CN101575345A - 从钯催化法制备的法罗培南钠粗品中去除残留钯的方法 - Google Patents
从钯催化法制备的法罗培南钠粗品中去除残留钯的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101575345A CN101575345A CNA2009100529245A CN200910052924A CN101575345A CN 101575345 A CN101575345 A CN 101575345A CN A2009100529245 A CNA2009100529245 A CN A2009100529245A CN 200910052924 A CN200910052924 A CN 200910052924A CN 101575345 A CN101575345 A CN 101575345A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- palladium
- crude product
- faropenem sodium
- polystyrene
- residual
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
本发明属于有机药物化学领域，涉及一种从钯催化法制备的法罗培南钠粗品中去除残留钯的方法。将残留钯含量为20～200ppm的法罗培南钠粗品用去离子水配制成饱和溶液，加入聚苯乙烯负载的硫代三聚氰酸混合搅拌，混合液过滤，搅拌中往滤液中缓慢加入丙酮，析出钯残留量在10ppm以下的法罗培南钠，其中，法罗培南钠粗品中的残留钯与聚苯乙烯负载的硫代三聚氰酸中硫代三聚氰酸的摩尔比为1∶1～10；法罗培南钠粗品的饱和溶液与丙酮的体积比为1∶1～50。本发明采用原料易得、价廉、吸附效果好、适合于工业化生产的聚苯乙烯负载的硫代三聚氰酸对法罗培南钠粗品中的残留重金属钯进行脱除，操作简便、脱除效果优良，使产品法罗培南钠符合药典要求。
Description
技术领域
本发明属于有机药物化学领域，涉及一种从钯(0或II)催化法制备的法罗培南钠粗品中去除残留钯的方法。
背景技术
法罗培南钠是由日本Suntory公司开发的青霉烯类抗生素，于1997年首次在日本上市。该药具有抗菌谱广、抗菌活性强，对β-内酰胺霉稳定的特点。同时，它既可口服又可供注射，并高效抑制革兰氏阳性、阴性菌和厌氧菌。其化学名为：(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-3-[(2R)-2-四氢呋喃基]-4-硫代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐，其通常为带2.5个水分子的水合物。法罗培南钠的结构式为：
现有文献①EP199446、文献②(韩红娜等中国医药工业杂志2001，32(8)339-341)、文献③CN101125857A中均采用(3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-(R)-乙酰氧基]氮杂环丁-2-酮(III)或(3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-(R)-苯磺酰基]氮杂环丁-2-酮(IV)为起始原料，分别经7～8步反应制备法罗培南钠，而且在最后一步中都采用了四(三苯基膦)钯作为催化剂脱去烯丙基保护基。
现有文献④(朱雪焱等中国医药工业杂志2007，38(3)174-176)同样采用化合物(III)为起始原料，经5步反应制备法罗培南钠。此文献采用醋酸钯脱除羧基的烯丙基保护基。现有文献⑤WO2008035153亦采用化合物(III)为起始原料，经5步反应制得法罗培南钠。此文献采用钯/碳作为催化剂脱去羧基的烯丙基保护基。
然而，以上所述催化剂的使用都将导致法罗培南钠产品中有重金属钯的残留，其残留量约为20～200ppm。即使把法罗培南钠粗品经过两次重结晶以后，也难以达到中国药典2005年版所规定的重金属不得过百万分之二十，更不用说是满足EMEA/CHMP标准-重金属不得过百万分之十。而且，经过多次重结晶以后，产品的收率大大降低，从而导致工业化生产成本偏高等问题。
现有文献⑥Kazuaki Ishihara等，Chemistry Letters 20001218-1219公开了一种制备聚苯乙烯负载的硫代三聚氰酸的方法，聚苯乙烯负载的硫代三聚氰酸的结构式为：
其具体制法是：将硫代三聚氰酸(25g，0.14mol)、Merrifield树脂(1.34mmol氯单体/1g聚苯乙烯树脂，52.2g)和N，N-二甲基甲酰胺(50mL)置于三口瓶中，在搅拌的情况下于25℃分批加入氢化钠(17.6g，0.42mol)，加毕，再加热回流24小时。冷至室温，过滤，依次用2M盐酸(200mL×2)、二甲基亚砜(200mL×2)、2M盐酸(200mL×2)和四氢呋喃(200mL×2)洗涤，然后于100℃真空干燥12小时。经元素分析，聚苯乙烯负载的硫代三聚氰酸量为：0.60mmol硫代三聚氰酸单体/1g聚苯乙烯树脂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术不足，提供一种高效的从钯催化法制备的法罗培南钠粗品中去除残留钯的方法。
本发明解决上述技术问题所采取的技术方案是：一种从钯催化法制备的法罗培南钠粗品中去除残留钯的方法，将残留钯含量为20～200ppm的法罗培南钠(I)粗品用去离子水配制成饱和溶液，加入聚苯乙烯负载的硫代三聚氰酸(II)混合搅拌，混合液过滤，搅拌中往滤液中缓慢加入丙酮，析出钯残留量在10ppm以下的法罗培南钠，其中，法罗培南钠(I)粗品中的残留钯与聚苯乙烯负载的硫代三聚氰酸(TMT)(II)中硫代三聚氰酸的摩尔比为1∶1～10；法罗培南钠粗品的饱和溶液与丙酮的体积比为1∶1～50。
所用聚苯乙烯负载的硫代三聚氰酸(II)具有制备简单、原料来源广、吸附效果好等优点。当应用在法罗培南钠中去除残留的重金属钯时，意外的发现，其具有极其有益的去除效果。
具体的，法罗培南钠粗品中的残留钯与聚苯乙烯负载的硫代三聚氰酸的摩尔比可以为：1∶1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；
法罗培南钠粗品的饱和溶液与丙酮的体积比为1∶1，2，5，8，10，12，15，18，20，22，25，28，30，35，40，45或50。
本发明将用去离子水所配制的法罗培南钠粗品(钯残留量为20～200ppm)饱和溶液与聚苯乙烯负载的硫代三聚氰酸(TMT)(II)搅拌，过滤，往母液中缓慢加入丙酮即可析出钯残留量在10ppm以下的法罗培南钠。
在上述方案的基础上，提供一种具体的去除方法，所述的法罗培南钠(I)饱和溶液与聚苯乙烯负载的硫代三聚氰酸(II)的混合搅拌温度为15～35℃，搅拌时间为12h～24h，混合液过滤，搅拌中往滤液中缓慢加入丙酮，继续搅拌0.5～3小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤，析出钯残留量在10ppm以下的法罗培南钠。
在上述方案的基础上，所述的聚苯乙烯负载的硫代三聚氰酸(II)中，负载量为0.5～0.7mmol硫代三聚氰酸/1g聚苯乙烯。
在上述方案的基础上，所述的法罗培南钠粗品中的残留钯与聚苯乙烯负载的硫代三聚氰酸(II)中硫代三聚氰酸的摩尔比优选为1∶1～6。
在上述方案的基础上，所述的法罗培南钠粗品的饱和溶液与丙酮的体积比优选为1∶2～10。
本发明的有益效果是：
本发明采用原料价廉易得、吸附效果好、适合于工业化生产的聚苯乙烯负载的硫代三聚氰酸对法罗培南钠粗品中的残留重金属钯进行脱除，操作简便、脱除效果优良，解决了长期留存的技术难题，使制备的法罗培南钠符合药典要求。
具体实施方式
下述实施方式更好地说明本发明内容，但本发明不限于下述实施例。
实施例1
A钯催化制备法罗培南钠(I)粗品：
将异辛酸钠(4.33g，0.026mol)和去离子水(3.4mL)置于反应瓶中搅拌至溶解后，加入(1′R，2″R，5R，6S)-6-[(1′-羟乙基)-2″-四氢呋喃基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯(8.5g，0.026mol)和乙酸乙酯(34mL)溶液，并用氮气置换反应瓶中的空气并迅速加入四(三苯基膦)钯(0.3g，0.26mmol)和三苯基膦(0.34g，1.3mmol)，于25℃下搅拌5小时后，冷却至0℃继续搅拌0.5小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤后即得法罗培南钠(I)粗品，此粗品经ICP发射光谱仪检测，钯含量为68ppm。
B残留钯的去除：
将法罗培南钠(I)粗品(钯含量为0.578mmol)用去离子水配制成饱和水溶液(24.5mL)，加入1.734g聚苯乙烯负载的硫代三聚氰酸(II)，其负载量为0.60mmol硫代三聚氰酸单体/1g聚苯乙烯树脂，于25℃混合搅拌24小时后，用布氏漏斗抽滤，在搅拌的情况下往滤液中缓慢滴加丙酮(100mL)，待滴加完后，于25℃继续搅拌2小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤，即得白色结晶性粉末法罗培南钠(I)。mp163.7～164.7℃，[α]D 25＝147.4°(c1.0，H2O)。此产品经ICP发射光谱仪检测，钯含量为6ppm。
实施例2
A钯催化制备法罗培南钠(I)粗品：
将碳酸氢钠(5.2g，61.4mmol)和去离子水(8mL)置于反应瓶中搅拌并分批加入5，5-二甲基环己二酮(5.2g，37.2mmol)，待加完后继续搅拌至反应液澄清，然后加入(1′R，2″R，5R，6S)-6-[(1′-羟乙基)-2″-四氢呋喃基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯(20g，61.4mmol)和乙酸乙酯(80mL)溶液，并用氮气置换反应瓶中的空气后，迅速加入二(三苯基膦)二氯化钯(1.0g，1.43mmol)，于25℃下搅拌5小时后，再冷却至0℃继续搅拌0.5小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤后，即为法罗培南钠(I)粗品，此粗品经ICP发射光谱仪检测，钯含量为104ppm。
B残留钯的去除：
将法罗培南钠(I)粗品(钯含量为2.08mmol)用去离子水配制成饱和水溶液(60.0mL)，加入17.3g聚苯乙烯负载的硫代三聚氰酸(II)，其负载量为0.60mmol硫代三聚氰酸单体/1g聚苯乙烯树脂，于25℃混合搅拌24小时后，用布氏漏斗抽滤，在搅拌的情况下往滤液中缓慢滴加丙酮(235mL)，待滴加完后，于25℃继续搅拌2小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤，即得白色结晶性粉末法罗培南钠(I)。mp163.5～164.5℃，[α]D 25＝147.5°(c1.0，H2O)。此产品经ICP发射光谱仪检测，钯含量为5ppm。
实施例3
A钯催化制备法罗培南钠(I)粗品：
将碳酸氢钠(5.2g，61.4mmol)和去离子水(8mL)置于反应瓶中搅拌并分批加入5，5-二甲基环己二酮(5.2 g，37.2mmol)，待加完后继续搅拌至反应液澄清；然后加入(1′R，2″R，5R，6S)-6-[(1′-羟乙基)-2″-四氢呋喃基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯(20g，61.4mmol)和丙酮(80mL)溶液，并用氮气置换反应瓶中的空气后，迅速加入二氯化钯(0.25g，1.43mmol)和三苯基膦(0.674g，2.57mmol)。于25℃下搅拌5小时后，再冷却至0℃继续搅拌0.5小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤后，即为法罗培南钠(I)粗品，此粗品经ICP发射光谱仪检测，钯含量为200ppm。
B残留钯的去除：
将法罗培南钠(I)粗品(钯含量为4.0mmol)用去离子水配制成饱和水溶液(60.0mL)，加入33.3g聚苯乙烯负载的硫代三聚氰酸(II)，其负载量为0.60mmol硫代三聚氰酸单体/1g聚苯乙烯树脂，于25℃搅拌24小时后，用布氏漏斗抽滤，在搅拌的情况下往滤液中缓慢滴加丙酮(235mL)，待滴加完后，于25℃继续搅拌2小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤，即得白色结晶性粉末法罗培南钠(I)。mp163.6～164.6℃，[α]D 25＝147.4°(c1.0，H2O)。此产品经ICP发射光谱仪检测，钯含量为7ppm。
实施例4
A钯催化制备法罗培南钠(I)粗品：
将异辛酸钠(10.2g，61.4mmol)和去离子水(8mL)置于反应瓶中搅拌溶解后，分批加入5，5-二甲基环己二酮(5.2 g，37.2mmol)，待加完后继续搅拌至反应液澄清；然后加入(1′R，2″R，5R，6S)-6-[(1′-羟乙基)-2″-四氢呋喃基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯(20g，61.4mmol)和丙酮(80mL)溶液，并用氮气置换反应瓶中的空气后，迅速加入醋酸钯(0.32g，1.43mmol)和三苯基膦(0.674g，2.57mmol)。于25℃下搅拌5小时后，再冷却至0℃继续搅拌0.5小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤后，即为法罗培南钠(I)粗品，此粗品经ICP发射光谱仪检测，钯含量为70ppm。
B残留钯的去除：
将法罗培南钠(I)粗品(钯含量为1.40mmol)用去离子水配制成饱和水溶液(60.0mL)，加入11.7g聚苯乙烯负载的硫代三聚氰酸(II)，其负载量为0.60mmol硫代三聚氰酸单体/1g聚苯乙烯树脂，于25℃搅拌24小时后，用布氏漏斗抽滤，在搅拌的情况下往滤液中缓慢滴加丙酮(235mL)，待滴加完后，于25℃继续搅拌2小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤，即得白色结晶性粉末法罗培南钠(I)。mp163.3～164.3℃，[α]D 25＝146.5°(c1.0，H2O)。此产品经ICP发射光谱仪检测，钯含量为6ppm。
实施例5
A钯催化制备法罗培南钠(I)粗品：
将异辛酸钠(10.2g，61.4mmol)和去离子水(8mL)置于反应釜中搅拌溶解后，加入(1′R，2″R，5R，6S)-6-[(1′-羟乙基)-2″-四氢呋喃基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯(20g，61.4mmol)和乙酸乙酯(80mL)溶液(80mL)、10％钯/碳(2g)，通氢气并加压至5atm，于25℃搅拌5小时，加入去离子水(8mL)，过滤，得到包含法罗培南钠(I)粗品的滤液，滤液中的钯含量为74ppm。
B残留钯的去除：
往滤液(16mL，钯含量为1.48mmol)中加入12.3g聚苯乙烯负载的硫代三聚氰酸(II)其负载量为0.60mmol硫代三聚氰酸单体/1g聚苯乙烯树脂，于25℃搅拌24小时后，用布氏漏斗抽滤，在搅拌的情况下往滤液中缓慢滴加丙酮(235mL)，待滴加完后，于25℃继续搅拌2小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤，即得白色结晶性粉末法罗培南钠(I)。mp 163.8～164.8℃，[α]D 25＝146.3°(c1.0，H2O)。此产品经ICP发射光谱仪检测，钯含量为4ppm。
Claims (5)
1、一种从钯催化法制备的法罗培南钠粗品中去除残留钯的方法，其特征在于：将残留钯含量为20～200ppm的法罗培南钠粗品用去离子水配制成饱和溶液，加入聚苯乙烯负载的硫代三聚氰酸混合搅拌，混合液过滤，搅拌中往滤液中缓慢加入丙酮，析出钯残留量在10ppm以下的法罗培南钠，其中，法罗培南钠粗品中的残留钯与聚苯乙烯负载的硫代三聚氰酸中硫代三聚氰酸的摩尔比为1∶1～10；法罗培南钠粗品的饱和溶液与丙酮的体积比为1∶1～50。
2、根据权利要求1从钯催化法制备的法罗培南钠粗品中去除残留钯的方法，其特征在于：所述的法罗培南钠饱和溶液与聚苯乙烯负载的硫代三聚氰酸的混合搅拌温度为15～35℃，搅拌时间为12h～24h，混合液过滤，搅拌中往滤液中缓慢加入丙酮，继续搅拌0.5～3小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤，析出钯残留量在10ppm以下的法罗培南钠。
3、根据权利要求1或2从钯催化法制备的法罗培南钠粗品中去除残留钯的方法，其特征在于：所述的聚苯乙烯负载的硫代三聚氰酸中，负载量为0.5～0.7mmol硫代三聚氰酸/1g聚苯乙烯。
4、根据权利要求1或2从钯催化法制备的法罗培南钠粗品中去除残留钯的方法，其特征在于：所述的法罗培南钠粗品中的残留钯与聚苯乙烯负载的硫代三聚氰酸中硫代三聚氰酸的摩尔比为1∶1～6。
5、根据权利要求1或2所述的从钯催化法制备的法罗培南钠粗品中去除残留钯的方法，其特征在于：所述的法罗培南钠粗品的饱和溶液与丙酮的体积比为1∶2～10。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNA2009100529245A CN101575345A (zh) | 2009-06-11 | 2009-06-11 | 从钯催化法制备的法罗培南钠粗品中去除残留钯的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNA2009100529245A CN101575345A (zh) | 2009-06-11 | 2009-06-11 | 从钯催化法制备的法罗培南钠粗品中去除残留钯的方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101575345A true CN101575345A (zh) | 2009-11-11 |
Family
ID=41270435
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA2009100529245A Pending CN101575345A (zh) | 2009-06-11 | 2009-06-11 | 从钯催化法制备的法罗培南钠粗品中去除残留钯的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101575345A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102108084A (zh) * | 2009-12-24 | 2011-06-29 | 上海新先锋药业有限公司 | 法罗培南钠的精制方法 |
| CN108503602A (zh) * | 2018-04-28 | 2018-09-07 | 浙江树人学院 | 一种高效可磁分离除钯试剂的制备及应用 |
-
2009
- 2009-06-11 CN CNA2009100529245A patent/CN101575345A/zh active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102108084A (zh) * | 2009-12-24 | 2011-06-29 | 上海新先锋药业有限公司 | 法罗培南钠的精制方法 |
| CN108503602A (zh) * | 2018-04-28 | 2018-09-07 | 浙江树人学院 | 一种高效可磁分离除钯试剂的制备及应用 |
| CN108503602B (zh) * | 2018-04-28 | 2023-05-23 | 浙江树人学院 | 一种高效可磁分离除钯试剂的制备及应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101560215B (zh) | 一种去除法罗培南钠残留钯的方法 | |
| CN101575345A (zh) | 从钯催化法制备的法罗培南钠粗品中去除残留钯的方法 | |
| JP5502750B2 (ja) | 一段階還元的アミノ化 | |
| CN101735023A (zh) | 一种3-溴-5-氯苯酚的制备方法 | |
| CN102791677A (zh) | 4-氨基甲基苯甲酸的制备方法 | |
| CN116375575B (zh) | 醋酸钯及其化合物的制备方法 | |
| CN109734572B (zh) | 乙酰丙酮锌及其制备方法 | |
| CN100534995C (zh) | 双环戊二烯基二氯化钛的合成 | |
| CN113651773A (zh) | 一种氧化甲基吗啉的合成和提纯方法 | |
| CN115785138A (zh) | 一种芳基硼酸的制备方法及纯化方法 | |
| CN101935326B (zh) | 一种烷氧基铝的制备方法 | |
| CN1919822A (zh) | 一种肉桂醛催化氧化合成肉桂酸的新方法 | |
| CN106995364A (zh) | 一种人工合成全反式白藜芦醇及其衍生物的方法 | |
| CN110669079A (zh) | 一种1,1′-双（二叔丁基膦基）二茂铁二氯化钯的制备方法 | |
| CN102633624B (zh) | 对甲基肉桂酸的制备方法 | |
| CN1377874A (zh) | 山梨酸的制取方法 | |
| CN110963946A (zh) | 一种甲基牛磺酸钠的制备方法 | |
| CN117800858B (zh) | 一种米洛巴林催化氰基化制备方法 | |
| CN114560764B (zh) | 一种亚油酸直接马来酰化制备c22三元羧酸的方法 | |
| CN101585846A (zh) | 法罗培南钠的制备方法 | |
| CN115477569A (zh) | 4,4′-二异丙基联苯的制备方法 | |
| CN1296343C (zh) | 苯二甲基二胺的制备方法 | |
| CN112375031B (zh) | 一种西尼地平的制备方法 | |
| CN102633625A (zh) | 对氟肉桂酸的制备方法 | |
| CN106966942B (zh) | 一种依折麦布的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| AD01 | Patent right deemed abandoned |
Effective date of abandoning: 20091111 |
|
| C20 | Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned |