TWI381856B - 美白劑及皮膚外用劑 - Google Patents

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Description

美白劑及皮膚外用劑 [有關申請案]
本申請案主張2008年2月8日提出申請的日本專利申請2008-29106號及2008年8月1日提出申請的日本專利申請2008-199606號的優先權，並包含在本案中。
本發明是關於美白劑及皮膚外用劑，尤其與其有效成分有關。
皮膚的黑斑、雀斑等的色素的沉積，是以激素的異常或紫外線的刺激為誘因，在表皮色素細胞內黑色素的產生亢進，因黑色素在表皮沉積過剩而產生。
作為以防止、改善這種黑色素異常沉積為目的，一般將美白劑調配於皮膚外用劑。目前，作為美白劑而調配於皮膚外用劑的成分，有維生素C衍生物、麴酸、熊果素(albutin,4-羥苯基-β-吡喃葡萄糖苷(glucopyrano-side))或白藜蘆醇(rucinol,4-n-丁基間苯二酚(butyl-resorcinol))，鞣花酸(ellagic acid)等，已知這些有抑制黑色素生成之作用。
但是在其效果或安全性等方面尚未得到可充分滿足的東西，而有開發新美白劑的需求。
一方面，在專利文獻1中，記載對有抗菌或殺菌效果的2-胺基噻唑(2-aminothiazol)化合物。
在專利文獻2中，記載有阻礙C17,20裂解脢(lyase) 效果的噻唑化合物。
又，在專利文獻3中，記載有防除有害生物效果的噻唑啉(thiazolin)化合物。
但是，這些文獻中完全沒有記載有關黑色素生成之抑制作用或美白效果。
[專利文獻1]日本特許第3033178號公報
[專利文獻2]日本特表2005-532983號公報
[專利文獻3]日本特開平6-25197號公報
本發明是有鑑於前述以往技術的課題而做的，其目的為提供一種作為美白劑有用的化合物，以及含有這種化合物的皮膚外用劑。該化合物具有優越的黑色素生成抑制作用。
為了要解決前述課題，本發明者等精心檢討的結果，發現特定的雜環化合物有優越的黑色素生成抑制作用，並且細胞毒性也極低，而完成了本發明。
即，本發明之美白劑，其有效成分為下列一般式(1)所表示的雜環化合物，或其藥理學上可容許之鹽。
(上式中，A為C1-6烷基，C5-6環烷基、苄基、苄基羰基、苯甲醯基或下列基(A1)：
X1為CR1或N，R1為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或OH；X2為CR2或N，R2為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或OH；R5為C1-6烷基、C1-6烷氧基或OH；p為0至3的整數，p為2至3時，R5可以是相同或不相同；Ra為H、C1-6烷基或C2-6鏈烯(alkenyl)基；表示單鍵或雙鍵，單鍵時n=2，雙鍵時n=1，n=2時兩個R3可以是相同或不相同，兩個R4也可以是相同或不相同；Y是S或O；R3、R4各分別單獨為H、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-7醯基(acyl)或前述基(A1)，但也可以一個R3和一個R4一起與其所鍵結的雜環縮合，而形成飽和或不飽和的5至6員的烴環，或，也可以C(R3)2或C(R4)2各分別單獨為C=CH2；但，含Y的雜環為噻唑啉環，而R4=Ra=H、X1=X2=CH、且p=0或R5為C1-6烷基時，至少有一個R3為C1-3烷基以外的基)。
又，本發明提供一種美白劑，係在前述之美白劑中，Y 為S者。
又，本發明提供一種美白劑，係在前述之美白劑中，A為基(A1)者。
又，本發明提供一種美白劑，係在前述之美白劑中，為單鍵者。
又，本發明提供一種美白劑，係在前述之美白劑中，雜環化合物以下列一般式(1-1)表示者。
(上式中，R3、R4、R5、p及Ra與前述一般式(1)中的定義相同。)
又，本發明提供一種美白劑，係在前述之美白劑中，一般式(1-1)中的R3各自分別單獨為H或C1-6烷基。
又，本發明提供一種美白劑，係在前述之美白劑中，一般式(1-1)中的R4各自分別單獨為H或C1-6烷基，或C(R4)2為C=CH2。
又，本發明提供一種美白劑，係在前述之美白劑中，雜環化合物以下列一般式(1-2)表示者。
(上式中，R3、R4、R5、p及Ra與前述一般式(1)中的定義相同。)
又，本發明提供一種美白劑，係在前述之美白劑中，一般式(1-2)中的R3、R4各分別單獨為H或C1-6烷基。
又，本發明提供一種美白劑，係在前述之美白劑中，為雙鍵。
又，本發明提供一種美白劑，係在前述之美白劑中，雜環化合物以下列一般式(1-3)表示者。
(上式中，R3、R4、R5、p及Ra與前述一般式(1)中的定義相同。)
又，本發明提供一種美白劑，係在前述之美白劑中，雜環化合物以下列一般式(1-4)表示者。
(上式中，R3、R4、R5、p及Ra與前述一般式(1)中的定義相同。)
又，本發明提供一種美白劑，係在前述之美白劑中，一般式(1-3)或(1-4)中之R3為C1-6烷基或基(A1)。
又，本發明提供一種美白劑，係在前述之美白劑中，一般式(1-3)或(1-4)中的R4為H或C1-6烷基。
又，本發明提供一種美白劑，係在前述之美白劑中， Ra為H。
又，本發明提供一種美白劑，係在前述之美白劑中，R5為C1-6烷基。
又，本發明提供一種美白劑，係在前述之美白劑中，有效成分為抑制黑色素生成者。
又，本發明提供一種皮膚外用劑及化妝料，係調配有前述任一項記載的雜環化合物或其藥理學上可容許的鹽。
本發明的美白劑具有優越的黑色素生成抑制作用，且細胞毒性也極低，適合於當做美白劑而可調配於皮膚外用劑。
[實施發明的最佳形態]
本發明的美白劑係包含下列一般式(1)表示之化合物。
(上式中，A為C1-6烷基，C5-6環烷基、苄基、苄基羰基、苯甲醯基或下列基(A1)：
在基(A1)中，X1為CR1或N，R1為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或OH。
X2為CR2或N，R2為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或OH。
因此，含有X1、X2的不飽和6員環，為苯環、吡啶環或嘧啶環。
R5為C1-6烷基、C1-6烷氧基或OH，R5的合適的例可舉C1-6烷基。
p為0至3的整數，p為2至3時，R5可以是相同或不相同。
Ra為H、C1-6烷基或C2-6鏈烯(alkenyl)基，Ra的合適的例可舉H。
表示單鍵或雙鍵，單鍵時n=2，雙鍵時n=1，n=2時兩個R3可以是相同或不相同，兩個R4也可以是相同或不相同。
Y是S或O。因此一般式(1)中，含Y的不飽和5員雜環是噻唑、噻唑啉、噁唑或噁唑啉。
R3、R4可以是各分別單獨為H、C1-6烷基、羥C1-6烷基、C2-7醯基或前述基(A1)。又，也可以一個R3和一個R4一起與其所鍵結的雜環縮合，而形成飽和或不飽和的5至6員的烴環。亦可為C(R3)2或C(R4)2各分別單獨為C=CH2。
但，在本發明中，含Y的雜環為噻唑啉環，而R4=Ra=H，X1=X2=CH，且p=0或R5為C1-6烷基時，至少有一個R3為C1-3烷基以外的基。
一般式(1)表示的化合物合適的例可舉Y=S的化合物。
又，一般式(1)表示的化合物合適的例可舉A為基(A1)的化合物。
A是基(A1)的化合物合適的例之一，可舉為單鍵的化合物。這種化合物的合適的例，可舉下列一般式(1-1)或一般式(1-2)的化合物。
(一般式(1-1)及(1-2)中，R3、R4、R5、p及Ra與前述一般式(1)中的定義相同。)
一般式(1-1)表示的化合物的合適的例之一，可舉R3各分別單獨為H或C1-6烷基的化合物。
又，一般式(1-1)表示的化合物的合適的例之一，可舉R4各分別單獨為H或C1-6烷基，或C(R4)2為C=CH2的化合物。
一般式(1-2)表示的化合物的合適的例之一，可舉R3、R4各分別單獨為H或C1-6烷基的化合物。
又，一般式(1)的化合物中，為單鍵而Ra=H的化合物，可考慮有如下列的互變異構物，在本發明中，這種互變異構物也包含在前述一般式(1)的化合物中。
又，A為基(A1)的化合物的合適例子之一，可舉為雙鍵的化合物。這種化合物的合適的例，可舉下列一般式(1-3)或一般式(1-4)表示的化合物。
(一般式(1-3)及(1-4)中，R3、R4、R5、p及Ra與前述一般式(1)中的定義相同。)
一般式(1-3)或(1-4)表示的化合物的合適的例之一，可舉R3為C1-6烷基或基(A1)的化合物。
又，一般式(1-3)或(1-4)表示的化合物的合適的例之一，可舉R4為H或C1-6烷基的化合物。
一般式(1)的化合物可以用公知的方法合成，也可購用市售品。
要合成時，在分子內有官能基，並妨礙反應或有妨礙之慮時，宜使用適當的保護基使反應能順利地進行。保護基的利用，可遵照例如Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts著Protective Groups in Organic Synthesis等而實施。
又，如有阻轉異構物(atropisomer)或幾何異構物、光 學異構物等的異構物存在時，選擇適當的原料、反應條件及實施分離操作，而可得純粹的異構物或幾何異構物。在本發明中，一般式(1)的化合物中，也包含純粹的異構物，或其混合物。
在一般式(1)中，為單鍵而Ra=H的化合物，可用例如下列流程1所示的反應而得。
在流程1中，異(硫)氰酸酯化合物(2)與乙醇胺化合物(3)的反應，可在例如氯仿等適當的溶媒中，視需要在加熱下進行。所得(硫)脲化合物(4)的閉環反應，則可例如在酸觸媒之存在下進行。本反應可遵照例如日本特開昭62-228089號等記載的方法進行。
又，如日本特開平6-25197號所記載的方法，也可採用2-亞胺基(或2-胺基)噻唑啉化合物(或噁唑啉化合物)與A-X(X為鹵原子)所表示的化合物的反應。本反應通常在適當的溶媒中，在三乙胺等的鹼存在下，視需要在加熱 下進行。
又，在一般式(1)中，為雙鍵而Ra=H的化合物，可用例如下列流程2所示的反應而得。
在流程2中，(硫)脲化合物(5)與α鹵基酮化合物(6)的反應，可在甲醇等適當的溶媒中，在室溫或加熱下，視需要在三乙胺等的鹼存在下進行。本反應可遵照例如日本特表2005-532983號、日本專利第3023178號等所記載的方法進行。
又，亦可如日本專利第3023178號所記載，採用2-胺基噻唑化合物(或2-胺基噁唑化合物)與A-X(X為鹵原子)表示的化合物的反應。本反應通常在適當的溶媒中、三乙胺等的鹼存在下，視需要可在加熱下進行。
又，一般式(1)的化合物，可視需要，以通常的方法變換為酸加成鹽。酸加成鹽的酸可舉鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等的無機酸，乙酸、丙酸、檸檬酸、乳酸、草酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、琥珀酸、酒石酸、甲基磺酸等的有機酸。
又，一般式(1)的化合物，有許多是可經買賣而取得者。例如可以由Enamine公司(烏克蘭)、Pharmeks公司(俄國)、Labotest公司(德國)、Scientific Exchange公司(美 國)、Life Chemicals公司(烏克蘭)、Asinex公司(俄國)、Vitas-M Laboratory(俄國)、ACB Blocks公司(俄國)、Bionet公司(美國)、Princeton Biomolecular公司(美國)、及其他各種供應商購入。
一般式(1)的化合物有優越的黑色素生成抑制作用，又，細胞毒性也非常低。因此本化合物可用為美白劑，適合調配於皮膚外用劑，尤其是改善或預防黑斑、雀斑、(皮膚)暗沉等為目的之皮膚外用劑。
一般式(1)的化合物作為美白劑而調配於皮膚外用劑時，對外用劑全量的調配量通常在0.0002質量%以上，較佳的是在0.002質量%以上。調配量過少時，不能充分發揮效果。其上限無特別規定，通常在30質量%以下，較佳的是在20質量%以下，更佳的是在5質量%以下。調配量過多，有時也得不到與所增加量相應的顯著效果，又，會有影響製劑設計或使用性等的情形。
本發明的皮膚外用劑，除了調配一般式(1)的化合物以外，可使用常法製造。
又，本發明的皮膚外用劑，除了一般式(1)的化合物之外，在不損及本發明之效果的範圍內，還可視需要適宜調配一般用於化妝品或醫藥品等的皮膚外用劑的其他成分，例如油分、濕潤劑、抗紫外線劑、抗氧化劑、金屬離子螯合劑、界面活性劑、防腐劑、保濕劑、香料、水、酒精、增黏劑、粉末、色材、生藥、其他各種藥效成分等。
還可適宜調配：維生素C、維生素C磷酸鎂、維生素C 葡萄糖苷、熊果素、麴酸、白藜蘆醇(rucinol,4-n-丁基間苯二酚(butyl-resorcinol))，鞣花酸(ellagic acid)、胺甲環酸(tranexamic acid)、亞麻油酸等的其他美白劑。
本發明的皮膚外用劑，可以在化妝料、醫藥品、准藥品(quasi-drug)的領域廣泛適用。其劑型只要可適用於皮膚，則無特別限制，例如：溶液狀、乳化狀、固形狀、半固形狀、粉末狀、粉末分散狀、水-油二層分離狀、水-油-粉末三層分離狀、軟膏狀、凝膠狀、氣膠狀、泡狀(mousse)、棒狀等，可適用任意劑型。又，其使用形態也可任意，例如：化妝水、乳液、乳霜、面膜、精油、凍膠等的面部化妝料，粉底、化妝底霜、遮瑕膏等的上妝用化妝品等。
以下，舉具體例說明本發明，但本發明並不受其限制。
[實施例]
以一般式(1)的化合物，進行黑色素生成抑制試驗。試驗方法如下。
黑色素生成抑制試驗 (1)細胞播種、試驗物質的添加
小鼠B16黑色素瘤細胞以100,000細胞/孔播種於6孔板。第2天添加試驗物質溶液(溶媒：DMSO)。
(2)細胞增殖試驗
在添加試驗物質溶液的3天後，將培養基吸除，然後添加含有10%阿爾瑪藍(Alamar BlueTM)溶液的EMEM培養基1ml，在37℃下反應。30分鐘後，將100μl移到96孔板，以激發波長544nm、測定波長590nm測定螢光。將該測定 值作為細胞數的相對值，算出試驗物質添加組的細胞數對試驗物質無添加組(對照組，僅添加溶媒)的細胞數比率(%細胞數)。%細胞數越高，表示細胞毒性越低。以%細胞數在80%以上時判斷為無毒性，未達80%時判斷為有毒性。
(3)黑色素定量
細胞增殖試驗後的細胞以PBS洗淨3次，添加1M NaOH 200μl溶解細胞，測定475nm的吸光度。以此值作為黑色素量的相對值，算出試驗物質添加組對試驗物質無添加組(只添加溶媒)的黑色素量比率(%)。黑色素量比率越低，表示黑色素生成抑制效果越高。在判斷為無毒性的試驗物質最終濃度中，將黑色素量比率(%)成為80%以下的最小的試驗物質最終濃度作為抑制黑色素生成的最小濃度(ppm)，而以下列標準評估黑色素生成之抑制效果。
◎：抑制黑色素生成之最小濃度在1ppm以下。
○：抑制黑色素生成之最小濃度大於1ppm並在10ppm以下。
×：10ppm以下而沒有黑色素生成之抑制效果(10ppm以下時黑色素量比率不會在80%以下)。
表1至5呈示本發明化合物的黑色素生成抑制試驗的結果。
表1至5的化合物都可確認有黑色素生成之抑制效果，差不多全部的化合物在1ppm以下的極低濃度顯示效果。
又，表中符號意義如下。
Me：甲基，Et：乙基，tBu：三級丁基，Phe：苯基，Ac：乙醯基。
下面，呈示本發明的美白劑的雜環化合物的代表性的合成例。使用相對應的原料而遵照該等合成例進行反應，可得各種雜環化合物。
合成例1-1 4-(5,5-二甲基-4,5-二氫噻唑-2-基胺基)苯(化合物41)的合成
在50ml茄形燒瓶中添加對甲氧苯胺(p-anisidine,0.60g,4.86mmol)及乙醇(4.0ml)，在室溫下滴入異硫氰酸甲基烯丙酯(methallyl isocyanate,0.50g,4.42mmol)。滴入終了後，在室溫下攪拌12小時。反應終了後，以乙酸乙酯萃取1次，將有機相以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶媒，將殘渣由乙酸乙酯及己烷混合溶液再結晶，而得1-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲基烯丙基)硫脲0.79g(收率76%)。
將1-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲基烯丙基)硫脲(0.50g,2.11mmol)以及35%鹽酸(5.0ml)加入於耐壓反應器，封管而在140℃下攪拌5小時。反應終了後，添加3N氫氧化鈉水溶液直到pH14為止，以乙酸乙酯萃取2次。將有機相以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶媒，殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：2)進行精製而得4-(5,5-二甲基-4,5-二氫噻唑-2-基胺基)苯(化合物41)0.19g(收率40%)。
合成例1-2 (雜)芳胺基噻唑啉類的合成
在合成例1中，以原料A取代甲氧苯胺以外，以同樣的方法分別合成表6記載的(雜)芳胺基噻唑啉類。
合成例2 4-(吡啶-2-基)-N-鄰甲苯基噻唑-2-胺(化合物2)的合成
添加三乙基胺(14.0g,137mmol)、鄰甲苯硫脲(11.54g,69.4mmol)、2-(溴乙醯)吡啶氫溴酸鹽(19.5g,69.4mmol)於甲醇975ml，在室溫下攪拌15小時。反應終了後，添加水1950ml而濾取析出的結晶。所得固體由水：甲醇混合溶媒晶析而得標題化合物(14.0g,76%)。
1H-NMR(DMSO-d6)：2.30(3H,s),7.01-7.04(1H,m),7.22-7.30(3H,m),7.46(1H,s),7.82-7.91(2H,m),7.97(1H,d),8.56(1H,d),9.32(1H,s)
參考例1 4,4-二甲基-N-苯基-4,5-二氫噻唑-2-胺的合成
將2-胺基-2-甲基-1-丙醇(61.6g,0.69mol)溶解於氯仿500g，將異硫氰酸苯酯(81.6g,0.6mol)的氯仿300g溶液在攪拌下以1小時緩緩滴入。滴入後，在室溫下攪拌12小時後，析出的結晶以加熱回流溶解而再結晶。濾取所得的結晶，以20ml的二乙醚洗淨3次，在室溫下減壓乾燥而得N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-N’-苯硫脲80.1g(收率60%)。
將N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-N’-苯硫脲(80.1g,36mol)溶解於2400ml的35%HCl，在90℃下加熱攪拌1.5小時。冷卻後，以NaOH中和而以二乙醚萃取，以飽和食鹽水洗淨後添加無水硫酸鈉。將其有機相減壓餾除，以己烷洗淨3次，將所得結晶在室溫下減壓乾燥。之後由甲醇再結晶2次而得標題化合物22.4g(收率18%)。
1H-NMR(CDCl3)：1.39(6H,s),3.08(2H,s),7.01-7.09(3H,m),7.26-7.30(2H,m)
下面呈示本發明的皮膚外用劑的配方例。在各配方例中，可使用1種或2種以上的本發明化合物。下述配方例的皮膚外用劑都是經由本發明化合物的調配而發揮美白效果者。
配方例1 乳霜 (配方)
(製法)
將丙二醇與苛性鉀溶解於離子交換水中，加熱而保持在70℃(水相)。將其他成分混合加熱融解而保持在70℃(油相)。將油相緩緩添加於水相，全部添加完後暫時保持該溫度使其起反應。之後，以均質混合機乳化均勻，在攪拌下冷卻至30℃。
配方例2 乳霜 (配方)
(製法)
將丙二醇及乙二胺四乙酸二鈉鹽添加於離子交換水而溶解，保持在70℃(水相)。將其他成分混合加熱融解而保持在70℃(油相)，將油相緩緩加於水相並在70℃下進行預備乳化，以均質混合機乳化均勻後，在充分攪拌下冷卻到30℃。
配方例3 乳霜 (配方)
(製法)
將肥皂粉末與硼砂添加於離子交換水中，加熱溶解而保持在70℃(水相)。將其他成分混合加熱融解而保持在70℃(油相)。將油相在攪拌下緩緩添加於水相並進行反應。反應終了後，以均質混合機乳化均勻，乳化後在充分攪拌下冷卻至30℃。
配方例4 乳液 (配方)
(製法)
將羧乙烯聚合物溶解於少量離子交換水中(A相)。將聚乙二醇1500與三乙醇胺添加於剩餘的離子交換水中，加熱溶解而保持在70℃(水相)。將其他成分混合並加熱融解而保持在70℃(油相)。將油相添加於水相進行預備乳化，添加A相以均質混合機乳化均勻，乳化後在充分攪拌下冷卻至30℃。
配方例5 乳液 (配方)
(製法)
將丙二醇添加於離子交換水中，加熱而保持在70℃(水相)。將其他成分混合，加熱融解而保持在70℃(油相)。油相在攪拌下，將水相緩緩加入，以均質混合機乳化均勻。乳化後在攪拌下冷卻至30℃。
配方例6 凍膠 (配方)
(製法)
將羧乙烯聚合物均勻溶解於離子交換水中，另一方面，將本發明化合物、POE(50)油基醚溶解於95%乙醇中， 而加入於水相。繼而加入其他成分後，以苛性鈉、L-精胺酸中和增黏。
配方例7 美容液 (配方)
(製法)
將A相、C相分別溶解均勻，A相加於C相而可溶化。繼而加入B相後裝入於容器。
配方例8 面膜 (配方)
(A相)
(製法)
將A相、B相、C相分別溶解均勻，將B相添加於A相而可溶化。繼而將此添加於C相後裝入於容器。
配方例9 固形粉底 (配方)
(製法)
將滑石至黑色氧化鐵的粉末成分以混合機充分混合，加鯊烷至辛酸異鯨蠟酯的油性成分、本發明化合物、防腐劑、香料而充分揉捏後，裝入於容器內成型。
配方例10 乳化型粉底(乳霜型) (配方)
(製法)
將水相加熱攪拌後，加入充分混合粉碎的粉體部而以均質混合機處理。再加入加熱混合的油相以均質混合機處理後，在攪拌下加入香料冷卻至室溫。
配方例11 化妝水
(製法)
溶解(2)、(4)、(5)、(9)及(10)於(12)成為精製水溶液。另外將(1)、(3)、(7)、(8)、及(11)溶解於(6)，將其添加於前述的精製水溶液而可溶化，過濾而得化妝水。
配方例12 化妝水
(製法)
將A的醇相加入於B的水相，可溶化而得化妝水。
配方例13 乳霜(美白)
配方例14 兩層乳霜(防曬乳霜)
胺甲環酸 2.0質量%
配方例15 凍膠(美白)
配方例16 面膜(保濕)
配方例17 化妝水(保濕)

Claims (20)

  1. 一種美白劑，係以下列一般式(1)表示的雜環化合物或其藥理學上可容許的鹽作為有效成分者， (上式中，A為C1-6烷基，C5-6環烷基、苄基、苄基位可經四亞甲基取代之苄基羰基，或下列基(A1)： X1為CR1或N，R1為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或OH；X2為CR2或N，R2為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或OH；R5為C1-6烷基、C1-6烷氧基或OH；p為0至3的整數，p為2至3時，R5可以是相同或不相同；Ra為H、C1-6烷基或C2-6鏈烯(alkenyl)基；表示單鍵或雙鍵，單鍵時n=2，雙鍵時n=1，n=2時兩個R3可以是相同或不相同，兩個R4也可以是相同或不相同；Y是S或O；R3、R4各分別單獨為H、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-7醯基或前述基(A1)，但也可以一個R3和一個R4一起與其所鍵結的雜環 縮合，而形成飽和或不飽和的5至6員的烴環，或前述5至6員的烴環可經甲基所取代，或，C(R3)2或C(R4)2可各分別單獨為C=CH2；但，含Y的雜環為噻唑啉環，而R4=Ra=H，X1=X2=CH，且p=0或R5為C1-6烷基時，至少有一個R3為C1-3烷基以外的基)。
  2. 如申請專利範圍第1項的美白劑，其中，Y是S。
  3. 如申請專利範圍第1項的美白劑，其中，A是基(A1)。
  4. 如申請專利範圍第1項的美白劑，其中，為單鍵。
  5. 如申請專利範圍第4項的美白劑，其中，雜環化合物係以下列一般式(1-1)表示者， (上式中，R3、R4、R5、p及Ra與前述一般式(1)中的定義相同)。
  6. 如申請專利範圍第5項的美白劑，其中，R3各分別單獨為H或C1-6烷基。
  7. 如申請專利範圍第4項的美白劑，其中，R4各分別單獨為H或C1-6烷基，或C(R4)2為C=CH2。
  8. 如申請專利範圍第5項的美白劑，其中，R4各分別單獨為H或C1-6烷基，或C(R4)2為C=CH2。
  9. 如申請專利範圍第4項的美白劑，其中，雜環化合物係 以下列一般式(1-2)表示者， (上式中，R3、R4、R5、p及Ra與前述一般式(1)中的定義相同)。
  10. 如申請專利範圍第9項的美白劑，其中，R3、R4各分別單獨為H或C1-6烷基。
  11. 如申請專利範圍第1項的美白劑，其中，為雙鍵。
  12. 如申請專利範圍第11項的美白劑，其中，雜環化合物係以下列一般式(1-3)表示者， (上式中，R3、R4、R5、p及Ra與前述一般式(1)中的定義相同)。
  13. 如申請專利範圍第11項的美白劑，其中，雜環化合物係以下列一般式(1-4)表示者， (上式中，R3、R4、R5、p及Ra與前述一般式(1)中的定義相同)。
  14. 如申請專利範圍第11項的美白劑，其中，R3是C1-6烷基或基(A1)。
  15. 如申請專利範圍第11項的美白劑，其中，R4是H或C1-6烷基。
  16. 如申請專利範圍第1項的美白劑，其中，Ra是H。
  17. 如申請專利範圍第3項的美白劑，其中，R5是C1-6烷基。
  18. 如申請專利範圍第1項至第17項中任一項的美白劑，其中，前述有效成分是抑制黑色素生成者。
  19. 一種皮膚外用劑，其特徵係含有下列一般式(1)表示的雜環化合物或其藥理學上可容許的鹽， (上式中，A為C1-6烷基，C5-6環烷基、苄基、苄基位可經四亞甲基取代之苄基羰基，或下列基(A1)： X1為CR1或N，R1為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或OH；X2為CR2或N，R2為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或OH；R5為C1-6烷基、C1-6烷氧基或OH；p為0至3的整數，p為2至3時，R5可以是相同或不相同；Ra為H、C1-6烷基或C2-6鏈烯(alkenyl)基； 表示單鍵或雙鍵，單鍵時n=2，雙鍵時n=1，n=2時兩個R3可以是相同或不相同，兩個R4也可以是相同或不相同；Y是S或O；R3、R4各分別單獨為H、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-7醯基或前述基(A1)，但也可以一個R3和一個R4一起與其所鍵結的雜環縮合，而形成飽和或不飽和的5至6員的烴環，或前述5至6員的烴環可經甲基所取代，或，C(R3)2或C(R4)2可各分別單獨為C=CH2；但，含Y的雜環為噻唑啉環，而R4=Ra=H，X1=X2=CH，且p=0或R5為C1-6烷基時，至少有一個R3為C1-3烷基以外的基)。
  20. 一種化妝料，其特徵係含有下列一般式(1)表示的雜環化合物或其藥理學上可容許的鹽， (上式中，A為C1-6烷基，C5-6環烷基、苄基、苄基位可經四亞甲基取代之苄基羰基，或下列基(A1)： X1為CR1或N，R1為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或OH； X2為CR2或N，R2為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或OH；R5為C1-6烷基、C1-6烷氧基或OH；p為0至3的整數，p為2至3時，R5可以是相同或不相同；Ra為H、C1-6烷基或C2-6鏈烯(alkenyl)基；表示單鍵或雙鍵，單鍵時n=2，雙鍵時n=1，n=2時兩個R3可以是相同或不相同，兩個R4也可以是相同或不相同；Y是S或O；R3、R4各分別單獨為H、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-7醯基或前述基(A1)，但也可以一個R3和一個R4一起與其所鍵結的雜環縮合，而形成飽和或不飽和的5至6員的烴環，或前述5至6員的烴環可經甲基所取代，或，C(R3)2或C(R4)2可各分別單獨為C=CH2；但，含Y的雜環為噻唑啉環，而R4=Ra=H，X1=X2=CH，且p=0或R5為C1-6烷基時，至少有一個R3為C1-3烷基以外的基)。
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