CN112174922A - 一种5-甲基色酮及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种5‑甲基色酮及其制备方法和应用，所述5‑甲基色酮具有下述结构：
其中R1和R2为烷基。取代后的色酮具有抑制酪氨酸酶的生物活性。制备方法以3,5‑二羟基甲苯为原料，经过酰基化、酯化、重排和环化反应等合成2‑C位不同基团取代的色酮。本发明R1为‑CH2CH2CH3，R2为‑CH2CH3及R1为‑C(CH3)3，R2为H者为全新的化合物。所有化合物对酪氨酸酶具有明显的抑制活性，可应用于制备酪氨酸酶抑制剂或美白剂。
Description
技术领域
本发明涉及美白护肤品技术领域，特别涉及一种5-甲基色酮及其制备方法和应用。
背景技术
美白护肤品的使用具有非常悠久的历史，并伴随着人类自身的存在和发展而流传至今。皮肤白皙与润泽是东方女性的追求，因此美白护肤品颇受爱美人士青睐。最早人们借助物理性的遮盖进行美白(如粉饼、粉底和增白粉蜜等)，上世纪50年代开始转变为外用汞制剂还原黑色素的生理性美白，由于汞制剂会对皮肤造成刺激，对中枢神经系统的影响很大，使人出现记忆力衰退、失眠等症状，因而汞制剂在70年代被禁用。氢醌于60年代在国内外开始将其用于化妆品的增白剂以及皮肤科治疗色素沉着症的外用制剂，随后发现氢醌在淡化肤色的同时也产生了许多副作用，长期使用氢醌还会引发外源性白斑病和褐黄病。欧盟(EU)于2002年1月2日起禁止在化妆品中添加氢醌。近年来随着人们对黑色素生成生物学机制的不断认识，加之化学美白剂存在的安全性问题，从天然产物中寻找安全高效的美白活性物质具有很好的发展前景，已成为化妆品研究的热点。
酪氨酸酶(单酚或二酚，氧化还原酶，EC1.14.18.1)是一种位于黑素体的膜内，结合的3型多功能含铜糖蛋白。酪氨酸酶仅由黑素细胞产生，它在内质网和高尔基体内产生并加工后，转运到黑素小体，在黑小素体中催化合成黑色素。因此，通过抑制酪氨酸酶来调节黑色素合成是防止色素沉着的主要方式。因为酪氨酸酶是通过黑素细胞生成黑色素的关键酶，因此直接抑制酪氨酸酶催化活性是抑制黑色素生成最突出、最有效的靶点，市面上大多数化妆品的美白剂多是酪氨酸酶抑制剂。
芦荟含有一种重要的色酮——芦荟苦素，芦荟苦素通过在非细胞毒性浓度下竞争性抑制酪氨酸酶来减少黑色素的形成，从而使皮肤美白；临床上也验证了芦荟苦素的美白和对UV-B的防护作用，因而芦荟苦素在化妆品工业中用作美白剂。然而，芦荟苦素在芦荟中的含量极低，含量高的库拉索芦荟中芦荟苦素含量也仅为0.32‰，分离纯化成本过高，另一方面由于分子中的C-糖基部分而难以合成，工业化不易，限制了芦荟苦素的广泛应用。
发明内容
鉴于此，本发明提出一种5-甲基色酮及其制备方法和应用。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种5-甲基色酮，其特征在于，其结构如式(1)所示：
其中R1为-CH2CH2CH3和-C(CH3)3，R2为H和-CH2CH3。
进一步，其结构如式(1-6)所示：
进一步，其结构如式(1-4)所示：
一种5-甲基色酮的制备方法，反应式如下：
所述R1为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3；
其制备方法包括以下步骤：
将化合物1-c和化合物1-e溶于DCM(二氯甲烷，Dichloromethane)，再加入DMAP(4-二甲氨基吡啶)，冷却至0℃，再加入EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)，升至室温，搅拌反应；反应完毕后，用乙酸乙酯和水萃取，取有机相，减压浓缩，将残余物经柱层析分离提纯，提纯溶剂A为石油醚和乙酸乙酯，得到化合物1-f；
将化合物1-f溶于DMSO(二甲基亚砜)中，加入NaOH(氢氧化钠)，搅拌反应；反应完毕后，用乙酸乙酯和水萃取，取有机相，减压浓缩，将残余物经柱层析分离提纯，提纯溶剂B为石油醚和乙酸乙酯，得到化合物1-g；
将化合物1-g溶于1，4-二氧六环(1,4-Dioxane)中，滴加浓盐酸(HCl)溶液，搅拌反应；反应完毕后减压浓缩，将残余物经二氯甲烷洗涤，得到目标化合物；其中，
R1为-CH3，得到目标化合物1-1；R1为-CH2CH3，得到目标化合物1-2；
R1为-CH2CH2CH3，得到化合物1-3；R1为-C(CH3)3，得到目标化合物1-4。
进一步的，所述R1为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3时，所述提纯溶剂A由体积比为7：1的石油醚和乙酸乙酯制得；所述提纯溶剂B由体积比为6：1的石油醚和乙酸乙酯制得；
所述R1为-C(CH3)3时，所述提纯溶剂A由体积比为8：1的石油醚和乙酸乙酯制得；所述提纯溶剂B由体积比为7：1的石油醚和乙酸乙酯制得。
一种5-甲基色酮的制备方法，反应式如下：
；其制备方法包括以下步骤：
将化合物1-3和碘乙烷溶于丙酮，再加入K2CO3，加热回流搅拌反应；反应完毕后，减压浓缩，将残余物经柱层析分离提纯，提纯溶剂为石油醚和乙酸乙酯，得到目标化合物1-6。
一种5-甲基色酮的制备方法，将本发明所述的化合物1-3和碘甲烷反应得到化合物1-5，反应式如下：
；其制备方法包括以下步骤：
将化合物1-3和碘甲烷溶于丙酮，再加入K2CO3，加热回流搅拌反应；反应完毕后，减压浓缩，将残余物经柱层析分离提纯，提纯溶剂为体积比6:1的石油醚和乙酸乙酯，得到目标化合物1-5。
一种如式(1)所示化合物应用于制备酪氨酸酶抑制剂或美白剂，
其中R1为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3和-C(CH3)3，R2为H、-CH3和-CH2CH3。
一种如式(1-6)所示化合物应用于制备酪氨酸酶抑制剂或美白剂。
一种如式(1-5)所示化合物在制备酪氨酸酶抑制剂或美白剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)本发明合成了芦荟苦素的苷元的衍生物(5-甲基色酮)，该类化合物易于合成并且具有与芦荟苦素相当或更强的酪氨酸酶抑制活性。为美白护肤品市场提供一种质优价廉的美白用原料，对美白护肤品产业意义重大。
(2)本发明取代后的系列色酮，对酪氨酸酶具有明显的抑制活性，可以单体或复合物用作美白护肤的基本原料，可应用于制备酪氨酸酶抑制剂或美白剂，安全性高，更好用于美白护肤品领域。
(3)本发明R1为-CH2CH2CH3，R2为-CH2CH3及R1为-C(CH3)3，R2为H者为全新的化合物。
(4)本发明制备方法以3,5-二羟基甲苯为原料，经过酰基化、酯化、重排和环化反应等合成2-C位不同基团取代的色酮，得到具有抑制酪氨酸酶活性的系列色酮；之后再利用卤代烷对7位羟基进行修饰，进一步提高对酪氨酸酶的抑制率；另外，本发明利用高浓度盐酸也做到环化反应与脱保护同时完成，省去了用离子交换树脂的麻烦。
附图说明
图1为本发明化合物1-1的1H NMR图；
图2为本发明化合物1-1的13C NMR图；
图3为本发明化合物1-2的1H NMR图；
图4为本发明化合物1-2的13C NMR图；
图5为本发明化合物1-3的1H NMR图；
图6为本发明化合物1-3的13C NMR图；
图7为本发明化合物1-4的1H NMR图；
图8为本发明化合物1-4的13C NMR图；
图9为本发明化合物1-5的1H NMR图；
图10为本发明化合物1-5的13C NMR图；
图11为本发明化合物1-6的1H NMR图。
图12为本发明化合物1-6的13C NMR图；
具体实施方式
为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。
本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
本发明实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
1.目标化合物的合成
化合物1-b的合成
在25mL圆底烧瓶中加入化合物1-a(10mmol，1.24g)、无水乙酸(70mmol，4mL)和三氟化硼乙醚(21mmol，2.6mL)，加热至80℃磁力搅拌反应12h。反应完毕后冷却至室温，然后用乙酸乙酯和水萃取，萃取两次，取有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次，洗至无气泡产生，再用饱和食盐水溶液洗涤1次，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后进行重结晶，得到黄白色粉末化合物1-b(0.99g，产率60％)。
化合物1-c的合成
将化合物1-b(10mmol，1.66g)溶于10mL二氯甲烷中，用冰浴冷却至0℃，缓慢滴加MEM-Cl(12mmol，1.36mL)，然后自然升温，磁力搅拌反应3h。反应完毕后，直接减压浓缩除去溶剂，残余物柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯＝7:1，v/v)，得到无色油状液体1-c(2.28g，产率90％)。
化合物1-1的合成
将化合物1-c(10mmol，2.54g)和化合物1-e-1(12mmol，0.72g)溶于20mL的二氯甲烷，置于50mL的圆底烧瓶中，再加入DMAP(2mmol，0.244g)，冷却至0℃，再加入EDCI(20mmol，3.82g)，自然升至室温，磁力搅拌反应6h。反应完毕后，用乙酸乙酯和水萃取，取有机相，减压浓缩，残余物柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯＝7:1，v/v)，得到无色油状液体1-f-1(2.66g，产率90％)。
将化合物1-f-1(10mmol，2.96g)溶于10mL DMSO中，加入NaOH(24mmol，0.96g)，室温下磁力搅拌4h。反应完毕后，用乙酸乙酯和水萃取3次，取有机相，减压浓缩，残余物柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯＝6:1，v/v)，得到黄色油状液体1-g-1(2.66g，产率90％)。
将化合物1-g-1(10mmol，3.82g)，溶于20mL的1，4-二氧六环中，滴加催化量的浓盐酸溶液，室温下磁力搅拌6h。反应完毕后减压浓缩，白色固体残余物经二氯甲烷洗涤，得到白色粉末状固体1-1(1.65g，产率87％)。
化合物1-1的核磁数据:白色固体粉末，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.65(d,J＝4Hz,1H),6.61(s,1H),5.96(s,1H),5.75(s,1H),2.64(s,3H),2.26(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ179.24,164.79,161.94,160.10,142.35,117.49,115.16,111.65,101.51,23.37,20.30.
化合物1-2的合成
将化合物1-c(10mmol，2.54g)和化合物1-e-2(12mmol，0.88g)溶于20mL的二氯甲烷，置于50mL的圆底烧瓶中，再加入DMAP(2mmol，0.244g，冷却至0℃，再加入EDCI(20mmol，3.82g)，自然升至室温，磁力搅拌反应6h。反应完毕后，用乙酸乙酯和水萃取，取有机相，减压浓缩，残余物柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯＝7:1，v/v)，得到无色油状液体1-f-2(3.07g，产率99％)。
将化合物1-f-2(10mmol，3.10g)溶于10mL DMSO中，加入NaOH(24mmol，0.96g)，室温下磁力搅拌4h。反应完毕后，用乙酸乙酯和水萃取3次，取有机相，减压浓缩，残余物柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯＝6:1，v/v)，得到黄色油状液体1-g-2(2.85g，产率92％)。
将化合物1-g-2(10mmol，3.10g)，溶于20mL的1，4-二氧六环中，滴加催化量的浓盐酸溶液，室温下磁力搅拌6h。反应完毕后减压浓缩，白色固体残余物经二氯甲烷洗涤，得到白色粉末状固体1-2(1.73g，产率85％)。
化合物1-2核磁数据:白色固体粉末，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.67(s,1H),6.61(s,1H),5.93(s,1H),5.20(s,1H),2.64(d,J＝4Hz,3H),2.55(t,J＝8Hz,2H),1.17(t,J＝8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.95,168.60,161.60,159.66,141.91,117.07,114.82,109.55,101.10,26.55,22.93,11.26.
化合物1-3的合成
将化合物1-c(10mmol，2.54g)和化合物1-e-3(12mmol，1.05g)溶于20mL的二氯甲烷，置于50mL的圆底烧瓶中，再加入DMAP(2mmol，0.244g)，冷却至0℃，再加入EDCI(20mmol，3.82g)，自然升至室温，磁力搅拌反应6h。反应完毕后，用乙酸乙酯和水萃取，取有机相，减压浓缩，残余物柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯＝7:1，v/v)，得到无色油状液体1-f-3(3.20g，产率99％)。
将化合物1-f-3(10mmol，3.24g)溶于10mL DMSO中，加入NaOH(24mmol，0.96g)，室温下磁力搅拌4h。反应完毕后，用乙酸乙酯和水萃取3次，取有机相，减压浓缩，残余物柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯＝6:1，v/v)，得到黄色油状液体1-g-3(2.91g，产率90％)。
将化合物1-g-3(10mmol，3.24g)，溶于20mL的1，4-二氧六环中，滴加催化量的浓盐酸溶液，室温下磁力搅拌6h。反应完毕后减压浓缩，白色固体残余物经二氯甲烷洗涤，得到白色粉末状固体1-3(1.91g，产率88％)。
化合物1-3核磁数据:白色固体粉末，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.66(s,1H),6.61(s,1H),5.93(s,1H),2.67-2.60(m,3H),1.65(s,2H),0.94(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.88,167.19,161.65,159.71,141.92,117.13,114.84,110.65,101.15,22.99,20.13,13.83.
化合物1-4的合成
将化合物1-c(10mmol，2.54g)和化合物1-e-4(12mmol，1.22g)溶于20mL的二氯甲烷，置于50mL的圆底烧瓶中，再加入DMAP(2mmol，0.244g)，冷却至0℃，再加入EDCI(20mmol，3.82g)，自然升至室温，磁力搅拌反应6h。反应完毕后，用乙酸乙酯和水萃取，取有机相，减压浓缩，残余物柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯＝8:1，v/v)，得到无色油状液体1-f-4(3.04g，产率90％)。
将化合物1-f-4(10mmol，3.38g)溶于10mL DMSO中，加入NaOH(24mmol，0.96g)，室温下磁力搅拌4h。反应完毕后，用乙酸乙酯和水萃取3次，取有机相，减压浓缩，残余物柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯＝7:1，v/v)，得到黄色油状液体1-g-4(3.04g，产率90％)。
将化合物1-g-4(10mmol，3.38g)，溶于20mL的1，4-二氧六环中，滴加催化量的浓盐酸溶液，室温下磁力搅拌6h。反应完毕后减压浓缩，白色固体残余物经二氯甲烷洗涤，得到白色粉末状固体1-4(1.97g，产率85％)。
化合物1-4核磁数据:白色固体粉末，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.67(s,1H),6.61(s,1H),5.93(s,1H),5.20(s,1H),2.64(d,J＝4Hz,3H),2.55(t,J＝8Hz,2H),1.17(t,J＝8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.95,168.60,161.60,159.66,141.91,117.07,114.82,109.55,101.10,26.55,22.93,11.26.
化合物1-5的合成
将化合物1-3(10mmol，2.18g)和碘甲烷(12mmol，1.70g)溶于20mL的丙酮，置于50mL的圆底烧瓶中，再加入K2CO3(12mmol，1.66g)，加热回流磁力搅拌反应2h。反应完毕后，减压浓缩，残余物柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯＝6:1，v/v)，得到无色油状液体1-5(2.27g，产率98％)。
化合物1-5核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.65(s,2H),6.00(s,1H),3.85(s,3H),2.79(s,3H),2.50(t,J＝4Hz,8Hz,2H),1.75-1.70(m,2H),1.00(t,J＝4Hz,8Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ180.08,167.15,162.52,159.96,142.74,116.44,116.16,111.23,98.59,55.73,35.78,23.18,20.28,13.72.
化合物1-6的合成
将化合物1-3(10mmol，2.18g)和碘乙烷(12mmol，1.87g)溶于20mL的丙酮，置于50mL的圆底烧瓶中，再加入K2CO3(12mmol，1.66g)，加热回流磁力搅拌反应2h。反应完毕后，减压浓缩，残余物柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯＝6:1，v/v)，得到无色油状液体1-6(2.44g，产率99％)。
化合物1-6核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.63(s,2H),5.99(s,1H),4.09-4.04(m,2H),2.78(s,3H),2.94(t,J＝8Hz,2H),1.75-1.68(m,2H),1.43(t,J＝8Hz,3H),0.99(t,J＝8Hz,4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ179.98,167.00,161.79,159.84,142.54,116.43,116.20,111.08,98.93,63.95,35.67,23.05,20.17,14.70,13.62.
2.目标化合物的编号和结构式
表1系列化合物产物
注：*表示新化合物
3.化合物抑制酪氨酸酶的活性测定
抑制酪氨酸酶的活性测定方法：先将样品：40μL(10％DMSO，设置不同浓度(0，25，50，100，200μg/mL))加入至96孔板中(芦荟苦素为阳性对照)，随后加入L-酪氨酸：40μL(0.1mg/mL，0.1M磷酸钾缓冲液溶解，PH＝6.8)，酪氨酸酶：40μL(48U/mL，0.1M磷酸钾缓冲液溶解，PH＝6.8)，最后用磷酸钾缓冲液定容至200μL，0min在475nm波长下检测吸光度。在37℃下孵育30min后，测定吸光度。
A：孵育后空白溶液吸光度
B：孵育前空白溶液吸光度
C：孵育后样品溶液吸光度
D：孵育前样品溶液吸光度
表2系列化合物抑制酪氨酸酶活性
注：aSEM是平均标准差，芦荟苦素作为阳性对照，n＝3。
测试结果显示，各个化合物具有酪氨酸酶抑制活性，其中化合物1-5、1-6高于芦荟苦素的酪氨酸酶抑制活性。7-位羟基甲基化或乙基化后活性显著提高。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种5-甲基色酮，其特征在于，其结构如式(1)所示：
其中R1为-CH2CH2CH3和-C(CH3)3，R2为H和-CH2CH3。
2.根据权利要求1所述的5-甲基色酮，其特征在于，其结构如式(1-6)所示：
3.根据权利要求1所述的一种5-甲基色酮，其特征在于，其结构如式(1-4)所示：
4.一种5-甲基色酮的制备方法，其特征在于，反应式如下：
所述R1为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3；
其制备方法包括以下步骤：
将化合物1-c和化合物1-e溶于DCM，再加入DMAP，冷却至0℃，再加入EDCI，升至室温，搅拌反应；反应完毕后，用乙酸乙酯和水萃取，取有机相，减压浓缩，将残余物经柱层析分离提纯，提纯溶剂A为石油醚和乙酸乙酯，得到化合物1-f；
将化合物1-f溶于DMSO中，加入NaOH，搅拌反应；反应完毕后，用乙酸乙酯和水萃取，取有机相，减压浓缩，将残余物经柱层析分离提纯，提纯溶剂B为石油醚和乙酸乙酯，得到化合物1-g；
将化合物1-g溶于1，4-二氧六环中，滴加浓盐酸溶液，搅拌反应；反应完毕后减压浓缩，将残余物经二氯甲烷洗涤，得到目标化合物；其中，
R1为-CH3，得到目标化合物1-1；R1为-CH2CH3，得到目标化合物1-2；
R1为-CH2CH2CH3，得到化合物1-3；R1为-C(CH3)3，得到目标化合物1-4。
5.根据权利要求4所述的5-甲基色酮的制备方法，其特征在于，所述R1为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3时，所述提纯溶剂A由体积比为7：1的石油醚和乙酸乙酯制得；所述提纯溶剂B由体积比为6：1的石油醚和乙酸乙酯制得；
所述R1为-C(CH3)3时，所述提纯溶剂A由体积比为8：1的石油醚和乙酸乙酯制得；所述提纯溶剂B由体积比为7：1的石油醚和乙酸乙酯制得。
6.根据权利要求2所述的5-甲基色酮的制备方法，其特征在于，反应式如下：
其制备方法包括以下步骤：
将化合物1-3和碘乙烷溶于丙酮，再加入K2CO3，加热回流搅拌反应；反应完毕后，减压浓缩，将残余物经柱层析分离提纯，提纯溶剂为石油醚和乙酸乙酯，得到目标化合物1-6。
7.一种5-甲基色酮的制备方法，其特征在于，将权利要求4所述的化合物1-3和碘甲烷反应得到化合物1-5，反应式如下：
其制备方法包括以下步骤：
将化合物1-3和碘甲烷溶于丙酮，再加入K2CO3，加热回流搅拌反应；反应完毕后，减压浓缩，将残余物经柱层析分离提纯，提纯溶剂为体积比6:1的石油醚和乙酸乙酯，得到目标化合物1-5。
8.一种如式(1)所示化合物应用于制备酪氨酸酶抑制剂或美白剂，
其中R1为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3和-C(CH3)3，R2为H、-CH3和-CH2CH3。
9.一种如式(1-6)所示化合物应用于制备酪氨酸酶抑制剂或美白剂，
10.一种如式(1-5)所示化合物在制备酪氨酸酶抑制剂或美白剂，
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