TW200938226A - Whitening agent and skin care agent - Google Patents

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TW200938226A TW098104025A TW98104025A TW200938226A TW 200938226 A TW200938226 A TW 200938226A TW 098104025 A TW098104025 A TW 098104025A TW 98104025 A TW98104025 A TW 98104025A TW 200938226 A TW200938226 A TW 200938226A
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Tomoko Saito
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Kiyoshi Sato
Kimihiro Ogino
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Description

200938226 六、發明說明： 本申請案主張2008年2月8日提出申請的日本專利申 請2008-29106號及2008年8月1日提出申請的日本專利 申請2008-199606號的優先權，並包含在本案中。 【發明所屬之技術領域】 本發明是關於美白劑及皮膚外用劑，尤其與其有效成 分。 【先前技術】 皮膚的黑斑、雀斑等的色素的沉積，是以激素的異常 或紫外線的刺激為誘因，在表皮色素細胞内黑色素產生的 宄進’黑色素在表皮沉積過剩而產生。 作為這種黑色素異常沉積的防止、改善之目的，一般 將美白劑調配於皮膚外用劑。目前，作為美白劑而調配於 皮膚外用劑的成分，有維生素c衍生物、麴酸、熊果素 (albutin，4-羥苯基-石-吡喃葡萄糖苷（gluc〇pyran〇一 side))或白藜蘆醇（rucinol，4_n_丁基間苯二酚 resorcinol))，鞣花酸（euagic acid)等，已知這些有抑 制黑色素生成之作用。 但是在其效果或安全性方面尚未得到可充分滿足者， 因而有開發新美白劑的需求。 一方面，在專利文獻1中，有記載具有鉀離子通道之 調節作用的吡唑嘧啶（pyraZ〇le pyrimidine)化合物。 又，專利文獻2至4有記載對稻熱病、稻胡麻葉枯病、 胡瓜白粉病等具有防除活性的σ比也嘴咬化合物。 320956 . 4 200938226 又，在專利文獻5有記載作為鎮痛劑有用的η比唑嘧啶 化合物。 但是，這些文獻中完全沒有記截有關黑色素生成抑制 作用或美白效果。 [專利文獻 1]W02006/100212 [專利文獻2]日本特開昭54-117029號公報 [專利文獻3]日本特開昭54-147921號公報 [專利文獻4 ]日本特開昭62-404號公報 [專利文獻5]日本特公昭42-19593號公報 【發明内容】 [發明所要解決的課題] 本發明是有鑑於前述先前技術的課題而實施者，其目 的為提供具有優越的黑色素生成抑制作用，而作為美白劑 有用的化合物，以及調配這些化合物的皮膚外用劑。 [要解決課題的手段] 為了要解決前述課題，本發明者等精心檢討的結果， 發現特定的嘧啶基11比唑化合物有優越的黑色素生成抑制作 用，並且細胞毒性也極低，而完成了本發明。 即，本發明之美白劑，其有效成分為下列一般式（1) 表示的嘧啶基吡唑化合物，或其藥理學上可容許之鹽。 5 320956 200938226
及R5各分別單獨為氳原子或匕 又，本發明提供一 及匕為氫原子者。美白劑’係在前述美白劑中，r2 又’本發明提供-種美白劑，係在 匕、L及Re為甲基者。 烷基 ❹ 前述美白劑中，、 黑色:生==供—種美白劑’其前述有效成分有抑制 又 〇 ’本發明提供-種皮膚外用劑，以及化妝料，該皮 胃外用劑係調配有前述任—項所記載的敍基対化合物 或其藥理學上可容許之鹽者。 [發明的效果] 本發明的美白劑具有優越的黑色素生成抑制作用，並 且其細胞毒性也極低，適於調配在作為美白劑之皮膚外用 劑中。 【實施方式】 本發明的美白劑，可以下列一般式（D表示。 • 6 320956 200938226
般式（1)中，R!、R3、L及Re各分別單獨為Cl_3烷基。 〇 本發明中’「Cl-3烷基」是指碳數1至3的直鏈狀、分 枝狀或環狀的餘和烴基。例如：甲基、乙基、η-丙基、異 丙基、環丙基等。理想的烷基可列舉如：甲基、乙基等， 尤其佳的是甲基。 匕及Rs各分別單獨為氳原子或（V3烷基。 本發明之美白劑的有效成分所合適的化合物例，可舉 如：Rl、匕、R4及R6為曱基的化合物。 又’本發明之美白劑的有效成分所合適的化合物例， Ο可舉如：匕及r5為氮原子的化合物。 —般式（1)的化合物，可以由公知的方法合成，也可以 購用市售品。以下，以代表性的合成例說明，但並不受其 限制。又，分子内有官能基，而這個官能基會妨礙反應或 有此疑慮時，以可用適當的保護基使反應有效率地進行者 為佳。保護基的利用，可遵照例如：Theodora W. Greene， Peter G. M. Wuts 之 Protective Groups in Organic Synthesis等而實施。 又’阻轉異構物（atropisomer)、幾何異構物或光學異 7 320956 200938226 構物等的異構物存在時，在選擇適當的原料、反應條件及 把行分離操作下，而得純粹的異構物或幾何異構物。在本 發明中，一般式（1)的化合物的純粹異構物，或其混合物也 包含在内。 一般式（1)的化合物’可用下列流程1所示的反應而 得。 流程1 :
在流程1中，聯胺化合物（2)與1，3-二羰基化合物（3a) 或1-磺醯基-3-羰基化合物（3b)的反應，可在例如甲醇等 適當的溶媒中，在鹽酸、乙酸等的酸觸媒存在下，視需要 而一邊加熱一邊進行。本反應例如可遵照：特開昭62-404 號公報（專利文獻 4)，Tetrahedron Lett.，45，4265(2004) 或 Gazzetta Chemica Italiana，93, 100(1963)等所記載 的方法實施。 作為上述流程1的起始原料之聯胺化合物（2)可取自 市售品，或可用公知的方法合成。 例如經由下列流程2所示的反應，以胺化合物（3)作為 起始原料而得目的之聯胺化合物（2)。本反應可遵照例如特 8 320956 200938226 開平8-208620號公報所記載的方法進行。 流程2 :
r3
H2S〇4/NaN02 - SnCI2/HCI
R3 ⑶ ⑵ Q 又，可由下列流程3所示的反應，由有脫離基Z(例如 鹵原子）的嘧啶化合物（4)而得目的之聯胺化合物（2)。本反 應可遵照例如 Chem. Pharm. Bull.，17(7)，1467(1969)， Chem. Pharm. Bull·，11(11)，1382(1963)，藥學雜誌’ 73, 635(1953)等所記載的方法而進行。
流程3 :
z
⑷ ⑵ 上述反應所用的其他化合物，也可適宜組合公知的方 法而合成。 一般式（1)的化合物，可視需要，以通常的方法轉換為 酸加成鹽。酸加成鹽的酸，可舉如：鹽酸、氳溴酸、硫酸、 磷酸等的無機酸，乙酸、丙酸、檸檬酸、乳酸、草酸、順 9 320956 200938226 丁稀二酸、反丁烯二酸、琥珀酸、酒石酸、甲基確酸等的 有機酸。 一般式（1)的化合物有優越的黑色素生成抑制作用， 又，其細胞毒性也非常低。因此，本化合物有用於做為美 白劑’可合適調配於皮膚外用劑，尤其適於以改善或預防 黑斑、雀斑、皮膚暗沉等為目的之皮膚外用劑。 將一般式（1)的化合物作為美白劑而調配於皮膚外用 劑時’在外用劑全量中之調配量，通常為0. 0002質量％以 上’而以0. 002質量％以上為佳。調配量過少時，效果不能 充分發揮。對上限並無特別規定，但通常在3〇質量％以下， 而在20質量％以下為為佳，在5%質量％以下為更佳。調配 量過多，有時也得不到與所增之量相應的顯著效果，有時 也會影響製劑的設計或使用性等。 本發明的皮膚外用劑，除了調配一般式（1)的化合物以 外’可用常法製造。 又，本發明的皮膚外用劑，除了 一般式（1)的化合物 外，在不損害本發明之效果的範圍内，可視需要而適宜調 ^般化妝品或醫藥品等的皮膚外用劑所使用的其他成 刀’例如：油分、濕潤劑、抗紫外線劑、抗氧化劑、金屬 離子螯合劑、界面活性劑、防腐劑、保濕劑、香料、水、 酉精、粉末、色料、生藥、其他各種藥效成分等。 還可適宜調配：維生素C、維生素c磷酸鎂、維生素c 2糖苷、戢果素、麴酸、白藜蘆醇、鞣花酸、胺曱環酸、 亞麻油酸等的其他美白劑。 320956 10 200938226 本發明的皮膚外用劑可以在化妝料、醫藥品、准藥品 (quasi-drug)的領域廣汎適用。其劑型只要可適用於皮 膚，並無特別限制，例如：溶液狀、乳化狀、固形狀、半 固形狀、粉末狀、粉末分散狀、水-油二層分離狀、水—油一 粉末三層分離狀、軟膏狀、凝膠狀、氣膠狀、泡狀（mousse)、 棒狀等，可適用任意劑型。又，其使用形態也可任意，例 如·化妝水、乳液、乳霜、面膜、精油、凍膠等的面部化 妝料，粉底、化妝底霜、遮瑕膏等的上妝用化妝品。 以下，舉具體例說明本發明，但本發明並不受其限制。 [實施例] 對一般式（1)的化合物，進行黑色素生成抑制試驗。 驗方法係如下述。 成抑制試驗 (1)細胞播種、試驗物質的添加
小鼠Β16黑色素瘤細胞以1〇〇, 000細胞/孔播種於6孔 板。第2天添加試驗物質溶液（溶媒：j)MS〇)。 (2)細皰増殖試驗 在添加試驗物質溶液的3天後，將培養基吸除，然後 添加含有ίο%阿爾瑪藍(Alamar Blue，溶液的emem培養<基 lmJ，在37°C下反應。30分鐘後，將1〇〇/W移到移到96 = 乂β發波長544nm、測定波長590nm測定螢光。將 該測定值作為細胞數的相對值，算出試驗物質添 月It試驗物質無添加組（對照組，僅添加溶媒）的細胞數 比年U細胞數）。％細胞數越高，表示細胞毒性越低。以％ 320956 11 200938226 性。婁在8〇/。以上4判斷為無毒性，未達應時判斷為有毒 (3)黑色素定量 200二1驗後的細胞以PBS洗淨3次’添加則囊 素量的：針：月二：定475冊的吸光度。以此值作為黑色 (只添加溶媒)的：色質添加組對試驗物質無添加組 ❹ 示黑色素生成抑制致果=率（％)。黑色素量比率越低，表 最終濃度中，將里色去兩。在判斷為無毒性的試驗物質 驗物質最終濃度;乍為抑成：_下的 …、色素生成的最小》農度（ppm)，而 >列標準評估黑色素生成之抑制效果。 ◎.抑制黑色素生成之最小濃度在^酬以下。 〇：抑制黑色素生成之最小濃度大於lppm並在 lOppm 以下。 ◎ X : lOppm以下而沒有抑制黑色素生成之效果（1〇ppm 以下時黑色素量比率不會在80%以下）。 在表1呈示本發明化合物的黑色素生成抑制試驗的結 果。 表1的化合物都可確認抑制黑色素生成的效果，以 lppm以下極低的濃度表示效果。 320956 12 200938226 〇 [表l] No. r2 Rs R4 Rs Re 抑制黑色素生成之效果 1 Me H Me Me H Me ◎ 2# Me H Me Me H Me ◎ 3 Me H Me Et H Et ◎ 4 Me H Me Me Me Me ◎ 5 Me Me Me Me H Me ◎ # : HC1鹽，Me :甲基，Et :乙基 對於本發明的雜環化合物，將現在臨床上於組成物中 之0.1至30質量％的濃度範圍實際使用的美白劑的熊果 素，及在黑色素瘤B16細胞上呈現顯著抑制黑色素生成之 效果的最小濃度做比較。以化合物1、3及4作為代表例而 表示。 [表2] 試驗化合物 最小濃度（％) 熊果素 5x10—4 化合物1 1χ1(Γ6 化合物2 3x10—6 化合物3 3χ1(Γ6 如上述表2,本發明化合物以熊果素的約1/170至 1/500的濃度對於黑色素瘤B16細胞呈現抑制黑色素生成 之效果，而可理解相較於熊果素，以極低的濃度發揮效果。 13 320956 200938226 以下，呈示本發明的美白劑之雜環化合物的代表性合 成例。使用相對應的原料並遵照該等合成例進行反應，即 可得各種雜環化合物。 合成彳列1 〇密g定基呻匕唾彳匕合物的合成 在100m7的茄形燒瓶中放入聯胺化合物（原料A，9. 25 mmol)，1，3-二幾基化合物（原料B，9. 25mmol)，離子交換 水（3.0mO及乙酸（3.0mi)，回流1小時。反應終了後，添 加10% NaOH水溶液直到成為pHl 0以上後，以乙酸乙醋萃 取。將有機相以飽和食鹽水洗淨1次後，以無水硫酸鎮乾 燥，減壓下餾除溶媒後，以矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙 酉旨=10 : 1)精製，分別得到表3的密咬基11比β坐化合物。 [表3]
No. 構造 原料A 原料B • NMR 收率 1 (4, 6-二甲基 嘧啶-2-基） 聯胺 乙醯两_ 'H-NMRCCDCL·)： 2.34(3H,s), 2.53 (6H, s), 2.64(3H,s), 6.01 (lH,s), 6.88(lH,s) 58% 3 (4, 6-二甲基 嘴咬-2-基） 聯胺 3, 5-庚烧 二酮 ^-NMRCCDCh)： 1. 22-1. 30(6H，m), 2.53 (6H,s),2. 75(2H,q), 3.13(2H,q),6.10C1H, s), 6.88(1H, s) 79% 4 (4, 6-二曱基 哎咬-2-基） 聯胺 甲基_2, 4_ 戊烷二酮 'H-NMRCCDCh)： 1.97(3H,s), 2.29C3H, s), 2.52(6H,s), 2.65 (3H,s), 6.85C1H, s) 39% 14 320956 200938226 合成例 2 2-(3, 5-二甲基口比0坐-1-基）-4，6-二甲基口密g定鹽 酸鹽（化合物2)的合成 丨 在50ml茄形燒瓶中放入2-(3,5-二甲基吡唑-1-基） - -4, 6-二甲基°密σ定（化合物1 )(1. 00g，4· 94mmol)及甲醇 (4. 94mJ)，在室溫下滴入1. ON鹽酸（4. 94m/)。 滴完後，在室溫下攪拌1小時。反應終了後，減壓下 餾除溶媒，所得固體由乙醇與乙酸乙酯之混合溶媒再結 晶，藉此得到2-(3, 5-二甲基吡唑-1-基）-4, 6-二甲基嘧啶 ® 鹽酸鹽（化合物2)0. 93g(收率79%)。 6.15(lH，s)，7.15(lH，s), 7.20(lH，s)。 合成例 3 2_(3，5_二甲基口比g坐_1-基）-4，5, 6-三甲基。密咬 (化合物5)的合成 在lOOinl痴形燒瓶中放入1-肺基-3，5_二曱基°比〇坐硝 酸鹽（l.OOg，4.97mmol)，3-曱基-2,4-戊烷二酮（0.60忌， ❹ 5. 22mmol)，碳酸舒（1. 37g，9. 94mmol)及曱醇（6. 63mJ)， 在室溫下攪拌30分鐘後，回流6小時。反應終了後，濾去 固體後以乙酸乙酯萃取1次。將有機相以飽和食鹽水洗淨 1次後，再用無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶媒後，以矽膠 管柱層析法（氯仿：己烷=1 : 1与氯仿）精製而得2-(3, 5-二 甲基吡唑-1-基）-4, 5, 6-三甲基嘧啶（化合物5)0. 10g(收量 9%)。 丽R(DMS0-d6) : 2.18(3H，s)，2.22(3H，s)，2.46(6H，s)， 2.49C3H, s), 6.06C1H, s) 15 320956 200938226 以下表示本發明的皮膚外用劑的配方例。在各配方例 中，可使用本發明化合物的1種或2種以上的化合物。下 述配方例的皮膚外用劑都經由本發明化合物的調配而發揮 美白效果。 配方例1 乳霜 (配方） 5.0 質量％ 4. 0 18. 0 3. 0 10. 0 0. 1 0. 2 0. 05 適量 適量 剩餘部分 硬脂酸 硬脂醇 肉苴蔻酸異丙酯 單硬酯酸甘油酯 丙二醇 本發明化合物 苛性鉀 亞硫酸氫鈉 防腐劑 香料 離子交換水 (製法） 於離子交換水中添加丙二醇及苛性_，並使之溶解， 加熱保持7G°C (水相）。將其他成分混合加熱融解並保持於 70°C (油相）。將油相缓緩加於水相，全部加完後暫保持該 溫度，使其起反應。之後，以均質混合機均勻乳化，在充 分攪拌中冷卻到30°C。 配方例2 乳霜 (配方） 16 320956 200938226 5.0 質量％ _ 硬脂酸 去水山梨醇單硬脂酸酯 2. 5 聚氧乙烯（20莫耳） -去水山梨醇單硬脂酸酯 1.5 熊果素 7.0 亞硫酸氫鈉 0.03 丙二醇 10.0 本發明化合物 0.05 ® 三辛酸甘油酯 10.0 鯊烯 5.0 對二甲胺苯曱酸辛酯 3.0 乙二胺四乙酸二鈉 0.01 對羥基苯甲酸乙酯 0.3 香料 適量 離子交換水 剩餘部分 〇 (製法） 將丙二醇及乙二胺四乙酸二鈉鹽添加於離子交換水而 溶解，保持在70°c (水相）。將其他成分混合加熱融解並保 持在70°C (油相），將油相缓緩加於水相在70°C進行預備乳 化，以均質混合機乳化均勻後，在充分攪拌中冷卻到30°C。 配方例3 乳霜 (配方） 固態石蠟 蜜蠟 5.0 質量％ 10. 0 17 320956 200938226 凡士林 15.0 液態石蠟 41.0 單硬脂酸甘油酯 2.0 POE(20)去水山梨醇單月桂酸酯 2. 0 肥皂粉末 硼砂 05 03 適量 剩餘部分 本發明化合物 亞硫酸氫納 對羥基苯甲酸乙酯 香料 離子交換水 (製法） 將肥皂粉末與硼砂加入離子交換水中，加熱溶解並保 持在70°C (水相）。將其他成分混合後加熱融解而保持在70 °C (油相）。將油相缓缓在攪拌下加於水相，進行反應。反 應終了後，以均質混合機乳化均勻，乳化後在充分攪拌下 冷卻至30°C。 西己方例4 乳液 (配方） 2.5 質量％ 1.5 5. 0 10. 0 2. 0 硬脂酸 録蠛醇 凡士林 液態石壤 POE(IO)單油酸酯 18 320956 3 200938226 聚乙二醇1500 三乙醇胺 羧乙烯聚合物 0.05 . 本發明化合物 0.01 亞硫酸氫鈉 0. 01 對羥基苯甲酸乙酯 0.3 香料 適量 離子交換水 剩餘部分 0 (製法） 將羧乙烯聚合物溶解於少量離子交換水（A相）。將聚 乙二醇1500與三乙醇胺加入剩下的離子交換水中，加熱溶 解保持在70°C (水相）。將其他成分混合後加熱融解而保持 在7 0 °C (油相）。將油相加入水相並進行預備乳化，添加A 相並以均質混合機乳化均勻，乳化後在充分攪拌中冷卻到 30〇C。 酉己方例5 乳液 ® (配方） 質量％ 微晶蠟 1.0 蜜蠟 2.0 羊毛脂 20.0 液態石蠟 10. 0 鯊烷 5.0 去水山梨醇倍半油酸酯 4.0 POE(20)去水山梨醇單油酸醋 1.0 19 320956 200938226 丙二醇 7.0 本發明化合物 1.0 亞硫酸氮納 0.01 對羥基苯曱酸乙酯 0. 3 香料 適量 離子交換水 剩餘部分 (製法） 將丙二醇加於離子交換水中，加熱而保持在70°C(水 相）。將其他成分混合後加熱融解而保持在7(TC (油相）。 加入於油相’ Ά質混合機乳 句勻。乳化後在充分授拌下冷卻至3〇乞。 凌塍 (配方） 95%乙醇 二丙二醇 Ρ〇Ε(50)油基醚 羧乙烯聚合物 苛性鈉 L-精胺酸 本發明化合物 2-羥基-4甲氧基二笨甲酮磺酸鈉 乙二胺四乙酸三鈉二水 對羥基苯甲酸乙酯 香料 10· 0質量％ 15.0 15 0 05 0.05〇. 2適量 320956 20 200938226 離子交換水 剩餘部分 (製法） 將羧乙烯聚合物均勻溶解於離子交換水中，另一方面 將本發明化合物、POEC50)油基醚溶解於95%乙醇中，而加 入於水相。繼而加入其他成分後，以苛性鈉、L-精胺酸中 和增稠。 配方例7 美容液 (配方） ❹（A相） 乙醇（95°/〇) 10.0 質量％ POEC20)辛基十二烷醇 1. 0 泛醇乙醚 0. 1 本發明化合物 2. 0 對羥基苯曱酸甲酯 0. 15 (B相） 氫氧化鉀 0. 1 (C相） 甘油 5. 0 二丙二醇 10. 0 亞硫酸氫鈉 0. 03 羧乙烯聚合物 0. 2 離子交換水 剩餘部分 (製法） 將A相、C相分別溶解均勻 ，將A相加於C相而可溶 〇 21 320956 200938226 化。繼而加入B相後裝入容器内。 配方例8 面膜 (配方） (A相） 二丙二醇 P〇E(60)硬蓖麻油 (B相） 本發明化合物 撖欖油 生育酚乙酸酯 對羥基苯甲酸乙酯 香料 (C相） 亞硫酸氯納 聚乙烯醇 (皂化度90，聚合度2, 〇〇〇) 乙醇 精製水 (製法） 5.0質量％ 0. 05 5. 0 0.2 0.2 0. 2 0. 03 13. 0 7. 0 剩餘部分
、相、β相、C相分別溶解均勻，將b相加入於a相 而可溶化。繼而將其加入於C相後裝入容器内。 ___ (配方） 滑石 43. 1 質量％ 22 •320956 200938226 高嶺土 絲雲母 鋅華 二氧化鈦 黃色氧化鐵 黑色氧化鐵 鯊烷 異硬脂酸 Ρ0Ε去水山梨醇單油酸酯 辛酸異鯨蠟酯 本發明化合物 防腐劑 香料 (製法） 15. 0 10. 0 7. 0 3. 8
4. 適量 適量 將滑石至黑色氧化鐵的粉末成分以混合機充分混合， 〇在此加人m辛酸㈣_的油性成分、本發明化人 物、防腐劑、香料而充分揉捏後，裝人容器内成型。σ Ig>方例__底料d霜刮） (配方） (粉體部） 二氧化鈦 絲雲母 高嶺土 黃色氧化鐵 10· 3質量％ 5.4 3. 00. 8 320956 23 200938226 紅色氣化鐵（benga 1 a) 0.2 11. 5 4. 5 4. 〇 0. 5 50. 〇 4. 5 3. 0 適量 適量 黑色氧化鐵 (油相） 十甲基環五矽氧烷 液態石蟻 聚氧乙烯變性二甲基聚矽氧烷 本發明化合物 (水相） 精製水 1，3-丁二醇 去水山梨醇倍半油酸酯 防腐劑 香料 (製法） -將水相加熱授拌後’加入充分混合粉碎的粉體部後以 均質混合機處理。再加入加熱混合的油相以均質混合機處 理後，在攪拌下加入香料冷卻至室溫。 芕例.11化妝水 0.05質量％ 1.0 0. 01
(1) 本發明化合物 (2) 天門冬胺酸 (3) 生育酚乙酸酯 (4) 甘油 (5) 1，3-丁二醇 (6) 乙醇 320956 200938226 (7) POE(60)硬化蓖麻油 0.5 (8) 對羥基苯甲酸曱酯 0.2 (9) 檸檬酸 0.05 (10) 檸檬酸鈉 0.1 (11) 香料 0.05 (12) 精製水 剩餘部分 (製法）
溶解（2)、（4)、（5)、（9)及（10)於（12)成為精製水溶 液。另外將（1)、（3)、（7)、（8)、及（11)溶解於（6)，將其 加於前述的精製水溶液而可溶化，過濾而得化妝水。 配方例12 化妝水 A :醇相 乙醇 5. 0 質量％ POE油基醚 2. 0 2-乙基己基-P-二甲基胺基苯曱酸酯 0. 18 0. 05 9. 5 0. 5 0. 5 5. 0 0· 3 本發明化合物 香料 B :水相 1,3-丁二醇 2-0-乙基維生素C 吡咯烷酮羧酸鈉 乳清萃取液 於驗醯胺 甘油 5.0 25 320956 200938226 羥丙基-yS-環糊精 乙二胺羥乙基三乙酸三鈉 離胺酸 胺曱環酸 精製水 (製法） 1.01.0 0. 051. 0 剩餘部分 將A的醇相加於B的水相，使可溶化而得化妝水。 配方例13 乳霜（美白） 鹽酸反-4-(反胺曱基環己烷羰基）胺 甲基環己烷羧酸 4-甲氧基柳酸鉀 3-0-乙基維生素C 亞麻油酸 硫辛酸納 本發明化合物 輔腾 QlO(CoQlO) 凡士林 二甲基聚矽氧烷 乙醇 山 |醇（behenyl alcohol) 鲨肝醇（batyl alcohol) 甘油 1. 0質量％ 03 1，3-丁二醇 聚乙二醇20000 26 320956
0. 200938226 荷荷爸油 鯊烷 植物留醇羥基硬脂酸酯 (phytosteryl hydroxystearate) 季戊四醇四2-乙基己酸酯 聚氧乙烯硬化蓖麻油 氫氧化鉀 焦亞硫酸鈉 六偏磷酸鈉 甘草次酸硬脂酯 泛醇乙醚 熊果素 胺曱環酸 生育酚乙酸酯 玻尿酸鈉 . 對羥基苯甲酸酯 乙二胺四乙酸三鈉 ί-t-丁基-4’ -甲氧基二苯甲醯基甲烷 二對曱氧基桂皮酸酯單甘油2-乙基己酸酯0. 黃色氧化鐵 黃原膠（xanthan gum) 羧乙烯聚合物 精製水 配方例14 雙層型乳霜（防曬） 適量 0. 1 0. 2 剩餘部分 27 320956 200938226 2.0質量％ 胺曱環酸 4-曱氧基柳酸鉀 本發明化合物 0.03 二曱基聚矽氧烷 25.0 十曱基環五矽氧烷 25.0 三曱基矽氧基矽酸酯 5.0 聚氧乙烯·曱基聚矽氧烷共聚物 2.0 二丙二醇 5.0
棕櫚酸糊精敷蓋微粒子鋅華（60nm) 15. 0 甘草次酸二鉀 0.02 麵胱甘肽（glutathione) 1.0 硫代牛磺酸 0.05 苦參萃取物（苦參Sophora 1.0 flavescens 萃取物） 對羥基苯曱酸酯 適量
苯氧基乙醇 適量 乙二胺四乙酸三鈉 適量 對曱氧基桂皮酸2-乙基己酯 7. 5 二曱基二硬脂基銨鋰皂石 0.5 (dimethyldistearylaramonium hectorite) 球狀聚丙烯酸烷酯粉末 5.0 丁基乙基丙二醇 0.5 剩餘部分 適量 精製水 香料 28 320956 200938226 配方例15 凝膠（美白） 4-甲氧基柳酸鉀 白藜蘆醇 二氫硫辛酸 野芝麻 (Lamium album var. barbatum) 二曱基聚矽氧烷 甘油 1，3_丁二醇 聚乙二醇1500 聚乙二醇20000 辛酸録壤酉旨 檸檬酸 檸檬酸鈉 六偏礦^酸納 本發明化合物 甘草次酸二舒 微生素C葡萄糖苷 生育酚乙酸酯 黄答萃取物 虎耳草（Saxifraga stolonifera) 萃取物 乙二胺四乙酸三鈉 黃原膠
質量％
0 29 320956 200938226 0. 05 1.5 適量 適量 剩餘部分 丙烯酸•甲基丙烯酸烷酯 共聚物（pemulen TR-2) 洋菜粉末 苯氧基乙醇 二丁基羥甲苯 精製水 配方例16 面膜（保濕） 反式4-胺甲基環己烷羧酸甲醯胺鹽酸鹽10. 0質量％ 二氫硫辛醯胺 營實 乙醇 1，3-丁二酵 聚乙二醇4000 撖欖油 澳洲胡桃油 植物留醇羥基硬脂酸酯 乳酸 乳酸鈉 L-維生素C硫酸醋二納 本發明化合物 α -生育酚2-L-維生素C磷酸二酯鉀 維生素Ε乙酸酉旨 魚膠原蛋白 軟骨素硫酸鈉 1. 10 05 05 ❹ ❹ 30 320956 200938226 (Chondroitin sodiuim sulfate) 羧曱基纖維素鈉 聚乙烯醇 對羥基苯甲酸酯 精製水 香料 配方例17 化粧水（保濕） 胺甲環酸 4-曱氧基柳酸鉀 硫辛酸 金縷梅（Hamamelis japonica) 氧化矽敷蓋氧化鋅 次牛磺酸 苦參萃取物 桃仁萃取物 山毛櫸的芽萃取物 A醇 本發明化合物 乙醇 甘油 1，3-丁二醇 聚氧乙烯聚氧丙烯癸基十四基醚 六偏鱗酸納 三甲基甘胺酸 0. 2 12. 0 適量 適量 適量 1.0
10. 0 01
質量％ 31 .320956 200938226 聚天門冬酸鈉 α -生育酚2-L-維生素C鱗酸二酯鉀 硫代牛磺酸 綠茶萃取物 西洋薄荷萃取物 鳶尾根萃取物 (Iris Florentina Root Extract) 乙二胺四乙酸三鈉 羧乙烯聚合物 氫氧化鉀 苯氧基乙醇 精製水 香料 【圖式簡單說明】 無。 【主要元件符號說明】 無。
0. 05 0. 02 適量 剩餘部分 適量
32 320956

Claims (1)

  1. 化合物或其藥理學切料的鹽作為有效成分， ❹ Ο 200938226 七、申清專利範圍.:. 1·種美白劑’其特徵為以—般式⑴表示㈣咬基吼峻
    (1) (式中，Rl、R3、匕及R6各分別單獨為Ch烷基，R2 及r5各分別單獨為氫原子或Ci3絲）。 .:申明專利乾圍第}項的美白劑，其中，R2及匕為氫原 子0 3.如申請專利範㈣1項或第2項的美白劑，其中，Ri、 I、R4及R6為甲基。 4·:申請專利範圍第i項至第3項中任一項的美白劑，盆 中’前述有效成分騎似色素生成者。 ，、 5·:種皮膚外配有申請專·时丨項至第* 項中任一項的°密°定基対化合物或其藥理學上可料 的鹽者。 干工」谷訐 6.—種化妝料’係調配有申請專利範圍第丨項至 ^項的t定基㈣化合物或其藥理學上可容許的鹽 320956 33 200938226 四、指定代表圖：本案無圖式。 k (一)本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二)本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    3 320956
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