CN109414388B - 乳清酸衍生物或其盐的用途 - Google Patents

乳清酸衍生物或其盐的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供含有在溶剂中的溶解度高、具有优异的生理活性的乳清酸衍生物的制剂。本发明的制剂是含有下述通式(1)所示的乳清酸衍生物或其盐作为有效成分的、黑色素产生抑制剂、美白剂、成纤维细胞活化剂、胶原蛋白和/或弹性蛋白产生促进剂、皱纹改善剂、皮肤外用剂、化妆品。优选在式(1)中，R表示谷氨酸、甘氨酸、组氨酸或天冬氨酸的侧链。[式(1)中，R表示天然氨基酸的侧链，R可以经由1个碳原子而与相邻的氮原子共同形成杂环。]
Figure DDA0001937359710000011

Description

乳清酸衍生物或其盐的用途
技术领域
本发明涉及以特定的乳清酸衍生物或其盐作为有效成分的、黑色素 (melanin)产生抑制剂、美白剂、成纤维细胞活化剂、胶原蛋白和/或弹性蛋白产生促进剂、以及皱纹改善剂。
背景技术
乳清酸是在体内作为核酸的嘧啶碱的生物合成的中间体而由氨甲酰磷酸和天冬氨酸制造的杂芳香环化合物。虽然作为老鼠的生长促进因子被发现，并被称为维生素B13，但由于包含人类在内的大量高等动物能够生物合成，因此不是必需维生素。
已知乳清酸具有尿酸值降低作用(专利文献1)、抗炎症作用、滋养强壮作用、肝功能促进作用等对健康的维持、增进有效的各种作用。此外，报导了含有乳清酸的口腔炎的预防、治疗剂(专利文献2)、持续力提高用的能量消耗降低剂(专利文献3)等。此外，作为对皮肤的有用性，报导了促进透明质酸、糖胺聚糖的产生(专利文献4)。
也研究了乳清酸衍生物的制造。专利文献5中提出了酸酰胺型乳清酸衍生物及其制造方法。然而，没有公开任何这些化合物的生理活性。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2011-98896号公报
专利文献2：日本专利第5066448号公报
专利文献3：日本专利第5788715号公报
专利文献4：国际公开第2010/005123号
专利文献5：国际公开第2009/076743号
专利文献6：日本特公昭43-14708号公报
非专利文献
非专利文献1：Chemistry of Heterocyclic Compounds,July 1967,Vol.3,Issue 4,pp287-90,“RESEARCHES ON HETEROCYCLIC RINGS CONTAINING NITROGEN ANDSULFUR”
发明内容
发明所要解决的课题
乳清酸极其不易溶于水，也几乎不溶于乙醇那样的醇，因此在配合于皮肤外用剂、化妆品、食品添加物等制品时，并不一定能够作为令人满意的物质使用。
因此，本发明的目的是作为克服该难点的物质，提供含有在溶剂中的溶解度高、并且具有优异的生理活性的乳清酸衍生物的制剂。
用于解决课题的方法
本发明人等发现下述通式(1)所示的乳清酸衍生物改善了在溶剂中的溶解度，具有黑色素产生抑制作用、成纤维细胞活化作用、胶原蛋白和/ 或弹性蛋白产生促进作用等优异的作用，从而完成了本发明。
即，本发明提供以下方案。
[1]一种黑色素产生抑制剂，其含有下述通式(1)所示的乳清酸衍生物或其盐作为有效成分。
Figure BDA0001937359690000021
[在式(1)中，R表示天然氨基酸的侧链，R可以经由1个碳原子而与相邻的氮原子共同形成杂环。]
[2]一种美白剂，其含有下述通式(1)所示的乳清酸衍生物或其盐作为有效成分。
Figure BDA0001937359690000031
[在式(1)中，R表示天然氨基酸的侧链，R可以经由1个碳原子而与相邻的氮原子共同形成杂环。]
[3]一种成纤维细胞活化剂，其含有下述通式(1)所示的乳清酸衍生物或其盐作为有效成分。
Figure BDA0001937359690000032
[在式(1)中，R表示天然氨基酸的侧链，R可以经由1个碳原子而与相邻的氮原子共同形成杂环。]
[4]一种胶原蛋白和/或弹性蛋白产生促进剂，其含有下述通式(1)所示的乳清酸衍生物或其盐作为有效成分。
Figure BDA0001937359690000033
[在式(1)中，R表示天然氨基酸的侧链，R可以经由1个碳原子而与相邻的氮原子共同形成杂环。]
[5]一种皱纹改善剂，其含有下述通式(1)所示的乳清酸衍生物或其盐作为有效成分。
Figure BDA0001937359690000041
[在式(1)中，R表示天然氨基酸的侧链，R可以经由1个碳原子而与相邻的氮原子共同形成杂环。]
[6]根据上述[1]～[5]中任一项所述的制剂，其为皮肤外用剂。
[7]根据上述[1]～[6]中任一项所述的制剂，其为化妆品。
[8]根据上述[1]～[7]中任一项所述的制剂，上述乳清酸衍生物或其盐的浓度为1.0×10-6～10％(w/v)。
[9]根据上述[1]～[8]中任一项所述的制剂，上述乳清酸衍生物与乳清酸相比，水溶解性高。
[10]根据上述[1]～[9]中任一项所述的制剂，在上述式(1)中， R表示亲水性氨基酸的侧链。
[11]根据上述[1]～[9]中任一项所述的制剂，在上述式(1)中， R表示谷氨酸、甘氨酸、组氨酸或天冬氨酸的侧链。
[12]根据上述[1]～[11]中任一项所述的制剂，其含有水，且水的含量为1～99.9质量％。
[13]根据上述[12]所述的制剂，其pH值为2～8。
发明效果
关于本发明涉及的制剂，其所包含的乳清酸衍生物在溶剂中的溶解度高，具有黑色素产生抑制作用、成纤维细胞活化作用、胶原蛋白和/或弹性蛋白产生促进作用等优异的作用。本发明涉及的制剂也可以作为美白剂、皱纹改善剂等而提供。
附图说明
图1是表示在实施例中，使乳清酸和各乳清酸衍生物分别溶解于水时的饱和浓度的比较结果的图。
具体实施方式
＜乳清酸衍生物＞
对实施方式涉及的乳清酸衍生物进行说明。
实施方式涉及的乳清酸衍生物为下述通式(1)所示的化合物。本发明涉及的乳清酸衍生物为乳清酸与天然氨基酸的氨基脱水缩合而形成了酰胺键的化合物。
Figure BDA0001937359690000051
[在式(1)中，R表示天然氨基酸的侧链，R可以经由1个碳原子而与相邻的氮原子共同形成杂环。]
在通式(1)中，R表示天然氨基酸的侧链。但是，在天然氨基酸为脯氨酸的情况下，R经由1个碳原子而与相邻的氮原子共同形成杂环。即，在天然氨基酸为脯氨酸的情况下，通式(1)表示下述式(1-5)。在本说明书中所谓“天然氨基酸”，是指作为构成蛋白质的种类的20种氨基酸。
作为上述20种氨基酸，可举出丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸、酪氨酸。另外，在天然氨基酸为作为仲胺的脯氨酸的情况下，式(1)中的R 经由1个碳原子而与相邻的氮原子共同形成杂环。
上述20种天然氨基酸可以由下述通式(2)表示。
Figure BDA0001937359690000061
[在式(2)中，R表示与上述式(1)的R相同的含义，R可以经由1个碳原子而与相邻的氮原子共同形成杂环。]
表示侧链的R在天然氨基酸为谷氨酸时表示“-C2H4COOH”，在天然氨基酸为甘氨酸时表示“-H”，在天然氨基酸为丙氨酸时表示“-CH3”。关于其它天然氨基酸也同样。
实施方式的乳清酸衍生物具有来源于天然氨基酸的结构部分。因此，即使乳清酸衍生物受到分解，分解而产生的氨基酸部分也与在生物体内存在的氨基酸相同，安全性高。
天然氨基酸可以根据侧链的种类而分类为亲水性氨基酸和疏水性氨基酸。在本说明书中，天然氨基酸之中的所谓“亲水性氨基酸”，是甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸。其中，作为亲水性氨基酸，优选为谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、或天冬氨酸。在本说明书中，天然氨基酸之中的所谓“疏水性氨基酸”，是丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、脯氨酸。
优选实施方式的乳清酸衍生物比乳清酸的水溶解性高。通过使在水中的溶解度提高，从而能够适用的剂型的种类变多。此外，与乳清酸相比，后述的各种效果提高。乳清酸和乳清酸衍生物的水溶解性可以通过实施例所记载的方法求出。
式(1)中的天然氨基酸优选为亲水性氨基酸。R为亲水性氨基酸的侧链的乳清酸衍生物与乳清酸相比，在水中的溶解度被提高，是优选的。
此外，通式(1)所示的化合物中，在其分子中存在不对称原子等，可以存在多个立体异构体。在本说明书中，通式(1)所示的化合物有时仅记载异构体的一个形态或不区别异构体而记载，但实施方式的制剂所包含的化合物(1)也包含其以外的立体异构体，本实施方式的通式(1)所示的化合物及其盐中包含这些全部的立体异构体。
上述天然氨基酸可以为L-氨基酸。在上述天然氨基酸为L-氨基酸的情况下，上述式(1)所示的化合物可以由下述通式(1L)表示。
Figure BDA0001937359690000071
作为本发明涉及的乳清酸衍生物的一例，可举出下述式(1-1)所示的化合物。该衍生物为谷氨酸的衍生物。
Figure BDA0001937359690000072
作为本发明涉及的乳清酸衍生物的一例，可举出下述式(1-2)所示的化合物。该衍生物为甘氨酸的衍生物。
Figure BDA0001937359690000073
作为本发明涉及的乳清酸衍生物的一例，可举出下述式(1-3)所示的化合物。该衍生物为组氨酸的衍生物。
Figure BDA0001937359690000081
作为本发明涉及的乳清酸衍生物的一例，可举出下述式(1-4)所示的化合物。该衍生物为天冬氨酸的衍生物。
Figure BDA0001937359690000082
作为本发明涉及的乳清酸衍生物的一例，可举出下述式(1-5)所示的化合物。该衍生物为脯氨酸的衍生物。
Figure BDA0001937359690000083
＜乳清酸衍生物的盐＞
实施方式的乳清酸衍生物的盐为上述通式(1)所示的化合物(以下，有时简写为化合物(1)。)的盐，为由来源于化合物(1)的阴离子(或阳离子)、与来源于化合物(1)以外的化合物的阳离子(或阴离子)形成的化合物。
作为化合物(1)的盐，可举出化合物(1)、与酸或碱反应而形成的盐。这样的盐可以为化合物(1)变为阳离子而与阴离子一起形成的盐，也可以为化合物(1)变为阴离子而与阳离子一起形成的盐。
此外，构成一分子的化合物(1)的盐的阳离子和阴离子可以都仅为1个，也可以为2个以上。在阳离子和阴离子为2个以上的情况下，这些阳离子或阴离子可以全部相同，也可以全部不同，也可以仅一部分相同。
化合物(1)的盐优选作为分子整体为电中性、即一分子的化合物(1)的盐所包含的阳离子的价数的合计值与阴离子的价数的合计值相同。
与化合物(1)变为的阳离子一起形成化合物(1)的盐的阴离子可以为无机阴离子，也可以为有机阴离子。此外，无机阴离子和有机阴离子的价数没有特别限定，例如，可以为1价也可以为2价以上。
作为优选的无机阴离子，可以例示硝酸根离子、硫酸根离子、碳酸根离子、碳酸氢根离子、卤素离子等。作为上述卤素离子，可以例示氟离子、氯离子、溴离子、碘离子等。
作为优选的有机阴离子，可以例示羧酸的阴离子。
上述羧酸的阴离子可以为单羧酸(1元羧酸)的阴离子，也可以为二羧酸、三羧酸等多元羧酸的阴离子。
作为上述羧酸的阴离子，可以例示甲酸根离子、乙酸根离子、丙烷酸(丙酸)根离子、丁烷酸(丁酸)根离子、戊烷酸(戊酸)根离子、己烷酸(己酸)根离子、庚烷酸(庚酸)根离子、辛烷酸(辛酸)根离子、壬烷酸(壬酸)根离子、癸烷酸(癸酸)离子、十二烷酸(月桂酸)根离子、十四烷酸(肉豆蔻酸)根离子、十五烷酸根离子、十六烷酸(棕榈酸)根离子、十七烷酸根离子、十八烷酸(硬脂酸)根离子、二十烷酸(花生酸)根离子、顺式-9-十八碳烯酸(油酸)根离子、顺式,顺式-9,12-十八碳二烯酸(亚油酸)根离子、顺式,顺式,顺式-9,12,15-十八碳三烯酸(α-亚麻酸)根离子、全顺式-6,9,12-十八碳三烯酸(γ-亚麻酸)根离子、(5Z,8Z,11Z,14Z)-二十碳-5,8,11,14-四烯酸(花生四烯酸)根离子等饱和或不饱和的脂肪酸的阴离子、草酸根离子、丙二酸根离子、琥珀酸根离子、戊二酸根离子、己二酸根离子、富马酸根离子、马来酸根离子等饱和或不饱和二羧酸的阴离子、柠檬酸根离子、酒石酸根离子、羟基柠檬酸根离子等羟基酸的阴离子等。
另外，在本说明书中所谓“脂肪酸”，只要没有特别指明，是指单羧酸之中的具有链状结构的酸。
上述的饱和或不饱和的脂肪酸的阴离子的碳原子数优选为2～25，更优选为3～20。此外，不饱和的脂肪酸的阴离子优选具有1～4个不饱和键。
上述的饱和或不饱和二羧酸的阴离子的碳原子数优选为2～6，更优选为2～4。此外，碳原子数2以上的不饱和二羧酸的阴离子优选具有1个不饱和键。
与上述化合物(1)变为的阳离子一起形成化合物(1)的盐的阴离子中，特别优选为选自硝酸根离子、硫酸根离子、碳酸根离子、碳酸氢根离子、卤素离子、甲酸根离子、乙酸根离子、柠檬酸根离子、酒石酸根离子、草酸根离子、和富马酸根离子中的1种以上阴离子。
与化合物(1)变为的阴离子一起形成化合物(1)的盐的阳离子可以为无机阳离子，也可以为有机阳离子。此外，无机阳离子和有机阳离子的价数没有特别限定，例如，可以为1价也可以为2价以上。
作为优选的无机阳离子，可以例示钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、锂离子、钡离子、铝离子、锌离子、铜离子(Cu+、Cu2+)、铁离子(Fe2+、 Fe3+)、锰离子、镍离子、锡离子(Sn2+、Sn4+)、铵离子等。
与上述化合物(1)变为的阴离子一起形成化合物(1)的盐的阳离子中，特别优选为选自钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、锌离子、和铵离子中的 1种以上阳离子。
实施方式的制剂可以包含的化合物(1)和化合物(1)的盐可以单独存在，化合物(1)与化合物(1)的盐也可以在混合存在的状态下存在。
(乳清酸衍生物的合成方法)
作为乳清酸衍生物的合成方法，没有特别限制，可以通过以往已知的肽合成方法来适当合成。具体而言，可举出从乳清酸经由乳清酰氯、与氨基酸直接缩合的方法；将乳清酸和氨基酸酯使用二环己基碳二亚胺(DCC) 等各种偶联试剂进行缩合后，进行酯脱保护的方法；通过混合酸酐法将乳清酸与氨基酸或氨基酸酯缩合的方法等(例如，参照专利文献5)。此外，作为合成法的文献，可以参照以下文献(专利文献6、非专利文献1)。
＜制剂＞
本发明在一种实施方式中提供黑色素产生抑制剂。该黑色素产生抑制剂含有上述通式(1)所示的乳清酸衍生物或其盐作为有效成分。
该黑色素产生抑制剂作用于产生黑色素的细胞，具有黑色素产生抑制效果。黑色素产生抑制效果例如可以通过实施例所记载的方法来确认。具体而言，将接触黑色素产生抑制剂的细胞群与不接触黑色素产生抑制剂的细胞群进行比较，在接触黑色素产生抑制剂的细胞群的单位细胞的黑色素产生量更低的情况下，可以判断为黑色素产生抑制剂具有黑色素产生抑制的效果。
本发明在一种实施方式中提供美白剂。该美白剂含有上述通式(1)所示的乳清酸衍生物或其盐作为有效成分。
由于乳清酸衍生物或其盐具有黑色素产生抑制效果，因此含有乳清酸衍生物或其盐的制剂具有美白效果，可以作为美白剂而提供。
本发明在一种实施方式中提供成纤维细胞活化剂。该成纤维细胞活化剂含有上述通式(1)所示的乳清酸衍生物或其盐作为有效成分。
该成纤维细胞活化剂作用于成纤维细胞，具有成纤维细胞的活化效果。成纤维细胞活化效果可以以成纤维细胞的纤维产生量作为指标，例如，通过实施例所记载的方法来确认。将接触成纤维细胞活化剂的细胞群与不接触成纤维细胞活化剂的细胞群进行比较，在接触成纤维细胞活化剂的细胞群的单位细胞的纤维产生量更高的情况下，可以判断为成纤维细胞活化剂具有成纤维细胞活化的效果。作为纤维，可举出胶原蛋白、弹性蛋白、透明质酸。
本发明在一种实施方式中提供胶原蛋白和/或弹性蛋白产生促进剂。该胶原蛋白和/或弹性蛋白产生促进剂含有上述通式(1)所示的乳清酸衍生物或其盐作为有效成分。
由于乳清酸衍生物或其盐具有胶原蛋白和/或弹性蛋白的产生促进效果，因此含有乳清酸衍生物或其盐的制剂可以作为胶原蛋白和/或弹性蛋白产生促进剂而提供。
本发明在一种实施方式中提供皱纹改善剂。该皱纹改善剂含有上述通式(1)所示的乳清酸衍生物或其盐作为有效成分。
由于乳清酸衍生物或其盐具有胶原蛋白和/或弹性蛋白的产生促进效果，因此含有乳清酸衍生物或其盐的制剂具有皱纹改善效果，可以作为皱纹改善剂而提供。
上述的实施方式的各种制剂只要含有选自化合物(1)及其盐中的1种以上作为必需成分即可。因此，该制剂可以含有化合物(1)且不含有化合物(1) 的盐，也可以含有化合物(1)的盐且不含有化合物(1)，也可以一起含有化合物(1)和化合物(1)的盐。
上述的实施方式的各种制剂含有的化合物(1)可以仅为1种，也可以为 2种以上。在为2种以上的情况下，其组合和比率可以根据目的来适当选择。同样地，该制剂含有的化合物(1)的盐可以仅为1种，也可以为2种以上。在为2种以上的情况下，其组合和比率可以根据目的来适当选择。
上述的实施方式的各种制剂可以经口或非经口施与。例如，可以以片剂、包衣片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、液剂、悬浮剂、乳剂等形态经口提供或以注射剂、栓剂、皮肤外用剂等形态提供。
上述的实施方式的各种制剂可以作为皮肤外用剂而提供。
该皮肤外用剂含有上述通式(1)所示的乳清酸衍生物或其盐。此外，上述的实施方式的化妆品含有上述通式(1)所示的乳清酸衍生物或其盐。本实施方式的皮肤外用剂也可以作为化妆品使用。
作为上述皮肤外用剂和化妆品的种类，可以例示例如，洗发剂、油洗发剂、乳霜洗发剂、调理洗发剂、祛屑洗发剂、染发洗发剂、洗护一体洗发剂、冲洗护发素(rinse)、护理护发素(treatment)、发膜、毛发泡沫(hair foam)、毛发摩丝、喷发剂、毛发喷雾(hair mist)、发蜡、发胶、水脂(water grease)、点烫药水(setting lotion)、颜料洗液、生发油、发露、润发油、美发油、洗发膏(hair cream)、定型摩丝(hair blow)、分叉发尾修复剂、发油、永久性烫发剂、烫直发剂、氧化染发剂、漂发剂、发色预处理、发色后处理、永久性预处理、永久性后处理、染发、生发剂等毛发用化妆品；洗面乳、洗面泡沫、皂粉、洁面粉、清洁霜、洗面奶、洁肤露、洁面凝胶(cleansing gel)、清洁油、清洁面膜、化妆水、柔肤水、收敛化妆水、清洁化妆水、多层化妆水、乳剂、润肤露、保湿露、乳状洗液、滋养露、滋养乳、护肤液、滋润乳液、按摩露、洁肤露、防护乳液、防晒、防晒剂、UV防晒乳、防晒液、化妆露、角质平滑剂(keratinsmoother)、肘关节液(elbow lotion)、洗手露、身体乳、面霜、滋润霜、营养霜、滋养霜(nourishing cream)、雪花膏、保湿霜、晚霜、按摩霜、清洁霜、化妆霜、基础乳霜、妆前霜、防晒霜、晒斑霜、脱毛霜、除臭霜、剃毛霜、角质层软化霜、凝胶、洁面凝胶、保湿凝胶、肥皂、香皂、透明皂、药皂、液体肥皂、刮胡皂、合成香皂、面膜(pack)、面膜(mask)、剥离型面膜、粉状面膜、清洗面膜、油面膜、清洁面膜、精华、保湿精华、美白精华、UV防护精华、脂质体精华、脂质体化妆水等基础化妆品；搽脸粉·扑粉类、粉底(foundations)类、隔离霜、口红类、润唇膏、胭脂类、眼线膏、睫毛膏、眼影、眉笔、画眉、指甲油、指甲油清洗剂、指甲护理等彩妆化妆品；香水、香水(perfume)、香料、淡香精、淡香水、古龙水、香膏、芳香粉、香水皂、身体乳、沐浴油等芳香化妆品；体用香波、身体清洁剂、身体粉、祛臭露、祛臭粉、除臭喷雾剂、祛臭棒、除臭化妆品、脱色剂、脱毛·除毛剂、沐浴剂、防虫喷雾、驱虫剂等身体化妆品；软膏剂、贴剂、洗剂、搽剂、液体涂抹剂等。
作为上述皮肤外用剂和化妆品的剂型，可以例示水包油(O/W)型、油包水(W/O)型、W/O/W型、O/W/O型等乳化型；乳化高分子型；油性；固体；液状；膏状；棒状；挥发性油型；粉状；胶冻状；凝胶状；糊状；乳膏状；片状；膜状；薄雾状；喷雾型；多层状；泡沫状；薄片状等。
作为皮肤外用剂或化妆品通常使用的成分，可举出例如，现有的原料规格书或公定书所记载的原料、作为皮肤外用剂在药学上可容许的载体、添加剂等成分。
作为现有的原料规格书或公定书所记载的原料，可以例示第十四版修正日本药典(财团法人日本公定书协会编集，株式会社じほう发行，2001 年4月)、化妆品原料基准第二版注解(日本公定书协会编，药事日报社发行，1984年)、化妆品原料基准外成分规格(厚生省药务局审查课监修，药事日报社发行，1993年)、化妆品原料基准外成分规格补充(厚生省药务局审查课监修，药事日报社发行，1993年)、化妆品种别许可基准(厚生省药务局审查课监修，药事日报社发行，1993年)、CTFA的国际化妆品成分字典和手册2002第9版1～4期(International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook 2002Ninth EditionVol.1～4，by CTFA)、化妆品原料辞典 (日光ケミカルズ发行，平成3年)等所记载的原料。
关于上述的实施方式的各种制剂，该制剂中的上述乳清酸衍生物或其盐的含量可以为0.05μmol/L～100mmol/L，也可以为0.5～10000μmol/L，也可以为20～500μmol/L。通过使含量在上述范围内，上述的黑色素产生抑制效果、美白效果、成纤维细胞活化效果、胶原蛋白和/或弹性蛋白的产生促进效果、以及皱纹改善效果优选地被发挥。
关于黑色素产生抑制效果和美白效果，上述制剂中的上述乳清酸衍生物或其盐的含量可以为0.1～100mmol/L，也可以为1～70mmol/L。
关于成纤维细胞活化效果、胶原蛋白和/或弹性蛋白的产生促进效果、以及皱纹改善效果，上述制剂中的上述乳清酸衍生物或其盐的含量可以为 0.05～1000μmol/L，也可以为0.5～500μmol/L。
上述的实施方式的各种制剂所包含的上述乳清酸衍生物或其盐的浓度可以为1.0×10-6～10％(w/v)，也可以为1.0×10-5～5％(w/v)，也可以为1.0 ×10-4～1％(w/v)。
通过使含量在上述范围内，上述的黑色素产生抑制效果、美白效果、成纤维细胞活化效果、胶原蛋白和/或弹性蛋白的产生促进效果、以及皱纹改善效果优选地被发挥。
关于黑色素产生抑制效果和美白效果，上述制剂所包含的上述乳清酸衍生物或其盐的浓度可以为1.0×10-2～10％(w/v)，也可以为5×10-2～ 5％(w/v)。
关于成纤维细胞活化效果、胶原蛋白和/或弹性蛋白的产生促进效果、以及皱纹改善效果，上述制剂所包含的上述乳清酸衍生物或其盐的浓度可以为1.0×10-6～1.0×10-2％(w/v)，也可以为1.0×10-4～5.0×10-3％(w/v)。
上述的实施方式的各种制剂可以含有极性溶剂，也可以含有质子性极性溶剂。作为质子性极性溶剂，可举出水、醇。作为醇，可举出乙醇。
上述的实施方式的各种制剂可以含有水和/或醇。在该制剂含有水和/ 或醇的情况下，水和/或醇的含量相对于该制剂100质量％可以为1～99.9 质量％，也可以为10～90质量％，也可以为15～60质量％，也可以为20～ 40质量％。
在该制剂含有醇的情况下，醇的含量相对于上述制剂100质量％可以为1～40质量％，也可以为5～30质量％。
在该制剂含有这些极性溶剂的情况下，如果上述式(1)所示的乳清酸衍生物的R为亲水性氨基酸的侧链，则与乳清酸相比、在这些溶剂中的溶解性提高，因此优选。
在该制剂含有水的情况下，其pH值可以为2～8，也可以为4～7.5，也可以为6.5～7.5。此外，如果此时上述式(1)所示的乳清酸衍生物的R为亲水性氨基酸的侧链，则与乳清酸相比、在水中的溶解性提高，因此优选。另外该pH值为22±2℃下的值。
上述的实施方式的各种制剂的施与量根据患者的症状、体重、年龄、性别等而不同，不能笼统地确定，但通常优选为成人每1人1天，有效成分的施与量(化合物(1)及其盐的总施与量)成为1～600mg/人的量。
该制剂将规定量1天1次施与或分成多次施与。
此外，上述的实施方式的制剂为皮肤外用剂和化妆品的情况下的使用量根据对象者的症状、体重、年龄、性别等而不同，不能笼统地确定，但通常优选为成人每1人1日，有效成分的使用量(化合物(1)及其盐的总使用量)成为1～600mg/人的量。
该皮肤外用剂和化妆品将规定量1天1次使用或分成多次使用。
本发明在一种实施方式中提供食品添加剂。该食品添加剂含有上述的实施方式的化合物(1)或其盐。该食品添加剂与上述的实施方式的各种制剂、例如皮肤外用剂和化妆品同样地，只要含有选自化合物(1)及其盐中的 1种以上作为必需成分即可。因此，该食品添加剂可以含有化合物(1)且不含有化合物(1)的盐，也可以含有化合物(1)的盐且不含有化合物(1)，也可以一起含有化合物(1)和化合物(1)的盐。
该食品添加剂含有的化合物(1)可以仅为1种，也可以为2种以上。在为2种以上的情况下，其组合和比率可以根据目的来适当选择。同样地，该食品添加剂含有的化合物(1)的盐可以仅为1种，也可以为2种以上。在为2种以上的情况下，其组合和比率可以根据目的来适当选择。
该食品添加剂除了化合物(1)或其盐以外，还可以根据需要含有本领域中公知的任意成分。任意成分没有特别限定，可以根据目的来适当选择。任意成分可以单独使用1种，也可以并用2种以上。在并用2种以上的情况下，其组合和比率可以根据目的来适当选择。该食品添加剂中的任意成分的含量没有特别限定，只要根据目的来适当调节即可。
上述食品添加剂的化合物(1)及其盐的总含量(必需成分的含量)没有特别限定，只要根据目的来适当调节即可，通常优选为0.001～0.5质量％。
该食品添加剂的使用量根据目的而不同，不能笼统地确定，但通常优选为成人每1人1日，有效成分的摄取量(化合物(1)及其盐的总摄取量)成为10～1000mg/人的量。
该食品添加剂与公知的食品添加剂同样地，可以制成片剂、包衣片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、液剂、悬浮剂、乳剂等各种剂型。
上述的实施方式的各种制剂可以通过将化合物(1)或其盐、和根据需要的其它成分配合，进行制剂化来制造。
在皮肤外用剂、化妆品和食品添加剂的情况下，除了配合化合物(1)或其盐以外，可以通过与公知的皮肤外用剂、化妆品和食品添加剂同样的方法来制造。
在一种实施方式中，本发明提供具备将上述(1)所示的乳清酸衍生物或其盐施与哺乳动物或其培养细胞的工序的黑色素产生抑制方法。
在一种实施方式中，本发明提供用于制造黑色素产生抑制剂的、上述 (1)所示的乳清酸衍生物或其盐的使用、以及黑色素产生抑制用的上述(1) 所示的乳清酸衍生物或其盐。
在一种实施方式中，本发明提供用于制造美白剂的、上述(1)所示的乳清酸衍生物或其盐的使用、以及美白用的上述(1)所示的乳清酸衍生物或其盐。
在一种实施方式中，本发明提供具备将上述(1)所示的乳清酸衍生物或其盐施与哺乳动物或其培养细胞的工序的成纤维细胞活化方法。
在一种实施方式中，本发明提供用于制造成纤维细胞活化剂的、上述 (1)所示的乳清酸衍生物或其盐的使用、和成纤维细胞活化用的上述(1)所示的乳清酸衍生物或其盐。
在一种实施方式中，本发明提供具备将上述(1)所示的乳清酸衍生物或其盐施与哺乳动物或其培养细胞的工序的胶原蛋白和/或弹性蛋白产生促进方法。
在一种实施方式中，本发明提供用于制造胶原蛋白和/或弹性蛋白产生促进剂的、上述(1)所示的乳清酸衍生物或其盐的使用、和用于促进胶原蛋白和/或弹性蛋白产生的上述(1)所示的乳清酸衍生物或其盐。
在一种实施方式中，本发明提供具备将上述(1)所示的乳清酸衍生物或其盐施与哺乳动物或其培养细胞的工序的皱纹改善方法。
在一种实施方式中，本发明提供用于制造皱纹改善剂的、上述(1)所示的乳清酸衍生物或其盐的使用、和皱纹改善用的上述(1)所示的乳清酸衍生物或其盐。
上述的实施方式的各种制剂中的乳清酸衍生物通过使乳清酸为氨基酸的衍生物，能够控制在溶剂中的溶解性，因此能够使在所希望的溶剂中的溶解性优异。此外根据需要，可以选择适当的溶剂，可以以水系、乳化系、固体、粉末、片剂这样的各种剂型提供。
由于该乳清酸衍生物为氨基酸的衍生物，因此能够期待高安全性。此外，由于在对制剂、生物体、细胞等适用的情况下的溶解性优异，因此发挥优异的生理活性作用。
上述的实施方式的黑色素产生抑制剂、美白剂、成纤维细胞活化剂、胶原蛋白和/或弹性蛋白产生促进剂、和皱纹改善剂(以下，将这些剂有时简写为实施方式的上述剂。)可以以上述通式(1)所示的乳清酸衍生物或其盐本身的方式提供，也可以以与适当的添加剂混合而得的组合物的方式提供。
上述的实施方式的各种制剂除了化合物(1)或其盐以外，根据需要，还可以在不损害本发明效果的范围内，含有作为添加剂而通常使用的其它成分。该制剂可以以化合物(1)或其盐、与添加剂的含量(质量％)的合计不超过100质量％的方式含有添加剂。可举出例如，相对于上述制剂的整体量，以100质量ppm～99.9质量％的比例含有添加剂。
作为添加剂，可以例示后述的油性基剂、保湿剂、触感改进剂、表面活性剂、高分子、增稠/凝胶化剂、溶剂、喷射剂、抗氧化剂、还原剂、氧化剂、防腐剂、抗菌剂、螯合剂、pH调节剂、酸、碱、粉体、无机盐、紫外线吸收剂、美白剂、维生素类及其衍生物类、消炎剂、抗炎剂、育毛用药剂、血液循环促进剂、刺激剂、激素类、抗皱剂、抗老化剂、紧致剂、冷感剂、温感剂、伤口愈合促进剂、刺激缓和剂、镇痛剂、细胞活化剂、植物/动物/微生物提取物、止痒剂、角质剥离/溶解剂、止汗剂、清凉剂、收敛剂、酶、核酸、香料、色素、着色剂、染料、颜料、水、含有金属的化合物、不饱和单体、多元醇、高分子添加剂、消炎镇痛剂、抗真菌剂、抗组胺剂、催眠镇静剂、镇定剂、抗高血压剂、降压利尿剂、抗生素、麻醉剂、抗菌物质、抗癫痫剂、冠状血管扩张剂、生药、辅助剂、湿润剂、收敛剂、增稠剂、增粘物质、止痒剂、角质软化剥离剂、油性原料、紫外线阻断剂、防腐杀菌剂、抗氧化物质、液体基质、脂溶性物质、高分子羧酸盐、添加剂、金属皂等。可以单独含有1种这些添加剂，也可以组合含有2种以上。这些添加剂例如可以例示日本特开2014-114291等所记载的添加剂。
实施例
以下，举出实施例进一步详细说明本发明，但本发明不受这些实施例任何限定。M只要没有特别记载，就表示mol/L。(w/v)表示(质量/体积)。
[实验例1]
(pH对乳清酸和乳清酸衍生物的水溶解度的影响的研究)
作为乳清酸衍生物，准备以下化合物。
·上述式(1-2)所示的化合物(表述为“乳清酸-Gly”或“乳清酸-甘氨酸”。)
·上述式(1-1)所示的化合物(表述为“乳清酸-Glu”或“乳清酸-谷氨酸”。)
·上述式(1-4)所示的化合物(表述为“乳清酸-Asp”或“乳清酸-天冬氨酸”。)
·上述式(1-3)所示的化合物(表述为“乳清酸-His”或“乳清酸-组氨酸”。)
将乳清酸或上述乳清酸衍生物的各试样量取到10mL样品瓶中，添加纯水，在室温(22±2℃)下搅拌15小时后，确认试样溶解残留，采集上清液1mL。然后，将剩下的试样溶液使用1.0N或0.05N氢氧化钠水溶液调整pH，在溶液中的试样全部溶解了的情况下，进一步追加试样，在室温(22 ±2℃)下搅拌15小时后发生溶解残留，将该上清液同样地采集1mL。每次都调整pH，重复进行同样的上清液采集操作而获得了样品。
此时，pH的调整在作为皮肤外用剂、化妆品通用的pH 2.3-7.2的范围进行。将所得的样品利用22μm孔径的膜滤器进行过滤，将其供于高效液相色谱(HPLC)的测定。
HPLC解析使用株式会社岛津制作所制的LCSolution、PDA检测器 (CBM-20A)和Shodex RSpak DM-614柱，柱温度40℃，流速0.8ml/min，流动相使用0.02％H3PO4来实施。
由所得的解析数据的与各试样一致的峰面积值算出溶解于溶液中的试样浓度。将结果示于表1和图1中。
表1
Figure BDA0001937359690000201
※表中的％表示％(w/v)。
(结果)
与乳清酸相比，乳清酸衍生物在试验pH范围可见显著的溶解度的提高。
[实验例2]
(人三维皮肤中的细胞生存率的测定)
研究了人三维皮肤中的黑色素产生抑制效果。购入MatTek社制的人三维皮肤，用该社的专用培养基EPI-100LLMM进行了1小时预培养。
在预培养后，将溶解于磷酸缓冲盐水(PBS)中的乳清酸-谷氨酸以终浓度0.2、0.5、1.0％(w/v)的浓度的方式，将乳清酸以0.5％(w/v)的浓度添加于皮肤表面，培养了15天。乳清酸或乳清酸-谷氨酸添加后的人三维皮肤的细胞生存率使用ナカライテスク社制的活细胞数测定试剂SF测定。将培养后的皮肤转移到包含活细胞数测定试剂SF 1％的培养基中培养3小时后，测定了750nm的吸光度。细胞生存率作为将对照设为1时的测定值而算出。
将结果示于表2中。乳清酸-谷氨酸在试验浓度下未见细胞生存率的显著降低，确认到试验浓度下的安全性。
[表2]
细胞生存率(相对值)
对照(PBS) 1
0.5％乳清酸 1.1
0.2％乳清酸-谷氨酸 1.4
0.5％乳清酸-谷氨酸 1.2
1％乳清酸-谷氨酸 0.9
※表中的％表示％(w/v)。
[实验例3]
(人三维皮肤的黑色素产生抑制效果)
在实验例2中测定了细胞生存率后，将皮肤用PBS彻底洗涤后采集皮肤，回收到1.5mL微管中。向其中加入150μL的溶解溶液(1％(w/v)十二烷基硫酸钠、0.05mM乙二胺四乙酸、10mMTris盐酸盐(pH 6.8))。搅拌后，添加3μL的5mg/mL蛋白酶K，在45℃下溶解6小时，加入25μL的500mM Na3CO3、5μL的30％过氧化氢水，在80℃下进一步处理30分钟。在冷却到室温的试样中添加20μL的氯仿：甲醇＝2：1溶液，以离心分离机的最高转速离心分离10分钟。将试样的上清液各80μL回收到微孔板上，测定了405nm的吸光度。关于黑色素产生率，算出将对照设为1时的各试样的吸光系数，将值除以实验例2中求出的细胞生存率，算出单位细胞的黑色素产生率。
将结果示于表3中。显示出乳清酸和乳清酸衍生物具有优异的黑色素产生抑制效果。
[表3]
黑色素产生率(相对值)
对照(PBS) 1
0.5％乳清酸 0.70
0.2％乳清酸-谷氨酸 0.61
0.5％乳清酸-谷氨酸 0.71
1％乳清酸-谷氨酸 0.50
※表中的％表示％(w/v)。
[实验例4]
(成纤维细胞中的胶原蛋白和弹性蛋白表达促进效果的研究)
研究了老化人成纤维细胞中的胶原蛋白和弹性蛋白的表达。另外，已知由于细胞的老化，胶原蛋白和弹性蛋白的表达量减少，成为皱纹的原因。
制作出老化成纤维细胞。将作为正常人成纤维细胞的NB1RGB细胞(由理化学研究所生物资源中心购入)，在培养烧瓶中以成为铺满(confluent) 的方式培养，在包含600μM过氧化氢水和10％(w/v)胎牛血清的Sigma社制作的达尔伯克氏改良伊格尔(DMEM)培养基中培养1小时后，用PBS洗涤，转变成包含10％(w/v)胎牛血清的DMEM培养24小时。将该操作重复3次，获得了老化成纤维细胞。
将所得的老化成纤维细胞以约10000个/cm2的接种密度接种于塑料培养皿，在包含10％(w/v)胎牛血清的Sigma社制达尔伯克氏改良伊格尔 (DMEM)培养基中培养24小时。然后，将溶解于纯化水的乳清酸或乳清酸衍生物(表4)以终浓度100μmol/L的浓度添加于培养基，进一步培养了24 小时。以不添加乳清酸或乳清酸衍生物的作为对照。
回收培养后的培养上清液，使用エーセル社制的人I型胶原蛋白 ELISA kit(试剂盒)进行了胶原蛋白产生测定。将各试样的培养上清液50μL 添加到试剂盒所附的进行了胶原蛋白抗体处理的微孔板。在室温下振荡培养1小时后用试剂盒附属的洗涤液将板洗涤3次。向其中添加试剂盒所附的辣根过氧化物酶-抗生物素蛋白50μL，在室温下振荡培养1小时。再次用洗涤液洗涤3次后，添加试剂盒附属的发色液50μL，在室温下静置15 分钟，向其中添加反应停止液各50μL。振荡混合1分钟后，测定了450nm 的吸光度。
将结果示于表4中。可知乳清酸衍生物与乳清酸相比，高效率地促进胶原蛋白产生。
[表4]
胶原蛋白产生量(相对值)
对照 1.00
100μM(1.56×10<sup>-3</sup>％)乳清酸 1.14
100μM(2.13×10<sup>-3</sup>％)乳清酸-甘氨酸 1.23
100μM(2.85×10<sup>-3</sup>％)乳清酸-谷氨酸 1.53
100μM(2.93×10<sup>-3</sup>％)乳清酸-组氨酸 1.23
※表中的％表示％(w/v)。
[实验例5]
(弹性蛋白产生的促进效果的确认)
已知弹性蛋白是主要具有连接胶原蛋白彼此的作用的纤维状蛋白质，存在于皮肤的真皮、血管、韧带等，对肌肤提供弹性、弹力。通过以下方法验证了乳清酸衍生物对该弹性蛋白的产生的效果。
将作为正常人成纤维细胞的NB1RGB细胞(由理化学研究所生物资源中心购入)以10000个/cm2的接种密度接种，利用包含10％(w/v)胎牛血清的DMEM培养基培养24小时。向包含10％(w/v)胎牛血清的DMEM培养基中，以终浓度成为0μM(对照)、0.1、1、10、100μM的方式添加溶于纯化水的本发明涉及的乳清酸衍生物、或者以成为100μM的方式添加溶于纯化水的乳清酸，培养48小时。然后回收细胞，利用Biocolor社制的弹性蛋白测定试剂盒提取弹性蛋白，测定了提取液的波长513nm的吸光度。
将结果示于表5中。显示出乳清酸衍生物与乳清酸相比，以低浓度具有高的弹性蛋白产生促进效果。
[表5]
弹性蛋白产生量(相对值)
对照 1.00
100μM(1.56×10<sup>-3</sup>％)乳清酸 1.12
0.1μM(2.85×10<sup>-6</sup>％)乳清酸-谷氨酸 1.20
1μM(2.85×10<sup>-5</sup>％)乳清酸-谷氨酸 1.35
10μM(2.85×10<sup>-4</sup>％)乳清酸-谷氨酸 1.24
100μM(2.85×10<sup>-3</sup>％)乳清酸-谷氨酸 1.24
※表中的％表示％(w/v)。
各实施方式中的各构成和它们的组合等为一例，在不超出本发明宗旨的范围内可以进行构成的附加、省略、置换、及其它变更。此外，本发明不受各实施方式限定，仅受权利要求(claim)的范围限定。

Claims (13)

1.下述通式(1)所示的乳清酸衍生物或其盐用于制造黑色素产生抑制剂的用途，
Figure FDA0003383236980000011
在式(1)中，R表示天然氨基酸的侧链，R可以经由1个碳原子而与相邻的氮原子共同形成杂环。
2.下述通式(1)所示的乳清酸衍生物或其盐用于制造美白剂的用途，
Figure FDA0003383236980000012
在式(1)中，R表示天然氨基酸的侧链，R可以经由1个碳原子而与相邻的氮原子共同形成杂环。
3.下述通式(1)所示的乳清酸衍生物或其盐用于制造成纤维细胞活化剂的用途，
Figure FDA0003383236980000013
在式(1)中，R表示天然氨基酸的侧链，R可以经由1个碳原子而与相邻的氮原子共同形成杂环。
4.下述通式(1)所示的乳清酸衍生物或其盐用于制造胶原蛋白和/或弹性蛋白产生促进剂的用途，
Figure FDA0003383236980000021
在式(1)中，R表示天然氨基酸的侧链，R可以经由1个碳原子而与相邻的氮原子共同形成杂环。
5.下述通式(1)所示的乳清酸衍生物或其盐用于制造皱纹改善剂的用途，
Figure FDA0003383236980000022
在式(1)中，R表示天然氨基酸的侧链，R可以经由1个碳原子而与相邻的氮原子共同形成杂环。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的用途，所述各制剂为皮肤外用剂。
7.根据权利要求1～5中任一项所述的用途，所述各制剂为化妆品。
8.根据权利要求1～5中任一项所述的用途，所述乳清酸衍生物或其盐的浓度为1.0×10-6～10％(w/v)。
9.根据权利要求1～5中任一项所述的用途，所述乳清酸衍生物与乳清酸相比水溶解性高。
10.根据权利要求1～5中任一项所述的用途，在所述式(1)中，R表示亲水性氨基酸的侧链。
11.根据权利要求1～5中任一项所述的用途，在所述式(1)中，R表示谷氨酸、甘氨酸、组氨酸或天冬氨酸的侧链。
12.根据权利要求1～5中任一项所述的用途，所述各制剂含有水，且水的含量为1～99.9质量％。
13.根据权利要求12所述的用途，所述各制剂的pH值为2～8。
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