KR101047242B1

KR101047242B1 - 미백제 및 피부 외용제

Info

Publication number: KR101047242B1
Application number: KR1020107018035A
Authority: KR
Inventors: 나오토 하뉴; 도모코 사이토; 다카코 시바타; 기요시 사토; 기미히로 오기노
Original assignee: 가부시키가이샤 시세이도
Priority date: 2008-02-08
Filing date: 2009-02-06
Publication date: 2011-07-06
Also published as: JPWO2009099192A1; TW200938226A; CN101965176A; JPWO2009099194A1; TWI353246B; CN101938988B; US20120134944A1; US20100324096A1; US20110003817A1; ES2582227T3; AU2009211564A1; WO2009099193A1; US8563552B2; US20110003838A1; ES2582176T3; TW200938227A; KR20100111293A; JPWO2009099193A1; US8211412B2; JP4665052B2

Abstract

본 발명은 우수한 멜라닌 생성 억제 작용을 가지며 미백제로서 유용한 화합물, 및 이를 배합한 피부 외용제를 제공하는 것으로서, 본 발명에 따른 미백제는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 한다.
(화학식 1)

[상기 화학식에서, X₁, X₂ 및 X₃는 CR₂ 또는 N; R₁, R₂ 및 R₃은 H, C₁ _-6 알킬, C_1-6알콕시, SH, OH, 또는 NR_bR_c(R_b 및 R_c는 H, C₁ _-6 알킬, 또는 히드록시 C₁ _-6 알킬, 또는 NR_bR_c는 포화 또는 불포화인 5~6원의 헤테로 고리를 형성); B는 치환 또는 비치환의 피라졸, 이미다졸, 피리딘 또는 피페리딘; 단, X₁=X₂=Y₁=N이고 또한 X₃=CR₂일 때 R₁, R₃, R₄ 및 R₆ 중 적어도 하나는 C₁ _-3 알킬 이외의 기]

Description

미백제 및 피부 외용제{SKIN WHITENING AGENT AND EXTERNAL PREPARATION FOR THE SKIN}

본 발명은 미백제 및 피부 외용제, 특히 이의 유효 성분에 관한 것이다.

피부의 기미, 주근깨 등의 색소 침착은 호르몬의 이상이나 자외선의 자극이 계기가 되어 표피 색소 세포내에서의 멜라닌 산생(産生)이 항진되어 멜라닌이 표피에 과잉으로 침착되기 때문에 발생한다.

이와 같은 멜라닌 색소의 이상 침착의 방지, 개선을 목적으로 하여 미백제를 피부 외용제에 배합하는 것이 실시되고 있다. 현재, 미백제로서 피부 외용제에 배합되어 있는 성분으로서는 비타민 C 유도체, 코직산, 알부틴(4-히드록시페닐-β-D-글루코피라노시드)나 루시놀(4-n-부틸레조르시놀), 엘라그산 등이 있고 이들은 멜라닌 생성 억제 작용을 갖는 것으로 알려져 있다.

그러나, 이의 효과나 안전성 등의 점에서 아직 충분히 만족할 수 있는 것은 수득되지 않았고 새로운 미백제의 개발이 요망되고 있었다.

한편, 특허 문헌 1에는 칼륨 채널 조절 작용을 갖는 피라졸피리미딘 화합물이 기재되어 있다.

또한, 특허 문헌 2~4에는 벼도열병, 벼참깨 엽고병, 오이 흰가루병 등에 대해서 방제(防除) 활성을 갖는 피라졸피리미딘 화합물이 기재되어 있다.

또한, 특허문헌 5에는 진통제로서 유용한 피라졸피리미딘 화합물이 기재되어 있다.

그러나, 이들 문헌에는 멜라닌 생성 억제 작용이나 미백효과에 대해서는 전혀 기재되어 있지 않다.

WO2006/100212 일본 공개특허공보 소54-117029호 일본 공개특허공보 소54-147921호 일본 공개특허공보 소62-404호 일본 공고특허공보 소42-19593호

본 발명은 상기 종래 기술의 과제를 감안하여 이루어진 것으로 그 목적은 우수한 멜라닌 생성 억제 작용을 가지며 미백제로서 유용한 화합물, 및 이를 배합한 피부 외용제를 제공하는 데에 있다.

상기 과제를 해결하기 위해 본 발명자들이 예의 검토를 실시한 결과, 특정의 화합물에 우수한 멜라닌 생성 억제 작용이 있는 것, 또한 세포 독성도 매우 낮은 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명에 따른 미백제는 하기 화학식 1로 표시되는 헤테로 고리 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 한다.

(상기 화학식에서,

X₁, X₂ 및 X₃은 각각 독립적으로 CR₂ 또는 N이며;

R₁, R₂ 및 R₃은 각각 독립적으로 H, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, SH, OH, 또는 NR_bR_c(R_b 및 R_c는 각각 독립적으로 H, C₁ _-6 알킬, 또는 히드록시 C₁ _-6 알킬이거나, 또는 NR_bR_c는 포화 또는 불포화인 5~6원(員)의 헤테로 고리를 형성함)이고;

B는 하기 화학식 B1 또는 B2로 표시되는 기이지만, X₁=X₂=X₃=CR₂인 경우에 B는 하기 화학식 B1으로 표시되는 기이며;

[화학식 B1]

[화학식 B2]

Y₁, Y₂ 중 한쪽은 N이고 다른쪽은 CR₅이며;

R₄, R₅, R₆은 각각 독립적으로 H, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C₂ _-7 아실옥시, OH, 아미노, -NH-A, -NHCO-A, 또는 -NHCOCH₂-A(A는 C₁ _-6 알킬, 페닐 또는 5~6원 헤테로 고리기)이거나, 또는

R₄와 R₅, 또는 R₅와 R₆가 함께, 이들이 결합되어 있는 헤테로 고리와 축합하여 5~6원의 탄화수소 고리를 형성하며;

화학식 B2로 나타내는 기는 포화 또는 불포화인 6원 헤테로 고리기이고;

R_a는 C₁ _-6 알킬이며;

p는 0~2의 정수이고, p가 2인 경우, R_a는 동일 또는 상이해도 좋고;

단, X₁=X₂=Y₁=N이고 또한 X₃=CR₂일 때, R₁, R₃, R₄ 및 R₆ 중 적어도 하나는 C₁ _-3 알킬 이외의 기이다]

또한, 본 발명은 상기 미백제에서 B가 화학식 B1으로 나타내는 기인 미백제를 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 미백제에서 유효 성분이 하기 화학식 1-1로 표시되는 헤테로 고리 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염인 미백제를 제공한다.

[화학식 1-1]

(상기 화학식에서, X₁, X₂, X₃, R₁, R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하다)

또한, 본 발명은 상기 미백제에서 유효 성분이 하기 화학식 1-1a로 표시되는 헤테로 고리 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염인 미백제를 제공한다.

[화학식 1-1a]

(상기 화학식에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하다)

또한, 본 발명은 상기 미백제에 있어서, 화학식 1-1에서 X₁=X₂=X₃=N인 미백제를 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 미백제에 있어서, 화학식 1-1에서 X₁=X₂=X₃=CR₂인 미백제를 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 미백제에 있어서, B=화학식 B1으로 나타내는 기이고, X₁=X₂=N, X₃=CR₂, 또한 Y₂=N인 미백제를 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 미백제에 있어서, B=화학식 B1으로 나타내는 기이고, R₁ 및 R₃은 각각 독립적으로 H 또는 C₁ _-6 알킬인 미백제를 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 미백제에 있어서, B=화학식 B1으로 나타내는 기이고, R₁ 및 R₃ 중 적어도 어느 한쪽이 NR_bR_c인 미백제를 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 미백제에 있어서, B=화학식 B1으로 나타내는 기이고, X₁, X₂ 및 X₃ 중 적어도 하나가 CR₂이고, R₂가 H 또는 C₁ _-6 알킬인 미백제를 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 미백제에 있어서, B=화학식 B1으로 나타내는 기이고, R₅ 및 R₆이 각각 독립적으로 H 또는 C₁ _-6 알킬인 미백제를 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 미백제에 있어서, B=화학식 B1으로 나타내는 기이고, R₄가 H, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C₂ _-7 아실옥시, OH, 또는 아미노인 미백제를 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 미백제에 있어서, B=화학식 B1으로 나타내는 기이고, R₄가 -NH-A, -NHCO-A 또는 -NHCOCH₂-A이거나, 또는 R₅와 함께, 이들이 결합되어 있는 헤테로 고리와 축합한 5~6원의 탄화수소 고리를 형성하는 미백제를 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 미백제에 있어서, X₁, X₂ 및 X₃ 중 적어도 하나가 N이고, B가 화학식 B2로 나타내는 기인 미백제를 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 미백제에 있어서, B가 화학식 B2로 나타내는 기이고, X₁=X₂=N, X₃=CR₂인 미백제를 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 미백제에 있어서, 유효 성분이 하기 화학식 1-2로 표시되는 헤테로 고리 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염인 미백제를 제공한다.

[화학식 1-2]

(상기 화학식에서, R₁, R₂, R₃, R_a 및 p는 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하다)

또한, 본 발명은 상기 미백제에 있어서, 상기 화학식 1-2에서의 p가 0인 미백제를 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 미백제에 있어서, B가 화학식 B2로 나타내는 기이고, R₁, R₂, R₃는 각각 독립적으로 H, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 또는 NR_bR_c인 미백제를 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 미백제에서 유효 성분이 멜라닌 생성을 억제하는 미백제를 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 어느 것에 기재된 헤테로 고리 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 배합한 피부 외용제, 및 화장료를 제공한다.

본 발명의 미백제는 우수한 멜라닌 생성 억제 작용을 가지며, 또한 세포독성도 매우 낮으므로 미백제로서 피부 외용제에 바람직하게 배합할 수 있다.

본 발명에 따른 미백제는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함한다.

(화학식 1)

화학식 1에서, X₁, X₂ 및 X₃는 각각 독립적으로 CR₂ 또는 N이다. 따라서, X₁, X₂ 및 X₃를 포함하는 불포화 6원 고리는 벤젠 고리, 피리딘 고리, 피리미딘 고리, 또는 트리아진 고리이다. 이들 중 바람직한 예로서 벤젠 고리 또는 X₁=X₂=N인 불포화 6원 고리를 들 수 있고, 더욱 바람직한 예로서는 피리미딘 고리를 들 수 있다.

R₁, R₂ 및 R₃는 각각 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, SH, OH, 또는 NR_bR_c로 표시되는 기이다. R₂가 복수 존재하는 경우에는 이들은 동일 또는 상이해도 좋다.

R_b 및 R_c는 각각 독립적으로 H, C_1-6 알킬, 또는 히드록시 C_1-6 알킬이다. 또는, NR_bR_c는 R_b 및 R_c가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 포화 또는 불포화인 5~6원의 헤테로 고리를 형성해도 좋다.

NR_bR_c가 형성하는 포화 또는 불포화인 5~6원의 헤테로 고리로서는 고리 구성 원소로서 1~4 개의 헤테로 원자(N, O 또는 S 원자)를 포함하는 것, 예를 들어 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 옥사진, 모르폴린 등을 들 수 있다. 이들 중, 바람직한 예로서 모르폴린, 피라졸을 들 수 있다. 또한, NR_bR_c가 형성하는 헤테로 고리는 임의의 가능한 위치에서 1~3개의 C_1-6 알킬을 치환기로서 갖고 있어도 좋다.

X₁, X₂, X₃ 중 적어도 어느 하나가 N인 경우에는 B는 하기 화학식 B1 또는 B2로 표시되는 기이고, X₁=X₂=X₃=CR₂(벤젠 고리)인 경우에는 B는 하기 화학식 B1으로 표시되는 기이다.

(화학식 B1)

(화학식 B2)

화학식 B1에서, Y₁, Y₂ 중 한쪽은 N이고, 다른쪽은 CR₅이다. 따라서, 화학식 B1으로 나타내는 기는 피라졸-1-일기(Y₁=N) 또는 이미다졸-1-일기(Y₂=N)이다.

R₄, R₅, R₆은 각각 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_2-7 아실옥시, OH, 아미노, -NH-A-, -NHCO-A, 또는 -NHCOCH₂-A(A는 C_1-6 알킬, 페닐 또는 5~6원 헤테로 고리기)로부터 선택할 수 있지만, R₅, R₆는 바람직하게는 H 또는 C_1-6 알킬이다. 또는 R₄와 R₅, 또는 R₅와 R₆가 함께, 이들이 결합되어 있는 헤테로 고리와 축합한 5~6원의 탄화수소 고리를 형성하고 있어도 좋다.

단, 본 발명에서는 X₁=X₂=Y₁=N이고 또한 X₃=CR₂일 때, R₁, R₃, R₄ 및 R₆ 중 적어도 하나는 C_1-3 알킬 이외의 기이다.

A의 5~6원의 헤테로 고리기로서는 고리 구성원소로서 1~4개의 헤테로 원자(N, O 또는 S 원자)를 포함하는 포화 또는 불포화의 헤테로 고리기일 수 있다. 이와 같은 헤테로 고리로서는 예를 들어 푸란, 테트라히드로푸란, 디옥소푸란, 티오펜, 테트라히드로티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 이소옥사졸, 옥사졸, 옥사졸린, 옥사디아졸, 이소티아졸, 티아졸, 티아졸린, 티아졸리딘, 피란, 테트라히드로피란, 디옥산, 디옥신, 티안, 옥사티안, 디티안, 피리딘, 피페리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 트리아진, 테트라진, 옥사진, 모르폴린, 티아진 등을 들 수 있다. A의 헤테로 고리의 바람직한 예로서 티오펜, 피페라진을 들 수 있다.

또한, A의 페닐, 헤테로 고리기에는 이의 임의의 가능한 위치에서 1~3개의 치환기를 갖고 있어도 좋다. 이와 같은 치환기로서는 예를 들어 C₁ _-6 알킬, 할로겐(Br, Cl 또는 I), C₁ _-6 알콕시카르보닐 외에, 메틸렌디옥시(-OCH₂O-)나 에틸렌디옥시(-OCH₂CH₂0-) 등의 C₁ _-2 알킬렌디옥시도 들 수 있다.

또한, R₄와 R₅ _,또는 R₅와 R₆가 함께 형성하고, 이들이 결합되어 있는 헤테로 고리와 축합한 5~6원의 탄화수소 고리는 이의 임의의 가능한 위치에서 1~2 개의 치환기를 갖고 있어도 좋고, 이와 같은 치환기로서는 예를 들어 1~2 개의 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 벤질리덴기를 들 수 있다.

화학식 1로 표시되는 화합물 중, B=화학식 B1으로 나타내는 기인 화합물의 바람직한 예의 하나로서 하기 화학식 1-1로 표시되는 피라졸 화합물을 들 수 있다.

(화학식 1-1)

(상기 화학식에서, X₁, X₂, X₃, R₁, R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하다)

또한, 화학식 1-1에서 R₄=OH인 경우, 하기와 같은 호변이성체(互變異性體)가 생각되지만, 본 발명에서는 이와 같은 호변이성체도 상기 화학식 1-1의 화합물에 포함된다:

화학식 1-1로 표시되는 화합물의 바람직한 예 중 하나로서 하기 화학식 1-1a로 표시되는 피라졸 화합물을 들 수 있다.

(화학식 1-1a)

(상기 화학식에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하다)

또한, 화학식 1-1로 표시되는 화합물의 바람직한 예의 하나로서 X₁=X₂=X₃=N인 피라졸 화합물을 들 수 있다.

또한, 화학식 1-1로 표시되는 화합물의 바람직한 예의 하나로서 X₁=X₂=X₃=CR₂인 피라졸 화합물을 들 수 있다.

또한, B=화학식 B1으로 나타내는 기인 화합물의 바람직한 예의 하나로서 X₁=X₂=N, X₃=CR₂, 또한 Y₂=N인 이미다졸 화합물을 들 수 있다.

또한, B=화학식 B1으로 나타내는 기인 화합물의 바람직한 예의 하나로서 R₁ 및 R₃의 양자가 각각 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬인 화합물을 들 수 있다.

또한, B=화학식 B1으로 나타내는 기인 화합물의 바람직한 예의 하나로서 R₁ 및 R₃의 양자 중 적어도 어느 한쪽이 NR_bR_c인 화합물을 들 수 있다.

또한, B=화학식 B1으로 나타내는 기인 화합물의 바람직한 예의 하나로서 X₁, X₂ 및 X₃ 중 적어도 하나가 CR₂이고 R₂가 H 또는 C₁ _-6 알킬인 화합물을 들 수 있다.

화학식 1에서, X₁, X₂, X₃ 중 적어도 하나가 N인 경우, B는 상기 화학식 B2로 나타내는 기일 수 있다. 화학식 B2로 나타내는 기는 포화 또는 불포화인 6원 헤테로 고리기이고, 이와 같은 헤테로 고리는 피페리딘 또는 피리딘이다.

R_a는 C_1-6 알킬이다.

또한, p는 0~2의 정수이다. p가 2인 경우, R_a은 동일 또는 상이해도 좋다.

화학식 1로 표시되는 화합물 중, B=화학식 B2로 나타내는 기인 화합물의 바람직한 예의 하나로서 X₁=X₂=N, X₃=CR₂인 화합물을 들 수 있다. 또한, 이와 같은 화합물의 바람직한 예의 하나로서 하기 화학식 1-2로 표시되는 피리미딘 화합물을 들 수 있다.

(화학식 1-2)

화학식 1-2로 표시되는 화합물의 바람직한 예의 하나로서, p가 0인 화합물을 들 수 있다.

또한, B=화학식 B2로 나타내는 기인 화합물의 바람직한 예 중 하나로서 R₁, R₂, R₃가 각각 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시 또는 NR_bR_c인 화합물을 들 수 있다.

또한, 본 발명에서 각 기는 다음과 같이 정의된다.

「C_1-6 알킬」이라는 것은 탄소수 1~6의 직쇄상, 분지쇄상 또는 환상의 포화 탄화수소기이다. 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소아밀기, n-헥실기, n-옥틸기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 들 수 있다. 바람직한 알킬로서 메틸, 에틸을 들 수 있다.

「C_1-6 알콕시」라는 것은 C_1-6 알킬기를 갖는 옥시기이다.

「히드록시 C₁ _-6 알킬」이라는 것은 임의의 가능한 위치에서 1~2 개의 수산기를 갖는 C₁ _-6 알킬이다.

「C_2-7 아실」이라는 것은 C_1-6 알킬, 또는 페닐을 갖는 카르보닐기를 나타내고, 예를 들어 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 아크릴로일기, 부테노일기, 벤조일기 등을 들 수 있다. 바람직한 아실로서 아세틸기를 들 수 있다.

화학식 1의 화합물은 공지의 방법에 의해 합성할 수도 있고, 시판품으로서 입수할 수도 있다. 이하, 대표적인 합성예에 대해서 설명하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 또한, 관능기가 분자내에 존재하고, 이 관능기가 반응의 방해가 되거나, 또는 그 우려가 있는 경우에는 적절한 보호기를 사용하여 효율적으로 반응을 진행시키는 것이 바람직하다. 보호기의 이용은 예를 들어, Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts에 의한 Protective Groups in Organic Synthesis 등에 따라서 실시할 수 있다.

또한, 배좌이성체나 기하이성체, 광학이성체 등의 이성체가 존재하는 경우에는 원료, 반응 조건의 적절한 선택, 및 분리 조작을 실시함으로써, 순수한 이성체 또는 기하이성체로서 수득할 수 있다. 본 발명에서는 화학식 1의 화합물의 순수한 이성체 또는 이의 혼합물도 포함된다.

화학식 1의 화합물 중, 예를 들어 화학식 1-1로 표시되는 화합물은 하기 반응식 1로 표시되는 반응에 의해 수득할 수 있다.

[반응식 1]

반응식 1에서, 히드라진 화합물(2)과 1,3-디카르보닐 화합물(3a) 또는 1-설포닐-3-카르보닐 화합물(3b)의 반응은 예를 들어 메탄올 등 적당한 용매 중 염산, 아세트산 등의 산 촉매하, 필요에 따라서 가열하면서 실시할 수 있다. 본 반응은 예를 들어 일본 공개특허공보 소62-404호(특허 문헌 4), Tetrahedron Lett., 45, 4265(2004), 또는 Gazzetta Chemica Italiana, 93, 100(1963) 등에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있다.

또한, 화학식 1-1로 표시되는 화합물 중, R₄가 -NH₂ 인 화합물(1-1b)는 하기 반응식 2에 도시한 바와 같이 화합물(4) 또는 화합물(5)의 반응에 의해 수득할 수 있다. 또한, 화합물(1-1b)를 할로겐화 아실 화합물(7)과 반응시킴으로써 R₄가 -NHCO-Ar(Ar:아릴)인 화합물(1-1c)로 할 수 있다. 이들의 반응은 예를 들어 J.Chem. Soc., 285(1941), 일본 공개특허공보 평4-275227호, 일본 공표특허공보 2006-526015호 등에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있다.

[반응식 2]

상기 반응식 1~반응식 2의 출발 원료로서 사용하는 히드라진 화합물(2)은 시판품으로서 입수 가능하거나 또는 공지 방법에 의해 합성할 수 있다.

예를 들어, 하기 반응식 3으로 표시되는 반응에 의해, 아민 화합물(8)을 출발 원료로 하여 목적으로 하는 히드라진 화합물(2)을 수득할 수 있다. 본 반응은 예를 들어 일본 공개특허공보 평8-208620호에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있다.

[반응식 3]

또한, 하기 반응식 4로 표시되는 반응에 의해 이탈기 Z(예를 들어, 할로겐)을 갖는 피리미딘 화합물(9)로부터 목적으로 하는 히드라진 화합물(2)을 수득할 수 있다. 본 반응은 예를 들어, Chem. Pharm. Bull., 17(7), 1467(1969), Chem. Pharm. Bull., 11(11), 1382(1963), 약학잡지, 73, 635(1953) 등에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있다.

[반응식 4]

상기 반응에서 사용되는 그 밖의 화합물에 대해서도 공지의 방법을 적절하게 조합하여 합성하는 것이 가능하다.

화학식 1의 화합물은 필요에 따라서 통상의 방법에 의해 산 부가염으로 변환할 수 있다. 산 부가염의 산으로서는 염산, 브롬화 수소산, 황산, 인산 등의 무기산, 아세트산, 프로피온산, 시트르산, 락트산, 옥살산, 말레인산, 푸마르산, 숙신산, 주석산, 메탄설폰산 등의 유기산을 들 수 있다.

또한, 화학식 1의 화합물은 상업적으로 입수 가능한 것도 다수 존재한다. 예를 들어, Enamine사(우크라이나), Pharmeks사(러시아), Labotest사(독일), Scientific Exchange사(미국), Life Chemicals사(우크라이나), Asinex사(러시아), Vitas-M Laboratory사(러시아), ACB Blocks사(러시아), Bionet사(미국), Princeton Biomolecular사(미국), 그 밖의 각종 서플라이어로부터 입수하는 것이 가능하다.

화학식 1의 화합물은 우수한 멜라닌 생성 억제 작용을 가지며, 또한 세포 독성도 매우 낮다. 따라서, 본 화합물은 미백제로서 유용하고, 각종 피부 외용제, 특히 기미, 주근깨, 칙칙함 등의 개선이나 예방을 목적으로 한 피부 외용제에 바람직하게 배합할 수 있다.

화학식 1의 화합물을 미백제로서 피부 외용제에 배합하는 경우, 외용제 전량 중에서의 배합량은 통상 0.0002 질량% 이상, 바람직하게는 0.002 질량% 이상이다. 배합량이 너무 적으면 효과가 충분히 발휘되지 않는다. 상한은 특별히 규정되지 않지만, 통상 30 질량% 이하, 바람직하게는 20 질량% 이하, 더욱 바람직하게는 5 질량% 이하이다. 과잉으로 배합해도 증량에 걸맞는 현저한 효과가 수득되지 않는 경우가 있고, 또한 제제(製劑) 설계나 사용성 등에서 영향을 미치는 경우가 있다.

본 발명의 피부 외용제는 화학식 1의 화합물을 배합하는 것 이외에는 상법에 의해 제조할 수 있다.

또한, 본 발명의 피부 외용제에는 화학식 1의 화합물에 추가하여 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위내에서 통상 화장품이나 의약품 등의 피부 외용제에 사용되는 다른 성분, 예를 들어 유분, 습윤제, 자외선 방지제, 산화 방지제, 금속 이온 봉쇄제, 계면활성제, 방부제, 보습제, 향료, 물, 알콜, 증점제, 분말, 색재, 생약, 그 밖에 각종 약효 성분 등을 필요에 따라서 적절히 배합할 수 있다.

또한, 비타민 C, 아스코르빈산 인산 마그네슘, 아스코르빈산 글루코시드, 알부틴, 코직산, 루시놀, 엘라그산, 트라넥삼산, 리놀산 등의 다른 미백제도 적절히 배합할 수 있다.

본 발명의 피부 외용제는 화장료, 의약품, 의약부외품의 분야에서 널리 적용 가능하다. 이의 제형은 피부에 적용 가능하면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 용액 타입, 유화 타입, 고형 타입, 반고형 타입, 분말 타입, 분말 분산 타입, 물-오일 2층 분리 타입, 물-오일-분말 3층 분리 타입, 연고 타입, 겔 타입, 에어졸 타입, 무스 타입, 스틱 타입 등, 임의의 제형을 적용할 수 있다. 또한, 그 사용 형태도 임의이고, 예를 들어 화장수, 유액, 크림, 팩, 에센스, 젤 등의 페이셜 화장료나 파운데이션, 화장 베이스, 컨실러 등의 메이크업 화장료 등을 들 수 있다.

이하, 구체예를 들어 더욱 본 발명을 설명하지만, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다.

(실시예)

화학식 1의 화합물에 대해서 멜라닌 생성 억제 시험을 실시했다. 시험 방법은 다음과 같다.

멜라닌 생성 억제 시험

(1) 세포 파종·시험물질의 첨가

마우스 B16 멜라노머 세포를 6 웰 플레이트에 100,000 세포/웰로 파종했다. 다음날, 시험물질 용액(용매: DMSO)을 첨가했다.

(2) 세포 증식 시험

시험물질 용액 첨가로부터 3일후에 배지를 흡인 제거한 후, 10 %의 알라마블루 용액을 포함하는 EMEM 배지를 1 ㎖ 첨가하고 37 ℃에서 반응시켰다. 30 분 후에 100 ㎕를 96 웰 플레이트에 옮기고, 여기 파장 544 ㎚, 측정 파장 590 ㎚에서 형광을 측정했다. 그 값을 세포수의 상대값으로 하여, 시험물질 무첨가군(용매만 첨가)에 대한 시험물질 첨가군의 세포수 비율(% 세포수)을 산출했다. % 세포수가 높을수록 세포 독성이 낮은 것을 의미한다. % 세포수가 80 % 이상인 경우를 독성 없음, 80 % 미만은 독성 있음으로 판단했다.

(3) 멜라닌 정량

세포 증식 시험 후의 세포를 PBS로 3회 세정한 후, 1M NaOH 200 μL를 첨가하여 세포를 용해하고, 475 ㎚의 흡광도를 측정했다. 이 값을 멜라닌량의 상대값으로 하고, 시험물질 무첨가군(용매만 첨가)에 대해서 시험물질 첨가군의 멜라닌량 비율(%)을 산출했다. 멜라닌량 비율이 낮을수록 멜라닌 생성 억제 효과가 높은 것을 의미한다. 독성 없음이라고 판단한 시험물질 최종농도(終濃度)에서, 멜라닌량 비율(%)이 80 % 이하가 된 최소의 시험물질 최종농도를 멜라닌 생성 억제 최소 농도(ppm)로 하고, 하기의 기준으로 멜라닌 생성 억제 효과를 평가했다.

◎: 멜라닌 생성 억제 최소 농도가 1 ppm 이하이다.

○: 멜라닌 생성 억제 최소 농도가 1 ppm 보다 크고 10 ppm 이하이다.

×: 10 ppm 이하에서 멜라닌 생성 억제 효과가 없다(10 ppm 이하에서는 멜라닌량 비율이 80 % 이하가 되지 않는다).

표 1~표 5에 본 발명 화합물의 멜라닌 생성 억제 시험의 결과를 나타낸다. 또한, 각 표에 나타낸 시험물질은 시판품이거나, 또는 후술하는 합성예에 준하여 합성한 것이다.

표 1~표 5의 화합물에는 어떤 것도 멜라닌 생성 억제 효과가 인정되고 대부분의 화합물은 1 ppm 이하라는 매우 저농도에서 효과를 나타냈다.

또한, 표 중의 기호는 다음의 기를 의미한다.

Me: 메틸, Et: 에틸, iPr: 이소프로필

CycHex: 시클로헥실, Ac: 아세틸

본 발명의 헤테로 고리 화합물에 대해서 현재 임상적으로 조성물 중 0.1~30 질량%의 농도 범위에서 실제로 사용되고 있는 미백제 알부틴과, 멜라노머 B16 세포에서의 멜라닌 생성 억제 효과를 유의하게 나타낸 최소 농도를 비교했다. 대표예로서 화합물 7 및 14에 대해서 나타낸다.

상기 표 6과 같이, 본 발명 화합물은 알부틴의 약 1/170의 농도로 멜라노머 B16 세포에 대한 멜라닌 생성 억제 효과를 나타내고, 알부틴에 비하여 매우 저농도에서 효과를 발휘하는 것이 이해된다.

이하, 본 발명의 미백제에 관한 헤테로 고리 화합물의 대표적인 합성예를 나타낸다. 대응하는 원료를 사용하여 이들 합성예에 준한 반응을 실시함으로써, 각종 헤테로 고리 화합물을 수득할 수 있다.

합성예 1-1 1- 페닐 -3,5- 디메틸피라졸(화합물 33)의 합성

100 mL 나스형 플라스크에 페닐히드라진(1.00 g, 9.25 m㏖), 아세틸아세톤(0.93 g, 9.25 m㏖), 이온 교환수(3.0 mL) 및 아세트산(3.0 mL)을 가하고 1 시간 환류했다. 반응 종료 후, 10 % 수산화나트륨 수용액을 pH가 10 이상이 될 때까지 가한 후에 아세트산 에틸에 의해 추출했다. 유기상을 포화 식염수로 1 회 세정한 후에 무수 황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 감압하에서 용매를 유거한 후에 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산: 아세트산 에틸=10:1)를 사용하여 정제함으로써 1-페닐-3,5-디메틸피라졸(화합물 33) 1.56 g(수율 98 %)을 수득했다.

합성예 1-2 (헤테로) 아릴피라졸류의 합성

합성예 1-1에서, 페닐히드라진을 대신하여 원료 A를, 아세틸아세톤을 대신하여 원료 B를 사용한 이외에는 동일하게 하여, 표 7~8의 (헤테로)아릴피라졸류를 각각 합성했다.

합성예 2 2-( 피라졸 -1-일)-4,6-디메틸피리미딘(화합물 12)의 합성

100 mL 나스형 플라스크에 1-아미디노피라졸 염산염(1.00 g, 6.82 m㏖), 아세틸아세톤(0.72 g, 7.16 m㏖) 및 메탄올(6.82 mL)을 가하고, 2N 염산(3.0 mL)을 실온에서 적하했다. 적하 종료 후, 반응 용액을 5 시간 환류했다. 반응 종료 후, 10 % 수산화나트륨 수용액을 pH가 10 이상이 될 때까지 가하고, 아세트산 에틸을 사용하여 2 회 추출했다. 유기상을 포화 식염수로 1 회 세정한 후, 무수 황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 감압하에서 용매를 유거한 후에 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)를 사용하여 정제함으로써 2-(피라졸-1-일)-4,6-디메틸피리미딘(화합물 12) 0.08 g(수율 7 %)을 수득했다.

¹H-NMR(CDCl₃): 2.55(6H, s), 6.47(1H, dd), 6.93(1H, s), 7.81(1H, d), 8.62(1H, d).

합성예 3-1 1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)-3,5- 디메틸피라졸(화합물 21)의 합성

5-에틸-2-히드라지노피리미딘(400 ㎎, 2.89 m㏖)을 물 3 mL에 현탁시키고, 아세틸아세톤(314 μL, 3.04 m㏖) 및 2 ㏖/L 염산(330 μL)을 가하고 실온에서 23 시간 교반했다. 반응 용액에 수산화나트륨 수용액 2 mL을 가하고, pH를 12로 조정한 후 아세트산 에틸로 3 회 추출했다. 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과, 감압하 농축했다. 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산: 아세트산 에틸=90:10→10:90) 및 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염화메틸렌: 메탄올=100:0→95:5)로 정제하고 표제 화합물 203 ㎎(수율 35 %)을 수득했다.

¹H-NMR(CDCl₃): 1.30(3H, s), 2.34(3H, s), 2.64(3H, s), 2.64-2.70(2H, m), 6.03(1H, s), 8.57(2H, s).

합성예 3-2 1-(4- 메틸피리미딘 -2-일)-3,5- 디메틸피라졸(화합물 22)의 합성

합성예 3-1에서, 5-에틸-2-히드라지노피리미딘을 대신하여 4-메틸-2-히드라지노피리미딘을 사용한 이외에는 동일하게 하여 표제 화합물을 수득했다(수율 37 %).

¹H-NMR(CDCl₃): 2.34(3H, s), 2.59(3H, s), 2.66(3H, s), 6.03(1H, s), 7.00(1H, d), 8.57(1H, d).

합성예 4 1-(4- 메틸피리딘 -2-일)-3,5- 디메틸피라졸(화합물 40)의 합성

(1) 2-히드라지노-4-메틸피리딘 염산염의 합성

25 mL 나스형 플라스크에 히드라진 수화물(5 g)을 가하고, 실온 교반하 2-클로로-4-메틸피리딘(1.0 g, 7.84 m㏖)을 천천히 가하고 3 시간 환류했다. 반응 용액을 냉각한 후 클로로포름을 사용하여 2 회 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 1 회 세정했다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후에 용매를 유거하여 2-히드라지노-4-메틸피리딘(크루드체)를 수득했다.

수득된 크루드체를 메탄올(2 mL)에 용해하고 0 ℃에서 냉각 교반하, 4N의 염산 디옥산 용액을 3 mL를 가했다. 0 ℃에서 30 분 교반한 후에 석출한 고체를 여과하여 취하고, 수득된 고체를 메탄올, 클로로포름, 헥산 혼합 용매로부터 결정화하여 석출시킴으로써 2-히드라지노-4-메틸피리딘 염산염 0.55 g(수율 44 %)을 수득했다.

(2) 1-(4-메틸피리딘-2-일)-3,5-디메틸피라졸의 합성

2-히드라지노-4-메틸피리딘 염산염(0.5 g, 3.13 m㏖), 아세틸아세톤(0.376 g, 3.76 m㏖), 물(7 mL)을 50 mL 나스형 플라스크에 가하고, 실온에서 16 시간 교반했다. 반응 종료 후, 10 % 수산화나트륨 수용액을 pH가 14가 될 때까지 가하고, 아세트산 에틸을 사용하여 2회 추출했다. 유기상을 합쳐 포화 식염수로 1 회 세정하고, 무수 황산마그네슘을 사용하여 건조했다. 용매를 유거한 후에 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산: 아세트산 에틸=4:1)에 의해 정제하고, 표제 화합물 0.47 g(수율 80 %)을 수득했다.

¹H-NMR(CDCl₃): 2.30(3H, s), 2.40(3H, s), 2.61(3H, s), 5.98(1H, s), 6.97(1H, d), 7.66(1H, s), 8.27(1H, d).

합성예 5-1 1-(피리미딘-2-일)-3,5- 디메틸피라졸(화합물 4)의 합성

THF(10 mL)에 NaH(0.594 g, 14.84 m㏖)를 현탁시키고 3,5-디메틸피라졸(1.091 g, 11.35 m㏖)을 천천히 가했다. 실온에서 1 시간 교반한 후에 2-클로로피리미딘(1 g, 8.73 m㏖)을 천천히 가하여 3 시간 환류했다. 반응 종료를 TLC에서 확인한 후에 물(5 mL)을 가하고 용매를 유거한 후에 아세트산 에틸을 사용하여 2 회 추출했다. 유기상을 포화 식염수로 세정한 후에 황산마그네슘을 사용하여 건조하고 용매를 유거한 후에 실리카켈 칼럼 크로마토그래피(헥산: 아세트산 에틸=1:2→아세트산 에틸)를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물 1.05 g(수율 69 %)을 수득했다.

합성예 5-2 헤테로아릴피리미딘류의 합성

합성예 5-1에서, 2-클로로피리미딘을 대신하여 원료 A를, 3,5-디메틸피라졸을 대신하여 원료 B를 사용한 이외에는 동일하게 하여 표 9의 헤테로아릴피리미딘류를 각각 합성했다.

합성예 6-1 N-(피리미딘-2-일)-2,6-디메틸모르폴린의 합성

100 mL 나스형 플라스크에 2-클로로피리미딘(1 g, 8.73 m㏖), 2,6-디메틸모르폴린((시스:트란스 혼합물) 1.106 g, 9.60 m㏖), N,N-디이소프로필-N-에틸아민(1.241 g, 9.60 m㏖) 및 에탄올(17.46 mL)을 가하고 7 시간 환류했다. 반응 종료 후 용매를 유거하고, 포화 탄산수소나트륨을 가한 후에 아세트산 에틸을 사용하여 2 회 추출했다. 유기상을 포화 식염수로 세정한 후에 황산마그네슘을 사용하여 건조했다. 감압하에서 용매를 유거한 후에 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산: 아세트산 에틸=20:1→1:2)를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물(1.29 g, 76 %(시스:트란스 혼합물))을 수득했다.

(시스:트란스 혼합물)

¹H-NMR (CDCl₃) : 1.26(6H, d), 2.60(2H, dd), 3.61-3.69(2H, m), 4.52-4.56(2H, m), 6.50(1H, t), 8.32(2H, d).

¹H-NMR (CDCl₃) : 1.24(6H, d), 3.52(2H, dd), 3.90(2H, dd), 4.07-4.11(2H, m), 6.48(1H, t), 8.30(2H, d).

합성예 6-2 N-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)-3,5-디메틸피페리딘(화합물 45)의 합성

합성예 6-1에서, 2-클로로피리미딘을 대신하여 2-클로로-4,6-디메틸피리미딘을, 2,6-디메틸모르폴린을 대신하여 3,5-디메틸피페리딘을 사용한 이외에는 동일하게 하여, N-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)-3,5-디메틸피페리딘(화합물 45)을 수득했다(수율 97 %).

(시스:트란스 혼합물)

¹H-NMR (CDCl₃) : 0.73-0.82(1H, m), 0.94(6H, d), 1.58-1.64(2H, m), 1.76-1.88(1H, m), 2.27(6H, s), 2.20-2.30(2H, m), 4.75-4.85(2H, m), 6.20(1H, s).

¹H-NMR (CDCl₃) : 0.94(6H, d), 1.44-1.46(2H, m), 1.91-1.97(2H, m), 3.42-3.47(2H, m), 3.80-3.86(1H, m), 6.18(1H, s).

이하, 본 발명에 따른 피부 외용제의 처방예를 나타낸다. 각 처방예에서 본 발명 화합물로서 하나 또는 2 이상의 화합물을 사용할 수 있다. 하기 처방예의 피부 외용제는 모두 본 발명 화합물의 배합에 의해 미백 효과를 발휘하는 것이다.

처방예 1 크림

(처방)

스테아린산 5.0 질량%

스테아릴알콜 4.0

이소프로필미리스테이트 18.0

글리세린모노스테아린산 에스테르 3.0

프로필렌글리콜 10.0

본 발명 화합물 0.1

가성 칼리 0.2

아황산수소나트륨 0.05

방부제 적량

향료 적량

이온 교환수 잔여

(제법)

이온 교환수에 프로필렌글리콜과 가성 칼리를 가하여 용해하고 가열하여 70 ℃로 유지한다(수상). 다른 성분을 혼합하고 가열 융해하여 70 ℃로 유지한다(유상). 수상에 유상을 서서히 가하여 전부 다 첨가하고 나서 얼마동안 그 온도로 유지하여 반응을 일으킨다. 그 후, 호모믹서로 균일하게 유화하고 잘 혼합하면서 30 ℃까지 냉각한다.

처방예 2 크림

(처방)

스테아린산 5.0 질량%

소르비탄모노스테아린산 에스테르 2.5

폴리옥시에틸렌(20 몰)소르비탄모노스테아린산 에스테르 1.5

알부틴 7.0

아황산수소나트륨 0.03

프로필렌글리콜 10.0

본 발명 화합물 0.05

글리세린트리옥타노에이트 10.0

스쿠알렌 5.0

파라디메틸아미노안식향산 옥틸 3.0

에틸렌디아민 4아세트산 2나트륨염 0.01

에틸파라벤 0.3

향료 적량

이온 교환수 잔여

(제법)

이온 교환수를 프로필렌글리콜 및 에틸렌디아민 4아세트산 2나트륨염을 가하여 용해하고 70 ℃로 유지했다(수상). 그 밖의 성분을 혼합하여 가열 용해하여 70 ℃로 유지하고(유상), 수상에 유상을 서서히 가하여 70 ℃에서 예비 유화를 실시하고, 호모믹서로 균일하게 유화한 후 잘 혼합하면서 30 ℃까지 냉각했다.

처방예 3 크림

(처방)

고형 파라핀 5.0 질량%

밀랍 10.0

바세린 15.0

유동 파라핀 41.0

글리세린모노스테아린산 에스테르 2.0

POE(20)소르비탄모노라우린산 에스테르 2.0

비누 분말 0.1

붕사 0.2

본 발명 화합물 0.05

아황산수소나트륨 0.03

에틸파라벤 0.3

향료 적량

이온 교환수 잔여

(제법)

이온 교환수에 비누 분말과 붕사를 가하고, 가열 용해하여 70 ℃로 유지한다(수상). 다른 성분을 혼합하고 가열 융해하여 70 ℃로 유지한다(유상). 수상에 유상을 혼합하면서 서서히 가하여 반응을 실시한다. 반응 종료 후, 호모믹서로 균일하게 유화하고 유화 후 잘 섞으면서 30 ℃까지 냉각한다.

처방예 4 유액

(처방)

스테아린산 2.5 질량%

세틸알콜 1.5

바세린 5.0

유동 파라핀 10.0

POE(10)모노올레인산 에스테르 2.0

폴리에틸렌글리콜 1500 3.0

트리에탄올아민 1.0

카르복시비닐폴리머 0.05

본 발명 화합물 0.01

아황산수소나트륨 0.01

에틸파라벤 0.3

향료 적량

이온 교환수 잔여

(제법)

소량의 이온 교환수에 카르복시비닐폴리머를 용해한다(A 상). 남은 이온 교환수에 폴리에틸렌글리콜 1500과 트리에탄올아민을 가하고, 가열 용해하여 70 ℃로 유지한다(수상). 다른 성분을 혼합하고 가열 융해하여 70 ℃로 유지한다(유상). 수상에 유상을 가하여 예비 유화를 실시하고, A상을 가하여 호모믹서로 균일하게 유화하고, 유화 후 잘 섞으면서 30 ℃까지 냉각한다.

처방예 5 유액

(처방)

미세결정질 왁스 1.0 질량%

밀랍 2.0

라놀린 20.0

유동 파라핀 10.0

스쿠알란 5.0

소르비탄세스퀴올레인산 에스테르 4.0

POE(20)소르비탄모노올레인산 에스테르 1.0

프로필렌글리콜 7.0

본 발명 화합물 1.0

아황산수소나트륨 0.01

에틸파라벤 0.3

향료 적량

이온 교환수 잔여

(제법)

이온 교환수에 프로필렌글리콜을 가하고 가열하여 70 ℃로 유지한다(수상). 다른 성분을 혼합하고 가열 융해하여 70 ℃로 유지한다(유상). 유상을 혼합하면서 이것에 수상을 서서히 가하고, 호모믹서로 균일하게 유화한다. 유화 후 잘 혼합하면서 30 ℃까지 냉각한다.

처방예 6 젤리

(처방)

95 % 에틸알콜 10.0 질량%

디프로필렌글리콜 15.0

POE(50)올레일에테르 2.0

카르복시비닐폴리머 1.0

가성 소다 0.15

L-아르기닌 0.1

본 발명 화합물 5.0

2-히드록시-4-메톡시벤조페논설폰산나트륨 0.05

에틸렌디아민테트라아세테이트·3나트륨·2물 0.05

메틸파라벤 0.2

향료 적량

이온 교환수 잔여

(제법)

이온 교환수에 카르복시비닐폴리머를 균일하게 용해하고, 한편 95 % 에탄올에 본 발명 화합물, POE(50) 올레일에테르를 용해하고 수상에 첨가한다. 이어서, 그 밖의 성분을 가한 후 가성 소다, L-아르기닌으로 중화시켜 증점한다.

처방예 7 미용액

(처방)

(A 상)

에틸알콜(95 %) 10.0 질량%

POE(20)옥틸도데칸올 1.0

판토테닐에틸에테르 0.1

본 발명 화합물 2.0

메틸파라벤 0.15

(B 상)

수산화칼륨 0.1

(C 상)

글리세린 5.0

디프로필렌글리콜 10.0

아황산수소나트륨 0.03

카르복시비닐폴리머 0.2

정제수 잔여

(제법)

A 상, C 상을 각각 균일하게 용해하고, C 상에 A 상을 가하여 가용화한다. 이어서 B 상을 가한 후 충전을 실시한다.

처방예 8 팩

(처방)

(A 상)

디프로필렌글리콜 5.0 질량%

POE(60) 경화 피마자유 5.0

(B 상)

본 발명 화합물 0.05

올리브유 5.0

아세트산 토코페롤 0.2

에틸파라벤 0.2

향료 0.2

(C 상)

아황산수소나트륨 0.03

폴리비닐알콜 13.0

(비누화도 90、중합도 2,000)

에탄올 7.0

정제수 잔여

(제법)

A 상、B 상、C 상을 각각 균일하게 용해하고, A 상에 B 상을 가하여 가용화한다. 이어서, 이를 C 상에 가한 후 충전을 실시한다.

처방예 9 고형 파운데이션

(처방)

탈크 43.1 질량%

카올린 15.0

세리사이트 10.0

아연화 7.0

이산화티탄 3.8

황색 산화철 2.9

흑색 산화철 0.2

스쿠알란 8.0

이소스테아린산 4.0

모노올레인산 POE소르비탄 3.0

옥탄산 이소세틸 2.0

본 발명 화합물 0.5

방부제 적량

향료 적량

(제법)

탈크~흑색 산화철의 분말 성분을 블렌더로 충분히 혼합하고, 이에 스쿠알란~옥탄산 이소세틸의 유성 성분, 본 발명 화합물, 방부제, 향료를 가하여 잘 혼련한 후 용기에 충전, 성형한다.

처방예 10 유화형 파운데이션(크림 타입)

(처방)

(분체부)

이산화티탄 10.3 질량%

세리사이트 5.4

카올린 3.0

황색 산화철 0.8

벵갈라 0.3

흑색 산화철 0.2

(유상)

데카메틸시클로펜타실록산 11.5

유동 파라핀 4.5

폴리옥시에틸렌 변성 디메틸폴리실록산 4.0

본 발명 화합물 0.5

(수상)

정제수 50.0

1,3-부틸렌글리콜 4.5

소르비탄세스퀴올레인산 에스테르 3.0

방부제 적량

향료 적량

(제법)

수상을 가열 교반한 후, 충분히 혼합 분쇄한 분체부를 첨가하여 호모믹서 처리한다. 또한, 가열 혼합한 유상을 가하여 호모믹서 처리한 후, 교반하면서 향료를 첨가하여 실온까지 냉각한다.

처방예 11 화장수

(1) 본 발명 화합물 0.05 질량%

(2) 아스파라긴산 1.0

(3) 아세트산 토코페롤 0.01

(4) 글리세린 4.0

(5) 1,3-부틸렌글리콜 4.0

(6) 에탄올 8.0

(7) POE(60) 경화 피마자유 0.5

(8) 메틸파라벤 0.2

(9) 시트르산 0.05

(10) 시트르산 나트륨 0.1

(11) 향료 0.05

(12) 정제수 잔여

(제법)

(12)에 (2), (4), (5), (9) 및 (10)을 용해하여 정제수 용액으로 했다. 별도로, (6)에 (1), (3), (7), (8) 및 (11)을 용해하여 이를 상술한 정제수 용액에 가하여 가용화하고 여과하여 화장수를 수득했다.

처방예 12 화장수

A: 알콜상

에탄올 5.0 질량%

POE 올레일 에테르 2.0

2-에틸헥실-p-디메틸아미노벤조에이트 0.18

본 발명 화합물 0.1

향료 0.05

B: 수상

1,3-부틸렌글리콜 9.5

2-O-에틸아스코르빈산 0.5

피롤리돈카본산 나트륨 0.5

유청 추출액 5.0

니코틴산 아미드 0.3

글리세린 5.0

히드록시프로필-β-시클로덱스트린 1.0

에틸렌디아민히드록시에틸 3 아세트산 3Na 1.0

리신 0.05

트라넥삼산 1.0

정제수 잔여

(제법)

A의 알콜상을 B의 수상에 첨가하고 가용화하여 화장수를 수득했다.

처방예 13 크림(미백)

염산 트란스-4-(트란스아미노메틸시클로헥산카르보닐)

아미노메틸시클로헥산카본산 1.0 질량%

4-메톡시살리실산 칼륨 1.0

3-O-에틸아스코르빈산 1.0

리놀산 0.3

리포산 나트륨 1.0

본 발명 화합물 3.0

코엔자임Q10(CoQ10) 0.03

바세린 2.0

디메틸폴리실록산 2.0

에탄올 5.0

베헤닐알콜 0.5

바틸알콜 0.2

글리세린 7.0

1,3-부틸렌글리콜 5.0

폴리에틸렌글리콜 20000 0.5

호호바유 3.0

스쿠알란 2.0

히드록시스테아린산 피토스테릴 0.5

테트라 2-에틸헥산산 펜타에리스리트 1.0

폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 1.0

수산화칼륨 0.1

피로아황산 나트륨 0.01

헥사메타인산 나트륨 0.05

글리틸레틴산 스테아릴 0.1

판토테닐에틸에테르 0.1

알부틴 7.0

트라넥삼산 2.0

아세트산 토코페롤 0.1

히알루론산 나트륨 0.05

파라옥시 안식향산 에스테르 적량

에데트산 삼나트륨 0.05

4-t-부틸-4’-메톡시디벤조일메탄 0.1

디파라메톡시 계피산 모노-2-에틸헥산산 글리세릴 0.1

황산화철 적량

크산탄검 0.1

카르복시비닐폴리머 0.2

정제수 잔여

처방예 14 2 층 크림(선 스크린)

트라넥삼산 2.0 질량%

4-메톡시살리실산 칼륨 1.0

본 발명 화합물 0.03

디메틸폴리실록산 5.0

데카메틸시클로펜타실록산 25.0

트리메틸실록시규산 5.0

폴리옥시에틸렌·메틸폴리실록산 공중합체 2.0

디프로필렌글리콜 5.0

팔미틴산 덱스트린 피복 미립자 산화아연(60 nm) 15.0

글리틸리틴산 디칼륨 0.02

글루타티온 1.0

티오타우린 0.05

클라라 엑기스 1.0

파라벤 적량

페녹시에탄올 적량

에데트산 삼나트륨 적량

파라메톡시 계피산 2-에틸헥실 7.5

디메틸디스테아릴암모늄헥토라이트 0.5

구상 폴리아크릴산 알킬 분말 5.0

부틸에틸프로판디올 0.5

정제수 잔여

향료 적량

처방예 15 젤(미백)

4-메톡시살리실산 칼륨 0.1 질량%

루시놀 0.3

디히드로리포산 1.0

광대수염 0.1

디메틸폴리실록산 5.0

글리세린 2.0

1,3-부틸렌글리콜 5.0

폴리에틸렌글리콜 1500 3.0

폴리에틸렌글리콜 20000 3.0

옥탄산 세틸 3.0

시트르산 0.01

시트르산 나트륨 0.1

헥사메타인산 나트륨 0.1

본 발명 화합물 1.0

글리틸리틴산 디칼륨 0.1

아스코르빈산 글루코시드 2.0

아세트산 토코페롤 0.1

황금(黃芩) 엑기스 0.1

바위취 엑기스 0.1

에데트산 삼나트륨 0.1

크산탄검 0.3

아크릴산·메타크릴산 알킬 공중합체(페뮬렌 TR-2) 0.05

한천말 1.5

페녹시에탄올 적량

디부틸히드록시톨루엔 적량

정제수 잔여

처방예 16 팩(보습)

트란스-4-아미노메틸시클로헥산카본산

메틸아미드 염산염 10.0 질량%

디히드로리포아미드 1.0

찔레꽃 0.1

에탄올 10.0

1,3-부틸렌글리콜 6.0

폴리에틸렌글리콜 4000 2.0

올리브유 1.0

마카데미아너트유 1.0

히드록시 스테아린산 피토스테릴 0.05

락트산 0.05

락트산 나트륨 0.1

L-아스코르빈산 황산 에스테르 2 나트륨 0.1

본 발명 화합물 0.5

α-토코페롤 2-L-아스코르빈산 인산디에스테르칼륨 0.1

비타민E 아세테이트 0.1

생선 콜라겐 0.1

콘드로이틴 황산나트륨 0.1

카르복시메틸셀룰로스나트륨 0.2

폴리비닐알콜 12.0

파라옥시 안식향산 에스테르 적량

정제수 잔여

향료 적량

처방예 17 화장수(보습)

트라넥삼산 1.0 질량%

4-메톡시살리실산 칼륨 1.0

리포산 10.0

하마메리스 0.1

실리카 피복 산화아연 0.1

히포타우린 0.1

클라라 엑기스 0.1

도인 엑기스 0.1

너도밤나무의 싹 엑기스 0.1

레티놀 0.1

본 발명 화합물 0.01

에틸알콜 5.0

글리세린 1.0

1,3-부틸렌글리콜 5.0

폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌

데실테트라데실에테르 0.2

헥사메타인산 나트륨 0.03

트리메틸글리신 1.0

폴리아스파라긴산 나트륨 0.1

α-토코페롤 2-L-아스코르빈산 인산 디에스테르칼륨 0.1

티오타우린 0.1

녹차 엑기스 0.1

서양 박하 엑기스 0.1

아이리스 뿌리 엑기스 1.0

EDTA3나트륨 0.1

카르복시비닐폴리머 0.05

수산화칼륨 0.02

페녹시에탄올 적량

정제수 잔여

향료 적량

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 헤테로 고리 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 하는 미백 화장료 조성물:
(화학식 1)

[상기 화학식에서,
X₁, X₂ 및 X₃은 각각 독립적으로 CR₂ 또는 N이며;
R₁, R₂ 및 R₃는 각각 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, SH, OH, 또는 NR_bR_c(R_b 및 R_c는 각각 독립적으로 H, C_1-6 알킬, 또는 히드록시 C_1-6 알킬이거나, 또는 NR_bR_c는 포화 또는 불포화인 5~6원(員)의 헤테로 고리를 형성함)이고;
B는 하기 화학식 B1 또는 B2로 표시되는 기이지만, X₁=X₂=X₃=CR₂인 경우에는 B는 하기 화학식 B1으로 표시되는 기이며;
(화학식 B1)

(화학식 B2)

Y₁, Y₂ 중 한쪽은 N이고 다른쪽은 CR₅이고;
R₄, R₅, R₆은 각각 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_2-7 아실옥시, OH, 아미노, -NH-A, -NHCO-A, 또는 -NHCOCH₂-A(A는 C_1-6 알킬, 페닐 또는 5~6원 헤테로 고리기)이거나, 또는
R₄와 R₅, 또는 R₅와 R₆이 함께, 이들이 결합되어 있는 헤테로 고리와 축합된 5~6원의 탄화수소고리를 형성하며;
화학식 B2로 표시되는 기는 포화 또는 불포화인 6원 헤테로고리기이고;
R_a는 C_1-6 알킬이며;
p는 0~2의 정수이고, p가 2인 경우, R_a는 동일 또는 상이해도 좋으며;
단, X₁=X₂=Y₁=N이고 또한 X₃=CR₂일 때, R₁, R₃, R₄ 및 R₆ 중 1 이상은 C_1-3 알킬 이외의 기임.]
제 1 항에 있어서,
B가 화학식 B1으로 표시되는 기인 것을 특징으로 하는 미백 화장료 조성물.
제 2 항에 있어서,
상기 유효 성분이 하기 화학식 1-1로 표시되는 헤테로 고리 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 미백 화장료 조성물:
(화학식 1-1)

(상기 화학식에서, X₁, X₂, X₃, R₁, R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 상기 화학식 1에서의 정의와 동일함.)
제 3 항에 있어서,
상기 유효 성분이 하기 화학식 1-1a로 표시되는 헤테로 고리 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 미백 화장료 조성물:
(화학식 1-1a)

(상기 화학식에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 상기 화학식 1에서의 정의와 동일함.)
제 3 항에 있어서,
X₁=X₂=X₃=N인 것을 특징으로 하는 미백 화장료 조성물.
제 3 항에 있어서,
X₁=X₂=X₃=CR₂인 것을 특징으로 하는 미백 화장료 조성물.
제 2 항에 있어서,
X₁=X₂=N이고, X₃=CR₂이며, 또한 Y₂=N인 것을 특징으로 하는 미백 화장료 조성물.
제 2 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
R₁ 및 R₃은 각각 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬인 것을 특징으로 하는 미백 화장료 조성물.
제 2 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
R₁ 및 R₃ 중 1 이상은 NR_bR_c인 것을 특징으로 하는 미백 화장료 조성물.
제 2 항 내지 제 4 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
X₁, X₂ 및 X₃ 중 1 이상은 CR₂이고, R₂는 H 또는 C_1-6 알킬인 것을 특징으로 하는 미백 화장료 조성물.
제 2 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
R₅ 및 R₆가 각각 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬인 것을 특징으로 하는 미백 화장료 조성물.
제 2 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
R₄가 H, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_2-7 아실옥시, OH 또는 아미노인 것을 특징으로 하는 미백 화장료 조성물.
제 2 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
R₄가 -NH-A, -NHCO-A 또는 -NHCOCH₂-A이거나 또는 R₅와 함께 이들이 결합되어 있는 헤테로 고리와 축합한 5~6원의 탄화수소 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 미백 화장료 조성물.
제 1 항에 있어서,
X₁, X₂ 및 X₃ 중 1 이상은 N이고, B는 화학식 B2로 표시되는 기인 것을 특징으로 하는 미백 화장료 조성물.
제 14 항에 있어서,
X₁=X₂=N이고, X₃=CR₂인 것을 특징으로 하는 미백 화장료 조성물.
제 15 항에 있어서,
상기 유효 성분이 하기 화학식 1-2로 표시되는 헤테로 고리 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 미백 화장료 조성물:
(화학식 1-2)

(상기 화학식에서, R₁, R₂, R₃, R_a 및 p는 상기 화학식 1에서의 정의와 동일함.)
제 16 항에 있어서,
p가 0인 것을 특징으로 하는 미백 화장료 조성물.
제 14 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
R₁, R₂, R₃은 각각 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시 또는 NR_bR_c인 것을 특징으로 하는 미백 화장료 조성물.
제 1 항 내지 제 7 항 및 제 14 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 유효 성분이 멜라닌 생성을 억제하는 것을 특징으로 하는 미백 화장료 조성물.
하기 화학식 1로 표시되는 헤테로 고리 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 색소침착의 개선 또는 예방을 위한 피부 외용 약학적 조성물:
(화학식 1)

[상기 화학식에서,
X₁, X₂ 및 X₃은 각각 독립적으로 CR₂ 또는 N이며;
R₁, R₂ 및 R₃는 각각 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, SH, OH, 또는 NR_bR_c(R_b 및 R_c는 각각 독립적으로 H, C_1-6 알킬, 또는 히드록시 C_1-6 알킬이거나, 또는 NR_bR_c는 포화 또는 불포화인 5~6원(員)의 헤테로 고리를 형성함)이고;
B는 하기 화학식 B1 또는 B2로 표시되는 기이지만, X₁=X₂=X₃=CR₂인 경우에는 B는 하기 화학식 B1으로 표시되는 기이며;
(화학식 B1)

(화학식 B2)

Y₁, Y₂ 중 한쪽은 N이고 다른쪽은 CR₅이고;
R₄, R₅, R₆은 각각 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_2-7 아실옥시, OH, 아미노, -NH-A, -NHCO-A, 또는 -NHCOCH₂-A(A는 C_1-6 알킬, 페닐 또는 5~6원 헤테로 고리기)이거나, 또는
R₄와 R₅, 또는 R₅와 R₆이 함께, 이들이 결합되어 있는 헤테로 고리와 축합된 5~6원의 탄화수소고리를 형성하며;
화학식 B2로 표시되는 기는 포화 또는 불포화인 6원 헤테로고리기이고;
R_a는 C_1-6 알킬이며;
p는 0~2의 정수이고, p가 2인 경우, R_a는 동일 또는 상이해도 좋으며;
단, X₁=X₂=Y₁=N이고 또한 X₃=CR₂일 때, R₁, R₃, R₄ 및 R₆ 중 1 이상은 C_1-3 알킬 이외의 기이며,
또한, B가 화학식 B2로 표시되는 기인 경우, X₁=X₂=N, X₃=CR₂임.]
하기 화학식 1로 표시되는 헤테로 고리 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 화장료 조성물:
(화학식 1)

[상기 화학식에서,
X₁, X₂ 및 X₃은 각각 독립적으로 CR₂ 또는 N이며;
R₁, R₂ 및 R₃는 각각 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, SH, OH, 또는 NR_bR_c(R_b 및 R_c는 각각 독립적으로 H, C_1-6 알킬, 또는 히드록시 C_1-6 알킬이거나, 또는 NR_bR_c는 포화 또는 불포화인 5~6원(員)의 헤테로 고리를 형성함)이고;
B는 하기 화학식 B1 또는 B2로 표시되는 기이지만, X₁=X₂=X₃=CR₂인 경우에는 B는 하기 화학식 B1으로 표시되는 기이며;
(화학식 B1)

(화학식 B2)

Y₁, Y₂ 중 한쪽은 N이고 다른쪽은 CR₅이고;
R₄, R₅, R₆은 각각 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_2-7 아실옥시, OH, 아미노, -NH-A, -NHCO-A, 또는 -NHCOCH₂-A(A는 C_1-6 알킬, 페닐 또는 5~6원 헤테로 고리기)이거나, 또는
R₄와 R₅, 또는 R₅와 R₆이 함께, 이들이 결합되어 있는 헤테로 고리와 축합된 5~6원의 탄화수소고리를 형성하며;
화학식 B2로 표시되는 기는 포화 또는 불포화인 6원 헤테로고리기이고;
R_a는 C_1-6 알킬이며;
p는 0~2의 정수이고, p가 2인 경우, R_a는 동일 또는 상이해도 좋으며;
단, X₁=X₂=Y₁=N이고 또한 X₃=CR₂일 때, R₁, R₃, R₄ 및 R₆ 중 1 이상은 C_1-3 알킬 이외의 기이며,
또한, B가 화학식 B2로 표시되는 기인 경우, X₁=X₂=N, X₃=CR₂임.]