TWI353246B

TWI353246B - Whitening agent and skin care agent

Info

Publication number: TWI353246B
Application number: TW098104028A
Authority: TW
Inventors: Naoto Hanyu; Tomoko Saito; Takako Shibata; Kiyoshi Sato; Kimihiro Ogino
Original assignee: Shiseido Co Ltd
Priority date: 2008-02-08
Filing date: 2009-02-09
Publication date: 2011-12-01
Also published as: TW200938228A; BRPI0908143B1; US20110003817A1; ES2655305T3; BRPI0908143A2; EP2250998A4; CN101965177A; WO2009099193A1; TWI337876B; EP2251000B1; JPWO2009099193A1; RU2434634C1; JPWO2009099194A1; TW200938229A; WO2009099192A1; TW200938226A; KR101039220B1; KR20100121617A; CN101938988A; CN101965176A

Description

1353246 六、發明說明： [相關申請案] 本申請案主張20 08年2月8日提出申請的曰本專利申請2008-29106號及2008年8月1日提出申請的日本專利申請2008-199606號的優先權，並包含在本案中。【發明所屬之技術領域】本發明是關於美白劑及皮膚外用劑，尤其是其有效成分。【先前技術】皮膚的黑班、雀斑荨色素的沉積’是以激素的異常或紫外線的刺激為誘因’在表皮色素細胞内黑色素產生的亢 .進’黑色素在表皮沉積過剩而產生。作為這種黑色素異常沉積的防止、改善之目的，一般將美白劑調配於皮膚外用劑。目前，作為美白劑而調配於皮膚外用劑的成分，有維生素C衍生物、麴酸、熊果素 (albutin，4-羥苯基-石-吡喃葡萄糖苷（glucopyran〇一 side))或白藜蘆醇（rucin〇i，4_n_丁基間苯二酚一 resorcino1))，鞣花酸（ellagic acid)等，已知這些有抑制黑色素生成之作用。但是在其效果或安全性方面尚未得到可充分滿足者，因而有開發新美白劑的需求。一方面，在專利文獻1中，有記載具有鉀離子通道之调節作用的η比唾嘧啶（pyraz〇le pyrimidine)化合物。又，專利文獻2至4有記載對稻熱病、稻胡麻葉枯病、 4 320957 Ιβ53246 胡瓜白粉病等具有防除活性的σ比α坐。密σ定化合物。又，在專利文獻5有記載作為鎮痛劑有用的吡唑嘧啶化合物。

但是，這些文獻中完全沒有記載有關黑色素生成抑制作用或美白效果。 [專利文獻 1] W02006/100212 [專利文獻2] [專利文獻3 ] [專利文獻4] [專利文獻5] 日本特開昭54-117029號公報日本特開昭54-147921號公報日本特開昭62-404號公報日本特公昭42-19593號公報【發明内容】 [發明所要解決的課題] 本發明是有鑑於前述先前技術的課題而實施者，其目的為提供一種作為美白劑有用的化合物，以及調配有這種化合物的皮膚外用劑。該化合物具有優越的黑色素生成之 • 抑制作用。 . [所要解決課題的手段] 為了要解決前述課題，本發明者等精心檢討的結果，發現特定的化合物具有優越的黑色素生成抑制作用，並且細胞毒性也極低，而完成了本發明。即，本發明之美白劑，係以下列一般式（1)所表示的雜環化合物或其藥理學上可容許之鹽作為有效成分。 5 320957 1353246

(1) (上式中，X,、X2及xs各分別單獨為CR2 4N ; h、匕及R3各分別單獨為：Η、Cl_6烷基、Ci 6烷氧基 SH、0H或狐Rc(Rb及各分別單獨為：H、Ci 6烷基、^ Cm烷基、或NRbRe形成飽和或不飽和的5至6員的雜環）$ B為下列一般式（B1)或（B2)表示的基，但在χι=χ2=^ CR2時，β為下列一般式（Bi)所表示的基； 3

、Ci-6燒氧基、c2、7

雜環基），或 Υι、Υ2中之一者為Ν，另一者則為cr5 ^匕各分別單獨為^一烷基、醯氧基、OH、胺基、-NH-A、起與其所鍵結的雜環經縮合而形

Ci-6烧基、苯基或5至6員雜環基），或 I和Rs、或Rs和Re —起與其所鍵結成5至6員的烴環；貝雜環基；基（B2)為飽和或不飽和的6員雜環某 Ra為Cl-6院基，可相同或不相同；、R4及Re中之至少一 P為0至2的整數，p為2時，Ra可才丨但 Xi=X2=Yi=N 且 X3=CR2 時，R,、r3 320957 6 卜3 炫基以外的基' 又，本㈣在料美白射，提供—種β為基秀白劑。下本發明在前述的美白射，提供—種有效成分為臨-般式（H)表*的雜環化合物或其藥理學上可容許的鹽的美白劑。 R，xx R4X/nv

(1-1) fk (上式中 ’ Xl、L、X3、Rl、L、R4、R5& R6 與前述一般式（1)中的定義相同。） —^，本發明在前述美白劑中，提供—種有效成分為下般式（1 la)表示的雜環化合物或其藥理學上可容許的鹽的美白劑。

(1-1 a) (上式中，R〗、R2、r3、r4、匕及R6與前述一般式（1)中 320957 7 1353246

為基（B2)，Χι=χ2=Ν，X3=CR2。係在前述美白劑中，有雜琢化合物或其藥理學又’本發明提供一種美白劑，效成分為下列一般式（1_2)表示的上可容許的鹽。

義相同。） P與前述一般式（1)中的定又’本發明提供一 p=〇 ° 種美白劑，係在前述一般式（1)中，又，本發明提供-種美白劑，係在前述美白劑的

基或NH ’ Rl、&及R3各分別單獨為H、Ci 6烧基、&戍氧又，本發明提供-種美白劑，係在前述美白劑中效成分會抑制黑色素生成。有又，本發明提供一種皮膚外用劑以及化妝外用劑係含有前述任—項#哉mm 錢膚可容許的鹽。心载的雜壤化合物或其藥理學上 [發明的效果] 本毛明的美白劑，係具有優越的黑色素生成抑制作 320957 9 1353246 吡唑烷（pyrazolidine)、咪唑（imidaz〇le)、三嗤 (triazol)、四唑（tetrazol)、噻唑烷（thiaz〇lidine)、哌啶（piperidine)、哌嗪（piperazine)、噁嗪（〇xazine)、嗎啡啉（morpholine)等。其中，合適的例可舉嗎啡啉、吡唑。又，NRbRc形成的雜環，可在任意的位置上有i至3個的& 烧基的取代基。 L、X2及X3的至少任一個為N時，B為下列一般式（B1) 或（B2)表示的基，Xi=X2=X3=CR2(笨環）時，B為下列一般式 (B1)表示的基。

(B2) 基⑽中，Yl、Y2巾的一方為N，另一方為❿。因此，基（Β1)為。比唑或咪唑 &、^ R6各分別單獨可選自由h、Ci6院基、心燒氧 ^广適氧基、。H、胺基、，—A、_nhc〇_a或-删弧, 以Η 'Γ广基、苯基或5至6員雜環基）表示的基，但R5、h 鍵-㈣Sr基為佳。或，R4和I，4 _ R6可-起與其 h t = ^發明中，L=X2=Yl=N 且 H 時，Rl、夕有一個，是Cl-3烷基以外的基。 0或sA:二至雜環基，可舉含有1至4個雜原子… '、為構成7G素的飽和或不餘和雜環基。這種雜 320957 11 1353246 環基可舉：例如D夫喊、四氬。夫π南' 11夫鳴二鋼（dioxofuran)、養吩（让丨〇?1^11)、四氫1€吩、°比洛、11比1?各琳（卩71'1*〇1丨11)、 °比π各院、°比β坐、°比°坐嚇·、°比°坐烧' 味σ坐、三唾、四°坐、異噁唑（isoxazole)、噁唑（oxazole)、噁唑啉（〇xaz〇lin)、惡二1^(oxadiazol)、異嗟^(isothiazol)、嗟〇坐 (thiazole)、噻唑啉（thiazol in)、噻唑烷、吡喃（pyran)、四氫吡喃、二噁烷（dioxane)、二噁英（di〇xin)、噻烷 (thiane)、噁噻烷（oxathiane)、二噻烷、吡咬、娘咬 (piperidine)、噠嗪（pyridazine)、嘧嘴、。比嘻 (pyrazine)、哌嗪（piperazine)三嗪（triazine)、四嗪 (tetrazine)、噁嗪（oxazine)、嗎啡啉、嘆嗪（thiazine) 等。其中，A的合適雜環的例可舉嗟吩、。辰σ秦。又，Α的苯基、雜環基中，可在其任意的位置上，有至3個取代基。這種取代基可舉例& Ci禮基'鹵原子（Br ci或〇、Cl-6烧氧基幾基之外’也可舉亞甲二氧基（_〇cH2〇— 及伸乙二氧基（-OHCH2CH2〇-)等的亞煙二氧基等。又，匕與R6，或R5與R6 —起形成與其鍵結土的雜環㈣合的5至6員的烴環，可在其任意的仇置上，可以有Η 2個的取代基，這齡代基可舉⑯㈣原子㈣的亞苄基（benzylidene)。舣只Λ u衣不的扣；物中 τ 丞αΐ)的化合物的例之一，可舉下列一般式— + m J衣不的0比0坐化合物 320957 12

(1-1) \ι 、R3、R4、Rs及R6與前述一般 (上式中，同式（1)中的定義相一般式（1~1)中，Κ=ΟΗ時，可有下列的互變異的化合物種互變異構物Μ含在上述―般式（卜1)

一般式（1-1)表示的化合物的合適般式（Ι-la)表示的吡唑化合物。

的例之 ’可舉下列

(1-1a) 320957 13 1353246 (上式中’ Ri、R2、R3、R4、R5及Re與前述一般式（1 )中的定義相同。）又，一般式（1-1)表示的化合物合適的例之一，可兴 Xi = X2=X3=N的。比唾^匕合物。又’ 一般式（1-1)表示的化合物合適的例之一，可兴父1=乂2 =又3 = 0尺2的11比1»坐化合物。又，B=基（B1)表示的化合物合適的例之一，可舉χι=：ι =N ’ X3 = CR2 ’且Y2 = N的。密α坐化合物。又’ Β=基（Β1)表示的化合物合適的例之一，可舉h及 R3 —者各分別單獨為Η或Ci-6烧基的化合物。又’ B=基（B1)表示的化合物合適的例之一，可舉L及 R3二者之中至少任一方為NRbRc的化合物。又，B-基（B1)表示的化合物合適的例之一，可舉I、 X2及X3的至少一個為CR2,匕為H4Cie烷基的化合物。在一般式（1)中，Xi、χ2、χ3的至少一個為N時，B可、疋則L基（B2)。基（β2)是飽和或不飽和的6員雜環基，這種雜環是哌啶或》比啶。

Ra為Cl-6燒基。相同。又P為0至2的整數。p為2時，匕可以是相同或不 η 奴式（1)表示的化合物中，胙基（於）的化合物的合的例之一，"FT與V _ V Μ +卜2=Ν，l=cr2的化合物。又，這種化合物較佳的例之一，與了牛下列一般式（1-2)表示的嘧啶化合 320957 14 1353246

(1-2)

J 的定 (上式中，尺1、尺2、尺3、匕及卩與前述一般式（1)中義相同。） p為鲁 4又式（1 -2 )表示的化合物的合適的例之一，可舉 0的化合物。又’ B=基（B2)表示的化合物合適的例之一，可舉匕、 16及R3分別單獨為：H、Cl_6院基、Ci 6垸氧基或的化合物。又，本發明中’各基定義如下。「C!-6烷基」就是指碳數丨至6的直鏈狀、分枝狀或環狀的飽和烴基。例如可舉甲基、乙基、正丙基、異丙基：正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、正己基、正辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。較佳的烷基可舉甲基、乙基。「Cl_6烷氧基」就是指有C】-6烧基的氧基。「輕Cw絲」就是指可在任意的位置上有1至2個羥基的C!-6烷基。 C2-7醯基」就是指有C】6燒基，或有苯基的幾基，例如可舉乙醯基、丙醒基、丁酿基、丙稀酿基、丁稀醒基、 320957 15 1353246 苯曱醯基等。較佳的醯基可舉乙醯基。一般式（1)的化合物可用公知的方法合成，也可以購用市售品。以下，以代表性的合成例說明，但並不受其限制。又，如分子内有官能基，而此官能基會妨礙反應時，或有妨礙之慮時’宜使用適當的保護基使反應有效率地進行。保護基的利用，可遵照例如Theodora Greene，Peter G. M. Wuts 著 Protective Groups in Organic Synthesis 等而實施。又’如有阻轉異構物（atropisomer)或幾何異構物、光學異構物等的異構物存在時，在選擇適當的原料、反應條件及實施分離操作下’而可得純粹的異構物或幾何異構物。在本發明中，一般式（1)的化合物中，包含純粹的異構物’或其混合物。一般式（1)的化合物中’例如以一般式（1-1)表示的化合物’可用下述流程1的反應而得。流程1 :

在流程1中，聯胺化合物（2)與1,3-二羰基化合物（3a) 或1-磺醯基-3-羰基化合物（3b)的反應，可在例如曱醇等適當的溶媒中，鹽酸、乙酸等的酸觸媒存在下，視需要在 16 320957 1353246

Ri 丫)^R3 X1^X2 nh2 ⑻

HzSOyNaNOz SnCI2/HCI R1T3 r3 HN, ⑵ NH2 又，用下述流程4所示的反應，可由有脫去基Z(例如鹵原子）的嘧啶化合物（9)而得目的物之聯胺化合物（2)。本反應可遵照例如 Chem. Pharm. Bull.，17(7)，1467 (1969) ， Chem. Pharm. Bull·， 11(11)， 1382(1963)，藥學雜誌，73, 635(1953)等記載的方法進行。流程4 : R3 z ⑼ 尺1 丫Ay只3 歷ίϊΗ夂 ην、μη2 ⑵ 上述反應所用的其他化合物，也可將公知的方法適宜搭配而合成。一般式（1)的化合物’可視需要，以通常的方法轉換為酸加成鹽。酸加成鹽的酸可舉鹽酸、氫溴酸、硫酸、鱗酸等的無機酸’乙酸、丙酸、檸檬酸、乳酸、草酸、順丁稀二酸、反丁烯二酸、琥珀酸、酒石酸、曱基磺酸等的有機酸。又’ 一般式（1)的化合物，有許多是可經市售取得。例如可以由Enamine公司（烏克蘭）、Pharmeks公司（俄國）、 Labotest 公司（德國）、Scientific Exchange 公司（美國）、 Life Chemicals公司（烏克蘭）、Asinex公司（俄國）、 320957 18 1353246

Vitas-M Laboratory 公司（俄國）、ACB Blocks 公司（俄 . 國）、Bi〇net 公司（美國）、Princeton Biomolecular 公司（美 — 國）、及其他各種供應商購入。 • 一般式（1)的化合物有優越的黑色素生成之抑制作，· 用’又’細胞毒性也非常低。因此本化合物作為美白劑有、用’適合調配於皮膚外用劑，尤其是改善或預防黑斑、雀斑、（皮膚）暗沈等為目的之皮膚外用劑。鲁一般式（1)的化合物當做美白劑而調配於皮膚外用劑時，對外用劑全量的調配量通常在0. 〇〇〇2質量％以上，較佳的是在0. 002質量％以上。調配量過少時，不能充分發揮效果。其上限無特別規定，通常在3〇質量％以下，較佳的是在20%以下，更佳的是在5質量％以下。調配量過多，有時也得不到與所增加量相應的顯著效果，又，在製劑設計或使用性上也會有受影響的情形。本發明的皮膚外用劑，除調配一般式（1)之化合物以 • 外，可用常法製造。 • 又，本發明的皮膚外用劑，除一般式（1)的化合物外， —在不知本發明之效果的範圍内，還可視需要適宜調配通常用於化妝品或醫藥品等的皮膚外用劑的其他成分，例如油刀心潤刈抗臬外線劑、抗氧化劑、金屬離子螯合劑、 2活性劑、防腐劑、保濕劑、香料、水、酒精、增黏劑、如末:色料、生藥、其他各種藥效成分等。〜還可適且舰.維生素€、維生素㈣龍、維生素◦ 葡萄糖苷、熊果素、麴酸、白黎蘆醇(耐〇1，4t丁基 320957 19 間苯二酚（buty 卜 res〇rcin〇1))，鞣花酸（ellagicacid)、胺曱環酸（tranexamic acid)、亞麻油酸等的其他美白劑。本發明的皮膚外用劑，可以在化妝料、醫藥品、准藥品（quasi-drug)的領域廣泛適用。其劑型只要可適用於皮膚，則無特別限制，例如：溶液狀、乳化狀、固形狀、半固形狀、粉末狀、粉末分散狀、水-油二層分離狀、水_油_ 粉末三層分離狀、軟膏狀、凝膠狀、氣膠狀、泡狀Mousse)、棒狀等’可適用任意劑型。X，其使用形態也可任意，例如·化妝水、乳液、乳霜、面膜、精油、凍膠等的面部（facial) 化妝料，粉底、化妝底霜、遮瑕膏等的上妝用化妝品等。以下，舉具體例說明本發明，但本發明並不受其限制。 [實施例] 以奴式（1)的化合物，進行黑色素生成抑制試驗。試驗方法如下。 (1) 細胞播種、試驗物質的添加小鼠Bl6黑色素瘤細胞以100, 〇〇〇細胞/孔播種於6孔板°第2天添加試驗物質溶液（溶媒：DMSO)。 (2) 細胞増殖試驗在添加執驗物質溶液後的第3天，將培養基吸除後，添。加含有阿爾瑪藍（Alamar BlueTM)的MEM培養基lm2，在 37 C下反應。30分鐘後，將100 V i移到96孔板，以激發 4 544nm、測定波長590nm測定螢光。將測定值作為細胞數的相對值’算出試驗物質添加組的細胞數對試驗物質 20 320957 1*353246 無添加組（對照組，僅添加溶媒）的比率（％細胞數）。％細胞數越高，表示細胞毒性越低。以％細胞數在80%以上時判斷為無毒性，未達80%時判斷為有毒性。 (3)黑色素定量 :細胞增殖試驗後的細胞以PBS洗淨3次後，添加1M f NaOH 200 //i溶解細胞，測定475nm的吸光度。以此值作為黑色素量的相對值，算出試驗物質添加組對試驗物質無添加組（只加溶媒）的黑色素含量比率（％)。黑色素量比率越 ® 低，表示黑色素生成抑制效果越高。判斷為無毒性的試驗物質最終濃度，其黑色素量比率（％)在80%以下的最小的試驗物質最終濃度作為黑色素生成抑制最小濃度（ppm)，而以下列標準評估黑色素生成抑制效果。 ◎:黑色素生成抑制最小濃度在1 ppm以下。〇：黑色素生成抑制最小濃度大於1 ppm小於1 Oppm。 X : 1 Oppm以下而沒有黑色章生成抑制效果（1 Oppm以 φ 下則黑色素量比率不會在80%以下）。 . 在表1至表5中呈示本發明化合物的黑色素生成抑制試驗的結果。又，各表所示的試驗物質為市售品，或遵照後述的合成法而合成者。表1至表5的化合物都可確認有黑色素生成抑制效果，多數化合物在lppm以下的極低濃度下呈現效果。又，表中的記號表示下面的基。

Me :甲基，Εΐ :乙基，iPr :異丙基

CycHex :環己基，Ac :乙酿基 21 320957 1353246 [表l ] R2 rkttS^R3 Νγ^ R4YN、n R5 R6 No. R. r2 Rs R4 Rs Re 黑色素生成抑制效果 1 Me H Me NH2 H Me ◎ 2 Me H 嗎_琳基 Me H Me ◎ 3 H H Η NH2 H Me 〇 4 H H Η Me H Me ◎ 5 Me H O-Me O-Me H Me ◎ 6 Me H SH Me H Me ◎ 7 Me H NHMe Me H Me ◎ 8 Me H Me OH Et Me ◎ 9 Me H Me 0-Ac Et Me ◎ 10 Me H O-Me Me H Me ◎ 11 Me H Me OH H Me 〇 12 Me H Me 〇-Ac H H 〇 13 O-Me H O-Me Me H Me ◎ 14 Me H N-Me2 Me H Me ◎ 15 Me H NHC2H4OH Me H Me ◎ 16 Me H MH-CycHex Me H Me ◎ 17 Me H Me Me H H ◎ 18 Me H Me H H Me ◎ 19 Me H 3, 5-二甲基〇比°坐-1-基 Me H Me ◎ 20 Me H 嗎琳基 Me Me Me ◎ 21 H Et Η Me H Me ◎ 22 H H Me Me H Me ◎ 23 Me H Me H Me H ◎ 22 320957 1353246 [表2]

R2 Rly^YR3 Νγ>Ν R4n/Nvk. R5 R6 No. R1 R2 R3 R5 R6 R4 黑色素生成抑制效果 24 Me H Me H Me -NHCO-iPr ◎ 25 Me H Me H Me -NH-(4-曱苯基） ◎ 26 Me H Me H Me -NHC0-(4-氯苯基） ◎ 27 Me H Me H Me -NHC0-(3, 4-亞曱基二氧苯基） ◎ 28 Me H Me H Me -NHC0-(2-甲基噻吩-5-基） ◎ 29 Me H Me H Me -NHC0CH2-(4-乙氧羰基哌嗪 -1-基） ◎ 30 .v ◎ 23 320957 1353246 [表3] R1 丫 X3yR3 χ\γ>Χ2 R4YN、m R5 R6 No χ3 X. h R, R3 R4 Rs Re 黑色素生成抑制效果 31 CH CH N H H 腦 H Me 〇 32 CH CH CH Me Me ΝΗ2 H Me ◎ 33 CH CH CH H H Me H Me 〇 34 CMe CH CH H Me Me H Me ◎ 35 CH CH CH Me Me Me H Me ◎ 36 CH CH CH H Me Me H Me ◎ 37 N CH N Me NH2 Me H Me 〇 38 N N N 嗎基嗎啡·#基 Me H Me ◎ 39 N N N N~Me2 N-Me2 Me H Me ◎ 40 CH CH N Me Η Me H Me 〇 [表4]

No R. r2 r3 R4 R5 Re 黑色素生成抑制效杲 41 Me H Me Me H H ◎ 42 Me H Me H H Me ◎ 24 320957 1353246 [表5] RK R2 rV Ny>N B2 No Ri r2 r3 B2 黑色素生成抑制效果 43 Η O-Me O-Me ό ◎ 44 Η O-Me N-Me2 6 ◎ 45 Me H Me Λ 〇將本發明的雜環化合物，對黑色素瘤B16細胞顯示顯 • 著黑色素生成抑制效果的最小濃度，與現在臨床上實際使 ' 用的組成物中0.1至30質量％之濃度範圍的美白劑熊果〜素，做比較。將化合物7及14作為代表例示於表6。 [表6] 試驗化合物最小濃度（％) 熊果素 5χ10'4 化合物7 3χ10'6 化合物14 3χ10'6 25 320957 1353246 如上表6所示，本發明化合物在熊果素的約1/170的濃度而對黑色素瘤B16細胞表現黑色素生成抑制效果，可理解以比熊果素非常低的濃度發揮效果的事。下面，說明本發明的美白劑有關的雜環化合物的代表性合成例。用相對應的原料而遵照這些合成例進行反應，可得各種雜環化合物。 1- 二Mr二甲基吡唑(：化合物33)的会在100πι7茄形燒瓶中加入笨肼（phenylhydrazine， l.〇〇g，9.25mmol)、乙醯丙酮（〇 93g，9 25mm〇1)、離子交換水及乙酸（3._，回流丨小時。反應終了後，添加10%氫氧化鈉水溶液直到成為_後，以乙酸乙醋萃取。將有機相以飽和食鹽水洗淨1次後，以無水硫酸鎮乾 ^減Μ下舰溶媒後’叫膠管柱層析法（己烧：乙酸乙酉曰=10 . 1)精製，得到卜笨美 _ 1.56g(收率98%)。 ▲，5-甲基吼唾（化合物33) 金成例1-2 (雜）芳料Η中的笨肼以原料A取代，乙醯丙_原枓B取代以外，以同樣的方芳基吡唑類。去刀別合成表7至表8的（雜） 320957 26 1353246 [表7] r

No. 構造原料A 原料Β NMR 收率 33 苯肼乙酷丙酮 ΐ-Μ(ΙΜΗ6)： 2.18(3ft s), 2.28 (3H,s), 6.05(1E s), 7.33- 7.40 (IE m), 7.4^-7.52 (4H, m) 98¾ 46 苯肼 3-胺基巴豆腈 (3-aminocroton onitrile) 'IHMR(IlS0-d6)： 2.06C3E s), 5.15C2E hr-s), 5.32(1¾ s), 7.23-7.28(1E in), 7.40-7.46 (2H, in), 7.53-7.57C2E m) 68% 1 (4, 6-二甲基σ密变-2-基)聯胺 3-胺基巴豆腈 'H-NMR(HS0-d6)： 2.07(3¾ s), 2.44(6¾ s), 5.24(E s), 6.64 (2a br-s), 7.04(lft s) 68% 34 φτ 3, 4-二甲基苯肼乙酿丙嗣 'H-NMRCCDCL·)： 2.24C3E s), 2.27(3¾ s), 2.27(3E s), 2.28 (3H, s), 5.96(1E s), 7.08-7.27 (3H, m) 88% 35 3, 5-二甲基苯肼乙醯丙酮 'H-NMRGMM6): 2.16(3H,s), 2.26C3H, s), 2.32(6R s), 6.02 (1H, s), 6.99(ia s), 7.07C2E s) 94% 36 3-曱基苯肼. 乙酸丙酮 'H-NMR(OX：l3)： 2,29(3E s), 2.29C3E s), 2.40C3H, s), 5.98C1H, s), 7.13-7.20(¾ m), 7.25-7.34(¾ m) 98% 20 ^yO (4-甲基 -6-嗎啡琳基嘧啶-2-基)聯胺 3-甲基-2,4-戊二酮 'H-NMRCCDCL·)： 1.95(3¾ s), 2.27C3E s), 2.47(3E s), 2.61 (3E s), 3.62-3.65(4H, m), 3.78-3.81(4E m), 6.21(1¾ s) 52% 27. 320957 1353246 [表8 ]

No. 構造原料A 原料B NMR 收率 17 (4,6_ 二甲基啦淀-2-基)聯胺 U-二甲氧基 -：3-丁酮 'H-NMRCCDCh)： 2.55C6H, s), 2. 70 (3H, s), 6.20(1H, d), 6.93 (1H, s), 7.65(1H, d) 40% 18 (4, 6-二甲基嘧啶-2-基)聯胺 1,1-二甲氧基 -：3-丁酮丨H-NMR(CDCh): 2.42C3H, s), 2.53(6H, s), 6.26C1H, d), 6.87 (1H, s), 8. .52(1H, d) 34% 11 Η〇^ (4, 6-二甲基嘴咬-2-基)聯胺乙醯乙酸甲酯 'H-NMR(DMS0-d6)： 2.14(3H, s), 2.48C6H, s), 5.48C1H, s), 7.17 (1H, s), 12.24(1H, s) 23% 13 (4,6_ 二甲基哎咬-2-基)聯胺乙酿丙嗣 'H-NMRCCDCh)： 2. 33(3H, s) 2. 68(3H, s), 4. 02C6H, s), 5.91 (1H, s), 6.02(1H, s) 62% 4 ζ) 2_聯胺基乙酿丙嗣 'H-NMR(DMS0-d6)： 2. 20(3H, s), 2. 55(3H, s), 6.14C1H, s), 7.42 (1H, t), 8.85(2H, d) 94% 3 2-聯胺基 3-胺基巴豆腈 (CH3C(NH2)= CHCN) 'H-NMR(DMS0-d6)： 2. 07(3H, s), 5. 26(1H, s), 6. 63(2H, br-s), 7.29C1H, t), 8.76C2H, d) 48% 合成例2 2-(吡唑-1-基）-4, 6-二甲基嘧啶（化合物12)的合成在lOOmJ茄形燒瓶中加入卜脒基吡唑鹽酸鹽（1-Amidinopyrazole Hydrochloride, 1.00g, 6. 82mmol)、乙醯丙酮（0. 72g, 7. 16mmol)及曱醇（6. 82mi)，在室溫下滴入 28 320957 1353246 2N鹽酸（3. Om7)。滴入終了後，將反應溶液回流5小時。反應終了後，加入10%氫氧化鈉水溶液直到成為pHIO以上，以乙酸乙酯萃取2次。將有機相以飽和食鹽水洗淨1 次後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾除溶媒後以矽膠管柱 • 層析法（氯仿）精製，得到2-(°比°坐-1-基）-4,6-二甲基°密咬 I (化合物12)0. 08g(收率7%)。 4-丽R(CDC13):2.55(6H，s)，6.47(1H. dd). 6.93(1H，s)， 7. 81(1H，d)，8. 62(1H，d)。 • 合成例 3~1 1-(5-乙基p密口定-2-基）-3,5-二曱基0比〇坐（化合物21)的合成將5-乙基-2-聯胺基°密°定（400mg，2.89mniol)懸浮於水 3m7中，加乙醯丙酮（314//i，3. 04mmol)及2mol/7鹽酸 (330 # 7)，在室溫下攪拌23小時。反應溶液中加入氳氧化鈉水溶液2mi，調整pH為12後，以乙酸乙酯萃取3次。將有機相以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥、過濾 φ 並在減壓下濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法（己烷：乙酸 . 乙酯=90 : 10—10 : 90)及矽膠管柱層析法（二氯甲烷：甲醇 = 100 : 0—95 : 5)精製，得到標題化合物203mg(收率35%)。丽R(CDC13): 1.30(3H，s)，2.34(3H, s)，2.64(3H，s)， 2.64-2. 70(2H，m)，6.03(1H，s)，8.57(2H，s)。合成4歹1J 3-2 1-(4-曱基0密〇定一2-基）一3, 5-二甲基0比嗤（^[匕合物22)白勺合成在合成例3-1中，將5-甲基-2-聯胺基嘧啶以4-曱基 -2-聯胺基嘧啶取代外，以同樣的方法得標題化合物（收量 .29 320957 1353246 37%)。 'H-NMRCCDCh) ： 2. 34(3H, s), 2. 59(3H, s), 2. 66(3H, s), 6.03C1H，s)，7. 00(1H，d), 8.58(1H，d)。合成例4 1-(4-曱基吡啶-2-基）-3, 5-二甲基吡唑（化合物40)的合成 (1) 2-聯胺基-4-甲基吼啶鹽酸鹽的合成 25m 1茄形燒瓶中加入聯胺水合物（5g)，在室溫擾拌下，緩缓加入2-氯-4-曱基吡啶（1. 0g, 7. 84mmol)，回流3 小時。冷卻反應液後，以氯仿萃取2次，將有機相以飽和食鹽水洗淨1次。以無水硫酸鎂乾燥後，餾除溶媒而得2-聯胺基-4-曱基吡啶（粗製品）。將粗製品溶解於曱醇（2m7)，在0°C冷卻攪拌下，加入 4N鹽酸二噁烷溶液3mi。在0°C下攪拌30分鐘後，濾取析出的固體，所得固體從甲醇、氯仿、己烷混合溶媒中晶析而得2-聯胺基-4-曱基吡啶鹽酸鹽0.55g(收率44%)。 (2) 1-(4-甲基吡啶-2-基）-3, 5-二甲基吡唑的合成將2-聯胺基-4-曱基0比咬鹽酸鹽（0.5g, 3. 13mmol)，乙酸丙酮（0.376g, 3. 76mmol)，水（7m_〇加入於50mi蘇形燒瓶，在室溫下攪拌16小時。反應終了後，加入10%氫氧化鈉水溶液直到成為pH14，以乙酸乙酯萃取2次。合併有機相以飽和食鹽水洗淨1次，以無水硫酸鎂乾燥。餾除溶媒後以矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=4 : 1)精製，得標題化合物0. 47g(收率80%)。 ^-NMRCCDCh) ： 2. 30(3H, s), 2.40(3H, s), 2.61C3H, s), 30 320957 1353246 5. 98(1H，s)，6. 97(1H，d)，7. 66(1H，s)，8·27(1Η，d)。合成例5-1 1 -（嘧啶-2-基）-3, 5-二甲基吡唑（化合物4) 的合成在 THF(10m7)中懸浮 NaH(0.594g，14.84mmol)，緩緩加入3,5-二甲基0比哇（1.091忌，11.351111〇〇1)。在室溫下攪拌1小時後缓缓加入2-氯°密°定（lg，8.73 mmol)，回流3 小時。以TLC確認反應終了後加水（5m7)，餾除溶媒後以乙酸乙i旨萃取2次。將有機相以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鎂乾燥，餾除溶媒後以矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯 =1 : 2—乙酸乙酯）精製，得標題化合物1. 05g(收率69%)。合成彳对5-2 雜芳基嘲。定類的合成在合成例5-1中，以原料A代替2-氯嘧啶，以原料B 代替3, 5-二曱基吡唑以外，以同樣的方法分別合成表9的雜芳基嘧啶類。 31 320957 1353246 [表9]

No. 構造原料A 原料Β NMR 收率 2 C] α A 'H-NMRCCDCL·)： 2.32C3H, s), 2.47C3H, s), 2. 6K3H, s), 3.62-3. 65(4H, m), 3.78-3.8K4H, m), 5. 98(1H, s), 6. 23(1H, s) 79% 14 γΝ Cl 'H-NMRCCDCh)： 2.32C3H, s), 2.46(3H, s), 2.64 (3H, s), 3.12 (6H, s), 5.97C1H, s), 6.14(1H, s) 55% 4 η Ν丫 Ν CI 'H-NMR(DMS0-d6 ： 2.20C3H, s), 2. 55(3H, s), 6.14C1H, s), 7.42 (1H, t), 8.85C2H, d) 69% 23 ΥΤ 丫 οι A 'H-NMRCCDCh)： 2.16(3H, s), 2. 53(6H, s), 6.88C1H, s), 7.62 (1H, s), 8.36C1H, s) 57% 41 ΥΤ ^γΝ CI 'H-NMRCCDCL·)： 2.50C6H, s), 2. 82(3H, s), 6.89(1H, s), 6.95 (1H, d), 7.86C1H, d) 67% 42 A W Ν丫 Μ 0! a 'H-NMRCCDCL·)： 2.28C3H, s), 2.48C6H, s), 6.87(1H, s), 7.27 (1H, s), 7.60C1H, s) 14% 32 320957 1353246 仓_威例6-1_N-(°密咬-2-基）-2, 6-二甲某嗎啡被的：< 在lOOmi茄形燒瓶中加入2-氯0f咬（ig，8 73mmol)， 2, 6-二甲基嗎啡琳（順、反混合物；1. i〇6g，9 mmQi)， N, N-二異丙基-N-乙胺（1. 241g，9. 60mmol)及乙醇 (17. 46mi)，回流7小時。反應終了後，餾除溶媒，加入飽合碳酸氫鈉後以乙酸乙酯萃取2次。將有機相以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸錯乾燥。在減壓下鶴除溶媒後以石夕勝管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=20 : 1—1 : 2)精製而得標題化合物（1.29g，76%(順、反混合物））。 H-NMR(CDCl3) ： 1.26C6H, d), 2. 60(2H, dd), 3.61-3.69 (2H, m), 4. 52-4·56(2Η, m), 6.50(1H, t)，8.32(2H, d)。 'H-NMRCCDCh) ： 1.24(6H, d), 3. 52(2H, dd), 3. 90(2H, dd), 4. 07-4. 11(2H，m)，6.48C1H, t), 8.30(2H, d)。合成.例6-g___1(4, 6-二曱基°密咬-2-基）-3. 5-二甲基〇底咬 (化合物45)的合忐在合成例6-1中，以2-氣-4, 6-二曱基。密咬代替2-氯喊咬’以3’5-二甲基哌啶代替2, 6-二曱基嗎啡啉以外，以同樣的方法得N-(4, 6-二曱基嘧啶-2-基）-3, 5-二甲基哌啶 (化合物45)，（收率97%)。 (順、反混合物） ^-NMRCCDCh) ： 0.73-0. 82(1H, m), 0. 94(6H, d), 1.58-1.64C2H, m), 1.76-1.88C1H, m), 2. 27(6H, s), 2.20-2.30 (2H，m)，4·75-4·85(2Η，m), 6·20(1Η，s)。丽R(CDCl3):〇.94(6H，d)，1·44_1.46(2Η，m), 1.9卜 320957 33 1353246 1.97C2H, m), 3. 42-3. 47(2H, m), 3. 80-3. 86( 1H, m), 6.18 (1H, s)。下面列示本發明的皮膚外用劑的配方例。在各配方例中，可使用本發明化合物的1種或2種以上的化合物。下述配方例的皮膚外用劑都是由本發明化合物的調配而發揮美白效果的。配方例1 乳霜 (配方） 5.0 質量％ 4. 0 18. 0 3. 0 硬脂酸硬脂醇肉莖蔻酸異丙酯單硬S旨酸甘油酉旨 10. 0 0. 1 0. 2 0. 05 適量適量剩餘部分丙二醇本發明化合物苛性钟亞硫酸氫納防腐劑香料離子交換水於離子交換水中加入丙二醇及苛性鉀並溶解，加熱保持70°C (水相）。將其他成分混合加熱融解而保持於70°C (油相）。將油相缓缓加於水相，全部加完後暫保持該溫度，使其起反應。之後，以均質混合機乳化均勻，在充分攪拌中冷卻到30°C。 34 320557 1-353246 乳霜 (配方）

將两二醇及乙二胺四乙酸解，保持在70t (水相）。將\ λ 在70t：(油相），將油相、、他成/刀混合加熱融解而. 將油相繞緩加化’以均質愿合機乳化均 /絲7GC進灯於配方例，在攪拌中冷卻到30t (配方）硬脂酸去水山梨醇單硬脂酸酯聚氧乙烯（20莫耳）去水山梨醇單硬脂酸酯熊果素亞硫酸氫鈉丙二醇本發明化合物三辛酸甘油酯鯊缔對二曱胺基苯曱酸辛酯乙一胺四乙酸二鋼鹽對备基苯曱酸乙酯香料離子交換水 (製法） 5.0質量％ 7. 0 0. 03 10. 0 0. 05 10. 0 5. 0 3. 0 0. 01 0· 3 適量剩餘部分二鈉鹽加於離子交換水而溶 320957 35 1353246 固態石蠟蜜蠟凡士林液態石蠟甘油單硬脂酸酯 P〇E(20)去水山梨醇單月桂酸醋肥皂粉末砂本發明化合物亞硫酸氫鈉對羥基苯甲酸乙酯香料離子交換水(製法） 5.0質量％ 10. 0 15. 0 41. 0

0. 05 0. 03 適量剩餘部分將肥皂粉末與硼砂溶解於離子交換水中，加熱溶解而。呆持在〇 c (水相）。將其他成分混合加熱融解而保持在 C (油相）在攪拌下將油相緩緩加於水相，進行反應。反應終^後’以均質混合機乳化均勻，乳化後錢拌下冷卻配方例4 朝.¾ (配方） 2.5質量％

硬脂酸錄蝶醇凡士林 320957 1353246 液悲石增 10. 0 POE(IO)單油酸酯 2. 0 聚乙二醇1500 3. 0 三乙醇胺 1.0 叛乙烯聚合物 0. 05 本發明化合物 0. 01 亞硫酸氫鈉 0. 01 對羥基苯曱酸乙酯 0. 3 香料適量離子交換水剩餘部分 (製法）

將緩乙烯聚合物溶解於少量離子交換水（A相）。將聚乙一醇1500與三乙醇胺加入剩下的離子交換水，加熱溶解保持在70。(：（水相）。將其他成分混合加熱融解而保持在7〇 C (油相）。將油相加入水相進行預備乳化，加入A相並以均質混合機乳化均勻，乳化後在充分攪拌中冷卻到3〇t： (配方）微晶纖 1.0質量％蜜蠟 2. 0 羊毛脂 20. 0 液態石壤 10. 0 鯊烷 5. 0 去水山梨醇倍半油酸酯 4. 0 37 320957 丄jjj厶叶υ P〇E(20)去水山梨醇單油酸酯丙二醇本發明化合物亞硫酸氫鈉對羥基笨曱酸乙酯香料離子交換水 (製法）

適量剩餘部分將丙 ⑽⑽子交換水中，加^保持在赃（水他成分混合加熱融解而保持在赃（油相）。油S t水相緩緩加入於油相，以均質混合機乳化句勻礼化後在搜拌下冷卻至3〇°c。與.穸例_6凌膊（ (配方） 95%乙醇二丙二醇 P〇E(50)油基竣乙烯聚合物苛性鈉 L-精胺酸本發明化合物 10.0質量％15. 〇

0 2-羥基-4甲氧基二苯甲酮磺酸鈉 05 乙一胺四乙酸三鋼二水 0.05 對羥基苯甲酸曱酯 0.2 38 320957 1353246 香料適量離子交換水剩餘部分 (製法）將羧乙烯聚合物均勻溶解於離子交換水，另一方面將本發明化合物、POE(50)油基醚溶解於95%乙醇中，而加入於水相。繼而加入其他成分後，以苛性納、L-精胺酸中和增黏。配方例7 美容液 (配方） 1 (A相）乙醇（95%) 10.0 質量％ POE (20)油基十二烧醇 1. 0 泛醇乙醚 0. 1 本發明化合物 2. 0 對羥基苯甲酸甲酯 0. 15 | (B 相） . 氫氧化鉀 _ (C 相） 5· 0 10. 0 0. 03 0. 2 剩餘部分甘油二丙二醇亞硫酸氫納羧乙烯聚合物離子交換水 (製法） . 39 320957 1353246 將A相、C相分別溶解均勻化。繼而加入B相後裝入容器内配方例8 面眩 (配方）將A相加入C相而可溶 (A相）二丙二醇 P〇E(60)硬化蓖麻油 (B相）本發明化合物橄欖油生育酚乙酸酯對羥基苯甲酸乙酯香料 (C相） 5. 〇質量％ 5. 0 0. 05 5. 0 0. 2 0. 2 0. 2 亞硫酸氯鋼聚乙烯醇 (皂化度90，聚和度2, 〇〇〇) 乙醇精製水 (製法） 13. 〇 7.0 剩餘部分 ^相、β相、C相分別溶解均勻可溶化。繼而將其加入於c相後枣字B相加入A相而配方例9 固形粉底入於各器内。 (配方） 320957 40 1353246

滑石 43.1質量％向嶺土 15. 0 絲雲母 10. 0 鋅華 7. 0 一氣化欽 3. 8 黃色氧化鐵 2. 9 黑色氧化鐵 0. 2 鯊烷 8. 0 異硬脂酸 4. 0 POE去水山梨醇單油酸酯 3. 0 辛酸異鯨蠟酯 2. 0 本發明化合物 0. 5 防腐劑適量香料適量 (製法)，將滑石至黑色氧化鐵的粉末成分以混合機充分混合加鯊燒至辛酸異錄蠛酯的油性成分、本發明化合物、防腐劑、香料而充分揉捏後，裝入於容器内成型。起友盤1 〇乳化型粉底（m f ^ (配方） (粉體部） 10. 3質量％ 5.4 二氧化鈦絲雲母而嶺土 320957 41 1353246 黃色氧化鐵紅色氧化鐵（bengala) 黑色氧化鐵 (油相）十甲基環五矽氧烷 11.5 液態石蠟 4.5 聚氧乙烯變性二甲基聚矽氧烷 4. 〇本發明化合物 0.5 (水相）精製水 1，3-丁二醇去水山梨醇倍半油酸酯防腐劑香料 (製法） 50.0 適量適量將水相加熱攪拌後，加入經充分混合粉碎以均質混合機處理。再加人加熱混合的油相以“混H 處理後’在授拌下加人香料冷卻至室溫。配^例 (1) 本發明化合物 (2) 天門冬胺酸 (3) 生育紛乙酸酉旨 (4) 甘油 (5) 1，3-丁烯二醇 0. 05質量％ 1. 0 0. 01 4.0 4. 0 42 320957 1353246 (6)乙醇 8. 〇 (7)POE(60)硬化蓖麻油 0.5 (8) 對羥基苯甲酸甲醋 (9) 檸檬酸 0.2 〇. 05 (10)棒樣酸納 0. 1 (11)香料〇. 05 (12)精製水剩餘部分 (製法）水溶將其溶解⑵、⑷、⑸、⑻及⑽於（12)成為精製液。另外將（1)、（3)、（7)、（8)、及（11)溶解於（6)，加於刖述的精製水溶液而可溶化，過濾而得化妝水。配方例12 化妝此 A :醇相 5.0質量％ 2. 0 0. 18 0. 1 0. 05 9. 5 0. 5 乙醇 POE油基趟

2-乙基己基-P-二曱基胺苯甲酸酯本發明化合物香料 B :水相 1,3-丁二醇 2-0-乙基維生素c °比咯酮羧酸鈉 0.5 乳清萃取液 5.0 菸鹼醯胺 0.3 43 320957 1353246 甘油 5, 羥丙基-/3-環糊精 1. 乙二胺羥乙基三乙酸三鈉離胺酸胺曱環酸精製水 (製法）將A的醇相加入於B的水相，可溶化而得化妝水配方例13 乳霜（美白）鹽酸反式-4-(反式胺甲基環己羰基） 1.0 0. 051. 0 剩餘部分胺甲基環己烷羧酸 4-曱氧基柳酸鉀 3-0-乙基維生素C 亞麻油酸硫辛酸鈉本發明化合物辅腾 QlO(CoQlO) 1.0質量％ 1.0 1.0 0. 3 1.0 3. 0 0. 03 凡士林二曱基聚矽氧烷乙醇山务醇（behenyl alcohol) 鲨肝醇（batyl alcohol) 甘油

1，3-丁二醇

44 3209$7 1353246

聚乙二醇20000 荷荷芭油鯊烷植物留醇羥基硬脂酸酯 (phytosteryl hydroxystearate) 季戊四醇四2-乙基己酸酯聚氧乙烯硬化萬麻油氫氧化鉀焦亞硫酸鈉六偏碟酸鈉甘草次酸硬脂酯泛醇乙醚熊果素胺甲環酸生育酚乙酸酯玻尿酸納對羥基苯甲酸酯乙二胺四乙酸三鈉

0. 01 0. 05

0. 05 適量 0. 05 4-t-丁基-4’ -曱氧基二苯曱醯基曱烷二對曱氧基桂皮酸單2-乙基己酸甘油酉旨黃色氧化鐵黃原膠（xanthan gum) 叛乙稀聚合物精製水 0. 1 適量剩餘部分 45 . 320957 1353246 配方例14 雙層型乳霜（防曬乳霜）胺曱環酸 4-甲氧基柳酸舒本發明化合物二曱基聚矽氧烷十曱基環五矽氧烷三甲基矽氧基矽酸酯聚氧乙烯·曱基聚矽氧烷共聚物二丙二醇棕櫚酸糊精敷蓋微粒子鋅華（6 0 n m) 甘草次酸二舒麩胱甘肽（glutathione) 硫代牛磺酸苦參（Sophora flavescens)萃取物對羥基苯曱酸酯苯氧基乙醇乙二胺四乙酸三鈉 2. 0質量％ 03 25

'立曰適1 適量適量對甲氧基桂皮酸2-乙基己酯 7. 5 二曱基二硬脂基銨鋰皂石 (diraethyldistearylammonium hectorite) 0. 5 球狀聚丙烯酸烷酯粉末 5.0 丁基乙基丙二醇 0.5 精製水剩餘部分香料適量 46 320957 1353246 1 方例15 凌膠（美白） 4-甲氧基柳酸卸白藜蘆醇二氫硫辛酸野芝麻（Lamium album var. barbatum) 二曱基聚矽氧烷甘油 1，3-丁二醇聚乙二醇1500 聚乙二醇20000 辛酸錄犧酉旨檸檬酸檸檬酸鈉六偏磷酸鈉本發明化合物甘草次酸二鉀微生素C葡萄糖苷生育酚乙酸酯黃芩萃取物虎耳草（Saxifraga stolonifera)萃取物乙二胺四乙酸三鈉黃原膠丙烯酸•甲基丙烯酸烷酯共聚物 (pemulen TR-2) 47 1353246 羧曱基纖維素鈉聚乙烯醇對羥基苯甲酸酯精製水香料配方例17 化妝水（保濕）胺曱環酸 4-曱氧基柳酸鉀硫辛酸金縷梅（Hamamelis japonica) 氧化矽敷蓋氧化鋅次牛項酸苦參萃取物桃仁萃取物山毛櫸的芽萃取物 A醇本發明化合物乙醇甘油 1，3-丁二醇聚氧乙烯聚氧丙烯癸基十四基醚六偏構酸鋼三曱基甘胺酸聚天門冬酸鈉 0. 2 12. 0 適量殘餘部分適量 1.0 質量％ 1.0 10. 0 0. 1

49 320957 1353246 α -生育酚2-L-維生素C鱗酸二酯钟 0. 1 硫代牛磺酸 0.1 綠茶萃取物〇.1 西洋薄荷萃取物〇.1 鳶尾根萃取物 (Iris Florentina Root Extract) 1. 0 乙二胺四乙酸三鈉 0.1 0. 05 0. 02 適量剩餘部分適量羧乙烯聚合物氫氧化鉀苯氧基乙醇精製水香料【圖式簡單說明】〇【主要元件符號說明】 50 320957

Claims

年1㈣二案㈣月以日修正y丨公告本七、申請專利範圍：其特徵係以下列一般式（1)表示的雜環化物或其藥理學上可容許的鹽為有效成分， 1 · 一種美白劑〇

(1) (上式中’ Xl、X2及X3各分別單獨為CR2或N ; 、R2及R3各分別單獨為：Η、Ch烷基、d-6烷氧基、SH、〇H或NRbRe(Rb及Re各分別單獨為：H、Ci 6烷基、或II Ci-e烧基，或NRbRc形成飽和或不飽和的5至6員的雜環）； B為下列一般式（B1)或（B2)表示的基，但在χ1=χ2= X3=CRz時’ Β為下列一般式（Β1)所表示的基；

(Re)^Cp (B2) Yl、γ2中之一者為N，另一者則為CR5 ; R4、R5、R6各分別單獨為η、Cl_6烷基、（：,_6烷氧基、 C2 7 醯氧基、OH、胺基、-NH-A、-NHCO-A、或~NHC0CH2-A(A 為Cl-6烷基、苯基或5至6員雜環基），或 R4和R5、或和一起與其所鍵結的雜環經縮合而形成5至6員的烴環； 51 320957(修正版) ••‘ 第981〇4〇28號專利申請案 : |工〇〇年9月16日修正替換頁 t 基（B2)為飽和或不飽和的6員雜環基；匕為Cm烷基； P為〇至2的整數，p為2時，Ra可相同或不相同；但 Xi=X2=YfN 且 X3=CR2 時，Rl、R3、R4 及 Re 中之至 ' ^個為Cl-3炫基以外的基）。 · 3. 申叫專利範圍第1項的美白劑，其中，Β為基(B1)。 } 如申„月專利範圍第2項的美白劑，其中，前述有效成分為下列一般式（1-1)表示的雜環化合物或其藥理學上可容許的鹽，赢

(1-1) (上式中 ’ Χι、X2、X3、Rl、R3、R4、r5 及 r6 與前述一般式（1)中的定義相同）。 4.如申請專利範圍第3項的美白劑，其中，前述有效成分為下列一般式（Ι-la)表示的雜環化合物或其藥理學上可容許的鹽， 52 320957(修正版)

(1-1 a) 與前述一般式（1) (上式中 ’ Ri、R2、R3、R4、R5 及 r6 中的定義相同）。 ’其中，Xl=X2 = X3 =N。 ’其中 ’ Xl=X2 = X3=CR2。 ’其中，Xi=X2=N、x3=cr2 5 ’如申請專利範圍第3項的美白劑 6. 如申請專利範圍第3項的美白劑 7. 如申請專利範圍第2項的美白劑且 Y2 = N 〇 8·如申請專利範圍第2項至第7項中任一項的美白劑，其中，1^及16各分別單獨為11或（：16烷基。 9·如申請專利範圍第2項至第7項中任一項的美白劑’其中，R!及R3的至少一方為NRbRc。 1〇.如申請專利範圍第2項至第4項或第7項中任一項的美白劑，其中，Xl、心及χ3的至少一個為⑽^為Η或 ^-6炫基。 U.:令請專利範圍第2項至第7項中任一項的美白劑，且中，匕及匕各分別單獨為ίί或C,_6烷基。 ^申請專利範圍第2項至第7項中任一項的美白劑，其 R4為H Ci-6炫基、c!-6貌氧基、C2 7酿氧基、〇H或艰基。幻0957(修正版) 53 第981〇4〇28號專利申請索 ,q 1 100年9月16日修正替換頁 .如申請專利範圍第2項至第7項令任—項的美白劑，其中，R4 為-NH-A、-NHC0-A 或-NHC0CH2~A，或和 R5 — 起與· 其鍵結的雜環經縮合而形成5至6員的烴環。 4·如申睛專利範圍第1項的美白劑’其中，乂丨、X2及χ3 的至少一個為Ν，Β為基（Β2)。， 15·如申請專利範圍第14項的美白劑，其中，Χι=χ2=Ν、Χ3= ' CR2 〇、 16·如申請專利範圍第15項的美白劑，其中，前述有效成分為下列一般式（1-2)表示的雜環化合物或其藥理學上魯可容許的鹽，

(R.) (1^2) (上式中，Rl、L、R3、Ra及p與前述一般式（1)中鲁的定義相同）。如申請專利範圍第16項的美白劑，其中，p=0。 18.如申請專利範圍第14項至第17項中任一項的美白劑，其令’ L、R2及Ra各分別單獨為H、G-6烷基、Cm烷氧基或NRbRc。 19·如申請專利範圍第1項至第7項、第14至17項中任— 項的美白劑’其中’前述有效成分會抑制黑色素的生成。 54 320957(修正版) 1.353246 · ________ 第981〇4〇28號專利申諳荦 , h〇〇年9月16日修正替^¥ 20. —種皮膚外用劑，係調配有以下列一般式（1)表示的雜環化合物或其藥理學上可容許的鹽，

(式中，Χι、χ2及χ3各分別單獨為CR2或N ;

R!、R2及R3各分別單獨為：Η、G-6烷基、匕-6烷氧基、SH、OH或NRbRc(Rb及Re各分別單獨為：H、Ci 6烷基、或經Ci_6院基’或NRbRc形成飽和或不飽和的5至β昌的雜環）；但在χι=χ2=

Β為下列一般式（Β1)或（Β2)表示的基， X3=CR2時，Β為下列一般式（Bi)所表示的基

Yl、Υ2中之一者為Ν，另一者則為cr5; h、R5、R6各分別單獨為H、Cl_e烷基、Ci6烷氧基、 C” 醯氧基、0H、胺基、_，A、―NHC〇_A、或，β—a(a 為Ci-e烷基、苯基或5至6員雜環基），或广和R5、或Re-起與其所鍵結_環經縮合而形成5至6員的烴環；基（B2)為不飽和的β員雜環基； 320957(修正版) 55

Ra為Cl-6烧基； P為0至2的整數，p為2時，Ra可相同或不相同；但 Χι=Χ2=Υι=Ν 且 X3=CR2 時，R!、R3、尺4及 r6 中之至少一個為Cl-3烷基以外的基），惟，B 為基（B2)時，X!=X2=N，X3=CR2。 21. —種化妝料，係調配有以下列一般式（1)表示的雜環化合物或其藥理學上可容許的鹽，

(上式中，Xi、X2及X3各分別單獨為（^2或n ; Ri、R2及R3各分別單獨為：Η、C,-6烷基、Ch烷氧基、SH、〇H或NRbRc(Rb及Re各分別單獨為·· h、C16烷基、或經Cl—6燒基，或服也形成飽和或不飽和的5至6員的雜環）； B為下列一般式（B1)或（B2)表示的基，但在X丨=χ2= X3~CR2時’ β為下列一般式（B1)所表示的基；

Υι、Y2中之一者為N，另一者則為CR5 ; R4、Rs、Re各分別單獨為H、Cm烷基、Ch烷氧基、 56 320957(修正版) C2-7 醯氧基、OH、胺基、-μη-a、〜NHCO-A、或-NHCOCH2-A(A 為Ci-6烧基、苯基或5至6員雜環基），或匕和R5、或Rs和Re —起與其所鍵結的雜環經縮合而形成5至6員的烴環；基（B2)為不飽和的6員雜環基；匕為Ch烷基； P為0至2的整數’ p為2時，Ratf相同或不相同；但Χι=Χ2=Υι=Ν且X3=CR2時，匕、r3、R4及匕中之至 )個為Cl-3烷基以外的基），惟 ’ B 為基（B2)時，XfXfN，x3=CR2。 57 320957(修正版)