KR100456974B1 - 신규한 크로만 유도체 및 이의 제조방법, 및 이를함유하는 피부 외용제 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 크로만 유도체 및 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 피부 외용제 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 강력한 항산화 효과가 있는 트롤록스와 멜라닌 생성을 억제하는 효과가 있는 코지산을 결합시켜 제조되며, 하기 화학식 1 및 2로 표시되는 신규한 크로만 유도체 및 이의 제조방법과 이를 함유하는 피부 외용제 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
[화학식 2]
(상기 식 중, R1, R2, R3, R4는 서로 같거나 다른 수소, C1에서 C18까지의 알킬기, 알콕시기, 알케닐기 또는 알킨닐기이다.)

Description

신규한 크로만 유도체 및 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 피부 외용제 조성물 {Novel chromane derivative and methods for preparation thereof, and skin external application composition containing thereof}
본 발명은 신규한 크로만 유도체 및 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 피부 외용제 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 강력한 항산화 효과가 있는 트롤록스와 멜라닌 생성을 억제하는 효과가 있는 코지산을 결합시켜 제조되어, 항산화 효과 및 멜라닌 생성 억제에 따른 미백 효과를 갖는 하기 화학식 1 및 2로 표시되는 신규한 크로만 유도체 및 이의 제조방법과 이를 함유하는 피부 외용제 조성물에 관한 것이다.
(상기 식 중, R1, R2, R3및 R4는 서로 같거나 다른 수소, C1에서 C18까지의 알킬기, 알콕시기, 알케닐기 또는 알킨닐기이다.)
사람의 피부색은 혈액내의 적혈구, 카로틴 및 멜라닌에 의해서 복합적으로 결정된다. 특히, 인종간의 피부색 차이나 기미, 주근깨 등의 과색소증은 멜라닌의 영향으로 발생하는 것으로 알려져 있다.
멜라닌은 색소 세포 내에 존재하는 티로시나제(tyrosinase)에 의하여 티로신(tyrosine)으로부터 도파(DOPA), 도파퀴논(dopaquinone)으로 변환된 후 비효소적인 산화 반응을 통해 생성되며, 피부에서 자유 라디칼(free radical) 생성이 많아지거나, 염증반응이 있거나 또는 자외선 등에 지속적으로 노출되면 생성이 증가한다. 이 중 자외선은 피부에 기미, 주근깨, 피부 거치름 등을 유발한다.
기미, 주근깨는 연속적인 자외선 조사를 받으면 표피 기저층에 존재하는 멜라노사이트(melanocyte)에서 성장인자 분비를 촉진시키고, 이러한 멜라노사이트(Melanocyte) 성장인자는 멜라닌 색소를 증가시키고 색소의 병리 현상을 일으켜 부분적인 색소 침착을 유발한다.
이러한 자외선에 대한 피부 장애 인자로서 활성 산소가 큰 역할을 한다는 것은 많은 연구를 통하여 밝혀지고 있다. 활성 산소 중에서도 가장 안정한 형태인과산화수소(hydrogen peroxide)는 멜라노마(melanoma) 세포의 티로시나제(tyrosinase)의 활성을 상승시키는 것으로 알려져 있고, 히드록실 라디칼인 경우는 멜라닌 생성의 첫 번째 합성 단계인 티로시나제(tyrosinase)에 의한 티로신(tyrosine)이 도파(DOPA)의 수산화 반응 및 도파퀴논(dopaquinone)의 산화반응에서 촉진 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 이러한 활성산소의 역할에 주목하여 활성 산소를 소거함으로써 미백 효과를 나타내는 물질로는 비타민 C와 비타민 E가 알려져 있는데, 이들은 안정하지 못하여 사용에 제한이 많다.
트롤록스는 수용성 비타민 E 유도체의 일종으로, 자외선에 의한 피부 손상을 보호하고 예방하는 강력한 효능이 있는 물질로 알려져 있다. 특히, 비타민 E가 식물성 오일의 산화 방지에 효과적이지 못한데 비해서 트롤록스는 동·식물성 오일 모두에 효과적이므로 그 이용 가능성이 더욱 뛰어난 항산화제이지만, 이러한 강력한 항산화 효과에도 불구하고 트롤록스 역시 pH에 따라 활성 및 안정성이 변하는 문제점을 가지고 있어 사용이 제한되는 단점이 있어 왔다. 즉, 트롤록스는 pH의 변화에 따라 활성이 변하는 등 불안정하다는 문제점이 있어 왔다.
이에, 본 발명자들은 상기와 같이 활성 및 안정성이 불안정하여 사용에 제한이 있어 온 트롤록스의 문제점을 해결하고, 이를 효과적으로 이용하기 위하여 연구한 결과, 강력한 티로시나아제 억제효과가 있어 멜라닌 생성을 억제하는 우수한 효과가 있는 코지산을 상기 트롤록스와 결합시킴으로써 신규한 크로만 유도체 화합물을 제조할 수 있었다. 특히, 상기 트롤록스를 각각 코지산의 2-위치의 히드록시메틸기와 5-위치의 히드록시기 부위에 에스테르결합시킴으로써, 구조 및 활성이 서로 다른 2 종류의 크로만 유도체 화합물을 제조할 수 있었다. 본 발명자들은 상기 신규한 크로만 유도체 화합물이 활성산소에 의한 피부의 손상을 방지하고, 멜라닌 생성 억제에 의한 피부의 미백효과가 뛰어날 뿐만 아니라, 매우 안정한 물질임을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 트롤록스를 안정화시키는 방법을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 코지산과 트롤록스를 결합시켜 제조한 신규한 크로만 유도체 및 이의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규한 크로만 유도체를 함유하는 피부 외용제 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명은 항산화 및 멜라닌 생성 억제효과가 있는 하기 화학식 1 및 화학식 2로 표시되는 크로만 유도체 및 이의 제조방법을 제공한다. 상기 크로만 유도체는 트롤록스의 카르복실산과 코지산의 2-위치와 5-위치의 하이드록시기를 에스테르결합시켜 제조될 수 있다. 상기 제조된 크로만 유도체는 트롤록스의 항산화 효과와 코지산의 멜라닌 생성 억제 효과를 가질 뿐 아니라, 천연의 트롤록스 또는 코지산에 비하여 상당히 안정하다. 즉, 트롤록스 단독 또는 코지산 단독으로는 매우 불안정하여 보관에 어려움이 있으나, 이들을 에스테르결합시켜 제조한 크로만 유도체는 기대 이상으로 안정하다. 본 발명의 크로만 유도체는 종래 안정화제에 의한 효과 이상으로 안정할 뿐 아니라, 트롤록스 또는 코지산 등 각 성분의 특성을 그대로 유지할 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명에서 제공하는 크로만 유도체 화합물 1 및 2의 화학식은 하기와 같다.
[화학식 1]
....(화합물 1)
[화학식 2]
....(화합물 2)
(상기 식 중, R1, R2, R3및 R4는 서로 같거나 다른 수소, C1에서 C18까지의 알킬기, 알콕시기, 알케닐기 또는 알킨닐기이다.)
본 발명에서 제공하는 크로만 유도체의 제조방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서 제공하는 상기 크로만 유도체 화합물 1의 제조방법은,
(A) 염화물을 유기용매 하에서 코지산과 반응시켜 염화코질을 제조하는 단계;
(B) 트롤록스를 유기용매 하에서 수산화염과 반응시켜 트롤록스염을 제조하는 단계; 및
(C) 상기 (B)단계에서 제조한 트롤록스염을 상기 (A)단계에서 제조한 염화코질과 유기용매 하에서 반응시켜 크로만 유도체를 제조하는 단계;
를 포함함을 특징으로 한다.
본 발명에서 제공하는 크로만 유도체 화합물 1의 상기 제조방법은 하기의 반응식 1로 도식화할 수 있다.
[반응식 1]
(상기 식 중, R1, R2, R3및 R4는 서로 같거나 다른 수소, C1에서 C18까지의 알킬기, 알콕시기, 알케닐기 또는 알킨닐기이다.)
상기 본 발명 크로만 유도체 화합물 1의 제조방법에 대하여 구체적으로 설명한다.
(A)단계. 염화물을 유기용매 하에서 코지산과 반응시켜 염화코질[화학식 (III)]을 제조하는 단계
염화물로는 염화티오닐, 염화옥살, 삼염화인 및 옥시염화인을 사용할 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니다. 바람직하게는 염화티오닐이 좋다.
유기용매로는 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라히드로 퓨란, 다이옥산, 아세톤, 톨루엔 및 벤젠을 사용할 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니다.
코지산과 염화물은 1:1∼1:1.3의 당량비로 반응시키는 것이 바람직하다. 또한, 반응온도는 0℃∼80℃이 가능하나, 10∼40℃ 정도가 바람직하다.
(B)단계. 유기용매 하에서 트롤록스를 수산화염과 반응시켜 트롤록스염[화학식(IV)]을 제조하는 단계
수산화염으로는 수산화나트륨 및 수산화칼륨을 사용할 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니다.
유기용매로는 에탄올, 메탄올, 부탄올 및 이소프로필알콜을 사용할 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니다.
(C)단계. 상기 (B)단계에서 제조한 트롤록스염을 상기 (A)단계에서 제조한 염화코질과 유기용매 하에서 반응시켜 크로만 유도체를 제조하는 단계
상기 제조방법으로 제조한 크로만 유도체 화합물 1의 화학식을 예로 들면 다음과 같다.
6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-chroman-2-carboxylic acid-5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-ylmethyl ester
즉, 크로만 유도체 화합물 1은 코지산의 2-위치의 히드록시메틸기 부위에 트롤록스가 에스테르결합하여 제조된 것이다.
본 발명에서 제공하는 크로만 유도체 화합물 2의 제조방법은,
(A) 트롤록스를 유기용매 하에서 염화물과 반응시켜 산염화물을 제조하는 단계; 및
(B) 상기 (A)단계에서 제조한 산염화물을 유기염기하에서 코지산과 반응시켜 크로만 유도체를 제조하는 단계;
를 포함함을 특징으로 한다.
본 발명에서 제공하는 크로만 유도체 화합물 (Ⅱ)의 상기 제조방법은 하기의 반응식 2로 도식화할 수 있다.
[반응식 2]
(상기 식 중, R1, R2, R3및 R4는 서로 같거나 다른 수소, C1에서 C18까지의 알킬기, 알콕시기, 알케닐기 또는 알킨닐기이다.)
상기 본 발명 크로만 유도체 화합물 2의 제조방법에 대하여 구체적으로 설명한다.
(A)단계. 트롤록스를 유기용매 하에서 염화물과 반응시켜 산염화물을 제조하는 단계
산염화물의 제조에 사용되는 염화물로는 염화티오닐, 염화옥살, 삼염화인 및 옥시염화인을 사용할 수 있으나, 이제 한정하는 것은 아니다. 바람직하게는 염화티오닐이 좋다.
용매로는 클로로포름, 메틸렌크로라이드, 테트라히드로 퓨란, 다이옥산, 아세톤, 톨루엔 및 벤젠을 사용할 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니다.
트롤록스와 염화물은 1:1∼1:1.3의 당량비로 반응시키는 것이 바람직하다. 또한, 반응온도는 0℃∼80℃가 가능하나, 10∼40℃가 바람직하다.
(B)단계. 산염화물을 유기염기 하에서 코지산과 반응시켜 크로만 유도체를 제조하는 단계
유기염기로는 트리에틸아민, 피리딘 및 디메틸 아미노피리딘을 사용할 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니다.
상기 제조방법으로 제조한 크로만 유도체 화합물 2의 화학식을 예로 들면 다음과 같다.
6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-chroman-2-carboxylic acid-5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-5-ylmethyl ester
즉, 크로만 유도체 화합물 2는 코지산의 5-위치의 히드록시 부위에 트롤록스가 에스테르결합하여 제조된 것이다.
상기의 제조방법에 의하여 제조된 본 발명 크로만 유도체 화합물 1 및 2는 피부 외용제 조성물의 유효성분으로 함유될 수 있다. 이때, 미백 작용을 위한 유효한 양으로 첨가할 수 있는데, 구체적으로 예를 들면 피부 외용제 조성물 총 중량에 대하여 0.001∼20.0중량%의 양으로 함유할 수 있다.
본 발명에서 제공하는 크로만 유도체 화합물을 함유하는 피부 외용제 조성물의 제형은 피부 외용제로 제조 가능한 제형이면 모두 가능하나, 유연화장수, 영양화장수, 마사지크림, 영양크림, 팩, 젤, 에센스, 립스틱, 메이컵 베이스, 파운데이션, 로션, 연고, 크림, 겔, 패치 또는 분무제 등의 제형으로 폭넓게 적용할 수 있다.
본 발명에서 제공하는 피부 외용제 조성물은 상기 크로만 유도체 화합물 이외에도 피부 외용제 조성물로서 첨가될 수 있는 성분이면 그 용도 및 목적에 따라 다양한 조성 및 함량으로 첨가하여 제조할 수 있다.
이하, 실시예 및 시험예를 통하여 본 발명에 따른 크로만 유도체 화합물의 제조방법을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
<참조예 1: 염화코질의 제조>
500㎖ 둥근 플라스크에 클로로포름 300㎖을 넣고 코지산 50g을 용해시켰다. 여기에 염화티오닐 50.2g을 25℃에서 부가하고, 동 온도에서 4시간 더 교반하여 용해시켰다. 반응종료 후, 반응물을 농축하고 잔사를 에틸아세테이트에 용해시킨 다음, 유기층을 묽은 염산 용액으로 2회, 물로 3회 세척하고 유기층을 분리하여 건조하였다. 감압하에 농축하고 석유에테르를 가하여 하루밤 방치하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조하여 엷은 갈색의 염화코질 46.7g(수득률 : 83%)을 얻었다.
<참조예 2: 트롤록스염의 제조>
500㎖ 둥근 플라스크에 트롤록스 10g과 수산화칼륨 2.25g을 넣고 무수 에탄올 100㎖을 부가한 후 25℃에서2시간동안 교반하여 용해하였다. 이를 여과하고, 생성된 고체를 건조하여 백색의 트롤록스염 11g(수득률 : 95%)을 얻었다.
제조예 1. 크로만 유도체 화합물 6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-chroman-2- carboxylicacid-5- hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-ylmethyl ester의 제조
상기 참조예 1에서 제조한 염화코질(5.6g)과 참조예 2에서 제조한 트롤록스염(10g)을 150㎖의 디메틸포름아미드에 녹인 다음 5시간 동안 환류하였다. 반응이 완결된 후 반응용액을 여과하고 농축시킨 다음, 여기에 클로로포름 500㎖를 넣어 반응혼합물을 용해하였다. 이를 0.1N-염산용액으로 두 번 씻어준 다음, 무수 망초로 건조시키고 여과하여 농축한 후 초산 에틸을 가하여 하룻밤 방치하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조하여 크로만 유도체 7.8g(수득율 : 60%)을 획득하였다.
상기 획득한 크로만 유도체 화합물의 성상 및 기기분석 데이터는 다음과 같다.
a) 물질의 성상 : 미황색 고체
b) TLC(초산 에틸) : Rf=0.62
c)1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, δ) : 9.23(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.59(s, 1H), 6.38(s, 1H), 5.02(s, 2H), 2.71-2.35(m, 3H), 2.19(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.03(s, 3H), 1.99-1.83(m, 1H), 1.62(s,3H).
제조예 2. 크로만 유도체 화합물 6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-chroman-2-carboxylic acid-5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-5-ylmethyl ester의 제조
염화티오닐(5.7g)과 트롤록스(10g)를 150㎖의 테트라하이드로퓨란에 녹인 다음 5시간 동안 환류하였다. 이를 코지산(5.7g)과 트리에틸아민(5.3g)을 50㎖의 테트라하이드로퓨란에 녹인 용액에 적가하여 4시간 동안 환류하였다. 반응완결 후, 반응용액을 여과하고 농축한 다음, 이것을 클로로포름 200㎖에 넣어 녹였다. 이를 0.1N-염산용액으로 두 번 씻어준 다음, 무수 망초로 건조시킨 후 여과 및 농축하고 초산 에틸을 가하여 하룻밤 방치하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조하여 크로만 유도체 8.7g(수득율 : 58%)을 획득하였다.
상기 획득한 크로만 유도체 화합물의 성상 및 기기분석 데이터는 다음과 같다.
a) 물질의 성상 : 미황색 고체
b) TLC(초산 에틸) : Rf=0.53
c)1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, δ) : 8.59(s, 1H), 7.57(s, 1H), 6.43(s, 1H), 5.81(t, 1H, J=7.8Hz), 4.40(d, 2H, J=7.6Hz), 2.82-2.43(m, 3H), 2.17(s, 3H), 2.15(s, 3H), 2.10(s, 3H), 2.03-1.81(m, 1H), 1.78(s,3H).
<시험예 1. 쥐의 색소세포를 이용한 멜라닌 생성 억제효과 측정>
C57BL/6 마우스 유래의 색소세포(Mel-Ab cell)를 Dulbecco's modified Eagle's media(DMEM)에 10% 우태반 혈청, 100nM 12-o-테트라데카노일포르볼(tetradecanoylphorbol)-13-아세테이트, 1nM 콜레라 독소(cholera toxin)을 첨가한 배지에서 37℃, 5% CO2의 조건에서 배양하였다. 배양된 상기 Mel-Ab 세포를 0.25% 트립신-EDTA로 떼어낸 후, 24-웰 플레이트에 105cells/well의 농도가 되도록 분주한 후 배양하였다. 배양 후 이틀째부터 3일 연속으로 코지산, 제조예 1 및 2에서 제조한 크로만 유도체를 각각 10ppm씩을 가하여 배양하였다.
배양액을 제거하고, PBS로 세척한 후, 상기 배양세포를 1N 수산화나트륨으로 녹여 OD400nm에서 흡광도를 측정한 후, 하기 수학식 1에 따라 멜라닌 생성 억제율을 계산하여 그 결과를 표 1에 나타내었다(Dooley의 방법).
토코페롤 코지산 유도체의 멜라닌 생성 억제율 측정 결과
시험물질 멜라닌 생성 억제율 (% control)
코지산 25.0
제조예 1의 크로만 유도체 52.3
제조예 2의 크로만 유도체 35.5
상기 표에서 알 수 있는 바와 같이, 멜라인 생성을 억제하는 효과가 있는 것으로 알려진 코지산을 처리한 배양세포에서의 멜라닌 생성 억제율에 비하여, 본 발명 크로만 유도체를 처리한 배양세포의 멜라닌 생성 억제율이 더 높게 나타난 것을 알 수 있다. 특히, 코지산의 2-위치에 트롤록스가 결합하여 제조된 제조예 1의 크로만 유도체가 제조예 1의 그것에 비하여 멜라닌 생성 효과가 뛰어났다.
<시험예 2. 인체 피부에 대한 미백 효과 시험>
건강한 12명의 남자를 대상으로 피검자의 상박 부위에 직경 1.5cm의 구멍이 뚫린 불투명 테이프를 부착한 뒤 각 피검자의 최소 홍반량의 1.5∼2배정도의 자외선(UVB)을 조사하여 피부의 흑화를 유도하였다.
자외선 조사 후 제조예 1 및 2에서 제조한 크로만 유도체 화합물 각 1%(용매는 1,3-부틸렌글리콜:에탄올=7:3) 및 대조군으로 코지산 3%(용매는 1,3-부틸렌글리콜:에탄올=7:3)를 조사 부위에 10주 동안 발라주었다. 이때, 한 곳은 아무 것도 바르지 않고 놓아 두었다. 1주 단위로 피부의 색깔을 Chromameter CR2002(일본, 미놀타社)로 측정하였고, 미백효과를 "L"값의 증가 정도( "ΔL" )로 평가하고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
토코페롤 코지산 유도체의 인체피부에 대한 미백 효과
시험물질 피부색 밝기 정도(ΔL)
용매 (Vehicle) 0.50±0.15
코지산 0.99±0.11
제조예 1의 크로만 유도체 0.58±0.21
제조예 2의 크로만 유도체 1.71±0.25
<시험예 3 : 크로만 유도체의 항산화 효과 시험>
100uM DPPH(1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl) 라디칼 용액을 99% 에탄올에 녹여서 DPPH 반응액을 준비하였다. 적정 농도의 상기 제조예 1 및 2의 크로만 유도체를 증류수에 녹이고, 이 시료 10㎕를 상기 준비한 DPPH 반응액 190㎕와 혼합하여 실험액을 준비하였다. 또한, 상기 DPPH 반응액에 트롤록스를 혼합하여 대조군을 준비하였다. 상기 실험액 및 대조군을 37℃에서 30분간 충분히 반응시킨 후, DPPH 라디칼의 소실을 측정하게 위해 OD515nm에서 흡광도를 측정하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
크로만 유도체의 항산화 효과 시험 결과
시험물질 항산화 효과 (IC50)
트롤록스 30.84
제조예 1의 크로만 유도체 38.26
제조예 2의 크로만 유도체 30.98
DPPH 라디칼을 소거하는 화합물의 농도(IC50)를 지표로 나타낸 상기 표에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 크로만 유도체 화합물 (Ⅱ)의 항산화 효과는 트롤록스와 비슷하며, 특히 크로만 유도체 화합물 (Ⅰ)의 항산화 효과는 트롤록스에 비하여 매우 우수함을 알 수 있다.
<시험예 4 : 크로만 유도체의 안정성 효과 시험>
제조예 1의 화합물인 크로만 유도체 화합물과 트롤록스 각 2g을 하기 표 4의 pH 조건을 갖는 에탄올 50㎖와 물 50㎖에 녹인 다음, 50℃의 항온조에서 3주 동안 보관한 후 착색 유무 등의 경시변화를 하기 평가기준에 따라 관찰하고, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
1주 2주 3주
제조예 1 트롤록스 제조예 1 트롤록스 제조예 1 트롤록스
pH 2.6 - + - + + ++
pH 3 - + - + + ++
pH 4 - - - + - ++
pH 5 - - - + - ++
pH 6 - - - + - ++
pH 7 - + + ++ + +++
pH 8 - + + ++ + +++
[주] 평가기준 - : 무색 또는 미황색+ : 착색 소++: 착색 중+++ : 착색 대
제형예: 크로만 유도체를 함유한 피부 외용제 조성물의 제형
상기 제조예 1 및 2에서 제조한 크로만 유도체 화합물을 첨가한 피부 외용제 조성물의 제형예는 하기 표 4 내지 8과 같다.
영양화장수 (밀크스킨로숀)
1. 정제수 To 100
2. 글리세린 8.0
3. 부틸렌글리콜 4.0
4. 히아루론산 추출물 5.0
5. 베타글루칸 7.0
6. 카보머 0.1
7. 제조예 1 0.5
8. 카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드 8.0
9. 스쿠알란 5.0
10. 세테아릴 글루코상이드 1.5
11. 소르비탄 스테아레이트 0.4
12. 세테아릴 알코올 1.0
13. 방부제 적량
14. 향 적량
15. 색소 적량
16. 트리에탄올아민 0.1
맛사지 크림
1. 정제수 To 100
2. 글리세린 8.0
3. 부틸렌글리콜 4.0
4. 유동파라핀 45.0
5. 베타글루칸 7.0
6. 카보머 0.1
7. 제조예 1 10.0
8. 카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드 3.0
9. 밀납 4.0
10. 세테아릴 글루코상이드 1.5
11. 세스퀴 올레인산 소르비탄 0.9
12. 바세린 3.0
13. 방부제 적량
14. 향 적량
15. 색소 적량
16. 파라핀 1.5
팩
1. 정제수 To 100
2. 글리세린 4.0
3. 폴리비닐 알코올 15.0
4. 히아루론산 추출물 5.0
5. 베타글루칸 7.0
6. 알란토인 0.1
7. 제조예 2 5.0
8. 노닐 페닐 에테르 0.4
9. 폴리솔베이트 60 1.2
13. 방부제 적량
14. 향 적량
15. 색소 적량
16. 에탄올 6.0
연고
1. 정제수 To 100
2. 글리세린 8.0
3. 부틸렌글리콜 4.0
4. 유동파라핀 15.0
5. 베타글루칸 7.0
6. 카보머 0.1
7. 제조예 2 0.1
8. 카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드 3.0
9. 스쿠알란 1.0
10. 세테아릴 글루코상이드 1.5
11. 소르비탄 스테아레이트 0.4
12. 세테아릴 알코올 1.0
13. 방부제 적량
14. 향 적량
15. 색소 적량
16. 밀납 4.0
오일
총량 100.0
1. 스쿠알란 5.0
2. 마카다미아 너트 오일 5.0
3. 조조바 오일 1.0
4. 월견초유 0.5
5. 야생장미씨 추출물 20.0
6. 제조예 1 0.01
7. 카르릴릭 카프릭 트리글리세라이드 30.0
8. 유동파라핀 잔량
9. 향 적량
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명은 강력한 항산화 효과가 있는 트톨록스의 카르복실산과 멜라닌 생성을 억제하는 효과가 있는 코지산을 결합시켜 제조함으로써, 항산화 효과 및 멜라닌 생성 억제에 따른 미백효과가 우수한 신규한 크로만 유도체 화합물을 제공하는 뛰어난 효과가 있다. 또한, 본 발명은 상기와 같은 신규한 크로만 유도체를 제조하는 방법으로, 트롤록스를 코지산의 2-위치의 히드록시메틸기 부위 및 5-위치의 히드록시기 부위에 각각 에스테르결합시킴으로써 구조 및 성상이 서로 다른 크로만 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 뛰어난 효과가 있으므로, 피부 외용제에 폭넓게 사용할 수 있는 화장품 제조산업에서 매우 유용한 발명인 것이다.

Claims (9)

  1. 트롤록스와 코지산이 결합되어, 트롤록스의 카르복실기와 코지산의 히드록시기가 에스테르결합을 형성하는, 하기 화학식 1 또는 2로 표시됨을 특징으로 하는 신규한 크로만 유도체 화합물.
    [화학식 1]
    [화학식 2]
    (상기 식 중, R1, R2, R3및 R4는 서로 같거나 다른 수소, C1에서 C18까지의 알킬기, 알콕시기, 알케닐기 또는 알킨닐기이다.)
  2. 삭제
  3. 제 1항에 있어서, 상기 R1, R2, R3및 R4는 모두 메틸기인 것을 특징으로 하는 신규한 크로만 유도체 화합물.
  4. (A) 염화티오닐을 유기용매 하에서 코지산과 반응시켜 염화코질을 제조하는 단계;
    (B) 트롤록스를 유기용매 하에서 수산화염과 반응시켜 트롤록스염을 제조하는 단계; 및
    (C) 상기 (B)단계에서 제조한 트롤록스염을 상기 (A)단계에서 제조한 염화코질과 유기용매 하에서 반응시켜 크로만 유도체를 제조하는 단계;
    를 포함함을 특징으로 하는 하기 반응식 1로 도식화되는 크로만 유도체의 제조방법.
    [반응식 1]
    (상기 식 중, R1, R2, R3및 R4는 서로 같거나 다른 수소, C1에서 C18까지의 알킬기, 알콕시기, 알케닐기 또는 알킨닐기이다.)
  5. (A) 트롤록스를 유기용매 하에서 염화물과 반응시켜 산염화물을 제조하는 단계; 및
    (B) 상기 (A)단계에서 제조한 산염화물을 유기염기하에서 코지산과 반응시켜 크로만 유도체를 제조하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 하기 반응식 2로 도식화되는 크로만 유도체의 제조방법.
    [반응식 2]
    (상기 식 중, R1, R2, R3및 R4는 서로 같거나 다른 수소, C1에서 C18까지의 알킬기, 알콕시기, 알케닐기 또는 알킨닐기이다.)
  6. 제 4항 또는 5항에 있어서, 상기 R1, R2, R3및 R4는 메틸기인 것을 특징으로 하는 크로만 유도체의 제조방법.
  7. 제 1항 또는 제 3항의 크로만 유도체 화합물을 피부 외용제 조성물 총 중량에 대하여 0.001∼20중량%의 양으로 함유함을 특징으로 하는 미백용 피부 외용제 조성물.
  8. 제 4항 내지 6항 중 어느 한 항에 의한 방법으로 제조된 크로만 유도체 화합물을 피부 외용제 조성물 총 중량에 대하여 0.001∼20중량%의 양으로 함유함을 특징으로 하는 미백용 피부 외용제 조성물.
  9. 트롤록스와 코지산을 결합시키되, 트롤록스의 카르복실기와 코지산의 히드록실기를 에스테르결합시킴으로써 트롤록스와 코지산을 안정화시키는 방법.
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