CN102234237A - L-苯福林盐酸盐的制备方法 - Google Patents

L-苯福林盐酸盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明是以不对称氢化作为主要步骤，以及特殊的一系列后续步骤制备L-苯福林盐酸盐的新方法。按照本发明，使用BINAP类含钌催化剂系统作为不对称氢化的催化剂。

Description

L-苯福林盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，是关于工业规模下，通过钌催化的不对称氢化作用制备L-苯福林(L-Phenylephrine)盐酸盐的新方法。
技术背景
L-苯福林是常用的肾上腺素类似物之一，一般以L-苯福林盐酸盐的形式用于制药工业。它在低血压治疗中起类交感神经作用，以及在眼科和鼻科中用作血管收缩剂。手性α-氨基醇-L-苯福林盐酸盐的化学结构式见式I。
式I：
Figure GSA00000106733300011
现有技术中已知的L-苯福林盐酸盐的制备方法包括：Tetrahedron Letters，30(1989)，367～370页、Chem.Pharm.Bull.43(5)(1995)738～747页(式II)，以及专利WO2000043345(式III)。
式II：
Figure GSA00000106733300012
式III：
Figure GSA00000106733300013
在文献“Tetrahedron Letters，30(1989)，367～370页”中，Achiwa等人在催化剂[Rh(COD)Cl]2/(2R，4R)-4-(双环己基膦)-2-(二苯基膦基甲基)-N-甲基-氨基吡咯烷的存在下，对前手性化合物3-苄氧基-2-(N-苄基-N-甲基)-氨基苯乙酮盐酸盐进行不对称氢化，反应完成后，对反应混合液加以浓缩立即将苄基的氮保护基断掉，得到苯福林产物。该方法中除了得到L-对映体外，还得到至少7.5％的D-对映体(85％ee)。该反应所用催化剂与底物的摩尔比为1∶2000。在文献“Chem.Pharm.Bull.43(5)(1995)738～747页”报道中最佳的底物与催化剂摩尔比为1000∶1。
除此之外，在专利WO2000043345中，Franz Dietrich Klinger等人通过将氢化中间体苄基亚德里亚醇盐酸盐转化为游离碱，接着使其在氨/甲醇/水混合液中沉淀出来，从而使其光学纯度达到99％，可以得到符合药用要求的产品。
然而，现有技术中所述的方法因为有许多缺点，因此对工业规模制备L-苯福林并不适用。在文献“Tetrahedron Letters 30(1989)，367～370页”中和文献“Chem.Pharm.Bull.43(5)，(1995)738～747页”报道的方法中，除了使用大量昂贵的催化剂外，还需对产物进行高成本的纯化。
在专利WO2000043345中，虽然能够通过简单的纯化方法得到高ee的产物，但是该方法中使用了昂贵的铑催化剂，该催化剂的昂贵主要是合成的路线很长(大于20步)，所用试剂不稳定，且对反应条件的要求非常苛刻造成的。
本发明克服了现有技术中或上述方法中已知的困难和缺点，可以简单的通过不对称氢化及后处理大量制备L-苯福林盐酸盐，是一种新颖的方法。
本发明的目的是通过使用已知的、廉价的、可以在市场上购买的催化剂配体，经过简单的方法合成本发明所用的催化剂，再使用该催化剂对前手性底物进行不对称氢化及简单的后处理得到符合要求的产品L-苯福林盐酸盐。
本发明特点：
a.本发明的最大特点是低成本。本发明使用了较现有技术及已知方法中极为低廉的、可以直接购买的(R)-BINAP-Ru(II)类催化剂作为不对称氢化催化剂，从而大大降低了整体成本。
该催化剂的制备对溶剂中含氧量及含水量的要求并不严格，从而在一定程度上简化了其过程操作。
b.本发明的另一特点是合成的催化剂为固体，并且在惰性气体保护下可以长期保存，使用时可直接固体投料。从而避免了现有技术及已知方法中现用现制、事先溶解的缺点，使用极为方便。
c.本发明的另一特点是对前手性化合物N-苄基-N-甲基-2-氨基-间羟基苯乙酮盐酸盐或N-苄基-N-甲基-2-氨基-间苄氧基苯乙酮盐酸盐进行脱苄基化作用，得到了更为简单的前手性化合物N-甲基-2-氨基-间羟基苯乙酮盐酸盐，从而使使用Ru-BINAP催化剂进行不对称氢化成为可能。
d.本发明的又一特点是对L-苯福林粗品进行了简单的后处理，从而得到了符合相关要求的产品。该后处理的方法包括：
①使用合适的溶剂对L-苯福林盐酸盐粗品进行重结晶，从而得到符合要求的产品。
②可以使用碱将L-苯福林盐酸盐转化为游离碱，使其在氨/甲醇/水混合物中慢慢沉淀出来，在转化为L-苯福林盐酸盐，可以得到高ee值产物。
③使用②中的方法将L-苯福林盐酸盐转化为游离碱后，用常用拆分剂对其进行拆分，可以得到高ee值的L-苯福林盐酸盐。
依据本发明，N-苄基-N-甲基-2-氨基-间羟基苯乙酮盐酸盐或N-苄基-N-甲基-2-氨基-间苄氧基苯乙酮盐酸盐的去苄基作用使用Pd-C作为催化剂，Pd-C可以是含水或者无水的。Pd-C是可以重复利用的，重复利用次数为2-6次，优选为4次。氢化的氢气压力为1～10atm，优选为1～3atm。氢化使用溶剂为水及常用氢化溶剂，优选为甲醇或乙醇。氢化的温度为10～50℃，优选为20～30℃。
依据本发明，不对称氢化中所用的反应介质可以为质子性溶剂如醇或水，或质子性极性溶剂，如乙醚及/或酰胺或内酰胺及/或其混合物。若需要将水添加到所用溶剂中，优选使用直链或支链的C1～C8烷醇作为质子溶剂，最好使用低级烷醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或其混合物。优选甲醇为反应溶剂，且甲醇及其他醇类或溶剂均可视情况而含水。适当的极性溶剂为醚类，如四氢呋喃或二甲氧基乙基醚或酰胺或二甲基甲酰胺，或酰胺如N-甲基吡咯烷酮，优选不易燃的溶剂。氢化的温度在0～100℃下进行，优选的范围为15～45℃，最佳为20-30℃。底物与催化剂摩尔比范围为100∶1至10000∶1，优选1500～2500∶1。反应氢气压力范围为10～100atm，优选为15～50atm，最佳为25～30atm。反应时间为6～72小时，优选为12～60小时，最佳为36～48小时。
依据本发明，不对称氢化后的重结晶纯化所用的溶剂可以为质子性溶剂如醇或水，或质子性极性溶剂，如乙醚及/或酰胺或内酰胺及/或其混合物。若需要将水添加到所用溶剂中，优选使用直链或支链的C1～C8烷醇作为质子溶剂，最好使用低级烷醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或其混合物。优选甲醇、乙醇为重结晶溶剂，且甲醇及其他醇类或溶剂均可视情况而含水。适当的极性溶剂为醚类，如四氢呋喃或二甲氧基乙基醚或酰胺或二甲基甲酰胺，或酰胺如N-甲基吡咯烷酮。
因最终产物为盐酸盐形式，可以使用碱将L-苯福林盐酸盐转化为游离碱，使其在氨/甲醇/水混合物中慢慢沉淀出来，在转化为L-苯福林盐酸盐，可以得到高ee值产物。所用的碱为有机碱或无机碱，二者均可以固体或溶液(如水溶液)的形式使用。适宜的无机碱基本上为碱金属盐或碱金属氢氧化物。比较适用的除了碱金属氢氧化物外，也可使用碱金属的碳酸氢盐或碱金属的碳酸盐。最要使用Na2CO3，K2CO3，LiOH，NaOH，KOH或NaHCO3。本发明也可使用可将盐酸盐转化为游离碱，且为现有技术已知的其他化合物。比较适用的有机碱为叔-烷基胺或叔-烷基芳基胺。优选使用具有支链或直链的C1～C5烷基的三烷基胺。
依据本发明，使用②中的方法将L-苯福林盐酸盐转化为游离碱后，用常用拆分剂对其进行拆分，可以得到高ee值的L-苯福林盐酸盐。可用的拆分剂为酸性拆分剂，如酒石酸、二苯甲酰酒石酸等酸性拆分剂或现有技术已知的其他适用本发明的酸性拆分剂。优选使用酒石酸作为拆分剂。
实施例
实施例1
催化剂的制备
在100ml单口瓶中加入RuCl32g，乙醇30ml，环己二烯10ml，回流4小时，溶液呈深红色混浊液，过滤，甲醇10ml洗一次，真空干燥得95％产率的[RuCl2(benzene)2]2。
取0.1305g[RuCl2(benzene)2]2，0.341g(R)-BINAP，溶于6ml脱氧DMF中，高纯氮气(或氩气)保护下，100℃下搅拌10mins后自然冷却至50℃，减压出去DMF，冷却至室温后加入5ml脱氧CH2Cl2，剧烈搅拌下减压除去CH2Cl2，得棕红色固体粉末，高纯氮气保护待用。
实施例2
N-苄基-N-甲基-2-氨基-间羟基苯乙酮盐酸盐转化为N-甲基-2-氨基-间羟基苯乙酮盐酸盐
将10gN-苄基-N-甲基-2-氨基-间羟基苯乙酮盐酸盐、60mL甲醇及1g钯碳加入500mL反应釜内，抽真空后与常压氢气相连，室温下反应3小时，反应就全部完成。过滤回收钯碳，滤液出去甲醇后得类白色固体即为N-甲基-2-氨基-间羟基苯乙酮盐酸盐。
实施例3
3次回收钯碳氢化N-苄基-N-甲基-2-氨基-间羟基苯乙酮盐酸盐转化为N-甲基-2-氨基-间 羟基苯乙酮盐酸盐
将10g N-苄基-N-甲基-2-氨基-间羟基苯乙酮盐酸盐、60mL甲醇及1g经三次使用后的钯碳加入500mL反应釜内，抽真空后与常压氢气相连，室温下反应3.5小时，反应就全部完成。过滤回收钯碳，滤液出去甲醇后得类白色固体即为N-甲基-2-氨基-间羟基苯乙酮盐酸盐。
实施例4
N-甲基-2-氨基-间羟基苯乙酮盐酸盐不对称氢化转化为L-苯福林盐酸盐
将20mg上述Ru(II)-(R)-BINAP催化剂、10g N-甲基-2-氨基-间羟基苯乙酮盐酸盐置于500ml高压釜中，抽真空后加入200mL脱气甲醇，氢气加至30atm，温度保持25℃，45小时后氢化全部完成。加入活性炭脱色后，减压除去溶剂，加入30mL二氯甲烷充分洗涤固体，过滤得L-苯福林盐酸盐，化学纯度＞98％，ee可达75％。
实施例5
L-苯福林盐酸盐的纯化
方法a：
60℃下，将20g L-苯福林盐酸盐充分溶于20mL甲醇，静置自然结晶，得14g L-苯福林盐酸盐纯品，化学纯度＞99％，ee值＞96％。
方法b：
将10g L-苯福林盐酸盐溶于60mL水，加热至50-60℃，且与活性炭混合，过滤出去活性炭后，添加约20mL甲醇，加热至35-45℃，再与35mL浓氨水水溶液合并，冷却至10-20℃，分离出沉淀物并用约50mL水洗涤、干燥。固体用6M盐酸调pH值至酸性，除去大部分水，加入20mL异丙醇得约7g L-苯福林盐酸盐纯品，化学纯度＞99％，ee值＞98％。
方法c：
将10g L-苯福林盐酸盐溶于20mL水，加热至50-60℃，且与活性炭混合，过滤除去活性炭后，加入3g碳酸钠，除水至10mL，加入约80mL甲醇，滤除生成氯化钠固体，滤液减压出去溶剂得10.5g固体，将干燥后固体溶于20mL甲醇中，加热至60℃，加入30g L-酒石酸，搅拌48h至结晶析出。过滤分离出固体经盐酸重新酸化后得L-苯福林盐酸盐7.5g，化学纯度＞99％，ee值＞99％。

Claims (18)

1.一种制备L-苯福林盐酸盐的方法，其特征在于，使用(R)-(+)-2，2′-双-(二苯膦基)-1，1′-联萘(R-BINAP)类膦配体与金属钌配合物作为催化剂系统进行不对称还原的方法制备L-苯福林。
a.根据权利要求书1，不对称氢化还原的底物为
Figure FSA00000106733200011
b.根据权利要求书1a，R1代表H，Me，Et，Bn，或其他如丙基，异丙基等化学基团；R2代表Me，Et，Bn，或其他如丙基，异丙基等化学基团；优选R1为甲基Me，R2为H，且R1、R2等同。
c.根据权利要求书1a，氢化底物中R1或R2之一为H时，可由下化合物经Pd/C还原制得。
d.根据权利要求书1，以金属Ru(II)与二配位的膦配位体作为催化剂系统进行不对称氢化作用。
2.根据权利要求书步骤1，钯碳可以重复利用多次。
3.根据权利要求书1的方法，配位体为(R)-(+)-2，2′-双-(二苯膦基)-1，1′-联萘类膦配体。
4.根据权利要求书1的方法，在步骤a中，脱苄基作用是在10-50℃下进行的。
5.根据权利要求书1的方法，在步骤a中，脱苄基作用是在H2压力为1atm-10atm下进行的。
6.根据权利要求书1的方法，在步骤a中，脱苄基作用的反应时间为1-8小时。
7.根据权利要求书1-6的方法，其特征为，不对称氢化是在5-100℃温度下进行，优选15-30℃。
8.根据根据权利要求书1-7的方法，不对称氢化是在10-100atm的压力下进行的，优选20-30atm。
9.根据根据权利要求书1-8的方法，不对称氢化是质子溶剂中进行的，该质子溶剂为C1-C8直链烷醇。
10.根据根据权利要求书1-9的方法，用于不对称氢化的溶剂中含有水。
11.根据根据权利要求书1-10的方法，用于不对称氢化的溶剂中含有极少量的空气。
12.根据根据权利要求书1-11中之一的方法，其特征为，在不对称氢化作用中的N-甲基-2-氨基-间羟基苯乙酮盐酸盐对钌催化剂的摩尔比为100∶1至10000∶1，优选1500-2500∶1。
13.根据根据权利要求书1-12中之一的方法，其特征为，用于不对称氢化作用的钌催化剂需预先制备。
14.根据根据权利要求书1-13中之一的方法，其特征为，用于不对称氢化作用的钌催化剂可长期存放。
15.根据根据权利要求书1-14中之一的方法，其特征为，用于不对称氢化作用的钌催化剂无需预先溶解制成溶剂添加，可直接以固体形式直接添加。
16.根据根据权利要求书1-15中之一的方法，其特征为，不对称氢化作用的反应时间为6-48小时。
17.根据根据权利要求书1-16中之一的方法，其特征为，反应终了步，需对催化剂进行去除，所用溶剂为简单氯代烷烃，优选为二氯甲烷或氯仿，充分搅拌后过滤，固体即为L-苯福林粗品。
18.根据根据权利要求书1-17中之一的方法，所得L-苯福林盐酸盐粗品需进一步纯化才能达到要用要求，其方法为
a.将L-苯福林盐酸盐粗品在溶剂中进行重结晶，分离合格的反应产物
b.将L-苯福林盐酸盐粗品转化为氨基裸露的L-苯福林，经重结晶、酸化得高ee值的L-苯福林。
c、将L-苯福林盐酸盐粗品转化为氨基裸露的L-苯福林，分离出L-苯福林后用拆分剂进行拆分可得高ee值的L-苯福林。
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