CN109336807A - 一种盐酸替罗非班制备工艺的除钯方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种盐酸替罗非班制备工艺的除钯方法，其步骤为：将N‑(正丁基磺酰基)‑O‑[4‑(4‑哌啶基)丁基]‑L‑酪氨酸(替罗非班)加入到三烷(芳)基膦的有机溶液中，充分搅拌后过滤；滤饼经过有机溶剂洗涤和干燥以后，残留的钯含量降至1ppm以下。采用本发明所揭示的一种盐酸替罗非班制备工艺的除钯方法所制得的盐酸替罗非班，降低了钯含量，且整个方法操作简单，效果显著，适用于大规模生产。

Description

一种盐酸替罗非班制备工艺的除钯方法
技术领域
本发明属于医药生产技术领域，涉及一种盐酸替罗非班制备工艺的除钯方法。
背景技术
盐酸替罗非班CAS登记号：150915-40-5，化合物结构式如下所示：
盐酸替罗非班是一种非肽类的血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂，具有抗血小板聚集的作用，适用于不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗塞病人等用以预防心脏缺血事件，同时也适用于冠脉缺血综合征病人进行冠脉血管成形术或冠脉内斑块切除术，以预防与经治冠脉突然闭塞有关的心脏缺血并发症。
盐酸替罗非班制备工艺主要以文献Tetrahedron,1993,49,5767-5776为基础：以N-丁磺酰基-L-酪氨酸与4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐为原料制备中间体N-(正丁基磺酰基)-O-(4-吡啶丁基)-L-酪氨酸，再经过催化加氢，盐酸成盐得到终产品，其反应过程如下：
该方法易于操作，反应稳定，产率较高。中国专利CN101870672A在此基础上加以改进，提供了一锅法制备盐酸替罗非班的方法。两者在催化加氢反应中均使用了Pd/C作为催化剂，但在后处理过程中却都没有给出对应的除钯方法，这使得盐酸替罗非班原料药产品存在金属钯含量超标的严重隐患。
综上所述，申请人认为有必要寻找一种新的盐酸替罗非班制备工艺的除钯方法，以解决上述问题，确保盐酸替罗非班原料药产品的质量。
发明内容
本发明的目的在于公开一种盐酸替罗非班制备工艺的除钯方法，有效降低金属钯含量，以克服现有技术的不足之处。
为实现上述目的，本发明提供了一种盐酸替罗非班制备工艺的除钯方法，包括以下步骤：
S1、配制包括三烷(芳)基膦的有机溶液。
S2、将替罗非班加入所述步骤S1所述的包括三烷(芳)基膦的有机溶液中，搅拌洗涤。
S3、过滤，滤饼用相应的有机溶剂洗涤，干燥。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S1所述的三烷(芳)基膦为三苯基膦、对甲基三苯基膦、三正丁基膦中的一种或两种以上任意比例的混合物。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S1所述的有机溶液为甲醇、乙醇、乙腈中的一种或两种以上任意比例的混合物。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S1所述的包括三烷(芳)基膦的有机溶液浓度为0.001～0.01g/ml。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S2所述的替罗非班与三烷(芳)基膦的有机溶液比例为1:10～30g/ml。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S2所述的搅拌温度为20-40℃，搅拌时间为10-30h。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S3所述的洗涤用有机溶剂与步骤S1所述的包括三烷(芳)基膦的有机溶液体积比为1:5～20。
本发明主要利用了有机膦试剂可以与金属钯配位作用的原理。在保证除钯效果的同时，还需要选择合适的洗涤溶剂以避免替罗非班中膦试剂有残留。与现有技术相比，降低了钯含量，且整个方法操作简单，效果显著，适用于大规模生产。
具体实施方式
下面结合各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。
本发明示出了一种盐酸替罗非班制备工艺的除钯方法，其包括以下步骤：
S1、配制包括三烷(芳)基膦的有机溶液。
S2、将替罗非班加入所述步骤S1所述的包括三烷(芳)基膦的有机溶液中，搅拌洗涤。
S3、过滤，滤饼用相应的有机溶剂洗涤，干燥。
步骤S1所述的三烷(芳)基膦为三苯基膦、对甲基三苯基膦、三正丁基膦中的一种或两种以上任意比例的混合物。步骤S1所述的有机溶液为甲醇、乙醇、乙腈中的一种或两种以上任意比例的混合物。步骤S1所述的包括三烷(芳)基膦的有机溶液浓度为0.001～0.01g/ml。
步骤S2所述的替罗非班与三烷(芳)基膦的有机溶液比例为1:10～30g/ml。步骤S2所述的搅拌温度为20-40℃，搅拌时间为10-30h。
步骤S3所述的洗涤用有机溶剂与步骤S1所述的包括三烷(芳)基膦的有机溶液体积比为1:5～20。
本发明的具体方法详见以下具体实施例。
实施例一：
本实施例示出了一种盐酸替罗非班制备工艺的除钯方法的第一种具体实施方式，其包括以下步骤：
将20g盐酸替罗非班投入到400ml的甲醇溶液中，该甲醇溶液中含有0.001g/ml的三苯基膦，保持温度20℃水浴搅拌24h后减压抽滤，所得滤饼用40ml的甲醇淋洗后，以40℃鼓风干燥获得白色固体19.55g，钯含量0.7ppm。
在本实施例中，对盐酸替罗非班进行钯含量检测的方法为：
(1)仪器与试药
仪器：Thermo-Scientific ICE 3500型原子吸收光谱仪；SOLAAR数据工作站V11.03。
试药：钯标准液；硝酸；水为纯化水；
(2)光谱参数和原子化条件
钯空心阴极灯：检测波长：247.6nm；背景校正：D2灯；通带：0.5nm；石墨炉原子化器；石墨管型号：涂层；高纯氩气
原子化条件：采用仪器工作站中提供的测定钯的石墨炉升温程序，见表一
阶段 温度(℃) 时间(秒) 斜坡(℃/秒) 气体类型 气体流量
1 100 30.0 10 2 0.2L/min
2 1100 20.0 150 2 0.2L/min
3 2200 3.0 0 2 关
4 2500 3.0 0 2 0.2L/min
表一：石墨炉升温程序
(3)钯标准储备液的制备
精密量取钯标准液(0.100g/L)1ml，置250ml量瓶中，加水稀释到刻度，摇匀，作为钯标准储备液(400ng/ml)。
(4)空白溶液配制
精密量取硝酸0.2ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得。
(5)标准曲线溶液的制备
精密量取钯标准储备液(400ng/ml)0ml、0.4ml、0.8ml、1.2ml、1.6ml、2.0ml分别置于20ml量瓶中，用0.2％HNO3稀释至刻度，摇匀，即得每1ml含钯0ng、8ng、16ng、24ng、32ng、40ng的溶液。
(6)供试品溶液的制备
取供试品约50mg，精密称定，置25ml量瓶中，加入0.2％HNO3适量，超声使溶解，加入0.2％HNO3至刻度，摇匀，即得。
(7)测定法
精密吸取上述标准曲线溶液及供试品溶液各20μl，注入石墨炉原子化器，照原子吸收分光光度法(《中国药典》2010年版二部附录IV D)测定法第一法，在247.6nm的波长处测定吸收度，从标准曲线上读出供试品溶液中钯的含量，计算，即得。
实施例二：
将20g盐酸替罗非班投入到0.001g/ml的对甲基三苯基膦的乙醇溶液200ml中，保持温度25℃水浴搅拌10h后减压抽滤，所得滤饼用40ml甲醇洗涤后，以40℃鼓风干燥得白色固体19.67g，钯含量0.9ppm。
本实施例与实施例一中相同部分的技术方案，参实施例一所述，在此不再赘述。
实施例三：
将20g盐酸替罗非班投入到0.001g/ml的三正丁基膦的乙腈溶液600ml中，保持温度40℃水浴搅拌30h后减压抽滤，所得滤饼用30ml甲醇洗涤后，以40℃鼓风干燥得白色固体19.32g，钯含量0.7ppm。
本实施例与实施例一或实施例二中相同部分的技术方案，参实施例一或实施例二所述，在此不再赘述。
实施例四：
将20g盐酸替罗非班投入到0.005g/ml的三苯基膦的甲醇溶液400ml中，保持温度20℃水浴搅拌24h后减压抽滤，所得滤饼用40ml甲醇洗涤后，以40℃鼓风干燥得白色固体19.49g，钯含量0.8ppm。
本实施例与实施例一至实施例三中任一实施例相同部分的技术方案，参实施例一或实施例二或实施例三所述，在此不再赘述。
实施例五：
将20g盐酸替罗非班投入到0.005g/ml的对甲基三苯基膦的乙醇溶液200ml中，保持温度25℃水浴搅拌10h后减压抽滤，所得滤饼用40ml甲醇洗涤后，以40℃鼓风干燥得白色固体19.64g，钯含量0.7ppm。
本实施例与实施例一至实施例四中任一实施例相同部分的技术方案，参实施例一至实施例四中任一实施例所述，在此不再赘述。
实施例六：
将20g盐酸替罗非班投入到0.005g/ml的三正丁基膦的乙腈溶液600ml中，保持温度40℃水浴搅拌30h后减压抽滤，所得滤饼用30ml甲醇洗涤后，以40℃鼓风干燥得白色固体19.35g，钯含量0.9ppm。
本实施例与实施例一至实施例五中任一实施例相同部分的技术方案，参实施例一至实施例五中任一实施例所述，在此不再赘述。
实施例七：
将20g盐酸替罗非班投入到0.01g/ml的三苯基膦的甲醇溶液400ml中，保持温度20℃水浴搅拌24h后减压抽滤，所得滤饼用40ml甲醇洗涤，以40℃鼓风干燥得白色固体19.52g，钯含量0.8ppm。
本实施例与实施例一至实施例六中任一实施例相同部分的技术方案，参实施例一至实施例六中任一实施例所述，在此不再赘述。
实施例八：
将20g盐酸替罗非班投入到0.01g/ml的对甲基三苯基膦的乙醇溶液200ml中，保持温度25℃水浴搅拌10h后减压抽滤，所得滤饼用40ml甲醇洗涤，以40℃鼓风干燥得白色固体19.6g，钯含量0.9ppm。
本实施例与实施例一至实施例七中任一实施例相同部分的技术方案，参实施例一至实施例七中任一实施例所述，在此不再赘述。
实施例九：
将20g盐酸替罗非班投入到0.01g/ml的三正丁基膦的乙腈溶液600ml中，保持温度40℃水浴搅拌30h后减压抽滤，所得滤饼用30ml甲醇洗涤，以40℃鼓风干燥得白色固体19.57g，钯含量0.7ppm。
本实施例与实施例一至实施例八中任一实施例相同部分的技术方案，参实施例一至实施例八中任一实施例所述，在此不再赘述。
本发明实施例一至实施例九利用了有机膦试剂可以与金属钯配位作用的原理。在保证除钯效果的同时，还选择了合适的洗涤溶剂以避免盐酸替罗非班中膦试剂有残留。与现有技术相比，既降低了钯含量，且整个方法操作简单，效果显著，适用于大规模生产。
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (7)

1.一种盐酸替罗非班制备工艺的除钯方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、配制包括三烷(芳)基膦的有机溶液。
S2、将替罗非班加入所述步骤S1所述的包括三烷(芳)基膦的有机溶液中，搅拌洗涤。
S3、过滤，滤饼用相应的有机溶剂洗涤，干燥。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1所述的三烷(芳)基膦为三苯基膦、对甲基三苯基膦、三正丁基膦中的一种或两种以上任意比例的混合物。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1所述的有机溶液为甲醇、乙醇、乙腈中的一种或两种以上任意比例的混合物。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1所述的包括三烷(芳)基膦的有机溶液浓度为0.001～0.01g/ml。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2所述的替罗非班与三烷(芳)基膦的有机溶液比例为1:10～30g/ml。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2所述的搅拌温度为20-40℃，搅拌时间为10-30h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3所述的洗涤用有机溶剂与步骤S1所述的包括三烷(芳)基膦的有机溶液体积比为1:5～20。
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