KR100245391B1 - 폴리하이드록시디페닐프로판 유도체를 함유하는 피부미백용 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 기존의 피부미백제인 알부틴이나 코지산에 비하여 타이로시네이즈 저해효과가 탁월한 하기 화학식 1의 폴리하이드록시디페닐프로판 유도체를 함유함으로써 우수한 미백효과를 나타내는 피부미백용 조성물에 관한 것이다 :

상기식에서

은 이중결합 또는 단일결합을 나타내고,

R₁은 수소 또는 C₁-C₁₀알킬을 나타내며,

R₂는 C₁-C₅알킬 또는 C₁-C₅알콕시알킬을 나타내거나,

R₁및 R₂는 함께 산소를 헤테로원자로 포함하며 C₁-C₅알킬에 의해 치환되거나 비치환된 5 내지 6 원 복소환을 형성할 수 있고,

R₃는 수소 또는 C₁-C₇알킬을 나타내며,

R₄는 수소, 하이드록시 또는 옥소를 나타내고,

R₅및 R₆은 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₅알킬을 나타낸다.

Description

폴리하이드록시디페닐프로판 유도체를 함유하는 피부미백용 조성물

본 발명은 하기 화학식 1의 폴리하이드록시디페닐프로판 유도체를 함유함을 특징으로 하여 멜라닌 생성을 저해함으로써 우수한 미백효과를 나타내는 피부미백용 조성물에 관한 것이다 :

화학식 1

상기식에서

은 이중결합 또는 단일결합을 나타내고,

R₁은 수소 또는 C₁-C₁₀알킬을 나타내며,

R₂는 C₁-C₅알킬 또는 C₁-C₅알콕시알킬을 나타내거나,

R₁및 R₂는 함께 산소를 헤테로원자로 포함하며 C₁-C₅알킬에 의해 치환되거나 비치환된 5 내지 6 원 복소환을 형성할 수 있고,

R₃는 수소 또는 C₁-C₇알킬을 나타내며,

R₄는 수소, 하이드록시 또는 옥소를 나타내고,

R₅및 R₆은 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₅알킬을 나타낸다.

사람의 피부색은 피부내 멜라닌(melanin)의 농도와 분포에 따라 유전적으로 결정되며, 태양 자외선이나 피로, 스트레스와 같은 환경적 또는 생리적 조건에 의해서도 영향을 받는다. 멜라닌은 색소세포내에 존재하는 타이로시네이즈(Tyrosinase)라는 효소의 작용에 의해 타이로신(Tyrosine)으로부터 도파(DOPA), 도파퀴논(Dopaquinone)으로 변환된 후 비효소적인 산화반응을 통해 제조된다. 이와같이 멜라닌이 합성되는 경로가 알려져 있으나, 아직까지 타이로시네이즈가 작용하는 단계의 이전단계인 멜라닌 합성의 유도메카니즘에 대해서는 자세히 밝혀져 있지 않다. 멜라닌은 피부에 분포함으로써 신체를 보호하는 중요한 기능을 갖고 있으나, 멜라닌의 과잉생산은 피부암(Melanoma)과 밀접한 관계가 있고 피부흑화를 유발하며 기미, 주근깨 등을 생성하는 것으로 알려져 있으므로 최근에는 희고 고운 피부를 갖고자 하는 사람들의 소망에 부응하여 멜라닌의 과잉생산 예방을 목적으로 하는 화장품과 약제의 개발이 활발히 이루어지고 있다. 이와 같은 멜라닌의 과잉생산 예방용 물질로서 종래에는 하이드로 퀴논(Hydroq-uinone)이 주로 사용되었다. 그러나, 이 화합물은 색소의 변성 또는 치사를 일으키고 세포의 기능을 손상시키는 등의 부작용을 나타냄에 따라 현재 한국, 일본 등에서는 화장품으로 사용하는 것이 금지되어 있는 실정이다(참조: J. Soc. Cosmet. Chem., 42, 361(1991)). 또한, 하이드로퀴논의 당 유도체인 알부틴(Arbutin)이 상품화된 바 있으나 효과가 미약하고, 아스코르브산(Ascorbic Acid), 코지산(Kojic Acid) 등은 제품 안정성이 좋지 못하여 사용이 제한되는 단점이 있다.

종래의 미백물질들이 상기한 바와 같은 문제점을 지니고 있었으므로, 본 출원인은 피부에 대한 안전성이 우수할 뿐아니라 타이로시네이즈 저해능이 탁월하여 미백효과가 뛰어난 화합물을 개발하고자 노력하였으며, 그 결과 상기 화학식 1의 화합물을 개발하는데 성공하여 이를 1997. 3. 6 자로 대한민국 특허청에 특허출원 제 97-7452 호로 출원한 바 있다. 본 발명자들은 이에 그치지 않고 연구를 계속하여 이러한 화합물을 잘 용해시킬 수 있는 적절한 용매를 선택하고, 화합물의 적절한 함량을 확인함으로써 우수한 미백효과를 나타내는 본 발명의 피부미백용 조성물을 개발하게 되었다.

따라서, 본 발명은 하기 화학식 1의 폴리하이드록시디페닐프로판 유도체를 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 피부미백용 조성물을 제공함을 목적으로 한다 :

화학식 1

상기식에서

은 이중결합 또는 단일결합을 나타내고,

R₁은 수소 또는 C₁-C₁₀알킬을 나타내며,

R₂는 C₁-C₅알킬 또는 C₁-C₅알콕시알킬을 나타내거나,

R₁및 R₂는 함께 산소를 헤테로원자로 포함하며 C₁-C₅알킬에 의해 치환되거나 비치환된 5 내지 6 원 복소환을 형성할 수 있고,

R₃는 수소 또는 C₁-C₇알킬을 나타내며,

R₄는 수소, 하이드록시 또는 옥소를 나타내고,

R₅및 R₆은 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₅알킬을 나타낸다.

상기 정의 중에서, 용어 "알킬"은 단독으로 사용될 때나 알킬옥시 또는 알콕시알킬과 같이 합성어로 사용될 때나, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 여러 가지 부틸 이성체 등과 같은 직쇄 또는 측쇄 포화탄화수소 래디칼(Radical)을 의미한다.

본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 대표적인 예는 하기 표 1에 나타낸 바와 같다.

화합물 번호	R1	R2	R3	R4	R5	R6
1	-H	-Me	-H	-OH	-Me	-Me
2	-H	-Me	-H	-H	-Me	-Me
3	-H	-Me	-Me	-OH	-Me	-Me
4	-H	-Me	-Me	-H	-Me	-Me
5	-Me	-Me	-H	-OH	-Me	-Me
6	-Me	-Me	-H	-H	-Me	-Me
7	-Et	-Me	-H	-OH	-Me	-Me
8		-H	-OH	-Me	-Me
9		-H	-H	-Me	-Me

본 발명에 따른 조성물은 화학식 1의 화합물중에서 선택된 1 종 이상의 물질을 0.001 내지 5%(w/w), 바람직하게는 0.01 내지 3%(w/w) 함유한다. 0.001% 미만의 농도에서는 실질적인 미백효과를 기대하기 어렵고, 5% 농도를 초과하는 경우에는 낮은 용해도로 인하여 제형 및 제품의 안정성에 좋지않은 영향을 미칠 수 있기 때문이다.

또한, 본 발명의 피부미백용 조성물을 제조하는 경우에 용매로서 에탄올, 글리세린, 부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세레스-26, 메틸글루세스-20, 이소세틸미리스테이트, 이소세틸옥타노에이트, 옥틸도데실미리스테이트, 옥틸도데칸올, 이소스테아릴이소스테아레이트, 세틸옥타노에이트 및 네오펜틸글리콜디카프레이트 중에서 선택된 1 종 이상을 이용하여야만 안정한 조성물을 제조할 수 있다는 사실이 본 발명자들에 의해 밝혀졌다. 이러한 용매를 사용하여 본 발명의 조성물을 제조하는 경우 화합물의 종류에 따라, 용매의 혼합비에 따라 용매에 대한 화합물의 용해도가 조금씩 다르나, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자라면 제품의 특성에 따라 용매의 종류 및 사용량을 알맞게 선택하여 적용할 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 피부외용연고나, 유연화장수, 영양화장수, 영양크림, 맛사지크림, 에센스, 팩 등의 화장료 형태로 제조될 수 있다. 여기에서 피부외용연고는 화학식 1의 유효성분 이외에 바셀린 50.0 내지 97.0중량% 및 폴리옥시에틸렌올레일-에테르 포스페이트 0.1 내지 5.0중량%를 함유하도록 제조되며, 유연화장수는 프로필렌글리콜, 글리세린 등의 다가알콜류 1.0 내지 10.0중량% 및 폴리에틸렌올레일에테르, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유 등의 계면활성제 0.05 내지 2.0중량%를 함유하도록 제조된다. 영양화장수 및 영양크림은 화학식 1의 유효성분 이외에 스쿠알란, 바셀린, 옥틸도데칸올과 같은 오일류 5.0 내지 20.0중량% 및 세탄올, 스테아릴알콜, 밀납 등의 왁스성분 3.0 내지 15.0중량%을 함유하고, 에센스는 글리세린, 프로필렌글리콜 등 다가알콜류 5.0 내지 30.0중량%를 함유한다. 맛사지크림은 화학식 1의 유효성분 이외에 유동파라핀, 바셀린, 이소노닐이소노나노에이트 등의 오일을 30.0 내지 70.0중량% 함유함을 특징으로하여 제조되며, 팩은 폴리비닐알콜을 5.0 내지 20.0중량% 함유하는 필업팩 또는 일반유화형 화장료에 카올린, 탈크, 산화아연, 이산화티탄 등의 안료가 5.0 내지 30.0중량% 함유된 워시업팩으로 제조된다. 한편, 이들 각 조성물에는 보조성분으로서 보습제, 용매, 향료, 색소, 방부제 등을 첨가할 수 있다.

이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다.

그러나, 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.

먼저, 화학식 1 화합물의 타이로시네이즈의 저해효과 및 멜라닌 생성 저해효과를 하기 실험예 1 및 2 와 같이 측정하였다.

실험예 1: 타이로시네이즈 저해활성

타이로시네이즈 효소로는 버섯류로부터 추출한 것으로, 시그마(Sigma)사의 것을 사용하였다. 먼저, 기질인 L-타이로신을 1.5mM의 농도가 되도록 소듐포스페이트 완충액(0.05M 농도, pH 6.8)에 용해시킨 다음 이 용액 0.1㎖를 0.3㎖용량의 분광광도계 큐벧(Cuvette)에 가하고 코팩터(Cofacter)인 도파를 0.6mM 농도로 만들어 0.01㎖ 첨가하였다. 여기에 화학식 1의 폴리하이드록시디페닐프로판 유도체를 각각 다른 농도로 만들어 0.1㎖ 씩 첨가하고, 이 반응액에 타이로시네이즈를 소듐포스페이트 완충액에 60U/㎖로 용해시킨 효소용액을 0.1㎖ 첨가함으로써 반응을 진행시켰다. 이때 대조군(Blank)으로는 타이로시네이즈 대신 완충액만을 0.1㎖ 첨가한 것으로 하였다. 반응은 37℃에서 5분간 진행시켰으며, 분광광도계(Spectrophotometer, Beckman DU-7500)를 이용하여 475nm에서의 흡광도를 1분마다 측정하였다. 여기서 얻어진 반응속도(시간에 따른 흡광도의 변화율, dA/dmin)의 차이로 타이로시네이즈에 대한 저해율을 구하고, IC₅₀값(Inhibitory Concentration 50)은 효소활성 저해율이 50%에 달하는 저해제의 농도로 결정하였다. 저해율은 하기 수학식 1에 따라 산정하였으며, 각 화합물에 대해 계산된 IC₅₀값은 표 2에 나타내었다.

화학식 1의 화합물의 타이로시네이즈 저해 활성

화합물 번호	IC50(㎍/㎖)
1	10
2	5
3	40
4	45
5	5
6	10
7	20
8	2
9	3
알부틴	300
코지산	15

상기 표 2의 결과로부터 알 수 있듯이, 화학식 1의 화합물은 기존의 타이로시네이즈 저해물질들과 비교하여 동등하거나 매우 우수한 타이로시네이즈 저해활성을 나타내고 있으므로 피부미백용으로 효과적으로 사용될 수 있음을 알 수 있었다.

실험예 2: 쥐의 B-16 멜라노마 세포에서 멜라닌생성 저해효과의 측정

화학식 1의 화합물을 쥐의 멜라노마 세포(B-16 mouse melanoma cell)의 배양액에 첨가하여 관찰함으로써 세포수준에서의 미백효과를 조사하였다(참조: Lotan R., Lotan D., Cancer Res., 40, 3345-3350, 1980).

배지에서 B-16 멜라노마 세포를 10⁶/디쉬의 밀도로 성장시킨 후, 여러농도의 화합물을 첨가하여 3 일간 배양한 후 세포들을 트립신(Trypsin)처리하여 배양 용기로부터 떼어내 원심분리하고 멜라닌을 추출하였다(펠렛을 과염소산 2N을 사용하여 추출함). 추출된 멜라닌에 1N 수산화나트륨 수용액 1㎖를 가하고 10분간 끓여 멜라닌을 녹인 다음 분광 광도계를 이용하여 400nm에서 흡광도를 측정함으로써 생성된 멜라닌의 양을 단위 세포수당(10⁶cell) 흡광도로 나타내었으며, 결과는 표 3에 나타내었다.

B-16 멜라노마 세포에 대한 멜라닌 합성 억제효과

화합물번호	최종농도(%)	멜라닌양	저해율(%)
대조군		0.045 ± 0.002	-
1	0.01	0.027 ± 0.003	40
1	0.02	0.0193± 0.003	57
1	0.03	0.0126± 0.002	72

상기 표 3의 결과로부터, 화학식 1의 화합물은 강력하고 우수한 멜라닌 생성억제능을 보유하고 있으므로, 기미나 주근깨를 개선하거나 피부미백에 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있었다. 따라서, 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유하는 피부미백용 조성물을 하기 실시예와 같이 제조하였다. 단, 하기 실시예에서 %는 다른 언급이 없는한 중량%(w/w)를 나타낸다.

실시예 1: 피부외용연고

화학식 1의 화합물 (1) 3%

디에틸세바케이트 6%

경납 4%

폴리옥시에틸렌(10)올레일-에테르 포스페이트 5%

벤조산나트륨 적량

바셀린 잔량

실시예 2: 유연화장수

화학식 1의 화합물 (1) 0.03%

프로필렌글리콜 5.0%

글리세린 2.0%

히알우론산 1.0%

폴리에틸렌(16)올레일에테르 0.1%

폴리옥시에틸렌(40)경화피마자유 0.1%

에탄올 적량

방부제 적량

향료 적량

색소 적량

정제수 잔량

실시예 3: 영양화장수

화학식 1의 화합물 (1) 0.1%

세탄올 1.0%

밀납 0.5%

바셀린 2.0%

스쿠알란 6.0%

디메틸폴리실록산(200Fluid/100cs) 2.0%

에탄올 3.0%

농글리세린 4.0%

프로필렌글리콜 4.0%

폴리솔베이트 60 1.0%

솔비탄세스퀴올레이트 0.3%

카보폴 941(카르복시 폴리머) 0.2%

트리에탄올아민 0.2%

방부제 적량

향료 적량

색소 적량

정제수 잔량

실시예 4: 영양크림

화학식 1의 화합물 (1) 0.5%

스테아릴알콜 6.0%

스테아린산 2.0%

농글리세린 1.0%

스쿠알란 5.0%

프로필렌글리콜 6.0%

폴리솔베이트 60 1.5%

폴리에틸렌글리콜 1000 4.0%

경화 라놀린 4.0%

옥틸도데칸올 8.0%

솔비탄스테아레이트 0.8%

트리에탄올아민 0.3%

방부제 적량

향료 적량

색소 적량

정제수 잔량

실시예 5: 에센스

화학식 1의 화합물 (1) 1.5%

농글리세린 10.0%

프로필렌글리콜 10.0%

폴리옥시에틸렌(40) 경화피마자유 1.0%

히알우론산 3.0%

에탄올 4.0%

방부제 적량

향료 적량

색소 적량

정제수 잔량

실험예 3

건강한 남자 20명을 실험대상자로 하여 한쪽팔 상박부에 2㎝×2㎝의 크기로 3개씩 2줄의 구멍이 뚫린 알루미늄호일로 덮은 후 일광조사기(ORIEL Solar Simulator 1000W)를 이용하여 50㎝ 거리에서 120mJ/㎠의 광량을 조사하였다. 조사전 에탄올 70% 수용액으로 조사부위를 잘 세척하였다. 자외선을 조사한 후 조사부위를 잘 세척하였다. 자외선 조사후 조사부위 한쪽줄 3곳에는 실시예 1, 4, 5의 조성물을, 다른 한줄에는 화학식 1의 화합물이 첨가되지 않은 것을 제외하고는 실시예 1, 4, 5 조성물과 동일한 각각의 기제를 1일 2회 4주간 도포하였다. 4주후에 육안으로 색소침착의 정도를 대조군(기제도포)과 비교하여 판정하였으며, 판정기준은 현저한 저해효과, 약간의 저해효과, 저해없음의 3 단계로 평가하였다. 결과는 하기 표 4에 나타내었다.

색소침착 저해효과 (단위: 명)

	현저한 저해효과	약간의 저해효과	저해효과 없음
실시예 1	13	5	2
실시예 4	7	7	6
실시예 5	11	5	4

표 4의 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 실시예 1, 4, 5의 조성물의 경우 모두 최소한 14명 이상이 현저하거나 약간의 색소침착 저해효과가 있음을 확인하였다.

Claims (2)

1. 하기 화학식 1의 폴리하이드록시디페닐프로판 유도체 0.001 내지 5%(w/w)를 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 피부미백용 조성물 :

   화학식 1

   

   상기식에서

   

   은 이중결합 또는 단일결합을 나타내고,

   R₁은 수소 또는 C₁-C₁₀알킬을 나타내며,

   R₂는 C₁-C₅알킬 또는 C₁-C₅알콕시알킬을 나타내거나,

   R₁및 R₂는 함께 산소를 헤테로원자로 포함하며 C₁-C₅알킬에 의해 치환되거나 비치환된 5 내지 6원 복소환을 형성할 수 있고,

   R₃는 수소 또는 C₁-C₇알킬을 나타내며,

   R₄는 수소, 하이드록시 또는 옥소를 나타내고,

   R₅및 R₆은 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₅알킬을 나타낸다.
2. 제 1 항에 있어서, 화학식 1의 화합물을 에탄올, 글리세린, 부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세레스-26, 메틸글루세스-20, 이소세틸미리스테이트, 이소세틸옥타노에이트, 옥틸도데실미리스테이트, 옥틸도데칸올, 이소스테아릴이소스테아레이트, 세틸옥타노에이트 및 네오펜틸글리콜디카프레이트 중에서 선택된 1 종 이상의 용매에 용해시켜 적용함을 특징으로 하는 조성물.