CN117545456A

CN117545456A - 皮肤渗透用化妆料和皮肤渗透用化妆料的制造方法

Info

Publication number: CN117545456A
Application number: CN202280044186.3A
Authority: CN
Inventors: 内山智哉; 林淑婷; 冈本亨
Original assignee: Shiseido Co Ltd
Current assignee: Shiseido Co Ltd
Priority date: 2021-07-21
Filing date: 2022-07-08
Publication date: 2024-02-09
Also published as: WO2023002873A1; JPWO2023002873A1

Abstract

提供一种皮肤渗透用化妆料，其含有(A)低分子甜菜碱、(B)多元醇、(C)皮肤状态改善成分和(D)水。

Description

皮肤渗透用化妆料和皮肤渗透用化妆料的制造方法

技术领域

本发明涉及皮肤渗透用化妆料和皮肤渗透用化妆料的制造方法。

背景技术

以往，已知在涂布于皮肤而使用的外用剂中，添加促进药剂成分的经皮吸收的成分，提高经皮吸收性。例如，专利文献1中记载了在用于局部适用于皮肤的表面的组合物中，利用包含胆碱和香叶酸的盐的离子性液体，改善镇痛剂/解热剂，抗抑郁剂这样的医药成分的经皮输送。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特表2016-535781号公报

发明内容

发明所要解决的课题

在化妆料的领域中强烈要求外用剂中的有效成分(活性成分)的经皮吸收性的提高。然而，化妆料的有效成分为美白成分、抗老化成分这样的发挥皮肤状态改善的成分，因此在化妆料的情况下，要求被摄取至皮肤之后，没有迅速地透过皮肤，渗透至皮肤内而充分地作用于皮肤组织，即，皮肤渗透用。因此，有时即使将促进医药领域所使用的经皮吸收的技术转用于化妆料也得不到所期望的效果。此外，在医药领域中，存在妥协于皮肤受到破坏而优先经皮吸收促进的情况。然而，在使有效成分渗透至皮肤来使用的化妆料的情况下，为了尽可能避免皮肤受到不良影响(刺激等)，经皮吸收促进成分的选择的限制也多。

鉴于上述方面，本发明的一方式的课题在于提供皮肤状态改善成分的经皮吸收性优异的皮肤渗透用的化妆料。

用于解决课题的方法

用于解决上述课题的本发明的一方式为含有(A)低分子甜菜碱、(B)多元醇、(C)皮肤状态改善成分和(D)水的皮肤渗透用化妆料。

发明的效果

根据本发明的一方式，能够提供皮肤状态改善成分的经皮吸收性优异的皮肤渗透用的化妆料。

附图说明

图1为表示例A1和例A2中的由试样中的复合溶剂的浓度带来的皮肤状态改善成分的溶解量的图。

图2为表示例B1和例B2中的由试样中的复合溶剂的浓度带来的皮肤状态改善成分的溶解量的图。

图3为表示例B1中的由试样中的复合溶剂的浓度带来的皮肤状态改善成分的溶解量的图。

图4为表示例1-1～例1-3中的50％水蒸发后的皮肤状态改善成分的累积透过量的变化的图。

图5为表示例1-4和例1-5中的83％水蒸发后的皮肤状态改善成分的累积透过量的变化的图。

图6为表示例2-1～例2-3中的皮肤状态改善成分的累积透过量的变化的图。

图7为表示例2-1～例2-3的通量的差异的图。

具体实施方式

在本说明书中，“皮肤渗透用(或皮肤内渗透用)”是指将预定成分为主以渗透至皮肤内的目的。这里，“皮肤渗透”是指不仅预定成分被摄取至皮肤，而且预定成分扩散至皮肤内。因此，在称为皮肤渗透性高的情况下，除了预定成分易于被皮肤吸收以外，预定成分易于停留于皮肤内(也称为皮肤内滞留性)也包括在内。

此外，“化妆料”可以为化妆品或准药品，优选为化妆水、乳液、美容液等皮肤护理制品或基础化妆品的方式。此外，可以为头发护理液、护手霜、润体霜、爽身水等个性化护理制品(卫生日用品)的方式。化妆料的性状可以为被称为化妆水、乳膏、乳液、凝胶、膏的性状，可以为与空气等气体混合或混合并排出的泡状(泡沫状)。另外，在乳液的情况下，可以为水包油型、油包水型、或其它方式。

本方式的皮肤渗透用化妆料(皮肤内渗透用化妆料)通过使用组合有低分子甜菜碱和多元醇的溶剂，从而提高美白剂、抗老化剂这样的皮肤状态改善成分(活性成分，之后详述)的经皮吸收性，特别是皮肤渗透性。作为决定特定成分的皮肤的渗透容易性的因素之一，可举出化妆料基剂与皮肤之间的特定成分的分配性。根据本方式，能够使化妆料基剂与特别是作为皮肤的最表层的角质层之间的分配进行最佳化。此外，根据本方式的皮肤渗透用化妆料，能够从涂布于皮肤上而形成的涂布膜长期地持续地渗透。

此外，在医药领域等所使用的以往的溶剂中，有时引起发挥优异的皮肤渗透性的物质对于皮肤的破坏。与此相对，本方式中，由溶剂带来的对于皮肤的破坏没有产生或几乎没有产生，因此能够遍及一定程度的宽的面积进行涂布，能够遍及皮肤的宽范围，而发挥皮肤改善成分的功能。

＜(A)低分子甜菜碱＞

(A)低分子甜菜碱为与后述的(B)多元醇进行组合，作为皮肤状态改善成分的渗透促进剂起作用的物质。(A)低分子甜菜碱可以为分子量200以下的甜菜碱，优选分子量为150以下。通过使用上述分子量的甜菜碱，从而能够降低破坏皮肤的可能性，降低或消除对于皮肤的刺激，即使用者在触觉或视觉上能够察觉到的不适症状(疼痛感、瘙痒、发疹、发红等)。

此外，(A)低分子甜菜碱可以包含季铵碱、锍碱、鏻碱等在分子内形成两性离子的物质。

进一步，作为(A)低分子甜菜碱，适合使用下式(I)所示的季铵盐。

[化1]

〔式中，R₁、R₂和R₃各自独立地表示碳原子数1以上6以下的烷基，n表示正整数，R₁、R₂和R₃的碳原子数的和与n的总和为9以下〕

上式(I)中，R₁～R₃可以为碳原子数1以上6以下的直链或支链的烷基。即，作为R₁～R₃的各自的具体例，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、或2,3-二甲基丁基等。这里，R₁～R₃可以相同也可以不同。

作为(A)低分子甜菜碱的具体例，可举出三甲基甘氨酸(式(I)中，R₁～R₃为甲基，n＝1)，乙基二甲基甘氨酸(式(I)中，R₁～R₃中的一个为乙基，其它为甲基，n＝1)，丙基二甲基甘氨酸(式(I)中，R₁～R₃中的一个为丙基，其它为甲基，n＝1)，丙基甜菜碱(propiobetaine)(式(I)中，R₁～R₃为甲基，n＝2)，丁基甜菜碱(butyrobetaine)(式(I)中，R₁～R₃为甲基，n＝3)等。这些低分子甜菜碱能够单独使用或组合使用2种以上。这些之中，优选使用烷基的碳原子数更少，亲水性高的三甲基甘氨酸。

(A)低分子甜菜碱相对于皮肤渗透用化妆料的总量的含量可以优选为0.1质量％以上20质量％以下，更优选为1质量％以上10质量％以下。通过使(A)低分子甜菜碱的含量处于上述范围内，从而能够促进皮肤状态改善成分的溶解，使皮肤状态改善成分以适当的速度渗透至皮肤。

＜(B)多元醇＞

(B)多元醇与上述(A)低分子甜菜碱组合，作为皮肤状态改善成分的渗透促进剂起作用。(B)多元醇通过与(A)低分子甜菜碱的并用，具有发挥皮肤状态改善成分的良好的渗透促进作用，并且对于皮肤的刺激也少这样的优点，对于敏感的皮肤也能够使用。

(B)多元醇可以为2价以上9价以下的醇，优选为3价以上6价以下的链状或环状的多元醇。此外，(B)多元醇优选为糖醇。(B)多元醇的碳原子数优选为4以上12以下。

作为(B)多元醇的具体例，可举出丙二醇、1,3-丁二醇、戊二醇、亚戊基二醇、己二醇、己二醇(2-甲基-2,4-戊二醇)、异戊二烯二醇(3-甲基-1,3-丁二醇)、甘油(glycerin)、赤藓醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、蔗糖等。这些多元醇能够单独使用或组合使用2种以上。上述之中，能够与(A)低分子甜菜碱形成氢键而形成稳定的结构，易于形成均匀且透明的相，因此优选使用木糖醇。

(B)多元醇相对于皮肤渗透用化妆料的总量的含量优选为0.1质量％以上50质量％以下，更优选为1质量％以上10质量％以下。通过使(B)多元醇的含量为上述范围，从而能够与(A)低分子甜菜碱一起提高皮肤状态改善成分的经皮吸收性。

＜(A)低分子甜菜碱和(B)多元醇的组合＞

(A)低分子甜菜碱和(B)多元醇可以为在进行了混合的情况下，由于分子间相互作用，所得的混合物的熔点大幅降低的物质。例如，即使两者在常温下都是固体，通过进行混合而在常温下能够变为液体或不定形的状态(非晶质)的状态。本方式中的(A)低分子甜菜碱和(B)多元醇能够通过组合而形成络合物，构成被称为深共晶溶剂(Deep EutecticSolvent；DES)或离子液体(Ion Liquid；IL)的物质。将具有比通过这样混合多个成分而得的混合前的成分的熔点低的熔点的液体溶剂有时称为复合溶剂。

本方式中，使用组合有(A)低分子甜菜碱和(B)多元醇的络合物(复合溶剂)。更具体而言，没有将(A)低分子甜菜碱和(B)多元醇分开地添加以调制化妆料，预先在混合(A)低分子甜菜碱和(B)多元醇以形成络合物时，在该复合溶剂中溶解皮肤状态改善成分以调制化妆料。

本方式中，通过使用组合有成分(A)和成分(B)的复合溶剂，从而在化妆料的涂布后，化妆料的基剂与皮肤之间，皮肤状态改善成分(后述的成分(C))的扩散(分配)得以最佳化，由此易于以适当的速度被摄取至皮肤内。进一步，根据上述构成，能够增加皮肤状态改善成分在皮肤内的滞留时间。这样，根据本方式，皮肤状态改善成分能够作用于皮肤的时间变长，能够充分地发挥皮肤状态改善成分的功能。

此外，上述那样，通过(A)低分子甜菜碱和(B)多元醇的组合，能够使皮肤状态改善成分以适当的浓度进行溶解。皮肤状态改善成分包括不易溶于化妆料领域中通常使用的溶剂的成分，能够通过本方式中的复合溶剂，以适当的浓度含有皮肤状态改善成分，获得能够良好地发挥皮肤状态改善功能的化妆料。进一步，(A)低分子甜菜碱与(B)多元醇的组合的稳定性，特别是热稳定性也高，能够长期维持化妆料的作用。此外，所得的皮肤渗透用化妆料的pH也维持于作为化妆料的适当的范围，即4.0以上10.0以下，优选为6.0以上8.0以下的范围。因此，本方式的化妆料也适用于对于pH敏感的使用者。

(A)低分子甜菜碱的摩尔量(M_A)相对于(B)多元醇的摩尔量(M_B)的比的值(M_A/M_B)优选为0.01以上10以下，更优选为0.1以上5以下，进一步优选为0.2以上2以下。通过使上述比的值为上述范围，从而成分(a)和成分(b)能够良好地混合，形成稳定的复合溶剂。此外，(A)低分子甜菜碱的含有质量(W_A)与(B)多元醇的含有质量(W_B)的比的值(W_A/W_B)优选为0.005以上10以下，更优选为0.05以上5.0以下。

(A)低分子甜菜碱和(B)多元醇的合计量相对于化妆料总量，优选为0.2质量％以上70质量％以下，更优选为2质量％以上20质量％以下。

＜(C)皮肤状态改善成分＞

(C)皮肤状态改善成分如果为改善皮肤的某种状态的成分，则没有特别限定，可以为具有美白、抗老化、抗氧化、皱纹改善、色斑降低、纹理提高、弹性提高、光泽提高、水分量提高、色相提高、黑色素降低、血液循环状态提高、保湿和细胞活化的1个以上的作用的成分。这些之中，适合使用主要具有美白作用的成分。此外，成分(C)优选为亲水性或水溶性的有机化合物。(C)皮肤状态改善剂(经皮吸收得以促进的药剂)如果具有上述作用，则不受限定，优选可以为1-辛醇/表示水分配系数的logP值为3.0以下的亲水性药剂。作为(C)皮肤状态改善剂，更优选可举出熊果苷(LogP＝-0.6)、L-抗坏血酸(LogP＝-1.6)、抗坏血酸葡糖苷(LogP＝-5.9)氢醌(LogP＝-0.6)、谷胱甘肽(LogP＝-4.5)、泛酸(LogP＝-1.1)、凝血酸(LogP＝-2)、哌啶丙酸(LogP＝-2.06)、曲酸(LogP＝-0.9)、L-半胱氨酸(LogP＝-2.5)、鞣花酸(LogP＝1.1)、4-正丁基间苯二酚(LogP＝2.4)、间苯二酚(LogP＝0.8)、卢丁(LogP＝-1.3)、色氨酸(LogP＝-1.1)、组氨酸(LogP＝-3.2)、五羟黄酮(LogP＝1.5)、槲皮苷(LogP＝0.9)等黄酮类、儿茶素(LogP＝0.4)和其衍生物、没食子酸(LogP＝0.7)和其衍生物、细胞分裂素(LogP＝1)、α-硫辛酸(LogP＝1.7)、异抗坏血酸(LogP＝-1.6)和其衍生物、硫代牛磺酸(LogP＝-0.1)、脲(LogP＝-1.4)、尼古丁(LogP＝1.2)和其衍生物、烟酸(LogP＝0.4)、烟酰胺(logP＝-0.4)、4-甲氧基水杨酸(LogP＝2.33)、羟基脯氨酸(LogP＝-3.3)、丝氨酸(LogP＝-3.1)、甘氨酰甘氨酸(logP＝-2.3)、谷氨酸(LogP＝-3.7)、精氨酸(LogP＝-4.2)、丙氨酸(LogP＝-3)、米诺地尔(LogP＝1.2)、D-葡糖胺(LogP＝-2.8)、N-乙酰-D-葡糖胺(LogP＝-1.7)、透明质酸(LogP＝-7.4)、棉子糖(LogP＝-5.8)、壬二酸(LogP＝1.6)、γ-氨基丁酸(LogP＝-3.2)、尿囊素(LogP＝-2.2)、L-肉碱(LogP＝-0.2)、生物素(LogP＝0.3)、羟基乙基咪唑烷酮(LogP＝-1.5)、嘧啶基吡唑化合物(LogP＝3以下)、例如，2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-4,6-二甲基嘧啶、2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-4,5,6-三甲基嘧啶、5-乙基-2-(4-乙基-3,5-二甲基吡唑-1-基)-4,6-二甲基嘧啶)和它们的盐酸盐等。

(C)皮肤状态改善成分可以以盐的方式，优选为药学上可容许的盐的方式，例如钠盐、钾盐的方式得以配合。此外，以上所例示的(C)皮肤状态改善成分能够单独使用或组合使用2种以上。

另外，LogP是根据Chemical Reviews vol71(6)，525(1971)等所定义的水与在辛醇中的物质的分配的容易性，表示极性的系数，为通过烧瓶振荡法而得的1-辛醇/水(pH7.4缓冲溶液)所实测的分配系数的对数。烧瓶振荡法为(1)将水和1-辛醇混合24小时以上以饱和，(2)与测定对象物质一起放入烧瓶并振荡，(3)通过离心分离进行相分离，(4)定量各相所包含的对象物质的方法。此外，LogP也能够通过软件“EPI Suite(商标)”(能够由UnitedStates Environmental Protection Agency，https://www.epa.gov/tsca-screening-tools/download-epi-suitetm-estimation-program-interface-v411获得)来计算。

(C)皮肤状态改善成分如果具有上述皮肤改善作用，则不受限定，特别适合使用L-抗坏血酸葡糖苷(LogP＝-5.9)、凝血酸(LogP＝-2)和其盐、烟酰胺(logP＝-0.4)、4-甲氧基水杨酸(LogP＝2.33)和其盐、甘氨酰甘氨酸(logP＝-2.3)、透明质酸(LogP＝-7.4)、羟基乙基咪唑烷酮(LogP＝-1.5)哌啶丙酸(LogP＝-2.06)、下述通式(II)所示的嘧啶基吡唑化合物或它们的盐等。这些之中，适合使用下述通式(II)所示的嘧啶基吡唑化合物或它们的盐。

[化2]

〔式中，R₁、R₃、R₄和R₆各自独立地为碳原子数1～3的烷基，R₂和R₅各自独立地为氢原子或碳原子数1～3的烷基〕

所示的化合物(LogP＝3以下)。具体而言，可举出2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-4,6-二甲基嘧啶和其盐酸盐、2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-4,5,6-三甲基嘧啶、5-乙基-2-(4-乙基-3,5-二甲基吡唑-1-基)-4,6-二甲基嘧啶等。其中，优选为2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-4,6-二甲基嘧啶盐酸盐(LogP＝1.36)。

另外，在包含上述2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-4,6-二甲基嘧啶盐酸盐(LogP＝1.36)的化妆料中配合有经皮吸收促进剂的情况下，可以根据整体的处方、使用者的体质、使用条件等而对于皮肤产生刺激，通过将本方式的上述复合溶剂((A)低分子甜菜碱和(B)多元醇)的组合)作为经皮吸收促进成分使用，从而能够获得高皮肤渗透性，并且降低或消除对于皮肤渗透时的刺激。

本方式的化妆料中的(C)皮肤状态改善成分的含量相对于化妆料的总量，优选为0.01质量％以上10质量％以下，更优选为0.1质量％以上5质量％以下。

此外，(C)皮肤状态改善成分的含量(W_C)相对于(A)低分子甜菜碱的含量(W_A)和(B)多元醇的含量(W_B)的合计的比的值(W_C/(W_A+W_B))以质量或重量为基础计，优选为0.001以上10以下，更优选为0.01以上3以下。根据基于上述比的值的配合，(C)皮肤状态改善成分能够良好地溶解于溶剂中，此外(C)皮肤状态改善成分的经皮吸收性也提高，良好地发挥其功能。

＜(D)水＞

(D)水可以为离子交换水、精制水、水道水等。本方式的化妆料中的水的含量取决于获得的化妆料的性状，相对于化妆料的总量，优选为10质量％以上95质量％以下，更优选为30质量％以上80质量％以下。

＜其它成分＞

本方式的皮肤渗透用化妆料可以在不阻碍本方式的效果的范围内，含有上述成分(A)～成分(D)以外的其它成分。其它成分可以为例如(D)水以外的水性成分。更具体而言，可以为水溶性醇、水相增稠剂、保湿剂、螯合剂、防腐剂、中和剂、色素等。

上述水溶性醇可以为低级醇，可举出例如乙醇、丙醇、异丙醇、异丁基醇、叔丁基醇等。

另外，作为保湿剂，能够使用2价或3价的多元醇。在该情况下，作为保湿剂使用的多元醇能够在调制时与水和/或水性成分一起添加。此外，保湿剂优选在(A)低分子甜菜碱和(B)多元醇混合而成的复合溶剂中溶解(C)皮肤状态改善成分之后，添加。在该情况下，能够相对于化妆料的总量，以0.001质量％以上50质量％以下使用作为保湿剂的多元醇。

进一步，作为其它成分，可举出油性成分、水溶性聚合物、成分(a)以外的表面活性剂、无机粉末、聚合物粉末等。油性成分可以为烃油、酯油、高级脂肪酸、高级醇、硅油、液体油脂、固体油脂、蜡、香料、油相增稠剂等。

表面活性剂可以为阳离子性表面活性剂、阴离子性表面活性剂、非离子性表面活性剂和两性表面活性剂的任一者。

此外，水溶性聚合物可以为丙烯酸系聚合物，更具体而言，包含丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸烷基酯、丙烯酰胺、和甲基丙烯酰胺的1个以上来源的单体单元的聚合物、或它们的盐等。例如，可以为羧基烯类聚合物(卡波姆)等。

＜皮肤渗透用化妆料的制造方法＞

本发明的一方式可以为包括：将(A)低分子甜菜碱和(B)多元醇进行混合以获得络合物(复合溶剂)，在该络合物中添加(C)皮肤状态改善成分之后，添加(D)水的皮肤渗透用化妆料的制造方法。这里，也能够在络合物中添加(C)皮肤状态改善成分时，没有稀释络合物，即，不添加(A)低分子甜菜碱和(B)多元醇以外的成分，添加(C)皮肤状态改善成分以进行混合，也能够在将络合物稀释之后添加(C)皮肤状态改善成分并混合。

此外，本发明的一方式可以为在将(A)低分子甜菜碱和(B)多元醇进行混合而得的络合物中添加(C)皮肤状态改善成分之后，添加(D)水从而制造的皮肤渗透用化妆料。这里，也能够在络合物中添加(C)皮肤状态改善成分时，没有稀释络合物，即，不添加(A)低分子甜菜碱和(B)多元醇以外的成分，添加(C)皮肤状态改善成分以进行混合，也能够在将络合物稀释之后添加(C)皮肤状态改善成分并混合。

实施例

＝由复合溶剂的量带来的分配变化的验证(例A1和例A2)＝

＜试样调制＞

(例A1)

在将三甲基甘氨酸和木糖醇以质量比3.4：6.6进行混合而得的复合溶剂中，添加离子交换水，以使复合溶剂的比例分别成为0质量％、20质量％和60质量％的方式进行稀释。而且，在稀释成各浓度的溶剂中，将2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-4,6-二甲基嘧啶盐酸盐(LogP＝1.36)(以下，称为化合物a的皮肤状态改善成分)进行添加直至产生化合物a的沉淀物之后，利用氢氧化钾调整为约pH6.0。

(例A2)

在将双丙甘醇和甘油以质量比1：1进行混合而得的复合溶剂中，添加离子交换水，以使复合溶剂的比例分别成为0质量％、20质量％和60质量％的方式进行稀释。而且，在被稀释的各自的溶剂中，将化合物a进行添加直至产生化合物a的沉淀物。与例A1同样，添加直至产生化合物a的沉淀物之后，利用氢氧化钾调整为约pH6.0。

＜化合物a的溶解量的测定＞

将例A1和例A2的试样(以不同的比例包含复合溶剂的合计6个水系组合物)分别在螺纹管(maruemu公司)中调制，使用离心分离机CF 7D2(HITACHI)，以2300rpm离心2小时。然后，将上清液转移至CENTRIFUGE WARE(HITACHI)，进一步通过超离心分离机CP100WX(HITACHI)，以65000rpm进行2小时超离心，分离化合物a的沉淀物，回收该上清液，将上清液的化合物a的量通过高耐压HPLC LC-2030C(Shimadzu公司)的UV检测器(检测波长：257nm)进行定量而求出。图1显示相对于试样中的复合溶剂的量(质量％)，化合物a的量(质量％)(饱和溶解量)。

图1所示那样，在使用了惯用的溶剂(保湿剂)的例A2的情况下，随着复合溶剂的浓度增加，化合物a的浓度(溶剂へ的溶解度)也上升，但是在利用了包含低分子甜菜碱与多元醇的组合的复合溶剂的例A1中，即使溶剂的浓度上升，化合物a在复合溶剂中的溶解度也几乎没有变化，甚至稍微降低。因此，在使用了低分子甜菜碱与多元醇的组合的情况下，认为通过水的蒸发等而复合溶剂的浓度上升，从而化合物a在溶剂中的溶解度降低，促进化合物a向皮肤侧的分配(扩散)，能够使化合物a更易于渗透至皮肤。

＝由复合溶剂的量带来的分配变化的验证(例B1和例B2)＝

＜试样调制＞

(例B1)

在将三甲基甘氨酸和木糖醇以质量比3.4：6.6进行混合而得的复合溶剂中，添加离子交换水，以使复合溶剂的比例分别成为0质量％、20质量％和60质量％的方式进行稀释。而且，在稀释成各浓度的溶剂中，将4-甲氧基水杨酸(LogP＝2.33)的钾盐(以下，称为化合物b的皮肤状态改善成分)进行添加直至产生化合物b的沉淀物。

(例B2)

在将双丙甘醇和甘油以质量比1：1进行混合而得的复合溶剂中，添加离子交换水，以使复合溶剂的比例分别成为0质量％(与上述相同)、20质量％和60质量％的方式进行稀释。而且，在被稀释的各自的溶剂中，将化合物b与例B1同样，进行添加直至产生化合物b的沉淀物。

＜化合物b的溶解量的测定＞

将例B1和例B2的试样(以不同的比例包含复合溶剂的合计5个水系组合物)分别在螺纹管(maruemu公司)中调制，利用搅拌器进行搅拌，在1天后、2天后、3天后，转移至CENTRIFUGE WA RE(HITACHI)，通过超离心分离机CP100WX(HITACHI)，以50000rpm进行1小时超离心，分离化合物b的沉淀物，回收该上清液，将上清液的化合物b的量通过高耐压HPLCNexera XR(Shimadzu公司)的UV检测器(检测波长：254nm)进行定量而求出。图2显示关于例B1和例B2，相对于试样中的复合溶剂的量(质量％)，化合物b的量(质量％)(饱和溶解量)。此外，图3显示关于例B1，相对于试样中的复合溶剂的量(质量％)，化合物b的量(质量％)(饱和溶解量)。

图2所示那样可知，与使用了惯用的溶剂(保湿剂)的例B2的情况相比，在利用了包含低分子甜菜碱和多元醇的组合的复合溶剂的例B1中，随着复合溶剂的浓度增加，化合物b在复合溶剂中的溶解度进一步降低。此外，在浓度60质量％时，例B1与例B2之间的显著性差异也得以确认。进一步，图3所示那样，在低分子甜菜碱和多元醇的组合(例B1)中，各浓度间的显著性差异也得以确认。因此，在使用了低分子甜菜碱和多元醇的组合的情况下，认为通过水的蒸发等而复合溶剂的浓度上升，从而化合物b在溶剂中的溶解度降低，促进化合物b向皮肤侧的分配(扩散)，能够使化合物b更易于渗透至皮肤。

＝累积透过量＝

＜累积透过量确认用的试样调制I＞

将水系组合物应用于肌肤时的复合溶剂的浓度假定为10质量％，化合物a的浓度假定为0.3％，为了比较从该水系组合物，50质量％的离子交换水挥发时的化合物a的渗透行为，调制例1-1和例1-2的试样。

(例1-1)

在将三甲基甘氨酸和木糖醇以质量比3.4：6.6进行混合而得的复合溶剂中，添加化合物a，进一步利用离子交换水进行稀释以获得水系组合物。具体而言，与水50％蒸发时的组成对应的、三甲基甘氨酸和木糖醇的合计量的比例相对于水系组合物总量成为20质量％，化合物a的比例相对于水系组合物总量成为0.6％的方式调制之后，利用氢氧化钾调整为约pH6.0。

(例1-2)

在将双丙甘醇和甘油以质量比1：1进行混合而得的复合溶剂中，添加化合物a，进一步利用离子交换水进行稀释以获得水系组合物。具体而言，与水50％蒸发时的组成对应的、双丙甘醇和甘油的合计量的比例相对于水系组合物总量成为20质量％，化合物a的比例相对于水系组合物总量成为0.6％的方式调制之后，利用氢氧化钾调整为约pH6.0。

(例1-3)

将化合物a溶解于离子交换水，调制与水50％蒸发时的组成对应的0.6％水溶液之后，利用氢氧化钾调整为约pH6.0，制成对照试样。

＜验证(化合物a的累积透过量)＞

将例1-1～例1-3的试样分别在人工皮肤(Strat-M(注册商标)Membrane(Transdermal Diffusion Test Model)，由Merck Millipore公司获得)的角质层侧应用1mL(无限用量)，在闭塞条件下测定累积透过量。静置型Franz Cell(Cosmo Band公司制“垂直型玻璃制扩散单元”，开口部直径15mm，膜有效面积：1.77cm²，受体容量：7.0mL)，将涂布有试样的上述人工皮肤以使角质层侧成为供给侧的方式设置。受体中填充磷酸缓冲生理盐水(PBS)，温水循环部的温度维持于35.5℃。每隔预定时间，取样受体液，将化合物a的量通过高耐压HPLC LC-2030C(Shimadzu公司)的UV检测器(检测波长：257nm)进行定量，求出累积透过量(nmol/cm²)。将结果显示于图4。

＜累积透过量确认用的试样调制II＞

将水系组合物应用于肌肤时的复合溶剂的浓度假定为10质量％，化合物a的浓度假定为0.3％，为了比较从该水系组合物，83质量％的离子交换水挥发时的化合物a的渗透行为，调制例1-4和例1-5的试样。

(例1-4)

在将三甲基甘氨酸和木糖醇以质量比3.4：6.6进行混合而得的复合溶剂中，添加化合物a，进一步利用离子交换水进行稀释以获得水系组合物。具体而言，与水83％蒸发时的组成对应的、三甲基甘氨酸和木糖醇的合计量的比例相对于水系组合物总量成为60质量％，化合物a的比例相对于水系组合物总量成为1.8％的方式调制之后，利用氢氧化钾调整为约pH6.0。

(例1-5)

在将双丙甘醇和甘油以质量比1：1进行混合而得的复合溶剂中，添加化合物a，进一步利用离子交换水进行稀释以获得水系组合物。具体而言，与水83％蒸发时的组成对应的、双丙甘醇和甘油的合计量的比例相对于水系组合物总量成为60质量％，化合物a的比例相对于水系组合物总量成为1.8％的方式调制之后，利用氢氧化钾调整为约pH6.0。

＜验证(化合物a的累积透过量)＞

将例1-4～例1-5的试样分别在人工皮肤(Strat-M(注册商标)Membrane(Transdermal Diffusion Test Model)，由Merck Millipore公司获得)的角质层侧涂布1mL(无限用量)，与例1-1和例1-2的情况同样地操作，在闭塞条件下测定累积透过量。将结果显示于图5。

另外，如果将水溶性药剂(皮肤改善成分)利用水系基剂施与或涂布，则由于水的蒸发而产生大幅的组成变化，对于经皮吸收特性带来影响。由于难以控制该变化，因此在上述例子中，将假定为预先使一定量的水分蒸发之后的各成分浓度的组合物在无限应用体系中施与，求出稳定流中的经皮吸收速度(Flux)，从而研究本方式的复合溶剂的添加效果。

通过图4和图5能够分别评价水挥发后，溶剂浓度成为20质量％的状态(50体积％的水挥发)、和溶剂浓度成为60质量％的状态(83体积％的水挥发)时的化合物a的经皮吸收量。根据图4，在水50体积％挥发的状态下，可知直至3小时后，使用DPG和甘油作为溶剂的试样(例1-2)与使用三甲基甘氨酸和木糖醇作为复合溶剂的试样(例1-1)中，化合物a的经皮吸收量没有差异。另一方面，根据图5，在水83体积％挥发的状态下，经过1小时后，各例(例1-4和例1-5)之间已经出现显著性差异，暗示水挥发而溶剂被浓缩，从而吸收量增大。

＝对于皮肤渗透性的影响＝

＜试样的调制＞

使用表1所示的原料，调制例2-1～例2-3的化妆水。

(例2-1)

将木糖醇和三甲基甘氨酸进行混合以获得复合溶剂，在该复合溶剂中溶解化合物a之后，混合其它成分。

(例2-2)

与例2-1使用的原料相同，但是事先不混合木糖醇和三甲基甘氨酸，将表2所示的成分投入混合容器内，混合，从而制成例2-2的化妆水试样。

(例2-3)

例2-3中，没有添加例2-1和例2-2中使用的木糖醇和三甲基甘氨酸，调制化妆水。

[表1]

*：与三甲基甘氨酸混合后，与其它成分混合

**：与木糖醇混合后，与其它成分混合

另外，各试样利用氢氧化钾进行pH调整，例2-1和例2-2的化妆料试样的pH为6.52，例2-3(对照)的化妆料试样的pH为6.46。

＜化合物a的累积透过量的测定＞

将例2-1～例2-3的试样以有限用量，以10μL/cm²在开放条件下进行涂布，除此以外，与例1-1～例1-3中的累积透过量的测定同样地操作，求出累积透过量(nmol/cm²)。将结果显示于图6。进一步，求出从3小时后直至8小时后的通量(图6的图的倾斜度)，通过Tukey-Kramer test，在例2-1～例2-3间进行比较。将结果显示于图7。

图6所示那样，能够比较在低分子甜菜碱与多元醇预先混合而成的复合溶剂中添加有皮肤改善成分的试样(例2-1)、分别添加有低分子甜菜碱和多元醇的试样(例2-2)，作为溶剂没有添加低分子甜菜碱和多元醇的试样(例2-3)的经皮吸收量。图6所示那样，可知直至3小时后，例2-1～例2-3之间，通量没有变化，另一方面，3小时以后，来自将低分子甜菜碱与多元醇预先混合而配合的试样(例2-1)的化合物a向皮肤的通量快。进一步，图7所示那样，使用了将低分子甜菜碱与多元醇预先混合而成的复合溶剂的试样(例2-1)的通量显著地高。

以上，基于具体的实施方式和实施例说明本发明，这些实施方式和实施例不过是作为例子进行提示，本发明不受上述实施方式和实施例的限定。在本发明内容的范围内，能够各种变更、修正、置换、删除、附加和组合等。

本申请主张基于2021年7月21申请的日本专利申请2021-120922号的优先权，将其全部内容援用至此。

Claims

1.一种皮肤渗透用化妆料，其含有：

(A)低分子甜菜碱，

(B)多元醇，

(C)皮肤状态改善成分以及

(D)水。

2.根据权利要求1所述的皮肤渗透用化妆料，

所述(B)多元醇为选自由甘油、赤藓醇、木糖醇、山梨糖醇、1,3-丁二醇、丙二醇、戊二醇、亚戊基二醇、己二醇、丙三醇和麦芽糖醇所组成的组中的1种以上。

3.根据权利要求1或2所述的皮肤渗透用化妆料，

所述(A)低分子甜菜碱由下式表示，

[化1]

式中，R₁、R₂和R₃各自独立地为碳原子数1以上6以下的烷基，n为正整数，R₁、R₂和R₃的碳原子数的和与n的总和为9以下。

4.根据权利要求1或2所述的皮肤渗透用化妆料，

所述(A)低分子甜菜碱为选自由三甲基甘氨酸、乙基二甲基甘氨酸、丙基二甲基甘氨酸、丙基甜菜碱和丁基甜菜碱所组成的组中的1种以上。

5.根据权利要求1或2所述的皮肤渗透用化妆料，

所述(A)低分子甜菜碱的摩尔量相对于所述(B)多元醇的摩尔量的比的值为0.01以上10以下。

6.根据权利要求1或2所述的皮肤渗透用化妆料，

所述(A)低分子甜菜碱的含量与所述(B)多元醇的含量的合计相对于所述皮肤渗透用化妆料的总量为0.2质量％以上70质量％以下。

7.根据权利要求1或2所述的皮肤渗透用化妆料，

所述(A)低分子甜菜碱与所述(B)多元醇形成络合物。

8.根据权利要求1或2所述的皮肤渗透用化妆料，

所述(C)皮肤状态改善成分的logP为3以下。

9.根据权利要求1或2所述的皮肤渗透用化妆料，

所述(C)皮肤状态改善成分为选自由L-抗坏血酸葡糖苷、凝血酸、烟酰胺、4-甲氧基水杨酸、甘氨酰甘氨酸、透明质酸、羟基乙基咪唑烷酮、哌啶丙酸、下述通式(II)所示的嘧啶基吡唑化合物所组成的组中的1种以上，或它们的盐，

[化2]

式中，R₁、R₃、R₄和R₆各自独立地为碳原子数1～3的烷基，R₂和R₅各自独立地为氢原子或碳原子数1～3的烷基。

10.一种皮肤渗透用化妆料的制造方法，其包括：

将(A)低分子甜菜碱和(B)多元醇进行混合以获得络合物，

在所述络合物中添加(C)皮肤状态改善成分之后，添加(D)水。

11.一种皮肤渗透用化妆料，其通过在将(A)低分子甜菜碱和(B)多元醇进行混合而得的络合物中，添加(C)皮肤状态改善成分之后，添加(D)水来制造而成。