2、3或4；
包括步骤：
(a)制备结构式(XIII)的醇
Figure A20048000988200281
其中X是溴化物或氯化物，以及R3如上所定义，
通过用还原剂处理结构式(XII)的酮，
Figure A20048000988200282
其中X是溴化物或氯化物，以及R3如上所定义，接着分离所得产物；
(b)制备结构式(XV)的氨基醇
Figure A20048000988200291
其中R1和R3如上所定义，
通过结构式(XIII)的醇，
Figure A20048000988200292
其中X是氯化物或溴化物以及R3如上所定义，
用通式R1NH2的胺和碱在溶剂中处理，其中R1如上所定义，接着分离所得产物；
(c)制备结构式(XVI)的化合物，其中Y是-CN或-CO2R5以及R5是C1-4烷基，其中R1和R3如上所定义，
通过结构式(XV)的氨基醇，其中R1和R3如上所定义，
用通式(XI)的化合物处理，
Figure A20048000988200301
其中Y是-CN或-CO2R5，以及R5是C1-4烷基，接着分离所得产物；
(d)制备结构式(XVIII)的吡咯烷化合物，其中Y、R1和R3如上所定义，
Figure A20048000988200302
通过结构式(XVI)的化合物，其中Y、R1和R3如上所定义，
Figure A20048000988200303
用醇活化试剂处理，接着用碱处理；
(e)制备结构式(XIX)的吡咯烷酸，其中R1和R3如上所定义，
Figure A20048000988200304
通过结构式(XVIII)的吡咯烷化合物，其中Y、R1和R3如上所定义，
Figure A20048000988200305
在溶剂中用含水碱进行水解；以及
(f)分离所得产物。
在一种实施方案中，R3选自卤素、-CF3和OR4。在本发明的这种实施方案的一类中，R3选自氟、溴、氯、-CF3和-OC1-6烷基。在这类的一个子类中，R3选自氟、溴、-CF3和-OCH3。
在本发明的另一种实施方案中，用于处理步骤(a)的式(XII)化合物的还原剂是(+)-DIP氯化物。
在本发明的另一种实施方案中，步骤(a)的式(XII)化合物在催化剂存在下用还原剂处理。在这种实施方案的一类中，所述的还原剂选自硼烷-N，N-二乙基苯胺、硼烷-THF和硼烷-二甲硫醚。在这类的一个子类中，所述的还原剂是硼烷-N，N-二乙基苯胺。在这种实施方案的另一类中，所述的催化剂选自(S)-CBS和(S)-2-甲基CBS氧氮硼杂环戊烷。在这类的一个子类中，所述的催化剂是(S)-2-甲基CBS氧氮硼杂环戊烷。
在本发明的另一种实施方案中，式(XIII)的醇用通式R1NH2的胺处理，其中R1选自氢、-(CH2)n苯基或C1-6烷基。在这种实施方案的一类中，R1是叔丁基或-CH2-苯基。在这类的一个子类中，R1是叔丁基。
在本发明的另一种实施方案中，式(XIII)的醇用选自NaOH、LiOH、KOH的碱处理。在这种实施方案的一类中，所述的碱是NaOH。
在本发明的另一种实施方案中，式(XIII)的醇在选自甲醇或乙醇的溶剂中进行处理。在这种实施方案的一类中，所述的溶剂是甲醇。在这类的一个子类中，所述的溶剂是回流甲醇。
在本发明的另一种实施方案中，结构式(XV)的氨基醇通过重结晶从庚烷或己烷中分离。在这种实施方案的一类中，所述的溶剂是庚烷。
在本发明的另一种实施方案中，式(XI)的化合物是其中Y是CN的化合物。
在本发明的另一种实施方案中，式(XI)的化合物是其中Y是-CO2R5的化合物，其中R5是C1-4烷基。在这种实施方案的一类中，Y是-CO2CH3、-CO2CH2CH3或-CO2CH2CH2CH2CH3。在这类的一个子类中，Y是-CO2CH2CH3或-CO2CH2CH2CH2CH3。
在本发明的另一种实施方案中，结构式(XVI)的化合物通过将所述的混合物加热至回流制得。
在本发明的另一种实施方案中，式(XVI)的化合物通过加入乙醇、甲酰胺或其混合物制得。在这种实施方案的一类中，式(XVI)的化合物通过加入乙醇∶甲酰胺的1∶1混合物制得。
在本发明的另一种实施方案中，结构式(XVI)的化合物通过重结晶从庚烷或己烷中分离。
在本发明的另一种实施方案中，式(XVI)的化合物用选自ClPO(OR6)2、ClPO(N(R6)2)2、MsCl、Ms2O、TsCl和Ts2O的醇活化试剂处理，其中R6是C1-4烷基或苯基。在这种实施方案的一类中，醇活化试剂是氯二乙基磷酸酯。
在本发明的另一种实施方案中，式(XVI)的化合物用选自六甲基二硅氮烷锂盐、六甲基二硅氮烷钠盐和六甲基二硅氮烷钾盐的碱处理。在这种实施方案的一类中，所述的碱是六甲基二硅氮烷锂盐。
在本发明的另一种实施方案中，式(XVI)的化合物在约-30至约+10℃的温度下进行处理。在这种实施方案的一类中，所述的温度约为-15℃。
在本发明的另一种实施方案中，式(XVIII)的吡咯烷化合物用选自NaOH、LiOH和KOH的碱水解。在这种实施方案的一类中，所述的碱是NaOH。在这类的一个子类中，所述的碱是含水NaOH。
在本发明的另一种实施方案中，式(XVIII)的吡咯烷化合物在选自甲醇、乙醇和异丙醇的溶剂中水解。在这种实施方案的一类中，所述的溶剂是乙醇。
在另一种实施方案中，步骤(f)的产物如下分离：通过形成结构式(XIX)的反式吡咯烷酸的两性离子
Figure A20048000988200321
其中R1和R3如上所定义，该两性离子用溶剂进行重结晶；接着分离所得产物。
在这种实施方案的一类中，式(XIX)的吡咯烷酸的两性离子在等电pH下使用酸制备。在这类的一个子类中，所述的酸选自硫酸或盐酸。在这一子类的一个子类中，所述的酸是硫酸。在这类的另一子类中，所述的等电pH约为6并且加入化学计算量的酸。
在这种实施方案的另一类中，式(XIX)的吡咯烷酸的两性离子从选自乙醇、异丙醇、甲基叔丁基醚或其混合物的溶剂中重结晶。在这类的一个子类中，所述的溶剂是异丙醇和甲基叔丁基醚的混合物。在这一子类的一个子类中，所述的溶剂是1∶3的异丙醇∶甲基叔丁基醚。
本发明还提供一种结构式(XIX)的化合物的制备方法：
其中
R1选自
(1)氢，
(2)脒基，
(3)C1-4烷基亚胺酰基，
(4)C1-10烷基，
(5)-(CH2)n-C3-7环烷基，
(6)-(CH2)n-苯基，
(7)-(CH2)n-萘基，以及
(8)-(CH2)n-杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或被一至三个独立选自R3的基团所取代；以及烷基、环烷基和(CH2)n是未取代的或被一至三个独立地选自R3和氧代的基团所取代；
每个R3独立地选自
(1)C1-6烷基，
(2)-(CH2)n-苯基，
(3)-(CH2)n-萘基，
(4)-(CH2)n-杂芳基，
(5)-(CH2)n-杂环烷基，
(6)-(CH2)nC3-7环烷基，
(7)卤素，
(8)OR4，
(9)-(CH2)nN(R4)2，
(10)NO2，
(11)-(CH2)nNR4SO2R4，
(12)-(CH2)nSO2N(R4)2，
(13)-(CH2)nS(O)pR4，
(14)CF3，
(15)CH2CF3，
(16)OCF3，以及
(17)OCH2CF3；
其中杂芳基如上所定义；烷基、苯基、萘基、杂芳基、环烷基和杂环烷基是未取代的或被一至三个独立地选自卤素、羟基、氧代、C1- 4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基所取代；以及其中R3中的任何亚甲基(CH2)碳原子是未取代的或被一至两个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷基的基团所取代；或者当在相同的亚甲基(CH2)上时，两个取代基与它们相连的碳原子一起形成一个环丙基；
每个R4独立地选自
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)-(CH2)n-苯基，
(4)-(CH2)n-杂芳基，
(5)-(CH2)n-萘基，
(6)-(CH2)n-杂环烷基，
(7)-(CH2)nC3-7环烷基，以及
(8)-(CH2)nC3-7二环烷基；
其中烷基、苯基、杂芳基、杂环烷基和环烷基是未取代的或被一至三个独立地选自卤素、C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基的基团所取代；或者两个R4与它们相连的原子一起形成一个任选含有选自O、S和NC1-4烷基的额外杂原子的4-至8-元单-或双环体系；以及
n是0、1、2、3或4；
包括步骤：
(a)结构式(XVIII)的吡咯烷化合物，其中Y、R1和R3如上所定义，
Figure A20048000988200351
在溶剂中用含水碱水解；以及
(b)分离所得产物。
在本发明的另一种实施方案中，式(XVIII)的吡咯烷化合物用选自NaOH、LiOH和KOH的碱水解。在这种实施方案的一类中，所述的碱是NaOH。在这类的一个子类中，所述的碱是含水NaOH。
在本发明的另一种实施方案中，式(XVIII)的吡咯烷化合物在选自甲醇、乙醇和异丙醇的溶剂中水解。在这种实施方案的一类中，所述的溶剂是乙醇。
在本发明的另一种实施方案中，式I的化合物是化合物1-9
Figure A20048000988200352
或其两性离子或盐。在这种实施方案的一类中，所述的两性离子通过加入硫酸或盐酸生成。在这种实施方案的另一类中，所述的两性离子通过加入硫酸生成。
在本发明的另一种实施方案中，式I的化合物是化合物2
Figure A20048000988200353
或其两性离子或盐。在这种实施方案的一类中，所述的两性离子通过加入硫酸或盐酸生成。在这种实施方案的另一类中，所述的两性离子通过加入硫酸生成。
在本发明的另一种实施方案中，式I的化合物是化合物3
Figure A20048000988200361
或其两性离子或盐。在这种实施方案的一类中，所述的两性离子通过加入硫酸或盐酸生成。在这种实施方案的另一类中，所述的两性离子通过加入硫酸生成。
在整个本申请中，下列术语具有所述的含义：
上面所指的烷基包括具有指定长度的直链或分枝烷基。这些烷基的示范性例子是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基等等。
术语″卤素″包括卤原子氟、氯、溴和碘。
术语″芳基″包括苯基和萘基。
术语″杂芳基″包括含有1-4个选自氮、氧和硫杂原子的单-和双环芳环。″5-或6-元杂芳基″表示单环杂芳香族环。在本发明中使用的杂芳基的例子包括其中杂芳基选自吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噻唑基和苯并噁唑基等等。双环杂芳香族环包括，但不局限于，苯并噻二唑、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、喹啉、苯并三唑、苯并噁唑、异喹啉、嘌呤、呋喃并吡啶和噻吩并吡啶。在本发明的一种实施方案中，杂芳基选自吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噻唑基和苯并噁唑基。
术语″环烷基″包括仅含碳原子的非芳环如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语″杂环烷基″包括含有1-4个选自氮、氧和硫杂原子的非芳香族杂环。5或6-元杂环烷基的例子包括哌啶、吗啉、硫代吗啉、吡咯烷、咪唑烷、四氢呋喃、哌嗪等等。
在上面通式中，上面定义的某些术语可能不止一次出现，这些术语每次出现时应是彼此相互独立的；因此，例如NR4R4可能表示NH2、NHCH3、N(CH3)CH2CH3等等。
通过如方案1所示制备(3S，4R)-N-叔丁基-4(2，4-二氟苯基)-吡咯烷3-羧酸(1-9)，来举例说明本发明的方法和中间体。
方案1
如方案1所示，如下制备已知的(3S，4R)-N-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷3-羧酸( 1-9)。
用还原剂如(+)DIP氯化物不对称还原2-氯-2′，4′-二氟乙酰苯 1-1；或用还原剂如硼烷-二乙基苯胺、硼烷甲硫醚或硼烷-THF在催化剂如(S)-CBS或(S)-2-甲基CBS氧氮硼杂环戊烷存在下进行不对称还原。反应在溶剂如二异丙醚、MTBE、甲苯或THF中在约-20-+60℃的温度下，最佳在约+30-+50℃的温度下进行，得到(S)-醇1-2。当(S)-2-甲基CBS氧氮硼杂环戊烷和硼烷-二乙基苯胺用于还原时，并且还原在约40℃下进行时，那么使用0.5mole％的(S)-CBS催化剂将生成醇1-2的98.88％ee的S-对映体。醇 1-2的R-对映体可以通过用(-)DIP氯化物处理1-1来制备，或者用硼烷还原剂和催化剂如(R)-CBS或(R)-2-甲基CBS氧氮硼杂环戊烷在类似的反应条件下处理 1-1来制备。通过用(-)DIP氯化物还原 1-1，或者用硼烷还原剂和(R)-CBS或(R)-2-甲基CBS氧氮硼杂环戊烷还原 1-1，可以以类似的方式制备3R，4S非对映体。乙酰苯 1-1的还原还可以通过在(S)-α，α-二苯基吡咯烷甲醇催化下用硼氢化钠和氯化三甲基硅烷处理来进行，或者通过用手性铑络合物催化通过不对称转移氢化通过处理乙酰苯 1-1来进行乙酰苯 1-1的还原。
醇 1-2用碱如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾在质子溶剂如甲醇或乙醇中进行处理，随后加热至回流，原位生成环氧化物中间体 1-3。用伯胺如C1-6烷基胺、苄胺或取代苄胺将该环氧化物开环，得到氨基醇1-4。 1-4用庚烷或己烷结晶，得到氨基醇 1-4，为＞99.9％ee的S-对映体。当甲醇和特丁胺用来制备氨基醇 1-4时，甲醇与特丁胺的最佳比值为1∶5。用苄胺处理环氧化物中间体 1-3，接着在标准条件下除去苄基保护基，例如通过氢化，用于制备R1是H的式I的化合物。
用丙烯腈处理氨基醇 1-4并且加热至回流，接着在反应的后面阶段中加入乙醇、甲酰胺或其混合物，得到氨基腈 1-5。氨基腈 1-5可以通过庚烷或己烷进一步重结晶来提纯。
吡咯烷腈 1-7如下制备：通过用醇活化试剂如ClPO(OEt)2处理，将腈 1-5的醇转化为离去基团，原位制备中间体 1-6。随后用碱如六甲基二硅氮烷锂盐、六甲基二硅氮烷钠盐或六甲基二硅氮烷钾盐在约-30至约+10℃的温度下处理中间体 1-6，得到吡咯烷腈 1-7的顺式/反式混合物。用于将醇转化为离去基团的其它醇活化试剂包括但不局限于ClPO(OR6)2、CIPO(N(R6)2)2、MsCl、Ms2O、TsCl或Ts2O，其中R6是C1-4烷基或苯基。
酸 1-9由腈 1-7通过酰胺中间体 1-8制备。用含水碱，如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾在质子溶剂如甲醇、乙醇或异丙醇中，在回流下进行吡咯烷腈 1-7的动力学控制的水解/差向异构化作用，接着用酸如硫酸或HCl将pH调节至 1-9的等电点，得到 1-9的两性离子。等电点处的pH值约为6。 1-9的两性离子可以用乙醇重结晶，得到 1-9的反式吡咯烷酸两性离子。 1-9的两性离子还可以以HCl盐的形式从乙腈中重结晶得到。
在制备本发明化合物的过程中，使用下面的缩写：(S)-Me CBS和(S)-2-甲基-CBS-OAB是(S)-2-甲基CBS氧氮硼杂环戊烷；BOC是氨基甲酸叔丁酯；DEAN是二乙基苯胺；DMF是N，N-二甲基甲酰胺；EtOAc是乙酸乙酯；EtOH是乙醇；g是克；h或hr是小时；H2是氢气；HCl是盐酸；HPLC是高压液相色谱；mmHg是毫米汞柱；IPA是异丙醇；kg是千克；L是升；LiHMDS是六甲基二硅氮烷锂盐；M是体积摩尔浓度；mL是毫升；MeOH是甲醇，min是分钟；mol是摩尔；Ms是甲磺酰基；MTBE是甲基叔丁基醚；N是标准；NMP是N-甲基吡咯烷酮；NaCl是氯化钠；NMR是核磁共振；OAc是乙酸根；Ts是甲苯磺酰基；THF是四氢呋喃；以及ClPO(OEt)2是氯二乙基磷酸酯。
下列实施例用于说明本发明，但是并不是以任何方式将其理解为对本发明范围的限制。使用新方法的代表性实验步骤将在下面详细描述。为了说明，下列实施例涉及化合物 1-9的制备，但是并不是将本发明限制为制备这些特定化合物的方法。
实施例1
(3S，4R)-N-叔丁基-4(2，4-二氟苯基)吡咯烷3-羧酸(1-9)
步骤A： 化合物1-2的制备
将(S)-2-甲基-CBS-OAB(128mL在甲苯中的1.0M溶液，Aldrich)、硼烷-N，N-二乙基苯胺(25.7mol，Callery)在MTBE(10L)中的溶液加热至38-42℃，接着在10小时内加入2-氯-2′，4′-二氟-乙酰苯(4891g，Apollo)在MTBE(14.7L)中的溶液。所得均匀溶液在40℃下搅拌1小时，然后冷却至18℃并搅拌过夜。在60分钟内加入甲醇(2.3L)，同时冷却下保持温度＜20℃。将所得均匀溶液搅拌30分钟，然后用水(24L)稀释，在30分钟内加入5N含水HCl(10L)，同时冷却下保持温度在22-25℃之间。搅拌30分钟后，分离层。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，然后在真空中进行浓缩，得到氯-醇 1-2。对该氯-醇进行手性分析，得到99.44∶0.56比值的S∶R对映体(98.88％ee)。
1H-NMR(CDCl3，400.25MHz)δ7.51(m，1H)，6.91(m，1H)，6.80(m，1H)，5.16(dd，J＝8.2，3.2Hz，1H)，3.79(dd，J＝11.2，3.4Hz，1H)，3.62(dd，J＝11.2，8.2Hz，1H)，3.02(s，1H).
13C NMR(CDCl3，100.65MHz)δ162.7(dd，J＝249.6，12.0Hz)，159.7(dd，J＝248.5，11.7Hz)，128.6(dd，J＝9.7，5.7Hz)，123.0(dd，J＝13.5，3.8Hz)，111.6(dd，J＝21.2，3.7Hz)，103.8(t，J＝25.4Hz)，67.8(d，2.1Hz)，49.4.
BP：在15mmHg下为69-71℃.
步骤B： 化合物1-4的制备
Figure A20048000988200401
从步骤A中获得的1-2的浓MTBE溶液(5040g，25.67mol)用甲醇(5L)稀释，然后加入叔丁胺(25L)。混合物在混合的同时温热至45℃。然后，将混合物冷却至25℃，加入固体NaOH颗粒(1048g)。没有观察到温度上升，接着搅拌混合物并加热至回流。2小时后，如果氯-醇剩余，可以额外加入NaOH。回流12-20小时后，混合物在真空中浓缩至1/3体积，然后加入水(5L)和MTBE(20L)。分离所得层，水相用MTBE(2×2L)重复萃取。合并的萃取液用饱和NaCl水溶液(1L)洗涤，然后在真空中进行浓缩。加入庚烷(40L)，继续浓缩至体积为20L。然后，将所得混合物加热至约90℃以便溶解所有固体，接着将其冷却至22℃，在4小时内结晶。然后，将混合物冷却至0℃，搅拌12-15小时，接着过滤。滤液用冷庚烷(2×5L)洗涤，然后在35℃在真空中干燥，获得晶体氨基醇 1-4。对 1-4进行手性分析，得到＞99.95∶0.05比值的S∶R对映体(＞99.9％ee)。
1H-NMR(CDCl3，400.25MHz)δ7.52(m，1H)，6.88(m，1H)，6.76(m，1H)，4.85(dd，J＝8.6，3.4，1H)，2.94(m，1H)，2.52(m，1H)，1.10(s，9H).
13C NMR(CDCl3，100.65MHz)δ162.1(dd，J＝247.4，12.0)，159.7(dd，J＝247.9，12.0)，128.3(dd，J＝13.6，3.8)，111.1(dd，J＝20.9，3.5)，103.4(t，J＝32.0)，66.0，50.4，48.7，29.1(3C).MP(DSC)：开始115.35℃，结束118.66℃，峰值117.22℃.
C12H17F2NO元素分析：计算值C，62.87，H，7.47，F，16.57，N，6.11.实测值C，62.93，H，7.67，F，16.24，N，6.13.
步骤C： 化合物1-5的制备
在氮气氛中，将从步骤B中获得的氨基乙醇1-4(5.205kg，22.68mol)和丙烯腈(26.9L，408mol)的混合物在回流(约77℃)下加热。加热20小时后(约90％的转化率)，分别加入一当量的乙醇(1.32L，22.68mol)和甲酰胺(0.9L，22.68mol)，接着继续加热12小时。冷却至22℃后，溶液通过蒸馏浓缩(80-90托在20-22℃浴温下)至12L体积。所得残余物用乙酸异丙酯(22L)稀释，接着再浓缩(55-75托以及22-27℃浴温)。重复稀释和再浓缩，然后将所得残余物用乙酸异丙酯稀释至34L的总体积。停止搅拌后，让存在的胶状聚合物澄清，滤出(10-15um孔隙度)大部分上清液，接着过滤其余的物质。滤饼用乙酸异丙酯洗涤，滤液用总共24L的乙酸异丙酯稀释。合并的滤液(约54L)用由水(31.2L)、乙酸(52mL，4mol％)和饱和盐水(3.1L)组成的溶液洗涤。接着用12％的NaCl水溶液(2×34L)洗涤。有机层浓缩(15-45托以及5-29℃)至约15L体积，然后用5×6L份的正庚烷冲洗，在此期间产物结晶。所述淤浆用正庚烷稀释至23L混.合物在0-5℃下搅拌3天，然后过滤并用冷(5℃)正庚烷(14L)洗涤。在氮气吹扫的情况下，湿滤饼在真空中在20℃干燥4天，得到白色晶体形式的腈 1-5。对晶体腈 1-5进行手性分析，其是＞99.99面积％的所希望的S-对映体。
1H-NMR(400.25MHz，CDCl3)δ7.55(m，1H)，6.90(m，1H)，6.77(m，1H)，4.84(dd，J＝10.2，3.1，1H)，3.66(OH，1H)，3.00-2.83(om，3H)，2.62-2.47(om，2H)，2.45(dd，J＝13.9，10.3，1H)，1.15(s，9H).
13C-NMR(100.65MHz，CDCl3)δ162.1(dd，J＝247.7，11.9)，159.6(dd，J＝247.5，11.9)，128.0(dd，J＝9.5，6.5)，125.1(dd，13.7，3.6)，118.6，111.4(dd，J＝20.9，3.3)，103.4(t，J＝25.6)，65.4，57.9，55.7，47.3，27.2(3C)，20.2.
19F-NMR(376.61MHz，CDCl3)δ-112.25(d，J＝6.9)，-116.27(d，6.8).
MP(DSC)：开始60.20℃，结束64.15℃，峰值62.61℃.
C15H20F2N2O元素分析：计算值C，63.81，H，7.14，N，9.92，F，13.46.实测值C，63.79，H，7.30，N，9.93，F，13.31.
步骤D： 化合物1-7的制备
Figure A20048000988200421
向冷却至-20℃的醇1-5(5.73kg，99.9％，20.28mol)在干燥THF(31.3L)中的溶液中加入氯二乙基磷酸酯(3.79kg，21.29mol)。在1.5小时内缓慢加入六甲基二硅氮烷锂盐(1.35M在THF中；31.5L，42.58mol)，同时保持反应温度在-15±3℃。在-15℃搅拌2小时后，HPLC分析证实已完全转化为吡咯烷 1-7(80∶20的反式∶顺式混合物)。
在＜15℃下，反应混合物用水(50.6L)淬灭，接着用正庚烷(40.5L)在20℃萃取。有机层用10％NaCl水溶液(52L)洗涤。冷却下以保持温度＜35℃的情况下，将有机层小心地用3N HCl溶液(40.6L，121.8mol)萃取。用50％NaOH水溶液(6.13L，116.1mol)将水层(58L)调节到pH11-12，接着用正庚烷(54L)萃取。分离层。有机层用10％NaCl水溶液(26L)洗涤一次，所得庚烷溶液(总共48kg)用HPLC分析，其包含环化腈 1-7(80∶20的反式∶顺式混合物)，其在步骤E的水解/差向异构反应中原样使用。
反式-吡咯烷腈-HCl盐
1H-NMR(400.25MHz，D2O)δ7.42(m，1H)，7.03-6.96(om，2H)，4.06-3.79(om，5H)，3.46(bt，J＝11.6，1H)，1.38(s，9H).
13C-NMR(100.65MHz，D2O)δ163.2(dd，J＝180.9，12.6)，160.8(dd，J＝180.8，12.7)，130.2(dd，J＝10.2，5.4)，116.9，116.8，112.1(dd，J＝21.7，3.4)，104.6(t，J＝26.0)，63.2，51.1，49.3，41.4，32.3，23.7(3C).
19F-NMR(376.61MHz，D2O)δ-109.87(d，J＝7.7)，-112.87(d，J＝8.5).
MP(DSC)：开始179.23℃，结束182.83℃，峰值181.85℃.
HR-MSM+H理论值265.1516；实测值265.1517.
顺式-吡咯烷腈-HCl盐
1H-NMR(d4-CH3OH，400.25MHz)δ7.57(m，1H)，7.16-7.03(om，2H)，4.82(s，OH)，4.20-4.08(m，2H)，4.07-3.90(m，3H)，3.89-3.76(m，1H)，1.53(s，9H).
13C-NMR(d4-CH3OH，100.65MHz)δ165.0(dd，J＝193.3，12.5)，162.5(dd，J＝192.9，12.5)，131.5，118.9(dd，J＝14.3，3.7)，118.3，113.0(dd，J＝21.7，3.5)，105.4(t，J＝26.2)，64.2，51.8，51.1，40.2，35.0，24.9(3C)
19F-NMR(376.61MHz，d4-CH3OH)δ-111.29，-112.61(d，J＝6.8).
MP(DSC)：开始257.91℃，结束263.37℃，峰值262.15℃.
C15H19ClF2N2元素分析：计算值C，59.90，H，6.37，N，9.31，F，12.63，Cl，11.79.实测值C，59.76，H，6.26，N，9.40，F，12.54，Cl，11.43.
步骤E： 化合物1-9的制备
Figure A20048000988200441
从步骤D中得到的粗吡咯烷腈1-7(4.88kg，18.46mol)在正庚烷中的溶液(总共约65L)通过蒸馏正庚烷(50-60托，25℃)，将体积减少为约6L，接着加入乙醇(15L)，这样将溶剂转移为乙醇(总共约20.6L)。将所得溶液浓缩至6L，然后用乙醇(14.6L)稀释，得到20.6L的总体积。在2分钟内搅拌下向这种溶液中加入50％的NaOH水溶液(2.7L，51.15mol)。然后，在氮气中将这种混合物加热回流(78-80℃)5-6小时。反应用HPLC监测。冷却至20℃后，反应混合物用乙醇(25.4L)和甲醇(40.6L)稀释，得到约88L的总体积(1∶1的MeOH∶EtOH混合物)。将这种溶液冷却至12℃，加入96％H2SO4(1.42L，25.6mol)，同时保持温度在约20℃。所述淤浆通过Solka-Floc(5kg)和无水Na2SO4粉末(4kg)床过滤，然后用1∶1的EtOH∶MeOH(60L)洗涤。再次过滤所得滤液，浓缩，通过真空蒸馏将溶剂转移为2-丙醇溶液(约15L体积)。在溶剂转换期间产物结晶析出。
将所得淤浆加热回流(约80℃)2小时(其仅部分溶解产物)。然后，将混合物冷却。冷却至16℃后，在5小时内，将MTBE(30.4L，3体积相对于IPA)加入到该混合物中，得到1∶3比值的IPA∶MTBE。在16-17℃搅拌3天后，过滤淤浆，所述固体用12L 1∶3的IPA∶MTBE洗涤。在氮气吹扫批料的情况下，所述固体在50℃在真空(150托)中干燥3天。两性离子1-9以白色结晶固体形式分离。两性离子1-9分析：99.97LCAP；＞99.99％e.e.。
1H-NMR(400.25MHz，D2O)δ7.30(m，1H)，6.92-6.85(om，2H)，4.68(OH)，3.75-3.66(om，3H)，3.45(bm，1H)，3.30-3.14(om，2H)，1.32(s，9H).
13C-NMR(100.65MHz，D2O)δ176.5，162.8(dd，J＝123.7，12.6)，160.3(dd，J＝124.5，12.7)，129.9(dd，J＝10.1，5.9)，119.7，111.7(dd，J＝21.5，3.6)，104.1(t，J＝26.2)，62.0，51.9，51.0，50.6，41.3，23.7(3C).
MP(DSC)：开始215℃，峰值217℃.
C15H19F2NO2元素分析：计算值C，63.59；H，6.76；F，13.41；N，4.94.实测值C，63.50；H，6.81；F，13.11；N，4.91.
(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)-吡咯烷-3-羧酰胺(1-8)的制备。
由酸1-9通过酰基氯接着用氨水淬灭制备反式酰胺中间体1-8的分析样品：1H NMR(CDCl3)δ7.28(m，1H)，6.84-6.73(om，2H)，6.60(brs，1H)，5.92(br s，1H)，3.67(m，1H)，3.26(t，J＝8.7，1H)，3.08(dd，J＝9.2，4.2，1H)，2.98(t，J＝8.3，1H)，2.87(m，1H)，2.61(t，J 8.5，1H)，1.11(s，9H)；
13C-NMR(CDCl3)δ177.8，161.7(dd，J＝248.4，12.9)，160.7(dd，J＝248.6，12.0)，129.8(dd，J＝9.4，6.4)，126.1(dd，J＝14.1，3.6)，111.4(dd，J＝20.9，3.6)，104.0(q，J＝51.8)，53.2，52.4，51.2，50.4，41.5，26.1(3C).
C15H20F2N2O元素分析：计算值C，63.81，H，7.14，N，9.92，F，13.46，O5.67.实测值C，63.72，H，7.00，N，9.89，F，13.91.
实施例2
Figure A20048000988200451
化合物2由2-氯乙酰苯(Aldrich)根据与化合物 1-9所述的类似方法进行制备。
1H-NMR(400.25MHz，CD3OD)δ7.40(m，2H)，7.34(m，2H)，7.26(m，1H)，3.85(m，1H)，3.80-3.70(m，2H)，3.58(br t，J＝10.5，1H)，3.31(m，1H)，3.16(dd，J＝18.8，9.6，1H)，1.43(s，9H).
13C-NMR(100.65MHz，CD3OD)δ175.5，138.0，128.4，127.3，127.2，61.1，53.7，52.3，51.9，47.4，23.5.HR-MS M+H理论值248.1651；实测值248.1649.
实施例3
化合物3由4′-甲氧基-2-溴乙酰苯(Aldrich)根据与化合物 1-9所述的类似方法进行制备。
1H-NMR(400.25MHz，CD3OD)δ7.31(d，J＝8.7，2H)，6.88(d，J＝8.7，2H)，4.89(OH)，3.79-3.68(om，3H)，3.76(s，3H)，3.55(br t，J＝10.6，1H)，3.25(br t，J＝11.2，1H)，3.11(dd，J＝18.8，10.0，1H)，1.41(s，9H).
13C-NMR(100.65MHz，CD3OD)δ177.2，160.7，131.3，129.9，115.4，62.6，55.9，55.2，54.1，53.3，48.5，25.0.HR-MS M+H理论值278.1756；实测值278.1754.
权利要求书
(按照条约第19条的修改)
1.一种结构式(I)化合物的制备方法：
Figure A20048000988200471
其中
R1选自
(1)氢，
(2)脒基，
(3)C1-4烷基亚胺酰基，
(4)C1-10烷基，
(5)-(CH2)n-C3-7环烷基，
(6)-(CH2)n-苯基，
(7)-(CH2)n-萘基，以及
(8)-(CH2)n-杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或被一至三个独立选自R3的基团所取代；以及烷基、环烷基和(CH2)n是未取代的或被一至三个独立地选自R3和氧代的基团所取代；
R2选自
(1)C1-4烷基，
(2)-(CH2)n-环烷基，
(3)-(CH2)n-杂环烷基，
(4)-(CH2)n-苯基，
(5)-(CH2)n-萘基，以及
(6)-(CH2)n-杂芳基，其中杂芳基选自
(1)吡啶基，
(2)呋喃基，
(3)噻吩基，
(4)吡咯基，
(5)噁唑基，
(6)噻唑基，
(7)咪唑基，
(8)吡唑基，
(9)异噁唑基，
(10)异噻唑基，
(11)嘧啶基，
(12)吡嗪基，
(13)哒嗪基，
(14)喹啉基，
(15)异喹啉基，
(16)苯并咪唑基，
(17)苯并呋喃基，
(18)苯并噻吩基，
(19)吲哚基，
(20)苯并噻唑基，以及
(21)苯并噁唑基；
其中烷基、苯基、萘基、杂芳基和(CH2)n是未取代的或被一至三个独立地选自R3的基团所取代；
每个R3独立地选自
(1)C1-6烷基，
(2)-(CH2)n-苯基，
(3)-(CH2)n-萘基，
(4)-(CH2)n-杂芳基，
(5)-(CH2)n-杂环烷基，
(6)-(CH2)nC3-7环烷基，
(7)卤素，
(8)OR4，
(9)-(CH2)nN(R4)2，
(10)NO2，
(11)-(CH2)nNR4SO2R4，
(12)-(CH2)nSO2N(R4)2，
(13)-(CH2)nS(O)pR4，
(14)CF3，
(15)CH2CF3，
(16)OCF3，以及
(17)OCH2CF3；
其中杂芳基如上所定义；烷基、苯基、萘基、杂芳基、环烷基和杂环烷基是未取代的或被一至三个独立地选自卤素、羟基、氧代、C1- 4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基所取代；以及其中R3中的任何亚甲基(CH2)碳原子是未取代的或被一至两个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷基的基团所取代；或者当在相同的亚甲基(CH2)上时，两个取代基与它们相连的碳原子一起形成一个环丙基；
每个R4独立地选自
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)-(CH2)n-苯基，
(4)-(CH2)n-杂芳基，
(5)-(CH2)n-萘基，
(6)-(CH2)n-杂环烷基，
(7)-(CH2)nC3-7环烷基，以及
(8)-(CH2)nC3-7二环烷基；
其中烷基、苯基、杂芳基、杂环烷基和环烷基是未取代的或被一至三个独立地选自卤素、C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基的基团所取代；或者两个R4与它们相连的原子一起形成一个任选含有选自O、S和NC1-4烷基的额外杂原子的4-至8-元单-或双环体系；以及
n是0、1、2、3或4；
包括步骤：
(a)制备结构式(V)的醇
Figure A20048000988200491
其中
X是溴化物或氯化物，以及R2如上所定义，
通过用还原剂处理结构式(IV)的酮，
Figure A20048000988200501
其中X是溴或氯，以及R2如上所定义，接着分离所得产物；
(b)制备结构式(VII)的氨基醇
其中R1和R2如上所定义，
通过结构式(V)的醇用通式R1NH2的胺和碱在溶剂中进行处理，其中R1如上所定义，接着分离所得产物；
(c)制备结构式(VIII)的化合物
Figure A20048000988200503
其中Y是-CN或-CO2R5以及R5是C1-4烷基，其中R1和R2如上所定义，通过结构式(VII)的氨基醇用通式(XI)的化合物处理
Figure A20048000988200504
其中Y是-CN或-CO2R5，以及R5是C1-4烷基，接着分离所得产物；
(d)制备结构式(X)的吡咯烷化合物
Figure A20048000988200511
其中Y、R1和R2如上所定义，
通过结构式(VIII)的化合物用醇活化试剂处理，接着用碱处理；
(e)制备结构式(I)的反式-吡咯烷酸
其中R1和R2如上所定义，
通过结构式(X)的吡咯烷化合物在溶剂中用含水碱进行水解；以及
(f)分离所得产物。
2.权利要求1的方法，其中用于处理步骤(a)的式(IV)化合物的还原剂是(+)-DIP氯化物。
3.权利要求1的方法，其中步骤(a)的式(IV)的化合物在催化剂存在下用选自硼烷-N，N-二乙基苯胺、硼烷-THF和硼烷-二甲硫醚的还原剂进行处理。
4.权利要求3的方法，其中所述的还原剂是硼烷-N，N-二乙基苯胺。
5.权利要求4的方法，其中所述的催化剂选自(S)-CBS和(S)-2-甲基CBS氧氮硼杂环戊烷。
6.权利要求5的方法，其中所述的催化剂是(S)-2-甲基CBS氧氮硼杂环戊烷。
7.权利要求1的方法，其中式(V)的醇用通式R1NH2的胺进行处理，其中R1选自氢、-(CH2)n苯基和C1-6烷基。
8.权利要求7的方法，其中R1是叔丁基。
9.权利要求1的方法，其中式(V)的醇用选自NaOH、LiOH和KOH的碱处理。
10.权利要求9的方法，其中所述的碱是NaOH。
11.权利要求1的方法，其中所述的式(XI)化合物是Y是-CN的化合物。
12.权利要求11的方法，其中式(VIII)的化合物通过加入1∶1的乙醇∶甲酰胺混合物制得。
13.权利要求1的方法，其中通式(VIII)的氨基醇用选自ClPO(OR6)2、ClPO(N(R6)2)2、MsCl、Ms2O、TsCl和Ts2O的醇活化剂处理，其中R6是C1-4烷基或苯基。
14.权利要求13的方法，其中所述的醇活化试剂是氯二乙基磷酸酯。
15.权利要求1的方法，其中式(VIII)的氨基醇用选自六甲基二硅氮烷锂盐、六甲基二硅氮烷钠盐和六甲基二硅氮烷钾盐的碱处理。
16.权利要求15的方法，其中所述的碱是六甲基二硅氮烷锂盐。
17.权利要求1的方法，其中式(X)的吡咯烷化合物用选自NaOH、LiOH和KOH的碱水解。
18.权利要求17的方法，其中所述的碱是NaOH。
19.权利要求1的方法，其中R2是任选被一至三个独立地选自R3的基团所取代的苯基或噻吩基。
20.权利要求19的方法，其中R2是任选被一至三个独立地选自R3的基团所取代的苯基。
21.权利要求20的方法，其中R3选自卤素、-CF3和OR4，其中R4如权利要求1中所定义。
22.权利要求21的方法，其中R2选自苯基；邻、对-二氟苯基；和对甲氧基苯基。
23.权利要求22的方法，其中R2是邻、对-二氟苯基。
24.权利要求1的方法，其中结构式(I)的化合物如下分离：通过形成结构式(I)的反式吡咯烷酸的两性离子，
其中R1和R2如上所定义；该两性离子用溶剂进行重结晶；接着分离所得产物。
25.权利要求24的方法，其中所述的式(1)的吡咯烷酸的两性离子使用酸在等电pH时制得。
26.权利要求25的方法，其中所述的酸选自硫酸或盐酸。
27.权利要求26的方法，其中所述的酸是硫酸。
28.权利要求24的方法，其中所述的式(I)的吡咯烷酸的两性离子用溶剂重结晶。
29.权利要求28的方法，其中所述的溶剂选自乙醇、异丙醇、甲基叔丁基醚或其混合物。
30.权利要求29的方法，其中所述的溶剂是1∶3的异丙醇∶甲基叔丁基醚混合物。
32.化合物2
Figure A20048000988200531
或其两性离子或盐。
33.化合物3
Figure A20048000988200532
或其两性离子或盐。
34.一种结构式(I)化合物的制备方法：
Figure A20048000988200533
其中
R1选自
(1)氢，
(2)脒基，
(3)C1-4烷基亚胺酰基，
(4)C1-10烷基，
(5)-(CH2)n-C3-7环烷基，
(6)-(CH2)n-苯基，
(7)-(CH2)n-萘基，以及
(8)-(CH2)n-杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或被一至三个独立地选自R3的基团所取代；以及烷基、环烷基和(CH2)n是未取代的或被一至三个独立地选自R3和氧代的基团所取代；
R2选自
(1)C1-4烷基，
(2)-(CH2)n-环烷基，
(3)-(CH2)n-杂环烷基，
(4)-(CH2)n-苯基，
(5)-(CH2)n-萘基，以及
(6)-(CH2)n-杂芳基其中杂芳基选自
(1)吡啶基，
(2)呋喃基，
(3)噻吩基，
(4)吡咯基，
(5)噁唑基，
(6)噻唑基，
(7)咪唑基，
(8)吡唑基，
(9)异噁唑基，
(10)异噻唑基，
(11)嘧啶基，
(12)吡嗪基，
(13)哒嗪基，
(14)喹啉基，
(15)异喹啉基，
(16)苯并咪唑基，
(17)苯并呋喃基，
(18)苯并噻吩基，
(19)吲哚基，
(20)苯并噻唑基，以及
(21)苯并噁唑基；
其中烷基、苯基、萘基、杂芳基和(CH2)n是未取代的或被一至三个独立地选自R3的基团所取代；
每个R3独立地选自
(1)C1-6烷基，
(2)-(CH2)n-苯基，
(3)-(CH2)n-萘基，
(4)-(CH2)n-杂芳基，
(5)-(CH2)n-杂环烷基，
(6)-(CH2)nC3-7环烷基，
(7)卤素，
(8)OR4，
(9)-(CH2)nN(R4)2，
(10)NO2，
(11)-(CH2)nNR4SO2R4，
(12)-(CH2)nSO2N(R4)2，
(13)-(CH2)nS(O)pR4，
(14)CF3，
(15)CH2CF3，
(16)OCF3，以及
(17)OCH2CF3；
其中杂芳基如上所定义；烷基、苯基、萘基、杂芳基、环烷基和杂环烷基是未取代的或被一至三个独立地选自卤素、羟基、氧代、C1- 4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基所取代；以及其中R3中的任何亚甲基(CH2)碳原子是未取代的或被一至两个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷基的基团所取代；或者当在相同的亚甲基(CH2)上时，两个取代基与它们相连的碳原子一起形成一个环丙基；
每个R4独立地选自
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)-(CH2)n-苯基，
(4)-(CH2)n-杂芳基，
(5)-(CH2)n-萘基，
(6)-(CH2)n-杂环烷基，
(7)-(CH2)nC3-7环烷基，以及
(8)-(CH2)nC3-7二环烷基；
其中烷基、苯基、杂芳基、杂环烷基和环烷基是未取代的或被一至三个独立地选自卤素、C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基的基团所取代；或者两个R4与它们相连的原子一起形成一个任选含有选自O、S和NC1-4烷基的额外杂原子的4-至8-元单-或双环体系；以及
n是0、1、2、3或4；
包括步骤：
(a)结构式(X)的吡咯烷化合物，其中Y是-CN或-CO2R5以及R5是C1-4烷基，以及其中R1和R2如上所定义，
Figure A20048000988200561
在溶剂中用含水碱水解；以及
(b)分离所得产物。
35.权利要求34的方法，其中所述的式(X)的吡咯烷化合物用选自NaOH、LiOH和KOH的碱水解。
36.权利要求35的方法，其中所述的碱是含水NaOH。
37.权利要求36的方法，其中R2选自苯基；邻、对-二氟苯基；和对甲氧基苯基。
38.权利要求37的方法，其中R2是邻、对-二氟苯基。
39.权利要求34的方法，其中R1是叔丁基。

Claims (38)

1.一种结构式(I)化合物的制备方法：
Figure A2004800098820002C1
其中
R1选自
(1)氢，
(2)脒基，
(3)C1-4烷基亚胺酰基，
(4)C1-10烷基，
(5)-(CH2)n-C3-7环烷基，
(6)-(CH2)n-苯基，
(7)-(CH2)n-萘基，以及
(8)-(CH2)n-杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或被一至三个独立选自R3的基团所取代；以及烷基、环烷基和(CH2)n是未取代的或被一至三个独立地选自R3和氧代的基团所取代；
R2选自
(1)C1-4烷基，
(2)-(CH2)n-环烷基，
(3)-(CH2)n-杂环烷基，
(4)-(CH2)n-苯基，
(5)-(CH2)n-萘基，以及
(6)-(CH2)n-杂芳基，其中杂芳基选自
(1)吡啶基，
(2)呋喃基，
(3)噻吩基，
(4)吡咯基，
(5)噁唑基，
(6)噻唑基，
(7)咪唑基，
(8)吡唑基，
(9)异噁唑基，
(10)异噻唑基，
(11)嘧啶基，
(12)吡嗪基，
(13)哒嗪基，
(14)喹啉基，
(15)异喹啉基，
(16)苯并咪唑基，
(17)苯并呋喃基，
(18)苯并噻吩基，
(19)吲哚基，
(20)苯并噻唑基，以及
(21)苯并噁唑基；
其中烷基、苯基、萘基、杂芳基和(CH2)n是未取代的或被一至三个独立地选自R3的基团所取代；
每个R3独立地选自
(1)C1-6烷基，
(2)-(CH2)n-苯基，
(3)-(CH2)n-萘基，
(4)-(CH2)n-杂芳基，
(5)-(CH2)n-杂环烷基，
(6)-(CH2)nC3-7环烷基，
(7)卤素，
(8)OR4，
(9)-(CH2)nN(R4)2，
(10)NO2，
(11)-(CH2)nNR4SO2R4，
(12)-(CH2)nSO2N(R4)2，
(13)-(CH2)nS(O)pR4，
(14)CF3，
(15)CH2CF3，
(16)OCF3，以及
(17)OCH2CF3；
其中杂芳基如上所定义；烷基、苯基、萘基、杂芳基、环烷基和杂环烷基是未取代的或被一至三个独立地选自卤素、羟基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基所取代；以及其中R3中的任何亚甲基(CH2)碳原子是未取代的或被一至两个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷基的基团所取代；或者当在相同的亚甲基(CH2)上时，两个取代基与它们相连的碳原子一起形成一个环丙基；
每个R4独立地选自
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)-(CH2)n-苯基，
(4)-(CH2)n-杂芳基，
(5)-(CH2)n-萘基，
(6)-(CH2)n-杂环烷基，
(7)-(CH2)nC3-7环烷基，以及
(8)-(CH2)nC3-7二环烷基；
其中烷基、苯基、杂芳基、杂环烷基和环烷基是未取代的或被一至三个独立地选自卤素、C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基的基团所取代；或者两个R4与它们相连的原子一起形成一个任选含有选自O、S和NC1-4烷基的额外杂原子的4-至8-元单-或双环体系；以及
n是0、1、2、3或4；
包括步骤：
(a)制备结构式(V)的醇
Figure A2004800098820004C1
其中
X是溴或氯，以及R2如上所定义，
通过用还原剂处理结构式(IV)的酮，
Figure A2004800098820005C1
其中X是溴或氯，以及R2如上所定义，接着分离所得产物；
(b)制备结构式(VII)的氨基醇
Figure A2004800098820005C2
其中R1和R2如上所定义，
通过结构式(V)的醇用通式R1NH2的胺和碱在溶剂中进行处理，其中R1如上所定义，接着分离所得产物；
(c)制备结构式(VIII)的化合物
其中Y是-CN或-CO2R5以及R5是C1-4烷基，其中R1和R2如上所定义，
通过结构式(VII)的氨基醇用通式(XI)的化合物处理
其中Y是-CN或-CO2R5，以及R5是C1-4烷基，接着分离所得产物；
(d)制备结构式(X)的吡咯烷化合物
Figure A2004800098820006C1
其中Y、R1和R2如上所定义，
通过结构式(VIII)的化合物用醇活化试剂处理，接着用碱处理；
(e)制备结构式(I)的反式-吡咯烷酸
Figure A2004800098820006C2
其中R1和R2如上所定义，
通过结构式(X)的吡咯烷化合物在溶剂中用含水碱进行水解；以及
(f)分离所得产物。
2.权利要求1的方法，其中用于处理步骤(a)的式(IV)化合物的还原剂是(+)-DIP氯化物。
3.权利要求1的方法，其中步骤(a)的式(IV)的化合物在催化剂存在下用选自硼烷-N，N-二乙基苯胺、硼烷-THF和硼烷-二甲硫醚的还原剂进行处理。
4.权利要求3的方法，其中所述的还原剂是硼烷-N，N-二乙基苯胺。
5.权利要求4的方法，其中所述的催化剂选自(S)-CBS和(S)-2-甲基CBS氧氮硼杂环戊烷。
6.权利要求5的方法，其中所述的催化剂是(S)-2-甲基CBS氧氮硼杂环戊烷。
7.权利要求1的方法，其中式(V)的醇用通式R1NH2的胺进行处理，其中R1选自氢、-(CH2)n苯基和C1-6烷基。
8.权利要求7的方法，其中R1是叔丁基。
9.权利要求1的方法，其中式(V)的醇用选自NaOH、LiOH和KOH的碱处理。
10.权利要求9的方法，其中所述的碱是NaOH。
11.权利要求1的方法，其中所述的式(XI)化合物是Y是-CN的化合物。
12.权利要求11的方法，其中式(VIII)的化合物通过加入1∶1的乙醇∶甲酰胺混合物制得。
13.权利要求1的方法，其中通式(VIII)的氨基醇用选自ClPO(OR6)2、ClPO(N(R6)2)2、MsCl、Ms2O、TsCl和Ts2O的醇活化剂处理，其中R6是C1-4烷基或苯基。
14.权利要求13的方法，其中所述的醇活化试剂是氯二乙基磷酸酯。
15.权利要求1的方法，其中式(VIII)的氨基醇用选自六甲基二硅氮烷锂盐、六甲基二硅氮烷钠盐和六甲基二硅氮烷钾盐的碱处理。
16.权利要求15的方法，其中所述的碱是六甲基二硅氮烷锂盐。
17.权利要求1的方法，其中式(X)的吡咯烷化合物用选自NaOH、LiOH和KOH的碱水解。
18.权利要求17的方法，其中所述的碱是NaOH。
19.权利要求1的方法，其中R2是任选被一至三个独立地选自R3的基团所取代的苯基或噻吩基。
20.权利要求19的方法，其中R2是任选被一至三个独立地选自R3的基团所取代的苯基。
21.权利要求20的方法，其中R3选自卤素、-CF3和OR4，其中R4如权利要求1中所定义。
22.权利要求21的方法，其中R2选自苯基；邻、对-二氟苯基；和对甲氧基苯基。
23.权利要求22的方法，其中R2是邻、对-二氟苯基。
24.权利要求1的方法，其中结构式(I)的化合物如下分离：通过形成结构式(I)的反式吡咯烷酸的两性离子，
Figure A2004800098820007C1
其中R1和R2如上所定义；该两性离子用溶剂进行重结晶；接着分离所得产物。
25.权利要求24的方法，其中所述的式(1)的吡咯烷酸的两性离子使用酸在等电pH时制得。
26.权利要求25的方法，其中所述的酸选自硫酸或盐酸。
27.权利要求26的方法，其中所述的酸是硫酸。
28.权利要求24的方法，其中所述的式(I)的吡咯烷酸的两性离子用溶剂进行重结晶。
29.权利要求28的方法，其中所述的溶剂选自乙醇、异丙醇、甲基叔丁基醚或其混合物。
30.权利要求29的方法，其中所述的溶剂是1∶3的异丙醇∶甲基叔丁基醚混合物。
31.化合物1-9
或其两性离子或盐。
32.化合物2
Figure A2004800098820008C2
或其两性离子或盐。
33.化合物3
Figure A2004800098820008C3
或其两性离子或盐。
34.一种结构式(I)化合物的制备方法：
其中
R1选自
(1)氢，
(2)脒基，
(3)C1-4烷基亚胺酰基，
(4)C1-10烷基，
(5)-(CH2)n-C3-7环烷基，
(6)-(CH2)n-苯基，
(7)-(CH2)n-萘基，以及
(8)-(CH2)n-杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或被一至三个独立地选自R3的基团所取代；以及烷基、环烷基和(CH2)n是未取代的或被一至三个独立地选自R3和氧代的基团所取代；
R2选自
(1)C1-4烷基，
(2)-(CH2)n-环烷基，
(3)-(CH2)n-杂环烷基，
(4)-(CH2)n-苯基，
(5)-(CH2)n-萘基，以及
(6)-(CH2)n-杂芳基，其中杂芳基选自
(1)吡啶基，
(2)呋喃基，
(3)噻吩基，
(4)吡咯基，
(5)噁唑基，
(6)噻唑基，
(7)咪唑基，
(8)吡唑基，
(9)异噁唑基，
(10)异噻唑基，
(11)嘧啶基，
(12)吡嗪基，
(13)哒嗪基，
(14)喹啉基，
(15)异喹啉基，
(16)苯并咪唑基，
(17)苯并呋喃基，
(18)苯并噻吩基，
(19)吲哚基，
(20)苯并噻唑基，以及
(21)苯并噁唑基；
其中烷基、苯基、萘基、杂芳基和(CH2)n是未取代的或被一至三个独立地选自R3的基团所取代；
每个R3独立地选自
(1)C1-6烷基，
(2)-(CH2)n-苯基，
(3)-(CH2)n-萘基，
(4)-(CH2)n-杂芳基，
(5)-(CH2)n-杂环烷基，
(6)-(CH2)nC3-7环烷基，
(7)卤素，
(8)OR4，
(9)-(CH2)nN(R4)2，
(10)NO2，
(11)-(CH2)nNR4SO2R4，
(12)-(CH2)nSO2N(R4)2，
(13)-(CH2)nS(O)pR4，
(14)CF3，
(15)CH2CF3，
(16)OCF3，以及
(17)OCH2CF3；
其中杂芳基如上所定义；烷基、苯基、萘基、杂芳基、环烷基和杂环烷基是未取代的或被一至三个独立地选自卤素、羟基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基所取代；以及其中R3中的任何亚甲基(CH2)碳原子是未取代的或被一至两个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷基的基团所取代；或者当在相同的亚甲基(CH2)上时，两个取代基与它们相连的碳原子一起形成一个环丙基；
每个R4独立地选自
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)-(CH2)n-苯基，
(4)-(CH2)n-杂芳基，
(5)-(CH2)n-萘基，
(6)-(CH2)n-杂环烷基，
(7)-(CH2)nC3-7环烷基，以及
(8)-(CH2)nC3-7二环烷基；
其中烷基、苯基、杂芳基、杂环烷基和环烷基是未取代的或被一至三个独立地选自卤素、C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基的基团所取代；或者两个R4与它们相连的原子一起形成一个任选含有选自O、S和NC1-4烷基的额外杂原子的4-至8-元单-或双环体系；以及
n是0、1、2、3或4；
包括步骤：
(a)结构式(X)的吡咯烷化合物，其中Y、R1和R2如上所定义，
Figure A2004800098820011C1
在溶剂中用含水碱水解；以及
(b)分离所得产物。
35.权利要求34的方法，其中所述的式(X)的吡咯烷化合物用选自NaOH、LiOH和KOH的碱水解。
36.权利要求35的方法，其中所述的碱是含水NaOH。
37.权利要求36的方法，其中R2选自苯基；邻、对-二氟苯基；和对甲氧基苯基。
38.权利要求37的方法，其中R2是邻、对-二氟苯基。
CNA2004800098822A 2003-04-14 2004-04-09 制备吡咯烷羧酸类化合物的方法和中间体 Pending CN1774419A (zh)

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