CN113135916A - 一种亚胺培南制备工艺的除钯方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种亚胺培南精制品的制备方法。所述方法结合亚胺培南粗品的精制过程即可完成钯残留的去除，可以有效的降低亚胺培南成品中钯的含量。与现有技术相比，本发明所述的制备方法操作简单，效果显著，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及一种亚胺培南的制备方法，尤其是有效改善亚胺培南工艺中金属钯残留的问题。
背景技术
亚胺培南(imipenem，I)是美国Merck公司研制的第一种上市的碳青霉烯类β-内酰胺类抗生素，被誉为20世纪80年代临床应用评价最高的抗生素品种之一。临床表明，其在体内易受肾脱氢肽酶(DHP-1)降解，需与酶抑制剂西司他丁钠合用对革兰阳性、阴性的需氧和厌氧菌均具有抗菌作用。亚胺培南-西司他丁钠由于其可杀灭绝大多数革兰阳性、革兰阴性需氧和厌氧菌，对铜绿假单孢菌、金葡菌和肠球菌和脆弱拟杆菌等具有杀灭作用。
亚胺培南由于其优良的抗菌性能而备受关注，其合成路线报道较多，主要有以下几条路线：路线1：Sletzinger等(Tetrahedron Letters，21，4221，1980)、CN200610111831报道了由碳青霉烯双环母核为起始物料，磷酰化后与对硝基苄基保护的侧链进行缩合得到双保护亚胺培南，然后通过催化氢化得到亚胺培南。该路线存在侧链不稳定，双保护亚胺培南在氢化过程中易脱去亚胺甲基基团、变为硫霉素等因素，应用也受到限制。
路线2：US4894450、CN02812546公开了由碳青霉烯双环母核为起始物料，磷酰化后分两步与侧链连接、然后通过氢化得到产品。但氢化后杂质较多，不利于后续的纯化，限制了工业化应用。
路线3：WO2002095034公开了一种亚胺培南的工业化生产工艺，由碳青霉烯双环母核为起始物料，磷酰化和半胱胺盐酸盐反应得到溶剂化物，然后通过溶剂洗涤除去包合物中的溶剂，得到盐酸盐固体，然后与苄基甲酰亚胺反应得到保护亚胺培南盐酸盐，后催化氢化得到亚胺培南。该路线与路线3所示的工艺对比，中间体多以固体形式析出，剔除了大部分杂质，有利于后续亚胺培南的纯化。但同时多出了溶剂洗涤除去包合物中的溶剂的步骤，收率受到影响。
以上3条路线都是以碳青霉烯双环母核为起始物料，经磷酰化后得到中间体，然后再经过不同的化学反应，最后一步均使用了钯碳催化剂氢化，得到亚胺培南粗品；并且由于亚胺培南的性质极其不稳定，极易发生降解问题，对后处理过程中的条件要求较为苛刻。现有技术公开的亚胺培南的制备方法中，都使用了钯碳催化氢化反应的步骤，但是在产品的后处理过程中并没有专门除钯，亚胺培南原料药产品中存在钯含量超标隐患。因此，为减少亚胺培南原料药产品中的杂质含量，降低用药安全隐患，提高药物效果，有必要继续研究亚胺培南粗品的精制、提纯工艺，提高原料药产品质量。
发明内容
本发明的目的在于提供一种亚胺培南粗品中的除杂方法，尤其降低粗品中钯的含量，以克服现有工艺制备的亚胺培南钯残留超标的问题。为实现上述目的，本发明提供了一种亚胺培南粗品中的除杂方法，具体包括以下步骤：
步骤1.氮气流保护，搅拌下，将无机碱加入纯化水中，升温，加入亚胺培南粗品，溶解，然后加入活性炭脱色、过滤，得到滤液A；
步骤2.氮气流保护，将有机磷的丙酮溶液加入滤液A中，维持一定的温度范围，搅拌，过滤得滤液B；氮气流保护下将所得滤液B冷却析晶，过滤，所得滤饼用丙酮打浆洗涤，真空干燥。
优选地，步骤1所述的无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或者两种，优选碳酸氢钠。
优选地，步骤1所述的无机碱和亚胺培南的质量比为1：37～42；亚胺培南和纯化水的质量体积比为1：30～35，g/ml；亚胺培南和活性炭的质量比为1：0.1～0.3；溶解亚胺培南的温度为40℃～45℃。
优选地，步骤2所述的有机磷为三正丁基膦、三苯基膦、对甲基三苯基膦中的一种或任意组合，其中优选对甲基三苯基膦。
优选地，步骤2所述的有机磷的丙酮溶液浓度为0.012～0.016g/ml。
优选地，步骤2所述的滤液A(按亚胺培南的量计算)与有机磷的丙酮溶液投料比(g/ml)为1：60～80。
优选的，步骤2所述的温度范围为30～40℃，优选为35℃。
优选地，步骤2所述析晶的温度为0℃～5℃；析晶的时间为3～5小时。
优选地，步骤2所述的真空干燥温度为25℃～30℃；干燥时间8～12小时。
进一步优选地，步骤2所述的操作过程为：在氮气流保护下，维持滤液的温度为30～40℃，搅拌下将预先配制好的有机磷的丙酮溶液(0.012～0.016g/ml)匀速加至滤液A中，继续搅拌1～2h后过滤得滤液B，氮气流保护下，迅速将滤液B的温度降至0～5℃，静置析晶3～5h，过滤，所得滤饼用丙酮打浆洗涤，25℃～30℃真空干燥8～12h。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
本发明提供了一种有效去除亚胺培南中钯残留的方法，有效的降低了亚胺培南成品中钯的含量，可以将钯的含量控制在0.9ppm以下。与现有技术相比，本发明的方法操作简单，效果显著，适用于大规模生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1
洁净的三口瓶，真空置换氮气三次，维持氮气流，加入纯化水105ml，加入碳酸氢钠81mg，搅拌、升温至40℃左右，固体全溶后，加入亚胺培南3g(HPLC：97.8％，钯含量78.0ppm)，料液澄清后加入活性炭0.6g，搅拌30min，抽滤，得滤液。
将所得滤液加入另一洁净的三口瓶中，加入前真空置换氮气三次，维持氮气流，控制温度在35℃，快速搅拌下，30min内匀速加入180ml对甲基三苯基膦的丙酮溶液(0.016g/ml)，加入毕继续搅拌1h后停止搅拌，过滤收集滤液；在氮气流保护下将滤液温度迅速降至0～5℃，静置析晶5小时；过滤，滤饼用50ml丙酮打浆洗涤，25℃～30℃真空干燥8小时，得2.87g亚胺培南；收率95.7％，HPLC：99.93％，钯含量0.6ppm，除钯率99.1％。
实施例2
洁净的三口瓶，真空置换氮气三次，维持氮气流，加入纯化水90ml，加入碳酸氢钠71mg，搅拌、升温至40℃左右，固体全溶后，加入亚胺培南3g(HPLC：97.8％，钯含量78.0ppm)，料液澄清后加入活性炭0.3g，搅拌30分钟，抽滤，得滤液。
将所得滤液加入另一洁净的三口瓶中，加入前真空置换氮气三次，维持氮气流，控制温度在30℃，快速搅拌下，30min内匀速加入240ml对甲基三苯基膦的丙酮溶液(0.012g/ml)，加入毕继续搅拌1h后停止搅拌，过滤收集滤液；在氮气流保护下将滤液温度迅速降至0～5℃，静置析晶3小时；过滤，滤饼用50ml丙酮打浆洗涤，25℃～30℃真空干燥8小时，得2.86g亚胺培南；收率95.3％，HPLC：99.91％，钯含量0.8ppm，除钯率99.0％。
实施例3
洁净的三口瓶，真空置换氮气三次，维持氮气流，加入纯化水100ml，加入碳酸氢钠75mg，搅拌、升温至45℃左右，固体全溶后，加入亚胺培南3g(HPLC：97.8％，钯含量78.0ppm)，料液澄清后加入活性炭0.9g，搅拌30min，抽滤，得滤液。
将所得滤液加入另一洁净的三口瓶中，加入前真空置换氮气三次，维持氮气流，控制温度在40℃，快速搅拌下，30min内匀速加入210ml对甲基三苯基膦的丙酮溶液(0.014g/ml)，加入毕继续搅拌1h后停止搅拌，过滤收集滤液；在氮气流保护下将滤液温度迅速降至0～5℃，静置析晶5小时；过滤，滤饼用50ml丙酮打浆洗涤，25℃～30℃真空干燥12小时，得2.84g亚胺培南；收率94.7％，HPLC：99.92％，钯含量0.9ppm，除钯率98.8％。
实施例4
洁净的三口瓶，真空置换氮气三次，维持氮气流，加入纯化水105ml，加入碳酸氢钾81mg，搅拌、升温至40℃左右，固体全溶后，加入亚胺培南3g(HPLC：97.8％，钯含量78.0ppm)，料液澄清后加入活性炭0.6g，搅拌30min，抽滤，得滤液。
将所得滤液加入另一洁净的三口瓶中，加入前真空置换氮气三次，维持氮气流，控制温度在25℃，快速搅拌下，30min内匀速加入240ml对甲基三苯基膦的丙酮溶液(0.018g/ml)，加入毕继续搅拌1h后停止搅拌，过滤收集滤液；在氮气流保护下将滤液温度迅速降至0～5℃，静置析晶5小时；过滤，滤饼用50ml丙酮打浆洗涤，25℃～30℃真空干燥8小时，得2.71g亚胺培南；收率90.3％，HPLC：99.82％，钯含量22.6ppm，除钯率71.0％。
实施例5
洁净的三口瓶，真空置换氮气三次，维持氮气流，加入纯化水105ml，加入氢氧化钠81mg，搅拌、升温至40℃左右，固体全溶后，加入亚胺培南3g(HPLC：97.8％，钯含量78.0ppm)，料液澄清后加入活性炭0.6g，搅拌30min，抽滤，得滤液。
将所得滤液加入另一洁净的三口瓶中，加入前真空置换氮气三次，维持氮气流，控制温度在45℃，快速搅拌下，30min内匀速加入240ml三苯基膦的丙酮溶液(0.010g/ml)，加入毕继续搅拌1h后停止搅拌，过滤收集滤液；在氮气流保护下将滤液温度迅速降至0～5℃，静置析晶5小时；过滤，滤饼用50ml丙酮打浆洗涤，25℃～30℃真空干燥12小时，得2.73g亚胺培南；收率90.9％，HPLC：99.81％，钯含量23.2ppm，除钯率70.3％。
实施例6
洁净的三口瓶，真空置换氮气三次，维持氮气流，加入纯化水120ml，加入碳酸钠100mg，搅拌、升温至40℃左右，固体全溶后，加入亚胺培南3g(HPLC：97.8％，钯含量78.0ppm)，料液澄清后加入活性炭1.2g，搅拌30min，抽滤，得滤液。
将所得滤液加入另一洁净的三口瓶中，加入前真空置换氮气三次，维持氮气流，控制温度在35℃，快速搅拌下，30min内匀速加入180ml三正丁基膦的丙酮溶液(0.012g/ml)，加入毕继续搅拌1h后停止搅拌，过滤收集滤液；在氮气流保护下将滤液温度迅速降至0～5℃，静置析晶3小时；过滤，滤饼用50ml丙酮打浆洗涤，25℃～30℃真空干燥8小时，得2.71g亚胺培南；收率90.2％，HPLC：99.83％，钯含量16.2ppm，除钯率79.2％。
对比例1
将3g亚胺培南(HPLC：97.8％，钯含量78.0ppm)加入到170ml浓度为0.001g/ml的三苯基膦的甲醇溶液中，保持温度20℃水浴搅拌24h后减压抽滤，所得滤饼用40ml的甲醇淋洗后，以40℃鼓风干燥获得2.71g亚胺培南；收率90.3％，HPLC：98.16％，钯含量36.1ppm，除钯率53.7％。
亚胺培南钯含量检测
检测条件：原子吸收光谱法，测定吸收线247.6nm；光谱通带0.5nm；仪器为石墨炉原子化器，气体为高纯氩气，石墨炉升温程序见下表：
表1石墨炉升温程序
取本品0.2g，精密称定，加0.3％硝酸溶液溶解并定量转移至100ml量瓶中，用0.3％硝酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；取0.15g硝酸镁，精密称定，加0.3％硝酸溶液溶解并定量转移至100ml量瓶中，并用0.3％硝酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为空白溶液；另精密称取钯标准品溶液，用0.3％硝酸溶液定量稀释制成每lml中含钯20ng、30ng和50ng的系列对照品溶液。
精密吸取上述标准曲线溶液及待测样溶液各20μl注入石墨炉原子化器中，照原子吸收分光光度法(《中国药典》2015版通则0406第一法)，在247.6nm波长处测定，计算，即得。
表2亚胺培南钯含量的检测结果
Claims (10)
1.一种亚胺培南制备工艺的除钯方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1.氮气流保护，搅拌下，将无机碱加入纯化水中，升温，加入亚胺培南，溶解，然后加入活性炭脱色、过滤，得到滤液A；
步骤2.氮气流保护，将有机磷的丙酮溶液加入滤液A中，维持一定的温度范围，搅拌，过滤得滤液B；氮气流保护下将所得滤液B冷却析晶，过滤，所得滤饼用丙酮打浆洗涤，真空干燥。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或者两种，优选碳酸氢钠。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1所述的无机碱和亚胺培南的质量比为1：37～42。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1所述的亚胺培南和纯化水的质量体积比为1：30～35，g/ml。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1所述的亚胺培南和活性炭的质量比为1：0.1～0.3；溶解亚胺培南的温度为40℃～45℃。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2所述的有机磷为三正丁基膦、三苯基膦、对甲基三苯基膦中的一种或任意组合，其中优选对甲基三苯基膦。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2所述的有机磷的丙酮溶液浓度为0.012～0.016g/ml。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2所述的滤液A与有机磷的丙酮溶液的质量体积比为1：60～80，g/ml。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2所述的温度范围为30～40℃；析晶的温度为0℃～5℃，析晶的时间为3～5小时。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2所述的真空干燥温度为25℃～30℃；干燥时间8～12小时。
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