CN101560215B - 一种去除法罗培南钠残留钯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属药物化学领域，具体涉及一种去除法罗培南钠粗品中高含量的残留钯的方法。本方法将钯含量为200～2000ppm法罗培南钠粗品的醇溶液或水溶液，在0℃～45℃温度下与活性炭搅拌吸附5分钟～48小时后，将所过滤的滤液减压回收醇溶剂，用去离子水溶解剩余物，或直接向法罗培南钠粗品的水溶液所过滤而得滤液中滴加有机溶剂，即析出法罗培南钠水合物，其钯残留量在10ppm以下。本发明方法操作简便，成本低，除钯效果好，适合于工业上使用。
Description
技术领域
本发明属药物化学领域，涉及一种去除法罗培南钠残留钯的方法，具体涉及一种去除法罗培南钠粗品中高含量的残留钯的方法。
背景技术
式(I)法罗培南钠是由日本Suntory公司开发的青霉烯类抗生素，于1997年首次在日本上市，其化学名为：(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-3-[(2R)-2-四氢呋喃基]-4-硫代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐，通常为带2.5个水分子。该药具有抗菌谱广、抗菌活性强，对β-内酰胺霉稳定的特点。其既可口服又可供注射，并高效抑制革兰氏阳性、阴性菌和厌氧菌。
欧洲专利199446、中国专利101125857A和韩红娜等(中国医药工业杂志2001，32：339-341)披露了以(3R，4R)-3-[(R)-1-叔基二甲基硅氧乙基]-4-(R)-乙酰氧基]氮杂环丁-2-酮(II)或(3R，4R)-3-[(R)-1-叔基二甲基硅氧乙基]-4-(R)-苯磺酰基]氮杂环丁-2-酮(III)为起始原料，经硫代、酰胺化、置换、Wittig环化、O-硅烷基的裂解、脱保护基合成法罗培南钠的工艺方法。此法使用四(三苯基膦)钯为催化剂，在异辛酸钠的作用下进行(5R，6S)-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯中烯丙基的脱除。朱雪焱等(中国医药工业杂志2007，38：174-176)描述了以化合物(II)为起始原料，经硫代、酰胺化、Wittig环化、O-硅烷基的裂解、脱保护基合成法罗培南钠的方法。此法在5，5-二甲基-1，3-环己二酮为烯丙基捕捉剂的存在下，以醋酸钯为催化剂进行(5R，6S)-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯中烯丙基的脱除而制得法罗培南钠。世界专利2008035153报道了与朱雪焱等相类似的方法，即以化合物(II)为起始原料，经硫代、酰胺化、Wittig环化、O-硅烷基的裂解、脱保护基合成法罗培南钠。所不同的是，此法以钯/碳为催化剂，利用催化氢化法进行(5R，6S)-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯中烯丙基的脱除而制得法罗培南钠。以上所述方法的严重缺陷在于：钯(零价或二价)催化剂的使用都将导致了法罗培南钠粗产品中有重金属钯的残留，其残留量为200～2000ppm。即便经反复精制也难以达到中国药典2005年版二部附录VIII H第二法所规定的重金属不得过百万分之二十，更不用说是满足EMEA/CHMP标准-重金属不得过百万分之十。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种去除法罗培南钠残留钯的方法，尤其是一种去除法罗培南钠粗品中高含量的残留重金属钯的方法。
本发明将法罗培南钠粗品(其中钯含量为200～2000ppm)的醇溶液或水溶液，在适当的温度下与活性炭进行搅拌吸附一定的时间后，将所过滤的滤液减压回收醇溶剂，用去离子水溶解剩余物，或直接往法罗培南钠粗品的水溶液经过滤后所得的滤液中，缓慢滴加适量的有机溶剂即析出法罗培南钠水合物，其钯残留量在10ppm以下。
在本发明中，所用的醇为甲醇、乙醇和异丙醇等，优选为甲醇或乙醇。这些醇具有价廉易得，来源广泛等优点。
在本发明中，所用活性炭为医药类(767针剂类、302药用类、862型、783型、725型活性炭)和食品工业类(301活性炭、303型活性炭)等；本发明优选767针剂类和725型医药级活性炭；或优选301食品工业级活性炭。此活性炭具有价廉，吸附效果好等优点。
本发明中，所用法罗培南钠粗品与活性炭重量比例优选为1∶0.01～0.2。
在本发明中，所述的有机溶剂为脂肪酮(丙酮、丁酮和甲乙酮等)和腈类(乙腈和丙腈等)。
本发明中，所用有机溶剂优选为丙酮。
在本发明中，法罗培南钠粗品与活性炭重量比例为1∶0.01～1，搅拌温度为0～45℃；搅拌吸附时间是5min～48h；法罗培南钠粗品的水溶液与所滴加的有机溶剂体积比为1∶1～50。
本发明中，法罗培南钠粗品水溶液与所滴加的有机溶剂体积比优选为1∶5～20。
本发明中，搅拌温度优选在0℃～25℃范围。
本发明中，搅拌吸附时间优选在15分钟～24小时。
本发明具有操作简便，原料价廉易得，吸附效果好，适合于工业化生产。
为了便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明的进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本发明的范围内。
具体实施方式
实施例1
将异辛酸钠(4.33g，0.026mol)和去离子水(3.4mL)置于反应瓶中搅拌至溶解后，然后加入(1′R，2″R，5R，6S)-6-[(1′-羟乙基)-2″-四氢呋喃基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯(8.5g，0.026mol)和乙酸乙酯(34mL)溶液，并用氮气置换反应瓶中的空气后，迅速加入四(三苯基膦)钯(0.3g，0.26mmol)和三苯基膦(0.34g，1.3mmol)。于25℃下搅拌5小时后，再冷却至0℃继续搅拌0.5小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤后即为法罗培南钠(I)粗品，此粗品经ICP发射光谱仪检测，钯含量为1068ppm。然后把法罗培南钠(I)粗品用85mL甲醇溶解，加入767针剂活性炭(0.1g)，于25℃搅拌12h后，用布氏漏斗抽滤，于25℃减压旋干滤液中的醇溶剂，加入去离子水(25mL)溶解剩余物，缓慢滴加丙酮(125mL)，待滴加完后，于25℃继续搅拌2小时，过滤，滤饼用少量的丙酮洗涤，即得白色结晶性粉末法罗培南钠(I)。mp 163.5～164.8℃，[α]D 25＝147.8°(c1.0，H2O)。此产品经ICP发射光谱仪检测，钯含量为＜1ppm。
实施例2
将碳酸氢钠(5.2g，61.4mmol)和去离子水(8mL)置于反应瓶中搅拌溶解后，分批加入5，5-二甲基环己二酮(5.2g，37.2mmol)，待加完后继续搅拌至反应液澄清；然后加入(1′R，2″R，5R，6S)-6-[(1′-羟乙基)-2″-四氢呋喃基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯(20g，61.4mmol)和乙酸乙酯(80mL)溶液，并用氮气置换反应瓶中的空气后，迅速加入二(三苯基膦)二氯化钯(1.0g，1.43mmol)。于25℃下搅拌5小时后，再冷却至0℃继续搅拌0.5小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤后，即为法罗培南钠(I)粗品，此粗品经ICP发射光谱仪检测，钯含量为1004ppm。然后把法罗培南钠(I)粗品用200mL甲醇溶解，加入767针剂活性炭(0.24g)，于25℃搅拌12h后，用布氏漏斗抽滤，于25℃减压旋干滤液中的醇溶剂，加入去离子水(58.8mL)溶解剩余物，缓慢滴加丙酮(235mL)，待滴加完后，于25℃继续搅拌2小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤，即得白色结晶性粉末法罗培南钠(I)。mp 163.1～164.2℃，[α]D 25＝147.8°(c1.0，H2O)。此产品经ICP发射光谱仪检测，钯含量为1ppm。
实施例3
将碳酸氢钠(5.2g，61.4mmol)和去离子水(8mL)置于反应瓶中搅拌溶解后，分批加入5，5-二甲基环己二酮(5.2g，37.2mmol)，待加完后继续搅拌至反应液澄清；然后加入(1′R，2″R，5R，6S)-6-[(1′-羟乙基)-2″-四氢呋喃基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯(20g，61.4mmol)和丙酮(80mL)溶液，并用氮气置换反应瓶中的空气后，迅速加入二氯化钯(0.25g，1.43mmol)和三苯基膦(0.674g，2.57mmol)。于25℃下搅拌5小时后，再冷却至0℃继续搅拌0.5小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤后，即为法罗培南钠(I)粗品，此粗品经ICP发射光谱仪检测，钯含量为2000ppm。然后把该粗品用200mL甲醇溶解，加入767针剂活性炭(0.24g)，于25℃搅拌12h后，用布氏漏斗抽滤，于25℃减压旋干滤液中的醇溶剂，加入去离子水(58.8mL)溶解剩余物，缓慢滴加丙酮(235mL)，待滴加完后，于25℃继续搅拌2小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤，即得白色结晶性粉末法罗培南钠(I)。mp 163.7～164.9℃，[α]D 25＝147.5°(c1.0，H2O)。此产品经ICP发射光谱仪检测，钯含量为4ppm。
实施例4
将异辛酸钠(10.2g，61.4mmol)和去离子水(8mL)置于反应瓶中搅拌溶解后，分批加入5，5-二甲基环己二酮(5.2g，37.2mmol)，待加完后继续搅拌至反应液澄清；然后加入(1′R，2″R，5R，63)-6-[(1′-羟乙基)-2″-四氢呋喃基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯(20g，61.4mmol)和丙酮(80mL)溶液，并用氮气置换反应瓶中的空气后，迅速加入醋酸钯(0.32g，1.43mmol)和三苯基膦(0.674g，2.57mmol)。于25℃下搅拌5小时后，再冷却至0℃继续搅拌0.5小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤后，即为法罗培南钠(I)粗品，此粗品经ICP发射光谱仪检测，钯含量为700ppm。然后把该粗品用200mL甲醇溶解，加入767针剂活性炭(0.24g)，于25℃搅拌12h后，用布氏漏斗抽滤，于25℃减压旋干滤液中的醇溶剂，加入去离子水(58.8mL)溶解剩余物，缓慢滴加丙酮(235mL)，待滴加完后，于25℃继续搅拌2小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤，即得白色结晶性粉末法罗培南钠(I)。mp 163.5～164.4℃，[α]D 25＝146.7°(c1.0，H2O)。此产品经ICP发射光谱仪检测，钯含量为3ppm。
实施例5
将异辛酸钠(10.2g，61.4mmol)、去离子水(8mL)、置于反应釜中搅拌溶解后，加入(1′R，2″R，5R，6S)-6-[(1′-羟乙基)-2″-四氢呋喃基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯(20g，61.4mmol)和乙酸乙酯(80mL)溶液(80mL)、10％钯/碳(2g)，通氢气并加压至5atm，于25℃搅拌5小时后，加入去离子水(8mL)，过滤，往滤液(钯含量为1040ppm)加入767针剂活性炭(0.24g)，于25℃搅拌12h后，用布氏漏斗抽滤，往滤液中缓慢滴加丙酮(235mL)，待滴加完后，于25℃继续搅拌2小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤，即得白色结晶性粉末法罗培南钠(I)。mp 163.7～164.5℃，[α]D 25＝146.8°(c1.0，H2O)。此产品经ICP发射光谱仪检测，钯含量为1ppm。
Claims (10)
1.一种去除法罗培南钠残留钯的方法，所述的法罗培南钠具有式(I)的的结构，其钯含量为200～2000ppm，
其特征在于，将法罗培南钠粗品的醇溶液或水溶液，在0℃～45℃温度下与活性炭搅拌吸附5分钟～48小时后，将所过滤的滤液减压回收醇溶剂，用去离子水溶解剩余物，然后向法罗培南钠粗品的水溶液所过滤而得滤液中滴加有机溶剂，即析出法罗培南钠水合物，其钯残留量在10ppm以下；
所述的醇溶液选自甲醇、乙醇或异丙醇溶液；
所述的活性炭选自767针剂类、302药用类、862型、783型或725型活性炭；
所述的有机溶剂选自丙酮、丁酮或甲乙酮，或乙腈或丙腈。”
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的活性炭为767针剂类或725型活性炭。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的活性炭的吸附温度为20℃～35℃。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于活性炭的吸附时间为15分钟～24小时。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的法罗培南钠粗品与活性炭重量比例为1∶0.01～1。
6.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述的法罗培南钠粗品与活性炭重量比例为1∶0.05～0.2。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为丙酮。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为乙腈。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的法罗培南钠粗品的水溶液与所滴加的有机溶剂的体积比为1∶1～50。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述的法罗培南钠粗品水溶液与所滴加的有机溶剂体积比为1∶5～20。
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