CN112023064A - 用于标记核素211At的成纤维细胞活化蛋白抑制剂的锡基衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及可用于标记放射性核素211At的成纤维细胞活化蛋白抑制剂的锡基衍生物及其制备方法和应用。本发明对FAP抑制剂修饰得到其锡基衍生物，可作为用来标记放射性核素211At的关键前体，为靶向FAP的基于211At的放射性药物合成提供物质基础。

Description

用于标记核素211At的成纤维细胞活化蛋白抑制剂的锡基衍 生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及用于标记放射性核素211At的成纤维细胞活化蛋白抑制剂的锡基衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
加速器制备的a核素211At是最适宜于靶向内放射治疗的理想核素之一。211At的半衰期为7.2 h，平均每衰变一次发射一个a粒子和6.3个俄歇电子。就放射治疗而言，211At是除硼中子俘获治疗(BNCT)外，仅有的高LET(传能线密度，Linear Energy Transfer，LET)体系。它的a粒子在组织中射程短(55～80μm)，仅相当于6～8个细胞范围，其98.84 keV/μm 的LET值与内放射治疗效应最佳LET值(100 keV/μm)非常接近，具有极强的细胞毒性；其引起的DNA链断裂是不可修复的，而且它的辐射毒性几乎和剂量率、细胞分裂周期和氧浓度无关。同时其亚细胞射程(30 μm)的俄歇电子在细胞内有非常高的LET效应，也能打断DNA链，杀死癌细胞。
成纤维细胞活化蛋白-α（FAP-α）属于丝氨酸蛋白酶，具有特殊的生物学特性，是肿瘤微环境中肿瘤相关成纤维细胞的特异性标志物之一，常常在恶性肿瘤基质成纤维细胞和肿瘤细胞中选择性表达，在正常组织中几乎不表达。因此，FAP-α是一个很好的治疗靶点。现有技术发展了一些靶向FAP的抑制剂，其中基于喹啉酸衍生的抑制剂1是其中的优秀代表，近年来基于FAP抑制剂的靶向放射性诊疗研究十分火热，现有技术无法直接将核素211At引入FAP-α。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于标记放射性核素211At的成纤维细胞活化蛋白抑制剂的锡基衍生物。
本发明的再一目的在于提供上述锡基衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述锡基衍生物的应用。
根据本发明具体实施方式的用于标记放射性核素211At的成纤维细胞活化蛋白抑制剂的锡基衍生物，其为式Ⅰ的化合物：
Figure 388378DEST_PATH_IMAGE001
式Ⅰ
式中，X为烷基，优选的，X为C1～C4的烷基。
上述C1～C4的烷基是指具有1～4个碳原子的直链烷烃或支链烷烃，即甲基、乙基、丙基、丁基；具体地，直链烷烃为甲基、乙基、正丙基和正丁基，支链烷烃为异丙基、异丁基和叔丁基。
根据本发明具体实施方式的用于标记放射性核素211At的成纤维细胞活化蛋白抑制剂的锡基衍生物，X为甲基（FAP-Sn2）或正丁基（FAP-Sn1）。
根据本发明具体实施方式的用于标记放射性核素211At的成纤维细胞活化蛋白抑制剂的锡基衍生物的药学上可接受的盐。
上述药学上可接受的盐是指硫酸盐(sulfuric)、盐酸盐(hydrochloric)、磷酸盐(phosphoric)、氢溴酸盐(hydrobromic)、柠檬酸盐(citric)、马来酸盐(maleic)、苯乙醇酸盐(mandelic)、琥珀酸盐(succinic)、富马酸盐(fumaric)、乙酸盐(acetic)、乳酸盐(lactic)、硝酸盐(nitric)、磺酸盐(sulfonic)、对甲苯磺酸盐(p-toluenesulfonic)、甲磺酸盐(methane sulfonic)、苯甲酸盐(benzoic)、酒石酸盐(tartaric)或碳酸盐(carbonicacid)，优选的，为三氟乙酸盐、对甲苯磺酸盐。
根据本发明具体实施方式的用于标记放射性核素211At的成纤维细胞活化蛋白抑制剂的锡基衍生物的应用，尤其是在制备抗肿瘤药物中的应用。
根据本发明具体实施方式的用于标记放射性核素211At的成纤维细胞活化蛋白抑制剂的锡基衍生物的药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用，尤其是在制备抗肿瘤药物中的应用。
根据本发明具体实施方式的用于标记放射性核素211At的成纤维细胞活化蛋白抑制剂的锡基衍生物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
（1）6-溴喹啉酸与（s）-2-氰基-4,4-二氟吡咯乙酰胺(FAP的氨基片段部分，(S)-1-(2-aminoacetyl)-4,4-difluoropyrrolidine-2-carbonitrile)缩合，得到FAP-Br；
（2）在催化剂作用下，将FAP-Br与六烷基二锡偶联，得到FAP抑制剂的含锡基衍生物。
其中，步骤（2）中，使用的催化剂为四三苯基膦钯。
本发明的制备方法中，所使用的六烷基二烯中的烷基指C1～C4的烷基，即具有1～4个碳原子的直链烷烃或支链烷烃，即甲基、乙基、丙基、丁基；具体地，直链烷烃为甲基、乙基、正丙基和正丁基，支链烷烃为异丙基、异丁基和叔丁基。
根据本发明具体实施方式的用于标记放射性核素211At的成纤维细胞活化蛋白抑制剂的锡基衍生物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
（1）6-溴喹啉酸甲酯与六烷基二锡在催化剂作用下，偶联得到6-锡基衍生的喹啉酸；
（2）6-锡基喹啉酸与（s）-2-氰基-4,4-二氟吡咯乙酰胺(FAP的氨基片段部分，(S)-1-(2-aminoacetyl)-4,4-difluoropyrrolidine-2-carbonitrile)缩合，得到FAP抑制剂的含锡基衍生物。
其中，步骤（1）中，使用的催化剂为四三苯基膦钯。
本发明的有益效果：
本发明对FAP抑制剂修饰得到FAP锡基衍生物，可作为用来标记放射性核素211At的关键前体，为靶向FAP的基于211At的放射性药物合成提供物质基础。将211At标记在成纤维细胞活化蛋白（FAP）的抑制剂（FAP Inhibitor）上，使其靶向肿瘤位置，同时利用211At的a粒子攻击肿瘤，从而在不影响正常组织的情况下向肿瘤提供高剂量的放射性治疗。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是FAP-Sn1的按照策略一的合成路线图；
图2是化合物FAP-Br的核磁1H谱图；
图3是化合物FAP-Br的核磁13C谱图；
图4是化合物FAP-Sn1的核磁1H谱图；
图5是化合物FAP-Sn1的核磁13C谱图；
图6是化合物FAP-Sn2的核磁1H谱图；
图7是化合物FAP-Sn2的核磁13C谱图；
图8是FAP-Sn2的按照策略一的合成路线图；
图9是FAP-Sn1的按照策略二的合成路线图；
图10是FAP-Sn2的按照策略二的合成路线图；
图11是本发明的锡基衍生物合成标记放射性核素211At的成纤维细胞活化蛋白抑制剂的路线图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本发明所保护的范围。
实施例1 合成策略一
以6-溴喹啉酸为起始原料，HATU作为缩合剂，与FAP抑制剂的氨基片段部分缩合，得到FAP-Br，发现四三苯基膦钯有效促进该反应进行，得到目标产物FAP-Sn1和FAP-Sn2。
1.1 合成FAP-Sn1
在圆底烧瓶中加入6-溴-喹啉-4-羧酸252 mg(1.0 mmol)，加入HATU 321 mg(1.0mmol)和DIEA 0.55 ml(3.0 mmol)，及溶于5 ml DMF中的(R)-1-(2-氨基乙酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-腈189 mg(1.0 mmol)搅拌过夜，加水后乙酸乙酯萃取、干燥、浓缩后以柱层析法分离，洗脱剂为DCM:MeOH=20:1，得到产物FAP-Br 196 mg，产率为46.4 %。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.42 (s, 1H), 8.96 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.5 Hz,1H), 8.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9.0,1.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 4.38(dd, J = 17.2, 5.6 Hz, 1H), 4.30 – 3.80 (m, 3H), 3.07 – 2.63 (m, 2H)。13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ 167.46, 165.77, 147.26, 143.67, 141.91, 135.89, 128.09,126.85, 125.89, 123.99, 120.30, 116.46, 77.47, 77.05, 76.62, 52.01, 44.47,42.22, 37.27, 37.10, 36.93. HRMS: m/z [M+Na]+ calcd for C17H13BrF2N4NaO2:445.0082, found: 445.0079。
将上述步骤得到的产物90 mg(0.21 mmol）溶于甲苯中，加入四三苯基膦钯12.5mg(0.011 mmol），在氩气气氛下加入六正丁基二锡0.22 ml(0.44 mmol)和5 ml甲苯，在氩气气氛120℃下搅拌回流3h。浓缩后以柱层析法分离，洗脱剂为P:E=3:1，得到产物FAP-Sn185.2 mg(0.13 mmol)，产率为64.0 %。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J =13.0 Hz, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.41 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 15.1 Hz,1H), 4.01 (dt, J = 21.9, 9.4 Hz, 2H), 2.77 (dd, J = 15.7, 7.9 Hz, 2H), 1.55(dt, J = 8.2, 7.1 Hz, 6H), 1.34 (dd, J = 14.7, 7.3 Hz, 6H), 1.22 – 1.05 (m,6H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 9H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 167.69, 167.24,149.53, 148.60, 143.60, 140.03, 137.51, 133.23, 128.45, 123.89, 118.68,115.97, 52.02, 51.62, 44.30, 42.29, 37.72, 37.38, 29.21, 29.07, 28.93, 27.34,13.70, 9.81。 HRMS: m/z [M+Na]+ calcd for C29H40F2N4NaO2Sn: 657.2039, found:657.2019。
1.2 合成FAP-Sn2
在圆底烧瓶中加入6-溴-喹啉-4-羧酸252 mg(1.0 mmol)，加入HATU 321 mg(1.0mmol)和DIEA 0.55 ml(3.0 mmol)，及溶于5 ml DMF中的(R)-1-(2-氨基乙酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-腈189 mg(1.0 mmol)搅拌过夜，加水后乙酸乙酯萃取、干燥、浓缩后以柱层析法分离，洗脱剂为DCM:MeOH=20:1，得到产物FAP-Br 196 mg，产率为46.4 %。
将上述步骤得到的产物90 mg(0.21 mmol）溶于甲苯中，加入四三苯基膦钯12.5mg(0.011 mmol），在氩气气氛下加入六甲基二锡0.12 ml(0.44 mmol)和5 ml甲苯，在氩气气氛120℃下搅拌回流3h。浓缩后以柱层析法分离，洗脱剂为P:E=3:1，得到产物FAP-Sn256.3 mg(0.11 mmol),产率为53.1 %。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J = 4.3 Hz,1H), 8.39 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47(d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.43(dd, J = 17.6, 5.5 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 17.6, 4.3 Hz, 1H), 4.02 (dt, J =14.6, 9.8 Hz, 2H), 2.80 (ddd, J = 15.9, 7.1, 4.5 Hz, 2H), 0.37 (s, 9H)。13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ 167.71, 167.29, 149.67, 148.6, 143.64, 140.10, 136.82,132.74, 128.67, 123.82, 118.77, 116.00, 52.05, 51.62, 44.27, 42.28, 37.70,37.36, 29.70, -9.29。 HRMS: m/z [M+Na]+ calcd for C20H22F2N4NaO2Sn: 531.0628,found: 531.0611。
实施例2 合成策略二
以6-溴喹啉酸甲酯为起始原料，同样发现在四三苯基膦钯的催化下，与六烷基二锡偶联得到含锡基的喹啉酸甲酯，然后碱性条件下水解酯基得到6-锡基喹啉酸，直接与FAP抑制剂的氨基片段缩合即可得到锡基衍生的喹啉酸。
2.1 合成FAP-Sn1
在25mL圆底烧瓶中加入6-溴喹啉-4-羧酸甲酯150mg(0.56mmol)，四三苯基膦钯32.44mg(0.028mmol）,后在氩气气氛下加入六正丁基二锡0.56ml(1.12mmol)和10ml甲苯，在氩气气氛120℃下搅拌回流3h。后以柱层析法分离，洗脱剂为P:E=3:1，得到产物(6-三正丁基锡烷基)-喹啉-4-羧酸甲酯167mg(0.35mmol),产率为62.5%。
取(6-三正丁基锡烷基)-喹啉-4-羧酸甲酯167mg(0.35mmol)于25ml圆底烧瓶，加入氢氧化锂25.2mg（1.05mmol），四氢呋喃4ml和水1ml，搅拌4h。后以柱层析法分离，洗脱剂为D:M:AcOH=20:1:0.2，得到产物(6-三正丁基锡烷基)-喹啉-4-羧酸118.6mg(0.256mmol)，产率为73.5%。
取(6-三正丁基锡烷基)-喹啉-4-羧酸96.4mg(0.2mmol)，加入HATU 64.2mg(0.2mmol)和DIEA 0.11ml(0.6mmol)，及溶于3mlDMF中的(R)-1-(2-氨基乙酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-腈37.8mg(0.2mmol)搅拌过夜，以柱层析法分离，洗脱剂为D:M=20:1，得到产物FAP-Sn1 36.5mg，产率为28.8%。
2.2 合成FAP-Sn2
在25mL圆底烧瓶中加入6-溴喹啉-4-羧酸甲酯140mg(0.56mmol)，四三苯基膦钯32.44mg(0.028mmol）,后在氩气气氛下加入六甲基二锡0.23 ml(1.12mmol)和10ml甲苯，在氩气气氛120℃下搅拌回流3h。后以柱层析法分离，洗脱剂为P:E=3:1，得到产物(6-三甲基锡烷基)-喹啉-4-羧酸甲酯50.6mg，产率25.3%。
取(6-三甲基锡烷基)-喹啉-4-羧酸甲酯50mg(0.142mmol)于25ml圆底烧瓶，加入氢氧化锂10.22mg（0.426mmol），四氢呋喃4ml和水1ml，搅拌4h。后以柱层析法分离，洗脱剂为D:M=20:1+0.2%HOAc，得到产物(6-三甲基锡烷基)-喹啉-4-羧酸38.2mg (0.114mmol)，产率80.2%。
取(6-三甲基锡烷基)-喹啉-4-羧酸38.4mg (0.114mmol)，加入HATU 36.6mg(0.114mmol)和DIEA 0.06 ml(0.342mmol)，及溶于3mlDMF中的(R)-1-(2-氨基乙酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-腈21.5mg(0.114mmol)搅拌过夜，以柱层析法分离，洗脱剂为D:M=20:1，得到产物FAP-Sn2 28mg，产率48.2%。
FAP-Sn1和FAP-Sn2在二氯甲烷溶液中，分别加入1.0倍量的三氟乙酸、搅拌1h后减压除去溶剂，即可得到对应的锡基衍生物三氟乙酸盐。
FAP-Sn1和FAP-Sn2在二氯甲烷溶液中，分别加入1.0倍量的对甲苯磺酸，搅拌1h后减压除去溶剂，即可得到对应的锡基衍生物对甲苯磺酸盐。
本发明所述含锡基的FAP抑制剂衍生物FAP-Sn，是基于FAP抑制剂进行放射性核素211At标记的有效前体化合物，在NCS（N-氯代丁二酰亚胺）作用下，FAP-Sn的锡基可被取代为放射性核素211At，完成FAP抑制剂的放射性核素211At的标记。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims (10)

1.用于标记核素211At的成纤维细胞活化蛋白抑制剂的锡基衍生物，其特征在于，其为式Ⅰ的化合物：
Figure 861274DEST_PATH_IMAGE001
式Ⅰ
式中，X为烷基。
2.根据权利要求1所述的用于标记核素211At的成纤维细胞活化蛋白抑制剂的锡基衍生物，其特征在于，X为C1～C4的烷基。
3.根据权利要求1所述的用于标记核素211At的成纤维细胞活化蛋白抑制剂的锡基衍生物，其特征在于，X为甲基或正丁基。
4.一种权利要求1所述的用于标记核素211At的成纤维细胞活化蛋白抑制剂的锡基衍生物的药学上可接受的盐。
5.权利要求1所述的用于标记核素211At的成纤维细胞活化蛋白抑制剂的锡基衍生物的应用。
6.权利要求1所述的用于标记核素211At的成纤维细胞活化蛋白抑制剂的锡基衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
7.权利要求1所述的用于标记核素211At的成纤维细胞活化蛋白抑制剂的锡基衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
（1）6-溴喹啉酸与（s）-2-氰基-4,4-二氟吡咯乙酰胺缩合，得到FAP-Br；
（2）在催化剂作用下，将FAP-Br与六烷基二锡偶联，得到FAP抑制剂的含锡基衍生物。
8.根据权利要求7所述的用于标记核素211At的成纤维细胞活化蛋白抑制剂的锡基衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，使用的催化剂为四三苯基膦钯。
9.权利要求1所述的用于标记核素211At的成纤维细胞活化蛋白抑制剂的锡基衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
（1）6-溴喹啉酸甲酯与六烷基二锡在催化剂作用下，偶联得到6-锡基喹啉酸；
（2）6-锡基喹啉酸与（s）-2-氰基-4,4-二氟吡咯乙酰胺缩合，得到FAP抑制剂的含锡基衍生物。
10.根据根据权利要求9所述的用于标记核素211At的成纤维细胞活化蛋白抑制剂的锡基衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，使用的催化剂为四三苯基膦钯。
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