CN112939974B - 一种氮杂苯并薁衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学的制备技术领域，具体涉及一种氮杂苯并薁衍生物的制备方法，本发明以乙酰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯为原料，经过一系列反应后制备得到氮杂苯并薁衍生物，与现有的氮杂苯并薁衍生物的合成方法相比，本发明方法的原料简单易得，合成路线简单易行，具有产率高，操作方便，成本低廉，且易于应用于实验室药物修饰等优点。
Description
技术领域
本发明属于药物化学的制备技术领域，具体涉及一种氮杂苯并薁衍生物的制备方法。
背景技术
癌症是危害人类生命健康的重大疾病之一，世界卫生组织(WHO)下属的国际癌症研究机构于2018年9月发布了全球癌症负担状况最新估计报告显示，2018年全球新增癌症患者达1810万人，新增癌症死亡人数为960万人。我国是人口大国，也是癌症高发国家，2018年我国新发病例数为380.4万例，占全球癌症新发病人数的20％以上，其中恶性肿瘤发病率为278.07/10万，死亡率为167.89/10万；世界癌症形势同样严峻，随着人口的老龄化和快速增长，全球的癌症发病数和死亡数也正在快速增长。癌症将成为21世纪死亡的首要原因，并且将是世界各国提高预期寿命的最重要障碍。
近年来，靶向药物治疗恶性肿瘤作为迈向精准医疗的重要手段，正成为肿瘤药物研发的焦点。靶向药物能够在对人体细胞伤害降到最低的情况下，通过肿瘤相关的靶点靶向肿瘤局部而发挥作用，能精准地追踪到靶点并对其发起进攻，阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号传导，以抑制肿瘤的生长和增殖。目前已有的研究发现，靶向CDK2(cyclindependent kinase 2,细胞周期依赖性激酶2)的肿瘤抑制剂是抗肿瘤药物发掘的有效途径，另有研究者揭示了氮杂苯并薁衍生物是一种潜在的CDK2小分子抑制剂。因此，对新型CDKs小分子抑制剂氮杂苯并薁衍生物的制备研究具有重要的意义。
在目前公开的氮杂苯并薁衍生物的制备技术中，主要是以5-溴-2-乙基吡啶-4-胺为起始原料，但该原料价格昂贵，合成线路技术难度大，部分步骤难以重复，不利于药物修饰合成的研究；比如专利CN102603743提供的氮杂苯并薁衍生物的制备方法，其合成的路线如下：
在上述的氮杂苯并薁衍生物的制备方法中，初始原料5-溴-2-乙基吡啶-4-胺的价格昂贵，总收率低，总产率不足10％，特别是步骤b、c的产率较低，且步骤e难以重复；此外，该制备方法难以制备出克级的终产物。
因此，基于现有技术的原料价格昂贵，合成线路技术难度大，部分步骤难以重复的缺点，有必要开发一种原料简单易得，合成路线简单易行且可制备出克级终产物的氮杂苯并薁衍生物的制备方法。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明提出了一种氮杂苯并薁衍生物的制备方法，该方法的原料简单易得，合成路线简单易行，具有产率高，操作方便，成本低廉，可制备出克级终产物且易于应用于实验室药物修饰等优点。
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：
本发明提供一种氮杂苯并薁衍生物的制备方法，所述氮杂苯并薁衍生物的合成路线如下：
作为本发明的一个优选实施方式，根据上述的一种氮杂苯并薁衍生物的制备方法，所述氮杂苯并薁衍生物的制备包括以下步骤：
S1、化合物(IV)2-(氨基亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯的合成：
合成的化学反应式如下：
合成方法为：将乙酰乙酸乙酯(II)和原甲酸三乙酯在乙酸酐中进行加热反应，反应结束后，除去反应生成的醋酸和多余的醋酸酐，得粗品化合物(III)2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯；然后在冰浴下，将中间体化合物(III)的甲醇溶液滴加到氨甲醇溶液中，在室温下反应，反应完全后，经浓缩和层析即可得产物(IV)；
S2、化合物(V)6-乙基-4-羟基烟酸乙酯的合成：
合成的化学反应式如下：
合成方法为：将氢化钠加入超干THF中，在氮气保护以及冰水浴下加入化合物(IV)的THF溶液，反应20分钟，升温至室温反应至无气泡产生；缓慢加入丙酸乙酯，恢复至室温搅拌反应过夜；反应完全后，冰浴下淬灭反应，加入乙酸乙酯和水稀释反应液，混合分液后得到有机相，水相又以乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，经洗涤和干燥后对有机相进行浓缩，并经层析即可得产物(V)；
S3、化合物(VI)4-溴-6-乙基烟酸乙酯的合成：
合成的化学反应式如下：
合成方法为：将化合物(V)溶解于DMF中，在冰浴下分批加入三溴氧磷，70℃加热搅拌反应，反应完全后，将混合物倒入冰冷的饱和碳酸氢钠水溶液中使其呈碱性，然后使用乙酸乙酯进行萃取，水相又以乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，经洗涤和干燥后对有机相进行浓缩，并经层析即可得化合物(VI)；
S4、化合物(VII)4-溴-6-乙基烟碱的合成：
合成的化学反应式如下：
合成方法为：将化合物(VI)溶解于DCM中，在氮气保护下降温至-60℃，滴加二异丁基氢化铝，对所得反应液进行搅拌后升温至0℃，继续搅拌反应，反应完全后，将反应体系加入冰稀盐酸中，用DCM进行萃取，所得提取液经洗涤和干燥后得到醇类化合物；将醇类化合物溶解于DCM中，冰浴中加入Dess-Martin periodinane，室温下搅拌反应，反应完全后，反应液用饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠溶液淬灭，然后用乙酸乙酯进行萃取，所得有机相经洗涤和干燥后进行浓缩，并经层析即可得产物(VII)；
S5、化合物(VIII)(4-溴-6-乙基吡啶-3-基)(2-氯苯基)甲醇的合成：
合成的化学反应式如下：
将化合物(VII)溶解于超干THF中，在氮气保护下降温至-78℃，将n-BuLi缓慢滴加到反应液中，加入完毕后维持温度搅拌1h，然后滴加1-氯-2-碘苯，继续搅拌直至反应完全，再向反应液中缓慢滴加水，并升温至常温，用乙酸乙酯进行萃取，所得有机相经洗涤和干燥后进行浓缩，并经层析即可得产物(VIII)；
S6、化合物(IX)(4-溴-6-乙基吡啶-3-基)(2-氯苯基)甲酮的合成：
合成的化学反应式如下：
将化合物(VIII)溶解于DCM中，冰浴中加入Dess-Martin periodinane，室温下搅拌反应，反应完全后，反应液用饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠溶液淬灭，然后用乙酸乙酯进行萃取，所得有机相经洗涤和干燥后进行浓缩，并经层析即可得产物(IX)；
S7、化合物(X)(2-(((5-(2-氯苯甲酰基)-2-乙基吡啶-4-基)氨基)-2-氧乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
合成的化学反应式如下：
将化合物(IX)，N-叔丁氧羰基-L-甘氨酰胺，醋酸钯，Xantphos，碳酸铯置于真空反应环境中，加入无水1,4-二氧六环，加热至80℃搅拌反应，反应完全后，冷却至室温，反应物用乙酸乙酯稀释并通过SiO2过滤，收集滤液旋干，用乙酸乙酯和水进行萃取后，所得有机相经洗涤和干燥后进行浓缩，并经层析即可得产物(X)；
S8、化合物(XI)5-(2-氯苯基)-8-乙基-1,3-二氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂-2-酮的合成：
合成的化学反应式如下：
将化合物(X)溶解于DCM中，冰浴下滴加三氟乙酸，室温下搅拌反应，反应完全后，除去挥发性溶剂和过量的三氟乙酸，然后往产物中加入乙醇，加热回流，反应完全后，对反应液进行浓缩，最后经重结晶得到产物(XI)；
S9、化合物(XII)5-(2-氯苯基)-8-乙基-1,3-二氢-2H-吡啶[4,3-e][1,4]二氮杂-2-硫酮的合成：
合成的化学反应式如下：
称取化合物(XI)置于密封反应环境下，加入1,4-二氧六环使其溶解，再加入Lawesson's Reagent，然后在搅拌下进行加热反应，反应完全后，加入冷却的饱和碳酸钠水溶液，所得水相用THF进行萃取，所得有机相经洗涤和干燥后进行浓缩，最后经重结晶即可得产物(XII)；
S10、化合物(I)氮杂苯并薁衍生物的合成：
合成的化学反应式如下：
将化合物(XII)溶解于DMF中，冰浴下加入1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙胺，升温至100℃搅拌反应，反应完全后，对反应液进行浓缩得到粗产物化合物(XIII)；将所得的化合物(XIII)和无水肼溶解于MeOH/DCM混合溶剂中，室温下搅拌反应，反应完全后，对反应液进行浓缩，得到粗产物，最后经重结晶得到纯品化合物(I)。
本发明提供的氮杂苯并薁衍生物的制备方法，以2.6g乙酰乙酸乙酯和4.5g原甲酸三乙酯为原料，经过10步反应，得到化合物(I)320.8mg,总产率为(实际产量/理论产量)×100％＝4.8％，平均每步反应的产率超过73％，实验室合成中能够实现克级合成。与现有的氮杂苯并薁衍生物的合成方法相比，本发明方法的原料简单易得，合成路线简单易行，具有产率高，操作方便，成本低廉，且易于应用于实验室药物修饰等优点。
优选地，步骤S1中，所述乙酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯的用量比(物质的量比)为1：(1-4)。进一步地，乙酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯的用量比为1.0：1.5。
优选地，步骤S1中，所述乙酰乙酸乙酯与乙酸酐的用量比(物质的量比)为1：(1-20)。进一步地，所述乙酰乙酸乙酯与乙酸酐的用量比为1.0：3.0。
优选地，步骤S1中，加热反应的温度为100-150℃，加热反应的时间为12小时。进一步地，加热反应的温度为130℃。
优选地，步骤S1中，室温反应的时间为1小时。
优选地，步骤S1中，所述层析为用制备色谱柱进行层析。
优选地，步骤S1中，将中间体化合物(III)溶解于甲醇(中间体化合物(III)的甲醇溶液，c＝2.0mM)并滴加到7M氨甲醇溶液(7.0eq)中。
优选地，步骤S2中，化合物(IV)与丙酸乙酯的用量比(物质的量比)为1：(1-4)。进一步地，化合物(IV)与丙酸乙酯的用量比为1.0：1.2。
优选地，步骤S2中，化合物(IV)与氢化钠的用量比(物质的量比)为1：(1-4)。进一步地，化合物(IV)与氢化钠的用量比为1.0：1.2。
优选地，步骤S2中，所述有机相用饱和氯化钠水溶液洗一次，并用无水硫酸钠干燥，所述浓缩为减压浓缩。
优选地，步骤S2中，所述层析为用制备色谱柱进行层析。
优选地，步骤S3中，化合物(V)6-乙基-4-羟基烟酸乙酯与三溴氧磷的用量比(物质的量比)为1：(1-10)。进一步地，化合物(V)6-乙基-4-羟基烟酸乙酯与三溴氧磷的用量比为1.0：3.0。
优选地，步骤S3中，所述有机相用饱和氯化钠水溶液洗一次，并用无水硫酸钠干燥，所述浓缩为减压浓缩。
优选地，步骤S3中，所述层析为用制备色谱柱进行层析。
优选地，步骤S4中，化合物(VI)溶解于DCM中，浓度为(2-3)g/100mL。进一步地，浓度为2.4g/100mL。
优选地，步骤S4中，化合物(VI)与二异丁基氢化铝的用量比(物质的量比)为1：(1-4)。进一步地，化合物(VI)与二异丁基氢化铝的用量比为1.0：4.0。
优选地，步骤S4中，化合物(VI)与Dess-Martin periodinane的用量比(物质的量比)为1：(1-4)。进一步地，化合物(VI)与Dess-Martin periodinane的用量比为1.0：2.0。
优选地，步骤S4中，对所得反应液进行搅拌后升温至0℃，继续搅拌滴加二异丁基氢化铝后，对所得反应液搅拌20分钟后将反应体系温度升至0℃，继续搅拌反应30分钟。
优选地，步骤S4中，DCM萃取后的提取液先用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，后用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。
优选地，步骤S4中，乙酸乙酯萃取后的有机相用饱和氯化钠水溶液洗一次，并用无水硫酸钠干燥，所述浓缩为减压浓缩。
优选地，步骤S4中，所述层析为用制备色谱柱进行层析。
优选地，步骤S5中，化合物(VII)与1-氯-2-碘苯的用量比(物质的量比)为1：(1-4)。进一步地，化合物(VII)与1-氯-2-碘苯的用量比为1.0：2.0。
优选地，步骤S5中，化合物(VII)与n-BuLi的用量比(物质的量比)为1.0：(2.0-4.0)。进一步地，步骤S5中，化合物(VII)与n-BuLi的用量比为1.0：3.0。
优选地，步骤S5中，所述有机相用饱和氯化钠水溶液洗一次，并用无水硫酸钠干燥，所述浓缩为减压浓缩。
优选地，步骤S5中，所述层析为用制备色谱柱进行层析。
优选地，步骤S6中，化合物(VIII)与Dess-Martin periodinane的用量比(物质的量比)为1：(1-4)。进一步地，化合物(VIII)与Dess-Martin periodinane的用量比为1.0：2.0。
优选地，步骤S6中，所述有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥，所述浓缩为减压浓缩。
优选地，步骤S6中，所述层析为用制备色谱柱进行层析。
优选地，步骤S7中，化合物(IX)与N-叔丁氧羰基-L-甘氨酰胺的用量比(物质的量比)为1：(1-4)。进一步地，化合物(IX)与N-叔丁氧羰基-L-甘氨酰胺的用量比为1.0:1.5。
优选地，步骤S7中，化合物(IX)与醋酸钯的用量比(物质的量比)为1.0：(0.05-0.2)。进一步地，化合物(IX)与醋酸钯的用量比为1.0：0.1。
优选地，步骤S7中，化合物(IX)与Xantphos的用量比(物质的量比)为1.0：(0.1-0.4)。进一步地，化合物(IX)与Xantphos的用量比为1.0：0.2。
优选地，步骤S7中，化合物(IX)与碳酸铯的用量比(物质的量比)为1.0:(2.0-4.0)。进一步地，化合物(IX)与碳酸铯的用量比为1.0:3.0。
优选地，步骤S7中，1,4-二氧六环的用量为保持化合物(IX)的反应浓度在(0.05-0.2)mM/mL。进一步地，1,4-二氧六环的用量为保持化合物(IX)的反应浓度在0.1mM/mL。
优选地，步骤S7中，所述有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥，所述浓缩为减压浓缩。
优选地，步骤S7中，所述层析为用制备色谱柱进行层析。
优选地，步骤S8中，化合物(X)与三氟乙酸的用量比(物质的量比)为1：(5-40)。进一步地，化合物(X)与三氟乙酸的用量比为1.0：3.0。
优选地，步骤S8中，乙醇的用量为保持化合物(X)的反应浓度在(0.05-0.2)mM/mL。进一步地，乙醇的用量为保持化合物(X)的反应浓度在0.1mM/mL。
优选地，步骤S8中，所述浓缩为减压浓缩。
优选地，步骤S8中，所述重结晶为使用石油醚/乙酸乙酯进行重结晶。
优选地，步骤S9中，化合物(XI)与Lawesson's Reagent的用量比(物质的量比)为1：(1-4)。进一步地，化合物(XI)与Lawesson's Reagent的用量比为1.0：1.2。
优选地，步骤S9中，1,4-二氧六环的用量为保持化合物(XI)的反应浓度在(0.05-0.2)mM/mL。进一步地，1,4-二氧六环的用量为保持化合物(XI)的反应浓度在0.1mM/mL。
优选地，步骤S9中，加热反应的温度为100-150℃。进一步地，加热反应的温度为130℃。
优选地，步骤S9中，所述有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥，所述浓缩为减压浓缩。
优选地，步骤S9中，所述重结晶为用乙酸乙酯进行重结晶。
优选地，步骤S10中，化合物(XII)与1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙胺的用量比(物质的量比)为1：(2-10)。进一步地，化合物(XII)与1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙胺的用量比为1.0：5.0。
优选地，步骤S10中，化合物(XII)与无水肼的用量比(物质的量比)为1：(2-10)。进一步地，化合物(XII)与无水肼的用量比为1.0：5.0。
优选地，步骤S10中，所述重结晶为用乙酸乙酯对粗产物进行重结晶。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明提供一种氮杂苯并薁衍生物的制备方法，以乙酰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯为原料，经过一系列反应后制备得到氮杂苯并薁衍生物，与现有的氮杂苯并薁衍生物的合成方法相比，本发明方法的原料简单易得，合成路线简单易行，具有产率高，操作方便，成本低廉，可制备出克级终产物且易于应用于实验室药物修饰等优点。
附图说明
图1为化合物(X)(2-(((5-(2-氯苯甲酰基)-2-乙基吡啶-4-基)氨基)-2-氧乙基)氨基甲酸叔丁酯的氢谱图；
图2为化合物(X)(2-(((5-(2-氯苯甲酰基)-2-乙基吡啶-4-基)氨基)-2-氧乙基)氨基甲酸叔丁酯的碳谱图；
图3为化合物(I)氮杂苯并薁衍生物的氢谱图；
图4为化合物(I)氮杂苯并薁衍生物的碳谱图。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为可通过常规的商业途径购买得到的。
以下实施例的“室温”是指10～30℃。
实施例1一种氮杂苯并薁衍生物的制备方法
总体合成路线如下：
步骤一：化合物(IV)2-(氨基亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯的合成：
合成的化学反应式如下：
具体合成方法为：将乙酰乙酸乙酯(II)(2.6g，20mmol，1.0eq)和原甲酸三乙酯CH(OEt)3(4.5g，30mmol，1.5eq)在乙酸酐Ac2O(6.1g，60mmol，3.0eq)中以130℃加热反应12小时，LC-MS(液相色谱质谱联用)和TLC(薄层色谱)检测反应结束后，减压蒸馏除去反应生成的醋酸和多余的醋酸酐，得粗品化合物(III)2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯；然后在冰浴下，将中间体化合物(III)溶解于甲醇(10mL，c＝2.0mM)并滴加到7M氨甲醇溶液(20mL，7.0eq)中，室温反应1小时，LC-MS和TLC检测反应完全后，经浓缩，制备色谱柱层析即可得产物(IV)2-(氨基亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯2.4g，两步产率为(实际产量/理论产量)×100％＝75％。
步骤二：化合物(V)6-乙基-4-羟基烟酸乙酯的合成：
合成的化学反应式如下：
具体合成方法为：将氢化钠NaH(60％)(432mg，18mmol，1.2eq)加入超干150mLTHF(四氢呋喃)中，在氮气保护以及冰水浴下加入化合物(IV)(2.4g，15mmol，1.0eq)的THF溶液，在冰水浴中反应20分钟，升温至室温反应至无气泡产生；缓慢加入丙酸乙酯(1.8g，18mmol，1.2eq)，恢复至室温以600rpm的转速搅拌反应过夜，LC-MS和TLC检测反应完全后，冰浴下淬灭反应，加入600mL乙酸乙酯和400mL水稀释反应液，混合分液后得到有机相，水相又以600mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗一次，并用无水硫酸钠干燥，最后对有机相进行减压浓缩，并用制备色谱柱进行层析，即可得产物(V)6-乙基-4-羟基烟酸乙酯2.0g，产率为(实际产量/理论产量)×100％＝67％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.82(s,1H),6.69(s,1H),4.41(q,J＝7.1Hz,2H),2.78(q,J＝7.6Hz,2H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H),1.29(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤三：化合物(VI)4-溴-6-乙基烟酸乙酯的合成：
合成的化学反应式如下：
具体合成方法为：将化合物(V)(2.0g，10.3mmol，1.0eq)溶解于DMF(10mL)中，在冰浴下分批加入三溴氧磷POBr3(8.9g，30.9mmol，3.0eq)，70℃加热搅拌反应3小时，LC-MS和TLC检测反应完全后，将混合物倒入冰冷的饱和碳酸氢钠水溶液(0℃)中使其呈弱碱性(PH:8-9)，然后使用乙酸乙酯萃取，水相又以乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗一次，并用无水硫酸钠干燥，最后对有机相进行减压浓缩，并用制备色谱柱进行层析，即可得粗产物化合物(VI)4-溴-6-乙基烟酸乙酯2.4g，粗产率为(实际产量/理论产量)×100％＝90.7％。
步骤四：化合物(VII)4-溴-6-乙基烟碱的合成：
合成的化学反应式如下：
具体合成方法为：将化合物(VI)粗产物2.4g溶解于100mL DCM(二氯甲烷)中，在氮气保护下于低温反应器中降温至-60℃，缓慢滴加二异丁基氢化铝DIBAL-H(1.0M/L，40mL，4.0eq)，对所得反应液搅拌20分钟后将反应体系温度升至0℃，继续搅拌反应30分钟，LC-MS和TLC检测反应完全后，将反应体系加入冰稀盐酸(500mL，c＝0.1Mm，0℃)中，用DCM萃取三次，合并提取液，先用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，后用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥，得到的醇类化合物(醇衍生物)无需纯化即进行进一步氧化；将醇衍生物溶解于100mL DCM中，冰浴中加入Dess-Martin periodinane(戴斯-马丁试剂，8.7g，20.6mmol，2.0eq)，室温下搅拌反应，LC-MS和TLC检测反应完全后，反应液用饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠溶液淬灭，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗一次，并用无水硫酸钠干燥，最后对有机相进行减压浓缩，并用制备色谱柱进行层析，即可得产物(VII)4-溴-6-乙基烟碱1.1g，三步总产率为(实际产量/理论产量)×100％＝52％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.31(s,1H),8.88(s,1H),7.47(s,1H),2.87(q,J＝7.6Hz,2H),1.33(t,J＝7.6Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ190.30,170.07,150.87,136.76,129.27,126.99,31.35,13.24。
步骤五：化合物(VIII)(4-溴-6-乙基吡啶-3-基)(2-氯苯基)甲醇的合成：
合成的化学反应式如下：
具体合成方法为：将化合物(VII)(1.1g，5.2mmol，1.0eq)溶解于52mL超干四氢呋喃(THF)中，在氮气保护下于低温反应器中降温至-78℃，将n-BuLi(2.5M的正己烷溶液，6.2ml，3.0eq)缓慢滴加到反应液中，加入完毕后维持温度搅拌1h，然后在-78℃下缓慢滴加1-氯-2-碘苯(2.5g，10.4mmol，2.0eq)，继续搅拌4小时直至反应完全，LC-MS和TLC检测反应完全后，在-78℃下向反应液中缓慢滴加100mL水，并升温至常温，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗一次，并用无水硫酸钠干燥，最后对有机相进行减压浓缩，并用制备色谱柱进行层析，即可得产物(VIII)(4-溴-6-乙基吡啶-3-基)(2-氯苯基)甲醇1.4g，产率为(实际产量/理论产量)×100％＝84％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),7.43(dd,J＝7.1,2.2Hz,1H),7.37–7.32(m,J＝6.5,2.6Hz,2H),7.29–7.15(m,J＝7.4,3.6Hz,2H),6.38(s,1H),4.50(s,1H),2.72(q,J＝7.6Hz,2H),1.23(t,J＝7.6Hz,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ163.79,149.02,138.98,134.86,134.61,133.15,129.67,129.21,128.34,127.07,126.16,70.17,30.46,13.61。
步骤六：化合物(IX)(4-溴-6-乙基吡啶-3-基)(2-氯苯基)甲酮的合成：
合成的化学反应式如下：
具体合成方法为：将化合物(VIII)(1.4g，4.3mmol，1.0eq)溶解于43mLDCM中，冰浴中加入Dess-Martinperiodinane(戴斯-马丁试剂，3.6g，8.6mmol，2.0eq)，室温下搅拌反应1小时，LC-MS和TLC检测反应完全后，反应液用饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠溶液淬灭，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥，最后对有机相进行减压浓缩，并用制备色谱柱进行层析，即可得产物(IX)(4-溴-6-乙基吡啶-3-基)(2-氯苯基)甲酮1.3g，产率为(实际产量/理论产量)×100％＝93％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),7.54(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.51–7.42(m,3H),7.40–7.35(m,1H),2.87(q,J＝7.6Hz,2H),1.34(t,J＝7.6Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ193.10,167.44,150.91,137.23,133.02,132.90,132.79,131.91,131.04,130.72,127.20,127.08,31.08,13.29。
步骤七：化合物(X)(2-(((5-(2-氯苯甲酰基)-2-乙基吡啶-4-基)氨基)-2-氧乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
合成的化学反应式如下：
具体合成方法为：将化合物(IX)(1.3g，4.0mmol，1.0eq)，N-叔丁氧羰基-L-甘氨酰胺(1.1g，6.0mmol，1.50eq)，醋酸钯Pd(OAc)2(89.6mg，0.4mmol，0.1eq)，Xantphos(4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，462.4mg，0.8mmol，0.2eq)，碳酸铯CS2CO3(3.9g，12.0mmol，3.00eq)置于干燥烧瓶中，将烧瓶抽真空并用N2换气三次，加入40mL无水1,4-二氧六环(1,4-dioxane)，加热至80℃搅拌反应，LC-MS和TLC检测反应完全后，冷却至室温，反应物用80mL乙酸乙酯稀释并通过SiO2过滤，收集滤液旋干，加入200mL乙酸乙酯溶解，用100mL水洗涤，分液，水相再用乙酸乙酯萃取两次后，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥，最后对有机相进行减压浓缩，并用制备色谱柱进行层析，即可得产物(X)(2-(((5-(2-氯苯甲酰基)-2-乙基吡啶-4-基)氨基)-2-氧乙基)氨基甲酸叔丁酯1.4g，产率为(实际产量/理论产量)×100％＝86％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ12.11(s,1H),8.60(s,1H),8.43(s,1H),7.52–7.43(m,2H),7.42–7.35(m,1H),7.33–7.26(m,1H),5.49(s,1H),4.05(d,J＝5.4Hz,2H),2.85(q,J＝7.6Hz,2H),1.47(s,9H),1.31(t,J＝7.6Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ197.84,170.99,170.24,155.66,147.44,137.77,131.54,130.94,130.17,128.66,126.91,115.27,112.03,80.74,45.67,32.13,28.26,13.24(见图1和图2)。
步骤八：化合物(XI)5-(2-氯苯基)-8-乙基-1,3-二氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂-2-酮的合成：
合成的化学反应式如下：
具体合成方法为：将化合物(X)(1.4g，3.4mmol，1.0eq)溶解于34mLDCM中，冰浴下滴加三氟乙酸TFA(3.9g，34.0mmol，10.0eq)，室温下搅拌反应，LC-MS和TLC检测反应完全后，旋除挥发性溶剂和过量的三氟乙酸，然后往粗产物中加入95％乙醇EtOH(34mL)，加热回流(reflux)3小时，LC-MS和TLC检测反应完全后，对反应液进行减压浓缩，最后使用石油醚/乙酸乙酯进行重结晶，得到产物(XI)5-(2-氯苯基)-8-乙基-1,3-二氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂-2-酮752.3mg，两步产率为(实际产量/理论产量)×100％＝74％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.02(s,1H),8.22(s,1H),7.65–7.51(m,J＝7.0,2.4Hz,1H),7.47–7.32(m,3H),6.91(s,1H),4.46(s,2H),2.85(q,J＝7.6Hz,2H),1.31(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤九：化合物(XII)5-(2-氯苯基)-8-乙基-1,3-二氢-2H-吡啶[4,3-e][1,4]二氮杂-2-硫酮的合成：
合成的化学反应式如下：
具体合成方法为：称取化合物(XI)(752.3mg，2.5mmol，1.0eq)置于封管反应器中，加入25mL 1,4-二氧六环(1,4-dioxane)使其溶解，再加入Lawesson's Reagent(劳森试剂，1.2g，3.0mmol，1.2eq)，将封管反应器封管后加热至130℃，维持此温度搅拌反应，LC-MS和TLC检测反应完全后，加入冷却至0℃的饱和碳酸钠水溶液(100mL)，所得水相以THF(150mL)萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥，最后对有机相进行减压浓缩，得到粗产物，粗产物再用乙酸乙酯进行重结晶，即可得产物(XII)5-(2-氯苯基)-8-乙基-1,3-二氢-2H-吡啶[4,3-e][1,4]二氮杂-2-硫酮543.3mg，产率为(实际产量/理论产量)×100％＝69％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.95(s,1H),8.22(s,1H),7.65–7.52(m,1H),7.43–7.31(m,3H),6.85(s,1H),4.86(s,2H),2.83(q,J＝7.6Hz,2H),1.28(t,J＝7.6Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ201.33,169.07,167.00,151.74,144.95,137.54,133.20,131.34,131.20,130.14,127.21,121.97,111.77,63.64,31.26,13.29。
步骤十：化合物(I)氮杂苯并薁衍生物的合成：
合成的化学反应式如下：
具体合成方法为：将化合物(XII)(543.3mg，1.7mmol，1.0eq)溶解于1.7mLDMF中，冰浴下加入1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙胺(1.1g，8.6mmol，5.0eq)，升温至100℃搅拌反应，LC-MS和TLC检测反应完全后，对反应液进行浓缩得到粗产物化合物XIII，产物无需纯化，直接进行下一步；将所得的化合物(XIII)和NH2NH2(无水肼，275.2mg，8.6mmol，5.0eq)溶解于30mL MeOH/DCM(V/V＝1/2)混合溶剂中，室温下搅拌反应，LC-MS和TLC检测反应完全后，对反应液进行浓缩，得到粗产物，最后用乙酸乙酯对粗产物进行重结晶，得到纯品化合物(I)氮杂苯并薁衍生物320.8mg，两步反应的产率为(实际产量/理论产量)×100％＝56％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.69(s,1H),8.45(s,1H),7.53–7.46(m,1H),7.45–7.36(m,3H),7.11(s,1H),6.39(s,1H),2.41(q,J＝7.6Hz,2H),1.99(s,3H),1.08(t,J＝7.6Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ166.13,157.58,156.34,153.24,146.95,141.35,139.70,131.60,131.05,130.08,129.94,127.98,118.69,118.51,110.19,30.45,13.29,8.91(见图3和图4)。
以上对本发明的实施方式作了详细说明，但本发明不限于所描述的实施方式。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明原理和精神的情况下，对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，仍落入本发明的保护范围内。
Claims (1)
1.一种氮杂苯并薁衍生物的制备方法，其特征在于，所述氮杂苯并薁衍生物的合成路线如下：
所述氮杂苯并薁衍生物的制备方法包括以下步骤：
S1、化合物(IV)2-(氨基亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯的合成：
合成的化学反应式如下：
合成方法为：将乙酰乙酸乙酯(II)和原甲酸三乙酯在乙酸酐中进行加热反应，反应结束后，除去反应生成的醋酸和多余的醋酸酐，得粗品化合物(III)2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯；然后在冰浴下，将中间体化合物(III)的甲醇溶液滴加到氨甲醇溶液中，在室温下反应，反应完全后，经浓缩和层析即可得产物(IV)，所述乙酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯的物质的量比为1：(1-4)；
S2、化合物(V)6-乙基-4-羟基烟酸乙酯的合成：
合成的化学反应式如下：
合成方法为：将氢化钠加入超干THF中，在氮气保护以及冰水浴下加入化合物(IV)的THF溶液，反应20分钟，升温至室温反应至无气泡产生；缓慢加入丙酸乙酯，恢复至室温搅拌反应过夜；反应完全后，冰浴下淬灭反应，加入乙酸乙酯和水稀释反应液，混合分液后得到有机相，水相又以乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，经洗涤和干燥后对有机相进行浓缩，并经层析即可得产物(V)；化合物(IV)与丙酸乙酯的物质的量比为1：(1-4)；
S3、化合物(VI)4-溴-6-乙基烟酸乙酯的合成：
合成的化学反应式如下：
合成方法为：将化合物(V)溶解于DMF中，在冰浴下分批加入三溴氧磷，70℃加热搅拌反应，反应完全后，将混合物倒入冰冷的饱和碳酸氢钠水溶液中使其呈碱性，然后使用乙酸乙酯进行萃取，水相又以乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，经洗涤和干燥后对有机相进行浓缩，并经层析即可得化合物(VI)；化合物(V)6-乙基-4-羟基烟酸乙酯与三溴氧磷的物质的量比为1：(1-10)；
S4、化合物(VII)4-溴-6-乙基烟碱的合成：
合成的化学反应式如下：
合成方法为：将化合物(VI)溶解于DCM中，在氮气保护下降温至-60℃，滴加二异丁基氢化铝，对所得反应液进行搅拌后升温至0℃，继续搅拌反应，反应完全后，将反应体系加入冰稀盐酸中，用DCM进行萃取，所得提取液经洗涤和干燥后得到醇类化合物；将醇类化合物溶解于DCM中，冰浴中加入Dess-Martinperiodinane，室温下搅拌反应，反应完全后，反应液用饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠溶液淬灭，然后用乙酸乙酯进行萃取，所得有机相经洗涤和干燥后进行浓缩，并经层析即可得产物(VII)；化合物(VI)与二异丁基氢化铝的物质的量比为1：(1-4)；
S5、化合物(VIII)(4-溴-6-乙基吡啶-3-基)(2-氯苯基)甲醇的合成：
合成的化学反应式如下：
将化合物(VII)溶解于超干THF中，在氮气保护下降温至-78℃，将n-BuLi缓慢滴加到反应液中，加入完毕后维持温度搅拌1h，然后滴加1-氯-2-碘苯，继续搅拌直至反应完全，再向反应液中缓慢滴加水，并升温至常温，用乙酸乙酯进行萃取，所得有机相经洗涤和干燥后进行浓缩，并经层析即可得产物(VIII)；
S6、化合物(IX)(4-溴-6-乙基吡啶-3-基)(2-氯苯基)甲酮的合成：
合成的化学反应式如下：
将化合物(VIII)溶解于DCM中，冰浴中加入Dess-Martin periodinane，室温下搅拌反应，反应完全后，反应液用饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠溶液淬灭，然后用乙酸乙酯进行萃取，所得有机相经洗涤和干燥后进行浓缩，并经层析即可得产物(IX)；化合物(VIII)与Dess-Martin periodinane的物质的量比为1：(1-4)；
S7、化合物(X)(2-(((5-(2-氯苯甲酰基)-2-乙基吡啶-4-基)氨基)-2-氧乙基)氨基甲酸)叔丁酯的合成：
合成的化学反应式如下：
将化合物(IX)，N-叔丁氧羰基-L-甘氨酰胺，醋酸钯，Xantphos，碳酸铯置于真空反应环境中，加入无水1,4-二氧六环，加热至80℃搅拌反应，反应完全后，冷却至室温，反应物用乙酸乙酯稀释并通过SiO2过滤，收集滤液旋干，用乙酸乙酯和水进行萃取后，所得有机相经洗涤和干燥后进行浓缩，并经层析即可得产物(X)；
S8、化合物(XI)5-(2-氯苯基)-8-乙基-1,3-二氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂-2-酮的合成：
合成的化学反应式如下：
将化合物(X)溶解于DCM中，冰浴下滴加三氟乙酸，室温下搅拌反应，反应完全后，除去挥发性溶剂和过量的三氟乙酸，然后往产物中加入乙醇，加热回流，反应完全后，对反应液进行浓缩，最后经重结晶得到产物(XI)；化合物(X)与三氟乙酸的物质的量比为1：(5-40)；
S9、化合物(XII)5-(2-氯苯基)-8-乙基-1,3-二氢-2H-吡啶[4,3-e][1,4]二氮杂-2-硫酮的合成：
合成的化学反应式如下：
称取化合物(XI)置于密封反应环境下，加入1,4-二氧六环使其溶解，再加入Lawesson'sReagent，然后在搅拌下进行加热反应，反应完全后，加入冷却的饱和碳酸钠水溶液，所得水相用THF进行萃取，所得有机相经洗涤和干燥后进行浓缩，最后经重结晶即可得产物(XII)；化合物(XI)与Lawesson's Reagent的物质的量比为1：(1-4)；
S10、化合物(I)氮杂苯并薁衍生物的合成：
合成的化学反应式如下：
将化合物(XII)溶解于DMF中，冰浴下加入1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙胺，升温至100℃搅拌反应，反应完全后，对反应液进行浓缩得到粗产物化合物(XIII)；将所得的化合物(XIII)和无水肼溶解于MeOH/DCM混合溶剂中，室温下搅拌反应，反应完全后，对反应液进行浓缩，得到粗产物，最后经重结晶得到纯品化合物(I)；化合物(XII)与1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙胺的物质的量比为1：(2-10)。
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