CN101938988A

CN101938988A - 美白剂和皮肤外用剂

Info

Publication number: CN101938988A
Application number: CN200980104456XA
Authority: CN
Inventors: 羽生直人; 斎藤智子; 柴田贵子; 佐藤洁; 获野公大
Original assignee: Shiseido Co Ltd
Current assignee: Shiseido Co Ltd
Priority date: 2008-02-08
Filing date: 2009-02-06
Publication date: 2011-01-05
Anticipated expiration: 2029-02-06
Also published as: JPWO2009099192A1; TW200938226A; CN101965176A; JPWO2009099194A1; TWI353246B; CN101938988B; KR101047242B1; US20120134944A1; US20100324096A1; US20110003817A1; ES2582227T3; AU2009211564A1; WO2009099193A1; US8563552B2; US20110003838A1; ES2582176T3; TW200938227A; KR20100111293A; JPWO2009099193A1; US8211412B2

Abstract

本发明提供一种具有优良的黑色素生成抑制作用，作为美白剂有用的化合物，以及配合有该化合物的皮肤外用剂。本发明涉及的美白剂以下述通式(1)表示的化合物或其可药用盐作为有效成分。

(X₁、X₂和X₃是CR₂或N；R₁、R₂和R₃是H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、SH、OH、或NR_bR_c(R_b和R_c是H、C_1-6烷基、或羟基C_1-6烷基，或者NR_bR_c形成饱和或不饱和的5～6元杂环)；B是取代或未取代的吡唑、咪唑、吡啶或哌啶；其中，X₁＝X₂＝Y₁＝N且X₃＝CR₂时，R₁、R₃、R₄和R₆中的至少1个是C_1-3烷基以外的基团)。

Description

美白剂和皮肤外用剂

相关申请

本申请主张2008年2月8日申请的日本国专利申请2008-29106号以及2008年8月1日申请的日本国专利申请2008-199606号的优先权，在此援引。

技术领域

本发明涉及美白剂和皮肤外用剂，特别是其有效成分。

背景技术

皮肤的色斑、雀斑等色素沉着是以荷尔蒙异常或紫外线刺激为开端，表皮色素细胞内的黑色素生成亢进，黑色素过剩沉着于表皮而产生的。

以防止、改善这种黑色素的异常沉着为目的，一直在皮肤外用剂中配合美白剂。现在，作为美白剂在皮肤外用剂中配合的成分有维生素C衍生物、曲酸、熊果苷(4-羟基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷)或白藜芦醇(Rucinol，ルシノ一ル)(4-正丁基间苯二酚)、鞣花酸等，已知这些成分具有黑色素生成抑制作用。

但是，在其效果和安全性等方面，尚未得到能够十分令人满意的物质，一直期望开发新的美白剂。

另一方面，专利文献1记载了具有钾通道调节作用的吡唑嘧啶化合物。

另外，专利文献2～4记载了对稻瘟病、水稻胡麻叶枯病、黄瓜白粉病(きゆぅりぅどん粉病)等具有防除活性的吡唑嘧啶化合物。

另外，专利文献5记载了作为镇痛剂有用的吡唑嘧啶化合物。

但是，这些文献对于黑色素生成抑制作用和美白效果均没有记载。

【专利文献1】WO2006/100212

【专利文献2】特开昭54-117029号公报

【专利文献3】特开昭54-147921号公报

【专利文献4】特开昭62-404号公报

【专利文献5】特公昭42-19593号公报

发明内容

本发明是鉴于上述现有技术中的课题做出的，其目的在于提供一种具有优良的黑色素生成抑制作用，作为美白剂有用的化合物，以及配合有该化合物的皮肤外用剂。

为了解决上述课题，本发明人等进行了悉心研究，结果发现特定的化合物具有优良的黑色素生成抑制作用，而且细胞毒性也非常低，从而完成了本发明。

也就是说，本发明涉及的美白剂特征在于，以下述通式(1)表示的杂环化合物或其可药用盐作为有效成分。

(式中，X₁、X₂和X₃分别独立，是CR₂或N；

R₁、R₂和R₃分别独立，是H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、SH、OH、或NR_bR_c(R_b和R_c分别独立，是H、C_1-6烷基、或羟基C_1-6烷基，或者NR_bR_c形成饱和或不饱和的5～6元杂环)；

B是下述通式(B 1)或(B2)表示的基团，但X₁＝X₂＝X₃＝CR₂的情况下，B是下述通式(B 1)表示的基团；

Y₁、Y₂中的一个是N，另一个是CR₅；

R₄、R₅、R₆分别独立，是H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-7酰氧基、OH、氨基、-NH-A、-NHCO-A、或-NHCOCH₂-A(A是C_1-6烷基、苯基或5～6元杂环基团)，或者

R₄与R₅、或R₅与R₆连在一起，形成与它们结合的杂环稠合的5～6元烃环；

基团(B2)是饱和或不饱和的6元杂环基团；

R_a是C_1-6烷基；

p是0～2的整数，p是2的情况下，R_a可以相同，也可以不同；

但是，X₁＝X₂＝Y₁＝N且X₃＝CR₂时，R₁、R₃、R₄和R₆中的至少1个是C_1-3烷基以外的基团。)

另外，本发明还提供一种美白剂，在上述美白剂中，B是基团(B1)。

另外，本发明还提供一种美白剂，在上述美白剂中，有效成分是下述通式(1-1)表示的杂环化合物或其可药用盐。

(式中，X₁、X₂、X₃、R₁、R₃、R₄、R₅和R₆与上述通式(1)中的定义相同。)

另外，本发明还提供一种美白剂，在上述美白剂中，有效成分为下述通式(1-1a)表示的杂环化合物或其可药用盐。

(式中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆与上述通式(1)中的定义相同。)

另外，本发明还提供一种美白剂，在上述美白剂中，通式(1-1)中，X₁＝X₂＝X₃＝N。

另外，本发明还提供一种美白剂，在上述美白剂中，通式(1-1)中，X₁＝X₂＝X₃＝CR₂。

另外，本发明还提供一种美白剂，在上述美白剂中，B＝基团(B1)，X₁＝X₂＝N，X₃＝CR₂，且Y₂＝N。

另外，本发明还提供一种美白剂，在上述美白剂中，B＝基团(B1)，R₁和R₃分别独立地是H或C_1-6烷基。

另外，本发明还提供一种美白剂，在上述美白剂中，B＝基团(B1)，R₁和R₃中任意一个是NR_bR_c。

另外，本发明还提供一种美白剂，在上述美白剂中，B＝基团(B1)，X₁、X₂和X₃中的至少1个是CR₂，R₂是H或C_1-6烷基。

另外，本发明还提供一种美白剂，在上述美白剂中，B＝基团(B1)，R₅和R₆分别独立地是H或C_1-6烷基。

另外，本发明还提供一种美白剂，在上述美白剂中，B＝基团(B1)，R₄是H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-7酰氧基、OH、或氨基。

另外，本发明还提供一种美白剂，在上述美白剂中，B＝基团(B1)，R₄是-NH-A、-NHCO-A或-NHCOCH₂-A，或者与R₅连在一起，形成与它们结合的杂环稠合的5～6元烃环。

另外，本发明还提供一种美白剂，在上述美白剂中，X₁、X₂和X₃中的至少1个是N，B是基团(B2)。

另外，本发明还提供一种美白剂，在上述美白剂中，B是基团(B2)，X₁＝X₂＝N，X₃＝CR₂。

另外，本发明还提供一种美白剂，在上述美白剂中，有效成分是下述通式(1-2)表示的杂环化合物或其可药用盐。

(式中，R₁、R₂、R₃、R_a、和p与上述通式(1)中的定义相同。)

另外，本发明还提供一种美白剂，在上述美白剂中，上述通式(1-2)中的p是0。

另外，本发明还提供一种美白剂，在上述美白剂中，B是基团(B2)，R₁、R₂、R₃分别独立地是H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、或NR_bR_c。

另外，本发明还提供一种美白剂，在上述美白剂中，有效成分抑制黑色素生成。

另外，本发明还提供一种皮肤外用剂和化妆品，其中配合有上述任意一项记载的杂环化合物或其可药用盐。

本发明的美白剂具有优良的黑色素生成抑制作用，且细胞毒性也非常低，因此能够适合作为美白剂配合在皮肤外用剂中。

具体实施方式

本发明的美白剂用下述通式(1)表示。

在通式(1)中，X₁、X₂和X₃分别独立，是CR₂或N。因此，含有X₁、X₂和X₃的不饱和6元环是苯环、吡啶环、嘧啶环、或三嗪环。其中，作为优选的例子，可以例举苯环或X₁＝X₂＝N的不饱和6元环，作为更优选的例子，可以例举嘧啶环。

R₁、R₂和R₃分别独立，是H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、SH、OH、或NR_bR_c表示的基团。存在多个R₂的情况下，这些基团可以相同也可以不同。

R_b和R_c分别独立，是H、C_1-6烷基、或羟基C_1-6烷基。或者NR_bR_c也可以是R_b和R_c与它们结合的氮原子连在一起，形成饱和或不饱和的5～6元杂环。

作为NR_bR_c形成的饱和或不饱和5～6元杂环，可以例举含有1～4个杂原子(N、O或S原子)作为成环元素的杂环，例如吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、咪唑、三唑、四唑、噻唑烷、哌啶、哌嗪、

嗪、吗啉等。其中，作为优选的例子，可以例举吗啉、吡唑。另外，NR_bR_c形成的杂环也可以在任意可能的位置具有1～3个C_1-6烷基作为取代基。

X₁、X₂、X₃中的至少任意一个是N的情况下，B是下述通式(B1)或(B2)表示的基团，X₁＝X₂＝X₃＝CR₂(苯环)的情况下，B是下述通式(B1)表示的基团。

在基团(B1)中，Y₁、Y₂中的一个是N，另一个是CR₅。因此，基团(B1)是吡唑-1-基(Y₁＝N)或咪唑-1-基(Y₂＝N)。

R₄、R₅、R₆分别独立，可以选自H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-7酰氧基、OH、氨基、-NH-A、-NHCO-A、或-NHCOCH₂-A(A是C_1-6烷基、苯基或5～6元杂环基团)，R₅、R₆优选是H或C_1-6烷基。或者，R₄与R₅、或R₅与R₆也可以连在一起，形成与它们结合的杂环稠合的5～6元烃基。

但是，在本发明中，X₁＝X₂＝Y₁＝N且X₃＝CR₂时，R₁、R₃、R₄和R₆中的至少1个是C_1-3烷基以外的基团。

作为A的5～6元杂环基团，可以是含有1～4个杂原子(N、O或S原子)作为成环元素的饱和或不饱和杂环基团。作为这种杂环，可以例举如呋喃、四氢呋喃、二氧代呋喃、噻吩、四氢噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、咪唑、三唑、四唑、异

唑、

唑、唑啉、

二唑、异噻唑、噻唑、噻唑啉、噻唑烷、吡喃、四氢吡喃、二氧六环、二

英、硫杂环己烷(チァン)、氧硫杂环己烷、二噻烷、吡啶、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、四嗪、

嗪、吗啉、噻嗪等。作为A的杂环的优选例子，可以例举噻吩、哌嗪。

另外，A的苯基、杂环基团中，也可以在其任意可能的位置具有1～3个取代基。作为这种取代基，例如C_1-6烷基、卤素(Br、Cl、或I)、C_1-6烷氧基羰基，此外还可以例举亚甲基二氧基(-OCH₂O-)或亚乙基二氧基(-OCH₂CH₂O-)等C_1-2亚烷基二氧基。

另外，R₄与R₅、或R₅与R₆连在一起形成的与它们结合的杂环稠合的5～6元烃环也可以在其任意可能的位置具有1～2个取代基，作为这种取代基，可以例举可以被1～2个卤素取代的苯亚甲基。

在通式(1)表示的化合物中，作为B＝基团(B1)的化合物的优选例子之一，可以例举下述通式(1-1)表示的吡唑化合物。

另外，通式(1-1)中R₄＝OH的情况下，考虑有下述的互变异构体，在本发明中，这些互变异构体也包括在上述通式(1-1)的化合物中。

作为通式(1-1)表示的化合物的优选例子之一，可以例举下述通式(1-1a)表示的吡唑化合物。

(式中、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆与上述通式(1)中的定义相同。)

另外，作为通式(1-1)表示的化合物的优选例子之一，可以例举X₁＝X₂＝X₃＝N的吡唑化合物。

另外，作为通式(1-1)表示的化合物的优选例子之一，可以例举X₁＝X₂＝X₃＝CR₂的吡唑化合物。

另外，作为B＝基团(B1)的化合物的优选例子之一，可以例举X₁＝X₂＝N，X₃＝CR₂，且Y₂＝N的咪唑化合物。

另外，作为B＝基团(B1)的化合物的优选例子之一，可以例举R₁和R₃两者分别独立地是H或C_1-6烷基的化合物。

另外，作为B＝基团(B1)的化合物的优选例子之一，可以例举R₁和R₃两者中的至少任意一个是NR_bR_c的化合物。

另外，作为B＝基团(B1)的化合物的优选例子之一，可以例举X₁、X₂和X₃中的至少1个是CR₂，R₂是H或C_1-6烷基的化合物。

在通式(1)中，X₁、X₂、X₃中的至少1个是N的情况下，B可以是上述基团(B2)。基团(B2)是饱和或不饱和的6元杂环基团，这样的杂环是哌啶或吡啶。

R_a是C_1-6烷基。

另外，p是0～2的整数。p为2的情况下，R_a可以相同也可以不同。

通式(1)表示的化合物中，作为B＝基团(B2)的化合物的优选例子之一，可以例举X₁＝X₂＝N、X₃＝CR₂的化合物。另外，作为这样的化合物的优选例子之一，可以例举下述通式(1-2)表示的嘧啶化合物。

(式中，R₁、R₂、R₃、R_a和p与上述通式(1)中的定义相同。)

作为通式(1-2)表示的化合物的优选例子之一，可以例举p是0的化合物。

另外，作为B＝基团(B2)的化合物的优选例子之一，可以例举R₁、R₂、R₃分别独立，是H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或NR_bR_c的化合物。

另外，在本发明中，各基团定义如下。

“C_1-6烷基”是指碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的饱和烃基。可以例举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。作为优选的烷基，可以例举甲基、乙基。

“C_1-6烷氧基”是指具有C_1-6烷基的氧基。

“羟基C_1-6烷基”是指在任意可能的位置具有1～2个羟基的C_1-6烷基。

“C_2-7酰基”表示具有C_1-6烷基、或苯基的羰基，可以例举例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、丙烯酰基、丁烯酰基、苯甲酰基等。作为优选的酰基，可以例举乙酰基。

通式(1)的化合物可以按照公知的方法合成，也可以作为市售产品获得。以下对代表性的合成例进行说明，但并不受这些合成例的限定。另外，分子内存在官能团，该官能团阻碍反应或者有可能阻碍反应的情况下，优选利用适当的保护基使反应有效地进行。保护基的利用可以按照例如Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts著的Protective Groups inOrganic Synthesis等实施。

另外，存在配位异构体或几何异构体、光学异构体等异构体的情况下，可以通过进行原料、反应条件的适当选择以及分离操作，得到单纯异构体或几何异构体。在本发明中，也包括通式(1)化合物的单纯异构体或其混合物。

通式(1)的化合物中，例如通式(1-1)表示的化合物，可以通过下述方案1所示的反应获得。

方案1：

在方案1中，肼化合物(2)与1，3-二羰基化合物(3a)或1-磺酰基-3-羰基化合物(3B)的反应，例如可以在甲醇等适当的溶剂中，在盐酸、乙酸等酸催化剂存在下，根据需要在加热的同时进行。本反应可以按照例如特开昭62-404号公报(专利文献4)、Tetrahedron Lett.，45，4265(2004)、或者Gazzetta Chemica Italiana，93，100(1963)等记载的方法进行。

另外，通式(1-1)表示的嘧啶基吡唑化合物中，R₄是-NH₂的化合物(1-1b)可以如下述方案2所示，通过与化合物(4)或化合物(5)的反应获得。而且，通过使化合物(1-1b)与卤代酰基化合物(7)反应，可以制得R₄是-NHCO-Ar(Ar：芳基)的化合物(1-1c)。这些反应例如可以按照J.Chem.Soc.，285(1941)、特开平4-275227号公报、特表2006-526015号公报等记载的方法进行。

方案2：

作为上述方案1～2的初始原料使用的肼化合物(2)可以作为市售产品获得，或者按照公知的方法合成。

例如，可以通过下述方案3所示的反应，以胺化合物(8)作为初始原料，得到所需的肼化合物(2)。本反应例如可以按照特开平8-208620号公报记载的方法进行。

方案3：

另外，通过下述方案4所示的反应，可以由具有离去基团Z(例如卤素)的嘧啶化合物(9)得到所需的肼化合物(2)。本反应例如可以按照Chem.Pharm.Bull.，17(7)，1467(1969)、Chem.Pharm.Bull.，11(11)，1382(1963)、药学杂志，73，635(1953)等记载的方法进行。

方案4：

关于上述反应中使用的其他化合物，也可以将公知的方法适当组合进行合成。

通式(1)的化合物根据需要，可以按照常规的方法转变成酸加成盐。作为酸加成盐的酸，可以例举盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等无机酸，乙酸、丙酸、枸橼酸、乳酸、草酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸等有机酸。

另外，通式(1)的化合物也存在多种可以商业获得的产品。例如，可以由Enamine公司(乌克兰)、Pharmeks公司(俄罗斯)、Labotest公司(德国)、Scientific Exchange公司(美国)、Life Chemicals公司(乌克兰)、Asinex公司(俄罗斯)、Vitas-M Laboratory公司(俄罗斯)、ACB Blocks公司(俄罗斯)、Bionet公司(美国)、Princeton Biomolecular公司(美国)、其他各种供应商获得。

通式(1)的化合物具有优良的黑色素生成抑制作用，且细胞毒性也非常低。因此，本化合物作为美白剂有用，能够适合配合到各种皮肤外用剂，特别是以改善或预防色斑、雀斑、灰暗等为目的的皮肤外用剂中。

将通式(1)的化合物作为美白剂配合到皮肤外用剂中时，外用剂总量中的配合量通常为0.0002质量％以上，优选为0.002质量％以上。如果配合量过少，则不能充分发挥效果。上限没有特别规定，通常为30质量％以下，优选为20质量％以下，更优选为5质量％以下。有时即使过量配合，也得不到与增加配合量相称的显著效果，另外，在制剂设计和使用性等方面也会带来影响。

本发明的皮肤外用剂除配合通式(1)的化合物以外，可以按照常规方法制造。

另外，本发明的皮肤外用剂中，除通式(1)的化合物以外，在不损害本发明效果的范围内，可以根据需要适当配合通常化妆品或药品等皮肤外用剂中使用的其他成分，例如油分、润湿剂、紫外线防止剂、抗氧化剂、金属离子封闭剂、表面活性剂、防腐剂、保湿剂、香料、水、醇、增粘剂、粉末、色料、生药、其他各种药效成分等。

而且，也可以适当配合维生素C、抗坏血酸磷酸镁、抗坏血酸葡糖苷、熊果苷、曲酸、白藜芦醇、鞣花酸、氨甲环酸、亚油酸等其他美白剂。

本发明的皮肤外用剂可以广泛适用于化妆品、药品、医药部外品的领域。其剂型只要可以适用于皮肤即可，没有特别限定，例如可以适用溶液状、乳状、固体状、半固体状、粉末状、粉末分散状、水-油二层分离状、水-油-粉末三层分离状、软膏状、凝胶状、气溶胶状、奶油冻状、棒状等任意的剂型。另外，其使用形态也是任意的，可以例举例如化妆水、乳液、面霜、软膜(pack，パック)、精华素、凝胶等面部基础化妆品，或者粉底、妆前液(化妆下地)、遮瑕膏等彩妆化妆品等。

以下，结合具体实例进一步说明本发明，但本发明并不受其限定。

实施例

对于通式(1)的化合物，进行了黑色素生成抑制试验。试验方法如下所述。

黑色素生成抑制试验

(1)细胞接种·试验物质的添加

将小鼠B16黑素瘤细胞以100,000细胞/孔接种在6孔板中。次日，添加试验物质溶液(溶剂：DMSO)。

(2)细胞增殖试验

添加试验物质溶液3天后，抽滤除去培养基，然后，添加含有10％的阿尔玛蓝(Alamar Blue，ァラマブル一)溶液的EMEM培养基1ml，使之在37℃下反应。30分钟后，将100μl移至96孔板，在激发波长544nm、测定波长590nm下测定荧光。以其值作为细胞数的相对值，计算出试验物质添加组相对于试验物质未添加组(仅添加溶剂)的细胞数比例(％细胞数)。％细胞数越高，表示细胞毒性越低。％细胞数为80％以上的情况下判断为无毒性，低于80％判断为有毒性。

(3)黑色素定量

将细胞增殖试验后的细胞用PBS洗涤3次后，添加1M NaOH200μL，溶解细胞，测定475nm的吸光度。以该值作为黑色素量的相对值，计算出试验物质添加组相对于试验物质未添加组(仅添加溶剂)的黑色素量比例(％)。黑色素量比例越低，表示黑色素生成抑制效果越高。在判断为无毒性的试验物质终浓度中，以黑色素量比例(％)达到80％以下的最小试验物质终浓度作为黑色素生成抑制最小浓度(ppm)，按照下述标准评价黑色素生成抑制效果。

◎：黑色素生成抑制最小浓度为1ppm以下。

○：黑色素生成抑制最小浓度大于1ppm且为10ppm以下。

×：10ppm以下，没有黑色素生成抑制效果(在10ppm以下时黑色素量比例不能达到80％以下)。

表1～5显示本发明化合物的黑色素生成抑制试验的结果。另外，各表显示的试验物质是市售产品，或者是按照后述合成例合成的物质。

表1～5的化合物均确认有黑色素生成抑制效果，多数化合物在1ppm以下的极低浓度下显示效果。

另外，表中的符号是指以下基团。

Me：甲基、Et：乙基、iPr：异丙基、

CycHex：环己基、Ac：乙酰基

【表1】

【表2】

【表3】

【表4】

【表5】

对于本发明的杂环化合物，与现在临床上在组合物中以0.1～30质量％的浓度范围实际使用的美白剂熊果苷，比较了显著显示黑素瘤B16细胞的黑色素生成抑制效果的最小浓度。作为代表例，给出化合物7和14的结果。

【表6】

如上述表6所示，本发明化合物以熊果苷的约1/170的浓度显示对黑素瘤B16细胞的黑色素生成抑制效果，可以理解与熊果苷相比，以非常低的浓度发挥效果。

以下，给出本发明的美白剂涉及的杂环化合物的代表性合成例。使用相应的原料，按照这些合成例进行反应，可以得到各种杂环化合物。

合成例1-1 1-苯基-3，5-二甲基吡唑(化合物33)的合成

在100mL茄型烧瓶中加入苯肼(1.00g，9.25mmol)、乙酰丙酮(0.93g，9.25mmol)、离子交换水(3.0mL)和乙酸(3.0mL)，回流1小时。反应结束后，加入10％氢氧化钠水溶液至pH达到10以上后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机相1次后，用无水硫酸镁干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制，得到1-苯基-3，5-二甲基吡唑(化合物33)1.56g(收率98％)。

合成例1-2(杂)芳基吡唑类的合成

在合成例1-1中，除用原料A代替苯肼，用原料B代替乙酰丙酮以外，同样分别合成表7～8的(杂)芳基吡唑类。

【表7】

【表8】

合成例2 2-(吡唑-1-基)-4，6-二甲基嘧啶(化合物12)的合成

在100mL茄型烧瓶中加入1-脒基吡唑盐酸盐(1.00g，6.82mmol)、乙酰丙酮(0.72g，7.16mmol)和甲醇(6.82mL)，在室温下滴加2N盐酸(3.0mL)。滴加结束后，使反应溶液回流5小时。反应结束后，加入10％氢氧化钠水溶液，至pH达到10以上，用乙酸乙酯萃取2次。用饱和食盐水洗涤有机相1次后，用无水硫酸镁干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法(氯仿)精制，得到2-(吡唑-1-基)-4，6-二甲基嘧啶(化合物12)0.08g(收率7％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：2.55(6H，s)，6.47(1H，dd)，6.93(1H，s)，7.81(1H，d)，8.62(1H，d).

合成例3-1 1-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，5-二甲基吡唑(化合物21) 的合成

将5-乙基-2-肼基嘧啶(400mg，2.89mmol)悬浊于水3mL中，加入乙酰丙酮(314μL，3.04mmol)和2mol/L盐酸(330μL)，在室温下搅拌23小时。在反应溶液中加入氢氧化钠水溶液2mL，将pH调节至12后，用乙酸乙酯萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机相后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10→10∶90)和硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝100∶0→95∶5)精制，得到标题化合物203mg(收率35％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：1.30(3H，s)，2.34(3H，s).2.64(3H，s)，2.64-2.70(2H，m)，6.03(1H，s)，8.57(2H，s).

合成例3-2 1-(4-甲基嘧啶-2-基)-3，5-二甲基吡唑(化合物22) 的合成

在合成例3-1中，除用4-甲基-2-肼基嘧啶代替5-乙基-2-肼基嘧啶以外，同样得到标题化合物(收率37％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：2.34(3H，s)，2.59(3H，s)，2.66(3H，s)，6.03(1H，s)，7.00(1H，d)，8.57(1H，d).

合成例4 1-(4-甲基吡啶-2-基)-3，5-二甲基吡唑(化合物40) 的合成

(1)2-肼基-4-甲基吡啶盐酸盐的合成

在25mL茄型烧瓶中加入肼水合物(5g)，在室温搅拌下，缓慢加入2-氯-4-甲基吡啶(1.0g，7.84mmol)，回流3小时。将反应溶液冷却后，用氯仿萃取2次，用饱和食盐水洗涤有机相1次。用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，得到2-肼基-4-甲基吡啶(粗制品，クル一ド体)。

将得到的粗制品溶解于甲醇(2mL)中，在0℃下冷却搅拌的条件下，加入4N的盐酸二氧六环溶液3mL。在0℃下搅拌30分钟后，过滤收集析出的固体，用甲醇、氯仿、己烷混合溶剂使得到的固体晶析，得到2-肼基-4-甲基吡啶盐酸盐0.55g(收率44％)。

(2)1-(4-甲基吡啶-2-基)-3，5-二甲基吡唑的合成

将2-肼基-4-甲基吡啶盐酸盐(0.5g，3.13mmol)、乙酰丙酮(0.376g，3.76mmol)、水(7mL)加入到50mL茄型烧瓶中，在室温下搅拌16小时。反应结束后，加入10％氢氧化钠水溶液，至pH达到14，用乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤1次，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到标题化合物0.47g(收率80％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：2.30(3H，s)，2.40(3H，s)，2.61(3H，s)，5.98(1H，s)，6.97(1H，d)，7.66(1H，s)，8.27(1H，d).

合成例5-1 1-(嘧啶-2-基)-3，5-二甲基吡唑(化合物4)的合成

在THF(10mL)中悬浊NaH(0.594g，14.84mmol)，缓慢加入3，5-二甲基吡唑(1.091g，11.35mmol)。在室温下搅拌1小时后，缓慢加入2-氯嘧啶(1g，8.73mmol)，回流3小时。用TLC确认反应结束后，加入水(5mL)，蒸馏除去溶剂后，用乙酸乙酯萃取2次。用饱和食盐水洗涤有机相后，用硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2→乙酸乙酯)精制，得到标题化合物1.05g(收率69％)。

合成例5-2 杂芳基嘧啶类的合成

在合成例5-1中，除用原料A代替2-氯嘧啶，用原料B代替3，5-二甲基吡唑以外，同样分别合成表9的杂芳基嘧啶类。

【表9】

合成例6-1 N-(嘧啶-2-基)-2，6-二甲基吗啉的合成

在100mL茄型烧瓶中加入2-氯嘧啶(1g，8.73mmol)、2，6-二甲基吗啉((顺式、反式混合物)1.106g，9.60mmol)、N、N-二异丙基-N-乙胺(1.241g，9.60mmol)和乙醇(17.46mL)，回流7小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠后用乙酸乙酯萃取2次。用饱和食盐水洗涤有机相后，用硫酸镁干燥。在减压条件下蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→1∶2)精制，得到标题化合物(1.29g，76％(顺式、反式混合物))。

(顺式、反式混合物)

¹H-NMR(CDCl₃)：1.26(6H，d)，2.60(2H，dd)，3.61-3.69(2H，m)，4.52-4.56(2H，m)，6.50(1H，t)，8.32(2H，d).

¹H-NMR(CDCl₃)：1.24(6H，d)，3.52(2H，dd)，3.90(2H，dd)，4.07-4.11(2H，m)，6.48(1H，t)，8.30(2H，d).

合成例6-2 N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-3，5-二甲基哌啶(化合物45)的合成

在合成例6-1中，除用2-氯-4，6-二甲基嘧啶代替2-氯嘧啶，用3，5-二甲基哌啶代替2，6-二甲基吗啉以外，同样得到N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-3，5-二甲基哌啶(化合物45)(收率97％)。

(顺式、反式混合物)

¹H-NMR(CDCl₃)：0.73-0.82(1H，m)，0.94(6H，d)，1.58-1.64(2H，m)，1.76-1.88(1H，m)，2.27(6H，s)，2.20-2.30(2H，m)，4.75-4.85(2H，m)，6.20(1H，s).

¹H-NMR(CDCl₃)：0.94(6H，d)，1.44-1.46(2H，m)，1.91-1.97(2H，m)，3.42-3.47(2H，m)，3.80-3.86(1H，m)，6.18(1H，s).

以下，给出本发明的皮肤外用剂的配方例。在各配方例中，作为本发明化合物，可以使用1种或2种以上的化合物。下述配方例的皮肤外用剂均通过配合本发明化合物发挥美白效果。

配方例1面霜

(配方)

硬脂酸 5.0质量％

硬脂醇 4.0

肉豆蔻酸异丙酯 18.0

甘油单硬脂酸酯 3.0

丙二醇 10.0

本发明化合物 0.1

氢氧化钾 0.2

亚硫酸氢钠 0.05

防腐剂适量

香料适量

离子交换水余量

(制法)

在离子交换水中加入丙二醇和氢氧化钾，溶解，加热，保持在70℃(水相)。将其他成分混合，加热融解，保持在70℃(油相)。在水相中缓慢加入油相，全部加完后，在其温度下保持一会儿，使之发生反应。然后，用匀质混合器均匀乳化，在充分搅拌的同时冷却至30℃。

配方例2面霜

(配方)

硬脂酸 5.0质量％

脱水山梨醇单硬脂酸酯 2.5

聚氧乙烯(20摩尔)

脱水山梨醇单硬脂酸酯 1.5

熊果苷 7.0

亚硫酸氢钠 0.03

丙二醇 10.0

本发明化合物 0.05

三辛酸甘油酯 10.0

角鲨烯 5.0

对二甲氨基苯甲酸辛酯 3.0

乙二胺四乙酸二钠盐 0.01

对羟基苯甲酸乙酯 0.3

香料适量

离子交换水余量

(制法)

在离子交换水中加入丙二醇和乙二胺四乙酸二钠盐，溶解，保持在70℃(水相)。将其他成分混合，加热溶解，保持在70℃(油相)，在水相中缓慢加入油相，在70℃下进行预乳化，用匀质混合器均匀乳化后，在充分搅拌的同时冷却至30℃。

配方例3面霜

(配方)

固体石蜡 5.0质量％

蜂蜡 10.0

凡士林 15.0

液体石蜡 41.0

甘油单硬脂酸酯 2.0

POE(20)脱水山梨醇单月桂酸酯 2.0

肥皂粉末 0.1

硼砂 0.2

本发明化合物 0.05

亚硫酸氢钠 0.03

对羟基苯甲酸乙酯 0.3

香料适量

离子交换水余量

(制法)

在离子交换水中加入肥皂粉末和硼砂，加热溶解，保持在70℃(水相)。将其他成分混合，加热融解，保持在70℃(油相)。在搅拌的同时在水相中缓慢加入油相，进行反应。反应结束后，用匀质混合器均匀乳化，乳化后在充分搅拌的同时冷却至30℃。

配方例4乳液

(配方)

硬脂酸 2.5质量％

鲸蜡醇 1.5

凡士林 5.0

液体石蜡 10.0

POE(10)单油酸酯 2.0

聚乙二醇1500 3.0

三乙醇胺 1.0

羧基乙烯基聚合物 0.05

本发明化合物 0.01

亚硫酸氢钠 0.01

对羟基苯甲酸乙酯 0.3

香料适量

离子交换水余量

(制法)

在少量的离子交换水中溶解羧基乙烯基聚合物(A相)。在剩余的离子交换水中加入聚乙二醇1500和三乙醇胺，加热溶解，保持在70℃(水相)。将其他成分混合，加热融解，保持在70℃(油相)。在水相中加入油相，进行预乳化，加入A相，用匀质混合器均匀乳化，乳化后在充分搅拌的同时冷却至30℃。

配方例5乳液

(配方)

微晶蜡 1.0质量％

蜂蜡 2.0

羊毛脂 20.0

液体石蜡 10.0

角鲨烷 5.0

脱水山梨醇倍半油酸酯 4.0

POE(20)脱水山梨醇单油酸酯 1.0

丙二醇 7.0

本发明化合物 1.0

亚硫酸氢钠 0.01

对羟基苯甲酸乙酯 0.3

香料适量

离子交换水余量

(制法)

在离子交换水中加入丙二醇，加热，保持在70℃(水相)。将其他成分混合，加热融解，保持在70℃(油相)。在搅拌油相的同时向其中缓慢加入水相，用匀质混合器均匀乳化。乳化后在充分搅拌的同时冷却至30℃。

配方例6啫哩

(配方)

95％乙醇 10.0质量％

一缩二丙二醇 15.0

POE(50)油基醚 2.0

羧基乙烯基聚合物 1.0

氢氧化钠 0.15

L-精氨酸 0.1

本发明化合物 5.0

2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮磺酸钠 0.05

乙二胺四乙酸·3钠·2水 0.05

对羟基苯甲酸甲酯 0.2

香料适量

离子交换水余量

(制法)

在离子交换水中均匀溶解羧基乙烯基聚合物，另一方面，在95％乙醇中溶解本发明化合物、POE(50)油基醚，添加到水相中。接着，加入其他成分后，用氢氧化钠、L-精氨酸中和，增粘。

配方例7美容液

(配方)

(A相)

乙醇(95％) 10.0质量％

POE(20)辛基十二烷醇 1.0

泛醇乙醚(パントテニ一ルェチルェ一テル) 0.1

本发明化合物 2.0

对羟基苯甲酸甲酯 0.15

(B相)

氢氧化钾 0.1

(C相)

甘油 5.0

一缩二丙二醇 10.0

亚硫酸氢钠 0.03

羧基乙烯基聚合物 0.2

净化水余量

(制法)

将A相、C相分别均匀溶解，在C相中加入A相溶液化。接着，加入B相后，进行填充。

配方例8软膜

(配方)

(A相)

一缩二丙二醇 5.0质量％

POE(60)硬化蓖麻油 5.0

(B相)

本发明化合物 0.05

橄榄油 5.0

乙酸生育酚 0.2

对羟基苯甲酸乙酯 0.2

香料 0.2

(C相)

亚硫酸氢钠 0.03

聚乙烯醇 13.0

(皂化度90、聚合度2,000)

乙醇 7.0

净化水余量

(制法)

将A相、B相、C相分别均匀溶解，在A相中加入B相，溶液化。接着，将其加入到C相中后，进行填充。

配方例9固体粉底

(配方)

滑石 43.1质量％

高岭土 15.0

绢云母 10.0

氧化锌 7.0

二氧化钛 3.8

氧化铁黄 2.9

氧化铁黑 0.2

角鲨烷 8.0

异硬脂酸 4.0

单油酸POE脱水山梨醇 3.0

辛酸异鲸蜡酯 2.0

本发明化合物 0.5

防腐剂适量

香料适量

(制法)

用混合机将滑石～氧化铁黑的粉末成分充分混合，在其中加入角鲨烷～辛酸异鲸蜡酯的油性成分、本发明化合物、防腐剂、香料，充分混炼后，填充到容器中，成型。

配方例10乳化型粉底(面霜型)

(配方)

(粉体部分)

二氧化钛 10.3质量％

绢云母 5.4

高岭土 3.0

氧化铁黄 0.8

氧化铁红 0.3

氧化铁黑 0.2

(油相)

十甲基环戊硅氧烷 11.5

液体石蜡 4.5

聚氧乙烯改性二甲基聚硅氧烷 4.0

本发明化合物 0.5

(水相)

净化水 50.0

1，3-丁二醇 4.5

脱水山梨醇倍半油酸酯 3.0

防腐剂适量

香料适量

(制法)

将水相加热搅拌后，添加充分混合粉碎的粉体部分，用匀质混合器处理。再加入加热混合的油相，用匀质混合器处理后，边搅拌边添加香料，冷却至室温。

配方例11化妆水

(1)本发明化合物 0.05质量％

(2)天冬氨酸 1.0

(3)乙酸生育酚 0.01

(4)甘油 4.0

(5)1，3-丁二醇 4.0

(6)乙醇 8.0

(7)POE(60)硬化蓖麻油 0.5

(8)对羟基苯甲酸甲酯 0.2

(9)枸橼酸 0.05

(10)枸橼酸钠 0.1

(11)香料 0.05

(12)净化水余量

(制法)

在(12)中溶解(2)、(4)、(5)、(9)和(10)，制成净化水溶液。另外，在(6)中溶解(1)、(3)、(7)、(8)和(11)，将其加入到上述净化水溶液中，溶液化，过滤，得到化妆水。

配方例12化妆水

A：醇相

乙醇 5.0质量％

POE油基醚 2.0

2-乙基己基-p-二甲氨基苯甲酸酯 0.18

本发明化合物 0.1

香料 0.05

B：水相

1，3-丁二醇 9.5

2-O-乙基抗坏血酸 0.5

吡咯烷酮羧酸钠 0.5

乳清提取液 5.0

烟酰胺 0.3

甘油 5.0

羟丙基-β-环糊精 1.0

乙二胺羟乙基3乙酸3Na 1.0

赖氨酸 0.05

凝血酸 1.0

净化水余量

(制法)

将A的醇相添加到B的水相中，溶液化，得到化妆水。

配方例13面霜(美白)

盐酸反式-4-(反式氨基甲基环己烷羰基)

氨基甲基环己烷羧酸 1.0质量％

4-甲氧基水杨酸钾 1.0

3-O-乙基抗坏血酸 1.0

亚油酸 0.3

硫辛酸钠 1.0

本发明化合物 3.0

辅酶Q10(CoQ10) 0.03

凡士林 2.0

二甲基聚硅氧烷 2.0

乙醇 5.0

山嵛醇 0.5

鲨肝醇 0.2

甘油 7.0

1，3-丁二醇 5.0

聚乙二醇20000 0.5

霍霍巴油 3.0

角鲨烷 2.0

羟基硬脂酸植物甾醇酯 0.5

四2-乙基己酸季戊四醇酯 1.0

聚氧乙烯硬化蓖麻油 1.0

氢氧化钾 0.1

焦亚硫酸钠 0.01

六偏磷酸钠 0.05

甘草次酸硬质醇酯 0.1

泛醇乙醚(パントテニルェチルェ一テル) 0.1

熊果苷 7.0

凝血酸 2.0

乙酸生育酚 0.1

透明质酸钠 0.05

对羟基苯甲酸酯适量

乙二胺四乙酸三钠 0.05

4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰基甲烷 0.1

二对甲氧基桂皮酸单-2-乙基己酸甘油酯 0.1

氧化铁黄适量

黄原胶 0.1

羧基乙烯基聚合物 0.2

净化水余量

配方例14双层面霜(防晒霜)

凝血酸 2.0质量％

4-甲氧基水杨酸钾 1.0

本发明化合物 0.03

二甲基聚硅氧烷 5.0

十甲基环戊硅氧烷 25.0

三甲基甲硅烷氧基硅酸 5.0

聚氧乙烯·甲基聚硅氧烷共聚物 2.0

一缩二丙二醇 5.0

棕榈酸糊精包覆微粒氧化锌(60nm) 15.0

甘草酸二钾 0.02

谷胱甘肽 1.0

硫代牛磺酸 0.05

苦参提取物(クララェキス) 1.0

对羟基苯甲酸酯适量

苯氧基乙醇适量

乙二胺四乙酸三钠适量

对甲氧基桂皮酸2-乙基己酯 7.5

二硬脂二甲铵锂蒙脱石 0.5

球状聚丙烯酸烷基酯粉末 5.0

丁基乙基丙烷二醇 0.5

净化水余量

香料适量

配方例15凝胶(美白)

4-甲氧基水杨酸钾 0.1质量％

白藜芦醇 0.3

二氢硫辛酸 1.0

野芝麻 0.1

二甲基聚硅氧烷 5.0

甘油 2.0

1，3-丁二醇 5.0

聚乙二醇1500 3.0

聚乙二醇20000 3.0

辛酸鲸蜡酯 3.0

枸橼酸 0.01

枸橼酸钠 0.1

六偏磷酸钠 0.1

本发明化合物 1.0

甘草酸二钾 0.1

抗坏血酸葡糖苷 2.0

乙酸生育酚 0.1

黄芩提取物 0.1

虎耳草提取物 0.1

乙二胺四乙酸三钠 0.1

黄原胶 0.3

丙烯酸·甲基丙烯酸烷基酯共聚物(ペミユレンTR-2) 0.05

琼脂末 1.5

苯氧基乙醇适量

二丁基羟基甲苯适量

净化水余量

配方例16软膜(保湿)

反式-4-氨基甲基环己烷羧酸甲酰胺盐酸盐 10.0质量％

二氢硫辛酰胺 1.0

玫瑰果 0.1

乙醇 10.0

1，3-丁二醇 6.0

聚乙二醇4000 2.0

橄榄油 1.0

澳洲坚果油 1.0

羟基硬脂酸植物甾醇酯 0.05

乳酸 0.05

乳酸钠 0.1

L-抗坏血酸硫酸酯2钠 0.1

本发明化合物 0.5

α-生育酚2-L-抗坏血酸磷酸二酯钾 0.1

维生素E乙酸酯 0.1

鱼胶原 0.1

硫酸软骨素钠 0.1

羧甲基纤维素钠 0.2

聚乙烯醇 12.0

对羟基苯甲酸酯适量

净化水余量

香料适量

配方例17化妆水(保湿)

凝血酸 1.0质量％

4-甲氧基水杨酸钾 1.0

硫辛酸 10.0

金缕梅 0.1

二氧化硅包覆氧化锌 0.1

亚牛磺酸 0.1

苦参提取物(クララェキス) 0.1

桃仁提取物 0.1

山毛榉芽提取物 0.1

视黄醇 0.1

本发明化合物 0.01

乙醇 5.0

甘油 1.0

1，3-丁二醇 5.0

聚氧乙烯聚氧丙烯癸基十四烷基醚 0.2

六偏磷酸钠 0.03

三甲基甘氨酸 1.0

聚天冬氨酸钠 0.1

α-生育酚2-L-抗坏血酸磷酸二酯钾 0.1

硫代牛磺酸 0.1

绿茶提取物 0.1

辣薄荷(西洋ハッカ)提取物 0.1

鸢尾根提取物 1.0

EDTA3钠 0.1

羧基乙烯基聚合物 0.05

氢氧化钾 0.02

苯氧基乙醇适量

净化水余量

香料适量

Claims

1.一种美白剂，其特征在于，以下述通式(1)表示的杂环化合物或其可药用盐作为有效成分。

(式中，X₁、X₂和X₃分别独立，是CR₂或N；

B是下述通式(B1)或(B2)表示的基团，但X₁＝X₂＝X₃＝CR₂的情况下，B是下述通式(B1)表示的基团；

Y₁、Y₂中的一个是N，另一个是CR₅；

基团(B2)是饱和或不饱和的6元杂环基团；

R_a是C_1-6烷基；

p是0～2的整数，p是2的情况下，R_a可以相同，也可以不同；

2.如权利要求1所述的美白剂，其特征在于，B是基团(B1)。

3.如权利要求2所述的美白剂，其特征在于，上述有效成分是下述通式(1-1)表示的杂环化合物或其可药用盐。

4.如权利要求3所述的美白剂，其特征在于，上述有效成分是下述通式(1-1a)表示的杂环化合物或其可药用盐。

5.如权利要求3所述的美白剂，其特征在于，X₁＝X₂＝X₃＝N。

6.如权利要求3所述的美白剂，其特征在于，X₁＝X₂＝X₃＝CR₂。

7.如权利要求2所述的美白剂，其特征在于，X₁＝X₂＝N，X₃＝CR₂，且Y₂＝N。

8.如权利要求2～7中任一项所述的美白剂，其特征在于，R₁和R₃分别独立，是H或C_1-6烷基。

9.如权利要求2～7中任一项所述的美白剂，其特征在于，R₁和R₃中任意一个是NR_bR_c。

10.如权利要求2～4或7～9中任一项所述的美白剂，其特征在于，X₁、X₂和X₃中的至少1个是CR₂，R₂是H或C_1-6烷基。

11.如权利要求2～10中任一项所述的美白剂，其特征在于，R₅和R₆分别独立，是H或C_1-6烷基。

12.如权利要求2～11中任一项所述的美白剂，其特征在于，R₄是H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-7酰氧基、OH、或氨基。

13.如权利要求2～11中任一项所述的美白剂，R₄是-NH-A、-NHCO-A或-NHCOCH₂-A，或者与R₅连在一起，形成与它们结合的杂环稠合的5～6元烃环。

14.如权利要求1所述的美白剂，其特征在于，X₁、X₂和X₃中的至少1个是N，B是基团(B2)。

15.如权利要求14所述的美白剂，其特征在于，X₁＝X₂＝N，X₃＝CR₂。

16.如权利要求15所述的美白剂，其特征在于，上述有效成分是下述通式(1-2)表示的杂环化合物或其可药用盐。

17.如权利要求16所述的美白剂，其特征在于，p是0。

18.如权利要求14～17中任一项所述的美白剂，其特征在于，R₁、R₂、R₃分别独立，是H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、或NR_bR_c。

19.如权利要求1～18中任一项所述的美白剂，其特征在于，上述有效成分抑制黑色素生成。

20.一种皮肤外用剂，其特征在于，配合有权利要求1～19中任一项所述的杂环化合物或其可药用盐。

21.一种化妆品，其特征在于，配合有权利要求1～19中任一项所述的杂环化合物或其可药用盐。