TWI353246B - Whitening agent and skin care agent - Google Patents
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Description
1353246 六、發明說明: [相關申請案] 本申請案主張20 08年2月8日提出申請的曰本專利申 請2008-29106號及2008年8月1日提出申請的日本專利 申請2008-199606號的優先權,並包含在本案中。 【發明所屬之技術領域】 本發明是關於美白劑及皮膚外用劑,尤其是其有效成 分。 【先前技術】 皮膚的黑班、雀斑荨色素的沉積’是以激素的異常或 紫外線的刺激為誘因’在表皮色素細胞内黑色素產生的亢 .進’黑色素在表皮沉積過剩而產生。 作為這種黑色素異常沉積的防止、改善之目的,一般 將美白劑調配於皮膚外用劑。目前,作為美白劑而調配於 皮膚外用劑的成分,有維生素C衍生物、麴酸、熊果素 (albutin,4-羥苯基-石-吡喃葡萄糖苷(glucopyran〇一 side))或白藜蘆醇(rucin〇i,4_n_丁基間苯二酚一 resorcino1)),鞣花酸(ellagic acid)等,已知這些有抑 制黑色素生成之作用。 但是在其效果或安全性方面尚未得到可充分滿足者, 因而有開發新美白劑的需求。 一方面,在專利文獻1中,有記載具有鉀離子通道之 调節作用的η比唾嘧啶(pyraz〇le pyrimidine)化合物。 又,專利文獻2至4有記載對稻熱病、稻胡麻葉枯病、 4 320957 Ιβ53246 胡瓜白粉病等具有防除活性的σ比α坐。密σ定化合物。 又,在專利文獻5有記載作為鎮痛劑有用的吡唑嘧啶 化合物。
但是,這些文獻中完全沒有記載有關黑色素生成抑制 作用或美白效果。 [專利文獻 1] W02006/100212 [專利文獻2] [專利文獻3 ] [專利文獻4] [專利文獻5] 日本特開昭54-117029號公報 日本特開昭54-147921號公報 日本特開昭62-404號公報 日本特公昭42-19593號公報 【發明内容】 [發明所要解決的課題] 本發明是有鑑於前述先前技術的課題而實施者,其目 的為提供一種作為美白劑有用的化合物,以及調配有這種 化合物的皮膚外用劑。該化合物具有優越的黑色素生成之 • 抑制作用。 . [所要解決課題的手段] 為了要解決前述課題,本發明者等精心檢討的結果, 發現特定的化合物具有優越的黑色素生成抑制作用,並且 細胞毒性也極低,而完成了本發明。 即,本發明之美白劑,係以下列一般式(1)所表示的雜 環化合物或其藥理學上可容許之鹽作為有效成分。 5 320957 1353246
(1) (上式中,X,、X2及xs各分別單獨為CR2 4N ; h、匕及R3各分別單獨為:Η、Cl_6烷基、Ci 6烷氧基 SH、0H或狐Rc(Rb及各分別單獨為:H、Ci 6烷基、^ Cm烷基、或NRbRe形成飽和或不飽和的5至6員的雜環)$ B為下列一般式(B1)或(B2)表示的基,但在χι=χ2=^ CR2時,β為下列一般式(Bi)所表示的基; 3
、Ci-6燒氧基、c2、7
雜環基),或 Υι、Υ2中之一者為Ν,另一者則為cr5 ^匕各分別單獨為^一烷基、 醯氧基、OH、胺基、-NH-A、 起與其所鍵結的雜環經縮合而形
Ci-6烧基、苯基或5至6員雜環基),或 I和Rs、或Rs和Re —起與其所鍵結 成5至6員的烴環; 貝雜環基; 基(B2)為飽和或不飽和的6員雜環某 Ra為Cl-6院基, 可相同或不相同; 、R4及Re中之至少一 P為0至2的整數,p為2時,Ra可才丨 但 Xi=X2=Yi=N 且 X3=CR2 時,R,、r3 320957 6 卜3 炫基以外的基' 又,本㈣在料美白射,提供—種β為基 秀白劑。 下本發明在前述的美白射,提供—種有效成分為 臨-般式(H)表*的雜環化合物或其藥理學上可容許 的鹽的美白劑。 R,xx R4X/nv
(1-1) fk (上式中 ’ Xl、L、X3、Rl、L、R4、R5& R6 與前述一般 式(1)中的定義相同。) —^,本發明在前述美白劑中,提供—種有效成分為下 般式(1 la)表示的雜環化合物或其藥理學上可容許的 鹽的美白劑。
(1-1 a) (上式中,R〗、R2、r3、r4、匕及R6與前述一般式(1)中 320957 7 1353246
為基(B2),Χι=χ2=Ν,X3=CR2。 係在前述美白劑中,有 雜琢化合物或其藥理學 又’本發明提供一種美白劑, 效成分為下列一般式(1_2)表示的 上可容許的鹽。
義相同。) P與前述一般式(1)中的定 又’本發明提供一 p=〇 ° 種美白劑,係在前述一般式(1)中, 又,本發明提供-種美白劑,係在前述美白劑的
基或NH ’ Rl、&及R3各分別單獨為H、Ci 6烧基、&戍氧 又,本發明提供-種美白劑,係在前述美白劑中 效成分會抑制黑色素生成。 有 又,本發明提供一種皮膚外用劑以及化妝 外用劑係含有前述任—項#哉mm 錢膚 可容許的鹽。 心载的雜壤化合物或其藥理學上 [發明的效果] 本毛明的美白劑,係具有優越的黑色素生成抑制作 320957 9 1353246 吡唑烷(pyrazolidine)、咪唑(imidaz〇le)、三嗤 (triazol)、四唑(tetrazol)、噻唑烷(thiaz〇lidine)、哌 啶(piperidine)、哌嗪(piperazine)、噁嗪(〇xazine)、嗎 啡啉(morpholine)等。其中,合適的例可舉嗎啡啉、吡唑。 又,NRbRc形成的雜環,可在任意的位置上有i至3個的& 烧基的取代基。 L、X2及X3的至少任一個為N時,B為下列一般式(B1) 或(B2)表示的基,Xi=X2=X3=CR2(笨環)時,B為下列一般式 (B1)表示的基。
(B2) 基⑽中,Yl、Y2巾的一方為N,另一方為❿。因此, 基(Β1)為。比唑或咪唑 &、^ R6各分別單獨可選自由h、Ci6院基、心燒氧 ^广適氧基、。H、胺基、,—A、_nhc〇_a或-删弧, 以Η 'Γ广基、苯基或5至6員雜環基)表示的基,但R5、h 鍵-㈣Sr基為佳。或,R4和I,4 _ R6可-起與其 h t = ^發明中,L=X2=Yl=N 且 H 時,Rl、 夕有一個,是Cl-3烷基以外的基。 0或sA:二至雜環基,可舉含有1至4個雜原子… '、為構成7G素的飽和或不餘和雜環基。這種雜 320957 11 1353246 環基可舉:例如D夫喊、四氬。夫π南' 11夫鳴二鋼(dioxofuran)、 養吩(让丨〇?1^11)、四氫1€吩、°比洛、11比1?各琳(卩71'1*〇1丨11)、 °比π各院、°比β坐、°比°坐嚇·、°比°坐烧' 味σ坐、三唾、四°坐、異 噁唑(isoxazole)、噁唑(oxazole)、噁唑啉(〇xaz〇lin)、 惡二1^(oxadiazol)、異嗟^(isothiazol)、嗟〇坐 (thiazole)、噻唑啉(thiazol in)、噻唑烷、吡喃(pyran)、 四氫吡喃、二噁烷(dioxane)、二噁英(di〇xin)、噻烷 (thiane)、噁噻烷(oxathiane)、二噻烷、吡咬、娘咬 (piperidine)、噠嗪(pyridazine)、嘧嘴、。比嘻 (pyrazine)、哌嗪(piperazine)三嗪(triazine)、四嗪 (tetrazine)、噁嗪(oxazine)、嗎啡啉、嘆嗪(thiazine) 等。其中,A的合適雜環的例可舉嗟吩、。辰σ秦。 又,Α的苯基、雜環基中,可在其任意的位置上,有 至3個取代基。這種取代基可舉例& Ci禮基'鹵原子(Br ci或〇、Cl-6烧氧基幾基之外’也可舉亞甲二氧基(_〇cH2〇— 及伸乙二氧基(-OHCH2CH2〇-)等的亞煙二氧基等。 又,匕與R6,或R5與R6 —起形成與其鍵結土的雜環㈣ 合的5至6員的烴環,可在其任意的仇置上,可以有Η 2個的取代基,這齡代基可舉⑯㈣原子㈣ 的亞苄基(benzylidene)。 舣只Λ u衣不的扣;物中 τ 丞αΐ)的化合物 的例之一,可舉下列一般式— + m J衣不的0比0坐化合物 320957 12
(1-1) \ι 、R3、R4、Rs及R6與前述一般 (上式中, 同 式(1)中的定義相 一般式(1~1)中,Κ=ΟΗ時,可有下列的互變異 的化合物種互變異構物Μ含在上述―般式(卜1)
一般式(1-1)表示的化合物的合適 般式(Ι-la)表示的吡唑化合物。
的例之 ’可舉下列
(1-1a) 320957 13 1353246 (上式中’ Ri、R2、R3、R4、R5及Re與前述一般式(1 )中 的定義相同。) 又,一般式(1-1)表示的化合物合適的例之一,可兴 Xi = X2=X3=N的。比唾^匕合物。 又’ 一般式(1-1)表示的化合物合適的例之一,可兴 父1=乂2 =又3 = 0尺2的11比1»坐化合物。 又,B=基(B1)表示的化合物合適的例之一,可舉χι=:ι =N ’ X3 = CR2 ’且Y2 = N的。密α坐化合物。 又’ Β=基(Β1)表示的化合物合適的例之一,可舉h及 R3 —者各分別單獨為Η或Ci-6烧基的化合物。 又’ B=基(B1)表示的化合物合適的例之一,可舉L及 R3二者之中至少任一方為NRbRc的化合物。 又,B-基(B1)表示的化合物合適的例之一,可舉I、 X2及X3的至少一個為CR2,匕為H4Cie烷基的化合物。 在一般式(1)中,Xi、χ2、χ3的至少一個為N時,B可 、疋則L基(B2)。基(β2)是飽和或不飽和的6員雜環基, 這種雜環是哌啶或》比啶。
Ra為Cl-6燒基。 相同。 又P為0至2的整數。p為2時,匕可以是相同或不 η 奴式(1)表示的化合物中,胙基(於)的化合物的合 的例之一,"FT與V _ V Μ +卜2=Ν,l=cr2的化合物。又,這種化合 物較佳的例之一,與 了牛下列一般式(1-2)表示的嘧啶化合 320957 14 1353246
(1-2)
J 的定 (上式中,尺1、尺2、尺3、匕及卩與前述一般式(1)中 義相同。) p為 鲁 4又式(1 -2 )表示的化合物的合適的例之一,可舉 0的化合物。 又’ B=基(B2)表示的化合物合適的例之一,可舉匕、 16及R3分別單獨為:H、Cl_6院基、Ci 6垸氧基或的化 合物。 又,本發明中’各基定義如下。 「C!-6烷基」就是指碳數丨至6的直鏈狀、分枝狀或環 狀的飽和烴基。例如可舉甲基、乙基、正丙基、異丙基: 正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、 正己基、正辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。 較佳的烷基可舉甲基、乙基。 「Cl_6烷氧基」就是指有C】-6烧基的氧基。 「輕Cw絲」就是指可在任意的位置上有1至2個 羥基的C!-6烷基。 C2-7醯基」就是指有C】6燒基,或有苯基的幾基,例 如可舉乙醯基、丙醒基、丁酿基、丙稀酿基、丁稀醒基、 320957 15 1353246 苯曱醯基等。較佳的醯基可舉乙醯基。 一般式(1)的化合物可用公知的方法合成,也可以購用 市售品。以下,以代表性的合成例說明,但並不受其限制。 又,如分子内有官能基,而此官能基會妨礙反應時,或有 妨礙之慮時’宜使用適當的保護基使反應有效率地進行。 保護基的利用,可遵照例如Theodora Greene,Peter G. M. Wuts 著 Protective Groups in Organic Synthesis 等 而實施。 又’如有阻轉異構物(atropisomer)或幾何異構物、光 學異構物等的異構物存在時,在選擇適當的原料、反應條 件及實施分離操作下’而可得純粹的異構物或幾何異構 物。在本發明中,一般式(1)的化合物中,包含純粹的異構 物’或其混合物。 一般式(1)的化合物中’例如以一般式(1-1)表示的化 合物’可用下述流程1的反應而得。 流程1 :
在流程1中,聯胺化合物(2)與1,3-二羰基化合物(3a) 或1-磺醯基-3-羰基化合物(3b)的反應,可在例如曱醇等 適當的溶媒中,鹽酸、乙酸等的酸觸媒存在下,視需要在 16 320957 1353246
Ri 丫)^R3 X1^X2 nh2 ⑻
HzSOyNaNOz SnCI2/HCI R1T3 r3 HN, ⑵ NH2 又,用下述流程4所示的反應,可由有脫去基Z(例如 鹵原子)的嘧啶化合物(9)而得目的物之聯胺化合物(2)。本 反應可遵照例如 Chem. Pharm. Bull.,17(7),1467 (1969) , Chem. Pharm. Bull·, 11(11), 1382(1963),藥 學雜誌,73, 635(1953)等記載的方法進行。 流程4 : R3 z ⑼ 尺1 丫Ay只3 歷ίϊΗ夂 ην、μη2 ⑵ 上述反應所用的其他化合物,也可將公知的方法適宜 搭配而合成。 一般式(1)的化合物’可視需要,以通常的方法轉換為 酸加成鹽。酸加成鹽的酸可舉鹽酸、氫溴酸、硫酸、鱗酸 等的無機酸’乙酸、丙酸、檸檬酸、乳酸、草酸、順丁稀 二酸、反丁烯二酸、琥珀酸、酒石酸、曱基磺酸等的有機 酸。 又’ 一般式(1)的化合物,有許多是可經市售取得。例 如可以由Enamine公司(烏克蘭)、Pharmeks公司(俄國)、 Labotest 公司(德國)、Scientific Exchange 公司(美國)、 Life Chemicals公司(烏克蘭)、Asinex公司(俄國)、 320957 18 1353246
Vitas-M Laboratory 公司(俄國)、ACB Blocks 公司(俄 . 國)、Bi〇net 公司(美國)、Princeton Biomolecular 公司(美 — 國)、及其他各種供應商購入。 • 一般式(1)的化合物有優越的黑色素生成之抑制作 ,· 用’又’細胞毒性也非常低。因此本化合物作為美白劑有 、用’適合調配於皮膚外用劑,尤其是改善或預防黑斑、雀 斑、(皮膚)暗沈等為目的之皮膚外用劑。 鲁 一般式(1)的化合物當做美白劑而調配於皮膚外用劑 時,對外用劑全量的調配量通常在0. 〇〇〇2質量%以上,較 佳的是在0. 002質量%以上。調配量過少時,不能充分發揮 效果。其上限無特別規定,通常在3〇質量%以下,較佳的 是在20%以下,更佳的是在5質量%以下。調配量過多,有 時也得不到與所增加量相應的顯著效果,又,在製劑設計 或使用性上也會有受影響的情形。 本發明的皮膚外用劑,除調配一般式(1)之化合物以 • 外,可用常法製造。 • 又,本發明的皮膚外用劑,除一般式(1)的化合物外, —在不知本發明之效果的範圍内,還可視需要適宜調配通常 用於化妝品或醫藥品等的皮膚外用劑的其他成分,例如油 刀心潤刈抗臬外線劑、抗氧化劑、金屬離子螯合劑、 2活性劑、防腐劑、保濕劑、香料、水、酒精、增黏劑、 如末:色料、生藥、其他各種藥效成分等。 〜還可適且舰.維生素€、維生素㈣龍、維生素◦ 葡萄糖苷、熊果素、麴酸、白黎蘆醇(耐〇1,4t丁基 320957 19 間苯二酚(buty 卜 res〇rcin〇1)),鞣花酸(ellagicacid)、 胺曱環酸(tranexamic acid)、亞麻油酸等的其他美白劑。 本發明的皮膚外用劑,可以在化妝料、醫藥品、准藥 品(quasi-drug)的領域廣泛適用。其劑型只要可適用於皮 膚,則無特別限制,例如:溶液狀、乳化狀、固形狀、半 固形狀、粉末狀、粉末分散狀、水-油二層分離狀、水_油_ 粉末三層分離狀、軟膏狀、凝膠狀、氣膠狀、泡狀Mousse)、 棒狀等’可適用任意劑型。X,其使用形態也可任意,例 如·化妝水、乳液、乳霜、面膜、精油、凍膠等的面部(facial) 化妝料,粉底、化妝底霜、遮瑕膏等的上妝用化妝品等。 以下,舉具體例說明本發明,但本發明並不受其限制。 [實施例] 以奴式(1)的化合物,進行黑色素生成抑制試驗。試 驗方法如下。 (1) 細胞播種、試驗物質的添加 小鼠Bl6黑色素瘤細胞以100, 〇〇〇細胞/孔播種於6孔 板°第2天添加試驗物質溶液(溶媒:DMSO)。 (2) 細胞増殖試驗 在添加執驗物質溶液後的第3天,將培養基吸除後, 添。加含有阿爾瑪藍(Alamar BlueTM)的MEM培養基lm2,在 37 C下反應。30分鐘後,將100 V i移到96孔板,以激發 4 544nm、測定波長590nm測定螢光。將測定值作為細 胞數的相對值’算出試驗物質添加組的細胞數對試驗物質 20 320957 1*353246 無添加組(對照組,僅添加溶媒)的比率(%細胞數)。%細胞 數越高,表示細胞毒性越低。以%細胞數在80%以上時判斷 為無毒性,未達80%時判斷為有毒性。 (3)黑色素定量 :細胞增殖試驗後的細胞以PBS洗淨3次後,添加1M f NaOH 200 //i溶解細胞,測定475nm的吸光度。以此值作 為黑色素量的相對值,算出試驗物質添加組對試驗物質無 添加組(只加溶媒)的黑色素含量比率(%)。黑色素量比率越 ® 低,表示黑色素生成抑制效果越高。判斷為無毒性的試驗 物質最終濃度,其黑色素量比率(%)在80%以下的最小的試 驗物質最終濃度作為黑色素生成抑制最小濃度(ppm),而以 下列標準評估黑色素生成抑制效果。 ◎:黑色素生成抑制最小濃度在1 ppm以下。 〇:黑色素生成抑制最小濃度大於1 ppm小於1 Oppm。 X : 1 Oppm以下而沒有黑色章生成抑制效果(1 Oppm以 φ 下則黑色素量比率不會在80%以下)。 . 在表1至表5中呈示本發明化合物的黑色素生成抑制 試驗的結果。又,各表所示的試驗物質為市售品,或遵照 後述的合成法而合成者。 表1至表5的化合物都可確認有黑色素生成抑制效 果,多數化合物在lppm以下的極低濃度下呈現效果。 又,表中的記號表示下面的基。
Me :甲基,Εΐ :乙基,iPr :異丙基
CycHex :環己基,Ac :乙酿基 21 320957 1353246 [表l ] R2 rkttS^R3 Νγ^ R4YN、n R5 R6 No. R. r2 Rs R4 Rs Re 黑色素生成抑制效果 1 Me H Me NH2 H Me ◎ 2 Me H 嗎_琳基 Me H Me ◎ 3 H H Η NH2 H Me 〇 4 H H Η Me H Me ◎ 5 Me H O-Me O-Me H Me ◎ 6 Me H SH Me H Me ◎ 7 Me H NHMe Me H Me ◎ 8 Me H Me OH Et Me ◎ 9 Me H Me 0-Ac Et Me ◎ 10 Me H O-Me Me H Me ◎ 11 Me H Me OH H Me 〇 12 Me H Me 〇-Ac H H 〇 13 O-Me H O-Me Me H Me ◎ 14 Me H N-Me2 Me H Me ◎ 15 Me H NHC2H4OH Me H Me ◎ 16 Me H MH-CycHex Me H Me ◎ 17 Me H Me Me H H ◎ 18 Me H Me H H Me ◎ 19 Me H 3, 5-二甲基 〇比°坐-1-基 Me H Me ◎ 20 Me H 嗎琳基 Me Me Me ◎ 21 H Et Η Me H Me ◎ 22 H H Me Me H Me ◎ 23 Me H Me H Me H ◎ 22 320957 1353246 [表2]
R2 Rly^YR3 Νγ>Ν R4n/Nvk. R5 R6 No. R1 R2 R3 R5 R6 R4 黑色素生成 抑制效果 24 Me H Me H Me -NHCO-iPr ◎ 25 Me H Me H Me -NH-(4-曱苯基) ◎ 26 Me H Me H Me -NHC0-(4-氯苯基) ◎ 27 Me H Me H Me -NHC0-(3, 4-亞曱基二氧苯基) ◎ 28 Me H Me H Me -NHC0-(2-甲基噻吩-5-基) ◎ 29 Me H Me H Me -NHC0CH2-(4-乙氧羰基哌嗪 -1-基) ◎ 30 .v ◎ 23 320957 1353246 [表3] R1 丫 X3yR3 χ\γ>Χ2 R4YN、m R5 R6 No χ3 X. h R, R3 R4 Rs Re 黑色素生成 抑制效果 31 CH CH N H H 腦 H Me 〇 32 CH CH CH Me Me ΝΗ2 H Me ◎ 33 CH CH CH H H Me H Me 〇 34 CMe CH CH H Me Me H Me ◎ 35 CH CH CH Me Me Me H Me ◎ 36 CH CH CH H Me Me H Me ◎ 37 N CH N Me NH2 Me H Me 〇 38 N N N 嗎基 嗎啡·#基 Me H Me ◎ 39 N N N N~Me2 N-Me2 Me H Me ◎ 40 CH CH N Me Η Me H Me 〇 [表4]
No R. r2 r3 R4 R5 Re 黑色素生成 抑制效杲 41 Me H Me Me H H ◎ 42 Me H Me H H Me ◎ 24 320957 1353246 [表5] RK R2 rV Ny>N B2 No Ri r2 r3 B2 黑色素生成 抑制效果 43 Η O-Me O-Me ό ◎ 44 Η O-Me N-Me2 6 ◎ 45 Me H Me Λ 〇 將本發明的雜環化合物,對黑色素瘤B16細胞顯示顯 • 著黑色素生成抑制效果的最小濃度,與現在臨床上實際使 ' 用的組成物中0.1至30質量%之濃度範圍的美白劑熊果 〜 素,做比較。將化合物7及14作為代表例示於表6。 [表6] 試驗化合物 最小濃度(%) 熊果素 5χ10'4 化合物7 3χ10'6 化合物14 3χ10'6 25 320957 1353246 如上表6所示,本發明化合物在熊果素的約1/170的 濃度而對黑色素瘤B16細胞表現黑色素生成抑制效果,可 理解以比熊果素非常低的濃度發揮效果的事。 下面,說明本發明的美白劑有關的雜環化合物的代表 性合成例。用相對應的原料而遵照這些合成例進行反應, 可得各種雜環化合物。 1- 二Mr二甲基吡唑(:化合物33)的会 在100πι7茄形燒瓶中加入笨肼(phenylhydrazine, l.〇〇g,9.25mmol)、乙醯丙酮(〇 93g,9 25mm〇1)、離子交 換水及乙酸(3._,回流丨小時。反應終了後, 添加10%氫氧化鈉水溶液直到成為_後,以乙酸乙醋萃 取。將有機相以飽和食鹽水洗淨1次後,以無水硫酸鎮乾 ^減Μ下舰溶媒後’叫膠管柱層析法(己烧:乙酸乙 酉曰=10 . 1)精製,得到卜笨美 _ 1.56g(收率98%)。 ▲,5-甲基吼唾(化合物33) 金成例1-2 (雜)芳 料Η中的笨肼以原料A取代,乙醯丙_原 枓B取代以外,以同樣的方 芳基吡唑類。 去刀別合成表7至表8的(雜) 320957 26 1353246 [表7] r
No. 構造 原料A 原料Β NMR 收率 33 苯肼 乙酷丙酮 ΐ-Μ(ΙΜΗ6): 2.18(3ft s), 2.28 (3H,s), 6.05(1E s), 7.33- 7.40 (IE m), 7.4^-7.52 (4H, m) 98¾ 46 苯肼 3-胺基巴豆腈 (3-aminocroton onitrile) 'IHMR(IlS0-d6): 2.06C3E s), 5.15C2E hr-s), 5.32(1¾ s), 7.23-7.28(1E in), 7.40-7.46 (2H, in), 7.53-7.57C2E m) 68% 1 (4, 6-二甲 基σ密变-2-基)聯胺 3-胺基巴豆腈 'H-NMR(HS0-d6): 2.07(3¾ s), 2.44(6¾ s), 5.24(E s), 6.64 (2a br-s), 7.04(lft s) 68% 34 φτ 3, 4-二甲 基苯肼 乙酿丙嗣 'H-NMRCCDCL·): 2.24C3E s), 2.27(3¾ s), 2.27(3E s), 2.28 (3H, s), 5.96(1E s), 7.08-7.27 (3H, m) 88% 35 3, 5-二甲 基苯肼 乙醯丙酮 'H-NMRGMM6): 2.16(3H,s), 2.26C3H, s), 2.32(6R s), 6.02 (1H, s), 6.99(ia s), 7.07C2E s) 94% 36 3-曱基苯 肼. 乙酸丙酮 'H-NMR(OX:l3): 2,29(3E s), 2.29C3E s), 2.40C3H, s), 5.98C1H, s), 7.13-7.20(¾ m), 7.25-7.34(¾ m) 98% 20 ^yO (4-甲基 -6-嗎啡琳 基嘧啶-2-基)聯胺 3-甲基-2,4-戊二酮 'H-NMRCCDCL·): 1.95(3¾ s), 2.27C3E s), 2.47(3E s), 2.61 (3E s), 3.62-3.65(4H, m), 3.78-3.81(4E m), 6.21(1¾ s) 52% 27. 320957 1353246 [表8 ]
No. 構造 原料A 原料B NMR 收率 17 (4,6_ 二甲 基啦淀-2-基)聯胺 U-二甲氧基 -:3-丁酮 'H-NMRCCDCh): 2.55C6H, s), 2. 70 (3H, s), 6.20(1H, d), 6.93 (1H, s), 7.65(1H, d) 40% 18 (4, 6-二甲 基嘧啶-2-基)聯胺 1,1-二甲氧基 -:3-丁酮 丨H-NMR(CDCh): 2.42C3H, s), 2.53(6H, s), 6.26C1H, d), 6.87 (1H, s), 8. .52(1H, d) 34% 11 Η〇^ (4, 6-二甲 基嘴咬-2-基)聯胺 乙醯乙酸甲酯 'H-NMR(DMS0-d6): 2.14(3H, s), 2.48C6H, s), 5.48C1H, s), 7.17 (1H, s), 12.24(1H, s) 23% 13 (4,6_ 二甲 基哎咬-2-基)聯胺 乙酿丙嗣 'H-NMRCCDCh): 2. 33(3H, s) 2. 68(3H, s), 4. 02C6H, s), 5.91 (1H, s), 6.02(1H, s) 62% 4 ζ) 2_聯胺基 乙酿丙嗣 'H-NMR(DMS0-d6): 2. 20(3H, s), 2. 55(3H, s), 6.14C1H, s), 7.42 (1H, t), 8.85(2H, d) 94% 3 2-聯胺基 3-胺基巴豆腈 (CH3C(NH2)= CHCN) 'H-NMR(DMS0-d6): 2. 07(3H, s), 5. 26(1H, s), 6. 63(2H, br-s), 7.29C1H, t), 8.76C2H, d) 48% 合成例2 2-(吡唑-1-基)-4, 6-二甲基嘧啶(化合物12)的 合成 在lOOmJ茄形燒瓶中加入卜脒基吡唑鹽酸鹽(1-Amidinopyrazole Hydrochloride, 1.00g, 6. 82mmol)、乙 醯丙酮(0. 72g, 7. 16mmol)及曱醇(6. 82mi),在室溫下滴入 28 320957 1353246 2N鹽酸(3. Om7)。滴入終了後,將反應溶液回流5小時。 反應終了後,加入10%氫氧化鈉水溶液直到成為pHIO以 上,以乙酸乙酯萃取2次。將有機相以飽和食鹽水洗淨1 次後,以無水硫酸鎂乾燥,減壓下餾除溶媒後以矽膠管柱 • 層析法(氯仿)精製,得到2-(°比°坐-1-基)-4,6-二甲基°密咬 I (化合物12)0. 08g(收率7%)。 4-丽R(CDC13):2.55(6H,s),6.47(1H. dd). 6.93(1H,s), 7. 81(1H,d),8. 62(1H,d)。 • 合成例 3~1 1-(5-乙基p密口定-2-基)-3,5-二曱基0比〇坐(化 合物21)的合成 將5-乙基-2-聯胺基°密°定(400mg,2.89mniol)懸浮於水 3m7中,加乙醯丙酮(314//i,3. 04mmol)及2mol/7鹽酸 (330 # 7),在室溫下攪拌23小時。反應溶液中加入氳氧化 鈉水溶液2mi,調整pH為12後,以乙酸乙酯萃取3次。 將有機相以飽和食鹽水洗淨後,以無水硫酸鈉乾燥、過濾 φ 並在減壓下濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(己烷:乙酸 . 乙酯=90 : 10—10 : 90)及矽膠管柱層析法(二氯甲烷:甲醇 = 100 : 0—95 : 5)精製,得到標題化合物203mg(收率35%)。 丽R(CDC13): 1.30(3H,s),2.34(3H, s),2.64(3H,s), 2.64-2. 70(2H,m),6.03(1H,s),8.57(2H,s)。 合成4歹1J 3-2 1-(4-曱基0密〇定一2-基)一3, 5-二甲基0比嗤(^[匕 合物22)白勺合成 在合成例3-1中,將5-甲基-2-聯胺基嘧啶以4-曱基 -2-聯胺基嘧啶取代外,以同樣的方法得標題化合物(收量 .29 320957 1353246 37%)。 'H-NMRCCDCh) : 2. 34(3H, s), 2. 59(3H, s), 2. 66(3H, s), 6.03C1H,s),7. 00(1H,d), 8.58(1H,d)。 合成例4 1-(4-曱基吡啶-2-基)-3, 5-二甲基吡唑(化合 物40)的合成 (1) 2-聯胺基-4-甲基吼啶鹽酸鹽的合成 25m 1茄形燒瓶中加入聯胺水合物(5g),在室溫擾拌 下,緩缓加入2-氯-4-曱基吡啶(1. 0g, 7. 84mmol),回流3 小時。冷卻反應液後,以氯仿萃取2次,將有機相以飽和 食鹽水洗淨1次。以無水硫酸鎂乾燥後,餾除溶媒而得2-聯胺基-4-曱基吡啶(粗製品)。 將粗製品溶解於曱醇(2m7),在0°C冷卻攪拌下,加入 4N鹽酸二噁烷溶液3mi。在0°C下攪拌30分鐘後,濾取析 出的固體,所得固體從甲醇、氯仿、己烷混合溶媒中晶析 而得2-聯胺基-4-曱基吡啶鹽酸鹽0.55g(收率44%)。 (2) 1-(4-甲基吡啶-2-基)-3, 5-二甲基吡唑的合成 將2-聯胺基-4-曱基0比咬鹽酸鹽(0.5g, 3. 13mmol), 乙酸丙酮(0.376g, 3. 76mmol),水(7m_〇加入於50mi蘇形 燒瓶,在室溫下攪拌16小時。反應終了後,加入10%氫氧 化鈉水溶液直到成為pH14,以乙酸乙酯萃取2次。合併有 機相以飽和食鹽水洗淨1次,以無水硫酸鎂乾燥。餾除溶 媒後以矽膠管柱層析法(己烷:乙酸乙酯=4 : 1)精製,得標 題化合物0. 47g(收率80%)。 ^-NMRCCDCh) : 2. 30(3H, s), 2.40(3H, s), 2.61C3H, s), 30 320957 1353246 5. 98(1H,s),6. 97(1H,d),7. 66(1H,s),8·27(1Η,d)。 合成例5-1 1 -(嘧啶-2-基)-3, 5-二甲基吡唑(化合物4) 的合成 在 THF(10m7)中懸浮 NaH(0.594g,14.84mmol),緩緩 加入3,5-二甲基0比哇(1.091忌,11.351111〇〇1)。在室溫下攪 拌1小時後缓缓加入2-氯°密°定(lg,8.73 mmol),回流3 小時。以TLC確認反應終了後加水(5m7),餾除溶媒後以乙 酸乙i旨萃取2次。將有機相以飽和食鹽水洗淨後以無水硫 酸鎂乾燥,餾除溶媒後以矽膠管柱層析法(己烷:乙酸乙酯 =1 : 2—乙酸乙酯)精製,得標題化合物1. 05g(收率69%)。 合成彳对5-2 雜芳基嘲。定類的合成 在合成例5-1中,以原料A代替2-氯嘧啶,以原料B 代替3, 5-二曱基吡唑以外,以同樣的方法分別合成表9的 雜芳基嘧啶類。 31 320957 1353246 [表9]
No. 構造 原料A 原料Β NMR 收率 2 C] α A 'H-NMRCCDCL·): 2.32C3H, s), 2.47C3H, s), 2. 6K3H, s), 3.62-3. 65(4H, m), 3.78-3.8K4H, m), 5. 98(1H, s), 6. 23(1H, s) 79% 14 γΝ Cl 'H-NMRCCDCh): 2.32C3H, s), 2.46(3H, s), 2.64 (3H, s), 3.12 (6H, s), 5.97C1H, s), 6.14(1H, s) 55% 4 η Ν丫 Ν CI 'H-NMR(DMS0-d6 : 2.20C3H, s), 2. 55(3H, s), 6.14C1H, s), 7.42 (1H, t), 8.85C2H, d) 69% 23 ΥΤ 丫 οι A 'H-NMRCCDCh): 2.16(3H, s), 2. 53(6H, s), 6.88C1H, s), 7.62 (1H, s), 8.36C1H, s) 57% 41 ΥΤ ^γΝ CI 'H-NMRCCDCL·): 2.50C6H, s), 2. 82(3H, s), 6.89(1H, s), 6.95 (1H, d), 7.86C1H, d) 67% 42 A W Ν丫 Μ 0! a 'H-NMRCCDCL·): 2.28C3H, s), 2.48C6H, s), 6.87(1H, s), 7.27 (1H, s), 7.60C1H, s) 14% 32 320957 1353246 仓_威例6-1_N-(°密咬-2-基)-2, 6-二甲某嗎啡被的:< 在lOOmi茄形燒瓶中加入2-氯0f咬(ig,8 73mmol), 2, 6-二甲基嗎啡琳(順、反混合物;1. i〇6g,9 mmQi), N, N-二異丙基-N-乙胺(1. 241g,9. 60mmol)及乙醇 (17. 46mi),回流7小時。反應終了後,餾除溶媒,加入飽 合碳酸氫鈉後以乙酸乙酯萃取2次。將有機相以飽和食鹽 水洗淨後以無水硫酸錯乾燥。在減壓下鶴除溶媒後以石夕勝 管柱層析法(己烷:乙酸乙酯=20 : 1—1 : 2)精製而得標題 化合物(1.29g,76%(順、反混合物))。 H-NMR(CDCl3) : 1.26C6H, d), 2. 60(2H, dd), 3.61-3.69 (2H, m), 4. 52-4·56(2Η, m), 6.50(1H, t),8.32(2H, d)。 'H-NMRCCDCh) : 1.24(6H, d), 3. 52(2H, dd), 3. 90(2H, dd), 4. 07-4. 11(2H,m),6.48C1H, t), 8.30(2H, d)。 合成.例6-g___1(4, 6-二曱基°密咬-2-基)-3. 5-二甲基〇底咬 (化合物45)的合忐 在合成例6-1中,以2-氣-4, 6-二曱基。密咬代替2-氯 喊咬’以3’5-二甲基哌啶代替2, 6-二曱基嗎啡啉以外,以 同樣的方法得N-(4, 6-二曱基嘧啶-2-基)-3, 5-二甲基哌啶 (化合物45),(收率97%)。 (順、反混合物) ^-NMRCCDCh) : 0.73-0. 82(1H, m), 0. 94(6H, d), 1.58-1.64C2H, m), 1.76-1.88C1H, m), 2. 27(6H, s), 2.20-2.30 (2H,m),4·75-4·85(2Η,m), 6·20(1Η,s)。 丽R(CDCl3):〇.94(6H,d),1·44_1.46(2Η,m), 1.9卜 320957 33 1353246 1.97C2H, m), 3. 42-3. 47(2H, m), 3. 80-3. 86( 1H, m), 6.18 (1H, s)。 下面列示本發明的皮膚外用劑的配方例。在各配方例 中,可使用本發明化合物的1種或2種以上的化合物。下 述配方例的皮膚外用劑都是由本發明化合物的調配而發揮 美白效果的。 配方例1 乳霜 (配方) 5.0 質量% 4. 0 18. 0 3. 0 硬脂酸 硬脂醇 肉莖蔻酸異丙酯 單硬S旨酸甘油酉旨 10. 0 0. 1 0. 2 0. 05 適量 適量 剩餘部分 丙二醇 本發明化合物 苛性钟 亞硫酸氫納 防腐劑 香料 離子交換水 於離子交換水中加入丙二醇及苛性鉀並溶解,加熱保 持70°C (水相)。將其他成分混合加熱融解而保持於70°C (油相)。將油相缓缓加於水相,全部加完後暫保持該溫度, 使其起反應。之後,以均質混合機乳化均勻,在充分攪拌 中冷卻到30°C。 34 320557 1-353246 乳霜 (配方)
將两二醇及乙二胺四乙酸 解,保持在70t (水相)。將\ λ 在70t:(油相),將油相、、他成/刀混合加熱融解而. 將油相繞緩加 化’以均質愿合機乳化均 /絲7GC進灯於 配方例,在攪拌中冷卻到30t (配方) 硬脂酸 去水山梨醇單硬脂酸酯 聚氧乙烯(20莫耳) 去水山梨醇單硬脂酸酯 熊果素 亞硫酸氫鈉 丙二醇 本發明化合物 三辛酸甘油酯 鯊缔 對二曱胺基苯曱酸辛酯 乙一胺四乙酸二鋼鹽 對备基苯曱酸乙酯 香料 離子交換水 (製法) 5.0質量% 7. 0 0. 03 10. 0 0. 05 10. 0 5. 0 3. 0 0. 01 0· 3 適量 剩餘部分 二鈉鹽加於離子交換水而溶 320957 35 1353246 固態石蠟 蜜蠟 凡士林 液態石蠟 甘油單硬脂酸酯 P〇E(20)去水山梨醇單月桂酸醋 肥皂粉末 砂 本發明化合物 亞硫酸氫鈉 對羥基苯甲酸乙酯 香料 離子交換水(製法) 5.0質量% 10. 0 15. 0 41. 0
0. 05 0. 03 適量 剩餘部分 將肥皂粉末與硼砂溶解於離子交換水中,加熱溶解而 。呆持在〇 c (水相)。將其他成分混合加熱融解而保持在 C (油相)在攪拌下將油相緩緩加於水相,進行反應。反 應終^後’以均質混合機乳化均勻,乳化後錢拌下冷卻 配方例4 朝.¾ (配方) 2.5質量%
硬脂酸 錄蝶醇 凡士林 320957 1353246 液悲石增 10. 0 POE(IO)單油酸酯 2. 0 聚乙二醇1500 3. 0 三乙醇胺 1.0 叛乙烯聚合物 0. 05 本發明化合物 0. 01 亞硫酸氫鈉 0. 01 對羥基苯曱酸乙酯 0. 3 香料 適量 離子交換水 剩餘部分 (製法)
將緩乙烯聚合物溶解於少量離子交換水(A相)。將聚 乙一醇1500與三乙醇胺加入剩下的離子交換水,加熱溶解 保持在70。(:(水相)。將其他成分混合加熱融解而保持在7〇 C (油相)。將油相加入水相進行預備乳化,加入A相並以 均質混合機乳化均勻,乳化後在充分攪拌中冷卻到3〇t: (配方) 微晶纖 1.0質量% 蜜蠟 2. 0 羊毛脂 20. 0 液態石壤 10. 0 鯊烷 5. 0 去水山梨醇倍半油酸酯 4. 0 37 320957 丄jjj厶叶υ P〇E(20)去水山梨醇單油酸酯 丙二醇 本發明化合物 亞硫酸氫鈉 對羥基笨曱酸乙酯 香料 離子交換水 (製法)
適量 剩餘部分 將丙 ⑽⑽子交換水中,加^保持在赃(水 他成分混合加熱融解而保持在赃(油相)。油S t水相緩緩加入於油相,以均質混合機乳化 句勻礼化後在搜拌下冷卻至3〇°c。 與.穸例_6凌膊( (配方) 95%乙醇 二丙二醇 P〇E(50)油基 竣乙烯聚合物 苛性鈉 L-精胺酸 本發明化合物 10.0質量%15. 〇
0 2-羥基-4甲氧基二苯甲酮磺酸鈉 05 乙一胺四乙酸三鋼二水 0.05 對羥基苯甲酸曱酯 0.2 38 320957 1353246 香料 適量 離子交換水 剩餘部分 (製法) 將羧乙烯聚合物均勻溶解於離子交換水,另一方面將 本發明化合物、POE(50)油基醚溶解於95%乙醇中,而加入 於水相。繼而加入其他成分後,以苛性納、L-精胺酸中和 增黏。 配方例7 美容液 (配方) 1 (A相) 乙醇(95%) 10.0 質量% POE (20)油基十二烧醇 1. 0 泛醇乙醚 0. 1 本發明化合物 2. 0 對羥基苯甲酸甲酯 0. 15 | (B 相) . 氫氧化鉀 _ (C 相) 5· 0 10. 0 0. 03 0. 2 剩餘部分 甘油 二丙二醇 亞硫酸氫納 羧乙烯聚合物 離子交換水 (製法) . 39 320957 1353246 將A相、C相分別溶解均勻 化。繼而加入B相後裝入容器内 配方例8 面眩 (配方) 將A相加入C相而可溶 (A相) 二丙二醇 P〇E(60)硬化蓖麻油 (B相) 本發明化合物 橄欖油 生育酚乙酸酯 對羥基苯甲酸乙酯 香料 (C相) 5. 〇質量% 5. 0 0. 05 5. 0 0. 2 0. 2 0. 2 亞硫酸氯鋼 聚乙烯醇 (皂化度90,聚和度2, 〇〇〇) 乙醇 精製水 (製法) 13. 〇 7.0 剩餘部分 ^相、β相、C相分別溶解均勻 可溶化。繼而將其加入於c相後枣 字B相加入A相而 配方例9 固形粉底 入於各器内。 (配方) 320957 40 1353246
滑石 43.1質量% 向嶺土 15. 0 絲雲母 10. 0 鋅華 7. 0 一氣化欽 3. 8 黃色氧化鐵 2. 9 黑色氧化鐵 0. 2 鯊烷 8. 0 異硬脂酸 4. 0 POE去水山梨醇單油酸酯 3. 0 辛酸異鯨蠟酯 2. 0 本發明化合物 0. 5 防腐劑 適量 香料 適量 (製法), 將滑石至黑色氧化鐵的粉末成分以混合機充分混合 加鯊燒至辛酸異錄蠛酯的油性成分、本發明化合物、防腐 劑、香料而充分揉捏後,裝入於容器内成型。 起友盤1 〇 乳化型粉底(m f ^ (配方) (粉體部) 10. 3質量% 5.4 二氧化鈦 絲雲母 而嶺土 320957 41 1353246 黃色氧化鐵 紅色氧化鐵(bengala) 黑色氧化鐵 (油相) 十甲基環五矽氧烷 11.5 液態石蠟 4.5 聚氧乙烯變性二甲基聚矽氧烷 4. 〇 本發明化合物 0.5 (水相) 精製水 1,3-丁二醇 去水山梨醇倍半油酸酯 防腐劑 香料 (製法) 50.0 適量適量 將水相加熱攪拌後,加入經充分混合粉碎 以均質混合機處理。再加人加熱混合的油相以“混H 處理後’在授拌下加人香料冷卻至室溫。 配^例 (1) 本發明化合物 (2) 天門冬胺酸 (3) 生育紛乙酸酉旨 (4) 甘油 (5) 1,3-丁烯二醇 0. 05質量% 1. 0 0. 01 4.0 4. 0 42 320957 1353246 (6)乙醇 8. 〇 (7)POE(60)硬化蓖麻油 0.5 (8) 對羥基苯甲酸甲醋 (9) 檸檬酸 0.2 〇. 05 (10)棒樣酸納 0. 1 (11)香料 〇. 05 (12)精製水 剩餘部分 (製法) 水溶 將其 溶解⑵、⑷、⑸、⑻及⑽於(12)成為精製 液。另外將(1)、(3)、(7)、(8)、及(11)溶解於(6), 加於刖述的精製水溶液而可溶化,過濾而得化妝水。 配方例12 化妝此 A :醇相 5.0質量% 2. 0 0. 18 0. 1 0. 05 9. 5 0. 5 乙醇 POE油基趟
2-乙基己基-P-二曱基胺苯甲酸酯 本發明化合物 香料 B :水相 1,3-丁二醇 2-0-乙基維生素c °比咯酮羧酸鈉 0.5 乳清萃取液 5.0 菸鹼醯胺 0.3 43 320957 1353246 甘油 5, 羥丙基-/3-環糊精 1. 乙二胺羥乙基三乙酸三鈉 離胺酸 胺曱環酸 精製水 (製法) 將A的醇相加入於B的水相,可溶化而得化妝水 配方例13 乳霜(美白) 鹽酸反式-4-(反式胺甲基環己羰基) 1.0 0. 051. 0 剩餘部分 胺甲基環己烷羧酸 4-曱氧基柳酸鉀 3-0-乙基維生素C 亞麻油酸 硫辛酸鈉 本發明化合物 辅腾 QlO(CoQlO) 1.0質量% 1.0 1.0 0. 3 1.0 3. 0 0. 03 凡士林 二曱基聚矽氧烷 乙醇 山务醇(behenyl alcohol) 鲨肝醇(batyl alcohol) 甘油
1,3-丁二醇
44 3209$7 1353246
聚乙二醇20000 荷荷芭油 鯊烷 植物留醇羥基硬脂酸酯 (phytosteryl hydroxystearate) 季戊四醇四2-乙基己酸酯 聚氧乙烯硬化萬麻油 氫氧化鉀 焦亞硫酸鈉 六偏碟酸鈉 甘草次酸硬脂酯 泛醇乙醚 熊果素 胺甲環酸 生育酚乙酸酯 玻尿酸納 對羥基苯甲酸酯 乙二胺四乙酸三鈉
0. 01 0. 05
0. 05 適量 0. 05 4-t-丁基-4’ -曱氧基二苯曱醯基曱烷 二對曱氧基桂皮酸單2-乙基己酸甘油酉旨 黃色氧化鐵 黃原膠(xanthan gum) 叛乙稀聚合物 精製水 0. 1 適量 剩餘部分 45 . 320957 1353246 配方例14 雙層型乳霜(防曬乳霜) 胺曱環酸 4-甲氧基柳酸舒 本發明化合物 二曱基聚矽氧烷 十曱基環五矽氧烷 三甲基矽氧基矽酸酯 聚氧乙烯·曱基聚矽氧烷共聚物 二丙二醇 棕櫚酸糊精敷蓋微粒子鋅華(6 0 n m) 甘草次酸二舒 麩胱甘肽(glutathione) 硫代牛磺酸 苦參(Sophora flavescens)萃取物 對羥基苯曱酸酯 苯氧基乙醇 乙二胺四乙酸三鈉 2. 0質量% 03 25
'立 曰 適1 適量 適量 對甲氧基桂皮酸2-乙基己酯 7. 5 二曱基二硬脂基銨鋰皂石 (diraethyldistearylammonium hectorite) 0. 5 球狀聚丙烯酸烷酯粉末 5.0 丁基乙基丙二醇 0.5 精製水 剩餘部分 香料 適量 46 320957 1353246 1 方例15 凌膠(美白) 4-甲氧基柳酸卸 白藜蘆醇 二氫硫辛酸 野芝麻(Lamium album var. barbatum) 二曱基聚矽氧烷 甘油 1,3-丁二醇 聚乙二醇1500 聚乙二醇20000 辛酸錄犧酉旨 檸檬酸 檸檬酸鈉 六偏磷酸鈉 本發明化合物 甘草次酸二鉀 微生素C葡萄糖苷 生育酚乙酸酯 黃芩萃取物 虎耳草(Saxifraga stolonifera)萃取物 乙二胺四乙酸三鈉 黃原膠 丙烯酸•甲基丙烯酸烷酯共聚物 (pemulen TR-2) 47 1353246 羧曱基纖維素鈉 聚乙烯醇 對羥基苯甲酸酯 精製水 香料 配方例17 化妝水(保濕) 胺曱環酸 4-曱氧基柳酸鉀 硫辛酸 金縷梅(Hamamelis japonica) 氧化矽敷蓋氧化鋅 次牛項酸 苦參萃取物 桃仁萃取物 山毛櫸的芽萃取物 A醇 本發明化合物 乙醇 甘油 1,3-丁二醇 聚氧乙烯聚氧丙烯癸基十四基醚 六偏構酸鋼 三曱基甘胺酸 聚天門冬酸鈉 0. 2 12. 0 適量 殘餘部分 適量 1.0 質量% 1.0 10. 0 0. 1
49 320957 1353246 α -生育酚2-L-維生素C鱗酸二酯钟 0. 1 硫代牛磺酸 0.1 綠茶萃取物 〇.1 西洋薄荷萃取物 〇.1 鳶尾根萃取物 (Iris Florentina Root Extract) 1. 0 乙二胺四乙酸三鈉 0.1 0. 05 0. 02 適量 剩餘部分 適量 羧乙烯聚合物 氫氧化鉀 苯氧基乙醇 精製水 香料 【圖式簡單說明】 〇 【主要元件符號說明】 50 320957
Claims (1)
- 年1㈣二案 ㈣月以日修正y丨公告本 七、申請專利範圍: 其特徵係以下列一般式(1)表示的雜環化 物或其藥理學上可容許的鹽為有效成分, 1 · 一種美白劑 〇(1) (上式中’ Xl、X2及X3各分別單獨為CR2或N ; 、R2及R3各分別單獨為:Η、Ch烷基、d-6烷氧 基、SH、〇H或NRbRe(Rb及Re各分別單獨為:H、Ci 6烷基、 或II Ci-e烧基,或NRbRc形成飽和或不飽和的5至6員 的雜環); B為下列一般式(B1)或(B2)表示的基,但在χ1=χ2= X3=CRz時’ Β為下列一般式(Β1)所表示的基;(Re)^Cp (B2) Yl、γ2中之一者為N,另一者則為CR5 ; R4、R5、R6各分別單獨為η、Cl_6烷基、(:,_6烷氧基、 C2 7 醯氧基、OH、胺基、-NH-A、-NHCO-A、或~NHC0CH2-A(A 為Cl-6烷基、苯基或5至6員雜環基),或 R4和R5、或和一起與其所鍵結的雜環經縮合 而形成5至6員的烴環; 51 320957(修正版) ••‘ 第981〇4〇28號專利申請案 : |工〇〇年9月16日修正替換頁 t 基(B2)為飽和或不飽和的6員雜環基; 匕為Cm烷基; P為〇至2的整數,p為2時,Ra可相同或不相同; 但 Xi=X2=YfN 且 X3=CR2 時,Rl、R3、R4 及 Re 中之至 ' ^個為Cl-3炫基以外的基)。 · 3. 申叫專利範圍第1項的美白劑,其中,Β為基(B1)。 } 如申„月專利範圍第2項的美白劑,其中,前述有效成分 為下列一般式(1-1)表示的雜環化合物或其藥理學上可 容許的鹽, 赢(1-1) (上式中 ’ Χι、X2、X3、Rl、R3、R4、r5 及 r6 與前述 一般式(1)中的定義相同)。 4.如申請專利範圍第3項的美白劑,其中,前述有效成分 為下列一般式(Ι-la)表示的雜環化合物或其藥理學上 可容許的鹽, 52 320957(修正版)(1-1 a) 與前述一般式(1) (上式中 ’ Ri、R2、R3、R4、R5 及 r6 中的定義相同)。 ’其中,Xl=X2 = X3 =N。 ’其中 ’ Xl=X2 = X3=CR2。 ’其中,Xi=X2=N、x3=cr2 5 ’如申請專利範圍第3項的美白劑 6. 如申請專利範圍第3項的美白劑 7. 如申請專利範圍第2項的美白劑 且 Y2 = N 〇 8·如申請專利範圍第2項至第7項中任一項的美白劑,其 中,1^及16各分別單獨為11或(:16烷基。 9·如申請專利範圍第2項至第7項中任一項的美白劑’其 中,R!及R3的至少一方為NRbRc。 1〇.如申請專利範圍第2項至第4項或第7項中任一項的美 白劑,其中,Xl、心及χ3的至少一個為⑽^為Η或 ^-6炫基。 U.:令請專利範圍第2項至第7項中任一項的美白劑,且 中,匕及匕各分別單獨為ίί或C,_6烷基。 ^申請專利範圍第2項至第7項中任一項的美白劑,其 R4為H Ci-6炫基、c!-6貌氧基、C2 7酿氧基、〇H或 艰基。 幻0957(修正版) 53 第981〇4〇28號專利申請索 ,q 1 100年9月16日修正替換頁 .如申請專利範圍第2項至第7項令任—項的美白劑,其 中,R4 為-NH-A、-NHC0-A 或-NHC0CH2~A,或和 R5 — 起與· 其鍵結的雜環經縮合而形成5至6員的烴環。 4·如申睛專利範圍第1項的美白劑’其中,乂丨、X2及χ3 的至少一個為Ν,Β為基(Β2)。 , 15·如申請專利範圍第14項的美白劑,其中,Χι=χ2=Ν、Χ3= ' CR2 〇 、 16·如申請專利範圍第15項的美白劑,其中,前述有效成 分為下列一般式(1-2)表示的雜環化合物或其藥理學上魯 可容許的鹽,(R.) (1^2) (上式中,Rl、L、R3、Ra及p與前述一般式(1)中鲁 的定義相同)。 如申請專利範圍第16項的美白劑,其中,p=0。 18.如申請專利範圍第14項至第17項中任一項的美白劑, 其令’ L、R2及Ra各分別單獨為H、G-6烷基、Cm烷氧 基或NRbRc。 19·如申請專利範圍第1項至第7項、第14至17項中任— 項的美白劑’其中’前述有效成分會抑制黑色素的生成。 54 320957(修正版) 1.353246 · ________ 第981〇4〇28號專利申諳荦 , h〇〇年9月16日修正替^¥ 20. —種皮膚外用劑,係調配有以下列一般式(1)表示的雜 環化合物或其藥理學上可容許的鹽,(式中,Χι、χ2及χ3各分別單獨為CR2或N ;R!、R2及R3各分別單獨為:Η、G-6烷基、匕-6烷氧 基、SH、OH或NRbRc(Rb及Re各分別單獨為:H、Ci 6烷基、 或經Ci_6院基’或NRbRc形成飽和或不飽和的5至β昌 的雜環); 但在χι=χ2=Β為下列一般式(Β1)或(Β2)表示的基, X3=CR2時,Β為下列一般式(Bi)所表示的基Yl、Υ2中之一者為Ν,另一者則為cr5; h、R5、R6各分別單獨為H、Cl_e烷基、Ci6烷氧基、 C” 醯氧基、0H、胺基、_,A、―NHC〇_A、或,β—a(a 為Ci-e烷基、苯基或5至6員雜環基),或 广和R5、或Re-起與其所鍵結_環經縮合 而形成5至6員的烴環; 基(B2)為不飽和的β員雜環基; 320957(修正版) 55Ra為Cl-6烧基; P為0至2的整數,p為2時,Ra可相同或不相同; 但 Χι=Χ2=Υι=Ν 且 X3=CR2 時,R!、R3、尺4及 r6 中之至 少一個為Cl-3烷基以外的基), 惟,B 為基(B2)時,X!=X2=N,X3=CR2。 21. —種化妝料,係調配有以下列一般式(1)表示的雜環化 合物或其藥理學上可容許的鹽,(上式中,Xi、X2及X3各分別單獨為(^2或n ; Ri、R2及R3各分別單獨為:Η、C,-6烷基、Ch烷氧 基、SH、〇H或NRbRc(Rb及Re各分別單獨為·· h、C16烷基、 或經Cl—6燒基,或服也形成飽和或不飽和的5至6員 的雜環); B為下列一般式(B1)或(B2)表示的基,但在X丨=χ2= X3~CR2時’ β為下列一般式(B1)所表示的基;Υι、Y2中之一者為N,另一者則為CR5 ; R4、Rs、Re各分別單獨為H、Cm烷基、Ch烷氧基、 56 320957(修正版) C2-7 醯氧基、OH、胺基、-μη-a、〜NHCO-A、或-NHCOCH2-A(A 為Ci-6烧基、苯基或5至6員雜環基),或 匕和R5、或Rs和Re —起與其所鍵結的雜環經縮合 而形成5至6員的烴環; 基(B2)為不飽和的6員雜環基; 匕為Ch烷基; P為0至2的整數’ p為2時,Ratf相同或不相同; 但Χι=Χ2=Υι=Ν且X3=CR2時,匕、r3、R4及匕中之至 )個為Cl-3烷基以外的基), 惟 ’ B 為基(B2)時,XfXfN,x3=CR2。 57 320957(修正版)
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