CN113185450A - 一种盐酸伊立替康中间体的除钯方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制药领域，特别涉及一种盐酸伊立替康中间体的除钯方法，本发明的除钯方法包括如下步骤：(1)将盐酸伊立替康中间体4‑哌啶基哌啶盐酸盐溶于有机溶剂中，搅拌溶解；(2)在步骤(1)所得溶液中加入重金属离子去除剂，40～70℃下搅拌5～9h，所述重金属离子去除剂选自甲酸铵或乙酸铵；(3)将步骤(2)所得溶液过滤，降温，后向滤液中加入反溶剂，搅拌析晶，分离干燥得目标产品，所述反溶剂选自正庚烷、正己烷、环己烷或乙醚。采用本发明的除钯方法，可将盐酸伊立替康中间体4‑哌啶基哌啶盐酸盐的残留钯降低至不高于5ppm，且除钯成本低，除钯工艺操作方便，不会引入难以去除的新杂质。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域，特别涉及一种盐酸伊立替康中间体的除钯方法。
背景技术
盐酸伊立替康是喜树碱类抗肿瘤药物之一，商品名为开普拓(campto)，主要用于治疗消化系统肿瘤如胃癌、结肠癌、直肠癌、肺癌等。其化学名为：(+)-(4S)-4，11-二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶基哌啶)羰基]-1H-吡喃并[3,4:6,7]吲哚嗪[1,2b]喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮盐酸盐三水合物。分子式为：C33H38N4O6·HCl·3H2O，结构式如下：
目前，盐酸伊立替康主要的合成路线是以SM1(1-苄基-4-哌啶基哌啶盐酸盐)为起始物料，通过钯碳氢气脱除苄基保护，再经酰化反应后与SM3缩合反应制备而成。目前的专利和文献报道中均没有提及盐酸伊立替康原料药中如何除去过量的钯残留，根据国家药典的要求，钯残留的限度为10ppm。为严控原料药中钯含量，本发明通过降低盐酸伊立替康原料药中间体4-哌啶基哌啶盐酸盐TM1中的钯残留为10ppm以下来控制原料药中钯的残留。
现有技术中常见钯清除的方法有蒸馏、过滤、吸附，螯合和重结晶等，因盐酸伊立替康沸点较高，不适宜采用蒸馏进行除钯；过滤除钯对离子态钯效果较差，产品很难达到10ppm以下；采用重结晶需经过多次精制、精制后产品收率大幅下降，成本较高；采用硅胶和活性炭等固体吸附虽对钯有一定的去除效果，但同样收率降低严重，成本较高；目前常见的如专利CN107176964中涉及一种福沙匹坦的精制除钯工艺，该工艺采用巯基硅胶可将原料药中钯含量降低至4ppm，但巯基硅胶给工艺引入新的杂质；专利CN105294547报道了吡仑帕奈粗品的除钯方法，该方法用到了半胱氨酸、吡啶-2,6-二硫醇、2,4,6-巯基-S-三嗪或1,4-二硫苏糖醇，这些试剂的引入均给原料药增加了新的有机杂质，需要考虑工艺对这些杂质的去除能力，因此在原料药质量研究中需增加新的方法来研究新引入杂质的去除效果。专利CN102838634公开了用三丁基膦和三苯基膦共同除钯的方法，但该类除钯方法给原料药引入了毒性较大的膦类试剂，因此不利于广泛使用。
发明内容
为了解决上述问题，在有效去除钯的同时不引入新的难以去除的杂质，并保证成本不高，适于广泛使用，本发明以有机酸铵为螯合剂来降低盐酸伊立替康中间体中钯的含量，且不引入难以去除的杂质。
为了实现本发明目的，具体采用如下技术手段
一种盐酸伊立替康中间体的除钯方法，包括如下步骤：
(1)将盐酸伊立替康中间体4-哌啶基哌啶盐酸盐溶于有机溶剂中，搅拌溶解；
(2)在步骤(1)所得溶液中加入重金属离子去除剂，40～70℃下搅拌5～9h，所述重金属离子去除剂选自甲酸铵或乙酸铵；
(3)将步骤(2)所得溶液过滤，降温，后向滤液中加入反溶剂，搅拌析晶，分离干燥得目标产品，所述反溶剂选自正庚烷、正己烷、环己烷或乙醚。
优选的，步骤(1)所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、DMF、DMSO或四氢呋喃，步骤(1)所述有机溶剂与盐酸伊立替康中间体4-哌啶基哌啶盐酸盐的体积质量比(ml/g)为5～20：1。
优选的，步骤(1)所述有机溶剂为DMF，步骤(1)所述有机溶剂与盐酸伊立替康中间体4-哌啶基哌啶盐酸盐的体积质量比为7～9：1。
优选的，步骤(2)所述的重金属离子去除剂与盐酸伊立替康中间体4-哌啶基哌啶盐酸盐的质量比为0.05～0.1:1。
优选的，步骤(2)所述重金属离子去除剂为甲酸铵，步骤(2)所述的重金属离子去除剂与盐酸伊立替康中间体4-哌啶基哌啶盐酸盐的质量比为0.08:1。
优选的，步骤(2)搅拌时的温度为50～55℃。
优选的，步骤(3)降温至15～25℃，加入反溶剂后，搅拌析晶3～7h。
优选的，步骤(3)所述反溶剂与盐酸伊立替康中间体4-哌啶基哌啶盐酸盐的体积质量比为5～20:1。
优选的，步骤(3)所述反溶剂与盐酸伊立替康中间体4-哌啶基哌啶盐酸盐的体积质量比为15～18:1。
优选的，步骤(3)所述干燥条件为40～50℃干燥10～12h。
有益效果
(1)本发明以有机酸铵为螯合剂来降低盐酸伊立替康中间体4-哌啶基哌啶盐酸盐中的钯的含量，使其钯含量从100～500ppm降低到低于5ppm，从而保证原料药盐酸伊立替康中钯含量更低；
(2)有机酸铵作为除钯螯合剂成本低，操作简便；
(3)过量有机酸铵可与盐酸反应转化为有机酸和氯化铵，氯化铵在烘干受热后即变为氨气和氯化氢去除，在成品原料药中仅需控制有机酸的含量即可，甲酸和乙酸等有机酸在ICH分类中属于3类溶剂，毒性较小，限度为0.5％，易于控制。
(4)引入工艺中甲酸铵和乙酸铵可通过后续酸化处理变为有机酸和氯化铵，氯化铵经加热及分解变为氯化氢和氨气，无需控制，只需以残留溶剂方式控制甲酸和乙酸的含量为0.5％限度，产品质量研究难度较小，适合工业化大规模生产。
综上，本发明采用简单的工艺实现了钯残余的有效清除，且未引入难以去除的新杂质，具有意料不到的好效果。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本发明及其应用或使用的任何限制。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下述实施例中所用化学品均购自市场或实验室合成。
4-哌啶基哌啶盐酸盐制备：在5000mL圆底瓶中加入1-苄基-4-哌啶基哌啶盐酸盐330.2g(100mmoL)，乙醇300mL，10％钯碳100.7g，搅拌，常压、室温下通入氢气至不再吸氢为止。过滤，滤饼用少量水洗涤。将滤液减压蒸干，加入正己烷搅拌30min，过滤，干燥，得204.2g 4-哌啶基哌啶盐酸盐，也即TM1(钯含量352ppm)。
残余钯含量测定方法：原子吸收光谱法
(1)检测条件
测定吸收线：247.6nm
狭缝宽度：0.7nm
背景校正方式：塞曼效应
空心阴极灯电流：10.0mA
积分方式：峰面积
积分时间：5.0s
表1石墨炉升温程序
| 步骤 | 温度/℃ | 升温时间/S | 保持时间/S |
| 干燥(一) | 110 | 1 | 30 |
| 干燥(二) | 130 | 15 | 30 |
| 灰化 | 900 | 10 | 20 |
| 原子化 | 2200 | 0 | 5 |
| 干烧净化 | 2450 | 1 | 3 |
(2)标准曲线
标准品的配制：将1000mg/L的钯标准溶液用二次去离子水逐级稀释至0.0、5.0、10.0、20.0、40.0、80.0μg/L的标准工作液，测定吸光度。
标准曲线绘制：以浓度为x轴，峰面积为y轴，按非线性过零点方式绘制标准曲线。
(3)供试品残留量测定：
取供试品约0.15g，精密称定，置消解管中，加入混酸(硝酸：高氯酸4:1)10mL于石英消解管中，在消解炉120℃加热溶解至澄清透明，再赶酸至近干，加入二次去离子水定容至10mL，上机测定。精密量取20μL注入石墨炉原子化器中，测量吸收度，同时做试剂空白。按上述标准曲线计算含量原子吸收法检测。
实施例1
将18.0g 4-哌啶基哌啶盐酸盐加入180mL无水乙醇中，搅拌溶解，而后加入0.9g甲酸铵，升温至40℃搅拌5h，用0.45μm滤膜过滤，滤液降温至15～25℃，向反应液中缓慢加入180mL正己烷，搅拌析晶3h，过滤，滤饼在40℃真空干燥10h，得9.2g 4-哌啶基哌啶盐酸盐(钯残留3.7ppm)。
实施例2
将18.0g 4-哌啶基哌啶盐酸盐加入180mL无水乙醇中，搅拌溶解，而后加入0.9g甲酸铵，升温至55℃搅拌5h，用0.45μm滤膜过滤，滤液降温至15～25℃，向反应液中缓慢加入180mL正己烷，搅拌析晶3h，过滤，滤饼在40℃真空干燥10h，得8.9g 4-哌啶基哌啶盐酸盐(钯残留3.5ppm)。
实施例3
将4-哌啶基哌啶盐酸盐18.0g加入360mL无水甲醇中，搅拌溶解，而后加入1.8g甲酸铵，升温至40～50℃搅拌9h，用0.45μm滤膜过滤，滤液降温至15～25℃，向反应液中缓慢加入360mL正己烷，搅拌析晶7h，过滤，滤饼在40℃真空干燥10h，得8.6g 4-哌啶基哌啶盐酸盐(钯残留4.0ppm)。
实施例4
将4-哌啶基哌啶盐酸盐18.0g加入360mL无水甲醇中，搅拌溶解，而后加入1.8g甲酸铵，升温至70℃搅拌9h，用0.45μm滤膜过滤，滤液降温至15～25℃，向反应液中缓慢加入360mL正己烷，搅拌析晶7h，过滤，滤饼在40℃真空干燥10h，得8.6g 4-哌啶基哌啶盐酸盐(钯残留3.9ppm)。
实施例5
将4-哌啶基哌啶盐酸盐18.0g加入162mLDMF中，搅拌溶解，而后加入1.44g甲酸铵，升温至55℃搅拌5h，用0.45μm滤膜过滤，滤液降温至15～25℃，向反应液中缓慢加入270mL正己烷，搅拌析晶6h，过滤，滤饼在40℃真空干燥10h，得10.7g 4-哌啶基哌啶盐酸盐(钯残留0.8ppm)。
实施例6
将4-哌啶基哌啶盐酸盐18.1g加入180mL DMF中，搅拌溶解，而后加入1.8g乙酸铵，升温至40℃搅拌5h，用0.45μm滤膜过滤，滤液降温至15～25℃，向反应液中缓慢加入180mL正己烷，搅拌析晶7h，过滤，滤饼在40℃真空干燥10h，得9.5g 4-哌啶基哌啶盐酸盐(钯残留1.8ppm)。
实施例7
将4-哌啶基哌啶盐酸盐18.0g加入360mL DMF中，搅拌溶解，而后加入1.8g乙酸铵，升温至55℃搅拌9h，用0.45μm滤膜过滤，滤液降温至15～25℃，向反应液中缓慢加入360mL乙醚，搅拌析晶7h，过滤，滤饼在40℃真空干燥10h，得7g 4-哌啶基哌啶盐酸盐(钯残留2.4ppm)。
实施例8
将18.3g 4-哌啶基哌啶盐酸盐加入162mL THF中，搅拌溶解，而后加入1.44g甲酸铵，升温至55℃搅拌5h，用0.45μm滤膜过滤，滤液降温至15～25℃，向反应液中缓慢加入270mL正己烷，搅拌析晶6h，过滤，滤饼在40℃真空干燥10h，得9.3g 4-哌啶基哌啶盐酸盐(钯残留3.8ppm)。
实施例9
将18.3g 4-哌啶基哌啶盐酸盐加入360mL DMSO中，搅拌溶解，而后加入1.44g甲酸铵，升温至55℃搅拌5h，用0.45μm滤膜过滤，滤液降温至15～25℃，向反应液中缓慢加入360mL正己烷，搅拌析晶6h，过滤，滤饼在40℃真空干燥10h，得9.0g 4-哌啶基哌啶盐酸盐(钯残留3.0ppm)。
实施例10
将18.0g 4-哌啶基哌啶盐酸盐加入90mL四氢呋喃中，搅拌溶解，而后加入1.44g甲酸铵，升温至55℃搅拌5h，用0.45μm滤膜过滤，滤液降温至15～25℃，向反应液中缓慢加入360mL环己烷，搅拌析晶6h，过滤，滤饼在50℃真空干燥12h，得9.8g 4-哌啶基哌啶盐酸盐(钯残留3.7ppm)。
实施例11
将18.2g 4-哌啶基哌啶盐酸盐加入126mL四氢呋喃中，搅拌溶解，而后加入1.44g甲酸铵，升温至55℃搅拌5h，用0.45μm滤膜过滤，滤液降温至15～25℃，向反应液中缓慢加入324mL正庚烷，搅拌析晶6h，过滤，滤饼在50℃真空干燥12h，得10.6g4-哌啶基哌啶盐酸盐(钯残留3.2ppm)。
实施例12
将18.1g 4-哌啶基哌啶盐酸盐加入90mL四氢呋喃中，搅拌溶解，而后加入1.44g甲酸铵，升温至55℃搅拌5h，用0.45μm滤膜过滤，滤液降温至15～25℃，向反应液中缓慢加入270mL环己烷，搅拌析晶6h，过滤，滤饼在40℃真空干燥12h，得9.8g 4-哌啶基哌啶盐酸盐(钯残留3.6ppm)。
实施例13
将18.3g 4-哌啶基哌啶盐酸盐加入126mL四氢呋喃中，搅拌溶解，而后加入1.44g甲酸铵，升温至55℃搅拌5h，用0.45μm滤膜过滤，滤液降温至15～25℃，向反应液中缓慢加入270mL正庚烷，搅拌析晶6h，过滤，滤饼在40℃真空干燥12h，得10.6g4-哌啶基哌啶盐酸盐(钯残留4.5ppm)。
采用上述实施例方法，用甲酸铵除钯后，可用其制备盐酸伊立替康，具体步骤如下：将10.1g 4-哌啶基哌啶盐酸盐加入100mL二氯甲烷中，在0～5℃下加入三光气8.2g，保温反应10h，加入正己烷200mL，搅拌析晶，过滤，烘干，得盐酸4-哌啶基哌啶甲酰氯7.0g。将制备好的盐酸4-哌啶基哌啶甲酰氯、7-乙基-10-羟基喜树碱10.0g、二氯甲烷300mL加入反应瓶中，搅拌下加入三乙胺1mL，室温反应7h。反应完毕后用10％碳酸氢钠溶液100mL×2洗涤，饱和氯化钠溶液100mL×2洗涤，分出有机层，加入正己烷200mL，搅拌析晶2h，过滤，烘干，得固体伊立替康粗品(16.3g)。将伊立替康粗品16.3g加入至100mL甲醇中，用氯化氢甲醇溶液调节pH值为1～2，减压去除多余的氯化氢及甲醇溶液等，得盐酸伊立替康14.2g。将14.2g盐酸伊立替康粗品加入100mL纯化水和300mL丙酮混合溶液中，加热溶解，趁热过滤，0～5℃搅拌结晶24小时，得到精制产物10.3g，纯度99.9％，钯残留0.3ppm，甲酸含量为0.002％(甲酸铵与盐酸反应完毕后仅需控制甲酸含量)。
对比例1
将18.0g 4-哌啶基哌啶盐酸盐加入126mL四氢呋喃中，搅拌溶解，而后加入1.44g乙二胺，升温至55℃搅拌5h，用0.45μm滤膜过滤，滤液降温至15～25℃，向反应液中缓慢加入324mL正庚烷，搅拌析晶6h，过滤，滤饼在50℃真空干燥12h，得8.5g 4-哌啶基哌啶盐酸盐(钯残留6.7ppm)。
对比例2
将18.3g 4-哌啶基哌啶盐酸盐加入126mL四氢呋喃中，搅拌溶解，而后加入1.44g1,2-丙二胺，升温至55℃搅拌5h，用0.45μm滤膜过滤，滤液降温至15～25℃，向反应液中缓慢加入324mL正庚烷，搅拌析晶6h，过滤，滤饼在50℃真空干燥12h，得9.5g 4-哌啶基哌啶盐酸盐(钯残留5.8ppm)。
对比例3
将18g 4-哌啶基哌啶盐酸盐加入126mL四氢呋喃中，搅拌溶解，而后加入1.44g入吡咯烷二硫代氨基甲酸铵，升温至55℃搅拌5h，用0.45μm滤膜过滤，滤液降温至15～25℃，向反应液中缓慢加入324mL正庚烷，搅拌析晶6h，过滤，滤饼在50℃真空干燥12h，得10.0g4-哌啶基哌啶盐酸盐(钯残留6.4ppm)。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种盐酸伊立替康中间体的除钯方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将盐酸伊立替康中间体4-哌啶基哌啶盐酸盐溶于有机溶剂中，搅拌溶解；
(2)在步骤(1)所得溶液中加入重金属离子去除剂，40～70℃下搅拌5～9h，所述重金属离子去除剂选自甲酸铵或乙酸铵；
(3)将步骤(2)所得溶液过滤，降温，后向滤液中加入反溶剂，搅拌析晶，分离干燥得目标产品，所述反溶剂选自正庚烷、正己烷、环己烷或乙醚。
2.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康中间体的除钯方法，其特征在于，步骤(1)所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、DMF、DMSO或四氢呋喃，步骤(1)所述有机溶剂与盐酸伊立替康中间体4-哌啶基哌啶盐酸盐的体积质量比为5～20：1。
3.根据权利要求2所述的盐酸伊立替康中间体的除钯方法，其特征在于，步骤(1)所述有机溶剂为DMF，步骤(1)所述有机溶剂与盐酸伊立替康中间体4-哌啶基哌啶盐酸盐的体积质量比为7～9：1。
4.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康中间体的除钯方法，其特征在于，步骤(2)所述的重金属离子去除剂与盐酸伊立替康中间体4-哌啶基哌啶盐酸盐的质量比为0.05～0.1：1。
5.根据权利要求4所述的盐酸伊立替康中间体的除钯方法，其特征在于，步骤(2)所述重金属离子去除剂为甲酸铵，步骤(2)所述的重金属离子去除剂与盐酸伊立替康中间体4-哌啶基哌啶盐酸盐的质量比为0.08:1。
6.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康中间体的除钯方法，其特征在于，步骤(2)搅拌时的温度为50～55℃。
7.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康中间体的除钯方法，其特征在于，步骤(3)降温至15～25℃，加入反溶剂后，搅拌析晶3～7h。
8.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康中间体的除钯方法，其特征在于，步骤(3)所述反溶剂与盐酸伊立替康中间体4-哌啶基哌啶盐酸盐的体积质量比为5～20:1。
9.根据权利要求8所述的盐酸伊立替康中间体的除钯方法，其特征在于，步骤(3)所述反溶剂与盐酸伊立替康中间体4-哌啶基哌啶盐酸盐的体积质量比为15～18:1。
10.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康中间体的除钯方法，其特征在于，步骤(3)所述干燥的条件为40～50℃干燥10～12h。
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