WO2009099193A1 - 美白剤及び皮膚外用剤 - Google Patents

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WO2009099193A1
WO2009099193A1 PCT/JP2009/052077 JP2009052077W WO2009099193A1 WO 2009099193 A1 WO2009099193 A1 WO 2009099193A1 JP 2009052077 W JP2009052077 W JP 2009052077W WO 2009099193 A1 WO2009099193 A1 WO 2009099193A1
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whitening agent
alkyl
group
compound
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PCT/JP2009/052077
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Naoto Hanyu
Tomoko Saito
Takako Shibata
Kiyoshi Sato
Kimihiro Ogino
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Shiseido Company Ltd.
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    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin

Definitions

  • the present invention relates to a whitening agent and an external preparation for skin, in particular, an active ingredient thereof.
  • a whitening agent has been added to an external preparation for skin.
  • Ingredients that are currently incorporated into skin external preparations as whitening agents include vitamin C derivatives, kojic acid, arbutin (4-hydroxyphenyl- ⁇ -D-glucopyranoside), lucinol (4-n-butylresorcinol), and ellag
  • acids and the like are known to have a melanin production inhibitory action.
  • no satisfactory product has yet been obtained, and the development of a new whitening agent has been desired.
  • Patent Document 1 describes a pyrazole pyrimidine compound having a potassium channel regulating action.
  • Patent Documents 2 to 4 describe pyrazole pyrimidine compounds having control activity against rice blast disease, rice sesame leaf blight, cucumber powdery mildew, and the like.
  • Patent Document 5 describes a pyrazole pyrimidine compound useful as an analgesic. However, these documents do not describe any melanin production inhibitory action or whitening effect.
  • the present invention has been made in view of the above-mentioned problems of the prior art, and an object thereof is to provide a compound having an excellent melanin production inhibitory effect and useful as a whitening agent, and a skin external preparation containing the compound. is there.
  • the whitening agent according to the present invention is characterized by comprising a heterocyclic compound represented by the following general formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • X 1 , X 2 and X 3 are each independently CR 2 or N; R 1 , R 2 and R 3 are each independently H, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, SH, OH, or NR b R c (R b and R c are each independently , H, C 1-6 alkyl, or hydroxy C 1-6 alkyl, or NR b R c forms a saturated or unsaturated 5- to 6-membered heterocycle);
  • R 4 , R 5 , and R 6 are each independently H, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-7 acyloxy, OH, amino, —NH—A, —NHCO-A, or —NHCOCH 2 —A (where A is C 1-6 alkyl, phenyl or a 5- to 6-membered heterocyclic group), or R 4 and R 5 , or R 5 and R 6 together, Forming a 5-6 membered hydrocarbon ring fused with the attached heterocycle;
  • this invention provides the whitening agent whose B is group (B1) in the said whitening agent.
  • the present invention also provides a whitening agent in which the active ingredient is a heterocyclic compound represented by the following general formula (1-1) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • X 1 , X 2 , X 3 , R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same as defined in the general formula (1).
  • the present invention also provides a whitening agent wherein the active ingredient is a heterocyclic compound represented by the following general formula (1-1a) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the active ingredient is a heterocyclic compound represented by the following general formula (1-1a) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same as defined in the general formula (1).
  • the present invention also provides the whitening agent, wherein at least one of X 1 , X 2 and X 3 is N and B is a group (B2).
  • the present invention provides a whitening agent in which the active ingredient is a heterocyclic compound represented by the following general formula (1-2) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the active ingredient is a heterocyclic compound represented by the following general formula (1-2) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R a and p are the same as defined in the general formula (1).
  • the present invention also provides a whitening agent, wherein p in the general formula (1-2) is 0. Further, the present invention provides the whitening agent, wherein B is a group (B2), and R 1 , R 2 , and R 3 are each independently H, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, or NR b R a whitening agent which is c . Moreover, this invention provides the whitening agent in which the active ingredient suppresses melanin production in the said whitening agent. Moreover, this invention provides the skin external preparation which mix
  • the whitening agent of the present invention has an excellent melanin production inhibitory action and has extremely low cytotoxicity, and therefore can be suitably blended into a skin external preparation as a whitening agent.
  • the whitening agent according to the present invention is represented by the following general formula (1).
  • X 1 , X 2 and X 3 are each independently CR 2 or N. Therefore, the unsaturated 6-membered ring containing X 1 , X 2 and X 3 is a benzene ring, a pyridine ring, a pyrimidine ring or a triazine ring.
  • R 1 , R 2 and R 3 are each independently a group represented by H, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, SH, OH, or NR b R c . When a plurality of R 2 are present, they may be the same or different.
  • R b and R c are each independently H, C 1-6 alkyl, or hydroxy C 1-6 alkyl.
  • NR b R c may be combined with the nitrogen atom to which R b and R c are attached to form a saturated or unsaturated 5- to 6-membered heterocycle.
  • the saturated or unsaturated 5- to 6-membered heterocycle formed by NR b R c includes those containing 1 to 4 heteroatoms (N, O or S atoms) as ring constituent elements, such as pyrrole, pyrroline Pyrrolidine, pyrazole, pyrazoline, pyrazolidine, imidazole, triazole, tetrazole, thiazolidine, piperidine, piperazine, oxazine, morpholine and the like. Of these, preferred examples include morpholine and pyrazole.
  • the heterocycle formed by NR b R c may have 1 to 3 C 1-6 alkyls as substituents at any possible positions.
  • B is a group represented by the following general formula (B1).
  • the 5- to 6-membered heterocyclic group of A can be a saturated or unsaturated heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms (N, O, or S atoms) as a ring constituent element.
  • heterocycle include furan, tetrahydrofuran, dioxofuran, thiophene, tetrahydrothiophene, pyrrole, pyrroline, pyrrolidine, pyrazole, pyrazoline, pyrazolidine, imidazole, triazole, tetrazole, isoxazole, oxazole, oxazoline, oxadiazole, Examples include isothiazole, thiazole, thiazoline, thiazolidine, pyran, tetrahydropyran, dioxane, dioxin, thiane, oxathiane, dithiane, pyridine, piperidine, pyridazine, pyrimidine, pyra
  • the phenyl and heterocyclic groups of A may have 1 to 3 substituents at any possible positions.
  • substituents include, for example, C 1-6 alkyl, halogen (Br, Cl, or I), C 1-6 alkoxycarbonyl, methylenedioxy (—OCH 2 O—), ethylenedioxy ( Also included are C 1-2 alkylenedioxy such as —OCH 2 CH 2 O—).
  • the 5- to 6-membered hydrocarbon ring condensed with the heterocycle to which R 4 and R 5 , or R 5 and R 6 are bonded together is bonded to any of the possible positions.
  • it may have 1 to 2 substituents, and examples of such a substituent include a benzylidene group which may be substituted with 1 to 2 halogens.
  • X 1 , X 2 , X 3 , R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same as defined in the general formula (1).
  • a preferable example of the compound represented by the general formula (1-1) is a pyrazole compound represented by the following general formula (1-1a). (In the formula, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same as defined in the general formula (1).)
  • B when at least one of X 1 , X 2 and X 3 is N, B can be the group (B2).
  • the group (B2) is a saturated or unsaturated 6-membered heterocyclic group, and such a heterocyclic ring is piperidine or pyridine.
  • R a is C 1-6 alkyl.
  • P is an integer of 0-2. When p is 2, R a may be the same or different.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R a and p are the same as defined in the general formula (1).
  • a preferable example of the compound represented by the general formula (1-2) is a compound in which p is 0.
  • B group (B2)
  • R 1 , R 2 and R 3 are each independently H, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or NR b compound is a R c, and the like.
  • C 1-6 alkyl is a straight, branched or cyclic saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Preferable alkyl includes methyl and ethyl.
  • C 1-6 alkoxy is an oxy group having a C 1-6 alkyl group.
  • Hydrochloro C 1-6 alkyl is a C 1-6 alkyl having 1-2 hydroxyl groups in any possible position.
  • C 2-7 acyl represents a C 1-6 alkyl or a carbonyl group having phenyl, and examples thereof include an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an acryloyl group, a butenoyl group, and a benzoyl group.
  • Preferred acyl includes an acetyl group.
  • the compound of the general formula (1) can be synthesized by a known method or can be obtained as a commercial product.
  • representative synthesis examples will be described, but the present invention is not limited thereto.
  • protecting groups is described in, for example, Theodora W. Green, Peter G. M. Can be implemented according to Protective Groups in Organic Synthesis by Wuts.
  • reaction of the hydrazine compound (2) with the 1,3-dicarbonyl compound (3a) or 1-sulfonyl-3-carbonyl compound (3b) is carried out in a suitable solvent such as methanol in hydrochloric acid, acetic acid or the like. It can carry out under an acid catalyst, heating as needed.
  • a suitable solvent such as methanol in hydrochloric acid, acetic acid or the like. It can carry out under an acid catalyst, heating as needed.
  • This reaction can be performed by, for example, JP-A-62-404 (Patent Document 4), Tetrahedron Lett. , 45, 4265 (2004), or Gazzetta Chemicala Italiana, 93, 100 (1963).
  • the compound (1-1b) in which R 4 is —NH 2 is represented by the compound (4) or It can be obtained by reaction with compound (5). Further, by reacting compound (1-1b) with acyl halide compound (7), compound (1-1c) in which R 4 is —NHCO—Ar (Ar: aryl) can be obtained. These reactions are described, for example, in J. Org. Chem. Soc. 285 (1941), JP-A-4-275227, JP-T 2006-526015, and the like.
  • the hydrazine compound (2) used as a starting material in the above schemes 1 and 2 is available as a commercial product or can be synthesized by a known method.
  • the target hydrazine compound (2) can be obtained by the reaction shown in Scheme 3 below using the amine compound (8) as a starting material. This reaction can be performed, for example, according to the method described in JP-A-8-208620.
  • the target hydrazine compound (2) can be obtained from the hirimidine compound (9) having a leaving group Z (for example, halogen) by the reaction shown in the following scheme 4. This reaction is described, for example, in Chem. Pharm. Bull. 17 (7), 1467 (1969), Chem. Pharm. Bull. , 11 (11), 1382 (1963), Pharmaceutical Journal, 73, 635 (1953), and the like.
  • Acids of acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, propionic acid, citric acid, lactic acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, tartaric acid, methanesulfone Organic acids such as acids can be mentioned.
  • the compound of the general formula (1) has an excellent inhibitory action on melanin production and has very low cytotoxicity. Therefore, this compound is useful as a whitening agent, and can be suitably blended in various skin external preparations, particularly skin external preparations for the purpose of improving and preventing spots, freckles and dullness.
  • the blending amount in the total amount of the external preparation is usually 0.0002% by mass or more, preferably 0.002% by mass or more. If the blending amount is too small, the effect is not sufficiently exhibited.
  • the upper limit is not particularly defined, but is usually 30% by mass or less, preferably 20% by mass or less, and more preferably 5% by mass or less. Even if blended excessively, a remarkable effect commensurate with the increase in the amount may not be obtained, and there may be an influence on the formulation design and usability.
  • the skin external preparation of this invention can be manufactured by a conventional method except mix
  • the skin external preparation of the present invention includes other components usually used in skin external preparations such as cosmetics and pharmaceuticals within the range not impairing the effects of the present invention, for example, Oils, wetting agents, UV inhibitors, antioxidants, sequestering agents, surfactants, preservatives, moisturizers, fragrances, water, alcohol, thickeners, powders, coloring materials, herbal medicines, and other various medicinal ingredients Can be appropriately blended as necessary.
  • whitening agents such as vitamin C, magnesium ascorbate phosphate, glucoside ascorbate, arbutin, kojic acid, lucinol, ellagic acid, tranexamic acid, and linoleic acid can be appropriately blended.
  • the external preparation for skin of the present invention is widely applicable in the fields of cosmetics, pharmaceuticals, and quasi drugs.
  • the dosage form is not particularly limited as long as it can be applied to the skin.
  • it is a solution, emulsion, solid, semi-solid, powder, powder dispersion, water-oil two-layer separation, water-oil.
  • -Arbitrary dosage forms such as powder three-layer separation, ointment, gel, aerosol, mousse, stick, etc. can be applied.
  • the usage form is also arbitrary, for example, facial cosmetics, such as lotion, emulsion, cream, pack, essence, and gel, and makeup cosmetics such as foundation, makeup base, and concealer.
  • facial cosmetics such as lotion, emulsion, cream, pack, essence, and gel
  • makeup cosmetics such as foundation, makeup base, and concealer.
  • a melanin production inhibition test was performed on the compound of the general formula (1).
  • the test method is as follows.
  • the ratio of the number of cells (% number of cells) in the test substance-added group relative to the test substance-free group (only the solvent added) was calculated. Higher% cell number means lower cytotoxicity. When% cell number was 80% or more, it was judged that there was no toxicity, and less than 80% was judged as toxic.
  • A The minimum concentration for inhibiting melanin production is 1 ppm or less.
  • ⁇ The minimum concentration for inhibiting melanin production is greater than 1 ppm and 10 ppm or less.
  • X There is no melanin production inhibitory effect at 10 ppm or less (at 10 ppm or less, the melanin content ratio is not 80% or less).
  • Tables 1 to 5 show the results of the melanin production inhibition test of the compounds of the present invention.
  • the test substances shown in the tables are either commercial products or synthesized according to the synthesis examples described later. All of the compounds in Tables 1 to 5 were found to have an inhibitory effect on melanin production, and many compounds showed an effect at an extremely low concentration of 1 ppm or less.
  • surface means the following group. Me: methyl, Et: ethyl, iPr: isopropyl, CycHex: cyclohexyl, Ac: acetyl
  • the whitening agent arbutin actually used at a concentration range of 0.1 to 30% by mass in the composition at present, and the melanin production inhibitory effect in melanoma B16 cells were significantly shown. The minimum concentration was compared. As representative examples, compounds 7 and 14 are shown.
  • the compound of the present invention exhibits a melanin production inhibitory effect on melanoma B16 cells at a concentration of about 1/170 of arbutin and exhibits an effect at a very low concentration compared to arbutin. .
  • heterocyclic compound according to the whitening agent of the present invention will be shown.
  • Various heterocyclic compounds can be obtained by carrying out reactions according to these synthesis examples using corresponding raw materials.
  • Synthesis Example 1-2 Synthesis of (Hetero) arylpyrazoles In Synthesis Example 1-1, except that raw material A was used instead of phenylhydrazine and raw material B was used instead of acetylacetone, Hetero) arylpyrazoles were synthesized respectively.
  • Synthesis Example 3-2 Synthesis of 1- (4-methylpyrimidin-2-yl) -3,5-dimethylpyrazole (Compound 22)
  • Synthesis Example 3-1 4 instead of 5-ethyl-2-hydrazinopyrimidine was used.
  • the title compound was obtained in the same manner except that -methyl-2-hydrazinopyrimidine was used (yield 37%).
  • Synthesis Example 5-2 Synthesis of heteroarylpyrimidines
  • the same procedure was performed except that the raw material A was used instead of 2-chloropyrimidine and the raw material B was used instead of 3,5-dimethylpyrazole.
  • the raw material A was used instead of 2-chloropyrimidine
  • the raw material B was used instead of 3,5-dimethylpyrazole.
  • Nine heteroarylpyrimidines were synthesized respectively.
  • Synthesis Example 6-2 Synthesis of N- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yl) -3,5-dimethylpiperidine (Compound 45)
  • Synthesis Example 6-1 instead of 2-chloropyrimidine, 2-chloro- N- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yl) -3,5 was prepared in the same manner except that 3,5-dimethylpiperidine was used instead of 4,6-dimethylpyrimidine instead of 2,6-dimethylmorpholine.
  • -Dimethylpiperidine compound 45 was obtained (yield 97%).
  • formulation examples of the external preparation for skin according to the present invention will be shown.
  • one or two or more compounds can be used as the compound of the present invention.
  • All the external preparations for skin of the following formulation examples exhibit a whitening effect by blending the compound of the present invention.
  • Formulation Example 1 Cream (Prescription) Stearic acid 5.0% by mass Stearyl alcohol 4.0 Isopropyl myristate 18.0 Glycerol monostearate 3.0 Propylene glycol 10.0 Compound of the present invention 0.1 Caustic potash 0.2 Sodium bisulfite 0.05 Preservative Appropriate amount Perfume Appropriate amount Ion exchange water
  • Propylene glycol and caustic potash are added to ion-exchanged water and dissolved, and heated to 70 ° C. (aqueous phase).
  • the other ingredients are mixed, heated and melted, and kept at 70 ° C. (oil phase).
  • the oil phase is gradually added to the aqueous phase, and after the addition is complete, the temperature is maintained for a while to cause the reaction. Thereafter, the mixture is uniformly emulsified with a homomixer and cooled to 30 ° C. while stirring well.
  • Ion exchange water was dissolved by adding propylene glycol and ethylenediaminetetraacetic acid disodium salt, and kept at 70 ° C. (aqueous phase). Mix other ingredients and dissolve by heating to keep at 70 ° C (oil phase), gradually add the oil phase to the aqueous phase, pre-emulsify at 70 ° C, uniformly emulsify with a homomixer, and stir well While cooling to 30 ° C.
  • Formulation Example 3 Cream (Prescription) Solid paraffin 5.0% by mass Beeswax 10.0 Vaseline 15.0 Liquid paraffin 41.0 Glycerin monostearate ester 2.0 POE (20) sorbitan monolaurate 2.0 Soap powder 0.1 Borax 0.2 Compound of the present invention 0.05 Sodium bisulfite 0.03 Ethylparaben 0.3 Perfume appropriate amount Ion exchange water
  • a phase ion-exchanged water
  • Polyethylene glycol 1500 and triethanolamine are added to the remaining ion-exchanged water, dissolved by heating and maintained at 70 ° C. (aqueous phase).
  • the other ingredients are mixed, heated and melted, and kept at 70 ° C. (oil phase).
  • Add the oil phase to the water phase preliminarily emulsify, add the A phase, uniformly emulsify with a homomixer, and cool to 30 ° C. while stirring well after emulsification.
  • Propylene glycol is added to ion-exchanged water and heated to 70 ° C. (aqueous phase).
  • the other ingredients are mixed, heated and melted and kept at 70 ° C. (oil phase). While stirring the oil phase, the aqueous phase is gradually added thereto and uniformly emulsified with a homomixer. Cool to 30 ° C. while stirring well after emulsification.
  • Formulation Example 6 Jelly (Prescription) 95% ethyl alcohol 10.0% by mass Dipropylene glycol 15.0 POE (50) oleyl ether 2.0 Carboxyvinyl polymer 1.0 Caustic soda 0.15 L-Arginine 0.1 Compound of the present invention 5.0 2-hydroxy-4-methoxy sodium benzophenone sulfonate 0.05 Ethylenediamine tetraacetate Trisodium 2 water 0.05 Methylparaben 0.2 Perfume Appropriate amount Ion-exchange water Residual
  • the carboxyvinyl polymer is uniformly dissolved in ion-exchanged water, while the compound of the present invention, POE (50) oleyl ether is dissolved in 95% ethanol and added to the aqueous phase. Next, after adding other components, the mixture is neutralized and thickened with caustic soda and L-arginine.
  • a phase and C phase are uniformly dissolved, and A phase is added to C phase to solubilize. Next, filling is performed after adding phase B.
  • Formulation Example 8 Pack (Prescription) (Phase A) Dipropylene glycol 5.0% by mass POE (60) hydrogenated castor oil 5.0 (Phase B) Compound of the present invention 0.05 Olive oil 5.0 Tocopherol acetate 0.2 Ethylparaben 0.2 Fragrance 0.2 (Phase C) Sodium bisulfite 0.03 Polyvinyl alcohol 13.0 (Saponification degree 90, polymerization degree 2,000) Ethanol 7.0 Purified water residue
  • a phase, B phase, and C phase are uniformly dissolved, and B phase is added to A phase to solubilize. Next, this is added to phase C and then filled.
  • the powder components of talc to black iron oxide are sufficiently mixed with a blender, and the oily component of squalane to isocetyl octoate, the compound of the present invention, preservative, and fragrance are added and kneaded well, and then filled into a container and molded.
  • Formulation Example 11 Lotion (1) Compound of the present invention 0.05% by mass (2) Aspartic acid 1.0 (3) Tocopherol acetate 0.01 (4) Glycerin 4.0 (5) 1,3-butylene glycol 4.0 (6) Ethanol 8.0 (7) POE (60) hydrogenated castor oil 0.5 (8) Methylparaben 0.2 (9) Citric acid 0.05 (10) Sodium citrate 0.1 (11) Fragrance 0.05 (12) Residue of purified water
  • Formulation Example 12 Lotion A: Alcohol Phase Ethanol 5.0% by mass POE oleyl ether 2.0 2-Ethylhexyl-p-dimethylaminobenzoate 0.18 Compound of the present invention 0.1 Fragrance 0.05 B: Aqueous phase 1,3-butylene glycol 9.5 2-O-ethylascorbic acid 0.5 Sodium pyrrolidonecarboxylate 0.5 Whey extract 5.0 Nicotinamide 0.3 Glycerin 5.0 Hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin 1.0 Ethylenediamine hydroxyethyl triacetic acid 3Na 1.0 Lysine 0.05 Tranexamic acid 1.0 Purified water residue

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Abstract

　本発明は、優れたメラニン生成抑制作用を有し、美白剤として有用な化合物、ならびにこれを配合した皮膚外用剤を提供する。本発明にかかる美白剤は、下記一般式（１）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする： （Ｘ１、Ｘ２及びＸ３はＣＲ２又はＮ；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ＳＨ、ＯＨ、又はＮＲｂＲｃ（Ｒｂ及びＲｃは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、又はヒドロキシＣ１－６アルキル、あるいは、ＮＲｂＲｃは飽和又は不飽和の５～６員のヘテロ環を形成）；Ｂは置換又は非置換のピラゾール、イミダゾール、ピリジン又はピペリジン；ただし、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｙ１＝Ｎで且つＸ３＝ＣＲ２のとき、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６のうちの少なくとも一つは、Ｃ１－３アルキル以外の基。） 　

Description

美白剤及び皮膚外用剤 関連出願
　本出願は、２００８年２月８日付け出願の日本国特許出願２００８－２９１０６号ならびに２００８年８月１日付け出願の日本国特許出願２００８－１９９６０６号の優先権を主張しており、ここに折り込まれるものである。
　本発明は美白剤及び皮膚外用剤、特にその有効成分に関する。
　皮膚のしみ、そばかすなどの色素沈着は、ホルモンの異常や紫外線の刺激がきっかけとなって、表皮色素細胞内でのメラニン産生が亢進し、メラニンが表皮に過剰に沈着するため生ずる。
　このようなメラニン色素の異常沈着の防止、改善を目的として、美白剤を皮膚外用剤に配合することが行われている。現在、美白剤として皮膚外用剤に配合されている成分としては、ビタミンＣ誘導体、コウジ酸、アルブチン（４－ヒドロキシフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシド）やルシノール（４－ｎ－ブチルレソルシノール）、エラグ酸などがあり、これらはメラニン生成抑制作用を有することが知られている。
　しかしながら、その効果や安全性などの点において、未だ十分に満足し得るものは得られておらず、新しい美白剤の開発が望まれていた。
　一方、特許文献１には、カリウムチャンネル調節作用を有するピラゾールピリミジン化合物が記載されている。
　また、特許文献２～４には、稲いもち病、稲ごま葉枯れ病、きゅうりうどん粉病などに対して防除活性を有するピラゾールピリミジン化合物が記載されている。
　また、特許文献５には、鎮痛剤として有用なピラゾールピリミジン化合物が記載されている。
　しかしながら、これら文献にはメラニン生成抑制作用や美白効果については全く記載されていない。
ＷＯ２００６／１００２１２ 特開昭５４－１１７０２９号公報 特開昭５４－１４７９２１号公報 特開昭６２－４０４号公報 特公昭４２－１９５９３号公報
　本発明は前記従来技術の課題に鑑みなされたものであり、その目的は、優れたメラニン生成抑制作用を有し、美白剤として有用な化合物、ならびにこれを配合した皮膚外用剤を提供することにある。
　前記課題を解決するために本発明者等が鋭意検討を行った結果、特定の化合物に優れたメラニン生成抑制作用があること、さらには、細胞毒性も極めて低いことを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明にかかる美白剤は、下記一般式（１）で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とすることを特徴とする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
（式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立して、ＣＲ２又はＮである；
　　　　Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ＳＨ、ＯＨ、又はＮＲｂＲｃ（Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、又はヒドロキシＣ１－６アルキルであるか、あるいは、ＮＲｂＲｃは飽和又は不飽和の５～６員のヘテロ環を形成する）である；
　　　　Ｂは下記一般式（Ｂ１）又は（Ｂ２）で示される基であるが、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ３＝ＣＲ２である場合には、Ｂは下記一般式（Ｂ１）で示される基である；
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
　　　　Ｙ１、Ｙ２のうち一方はＮであり、他方はＣＲ５である；
　　　　Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－７アシルオキシ、ＯＨ、アミノ、－ＮＨ－Ａ、－ＮＨＣＯ－Ａ、又は－ＮＨＣＯＣＨ２－Ａ（ＡはＣ１－６アルキル、フェニル又は５～６員ヘテロ環基）であるか、あるいは
　　　　Ｒ４とＲ５、又はＲ５とＲ６とが一緒になって、それらが結合しているヘテロ環と縮合した５～６員の炭化水素環を形成する；
　　　　基（Ｂ２）は飽和又は不飽和の６員ヘテロ環基である；
　　　　ＲａはＣ１－６アルキルである；
　　　　ｐは０～２の整数であり、ｐが２の場合、Ｒａは同一又は異なっていてもよい；
　　　　ただし、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｙ１＝Ｎで且つＸ３＝ＣＲ２のとき、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６のうちの少なくとも一つは、Ｃ１－３アルキル以外の基である。）
　また、本発明は、前記美白剤において、Ｂが基（Ｂ１）である美白剤を提供する。
　また、本発明は、前記美白剤において、有効成分が下記一般式（１－１）で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩である美白剤を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記一般式（１）における定義と同じである。）
　また、本発明は、前記美白剤において、有効成分が下記一般式（１－１ａ）で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩である美白剤を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記一般式（１）における定義と同じである。）
　また、本発明は、前記美白剤において、一般式（１－１）で、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ３＝Ｎである美白剤を提供する。
　また、本発明は、前記美白剤において、一般式（１－１）で、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ３＝ＣＲ２である美白剤を提供する。
　また、本発明は、前記美白剤において、Ｂ＝基（Ｂ１）で、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＣＲ２、且つＹ２＝Ｎである美白剤を提供する。
　また、本発明は、前記美白剤において、Ｂ＝基（Ｂ１）で、Ｒ１及びＲ３はそれぞれ独立してＨ又はＣ１－６アルキルである美白剤を提供する。
　また、本発明は、前記美白剤において、Ｂ＝基（Ｂ１）で、Ｒ１及びＲ３の何れか一方がＮＲｂＲｃである美白剤を提供する。
　また、本発明は、前記美白剤において、Ｂ＝基（Ｂ１）で、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の少なくとも一つがＣＲ２であり、Ｒ２がＨ又はＣ１－６アルキルである美白剤を提供する。
　また、本発明は、前記美白剤において、Ｂ＝基（Ｂ１）で、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ独立してＨ又はＣ１－６アルキルである美白剤を提供する。
　また、本発明は、前記美白剤において、Ｂ＝基（Ｂ１）で、Ｒ４がＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－７アシルオキシ、ＯＨ、又はアミノである美白剤を提供する。
　また、本発明は、前記美白剤において、Ｂ＝基（Ｂ１）で、Ｒ４が－ＮＨ－Ａ、－ＮＨＣＯ－Ａ又は－ＮＨＣＯＣＨ２－Ａであるか、あるいは、Ｒ５と一緒になってそれらが結合しているヘテロ環と縮合した５～６員の炭化水素環を形成する美白剤を提供する。
　また、本発明は、前記美白剤において、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の少なくとも一つがＮであり、Ｂが基（Ｂ２）である美白剤を提供する。
　また、本発明は、前記美白剤において、Ｂが基（Ｂ２）で、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＣＲ２である美白剤を提供する。
　また、本発明は、前記美白剤において、有効成分が下記一般式（１－２）で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩である美白剤を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、及びｐは前記一般式（１）における定義と同じである。）
　また、本発明は、前記美白剤において、前記一般式（１－２）におけるｐが０である美白剤を提供する。
　また、本発明は、前記美白剤において、Ｂが基（Ｂ２）で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３がそれぞれ独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、又はＮＲｂＲｃである美白剤を提供する。
　また、本発明は、前記美白剤において、有効成分がメラニン生成を抑制する美白剤を提供する。
　また、本発明は、前記何れかに記載のヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩を配合した皮膚外用剤、ならびに化粧料を提供する。
　本発明の美白剤は、優れたメラニン生成抑制作用を有し、また細胞毒性も極めて低いので、美白剤として皮膚外用剤に好適に配合できる。
　本発明にかかる美白剤は、下記一般式（１）で示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
　一般式（１）において、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立して、ＣＲ２又はＮである。従って、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３を含む不飽和６員環は、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、又はトリアジン環である。これらのうち、好ましい例として、ベンゼン環又はＸ１＝Ｘ２＝Ｎである不飽和６員環が挙げられ、さらに好ましい例としてはピリミジン環が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ＳＨ、ＯＨ、又はＮＲｂＲｃで示される基である。Ｒ２が複数存在する場合には、それらは同一又は異なっていてもよい。
　Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、又はヒドロキシＣ１－６アルキルである。あるいは、ＮＲｂＲｃは、Ｒｂ及びＲｃがそれらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の５～６員のヘテロ環を形成してもよい。
　ＮＲｂＲｃが形成する飽和又は不飽和の５～６員のヘテロ環としては、環構成元素として１～４個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ原子）を含むもの、例えば、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、オキサジン、モルホリンなどが挙げられる。これらのうち、好適な例として、モルホリン、ピラゾールが挙げられる。また、ＮＲｂＲｃが形成するヘテロ環は、任意の可能な位置において、１～３個のＣ１－６アルキルを置換基として有していてもよい。
　Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３の少なくとも何れか一つがＮである場合には、Ｂは下記一般式（Ｂ１）又は（Ｂ２）で示される基であり、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ３＝ＣＲ２（ベンゼン環）である場合には、Ｂは下記一般式（Ｂ１）で示される基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
　基（Ｂ１）において、Ｙ１、Ｙ２のうち一方はＮであり、他方はＣＲ５である。従って、基（Ｂ１）は、ピラゾール－１－イル基（Ｙ１＝Ｎ）又はイミダゾール－１－イル基（Ｙ２＝Ｎ）である。
　Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－７アシルオキシ、ＯＨ、アミノ、－ＮＨ－Ａ、－ＮＨＣＯ－Ａ、又は－ＮＨＣＯＣＨ２－Ａ（ＡはＣ１－６アルキル、フェニル又は５～６員ヘテロ環基）から選択することができるが、Ｒ５、Ｒ６は好ましくはＨ又はＣ１－６アルキルである。あるいは、Ｒ４とＲ５、又はＲ５とＲ６とが一緒になって、それらが結合しているヘテロ環と縮合した５～６員の炭化水素基を形成していてもよい。
　ただし、本発明においては、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｙ１＝Ｎで且つＸ３＝ＣＲ２のとき、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６のうちの少なくとも一つは、Ｃ１－３アルキル以外の基である。
　Ａの５～６員のヘテロ環基としては、環構成元素として１～４個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ原子）を含む飽和又は不飽和のヘテロ環基であることができる。このようなヘテロ環としては、例えば、フラン、テトラヒドロフラン、ジオキソフラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサゾリン、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、ピラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ジオキシン、チアン、オキサチアン、ジチアン、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、テトラジン、オキサジン、モルホリン、チアジンなどが挙げられる。Ａのヘテロ環の好適な例として、チオフェン、ピペラジンが挙げられる。
　なお、Ａのフェニル、ヘテロ環基には、その任意の可能な位置において、１～３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン（Ｂｒ、Ｃｌ、又はＩ）、Ｃ１－６アルコキシカルボニルの他、メチレンジオキシ（－ＯＣＨ２Ｏ－）やエチレンジオキシ（－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）などのＣ１－２アルキレンジオキシも挙げられる。
　また、Ｒ４とＲ５、又はＲ５とＲ６とが一緒になって形成する、それらが結合しているヘテロ環と縮合した５～６員の炭化水素環は、その任意の可能な位置において、１～２個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えば、１～２個のハロゲンで置換されていてもよいベンジリデン基が挙げられる。
　一般式（１）で示される化合物のうち、Ｂ＝基（Ｂ１）である化合物の好適な例の一つとして、下記一般式（１－１）で示されるピラゾール化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記一般式（１）における定義と同じである。）
　なお、一般式（１－１）においてＲ４＝ＯＨである場合、下記のような互変異性体が考えられるが、本発明においては、このような互変異性体も上記一般式（１－１）の化合物に包含される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
　一般式（１－１）で示される化合物の好適な例の一つとして、下記一般式（１－１ａ）で示されるピラゾール化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記一般式（１）における定義と同じである。）
　また、一般式（１－１）で示される化合物の好適な例の一つとして、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ３＝Ｎであるピラゾール化合物が挙げられる。
　また、一般式（１－１）で示される化合物の好適な例の一つとして、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ３＝ＣＲ２であるピラゾール化合物が挙げられる。
　また、Ｂ＝基（Ｂ１）である化合物の好適な例の一つとして、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＣＲ２、且つＹ２＝Ｎであるイミダゾール化合物が挙げられる。
　また、Ｂ＝基（Ｂ１）である化合物の好適な例の一つとして、Ｒ１及びＲ３の両者がそれぞれ独立してＨ又はＣ１－６アルキルである化合物が挙げられる。
　また、Ｂ＝基（Ｂ１）である化合物の好適な例の一つとして、Ｒ１及びＲ３の両者のうちの少なくとも何れか一方がＮＲｂＲｃである化合物が挙げられる。
　また、Ｂ＝基（Ｂ１）である化合物の好適な例の一つとして、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の少なくとも一つがＣＲ２であり、Ｒ２がＨ又はＣ１－６アルキルである化合物が挙げられる。
　一般式（１）において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３の少なくとも一つがＮである場合、Ｂは前記基（Ｂ２）であることができる。基（Ｂ２）は、飽和又は不飽和の６員ヘテロ環基であり、このようなヘテロ環はピペリジン又はピリジンである。
　ＲａはＣ１－６アルキルである。
　また、ｐは０～２の整数である。ｐが２の場合、Ｒａは同一又は異なっていてもよい。
　一般式（１）で示される化合物のうち、Ｂ＝基（Ｂ２）である化合物の好適な例の一つとして、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＣＲ２である化合物が挙げられる。また、このような化合物の好ましい例の一つとして、下記一般式（１－２）で示されるピリミジン化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、及びｐは前記一般式（１）における定義と同じである。）
　一般式（１－２）で示される化合物の好適な例の一つとして、ｐが０である化合物が挙げられる。
　また、Ｂ＝基（Ｂ２）である化合物の好適な例の一つとして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３がそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ又はＮＲｂＲｃである化合物が挙げられる。
　なお、本発明において、各基は次のように定義される。
　「Ｃ１－６アルキル」とは、炭素数１～６の直鎖状、分枝状又は環状の飽和炭化水素基である。例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソアミル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－オクチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。好ましいアルキルとして、メチル、エチルが挙げられる。
　「Ｃ１－６アルコキシ」とは、Ｃ１－６アルキル基を有するオキシ基である。
　「ヒドロキシＣ１－６アルキル」とは、任意の可能な位置において１～２個の水酸基を有するＣ１－６アルキルである。
　「Ｃ２－７アシル」とは、Ｃ１－６アルキル、またはフェニルを有するカルボニル基を表し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、アクリロイル基、ブテノイル基、ベンゾイル基などが挙げられる。好ましいアシルとして、アセチル基が挙げられる。
　一般式（１）の化合物は、公知の方法により合成することもできるし、市販品として入手することもできる。以下、代表的な合成例について説明するが、これらに限定されるものではない。また、官能基が分子内に存在し、この官能基が反応の妨害となる、あるいはその恐れのある場合には、適切な保護基を用いて効率的に反応を進行させることが好ましい。保護基の利用は、例えば、Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．　Ｍ．　ＷｕｔｓによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ等に従って実施できる。
　また、配座異性体や幾何異性体、光学異性体などの異性体が存在する場合には、原料、反応条件の適切な選択、及び分離操作を行うことで、純粋な異性体または幾何異性体として得ることができる。本発明においては、一般式（１）の化合物の純粋な異性体、あるいはその混合物も包含される。
　一般式（１）の化合物のうち、例えば、一般式（１－１）で示される化合物は、下記スキーム１に示される反応により得ることができる。
　スキーム１：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017
　スキーム１において、ヒドラジン化合物（２）と１，３－ジカルボニル化合物（３ａ）あるいは１－スルホニル－３－カルボニル化合物（３ｂ）との反応は、例えばメタノールなど適当な溶媒中、塩酸、酢酸などの酸触媒下、必要に応じて加熱しながら行うことができる。本反応は、例えば、特開昭６２－４０４号公報（特許文献４）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，４５，４２６５（２００４）、あるいはＧａｚｚｅｔｔａ　Ｃｈｅｍｉｃａ　Ｉｔａｌｉａｎａ，９３，１００（１９６３）などに記載された方法に準じて行うことができる。
　また、一般式（１－１）で示されるピリミジルピラゾール化合物のうち、Ｒ４が－ＮＨ２である化合物（１－１ｂ）は、下記スキーム２に示されるように、化合物（４）あるいは化合物（５）との反応により得ることができる。さらに、化合物（１－１ｂ）をハロゲン化アシル化合物（７）と反応させることにより、Ｒ４が－ＮＨＣＯ－Ａｒ（Ａｒ：アリール）である化合物（１－１ｃ）とすることができる。これらの反応は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２８５（１９４１）、特開平４－２７５２２７号公報、特表２００６－５２６０１５号公報などに記載された方法に準じて行うことができる。
　スキーム２：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000018
　上記スキーム１～２の出発原料として用いるヒドラジン化合物（２）は、市販品として入手可能であるか、あるいは公知の方法により合成することができる。
　例えば、下記スキーム３に示される反応により、アミン化合物（８）を出発原料として目的とするヒドラジン化合物（２）を得ることができる。本反応は、例えば特開平８－２０８６２０号公報に記載の方法に準じて行うことができる。
　スキーム３：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000019
　また、下記スキーム４に示される反応により、脱離基Ｚ（例えばハロゲン）を有するヒリミジン化合物（９）から目的とするヒドラジン化合物（２）を得ることができる。本反応は、例えば、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１７（７），１４６７（１９６９）、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１１（１１），１３８２（１９６３）、薬学雑誌，７３，６３５（１９５３）などに記載された方法に準じて行うことができる。
　スキーム４：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020
　上記反応で用いられるその他の化合物についても、公知の方法を適宜組み合わせて合成することが可能である。
　一般式（１）の化合物は、必要に応じて、通常の方法により酸付加塩へと変換することができる。酸付加塩の酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。
　また、一般式（１）の化合物は、商業的に入手可能なものも多数存在する。例えば、Enamine社（ウクライナ）、Pharmeks社（ロシア）、Labotest社（ドイツ）、Scientific Exchange社（米国）、Life Chemicals社（ウクライナ）、Asinex社（ロシア）、Vitas-M Laboratory社（ロシア）、ACB Blocks社（ロシア）、Bionet社（米国）、Princeton Biomolecular社（米国）、その他の各種サプライヤーから入手することが可能である。
　一般式（１）の化合物は、優れたメラニン生成抑制作用を有し、また、細胞毒性も非常に低い。よって、本化合物は美白剤として有用であり、各種皮膚外用剤、特に、しみ、そばかす、くすみなどの改善や予防を目的とした皮膚外用剤に好適に配合できる。
　一般式（１）の化合物を美白剤として皮膚外用剤に配合する場合、外用剤全量中における配合量は、通常０．０００２質量％以上、好ましくは０．００２質量％以上である。配合量が少なすぎると効果が十分に発揮されない。上限は特に規定されないが、通常３０質量％以下、好ましくは２０質量％以下、さらに好ましくは５質量％以下である。過剰に配合しても増量に見合った顕著な効果が得られないことがあり、また、製剤設計や使用性などにおいて影響を及ぼすことがある。
　本発明の皮膚外用剤は、一般式（１）の化合物を配合すること以外は、常法により製造することができる。
　また、本発明の皮膚外用剤には、一般式（１）の化合物に加えて、本発明の効果を損なわない範囲内で、通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる他の成分、例えば油分、湿潤剤、紫外線防止剤、酸化防止剤、金属イオン封鎖剤、界面活性剤、防腐剤、保湿剤、香料、水、アルコール、増粘剤、粉末、色材、生薬、その他各種薬効成分等を必要に応じて適宜配合することができる。
　さらに、ビタミンＣ、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、アルブチン、コウジ酸、ルシノール、エラグ酸、トラネキサム酸、リノール酸等の他の美白剤も適宜配合することができる。
　本発明の皮膚外用剤は、化粧料、医薬品、医薬部外品の分野において広く適用可能である。その剤型は、皮膚に適用可能であれば特に限定されず、例えば、溶液状、乳化状、固形状、半固形状、粉末状、粉末分散状、水－油二層分離状、水－油－粉末三層分離状、軟膏状、ゲル状、エアゾール状、ムース状、スティック状等、任意の剤型が適用できる。また、その使用形態も任意であり、例えば化粧水、乳液、クリーム、パック、エッセンス、ジェル等のフェーシャル化粧料や、ファンデーション、化粧下地、コンシーラー等のメーキャップ化粧料などが挙げられる。
　以下、具体例を挙げてさらに本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　一般式（１）の化合物について、メラニン生成抑制試験を行った。試験方法は次の通りである。
メラニン生成抑制試験
（１）細胞播種・試験物質の添加
　マウスＢ１６メラノーマ細胞を６ウェルプレートに１００，０００細胞／ウェルで播種した。翌日、試験物質溶液（溶媒：ＤＭＳＯ）を添加した。
（２）細胞増殖試験
　試験物質溶液添加から３日後に培地を吸引除去した後、１０％のアラマブルー溶液を含むＥＭＥＭ培地を１ｍｌ添加して、３７℃で反応させた。３０分後に１００μｌを９６ウェルプレートに移し、励起波長５４４ｎｍ、測定波長５９０ｎｍで蛍光を測定した。その値を細胞数の相対値として、試験物質無添加群（溶媒のみ添加）に対する試験物質添加群の細胞数比率（％細胞数）を算出した。％細胞数が高いほど細胞毒性が低いことを意味する。％細胞数が８０％以上の場合を毒性なし、８０％未満は毒性ありと判断した。
（３）メラニン定量
　細胞増殖試験後の細胞をＰＢＳにて３回洗浄した後、１Ｍ　ＮａＯＨ　２００μＬを添加して細胞を溶解し、４７５ｎｍの吸光度を測定した。この値をメラニン量の相対値として、試験物質無添加群（溶媒のみ添加）に対する試験物質添加群のメラニン量比率（％）を算出した。メラニン量比率が低いほどメラニン生成抑制効果が高いことを意味する。毒性なしと判断した試験物質終濃度において、メラニン量比率（％）が８０％以下となった最小の試験物質終濃度をメラニン生成抑制最小濃度（ｐｐｍ）とし、下記の基準でメラニン生成抑制効果を評価した。
　◎：メラニン生成抑制最小濃度が１ｐｐｍ以下である。
　○：メラニン生成抑制最小濃度が１ｐｐｍより大きく１０ｐｐｍ以下である。
　×：１０ｐｐｍ以下でメラニン生成抑制効果がない（１０ｐｐｍ以下ではメラニン量比率が８０％以下にならない）。
　表１～５に本発明化合物のメラニン生成抑制試験の結果を示す。なお、各表に示した試験物質は、市販品であるか、あるいは後述する合成例に準じて合成したものである。
　表１～５の化合物には何れもメラニン生成抑制効果が認められ、多くの化合物は１ｐｐｍ以下という極めて低濃度で効果を示した。
　なお、表中の記号は次の基を意味する。
　　Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、ｉＰｒ：イソプロピル、
　　ＣｙｃＨｅｘ：シクロヘキシル、Ａｃ：アセチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
 　
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
　本発明のヘテロ環化合物について、現在臨床的に組成物中０．１～３０質量％の濃度範囲で実際に使用されている美白剤アルブチンと、メラノーマＢ１６細胞におけるメラニン生成抑制効果を有意に示した最小濃度を比較した。代表例として、化合物７及び１４について示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
　上記表６のように、本発明化合物はアルブチンの約１／１７０の濃度でメラノーマＢ１６細胞に対するメラニン生成抑制効果を示し、アルブチンに比して非常に低濃度で効果を発揮することが理解される。
　以下、本発明の美白剤にかかるヘテロ環化合物の代表的な合成例を示す。対応する原料を用いてこれら合成例に準じた反応を行うことにより、各種のヘテロ環化合物を得ることができる。
合成例１－１　１－フェニル－３，５－ジメチルピラゾール（化合物３３）の合成
　100mLナス型フラスコにフェニルヒドラジン（1.00g, 9.25mmol）、アセチルアセトン（0.93g, 9.25mmol）、イオン交換水（3.0mL）及び酢酸（3.0mL）を加え、1時間還流した。反応終了後、10%水酸化ナトリウム水溶液をpHが10以上になるまで加えた後に酢酸エチルにより抽出した。有機相を飽和食塩水で1回洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10:1）を用いて精製することにより１－フェニル－３，５－ジメチルピラゾール（化合物３３）1.56g（収率98%）を得た。
合成例１－２　（ヘテロ）アリールピラゾール類の合成
　合成例１－１において、フェニルヒドラジンに代えて原料Ａを、アセチルアセトンに代えて原料Ｂを用いた以外は同様にして、表７～８の（ヘテロ）アリールピラゾール類をそれぞれ合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
合成例２　２－（ピラゾール－１－イル）－４，６－ジメチルピリミジン（化合物１２）の合成
　100mLナス型フラスコに１－アミジノピラゾール塩酸塩（1.00g, 6.82mmol）、アセチルアセトン（0.72g, 7.16mmol）及びメタノール（6.82mL）を加え、2N塩酸（3.0mL）を室温にて滴下した。滴下終了後、反応溶液を5時間還流した。反応終了後、10%水酸化ナトリウム水溶液をpHが10以上になるまで加え、酢酸エチルを用いて2回抽出した。有機相を飽和食塩水で1回洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）を用いて精製することにより２－（ピラゾール－１－イル）－４，６－ジメチルピリミジン（化合物１２）0.08g（収率7%）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 2.55(6H, s), 6.47(1H, dd), 6.93(1H, s), 7.81(1H, d), 8.62(1H, d).
合成例３－１　１－（５－エチルピリミジン－２－イル）－３，５－ジメチルピラゾール（化合物２１）の合成
　５－エチル－２－ヒドラジノピリミジン（４００ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）を水３ｍＬに懸濁させ、アセチルアセトン（３１４μＬ，３．０４ｍｍｏｌ）及び２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３３０μＬ）を加え、室温にて２３時間攪拌した。反応溶液に水酸化ナトリウム水溶液２ｍＬを加え、ｐＨを１２に調整した後、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０　→　１０：９０）及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１００：０　→　９５：５）で精製し、表題化合物２０３ｍｇ（収率３５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : 1.30(3H, s), 2.34(3H, s). 2.64(3H, s), 2.64-2.70(2H, m), 6.03(1H, s), 8.57(2H, s)．
合成例３－２　１－（４－メチルピリミジン－２－イル）－３，５－ジメチルピラゾール（化合物２２）の合成
　合成例３－１において、５－エチル－２－ヒドラジノピリミジンに代えて４－メチル－２－ヒドラジノピリミジンを用いた以外は同様にして、表題化合物を得た（収率３７％）。
1H-NMR (CDCl3) : 2.34(3H, s), 2.59(3H, s), 2.66(3H, s), 6.03(1H, s), 7.00(1H, d), 8.57(1H, d)．
合成例４　１－（４－メチルピリジン－２－イル）－３，５－ジメチルピラゾール（化合物４０）の合成
（１）２－ヒドラジノ－４－メチルピリジン塩酸塩の合成
　２５ｍＬナス型フラスコにヒドラジン水和物（５ｇ）を加え、室温攪拌下、２－クロロ－４－メチルピリジン（１．０ｇ，７．８４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、３時間還流した。反応溶液を冷却後、クロロホルムを用いて２回抽出し、有機相を飽和食塩水にて１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後に、溶媒を留去して２－ヒドラジノ－４－メチルピリジン（クルード体）を得た。
　得られたクルード体をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、０℃にて冷却攪拌下、４Ｎの塩酸ジオキサン溶液を３ｍＬ加えた。０℃で３０分攪拌した後に析出した固体を濾取し、得られた固体をメタノール、クロロホルム、ヘキサン混合溶媒から晶析させることにより２－ヒドラジノ－４－メチルピリジン塩酸塩０．５５ｇ（収率４４％）を得た。
（２）１－（４－メチルピリジン－２－イル）－３，５－ジメチルピラゾールの合成
　２－ヒドラジノ－４－メチルピリジン塩酸塩（０．５ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）、アセチルアセトン（０．３７６ｇ，３．７６ｍｍｏｌ）、水（７ｍＬ）を５０ｍＬナス型フラスコに加え、室温にて１６時間攪拌した。反応終了後、１０％水酸化ナトリウム水溶液をｐＨが１４になるまで加え、酢酸エチルを用いて２回抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水にて１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。溶媒を留去した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、表題化合物０．４７ｇ（収率８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : 2.30(3H, s), 2.40(3H, s), 2.61(3H, s), 5.98(1H, s), 6.97(1H, d), 7.66(1H, s), 8.27(1H, d)．
合成例５－１　１－（ピリミジン－２－イル）－３，５－ジメチルピラゾール（化合物４）の合成
　ＴＨＦ（１０ｍＬ）にＮａＨ（０．５９４ｇ，１４．８４ｍｍｏｌ）を懸濁させ、３，５－ジメチルピラゾール（１．０９１ｇ，１１．３５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。室温にて１時間攪拌した後に２－クロロピリミジン（１ｇ，８．７３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、３時間還流した。反応終了をＴＬＣにて確認した後に水（５ｍＬ）を加え、溶媒を留去した後に酢酸エチルを用いて２回抽出した。有機相を飽和食塩水にて洗浄した後に硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、溶媒を留去した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２　→　酢酸エチル）を用いて精製することにより表題化合物１．０５ｇ（収率６９％）を得た。
合成例５－２　ヘテロアリールピリミジン類の合成
　合成例５－１において、２－クロロピリミジンに代えて原料Ａを、３，５－ジメチルピラゾールに代えて原料Ｂを用いた以外は同様にして、表９のヘテロアリールピリミジン類をそれぞれ合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
合成例６－１　Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－２，６－ジメチルモルホリンの合成
　１００ｍＬナス型フラスコに２－クロロピリミジン（１ｇ，８．７３ｍｍｏｌ）、２，６－ジメチルモルホリン（（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ混合物）１．１０６ｇ，９．６０ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ－ジイソプロピル－Ｎ－エチルアミン（１．２４１ｇ，９．６０ｍｍｏｌ）及びエタノール（１７．４６ｍＬ）を加え、７時間還流した。反応終了後、溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウムを加えた後に酢酸エチルを用いて２回抽出した。有機相を飽和食塩水にて洗浄した後に硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１　→　１：２）を用いて精製することにより表題化合物（１．２９ｇ，７６％（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ混合物））を得た。
(cis : trans mixture)
1H-NMR (CDCl3) : 1.26(6H, d), 2.60(2H, dd), 3.61-3.69(2H, m), 4.52-4.56(2H, m), 6.50(1H, t), 8.32(2H, d)．
1H-NMR (CDCl3) : 1.24(6H, d), 3.52(2H, dd), 3.90(2H, dd), 4.07-4.11(2H, m), 6.48(1H, t), 8.30(2H, d)．
合成例６－２　Ｎ－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）－３，５－ジメチルピペリジン（化合物４５）の合成
　合成例６－１において、２－クロロピリミジンに代えて２－クロロ－４，６－ジメチルピリミジンを、２，６－ジメチルモルホリンに代えて３，５－ジメチルピペリジンを用いた以外は同様にして、Ｎ－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）－３，５－ジメチルピペリジン（化合物４５）を得た（収率９７％）。
(cis : trans mixture)
1H-NMR (CDCl3) : 0.73-0.82(1H, m), 0.94(6H, d), 1.58-1.64(2H, m), 1.76-1.88(1H, m), 2.27(6H, s), 2.20-2.30(2H, m), 4.75-4.85(2H, m), 6.20(1H, s)．
1H-NMR (CDCl3) : 0.94(6H, d), 1.44-1.46(2H, m), 1.91-1.97(2H, m), 3.42-3.47(2H, m), 3.80-3.86(1H, m), 6.18(1H, s)．
　以下、本発明にかかる皮膚外用剤の処方例を示す。各処方例において、本発明化合物として一つあるいは２つ以上の化合物を用いることができる。下記処方例の皮膚外用剤はいずれも本発明化合物の配合により美白効果を発揮するものである。
処方例１　クリーム
（処方）
　ステアリン酸　　　　　　　　　　　　５．０　質量％
　ステアリルアルコール　　　　　　　　４．０
　イソプロピルミリステート　　　　　１８．０
　グリセリンモノステアリン酸エステル　３．０
　プロピレングリコール　　　　　　　１０．０
　本発明化合物　　　　　　　　　　　　０．１
　苛性カリ　　　　　　　　　　　　　　０．２
　亜硫酸水素ナトリウム　　　　　　　　０．０５
　防腐剤　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　香料　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　イオン交換水　　　　　　　　　　　　　残余
（製法）
　イオン交換水にプロピレングリコールと苛性カリを加え溶解し、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を徐々に加え、全部加え終わってからしばらくその温度に保ち反応を起こさせる。その後、ホモミキサーで均一に乳化し、よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
処方例２　クリーム
（処方）
　ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　　　５．０　質量％
　ソルビタンモノステアリン酸エステル　　　　　２．５
　ポリオキシエチレン（２０モル）
　　ソルビタンモノステアリン酸エステル　　　　１．５
　アルブチン　　　　　　　　　　　　　　　　　７．０
　亜硫酸水素ナトリウム　　　　　　　　　　　　０．０３
　プロピレングリコール　　　　　　　　　　　１０．０
　本発明化合物　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
　グリセリントリオクタノエート　　　　　　　１０．０
　スクワレン　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
　パラジメチルアミノ安息香酸オクチル　　　　　３．０
　エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩　　　　０．０１
　エチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　０．３
　香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　イオン交換水　　　　　　　　　　　　　　　　残余
（製法）
　イオン交換水をプロピレングリコールおよびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩を加えて溶解し、７０℃に保った（水相）。その他の成分を混合して過熱溶解して７０℃に保ち（油相）、水相に油相を除々に加えて７０℃で予備乳化を行い、ホモミキサーにて均一に乳化した後、よくかき混ぜながら３０℃まで冷却した。
処方例３　クリーム
（処方）
　固形パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０　質量％
　ミツロウ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０
　ワセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５．０
　流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　４１．０
　グリセリンモノステアリン酸エステル　　　　　　　２．０
　ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル　２．０
　石けん粉末　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
　硼砂　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
　本発明化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
　亜硫酸水素ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　０．０３
　エチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３
　香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　イオン交換水　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
（製法）
　イオン交換水に石けん粉末と硼砂を加え、加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相をかきまぜながら徐々に加え反応を行う。反応終了後、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
処方例４　乳液
（処方）
　ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　　２．５　質量％
　セチルアルコール　　　　　　　　　　　　　１．５
　ワセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
　流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　１０．０
　ＰＯＥ（１０）モノオレイン酸エステル　　　２．０
　ポリエチレングリコール１５００　　　　　　３．０
　トリエタノールアミン　　　　　　　　　　　１．０
　カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　０．０５
　本発明化合物　　　　　　　　　　　　　　　０．０１
　亜硫酸水素ナトリウム　　　　　　　　　　　０．０１
　エチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　０．３
　香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　イオン交換水　　　　　　　　　　　　　　　　残余
（製法）
　少量のイオン交換水にカルボキシビニルポリマーを溶解する（Ａ相）。残りのイオン交換水にポリエチレングリコール１５００とトリエタノールアミンを加え、加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行い、Ａ相を加えホモミキサーで均一乳化し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
処方例５　乳液
（処方）
　マイクロクリスタリンワックス　　　　　　　　　　１．０　質量％
　密ロウ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
　ラノリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０．０
　流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０
　スクワラン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
　ソルビタンセスキオレイン酸エステル　　　　　　　４．０
　ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレイン酸エステル　１．０
　プロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　７．０
　本発明化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
　亜硫酸水素ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　０．０１
　エチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３
　香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　イオン交換水　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
（製法）
　イオン交換水にプロピレングリコールを加え、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し、加熱融解して７０℃に保つ（油相）。油相をかきまぜながらこれに水相を徐々に加え、ホモミキサーで均一に乳化する。乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
処方例６　ゼリー
（処方）
　９５％エチルアルコール 　 　　　　　　　１０．０　質量％
　ジプロピレングリコール　　　　　　　　　１５．０
　ＰＯＥ（５０）オレイルエーテル　　　　　　２．０
　カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　１．０
　苛性ソーダ　　　　　　　　　　　　　　　　０．１５
　Ｌ－アルギニン　　　　　　　　　　　　　　０．１
　本発明化合物　　　　　　　　　　　　　　　５．０
　２－ヒドロキシ－４－メトキシ
　　　ベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム　　０．０５
　エチレンジアミンテトラアセテート・
　　　　　　　　　３ナトリウム・２水　　　　０．０５
　メチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　０．２
　香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　イオン交換水　　　　　　　　　　　　　　　残余
（製法）
　イオン交換水にカルボキシビニルポリマーを均一に溶解し、一方、９５％エタノールに本発明化合物、ＰＯＥ（５０）オレイルエーテルを溶解し、水相に添加する。次いで、その他の成分を加えたのち苛性ソーダ、Ｌ－アルギニンで中和させ増粘する。
処方例７　美容液
（処方）
（Ａ相）
　エチルアルコール（９５％）　　　　　　　１０．０　質量％
　ＰＯＥ（２０）オクチルドデカノール　　　　１．０
　パントテニールエチルエーテル　　　　　　　０．１
　本発明化合物　　　　　　　　　　　　　　　２．０
　メチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　０．１５
（Ｂ相）
　水酸化カリウム　　　　　　　　　　　　　　０．１
（Ｃ相）
　グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
　ジプロピレングリコール　　　　　　　　　１０．０
　亜硫酸水素ナトリウム　　　　　　　　　　　０．０３
　カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　０．２
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
（製法）
　Ａ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ｃ相にＡ相を加えて可溶化する。次いでＢ相を加えたのち充填を行う。
処方例８　パック
（処方）
（Ａ相）
　ジプロピレングリコール　　　　　　　５．０　質量％
　ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油　　　　　５．０
（Ｂ相）
　本発明化合物　　　　　　　　　　　　０．０５
　オリーブ油　　　　　　　　　　　　　５．０
　酢酸トコフェロール　　　　　　　　　０．２
　エチルパラベン　　　　　　　　　　　０．２
　香料　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
（Ｃ相）
　亜硫酸水素ナトリウム　　　　　　　　０．０３
　ポリビニルアルコール　　　　　　　１３．０
　（ケン化度９０、重合度２，０００）
　エタノール　　　　　　　　　　　　　７．０
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　残余
（製法）
　Ａ相、Ｂ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ａ相にＢ相を加えて可溶化する。次いでこれをＣ相に加えたのち充填を行う。
処方例９　固形ファンデーション
（処方）
　タルク　　　　　　　　　　　　　　４３．１　質量％
　カオリン　　　　　　　　　　　　　１５．０
　セリサイト　　　　　　　　　　　　１０．０
　亜鉛華　　　　　　　　　　　　　　　７．０
　二酸化チタン　　　　　　　　　　　　３．８
　黄色酸化鉄　　　　　　　　　　　　　２．９
　黒色酸化鉄　　　　　　　　　　　　　０．２
　スクワラン　　　　　　　　　　　　　８．０
　イソステアリン酸　　　　　　　　　　４．０
　モノオレイン酸ＰＯＥソルビタン　　　３．０
　オクタン酸イソセチル　　　　　　　　２．０
　本発明化合物　　　　　　　　　　　　０．５
　防腐剤　　　　　　　　　　　　　　　適量
　香料　　　　　　　　　　　　　　　　適量
（製法）
　タルク～黒色酸化鉄の粉末成分をブレンダーで十分混合し、これにスクワラン～オクタン酸イソセチルの油性成分、本発明化合物、防腐剤、香料を加え良く混練した後、容器に充填、成型する。
処方例１０　乳化型ファンデーション（クリームタイプ）
（処方）
　（粉体部）
　二酸化チタン　　　　　　　　　　　１０．３　質量％
　セリサイト　　　　　　　　　　　　　５．４
　カオリン　　　　　　　　　　　　　　３．０
　黄色酸化鉄　　　　　　　　　　　　　０．８
　ベンガラ　　　　　　　　　　　　　　０．３
　黒色酸化鉄　　　　　　　　　　　　　０．２
　（油相）
　デカメチルシクロペンタシロキサン　１１．５
　流動パラフィン　　　　　　　　　　　４．５
　ポリオキシエチレン変性
　　　　　　ジメチルポリシロキサン　　４．０
　本発明化合物　　　　　　　　　　　　０．５
　（水相）
　精製水　　　　　　　　　　　　　　５０．０
　１，３－ブチレングルコール　　　　　４．５
　ソルビタンセスキオレイン酸エステル　３．０
　防腐剤　　　　　　　　　　　　　　　適量
　香料　　　　　　　　　　　　　　　　適量
（製法）
　水相を加熱撹拌後、十分に混合粉砕した粉体部を添加してホモミキサー処理する。更に加熱混合した油相を加えてホモミキサー処理した後、撹拌しながら香料を添加して室温まで冷却する。
処方例１１　化粧水
（１）本発明化合物　　　　　　　　　　　　　０．０５　質量％
（２）アスパラギン酸　　　　　　　　　　　　１．０
（３）酢酸トコフェロール　　　　　　　　　　０．０１
（４）グリセリン　　　　　　　　　　　　　　４．０
（５）１，３－ブチレングリコール　　　　　　４．０
（６）エタノール　　　　　　　　　　　　　　８．０
（７）ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油　　　　　　０．５
（８）メチルパラベン　　　　　　　　　　　　０．２
（９）クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
（１０）クエン酸ナトリウム　　　　　　　　　０．１
（１１）香料　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
（１２）精製水　　　　　　　　　　　　　　　残　余
（製法）
　（１２）に（２）、（４）、（５）、（９）及び（１０）を溶解して精製水溶液とした。別に、（６）に（１）、（３）、（７）、（８）、及び（１１）を溶解し、これを前述の精製水溶液に加えて可溶化し、濾過して化粧水を得た。
処方例１２　化粧水
Ａ：アルコール相
　エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０　質量％
　ＰＯＥオレイルエーテル　　　　　　　　　　　　　　　２．０
　２－エチルヘキシル－ｐ－ジメチルアミノベンゾエート　０．１８
　本発明化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
　香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
Ｂ：水相
　１，３－ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　　９．５
　２－Ｏ－エチルアスコルビン酸　　　　　　　　　　　　０．５
　ピロリドンカルボン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　０．５
　乳清抽出液　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
　ニコチン酸アミド　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３
　グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
　ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン　　　　　１．０
　エチレンジアミンヒドロキシエチル３酢酸３Ｎａ　　　　１．０
　リジン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
　トラネキサム酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
（製法）
　Ａのアルコール相をＢの水相に添加し、可溶化して化粧水を得た。
処方例１３　クリーム（美白）
　塩酸トランス－４－（トランスアミノメチルシクロへキサン
　　カルボニル）アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸　　　　　１．０　質量％
　４－メトキシサリチル酸カリウム　　　　　　　　　　　　　　　１．０
　３－Ｏ－エチルアスコルビン酸　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
　リノール酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３
　リポ酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
　本発明化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０
　コエンザイムＱ１０（ＣｏＱ１０）　　　　　　　　　　　　　　０．０３
　ワセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
　ジメチルポリシロキサン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
　エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
　ベヘニルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
　バチルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
　グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７．０
　１，３－ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
　ポリエチレングリコール２００００　　　　　　　　　　　　　　０．５
　ホホバ油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０
　スクワラン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
　ヒドロキシステアリン酸フィトステリル　　　　　　　　　　　　０．５
　テトラ２－エチルヘキサン酸ペンタエリスリット　　　　　　　　１．０
　ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油　　　　　　　　　　　　　　　１．０
　水酸化カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
　ピロ亜硫酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１
　ヘキサメタリン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
　グリチルレチン酸ステアリル　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
　パントテニルエチルエーテル　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
　アルブチン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７．０
　トラネキサム酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
　酢酸トコフェロール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
　ヒアルロン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
　パラオキシ安息香酸エステル　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　エデト酸三ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
　４－ｔ－ブチル－４’－メトキシジベンゾイルメタン　　　　　　０．１
　ジパラメトキシ桂皮酸モノ－２－エチルヘキサン酸グリセリル　　０．１
　黄酸化鉄　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　キサンタンガム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
　カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
処方例１４　二層クリーム（サンスクリーン）
　トラネキサム酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０　質量％
　４－メトキシサリチル酸カリウム　　　　　　　　　　　　　　　１．０
　本発明化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０３
　ジメチルポリシロキサン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
　デカメチルシクロペンタシロキサン　　　　　　　　　　　　　２５．０
　トリメチルシロキシケイ酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
　ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体　　　　　　２．０
　ジプロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
　パルミチン酸デキストリン被覆微粒子酸化亜鉛（６０ｎｍ）　　１５．０
　グリチルリチン酸ジカリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０２
　グルタチオン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
　チオタウリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
　クララエキス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
　パラベン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　フェノキシエタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　エデト酸三ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　パラメトキシ桂皮酸２－エチルヘキシル　　　　　　　　　　　　７．５
　ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト　　　　　　　　０．５
　球状ポリアクリル酸アルキル粉末　　　　　　　　　　　　　　　５．０
　ブチルエチルプロパンジオール　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
　香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
処方例１５　ジェル（美白）
　４－メトキシサリチル酸カリウム　　　　　　　　　　　　　　　０．１　質量％
　ルシノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３
　ジヒドロリポ酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
　オドリコソウ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
　ジメチルポリシロキサン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
　グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
　１，３－ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
　ポリエチレングリコール１５００　　　　　　　　　　　　　　　３．０
　ポリエチレングリコール２００００　　　　　　　　　　　　　　３．０
　オクタン酸セチル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０
　クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１
　クエン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
　ヘキサメタリン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
　本発明化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
　グリチルリチン酸ジカリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
　アスコルビン酸グルコシド　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
　酢酸トコフェロール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
　オウゴンエキス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
　ユキノシタエキス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
　エデト酸三ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
　キサンタンガム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３
　アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体
　　（ペミュレンＴＲ－２）　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
　寒天末　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．５
　フェノキシエタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　ジブチルヒドロキシトルエン　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
処方例１６　パック（保湿）
　トランス－４－アミノメチルシクロへキサンカルボン酸
　　　メチルアミド塩酸塩　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０　質量％
　ジヒドロリポアミド　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
　エイジツ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
　エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０
　１，３－ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　６．０
　ポリエチレングリコール４０００　　　　　　　　　　　　　　　２．０
　オリーブ油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
　マカデミアナッツ油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
　ヒドロキシステアリン酸フィトステリル　　　　　　　　　　　　０．０５
　乳酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
　乳酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
　Ｌ－アスコルビン酸硫酸エステル２ナトリウム　　　　　　　　　０．１
　本発明化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
　α－トコフェロール　２－Ｌ－アスコルビン酸リン酸
　　　ジエステルカリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
　ビタミンＥアセテート　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
　魚コラーゲン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
　コンドロイチン硫酸トリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
　カルボキシメチルセルロースナトリウム　　　　　　　　　　　　０．２
　ポリビニルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２．０
　パラオキシ安息香酸エステル　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
　香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
処方例１７　化粧水（保湿）
　トラネキサム酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０　質量％
　４－メトキシサリチル酸カリウム　　　　　　　　　　　　　　１．０
　リポ酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０
　ハマメリス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
　シリカ被覆酸化亜鉛　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
　ヒポタウリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
　クララエキス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
　トウニンエキス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
　ブナの芽エキス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
　レチノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
　本発明化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１
　エチルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
　グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
　１，３－ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
　ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
　　　デシルテトラデシルエーテル　　　　　　　　　　　　　　０．２
　ヘキサメタリン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　０．０３
　トリメチルグリシン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
　ポリアスパラギン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　０．１
　α－トコフェロール　２－Ｌ－アスコルビン酸リン酸
　　　ジエステルカリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
　チオタウリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
　緑茶エキス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
　西洋ハッカエキス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
　イリス根エキス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
　ＥＤＴＡ３ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
　カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
　水酸化カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０２
　フェノキシエタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
　香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量

Claims (21)

  1. 　下記一般式（１）で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とすることを特徴とする美白剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    （式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立して、ＣＲ２又はＮである；
    　　　　Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ＳＨ、ＯＨ、又はＮＲｂＲｃ（Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、又はヒドロキシＣ１－６アルキルであるか、あるいは、ＮＲｂＲｃは飽和又は不飽和の５～６員のヘテロ環を形成する）である；
    　　　　Ｂは下記一般式（Ｂ１）又は（Ｂ２）で示される基であるが、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ３＝ＣＲ２である場合には、Ｂは下記一般式（Ｂ１）で示される基である；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
    　　　　Ｙ１、Ｙ２のうち一方はＮであり、他方はＣＲ５である；
    　　　　Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－７アシルオキシ、ＯＨ、アミノ、－ＮＨ－Ａ、－ＮＨＣＯ－Ａ、又は－ＮＨＣＯＣＨ２－Ａ（ＡはＣ１－６アルキル、フェニル又は５～６員ヘテロ環基）であるか、あるいは
    　　　　Ｒ４とＲ５、又はＲ５とＲ６とが一緒になって、それらが結合しているヘテロ環と縮合した５～６員の炭化水素環を形成する；
    　　　　基（Ｂ２）は飽和又は不飽和の６員ヘテロ環基である；
    　　　　ＲａはＣ１－６アルキルである；
    　　　　ｐは０～２の整数であり、ｐが２の場合、Ｒａは同一又は異なっていてもよい；
    　　　　ただし、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｙ１＝Ｎで且つＸ３＝ＣＲ２のとき、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６のうちの少なくとも一つは、Ｃ１－３アルキル以外の基である。）
  2. 　請求項１記載の美白剤において、Ｂが基（Ｂ１）であることを特徴とする美白剤。
  3. 　請求項２記載の美白剤において、前記有効成分が、下記一般式（１－１）で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする美白剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
    （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記一般式（１）における定義と同じである。）
  4. 　請求項３記載の美白剤において、前記有効成分が、下記一般式（１－１ａ）で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする美白剤。
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記一般式（１）における定義と同じである。）
  5. 　請求項３記載の美白剤において、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ３＝Ｎであることを特徴とする美白剤。
  6. 　請求項３記載の美白剤において、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ３＝ＣＲ２であることを特徴とする美白剤。
  7. 　請求項２記載の美白剤において、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＣＲ２、且つＹ２＝Ｎであることを特徴とする美白剤。
  8. 　請求項２～７の何れかに記載の美白剤において、Ｒ１及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであることを特徴とする美白剤。
  9. 　請求項２～７の何れかに記載の美白剤において、Ｒ１及びＲ３の何れか一方がＮＲｂＲｃであることを特徴とする美白剤。
  10. 　請求項２～４又は７～９の何れかに記載の美白剤において、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の少なくとも一つがＣＲ２であり、Ｒ２がＨ又はＣ１－６アルキルであることを特徴とする美白剤。
  11. 　請求項２～１０の何れかに記載の美白剤において、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであることを特徴とする美白剤。
  12. 　請求項２～１１の何れかに記載の美白剤において、Ｒ４がＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－７アシルオキシ、ＯＨ、又はアミノであることを特徴とする美白剤。
  13. 　請求項２～１１の何れかに記載の美白剤において、Ｒ４が－ＮＨ－Ａ、－ＮＨＣＯ－Ａ又は－ＮＨＣＯＣＨ２－Ａであるか、あるいは、Ｒ５と一緒になってそれらが結合しているヘテロ環と縮合した５～６員の炭化水素環を形成することを特徴とする美白剤。
  14. 　請求項１記載の美白剤において、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の少なくとも一つがＮであり、Ｂが基（Ｂ２）であることを特徴とする美白剤。
  15. 　請求項１４記載の美白剤において、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＣＲ２であることを特徴とする美白剤。
  16. 　請求項１５記載の美白剤において、前記有効成分が、下記一般式（１－２）で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする美白剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、及びｐは前記一般式（１）における定義と同じである。）
  17. 　請求項１６記載の美白剤において、ｐが０であることを特徴とする美白剤。
  18. 　請求項１４～１７の何れかに記載の美白剤において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、ぞれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、又はＮＲｂＲｃであることを特徴とする美白剤。
  19. 　請求項１～１８の何れかに記載の美白剤において、前記有効成分がメラニン生成を抑制することを特徴とする美白剤。
  20. 　請求項１～１９の何れかに記載のヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩を配合したことを特徴とする皮膚外用剤。
  21. 　請求項１～１９の何れかに記載のヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩を配合したことを特徴とする化粧料。
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Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011136936A (ja) * 2009-12-28 2011-07-14 Shiseido Co Ltd 液状化粧料
CN102821742A (zh) * 2010-03-31 2012-12-12 株式会社爱茉莉太平洋 黑色素抑制剂及含有该抑制剂的化妆品组合物
EP2473486B1 (de) 2009-09-02 2015-10-28 Vifor (International) Ag Pyrimidine als hepcidin-antagonisten
JP2015205871A (ja) * 2009-11-20 2015-11-19 シムライズ アーゲー 生理的冷感有効成分の使用およびそのような有効成分を含む薬剤
WO2016202935A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Glucose transport inhibitors
US9975886B1 (en) 2017-01-23 2018-05-22 Cadent Therapeutics, Inc. Potassium channel modulators
US10683293B2 (en) 2014-08-04 2020-06-16 Nuevolution A/S Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases
US10774064B2 (en) 2016-06-02 2020-09-15 Cadent Therapeutics, Inc. Potassium channel modulators
US11434220B2 (en) 2017-08-31 2022-09-06 Basf Se Use of physiological cooling active ingredients, and compositions comprising such active ingredients
US11447479B2 (en) 2019-12-20 2022-09-20 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
US11613532B2 (en) 2020-03-31 2023-03-28 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
US11780843B2 (en) 2020-03-31 2023-10-10 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
US11993586B2 (en) 2018-10-22 2024-05-28 Novartis Ag Crystalline forms of potassium channel modulators
WO2024135395A1 (ja) * 2022-12-22 2024-06-27 株式会社 資生堂 化粧料

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2250999B1 (en) * 2008-02-08 2016-04-13 Shiseido Company, Ltd. Skin whitening agent and external preparation for the skin
JP4887454B2 (ja) * 2010-01-18 2012-02-29 株式会社 資生堂 ピリミジニルピラゾール化合物の製造方法
JP5693862B2 (ja) * 2010-02-24 2015-04-01 株式会社 資生堂 美白日焼け止め化粧料
EP2544542A4 (en) * 2010-03-10 2013-07-24 Galleon Pharmaceuticals Inc PAIN COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND THEIR USE
DE102010012594A1 (de) * 2010-03-23 2011-09-29 Beiersdorf Ag Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an einem oder mehreren Thiazolderivaten
WO2012124436A1 (ja) * 2011-03-17 2012-09-20 株式会社 資生堂 皮膚化粧料
JP5162727B2 (ja) * 2011-04-12 2013-03-13 株式会社 資生堂 美白剤およびメラニン生成抑制剤
DE102011083259A1 (de) 2011-09-23 2013-03-28 Beiersdorf Ag Alkylamidothiazole, deren kosmetische oder dermatologische Verwendung sowie kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an solchen Alkylamidothiazolen
DE102011083271A1 (de) * 2011-09-23 2013-03-28 Beiersdorf Ag Aromatische Amidothiazole, deren kosmetische oder dermatologische Verwendung sowie kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an solchen Aromatischen Amidothiazolen
DE102011083283A1 (de) 2011-09-23 2013-03-28 Beiersdorf Ag Heteroalkylamidothiazole, deren kosmetische oder dermatologische Verwendung sowie kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an solchen Heteroalkylamidothiazolen
CN104411296A (zh) * 2012-05-16 2015-03-11 考希德芭以奧帕有限公司 含有鱼类眼球的粉碎物或提取物的化妆料、药学及食品组合物
DE102013204070A1 (de) 2013-03-11 2014-09-11 Beiersdorf Ag Verwendung kosmetisch oder dermatologisch unbedenklicher substituierter Michael-Akzeptoren zur Verhinderung, Verminderung oder Prophylaxe der Tyrosinaseaktivität der menschlichen Haut und/oder deren Aufhellung
DE102013204110A1 (de) 2013-03-11 2014-09-25 Beiersdorf Ag Wirkstoffkombinationen aus Alkylamidothiazolen und einem oder mehreren Cyclodextrinen
DE102013204081A1 (de) 2013-03-11 2014-09-11 Beiersdorf Ag Wirkstoffkombinationen aus Alkylamidothiazolen und einen oder mehreren kosmetisch oder dermatologisch unbedenklichen Konservierungsmitteln
DE102013204088A1 (de) 2013-03-11 2014-09-11 Beiersdorf Ag Wirkstoffkombinationen aus Alkylamidothiazolen und einen oder mehreren kosmetisch oder dermatologisch relevanten Duftstoffen
DE102013204097A1 (de) * 2013-03-11 2014-10-30 Beiersdorf Ag Wirkstoffkombinationen aus Alkylamidothiazolen und einer oder mehreren kosmetisch oder dermatologisch unbedenklichen UV-Filtersubstanzen
US9663529B2 (en) 2013-07-02 2017-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as rock inhibitors
JP6434968B2 (ja) 2013-07-02 2018-12-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｒｏｃｋ阻害剤としての三環式ピリド−カルボキサミド誘導体
CN103822976B (zh) * 2013-10-15 2015-05-27 辽宁省食品药品检验所 一种测定化妆品中4-甲氧基水杨酸钾的方法
WO2015079942A1 (ja) * 2013-11-29 2015-06-04 株式会社 Ｍｔｇ 水系スキンケア剤
DE102014223570A1 (de) * 2014-11-19 2016-05-19 Beiersdorf Ag Zubereitungen mit einem Gehalt an Ascorbinsäure, Ubidecarenon und Phosphationen zur verbesserten Hautkonturierung bzw. gegen Cellulite
EP3259256B1 (en) * 2015-02-17 2022-03-09 Beijing Erai Therapeutics Co., Ltd. Compounds and methods for inducing browning of white adipose tissue
US10646487B2 (en) 2016-07-14 2020-05-12 Showa Denko K.K. Melanin production inhibitor, whitening agent, fibroblast activator, collagen and/or elastin production promotor and wrinkle ameliorant
CN108929271B (zh) * 2018-06-29 2021-08-31 中国药科大学 酪氨酸酶抑制剂及其制备方法与用途
CN109758379A (zh) * 2019-03-20 2019-05-17 广州纳丽生物科技有限公司 一种复方凝血酸组合物及其制备方法、产品
CN112675076A (zh) * 2021-01-04 2021-04-20 上海新高姿化妆品有限公司 一种提亮肤色的化妆品组合物及其制备方法与应用
WO2023002873A1 (ja) * 2021-07-21 2023-01-26 株式会社資生堂 皮膚浸透用化粧料、及び皮膚浸透用化粧料の製造方法
DE102022209937A1 (de) 2022-09-21 2024-03-21 Beiersdorf Aktiengesellschaft Wirkstoffkombinationen aus Alkylamidothiazolen und einem oder mehreren Biopolymeren
CN115991698B (zh) * 2022-11-03 2024-03-29 广东中科药物研究有限公司 一种杂环化合物及其制备方法与应用
WO2024142837A1 (ja) * 2022-12-26 2024-07-04 株式会社 資生堂 化粧料

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54117029A (en) 1978-02-28 1979-09-11 Hokko Chem Ind Co Ltd Agricultural and horticultural microbicide
JPS54147921A (en) 1978-05-08 1979-11-19 Hokko Chem Ind Co Ltd Agricultural and horticultural pesticide
JPS62404A (ja) 1985-06-25 1987-01-06 Takeda Chem Ind Ltd 農業用殺菌剤
JPH04275227A (ja) 1991-01-11 1992-09-30 Kazuhiko Ishii 痔疾治療剤
JPH08208620A (ja) 1995-02-03 1996-08-13 Takeda Chem Ind Ltd アミノピラゾール誘導体、その製造法および用途
WO2002069910A2 (de) * 2001-03-06 2002-09-12 Beiersdorf Ag Verwendung von substanzen, die verhindern, dass die no-synthase des warmblütigen organismus ihre wirkung entfaltet, zur herstellung von kosmetischen oder dermatologischen zubereitungen zur behandlung und/oder prophylaxe unerwünschter hautpigmentierung
EP1437348A1 (fr) * 2003-01-13 2004-07-14 L'oreal Dérivés de de la 6-méthyl-pyrimidine-2,4-diamine, procédé de synthèse, compositions les comprenant et utilisations comme agents neutralisants basiques
WO2006100212A1 (en) 2005-03-22 2006-09-28 Neurosearch A/S Pyrazolyl-pyrimidines as potassium channel modulating agents and their medical use
JP2006526015A (ja) 2003-05-02 2006-11-16 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 炎症疾患治療のためのブラジキニンｂ１受容体アンタゴニストとしての４−ブロモ−５−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−１ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド誘導体および関連化合物
WO2007070983A1 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Apollo Life Sciences Limited Transdermal delivery of pharmaceutical agents

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3675197D1 (de) * 1985-12-03 1990-11-29 Sumitomo Chemical Co Pyridinylpyrimidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese als wirksamen stoff enthaltende pflanzenkrankheiten-schutzmittel.
ZA868951B (en) 1985-12-07 1987-08-26 Shionogi & Company Limited Organophosphorus compounds having pesticidal activity
EP0264883A3 (en) * 1986-10-21 1990-04-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted pyridine derivatives
EP0278610A3 (en) * 1987-02-13 1990-03-14 Sumitomo Chemical Company, Limited Novel pyridinyl-s-triazine derivatives, method for production thereof and a fungicide containing them as the active ingredient
US5332627A (en) * 1990-10-30 1994-07-26 Sony Corporation Field emission type emitter and a method of manufacturing thereof
JP3033178B2 (ja) 1990-10-30 2000-04-17 ソニー株式会社 電界放出型エミッタ
JP2680771B2 (ja) 1992-06-17 1997-11-19 大建工業株式会社 無機質下地板
JP2710088B2 (ja) * 1992-07-03 1998-02-10 宇部興産株式会社 ポリフッ化チアゾリン誘導体、その製法及び有害生物防除剤
JP3154834B2 (ja) * 1992-10-23 2001-04-09 第一製薬株式会社 チロシナーゼ阻害剤
JP3023178B2 (ja) 1994-11-29 2000-03-21 久光製薬株式会社 ２−アミノチアゾール誘導体およびその塩類からなる抗菌剤または殺菌剤
JPH08231520A (ja) * 1995-02-28 1996-09-10 Showa Sangyo Co Ltd チロシナーゼ阻害剤
US5883254A (en) * 1996-11-08 1999-03-16 Hoffmann-La Roche Inc. Process for making pyrimidine derivatives
DE10008907A1 (de) * 2000-02-25 2001-08-30 Haarmann & Reimer Gmbh Topische kosmetische Mittel enthaltend benzokondensierte oder heterocyclisch kondensierte 2-Hydrazino-1,3-heteroazole
US20020016358A1 (en) * 2000-04-19 2002-02-07 Nof Corporation Cosmetic composition
US20040236110A1 (en) * 2001-09-26 2004-11-25 Ladouceur Gaetan H Substituted 3-pyridyl indoles and indazoles as c17,20 lyase inhibitors
US20040209924A1 (en) * 2001-09-26 2004-10-21 Barry Hart Substituted 3-pyridyl imidazoles as c17,20 lyase inhibitors
US20040198773A1 (en) * 2001-09-26 2004-10-07 Barry Hart Substituted 3-pyridyl oxazoles as c17,20 lyase inhibitors
US20040267017A1 (en) * 2001-09-26 2004-12-30 Bierer Donald E 3-pyridyl or 4-isoquinolinyl thiazoles as c17, 20 lyase inhibitors
WO2003027100A1 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted 3-pyridyl pyrimidines as c17,20 lyase inhibitors
WO2004073594A2 (fr) * 2003-02-12 2004-09-02 L'oreal Utilisation d’un inhibiteur de 15-hydroxy prostaglandine deshydrogenase pour favoriser la pigmentation de la peau ou des phaneres
AU2004257528A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-27 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. Medicament for treatment of dermal pigmentation.
US7223759B2 (en) * 2003-09-15 2007-05-29 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 3,5-diaminopiperidine-substituted aromatic and heteroaromatic compounds
US20090036475A1 (en) 2005-03-22 2009-02-05 Neurosearch A/S Pyrazolyl-Pyrimidines as Potassium Channel Modulating Agents and Their Medical Use
FR2885128B1 (fr) * 2005-04-27 2007-07-06 Expanscience Laboratoires Sa Composition cosmetique a visee depigmentante ou eclaircissante comprenant au moins une oxazoline, a titre de principe actif depigmentant ou eclaircissant
BRPI0611798A2 (pt) * 2005-06-15 2009-01-13 Pfizer Ltd compostos de arilpirazàis substituÍdos, sua composiÇço farmacÊutica e uso
WO2006133876A1 (en) 2005-06-17 2006-12-21 Dsm Ip Assets B.V. Use of pyrimidine derivatives for cosmetic purposes
KR100716891B1 (ko) * 2005-11-01 2007-05-09 (주)아모레퍼시픽 피리딘 티아졸 카복사마이드 유도체, 이의 제조방법 및이를 함유하는 피부 미백용 조성물
EP2250999B1 (en) * 2008-02-08 2016-04-13 Shiseido Company, Ltd. Skin whitening agent and external preparation for the skin

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54117029A (en) 1978-02-28 1979-09-11 Hokko Chem Ind Co Ltd Agricultural and horticultural microbicide
JPS54147921A (en) 1978-05-08 1979-11-19 Hokko Chem Ind Co Ltd Agricultural and horticultural pesticide
JPS62404A (ja) 1985-06-25 1987-01-06 Takeda Chem Ind Ltd 農業用殺菌剤
JPH04275227A (ja) 1991-01-11 1992-09-30 Kazuhiko Ishii 痔疾治療剤
JPH08208620A (ja) 1995-02-03 1996-08-13 Takeda Chem Ind Ltd アミノピラゾール誘導体、その製造法および用途
WO2002069910A2 (de) * 2001-03-06 2002-09-12 Beiersdorf Ag Verwendung von substanzen, die verhindern, dass die no-synthase des warmblütigen organismus ihre wirkung entfaltet, zur herstellung von kosmetischen oder dermatologischen zubereitungen zur behandlung und/oder prophylaxe unerwünschter hautpigmentierung
EP1437348A1 (fr) * 2003-01-13 2004-07-14 L'oreal Dérivés de de la 6-méthyl-pyrimidine-2,4-diamine, procédé de synthèse, compositions les comprenant et utilisations comme agents neutralisants basiques
JP2006526015A (ja) 2003-05-02 2006-11-16 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 炎症疾患治療のためのブラジキニンｂ１受容体アンタゴニストとしての４−ブロモ−５−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−１ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド誘導体および関連化合物
WO2006100212A1 (en) 2005-03-22 2006-09-28 Neurosearch A/S Pyrazolyl-pyrimidines as potassium channel modulating agents and their medical use
WO2007070983A1 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Apollo Life Sciences Limited Transdermal delivery of pharmaceutical agents

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEM. PHARM. BULL., vol. 11, no. 11, 1963, pages 1382
CHEM. PHARM. BULL., vol. 17, no. 7, 1969, pages 1467
GAZZETTA CHEMICA ITALIANA, vol. 93, 1963, pages 100
J. CHEM. SOC., 1941, pages 285
See also references of EP2250998A4 *
TETRAHEDRON LETT., vol. 45, 2004, pages 4265
YAKUGAKU ZASSHI, vol. 73, 1953, pages 635

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2473486B1 (de) 2009-09-02 2015-10-28 Vifor (International) Ag Pyrimidine als hepcidin-antagonisten
US10584134B2 (en) 2009-11-20 2020-03-10 Symrise Ag Use of physiological cooling active ingredients, and agents containing such active ingredients
JP2015205871A (ja) * 2009-11-20 2015-11-19 シムライズ アーゲー 生理的冷感有効成分の使用およびそのような有効成分を含む薬剤
US9718839B2 (en) 2009-11-20 2017-08-01 Symrise Ag Use of physiological cooling active ingredients, and agents containing such active ingredients
JP2011136936A (ja) * 2009-12-28 2011-07-14 Shiseido Co Ltd 液状化粧料
CN102821742A (zh) * 2010-03-31 2012-12-12 株式会社爱茉莉太平洋 黑色素抑制剂及含有该抑制剂的化妆品组合物
US10689383B2 (en) 2014-08-04 2020-06-23 Nuevolution A/S Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases
US10683293B2 (en) 2014-08-04 2020-06-16 Nuevolution A/S Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases
US11254681B2 (en) 2014-08-04 2022-02-22 Nuevolution A/S Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases
WO2016202935A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Glucose transport inhibitors
US10774064B2 (en) 2016-06-02 2020-09-15 Cadent Therapeutics, Inc. Potassium channel modulators
US10351553B2 (en) 2017-01-23 2019-07-16 Cadent Therapeutics, Inc. Potassium channel modulators
US10717728B2 (en) 2017-01-23 2020-07-21 Cadent Therapeutics, Inc. Potassium channel modulators
US9975886B1 (en) 2017-01-23 2018-05-22 Cadent Therapeutics, Inc. Potassium channel modulators
US11434220B2 (en) 2017-08-31 2022-09-06 Basf Se Use of physiological cooling active ingredients, and compositions comprising such active ingredients
US11993586B2 (en) 2018-10-22 2024-05-28 Novartis Ag Crystalline forms of potassium channel modulators
US11447479B2 (en) 2019-12-20 2022-09-20 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
US11613532B2 (en) 2020-03-31 2023-03-28 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
US11780843B2 (en) 2020-03-31 2023-10-10 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
WO2024135395A1 (ja) * 2022-12-22 2024-06-27 株式会社 資生堂 化粧料

Also Published As

Publication number Publication date
KR20100120150A (ko) 2010-11-12
US20110003838A1 (en) 2011-01-06
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US20110003817A1 (en) 2011-01-06
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US8426435B2 (en) 2013-04-23
WO2009099195A1 (ja) 2009-08-13
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US8211412B2 (en) 2012-07-03
US20130045173A1 (en) 2013-02-21
EP2251000A1 (en) 2010-11-17
EP2250998A1 (en) 2010-11-17
TW200938228A (en) 2009-09-16
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HK1149487A1 (en) 2011-10-07
EP3067038B1 (en) 2017-10-11
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BRPI0908143A2 (pt) 2015-08-11
TW200938227A (en) 2009-09-16
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EP2250999B1 (en) 2016-04-13
KR101037515B1 (ko) 2011-05-26
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CN101965176A (zh) 2011-02-02
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ES2582176T3 (es) 2016-09-09
US20100324096A1 (en) 2010-12-23
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KR20100121618A (ko) 2010-11-18
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Publication Publication Date Title
JP4613248B2 (ja) 美白剤及び皮膚外用剤
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