JPWO2009099193A1 - 美白剤及び皮膚外用剤 - Google Patents
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Abstract
Description
このようなメラニン色素の異常沈着の防止、改善を目的として、美白剤を皮膚外用剤に配合することが行われている。現在、美白剤として皮膚外用剤に配合されている成分としては、ビタミンC誘導体、コウジ酸、アルブチン(4−ヒドロキシフェニル−β−D−グルコピラノシド)やルシノール(4−n−ブチルレソルシノール)、エラグ酸などがあり、これらはメラニン生成抑制作用を有することが知られている。
しかしながら、その効果や安全性などの点において、未だ十分に満足し得るものは得られておらず、新しい美白剤の開発が望まれていた。
また、特許文献2〜4には、稲いもち病、稲ごま葉枯れ病、きゅうりうどん粉病などに対して防除活性を有するピラゾールピリミジン化合物が記載されている。
また、特許文献5には、鎮痛剤として有用なピラゾールピリミジン化合物が記載されている。
しかしながら、これら文献にはメラニン生成抑制作用や美白効果については全く記載されていない。
すなわち、本発明にかかる美白剤は、下記一般式(1)で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とすることを特徴とする。
R1、R2及びR3は、それぞれ独立して、H、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、SH、OH、又はNRbRc(Rb及びRcは、それぞれ独立して、H、C1−6アルキル、又はヒドロキシC1−6アルキルであるか、あるいは、NRbRcは飽和又は不飽和の5〜6員のヘテロ環を形成する)である;
R4、R5、R6は、それぞれ独立して、H、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−7アシルオキシ、OH、アミノ、−NH−A、−NHCO−A、又は−NHCOCH2−A(AはC1−6アルキル、フェニル又は5〜6員ヘテロ環基)であるか、あるいは
R4とR5、又はR5とR6とが一緒になって、それらが結合しているヘテロ環と縮合した5〜6員の炭化水素環を形成する;
RaはC1−6アルキルである;
pは0〜2の整数であり、pが2の場合、Raは同一又は異なっていてもよい;
ただし、X1=X2=Y1=Nで且つX3=CR2のとき、R1、R3、R4及びR6のうちの少なくとも一つは、C1−3アルキル以外の基である。)
また、本発明は、前記美白剤において、有効成分が下記一般式(1−1)で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩である美白剤を提供する。
(式中、X1、X2、X3、R1、R3、R4、R5及びR6は前記一般式(1)における定義と同じである。)
(式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は前記一般式(1)における定義と同じである。)
また、本発明は、前記美白剤において、一般式(1−1)で、X1=X2=X3=CR2である美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、B=基(B1)で、X1=X2=N、X3=CR2、且つY2=Nである美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、B=基(B1)で、R1及びR3の何れか一方がNRbRcである美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、B=基(B1)で、X1、X2及びX3の少なくとも一つがCR2であり、R2がH又はC1−6アルキルである美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、B=基(B1)で、R5及びR6がそれぞれ独立してH又はC1−6アルキルである美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、B=基(B1)で、R4がH、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−7アシルオキシ、OH、又はアミノである美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、X1、X2及びX3の少なくとも一つがNであり、Bが基(B2)である美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、Bが基(B2)で、X1=X2=N、X3=CR2である美白剤を提供する。
(式中、R1、R2、R3、Ra、及びpは前記一般式(1)における定義と同じである。)
また、本発明は、前記美白剤において、Bが基(B2)で、R1、R2、R3がそれぞれ独立してH、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、又はNRbRcである美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、有効成分がメラニン生成を抑制する美白剤を提供する。
また、本発明は、前記何れかに記載のヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩を配合した皮膚外用剤、ならびに化粧料を提供する。
ただし、本発明においては、X1=X2=Y1=Nで且つX3=CR2のとき、R1、R3、R4及びR6のうちの少なくとも一つは、C1−3アルキル以外の基である。
(式中、X1、X2、X3、R1、R3、R4、R5及びR6は前記一般式(1)における定義と同じである。)
(式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は前記一般式(1)における定義と同じである。)
また、一般式(1−1)で示される化合物の好適な例の一つとして、X1=X2=X3=CR2であるピラゾール化合物が挙げられる。
また、B=基(B1)である化合物の好適な例の一つとして、X1=X2=N、X3=CR2、且つY2=Nであるイミダゾール化合物が挙げられる。
また、B=基(B1)である化合物の好適な例の一つとして、R1及びR3の両者のうちの少なくとも何れか一方がNRbRcである化合物が挙げられる。
また、B=基(B1)である化合物の好適な例の一つとして、X1、X2及びX3の少なくとも一つがCR2であり、R2がH又はC1−6アルキルである化合物が挙げられる。
RaはC1−6アルキルである。
また、pは0〜2の整数である。pが2の場合、Raは同一又は異なっていてもよい。
また、B=基(B2)である化合物の好適な例の一つとして、R1、R2、R3がそれぞれ独立して、H、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ又はNRbRcである化合物が挙げられる。
「C1−6アルキル」とは、炭素数1〜6の直鎖状、分枝状又は環状の飽和炭化水素基である。例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、イソアミル基、n−ヘキシル基、n−オクチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。好ましいアルキルとして、メチル、エチルが挙げられる。
「ヒドロキシC1−6アルキル」とは、任意の可能な位置において1〜2個の水酸基を有するC1−6アルキルである。
「C2−7アシル」とは、C1−6アルキル、またはフェニルを有するカルボニル基を表し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、アクリロイル基、ブテノイル基、ベンゾイル基などが挙げられる。好ましいアシルとして、アセチル基が挙げられる。
一般式(1)の化合物のうち、例えば、一般式(1−1)で示される化合物は、下記スキーム1に示される反応により得ることができる。
例えば、下記スキーム3に示される反応により、アミン化合物(8)を出発原料として目的とするヒドラジン化合物(2)を得ることができる。本反応は、例えば特開平8−208620号公報に記載の方法に準じて行うことができる。
一般式(1)の化合物は、必要に応じて、通常の方法により酸付加塩へと変換することができる。酸付加塩の酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。
また、本発明の皮膚外用剤には、一般式(1)の化合物に加えて、本発明の効果を損なわない範囲内で、通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる他の成分、例えば油分、湿潤剤、紫外線防止剤、酸化防止剤、金属イオン封鎖剤、界面活性剤、防腐剤、保湿剤、香料、水、アルコール、増粘剤、粉末、色材、生薬、その他各種薬効成分等を必要に応じて適宜配合することができる。
さらに、ビタミンC、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、アルブチン、コウジ酸、ルシノール、エラグ酸、トラネキサム酸、リノール酸等の他の美白剤も適宜配合することができる。
以下、具体例を挙げてさらに本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
(1)細胞播種・試験物質の添加
マウスB16メラノーマ細胞を6ウェルプレートに100,000細胞/ウェルで播種した。翌日、試験物質溶液(溶媒:DMSO)を添加した。
(2)細胞増殖試験
試験物質溶液添加から3日後に培地を吸引除去した後、10%のアラマブルー溶液を含むEMEM培地を1ml添加して、37℃で反応させた。30分後に100μlを96ウェルプレートに移し、励起波長544nm、測定波長590nmで蛍光を測定した。その値を細胞数の相対値として、試験物質無添加群(溶媒のみ添加)に対する試験物質添加群の細胞数比率(%細胞数)を算出した。%細胞数が高いほど細胞毒性が低いことを意味する。%細胞数が80%以上の場合を毒性なし、80%未満は毒性ありと判断した。
細胞増殖試験後の細胞をPBSにて3回洗浄した後、1M NaOH 200μLを添加して細胞を溶解し、475nmの吸光度を測定した。この値をメラニン量の相対値として、試験物質無添加群(溶媒のみ添加)に対する試験物質添加群のメラニン量比率(%)を算出した。メラニン量比率が低いほどメラニン生成抑制効果が高いことを意味する。毒性なしと判断した試験物質終濃度において、メラニン量比率(%)が80%以下となった最小の試験物質終濃度をメラニン生成抑制最小濃度(ppm)とし、下記の基準でメラニン生成抑制効果を評価した。
◎:メラニン生成抑制最小濃度が1ppm以下である。
○:メラニン生成抑制最小濃度が1ppmより大きく10ppm以下である。
×:10ppm以下でメラニン生成抑制効果がない(10ppm以下ではメラニン量比率が80%以下にならない)。
表1〜5の化合物には何れもメラニン生成抑制効果が認められ、多くの化合物は1ppm以下という極めて低濃度で効果を示した。
なお、表中の記号は次の基を意味する。
Me:メチル、Et:エチル、iPr:イソプロピル、
CycHex:シクロヘキシル、Ac:アセチル
100mLナス型フラスコにフェニルヒドラジン(1.00g, 9.25mmol)、アセチルアセトン(0.93g, 9.25mmol)、イオン交換水(3.0mL)及び酢酸(3.0mL)を加え、1時間還流した。反応終了後、10%水酸化ナトリウム水溶液をpHが10以上になるまで加えた後に酢酸エチルにより抽出した。有機相を飽和食塩水で1回洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)を用いて精製することにより1−フェニル−3,5−ジメチルピラゾール(化合物33)1.56g(収率98%)を得た。
合成例1−1において、フェニルヒドラジンに代えて原料Aを、アセチルアセトンに代えて原料Bを用いた以外は同様にして、表7〜8の(ヘテロ)アリールピラゾール類をそれぞれ合成した。
100mLナス型フラスコに1−アミジノピラゾール塩酸塩(1.00g, 6.82mmol)、アセチルアセトン(0.72g, 7.16mmol)及びメタノール(6.82mL)を加え、2N塩酸(3.0mL)を室温にて滴下した。滴下終了後、反応溶液を5時間還流した。反応終了後、10%水酸化ナトリウム水溶液をpHが10以上になるまで加え、酢酸エチルを用いて2回抽出した。有機相を飽和食塩水で1回洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)を用いて精製することにより2−(ピラゾール−1−イル)−4,6−ジメチルピリミジン(化合物12)0.08g(収率7%)を得た。
1H-NMR (CDCl3): 2.55(6H, s), 6.47(1H, dd), 6.93(1H, s), 7.81(1H, d), 8.62(1H, d).
5−エチル−2−ヒドラジノピリミジン(400mg,2.89mmol)を水3mLに懸濁させ、アセチルアセトン(314μL,3.04mmol)及び2mol/L塩酸(330μL)を加え、室温にて23時間攪拌した。反応溶液に水酸化ナトリウム水溶液2mLを加え、pHを12に調整した後、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10 → 10:90)及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=100:0 → 95:5)で精製し、表題化合物203mg(収率35%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) : 1.30(3H, s), 2.34(3H, s). 2.64(3H, s), 2.64-2.70(2H, m), 6.03(1H, s), 8.57(2H, s).
合成例3−1において、5−エチル−2−ヒドラジノピリミジンに代えて4−メチル−2−ヒドラジノピリミジンを用いた以外は同様にして、表題化合物を得た(収率37%)。
1H-NMR (CDCl3) : 2.34(3H, s), 2.59(3H, s), 2.66(3H, s), 6.03(1H, s), 7.00(1H, d), 8.57(1H, d).
(1)2−ヒドラジノ−4−メチルピリジン塩酸塩の合成
25mLナス型フラスコにヒドラジン水和物(5g)を加え、室温攪拌下、2−クロロ−4−メチルピリジン(1.0g,7.84mmol)をゆっくりと加え、3時間還流した。反応溶液を冷却後、クロロホルムを用いて2回抽出し、有機相を飽和食塩水にて1回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後に、溶媒を留去して2−ヒドラジノ−4−メチルピリジン(クルード体)を得た。
得られたクルード体をメタノール(2mL)に溶解し、0℃にて冷却攪拌下、4Nの塩酸ジオキサン溶液を3mL加えた。0℃で30分攪拌した後に析出した固体を濾取し、得られた固体をメタノール、クロロホルム、ヘキサン混合溶媒から晶析させることにより2−ヒドラジノ−4−メチルピリジン塩酸塩0.55g(収率44%)を得た。
2−ヒドラジノ−4−メチルピリジン塩酸塩(0.5g,3.13mmol)、アセチルアセトン(0.376g,3.76mmol)、水(7mL)を50mLナス型フラスコに加え、室温にて16時間攪拌した。反応終了後、10%水酸化ナトリウム水溶液をpHが14になるまで加え、酢酸エチルを用いて2回抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水にて1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。溶媒を留去した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)により精製し、表題化合物0.47g(収率80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) : 2.30(3H, s), 2.40(3H, s), 2.61(3H, s), 5.98(1H, s), 6.97(1H, d), 7.66(1H, s), 8.27(1H, d).
THF(10mL)にNaH(0.594g,14.84mmol)を懸濁させ、3,5−ジメチルピラゾール(1.091g,11.35mmol)をゆっくりと加えた。室温にて1時間攪拌した後に2−クロロピリミジン(1g,8.73mmol)をゆっくりと加え、3時間還流した。反応終了をTLCにて確認した後に水(5mL)を加え、溶媒を留去した後に酢酸エチルを用いて2回抽出した。有機相を飽和食塩水にて洗浄した後に硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、溶媒を留去した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2 → 酢酸エチル)を用いて精製することにより表題化合物1.05g(収率69%)を得た。
合成例5−1において、2−クロロピリミジンに代えて原料Aを、3,5−ジメチルピラゾールに代えて原料Bを用いた以外は同様にして、表9のヘテロアリールピリミジン類をそれぞれ合成した。
100mLナス型フラスコに2−クロロピリミジン(1g,8.73mmol)、2,6−ジメチルモルホリン((cis:trans混合物)1.106g,9.60mmol)、N、N−ジイソプロピル−N−エチルアミン(1.241g,9.60mmol)及びエタノール(17.46mL)を加え、7時間還流した。反応終了後、溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウムを加えた後に酢酸エチルを用いて2回抽出した。有機相を飽和食塩水にて洗浄した後に硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1 → 1:2)を用いて精製することにより表題化合物(1.29g,76%(cis:trans混合物))を得た。
(cis : trans mixture)
1H-NMR (CDCl3) : 1.26(6H, d), 2.60(2H, dd), 3.61-3.69(2H, m), 4.52-4.56(2H, m), 6.50(1H, t), 8.32(2H, d).
1H-NMR (CDCl3) : 1.24(6H, d), 3.52(2H, dd), 3.90(2H, dd), 4.07-4.11(2H, m), 6.48(1H, t), 8.30(2H, d).
合成例6−1において、2−クロロピリミジンに代えて2−クロロ−4,6−ジメチルピリミジンを、2,6−ジメチルモルホリンに代えて3,5−ジメチルピペリジンを用いた以外は同様にして、N−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,5−ジメチルピペリジン(化合物45)を得た(収率97%)。
(cis : trans mixture)
1H-NMR (CDCl3) : 0.73-0.82(1H, m), 0.94(6H, d), 1.58-1.64(2H, m), 1.76-1.88(1H, m), 2.27(6H, s), 2.20-2.30(2H, m), 4.75-4.85(2H, m), 6.20(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) : 0.94(6H, d), 1.44-1.46(2H, m), 1.91-1.97(2H, m), 3.42-3.47(2H, m), 3.80-3.86(1H, m), 6.18(1H, s).
(処方)
ステアリン酸 5.0 質量%
ステアリルアルコール 4.0
イソプロピルミリステート 18.0
グリセリンモノステアリン酸エステル 3.0
プロピレングリコール 10.0
本発明化合物 0.1
苛性カリ 0.2
亜硫酸水素ナトリウム 0.05
防腐剤 適量
香料 適量
イオン交換水 残余
イオン交換水にプロピレングリコールと苛性カリを加え溶解し、加熱して70℃に保つ(水相)。他の成分を混合し加熱融解して70℃に保つ(油相)。水相に油相を徐々に加え、全部加え終わってからしばらくその温度に保ち反応を起こさせる。その後、ホモミキサーで均一に乳化し、よくかきまぜながら30℃まで冷却する。
(処方)
ステアリン酸 5.0 質量%
ソルビタンモノステアリン酸エステル 2.5
ポリオキシエチレン(20モル)
ソルビタンモノステアリン酸エステル 1.5
アルブチン 7.0
亜硫酸水素ナトリウム 0.03
プロピレングリコール 10.0
本発明化合物 0.05
グリセリントリオクタノエート 10.0
スクワレン 5.0
パラジメチルアミノ安息香酸オクチル 3.0
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩 0.01
エチルパラベン 0.3
香料 適量
イオン交換水 残余
イオン交換水をプロピレングリコールおよびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩を加えて溶解し、70℃に保った(水相)。その他の成分を混合して過熱溶解して70℃に保ち(油相)、水相に油相を除々に加えて70℃で予備乳化を行い、ホモミキサーにて均一に乳化した後、よくかき混ぜながら30℃まで冷却した。
(処方)
固形パラフィン 5.0 質量%
ミツロウ 10.0
ワセリン 15.0
流動パラフィン 41.0
グリセリンモノステアリン酸エステル 2.0
POE(20)ソルビタンモノラウリン酸エステル 2.0
石けん粉末 0.1
硼砂 0.2
本発明化合物 0.05
亜硫酸水素ナトリウム 0.03
エチルパラベン 0.3
香料 適量
イオン交換水 残余
イオン交換水に石けん粉末と硼砂を加え、加熱溶解して70℃に保つ(水相)。他の成分を混合し加熱融解して70℃に保つ(油相)。水相に油相をかきまぜながら徐々に加え反応を行う。反応終了後、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後よくかきまぜながら30℃まで冷却する。
(処方)
ステアリン酸 2.5 質量%
セチルアルコール 1.5
ワセリン 5.0
流動パラフィン 10.0
POE(10)モノオレイン酸エステル 2.0
ポリエチレングリコール1500 3.0
トリエタノールアミン 1.0
カルボキシビニルポリマー 0.05
本発明化合物 0.01
亜硫酸水素ナトリウム 0.01
エチルパラベン 0.3
香料 適量
イオン交換水 残余
少量のイオン交換水にカルボキシビニルポリマーを溶解する(A相)。残りのイオン交換水にポリエチレングリコール1500とトリエタノールアミンを加え、加熱溶解して70℃に保つ(水相)。他の成分を混合し加熱融解して70℃に保つ(油相)。水相に油相を加え予備乳化を行い、A相を加えホモミキサーで均一乳化し、乳化後よくかきまぜながら30℃まで冷却する。
(処方)
マイクロクリスタリンワックス 1.0 質量%
密ロウ 2.0
ラノリン 20.0
流動パラフィン 10.0
スクワラン 5.0
ソルビタンセスキオレイン酸エステル 4.0
POE(20)ソルビタンモノオレイン酸エステル 1.0
プロピレングリコール 7.0
本発明化合物 1.0
亜硫酸水素ナトリウム 0.01
エチルパラベン 0.3
香料 適量
イオン交換水 残余
イオン交換水にプロピレングリコールを加え、加熱して70℃に保つ(水相)。他の成分を混合し、加熱融解して70℃に保つ(油相)。油相をかきまぜながらこれに水相を徐々に加え、ホモミキサーで均一に乳化する。乳化後よくかきまぜながら30℃まで冷却する。
(処方)
95%エチルアルコール 10.0 質量%
ジプロピレングリコール 15.0
POE(50)オレイルエーテル 2.0
カルボキシビニルポリマー 1.0
苛性ソーダ 0.15
L−アルギニン 0.1
本発明化合物 5.0
2−ヒドロキシ−4−メトキシ
ベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム 0.05
エチレンジアミンテトラアセテート・
3ナトリウム・2水 0.05
メチルパラベン 0.2
香料 適量
イオン交換水 残余
イオン交換水にカルボキシビニルポリマーを均一に溶解し、一方、95%エタノールに本発明化合物、POE(50)オレイルエーテルを溶解し、水相に添加する。次いで、その他の成分を加えたのち苛性ソーダ、L−アルギニンで中和させ増粘する。
(処方)
(A相)
エチルアルコール(95%) 10.0 質量%
POE(20)オクチルドデカノール 1.0
パントテニールエチルエーテル 0.1
本発明化合物 2.0
メチルパラベン 0.15
(B相)
水酸化カリウム 0.1
(C相)
グリセリン 5.0
ジプロピレングリコール 10.0
亜硫酸水素ナトリウム 0.03
カルボキシビニルポリマー 0.2
精製水 残余
A相、C相をそれぞれ均一に溶解し、C相にA相を加えて可溶化する。次いでB相を加えたのち充填を行う。
(処方)
(A相)
ジプロピレングリコール 5.0 質量%
POE(60)硬化ヒマシ油 5.0
(B相)
本発明化合物 0.05
オリーブ油 5.0
酢酸トコフェロール 0.2
エチルパラベン 0.2
香料 0.2
(C相)
亜硫酸水素ナトリウム 0.03
ポリビニルアルコール 13.0
(ケン化度90、重合度2,000)
エタノール 7.0
精製水 残余
A相、B相、C相をそれぞれ均一に溶解し、A相にB相を加えて可溶化する。次いでこれをC相に加えたのち充填を行う。
(処方)
タルク 43.1 質量%
カオリン 15.0
セリサイト 10.0
亜鉛華 7.0
二酸化チタン 3.8
黄色酸化鉄 2.9
黒色酸化鉄 0.2
スクワラン 8.0
イソステアリン酸 4.0
モノオレイン酸POEソルビタン 3.0
オクタン酸イソセチル 2.0
本発明化合物 0.5
防腐剤 適量
香料 適量
タルク〜黒色酸化鉄の粉末成分をブレンダーで十分混合し、これにスクワラン〜オクタン酸イソセチルの油性成分、本発明化合物、防腐剤、香料を加え良く混練した後、容器に充填、成型する。
(処方)
(粉体部)
二酸化チタン 10.3 質量%
セリサイト 5.4
カオリン 3.0
黄色酸化鉄 0.8
ベンガラ 0.3
黒色酸化鉄 0.2
(油相)
デカメチルシクロペンタシロキサン 11.5
流動パラフィン 4.5
ポリオキシエチレン変性
ジメチルポリシロキサン 4.0
本発明化合物 0.5
(水相)
精製水 50.0
1,3−ブチレングルコール 4.5
ソルビタンセスキオレイン酸エステル 3.0
防腐剤 適量
香料 適量
水相を加熱撹拌後、十分に混合粉砕した粉体部を添加してホモミキサー処理する。更に加熱混合した油相を加えてホモミキサー処理した後、撹拌しながら香料を添加して室温まで冷却する。
(1)本発明化合物 0.05 質量%
(2)アスパラギン酸 1.0
(3)酢酸トコフェロール 0.01
(4)グリセリン 4.0
(5)1,3−ブチレングリコール 4.0
(6)エタノール 8.0
(7)POE(60)硬化ヒマシ油 0.5
(8)メチルパラベン 0.2
(9)クエン酸 0.05
(10)クエン酸ナトリウム 0.1
(11)香料 0.05
(12)精製水 残 余
(12)に(2)、(4)、(5)、(9)及び(10)を溶解して精製水溶液とした。別に、(6)に(1)、(3)、(7)、(8)、及び(11)を溶解し、これを前述の精製水溶液に加えて可溶化し、濾過して化粧水を得た。
A:アルコール相
エタノール 5.0 質量%
POEオレイルエーテル 2.0
2−エチルヘキシル−p−ジメチルアミノベンゾエート 0.18
本発明化合物 0.1
香料 0.05
B:水相
1,3−ブチレングリコール 9.5
2−O−エチルアスコルビン酸 0.5
ピロリドンカルボン酸ナトリウム 0.5
乳清抽出液 5.0
ニコチン酸アミド 0.3
グリセリン 5.0
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン 1.0
エチレンジアミンヒドロキシエチル3酢酸3Na 1.0
リジン 0.05
トラネキサム酸 1.0
精製水 残余
Aのアルコール相をBの水相に添加し、可溶化して化粧水を得た。
塩酸トランス−4−(トランスアミノメチルシクロへキサン
カルボニル)アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸 1.0 質量%
4−メトキシサリチル酸カリウム 1.0
3−O−エチルアスコルビン酸 1.0
リノール酸 0.3
リポ酸ナトリウム 1.0
本発明化合物 3.0
コエンザイムQ10(CoQ10) 0.03
ワセリン 2.0
ジメチルポリシロキサン 2.0
エタノール 5.0
ベヘニルアルコール 0.5
バチルアルコール 0.2
グリセリン 7.0
1,3−ブチレングリコール 5.0
ポリエチレングリコール20000 0.5
ホホバ油 3.0
スクワラン 2.0
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル 0.5
テトラ2−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット 1.0
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 1.0
水酸化カリウム 0.1
ピロ亜硫酸ナトリウム 0.01
ヘキサメタリン酸ナトリウム 0.05
グリチルレチン酸ステアリル 0.1
パントテニルエチルエーテル 0.1
アルブチン 7.0
トラネキサム酸 2.0
酢酸トコフェロール 0.1
ヒアルロン酸ナトリウム 0.05
パラオキシ安息香酸エステル 適量
エデト酸三ナトリウム 0.05
4−t−ブチル−4’−メトキシジベンゾイルメタン 0.1
ジパラメトキシ桂皮酸モノ−2−エチルヘキサン酸グリセリル 0.1
黄酸化鉄 適量
キサンタンガム 0.1
カルボキシビニルポリマー 0.2
精製水 残余
トラネキサム酸 2.0 質量%
4−メトキシサリチル酸カリウム 1.0
本発明化合物 0.03
ジメチルポリシロキサン 5.0
デカメチルシクロペンタシロキサン 25.0
トリメチルシロキシケイ酸 5.0
ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体 2.0
ジプロピレングリコール 5.0
パルミチン酸デキストリン被覆微粒子酸化亜鉛(60nm) 15.0
グリチルリチン酸ジカリウム 0.02
グルタチオン 1.0
チオタウリン 0.05
クララエキス 1.0
パラベン 適量
フェノキシエタノール 適量
エデト酸三ナトリウム 適量
パラメトキシ桂皮酸2−エチルヘキシル 7.5
ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト 0.5
球状ポリアクリル酸アルキル粉末 5.0
ブチルエチルプロパンジオール 0.5
精製水 残余
香料 適量
4−メトキシサリチル酸カリウム 0.1 質量%
ルシノール 0.3
ジヒドロリポ酸 1.0
オドリコソウ 0.1
ジメチルポリシロキサン 5.0
グリセリン 2.0
1,3−ブチレングリコール 5.0
ポリエチレングリコール1500 3.0
ポリエチレングリコール20000 3.0
オクタン酸セチル 3.0
クエン酸 0.01
クエン酸ナトリウム 0.1
ヘキサメタリン酸ナトリウム 0.1
本発明化合物 1.0
グリチルリチン酸ジカリウム 0.1
アスコルビン酸グルコシド 2.0
酢酸トコフェロール 0.1
オウゴンエキス 0.1
ユキノシタエキス 0.1
エデト酸三ナトリウム 0.1
キサンタンガム 0.3
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体
(ペミュレンTR−2) 0.05
寒天末 1.5
フェノキシエタノール 適量
ジブチルヒドロキシトルエン 適量
精製水 残余
トランス−4−アミノメチルシクロへキサンカルボン酸
メチルアミド塩酸塩 10.0 質量%
ジヒドロリポアミド 1.0
エイジツ 0.1
エタノール 10.0
1,3−ブチレングリコール 6.0
ポリエチレングリコール4000 2.0
オリーブ油 1.0
マカデミアナッツ油 1.0
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル 0.05
乳酸 0.05
乳酸ナトリウム 0.1
L−アスコルビン酸硫酸エステル2ナトリウム 0.1
本発明化合物 0.5
α−トコフェロール 2−L−アスコルビン酸リン酸
ジエステルカリウム 0.1
ビタミンEアセテート 0.1
魚コラーゲン 0.1
コンドロイチン硫酸トリウム 0.1
カルボキシメチルセルロースナトリウム 0.2
ポリビニルアルコール 12.0
パラオキシ安息香酸エステル 適量
精製水 残余
香料 適量
トラネキサム酸 1.0 質量%
4−メトキシサリチル酸カリウム 1.0
リポ酸 10.0
ハマメリス 0.1
シリカ被覆酸化亜鉛 0.1
ヒポタウリン 0.1
クララエキス 0.1
トウニンエキス 0.1
ブナの芽エキス 0.1
レチノール 0.1
本発明化合物 0.01
エチルアルコール 5.0
グリセリン 1.0
1,3−ブチレングリコール 5.0
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
デシルテトラデシルエーテル 0.2
ヘキサメタリン酸ナトリウム 0.03
トリメチルグリシン 1.0
ポリアスパラギン酸ナトリウム 0.1
α−トコフェロール 2−L−アスコルビン酸リン酸
ジエステルカリウム 0.1
チオタウリン 0.1
緑茶エキス 0.1
西洋ハッカエキス 0.1
イリス根エキス 1.0
EDTA3ナトリウム 0.1
カルボキシビニルポリマー 0.05
水酸化カリウム 0.02
フェノキシエタノール 適量
精製水 残余
香料 適量
また、本発明は、前記美白剤において、B=基(B1)で、R1及びR3の少なくとも何れか一方がNRbRcである美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、B=基(B1)で、X1、X2及びX3の少なくとも一つがCR2であり、R2がH又はC1−6アルキルである美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、B=基(B1)で、R5及びR6がそれぞれ独立してH又はC1−6アルキルである美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、B=基(B1)で、R4がH、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−7アシルオキシ、OH、又はアミノである美白剤を提供する。
ただし、本発明においては、X1=X2=Y1=Nで且つX3=CR2のとき、R1、R3、R4及びR6のうちの少なくとも一つは、C1−3アルキル以外の基である。
イオン交換水をプロピレングリコールおよびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩を加えて溶解し、70℃に保った(水相)。その他の成分を混合して加熱溶解して70℃に保ち(油相)、水相に油相を除々に加えて70℃で予備乳化を行い、ホモミキサーにて均一に乳化した後、よくかき混ぜながら30℃まで冷却した。
(処方)
マイクロクリスタリンワックス 1.0 質量%
蜜ロウ 2.0
ラノリン 20.0
流動パラフィン 10.0
スクワラン 5.0
ソルビタンセスキオレイン酸エステル 4.0
POE(20)ソルビタンモノオレイン酸エステル 1.0
プロピレングリコール 7.0
本発明化合物 1.0
亜硫酸水素ナトリウム 0.01
エチルパラベン 0.3
香料 適量
イオン交換水 残余
トランス−4−アミノメチルシクロへキサンカルボン酸
メチルアミド塩酸塩 10.0 質量%
ジヒドロリポアミド 1.0
エイジツ 0.1
エタノール 10.0
1,3−ブチレングリコール 6.0
ポリエチレングリコール4000 2.0
オリーブ油 1.0
マカデミアナッツ油 1.0
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル 0.05
乳酸 0.05
乳酸ナトリウム 0.1
L−アスコルビン酸硫酸エステル2ナトリウム 0.1
本発明化合物 0.5
α−トコフェロール 2−L−アスコルビン酸リン酸
ジエステルカリウム 0.1
ビタミンEアセテート 0.1
魚コラーゲン 0.1
コンドロイチン硫酸ナトリウム 0.1
カルボキシメチルセルロースナトリウム 0.2
ポリビニルアルコール 12.0
パラオキシ安息香酸エステル 適量
精製水 残余
香料 適量
Claims (21)
- 下記一般式(1)で示されるヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とすることを特徴とする美白剤。
(式中、X1、X2及びX3は、それぞれ独立して、CR2又はNである;
R1、R2及びR3は、それぞれ独立して、H、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、SH、OH、又はNRbRc(Rb及びRcは、それぞれ独立して、H、C1−6アルキル、又はヒドロキシC1−6アルキルであるか、あるいは、NRbRcは飽和又は不飽和の5〜6員のヘテロ環を形成する)である;
Bは下記一般式(B1)又は(B2)で示される基であるが、X1=X2=X3=CR2である場合には、Bは下記一般式(B1)で示される基である;
Y1、Y2のうち一方はNであり、他方はCR5である;
R4、R5、R6は、それぞれ独立して、H、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−7アシルオキシ、OH、アミノ、−NH−A、−NHCO−A、又は−NHCOCH2−A(AはC1−6アルキル、フェニル又は5〜6員ヘテロ環基)であるか、あるいは
R4とR5、又はR5とR6とが一緒になって、それらが結合しているヘテロ環と縮合した5〜6員の炭化水素環を形成する;
基(B2)は飽和又は不飽和の6員ヘテロ環基である;
RaはC1−6アルキルである;
pは0〜2の整数であり、pが2の場合、Raは同一又は異なっていてもよい;
ただし、X1=X2=Y1=Nで且つX3=CR2のとき、R1、R3、R4及びR6のうちの少なくとも一つは、C1−3アルキル以外の基である。) - 請求項1記載の美白剤において、Bが基(B1)であることを特徴とする美白剤。
- 請求項3記載の美白剤において、X1=X2=X3=Nであることを特徴とする美白剤。
- 請求項3記載の美白剤において、X1=X2=X3=CR2であることを特徴とする美白剤。
- 請求項2記載の美白剤において、X1=X2=N、X3=CR2、且つY2=Nであることを特徴とする美白剤。
- 請求項2〜7の何れかに記載の美白剤において、R1及びR3は、それぞれ独立して、H又はC1−6アルキルであることを特徴とする美白剤。
- 請求項2〜7の何れかに記載の美白剤において、R1及びR3の何れか一方がNRbRcであることを特徴とする美白剤。
- 請求項2〜4又は7〜9の何れかに記載の美白剤において、X1、X2及びX3の少なくとも一つがCR2であり、R2がH又はC1−6アルキルであることを特徴とする美白剤。
- 請求項2〜10の何れかに記載の美白剤において、R5及びR6が、それぞれ独立して、H又はC1−6アルキルであることを特徴とする美白剤。
- 請求項2〜11の何れかに記載の美白剤において、R4がH、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−7アシルオキシ、OH、又はアミノであることを特徴とする美白剤。
- 請求項2〜11の何れかに記載の美白剤において、R4が−NH−A、−NHCO−A又は−NHCOCH2−Aであるか、あるいは、R5と一緒になってそれらが結合しているヘテロ環と縮合した5〜6員の炭化水素環を形成することを特徴とする美白剤。
- 請求項1記載の美白剤において、X1、X2及びX3の少なくとも一つがNであり、Bが基(B2)であることを特徴とする美白剤。
- 請求項14記載の美白剤において、X1=X2=N、X3=CR2であることを特徴とする美白剤。
- 請求項16記載の美白剤において、pが0であることを特徴とする美白剤。
- 請求項14〜17の何れかに記載の美白剤において、R1、R2、R3が、ぞれぞれ独立して、H、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、又はNRbRcであることを特徴とする美白剤。
- 請求項1〜18の何れかに記載の美白剤において、前記有効成分がメラニン生成を抑制することを特徴とする美白剤。
- 請求項1〜19の何れかに記載のヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩を配合したことを特徴とする皮膚外用剤。
- 請求項1〜19の何れかに記載のヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩を配合したことを特徴とする化粧料。
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