JP4613248B2

JP4613248B2 - 美白剤及び皮膚外用剤

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Publication number: JP4613248B2
Application number: JP2009552544A
Authority: JP
Inventors: 直人羽生; 智子齋藤; 貴子柴田; 潔佐藤; 公大荻野
Original assignee: Shiseido Co Ltd
Current assignee: Shiseido Co Ltd
Priority date: 2008-02-08
Filing date: 2009-02-06
Publication date: 2011-01-12
Anticipated expiration: 2029-02-06
Also published as: EP2250999B1; JPWO2009099194A1; HK1149487A1; CN101965177A; CN101965176A; TW200938226A; TWI348920B; JPWO2009099192A1; US20110003838A1; TWI353246B; ES2582176T3; KR101037515B1; EP2251001A1; CN101938989A; CN101938988B; JPWO2009099193A1; EP2250999A1; KR20100121617A; EP2250999A4; KR20100121618A

Description

関連出願

本出願は、２００８年２月８日付け出願の日本国特許出願２００８−２９１０６号ならびに２００８年８月１日付け出願の日本国特許出願２００８−１９９６０６号の優先権を主張しており、ここに折り込まれるものである。

本発明は美白剤及び皮膚外用剤、特にその有効成分に関する。

皮膚のしみ、そばかすなどの色素沈着は、ホルモンの異常や紫外線の刺激がきっかけとなって、表皮色素細胞内でのメラニン産生が亢進し、メラニンが表皮に過剰に沈着するため生ずる。
このようなメラニン色素の異常沈着の防止、改善を目的として、美白剤を皮膚外用剤に配合することが行われている。現在、美白剤として皮膚外用剤に配合されている成分としては、ビタミンＣ誘導体、コウジ酸、アルブチン（４−ヒドロキシフェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド）やルシノール（４−ｎ−ブチルレソルシノール）、エラグ酸などがあり、これらはメラニン生成抑制作用を有することが知られている。
しかしながら、その効果や安全性などの点において、未だ十分に満足し得るものは得られておらず、新しい美白剤の開発が望まれていた。

一方、特許文献１には、カリウムチャンネル調節作用を有するピラゾールピリミジン化合物が記載されている。
また、特許文献２〜４には、稲いもち病、稲ごま葉枯れ病、きゅうりうどん粉病などに対して防除活性を有するピラゾールピリミジン化合物が記載されている。
また、特許文献５には、鎮痛剤として有用なピラゾールピリミジン化合物が記載されている。
しかしながら、これら文献にはメラニン生成抑制作用や美白効果については全く記載されていない。

ＷＯ２００６／１００２１２特開昭５４−１１７０２９号公報特開昭５４−１４７９２１号公報特開昭６２−４０４号公報特公昭４２−１９５９３号公報

本発明は前記従来技術の課題に鑑みなされたものであり、その目的は、優れたメラニン生成抑制作用を有し、美白剤として有用な化合物、ならびにこれを配合した皮膚外用剤を提供することにある。

前記課題を解決するために本発明者等が鋭意検討を行った結果、特定の化合物に優れたメラニン生成抑制作用があること、さらには、細胞毒性も極めて低いことを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明にかかる美白剤は、下記一般式（１）で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とすることを特徴とする。

（式中、Ｘ_１、Ｘ_２及びＸ_３は、それぞれ独立して、ＣＲ_２又はＮである；
Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ＳＨ、ＯＨ、又はＮＲ_ｂＲ_ｃ（Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、又はヒドロキシＣ_１−６アルキルであるか、あるいは、ＮＲ_ｂＲ_ｃは飽和又は不飽和の５〜６員のヘテロ環を形成する）である；

Ｂは下記一般式（Ｂ１）又は（Ｂ２）で示される基であるが、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝ＣＲ_２である場合には、Ｂは下記一般式（Ｂ１）で示される基である；

Ｙ_１、Ｙ_２のうち一方はＮであり、他方はＣＲ_５である；
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−７アシルオキシ、ＯＨ、アミノ、−ＮＨ−Ａ、−ＮＨＣＯ−Ａ、又は−ＮＨＣＯＣＨ_２−Ａ（ＡはＣ_１−６アルキル、フェニル又は５〜６員ヘテロ環基）であるか、あるいは
Ｒ_４とＲ_５、又はＲ_５とＲ_６とが一緒になって、それらが結合しているヘテロ環と縮合した５〜６員の炭化水素環を形成する；

基（Ｂ２）は飽和又は不飽和の６員ヘテロ環基である；
Ｒ_ａはＣ_１−６アルキルである；
ｐは０〜２の整数であり、ｐが２の場合、Ｒ_ａは同一又は異なっていてもよい；
ただし、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｙ_１＝Ｎで且つＸ_３＝ＣＲ_２のとき、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_６のうちの少なくとも一つは、Ｃ_１−３アルキル以外の基である。）

また、本発明は、前記美白剤において、Ｂが基（Ｂ１）である美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、有効成分が下記一般式（１−１）で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩である美白剤を提供する。

（式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は前記一般式（１）における定義と同じである。）

また、本発明は、前記美白剤において、有効成分が下記一般式（１−１ａ）で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩である美白剤を提供する。

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は前記一般式（１）における定義と同じである。）

また、本発明は、前記美白剤において、一般式（１−１）で、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｎである美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、一般式（１−１）で、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝ＣＲ_２である美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、Ｂ＝基（Ｂ１）で、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｎ、Ｘ_３＝ＣＲ_２、且つＹ_２＝Ｎである美白剤を提供する。

また、本発明は、前記美白剤において、Ｂ＝基（Ｂ１）で、Ｒ_１及びＲ_３はそれぞれ独立してＨ又はＣ_１−６アルキルである美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、Ｂ＝基（Ｂ１）で、Ｒ_１及びＲ_３の少なくとも何れか一方がＮＲ_ｂＲ_ｃである美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、Ｂ＝基（Ｂ１）で、Ｘ_１、Ｘ_２及びＸ_３の少なくとも一つがＣＲ_２であり、Ｒ_２がＨ又はＣ_１−６アルキルである美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、Ｂ＝基（Ｂ１）で、Ｒ_５及びＲ_６がそれぞれ独立してＨ又はＣ_１−６アルキルである美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、Ｂ＝基（Ｂ１）で、Ｒ_４がＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−７アシルオキシ、ＯＨ、又はアミノである美白剤を提供する。

また、本発明は、前記美白剤において、Ｂ＝基（Ｂ１）で、Ｒ_４が−ＮＨ−Ａ、−ＮＨＣＯ−Ａ又は−ＮＨＣＯＣＨ_２−Ａであるか、あるいは、Ｒ_５と一緒になってそれらが結合しているヘテロ環と縮合した５〜６員の炭化水素環を形成する美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、Ｘ_１、Ｘ_２及びＸ_３の少なくとも一つがＮであり、Ｂが基（Ｂ２）である美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、Ｂが基（Ｂ２）で、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｎ、Ｘ_３＝ＣＲ_２である美白剤を提供する。

また、本発明は、前記美白剤において、有効成分が下記一般式（１−２）で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩である美白剤を提供する。

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_ａ、及びｐは前記一般式（１）における定義と同じである。）

また、本発明は、前記美白剤において、前記一般式（１−２）におけるｐが０である美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、Ｂが基（Ｂ２）で、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３がそれぞれ独立してＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、又はＮＲ_ｂＲ_ｃである美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、有効成分がメラニン生成を抑制する美白剤を提供する。
また、本発明は、前記何れかに記載のヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩を配合した皮膚外用剤、ならびに化粧料を提供する。

本発明の美白剤は、優れたメラニン生成抑制作用を有し、また細胞毒性も極めて低いので、美白剤として皮膚外用剤に好適に配合できる。

本発明にかかる美白剤は、下記一般式（１）で示される化合物を含む。

一般式（１）において、Ｘ_１、Ｘ_２及びＸ_３は、それぞれ独立して、ＣＲ_２又はＮである。従って、Ｘ_１、Ｘ_２及びＸ_３を含む不飽和６員環は、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、又はトリアジン環である。これらのうち、好ましい例として、ベンゼン環又はＸ_１＝Ｘ_２＝Ｎである不飽和６員環が挙げられ、さらに好ましい例としてはピリミジン環が挙げられる。

Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ＳＨ、ＯＨ、又はＮＲ_ｂＲ_ｃで示される基である。Ｒ_２が複数存在する場合には、それらは同一又は異なっていてもよい。

Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、又はヒドロキシＣ_１−６アルキルである。あるいは、ＮＲ_ｂＲ_ｃは、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃがそれらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の５〜６員のヘテロ環を形成してもよい。

ＮＲ_ｂＲ_ｃが形成する飽和又は不飽和の５〜６員のヘテロ環としては、環構成元素として１〜４個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ原子）を含むもの、例えば、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、オキサジン、モルホリンなどが挙げられる。これらのうち、好適な例として、モルホリン、ピラゾールが挙げられる。また、ＮＲ_ｂＲ_ｃが形成するヘテロ環は、任意の可能な位置において、１〜３個のＣ_１−６アルキルを置換基として有していてもよい。

Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３の少なくとも何れか一つがＮである場合には、Ｂは下記一般式（Ｂ１）又は（Ｂ２）で示される基であり、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝ＣＲ_２（ベンゼン環）である場合には、Ｂは下記一般式（Ｂ１）で示される基である。

基（Ｂ１）において、Ｙ_１、Ｙ_２のうち一方はＮであり、他方はＣＲ_５である。従って、基（Ｂ１）は、ピラゾール−１−イル基（Ｙ_１＝Ｎ）又はイミダゾール−１−イル基（Ｙ_２＝Ｎ）である。

Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−７アシルオキシ、ＯＨ、アミノ、−ＮＨ−Ａ、−ＮＨＣＯ−Ａ、又は−ＮＨＣＯＣＨ_２−Ａ（ＡはＣ_１−６アルキル、フェニル又は５〜６員ヘテロ環基）から選択することができるが、Ｒ_５、Ｒ_６は好ましくはＨ又はＣ_１−６アルキルである。あるいは、Ｒ_４とＲ_５、又はＲ_５とＲ_６とが一緒になって、それらが結合しているヘテロ環と縮合した５〜６員の炭化水素環を形成していてもよい。
ただし、本発明においては、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｙ_１＝Ｎで且つＸ_３＝ＣＲ_２のとき、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_６のうちの少なくとも一つは、Ｃ_１−３アルキル以外の基である。

Ａの５〜６員のヘテロ環基としては、環構成元素として１〜４個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ原子）を含む飽和又は不飽和のヘテロ環基であることができる。このようなヘテロ環としては、例えば、フラン、テトラヒドロフラン、ジオキソフラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサゾリン、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、ピラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ジオキシン、チアン、オキサチアン、ジチアン、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、テトラジン、オキサジン、モルホリン、チアジンなどが挙げられる。Ａのヘテロ環の好適な例として、チオフェン、ピペラジンが挙げられる。

なお、Ａのフェニル、ヘテロ環基には、その任意の可能な位置において、１〜３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン（Ｂｒ、Ｃｌ、又はＩ）、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルの他、メチレンジオキシ（−ＯＣＨ_２Ｏ−）やエチレンジオキシ（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−）などのＣ_１−２アルキレンジオキシも挙げられる。

また、Ｒ_４とＲ_５、又はＲ_５とＲ_６とが一緒になって形成する、それらが結合しているヘテロ環と縮合した５〜６員の炭化水素環は、その任意の可能な位置において、１〜２個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えば、１〜２個のハロゲンで置換されていてもよいベンジリデン基が挙げられる。

一般式（１）で示される化合物のうち、Ｂ＝基（Ｂ１）である化合物の好適な例の一つとして、下記一般式（１−１）で示されるピラゾール化合物が挙げられる。

なお、一般式（１−１）においてＲ_４＝ＯＨである場合、下記のような互変異性体が考えられるが、本発明においては、このような互変異性体も上記一般式（１−１）の化合物に包含される。

一般式（１−１）で示される化合物の好適な例の一つとして、下記一般式（１−１ａ）で示されるピラゾール化合物が挙げられる。

また、一般式（１−１）で示される化合物の好適な例の一つとして、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｎであるピラゾール化合物が挙げられる。
また、一般式（１−１）で示される化合物の好適な例の一つとして、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝ＣＲ_２であるピラゾール化合物が挙げられる。
また、Ｂ＝基（Ｂ１）である化合物の好適な例の一つとして、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｎ、Ｘ_３＝ＣＲ_２、且つＹ_２＝Ｎであるイミダゾール化合物が挙げられる。

また、Ｂ＝基（Ｂ１）である化合物の好適な例の一つとして、Ｒ_１及びＲ_３の両者がそれぞれ独立してＨ又はＣ_１−６アルキルである化合物が挙げられる。
また、Ｂ＝基（Ｂ１）である化合物の好適な例の一つとして、Ｒ_１及びＲ_３の両者のうちの少なくとも何れか一方がＮＲ_ｂＲ_ｃである化合物が挙げられる。
また、Ｂ＝基（Ｂ１）である化合物の好適な例の一つとして、Ｘ_１、Ｘ_２及びＸ_３の少なくとも一つがＣＲ_２であり、Ｒ_２がＨ又はＣ_１−６アルキルである化合物が挙げられる。

一般式（１）において、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３の少なくとも一つがＮである場合、Ｂは前記基（Ｂ２）であることができる。基（Ｂ２）は、飽和又は不飽和の６員ヘテロ環基であり、このようなヘテロ環はピペリジン又はピリジンである。
Ｒ_ａはＣ_１−６アルキルである。
また、ｐは０〜２の整数である。ｐが２の場合、Ｒ_ａは同一又は異なっていてもよい。

一般式（１）で示される化合物のうち、Ｂ＝基（Ｂ２）である化合物の好適な例の一つとして、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｎ、Ｘ_３＝ＣＲ_２である化合物が挙げられる。また、このような化合物の好ましい例の一つとして、下記一般式（１−２）で示されるピリミジン化合物が挙げられる。

一般式（１−２）で示される化合物の好適な例の一つとして、ｐが０である化合物が挙げられる。
また、Ｂ＝基（Ｂ２）である化合物の好適な例の一つとして、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３がそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ又はＮＲ_ｂＲ_ｃである化合物が挙げられる。

なお、本発明において、各基は次のように定義される。
「Ｃ_１−６アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖状、分枝状又は環状の飽和炭化水素基である。例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソアミル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。好ましいアルキルとして、メチル、エチルが挙げられる。

「Ｃ_１−６アルコキシ」とは、Ｃ_１−６アルキル基を有するオキシ基である。
「ヒドロキシＣ_１−６アルキル」とは、任意の可能な位置において１〜２個の水酸基を有するＣ_１−６アルキルである。
「Ｃ_２−７アシル」とは、Ｃ_１−６アルキル、またはフェニルを有するカルボニル基を表し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、アクリロイル基、ブテノイル基、ベンゾイル基などが挙げられる。好ましいアシルとして、アセチル基が挙げられる。

一般式（１）の化合物は、公知の方法により合成することもできるし、市販品として入手することもできる。以下、代表的な合成例について説明するが、これらに限定されるものではない。また、官能基が分子内に存在し、この官能基が反応の妨害となる、あるいはその恐れのある場合には、適切な保護基を用いて効率的に反応を進行させることが好ましい。保護基の利用は、例えば、ＴｈｅｏｄｏｒａＷ．Ｇｒｅｅｎｅ、ＰｅｔｅｒＧ．Ｍ．ＷｕｔｓによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ等に従って実施できる。

また、配座異性体や幾何異性体、光学異性体などの異性体が存在する場合には、原料、反応条件の適切な選択、及び分離操作を行うことで、純粋な異性体または幾何異性体として得ることができる。本発明においては、一般式（１）の化合物の純粋な異性体、あるいはその混合物も包含される。
一般式（１）の化合物のうち、例えば、一般式（１−１）で示される化合物は、下記スキーム１に示される反応により得ることができる。

スキーム１：

スキーム１において、ヒドラジン化合物（２）と１，３−ジカルボニル化合物（３ａ）あるいは１−スルホニル−３−カルボニル化合物（３ｂ）との反応は、例えばメタノールなど適当な溶媒中、塩酸、酢酸などの酸触媒下、必要に応じて加熱しながら行うことができる。本反応は、例えば、特開昭６２−４０４号公報（特許文献４）、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，４５，４２６５（２００４）、あるいはＧａｚｚｅｔｔａＣｈｅｍｉｃａＩｔａｌｉａｎａ，９３，１００（１９６３）などに記載された方法に準じて行うことができる。

また、一般式（１−１）で示される化合物のうち、Ｒ_４が−ＮＨ_２である化合物（１−１ｂ）は、下記スキーム２に示されるように、化合物（４）あるいは化合物（５）との反応により得ることができる。さらに、化合物（１−１ｂ）をハロゲン化アシル化合物（７）と反応させることにより、Ｒ_４が−ＮＨＣＯ−Ａｒ（Ａｒ：アリール）である化合物（１−１ｃ）とすることができる。これらの反応は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２８５（１９４１）、特開平４−２７５２２７号公報、特表２００６−５２６０１５号公報などに記載された方法に準じて行うことができる。

スキーム２：

上記スキーム１〜２の出発原料として用いるヒドラジン化合物（２）は、市販品として入手可能であるか、あるいは公知の方法により合成することができる。
例えば、下記スキーム３に示される反応により、アミン化合物（８）を出発原料として目的とするヒドラジン化合物（２）を得ることができる。本反応は、例えば特開平８−２０８６２０号公報に記載の方法に準じて行うことができる。

スキーム３：

また、下記スキーム４に示される反応により、脱離基Ｚ（例えばハロゲン）を有するピリミジン化合物（９）から目的とするヒドラジン化合物（２）を得ることができる。本反応は、例えば、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１７（７），１４６７（１９６９）、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１１（１１），１３８２（１９６３）、薬学雑誌，７３，６３５（１９５３）などに記載された方法に準じて行うことができる。

スキーム４：

上記反応で用いられるその他の化合物についても、公知の方法を適宜組み合わせて合成することが可能である。
一般式（１）の化合物は、必要に応じて、通常の方法により酸付加塩へと変換することができる。酸付加塩の酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。

また、一般式（１）の化合物は、商業的に入手可能なものも多数存在する。例えば、Enamine社（ウクライナ）、Pharmeks社（ロシア）、Labotest社（ドイツ）、Scientific Exchange社（米国）、Life Chemicals社（ウクライナ）、Asinex社（ロシア）、Vitas-M Laboratory社（ロシア）、ACB Blocks社（ロシア）、Bionet社（米国）、Princeton Biomolecular社（米国）、その他の各種サプライヤーから入手することが可能である。

一般式（１）の化合物は、優れたメラニン生成抑制作用を有し、また、細胞毒性も非常に低い。よって、本化合物は美白剤として有用であり、各種皮膚外用剤、特に、しみ、そばかす、くすみなどの改善や予防を目的とした皮膚外用剤に好適に配合できる。

一般式（１）の化合物を美白剤として皮膚外用剤に配合する場合、外用剤全量中における配合量は、通常０．０００２質量％以上、好ましくは０．００２質量％以上である。配合量が少なすぎると効果が十分に発揮されない。上限は特に規定されないが、通常３０質量％以下、好ましくは２０質量％以下、さらに好ましくは５質量％以下である。過剰に配合しても増量に見合った顕著な効果が得られないことがあり、また、製剤設計や使用性などにおいて影響を及ぼすことがある。

本発明の皮膚外用剤は、一般式（１）の化合物を配合すること以外は、常法により製造することができる。
また、本発明の皮膚外用剤には、一般式（１）の化合物に加えて、本発明の効果を損なわない範囲内で、通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる他の成分、例えば油分、湿潤剤、紫外線防止剤、酸化防止剤、金属イオン封鎖剤、界面活性剤、防腐剤、保湿剤、香料、水、アルコール、増粘剤、粉末、色材、生薬、その他各種薬効成分等を必要に応じて適宜配合することができる。
さらに、ビタミンＣ、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、アルブチン、コウジ酸、ルシノール、エラグ酸、トラネキサム酸、リノール酸等の他の美白剤も適宜配合することができる。

本発明の皮膚外用剤は、化粧料、医薬品、医薬部外品の分野において広く適用可能である。その剤型は、皮膚に適用可能であれば特に限定されず、例えば、溶液状、乳化状、固形状、半固形状、粉末状、粉末分散状、水−油二層分離状、水−油−粉末三層分離状、軟膏状、ゲル状、エアゾール状、ムース状、スティック状等、任意の剤型が適用できる。また、その使用形態も任意であり、例えば化粧水、乳液、クリーム、パック、エッセンス、ジェル等のフェーシャル化粧料や、ファンデーション、化粧下地、コンシーラー等のメーキャップ化粧料などが挙げられる。
以下、具体例を挙げてさらに本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

一般式（１）の化合物について、メラニン生成抑制試験を行った。試験方法は次の通りである。

メラニン生成抑制試験
（１）細胞播種・試験物質の添加
マウスＢ１６メラノーマ細胞を６ウェルプレートに１００，０００細胞／ウェルで播種した。翌日、試験物質溶液（溶媒：ＤＭＳＯ）を添加した。
（２）細胞増殖試験
試験物質溶液添加から３日後に培地を吸引除去した後、１０％のアラマブルー溶液を含むＥＭＥＭ培地を１ｍｌ添加して、３７℃で反応させた。３０分後に１００μｌを９６ウェルプレートに移し、励起波長５４４ｎｍ、測定波長５９０ｎｍで蛍光を測定した。その値を細胞数の相対値として、試験物質無添加群（溶媒のみ添加）に対する試験物質添加群の細胞数比率（％細胞数）を算出した。％細胞数が高いほど細胞毒性が低いことを意味する。％細胞数が８０％以上の場合を毒性なし、８０％未満は毒性ありと判断した。

（３）メラニン定量
細胞増殖試験後の細胞をＰＢＳにて３回洗浄した後、１ＭＮａＯＨ２００μＬを添加して細胞を溶解し、４７５ｎｍの吸光度を測定した。この値をメラニン量の相対値として、試験物質無添加群（溶媒のみ添加）に対する試験物質添加群のメラニン量比率（％）を算出した。メラニン量比率が低いほどメラニン生成抑制効果が高いことを意味する。毒性なしと判断した試験物質終濃度において、メラニン量比率（％）が８０％以下となった最小の試験物質終濃度をメラニン生成抑制最小濃度（ｐｐｍ）とし、下記の基準でメラニン生成抑制効果を評価した。
◎：メラニン生成抑制最小濃度が１ｐｐｍ以下である。
○：メラニン生成抑制最小濃度が１ｐｐｍより大きく１０ｐｐｍ以下である。
×：１０ｐｐｍ以下でメラニン生成抑制効果がない（１０ｐｐｍ以下ではメラニン量比率が８０％以下にならない）。

表１〜５に本発明化合物のメラニン生成抑制試験の結果を示す。なお、各表に示した試験物質は、市販品であるか、あるいは後述する合成例に準じて合成したものである。
表１〜５の化合物には何れもメラニン生成抑制効果が認められ、多くの化合物は１ｐｐｍ以下という極めて低濃度で効果を示した。
なお、表中の記号は次の基を意味する。
Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、ｉＰｒ：イソプロピル、
ＣｙｃＨｅｘ：シクロヘキシル、Ａｃ：アセチル

本発明のヘテロ環化合物について、現在臨床的に組成物中０．１〜３０質量％の濃度範囲で実際に使用されている美白剤アルブチンと、メラノーマＢ１６細胞におけるメラニン生成抑制効果を有意に示した最小濃度を比較した。代表例として、化合物７及び１４について示す。

上記表６のように、本発明化合物はアルブチンの約１／１７０の濃度でメラノーマＢ１６細胞に対するメラニン生成抑制効果を示し、アルブチンに比して非常に低濃度で効果を発揮することが理解される。

以下、本発明の美白剤にかかるヘテロ環化合物の代表的な合成例を示す。対応する原料を用いてこれら合成例に準じた反応を行うことにより、各種のヘテロ環化合物を得ることができる。

合成例１−１１−フェニル−３，５−ジメチルピラゾール（化合物３３）の合成
100mLナス型フラスコにフェニルヒドラジン（1.00g, 9.25mmol）、アセチルアセトン（0.93g, 9.25mmol）、イオン交換水（3.0mL）及び酢酸（3.0mL）を加え、1時間還流した。反応終了後、10%水酸化ナトリウム水溶液をpHが10以上になるまで加えた後に酢酸エチルにより抽出した。有機相を飽和食塩水で1回洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10:1）を用いて精製することにより１−フェニル−３，５−ジメチルピラゾール（化合物３３）1.56g（収率98%）を得た。

合成例１−２（ヘテロ）アリールピラゾール類の合成
合成例１−１において、フェニルヒドラジンに代えて原料Ａを、アセチルアセトンに代えて原料Ｂを用いた以外は同様にして、表７〜８の（ヘテロ）アリールピラゾール類をそれぞれ合成した。

合成例２２−（ピラゾール−１−イル）−４，６−ジメチルピリミジン（化合物１２）の合成
100mLナス型フラスコに１−アミジノピラゾール塩酸塩（1.00g, 6.82mmol）、アセチルアセトン（0.72g, 7.16mmol）及びメタノール（6.82mL）を加え、2N塩酸（3.0mL）を室温にて滴下した。滴下終了後、反応溶液を5時間還流した。反応終了後、10%水酸化ナトリウム水溶液をpHが10以上になるまで加え、酢酸エチルを用いて2回抽出した。有機相を飽和食塩水で1回洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）を用いて精製することにより２−（ピラゾール−１−イル）−４，６−ジメチルピリミジン（化合物１２）0.08g（収率7%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): 2.55(6H, s), 6.47(1H, dd), 6.93(1H, s), 7.81(1H, d), 8.62(1H, d).

合成例３−１１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３，５−ジメチルピラゾール（化合物２１）の合成
５−エチル−２−ヒドラジノピリミジン（４００ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）を水３ｍＬに懸濁させ、アセチルアセトン（３１４μＬ，３．０４ｍｍｏｌ）及び２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３３０μＬ）を加え、室温にて２３時間攪拌した。反応溶液に水酸化ナトリウム水溶液２ｍＬを加え、ｐＨを１２に調整した後、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０ → １０：９０）及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１００：０ → ９５：５）で精製し、表題化合物２０３ｍｇ（収率３５％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) : 1.30(3H, s), 2.34(3H, s). 2.64(3H, s), 2.64-2.70(2H, m), 6.03(1H, s), 8.57(2H, s)．

合成例３−２１−（４−メチルピリミジン−２−イル）−３，５−ジメチルピラゾール（化合物２２）の合成
合成例３−１において、５−エチル−２−ヒドラジノピリミジンに代えて４−メチル−２−ヒドラジノピリミジンを用いた以外は同様にして、表題化合物を得た（収率３７％）。
¹H-NMR (CDCl₃) : 2.34(3H, s), 2.59(3H, s), 2.66(3H, s), 6.03(1H, s), 7.00(1H, d), 8.57(1H, d)．

合成例４１−（４−メチルピリジン−２−イル）−３，５−ジメチルピラゾール（化合物４０）の合成
（１）２−ヒドラジノ−４−メチルピリジン塩酸塩の合成
２５ｍＬナス型フラスコにヒドラジン水和物（５ｇ）を加え、室温攪拌下、２−クロロ−４−メチルピリジン（１．０ｇ，７．８４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、３時間還流した。反応溶液を冷却後、クロロホルムを用いて２回抽出し、有機相を飽和食塩水にて１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後に、溶媒を留去して２−ヒドラジノ−４−メチルピリジン（クルード体）を得た。
得られたクルード体をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、０℃にて冷却攪拌下、４Ｎの塩酸ジオキサン溶液を３ｍＬ加えた。０℃で３０分攪拌した後に析出した固体を濾取し、得られた固体をメタノール、クロロホルム、ヘキサン混合溶媒から晶析させることにより２−ヒドラジノ−４−メチルピリジン塩酸塩０．５５ｇ（収率４４％）を得た。

（２）１−（４−メチルピリジン−２−イル）−３，５−ジメチルピラゾールの合成
２−ヒドラジノ−４−メチルピリジン塩酸塩（０．５ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）、アセチルアセトン（０．３７６ｇ，３．７６ｍｍｏｌ）、水（７ｍＬ）を５０ｍＬナス型フラスコに加え、室温にて１６時間攪拌した。反応終了後、１０％水酸化ナトリウム水溶液をｐＨが１４になるまで加え、酢酸エチルを用いて２回抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水にて１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。溶媒を留去した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、表題化合物０．４７ｇ（収率８０％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) : 2.30(3H, s), 2.40(3H, s), 2.61(3H, s), 5.98(1H, s), 6.97(1H, d), 7.66(1H, s), 8.27(1H, d)．

合成例５−１１−（ピリミジン−２−イル）−３，５−ジメチルピラゾール（化合物４）の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）にＮａＨ（０．５９４ｇ，１４．８４ｍｍｏｌ）を懸濁させ、３，５−ジメチルピラゾール（１．０９１ｇ，１１．３５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。室温にて１時間攪拌した後に２−クロロピリミジン（１ｇ，８．７３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、３時間還流した。反応終了をＴＬＣにて確認した後に水（５ｍＬ）を加え、溶媒を留去した後に酢酸エチルを用いて２回抽出した。有機相を飽和食塩水にて洗浄した後に硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、溶媒を留去した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２ → 酢酸エチル）を用いて精製することにより表題化合物１．０５ｇ（収率６９％）を得た。

合成例５−２ヘテロアリールピリミジン類の合成
合成例５−１において、２−クロロピリミジンに代えて原料Ａを、３，５−ジメチルピラゾールに代えて原料Ｂを用いた以外は同様にして、表９のヘテロアリールピリミジン類をそれぞれ合成した。

合成例６−１Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルモルホリンの合成
１００ｍＬナス型フラスコに２−クロロピリミジン（１ｇ，８．７３ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルモルホリン（（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ混合物）１．１０６ｇ，９．６０ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（１．２４１ｇ，９．６０ｍｍｏｌ）及びエタノール（１７．４６ｍＬ）を加え、７時間還流した。反応終了後、溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウムを加えた後に酢酸エチルを用いて２回抽出した。有機相を飽和食塩水にて洗浄した後に硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１ → １：２）を用いて精製することにより表題化合物（１．２９ｇ，７６％（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ混合物））を得た。
(cis : trans mixture)
¹H-NMR (CDCl₃) : 1.26(6H, d), 2.60(2H, dd), 3.61-3.69(2H, m), 4.52-4.56(2H, m), 6.50(1H, t), 8.32(2H, d)．
¹H-NMR (CDCl₃) : 1.24(6H, d), 3.52(2H, dd), 3.90(2H, dd), 4.07-4.11(2H, m), 6.48(1H, t), 8.30(2H, d)．

合成例６−２Ｎ−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，５−ジメチルピペリジン（化合物４５）の合成
合成例６−１において、２−クロロピリミジンに代えて２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンを、２，６−ジメチルモルホリンに代えて３，５−ジメチルピペリジンを用いた以外は同様にして、Ｎ−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，５−ジメチルピペリジン（化合物４５）を得た（収率９７％）。
(cis : trans mixture)
¹H-NMR (CDCl₃) : 0.73-0.82(1H, m), 0.94(6H, d), 1.58-1.64(2H, m), 1.76-1.88(1H, m), 2.27(6H, s), 2.20-2.30(2H, m), 4.75-4.85(2H, m), 6.20(1H, s)．
¹H-NMR (CDCl₃) : 0.94(6H, d), 1.44-1.46(2H, m), 1.91-1.97(2H, m), 3.42-3.47(2H, m), 3.80-3.86(1H, m), 6.18(1H, s)．

以下、本発明にかかる皮膚外用剤の処方例を示す。各処方例において、本発明化合物として一つあるいは２つ以上の化合物を用いることができる。下記処方例の皮膚外用剤はいずれも本発明化合物の配合により美白効果を発揮するものである。

処方例１クリーム
（処方）
ステアリン酸５．０質量％
ステアリルアルコール４．０
イソプロピルミリステート１８．０
グリセリンモノステアリン酸エステル３．０
プロピレングリコール１０．０
本発明化合物０．１
苛性カリ０．２
亜硫酸水素ナトリウム０．０５
防腐剤適量
香料適量
イオン交換水残余

（製法）
イオン交換水にプロピレングリコールと苛性カリを加え溶解し、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を徐々に加え、全部加え終わってからしばらくその温度に保ち反応を起こさせる。その後、ホモミキサーで均一に乳化し、よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。

処方例２クリーム
（処方）
ステアリン酸５．０質量％
ソルビタンモノステアリン酸エステル２．５
ポリオキシエチレン（２０モル）
ソルビタンモノステアリン酸エステル１．５
アルブチン７．０
亜硫酸水素ナトリウム０．０３
プロピレングリコール１０．０
本発明化合物０．０５
グリセリントリオクタノエート１０．０
スクワレン５．０
パラジメチルアミノ安息香酸オクチル３．０
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩０．０１
エチルパラベン０．３
香料適量
イオン交換水残余

（製法）
イオン交換水をプロピレングリコールおよびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩を加えて溶解し、７０℃に保った（水相）。その他の成分を混合して加熱溶解して７０℃に保ち（油相）、水相に油相を除々に加えて７０℃で予備乳化を行い、ホモミキサーにて均一に乳化した後、よくかき混ぜながら３０℃まで冷却した。

処方例３クリーム
（処方）
固形パラフィン５．０質量％
ミツロウ１０．０
ワセリン１５．０
流動パラフィン４１．０
グリセリンモノステアリン酸エステル２．０
ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル２．０
石けん粉末０．１
硼砂０．２
本発明化合物０．０５
亜硫酸水素ナトリウム０．０３
エチルパラベン０．３
香料適量
イオン交換水残余

（製法）
イオン交換水に石けん粉末と硼砂を加え、加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相をかきまぜながら徐々に加え反応を行う。反応終了後、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。

処方例４乳液
（処方）
ステアリン酸２．５質量％
セチルアルコール１．５
ワセリン５．０
流動パラフィン１０．０
ＰＯＥ（１０）モノオレイン酸エステル２．０
ポリエチレングリコール１５００３．０
トリエタノールアミン１．０
カルボキシビニルポリマー０．０５
本発明化合物０．０１
亜硫酸水素ナトリウム０．０１
エチルパラベン０．３
香料適量
イオン交換水残余

（製法）
少量のイオン交換水にカルボキシビニルポリマーを溶解する（Ａ相）。残りのイオン交換水にポリエチレングリコール１５００とトリエタノールアミンを加え、加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行い、Ａ相を加えホモミキサーで均一乳化し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。

処方例５乳液
（処方）
マイクロクリスタリンワックス１．０質量％
蜜ロウ２．０
ラノリン２０．０
流動パラフィン１０．０
スクワラン５．０
ソルビタンセスキオレイン酸エステル４．０
ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレイン酸エステル１．０
プロピレングリコール７．０
本発明化合物１．０
亜硫酸水素ナトリウム０．０１
エチルパラベン０．３
香料適量
イオン交換水残余

（製法）
イオン交換水にプロピレングリコールを加え、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し、加熱融解して７０℃に保つ（油相）。油相をかきまぜながらこれに水相を徐々に加え、ホモミキサーで均一に乳化する。乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。

処方例６ゼリー
（処方）
９５％エチルアルコール１０．０質量％
ジプロピレングリコール１５．０
ＰＯＥ（５０）オレイルエーテル２．０
カルボキシビニルポリマー１．０
苛性ソーダ０．１５
Ｌ−アルギニン０．１
本発明化合物５．０
２−ヒドロキシ−４−メトキシ
ベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム０．０５
エチレンジアミンテトラアセテート・
３ナトリウム・２水０．０５
メチルパラベン０．２
香料適量
イオン交換水残余

（製法）
イオン交換水にカルボキシビニルポリマーを均一に溶解し、一方、９５％エタノールに本発明化合物、ＰＯＥ（５０）オレイルエーテルを溶解し、水相に添加する。次いで、その他の成分を加えたのち苛性ソーダ、Ｌ−アルギニンで中和させ増粘する。

処方例７美容液
（処方）
（Ａ相）
エチルアルコール（９５％）１０．０質量％
ＰＯＥ（２０）オクチルドデカノール１．０
パントテニールエチルエーテル０．１
本発明化合物２．０
メチルパラベン０．１５
（Ｂ相）
水酸化カリウム０．１
（Ｃ相）
グリセリン５．０
ジプロピレングリコール１０．０
亜硫酸水素ナトリウム０．０３
カルボキシビニルポリマー０．２
精製水残余

（製法）
Ａ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ｃ相にＡ相を加えて可溶化する。次いでＢ相を加えたのち充填を行う。

処方例８パック
（処方）
（Ａ相）
ジプロピレングリコール５．０質量％
ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油５．０
（Ｂ相）
本発明化合物０．０５
オリーブ油５．０
酢酸トコフェロール０．２
エチルパラベン０．２
香料０．２
（Ｃ相）
亜硫酸水素ナトリウム０．０３
ポリビニルアルコール１３．０
（ケン化度９０、重合度２，０００）
エタノール７．０
精製水残余

（製法）
Ａ相、Ｂ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ａ相にＢ相を加えて可溶化する。次いでこれをＣ相に加えたのち充填を行う。

処方例９固形ファンデーション
（処方）
タルク４３．１質量％
カオリン１５．０
セリサイト１０．０
亜鉛華７．０
二酸化チタン３．８
黄色酸化鉄２．９
黒色酸化鉄０．２
スクワラン８．０
イソステアリン酸４．０
モノオレイン酸ＰＯＥソルビタン３．０
オクタン酸イソセチル２．０
本発明化合物０．５
防腐剤適量
香料適量

（製法）
タルク〜黒色酸化鉄の粉末成分をブレンダーで十分混合し、これにスクワラン〜オクタン酸イソセチルの油性成分、本発明化合物、防腐剤、香料を加え良く混練した後、容器に充填、成型する。

処方例１０乳化型ファンデーション（クリームタイプ）
（処方）
（粉体部）
二酸化チタン１０．３質量％
セリサイト５．４
カオリン３．０
黄色酸化鉄０．８
ベンガラ０．３
黒色酸化鉄０．２
（油相）
デカメチルシクロペンタシロキサン１１．５
流動パラフィン４．５
ポリオキシエチレン変性
ジメチルポリシロキサン４．０
本発明化合物０．５
（水相）
精製水５０．０
１，３−ブチレングルコール４．５
ソルビタンセスキオレイン酸エステル３．０
防腐剤適量
香料適量

（製法）
水相を加熱撹拌後、十分に混合粉砕した粉体部を添加してホモミキサー処理する。更に加熱混合した油相を加えてホモミキサー処理した後、撹拌しながら香料を添加して室温まで冷却する。

処方例１１化粧水
（１）本発明化合物０．０５質量％
（２）アスパラギン酸１．０
（３）酢酸トコフェロール０．０１
（４）グリセリン４．０
（５）１，３−ブチレングリコール４．０
（６）エタノール８．０
（７）ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油０．５
（８）メチルパラベン０．２
（９）クエン酸０．０５
（１０）クエン酸ナトリウム０．１
（１１）香料０．０５
（１２）精製水残余

（製法）
（１２）に（２）、（４）、（５）、（９）及び（１０）を溶解して精製水溶液とした。別に、（６）に（１）、（３）、（７）、（８）、及び（１１）を溶解し、これを前述の精製水溶液に加えて可溶化し、濾過して化粧水を得た。

処方例１２化粧水
Ａ：アルコール相
エタノール５．０質量％
ＰＯＥオレイルエーテル２．０
２−エチルヘキシル−ｐ−ジメチルアミノベンゾエート０．１８
本発明化合物０．１
香料０．０５
Ｂ：水相
１，３−ブチレングリコール９．５
２−Ｏ−エチルアスコルビン酸０．５
ピロリドンカルボン酸ナトリウム０．５
乳清抽出液５．０
ニコチン酸アミド０．３
グリセリン５．０
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン１．０
エチレンジアミンヒドロキシエチル３酢酸３Ｎａ１．０
リジン０．０５
トラネキサム酸１．０
精製水残余

（製法）
Ａのアルコール相をＢの水相に添加し、可溶化して化粧水を得た。

処方例１３クリーム（美白）
塩酸トランス−４−（トランスアミノメチルシクロへキサン
カルボニル）アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸１．０質量％
４−メトキシサリチル酸カリウム１．０
３−Ｏ−エチルアスコルビン酸１．０
リノール酸０．３
リポ酸ナトリウム１．０
本発明化合物３．０
コエンザイムＱ１０（ＣｏＱ１０）０．０３
ワセリン２．０
ジメチルポリシロキサン２．０
エタノール５．０
ベヘニルアルコール０．５
バチルアルコール０．２
グリセリン７．０
１，３−ブチレングリコール５．０
ポリエチレングリコール２０００００．５
ホホバ油３．０
スクワラン２．０
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル０．５
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット１．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１．０
水酸化カリウム０．１
ピロ亜硫酸ナトリウム０．０１
ヘキサメタリン酸ナトリウム０．０５
グリチルレチン酸ステアリル０．１
パントテニルエチルエーテル０．１
アルブチン７．０
トラネキサム酸２．０
酢酸トコフェロール０．１
ヒアルロン酸ナトリウム０．０５
パラオキシ安息香酸エステル適量
エデト酸三ナトリウム０．０５
４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン０．１
ジパラメトキシ桂皮酸モノ−２−エチルヘキサン酸グリセリル０．１
黄酸化鉄適量
キサンタンガム０．１
カルボキシビニルポリマー０．２
精製水残余

処方例１４二層クリーム（サンスクリーン）
トラネキサム酸２．０質量％
４−メトキシサリチル酸カリウム１．０
本発明化合物０．０３
ジメチルポリシロキサン５．０
デカメチルシクロペンタシロキサン２５．０
トリメチルシロキシケイ酸５．０
ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体２．０
ジプロピレングリコール５．０
パルミチン酸デキストリン被覆微粒子酸化亜鉛（６０ｎｍ）１５．０
グリチルリチン酸ジカリウム０．０２
グルタチオン１．０
チオタウリン０．０５
クララエキス１．０
パラベン適量
フェノキシエタノール適量
エデト酸三ナトリウム適量
パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル７．５
ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト０．５
球状ポリアクリル酸アルキル粉末５．０
ブチルエチルプロパンジオール０．５
精製水残余
香料適量

処方例１５ジェル（美白）
４−メトキシサリチル酸カリウム０．１質量％
ルシノール０．３
ジヒドロリポ酸１．０
オドリコソウ０．１
ジメチルポリシロキサン５．０
グリセリン２．０
１，３−ブチレングリコール５．０
ポリエチレングリコール１５００３．０
ポリエチレングリコール２００００３．０
オクタン酸セチル３．０
クエン酸０．０１
クエン酸ナトリウム０．１
ヘキサメタリン酸ナトリウム０．１
本発明化合物１．０
グリチルリチン酸ジカリウム０．１
アスコルビン酸グルコシド２．０
酢酸トコフェロール０．１
オウゴンエキス０．１
ユキノシタエキス０．１
エデト酸三ナトリウム０．１
キサンタンガム０．３
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体
（ペミュレンＴＲ−２）０．０５
寒天末１．５
フェノキシエタノール適量
ジブチルヒドロキシトルエン適量
精製水残余

処方例１６パック（保湿）
トランス−４−アミノメチルシクロへキサンカルボン酸
メチルアミド塩酸塩１０．０質量％
ジヒドロリポアミド１．０
エイジツ０．１
エタノール１０．０
１，３−ブチレングリコール６．０
ポリエチレングリコール４０００２．０
オリーブ油１．０
マカデミアナッツ油１．０
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル０．０５
乳酸０．０５
乳酸ナトリウム０．１
Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル２ナトリウム０．１
本発明化合物０．５
α−トコフェロール２−Ｌ−アスコルビン酸リン酸
ジエステルカリウム０．１
ビタミンＥアセテート０．１
魚コラーゲン０．１
コンドロイチン硫酸ナトリウム０．１
カルボキシメチルセルロースナトリウム０．２
ポリビニルアルコール１２．０
パラオキシ安息香酸エステル適量
精製水残余
香料適量

処方例１７化粧水（保湿）
トラネキサム酸１．０質量％
４−メトキシサリチル酸カリウム１．０
リポ酸１０．０
ハマメリス０．１
シリカ被覆酸化亜鉛０．１
ヒポタウリン０．１
クララエキス０．１
トウニンエキス０．１
ブナの芽エキス０．１
レチノール０．１
本発明化合物０．０１
エチルアルコール５．０
グリセリン１．０
１，３−ブチレングリコール５．０
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
デシルテトラデシルエーテル０．２
ヘキサメタリン酸ナトリウム０．０３
トリメチルグリシン１．０
ポリアスパラギン酸ナトリウム０．１
α−トコフェロール２−Ｌ−アスコルビン酸リン酸
ジエステルカリウム０．１
チオタウリン０．１
緑茶エキス０．１
西洋ハッカエキス０．１
イリス根エキス１．０
ＥＤＴＡ３ナトリウム０．１
カルボキシビニルポリマー０．０５
水酸化カリウム０．０２
フェノキシエタノール適量
精製水残余
香料適量

Claims

下記一般式（１）で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とすることを特徴とする美白剤。

（式中、Ｘ_１、Ｘ_２及びＸ_３は、それぞれ独立して、ＣＲ_２又はＮである；
Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ＳＨ、ＯＨ、又はＮＲ_ｂＲ_ｃ（Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、又はヒドロキシＣ_１−６アルキルであるか、あるいは、ＮＲ_ｂＲ_ｃは飽和又は不飽和の５〜６員のヘテロ環を形成する）である；
Ｂは下記一般式（Ｂ１）又は（Ｂ２）で示される基であるが、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝ＣＲ_２である場合には、Ｂは下記一般式（Ｂ１）で示される基である；

Ｙ_１、Ｙ_２のうち一方はＮであり、他方はＣＲ_５である；
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−７アシルオキシ、ＯＨ、アミノ、−ＮＨ−Ａ、−ＮＨＣＯ−Ａ、又は−ＮＨＣＯＣＨ_２−Ａ（ＡはＣ_１−６アルキル、フェニル又は５〜６員ヘテロ環基）であるか、あるいは
Ｒ_４とＲ_５、又はＲ_５とＲ_６とが一緒になって、それらが結合しているヘテロ環と縮合した５〜６員の炭化水素環を形成する；
基（Ｂ２）は飽和又は不飽和の６員ヘテロ環基である；
Ｒ_ａはＣ_１−６アルキルである；
ｐは０〜２の整数であり、ｐが２の場合、Ｒ_ａは同一又は異なっていてもよい；
ただし、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｙ_１＝Ｎで且つＸ_３＝ＣＲ_２のとき、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_６のうちの少なくとも一つは、Ｃ_１−３アルキル以外の基である。）
請求項１記載の美白剤において、Ｂが基（Ｂ１）であることを特徴とする美白剤。
請求項２記載の美白剤において、前記有効成分が、下記一般式（１−１）で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする美白剤。

（式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は前記一般式（１）における定義と同じである。）
請求項３記載の美白剤において、前記有効成分が、下記一般式（１−１ａ）で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする美白剤。

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は前記一般式（１）における定義と同じである。）
請求項３記載の美白剤において、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｎであることを特徴とする美白剤。
請求項３記載の美白剤において、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝ＣＲ_２であることを特徴とする美白剤。
請求項２記載の美白剤において、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｎ、Ｘ_３＝ＣＲ_２、且つＹ_２＝Ｎであることを特徴とする美白剤。
請求項２〜７の何れかに記載の美白剤において、Ｒ_１及びＲ_３は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ_１−６アルキルであることを特徴とする美白剤。
請求項２〜７の何れかに記載の美白剤において、Ｒ_１及びＲ_３の少なくとも何れか一方がＮＲ_ｂＲ_ｃであることを特徴とする美白剤。
請求項２〜４又は７〜９の何れかに記載の美白剤において、Ｘ_１、Ｘ_２及びＸ_３の少なくとも一つがＣＲ_２であり、Ｒ_２がＨ又はＣ_１−６アルキルであることを特徴とする美白剤。
請求項２〜１０の何れかに記載の美白剤において、Ｒ_５及びＲ_６が、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ_１−６アルキルであることを特徴とする美白剤。
請求項２〜１１の何れかに記載の美白剤において、Ｒ_４がＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−７アシルオキシ、ＯＨ、又はアミノであることを特徴とする美白剤。
請求項２〜１１の何れかに記載の美白剤において、Ｒ_４が−ＮＨ−Ａ、−ＮＨＣＯ−Ａ又は−ＮＨＣＯＣＨ_２−Ａであるか、あるいは、Ｒ_５と一緒になってそれらが結合しているヘテロ環と縮合した５〜６員の炭化水素環を形成することを特徴とする美白剤。
請求項１記載の美白剤において、Ｘ_１、Ｘ_２及びＸ_３の少なくとも一つがＮであり、Ｂが基（Ｂ２）であることを特徴とする美白剤。
請求項１４記載の美白剤において、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｎ、Ｘ_３＝ＣＲ_２であることを特徴とする美白剤。
請求項１５記載の美白剤において、前記有効成分が、下記一般式（１−２）で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする美白剤。

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_ａ、及びｐは前記一般式（１）における定義と同じである。）
請求項１６記載の美白剤において、ｐが０であることを特徴とする美白剤。
請求項１４〜１７の何れかに記載の美白剤において、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３が、ぞれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、又はＮＲ_ｂＲ_ｃであることを特徴とする美白剤。
請求項１〜１８の何れかに記載の美白剤において、前記有効成分がメラニン生成を抑制することを特徴とする美白剤。
下記一般式（１）で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩を配合したことを特徴とする皮膚外用剤。

（式中、Ｘ _１、Ｘ _２及びＸ _３は、それぞれ独立して、ＣＲ _２又はＮである；
Ｒ _１、Ｒ _２及びＲ _３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、ＳＨ、ＯＨ、又はＮＲ _ｂＲ _ｃ（Ｒ _ｂ及びＲ _ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ _１−６アルキル、又はヒドロキシＣ _１−６アルキルであるか、あるいは、ＮＲ _ｂＲ _ｃは飽和又は不飽和の５〜６員のヘテロ環を形成する）である；
Ｂは下記一般式（Ｂ１）又は（Ｂ２）で示される基であるが、Ｘ _１＝Ｘ _２＝Ｘ _３＝ＣＲ _２である場合には、Ｂは下記一般式（Ｂ１）で示される基である；

Ｙ _１、Ｙ _２のうち一方はＮであり、他方はＣＲ _５である；
Ｒ _４、Ｒ _５、Ｒ _６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、Ｃ _２−７アシルオキシ、ＯＨ、アミノ、−ＮＨ−Ａ、−ＮＨＣＯ−Ａ、又は−ＮＨＣＯＣＨ _２ −Ａ（ＡはＣ _１−６アルキル、フェニル又は５〜６員ヘテロ環基）であるか、あるいは
Ｒ _４とＲ _５、又はＲ _５とＲ _６とが一緒になって、それらが結合しているヘテロ環と縮合した５〜６員の炭化水素環を形成する；
基（Ｂ２）は飽和又は不飽和の６員ヘテロ環基である；
Ｒ _ａはＣ _１−６アルキルである；
ｐは０〜２の整数であり、ｐが２の場合、Ｒ _ａは同一又は異なっていてもよい；
ただし、Ｘ _１＝Ｘ _２＝Ｙ _１＝Ｎで且つＸ _３＝ＣＲ _２のとき、Ｒ _１、Ｒ _３、Ｒ _４及びＲ _６のうちの少なくとも一つは、Ｃ _１−３アルキル以外の基である。
また、Ｂが基（Ｂ２）である場合、Ｘ _１＝Ｘ _２＝Ｎ、Ｘ _３＝ＣＲ _２である。）
下記一般式（１）で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩を配合したことを特徴とする化粧料。

（式中、Ｘ _１、Ｘ _２及びＸ _３は、それぞれ独立して、ＣＲ _２又はＮである；
Ｒ _１、Ｒ _２及びＲ _３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、ＳＨ、ＯＨ、又はＮＲ _ｂＲ _ｃ（Ｒ _ｂ及びＲ _ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ _１−６アルキル、又はヒドロキシＣ _１−６アルキルであるか、あるいは、ＮＲ _ｂＲ _ｃは飽和又は不飽和の５〜６員のヘテロ環を形成する）である；
Ｂは下記一般式（Ｂ１）又は（Ｂ２）で示される基であるが、Ｘ _１＝Ｘ _２＝Ｘ _３＝ＣＲ _２である場合には、Ｂは下記一般式（Ｂ１）で示される基である；

Ｙ _１、Ｙ _２のうち一方はＮであり、他方はＣＲ _５である；
Ｒ _４、Ｒ _５、Ｒ _６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、Ｃ _２−７アシルオキシ、ＯＨ、アミノ、−ＮＨ−Ａ、−ＮＨＣＯ−Ａ、又は−ＮＨＣＯＣＨ _２ −Ａ（ＡはＣ _１−６アルキル、フェニル又は５〜６員ヘテロ環基）であるか、あるいは
Ｒ _４とＲ _５、又はＲ _５とＲ _６とが一緒になって、それらが結合しているヘテロ環と縮合した５〜６員の炭化水素環を形成する；
基（Ｂ２）は飽和又は不飽和の６員ヘテロ環基である；
Ｒ _ａはＣ _１−６アルキルである；
ｐは０〜２の整数であり、ｐが２の場合、Ｒ _ａは同一又は異なっていてもよい；
ただし、Ｘ _１＝Ｘ _２＝Ｙ _１＝Ｎで且つＸ _３＝ＣＲ _２のとき、Ｒ _１、Ｒ _３、Ｒ _４及びＲ _６のうちの少なくとも一つは、Ｃ _１−３アルキル以外の基である。
また、Ｂが基（Ｂ２）である場合、Ｘ _１＝Ｘ _２＝Ｎ、Ｘ _３＝ＣＲ _２である。）