CN101965177A

CN101965177A - 美白剂和皮肤外用剂

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Publication number: CN101965177A
Application number: CN2009801046832A
Authority: CN
Inventors: 羽生直人; 斎藤智子; 柴田贵子; 佐藤洁; 荻野公大
Original assignee: Shiseido Co Ltd
Current assignee: Shiseido Co Ltd
Priority date: 2008-02-08
Filing date: 2009-02-06
Publication date: 2011-02-02
Also published as: KR20100121617A; ES2655305T3; JP4592820B2; CN101965176B; KR101102640B1; US20100316584A1; KR101047242B1; US20120134944A1; JP4613248B2; TW200938226A; WO2009099194A1; BRPI0908143A2; US8563552B2; EP2251000A4; TWI348920B; KR20100111293A; CN101938988B; EP2250999A1; ES2582227T3; EP3067038B1

Abstract

本发明提供一种具有优良的黑色素生成抑制作用，作为美白剂有用的化合物，以及配合有该化合物的皮肤外用剂。本发明涉及的美白剂以下述通式(1)表示的化合物或其可药用盐作为有效成分。(A是C_1-6烷基、C_5-6环烷基、苯甲基、苯甲基羰基、苯甲酰基、苯基、吡啶基、或嘧啶基；Ra是H、C_1-6烷基、或C_2-6烯基；

是单键或双键，n＝1或2；Y是S或O；R₃、R₄是H、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_2-7酰基、苯基、吡啶基、或嘧啶基等；其中，包含Y的杂环是噻唑啉环，R₄＝Ra＝H，X₁＝X₂＝CH，且p＝0或R₅是C_1-6烷基的情况下，至少1个R₃是C_1-3烷基以外的基团)。

Description

美白剂和皮肤外用剂

相关申请

本申请主张2008年2月8日申请的日本国专利申请2008-29106号以及2008年8月1日申请的日本国专利申请2008-199606号的优先权，在此援引。

技术领域

本发明涉及美白剂和皮肤外用剂，特别是其有效成分。

背景技术

皮肤的色斑、雀斑等色素沉着是以荷尔蒙异常或紫外线刺激为开端，表皮色素细胞内的黑色素生成亢进，黑色素过剩沉着于表皮而产生的。

以防止、改善这种黑色素的异常沉着为目的，一直在皮肤外用剂中配合美白剂。现在，作为美白剂在皮肤外用剂中配合的成分有维生素C衍生物、曲酸、熊果苷(4-羟基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷)或白藜芦醇(Rucinol，ルシノ一ル)(4-正丁基间苯二酚)、鞣花酸等，已知这些成分具有黑色素生成抑制作用。

但是，在其效果和安全性等方面，尚未得到能够十分令人满意的物质，一直期望开发新的美白剂。

另一方面，专利文献1记载了具有抗菌或杀菌效果的2-氨基噻唑化合物。

另外，专利文献2记载了具有C17、20裂合酶抑制效果的噻唑化合物。

另外，专利文献3记载了对有害生物具有防除效果的噻唑啉化合物。

但是，这些文献对于黑色素生成抑制作用和美白效果均没有记载。

【专利文献1】专利第3033178号公报

【专利文献2】特表2005-532983号公报

【专利文献3】特开平6-25197号公报

发明内容

本发明是鉴于上述现有技术中的课题做出的，其目的在于提供一种具有优良的黑色素生成抑制作用，作为美白剂有用的化合物，以及配合有该化合物的皮肤外用剂。

为了解决上述课题，本发明人等进行了悉心研究，结果发现特定的杂环化合物具有优良的黑色素生成抑制作用，而且细胞毒性也非常低，从而完成了本发明。

也就是说，本发明涉及的美白剂以下述通式(1)表示的杂环化合物或其可药用盐作为有效成分。

(式中，A是C_1-6烷基、C_5-6环烷基、苯甲基、苯甲基羰基、苯甲酰基、或下述基团(A1)：

X₁是CR₁或N，R₁是H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、或OH；

X₂是CR₂或N，R₂是H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、或OH；

R₅是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、或OH；

p是0～3的整数，p为2～3的情况下，R₅可以相同也可以不同；

Ra是H、C_1-6烷基、或C_2-6烯基；

表示单键或双键，是单键的情况下n＝2，是双键的情况下n＝1，n＝2的情况下，2个R₃可以相同也可以不同，2个R₄也是可以相同也可以不同；

Y是S或O；

R₃、R₄分别独立，是H、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_2-7酰基、或上述基团(A1)，

也可以一个R₃与一个R₄连在一起，形成与它们结合的杂环稠合的饱和或不饱和5～6元烃环，或者也可以

C(R₃)₂或C(R₄)₂分别独立地是C＝CH₂；

其中，含有Y的杂环是噻唑啉环，R₄＝Ra＝H，X₁＝X₂＝CH，且p＝0或者R₅是C_1-6烷基的情况下，至少一个R₃是C_1-3烷基以外的基团。)

另外，本发明还提供一种美白剂，在上述美白剂中，Y是S。

另外，本发明还提供一种美白剂，在上述美白剂中，A是基团(A1)。

另外，本发明还提供一种美白剂，在上述美白剂中，

是单键。

另外，本发明还提供一种美白剂，在上述美白剂中，其用下述通式(1-1)表示。

(式中，R₃、R₄、R₅和Ra与上述通式(1)中的定义相同。)

另外，本发明还提供一种美白剂，在上述美白剂中，通式(1-1)中，R₃分别独立地是H或C_1-6烷基。

另外，本发明还提供一种美白剂，在上述美白剂中，通式(1-1)中，R₄分别独立地是H或C_1-6烷基，或者C(R₄)₂是C＝CH₂。

另外，本发明还提供一种美白剂，在上述美白剂中，其用下述通式(1-2)表示。

(式中，R₃、R₄、R₅和Ra与上述通式(1)中的定义相同。)

另外，本发明还提供一种美白剂，在上述美白剂中，通式(1-2)中，R₃、R₄分别独立地是H或C_1-6烷基。

另外，本发明还提供一种美白剂，在上述美白剂中，

是双键。

另外，本发明还提供一种美白剂，在上述美白剂中，其用下述通式(1-3)表示。

(式中，R₃、R₄、R₅和Ra与上述通式(1)中的定义相同。)

另外，本发明还提供一种美白剂，在上述美白剂中，其用下述通式(1-4)表示。

(式中，R₃、R₄、R₅和Ra与上述通式(1)中的定义相同。)

另外，本发明还提供一种美白剂，在上述美白剂中，通式(1-3)或(1-4)中，R₃是C_1-6烷基或基团(A1)。

另外，本发明还提供一种美白剂，在上述美白剂中，通式(1-3)或(1-4)中，R₄是H或C_1-6烷基。

另外，本发明还提供一种美白剂，在上述美白剂中，Ra是H。

另外，本发明还提供一种美白剂，在上述美白剂中，R₅是C_1-6烷基。

另外，本发明还提供一种美白剂，上述美白剂的有效成分抑制黑色素生成。

另外，本发明还提供一种皮肤外用剂和化妆品，其中配合有上述任意一项所述的杂环化合物或其可药用盐。

本发明的美白剂具有优良的黑色素生成抑制作用，且细胞毒性也非常低，因此能够适合作为美白剂配合到皮肤外用剂中。

具体实施方式

本发明涉及的美白剂用下述通式(1)表示。

通式中，A是C_1-6烷基、C_5-6环烷基、苯甲基、苯甲基羰基、苯甲酰基、或下述通式(A1)表示的基团。

在基团(A1)中，X₁是CR₁或N，R₁是H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、或OH。

X₂是CR₂或N，R₂是H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、或OH。

因此，包含X₁、X₂的不饱和6元环是苯环、吡啶环、或嘧啶环。

R₅是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、或OH，作为R₅的优选例子，可以例举C_1-6烷基。

p是0～3的整数。p是2～3的情况下，R₅可以相同也可以不同。

Ra是H、C_1-6烷基、或C_2-6烯基，作为Ra的优选例子，可以例举H。

表示单键或双键，是单键的情况下，n＝2，是双键的情况下，n＝1。n＝2时，2个R₃可以相同也可以不同，2个R₄也是可以相同也可以不同。

Y是S或O。因此，通式(1)中，包含Y的不饱和5元杂环是噻唑、噻唑啉、

唑、或

唑啉。

R₃、R₄可以分别独立地是H、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_2-7酰基、或上述基团(A1)。另外，一个R₃与一个R₄也可以连在一起，形成与它们结合的杂环稠合的饱和或不饱和的5～6元烃环。或者，C(R₃)₂或C(R₄)₂也可以分别独立地是C＝CH₂。

其中，在本发明中，包含Y的杂环是噻唑啉环，R₄＝Ra＝H，X₁＝X₂＝CH，且p＝0或R₅是C_1-6烷基的情况下，至少一个R₃是C_1-3烷基以外的基团。

作为通式(1)表示的化合物的优选化合物的例子，可以例举Y＝S的化合物。

另外，作为通式(1)表示的化合物的优选化合物的例子，可以例举A是基团(A1)的化合物。

作为A是基团(A1)的化合物的优选例子之一，可以例举

是单键的化合物。作为这种化合物的优选例子，可以例举下述通式(1-1)或通式(1-2)表示的化合物。

(通式(1-1)和(1-2)中，R₃、R₄、R₅和Ra与上述通式(1)中的定义相同。)

作为通式(1-1)表示的化合物的优选例子之一，可以例举R₃分别独立地是H或C_1-6烷基的化合物。

另外，作为通式(1-1)表示的化合物的优选例子之一，可以例举R₄分别独立地是H或C_1-6烷基，或者C(R₄)₂是C＝CH₂的化合物。

另外，作为通式(1-2)表示的化合物的优选例子之一，可以例举R₃、R₄分别独立地是H或C_1-6烷基的化合物。

另外，在通式(1)的化合物中，

是单键且Ra＝H的化合物考虑有下述互变异构体，在本发明中，这种互变异构体也包含在上述通式(1)的化合物中。

另外，作为A是基团(A1)的化合物的优选例子之一，可以例举

是双键的化合物。作为这种化合物的优选例子，可以例举下述通式(1-3)或通式(1-4)表示的化合物。

(通式(1-3)和(1-4)中，R₃、R₄、R₅和Ra与上述通式(1)中的定义相同。)

作为通式(1-3)或(1-4)表示的化合物的优选例子之一，可以例举R₃是C_1-6烷基或基团(A1)的化合物。

另外，作为通式(1-3)或(1-4)表示的化合物的优选例子之一，可以例举R₄是H或C_1-6烷基的化合物。

通式(1)的化合物可以按照公知的方法合成，也可以作为市售产品获得。

合成的情况下，如果分子内存在官能团，该官能团阻碍反应或者有可能阻碍反应时，优选利用适当的保护基使反应有效地进行。保护基的利用可以按照例如Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts著的Protective Groups in Organic Synthesis等实施。

另外，存在配位异构体或几何异构体、光学异构体等异构体的情况下，可以通过进行原料、反应条件的适当选择以及分离操作，得到单纯异构体或几何异构体。在本发明中，也包括通式(1)化合物的单纯异构体或其混合物。

通式(1)中

是单键且Ra＝H的化合物例如可以通过下述方案1所示的反应得到。

方案1：

在方案1中，异(硫)氰酸酯化合物(2)与乙醇胺化合物(3)的反应例如可以在氯仿等适当的溶剂中，根据需要在加热的同时进行。得到的(硫)脲化合物(4)的闭环反应例如可以在酸催化剂存在的条件下加热进行。本反应可以按照例如特开昭62-228089号等记载的方法进行。

另外，也可以象特开平6-25197号记载的方法那样，采用2-亚氨基(或2-氨基)噻唑啉化合物(或

唑啉化合物)与A-X(X是卤素)表示的化合物的反应。本反应通常可以在适当的溶剂中，在三乙胺等碱存在的条件下，根据需要加热进行。

另外，通式(1)中

是双键且Ra＝H的化合物例如可以通过方案2所示的反应获得。

方案2：

在方案2中，(硫)脲化合物(5)与α卤代酮化合物(6)的反应可以在甲醇等适当的溶剂中，在室温下或加热条件下，根据需要在三乙胺等碱存在的条件下进行。本反应可以按照例如特表2005-532983号、专利第3023178号等记载的方法进行。

另外，也可以象专利第3023178号记载的那样，采用2-氨基噻唑化合物(或2-氨基

唑化合物)与A-X(X是卤素)表示的化合物的反应。本反应通常可以在适当的溶剂中，在三乙胺等碱存在的条件下，根据需要加热进行。

另外，通式(1)的化合物根据需要，可以按照常规的方法转变成酸加成盐。作为酸加成盐的酸，可以例举盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等无机酸，乙酸、丙酸、枸橼酸、乳酸、草酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸等有机酸。

另外，通式(1)的化合物也存在多种可以商业获得的产品。例如，可以由Enamine公司(乌克兰)、Pharmeks公司(俄罗斯)、Labotest公司(德国)、Scientific Exchange公司(美国)、Life Chemicals公司(乌克兰)、Asinex公司(俄罗斯)、Vitas-M Laboratory公司(俄罗斯)、ACB Blocks公司(俄罗斯)、Bionet公司(美国)、Princeton Biomolecular公司(美国)、其他各种供应商获得。

通式(1)的化合物具有优良的黑色素生成抑制作用，且细胞毒性也非常低。因此，本化合物作为美白剂有用，能够适合配合到各种皮肤外用剂，特别是以改善或预防色斑、雀斑、灰暗等为目的的皮肤外用剂中。

将通式(1)的化合物作为美白剂配合到皮肤外用剂中时，外用剂总量中的配合量通常为0.0002质量％以上，优选为0.002质量％以上。如果配合量过少，则不能充分发挥效果。上限没有特别规定，通常为30质量％以下，优选为20质量％以下，更优选为5质量％以下。有时即使过量配合，也得不到与增加配合量相称的显著效果，另外，在制剂设计和使用性等方面也会带来影响。

本发明的皮肤外用剂除配合通式(1)的化合物以外，可以按照常规方法制造。

另外，本发明的皮肤外用剂中，除通式(1)的化合物以外，在不损害本发明效果的范围内，可以根据需要适当配合通常化妆品或药品等皮肤外用剂中使用的其他成分，例如油分、润湿剂、紫外线防止剂、抗氧化剂、金属离子封闭剂、表面活性剂、防腐剂、保湿剂、香料、水、醇、增粘剂、粉末、色料、生药、其他各种药效成分等。

而且，也可以适当配合维生素C、抗坏血酸磷酸镁、抗坏血酸葡糖苷、熊果苷、曲酸、白藜芦醇、鞣花酸、氨甲环酸、亚油酸等其他美白剂。

本发明的皮肤外用剂可以广泛适用于化妆品、药品、医药部外品的领域。其剂型只要可以适用于皮肤即可，没有特别限定，例如可以适用溶液状、乳状、固体状、半固体状、粉末状、粉末分散状、水-油二层分离状、水-油-粉末三层分离状、软膏状、凝胶状、气溶胶状、奶油冻状、棒状等任意的剂型。另外，其使用形态也是任意的，可以例举例如化妆水、乳液、面霜、软膜(pack，パツク)、精华素、凝胶等面部基础化妆品，或者粉底、妆前液(化状下地)、遮瑕膏等彩妆化妆品等。

以下，结合具体实例进一步说明本发明，但本发明并不受其限定。

实施例

对于通式(1)的化合物，进行了黑色素生成抑制试验。试验方法如下所述。

黑色素生成抑制试验

(1)细胞接种·试验物质的添加

将小鼠B16黑素瘤细胞以100,000细胞/孔接种在6孔板中。次日，添加试验物质溶液(溶剂：DMSO)。

(2)细胞增殖试验

添加试验物质溶液3天后，抽滤除去培养基，然后，添加含有10％的阿尔玛蓝(Alamar Blue，アラマブル一)溶液的EMEM培养基1ml，使之在37℃下反应。30分钟后，将100μl移至96孔板，在激发波长544nm、测定波长590nm下测定荧光。以其值作为细胞数的相对值，计算出试验物质添加组相对于试验物质未添加组(仅添加溶剂)的细胞数比例(％细胞数)。％细胞数越高，表示细胞毒性越低。％细胞数为80％以上的情况下判断为无毒性，低于80％判断为有毒性。

(3)黑色素定量

将细胞增殖试验后的细胞用PBS洗涤3次后，添加1M NaOH200μL，溶解细胞，测定475nm的吸光度。以该值作为黑色素量的相对值，计算出试验物质添加组相对于试验物质未添加组(仅添加溶剂)的黑色素量比例(％)。黑色素量比例越低，表示黑色素生成抑制效果越高。在判断为无毒性的试验物质终浓度中，以黑色素量比例(％)达到80％以下的最小试验物质终浓度作为黑色素生成抑制最小浓度(ppm)，按照下述标准评价黑色素生成抑制效果。

◎：黑色素生成抑制最小浓度为1ppm以下。

○：黑色素生成抑制最小浓度大于1ppm且为10ppm以下。

×：10ppm以下，没有黑色素生成抑制效果(在10ppm以下时黑色素量比例不能达到80％以下)。

表1～5显示本发明化合物的黑色素生成抑制试验的结果。

表1～5的化合物均确认有黑色素生成抑制效果，几乎所有的化合物在1ppm以下的极低浓度下显示效果。

另外，表中的符号是指下述基团。

Me：甲基、Et：乙基、tBu：叔丁基、

Phe：苯基、Ac：乙酰基

【表1】

【表2】

【表3】

【表4】

【表5】

以下，给出本发明的美白剂涉及的杂环化合物的代表性合成例。使用相应的原料，按照这些合成例进行反应，可以得到各种杂环化合物。

合成例1-1 4-(5，5-二甲基-4，5-二氢噻唑-2-基氨基)苯酚(化合物41)的合成

在50mL茄型烧瓶中加入对甲氧基苯胺(0.60g，4.86mmol)和甲醇(4.0mL)，在室温下滴加异硫氰酸甲代烯丙酯(0.50g，4.42mmol)。滴加结束后，在室温下搅拌12小时。反应结束后，用乙酸乙酯萃取1次，用饱和食盐水洗涤有机相后，用无水硫酸镁干燥。在减压条件下蒸馏除去溶剂，将残渣用乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得到1-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲基烯丙基)硫脲0.79g(收率76％)。

将1-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲基烯丙基)硫脲(0.50g，2.11mmol和35％盐酸(5.0mL)装入到耐压反应器中，封管，在140℃下搅拌5小时。反应结束后，加入3N氢氧化钠水溶液，至pH达到14，用乙酸乙酯萃取2次。用饱和食盐水洗涤有机相后，用无水硫酸镁干燥。在减压条件下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制残渣，得到4-(5，5-二甲基-4，5-二氢噻唑-2-基氨基)苯酚(化合物41)0.19g(收率40％)。

合成例1-2(杂)芳基氨基噻唑啉类的合成

在合成例1-1中，除用原料A代替甲氧基苯胺以外，同样分别合成表6记载的(杂)芳基氨基噻唑啉类。

【表6】

合成例2 4-(吡啶-2-基)-N-邻甲苯甲酰基噻唑-2-胺(化合物2) 的合成

在甲醇975mL中加入三乙胺(14.0g，137mmol)、邻甲苯甲酰基硫脲(11.54g，69.4mmol)、2-(溴乙酰基)吡啶溴化氢盐(19.5g，69.4mmol)，在室温下搅拌15小时。反应结束后，加入水1950mL，过滤收集析出的晶体。用水：甲醇混合溶剂使得到的固体晶析，得到标题化合物(14.0g，76％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：2.30(3H，s)，7.01-7.04(1H，m)，7.22-7.30(3H，m)，7.46(1H，s)，7.82-7.91(2H，m)，7.97(1H，d)，8.56(1H，d)，9.32(1H，s)

参考例1 4，4-二甲基-N-苯基-4，5-二氢噻唑-2-胺的合成

将2-氨基-2-甲基-1-丙醇(61.6g，0.69moL)溶解于氯仿500g中，在搅拌的同时用1小时缓慢滴加异硫氰酸苯酯(81.6g，0.6moL)的氯仿300g溶液。滴加后，在室温下搅拌12小时后，通过加热回流使析出的晶体溶解，重结晶。过滤收集得到的晶体，用20mL的乙醚洗涤3次，在室温下减压干燥，得到N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-N’-苯基硫脲80.1g(收率60％)。

将N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-N’-苯基硫脲(80.1g，0.36mol)溶解于2400mL的35％HCl中，在90℃下加热搅拌1.5小时。冷却后，用NaOH中和，用乙醚萃取，用饱和食盐水洗涤后，加入无水硫酸钠。减压蒸馏除去其有机相，用己烷洗涤3次，在室温下减压干燥得到的晶体。然后，用甲醇进行2次重结晶，得到标题化合物22.4g(收率18％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：1.39(6H，s)，3.08(2H，s)，7.01-7.09(3H，m)，7.26-7.30(2H，m)

以下，给出本发明的皮肤外用剂的配方例。在各配方例中，作为本发明化合物，可以使用1种或2种以上化合物。下述配方例的皮肤外用剂均通过配合本发明化合物发挥美白效果。

配方例1面霜

(配方)

硬脂酸 5.0质量％

硬脂醇 4.0

肉豆蔻酸异丙酯 18.0

甘油单硬脂酸酯 3.0

丙二醇 10.0

本发明化合物 0.1

氢氧化钾 0.2

亚硫酸氢钠 0.05

防腐剂适量

香料适量

离子交换水余量

(制法)

在离子交换水中加入丙二醇和氢氧化钾，溶解，加热，保持在70℃(水相)。将其他成分混合，加热融解，保持在70℃(油相)。在水相中缓慢加入油相，全部加完后，在其温度下保持一会儿，使之发生反应。然后，用匀质混合器均匀乳化，在充分搅拌的同时冷却至30℃。

配方例2面霜

(配方)

硬脂酸 5.0质量％

脱水山梨醇单硬脂酸酯 2.5

聚氧乙烯(20摩尔)脱水山梨醇单硬脂酸酯 1.5

熊果苷 7.0

亚硫酸氢钠 0.03

丙二醇 10.0

本发明化合物 0.05

三辛酸甘油酯 10.0

角鲨烯 5.0

对二甲氨基苯甲酸辛酯 3.0

乙二胺四乙酸二钠盐 0.01

对羟基苯甲酸乙酯 0.3

香料适量

离子交换水余量

(制法)

在离子交换水中加入丙二醇和乙二胺四乙酸二钠盐，溶解，保持在70℃(水相)。将其他成分混合，加热溶解，保持在70℃(油相)，在水相中缓慢加入油相，在70℃下进行预乳化，用匀质混合器均匀乳化后，在充分搅拌的同时冷却至30℃。

配方例3面霜

(配方)

固体石蜡 5.0质量％

蜂蜡 10.0

凡士林 15.0

液体石蜡 41.0

甘油单硬脂酸酯 2.0

POE(20)脱水山梨醇单月桂酸酯 2.0

肥皂粉末 0.1

硼砂 0.2

本发明化合物 0.05

亚硫酸氢钠 0.03

对羟基苯甲酸乙酯 0.3

香料适量

离子交换水余量

(制法)

在离子交换水中加入肥皂粉末和硼砂，加热溶解，保持在70℃(水相)。将其他成分混合，加热融解，保持在70℃(油相)。在搅拌的同时在水相中缓慢加入油相，进行反应。反应结束后，用匀质混合器均匀乳化，乳化后在充分搅拌的同时冷却至30℃。

配方例4乳液

(配方)

硬脂酸 2.5质量％

鲸蜡醇 1.5

凡士林 5.0

液体石蜡 10.0

POE(10)单油酸酯 2.0

聚乙二醇1500 3.0

三乙醇胺 1.0

羧基乙烯基聚合物 0.05

本发明化合物 0.01

亚硫酸氢钠 0.01

对羟基苯甲酸乙酯 0.3

香料适量

离子交换水余量

(制法)

在少量的离子交换水中溶解羧基乙烯基聚合物(A相)。在剩余的离子交换水中加入聚乙二醇1500和三乙醇胺，加热溶解，保持在70℃(水相)。将其他成分混合，加热融解，保持在70℃(油相)。在水相中加入油相，进行预乳化，加入A相，用匀质混合器均匀乳化，乳化后在充分搅拌的同时冷却至30℃。

配方例5乳液

(配方)

微晶蜡 1.0质量％

蜂蜡 2.0

羊毛脂 20.0

液体石蜡 10.0

角鲨烷 5.0

脱水山梨醇倍半油酸酯 4.0

POE(20)脱水山梨醇单油酸酯 1.0

丙二醇 7.0

本发明化合物 1.0

亚硫酸氢钠 0.01

对羟基苯甲酸乙酯 0.3

香料适量

离子交换水余量

(制法)

在离子交换水中加入丙二醇，加热，保持在70℃(水相)。将其他成分混合，加热融解，保持在70℃(油相)。在搅拌油相的同时向其中缓慢加入水相，用匀质混合器均匀乳化。乳化后在充分搅拌的同时冷却至30℃。

配方例6啫哩

(配方)

95％乙醇 10.0质量％

一缩二丙二醇 15.0

POE(50)油基醚 2.0

羧基乙烯基聚合物 1.0

氢氧化钠 0.15

L-精氨酸 0.1

本发明化合物 5.0

2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮磺酸钠 0.05

乙二胺四乙酸·3钠·2水 0.05

对羟基苯甲酸甲酯 0.2

香料适量

离子交换水余量

(制法)

在离子交换水中均匀溶解羧基乙烯基聚合物，另一方面，在95％乙醇中溶解本发明化合物、POE(50)油基醚，添加到水相中。接着，加入其他成分后，用氢氧化钠、L-精氨酸中和，增粘。

配方例7美容液

(配方)

(A相)

乙醇(95％) 10.0质量％

POE(20)辛基十二烷醇 1.0

泛醇乙醚(パントテニ一ルエチルエ一テル) 0.1

本发明化合物 2.0

对羟基苯甲酸甲酯 0.15

(B相)

氢氧化钾 0.1

(C相)

甘油 5.0

一缩二丙二醇 10.0

亚硫酸氢钠 0.03

羧基乙烯基聚合物 0.2

净化水余量

(制法)

将A相、C相分别均匀溶解，在C相中加入A相溶液化。接着，加入B相后，进行填充。

配方例8软膜

(配方)

(A相)

一缩二丙二醇 5.0质量％

POE(60)硬化蓖麻油 5.0

(B相)

本发明化合物 0.05

橄榄油 5.0

乙酸生育酚 0.2

对羟基苯甲酸乙酯 0.2

香料 0.2

(C相)

亚硫酸氢钠 0.03

聚乙烯醇 13.0

(皂化度90、聚合度2,000)

乙醇 7.0

净化水余量

(制法)

将A相、B相、C相分别均匀溶解，在A相中加入B相，溶液化。接着，将其加入到C相中后，进行填充。

配方例9固体粉底

(配方)

滑石 43.1质量％

高岭土 15.0

绢云母 10.0

氧化锌 7.0

二氧化钛 3.8

氧化铁黄 2.9

氧化铁黑 0.2

角鲨烷 8.0

异硬脂酸 4.0

单油酸POE脱水山梨醇 3.0

辛酸异鲸蜡酯 2.0

本发明化合物 0.5

防腐剂适量

香料适量

(制法)

用混合机将滑石～氧化铁黑的粉末成分充分混合，在其中加入角鲨烷～辛酸异鲸蜡酯的油性成分、本发明化合物、防腐剂、香料，充分混炼后，填充到容器中，成型。

配方例10乳化型粉底(面霜型)

(配方)

(粉体部分)

二氧化钛 10.3质量％

绢云母 5.4

高岭土 3.0

氧化铁黄 0.8

氧化铁红 0.3

氧化铁黑 0.2

(油相)

十甲基环戊硅氧烷 11.5

液体石蜡 4.5

聚氧乙烯改性二甲基聚硅氧烷 4.0

本发明化合物 0.5

(水相)

净化水 50.0

1，3-丁二醇 4.5

脱水山梨醇倍半油酸酯 3.0

防腐剂适量

香料适量

(制法)

将水相加热搅拌后，添加充分混合粉碎的粉体部分，用匀质混合器处理。再加入加热混合的油相，用匀质混合器处理后，边搅拌边添加香料，冷却至室温。

配方例11化妆水

(1)本发明化合物 0.05质量％

(2)天冬氨酸 1.0

(3)乙酸生育酚 0.01

(4)甘油 4.0

(5)1，3-丁二醇 4.0

(6)乙醇 8.0

(7)POE(60)硬化蓖麻油 0.5

(8)对羟基苯甲酸甲酯 0.2

(9)枸橼酸 0.05

(10)枸橼酸钠 0.1

(11)香料 0.05

(12)净化水余量

(制法)

在(12)中溶解(2)、(4)、(5)、(9)和(10)，制成净化水溶液。另外，在(6)中溶解(1)、(3)、(7)、(8)和(11)，将其加入到上述净化水溶液中，溶液化，过滤，得到化妆水。

配方例12化妆水

A：醇相

乙醇 5.0质量％

POE油基醚 2.0

2-乙基己基-p-二甲氨基苯甲酸酯 0.18

本发明化合物 0.1

香料 0.05

B：水相

1，3-丁二醇 9.5

2-O-乙基抗坏血酸 0.5

吡咯烷酮羧酸钠 0.5

乳清提取液 5.0

烟酰胺 0.3

甘油 5.0

羟丙基-β-环糊精 1.0

乙二胺羟乙基3乙酸3Na 1.0

赖氨酸 0.05

氨甲环酸 1.0

净化水余量

(制法)

将A的醇相添加到B的水相中，溶液化，得到化妆水。

配方例13面霜(美白)

盐酸反式-4-(反式氨基甲基环己烷羰基)

氨基甲基环己烷羧酸 1.0质量％

4-甲氧基水杨酸钾 1.0

3-O-乙基抗坏血酸 1.0

亚油酸 0.3

硫辛酸钠 1.0

本发明化合物 3.0

辅酶Q10(CoQ10) 0.03

凡士林 2.0

二甲基聚硅氧烷 2.0

乙醇 5.0

山嵛醇 0.5

鲨肝醇 0.2

甘油 7.0

1，3-丁二醇 5.0

聚乙二醇20000 0.5

霍霍巴油 3.0

角鲨烷 2.0

羟基硬脂酸植物甾醇酯 0.5

四2-乙基己酸季戊四醇酯 1.0

聚氧乙烯硬化蓖麻油 1.0

氢氧化钾 0.1

焦亚硫酸钠 0.01

六偏磷酸钠 0.05

甘草次酸硬脂醇酯 0.1

泛醇乙醚(パントテニルエチルエ一テル) 0.1

熊果苷 7.0

氨甲环酸 2.0

乙酸生育酚 0.1

透明质酸钠 0.05

对羟基苯甲酸酯适量

乙二胺四乙酸三钠 0.05

4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰基甲烷 0.1

二对甲氧基桂皮酸单-2-乙基己酸甘油酯 0.1

氧化铁黄适量

黄原胶 0.1

羧基乙烯基聚合物 0.2

净化水余量

配方例14双层面霜(防晒霜)

氨甲环酸 2.0质量％

4-甲氧基水杨酸钾 1.0

本发明化合物 0.03

二甲基聚硅氧烷 5.0

十甲基环戊硅氧烷 25.0

三甲基甲硅烷氧基硅酸 5.0

聚氧乙烯·甲基聚硅氧烷共聚物 2.0

一缩二丙二醇 5.0

棕榈酸糊精包覆微粒氧化锌(60nm) 15.0

甘草酸二钾 0.02

谷胱甘肽 1.0

硫代牛磺酸 0.05

苦参提取物(クララエキス) 1.0

对羟基苯甲酸酯适量

苯氧基乙醇适量

乙二胺四乙酸三钠适量

对甲氧基桂皮酸2-乙基己酯 7.5

二硬脂二甲铵锂蒙脱石 0.5

球状聚丙烯酸烷基酯粉末 5.0

丁基乙基丙二醇 0.5

净化水余量

香料适量

配方例15凝胶(美白)

4-甲氧基水杨酸钾 0.1质量％

白藜芦醇 0.3

二氢硫辛酸 1.0

野芝麻 0.1

二甲基聚硅氧烷 5.0

甘油 2.0

1，3-丁二醇 5.0

聚乙二醇1500 3.0

聚乙二醇20000 3.0

辛酸鲸蜡酯 3.0

枸橼酸 0.01

枸橼酸钠 0.1

六偏磷酸钠 0.1

本发明化合物 1.0

甘草酸二钾 0.1

抗坏血酸葡糖苷 2.0

乙酸生育酚 0.1

黄芩提取物 0.1

虎耳草提取物 0.1

乙二胺四乙酸三钠 0.1

黄原胶 0.3

丙烯酸·甲基丙烯酸烷基酯共聚物

(ペミユレンTR-2) 0.05

琼脂末 1.5

苯氧基乙醇适量

二丁基羟基甲苯适量

净化水余量

配方例16软膜(保湿)

反式-4-氨基甲基环己烷羧酸甲酰胺盐酸盐 10.0质量％

二氢硫辛酰胺 1.0

玫瑰果 0.1

乙醇 10.0

1，3-丁二醇 6.0

聚乙二醇4000 2.0

橄榄油 1.0

澳洲坚果油 1.0

羟基硬脂酸植物甾醇酯 0.05

乳酸 0.05

乳酸钠 0.1

L-抗坏血酸硫酸酯2钠 0.1

本发明化合物 0.5

α-生育酚2-L-抗坏血酸磷酸二酯钾 0.1

维生素E乙酸酯 0.1

鱼胶原 0.1

硫酸软骨素钠 0.1

羧甲基纤维素钠 0.2

聚乙烯醇 12.0

对羟基苯甲酸酯适量

净化水余量

香料适量

配方例17化妆水(保湿)

氨甲环酸 1.0质量％

4-甲氧基水杨酸钾 1.0

硫辛酸 10.0

金缕梅 0.1

二氧化硅包覆氧化锌 0.1

亚牛磺酸 0.1

苦参提取物(クララエキス) 0.1

桃仁提取物 0.1

山毛榉芽提取物 0.1

视黄醇 0.1

本发明化合物 0.01

乙醇 5.0

甘油 1.0

1，3-丁二醇 5.0

聚氧乙烯聚氧丙烯癸基十四烷基醚 0.2

六偏磷酸钠 0.03

三甲基甘氨酸 1.0

聚天冬氨酸钠 0.1

α-生育酚2-L-抗坏血酸磷酸二酯钾 0.1

硫代牛磺酸 0.1

绿茶提取物 0.1

辣薄荷(西洋ハツカ)提取物 0.1

鸢尾根提取物 1.0

EDTA3钠 0.1

羧基乙烯基聚合物 0.05

氢氧化钾 0.02

苯氧基乙醇适量

净化水余量

香料适量

Claims

1.一种美白剂，其中以下述通式(1)表示的杂环化合物或其可药用盐作为有效成分。

X₁是CR₁或N，R₁是H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、或OH；

X₂是CR₂或N，R₂是H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、或OH；

R₅是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、或OH；

p是0～3的整数，p为2～3的情况下，R₅可以相同也可以不同；

Ra是H、C_1-6烷基、或C_2-6烯基；

Y是S或O；

C(R₃)₂或C(R₄)₂分别独立地是C＝CH₂；

2.如权利要求1所述的美白剂，其特征在于，Y是S。

3.如权利要求1或2所述的美白剂，其特征在于，A是基团(A1)。

4.如权利要求1～3中任一项所述的美白剂，其特征在于，

是单键。

5.如权利要求4所述的美白剂，其特征在于，用下述通式(1-1)表示。

(式中，R₃、R₄、R₅、和Ra与上述通式(1)中的定义相同。)

6.如权利要求5所述的美白剂，其特征在于，R₃分别独立地是H或C_1-6烷基。

7.如权利要求4或5所述的美白剂，其特征在于，R₄分别独立地是H或C_1-6烷基，或者C(R₄)₂是C＝CH₂。

8.如权利要求4所述的美白剂，其特征在于，用下述通式(1-2)表示。

(式中，R₃、R₄、R₅、和Ra与上述通式(1)中的定义相同。)

9.如权利要求8所述的美白剂，其特征在于，R₃、R₄分别独立地是H或C_1-6烷基。

10.如权利要求1～3中任一项所述的美白剂，其特征在于，

是双键。

11.如权利要求10所述的美白剂，其特征在于，用下述通式(1-3)表示。

(式中，R₃、R₄、R₅、和Ra与上述通式(1)中的定义相同。)

12.如权利要求10所述的美白剂，其特征在于，用下述通式(1-4)表示。

(式中，R₃、R₄、R₅、和Ra与上述通式(1)中的定义相同。)

13.如权利要求11或12所述的美白剂，其特征在于，R₃是C_1-6烷基或基团(A1)。

14.如权利要求11～13中任一项所述的美白剂，其特征在于，R₄是H或C_1-6烷基。

15.如权利要求1～14中任一项所述的美白剂，其特征在于，Ra是H。

16.如权利要求1～15中任一项所述的美白剂，其特征在于，R₅是C_1-6烷基。

17.如权利要求1～16中任一项所述的美白剂，其特征在于，上述有效成分抑制黑色素生成。

18.一种皮肤外用剂，其特征在于，配合有权利要求1～17中任一项所述的杂环化合物或其可药用盐。

19.一种化妆品，其特征在于，配合有权利要求1～17中任一项所述的杂环化合物或其可药用盐。