CN1583742A - 一种4-哌啶基哌啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4-哌啶基哌啶的制备方法,该方法包括以苄胺和丙烯酸甲酯为起始原料,依次经过1,4-加成反应,迪克曼(Dieckmann)缩合反应,水解脱羧反应,1,2-加成反应,还原反应和氢解反应最终制得4-哌啶基哌啶产物。发明所用的原料来源广,供应充足,价格便宜且反应条件温和易于控制,无需复杂的实验设备,易于实际工业化生产。
Description
技术领域:
本发明涉及一种治疗肿瘤药物的新的制备方法,尤其涉及一种4-哌啶基哌啶的制备方法。
背景技术:
癌症是人类健康的大敌,目前的抗癌药物大都存在着较大的副作用,限制了用药量,从而降低了疗效。另外,如果患者长期服用某一抗肿瘤药物,肿瘤细胞就会产生抗药性,抑制了疗效的发挥。4-哌啶基哌啶能够抑制肿瘤细胞的繁殖,溶解其他抗肿瘤药物的抗体,当它与其他抗肿瘤药物配合使用时,能够大大提高它们的抗肿瘤效果。因而能够解决癌症治疗中存在的药量受限、副作用大、抗药性等问题。同时,4-哌啶基哌啶也是合成其他抗肿瘤药物的一个非常重要的中间体。因此,4-哌啶基哌啶的制备对于癌症的治疗具有重要的意义。
目前鲜见关于4-哌啶基哌啶全合成的报道,公开号为63-1419发明名称为“4-哌啶基哌啶类化合物的制备方法”的日本专利披露了一种以N-苄基-4-哌啶基哌啶为原料经过催化氢解脱苄基制备4-哌啶基哌啶的方法。该方法所用到的原料N-苄基-4-哌啶基哌啶商业上供应较少,且价格昂贵,不利于实际应用。且在反应过程中,对于1-苄基-4-哌啶基-1,2,3,6-四氢吡啶这类烯胺的还原反应,文献报道是通过催化氢化进行的,由于气相反应对设备的要求较高,且需要用到昂贵的金属催化剂,因此该方法不利于实际生产。
发明内容
针对已有技术存在的不足,本发明的目的在于提供一种肿瘤治疗药物4-哌啶基哌啶的全合成制备方法。
实现本发明的技术方案如下:
本发明一种制备4-哌啶基哌啶的制备方法依次包括如下步骤:
A、N,N-双(β-丙酸甲酯)苄胺的制备:向反应器中加入苄胺和甲醇,搅拌下向其中慢慢滴加入丙烯酸甲酯和甲醇的混合液进行1,4-加成反应,得到N,N-双(β-丙酸甲酯)苄胺。
B、1-苄基-4-酮-3-哌啶酸甲酯的制备:向反应器中加入甲苯,甲醇和钠,加热后滴加A步骤生成的N,N-双(β-丙酸甲酯)苄胺进行迪克曼(Dieckmann)缩合反应,得到1-苄基-4-酮-3-哌酸甲酯。迪克曼反应的催化剂为钠与甲醇生成的甲醇钠,惰性溶剂甲苯有利于分子间缩合反应的发生。
C、1-苄基-4-哌啶酮的制备:B步骤生成的1-苄基-4-酮-3-哌啶酸甲酯进行水解脱羧反应得到1-苄基-4-哌啶酮。
D、1-苄基-4-哌啶基-1,2,5,6-四氢吡啶的制备:将C步骤得到的1-苄基-4-哌啶酮和哌啶、溶剂和催化剂加入反应器中进行加成反应,得1-苄基-4-哌啶基-1,2,5,6-四氢吡啶。此反应为一可逆反应,溶剂可以和反应生成的水形成共沸物将水带出,从而使反应向生成烯胺的方向进行。
E、1-苄基-4-哌啶基哌啶的制备:向D步骤得到的1-苄基-4-哌啶基-1,2,5,6-四氢吡啶中分批加入还原剂,进行还原反应,将反应产物用有机溶剂提取并蒸发,得到1-苄基-4-哌啶基哌啶。
F、4-哌啶基哌啶的制备:在反应装置中加入E步骤制得的1-苄基-4-哌啶基哌啶、溶剂及催化剂,加温进行反应,反应结束后,冷却至室温,过滤催化剂、将溶剂蒸去,剩余物溶解在有机溶剂中,并向其中通入氯化氢气体,将生成的沉淀过滤后重结晶,得到4-哌啶基哌啶二盐酸盐。
其中所述A步骤中苄胺与丙烯酸甲酯的摩尔配比可以为2.5-3.0之间的值,以配比为2.8最优。
其中所述D步骤的反应所用的溶剂为甲苯或苯中的一种或两种混合物,催化剂为对甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸或其他无机酸。
其中所述E步骤中的还原剂为氢化铝锂,反应温度为15-20℃。
其中所述F步骤中的催化剂为10%的钯碳或5%的钯碳中的一种,溶剂为甲苯或苯中的一种或两种混合物,反应温度为110-120℃,反应压力为20kg/cm2,反应时间为2-5小时。
本发明采用价廉、易得的苄胺和丙烯酸甲酯为起始原料,依次经过1,4-加成反应,迪克曼(Dieckmann)缩合反应,水解脱羧反应,1,2-加成反应,还原反应和氢解反应最终制得本发明的最终产物4-哌啶基哌啶。发明所用的原料来源广,供应充足,价格便宜且反应条件温和易于控制,无需复杂的实验设备,易于实际工业化生产。
附图说明
图1为本发明的反应路线图。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明是如何实现的:
实施例1
A、N,N-双(β-丙酸甲酯)苄胺的制备
向反应器中加入100ml(0.917mol)苄胺和80ml甲醇,搅拌下向其中慢慢滴加入238ml(2.56mol)丙烯酸甲酯和120ml甲醇的混合液。滴加完毕,室温静止12小时,然后加热回流5小时。冷却,减压回收甲醇和丙烯酸甲酯,收集173-4℃/3-4mmHg馏分,得到N,N-双(β-丙酸甲酯)苄胺243g。
B、1-苄基-4-酮-3-哌啶酸甲酯的制备
无水处理甲醇和甲苯。向反应器中加入300ml甲苯,12ml甲醇(0.3mol)和7g(0.3mol)钠,加热回流。钠粒基本消失时滴加入56g(0.2mol)N,N-双(β-丙酸甲酯)苄胺,混合物逐渐变得粘稠,再继续回流5小时。冷却,向反应物中加入200ml冰水,然后用20%氢氧化钠溶液调节pH值至弱碱性,用乙酸乙酯萃取直至乙酸乙酯层无N,N-双(β-丙酸甲酯)苄胺(TLC检测)。蒸去乙酸乙酯,得到1-苄基-4-酮-3-哌啶酸甲酯60.1g。
C、1-苄基-4-哌啶酮的制备
向58.5g 1-苄基-4-酮-3-哌啶酸甲酯中加入150ml 20%的盐酸溶液,回流5小时。冷却,加入35%氢氧化钠溶液中和至pH值为8-9,然后用100ml乙酸乙酯萃取几次,直至乙酸乙酯层无1-苄基-4-哌啶酮。合并乙酸乙酯层,用饱和食盐水洗涤3次,加入无水硫酸钠干燥。除去干燥剂,蒸去乙酸乙酯,减压蒸馏,收集130℃/3-4mmHg馏份,得到1-苄基-4-哌啶酮37.6g。
D、1-苄基-4-哌啶基-1,2,5,6-四氢吡啶的制备
反应器中加入10g1-苄基-4-哌啶酮,6.3g哌啶及55ml苯和催化量的苯磺酸,搭分水装置,回流12小时,分出理论量的水时停止反应。蒸除溶剂后,减压蒸馏,收集153-158℃/0.1mmHg镏分,得到1-苄基-4-哌啶基-1,2,5,6-四氢吡啶11.6g。
E、1-苄基-4-哌啶基哌啶的制备
将2g1-苄基-4-哌啶基-1,2,5,6-四氢吡啶溶于30ml四氢呋喃中,分批加入0.6gLiAlH4,温度控制在15-20℃,随后反应4小时。结束反应,用35%氢氧化钠溶液中和至pH=8-9,用乙酸乙酯提取几次。合并乙酸乙酯提取液,蒸去乙酸乙酯,得到1-苄基-4-哌啶基哌啶1.7g。
F、4-哌啶基哌啶的制备
向容积为2L且带电磁搅拌器的反应装置中加入1-苄基-4-哌啶基哌啶200g,甲苯600g及10%的钯碳10g,通氢将反应装置中的空气驱赶后,再升温至110-120℃。保持恒温110-120℃,恒压(20kg/cm2)反应约3小时。反应结束后,冷却至室温,将催化剂过滤除去。常压将甲苯蒸去,剩余物溶解在500ml无水乙醚中,向其中通入氯化氢气体,将生成的沉淀过滤后用乙醇-乙醚重结晶,得到4-哌啶基哌啶二盐酸盐159g。
实施例2
其他步骤与实施例1相同,只是C步骤的1-苄基-4-哌啶酮的制备方法如下:
无水处理甲苯和甲醇。向300ml甲苯和7g(0.3mol)钠粒中加入12ml甲醇,产生气体,升温至甲苯回流。至钠粒基本消失时向反应器中滴加56g(0.2mol)N,N-双(β-丙酸甲酯)苄胺,反应物逐渐变得粘稠,再继续回流5小时。停止反应,冷却后用150ml 20%盐酸溶液萃取,上层再用盐酸溶液洗几次,直至对三氯化铁无颜色变化。合并盐酸层,转入烧杯中,加热回流6小时。冷却反应混合物,用30%氢氧化钠溶液中和至Ph=8.5。然后用100ml乙酸乙酯萃取,下层再用乙酸乙酯萃取几次。合并乙酸乙酯层,用饱和食盐水(20*3)洗涤,加入无水硫酸钠干燥。除去干燥剂,蒸去乙酸乙酯,减压蒸馏,收集130℃/3-4mmHg馏份,即得1-苄基-4-哌啶酮44.5g。
以上所述,仅为本发明的较佳实施例,并非用来限定本发明的范围,凡依本发明所做的均等变化与修饰,皆为本发明专利范围所涵盖。
Claims (6)
1.一种制备4-哌啶基哌啶的制备方法,该方法依次包括如下步骤:
A、N,N-双(β-丙酸甲酯)苄胺的制备:向反应器中加入苄胺和
甲醇,搅拌下向其中慢慢滴加入丙烯酸甲酯和甲醇的混合液进
行1,4-加成反应,得到N,N-双(β-丙酸甲酯)苄胺。
B、1-苄基-4-酮-3-哌啶酸甲酯的制备:向反应器中加入甲苯,甲醇
和钠,加热后滴加A步骤生成的N,N-双(β-丙酸甲酯)苄
胺进行迪克曼(Dieckmann)缩合反应,得到1-苄基-4-酮-3-哌
啶酸甲酯。
C、1-苄基-4-哌啶酮的制备:B步骤生成的1-苄基-4-酮-3-哌啶酸
甲酯进行水解脱羧反应得到1-苄基-4-哌啶酮。
D、1-苄基-4-哌啶基-1,2,5,6-四氢吡啶的制备:将C步骤得
到的1-苄基-4-哌啶酮和哌啶、溶剂和催化剂加入反应器中进行
加成反应,得1-苄基-4-哌啶基-1,2,5,6-四氢吡啶。
E、1-苄基-4-哌啶基哌啶的制备:在D步骤得到的1-苄基-4-哌啶
基-1,2,5,6-四氢吡啶中分批加入还原剂,进行还原反应,
将反应产物用有机溶剂提取并蒸发,得到1-苄基-4-哌啶基哌
啶。
F、4-哌啶基哌啶的制备:在反应装置中加入E步骤制得的1-苄基
-4-哌啶基哌啶、溶剂、及催化剂,加温进行反应,反应结束后,
过滤催化剂、将溶剂蒸去,剩余物溶解在有机溶剂中,并向其
中通入氯化氢气体,将生成的沉淀过滤后重结晶,得到4-哌啶
基哌啶二盐酸盐。
2、根据权利要求1所述的一种制备4-哌啶基哌啶的制备方法,其特征在于:其中所述A步骤中苄胺与丙烯酸甲酯的摩尔配比为2.5-3.0。
3、根据权利要求2所述的一种制备4-哌啶基哌啶的制备方法,其特征在于:其中所述A步骤中苄胺与丙烯酸甲酯的摩尔配比为2.8。
4、根据权利要求1所述的一种制备4-哌啶基哌啶的制备方法,其特征在于:其中所述D步骤的反应所用的溶剂为甲苯或苯中的一种或两种混合物,催化剂为对甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸或盐酸中的任意一种。
5、如权利要求1所述的一种制备4-哌啶基哌啶的制备方法,其特征在于:其中所述E步骤中的还原剂为氢化铝锂,反应温度为15-20℃。
6、如权利要求1所述的一种制备4-哌啶基哌啶的制备方法,其特征在于:其中所述F步骤中的催化剂为10%的钯碳或5%的钯碳中的一种,溶剂为甲苯或苯中的一种或两种混合物,反应温度为110-120℃,反应压力为20kg/cm2,反应时间为2-5小时。
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