CN115785138A - 一种芳基硼酸的制备方法及纯化方法 - Google Patents

一种芳基硼酸的制备方法及纯化方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种芳基硼酸的制备方法及纯化方法，属于有机领域。本发明提供的芳基硼酸的制备方法，包括如下步骤：在惰性气氛下，将化合物1、碱试剂、硼酸三异丙酯以反应溶剂混合，反应，后处理，纯化，即得，其中，碱试剂为异丙基氯化锂氯化镁。由于本发明采用了异丙基氯化锂氯化镁为碱，所以，本发明能够减少副反应的发生，从而提高反应收率，也可以减轻后续纯化的难度。

Description

一种芳基硼酸的制备方法及纯化方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种芳基硼酸的制备方法及纯化方法。
背景技术
3-溴-2-氯苯硼酸是一种具有一定应用的分子砌块，能够用于制备多种药物。
如PCT专利申请WO2022/152316报道了3-溴-2-氯苯硼酸可以用于合成一种PD-1/PD-L1的小分子阻断剂。
PCT专利申请WO2022/152316还报道了3-溴-2-氯苯硼酸的一种制备方法，其以1,3-二溴-2-氯苯为起始原料，以正丁基锂为碱，进行反应，然而该反应的反应条件较为苛刻，反应选择性也较差。
此外，申请人还进一步发现3-溴-2-氯苯硼酸在某些溶液中有较高的活性，易被氧化成相应的酚，因此难以使用现有技术纯化3-溴-2-氯苯硼酸。
发明内容
本发明是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种反应条件更温和、收率更好的芳基硼酸的制备方法以及一种能够减少产物在纯化过程中分解从而提升最终产品纯度的芳基硼酸的纯化方法。
本发明提供了一种芳基硼酸的制备方法，具有这样的特征，反应式如下：
Figure BDA0004007867600000021
包括如下步骤：
在惰性气氛下，将化合物1、碱试剂、硼酸三异丙酯与反应溶剂混合，反应，后处理，纯化，即得，
其中，碱试剂为异丙基氯化锂氯化镁。
在本发明提供的芳基硼酸的制备方法中，还可以具有这样的特征，包括如下步骤：
将化合物1加入到反应溶剂中，在惰性气氛下，控温在-50℃-0℃，加入碱试剂以及硼酸三异丙酯，保温搅拌0.5h-3h，升温至15℃-30℃，搅拌反应0.5h-3h，后处理，纯化，即得。
在本发明提供的芳基硼酸的制备方法中，还可以具有这样的特征，包括如下步骤：化合物1、碱试剂以及硼酸三异丙酯的摩尔比为1：(1-1.5)：(1-1.5)。
在本发明提供的芳基硼酸的制备方法中，还可以具有这样的特征，包括如下步骤：后处理包括如下方法：
向反应体系中加入酸性试剂淬灭反应，分离并收集富集有化合物2的相。
在本发明提供的芳基硼酸的制备方法中，还可以具有这样的特征，纯化包括如下方法：
调节富集有化合物2的相的pH值至4-10，优选地，调节富集有化合物2的相的pH值至6-8，减压浓缩，得粗品；至少使用层析法或打浆法中的任意一种纯化粗品。
在本发明提供的芳基硼酸的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，层析法中使用的层析液包括叔丁基甲基醚，打浆法中使用的打浆液包括叔丁基甲基醚，优选地，层析液为叔丁基甲基醚与惰性溶剂的混合液，打浆液为叔丁基甲基醚与惰性溶剂的混合液，惰性溶剂选自石油醚、正庚烷或正己烷中的任意一种。
本发明还提供了一种芳基硼酸的纯化方法，芳基硼酸化合物为
Figure BDA0004007867600000031
具有这样的特征：包括如下步骤：
使用层析法或打浆法纯化芳基硼酸化合物粗品，
其中，层析法中使用的层析液包括叔丁基甲基醚，
打浆法中使用的打浆液包括叔丁基甲基醚。
在本发明提供的芳基硼酸的纯化方法中，还可以具有这样的特征：其中，包括如下步骤：
将芳基硼酸化合物粗品的溶液的pH值调节至4-10，减压浓缩，得芳基硼酸化合物粗品；
使用层析法或打浆法纯化芳基硼酸化合物粗品，
其中，层析法中使用的层析液包括叔丁基甲基醚，
打浆法中使用的打浆液包括叔丁基甲基醚。
在本发明提供的芳基硼酸的纯化方法中，还可以具有这样的特征：其中，芳基硼酸化合物粗品的溶液可以是用于制备芳基硼酸化合物的反应液，也可以是含有杂质的芳基硼酸化合物固体配制的溶液，优选地，在芳基硼酸化合物粗品的溶液高效液相色谱中，3-溴-2-氯苯硼酸的浓度大于50％或大于60％或大于70％或大于80％或大于90％或大于95％。
在本发明提供的芳基硼酸的纯化方法中，还可以具有这样的特征：其中，层析液为叔丁基甲基醚与惰性溶剂的混合液，打浆液为叔丁基甲基醚与惰性溶剂的混溶液，
惰性溶剂选自石油醚、正庚烷或正己烷中的任意一种。
在本发明提供的芳基硼酸的纯化方法中，还可以具有这样的特征：其中，层析液为叔丁基甲基醚与惰性溶剂体积比为1:(3-50)的混合液。
在本发明提供的芳基硼酸的纯化方法中，还可以具有这样的特征：其中，打浆液为叔丁基甲基醚与惰性溶剂体积比为1：(80-120)的混合液。
发明的作用与效果
根据本发明所涉及的芳基硼酸的制备方法，因为采用了异丙基氯化锂氯化镁为碱，所以，本发明能够减少副反应的发生，从而提高反应收率，也可以减轻后续纯化的难度。
根据本发明所涉及的芳基硼酸的纯化方法，因为采用的层析液或打浆液中含有叔丁基甲基醚，所以，本发明能够有效抑制芳基硼酸化合物在后处理的过程中变质，从而能够得到高收率高纯度的芳基硼酸化合物。
附图说明
图1为实施例1中制得的化合物2的氢谱图；
图2为实施例1中制得的化合物2的高效液相色谱图。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，以下结合实施例以及附图对本发明作具体阐述。
在下述实施例中，除另有说明外，各实施例中所使用的原料均为市售产品。
在下述实施例中，非水溶性有机溶剂的pH值测量的方法为：使用去离子水对有机溶剂进行萃取，然后测量水相中的pH值。
<实施例1>
化合物2的制备方法
本实施例提供了一种化合物2的制备方法，反应式如下：
Figure BDA0004007867600000051
包括如下步骤：
向反应容器中加入100g化合物1(0.37mol，1.0eq)和1L四氢呋喃，置换氮气，确保反应容器内为氮气气氛，降温至-25℃，滴加426.8mL异丙基氯化锂氯化镁(1.3mol/L，0.55mol，1.5eq)以及104.31g硼酸三异丙酯(0.55mol，1.5eq)，继续在-25℃下搅拌反应0.5h，升温至20℃，搅拌反应1h，得反应液；
使用6mol/L的盐酸水溶液调节反应液的pH值为1，加入300mL水溶解反应液中的固体，分液，取有机相，水洗使有机相的pH为7，有机相减压浓缩，得84.5g粗品，取样，高效液相色谱检测，粗品中化合物2含量84.7％。
向粗品中加入75mL打浆液(V/V，叔丁基甲基醚/石油醚＝1:100)，打浆0.5h，过滤，取固体，烘干，70.2g白色固体，纯度99.5％，收率80.5％。
本实施例制得的3-溴-2-氯苯硼酸的氢谱图如图1所示，本实施例制得的3-溴-2-氯苯硼酸的高效液相色谱如图2所示。
<实施例2>
碱试剂用量的筛选
本实施例在实施例1的基础上，对碱试剂异丙基氯化锂氯化镁的用量进行了筛选，筛选的实验步骤除下表中列出的参数外，其余均与实施例1相同。
筛选结果如表1所示。
表1碱试剂用量的筛选
Figure BDA0004007867600000061
Figure BDA0004007867600000071
由表1可知，随着碱试剂用量的增加，能够在一定程度上提升反应的收率。
<实施例3>
反应液后处理的方法筛选
取100mL参照实施例1中方法制备的反应液，使用6mol/L的盐酸水溶液调节反应液的pH值为1，加入25mL水溶解反应液中的固体，分液，取有机相，有机相减压浓缩，得4.84g粗品，取样，高效液相色谱检测，粗品中化合物2含量68.4％。
<实施例4>
反应液后处理的方法筛选
取100mL参照实施例1中方法制备的反应液，使用6mol/L的盐酸水溶液调节反应液的pH值为1，加入25mL水溶解反应液中的固体，分液，取有机相，水洗使有机相的pH为6，有机相减压浓缩，得4.85g粗品，取样，高效液相色谱检测，粗品中化合物2含量80.8％。
<实施例5>
反应液后处理的方法筛选
取100mL参照实施例1中方法制备的反应液，使用6mol/L的盐酸水溶液调节反应液的pH值为1，加入25mL水溶解反应液中的固体，分液，取有机相，水洗使有机相的pH为7，有机相减压浓缩，得4.87g粗品，取样，高效液相色谱检测，粗品中化合物2含量84.3％。
<实施例6>
反应液后处理的方法筛选
取100mL参照实施例1中方法制备的反应液，使用6mol/L的盐酸水溶液调节反应液的pH值为1，加入25mL水溶解反应液中的固体，分液，取有机相，5wt％氢氧化钠水溶液洗涤使有机相的pH为8，有机相减压浓缩，得3.50g粗品，取样，高效液相色谱检测，粗品中化合物2含量84.5％。
<实施例7>
反应液后处理的方法筛选
取100mL参照实施例1中方法制备的反应液，使用6mol/L的盐酸水溶液调节反应液的pH值为1，加入25mL水溶解反应液中的固体，分液，取有机相，5wt％氢氧化钠水溶液洗涤使有机相的pH为13，有机相减压浓缩，得1.88g粗品，取样，高效液相色谱检测，粗品中化合物2含量84.5％。
<实施例8>
打浆液的筛选
本实施例在实施例1的基础上，对打浆液进行了筛选，筛选的方法如下：
取20g 3-溴-2-氯苯硼酸粗品(高效液相色谱检测化合物2纯度为84.8％)中加入20mL打浆液，打浆0.5h，过滤，取固体，烘干。
筛选结果如表2所示。
表2打浆液的筛选
序号 打浆液(V:V) 产品收集量 液相纯度
1 石油醚 17.2g 74.5％
2 叔丁基甲基醚/石油醚(1:100) 16.8g 99.5％
3 叔丁基甲基醚/正庚烷(1:100) 16.5g 99.5％
4 叔丁基甲基醚/石油醚(10:90) 11.0g 99.6％
由上表可知，当使用的打浆液中含有体积比1％左右的叔丁基甲基醚时，能够实现最佳的打浆效果，但是随着叔丁基甲基醚用量的增加，虽然也可以获得高纯度的产品，但是在打浆过程中产品有较大的损失。与此同时，申请人还发现仅使用石油醚打浆时，3-溴-2-氯苯硼酸会发生变质，产生新的杂质，这也是导致在仅使用石油醚打浆的情况下液相纯度显著下降的原因。
<实施例9>
化合物2的制备方法
本实施例提供了一种化合物2的制备方法，反应式如下：
Figure BDA0004007867600000101
包括如下步骤：
向反应容器中加入100g化合物1(0.37mol，1.0eq)和1L四氢呋喃，置换氮气，确保反应容器内为氮气气氛，降温至-78℃，滴加148mL 2.5mol/L的正丁基锂的正己烷溶液(0.37mol，1.0eq)并在-78℃下搅拌反应2h，保持在-78℃下滴加104.31g硼酸三异丙酯(0.55mol，1.5eq)，升温至25℃下搅拌反应1h，升温至20℃，搅拌反应1h，得反应液；
使用6mol/L的盐酸水溶液调节反应液的pH值为1，加入300mL水溶解反应液中的固体，分液，取有机相，水洗使有机相的pH为7，有机相减压浓缩，得72.2g粗品，取样，高效液相色谱检测，粗品中化合物2含量45.5％。
取20g上述粗品以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝10:1～3:1)为层析液进行柱层析，得6.2g 3-溴-2-氯苯硼酸。
取20g上述粗品以石油醚/叔丁基甲基醚(v/v＝10:1～3:1)为层析液进行柱层析，得8.9g 3-溴-2-氯苯硼酸。
申请人发现，当使用正丁基锂为碱试剂时，反应体系中出现了一个明显杂质，根据申请人推测，该杂质可能是2-氯-1,3-二苯硼酸，从而导致了粗品纯度差，反应收率低。
申请人进一步发现，当使用石油醚/乙酸乙酯为层析液时，会在柱层析的过程中导致产物或2-氯-1,3-二苯硼酸变质，根据申请人推测，产物或2-氯-1,3-二苯硼酸变质产生的杂质可能包括氯苯、2-氯苯酚、2-溴氯苯、3-溴-2氯苯酚等，这会导致收率进一步降低，而在使用石油醚/叔丁基甲基醚为层析液时，产物的变质则较为轻微，因此依旧能以较高收率获得目标产物。
实施例的作用与效果
根据上述实施例所涉及的芳基硼酸的制备方法，因为采用了异丙基氯化锂氯化镁为碱，所以，本发明能够减少副反应的发生，从而提高反应收率，也可以减轻后续纯化的难度。
根据上述实施例所涉及的芳基硼酸的纯化方法，因为采用的层析液或打浆液中含有叔丁基甲基醚，所以，本发明能够有效抑制芳基硼酸化合物在后处理的过程中变质，从而能够得到高收率高纯度的芳基硼酸化合物。
上述实施方式为本发明的优选案例，并不用来限制本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种芳基硼酸的制备方法，其特征在于，反应式如下：
Figure FDA0004007867590000011
包括如下步骤：
在惰性气氛下，将化合物1、碱试剂、硼酸三异丙酯与反应溶剂混合，反应，后处理，纯化，即得，
其中，所述碱试剂为异丙基氯化锂氯化镁。
2.根据权利要求1所述的芳基硼酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将化合物1加入到反应溶剂中，在惰性气氛下，控温在-50℃-0℃，加入碱试剂以及硼酸三异丙酯，保温搅拌0.5h-3h，升温至15℃-30℃，搅拌反应0.5h-3h，后处理，纯化，即得。
3.根据权利要求1所述的芳基硼酸的制备方法，其特征在于：
其中，化合物1、碱试剂以及硼酸三异丙酯的摩尔比为1：(1-1.5)：(1-1.5)。
4.根据权利要求1所述的芳基硼酸的制备方法，其特征在于：
其中，所述后处理包括如下方法：
向反应体系中加入酸性试剂淬灭反应，分离并收集富集有化合物2的相。
5.根据权利要求4所述的芳基硼酸的制备方法，其特征在于：
其中，所述纯化包括如下方法：
调节所述富集有化合物2的相的pH值至4-10，减压浓缩，得粗品；
至少使用层析法或打浆法中的任意一种纯化所述粗品。
6.一种芳基硼酸的纯化方法，其特征在于，所述芳基硼酸为
Figure FDA0004007867590000021
包括如下步骤：
使用层析法或打浆法纯化芳基硼酸化合物粗品，
其中，所述层析法中使用的层析液包括叔丁基甲基醚，
所述打浆法中使用的打浆液包括叔丁基甲基醚。
7.根据权利要求6所述的芳基硼酸的纯化方法，其特征在于，
包括如下步骤：
将芳基硼酸化合物粗品的溶液的pH值调节至4-10，减压浓缩，得芳基硼酸化合物粗品；
使用层析法或打浆法纯化芳基硼酸化合物粗品，
其中，所述层析法中使用的层析液包括叔丁基甲基醚，
所述打浆法中使用的打浆液包括叔丁基甲基醚。
8.根据权利要求6或7所述的芳基硼酸的纯化方法，其特征在于，
其中，所述层析液为叔丁基甲基醚与惰性溶剂的混合液，所述打浆液为叔丁基甲基醚与惰性溶剂的混合液，
所述惰性溶剂选自石油醚、正庚烷或正己烷中的任意一种。
9.根据权利要求6或7所述的芳基硼酸的纯化方法，其特征在于，
其中，所述层析液为叔丁基甲基醚与惰性溶剂体积比为1:(3-50)的混合液。
10.根据权利要求6或7所述的芳基硼酸的纯化方法，其特征在于，
其中，所述打浆液为叔丁基甲基醚与惰性溶剂体积比为1：(80-120)的混合液。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024131498A1 (zh) * 2022-12-20 2024-06-27 江西亚太科技发展有限公司 一种芳基硼酸的制备方法及纯化方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105669732B (zh) * 2016-01-10 2017-05-31 沧州普瑞东方科技有限公司 一种合成4‑氟‑5‑异丙基‑2‑甲氧基苯硼酸的方法
CN108084217A (zh) * 2017-12-25 2018-05-29 珠海奥博凯生物医药技术有限公司 一种2,6-二氯苯硼酸的制备方法
CN112174989B (zh) * 2019-07-02 2023-06-20 江西同和药业股份有限公司 一种克立硼罗的制备方法
CN116710460A (zh) * 2021-01-18 2023-09-05 上海齐鲁制药研究中心有限公司 联苯衍生物及其应用
WO2022166991A1 (zh) * 2021-02-08 2022-08-11 南京明德新药研发有限公司 吲哚啉类化合物
CN115785138A (zh) * 2022-12-20 2023-03-14 江西亚太科技发展有限公司 一种芳基硼酸的制备方法及纯化方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024131498A1 (zh) * 2022-12-20 2024-06-27 江西亚太科技发展有限公司 一种芳基硼酸的制备方法及纯化方法

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