RU2810260C2 - Способ получения 6-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-2-(4-феноксифенил)никотинамида - Google Patents
Способ получения 6-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-2-(4-феноксифенил)никотинамида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2810260C2 RU2810260C2 RU2021126882A RU2021126882A RU2810260C2 RU 2810260 C2 RU2810260 C2 RU 2810260C2 RU 2021126882 A RU2021126882 A RU 2021126882A RU 2021126882 A RU2021126882 A RU 2021126882A RU 2810260 C2 RU2810260 C2 RU 2810260C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- inb
- mixture
- ind
- palladium
- phenoxyphenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- MZPVEMOYADUARK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenoxyphenyl)-6-(1-prop-2-enoylpiperidin-4-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(C2CCN(CC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 MZPVEMOYADUARK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 21
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 21
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 13
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- AJPKQSSFYHPYMH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1Cl AJPKQSSFYHPYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- TZQZNPXAAMVOKE-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyridine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1Cl TZQZNPXAAMVOKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 claims 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IXZKHCJOJAZJIV-UHFFFAOYSA-N NC(=O)c1ccc(nc1-c1ccc(Oc2ccccc2)cc1)C1CCNCC1 Chemical compound NC(=O)c1ccc(nc1-c1ccc(Oc2ccccc2)cc1)C1CCNCC1 IXZKHCJOJAZJIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- -1 carboxybenzyl Chemical group 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUXGLQGODYPTNQ-UHFFFAOYSA-N NC(=O)c1ccc(Cl)nc1-c1ccc(Oc2ccccc2)cc1 Chemical compound NC(=O)c1ccc(Cl)nc1-c1ccc(Oc2ccccc2)cc1 MUXGLQGODYPTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid amide Natural products NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- VVDCRJGWILREQH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 VVDCRJGWILREQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOKPNCWUQMVNSB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(4-phenoxyphenyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=NC(=C(C(=O)O)C=C1)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1 SOKPNCWUQMVNSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001714 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 2
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRAWVHNDCSMBIP-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1CC=C(CC1)C1=NC(=C(C=C1)C(N)=O)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CC=C(CC1)C1=NC(=C(C=C1)C(N)=O)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1 KRAWVHNDCSMBIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAEUHLKTSHMSHY-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC1)c1ccc(C(N)=O)c(n1)-c1ccc(Oc2ccccc2)cc1 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC1)c1ccc(C(N)=O)c(n1)-c1ccc(Oc2ccccc2)cc1 MAEUHLKTSHMSHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000005283 ground state Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000005480 nicotinamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к способам получения 6-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-2-(4-феноксифенил)никотинамида (Соединение I). Способы осуществляют согласно стадиям, условиям и промежуточным продуктам, указанным в формуле изобретения. Технический результат – усовершенствованные способы получения Соединения I для крупномасштабного производства, обеспечивающие высокий выход и чистоту продукта. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 6 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способам получения 6-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-2-(4-феноксифенил)никотинамида.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
6-(1-Акрилоилпиперидин-4-ил)-2-(4-феноксифенил)никотинамид (Соединение I) представляет собой замещенный никотинамидный ингибитор Тирозинкиназы Брутона (BTK). Соединение I пригодно для лечения рака, воспаления и аутоиммунного заболевания (WO2015/028662). В WO2015/028662 раскрывается способ получения в количестве около 50 г Соединения I.
Существует необходимость в эффективных и контролируемых по чистоте способах получения Соединения I, особенно в крупных масштабах более 1 кг.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способам получения 6-(1-Акрилоилпиперидин-4-ил)-2-(4-феноксифенил)никотинамида (Соединения I) высокой чистоты и с хорошим выходом. Способ подходит для крупномасштабного производства (более 1 кг, предпочтительно более 2 кг, более 4 кг или более 10 кг). Способом обеспечивается чистота Соединения I ≥ 90%, или ≥ 95%, или ≥ 98%, или ≥ 99%.
Соединение I
В первом варианте выполнения изобретения А Соединение I получают из 6-хлор-2-(4-феноксифенил)никотинамида (INA), и в способе используется трет-бутилоксикарбонил (t-Boc) в качестве защитной группы. Способ включает следующие стадии:
(a) Нагревание смеси INA, SMC и первого содержащего палладий катализатора при 60-140°C с получением INB,
INB
где PG представляет собой защитную группу трет-бутилоксикарбонила;
(b) Гидрирование INB под действием H2 в присутствии второго содержащего палладий катализатора с получением INC;
INC
(c) Снятие защитной группы с INC раствором, содержащим HCl, с получением соли IND-HCl в твердой форме;
соль IND-HCl
(d) Взаимодействие соли IND-HCl с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом в основных условиях с получением 6-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-2-(4-феноксифенил)никотинамида.
На стадии (а) 6-хлор-2-(4-феноксифенил)никотинамид (INA), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (SMC) и подходящий содержащий палладий катализатор подвергают реакции в реакторе под азотом с низким содержанием кислорода (< 2%) в основной водно-органической смеси растворителей с получением неочищенного трет-бутил 5-карбамоил-6-(4-феноксифенил)-3',6'-дигидро-[2,4'-бипиридина]-1'(2'H)-карбоксилата (INB). Температура реакции составляет 60-140°C, предпочтительно 60-100°C, более предпочтительно 75-85°C. Время реакции обычно составляет 1-4 часа. Загрузка Pd (молярное соотношение катализатора Pd к реагенту INA) составляет 0,5-5%. Более высокая загрузка Pd ускоряет реакцию, но также увеличивает стоимость и количество примесей. Сырой INB может быть дополнительно очищен без колоночной хроматографии до чистоты по меньшей мере 90% путем перекристаллизации и/или растирания, например, в тетрагидрофуране и этилацетате.
Подходящие содержащие палладий катализаторы, используемые в этой заявке, включают органопалладиевые соединения, такие как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (Pd2(dba)3), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид (Pd(PPh3)2Cl2), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (Pd(dppf)Cl2) и неорганические соединения палладия, включая Pd(OAc)2 с различными лигандами, например, Ph3P, Ph2Cy и Cy3P-HBF4.
На стадии (b) гидрируют органический раствор INB, катализируемый подходящим содержащим палладий катализатором в реакторе под действием водорода, с получением неочищенного трет-бутил 4-(5-карбамоил-6-(4-феноксифенил)пиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (INC). Температура реакции составляет 15-50°C и предпочтительно 20-45°C. Время реакции обычно составляет 2-10 часов. Катализатором, содержащим палладий, может быть Pd/C или Pd(OH)2/C, предпочтительно Pd(OH)2/C, что более благоприятно для способа.
На стадии (c) к органическому раствору, содержащему INC, добавляют газ HCl или раствор HCl и перемешивают при 10-40°C в течение 4-9 часов для удаления защитной группы (t-Boc) и образования соли 2-(4-Феноксифенил)-6-(пиперидин-4-ил)никотинамида (IND)-HCl в твердой форме. IND-HCl осаждается из реакционной среды и может быть легко собран путем фильтрации или центрифугирования, что подходит для крупномасштабного производства. В одном варианте выполнения изобретения газ HCl барботируется в раствор INC. В других вариантах выполнения изобретения органический раствор HCl (напр., HCl в этилацетате или этаноле) добавляют к органическому раствору INC (напр., INC в этаноле или дихлорметане), или органический раствор INC добавляют к органическому раствору HCl. Твердое вещество IND-HCl может быть растерто до чистоты по меньшей мере 90%, предпочтительно по меньшей мере 95%, в этилацетате.
На стадии (d) соль IND-HCl взаимодействует с акрилоилхлоридом в основном растворе (рН 8-14, напр., растворе бикарбоната HCO3-, растворе карбоната CO3- 2, растворе фосфата PO4- 3 и растворе гидроксида OH-) при низкой температуре (0-8°C или 2-6°C) для уменьшения образования примесей и получения Соединения I. Растворителем раствора может быть органический растворитель (напр., THF или дихлорметан) с водой или без воды. Время реакции обычно составляет 1-5 часов или 1-3 часа. Альтернативно, на стадии (d) соль IND-HCl сначала реагирует с 3-хлорпропаноилхлоридом в умеренном основном растворе (рН 10-12, напр., растворе карбоната или растворе фосфата) с образованием промежуточного INE, а затем при увеличении рН до 14 до сильного основного раствора (напр., раствором гидроксида) с образованием Соединения I. Растворителем растворов может быть органический растворитель (напр., THF или дихлорметан) с водой или без воды.
INE
Соединение I может быть дополнительно очищено путем растирания в THF/воде для повышения чистоты до по меньшей мере 90% чистоты, предпочтительно по меньшей мере 95% чистоты.
Во втором варианте выполнения изобретения В Соединение I получают из 6-хлор-2-(4-феноксифенил)никотиновой кислоты/сложного эфира (INA’), и в способе используется t-Boc в качестве защитной группы. Способ включает следующие стадии:
(a) Нагревание смеси INA’, SMC и первого содержащего палладий катализатора при 60-140°C с получением INB’,
где R представляет собой Н или C1-4алкил,
PG представляет собой защитную группу трет-бутилоксикарбонила;
(b) Амидирование INB’ путем обработки сначала оксалилхлоридом, а затем аммиаком, когда R представляет собой H, или путем взаимодействия с аммиаком, когда R представляет собой C1-4алкил, с получением INB;
INB
(c) Гидрирование INB под действием H2 в присутствии второго содержащего палладий катализатора с получением INC;
(d) Снятие защитной группы с INC раствором, содержащим HCl, с получением соли IND-HCl в твердой форме; и
(e) Взаимодействие соли IND-HCl с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом в основных условиях с получением Соединения I.
Вариант выполнения В аналогичен Варианту выполнения А за исключением следующего. В Варианте выполнения В исходным материалом является INA’ (кислота или сложный эфир), а не INA (амид). Продуктом на стадии (а) является INB’ (кислота или сложный эфир), который необходимо амидировать до INB перед гидрированием. На стадии (b), когда R представляет собой H, INB сначала обрабатывают оксалилхлоридом в органическом растворителе (напр., THF) при 15-50°C в течение 2-10 часов с получением промежуточного продукта ацилхлорида, который затем реагирует с 20-35% (мас./мас.) аммиаком в воде при 15-50°C в течение 1-5 часов. На стадии (b), когда R представляет собой C1-4алкил, INB’ в органическом растворе (напр., THF) обрабатывают 20-35% аммиаком (мас./мас.) в воде при 15-75°C в течение 4-20 часов.
В третьем варианте выполнения C Соединение I получают из 6-хлор-2-(4-феноксифенил)никотинамида (INA) и используют бензил или карбоксибензил в качестве защитной группы. Способ включает следующие стадии:
(a) Нагревание смеси INA, SMC’ и первого содержащего палладий катализатора при 60-140°C с получением INB,
INB
где PG1 представляет собой защитную группу бензила или карбоксибензила;
(b) Гидрирование INB под действием H2 в присутствии второго содержащего палладий катализатора с получением IND;
IND
(c) Взаимодействие IND с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом в основных условиях с получением 6-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-2-(4-феноксифенил)никотинамида.
Вариант выполнения С аналогичен Варианту выполнения А за исключением того, что в Варианте выполнения С в качестве реагента на стадии (а) используется другая защитная группа бензила или карбоксибензила. Такая защитная группа не является стабильной во время гидрирования и снимается во время стадии (b) с образованием IND. Затем IND может вступать в реакцию с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом в основном состоянии с образованием Соединения I. Необязательно после стадии (b) к IND можно добавить раствор, содержащий HCl, с образованием соли IND-HCl в твердой форме, а затем подвергнуть взаимодействию с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом.
В четвертом варианте выполнения D Соединение I получают из 6-хлор-2-(4-феноксифенил)никотиновой кислоты/сложного эфира (INA’) и используют бензил или карбоксибензил в качестве защитной группы. Способ включает следующие стадии:
(a) Нагревание смеси INA’, SMC’ и первого содержащего палладий катализатора при 60-140°C с получением INB’,
INB’
где R представляет собой Н или C1-4алкил,
PG1 представляет собой защитную группу бензила или карбоксибензила;
(b) Амидирование INB’ путем обработки сначала оксалилхлоридом, а затем аммиаком, когда R представляет собой H, или путем взаимодействия с аммиаком, когда R представляет собой C1-4алкил, с получением INB;
INB
(c) Гидрирование INB под действием H2 в присутствии второго содержащего палладий катализатора с получением IND;
(d) Взаимодействие IND с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом в основных условиях с получением 6-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-2-(4-феноксифенил)никотинамида.
Вариант выполнения D аналогичен варианту выполнения C за исключением следующего. В варианте выполнения D исходным материалом является INA’ (кислота или сложный эфир), а не INA (амид). Продуктом на стадии (а) является INB’ (кислота или сложный эфир), который необходимо амидировать до INB перед гидрированием. На стадии (b), когда R представляет собой H, INB’ сначала обрабатывают оксалилхлоридом в органическом растворителе (напр., THF) при 15-50°C в течение 2-10 часов с получением промежуточного продукта ацилхлорида, который затем реагирует с 20-35% (мас./мас.) аммиаком в воде при 15-50°C в течение 1-5 часов. На стадии (b), когда R представляет собой C1-4алкил, INB’ в органическом растворе (напр., THF) обрабатывают 20-35% аммиаком (мас./мас.) в воде при 15-75°C в течение 4-20 часов.
Исходный материал INA может быть получен путем нагревания смеси 2,6-дихлорникотинамида (SMA), SMB и содержащего палладий катализатора в основном растворителе или смеси растворителей (напр., карбонате натрия или калия, 1,4-диоксане, диметилацетамиде, этаноле/метаноле) при 60-140°C в течение 8-12 часов с получением INA.
Исходный материал INA’ может быть получен путем нагревания смеси 2,6-дихлорникотиновой кислоты/сложного эфира (SMA’), SMB и содержащего палладий катализатора в основном растворителе или смеси растворителей (напр., карбонате натрия или калия, 1,4-диоксане, диметилацетамиде) при 60-140°C в течение 8-12 часов с получением INA’.
В способе получения INA или INA’ используется сложный борный эфир SMB. SMB работает лучше, чем соответствующая борная кислота, в том смысле, что SMB уменьшает побочные реакции ди-связывания и улучшает региоселективность хлора. Неочищенный INA может быть дополнительно растерт в тетрагидрофуране для повышения чистоты до по меньшей мере 90%.
2,6-Дихлорникотинамид (SMA) можно получить у коммерческого поставщика. Альтернативно, SMA может быть получен взаимодействием 2,6-дихлорникотиновой кислоты (SM1) с оксалилхлоридом (COCl)2 при 10-30°C в течение 4-12 часов с последующим взаимодействием с водным аммиаком в органическом растворителе при 10-30°C в течение 1-3 часов.
2,6-Дихлорникотиновая кислота/сложный эфир (SMA’) может быть получена у коммерческого поставщика.
Настоящий способ обеспечивает хороший выход Соединения I. Общий выход из INA или INA’ в Соединение I составляет около 55-70%, а из SMA или SMA в Соединение I - около 30-50%.
Следующие примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение. Эти примеры предназначены только для иллюстрации настоящего изобретения и не должны толковаться как ограничивающие.
ПРИМЕРЫ
Примеры 1-6 обобщены на Схеме A.
Снятие защитной группы
Амидирование
Пример 1. Получение 2,6-дихлорникотинамида (SMA)
В реактор под азотом загружали 2,6-дихлорникотиновую кислоту (SM1, 39,8 кг, 207 моль), DMF (1,9 кг, 26 моль) и THF (189,9 кг). В вышеуказанный раствор медленно добавляли оксалилхлорид (36,0 кг, 283 моль) при поддержании температуры от 15 до 25°C. После добавления реакцию перемешивали при той же температуре в течение 8 ч. При поддержании температуры ниже 50°C смесь концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока объем не уменьшился в 2,5 - 3,5 Об. Затем смесь охлаждали до 20 ~ 30°C и добавляли к перемешиваемому раствору THF (106,1 кг) и водному аммиаку (180,0 кг), охлажденному при 0 ~ 10°C. После добавления реакционную смесь нагревали до 20 ~ 30°C и перемешивали в течение дополнительных 1,5 ч. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении ниже 50°C до тех пор, пока не вышел дистиллят. Полученную суспензию охлаждали до 15 ~ 25°C, перемешивали в течение 2 ~ 4 ч и центрифугировали. Твердый осадок промывали водой (40,4 кг) и смешивали с метил-трет-бутиловым эфиром (148,5 кг). Полученную смесь нагревали до 45 ~ 55°C и перемешивали в течение 3 ~ 5 ч. Затем её охлаждали до 20 ~ 30°C, перемешивали в течение 1 ~ 3 ч и центрифугировали. Твердый осадок промывали метил-трет-бутиловым эфиром (6,8 кг) и сушили в течение 16 ч при пониженном давлении (ниже -0,080 МПа) при 35 ~ 45°C с получением SMA (30,48 кг, выход 77%, чистота 99,6%).
Пример 2. Получение 6-хлор-2-(4-феноксифенил)никотинамида (INA)
К раствору SMB (58,7 кг, 198,2 моль) в этаноле (120,0 кг) и метаноле (36,3 кг) добавляли SMA (30,0 кг, 157 моль) и Na2CO3 (66,6 кг, 628 моль), и полученную смесь трижды продували N2. Затем добавляли Pd2(dba)3 (трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)), 4,32 кг, 4,7 моль) и барботировали N2 в течение 2 ~ 5 мин. Реакционную смесь нагревали до 75 ~ 85°C и перемешивали в течение 12 ч. Затем смесь охлаждали до 15 ~ 25°C, перемешивали в течение 4 ~ 6 ч и фильтровали. Осадок с фильтра замачивали в этаноле (30,3 кг) в течение 10 ~ 20 мин и фильтровали. Осадок с фильтра растворяли в THF (268,4 кг), нагревали до 45 ~ 55°C и перемешивали в течение 2 ~ 4,5 ч. Смесь охлаждали до 20 ~ 30°C и фильтровали. Собирали фильтрат. Осадок с фильтра замачивали в THF (62,4 кг) в течение 10 ~ 20 минут и фильтровали. Собирали фильтрат. Осадок с фильтра дополнительно замачивали в THF (60,3 кг) в течение 10 ~ 20 минут и фильтровали. Собирали фильтрат, объединяли с двумя вышеуказанными партиями и концентрировали при пониженном давлении ниже 50°C. В остаток добавляли этанол (60,1 кг) и концентрировали при пониженном давлении ниже 50°C. В остаток добавляли другую порцию этанола (60,4 кг) и концентрировали при пониженном давлении ниже 50°C. В остаток добавляли этанол (90,1 кг), нагревали до 75 ~ 85°C и перемешивали в течение 1,5 ~ 2,5 ч. Полученную смесь охлаждали до 15 ~ 25°C, перемешивали в течение 4 ~ 6 ч и центрифугировали. Твердый осадок промывали этанолом (30,1 кг) и сушили в течение 16 ч при пониженном давлении (ниже -0,080 МПа) при 35 ~ 45°C с получением INA (39,23 кг, выход 77%, чистота 93,1%).
Пример 3. Получение
трет
-Бутил 5-карбамоил-6-(4-феноксифенил)-3',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'Н)-карбоксилата (INB)
В реактор под азотом загружали INA (31,7 кг, 90,7 моль, чистота 93,1%), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (30,8 кг, 99,7 моль), Na2CO3 (25,1 кг, 237 моль), EtOH (118,7 кг) и Н2О (148,2 кг). Реактор барботировали N2 до тех пор, пока содержание кислорода не стало менее чем 1,0%. Затем добавляли Pd(PPh3)2Cl2 (1,18 кг, 1,68 моль). Реакционную смесь нагревали до 75 ~ 85°C и перемешивали в течение 2,5 ч. После охлаждения до 15 ~ 25°C реакционную смесь перемешивали в течение 1 ~ 3 ч и фильтровали. Осадок с фильтра промывали этанолом (26,2 кг) и Н2О (35,8 кг) последовательно, растворяли в THF (261,7 кг) и перемешивали при 45 ~ 55°C в течение 2 ~ 4 ч. Затем раствор охлаждали до 20 ~ 30°C и фильтровали. Собирали фильтрат. Осадок с фильтра дважды промывали THF (использовали 59,3 кг THF и 59,7 кг THF соответственно) и собирали фильтрат. Три партии фильтрата объединяли и концентрировали при температуре ниже 60°C. В остаток добавляли этилацетат (148,1 кг) и концентрировали при температуре ниже 60°C. Затем добавляли еще одну партию этилацетата (147,5 кг), и смесь концентрировали при температуре ниже 60°C. В полученный остаток добавляли этилацетат (147,5 кг), нагревали до 65 ~ 75°C и перемешивали в течение 2 ~ 4 ч. Затем смесь охлаждали до 15 ~ 25°C, перемешивали в течение 2 ~ 4 ч и центрифугировали. Твердый осадок промывали этилацетатом (59,0 кг) и сушили в течение 12 ~ 16 ч при пониженном давлении (ниже -0,080 МПа) при 35 ~ 45°C с получением INB (30,44 кг, выход 71%, чистота 98,7%).
Пример 4. Получение
трет
-Бутил 4-(5-карбамоил-6-(4-феноксифенил)пиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (INC)
В реактор под азотом загружали Pd(OH)2/C (2,03 кг, 20%) и THF (32,0 кг) и перемешивали в течение 5 ~ 10 мин. Затем добавляли раствор INB (14,85 кг, 31,5 моль) в THF (47 кг). Было добавлено больше THF (32,0 кг), и реакционную смесь продували N2 3 раза, а затем продували H2 3 раза при поддержании температуры системы от 20 до 25°C. Реакционную смесь нагревали до 35 ~ 45°C и перемешивали в течение 4 ч при давлении H2 0,10 ~ 0,20 МПа. Затем смесь фильтровали и осадок с фильтра дважды промывали THF (30 кг ×2). Три партии фильтрата объединяли с получением раствора неочищенного INC (181,5 кг). Две отдельные реакционные партии (в общей сложности использовалось 30,5 кг чистого INB) объединяли с получением раствора INC в THF (365,3 кг), в который добавляли активированный уголь (3,00 кг), нагревали до 45 ~ 55°C и перемешивали в течение 1 ~ 3 ч. Затем смесь охлаждали до 20 ~ 30°C, фильтровали диатомитом (15,2 кг) и дважды промывали THF (использовали 62,2 кг и 61,1 кг THF соответственно). Три партии фильтрата объединяли и концентрировали при пониженном давлении ниже 50°C. В остаток добавляли этанол (244,0 кг) и концентрировали при пониженном давлении ниже 50°C. Было добавлено больше этанола (246,1 кг), и полученную смесь концентрировали при пониженном давлении ниже 50°C. В остаток добавляли этилацетат (262,3 кг) и этанол (43,5 кг) и перемешивали при 20 ~ 55°C до тех пор, пока все твердое вещество не растворялось с получением раствора INC.
Пример 5. Получение 2-(4-Феноксифенил)-6-(пиперидин-4-ил)никотинамида (IND)
Вышеуказанный раствор INC в этилацетате (262,3 кг) и этаноле (43,5 кг) трижды продували N2. Затем в раствор барботировали HCl (газ, 11,7 кг) и реакционную смесь перемешивали при 10 ~ 40°C в течение 7 ч. Смесь охлаждали до 15 ~ 25°C, перемешивали в течение 1 ~ 3 ч и центрифугировали. Твердый осадок промывали этилацетатом (60,8 кг) и сушили в течение 24 ч при пониженном давлении (ниже -70 кПа) при 30 ~ 50°C с получением IND (26,3 кг, соль HCl, выход 99%, чистота 99,4%).
Пример 6. Получение 6-(1-Акрилоилпиперидин-4-ил)-2-(4-феноксифенил)никотинамида (INF)
В реактор под азотом загружали IND (10,0 кг, 24,4 моль), THF (105,5 кг) и H2O (125,4 кг), и смесь перемешивали в течение 20 ~ 40 мин при 15 ~ 25°C. Затем через 20 ~ 40 мин добавляли NaHCO3 (10,3 кг, 123 моль). Реакционную смесь охлаждали до -2 ~ 6°C, добавляли акрилоилхлорид (3,8 кг, 42,0 моль) и перемешивали в течение 1 ~ 3 ч. ВЭЖХ показало, что IND был израсходован не полностью, поэтому было добавлено больше акрилоилхлорида, и реакционную смесь продолжали перемешивать до завершения реакции (0,68 кг акрилоилхлорида добавляли тремя партиями и реакция длилась 16 ч). Затем смесь нагревали до 5 ~ 20°C, добавляли воду (98,9 кг), перемешивали в течение 20 ~ 40 мин и фильтровали. Осадок с фильтра промывали водой (20 кг), смешивали с другой порцией воды (100,8 кг) и перемешивали в течение 1 ~ 2 ч при 15 ~ 25°C. Смесь фильтровали. Осадок с фильтра последовательно промывали водой (21,2 кг) и этанолом (5,0 кг). Затем осадок с фильтра растворяли в дихлорметане (200,6 кг), нагревали до 40 ~ 45°C и перемешивали до тех пор, пока раствор не стал прозрачным. После охлаждения до 15 ~ 25°C к раствору добавляли раствор HCl (300,7 кг, 0,18%) и перемешивали в течение 10 ~ 20 мин. Два слоя разделяли. Органический слой дважды последовательно промывали водой (использовали 51,0 кг воды и 50,2 кг воды соответственно), водным раствором Na2CO3 (0,42%, для регулирования рН = 8 ~ 9) и водой (50,0 кг). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. В остаток добавляли этанол (100,0 кг) и концентрировали при пониженном давлении ниже 45°C. В остаток дополнительно добавляли этанол (80,0 кг), перемешивали в течение 1 ~ 2 ч при 15 ~ 25°C и фильтровали. Осадок с фильтра промывали этанолом и сушили в течение 14 ч при пониженном давлении при 20 ~ 30°C с получением INF (7,47 кг, выход 72%, чистота 99,5%).
Изобретение, а также манера и способ его изготовления и применения далее описаны в таких полных, ясных, кратких и точных терминах так, чтобы любой специалист в области техники, к которой оно относится, мог сделать и использовать то же самое. Следует понимать, что вышеизложенное описывает предпочтительные варианты выполнения настоящего изобретения и что в них могут быть внесены изменения, не выходящие за рамки настоящего изобретения, как указано в формуле изобретения. Для того чтобы особо указать и четко заявить сущность, рассматриваемую как изобретение, следующая формула изобретения завершает спецификацию.
Claims (33)
1. Способ получения 6-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-2-(4-феноксифенил)никотинамида (Cоединение I), включающий:
(a) нагревание смеси INA, SMC и первого содержащего палладий катализатора при 60-140°C с получением INB
где PG представляет собой защитную группу трет-бутилоксикарбонила;
(b) гидрирование INB под действием H2 в присутствии второго содержащего палладий катализатора с получением первого раствора, содержащего сырой INC
(c) добавление активированного угля для очистки сырого INC и затем концентрирование и растворение очищенного INC в этилацетате и этаноле с получением второго раствора, содержащего очищенный INC,
(d) добавление газа HCl во второй раствор для снятия защитной группы с INC и получения соли IND-HCl в твердой форме
(е) добавление THF, H2O и NaHCO3 для растворения и нейтрализации соли IND-HCl,
(f) взаимодействие соли IND-HCl с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом в основных условиях с получением 6-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-2-(4-феноксифенил)никотинамида
.
2. Способ получения 6-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-2-(4-феноксифенил)никотинамида (Cоединение I), включающий:
(a) нагревание смеси INA', SMC и первого содержащего палладий катализатора при 60-140°C с получением INB'
где R представляет собой Н или C1-4алкил;
PG представляет собой защитную группу трет-бутилоксикарбонила,
(b) амидирование INB' путем обработки сначала оксалилхлоридом, а затем аммиаком, когда R представляет собой H, или путем взаимодействия с аммиаком, когда R представляет собой C1-4алкил, с получением INB
(c) гидрирование INB под действием H2 в присутствии второго содержащего палладий катализатора с получением первого раствора, содержащего сырой INC
(d) добавление активированного угля для очистки сырого INC и затем концентрирование и растворение очищенного INC в этилацетате и этаноле с получением второго раствора, содержащего очищенный INC,
(e) добавление газа HCl во второй раствор для снятия защитной группы с INC и получения соли IND-HCl в твердой форме
(f) добавление THF, H2O и NaHCO3 для растворения и нейтрализации соли IND-HCl,
(g) взаимодействие соли IND-HCl с акрилоилхлоридом или 3-хлорпропаноилхлоридом в основных условиях с получением 6-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-2-(4-феноксифенил)никотинамида
3. Способ по п. 1, дополнительно включающий стадию нагревания смеси 2,6-дихлорникотинамида (SMA), SMB и содержащего палладий катализатора в основном растворителе или смеси растворителей при 60-140°C в течение 8-12 часов с получением INA
4. Способ по п. 3, дополнительно включающий стадию взаимодействия 2,6-дихлорникотиновой кислоты с оксалилхлоридом (COCl)2 с последующим взаимодействием с водным аммиаком в органическом растворителе с получением SMA.
5. Способ по п. 2, дополнительно включающий стадию нагревания смеси 2,6-дихлорникотиновой кислоты/сложного эфира (SMA'), SMB и содержащего палладий катализатора в основном растворителе или смеси растворителей при 60-140°C в течение 8-12 часов с получением INA'
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/810,305 | 2019-02-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021126882A RU2021126882A (ru) | 2023-03-27 |
| RU2810260C2 true RU2810260C2 (ru) | 2023-12-25 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009111676A2 (en) * | 2008-03-06 | 2009-09-11 | Anacor Pharmaceuticals, Inc | Boron-containing small molecules as anti-inflammatory agents |
| CN101460466B (zh) * | 2006-04-11 | 2012-06-13 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 适用作蛋白激酶抑制剂的噻唑类、咪唑类和吡唑类 |
| WO2015048662A2 (en) * | 2013-09-30 | 2015-04-02 | X-Rx Discovery, Inc. | Substituted nicotinimide inhibitors of btk and their preparation and use in the treatment of cancer, inflammation and autoimmune disease |
| CN107226805A (zh) * | 2016-03-24 | 2017-10-03 | 北京天诚医药科技有限公司 | 芳香族酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| RU2016119519A (ru) * | 2013-10-21 | 2017-11-28 | Мерк Патент Гмбх | Соединения гетероарила в качестве ингибиторов btk и их применение |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101460466B (zh) * | 2006-04-11 | 2012-06-13 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 适用作蛋白激酶抑制剂的噻唑类、咪唑类和吡唑类 |
| WO2009111676A2 (en) * | 2008-03-06 | 2009-09-11 | Anacor Pharmaceuticals, Inc | Boron-containing small molecules as anti-inflammatory agents |
| WO2015048662A2 (en) * | 2013-09-30 | 2015-04-02 | X-Rx Discovery, Inc. | Substituted nicotinimide inhibitors of btk and their preparation and use in the treatment of cancer, inflammation and autoimmune disease |
| RU2016119519A (ru) * | 2013-10-21 | 2017-11-28 | Мерк Патент Гмбх | Соединения гетероарила в качестве ингибиторов btk и их применение |
| CN107226805A (zh) * | 2016-03-24 | 2017-10-03 | 北京天诚医药科技有限公司 | 芳香族酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1856028A1 (en) | Process to chiral beta amino acid derivatives by asymmetric hydrogenation | |
| EP3988545A1 (en) | Methods for preparing cdk4/6 inhibitor and salt and intermediate thereof | |
| EP3156391B1 (en) | Method for preparing sitagliptin intermediate via asymmetrical reduction method | |
| CN109369545B (zh) | 2-甲基-5-甲酸吡嗪的合成工艺 | |
| EP3138836A1 (en) | Process and intermediates for the synthesis of 8-({1-(3,5-bis-(trifluoromethyl)phenyl)-ethoxy}- methyl -8-phenyl-1,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-one compounds | |
| HUE034770T2 (hu) | A 3-(5-amino-2-metil-4-oxokinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion szintézise | |
| TW202319046A (zh) | 用於合成㖠啶衍生物及其中間體之方法 | |
| CN102627648A (zh) | 一种西他列汀的制备方法 | |
| CN113454066B (zh) | 制备6-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺的工艺 | |
| RU2810260C2 (ru) | Способ получения 6-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-2-(4-феноксифенил)никотинамида | |
| CN108640923A (zh) | 一种托法替布关键中间体的制备方法 | |
| EP2566843A2 (en) | Process for the preparation of chiral beta amino carboxamide derivatives | |
| CN114085213B (zh) | 一种arv-471的制备方法 | |
| CN108794448A (zh) | 一种曲格列汀及其盐的制备方法 | |
| CN102186835B (zh) | 制备奈比洛尔的方法 | |
| CN115322065A (zh) | 一种采用固载镍与有机碱组合催化工业化生产氘代医药中间体的方法 | |
| CN102786543A (zh) | 咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯及其衍生物的制备方法 | |
| CN103896826A (zh) | 氮保护的(3r,4r)-3-甲氨基-4-甲基哌啶的不对称合成方法、相关中间体及原料制备方法 | |
| KR102292794B1 (ko) | 2-치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 화합물의 제조방법 | |
| EP2763991A1 (en) | Methods for the preparation of 5-[2-[7-(trifluoromethyl)-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]ethynyl]-2-pyridinamine | |
| KR102541026B1 (ko) | Trk 억제제 화합물의 제조 방법 | |
| CN102911173A (zh) | 5,6,7,8-四氢-2H-吡啶并[4,3-c]哒嗪-3-酮的合成方法 | |
| CN109293627B (zh) | 一种酮替芬中间体母液的回收方法 | |
| CN113045574B (zh) | 二氮杂䓬衍生物的制备方法及其中间体 | |
| CN107118211A (zh) | 利奥西呱的制备方法 |