CN108503602B - 一种高效可磁分离除钯试剂的制备及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种磁分离除钯试剂的制备方法和在药物合成中的应用。现有除钯试剂的分离大多才用过滤操作，存在着操作繁琐、费时等缺陷。本发明通过制备SiO2/Fe3O4颗粒、在SiO2/Fe3O4进行修饰来制备磁分离除钯试剂，此磁分离除钯试剂用于药物合成过程中除钯，提供了一种高效、磁性的除钯试剂的制备方法，本发明制备的除钯试剂不仅大大提高了生产效率，而且减少了其在药物中的残留。

Description

一种高效可磁分离除钯试剂的制备及应用
技术领域
本发明涉及一种高效可磁分离除钯试剂的制备，以及其在药物除钯中的应用。
背景技术
钯催化剂应在许多药物中间体以及天然产物的制备中有着广泛应用，钯催化的反应在化学原料药合成中应用十分常见，而重金属钯的残留问题日益受到关注，过量残留的金属钯会损害人身体健康，控制原料药中重金属钯含量是工艺开发过程中必不可少的一个环节。钯残留能否控制在法规要求的限度以下，以及在除钯过程中是否产生了其他物质，特别是是否引入了其他有害物质，成为这类制备方法的研究重点。
传统的除钯试剂分离操作复杂、费时。因此本发明通过使用磁分离的除钯试剂来避免过滤操作，能够大大提高分离效率。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高效可磁分离除钯试剂及其在药物合成中的应用，为磁性分离除钯试剂开辟新的途径。
为为此，本发明采用的技术方案为：一种磁性除钯试剂的制备方法，其包含如下步骤：
步骤1)，将Fe3O4胶体加入乙醇中超声，加入浓氨水和正硅酸乙酯，反应后磁分离，洗涤，真空干燥，得到SiO2/Fe3O4；
步骤2)，在适量的水中加入步骤1)得到的SiO2/Fe3O4颗粒、二溴烷烃和碱加入到正庚烷中，在反应后磁分离，洗涤，干燥得到溴化SiO2/Fe3O4；
步骤3)，在步骤2)得到的溴化SiO2/Fe3O4的中加入无水的二甲基乙酰胺溶液，并加入三乙胺和2，4，6-三巯-[1，3，5]-三嗪，在50℃下反应48h，用二甲基乙酰胺、盐酸、水、乙醇依次洗涤，真空干燥得到可磁分离除钯试剂。
上述所述的碱为：氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、三乙胺、碳酸铯。
作为上述技术方案的优选，所述的步骤2)中所述的碱类为碳酸钾。
作为上述技术方案的优选，所述的步骤3)中所述的碱类为三乙胺。
作为上述技术方案的优选，步骤1)密封反应6h。
作为上述技术方案的优选，步骤2)中，在80℃反应48h。
作为上述技术方案的优选，步骤3)中，在80℃反应48h。
提供上述磁性除钯试剂在药物类化合物中的应用，反应步骤如下：
在适量的溶剂中加入得到的磁性可分离除钯试剂颗粒和药物，在20-80℃下反应数小时，除钯结束后，磁分离除去除钯试剂。
除钯试剂的制备流程如下：
Figure BSA0000163150400000021
本发明具有的优点是：本发明制备了高效可磁性分离除钯试剂，利用其去除药物合成中残留的钯。与传统使用除钯试剂相比，分离操作简便。不仅大大提高了生产效率，而且减少了环境的污染
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
本发明磁分离除钯试剂的制备流程如下：
实施例1-5
制备磁分离除钯试剂的制备方法，依次按以下步骤进行：
1)、制备SiO2/Fe3O4复合纳米粒子
在常温下，往100mL烧杯中依次加入10mL EtOH，1.16g Fe3O4胶体，8mL去离子水和12.5g TEOS(正硅酸乙酯)，持续搅拌0.5h，然后加入42mL质量分数为28％的氨水催化TEOS(正硅酸乙酯)水解、缩合，密封反应6h后将产物离心分离，分别经EtOH，去离子水清洗数次，得到SiO2/Fe3O4复合纳米粒子。
2)、制备溴化SiO2/Fe3O4复合纳米粒子
在常温下，往100mL烧杯中依次加入40mL正庚烷，10g SiO2/Fe3O4复合纳米粒子、150mmol二溴烷烃和20g K2CO3，在室温下搅拌48h，然后磁分离、乙醇洗涤除去正庚烷，再水洗和甲醇洗涤，真空干燥，得到SiO2/Fe3O4复合纳米粒子。
3)、制备磁性除钯试剂
5g溴化SiO2/Fe3O4的中加入50ml无水的二甲基乙酰胺溶液，并加入9ml三乙胺和5.76g 2，4，6-三巯-[1，3，5]-三嗪，在50℃下反应48h，用二甲基乙酰胺、盐酸、水、乙醇依次洗涤，真空干燥得到可磁分离除钯试剂。
实施例1：抗肿瘤药物克唑替尼除钯实验
向100ml圆底烧瓶内投入2g克唑替尼，40mL乙醇和0.1g磁性除钯试剂，在50℃下搅拌12h，反应结束后，磁铁吸附分离，旋干液体，得到除钯后的克唑替尼。经ICP测试，原本200ppm的克唑替尼降至8ppm。
实施例2：抗肿瘤药物克唑替尼除钯实验
向100ml圆底烧瓶内投入2g克唑替尼，40mL异丙醇和0.1g磁性除钯试剂，在50℃下搅拌12h，反应结束后，磁铁吸附分离，旋干液体，得到除钯后的克唑替尼。经ICP测试，原本200ppm的克唑替尼降至6ppm。
实施例3：抗肿瘤药物克唑替尼除钯实验
向100ml圆底烧瓶内投入2g克唑替尼，40mL甲醇和0.1g磁性除钯试剂，在50℃下搅拌12h，反应结束后，磁铁吸附分离，旋干液体，得到除钯后的克唑替尼。经ICP测试，原本200ppm的克唑替尼降至5ppm。
实施例4：抗肿瘤药物克唑替尼除钯实验
向100ml圆底烧瓶内投入2g克唑替尼，40mL甲醇和0.1g磁性除钯试剂，在50℃下搅拌18h，反应结束后，磁铁吸附分离，旋干液体，得到除钯后的克唑替尼。经ICP测试，原本200ppm的克唑替尼降至4ppm。
实施例5：抗肿瘤药物克唑替尼除钯实验
向100ml圆底烧瓶内投入2g克唑替尼，40mL甲醇和0.1g磁性除钯试剂，在50℃下搅拌24h，继续向里面加入0.1g除钯试剂，搅拌24h，反应结束后，磁铁吸附分离，旋干液体，得到除钯后的克唑替尼。经ICP测试，原本200ppm的克唑替尼降至1ppm。
图1为除钯后的磁性除钯试剂的透射电镜图。
图2为除钯试剂的磁滞回线图。

Claims (1)

1.一种磁分离除钯试剂在药物合成中的应用，其特征在于所述磁分离除钯试剂通过下述步骤制备得到：
1)、制备SiO2/Fe3O4复合纳米粒子
在常温下，往100mL烧杯中依次加入10mL EtOH，1.16g Fe3O4胶体，8mL去离子水和12.5gTEOS，持续搅拌0.5h，然后加入42mL质量分数为28％的氨水催化TEOS水解、缩合，密封反应6h后将产物离心分离，分别经EtOH，去离子水清洗数次，得到SiO2/Fe3O4复合纳米粒子；
2)、制备溴化SiO2/Fe3O4复合纳米粒子
在常温下，往100mL烧杯中依次加入40mL正庚烷，10g SiO2/Fe3O4复合纳米粒子、150mmol二溴烷烃和20g K2CO3，在室温下搅拌48h，然后磁分离、乙醇洗涤除去正庚烷，再水洗和甲醇洗涤，真空干燥，得到溴化SiO2/Fe3O4复合纳米粒子；
3)、制备磁性除钯试剂
5g溴化SiO2/Fe3O4复合纳米粒子中加入50ml无水的二甲基乙酰胺溶液，并加入9ml三乙胺和5.76g 2，4，6-三巯-[1，3，5]-三嗪，在50℃下反应48h，用二甲基乙酰胺、盐酸、水、乙醇依次洗涤，真空干燥得到磁分离除钯试剂；
所述药物为抗肿瘤药物克唑替尼，磁分离除钯试剂在抗肿瘤药物克唑替尼除钯中的应用为：向100ml圆底烧瓶内投入2g克唑替尼，40mL甲醇和0.1g磁性除钯试剂，在50℃下搅拌12h，反应结束后，磁铁吸附分离，旋干液体，得到除钯后的克唑替尼。
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