CN102531937A - 一种化学拆分法制备(r)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种化学拆分法制备(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯的方法。本发明以外消旋3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯为原料，以甲醇、乙醇、异丙醇、水及其混合物等为溶剂，以L-酒石酸为拆分剂对原料进行拆分。原料和拆分剂的物质的量比为1∶1～1.1，反应2-3小时，调节温度，使盐在-5～40℃结晶析出，过滤，把结晶盐进行二次结晶析出，过滤，用碱性物质解析，即得到产物。本发明所用拆分剂价格低廉，操作简单，拆分剂可回收再利用，适合工业化生产。

Description

一种化学拆分法制备(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的方法

技术领域

本发明涉及一种化学拆分法制备(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯的方法。 

背景技术

(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯是治疗糖尿病的新药西他列汀的重要中间体，同时也是多肽类药物合成中的重要原料。 

利用不对称合成是制备(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯的一种重要方法，但不对称催化反应的立体选择性在大多数情况下难以具有唯一性，故大多得到的产物往往含有不等量(S)-构型异构体，需要进一步分离才能得到(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯。而且不对称催化剂价格十分昂贵，造成使用不对称催化方法生产该中间体的成本奇高。因此，利用化学拆分剂拆分(±)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋体制备(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯很有必要。 

现有技术中默克公司是用3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯进行不对称催化加氢，再将氢化产物用(S)-樟脑磺酸拆分提纯得到(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯(Tetrahedron：Asymmetry，17(2006)，205-209)，产物光学纯度大于99％e.e，收率为72％。Jin Hee Ahn等人也报道了用不对称加氢还原的方法制备(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，17(2007)，2622-2628)，收率为68％，但是没有报道光学纯度。 

这些方法都有一个缺点就是不对称加氢还原催化剂的价格十分昂贵，且不对称催化的光学纯度并不理想，需要对反应产物进行拆分提纯才能得到高光学纯度的产品，并且催化剂不能重复利用。 

发明内容

本发明解决的技术问题是提供一种(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯的拆分方法，以克服现有技术中不对称加氢还原的催化剂价格昂贵，单步合成成本过高的问题。 

本发明的构思是：以3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋体为原料，以D-酒石酸或L-酒石酸为拆分剂，在溶剂中反应成盐，析出，过滤，得到的盐再加溶剂溶解，析出，过滤，用氨水解析，萃取，干燥，得到目标产物。 

本发明采用的技术方案是： 

一种化学拆分法制备(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯的方法，所述方法包括以下步骤： 

(1)以(±)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋体为原料，加入拆分剂，溶于溶剂A中，在10-70℃(优选20～60℃)搅拌反应2-3小时，加入(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯晶种，通常加3～5粒即可，降温至-5～40℃(优选0～35℃)，保温静置2～3小时， 有大量固体析出，过滤，滤饼A干燥得到粗产品结晶盐；所述(±)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋体和拆分剂的物质的量之比为1∶1～1.1； 

(2)将步骤(1)所得粗产品结晶盐溶于溶剂B中，加热回流使之完全溶解，然后加入(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯晶种，通常加3～5粒即可，冷却至0～35℃，保温静置2～3小时，过滤，滤饼B干燥得到(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯酒石酸盐； 

(3)将步骤(2)所得(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯酒石酸盐溶于水中，加入碱性物质调pH值为10～11，然后加入萃取剂萃取，取有机相干燥后浓缩，制得所述(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯； 

所述溶剂A或溶剂B各自独立为甲醇、乙醇、异丙醇或水中的一种或两种以上的混合，优选溶剂A或溶剂B均为甲醇。 

所述拆分剂为L-酒石酸。 

所述萃取剂为二氯甲烷或乙酸乙酯，优选二氯甲烷。 

所述步骤(1)中，所述溶剂A的用量通常以(±)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋体的质量计为3～8mL/g。 

所述步骤(1)中，优选在10-60℃反应2-3小时，降温至0～35℃，保温静置2～3小时。 

所述步骤(2)中，所述溶剂B的用量通常以粗产品结晶盐的质量计为1～4mL/g。 

所述步骤(3)中，所述碱性物质为浓氨水、三乙胺、氢氧化钾 或氢氧化钠，优选为浓氨水。 

所述步骤(3)中，所述水的用量以(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯酒石酸盐的质量计为2～5mL/g。 

进一步，本发明所述方法优选按照以下步骤进行： 

(1)将(±)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋体、L-酒石酸溶于甲醇中，室温搅拌2小时后反应完全，加入(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯晶种，缓慢冷却到10℃，保温2小时，有大量固体析出，过滤，滤饼A干燥得到粗产品结晶盐；所述(±)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋体和拆分剂的物质的量之比为1∶1；所述甲醇的用量以(±)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋体的质量计为3～8mL/g； 

(2)将步骤(1)所得的粗产品结晶盐加入到甲醇中，先加热回流使之全部溶解，加入(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯晶种，再缓慢冷却到15℃，保温2小时，有固体析出，过滤，滤饼B干燥得到(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯L-酒石酸盐；所述甲醇的用量以粗产品结晶盐的质量计为1～4mL/g； 

(3)将步骤(2)所得(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯L-酒石酸盐溶解在水中，滴加浓氨水，调pH值为10～11，用二氯甲烷萃取，取有机相，用无水硫酸镁干燥，浓缩后制得(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯；所述水的用量以(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯L-酒石酸盐的质量计为2～5mL/g。 

本发明实施例中使用的3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消 旋体可按以下方法制备得到，这是本领域技术人员公知的制备方法： 

2，4，5-三氟苯乙酸(式2)，丙二酸缩丙酮酯(式3)(又称孟德尔酸)，4-N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)，N，N-二异丙基乙胺在乙腈溶剂中混合均匀，搅拌下滴加特戊酰氯，1～2小时加完，室温反应3～3.5小时后停止反应，冷却到0～5℃，冰水冷却下加入0.5mol/L的盐酸，继续搅拌30分钟，抽滤，滤饼用冰水洗至无色，干燥，得产物4；所述2，4，5-三氟苯乙酸、丙二酸缩丙酮酯、4-N，N-二甲氨基吡啶、N，N-二异丙基乙胺、特戊酰氯的物质的量之比为1∶1～1.1∶0.05～0.1∶2～2.2∶1～1.1。产物4加入甲醇中加热回流反应2.5～3h，然后于80℃浓缩得产物5。产物5与乙酸铵在甲醇溶剂中加热回流6～7h，产物5与乙酸铵的物质的量之比为1∶5，蒸出甲醇，加入乙酸乙酯，过滤除去乙酸铵，浓缩后再加入60～90℃石油醚，搅拌1h后抽滤得到亚胺产物6。亚胺产物6溶于乙醚中，搅拌下将溶液冷却到-70℃，向其中分批加入氰基硼氢化钠，加毕，20～40分钟反应完全。慢慢滴加预先冷却到-70℃的2mol/L含氯化氢的甲醇溶液，亚胺产物6、氰基硼氢化钠、HCl的物质的量比为1∶2∶2；滴完后自然升至室温，抽滤，将滤液用10％的碳酸钠溶液洗涤，分出有机层，水层用乙醚萃取后，合并所有 的有机层，用饱和食盐水洗涤后，加入无水硫酸镁干燥。滤除硫酸镁，滤液30℃下真空浓缩得到3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋产物7。 

本发明的有益效果在于，本发明所用拆分剂价格低廉，工艺操作简单，拆分效率高，拆分剂可回收再利用，适合工业化生产。通过优化，发现以甲醇为溶剂的条件下，拆分3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋体所得(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯的收率25.1％，光学纯度达98.1％e.e。 

具体实施方式

下面以具体实施例来对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此。 

本发明实施例中使用的3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋体按以下方法制备得到： 

在250ml三口瓶中加入2，4，5-三氟苯乙酸(2)(15g，0.0789mol)，丙二酸缩丙酮酯(3)(又称孟德尔酸，12.5g，0.0868mol)，4-N，N-二甲氨基吡啶(DMAP，0.77g，0.00636mol)，乙腈60ml，N，N-二异丙基乙胺(28.2ml，0.162mol)，搅拌下滴加特戊酰氯10.7ml，2小时加 完，室温下3小时后停止反应，冷却到0～5℃，冰水冷却下加入0.5mol/L的盐酸220ml，继续搅拌30分钟，抽滤，滤饼用冰水洗至无色，干燥，得产物4，产率85％。 

在250ml三口瓶中加入4(31.4g，0.1mol)，甲醇100ml，加热回流3h。80℃浓缩得产物5(20.7g)，收率85％。 

在250ml三口瓶中加入5(25g，0.1mol)，乙酸铵(39g，0.5mol)，甲醇200ml，加热回流6h，蒸出甲醇，加入乙酸乙酯250ml，过滤除去乙酸铵，浓缩到80ml混合物，加入150ml 60～90℃石油醚，搅拌1h，抽滤得到亚胺6(20g，80％)。 

在250ml三口瓶中加入5g亚胺6(20.4mmol)，100ml乙醚，搅拌下将溶液冷却到-70℃，向其中分批加入氰基硼氢化钠(2.52g，40.8mmol)，加毕，-70℃下反应40分钟反应完全。慢慢滴加预先冷却到-70℃的2mol/L含氯化氢的甲醇溶液20.4ml，2h滴完。自然升至室温，抽滤，将滤液用10％的碳酸钠溶液15ml处理，分出有机层，水层用20ml×3乙醚萃取，合并有机层，用50ml饱和食盐水洗涤后，加入无水硫酸镁干燥。滤除硫酸镁，滤液30℃下真空浓缩得到外消旋产物7，产量5g。 

实施例1： 

将35.0g 3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋体溶解在150ml甲醇中，向该溶液中缓慢加入23.2g L-酒石酸与50ml甲醇的溶液，室温(20～25℃)搅拌2小时后反应完全。加入(R)-3-氨基-4-(2，4，5- 三氟苯基)丁酸甲酯晶种，缓慢冷却到10℃，保温2小时，有大量固体析出，过滤，滤饼干燥得到15.7g粗产品盐。再将粗产品盐加入到50ml甲醇中，先加热回流使盐全部溶解，加入(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯晶种，再缓慢冷却到15℃，保温2小时，有固体析出，过滤，滤饼干燥得到7.3g(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯L-酒石酸盐。 

将(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯L-酒石酸盐溶解在30ml水中，滴加浓氨水4ml，室温搅拌20分钟，使溶液的pH值达到10～11，用3×35ml的二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，浓缩后得到4.4g无色液体即为(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯，收率25.1％，光学纯度98.1％e.e。光学纯度用HPLC确定，HPLC分析条件：CHIRALPAKAD-H柱，规格250mm×4.6mm，流动相为正庚烷∶异丙醇＝90∶10，流速：1ml/min，温度：25℃，检测波长λ＝244nm，保留时间t_R＝8.5min，t_S＝9.6min；[α]＝+15.58°(c＝1.02，CHCl₃)。 

实施例2： 

称取25.0g 3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋体溶解在150ml无水乙醇中，向该溶液中缓慢加入15.2g L-酒石酸与50ml无水乙醇的溶液，室温(20～25℃)搅拌2.5小时，反应完全。加入(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯晶种，缓慢冷却到15℃，保温2小时，有大量固体析出，过滤，滤饼干燥，得到15.2g粗产品盐。再将粗产品盐加入到50ml乙醇溶液中，先加热回流使盐全部溶解，加入 (R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯晶种，再慢慢降温到15℃，保温静置2小时，有固体析出，过滤，滤饼干燥即得到10.1g(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯L-酒石酸盐。 

将前述(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯L-酒石酸盐溶解在20ml水中，滴加浓氨水9.0ml，室温搅拌20分钟，调pH值达到10～11，用3×20ml的二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，浓缩后得到6.1g无色液体即为(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯，收率48.8％，光学纯度57.6％e.e。 

实施例3： 

称取35.0g 3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋体溶解在100ml异丙醇中，向该溶液中缓慢加入23.2g L-酒石酸与10ml水的溶液，加热到60℃搅拌2.5小时，反应完全。加入(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯晶种，缓慢冷却到35℃，保温2小时，有大量白色固体析出，过滤，滤饼干燥得到24.2g粗产品盐。再将盐加入到25ml异丙醇-水溶液(异丙醇∶水体积比＝10∶1)中先加热回流使盐全部溶解，加入(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯晶种，再缓慢冷却到35℃，保温静置2个小时，有固体析出，过滤，滤饼干燥得到13.6g(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯L-酒石酸盐。 

将上面(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯L-酒石酸盐溶解在40ml水中，滴加浓氨水11ml，室温搅拌20分钟，调pH值达到10～11，用3×40ml的二氯甲烷萃取水溶液，合并有机相，用无水硫酸镁干燥， 浓缩后得到8.0g无色液体即为(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯，收率45.5％，光学纯度54.2％e.e。 

实施例4： 

称取35.0g 3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋体溶解在100ml甲醇溶液中，向该溶液中缓慢加入23.2g L-酒石酸与100ml甲醇的溶液，室温(20～25℃)搅拌2小时，反应完成。加入(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯晶种，缓慢冷却到0℃，保温2小时，有大量白色固体析出，过滤，滤饼干燥得到21.7g(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯L-酒石酸盐。再将盐加入到70ml甲醇溶液中先加热回流使盐全部溶解，加入(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯晶种，再缓慢冷却到0℃，保温静置2个小时，有固体析出，过滤，滤饼干燥得到14.4g固体即为(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯L-酒石酸盐。 

将(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯L-酒石酸盐溶解在40ml水中，滴加浓氨水12ml，调pH值达到10～11，室温搅拌20分钟，用3×50ml的二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，浓缩后得到8.8g无色液体即为(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯，收率50.2％，光学纯度70.3％e.e。 

实施例5： 

同实施例1，只是以氢氧化钠替代浓氨水调pH值达到10～11。得到4.1g无色液体即为(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯，收率 23.4％，光学纯度94.1％e.e.。 

实施例6： 

同实施例1，只是以氢氧化钾替代浓氨水调pH值达到10～11，得到浓缩后得到3.9g无色液体即为(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯，收率22.2％，光学纯度89.6％e.e。 

实施例7： 

同实施例1，只是以乙酸乙酯替代二氯甲烷进行萃取，得到4.0g无色液体即为(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯，收率22.9％，光学纯度97.8％e.e.。 

Claims (8)

1.一种化学拆分法制备(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：

(1)以(±)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋体为原料，加入拆分剂，溶于溶剂A中，在10-70℃搅拌反应2-3小时，加入(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯晶种，降温至-5～40℃，保温静置2～3小时，有大量固体析出，过滤，滤饼A干燥得到粗产品结晶盐；所述(±)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋体和拆分剂的物质的量之比为1∶1～1.1；

(2)将步骤(1)所得粗产品结晶盐溶于溶剂B中，加热回流使之完全溶解，然后加入(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯晶种，冷却至0～35℃，保温静置2～3小时，过滤，滤饼B干燥得到(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯酒石酸盐；

(3)将步骤(2)所得(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯酒石酸盐溶于水中，加入碱性物质调pH值为10～11，加入萃取剂萃取，取有机相干燥后浓缩，制得所述(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯；所述碱性物质为浓氨水、氢氧化钾或氢氧化钠；

所述溶剂A或溶剂B各自独立为甲醇、乙醇、异丙醇或水中的一种或两种以上的混合，所述拆分剂为L-酒石酸，所述萃取剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(1)中，所述溶剂A的用量以(±)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋体的质量计为3～8mL/g。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(1)中，在20-60℃反应2-3小时，降温至0～35℃，保温静置2～3小时。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(2)中，所述溶剂B的用量以粗产品结晶盐的质量计为1～4mL/g。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(3)中，所述碱性物质为浓氨水。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(3)中，所述水的用量以(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯酒石酸盐的质量计为2～5mL/g。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述溶剂A或溶剂B为甲醇。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：

(1)将(±)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋体、L-酒石酸溶于甲醇中，室温搅拌2小时后反应完全，加入(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯晶种，缓慢冷却到10℃，保温2小时，有大量固体析出，过滤，滤饼A干燥得到粗产品结晶盐；所述(±)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋体和拆分剂的物质的量之比为1∶1；所述甲醇的用量以(±)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋体的质量计为3～8mL/g；

(2)将步骤(1)所得的粗产品结晶盐加入到甲醇中，先加热回流使之全部溶解，加入(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯晶种，再缓慢冷却到15℃，保温2小时，有固体析出，过滤，滤饼B干燥得到(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯L-酒石酸盐；所述甲醇的用量以粗产品结晶盐的质量计为1～4mL/g；

(3)将步骤(2)所得(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯L-酒石酸盐溶解在水中，滴加浓氨水，调pH值为10～11，用二氯甲烷萃取，取有机相，用无水硫酸镁干燥，浓缩后制得(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯；所述水的用量以(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯L-酒石酸盐的质量计为2～5mL/g。