JP6847948B2 - メラニン産生抑制剤、美白剤、線維芽細胞活性化剤、コラーゲン及び／又はエラスチン産生促進剤、及びシワ改善剤 - Google Patents

Description

本発明は、特定のオロト酸誘導体又はその塩を有効成分とする、メラニン産生抑制剤、美白剤、線維芽細胞活性化剤、コラーゲン及び／又はエラスチン産生促進剤、及びシワ改善剤に関する。

オロト酸は体内で、核酸のピリミジン塩基の生合成の中間体としてカルバモバイルリン酸とアスパラギン酸からつくられる複素芳香環化合物である。ネズミの成長促進因子として発見され、ビタミンＢ１３とも呼ばれるが、人間を含む多くの高等動物は生合成できるので必須ビタミンではない。
オロト酸には、尿酸値低下作用（特許文献１）、抗炎症作用、滋養強壮作用、肝機能促進作用などの健康の維持・増進に有効な様々な作用があることが知られている。また、オロト酸を含有する口内炎の予防・治療剤（特許文献２）、持続力向上用のエネルギー消費低減剤（特許文献３）などが報告されている。また、皮膚に対する有用性としては、ヒアルロン酸やグルコサミノグリカンの産生促進（特許文献４）が報告されている。
オロト酸誘導体の製造も検討されている。特許文献５には酸アミド型オロト酸誘導体とその製造方法が提案されている。しかしながらこれらの化合物の生理活性は、何ら開示されていない。

特開２０１１−９８８９６号公報 特許第５０６６４４８号公報 特許第５７８８７１５号公報 国際公開第２０１０／００５１２３号 国際公開第２００９／０７６７４３号 特公昭４３−１４７０８号公報

Chemistry of Heterocyclic Compounds, July 1967, Vol.3, Issue 4, pp287-90,"RESEARCHES ON HETEROCYCLIC RINGS CONTAINING NITROGEN AND SULFUR"

オロト酸は水に極めて溶けにくく、エタノールのようなアルコールにもほとんど溶けないため、皮膚外用剤、化粧料、食品添加物などの製品に配合する際に必ずしも満足できるものとして使われていなかった。
そこで本発明は、この難点を克服するものとして溶媒への溶解度が高く、かつ優れた生理活性を有する、オロト酸誘導体を含有する剤の提供を目的とする。

本発明者らは、下記一般式（１）で表されるオロト酸誘導体は、溶媒への溶解度が改善されており、メラニン産生抑制作用、線維芽細胞活性化作用、コラーゲン及び／又はエラスチン産生促進作用等の優れた作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の手段を提供する。
［１］下記一般式（１）で表されるオロト酸誘導体又はその塩を有効成分として含有する、メラニン産生抑制剤。

［式（１）中、Ｒは、天然アミノ酸の側鎖を表わし、Ｒは１つの炭素原子を介して隣接する窒素原子と共同でヘテロ環を形成してよい。］
［２］下記一般式（１）で表されるオロト酸誘導体又はその塩を有効成分として含有する、美白剤。

［式（１）中、Ｒは、天然アミノ酸の側鎖を表わし、Ｒは1つの炭素原子を介して隣接する窒素原子と共同でヘテロ環を形成してよい。］
［３］下記一般式（１）で表されるオロト酸誘導体又はその塩を有効成分として含有する、線維芽細胞活性化剤。

［式（１）中、Ｒは、天然アミノ酸の側鎖を表わし、Ｒは1つの炭素原子を介して隣接する窒素原子と共同でヘテロ環を形成してよい。］
［４］下記一般式（１）で表されるオロト酸誘導体又はその塩を有効成分として含有する、コラーゲン及び／又はエラスチン産生促進剤。

［式（１）中、Ｒは、天然アミノ酸の側鎖を表わし、Ｒは１つの炭素原子を介して隣接する窒素原子と共同でヘテロ環を形成してよい。］
［５］下記一般式（１）で表されるオロト酸誘導体又はその塩を有効成分として含有する、シワ改善剤。

［式（１）中、Ｒは、天然アミノ酸の側鎖を表わし、Ｒは1つの炭素原子を介して隣接する窒素原子と共同でヘテロ環を形成してよい。］
［６］皮膚外用剤である前記［１］〜［５］のいずれか一つに記載の剤。
［７］化粧料である、前記［１］〜［６］のいずれか一つに記載の剤。
［８］前記オロト酸誘導体又はその塩の濃度が１．０×１０^−６〜１０％（ｗ／ｖ）である前記［１］〜［７］のいずれか一つに記載の剤。
［９］前記オロト酸誘導体は、オロト酸よりも水溶解性が高い前記［１］〜［８］のいずれか一つに記載の剤。
［１０］前記式（１）において、Ｒが、親水性アミノ酸の側鎖を表す、前記［１］〜［９］のいずれか一つに記載の剤。
［１１］前記式（１）において、Ｒが、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、又はアスパラギン酸の側鎖を表す、前記［１］〜［９］のいずれか一つに記載の剤。
［１２］水を含有し、水の含有量が１〜９９．９質量％である前記［１］〜［１１］のいずれか一つに記載の剤。
［１３］ｐＨが２〜８である、前記［１２］に記載の剤。

本発明に係る剤は、これに含まれるオロト酸誘導体の溶媒への溶解度が高く、メラニン産生抑制作用、線維芽細胞活性化作用、コラーゲン及び／又はエラスチン産生促進作用等の優れた作用を有する。本発明に係る剤は、美白剤、シワ改善剤等としても提供可能である。

実施例において、オロト酸及び各オロト酸誘導体を、それぞれ水に溶解させたときの飽和濃度の比較結果を示すグラフである。

＜オロト酸誘導体＞
実施形態に係るオロト酸誘導体について説明する。
実施形態に係るオロト酸誘導体は、下記一般式（１）で表される化合物である。本発明に係るオロト酸誘導体は、オロト酸と天然アミノ酸のアミノ基が脱水縮合してアミド結合を形成した化合物である。

［式（１）中、Ｒは、天然アミノ酸の側鎖を表わし、Ｒは１つの炭素原子を介して隣接する窒素原子と共同でヘテロ環を形成してよい。］

一般式（１）中、Ｒは、天然アミノ酸の側鎖を表わす。但し、天然アミノ酸がプロリンの場合にはＲは、1つの炭素原子を介して隣接する窒素原子と共同でヘテロ環を形成する。すなわち、天然アミノ酸がプロリンの場合には、一般式（１）は、下記式（１−５）を示すものとする。本明細書中において「天然アミノ酸」とは、タンパク質を構成する種類としての２０種類のアミノ酸を意味する。
前記２０種類のアミノ酸としては、アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、チロシンが挙げられる。なお、天然アミノ酸が二級アミンであるプロリンである場合には、式（１）中のＲは、１つの炭素原子を介して隣接する窒素原子と共同でヘテロ環を形成する。
前記２０種類の天然アミノ酸は、下記一般式（２）で表すことができる。

［式（２）中、Ｒは、上記式（１）のＲと同一の意味を表し、Ｒは1つの炭素原子を介して隣接する窒素原子と共同でヘテロ環を形成してよい。］
側鎖を表すＲは、天然アミノ酸がグルタミン酸のときは「−Ｃ_２Ｈ_４ＣＯＯＨ」、グリシンのときは「−Ｈ」、アラニンのときは「−ＣＨ_３」を表す。他の天然アミノ酸についても同様である。

実施形態のオロト酸誘導体は、天然アミノ酸に由来する構造部分を有している。そのため、オロト酸誘導体が分解を受けたとしても、分解されて生じたアミノ酸部分は生体内に存在するアミノ酸と同じものであり、安全性が高い。

天然アミノ酸は、側鎖の種類によって親水性アミノ酸と疎水性アミノ酸に分類することができる。本明細書中において、天然アミノ酸のうちの「親水性アミノ酸」とは、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジンである。これらのなかで、親水性アミノ酸としては、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、又はアスパラギン酸が好ましい。本明細書中において、天然アミノ酸のうちの「疎水性アミノ酸」とは、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリンである。

実施形態のオロト酸誘導体は、オロト酸よりも水溶解性が高いことが好ましい。水への溶解度が向上することで、適用できる剤型の種類が多くなる。また、オロト酸と比較して後述の各種効果が向上する。オロト酸及びオロト酸誘導体の水溶解性は、実施例に記載の方法により求めることができる。
式（１）における天然アミノ酸は、親水性アミノ酸であることが好ましい。Ｒが親水性アミノ酸の側鎖であるオロト酸誘導体は、オロト酸と比べて水への溶解度が向上され好ましい。

また、一般式（１）で表される化合物には、その分子中に不斉原子が存在するなど、複数の立体異性体が存在し得る。本明細書中、一般式（１）で表される化合物は、異性体の一形態のみ又は異性体を区別せずに記載されることがあるが、実施形態の剤に含まれる化合物（１）は、それ以外の立体異性体も包含し、本実施形態の一般式（１）で表される化合物およびその塩には、これらすべての立体異性体が包含される。

上記天然アミノ酸は、Ｌ−アミノ酸であってよい。上記天然アミノ酸が、Ｌ−アミノ酸である場合、前記式（１）で表される化合物は、下記一般式（１Ｌ）で表すことができる。

本発明に係るオロト酸誘導体の一例として、下記式（１−１）で表される化合物が挙げられる。当該誘導体は、グルタミン酸の誘導体である。

本発明に係るオロト酸誘導体の一例として、下記式（１−２）で表される化合物が挙げられる。当該誘導体は、グリシンの誘導体である。

本発明に係るオロト酸誘導体の一例として、下記式（１−３）で表される化合物が挙げられる。当該誘導体は、ヒスチジンの誘導体である。

本発明に係るオロト酸誘導体の一例として、下記式（１−４）で表される化合物が挙げられる。当該誘導体は、アスパラギン酸の誘導体である。

本発明に係るオロト酸誘導体の一例として、下記式（１−５）で表される化合物が挙げられる。当該誘導体は、プロリンの誘導体である。

＜オロト酸誘導体の塩＞
実施形態のオロト酸誘導体の塩は、前記一般式（１）で表される化合物（以下、化合物（１）と略記することがある。）の塩であり、化合物（１）に由来するアニオン（またはカチオン）と、化合物（１）以外の化合物に由来するカチオン（またはアニオン）とで形成されている化合物である。
化合物（１）の塩としては、化合物（１）と、酸または塩基とが反応して形成された塩が挙げられる。このような塩は、化合物（１）がカチオンとなってアニオンと共に形成された塩であってもよいし、化合物（１）がアニオンとなってカチオンと共に形成された塩であってもよい。

また、一分子の化合物（１）の塩を構成するカチオンおよびアニオンは、いずれも１個のみでもよいし、２個以上でもよい。カチオンおよびアニオンが２個以上である場合、これらカチオンまたはアニオンは、すべて同じであってもよいし、すべて異なっていてもよく、一部のみ同じであってもよい。
化合物（１）の塩は、分子全体として電気的に中性、すなわち、一分子の化合物（１）の塩に含まれるカチオンの価数の合計値とアニオンの価数の合計値とが、同じであることが好ましい。

化合物（１）がカチオンになったものと共に、化合物（１）の塩を形成するアニオンは、無機アニオンであってもよいし、有機アニオンであってもよい。また、無機アニオンおよび有機アニオンの価数は、特に限定されず、例えば、１価でもよいし２価以上でもよい。
好ましい無機アニオンとしては、硝酸イオン、硫酸イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオン、ハロゲンイオン等が例示できる。前記ハロゲンイオンとしては、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等が例示できる。
好ましい有機アニオンとしては、カルボン酸のアニオンが例示できる。
前記カルボン酸のアニオンは、モノカルボン酸（１価カルボン酸）のアニオンでもよいし、ジカルボン酸、トリカルボン酸等の多価カルボン酸のアニオンでもよい。
前記カルボン酸のアニオンとしては、ギ酸イオン、酢酸イオン、プロパン酸（プロピオン酸）イオン、ブタン酸（酪酸）イオン、ペンタン酸（吉草酸）イオン、ヘキサン酸（カプロン酸）イオン、ヘプタン酸（エナント酸）イオン、オクタン酸（カプリル酸）イオン、ノナン酸（ペラルゴン酸）イオン、デカン酸（カプリン酸）イオン、ドデカン酸（ラウリン酸）イオン、テトラデカン酸（ミリスチン酸）イオン、ペンタデカン酸イオン、ヘキサデカン酸（パルミチン酸）イオン、ヘプタデカン酸イオン、オクタデカン酸（ステアリン酸）イオン、エイコサン酸（アラキジン酸）イオン、ｃｉｓ−９−オクタデセン酸（オレイン酸）イオン、ｃｉｓ，ｃｉｓ−９，１２−オクタデカジエン酸（リノール酸）イオン、ｃｉｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸（α−リノレン酸）イオン、ａｌｌ−ｃｉｓ−６，９，１２−オクタデカトリエン酸（γ−リノレン酸）イオン、（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４−テトラエン酸（アラキドン酸）イオン等の飽和または不飽和の脂肪酸のアニオン、シュウ酸イオン、マロン酸イオン、コハク酸イオン、グルタル酸イオン、アジピン酸イオン、フマル酸イオン、マレイン酸イオン等の飽和または不飽和ジカルボン酸のアニオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、ヒドロキシクエン酸イオン等のヒドロキシ酸のアニオン等が例示できる。

なお、本明細書において「脂肪酸」とは、特に断りのない限り、モノカルボン酸のうち、鎖状構造を有するものを意味する。
上述の飽和または不飽和の脂肪酸のアニオンは、炭素数が２〜２５であることが好ましく、３〜２０であることがより好ましい。また、不飽和の脂肪酸のアニオンは、不飽和結合を１〜４個有するものが好ましい。

上述の飽和または不飽和ジカルボン酸のアニオンは、炭素数が２〜６であることが好ましく、２〜４であることがより好ましい。また、炭素数２以上の不飽和ジカルボン酸のアニオンは、不飽和結合を１個有するものが好ましい。

上記の化合物（１）がカチオンになったものと共に、化合物（１）の塩を形成するアニオンの中でも特に、硝酸イオン、硫酸イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオン、ハロゲンイオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、およびフマル酸イオンからなる群より選ばれる１種以上のアニオンであることが好ましい。

化合物（１）がアニオンになったものと共に、化合物（１）の塩を形成するカチオンは、無機カチオンであってもよいし、有機カチオンであってもよい。また、無機カチオンおよび有機カチオンの価数は、特に限定されず、例えば、１価でもよいし２価以上でもよい。

好ましい無機カチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、リチウムイオン、バリウムイオン、アルミニウムイオン、亜鉛イオン、銅イオン（Ｃｕ^＋、Ｃｕ^２＋）、鉄イオン（Ｆｅ^２＋、Ｆｅ^３＋）、マンガンイオン、ニッケルイオン、スズイオン（Ｓｎ^２＋、Ｓｎ^４＋）、アンモニウムイオン等が例示できる。

上記の化合物（１）がアニオンになったものと共に、化合物（１）の塩を形成するカチオンの中でも特に、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、およびアンモニウムイオンからなる群より選ばれる１種以上のカチオンであることが好ましい。

実施形態の剤に含まれてもよい化合物（１）および化合物（１）の塩は、単独で存在していてもよいし、化合物（１）と化合物（１）の塩とが混在した状態で存在していてもよい。

（オロト酸誘導体の合成方法）
オロト酸誘導体の合成方法としては、特に制限はなく、従来知られているペプチド合成手法で適宜合成することができる。具体的には、オロト酸からオロト酸クロリドを経由して、アミノ酸と直接縮合する方法や、オロト酸とアミノ酸エステルをジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等の各種カップリング試薬を用いて縮合後、エステル脱保護を行う方法、混合酸無水物法でオロト酸とアミノ酸またはアミノ酸エステルを縮合する方法などが挙げられる（例えば、特許文献５を参照）。その他、合成法の文献として、以下の文献（特許文献６、非特許文献１）を参照してもよい。

＜剤＞
本発明は、一の実施形態においてメラニン産生抑制剤を提供する。当該メラニン産生抑制剤は、前記一般式（１）で表されるオロト酸誘導体又はその塩を有効成分として含有する。
当該メラニン産生抑制剤は、メラニンを生産する細胞に作用し、メラニン産生抑制効果を有するものである。メラニン産生抑制効果は、例えば、実施例に記載の方法により確認できる。具体的には、メラニン産生抑制剤と接触させた細胞群と、メラニン産生抑制剤と接触させていない細胞群とを比較して、メラニン産生抑制剤と接触させた細胞群の方が、細胞あたりのメラニンの生産量が低い場合、メラニン産生抑制剤がメラニン産生抑制の効果を有すると判断できる。

本発明は、一の実施形態において美白剤を提供する。当該美白剤は、前記一般式（１）で表されるオロト酸誘導体又はその塩を有効成分として含有する。
オロト酸誘導体又はその塩は、メラニン産生抑制効果を有するので、オロト酸誘導体又はその塩を含有する剤は、美白効果を有し、美白剤として提供できる。

本発明は、一の実施形態において、線維芽細胞活性化剤を提供する。当該線維芽細胞活性化剤は、前記一般式（１）で表されるオロト酸誘導体又はその塩を有効成分として含有する。
当該線維芽細胞活性化剤は、線維芽細胞に作用し、線維芽細胞の活性化効果を有するものである。線維芽細胞活性化効果は、線維芽細胞による線維生産量を指標として、例えば、実施例に記載の方法により確認できる。線維芽細胞活性化剤と接触させた細胞群と、線維芽細胞活性化剤と接触させていない細胞群とを比較して、線維芽細胞活性化剤と接触させた細胞群の方が、細胞あたりの線維生産量が高い場合、線維芽細胞活性化剤が線維芽細胞活性化の効果を有すると判断できる。線維としては、コラーゲン、エラスチン、ヒアルロン酸が挙げられる。

本発明は、一の実施形態において、コラーゲン及び／又はエラスチン産生促進剤を提供する。当該コラーゲン及び／又はエラスチン産生促進剤は、前記一般式（１）で表されるオロト酸誘導体又はその塩を有効成分として含有する。
オロト酸誘導体又はその塩は、コラーゲン及び／又はエラスチンの産生促進効果を有するので、オロト酸誘導体又はその塩を含有する剤は、コラーゲン及び／又はエラスチン産生促進剤として提供できる。

本発明は、一の実施形態においてシワ改善剤を提供する。当該シワ改善剤は、前記一般式（１）で表されるオロト酸誘導体又はその塩を有効成分として含有する。
オロト酸誘導体又はその塩は、コラーゲン及び／又はエラスチンの産生促進効果を有するので、オロト酸誘導体又はその塩を含有する剤は、シワ改善効果を有し、シワ改善剤として提供できる。

上記した実施形態の各種の剤は、必須成分として化合物（１）およびその塩からなる群より選ばれる１種以上を含有していればよい。したがって、当該剤は、化合物（１）を含有し、化合物（１）の塩を含有していないものでもよいし、化合物（１）の塩を含有し、化合物（１）を含有していないものでもよいし、化合物（１）および化合物（１）の塩を共に含有するものでもよい。

上記した実施形態の各種の剤が含有する化合物（１）は、１種のみでもよいし、２種以上でもよい。２種以上である場合、その組み合わせおよび比率は、目的に応じて適宜選択できる。同様に、当該剤の含有する化合物（１）の塩は、１種のみでもよいし、２種以上でもよい。２種以上である場合、その組み合わせおよび比率は、目的に応じて適宜選択できる。

上記した実施形態の各種の剤は、経口的に又は非経口的に投与してもよい。例えば、錠剤、被覆錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤等の形態で経口的に、あるいは、注射剤、坐剤、皮膚外用剤等の形態で提供できる。

上記した実施形態の各種の剤は、皮膚外用剤として提供されてよい。
当該皮膚外用剤は、前記一般式（１）で表されるオロト酸誘導体又はその塩を含有する。また、上記した実施形態の化粧料は、前記一般式（１）で表されるオロト酸誘導体又はその塩を含有する。本実施形態の皮膚外用剤は、化粧料として用いることもできる。

前記皮膚外用剤および化粧料の種類としては、シャンプー、オイルシャンプー、クリームシャンプー、コンディショニングシャンプー、ふけ用シャンプー、ヘアカラー用シャンプー、リンス一体型シャンプー、リンス、トリートメント、ヘアパック、ヘアフォーム、ヘアムース、ヘアスプレー、ヘアミスト、ヘアワックス、ヘアジェル、ウォーターグリース、セットローション、カラーローション、ヘアトニック、ヘアリキッド、ポマード、チック、ヘアクリーム、ヘアブロー、枝毛コート、ヘアオイル、パーマネントウェーブ用剤、ストレートパーマ剤、酸化染毛剤、ヘアブリーチ、ヘアカラープレトリートメント、ヘアカラーアフタートリートメント、パーマプレトリートメント、パーマアフタートリートメント、ヘアマニキュア、育毛剤等の毛髪用化粧料；洗顔料、クレンジングフォーム、洗粉、洗顔パウダー、クレンジングクリーム、クレンジングミルク、クレンジングローション、クレンジングジェル、クレンジングオイル、クレンジングマスク、化粧水、柔軟化粧水、収れん化粧水、洗浄用化粧水、多層式化粧水、乳液、エモリエントローション、モイスチャーローション、ミルキィーローション、ナリシングローション、ナリシングミルク、スキンモイスチャー、モイスチャーエマルション、マッサージローション、クレンジングローション、プロテクトエマルション、サンプロテクト、サンプロテクター、ＵＶケアミルク、サンスクリーン、メーキャップローション、角質スムーザー、エルボーローション、ハンドローション、ボディローション、クリーム、エモリエントクリーム、栄養クリーム、ナリシングクリーム、バニシングクリーム、モイスチャークリーム、ナイトクリーム、マッサージクリーム、クレンジングクリーム、メーキャップクリーム、ベースクリーム、プレメーキャップクリーム、サンスクリーンクリーム、サンタンクリーム、除毛クリーム、デオドラントクリーム、シェービングクリーム、角質軟化クリーム、ジェル、クレンジングジェル、モイスチャージェル、石鹸、化粧石鹸、透明石鹸、薬用石鹸、液状石鹸、ひげそり石鹸、合成化粧石鹸、パック、マスク、ピールオフパック、粉末パック、ウォッシングパック、オイルパック、クレンジングマスク、エッセンス、保湿エッセンス、美白エッセンス、紫外線防止エッセンス、リポソーム美容液、リポソーム化粧水等の基礎化粧料；白粉・打粉類、ファンデーション類、化粧下地、口紅類、リップグロス、頬紅類、アイライナー、マスカラ、アイシャドー、眉墨、アイブロー、ネイルエナメル、エナメルリムーバー、ネイルトリートメント等のメーキャップ化粧料；香水、パフューム、パルファム、オードパルファム、オードトワレ、オーデコロン、練香水、芳香パウダー、香水石鹸、ボディローション、バスオイル等の芳香化粧料；ボディシャンプー、ボディ洗浄料、ボディーパウダー、デオドラントローション、デオドラントパウダー、デオドラントスプレー、デオドラントスティック、防臭化粧料、脱色剤、脱毛・除毛剤、浴用剤、虫よけスプレー、インセクトリペラー等のボディ化粧料；軟膏剤、貼付剤、ローション剤、リニメント剤、液状塗布剤等が例示できる。

前記皮膚外用剤および化粧料の剤型としては、水中油（Ｏ／Ｗ）型、油中水（Ｗ／Ｏ）型、Ｗ／Ｏ／Ｗ型、Ｏ／Ｗ／Ｏ型等の乳化型；乳化高分子型；油性；固形；液状；練状；スティック状；揮発性油型；粉状；ゼリー状；ジェル状；ペースト状；クリーム状；シート状；フィルム状；ミスト状；スプレー型；多層状；泡状；フレーク状等が例示できる。

皮膚外用剤または化粧料に通常用いられる成分としては、例えば、既存の原料規格書または公定書に記載された原料、皮膚外用剤として薬学的に許容される担体、添加剤等の成分が挙げられる。
既存の原料規格書または公定書に記載された原料としては、第十四改正日本薬局方（財団法人日本公定書協会編集、株式会社じほう発行、２００１年４月）、化粧品原料基準第二版注解（日本公定書協会編、薬事日報社発行、１９８４年）、化粧品原料基準外成分規格（厚生省薬務局審査課監修、薬事日報社発行、１９９３年）、化粧品原料基準外成分規格追補（厚生省薬務局審査課監修、薬事日報社発行、１９９３年）、化粧品種別許可基準（厚生省薬務局審査課監修、薬事日報社発行、１９９３年）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ２００２ Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ Ｖｏｌ．１〜４，ｂｙ ＣＴＦＡ、化粧品原料辞典（日光ケミカルズ発行、平成３年）等に記載されたものが例示できる。

上記した実施形態の各種の剤は、当該剤における前記オロト酸誘導体又はその塩の含有量が０．０５μｍｏｌ／Ｌ〜１００ｍｍｏｌ／Ｌであってもよく、０．５〜１００００μｍｏｌ／Ｌであってもよく、２０〜５００μｍｏｌ／Ｌであってもよい。含有量が上記範囲内であることで、上記のメラニン産生抑制効果、美白効果、線維芽細胞活性化効果、コラーゲン及び／又はエラスチンの産生促進効果、並びにシワ改善効果が好ましく発揮される。
メラニン産生抑制効果、及び美白効果に関しては、前記剤における前記オロト酸誘導体又はその塩の含有量が０．１〜１００ｍｍｏｌ／Ｌであってもよく、１〜７０ｍｍｏｌ／Ｌであってもよい。
線維芽細胞活性化効果、コラーゲン及び／又はエラスチンの産生促進効果、並びにシワ改善効果に関しては、前記剤における前記オロト酸誘導体又はその塩の含有量が０．０５〜１０００μｍｏｌ／Ｌであってもよく、０．５〜５００μｍｏｌ／Ｌであってもよい。

上記した実施形態の各種の剤に含まれる前記オロト酸誘導体又はその塩の濃度は、１．０×１０^−６〜１０％（ｗ／ｖ）であってもよく、１．０×１０^−５〜５％（ｗ／ｖ）であってもよく、１．０×１０^−４〜１％（ｗ／ｖ）であってもよい。
含有量が上記範囲内であることで、上記のメラニン産生抑制効果、美白効果、線維芽細胞活性化効果、コラーゲン及び／又はエラスチンの産生促進効果、並びにシワ改善効果が好ましく発揮される。
メラニン産生抑制効果、及び美白効果に関しては、前記剤に含まれる前記オロト酸誘導体又はその塩の濃度は、１．０×１０^−２〜１０％（ｗ／ｖ）であってもよく、５×１０^-２〜５％（ｗ／ｖ）であってもよい。
線維芽細胞活性化効果、コラーゲン及び／又はエラスチンの産生促進効果、並びにシワ改善効果に関しては、前記剤に含まれる前記オロト酸誘導体又はその塩の濃度は、１．０×１０^−６〜１．０×１０^−２％（ｗ／ｖ）であってもよく、１．０×１０^−４〜５．０×１０^−３％（ｗ／ｖ）であってもよい。

上記した実施形態の各種の剤は、極性溶媒を含有していてもよく、プロトン性極性溶媒を含有していてもよい。プロトン性極性溶媒としては、水、アルコールが挙げられる。アルコールとしては、エタノールが挙げられる。

上記した実施形態の各種の剤は、水及び／又はアルコールを含有していてもよい。当該剤が水及び／又はアルコールを含有する場合、当該剤１００質量％に対する水及び／又はアルコールの含有量は、１〜９９．９質量％であってもよく、１０〜９０質量％であってもよく、１５〜６０質量％であってもよく、２０〜４０質量％であってもよい。
当該剤がアルコールを含有する場合、前記剤１００質量％に対するアルコールの含有量は、１〜４０質量％であってよく、５〜３０質量％であってよい。

当該剤がこれらの極性溶媒を含有している場合、上記式（１）で表されるオロト酸誘導体のＲが、親水性アミノ酸の側鎖であると、オロト酸よりもこれらの溶媒への溶解性が向上するため、好ましい。

当該剤が水を含有している場合、そのｐＨは２〜８であってもよく、４〜７．５であってもよく、６．５〜７．５であってもよい。またこのとき、上記式（１）で表されるオロト酸誘導体のＲが、親水性アミノ酸の側鎖であると、オロト酸よりも水への溶解性が向上するため、好ましい。なお該ｐＨは、２２±２℃における値である。

上記した実施形態の各種の剤の投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり、一概には決定できないが、通常、成人１人１日あたり、有効成分の投与量（化合物（１）およびその塩の総投与量）が１〜６００ｍｇ／人となる量であることが好ましい。
当該剤は、所定量を１日に１回または複数回に分けて投与される。

また、上記した実施形態の剤が皮膚外用剤及び化粧料である場合の使用量は、対象者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり、一概には決定できないが、通常、成人１人１日あたり、有効成分の使用量（化合物（１）およびその塩の総使用量）が１〜６００ｍｇ／人となる量であることが好ましい。
当該皮膚外用剤及び化粧料は、所定量を１日に１回または複数回に分けて使用される。

本発明は、一の実施形態において食品添加剤を提供する。当該食品添加剤は、上述した実施形態の化合物（１）またはその塩を含有する。当該食品添加剤は、上述した実施形態の各種の剤、例えば皮膚外用剤および化粧料と同様に、必須成分として化合物（１）およびその塩からなる群より選ばれる１種以上を含有していればよい。したがって、当該食品添加剤は、化合物（１）を含有し、化合物（１）の塩を含有していないものでもよいし、化合物（１）の塩を含有し、化合物（１）を含有していないものでもよいし、化合物（１）および化合物（１）の塩を共に含有するものでもよい。

当該食品添加剤の含有する化合物（１）は、１種のみでもよいし、２種以上でもよい。２種以上である場合、その組み合わせおよび比率は、目的に応じて適宜選択できる。同様に、当該食品添加剤の含有する化合物（１）の塩は、１種のみでもよいし、２種以上でもよい。２種以上である場合、その組み合わせおよび比率は、目的に応じて適宜選択できる。

当該食品添加剤は、化合物（１）またはその塩の他に、必要に応じて、当該分野で公知の任意成分を含有していてもよい。任意成分は特に限定されず、目的に応じて適宜選択できる。任意成分は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その組み合わせおよび比率は、目的に応じて適宜選択できる。当該食品添加剤中の任意成分の含有量は、特に限定されず、目的に応じて適宜調節すればよい。

前記食品添加剤の化合物（１）およびその塩の総含有量（必須成分の含有量）は、特に限定されず、目的に応じて適宜調節すればよいが、通常は０．００１〜０．５質量％であることが好ましい。
当該食品添加剤の使用量は、目的によって異なり、一概には決定できないが、通常、成人１人１日あたり、有効成分の摂取量（化合物（１）およびその塩の総摂取量）が１０〜１０００ｍｇ／人となる量であることが好ましい。

当該食品添加剤は、公知の食品添加剤と同様に、錠剤、被覆錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤等の様々な剤型にすることができる。

上記した実施形態の各種の剤は、化合物（１）またはその塩、および必要に応じて他の成分を配合し、製剤化することで製造できる。
皮膚外用剤、化粧料、及び食品添加剤の場合は、化合物（１）またはその塩を配合すること以外は、公知の皮膚外用剤、化粧料及び食品添加剤と同様の方法で製造できる。

一実施形態において、本発明は、前記（１）で表されるオロト酸誘導体又はその塩を、哺乳動物又はその培養細胞に投与する工程を備えるメラニン産生抑制方法を提供する。

一実施形態において、本発明は、メラニン産生抑制剤を製造するための、前記（１）で表されるオロト酸誘導体又はその塩の使用、及びメラニン産生抑制用の、前記（１）で表されるオロト酸誘導体又はその塩を提供する。

一実施形態において、本発明は、美白剤を製造するための、前記（１）で表されるオロト酸誘導体又はその塩の使用、及び美白用の、前記（１）で表されるオロト酸誘導体又はその塩を提供する。

一実施形態において、本発明は、前記（１）で表されるオロト酸誘導体又はその塩を、哺乳動物又はその培養細胞に投与する工程を備える線維芽細胞活性化方法を提供する。

一実施形態において、本発明は、線維芽細胞活性化剤を製造するための、前記（１）で表されるオロト酸誘導体又はその塩の使用、及び線維芽細胞活性化用の、前記（１）で表されるオロト酸誘導体又はその塩を提供する。

一実施形態において、本発明は、前記（１）で表されるオロト酸誘導体又はその塩を、哺乳動物又はその培養細胞に投与する工程を備えるコラーゲン及び／又はエラスチン産生促進方法を提供する。

一実施形態において、本発明は、コラーゲン及び／又はエラスチン産生促進剤を製造するための、前記（１）で表されるオロト酸誘導体又はその塩の使用、及びコラーゲン及び／又はエラスチン産生促進用の、前記（１）で表されるオロト酸誘導体又はその塩を提供する。

一実施形態において、本発明は、前記（１）で表されるオロト酸誘導体又はその塩を、哺乳動物又はその培養細胞に投与する工程を備えるシワ改善方法を提供する。

一実施形態において、本発明は、シワ改善剤を製造するための、前記（１）で表されるオロト酸誘導体又はその塩の使用、及びシワ改善用の、前記（１）で表されるオロト酸誘導体又はその塩を提供する。

上記した実施形態の各種の剤におけるオロト酸誘導体は、オロト酸をアミノ酸の誘導体とすることで、溶媒への溶解性を制御できるため、所望の溶媒への溶解性に優れたものとできる。また必要に応じて、適当な溶媒を選択でき、水系，乳化系，固体，粉末，錠剤といった様々な剤型で提供することができる。
当該オロト酸誘導体はアミノ酸の誘導体であるので、高い安全性が期待できる。また、製剤、生体、細胞等へ適用した場合の溶解性に優れるため、優れた生理活性作用が発揮される。

上記した実施形態のメラニン産生抑制剤、美白剤、線維芽細胞活性化剤、コラーゲン及び／又はエラスチン産生促進剤、及びシワ改善剤（以下、これらの剤のことを、実施形態の前記剤と略記することがある。）は、前記一般式（１）で表されるオロト酸誘導体またはその塩自体として提供されてもよいし、適宜の添加剤と混合した組成物として提供されてもよい。
上記した実施形態の各種の剤は、化合物（１）またはその塩の他に、必要に応じて、本発明の効果を損なわない範囲で、添加剤として通常用いられる他の成分を含有してもよい。当該剤は、化合物（１）またはその塩と、添加剤との含有量（質量％）の合計が、１００質量％を超えないよう、添加剤を含有していてもよい。例えば、前記剤の全体量に対して１００質量ｐｐｍ〜９９．９質量％の割合で添加剤を含有することが挙げられる。
添加剤としては、後述の油性基剤、保湿剤、感触向上剤、界面活性剤、高分子、増粘・ゲル化剤、溶剤、噴射剤、酸化防止剤、還元剤、酸化剤、防腐剤、抗菌剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、酸、アルカリ、粉体、無機塩、紫外線吸収剤、美白剤、ビタミン類及びその誘導体類、消炎剤、抗炎症剤、育毛用薬剤、血行促進剤、刺激剤、ホルモン類、抗しわ剤、抗老化剤、ひきしめ剤、冷感剤、温感剤、創傷治癒促進剤、刺激緩和剤、鎮痛剤、細胞賦活剤、植物・動物・微生物エキス、鎮痒剤、角質剥離・溶解剤、制汗剤、清涼剤、収れん剤、酵素、核酸、香料、色素、着色剤、染料、顔料、水、金属含有化合物、不飽和単量体、多価アルコール、高分子添加剤、消炎鎮痛剤、抗真菌剤、抗ヒスタミン剤、催眠鎮静剤、精神安定剤、抗高血圧剤、降圧利尿剤、抗生物質、麻酔剤、抗菌性物質、抗てんかん剤、冠血管拡張剤、生薬、補助剤、湿潤剤、収れん剤、増粘剤、粘着付与物質、止痒剤、角質軟化剥離剤、油性原料、紫外線遮断剤、防腐殺菌剤、抗酸化物質、液状マトリックス、脂溶性物質、高分子カルボン酸塩、添加剤、金属セッケン等を例示できる。これらの添加剤は、１種を単独で含有されてもよく、２種類以上を組合せて含有されてもよい。これらの添加剤は、例えば、特開２０１４−１１４２９１等に記載されたものが例示できる。

以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。Ｍは、特に記載のない限りｍｏｌ／Ｌを表す。（ｗ/ｖ）は、（質量/体積）を表す。

［実験例１］
（オロト酸及びオロト酸誘導体の水溶解度に対するｐHの影響の検討）
オロト酸誘導体として、以下の化合物を用意した。
・上記式（１−２）で表される化合物（「オロト酸−Ｇｌｙ」又は「オロト酸−グリシン」と表記する。）
・上記式（１−１）で表される化合物（「オロト酸−Ｇｌu」又は「オロト酸−グルタミン酸」と表記する。）
・上記式（１−４）で表される化合物（「オロト酸−Ａｓｐ」又は「オロト酸−アスパラギン酸」と表記する。）
・上記式（１−３）で表される化合物（「オロト酸−Ｈｉｓ」又は「オロト酸−ヒスチジン」と表記する。）

オロト酸、又は上記オロト酸誘導体の各試料を１０ｍＬサンプル瓶にはかりとり、純水を添加し、室温（２２±２℃）で１５時間撹拌後、試料が溶け残っていることを確認し、上清を１ｍＬ採取した。その後、残った試料溶液を１．０Ｎ又は０．０５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを調整し、溶液中の試料がすべて溶解した場合は、さらに試料を追加し、室温（２２±２℃）で１５時間撹拌後に溶け残りが生じるようにし、その上清を同様に１ｍＬ採取した。ｐＨを都度調整し、同様の上清採取を繰り返しサンプルを得た。
このとき、ｐＨの調整は皮膚外用剤、化粧料として汎用されるｐＨ２．３−７．２の範囲で行った。得られたサンプルを２２μｍのポアサイズのメンブレンフィルターにて濾過し、これを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の測定に供した。
ＨＰＬＣ解析は、株式会社島津製作所製のＬＣＳｏｌｕｔｉｏｎ、ＰＤＡ検出器（ＣＢＭ−２０Ａ）とＳｈｏｄｅｘ ＲＳｐａｋ ＤＭ−６１４カラムを用い、カラム温度４０℃、流速０．８ｍｌ／ｍｉｎ、移動相として０．０２％ Ｈ_３ＰＯ_４を用いて実施した。
得られた解析データの各試料に一致するピーク面積値から、溶液中に溶解した試料濃度を算出した。結果を表１及び図１に示す。

（結果）
オロト酸に比べ、オロト酸誘導体では、試験ｐＨ範囲において、顕著な溶解度の向上が見られた。

［実験例２］
（ヒト３次元皮膚における細胞生存率の測定）
ヒト３次元皮膚におけるメラニン産生抑制効果を検討した。ＭａｔＴｅｋ社製のヒト３次元皮膚を購入し、同社の専用培地ＥＰＩ−１００ＬＬＭＭで１時間予備培養を行った。
予備培養後、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に溶解したオロト酸−グルタミン酸を、終濃度０．２、０．５、１．０％（ｗ／ｖ）の濃度で、オロト酸を０．５％（ｗ／ｖ）の濃度で皮膚表面に添加し、１５日間培養した。オロト酸又はオロト酸−グルタミン酸添加後のヒト三次元皮膚の細胞生存率は、ナカライテスク社製の生細胞数測定試薬ＳＦを用いて測定した。培養後の皮膚を生細胞数測定試薬ＳＦが１％含む培地に移し３時間培養後、７５０ｎｍの吸光度を測定した。細胞生存率はコントロールを１としたときの測定値として算出した。
結果を表２に示す。オロト酸−グルタミン酸では試験濃度では、細胞生存率の顕著な低下はみられず、試験濃度における安全性が確認された。

［実験例３］
（ヒト３次元皮膚におけるメラニン産生抑制効果）
実験例２で細胞生存率を測定した後、皮膚をＰＢＳでよく洗浄してから皮膚を採取し、１．５ｍＬマイクロチューブに回収した。ここに１５０μＬの溶解溶液（１％（ｗ／ｖ）ドデシル硫酸ナトリウム、０．０５ｍＭエチレンジアミン四酢酸、１０ｍＭトリス塩酸塩（ｐＨ６．８））を加えた。撹拌後、３μＬの５ｍｇ／ｍＬ プロテアーゼＫを添加し、４５℃で６時間溶解し、２５μＬの５００ｍＭ Ｎａ_３ＣＯ_３、５μＬの３０％過酸化水素水を加え、８０℃でさらに３０分間処理した。室温に冷却した試料に、２０μＬのクロロホルム：メタノール＝２：１溶液を添加し、遠心分離機の最高回転で１０分間遠心分離した。試料の上澄みを８０μＬずつマイクロプレート上に回収し、４０５ｎｍの吸光度を測定した。メラニン産生率は、コントロールを１としたときの各試料の吸光係数を算出し、実験例２で求めた細胞生存率で値を除算し、細胞あたりのメラニン産生率を算出した。
結果を表３に示す。オロト酸及びオロト酸誘導体は、優れたメラニン産生抑制効果を有することが示された。

［実験例４］
（線維芽細胞におけるコラーゲン及びエラスチン発現促進効果の検討）
老化ヒト線維芽細胞におけるコラーゲン及びエラスチンの発現を検討した。なお、細胞の老化によりコラーゲン及びエラスチンの発現量が減少し、シワの原因となることが知られている。
老化線維芽細胞を作製した。正常ヒト線維芽細胞であるＮＢ１ＲＧＢ細胞（理化学研究所バイオリソースセンターより購入）を、培養フラスコにコンフルエントになるように培養し、６００μM 過酸化水素水と１０％（ｗ／ｖ）ウシ胎児血清を含むＳｉｇｍａ社製ダルベッコ改変イーグル（ＤＭＥＭ）培地中で1時間培養後、PBSで洗浄し、１０％（ｗ／ｖ）ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭに変換し24時間培養した。この操作を3回繰り返し、老化線維芽細胞を得た。
得られた老化線維芽細胞を約１００００個／ｃｍ^２の播種密度でプラスチックシャーレに播種し、１０％（ｗ／ｖ）ウシ胎児血清を含むＳｉｇｍａ社製ダルベッコ改変イーグル（ＤＭＥＭ）培地中で２４時間培養した。その後、精製水に溶解したオロト酸又はオロト酸誘導体（表４）を、終濃度１００μmol/Lの濃度で培地に添加し、更に２４時間培養した。オロト酸又はオロト酸誘導体を添加しなかったものをコントロールとした。
培養後の培養上清を回収し、コラーゲン産生測定をエーセル社製のヒトコラーゲン タイプＩ ELISA kitを用いて行った。各試料の培養上清５０μLをキットに添付のコラーゲン抗体処理したマイクロプレートに添加した。室温で1時間、振盪培養後キット付属の洗浄液でプレートを3回洗浄した。そこへ、キットに添付のホースラディッシュペルオキシダーゼ−アビジンを５０μL添加し、室温で1時間振盪培養した。再度洗浄液で3回洗浄後、キット付属の発色液を５０μL添加し、15分間室温で静置し、そこへ反応停止液を５０μLずつ添加した。1分間振盪混合後、４５０ｎｍの吸光度を測定した。
結果を表４に示す。オロト酸誘導体はオロト酸よりも効率よくコラーゲン産生を促進することが分かった。

［実験例５］
（エラスチン産生の促進効果の確認）
エラスチンは、主にコラーゲン同士を結びつける働きを持つ線維状のたんぱく質で、皮膚の真皮や血管、靭帯などに存在し、肌にハリや弾力を与えることが知られている。このエラスチンの産生に対するオロト酸誘導体の効果を以下の方法で検証した。
正常ヒト線維芽細胞であるＮＢ１ＲＧＢ細胞（理化学研究所バイオリソースセンターより購入）を、１００００個／ｃｍ^２の播種密度で播種し、１０％（ｗ/ｖ）ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ培地にて２４時間培養した。１０％（ｗ／ｖ）ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ培地に、終濃度０μＭ（コントロール）、０．１、１、１０、１００μＭとなるように精製水に溶かした本発明に係るオロト酸誘導体または１００μＭとなるように、精製水に溶かしたオロト酸を添加して、４８ 時間培養した。その後細胞を回収し、Ｂｉｏｃｏｌｏｒ社製のエラスチン測定キットにてエラスチンを抽出し、抽出液の波長５１３ｎｍの吸光度を測定した。
結果を表５に示す。オロト酸誘導体はオロト酸に比べ低濃度で、高いエラスチン産生促進効果を有することが示された。

各実施形態における各構成及びそれらの組み合わせ等は一例であり、本発明の趣旨を逸脱しない範囲で、構成の付加、省略、置換、およびその他の変更が可能である。また、本発明は各実施形態によって限定されることはなく、請求項（クレーム）の範囲によってのみ限定される。

Claims (13)

1. 下記一般式（１）で表されるオロト酸誘導体又はその塩を有効成分として含有する、メラニン産生抑制剤。
   

   

   ［式（１）中、Ｒは、天然アミノ酸の側鎖を表わし、Ｒは１つの炭素原子を介して隣接する窒素原子と共同でヘテロ環を形成してよい。］
2. 下記一般式（１）で表されるオロト酸誘導体又はその塩を有効成分として含有する、美白剤。
   

   

   ［式（１）中、Ｒは、天然アミノ酸の側鎖を表わし、Ｒは１つの炭素原子を介して隣接する窒素原子と共同でヘテロ環を形成してよい。］
3. 下記一般式（１）で表されるオロト酸誘導体又はその塩を有効成分として含有する、線維芽細胞活性化剤。
   

   

   ［式（１）中、Ｒは、天然アミノ酸の側鎖を表わし、Ｒは1つの炭素原子を介して隣接する窒素原子と共同でヘテロ環を形成してよい。］
4. 下記一般式（１）で表されるオロト酸誘導体又はその塩を有効成分として含有する、コラーゲン及び／又はエラスチン産生促進剤。
   

   

   ［式（１）中、Ｒは、天然アミノ酸の側鎖を表わし、Ｒは1つの炭素原子を介して隣接する窒素原子と共同でヘテロ環を形成してよい。］
5. 下記一般式（１）で表されるオロト酸誘導体又はその塩を有効成分として含有する、シワ改善剤。
   

   

   ［式（１）中、Ｒは、天然アミノ酸の側鎖を表わし、Ｒは1つの炭素原子を介して隣接する窒素原子と共同でヘテロ環を形成してよい。］
6. 皮膚外用剤である請求項１〜５のいずれか一項に記載の剤。
7. 化粧料である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の剤。
8. 前記オロト酸誘導体又はその塩の濃度が１．０×１０^−６〜１０％（ｗ／ｖ）である請求項１〜７のいずれか一項に記載の剤。
9. 前記オロト酸誘導体は、オロト酸よりも水溶解性が高い請求項１〜８のいずれか一項に記載の剤。
10. 前記式（１）において、Ｒが、親水性アミノ酸の側鎖を表す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の剤。
11. 前記式（１）において、Ｒが、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、又はアスパラギン酸の側鎖を表す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の剤。
12. 水を含有し、水の含有量が１〜９９．９質量％である請求項１〜１１のいずれか一項に記載の剤。
13. ｐＨが２〜８である、請求項１２に記載の剤。

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