KR100630904B1 - 신규한 히드록시아닐린 유도체의 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 화장품 조성물 - Google Patents

신규한 히드록시아닐린 유도체의 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 화장품 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 히드록시아닐린 유도체의 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 화장품 조성물에 관한 것으로, 특히, 피부에 대한 자극성 및 생체에 대한 독성이 없으면서도, 멜라닌을 생성시키는 티로시나제 효소 활성에 대한 저해능이 우수하여, 뛰어난 피부 미백 활성을 가지는 히드록시아닐린 유도체의 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 화장품 조성물에 관한 것이다.
상기 본 발명의 히드록시아닐린 유도체의 염은 하기 화학식 1 또는 2의 구조를 가진다 :
[화학식 1]
Figure 112005065080716-pat00001
상기 식에서, X는 Na, K, Li, Ca, Mn 또는 Mg를 나타내며, Y는 H, Na, K, Li, Ca, Mn, Mg 또는 Al을 나타낸다.
[화학식 2]
Figure 112005065080716-pat00037
상기 식에서, X' 및 Y'는 각각 독립적으로 Na, K, Li, Ca, Mn, Mg 또는 Al을 나타내며, R0 및 R1은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타낸다.
히드록시아닐린 유도체의 염, 티로시나제, 멜라닌, 피부 미백, 화장품

Description

신규한 히드록시아닐린 유도체의 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 화장품 조성물{NOVEL HYDROXYANILINE DERIVATIVE SALTS, THEIR PREPARATION METHOD AND COSMETIC COMPOSITION COMPRISING THE SAME}
도 1은 실시예 1에서 중간체로 제조된 히드록시아닐린 유도체의 NMR 그래프이고,
도 2는 실시예 1에서 최종 제조된 히드록시아닐린 유도체의 염에 대한 NMR 그래프이며,
도 3은 실시예 2에서 중간체로 제조된 히드록시아닐린 유도체의 NMR 그래프이고,
도 4는 실시예 2에서 최종 제조된 히드록시아닐린 유도체의 염에 대한 NMR 그래프이며,
도 5는 실시예 3에서 중간체로 제조된 히드록시아닐린 유도체의 NMR 그래프이고,
도 6은 실시예 3에서 최종 제조된 히드록시아닐린 유도체의 염에 대한 NMR 그래프이다.
본 발명은 신규한 히드록시아닐린 유도체의 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 화장품 조성물에 관한 것으로, 특히, 피부에 대한 자극성 및 생체에 대한 독성이 없으면서도, 멜라닌을 생성시키는 티로시나제 효소 활성에 대한 저해능이 우수하여, 뛰어난 피부 미백 활성을 가지는 히드록시아닐린 유도체의 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 화장품 조성물에 관한 것이다.
세포 내의 티로시나제는 티로신을 기질로 하여 도파 --> 도파퀴논 --> 도파크롬을 거쳐 멜라닌을 합성하는 효소이다. 그런데, 이와 같이 합성된 멜라닌은 피부에 분포함으로서, 신체보호의 기능을 일부 할 수 있기는 하나, 이러한 멜라닌이 과잉 생성되면 기미, 주근깨 등의 원인이 되며 피부암의 원인이 되기도 한다.
이 때문에, 멜라닌의 과잉 생성을 억제하여 피부를 보호하는 화장품 또는 약품 등이 다수 등장하고 있으며, 특히, 최근 들어 희고 고운 피부를 원하는 여성들이 늘어남에 따라, 멜라닌의 생성을 억제함으로써, 기미, 주근깨 등의 생성을 억제하는 피부 미백 화장품에 대한 수요가 급격히 증가하고 있다.
특히, 종래에 개발된 피부 미백 화장품 또는 약품들은 주로, 아스크로빈산(Ascorbic acid), 코직산(Kojic acid), 알부틴(Arbutin), 하이드로퀴논(Hydroquinone) 등을 활성 성분으로서 포함하고 있었으며, 이들 활성 성분에 의하여 어느 정도의 피부 미백 효과를 가질 수 있다고 알려져 왔다.
그러나, 이러한 성분들 중에서, 하이드로퀴논은 피부 색소의 변성이나 치사를 유발하는 동시에, 피부 세포의 기능을 손상시키는 부작용이 있다는 사실이 보고된 바 있으며(J. Soc. Cosmet. Chem., 42, 361 (1991)), 이에 따라, 한국 및 일본 등지에서는 화장품에 대한 사용이 금지된 바 있다.
또한, 아스크로빈산 역시, 산소에 의해 쉽게 산화되기 때문에, 이를 활성 성분으로 함유하는 피부 미백 화장품 등은 제품 안정성이 저하되는 동시에, 피부 미백 효과를 크게 나타낼 수 없는 문제점을 가진다는 사실이 알려진 바 있다.
그리고, 코직산에 대해 살피더라도, 이는 티로시나제 효소의 활성 부위에 존재하는 구리이온을 킬레이트시켜 티로시나제의 효소 활성을 저해하는 작용을 할 수 있으므로, 티로시나제 효소 활성에 대한 저해능이 우수하기는 하나, 산소에 의해 쉽게 산화되기 때문에 제품의 안정성이 저하되는 문제점이 있었던 것이 사실이다.
더구나, 최근의 보고에 따르면, 코직산이 간암을 유발할 수 있음이 밝혀진 바 있으며(KBS 보도 자료, 2003. 1.), 또한, 알레르기 반응을 유발한다는 사실 또한 보고된 바 있다(Contact Dermatitis, 42, 9 (1995)). 이에 따라, 최근에는 코직산을 함유하는 피부 미백 화장품 등에 대한 수입이 전면적으로 금지되었다.
또한, 알부틴은 하이드로퀴논에 대한 포도당 유도체로써, 이 역시 쉽게 산화될 수 있어서, 이를 포함하는 피부 미백 화장품 등은 제품의 안정성이 저하되고, 만족할만한 피부 미백 효과를 얻을 수 없는 등의 문제점이 있었던 것이 사실이다.
이 밖에도, 천연물로부터 미백 활성 성분을 찾기 위한 연구가 이루어져 왔으며, 그 중에서도 상백피, 감초, 계피, 고삼, 갈근, 당귀, 목단피, 알로에 등 다수 의 식물 추출물 및 생약 추출물이 티로시나제 억제 활성을 나타낸다는 사실이 보고된 바 있으나, 이들 역시 불안정성, 변색 가능성 등문제점을 가지고 있어서, 유효 농도 이상으로 화장품이나 의약품 등에 사용되기는 어려우며, 피부 미백 효능에 있어서도 정확한 작용 기전이 연구되지 않음에 따라, 그 효과 및 부작용 등이 명확하지 않다는 점에서 한계가 있다.
즉, 종래에는 상술한 바와 같은 여러 성분을 포함하는 피부 미백 화장품 등이 개발된 바 있으나, 이들은 모두 생체에 대한 독성을 가지고 있어서 각종 부작용을 유발하거나, 쉽게 산화되어 제품의 안정성을 저하될 수 있는 등의 문제점을 가지고 있었으며, 우수한 피부 미백 효능 역시 보장되지 못하였던 것이 사실이다.
이러한 종래 기술의 문제점으로 인하여, 티로시나제 효소 활성에 대한 저해능이 우수하여 뛰어난 피부 미백 효과를 나타내면서도, 부작용이 없고, 안정성이 뛰어난 물질 및 이를 함유하는 피부 미백 화장품의 개발이 절실히 요구되어 왔다.
이에 본 발명은 우수한 티로시나제 억제 활성을 나타내면서도, 부작용이 없으며, 또한, 높은 안정성을 가지는 신규한 히드록시아닐린 유도체의 염 및 이의 제조 방법을 제공하기 위한 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 히드록시아닐린 유도체의 염을 유효량으로 포함하는 화장품 조성물을 제공하기 위한 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 2의 구조를 가지는 히드록시아닐린 유도체의 염을 제공한다 :
[화학식 1]
Figure 112003047626035-pat00003
상기 식에서, X는 Na, K, Li, Ca, Mn 또는 Mg를 나타내며, Y는 H, Na, K, Li, Ca, Mn, Mg 또는 Al을 나타낸다.
[화학식 2]
Figure 112005065080716-pat00038
상기 식에서, X' 및 Y'는 각각 독립적으로 Na, K, Li, Ca, Mn, Mg 또는 Al을 나타내며, R0 및 R1은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타낸다.
하기의 시험예를 통해서도 입증되는 바와 같이, 상기 본 발명에 의한 히드록시아닐린 유도체의 염은 높은 티로시나제 저해 활성 및 멜라닌 생성 저해 활성을 가지면서도, 부작용을 거의 나타내지 않으며, 특히, 쉽게 산화되지 않는 안정한 물질로써, 이를 포함하는 피부 미백 화장품은 높은 안정성을 가질 수 있는 바, 피부 미백 화장품 등에 바람직하게 이용될 수 있다.
상기 본 발명의 히드록시아닐린 유도체의 염은 하기 화학식 3 내지 5 중에서 선택된 어느 하나의 구조를 가짐이 바람직하다 :
[화학식 3]
Figure 112003047626035-pat00005
[화학식 4]
Figure 112003047626035-pat00006
[화학식 5]
Figure 112003047626035-pat00007
이들 화합물들은 본 발명에 의한 화합물 중에서도, 특히, 우수한 티로시나제 저해 활성을 나타내며, 화학적 안정성 역시 뛰어난 물질로써, 피부 미백 화장품 등에 가장 바람직하게 이용될 수 있다.
본 발명은 또한, 유기 용매 하에서 히드록시아닐린(hydroxyaniline)과 에틸 클로로옥소아세테이트(ethyl chlorooxoacetate)를 반응시켜, 에틸 N-(4-히드록시페 닐) 옥사메이트[ethyl N-(4-hydroxyphenyl)oxamate]를 제조하는 단계; 및 상기 에틸 N-(4-히드록시페닐) 옥사메이트를 금속 X 및 Y의 수산화물과 순차 반응시켜 하기 화학식 1의 히드록시아닐린 유도체의 염을 제조하는 단계를 포함하는 히드록시아닐린 유도체의 염의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112003047626035-pat00008
상기에서, X는 Na, K, Li, Ca, Mn 또는 Mg를 나타내며, Y는 H, Na, K, Li, Ca, Mn, Mg 또는 Al을 나타낸다.
상기의 제조 방법에 의하여, 본 발명에 의한 히드록시아닐린 유도체의 염 중에서 화학식 1의 염을 제조할 수 있게 되는 바, 이러한 제조 방법에서, 상기 유기 용매로는 일반적으로 아민 화합물의 아실화(acylation)를 위해 사용되는 용매를 모두 사용할 수 있으나, 특히, 클로로포름을 사용함이 바람직하다.
또한, 상기 히드록시아닐린과 에틸 클로로옥소아세테이트를 반응시켜, 에틸 N-(4-히드록시페닐) 옥사메이트를 제조하는 단계에서는, 탄산칼륨(K2CO3)의 존재 하에서 반응을 진행함으로써 반응 수율을 향상시킬 수 있다.
부가하여, 상기 에틸 N-(4-히드록시페닐) 옥사메이트를 금속의 수산화물과 반응시켜 히드록시아닐린 유도체의 염을 제조하는 단계에 있어서는, 통상적인 염 생성 방법에 따라, 알코올 용매 하에서 반응을 진행시킬 수 있으며, 특히, 메탄욜 용매 하에서 상기 염 생성 공정을 진행하여 최종적으로 제조되는 염에 대한 수율을 더욱 향상시킬 수 있다.
본 발명은 또한, 유기 용매 하에서 에틸 N-(4-히드록시페닐) 옥사메이트를 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 7의 히드록시아닐린 유도체를 제조하는 단계; 및 상기 화학식 7의 히드록시아닐린 유도체를 금속 X' 및 Y'의 수산화물과 순차 반응시켜 하기 화학식 2의 히드록시아닐린 유도체의 염을 제조하는 단계를 포함하는 히드록시아닐린 유도체의 염의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 6]
Figure 112003047626035-pat00009
[화학식 7]
Figure 112003047626035-pat00010
[화학식 2]
Figure 112005065080716-pat00039
상기에서, X' 및 Y'는 각각 독립적으로 Na, K, Li, Ca, Mn, Mg 또는 Al을 나타내며, R0 및 R1은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타낸다.
상기의 제조 방법은, 본 발명에 의한 히드록시아닐린 유도체의 염 중에서 화학식 2의 염에 대한 제조 방법으로써, 이러한 제조 방법에서도, 일반적인 유기 화학 반응에서 사용되는 유기 용매를 모두 사용할 수 있으나, 특히, 클로로포름을 바람직하게 사용할 수 있다.
또한, 상기 화학식 2의 히드록시아닐린 유도체의 염을 제조하는 단계에 있어서도, 통상적인 염 생성 방법에 따라, 알코올 용매 하에서 반응을 진행시킬 수 있으며, 특히, 메탄욜 용매 하에서 상기 염 생성 공정을 진행하여 최종적으로 제조되는 염에 대한 수율을 더욱 향상시킬 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 1 또는 2의 히드록시아닐린 유도체의 염을 유효 성분으로 함유하는 화장품 조성물을 제공한다.
즉, 이러한 화장품 조성물은 본 발명에 의한 히드록시아닐린 유도체의 염을 피부 미백을 위한 활성 성분으로 사용함을 특징으로 하고 있는 바, 이에 의해 생체에 대한 독성 및 부작용 등이 없으면서도, 우수한 피부 미백 효능을 가지며, 안정성이 우수한 화장품 조성물을 제공할 수 있다.
상기 본 발명의 화장품 조성물에 있어서, 상기 히드록시아닐린 유도체의 염은 전체 조성물의 양을 기준으로 0.01 내지 20중량%의 함량으로 포함됨이 바람직하다. 화장품 조성물에 포함되는 용매에 대한 용해도, 화장품에 요구되는 피부 미백 효능 등을 고려한 것으로, 이와 같은 함량으로 상기 히드록시아닐린 유도체의 염을 함유함으로써, 통상의 방법에 따라 화장품이 적절하게 제조될 수 있는 동시에, 화장품에 요구되는 충분한 피부 미백 효능을 가질 수 있다.
상기 본 발명에 의한 히드록시아닐린 유도체의 염은 통상의 화장품 조성물에 용매로 사용되는 물 또는 에탄올에 대한 용해도가 높아서, 유연 화장수, 에센스, 영양 크림, 미백 크림, 미백 로션, 미백 팩, 미백 화장수 등과 같은 여러 가지 형태의 화장품 조성물에 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 히드록시아닐린 유도체의 염을 함유하는 여러 가지 화장품 조성물은, 종래의 화장품 조성물을 제조하는 것과 동일한 방법 및 동일한 성분을 사용하여 제조할 수 있고, 다만, 본 발명의 화장품 조성물에서는 본 발명에 의한 히드록시아닐린 유도체의 염을 활성 성분으로 함유한다는 점에서만, 종래의 화장품 조성물과 상이하다.
상기 본 발명의 히드록시아민 유도체의 염을 함유하는 화장품 조성물의 대표적인 예는 하기의 실시예에 나타난 바와 같다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시예를 통하여, 본 발명의 구성 및 작용을 더욱 상술하기로 한다. 다만, 이러한 실시예에 의해 본 발명의 권리 범위가 정해지는 것은 아니며, 이는 하나의 예시로 제시된 것에 불과하다.
실시예 1: 에틸 N-(4-히드록시페닐)옥사메이트의 나트륨염[Ethyl N-(4- hydroxyphenyl)oxamate sodium salt] 합성
냉각기, 온도계 및 건조관(칼슘관)을 장치한 250mL의 둥근바닥 플라스크에 히드록시아닐린(60g, 550mmol)과 탄산칼륨(83.3g, 570mmol)을 넣고, 100mL의 클로로포름를 가하였다. 이후, 현탁액 상태의 반응물을 5∼10℃의 얼음(ice bath)에 담근 상태에서, 에틸 클로로옥소아세테이트(40g, 289mmol)를 30분에 걸쳐 천천히 가하였다. 그리고 나서, 얼음(ice bath)을 제거하고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 이러한 방법으로 반응을 진행한 후, TLC(EtOAc/CH2Cl2, 1/10, v/v)로 출발물질인 히드록시아닐린이 완전히 사라짐을 확인하였으며, NMR(용매 : DMSO)을 통하여 에틸 N-(4-히드록시페닐)옥사메이트가 생성되었음을 확인하였다. 생성된 에틸 N-(4-히드록시페닐)옥사메이트에 대한 NMR 그래프는 도 1에 도시된 바와 같다.
한편, 상기 에틸 N-(4-히드록시페닐)옥사메이트를 제조한 후에는, 상기 생성물을 메탄올(300mL)에 넣고 10분 동안 교반하여 녹인 후, 수산화나트륨(생성물의 당량비로)을 가하고 2시간 동안 환류하였다. TLC로 출발물질(염의 TLC는 전개용매가 EtOAc일 때 바닥에 주어짐.)이 사라짐을 확인한 후, 감압 증류하여 농축하고, 10∼100mL의 EtOAc로 세척·건조하여 흰색의 결정인 생성물을 정량적인 수율로 얻었다. 이러한 방법으로 생성된 에틸 N-(4-히드록시페닐)옥사메이트의 나트륨염에 대한 NMR 그래프는 도 2에 도시된 바와 같다.
한편, 상기 실시예 1의 제조 과정은 하기의 반응식 1에 정리된 바와 같다.
[반응식 1]
Figure 112003047626035-pat00012
실시예 2: N-(4-에톡시카르보닐메톡시-페닐)-옥사민산 에틸에스테르의 나트륨염[N-(4-Ethoxycarbonylmethoxy-phenyl)-oxamic acid ethyl ester sodium salt] 합성
50mL의 둥근 바닥 플라스크에 에틸 N-(4-히드록시페닐)옥사메이트 (10mmol), 에틸글리콜레이트(ethylglycolate; 11mmol) 및 트리페닐포스핀(PPh3; 12mmol)을 넣고, 클로로포름 150ml를 가하여 반응물을 용해시켰다. 이후, 20℃이하의 수조(water bath)에 상기 혼합물을 담근 상태에서, DEAD (diethylazodicarboxylate; 11mmol)를 30분에 걸쳐 서서히 가하고 나서, 그 결과물을 11시간 교반하였다. TLC 확인에 의해서, 에틸 N-(4-히드록시페닐)옥사메이트가 완전히 사라짐을 확인한 후, 반응을 멈추고 30mL 물을 넣어 30분간 교반하였다.
생성물이 함유된 유기층을 분리하고 무수 황산마그네슘(MgSO4)을 가하여 건조 처리한 다음 여과하였다. 이후, 20mL 클로로포름으로 세척하였다. 상기 여과·세척된 용액을 감압 증류하여 미정제 상태의 잔여물을 얻었다. 그리고 나서, 상기 미정 제 상태의 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 EtOAc/CH2Cl2(1:10, v/v)의 혼합용매로 용리하고, 생성물의 분획을 모아 용매를 제거한 후, 재결정하여 흰색의 생성물을 86% 수율로 얻었다. 이와 같은 방법으로 제조된 생성물, 즉, N-(4-에톡시카르보닐메톡시-페닐)-옥사민산 에틸에스테르에 대한 NMR 그래프는 도 3에 도시된 바와 같으며, 상기 생성물의 제조 과정은 하기 반응식 2에 정리된 바와 같다.
[반응식 2]
Figure 112003047626035-pat00013
한편, 상기 N-(4-에톡시카르보닐메톡시-페닐)-옥사민산 에틸에스테르(20mmol)를 50mL의 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 메탄올 30mL를 가하여 상기 반응물을 용해시킨 후, 수산화나트륨(19.5mmol)을 가하여 2시간 동안 환류하였다. 그리고 나서, 상기 결과물을 감압 증류하여 농축한 다음, 여과하고 50mL EtOAc로 세척하였다. 흰색의 결정인 생성물을 정량적인 수율로 얻었다. 상기 생성물, 즉, N-(4-에톡시카르보닐메톡시-페닐)-옥사민산 에틸에스테르의 나트륨염에 대한 NMR 그래프는 도 4에 도시된 바와 같으며, 상기한 바와 같은 염 생성 과정은 하기 반응식 3에 정리된 바와 같다.
[반응식 3]
Figure 112003047626035-pat00014
실시예 3: 2-[4-(에톡시옥살릴-아미노)-페녹시]-2-메틸-프로피온산에틸에스테르의 나트륨염[2-[4-(Ethoxyoxalyl-amino)-phenoxy]-2-methyl-propionic acid ethyl ester sodium salt]의 합성
50mL의 둥근 바닥 플라스크에 에틸 N-(4-히드록시페닐)옥사메이트 (10mmol), 에틸히드록시 이소부티레이트(ethylhydroxy isobutyrate; 11mmol) 및 트리페닐포스핀(PPh3; 12mmol)을 넣고, 클로로포름 150ml를 가하여 반응물을 용해시켰다. 이후, 20℃이하의 수조(water bath)에 상기 혼합물을 담근 상태에서, DEAD (diethylazodicarboxylate; 11mmol)를 30분에 걸쳐 서서히 가하고 나서, 그 결과물을 11시간 교반하였다. TLC 확인에 의해서, 에틸 N-(4-히드록시페닐)옥사메이트가 완전히 사라짐을 확인한 후, 반응을 멈추고 30mL 물을 넣어 30분간 교반하였다.
생성물이 함유된 유기층을 분리하고 무수 황산마그네슘(MgSO4)을 가하여 건조 처리한 다음 여과하였다. 이후, 20mL 클로로포름으로 세척하였다. 상기 여과·세척된 용액을 감압 증류하여 미정제 상태의 잔여물을 얻었다. 그리고 나서, 상기 미정제 상태의 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 EtOAc/CH2Cl2(1:10, v/v)의 혼합용매로 용리하고, 생성물의 분획을 모아 용매를 제거한 후, 재결정하여 흰색의 생성물을 85% 수율로 얻었다. 이와 같은 방법으로 제조된 생성물, 즉, 2-[4-(에톡시옥살릴-아미노)-페녹시]-2-메틸-프로피온산에틸에스테르에 대한 NMR 그래프는 도 5에 도시된 바와 같으며, 상기 생성물의 제조 과정은 하기 반응식 4에 정리된 바와 같다.
[반응식 4]
Figure 112003047626035-pat00015
한편, 상기 2-[4-(에톡시옥살릴-아미노)-페녹시]-2-메틸-프로피온산에틸에스테르(20mmol)를 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 메탄올 30mL를 가하여 상기 반응물을 용해시킨 후, 수산화나트륨(19.5mmol)을 가하여 2시간 동안 환류하였다. 그리고 나서, 상기 결과물을 감압 증류하여 농축한 다음, 여과하고 50mL EtOAc로 세척하였다. 흰색의 결정인 생성물을 정량적인 수율로 얻었다. 상기 생성물, 즉, 2-[4-(에톡시옥살릴-아미노)-페녹시]-2-메틸-프로피온산에틸에스테르의 나트륨염에 대한 NMR 그래프는 도 6에 도시된 바와 같으며, 상기한 바와 같은 염 생성 과정은 하기 반응식 5에 정리된 바와 같다.
[반응식 5]
Figure 112003047626035-pat00016
시험예 1 : 티로시나제 효소에 대한 저해 활성측정
상기 실시예 1 내지 3에 의해 제조된 히드록시아닐린 유도체의 염에 대하여, 하기의 방법으로 티로시나제 효소에 대한 저해 활성을 측정하였다.
우선, 효소반응물(1㎖)은 50mM 인산완충용액(pH 6.8) 및 L-티로신 1.5mM을 포함하도록 하였으며, 버섯 티로시나제 30mU를 첨가함으로서 반응(25℃)을 시작하여, 305nm에서의 효소의 흡광도 증가로부터 효소의 역가를 구하였다. 효소의 저해 활성은 상기의 조건 하에서, 상기 실시예 1 내지 3 에 의한 히드록시아닐린 유도체의 염과 종래 기술에 의한 코직산 및 알부틴을 농도를 달리하여 첨가함으로써 수행되었다.
이러한 결과는 하기의 표 1에 정리된 바와 같다. 표 1에서 IC50값은 하기의 식에 의해 계산된 효소 활성 저해율이 50%에 달하는 저해제의 농도로 표시하였다.
Figure 112003047626035-pat00017
[표 1] 티로시나제 효소에 대한 저해 활성
Figure 112003047626035-pat00018
상기 표 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명에 의한 히드록시아닐린 유도체의 염은 알부틴보다는 현저히 높은 티로시나제 효소에 대한 저해 활성을 나타냈으며, 종래에 저해 활성이 가장 높은 것으로 알려져 왔던 코직산과 동등하거나, 이보다 약간 낮은 저해 활성을 나타내고 있는 바, 이로써 본 발명에 의한 히드록시아닐린 유도체의 염이 우수한 티로시나제 억제 활성을 나타냄이 입증될 수 있다.
시험예 2 : 멜라닌 생성 저해효과 측정
상기 실시예 1 내지 3에 의해 제조된 히드록시아닐린 유도체의 염에 대하여, 하기의 방법으로 멜라닌 생성 저해 효능을 측정하였다.
우선, 쥐의 B-16 멜라노마 세포를 배지에서 106/dish 의 농도로 배양한 후, 상기 실시예 1 내지 3 에 의한 히드록시아닐린 유도체의 염과 종래 기술에 의한 코직산 및 알부틴을 농도를 달리하면서 첨가하고, 3일간 배양하였다. 그 다음 이를 트립신으로 처리하여, 세포를 배양 용기에서 떼어내고, 원심 분리하여, 멜라닌을 추출하였다(과염소산 2N 사용). 여기에 1N NaOH 1㎖를 가하고 나서, 15분간 끓이고 멜라닌을 녹여 상온으로 식힌 다음 400nm에서 흡광도를 측정하여 생성된 멜라닌의 양(106 세포수당 흡광도)을 구하였다.
[표 2] 멜라닌 생성 저해 효과
Figure 112003047626035-pat00019
상기 표 2를 통해서도 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 의한 히드록시아닐린 유도체의 염은 종래에 사용되던 코직산과 동등하거나, 오히려 우수한 멜라닌 생성 저해 효과를 나타내고 있는 바, 이로부터 본 발명에 의한 염이 우수한 피부 미백 효능을 가짐이 입증된다.
또한, 상기 실시예 1 내지 3의 히드록시아닐린 유도체의 염에 대한 독성 및 부작용 여부를 시험한 결과, 본 발명의 염들은 종래에 사용되던 물질과는 달리, 생체 내의 케라티노사이트 및 멜라노사이트 등에 대한 독성이 없어서, 부작용을 거의 나타내지 않음이 밝혀 졌다.
상기 실시예 1 내지 3에서 제조된 히드록시아닐린 유도체의 염을 사용하여, 하기 실시예 4 내지 7의 성분 및 조성비에 따라 화장품 조성물을 제조하였다. 다만, 그 제조 방법은 각 종류의 화장품 조성물을 제조하는 통상의 방법에 따른다.
실시예 4 : 에센스용 조성물
-실시예 1의 염 : 1.5%
-에탄올 : 4.0%
-글리세린 : 10.0%
-부틸렌글리콜 : 10.0%
-히알우론산 : 2.0%
-폴리옥시에틸렌 알콜 에테르 : 1.0%
-방부제, 향료, 색소 : 미량
-정제수 : 잔량
실시예 5 : 영양크림용 조성물
-실시예 1의 염 : 3.0%
-글리세린 : 3.0%
-부틸렌글리콜 : 5.0%
-폴리에틸렌글리콜 1000 : 4.0%
-세틸알콜 : 3.0%
-솔비탄스테아레이트 : 0.8%
-스테아린산 : 2.0%
-스쿠알란 : 4.0%
-폴리솔베이트 60 : 1.5%
-트리에탄올아민 : 0.4%
-방부제, 향료, 색소 : 미량
-정제수 : 잔량
실시예 6 : 유연화장수
-실시예 1의 염 : 0.1%
-에탄올 : 5%
-글리세린 : 3.0%
-부틸렌글리콜 : 5.0%
-히알우론산 : 1.0%
-폴리옥시에틸렌 알콜 에테르 : 0.1%
-방부제, 향료, 색소 : 미량
-정제수 : 잔량
실시예 7 : 영양화장수
-실시예 1의 염 : 0.5%
-에탄올 : 3.0%
-프로필렌글리콜 : 4.0%
-세탄올 : 1.0%
-밀납 : 0.5%
-스쿠알란 : 4%
-글리세린 : 4.0%
-솔비탄세스퀴올레이트 : 0.3%
-카르복시 비닐 폴리머 : 0.2%
-트리에탄올아민 : 0.2%
-방부제, 향료, 색소 : 미량
-정제수 : 잔량
이러한 화장품 조성물을 실제 사용함으로써 시험한 결과, 우수한 피부 미백 효과를 가지는 동시에, 생체에 대한 독성이 없어, 부작용이 나타나지 않음이 밝혀졌다.
상기한 바와 같이, 본 발명에 의한 히드록시아닐린 유도체의 염은 생체에 대한 독성이 없어서 부작용을 거의 나타내지 않으면서도, 우수한 티로시나제 저해 활성 및 멜라닌 생성 억제 활성을 가지며, 또한, 쉽게 산화되지 않아서 높은 화학적 안정성을 가진다.
이에 따라, 본 발명에 의하면, 우수한 피부 미백 효능을 가지면서도, 안정성이 높고, 부작용이 거의 없는 화장품 조성물을 제공할 수 있다.

















Claims (6)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 유기 용매 하에서 히드록시아닐린과 에틸 클로로옥소아세테이트를 반응시켜, 에틸 N-(4-히드록시페닐) 옥사메이트를 제조하는 단계; 및
    상기 에틸 N-(4-히드록시페닐) 옥사메이트를 금속 X 및 Y의 수산화물과 순차 반응시켜 하기 화학식 1의 히드록시아닐린 유도체의 염을 제조하는 단계를 포함하는 히드록시아닐린 유도체의 염의 제조 방법.
    [화학식 1]
    Figure 112003047626035-pat00025
    상기에서, X는 Na, K, Li, Ca, Mn 또는 Mg를 나타내며, Y는 H, Na, K, Li, Ca, Mn, Mg 또는 Al을 나타낸다.
  4. 유기 용매 하에서 에틸 N-(4-히드록시페닐) 옥사메이트를 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 7의 히드록시아닐린 유도체를 제조하는 단계; 및
    상기 화학식 7의 히드록시아닐린 유도체를 금속 X' 및 Y'의 수산화물과 순차 반응시켜 하기 화학식 2의 히드록시아닐린 유도체의 염을 제조하는 단계를 포함하는 히드록시아닐린 유도체의 염의 제조 방법.
    [화학식 6]
    Figure 112005065080716-pat00026
    [화학식 7]
    Figure 112005065080716-pat00027
    [화학식 2]
    Figure 112005065080716-pat00040
    상기에서, X' 및 Y'는 각각 독립적으로 Na, K, Li, Ca, Mn, Mg 또는 Al을 나타내며, R0 및 R1은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타낸다.
  5. 삭제
  6. 삭제
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