RU2434634C1 - Отбеливающий агент и композиция для кожи для наружного применения - Google Patents

Отбеливающий агент и композиция для кожи для наружного применения Download PDF

Info

Publication number
RU2434634C1
RU2434634C1 RU2010134819/04A RU2010134819A RU2434634C1 RU 2434634 C1 RU2434634 C1 RU 2434634C1 RU 2010134819/04 A RU2010134819/04 A RU 2010134819/04A RU 2010134819 A RU2010134819 A RU 2010134819A RU 2434634 C1 RU2434634 C1 RU 2434634C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
composition
acid
skin
agent
Prior art date
Application number
RU2010134819/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Наото ХАНЮ (JP)
Наото ХАНЮ
Томоко САЙТО (JP)
Томоко САЙТО
Такако СИБАТА (JP)
Такако СИБАТА
Киёси САТО (JP)
Киёси САТО
Кимихиро ОГИНО (JP)
Кимихиро ОГИНО
Original Assignee
Шисейдо Компани Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40952264&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2434634(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Шисейдо Компани Лтд. filed Critical Шисейдо Компани Лтд.
Application granted granted Critical
Publication of RU2434634C1 publication Critical patent/RU2434634C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4946—Imidazoles or their condensed derivatives, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к агенту для отбеливания кожи, представляющему собой соединение пиримидилпиразола формулы (1) ! ! где R1, R3, R4 и R6 каждый независимо представляет собой C1-3алкил; и R2 и R5 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-3алкил, или его фармакологически приемлемую соль. Указанный агент ингибирует продуцирование меланина, обладает низкой цитотоксичностью и может быть использован в качестве отбеливающего агента для улучшения или предупреждения пигментных пятен, веснушек, потемнения кожи и тому подобное. Изобретение также относится к композиции для отбеливания кожи для наружного применения, содержащей эффективное количество указанного соединения пиримидилпиразола формулы (1), описанного в любом из пунктов 1-3, или его фармакологически приемлемой соли. Предпочтительная композиция представляет собой косметическое средство. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 3 табл.

Description

Данная заявка претендует на приоритет в соответствии с японской заявкой на патент №2008-29106, поданной 8 февраля 2008, и японской заявкой на патент №2008-199606, поданной 1 августа 2008, которые включены в данную заявку посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к отбеливающему агенту и к композиции для кожи для наружного применения и, в частности, к ее активному ингредиенту.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Пигментация в коже, такая как пигментные пятна и веснушки, является результатом гиперпигментации меланина в эпидермисе. Гиперпигментация вызвана ускорением продуцирования меланина в эпидермальных меланоцитах, запускаемым гормональными аномалиями или стимуляцией УФ-светом.
Отбеливающий агент смешивают в композиции для кожи для наружного применения с целью предупреждения и улучшения такой аномальной пигментации меланина. В настоящее время в качестве ингредиентов, которые смешивают в композиции для кожи для наружного применения в качестве отбеливающего агента, используются: производное витамина С, койевая кислота, арбутин (4-гидроксифенил-β-D-глюкопиранозид), руцинол (4-н-бутилрезорцинол), эллаговая кислота и т.д., которые известны как обладающие ингибиторным действием на продуцирование меланина.
Однако отбеливающий агент, полностью удовлетворительный в отношении эффекта, безопасности и тому подобного, до сих пор не получен, и поэтому требуется разработка нового отбеливающего агента.
С другой стороны, в патентной литературе 1 описано соединение пиразолпиримидина, обладающее регуляторным действием на калиевые каналы.
Также в патентной литературе 2-4 описано соединение пиразолпиримидина, обладающее активностью борьбы с вредителями на пирикуляриоз риса, заболевание пятнистости листьев риса и кунжута, настоящую мучнистую росу огурца и тому подобное.
Далее, в патентной литературе 5 описано соединение пиразолпиримидина, полезное как анальгезирующее средство.
Однако эти патентные литературные источники полностью умалчивают о продуцировании меланина и отбеливающем эффекте.
Патентная литература 1: WO 2006/100212
Патентная литература 2: японская нерассмотренная заявка на патент №S54-117029
Патентная литература 3: японская нерассмотренная заявка на патент №S54-147921
Патентная литература 4: японская нерассмотренная заявка на патент №S62-404
Патентная литература 5: японская нерассмотренная заявка на патент №S42-19593
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ПРОБЛЕМА, РЕШАЕМАЯ ИЗОБРЕТЕНИЕМ
Настоящее изобретение направлено на решение вышеупомянутой проблемы существующего уровня техники. Целью настоящего изобретения является разработка соединения, обладающего наилучшим ингибиторным действием на продуцирование меланина и полезного в качестве отбеливающего агента, а также композиции для кожи для наружного применения, содержащей это соединение.
СРЕДСТВА РЕШЕНИЯ ДАННОЙ ПРОБЛЕМЫ
Авторы настоящего изобретения провели тщательное исследование для решения вышеупомянутой проблемы. В результате они обнаружили, что определенное соединение пиразолпиримидина обладает отличным ингибиторным действием на продуцирование меланина, а также обладает крайне низкой цитотоксичностью, посредством чего осуществили настоящее изобретения.
Таким образом, отбеливающий агент по настоящему изобретению содержит в качестве активного ингредиента соединение пиримидилпиразола, представленное приведенной ниже формулой (1), или его фармакологически приемлемую соль:
Figure 00000001
где R1, R3, R4 и R6 каждый независимо представляет собой C1-3алкил; и R2 и R5 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-3алкил.
В настоящем изобретении также предложен отбеливающий агент, где R2 и R5 представляют собой атомы водорода.
В настоящем изобретении также предложен отбеливающий агент, где R1, R3, R4 и R6 представляют собой метил.
В настоящем изобретении также предложен отбеливающий агент, где активный ингредиент ингибирует продуцирование меланина.
В настоящем изобретении также предложена композиция для кожи для наружного применения и косметическое средство, содержащее любое из вышеупомянутых соединений пиримидилпиразола или их фармакологически приемлемую соль.
ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Отбеливающий агент по настоящему изобретению обладает отличным ингибиторным действием на продуцирование меланина, а также обладает крайне низкой цитотоксичностью; следовательно, его можно предпочтительно смешивать в композиции для кожи для наружного применения в качестве отбеливающего агента.
ЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Отбеливающий агент по настоящему изобретению включает соединение формулы (1):
Figure 00000001
В формуле (1) R1, R3, R4 и R6 каждый независимо представляет собой C1-3алкил.
В настоящем изобретении "C1-3алкил" представляет собой нормальную, разветвленную или циклическую насыщенную углеводородную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода. Ее примеры включают метильную группу, этиловую группу н-пропиловую группу, изопропиловую группу и циклопропиловую группу. Предпочтительный алкил включает метил и этил, и особенно предпочтительный алкил представляет собой метил.
R2 и R5 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-3алкил.
Примером предпочтительного соединения как активного ингредиента отбеливающего агента по настоящему изобретению являются соединения, где R1, R3, R4 и R6 представляют собой метил.
Другим примером предпочтительного соединения как активного ингредиента отбеливающего агента по настоящему изобретению являются соединения, где R2 и R5 представляют собой атомы водорода.
Соединение формулы (1) можно синтезировать известным способом, либо оно имеется в продаже. Далее в данной заявке описаны репрезентативные примеры синтеза; однако настоящее изобретение не ограничено ими. Когда молекула имеет функциональную группу, которая блокирует или может блокировать реакцию, предпочтительно используют соответствующую защитную группу, чтобы дать возможность реакции протекать эффективно. Использование защитной группы можно осуществить в соответствии, например, с книгой Protective Groups in Organic Synthesis авторов Theodora W. Greene и Peter G.M. Wuts.
Кроме того, когда присутствует изомер, такой как конформационный изомер, геометрический изомер и оптический изомер, чистый изомер и геометрический изомер может быть получен путем соответствующего выбора сырого вещества и условий реакции и осуществления операции разделения. В настоящее изобретение также включены как чистый изомер соединения формулы (1), так и их смесь.
Соединение формулы (1) может быть получено путем реакции, представленной на приведенной ниже схеме 1.
Схема 1:
Figure 00000002
В схеме 1 взаимодействие соединения гидразина (2) с 1,3-дикарбонильным соединением (3а) или с 1-сульфонил-3-карбонильным соединением (3б) можно осуществить, например, в подходящем растворителе, таком как метанол, в присутствии кислого катализатора, такого как соляная кислота или уксусная кислота, при нагревании по необходимости. Это взаимодействие можно осуществить в соответствии, например, со способом, описанным в японской выложенной заявке на патент №S62-404 (патентная литература 4), Tetrahedron Lett, 45, 4265 (2004), Gazzetta Chemica Italiana, 93, 100 (1963) или тому подобным.
Соединение гидразина (2), которое следует использовать в качестве исходного вещества в схеме 1, может быть имеющимся в продаже, либо синтезированным известным способом.
Например, путем реакции, показанной на приведенной ниже схеме 2, используя аминное соединение (3) в качестве исходного вещества, можно получить целевое соединение гидразина (2). Эту реакцию можно проводить в соответствии со способом, описанным в японской нерассмотренной заявке на патент №Н8-208620.
Схема 2:
Figure 00000003
Альтернативно путем реакции, показанной на приведенной ниже схеме 3, целевое соединение гидразина (2) может быть получено из соединения пиримидина (4), имеющего уходящую группу Z (например, галоген). Эту реакцию можно проводить в соответствии, например, со способом, описанным в Спет.Pharm. Bull., 17(7), 1467 (1969), Chem. Pharm. Bull., 11 (11), 1382 (1963), Yakugaku Zasshi, 73, 635 (1953), или тому подобным.
Схема 3:
Figure 00000004
Другие соединения, используемые в вышеупомянутых реакциях, можно синтезировать путем соответствующего комбинирования известных способов.
Соединение формулы (1) можно преобразовать в соль присоединения кислоты обычным способом по необходимости. Примеры кислоты в соли присоединения кислоты включают соль неорганической кислоты, такой как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и органической кислоты, такой как уксусная кислота, пропионовая кислота, лимонная кислота, молочная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, винная кислота и метансульфоновая кислота.
Соединение формулы (1) обладает отличным ингибиторным действием в отношении продуцирования меланина, при этом проявляя крайне низкую цитотоксичность. Поэтому настоящее соединение полезно в качестве отбеливающего агента и может быть соответствующим образом смешано в различных композициях для кожи для наружного применения, в частности, в композициях для кожи для наружного применения, предназначенных для улучшения или предупреждения пигментных пятен, веснушек, потемнения кожи и тому подобного.
Когда соединение формулы (1) смешивают в композиции для кожи для наружного применения в качестве отбеливающего агента, количество соединения составляет в общем количестве агента для наружного применения типично 0,0002% мас./мас. или более, предпочтительно 0,002% мас./мас. или более. Когда оно слишком низко, эффект не может проявляться полностью. Хотя на верхний предел не налагают никаких ограничений, типично он составляет 30% мас./мас. или менее, предпочтительно 20% мас./мас. или менее и более предпочтительно 5% мас./мас. или менее. Когда соединение смешивают избыточно, может быть получен не только заметный эффект, разумно ожидаемый от повышенного количества, но также могут подвергаться воздействию разработка и применимость композиции.
Кроме добавления соединения формулы (1), композиция для кожи для наружного применения по настоящему изобретению может быть получена обычным способом.
В дополнение к соединению формулы (1), другие ингредиенты, обычно используемые в композиции для кожи для наружного применения, такие как косметический продукт и фармацевтический продукт, можно соответствующим образом по необходимости добавлять в композицию для кожи для наружного применения по настоящему изобретению так, чтобы эффект настоящего изобретения не подвергался вредному воздействию. Примеры такого ингредиента включают масло, влагоудерживающее вещество, защитный агент против ультрафиолетового излучения, антиоксидант, агент, хелатирующий ионы металлов, сурфактант, консервант, увлажняющий компонент, ароматическое вещество, воду, спирт, загуститель, порошок, краситель, сырое лекарственное средство и различные виды лекарственных ингредиентов.
Кроме того, могут быть соответствующим образом добавлены другие отбеливающие агенты, такие как витамин С, аскорбилфосфат магния, аскорбилглюкозид, арбутин, койевая кислота, руцинол, эллаговая кислота, транексамовая кислота и линолевая кислота.
Композиция для кожи для наружного применения по настоящему изобретению широко применима в областях косметики, лекарств и лечебно-профилактической косметики. На форму композиции для кожи для наружного применения не налагают конкретных ограничений, насколько она является применимой для кожи. Можно использовать любую форму, такую как раствор, эмульсия, твердое вещество, полутвердое вещество, порошок, порошкообразную дисперсию, двухфазную жидкость вода-масло с разделением фаз, трехфазную жидкость вода-масло-порошок с разделением фаз, мазь, гель, аэрозоль, пенку и карандаш. Кроме того, композиция для кожи для наружного применения может быть предложена в любой форме применения, включая косметические средства для лица, такие как лосьон, эмульсия, крем, маска, спиртовой раствор и гель, а также косметические средства для макияжа, такие как грунтовка, основа для макияжа и маскирующий крем.
Ниже в данной заявке настоящее изобретение дополнительно описано конкретными примерами. Однако настоящее изобретение не ограничено ими.
ПРИМЕРЫ
Проводили тест на ингибирование продуцирования меланина соединениями формулы (1). Способ тестирования описан ниже.
Тест на ингибирование продуцирования меланина
(1) Инокуляция клеток и добавление тестируемых веществ
Клетки В16 меланомы мыши инокулировали в шестилуночный планшет при 100000 клеток/лунка. На следующий день добавляли растворы тестируемых веществ (растворитель ДМСО).
(2) Тестирование клеточной пролиферации
Через трое суток после добавления тестируемого вещества среду удаляли путем аспирации. Затем добавляли 1 мл среды ЕМЕМ, содержащей 10% раствор Alamar Blue, и реакции давали протекать при 37°С. Через 30 минут 100 мкл реакционной смеси переносили в 96-луночный планшет, и флуоресценцию измеряли при длине волны возбуждения 544 нм и длине волны измерения 590 нм. Используя измеренное таким образом значение в качестве относительного значения количества клеток, вычисляли отношение количества клеток (% количества клеток) группы с добавлением тестируемого вещества к группе, в которой отсутствует тестируемое вещество (группе, в которую добавляли только растворитель). Чем выше % количества клеток, тем ниже цитотоксичность. Определили, что соединение, имеющее % количества клеток 80% или более, является не цитотоксическим, и что соединение, имеющее % количества клеток менее чем 80%, является цитотоксическим.
(3) Количественное определение меланина
Клетки после теста на пролиферацию клеток промывали ФСБ три раза, а затем лизировали добавлением 200 мкл 1 М NaOH для измерения поглощения при 475 нм. Используя измеренное таким образом значение в качестве относительного значения количества меланина, вычисляли отношение количества меланина (% количества меланина) группы с добавлением тестируемого вещества к группе, в которой отсутствует тестируемое вещество (группе, в которую добавляли только растворитель). Чем ниже отношение количества меланина, тем выше ингибиторный эффект на продуцирование меланина. При конечных концентрациях тестируемых веществ, при которых соединение определяли как не цитотоксическое, минимальная конечная концентрация тестируемого вещества, при которой отношение количества меланина (%) составляло 80% или менее, была представлена как минимальная концентрация для ингибирования продуцирования меланина (‰). Ингибиторный эффект на продуцирование меланина оценивали в соответствии с приведенными ниже критериями.
Figure 00000005
: минимальная концентрация для ингибирования продуцирования меланина составляла 1‰ или менее.
О: минимальная концентрация для ингибирования продуцирования меланина составляла более чем 1‰ и 10‰ или менее.
×: ингибиторный эффект на продуцирование меланина не проявлялся при 10‰ или менее (отношение количества меланина составляло не 80% или менее даже при 10‰ или менее).
Результаты теста на ингибирование продуцирования меланина с использованием соединений по настоящему изобретению представлены в таблице 1.
Любое из соединений, представленных в таблице 1, было признано обладающим ингибиторным эффектом на продуцирование меланина, и большинство из них проявляло эффект при такой крайне низкой концентрации, как 1‰ или менее.
Таблица 1
№ R1 R2 R3 R4 R5 R6 Ингибиторный эффект на продуцирование меланина
1 Me H Me Me H Me
Figure 00000005
2# Me H Me Me H Me
Figure 00000005
3 Me H Me Et H Et
Figure 00000005
4 Me H Me Me Me Me
Figure 00000005
5 Me Me Me Me H Me
Figure 00000005
# соль НСl; Me: метил; Et: этил
Минимальные концентрации, при которых ингибиторный эффект на продуцирование меланина значительно проявлялся в клетках меланомы В16, сравнивали между гетероциклическими соединениями по настоящему изобретению и арбутином, который действительно используют в клинической практике в пределах диапазона от 0,1 до 30% мас./мас. в композиции. В качестве репрезентативных примеров показаны результаты соединений 1, 3 и 4.
Таблица 2
Тестируемое соединение Минимальная концентрация (%)
Арбутин 5×10-4
Соединение 1 1×10-6
Соединение 3 3×10-6
Соединение 4 3×10-6
Как показано в таблице 2 выше, соединения по настоящему изобретению проявляли ингибиторный эффект на продуцирование меланина в клетках меланомы В16 при концентрации примерно от 1/170 до 1/500 от арбутина. Таким образом, понятно, что соединения по настоящему изобретению проявляют эффект при очень низкой концентрации по сравнению с арбутином.
Далее в данной заявке показаны репрезентативные примеры синтеза гетероциклических соединений, используемых для отбеливающего агента по настоящему изобретению. Различные гетероциклические соединения могут быть получены путем проведения реакции в соответствии с описанными ниже примерами синтеза, используя соответствующее исходное вещество.
Пример синтеза 1. Синтез соединений пиримидилпиразола
В 100-мл перегонную колбу добавляли соединение гидразина (исходное вещество А, 9,25 ммоль), соединение 1,3-дикарбонила (исходное вещество Б, 9,25 ммоль), ионообменную воду (3,0 мл) и уксусную кислоту (3,0 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение одного часа. После завершения реакции в реакционную смесь добавляли 10% водный раствор гидроксида натрия для доведения рН до 10 или выше. Смесь экстрагировали этилацетатом, и органическую фазу промывали насыщенным рассолом один раз и высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан: этилацетат=10:1) с получением каждого из соединений пиримидилпиразола, показанных в таблице 3.
Таблица 3
№ Структура Исходное вещество А Исходное вещество Б ЯМР Выход
1
Figure 00000006
 (4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-гидразин Ацетилацетон 1Н-ЯМР 58%
(CDCl3):2.34
(3Н, s), 2.53
(6Н, s), 2.64
(3Н, s), 6.01
(1H, s),6.88
(1H, s)
3
Figure 00000007
 (4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-гидразин 3,5-Гептандион 1Н-ЯМР 79%
(CDCl3):1.22-
1.30(6H, m),
2.53 (6Н, s),
2.75 (2H, q),
3.13 (2H, q),
6.10 (1H, s),
6.88 (1H, s)
4
Figure 00000008
 (4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-гидразин 3-Метил-2,4-пентандион 1Н-ЯМР 39%
(CDCl3): 1.97
(3Н, s), 2.29
(3Н, s), 2.52
(6Н, s), 2.65
(3Н, s), 6.85
(1H, s)
Пример синтеза 2: Синтез 2-(3.5-диметилпиразол-1-ил)-4.6-диметилпиримидина гидрохлорида (Соединение 2)
В 50-мл перегонную колбу добавляли 2-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-4,6-диметилпиримидин (соединение 1) (1,00 г, 4,94 ммоль) и метанол (4,94 мл). 1,0 н. соляную кислоту (4,94 мл) добавляли к смеси по каплям при комнатной температуре, а затем перемешивали в течение часа при комнатной температуре. После завершения реакции растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученное в результате твердое вещество перекристаллизовали из смешанного растворителя этанола и этилацетата с получением 0,93 г 2-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-4,6-диметилпиримидина гидрохлорида (Соединение 2) (выход 79%).
1ЯМР (ДМСО-d6):2.21 (3Н, s), 2.47 (6Н, s), 2.55 (3Н, s), 6.15 (1Н, s), 7.15 (1H, s),7.20(1H, s).
Пример синтеза 3: Синтез 2-(3.5-диметилпиразол-1-ил)-4,5,6-триметилпиримидина (Соединение 5)
В 100-мл перегонную колбу добавляли 1-амидино-3,5-диметилпиразола нитрат (1,00 г, 4,97 ммоль), 3-метил-2,4-пентандион (0,60 г, 5,22 ммоль), карбонат калия (1,37 г, 9,94 ммоль) и метанол (6,63 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, а затем кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов. После завершения реакции твердое вещество удаляли фильтрованием, и остаток экстрагировали этилацетатом один раз. Органическую фазу промывали насыщенным рассолом один раз и высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ: гексан=1:1, а затем хлороформ) с получением 0,10 г 2-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-4,5,6-триметилпиримидина (Соединение 5) (выход 9%).
1ЯМР (ДМСО-d6): 2.18 (3Н, s), 2.22 (3Н, s), 2.46 (6Н, s), 2.49 (3Н, s), 6.06 (1H, s).
Далее в данной заявке приведены примеры приготовления композиции для кожи для наружного применения по настоящему изобретению. В каждом примере приготовления композиции можно использовать одно или более чем одно соединение по настоящему изобретению. Любая из композиций для кожи для наружного применения, показанных ниже в примерах приготовления композиции, проявляет отбеливающий эффект благодаря добавлению соединения по настоящему изобретению.
Пример приготовления композиции 1: Крем
(Композиция)
Стеариновая кислота 5,0% мас./мас.
Стеариловый спирт 4,0
Изопропилмиристат 18,0
Глицерилмоностеарат 3,0
Пропиленгликоль 10,0
Соединение по настоящему изобретению 0,1
Гидроксид калия 0,2
Бисульфит натрия 0,05
Консервант q.s.
Ароматизирующее вещество q.s.
Вода, очищенная ионообменной смолой до 100
(Способ получения)
Пропиленгликоль и гидроксид калия растворяли в ионообменной воде, и полученную в результате смесь нагревали до 70°С и поддерживали при этой температуре (водная фаза). Другие компоненты смешивали и плавили нагреванием и поддерживали при 70°С (масляная фаза). Масляную фазу постепенно добавляли к водной фазе, и после завершения добавления полученную в результате смесь поддерживали при 70°С некоторое время, чтобы дать возможность прохождения реакции. Затем смесь гомогенно эмульгировали смесителем-гомогенизатором и охлаждали до 30°С, тщательно перемешивая.
Пример приготовления композиции 2: Крем
(Композиция)
Стеариновая кислота 5,0% мас./мас.
Сорбитанмоностеарат 2,5
Полиоксиэтилен (20) сорбитанмоностеарат 1,5
Арбутин 7,0
Бисульфит натрия 0,03
Пропиленгликоль 10,0
Соединение по настоящему изобретению 0,05
Глицерилтриоктаноат 10,0
Сквален 5,0
Октил-пара-диметиламинобензоат 3,0
Динатрия этилендиаминтетраацетат 0,01
Этилпарабен 0,3
Ароматизирующее вещество q.s.
Вода, очищенная ионообменной смолой до 100
(Способ получения)
Пропиленгликоль и динатрия этилендиаминтетраацетат растворяли в воде, очищенной ионообменной смолой, и полученную в результате смесь поддерживали при 70°С (водная фаза). Другие компоненты смешивали и плавили нагреванием и поддерживали при 70°С (масляная фаза). Масляную фазу постепенно добавляли к водной фазе. Смесь предварительно эмульгировали при 70°С, гомогенно эмульгировали смесителем-гомогенизатором, а затем охлаждали до 30°С, тщательно перемешивая.
Пример приготовления композиции 3: Крем
(Композиция)
Твердый парафин 5,0% мас./мас.
Пчелиный воск 10,0
Аморфный парафин 15,0
Жидкий парафин 41,0
Глицерилмоностеарат 2,0
ПОЭ (20) сорбитанмонолаурат 2,0
Сухой мыльный порошок 0,1
Пироборнокислый натрий 0,2
Соединение по настоящему изобретению 0,05
Бисульфит натрия 0,03
Этилпарабен 0,3
Ароматизирующее вещество q.s.
Вода, очищенная ионообменной смолой до 100
(Способ получения)
Сухой мыльный порошок и пироборнокислый натрий добавляли к воде, очищенной ионообменной смолой, и растворяли при нагревании, и полученную в результате смесь поддерживали при 70°С (водная фаза). Другие компоненты смешивали и плавили нагреванием и поддерживали при 70°С (масляная фаза). Масляную фазу постепенно добавляли к водной фазе, и после завершения добавления полученную в результате смесь поддерживали при 70°С некоторое время, чтобы дать возможность прохождения реакции. После завершения реакции смесь гомогенно эмульгировали смесителем-гомогенизатором и охлаждали до 30°С, тщательно перемешивая.
Пример приготовления композиции 4: Лосьон-молочко
(Композиция)
Стеариновая кислота 2,5% мас./мас.
Цетиловый спирт 1,5
Аморфный парафин 5,0
Жидкий парафин 10,0
ПОЭ (10) моноолеат 2,0
Полиэтиленгликоль 1500 3,0
Триэтаноламин 1,0
Карбоксивиниловый полимер 0,05
Соединение по настоящему изобретению 0,01
Бисульфит натрия 0,01
Этилпарабен 0,3
Ароматизирующее вещество q.s.
Вода, очищенная ионообменной смолой до 100
(Способ получения)
Карбоксивиниловый полимер растворяли в небольшом количестве воды, очищенной ионообменной смолой (фаза А). Полиэтиленгликоль 1500 и триэтаноламин добавляли к остальной части воды, очищенной ионообменной смолой, и растворяли при нагревании, и полученную в результате смесь поддерживали при 70°С (водная фаза). Другие компоненты смешивали и плавили нагреванием и поддерживали при 70°С (масляная фаза). Масляную фазу добавляли к водной фазе и предварительно эмульгировали. После добавления фазы А полученную в результате смесь гомогенно эмульгировали смесителем-гомогенизатором, а затем охлаждали до 30°С, тщательно перемешивая.
Пример приготовления композиции 5: Лосьон-молочко
(Композиция)
Микрокристаллический воск 1,0% мас./мас.
Пчелиный воск 2,0
Ланолин 20,0
Жидкий парафин 10,0
Сквалан 5,0
Сорбитана полуолеат 4,0
ПОЭ (20) сорбитанмоноолеат 1,0
Пропиленгликоль 7,0
Соединение по настоящему изобретению 1,0
Бисульфит натрия 0,01
Этилпарабен 0,3
Ароматизирующее вещество q.s.
Вода, очищенная ионообменной смолой до 100
(Способ получения)
Пропиленгликоль добавляли к воде, очищенной ионообменной смолой, и полученную в результате смесь нагревали до 70°С и поддерживали при этой температуре (водная фаза). Другие компоненты смешивали и плавили нагреванием и поддерживали при 70°С (масляная фаза). При перемешивании масляной фазы водную фазу постепенно добавляли к масляной фазе. Полученную в результате смесь гомогенно эмульгировали смесителем-гомогенизатором, а затем охлаждали до 30°С, тщательно перемешивая.
Пример приготовления композиции 6: Желе
(Композиция)
95% Этанол 10,0% мас./мас.
Дипропиленгликоль 15,0
ПОЭ (50) олеиловый эфир 2,0
Карбоксивиниловый полимер 1,0
Каустическая сода 0,15
L-аргинин 0,1
Соединение по настоящему изобретению 5,0
Натрия 2-гидрокси-4-метоксибензофенонсульфонат 0,05
Тринатрия этилендиаминтетраацетат дигидрат 0,05
Метилпарабен 0,2
Ароматизирующее вещество q.s.
Вода, очищенная ионообменной смолой до 100
(Способ получения)
Карбоксивиниловый полимер гомогенно растворяли в воде, очищенной ионообменной смолой. Отдельно соединение по настоящему изобретению и ПОЭ (50) олеиловый эфир растворяли в 95% этаноле, а затем добавляли к водной фазе. После добавления остальных компонентов полученную в результате смесь нейтрализовали каустической содой и добавляли L-аргинин для повышения вязкости.
Пример приготовления композиции 7: Спиртовой раствор
(Композиция)
(Фаза А)  
Этиловый спирт (95%) 10,0% мас./мас.
ПОЭ (20) октилдодеканол 1,0
Пантотенилэтиловый эфир 0,1
Соединение по настоящему изобретению 2,0
Метилпарабен 0,15
(Фаза Б)  
Гидроксид калия 0,1
(Фаза В)  
Глицерин 5.0
Дипропиленгликоль 10,0
Бисульфит натрия 0,03
Карбоксивиниловый полимер 0,2
Дистиллированная вода до 100
(Способ получения)
Каждую из фазы А и фазы В гомогенно растворяли, и фазу А добавляли к фазе В для ее солюбилизации. После добавления фазы Б полученную в результате смесь упаковывали в контейнер.
Пример приготовления композиции 8: Маска
(Композиция)
(Фаза А)  
Дипропиленгликоль 5,0% мас./мас.
ПОЭ (60) гидрогенизированное касторовое масло 5,0
(Фаза Б)  
Соединение по настоящему изобретению 0,05
Оливковое масло 5,0
Токоферола ацетат 0,2
Этилпарабен 0,2
Ароматизирующее вещество 0,2
(Фаза В)  
Бисульфит натрия 0,03
Поливиниловый спирт (степень омыления 90  
и степень полимеризации 2000) 13,0
Этанол 7,0
Дистиллированная вода до 100
(Способ получения)
Каждую из фазы А, фазы Б и фазы В гомогенно растворяли, и фазу Б добавляли к фазе А для ее солюбилизации. После добавления фазы В полученную в результате смесь упаковывали в контейнер.
Пример приготовления композиции 9: Твердая грунтовка
(Композиция)
Тальк 43,1% мас./мас.
Каолин 15,0
Серицит 10,0
Оксид цинка 7,0
Диоксид титана 3,8
Краситель железа оксид желтый 2,9
Краситель железа оксид черный 0,2
Сквалан 8,0
Изостеариновая кислота 4,0
ПОЭ сорбитанмоноолеат 3,0
Изоцетилоктаноат 2,0
Соединение по настоящему изобретению 0,5
Консервант q.s.
Ароматизирующее вещество q.s.
(Способ получения)
Порошкообразные компоненты от талька до оксида железа черного, показанные выше, тщательно смешивали блендером. К этой смеси добавляли масляные компоненты от сквалана до изоцетилоктаноата, показанные выше, соединение по настоящему изобретению, консервант и ароматизирующее вещество. Полученную в результате смесь тщательно пластифицировали, упаковывали в контейнер, а затем формовали.
Пример приготовления композиции 10: Эмульсионная грунтовка (кремового типа)
(Композиция)
(Порошкообразная часть)  
Диоксид титана 10,3% мас./мас.
Серицит 5,4
Каолин 3,0
Оксид железа желтый 0,8
Оксид железа красный 0,3
Оксид железа черный 0,2
(Масляная фаза)  
Декаметилциклопентасилоксан 11,5
Жидкий парафин 4,5
Диметилполисилоксан,  
модифицированный полиоксиэтиленом 4,0
Соединение по настоящему изобретению 0,5
(Водная фаза)  
Дистиллированная вода 50,0
1,3-Бутиленгликоль 4,5
Сорбитана полуолеат 3,0
Консервант q.s.
Ароматизирующее вещество q.s.
(Способ получения)
Водную фазу перемешивали при нагревании, а затем добавляли порошкообразную часть, которая была полностью смешана и пульверизирована. Смесь обрабатывали смесителем-гомогенизатором, а затем добавляли масляную фазу, которая была смешана при нагревании. Смесь обрабатывали смесителем-гомогенизатором, а затем добавляли ароматизирующее вещество при перемешивании. Смесь, полученную таким образом, охлаждали до комнатной температуры.
Пример приготовления композиции 11: Лосьон
(1) Соединение по настоящему изобретению 0,05% мас./мас.
(2) Аспарагиновая кислота 1,0
(3) Токоферола ацетат 0,01
(4)Глицерин 4,0
(5) 1,3-Бутиленгликоль 4,0
(6) Этанол 8,0
(7) ПОЭ (60) гидрогенизированное касторовое масло 0,5
(8) Метилпарабен 0,2
(9) Лимонная кислота 0,05
(10) Цитрат натрия 0,1
(11) Ароматизирующее вещество 0,05
(12) Дистиллированная вода до 100
(Способ получения)
(2), (4), (5), (9) и (10) растворяли в (12) с получением раствора в дистиллированной воде. Отдельно (1), (3), (7), (8) и (11) растворяли в (6), и полученную в результате смесь добавляли к вышеупомянутому раствору в дистиллированной воде для солюбилизации. Полученную таким образом смесь фильтровали с получением лосьона.
Пример приготовления композиции 12: Лосьон
А: Спиртовая фаза  
Этанол 5,0% мас./мас.
ПОЭ олеиловый эфир 2,0
2-Этилгексил-пара-диметиламинобензоат 0,18
Соединение по настоящему изобретению 0,1
Ароматизирующее вещество 0,05
Б: Водная фаза  
1,3-Бутиленгликоль 9,5
2-0-Этиласкорбиновая кислота 0,5
Натрия пирролидонкарбоксилат 0,5
Экстракт молочной сыворотки 5,0
Никотинамид 0,3
Глицерин 5,0
Гидроксипропил-β-циклодекстрин 1,0
Тринатрия гидроксиэтилэтилендиаминтриацетат 1,0
Лизин 0,05
Транексамовая кислота 1,0
Дистиллированная вода до 100
(Способ получения)
Спиртовую фазу А добавляли к водной фазе Б и солюбилизировали с получением лосьона.
Пример приготовления композиции 13: Крем (отбеливающий)
Транс-4-(транс-аминометилциклогексанкарбонил) аминометилциклогексанкарбоновой кислоты гидрохлорид 1,0% мас./мас.
Калия 4-метоксисалицилат 1,0
3-O-Этиласкорбиновая кислота 1,0
Линолевая кислота 0,3
Липоат натрия 1,0
Соединение по настоящему изобретению 3,0
Коэнзим Q10(СоQ10) 0,03
Аморфный парафин 2,0
Диметилполисилоксан 2,0
Этанол 5,0
Бегениловый спирт 0,5
Батиловый спирт 0,2
Глицерин 7,0
1,3-Бутиленгликоль 5,0
Полиэтиленгликоль 20000 0,5
Масло жожоба 3,0
Сквалан 2,0
Фитостерилгидроксистеарат 0,5
Пентаэритриттетра(2-этилгексаноат) 1,0
Полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло 1,0
Гидроксид калия 0,1
Пиросульфит натрия 0,01
Гексаметафосфат натрия 0,05
Стеарилглицирретинат 0,1
Пантотенилэтиловый эфир 0,1
Арбутин 7,0
Транексамовая кислота 2,0
Токоферола ацетат 0,1
Гиалуронат натрия 0,05
пара-Гидроксибензоат эфир q.s.
Тринатрия эдетат 0,05
4-трет-Бутил-4'-метоксидибензоилметан 0,1
Глицерилдипараметоксициннамат моно-2-этилгексаноат 0,1
Оксид железа желтый q.s.
Ксантановая камедь 0,1
Карбоксивиниловый полимер 0,2
Дистиллированная вода до 100
Пример приготовления композиции 14: Двухфазный крем (солнцезащитный)
Транексамовая кислота 2,0% мас./мас.
Калия 4-метоксисалицилат 1,0
Соединение по настоящему изобретению 0,03
Диметилполисилоксан 5,0
Декаметилциклопентасилоксан 25,0
Триметилсилоксисиликат 5,0
Сополимер полиоксиэтилен/метилполисилоксан 2,0
Дипропиленгликоль 5,0
Тонкоизмельченный оксид цинка,  
покрытый декстринпальмитатом (60 нм) 15,0
Дикалия глицирризинат 0,02
Глутатион 1,0
Тиотаурин 0,05
Экстракт софоры желтоватой 1,0
Парабен q.s.
Феноксиэтанол q.s.
Тринатрия эдетат q.s.
2-Этилгексил-лара-метоксициннамат 7,5
Диметилдистеариламмония гекторит 0,5
Сферический порошок поли(алкилакрилат) 5,0
Бутилэтилпропандиол 0,5
Дистиллированная вода до 100
Ароматизирующее вещество q.s.
Пример приготовления композиции 15: Гель (отбеливающий)
Калия 4-метоксисалицилат 0,1% мас./мас.
Руцинол 0,3
Дигидролипоевая кислота 1,0
Lamium album var. barbatum 0,1
Диметилполисилоксан 5,0
Глицерин 2,0
1,3-Бутиленгликоль 5,0
Полиэтиленгликоль 1500 3,0
Полиэтиленгликоль 20000 3,0
Цетилоктаноат 3,0
Лимонная кислота 0,01
Цитрат натрия 0,1
Гексаметафосфат натрия 0,1
Соединение по настоящему изобретению 1,0
Дикалия глицирризинат 0,1
Аскорбилглюкозид 2,0
Токоферола ацетат 0,1
Экстракт шлемника байкальского 0,1
Экстракт камнеломки плетеносной 0,1
Тринатрия эдетат 0,1
Ксантановая камедь 0,3
Сополимер акриловая кислота/алкилметакрилат  
(Pemulen TR-2) 0,05
Агар, порошок 1,5
Феноксиэтанол q.s.
Дибутилгидрокситолуол q.s.
Дистиллированная вода до 100
Пример приготовления композиции 16: Маска (увлажняющая)
Транс-4-аминометилциклогексанкарбоновой кислоты метиламида гидрохлорид 10,0% мас./мас.
Дигидролипоамид 1,0
Экстракт плодов розы многоцветковой 0,1
Этанол 10,0
1,3-Бутиленгликоль 6,0
Полиэтиленгликоль 4000 2,0
Оливковое масло 1,0
Масло австралийского ореха 1,0
Фитостерилгидроксистеарат 0,05
Молочная кислота 0,05
Лактат натрия 0,1
Динатрия L-аскорбилсульфат 0,1
Соединение по настоящему изобретению 0,5
Калия 2-L-аскорбил-α-токоферилфосфат 0,1
Витамин Е ацетат 0,1
Рыбий коллаген 0,1
Натрия хондроитинсульфат 0,1
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 0,2
Поливиниловый спирт 12,0
пара-Гидроксибензоат q.s.
Дистиллированная вода до 100
Ароматизирующее вещество q.s.
Пример приготовления композиции 17: Лосьон (увлажняющий)
Транексамовая кислота 1,0% мас./мас.
Калия 4-метоксисалицилат 1,0
Липоевая кислота 10,0
Гамамелис 0,1
Оксид цинка, покрытый оксидом кремния 0,1
Гипотаурин 0,1
Экстракт софоры желтоватой 0,1
Экстракт персиковых косточек 0,1
Экстракт побегов бука 0,1
Ретинол 0,1
Соединение по настоящему изобретению 0,01
Этиловый спирт 5,0
Глицерин 1,0
1,3-Бутиленгликоль 5,0
Полиоксиэтилена полиоксипропилена  
децилтетрадециловый эфир 0,2
Гексаметафосфат натрия 0,03
Триметилглицин 1,0
Натрия полиаспартат 0,1
Калия 2-L-аскорбил-α-токоферилфосфат 0,1
Тиотаурин 0,1
Экстракт зеленого чая 0,1
Экстракт мяты перечной 0,1
Экстракт корня ириса 1,0
Три натриевая соль ЭДТА 0,1
Карбоксивиниловый полимер 0,05
Гидроксид калия 0,02
Феноксиэтанол q.s.
Дистиллированная вода до 100
Ароматизирующее вещество q.s.

Claims (6)

1. Агент для отбеливания кожи, представляющий собой соединение пиримидилпиразола формулы (1)
Figure 00000009

где R1, R3, R4 и R6 каждый независимо представляет собой C1-3алкил; и R2 и R5 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-3алкил, или его фармакологически приемлемую соль.
2. Агент по п.1, где R2 и R5 представляют собой атомы водорода.
3. Агент по п.1 или 2, где R1, R3, R4 и R6 представляют собой метил.
4. Агент по любому из пп.1-3, который ингибирует продуцирование меланина.
5. Композиция для отбеливания кожи для наружного применения, содержащая эффективное количество соединения пиримидилпиразола формулы (1), описанного в любом из п.1-3, или его фармакологически приемлемой соли.
6. Композиция по п.5, представляющая собой косметическое средство.
RU2010134819/04A 2008-02-08 2009-02-06 Отбеливающий агент и композиция для кожи для наружного применения RU2434634C1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008-029106 2008-02-08
JP2008029106 2008-02-08
JP2008-199606 2008-08-01
JP2008199606 2008-08-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2434634C1 true RU2434634C1 (ru) 2011-11-27

Family

ID=40952264

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010134819/04A RU2434634C1 (ru) 2008-02-08 2009-02-06 Отбеливающий агент и композиция для кожи для наружного применения

Country Status (12)

Country Link
US (6) US8563552B2 (ru)
EP (5) EP3067038B1 (ru)
JP (4) JP4592820B2 (ru)
KR (4) KR101039220B1 (ru)
CN (4) CN101965177A (ru)
AU (1) AU2009211564B2 (ru)
BR (1) BRPI0908143B1 (ru)
ES (4) ES2582176T3 (ru)
HK (3) HK1149488A1 (ru)
RU (1) RU2434634C1 (ru)
TW (4) TWI348920B (ru)
WO (4) WO2009099193A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2680403C1 (ru) * 2013-11-29 2019-02-21 ЭмТиДжи КО., ЛТД. Водное средство ухода за кожей

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2434634C1 (ru) * 2008-02-08 2011-11-27 Шисейдо Компани Лтд. Отбеливающий агент и композиция для кожи для наружного применения
AR077999A1 (es) 2009-09-02 2011-10-05 Vifor Int Ag Antagonistas de pirimidin y triazin-hepcidina
DE102010002558A1 (de) 2009-11-20 2011-06-01 Symrise Ag Verwendung physiologischer Kühlwirkstoffe und Mittel enthaltend solche Wirkstoffe
JP5164179B2 (ja) * 2009-12-28 2013-03-13 株式会社 資生堂 液状化粧料
ES2501765T3 (es) 2010-01-18 2014-10-02 Shiseido Co., Ltd. Proceso para preparar compuestos de pirazol pirimidinilo
JP5693862B2 (ja) * 2010-02-24 2015-04-01 株式会社 資生堂 美白日焼け止め化粧料
US9102636B2 (en) * 2010-03-10 2015-08-11 Galleon Pharmaceuticals, Inc. Analgesic compounds, compositions, and uses thereof
DE102010012594A1 (de) * 2010-03-23 2011-09-29 Beiersdorf Ag Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an einem oder mehreren Thiazolderivaten
JP2013523721A (ja) * 2010-03-31 2013-06-17 株式會社アモーレパシフィック メラニン色素生成抑制剤及びこれを含有する化粧料組成物
WO2012124436A1 (ja) * 2011-03-17 2012-09-20 株式会社 資生堂 皮膚化粧料
TWI566772B (zh) * 2011-04-12 2017-01-21 資生堂股份有限公司 美白劑及黑色素生成抑制劑
DE102011083283A1 (de) 2011-09-23 2013-03-28 Beiersdorf Ag Heteroalkylamidothiazole, deren kosmetische oder dermatologische Verwendung sowie kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an solchen Heteroalkylamidothiazolen
DE102011083259A1 (de) 2011-09-23 2013-03-28 Beiersdorf Ag Alkylamidothiazole, deren kosmetische oder dermatologische Verwendung sowie kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an solchen Alkylamidothiazolen
DE102011083271A1 (de) 2011-09-23 2013-03-28 Beiersdorf Ag Aromatische Amidothiazole, deren kosmetische oder dermatologische Verwendung sowie kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an solchen Aromatischen Amidothiazolen
CN104411296A (zh) * 2012-05-16 2015-03-11 考希德芭以奧帕有限公司 含有鱼类眼球的粉碎物或提取物的化妆料、药学及食品组合物
DE102013204088A1 (de) * 2013-03-11 2014-09-11 Beiersdorf Ag Wirkstoffkombinationen aus Alkylamidothiazolen und einen oder mehreren kosmetisch oder dermatologisch relevanten Duftstoffen
DE102013204081A1 (de) 2013-03-11 2014-09-11 Beiersdorf Ag Wirkstoffkombinationen aus Alkylamidothiazolen und einen oder mehreren kosmetisch oder dermatologisch unbedenklichen Konservierungsmitteln
DE102013204097A1 (de) 2013-03-11 2014-10-30 Beiersdorf Ag Wirkstoffkombinationen aus Alkylamidothiazolen und einer oder mehreren kosmetisch oder dermatologisch unbedenklichen UV-Filtersubstanzen
DE102013204070A1 (de) 2013-03-11 2014-09-11 Beiersdorf Ag Verwendung kosmetisch oder dermatologisch unbedenklicher substituierter Michael-Akzeptoren zur Verhinderung, Verminderung oder Prophylaxe der Tyrosinaseaktivität der menschlichen Haut und/oder deren Aufhellung
DE102013204110A1 (de) 2013-03-11 2014-09-25 Beiersdorf Ag Wirkstoffkombinationen aus Alkylamidothiazolen und einem oder mehreren Cyclodextrinen
WO2015002915A1 (en) 2013-07-02 2015-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic pyri do-carboxam i d e derivatives as rock inhibitors
WO2015002926A1 (en) 2013-07-02 2015-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as rock inhibitors
CN103822976B (zh) * 2013-10-15 2015-05-27 辽宁省食品药品检验所 一种测定化妆品中4-甲氧基水杨酸钾的方法
BR112017002214B1 (pt) 2014-08-04 2023-03-07 Nuevolution A/S Composto de fórmula (i), e uso de um composto
DE102014223570A1 (de) * 2014-11-19 2016-05-19 Beiersdorf Ag Zubereitungen mit einem Gehalt an Ascorbinsäure, Ubidecarenon und Phosphationen zur verbesserten Hautkonturierung bzw. gegen Cellulite
WO2016131192A1 (en) * 2015-02-17 2016-08-25 Guangzhou Institutes Of Biomedicine And Health, Chinese Academy Of Sciences Compounds and methods for inducing browning of white adipose tissue
WO2016202935A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Glucose transport inhibitors
CA3026149A1 (en) 2016-06-02 2017-12-07 Cadent Therapeutics, Inc. Potassium channel modulators
JP6847948B2 (ja) * 2016-07-14 2021-03-24 昭和電工株式会社 メラニン産生抑制剤、美白剤、線維芽細胞活性化剤、コラーゲン及び／又はエラスチン産生促進剤、及びシワ改善剤
DK3571193T3 (da) 2017-01-23 2022-01-17 Cadent Therapeutics Inc Potassium Channel Modulators
JP7231617B2 (ja) 2017-08-31 2023-03-01 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 生理学的冷涼活性成分の使用、及びそのような活性成分を含む組成物
CN108929271B (zh) * 2018-06-29 2021-08-31 中国药科大学 酪氨酸酶抑制剂及其制备方法与用途
CN109758379A (zh) * 2019-03-20 2019-05-17 广州纳丽生物科技有限公司 一种复方凝血酸组合物及其制备方法、产品
AU2020405446A1 (en) 2019-12-20 2022-05-26 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
MX2022012260A (es) 2020-03-31 2022-11-30 Nuevolution As Compuestos activos frente a receptores nucleares.
WO2021198956A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
CN112675076A (zh) * 2021-01-04 2021-04-20 上海新高姿化妆品有限公司 一种提亮肤色的化妆品组合物及其制备方法与应用
JPWO2023002873A1 (ru) * 2021-07-21 2023-01-26
DE102022209937A1 (de) 2022-09-21 2024-03-21 Beiersdorf Aktiengesellschaft Wirkstoffkombinationen aus Alkylamidothiazolen und einem oder mehreren Biopolymeren
CN115991698B (zh) * 2022-11-03 2024-03-29 广东中科药物研究有限公司 一种杂环化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54117029A (en) * 1978-02-28 1979-09-11 Hokko Chem Ind Co Ltd Agricultural and horticultural microbicide
JPS6059883B2 (ja) 1978-05-08 1985-12-27 北興化学工業株式会社 農園芸用殺菌剤
JPS62404A (ja) 1985-06-25 1987-01-06 Takeda Chem Ind Ltd 農業用殺菌剤
EP0234104B1 (en) * 1985-12-03 1990-10-24 Sumitomo Chemical Company, Limited Novel pyridinylpyrimidine derivatives, method for production thereof and a plant disease protectant containing them as the active ingredient
ZA868951B (en) 1985-12-07 1987-08-26 Shionogi & Company Limited Organophosphorus compounds having pesticidal activity
EP0264883A3 (en) * 1986-10-21 1990-04-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted pyridine derivatives
EP0278610A3 (en) * 1987-02-13 1990-03-14 Sumitomo Chemical Company, Limited Novel pyridinyl-s-triazine derivatives, method for production thereof and a fungicide containing them as the active ingredient
JP3033178B2 (ja) 1990-10-30 2000-04-17 ソニー株式会社 電界放出型エミッタ
US5332627A (en) * 1990-10-30 1994-07-26 Sony Corporation Field emission type emitter and a method of manufacturing thereof
JP2997071B2 (ja) 1991-01-11 2000-01-11 和彦 石井 痔疾治療剤
JP2680771B2 (ja) 1992-06-17 1997-11-19 大建工業株式会社 無機質下地板
JP2710088B2 (ja) 1992-07-03 1998-02-10 宇部興産株式会社 ポリフッ化チアゾリン誘導体、その製法及び有害生物防除剤
JP3154834B2 (ja) * 1992-10-23 2001-04-09 第一製薬株式会社 チロシナーゼ阻害剤
JP3023178B2 (ja) 1994-11-29 2000-03-21 久光製薬株式会社 ２−アミノチアゾール誘導体およびその塩類からなる抗菌剤または殺菌剤
JPH08208620A (ja) 1995-02-03 1996-08-13 Takeda Chem Ind Ltd アミノピラゾール誘導体、その製造法および用途
JPH08231520A (ja) * 1995-02-28 1996-09-10 Showa Sangyo Co Ltd チロシナーゼ阻害剤
US5883254A (en) * 1996-11-08 1999-03-16 Hoffmann-La Roche Inc. Process for making pyrimidine derivatives
DE10008907A1 (de) * 2000-02-25 2001-08-30 Haarmann & Reimer Gmbh Topische kosmetische Mittel enthaltend benzokondensierte oder heterocyclisch kondensierte 2-Hydrazino-1,3-heteroazole
US20020016358A1 (en) * 2000-04-19 2002-02-07 Nof Corporation Cosmetic composition
DE10111050A1 (de) * 2001-03-06 2002-09-12 Beiersdorf Ag Verwendung von Substanzen, die verhindern, daß die NO-Synthase des warmblütigenOrganismus ihre Wirkung entfaltet, zur Herstellung von kosmetischewn oder dermatologischen Zubereitungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe unerwünschter Hautpigmentierung
US20040267017A1 (en) * 2001-09-26 2004-12-30 Bierer Donald E 3-pyridyl or 4-isoquinolinyl thiazoles as c17, 20 lyase inhibitors
US20040198773A1 (en) * 2001-09-26 2004-10-07 Barry Hart Substituted 3-pyridyl oxazoles as c17,20 lyase inhibitors
US20040236110A1 (en) * 2001-09-26 2004-11-25 Ladouceur Gaetan H Substituted 3-pyridyl indoles and indazoles as c17,20 lyase inhibitors
WO2003027107A1 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted 3-pyridyl oxazoles as c17,20 lyase inhibitors
US20040209924A1 (en) * 2001-09-26 2004-10-21 Barry Hart Substituted 3-pyridyl imidazoles as c17,20 lyase inhibitors
EP1437348A1 (fr) * 2003-01-13 2004-07-14 L'oreal Dérivés de de la 6-méthyl-pyrimidine-2,4-diamine, procédé de synthèse, compositions les comprenant et utilisations comme agents neutralisants basiques
EP1594438B1 (fr) * 2003-02-12 2013-07-17 L'Oréal Utilisation d'un inhibiteur de 15-hydroxy prostaglandine déshydrogénase pour favoriser la pigmentation de la peau ou des phanères
WO2004098589A1 (en) 2003-05-02 2004-11-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. 4- bromo - 5 - (2- chloro - benzoylamino) - 1h - pyrazole - 3 - carboxylic acid amide derivatives and related compounds as bradykinin b1 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
CA2532313A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-27 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. Medicament for treatment of dermal pigmentation
US7223759B2 (en) * 2003-09-15 2007-05-29 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 3,5-diaminopiperidine-substituted aromatic and heteroaromatic compounds
US20090036475A1 (en) * 2005-03-22 2009-02-05 Neurosearch A/S Pyrazolyl-Pyrimidines as Potassium Channel Modulating Agents and Their Medical Use
WO2006100212A1 (en) 2005-03-22 2006-09-28 Neurosearch A/S Pyrazolyl-pyrimidines as potassium channel modulating agents and their medical use
FR2885128B1 (fr) * 2005-04-27 2007-07-06 Expanscience Laboratoires Sa Composition cosmetique a visee depigmentante ou eclaircissante comprenant au moins une oxazoline, a titre de principe actif depigmentant ou eclaircissant
MX2007015114A (es) * 2005-06-15 2008-02-15 Pfizer Ltd Arilpirazoles sustituidos.
WO2006133876A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Dsm Ip Assets B.V. Use of pyrimidine derivatives for cosmetic purposes
KR100716891B1 (ko) * 2005-11-01 2007-05-09 (주)아모레퍼시픽 피리딘 티아졸 카복사마이드 유도체, 이의 제조방법 및이를 함유하는 피부 미백용 조성물
WO2007070983A1 (en) 2005-12-22 2007-06-28 Apollo Life Sciences Limited Transdermal delivery of pharmaceutical agents
RU2434634C1 (ru) * 2008-02-08 2011-11-27 Шисейдо Компани Лтд. Отбеливающий агент и композиция для кожи для наружного применения

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
M.I.. AL-ASHMAWY et al. "Utility of 2-hydrazino-4,6-dimethylpyridine in heterocyclic synthesis", Bollettino chimico farmaceutico, 1998, 137(4), 110-114. MUKHERJEE, DURGADAS "Synthesis and characterization of a few bis- and tris-complexes of iron(II) with 3,5-dimethyl-1-(4',6'-dimethyl-2'-pyrimidyl)pyrazole [DPymPz", Journal of the Indian Chemical Society (2006), 83(12), 1267-1269. AL-ASHMAVY, MOHAMED I. et al" Utility of 2-hydrazino-4,6-dimethylpyrimidine in heterocyclic synthesis", Journal of Pharmaceutical Sciences, 1997, 6(1), 1-6. KONISHI, KAZUO et al. "Fungicidal pyrimidinylhydrazones", J. Pesticide Sci., 1990, 15(1), 13-22. BREDERECK, HELLMUTT et al. "Syntheses in the heterocyclic series. VI. Preparation of 1-Berichte", 1965, 98(10), 3178-86. SHIRAKAWA, KENZO et al. "Pyrimidine derivatives. XII. 2-(1-Pyrazolyl)pyrimidines", Takeda Kenkyusho Nenpo, 1963, 22, 27-46. GIULIANO, R. et al. "Pyrazolone derivatives of 2-hydrazino-4,6-dimethylpyrimidine", Farmaco, Edizione Scientifica, 19 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2680403C1 (ru) * 2013-11-29 2019-02-21 ЭмТиДжи КО., ЛТД. Водное средство ухода за кожей
US10932997B2 (en) 2013-11-29 2021-03-02 Mtg Co., Ltd. Aqueous skin care agent

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2009099192A1 (ja) 2011-05-26
TW200938226A (en) 2009-09-16
CN101965176A (zh) 2011-02-02
JPWO2009099194A1 (ja) 2011-05-26
TWI353246B (en) 2011-12-01
CN101938988B (zh) 2013-06-19
KR101047242B1 (ko) 2011-07-06
US20120134944A1 (en) 2012-05-31
US20100324096A1 (en) 2010-12-23
US20110003817A1 (en) 2011-01-06
ES2582227T3 (es) 2016-09-09
AU2009211564A1 (en) 2009-08-13
WO2009099193A1 (ja) 2009-08-13
US8563552B2 (en) 2013-10-22
US20110003838A1 (en) 2011-01-06
ES2582176T3 (es) 2016-09-09
TW200938227A (en) 2009-09-16
KR20100111293A (ko) 2010-10-14
JPWO2009099193A1 (ja) 2011-05-26
US8211412B2 (en) 2012-07-03
JP4665052B2 (ja) 2011-04-06
JP4586108B2 (ja) 2010-11-24
CN101938989A (zh) 2011-01-05
JP4592820B2 (ja) 2010-12-08
EP2251000B1 (en) 2016-04-13
TWI381856B (zh) 2013-01-11
KR101037515B1 (ko) 2011-05-26
WO2009099194A1 (ja) 2009-08-13
HK1149487A1 (en) 2011-10-07
CN101965177A (zh) 2011-02-02
JP4613248B2 (ja) 2011-01-12
WO2009099195A1 (ja) 2009-08-13
KR101102640B1 (ko) 2012-01-04
KR101039220B1 (ko) 2011-06-03
CN101938988A (zh) 2011-01-05
HK1150757A1 (en) 2012-01-13
TWI337876B (ru) 2011-03-01
TWI348920B (en) 2011-09-21
BRPI0908143B1 (pt) 2016-12-20
JPWO2009099195A1 (ja) 2011-05-26
KR20100121617A (ko) 2010-11-18
EP2251001A1 (en) 2010-11-17
AU2009211564B2 (en) 2013-08-29
TW200938229A (en) 2009-09-16
KR20100120150A (ko) 2010-11-12
EP2250998B1 (en) 2016-04-13
EP2250999B1 (en) 2016-04-13
ES2655305T3 (es) 2018-02-19
HK1149488A1 (en) 2011-10-07
CN101965176B (zh) 2012-06-20
EP3067038B1 (en) 2017-10-11
US20100316584A1 (en) 2010-12-16
TW200938228A (en) 2009-09-16
BRPI0908143A2 (pt) 2015-08-11
ES2582228T3 (es) 2016-09-09
EP2250998A4 (en) 2011-05-11
EP2250998A1 (en) 2010-11-17
KR20100121618A (ko) 2010-11-18
EP2251000A1 (en) 2010-11-17
EP2250999A4 (en) 2011-05-11
CN101938989B (zh) 2012-07-11
EP2251001A4 (en) 2013-01-09
EP2250999A1 (en) 2010-11-17
US8426435B2 (en) 2013-04-23
US8324234B2 (en) 2012-12-04
WO2009099192A1 (ja) 2009-08-13
US20130045173A1 (en) 2013-02-21
EP2251000A4 (en) 2011-05-11
EP3067038A1 (en) 2016-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2434634C1 (ru) Отбеливающий агент и композиция для кожи для наружного применения
JP2007153773A (ja) キサントン誘導体並びにそれを含む皮膚外用剤及び医薬組成物
AU2013242832B2 (en) Skin whitening agent and external preparation for the skin
JP2006022066A (ja) 重合抑制剤および即時型黒化防止用皮膚外用剤