CN101163678B - 吡啶基甲基砜衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有抑制β淀粉样蛋白的产生、分泌的作用的新化合物。通式(1)

Description

吡啶基甲基砜衍生物
技术领域
本发明涉及具有抑制β淀粉样蛋白的产生·分泌的作用的新化合物及由β淀粉样蛋白的产生·分泌异常引起的各种疾病，例如阿尔茨海默氏病、唐氏综合征、与淀粉样沉着有关的其它疾病的治疗药。
背景技术
阿尔茨海默氏病是在神经细胞的变性、脱落的同时具有形成老年斑和神经原纤维变化的病理学特征的神经变性疾病。阿尔茨海默氏病引发记忆、认知、思考、判断等出现进行性损失的痴呆症状，最终导致死亡。目前还没有预防和治疗该疾病的有效方法。
构成脑内沉着的老年斑的主要的蛋白质为β淀粉样蛋白(amyloid βprotein，Aβ)，它由39～43个氨基酸构成。一般认为β淀粉样蛋白显现细胞障碍性，藉此会引发阿尔茨海默氏病(非专利文献1)。已知由细胞分泌的β淀粉样蛋白主要是由40个或42个氨基酸构成的多肽，特别是由42个氨基酸构成的β淀粉样蛋白的凝集性更强，早期在脑内沉着且细胞毒性强(非专利文献2)。β淀粉样蛋白在生物体内无处不在地产生，但还未明确其原来所具备的机能。
β淀粉样蛋白通过自作为膜蛋白的淀粉样前体蛋白(APP)的转化而产生。在家族性阿尔茨海默氏病患者中存在确认APP基因有变异的病例。此外，已知被导入了该变异APP基因的细胞中β淀粉样蛋白的产生·分泌量增加。由此认为，抑制β淀粉样蛋白的产生·分泌的药剂对阿尔茨海默氏病的预防或治疗有效。
作为从APP剪切出β淀粉样蛋白的过程中与β淀粉样蛋白N末端的剪切有关的β分泌酶，报道了天冬氨酸蛋白酶BACE(β侧APP剪切酶)(非专利文献3)或Aspl(非专利文献4)。另一方面，对于剪切C末端的γ分泌酶，强烈暗示早老蛋白构成其一部分(非专利文献5)。还报道了这些β分泌酶或γ分泌酶的抑制剂(非专利文献6)，其中的大多数都是肽性化合物。
SMITH等在专利文献1中揭示了具有磺胺骨架的控制β淀粉样蛋白产生的化合物。另外，BELANGER等在专利文献2中揭示了具有二环烷基磺胺骨架的抑制γ分泌酶的化合物。此外，专利文献3、4及5中揭示了具有抑制β淀粉样蛋白产生的活性的化合物。专利文献6、7及8中揭示了具有抑制γ分泌酶的二芳基砜化合物。专利文献9及10中揭示了抑制β淀粉样蛋白产生的化合物。另一方面，专利文献11中揭示了抑制淀粉样蛋白的凝集的硫代萘(thionaphthalene)衍生物。
专利文献1：国际公开第00/50391号文本
专利文献2：国际公开第01/70677号文本
专利文献3：国际公开第02/40451号文本
专利文献4：国际公开第02/40508号文本
专利文献5：国际公开第02/47671号文本
专利文献6：国际公开第02/081433号文本
专利文献7：国际公开第02/081435号文本
专利文献8：国际公开第03/018543号文本
专利文献9：国际公开第03/055850号文本
专利文献10：国际公开第05/000798号文本
专利文献11：日本专利特开平9-95444号公报
非专利文献1：Science，259卷，514页(1993)
非专利文献2：Journal of Biological Chemistry，270卷，7013页(1995)
非专利文献3：Science，286卷，735页(1999)
非专利文献4：Molecular and Cellular Neuro-Science，16卷，609页(2000)
非专利文献5：Journal of Medicinal Chemistry，44卷，2039页(2001)
发明的揭示
本发明的目的是提供对于β淀粉样蛋白的产生·分泌具有强力的抑制作用、对基于β淀粉样蛋白的产生·分泌异常的各种疾病的预防·治疗有效的化合物。
本发明者进行各种探讨后发现，下述通式(1)表示的吡啶基甲硫基(pyridylmethylthio)化合物、吡啶基甲基锍(pyridylmethylsulfine)化合物及吡啶基甲基砜(pyridylmethylsulfone)化合物通过强力地抑制γ分泌酶来抑制β淀粉样蛋白的产生·分泌，因此作为由β淀粉样蛋白的产生·分泌异常引起的各种疾病的治疗药有用，从而完成了本发明。
即，本发明提供以下的通式(1)
表示的化合物、其盐或它们的溶剂合物，
式中，Ar1表示具有取代基的苯基，
Ar2表示可具有取代基的苯基或可具有取代基的杂环基，
X表示-S-、-SO-或-SO2-，
Y表示氢原子、-NR1R2或-OR1′，式中，R1表示氢原子、低级烷基或羟基，R2表示氢原子、可具有取代基的低级烷基、低级烷酰基、可具有取代基的烷氧基羰基、可具有取代基的低级烷氧基、可具有取代基的氨基、膦酰基、可具有取代基的苯基或可具有取代基的芳香族杂环基，或者R1及R2与它们所结合的氮原子一起形成饱和杂环基，该饱和杂环基可进一步具有取代基，R1′表示氢原子或可具有取代基的低级烷基，
Z表示氧原子或硫原子，
R3表示氢原子、低级烷基或卤素原子。
此外，本发明还提供以上述通式(1)表示的化合物、其盐或它们的溶剂合物为有效成分的医药品。
此外，本发明还提供含有上述通式(1)表示的化合物、其盐或它们的溶剂合物及药学上可接受的载体的医药组合物。
此外，本发明还提供上述通式(1)表示的化合物、其盐或它们的溶剂合物在医药品的制备中的应用。
此外，本发明还提供β淀粉样蛋白的产生·分泌异常引起的疾病的处置方法，该方法的特征在于，给予有效量的上述通式(1)表示的化合物、其盐或它们的溶剂合物。
利用本发明，可在医药领域提供预防、治疗各种疾病，例如阿尔茨海默氏病、唐氏综合征或与淀粉样沉着有关的其它疾病的手段。
实施发明的最佳方式
以下，对通式(1)表示的化合物进行说明。
Ar1表示具有取代基的苯基。
这里，该苯基具有选自卤素原子及可被卤素原子或羟基取代的低级烷基的1～3个原子或基团作为取代基。取代基的数目较好为2个或3个。多个基团取代时，这些取代基可以是相同的原子或基团，也可以是部分不同的原子及/或基团，还可以是全部不同的原子及/或基团。
取代基为2个时，其取代位置较好为2位和5位，取代基为3个时，较好为2位、3位及6位。
以下，对在Ar1表示的苯基上取代的原子及取代基进行说明。
卤素原子表示氯原子、氟原子、溴原子或碘原子。其中，优选氯原子及氟原子，特好为氟原子。
可被卤素原子或羟基取代的低级烷基除了表示无取代的低级烷基以外，还表示被前述卤素原子或羟基取代了的低级烷基。
低级烷基表示碳数1～6的直链状、支链状或环状烷基。因此，作为低级烷基的具体例，可例举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、正己基、环丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、环丙基乙基、环戊基、环己基等。
被卤素原子或羟基取代了的低级烷基中，对卤素原子或羟基的取代数无特别限定，只要可取代即可，优选1～3个。此外，多个原子或基团取代时，可以是相同的原子或基团取代也可以是不同的原子或基团取代，但优选相同的原子或基团取代。因此，作为被卤素原子或羟基取代了的低级烷基，可例举氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2-二氟乙基、2-三氟乙基、1-氟乙基、1-二氟乙基、1，2-二氟乙基、羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基等。
因此，作为Ar1的具体例，可例举2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2，3，6-三氯苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，3，5-三氟苯基、2，3，6-三氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，5-二甲基苯基、3-氯-2-甲基苯基、3-氟-2-甲基苯基、5-氯-2-甲基苯基、5-氟-2-甲基苯基、2-氯-5-甲基苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氯-5-甲基苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氯甲基苯基、3-氯甲基苯基、2-二氯甲基苯基、3-二氯甲基苯基、2-三氯甲基苯基、3-三氯甲基苯基、2-氟甲基苯基、3-氟甲基苯基、4-氟甲基苯基、2-二氟甲基苯基、3-二氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-氯-5-氯甲基苯基、2-氯-5-二氯甲基苯基、2-氯-5-三氯甲基苯基、2-氯-5-氟甲基苯基、2-氯-5-二氟甲基苯基、2-氯-5-三氟甲基苯基、5-氯-2-氯甲基苯基、5-氯-2-氟甲基苯基、5-氯-2-二氟甲基苯基、5-氯-2-三氟甲基苯基、2-氟-5-氯甲基苯基、2-氟-5-氟甲基苯基、2-氟-5-二氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、5-氟-2-氯甲基苯基、5-氟-2-氟甲基苯基、5-氟-2-二氟甲基苯基、5-氟-2-三氟甲基苯基、2-甲基-5-氯甲基苯基、2-甲基-5-氟甲基苯基、2-甲基-5-二氟甲基苯基、2-甲基-5-三氟甲基苯基、2-氯甲基-5-甲基苯基、2-氟甲基-5-甲基苯基、2-二氯甲基-5-甲基苯基、2-三氟甲基-5-甲基苯基、5-氯-2-氟苯基、2-氯-5-氟苯基、5-氯-2-羟基甲基苯基、5-氟-2-羟基甲基苯基、2-氯-5-羟基甲基苯基、2-氟-5-羟基甲基苯基、2，3-二氟-5-羟基甲基苯基、2，6-二氟-5-羟基甲基苯基等。其中，优选2，5-二氟苯基及2，3，6-三氟苯基。
以下，对Ar2的进行说明。
Ar2表示可具有取代基的苯基或可具有取代基的杂环基。
这里，可具有取代基的苯基除了表示无取代基的苯基以外，还表示具有1个或者相同或不同的2个取代基的苯基，所述取代基选自可被卤素原子取代的低级烷基、羟基、可被取代的低级烷氧基及卤素原子。取代基为1个时，其取代位置较好为4位，取代基为2个时，最好在3位和4位或者3位和5位被取代。
作为该苯基的取代基的可被卤素原子取代的低级烷基是指与作为前述Ar1的取代基进行了说明的可被卤素原子取代的低级烷基相同的基团。
作为该苯基的取代基的可被取代的低级烷氧基中的低级烷氧基是指以前述低级烷基为构成成分的烷氧基，这些低级烷氧基还可被卤素原子取代。因此，作为可被取代的低级烷氧基，例如可例举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基等。其中优选甲氧基及三氟甲氧基。
作为该苯基的取代基的卤素原子可例举与作为前述Ar1上的取代基进行了说明的卤素原子相同的原子，优选氯原子和氟原子，特好为氟原子。
可具有取代基的杂环基中的杂环基表示单环或二环性的杂环基，具体表示吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻吩-2-基、苯并呋喃-6-基、二氢苯并呋喃-6-基或嘧啶-5-基等。与Ar2为可具有取代基的苯基时同样，这些杂环基可被1个或者相同或不同的2个基团或原子取代，所述基团或原子选自可被卤素原子取代的低级烷基、羟基、可被取代的低级烷氧基及卤素原子。即，被多个基团或原子取代时，这些基团或原子可以相同也可以各自不同。
Ar2为具有取代基的吡啶-2-基、具有取代基的吡啶-3-基或嘧啶-5-基时，较好的是取代基在相对于与硫原子的键对位的1处取代。即，Ar2为具有取代基的吡啶-2-基时，较好的是基团或原子在5位取代，Ar2为具有取代基的吡啶-3-基时，较好的是基团或原子在6位取代，Ar2为具有取代基的嘧啶-5-基时，较好的是基团或原子在2位取代。
因此，作为Ar2，具体可例示苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、4-丙基苯基、4-异丙基苯基、4-环丙基苯基、4-丁基苯基、4-叔丁基苯基、4-环丁基苯基、4-环戊基苯基、4-环己基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2-甲基-4-乙基苯基、3-甲基-4-乙基苯基、3-乙基-4-甲基苯基、4-氯甲基苯基、4-二氯甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氟甲基苯基、2-二氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3-氟甲基苯基、3-二氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-氟甲基苯基、4-二氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氯甲基-3-甲基苯基、4-三氟甲基-3-甲基苯基、5-三氯甲基-3-甲基苯基、5-三氟甲基-3-甲基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、4-氯-3-甲基苯基、4-氟-3-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、3-氟-4-氟甲基苯基、3-氟-4-二氟甲基苯基、5-氯-3-甲基苯基、5-氟-3-甲基苯基、3-氟-4-三氟甲基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、3-氯-4-乙氧基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、4-氟-3-乙氧基苯基、4-氯-3-乙氧基苯基，吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、5-(氯甲基)吡啶-2-基、5-(二氯甲基)吡啶-2-基、5-(三氯甲基)吡啶-2-基、5-(氟甲基)吡啶-2-基、5-(二氟甲基)吡啶-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-羟基吡啶-2-基、5-甲氧基吡啶-2-基、5-乙氧基吡啶-2-基、3-氯吡啶-2-基、3-氟吡啶-2-基、4-氯吡啶-2-基、4-氟吡啶-2-基、5-氯吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、6-氯吡啶-2-基、6-氟吡啶-2-基、5-氯-3-甲基吡啶-2-基、5-氟-3-甲基吡啶-2-基、5-氯-4-甲基吡啶-2-基、5-氟-4-甲基吡啶-2-基、5-氯-6-甲基吡啶-2-基、5-氟-6-甲基吡啶-2-基、5-三氟甲基-4-甲基吡啶-2-基，吡啶-3-基、2-甲基吡啶-3-基、4-甲基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-(氯甲基)吡啶-3-基、6-(二氯甲基)吡啶-3-基、6-(三氯甲基)吡啶-3-基、2-(氟甲基)吡啶-3-基、2-(二氟甲基)吡啶-3-基、2-(三氟甲基)吡啶-3-基、4-(氟甲基吡啶)-3-基、4-(二氟甲基)吡啶-3-基、4-(三氟甲基)吡啶-3-基、5-(氟甲基)吡啶-3-基、5-(二氟甲基)吡啶-3-基、5-(三氟甲基)吡啶-3-基、6-(氟甲基)吡啶-3-基、6-(二氟甲基)吡啶-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、2-氯吡啶-3-基、2-氟吡啶-3-基、4-氯吡啶-3-基、4-氟吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基、5-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、6-氟吡啶-3-基、6-氯-4-甲基吡啶-3-基、6-氟-4-甲基吡啶-3-基、6-氯-5-甲基吡啶-3-基、6-氟-5-甲基吡啶-3-基、5-甲基-6-三氟甲基吡啶-3-基，噻吩-2-基、3-甲基噻吩-2-基、4-甲基噻吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基、5-三氯甲基噻吩-2-基、5-三氟甲基噻吩-2-基、5-羟基噻吩-2-基、5-氯噻吩-2-基、5-氟噻吩-2-基，苯并呋喃-6-基、3-甲基苯并呋喃-6-基、5-甲基苯并呋喃-6-基，2，3-二氢苯并呋喃-6-基、3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基、5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基，嘧啶-5-基、2-甲基嘧啶-5-基、2-氯嘧啶-5-基、2-氟嘧啶-5-基、2-三氯甲基嘧啶-5-基、2-三氟甲基嘧啶-5-基等。
其中，较好的是苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-三氯甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、4-氯-3-甲基苯基、4-氟-3-甲基苯基、5-氯吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、5-(氟甲基)吡啶-2-基、5-(二氟甲基)吡啶-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-氯吡啶-3-基、6-氟吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-(氟甲基)吡啶-3-基、6-(二氟甲基)吡啶-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、2-(三氟甲基)嘧啶-5-基、5-氯噻吩-2-基、5-氟噻吩-2-基、苯并呋喃-6-基、2，3-二氢苯并呋喃-6-基等，更好的是苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、3，4-二氟苯基、4-氯-3-甲基苯基、4-氟-3-甲基苯基、3，5-二氟苯基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基及苯并呋喃-6-基。
X表示-S-、-SO-或-SO2-。特别是通式(1)表示的化合物中的X为-SO-或-SO2-的化合物在体内可发挥良好的作用。
Y表示氢原子、-NR1R2或-OR1′。
Y为-NR1R2时，作为R1及R2，具体可例示以下所示的基团，但只要是在生物体内通过代谢作为Y生成-NH2的基团都可以，没有特别限定。
R1表示氢原子、低级烷基或羟基。低级烷基与前述同样表示碳数1～6的直链状、支链状或环状的烷基，优选甲基及乙基。R1特好为氢原子或甲基。
R2表示氢原子、可具有取代基的低级烷基、低级烷酰基、可具有取代基的烷氧基羰基、可具有取代基的低级烷氧基、可具有取代基的氨基、膦酰基、可具有取代基的苯基或可具有取代基的芳香族杂环基。
R2为可具有取代基的低级烷基时的可具有取代基的低级烷基除了表示无取代的低级烷基之外，还表示具有选自低级烷酰基、羧基、低级烷氧基羰基、羟基、可具有取代基的低级烷氧基、巯基、低级烷硫基、低级烷基亚硫酰基、低级烷基磺酰基、可具有取代基的氨基、卤素原子、可具有取代基的苯基及可具有取代基的芳香族杂环基的1～3个基团作为取代基的低级烷基。多个基团取代时，它们可以相同，可以部分相同，也可以全部不同。
这里，作为可具有取代基的低级烷基中的低级烷基，可例举与前述相同的基团，较好为甲基、乙基、丙基及叔丁基，更好为甲基或乙基。
以下，对R2为可具有取代基的低级烷基时的低级烷基上取代基进行说明。
低级烷酰基是指碳数2～6的直链状及支链状的烷酰基，例如可例举乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基等。
低级烷氧基羰基是指具有前述低级烷基作为其构成成分的低级烷氧基羰基，表示甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等。
可具有取代基的低级烷氧基中的低级烷氧基是指与作为Ar1上的取代基进行了说明的低级烷氧基相同的基团，例如可例举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、环丙氧基、环戊氧基、环丙基甲氧基等。其中较好的是甲氧基和乙氧基。这些低级烷氧基还可被羧基、烷氧基羰基、羟基或吡啶基等杂环基取代。因此，作为可被取代的低级烷氧基，作为优选基团可例举甲氧基、乙氧基、羧基甲氧基、甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基甲氧基、2-羟基乙氧基、吡啶-3-基-甲氧基等，作为更好的基团可例举甲氧基、乙氧基、羧基甲氧基、乙氧基羰基甲氧基、2-羟基乙氧基、吡啶-3-基-甲氧基等。
低级烷硫基是指具有前述低级烷基作为构成成分的低级烷硫基，例如可例示甲硫基、乙硫基、丙硫基、叔丁硫基、环丙硫基等。
低级烷基亚硫酰基是指具有前述低级烷基作为构成成分的低级烷基亚硫酰基，例如可例举甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、丙基亚硫酰基、叔丁基亚硫酰基、环丙基亚硫酰基等。
低级烷基磺酰基是指具有前述低级烷基作为构成成分的低级烷基磺酰基，例如可例示甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、叔丁基磺酰基、环丙基磺酰基等。
可具有取代基的氨基除了表示无取代基的氨基以外，还表示被选自低级烷基、低级烷酰基、低级烷氧基羰基及含氮杂环基的1个取代基取代了的氨基，例如可例示氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基等。其中优选二甲基氨基。
卤素原子与前述同样，表示氯原子、氟原子、溴原子或碘原子。
可具有取代基的苯基除了表示无取代的苯基以外，还表示被1～3个羟基或低级烷氧基取代了的苯基。对取代基的取代位置无特别限定，有多个取代基时，可被相同的取代基取代，取代基可部分相同也可以是全部不同的基团。因此，作为可被取代的苯基的具体例，可例举苯基、3-羟基苯基、3，4-二羟基苯基、3-羟基-4-甲氧基苯基、3，5-二羟基苯基、3-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基等。
可具有取代基的芳香族杂环基是指可被上述低级烷基取代的含氮芳香族杂环基，除了表示无取代的吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑啉基、三唑基以外，还表示甲基吡啶基、甲基哒嗪基、甲基嘧啶基、甲基吡嗪基等。
此外，R2为被羟基取代了的低级烷基时，该羟基可进一步被可在生物体内被水解而生成该羟基的取代基取代。对该取代基的种类无特别限定，可使用公知具有上述性质的取代基，例如可例举被取代的羰基或膦酰基这样的可生成酯键等的取代基。作为被取代的羰基，具体可例示烷酰基、苯甲酰基、芳香族杂环羰基等。这些基团还可被羟基、氨基或羧基取代。因此，作为可具有取代基的低级烷基中的取代基，可例举乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、羟基乙酰氧基、氨基乙酰氧基、草酰氧基、羧基乙酰氧基、羧基丙酰氧基、羧基丁酰氧基、苯甲酰氧基、羧基苯甲酰氧基、吡啶基羰氧基、羧基吡啶基羰氧基、膦酰氧基等。
因此，作为R2表示的可具有取代基的低级烷基，可例示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基戊基、正己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，乙酰基甲基、1-乙酰基乙基、2-乙酰基乙基、3-乙酰基丙基，羧基甲基、2-羧基乙基、3-羧基丙基、2-羧基丙基，甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、丁氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基乙基、2-乙氧基羰基乙基、2-丙氧基羰基乙基、2-丁氧基羰基乙基、2-叔丁氧基羰基乙基，羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、1，2-二羟基乙基、1-羟基甲基-2-羟基乙基、1-羟基丙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、1-羟基丁基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、2-羟基环丙基、2-羟基环丁基、4-羟基环己基，乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、羟基乙酰氧基甲基、氨基乙酰氧基甲基、草酰氧基、羧基乙酰氧基甲基、羧基丙酰氧基甲基、苯甲酰氧基甲基、羧基苯甲酰氧基甲基、吡啶基羰氧基甲基、羧基吡啶基羰氧基甲基、膦酰氧基甲基，甲氧基甲基、乙氧基甲基、羧基甲氧基甲基、甲氧基羰基甲氧基甲基、乙氧基羰基甲氧基甲基、2-羟基乙氧基甲基、(吡啶-3-基-甲氧基)甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基异丙基、甲氧基丁基，巯基甲基，甲硫基甲基、乙硫基甲基、2-甲硫基乙基、2-乙硫基乙基、3-甲硫基丙基、2-甲硫基丙基、3-乙硫基丙基，甲基亚硫酰基甲基、乙基亚硫酰基甲基、2-甲基亚硫酰基乙基、2-乙基亚硫酰基乙基、3-甲基亚硫酰基丙基、3-乙基亚硫酰基丙基，甲基磺酰基甲基、乙基磺酰基甲基、2-甲基磺酰基乙基、2-乙基磺酰基乙基、3-甲基磺酰基丙基、2-甲基磺酰基丙基、3-乙基磺酰基丙基，氨基甲基、二甲基氨基甲基、乙酰基氨基甲基、丙酰基氨基甲基、丁酰基氨基甲基、2-氨基乙基、2-乙酰基氨基乙基、2-丙酰基氨基乙基、2-丁酰基氨基乙基、1-乙酰基氨基乙基、1-丙酰基氨基乙基、1-丁酰基氨基乙基、甲氧基羰基氨基甲基、乙氧基羰基氨基甲基、叔丁氧基羰基氨基甲基、2-甲氧基羰基氨基乙基、2-乙氧基羰基氨基乙基、2-叔丁氧基羰基氨基乙基，氯甲基、氟甲基、2-氯乙基、2-氟乙基，苯基甲基、3-羟基苯基甲基、3，4-二羟基苯基甲基、3-羟基-4-甲氧基苯基甲基、3，5-二羟基苯基甲基、3-甲氧基苯基甲基、3，4-二甲氧基苯基甲基、3，4，5-三甲氧基苯基甲基，2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、3-甲基-4-吡啶基甲基、2-哒嗪基甲基、2-嘧啶基甲基、4-嘧啶基甲基、2-吡嗪基甲基、1H-咪唑-2-基-甲基、1H-吡唑-5-基-甲基、1H-三唑-5-基-甲基等。
R2为低级烷酰基时的低级烷酰基是指碳数2～6的直链状及支链状的烷酰基，例如可例举乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基等。
R2为可具有取代基的低级烷氧基羰基时的可具有取代基的低级烷氧基羰基是指可被羟基或芳香族杂环基取代的上述低级烷氧基，例如可例举羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、2-羟基乙氧基羰基、吡啶基氧基羰基等。
R2为可具有取代基的低级烷氧基时的可具有取代基的低级烷氧基是指可被羟基或芳香族杂环基取代的上述低级烷氧基，例如可例举甲氧基、乙氧基、2-羟基乙氧基、2-吡啶基甲氧基等。
R2为可具有取代基的氨基时的可具有取代基的氨基除了表示无取代的氨基以外，还表示甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、2-羟基乙基氨基、2-吡啶基氨基、乙酰基氨基等。可具有取代基的氨基还可以是含有构成该氨基的氮原子作为构成成分的具有取代基的脂肪族杂环基，例如可例示吗啉-4-基、哌啶子基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基等。
R2为可具有取代基的苯基时的可具有取代基的苯基除了表示无取代的苯基以外，还表示可被选自低级烷基、羟基低级烷基、羟基、氨基羰基、甲基氨基羰基及二甲基氨基羰基的1个取代基取代的苯基。这些取代基最好相对于该苯基和氨基的键在对位取代。因此，作为可具有取代基的苯基，可例示苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-羟基甲基苯基、4-羟基苯基、4-氨基羰基苯基、4-甲基氨基羰基苯基、4-二甲基氨基羰基苯基等。
作为R2为杂环基时的芳香族杂环基，可例举5元或6元的含氮芳香族杂环基，例如可例示2-吡啶基、3-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-哒嗪基、1H-咪唑-2-基、1H-吡唑-5-基、1H-三唑-5-基等。
其中，作为R2，较好的基团可例举氢原子、甲基、乙基、叔丁基、环丙基、羧基甲基、2-羧基乙基、2-(乙氧基羰基)乙基、羟基甲基、2-羟基乙基、4-羟基环己基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、乙酰氧基甲基、甲硫基丙基、甲基亚硫酰基丙基、甲基磺酰基丙基、甲基羰基氨基乙基、甲氧基羰基氨基乙基、叔丁氧基羰基氨基乙基、2-氯乙基、羟基乙酰氧基甲基、二甲基氨基甲基、羧基甲氧基甲基、甲氧基羰基甲氧基甲基、乙氧基羰基甲氧基甲基、2-羟基乙氧基甲基、(吡啶-3-基甲氧基)甲基、巯基甲基、乙酰基及甲氧基等。更好的基团可例举氢原子、甲基、乙基、环丙基、羧基甲基、2-羧基乙基、羟基甲基、2-羟基乙基、乙酰氧基甲基、甲基亚硫酰基丙基、甲基磺酰基丙基、甲氧基羰基氨基乙基、羟基乙酰氧基甲基、二甲基氨基甲基、羧基甲氧基甲基、乙氧基羰基甲氧基甲基、2-羟基乙氧基甲基、(吡啶-3-基甲氧基)甲基、巯基甲基、乙酰基及甲氧基。最好的基团可例举氢原子、甲基、乙基、羟基甲基、2-羟基乙基、二甲基氨基甲基及甲氧基。
作为-NR1R2表示的取代基，较好的基团可例举氨基、甲基氨基、二甲基氨基、(羟基甲基)氨基、N-甲基-N-(羟基甲基)氨基、(2-羟基乙基)氨基、N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基。
此外，R1和R2可与它们所结合的氮原子一起形成饱和杂环基。该饱和杂环基表示除该氮原子以外可具有选自氮原子、氧原子及硫原子的相同或不同的1～3个原子作为构成成分的4～7元饱和杂环基，作为具体例可例举氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、唑烷基、异
Figure 2006800114398_1
唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、六氢嘧啶基、四氢哒嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、高吗啉基等。
其中，较好的是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、吗啉基、硫代吗啉基及高哌嗪基，更好的是哌啶基、哌嗪基、吗啉基及硫代吗啉基。
这些4～7元饱和杂环基可被选自低级烷基、羟基低级烷基、羟基、氧代基、氨基及卤素原子的1个或者相同或不同的2～3个基团取代。这些取代基只要能够取代即可，可以在相同原子上取代，也可以在不同原子上取代。可取代该饱和杂环基的低级烷基和卤素原子可例举与前述相同的基团和原子。
4～7元饱和杂环基为硫代吗啉基时，较好的情况是1个或2个氧代基取代硫原子。
因此，作为R1和R2与它们所结合的氮原子一起形成可具有取代基的4～7元饱和杂环基时的具体例，可例举氮杂环丁烷-1-基、3-甲基氮杂环丁烷-1-基、2，2-二甲基氮杂环丁烷-1-基、3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、2-氧代氮杂环丁烷-1-基、3-氧代氮杂环丁烷-1-基、3-氟氮杂环丁烷-1-基、3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-1-基、2，2-二甲基吡咯烷-1-基、3，3-二甲基吡咯烷-1-基、2-羟基吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、3，4-二羟基甲基吡咯烷-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、3-氧代吡咯烷-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、3-氨基吡咯烷-1-基，吡唑烷-1-基、2-甲基吡唑烷-1-基、2-羟基吡唑烷-1-基、3-氧代吡唑烷-1-基、3，5-二氧代吡唑烷-1-基，咪唑烷-1-基、3-甲基咪唑烷-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、4-氧代咪唑烷-1-基、3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基、3-甲基-4-氧代咪唑烷-1-基、2，2-二甲基咪唑烷-1-基，哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、2，2-二甲基哌啶-1-基、3，3-二甲基哌啶-1-基、4，4-二甲基哌啶-1-基、4-羟基甲基哌啶-1-基、4-羟基哌啶-1-基、2-氧代哌啶-1-基、3-氧代哌啶-1-基、4-氧代哌啶-1-基、4-氨基哌啶-1-基、4-氟哌啶-1-基、4-氯哌啶-1-基、3，3-二氟哌啶-1-基、4，4-二氟哌啶-1-基、3，3-二氯哌啶-1-基、4，4-二氯哌啶-1-基，哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-异丙基哌嗪-1-基、2-环丙基哌嗪-1-基、3-环丙基哌嗪-1-基、4-环丙基哌嗪-1-基、4-环丁基哌嗪-1-基、2，2-二甲基哌嗪-1-基、3，3-二甲基哌嗪-1-基、2，6-二甲基哌嗪-1-基、2-环丙基-4-甲基哌嗪-1-基、3-环丙基-4-甲基哌嗪-1-基、3，4，5-三甲基哌嗪-1-基、2，2，4-三甲基哌嗪-1-基、3，3，4-三甲基哌嗪-1-基、4-羟基甲基哌嗪-1-基、4-羟基哌嗪-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、3-氧代哌嗪-1-基、2-氧代-4-甲基哌嗪-1-基、3-氧代-4-甲基哌嗪-1-基、2，3-二氧代哌嗪-1-基、3，5-二氧代哌嗪-1-基、2，6-二氧代哌嗪-1-基、2，3二氧代-4-甲基哌嗪-1-基、3，5-二氧代-4-甲基哌嗪-1-基、3，3，4-三甲基-5-氧代哌嗪-1-基、2，2，4-三甲基-3-氧代哌嗪-1-基，六氢哒嗪-1-基、2-甲基六氢哒嗪-1-基、3，3-二甲基六氢哒嗪-1-基、4，4-二甲基六氢哒嗪-1-基、6-羟基六氢哒嗪-1-基、3-氧代六氢哒嗪-1-基、6-氧代六氢哒嗪-1-基，六氢嘧啶-1-基、2-甲基六氢嘧啶-1-基、3-甲基六氢嘧啶-1-基、2，2-二甲基六氢嘧啶-1-基、4，4-二甲基六氢嘧啶-1-基、5，5-二甲基六氢嘧啶-1-基、6，6-二甲基六氢嘧啶-1-基、2-氧代六氢嘧啶-1-基、4-氧代六氢嘧啶-1-基、5-六氢嘧啶-1-基、6-氧代六氢嘧啶-1-基，吗啉-4-基、2，2-二甲基吗啉-4-基、3，3-二甲基吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基、2，2-二甲基硫代吗啉-4-基、3，3-二甲基硫代吗啉-4-基、2-氧代硫代吗啉-4-基、1，1-二氧代硫代吗啉-4-基，高哌嗪-1-基、2-甲基高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、4-环丙基高哌嗪-1-基、2，2-二甲基高哌嗪-1-基、3，3-二甲基高哌嗪-1-基、5，5-二甲基高哌嗪-1-基、6，6-二甲基高哌嗪-1-基、7，7-二甲基高哌嗪-1-基、3，4，5-三甲基高哌嗪-1-基、2-氧代高哌嗪-1-基、3-氧代高哌嗪-1-基、5-氧代高哌嗪-1-基、6-氧代高哌嗪-1-基、7-氧代高哌嗪-1-基、2-氧代-4-甲基高哌嗪-1-基、3-氧代-4-甲基高哌嗪-1-基、5-氧代-4-甲基高哌嗪-1-基、6-氧代-4-甲基高哌嗪-1-基、7-氧代-4-甲基高哌嗪-1-基、2，3-二氧代高哌嗪-1-基、2，3-二氧代-4-甲基高哌嗪-1-基等。其中，优选4-羟基哌啶-1-基、3-氧代哌嗪-1-基及吗啉-1-基。
Y为-OR1′时，R1′表示氢原子或可被羟基取代的低级烷基。低级烷基与前述同样表示碳数1～6的直链状、支链状或环状的烷基，该烷基可被1～2个羟基取代。对羟基的取代位置无特别限定，只要可取代即可。因此，作为R1′，可例举氢原子、甲基、乙基、羟基甲基、羟基乙基等。其中优选氢原子、甲基及乙基。
Z表示氧原子或硫原子。
R3表示氢原子、低级烷基或卤素原子。低级烷基与前述同样表示碳数1～6的直链状、支链状或环状的烷基，卤素原子也表示与前述同样的原子。其中优选氢原子、甲基及氯原子。
对通式(1)中的各取代基的组合无特别限定，较好的取代基的组合的一例是Ar1为2，5-二氟苯基，Ar2为4-氟苯基，X为-SO-，Y为二甲基氨基，Z为氧原子，R3为甲基。
此外，Ar1为2，5-二氟苯基或2，3，6-三氟苯基，Ar2为苯基、4-氟苯基或6-(三氟甲基)吡啶-3-基，X为-SO2-，Y为(羟基甲基)氨基或氨基，Z为氧原子，R3为甲基也是较好的取代基的组合的一例。
作为较好的取代基的组合的例子，例如可例举Ar1为2，5-二氟苯基，Ar2为4-氟苯基，X为-SO2-，Y为(羟基甲基)氨基，Z为氧原子，R3为甲基；Ar1为2，3，6-三氟苯基，Ar2为4-氟苯基，X为-SO2-，Y为(羟基甲基)氨基，Z为氧原子，R3为甲基；Ar1为2，3，6-三氟苯基，Ar2为苯基，X为-SO2-，Y为(羟基甲基)氨基，Z为氧原子，R3为甲基；Ar1为2，3，6-三氟苯基，Ar2为6-(三氟甲基)吡啶-3-基，X为-SO2-，Y为(羟基甲基)氨基，Z为氧原子，R3为甲基。
本发明的通式(1)表示的化合物也会存在立体异构体或来自不对称碳原子的旋光异构体，这些立体异构体、旋光异构体及它们的混合物都包括在本发明的范围内。
本发明的通式(1)表示的化合物的盐只要是医药品可接受的盐即可，对其无特别限定，具体可例举盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硝酸盐及硫酸盐等无机酸盐类，苯甲酸盐、甲磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐及对甲苯磺酸盐等有机磺酸盐类，以及乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐及苦杏仁酸盐等有机羧酸盐类等。
此外，通式(1)表示的化合物具有酸性基团时，也可与碱金属离子或碱土金属离子形成盐。溶剂合物只要是医药品可接受的即可，无特别限定，具体可例举水合物、乙醇合物等。
以下，对本发明的通式(1)表示的化合物的制备方法进行说明。
本发明的通式(1)表示的化合物、其盐或它们的溶剂合物可通过已知的常规的化学制备方法的组合而制得，以下对具备代表性的合成方法进行说明。
以下，对于本发明的通式(1)中的Z为氧原子的吡啶化合物(1：Z＝O)，示例具有代表性的制备方法。
(式中，Ar1、Ar2、R1、R2、R3、R1′及Y如前所述。)
1)醇衍生物(3)的制备方法
Figure S2006800114398D00161
(式中，Ar1及R3如前所述。)
在甲苯或乙醚等溶剂中，通过使2，5-二溴吡啶衍生物(2)与当量的有机金属试剂(具备代表性的是有机锂试剂或格利雅试剂)反应，可选择性地将吡啶的5位锂化。通过在该溶液中加入作为亲电子试剂的以Ar1-CHO表示的醛，可获得醇衍生物(3)。
另一方法是，在上述反应中，通过加入作为亲电子试剂的二甲基甲酰胺或甲酸乙酯，可获得醛衍生物(4)。在四氢呋喃或乙醚等溶剂中，通过在醛衍生物(4)中加入由Ar1-Br或Ar1-H和当量至2等量的有机金属试剂(具备代表性的是有机锂试剂)调制的Ar1-Li，也可合成醇衍生物(3)。
上述制备工序中使用的芳基甲醛(Ar1-CHO)、芳基溴化物(Ar1-Br)或芳基(Ar1-H)或2，5-二溴吡啶衍生物(2)都是公知化合物，或者可以通过组合本领域普通技术人员公知的方法而制备。
2)硫醚衍生物(6)的制备方法
Figure S2006800114398D00162
(式中，L表示离去基团，Ar1、Ar2及R3如前所述。)
将醇衍生物(3)转变为化合物(5)后，通过在碱存在下使所得化合物(5)和硫醇化合物(Ar2-SH)反应，可制得硫醚化合物(6)。这种情况下，硫醇化合物也可以碱金属盐或碱土金属盐(例如，锂、钠、钾)的形式使用。
化合物(5)和硫醇化合物(Ar2-SH)的反应温度通常为-20～200℃，较好为室温～60℃。根据化合物(5)或硫醇化合物(Ar2-SH)的种类，有时最好采用高于上述温度的反应温度。此外，有时最好在封管中进行反应。反应温度通常为0.5小时～1天。
作为碱，可例举碱金属或碱土金属的氢化物(例如，氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙)，碱金属或碱土金属的酰胺类(例如，氨基锂、氨基钠、二异丙基氨基锂、二环己基氨基锂、六甲基二硅氨基锂、六甲基二硅氨基钠、六甲基二硅氨基钾)，碱金属或碱土金属的低级醇盐(例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾)，碱金属、碱土金属的氢氧化物(例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡)，碱金属、碱土金属或银的碳酸盐(例如，碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸银)，碱金属的碳酸氢盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾)，烷基锂(例如，正丁基锂)或烷基格利雅试剂(例如，溴化甲基镁)，氧化银等无机碱或胺类(例如，三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉)，碱性杂环化合物(例如，二甲基氨基吡啶吡啶-、咪唑、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯、1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯、1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷)等有机碱等。
作为溶剂，可例举醇类溶剂、醚类溶剂、卤素类溶剂、芳香族溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂、酮类溶剂、亚砜类溶剂、水，也可混合使用2种以上的上述溶剂。其中，优选二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚等。
具有离去基团L的化合物(5)可由醇衍生物(3)通过利用公知方法将羟基转变为离去基团而制得。作为以L表示的离去基团，可例举卤素原子(氯、溴、碘等)、可被卤化的C1-6烷基磺酰氧基(甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等)、可具有取代基的C6-10芳烃基磺酰氧基等。作为芳烃基磺酰氧基的取代基，可例举1～3个卤素原子、可被卤化的C1-6烷基、C1-6烷氧基等。作为离去基团的较好例子，可例举苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、1-萘磺酰氧基、2-萘磺酰氧基等。
在上述制备工序中使用的硫醇化合物(Ar2-SH)是公知化合物，或者可以通过组合本领域普通技术人员公知的方法而制备。
3)吡啶-2-羧酸衍生物(7)的制备方法
Figure S2006800114398D00181
(式中，Ar1、Ar2及R3如前所述。)
在2-溴吡啶衍生物(6)中加入有机金属试剂并搅拌后，加入作为亲电子试剂的二氧化碳，藉此可制得吡啶-2-羧酸衍生物(7)。
作为有机溶剂，可采用四氢呋喃或乙醚等醚类溶剂，甲苯等烃类溶剂或六甲基磷酰胺(HMPA)，或者它们的组合。作为有机金属试剂，使等量～过量、较好是等量的烷基锂(例如，正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、苯基锂等)反应。反应温度通常为-100～50℃，较好为-78～0℃。搅拌时间通常为0.1小时～1天。
在该反应溶液中加入作为亲电子试剂的气体或固体的二氧化碳。反应温度通常为-100～50℃，较好为-78～0℃。反应时间通常为0.1小时～1天。
4)吡啶-2-羧酸衍生物(9)的制备方法
Figure S2006800114398D00182
(式中，Ar1、Ar2及R3如前所述。)
在2-溴吡啶衍生物(6)中加入有机金属试剂并搅拌后，加入作为亲电子试剂的二甲基甲酰胺或甲酸乙酯等甲酸酯，藉此可制得吡啶-2-甲醛衍生物(8)。
作为有机溶剂，可采用四氢呋喃或乙醚等醚类溶剂，甲苯等烃类溶剂或六甲基磷酰胺(HMPA)，或者它们的组合。作为有机金属试剂，使等量～过量、较好是等量的烷基锂(例如，正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、苯基锂等)反应。反应温度通常为-100～50℃，较好为-78～0℃。搅拌时间通常为0.1小时～3天。
在该反应溶液中加入二甲基甲酰胺或甲酸乙酯等甲酸酯。
反应温度通常为-100～50℃，较好为-78～0℃。反应时间通常为0.1小时～3天。在溶剂中利用氧化剂氧化所得吡啶-2-甲醛衍生物(8)，藉此可制得吡啶-2-羧酸衍生物(9)。
反应温度通常为-20～200℃，较好为0～100℃，反应时间为0.5小时～3天。作为溶剂，可例举有机酸(例如，甲酸、乙酸)、醇类溶剂、醚类溶剂、卤素类溶剂、芳香族溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂、酮类溶剂、亚砜类溶剂、水，也可混合使用2种以上的上述溶剂。其中，优选甲酸、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇等。
作为氧化剂，可例举过氧化氢、有机过氧化物(例如，过甲酸、过乙酸、间氯过苯甲酸)、偏高碘酸盐(例如，偏高碘酸钠)、硝酸酰基酯、四氧化二氮、卤素、N-卤素化合物(例如，N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺)、氢过氧化物(例如，过氧化氢叔丁基)、碘苯二乙酸酯、二氯化碘苯、二亚氯酸叔丁酯、硫酰氯、单态氧、臭氧、氧化硒、亚硒酸等。
具体的反应条件的例子例举如下。于甲酸溶剂中在吡啶-2-甲醛衍生物(8)中加入1～2当量的过氧化氢，室温下处理约1小时～2天，藉此可制得吡啶-2-羧酸衍生物(9)。
5)吡啶-2-羧酰胺衍生物(1aN)、(1cN)的制备方法
关于本发明的吡啶衍生物，吡啶-2-羧酰胺衍生物(1aN)或(1cN)如下所述，可通过溶剂中加入吡啶-2-羧酸衍生物(7)或(9)、伯胺或仲胺(HNR1R2)或其盐及缩合剂而制得。
Figure S2006800114398D00191
(式中，Ar1、Ar2、R1、R2及R3如前所述。)
反应温度通常为-20～200℃，较好为0～50℃，反应时间通常为0.5小时～3天。作为溶剂，可例举醚类溶剂、卤素类溶剂、芳香族溶剂、醇类溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂、酮类溶剂、亚砜类溶剂、水，也可混合使用2种以上的上述溶剂。其中，优选四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿等。
作为缩合剂，可例举1，3-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基
Figure 2006800114398_2
等，也可在其中添加1-羟基苯并三唑及/或N-乙基二异丙胺等叔胺。
另一方法是，将吡啶-2-羧酸衍生物(7)或(9)转变为酰氯后，溶剂中加入伯胺或仲胺，藉此也可制得吡啶-2-羧酰胺衍生物(1aN)或(1cN)。
具体的反应例是，室温下在吡啶-2-羧酸衍生物(7)或(9)中加入过量的亚硫酰氯。较好的是有极少量的二甲基甲酰胺共存，使用溶剂的情况下，优选二氯甲烷、氯仿等。将其浓缩后，用溶剂稀释，加入等量至过量的胺，藉此可制得吡啶-2-羧酰胺衍生物(1aN)或(1cN)。溶剂优选四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或二甲基甲酰胺等，此时也可存在作为碱的三乙胺等叔胺或吡啶等芳胺。
在上述制备工序中使用的胺(HNR1R2)为公知化合物，或者可通过组合本领域普通技术人员公知的方法而制备。
6)吡啶-2-羧酸酯衍生物(1aO)、(1cO)的制备方法
关于本发明中的吡啶衍生物，吡啶-2-羧酸酯衍生物(1aO)或(1cO)如下所述，可通过溶剂中加入吡啶-2-羧酸衍生物(7)或(9)、醇及缩合剂而制得。
Figure S2006800114398D00201
(式中，Ar1、Ar2、R1′及R3如前所述。)
反应温度通常为-20～200℃，较好为0～50℃，反应时间通常为0.5小时～3天。作为溶剂，可例举醚类溶剂、卤素类溶剂、芳香族溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂、酮类溶剂、亚砜类溶剂，也可混合使用2种以上的上述溶剂。其中，优选甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷等。
作为缩合剂，可例举1，3-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺等，其中可共存0.1～2等量的4-二甲基氨基吡啶等胺。
另一方法是，将吡啶-2-羧酸衍生物(7)或(9)转变为酰氯后，溶剂中在碱共存下加入醇，藉此也可制得吡啶-2-羧酸酯衍生物(1aO)或(1cO)。
具体的反应例是，室温下在吡啶-2-羧酸衍生物(7)或(9)中加入过量的亚硫酰氯。较好的是有极少量的二甲基甲酰胺共存，使用溶剂的情况下，优选二氯甲烷、氯仿等。将其浓缩后，用溶剂稀释，加入等量至过量的醇及碱，藉此可制得吡啶-2-羧酸酯衍生物(1aO)或(1cO)。溶剂优选四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或二甲基甲酰胺等，此时可存在作为碱的三乙胺或吡啶等叔胺或芳胺。
在上述制备工序中使用的醇(HOR1′)为公知化合物，或者可通过组合本领域普通技术人员公知的方法而制备。
7)吡啶衍生物(1b)(1c)的制备方法
关于本发明的吡啶衍生物，亚硫酰基化合物(1b)或磺酰基化合物(1c)如下所述，可通过在溶剂中利用氧化剂氧化硫醚化合物(1a)而制得。
Figure S2006800114398D00211
(式中，Ar1、Ar2、R3及Y如前所述。)
反应温度通常为-20～150℃，较好为0～50℃，反应时间通常为0.5小时～3天。
作为溶剂，可例举醇类溶剂、醚类溶剂、卤素类溶剂、芳香族溶剂、羧酸类溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂、酮类溶剂、亚砜类溶剂、水，也可混合使用2种以上的上述溶剂。其中，优选二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、乙酸等。
作为氧化剂，可例举过氧化氢、有机过氧化物(例如，过甲酸、过乙酸、间氯过苯甲酸)、偏高碘酸盐(例如，偏高碘酸钠)、硝酸酰基酯、四氧化二氮、卤素、N-卤素化合物(例如，N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺)、氢过氧化物(例如，过氧化氢叔丁基)、碘苯二乙酸酯、二氯化碘苯、二亚氯酸叔丁酯、硫酰氯、单态氧、臭氧、氧化硒、亚硒酸等。
具体的反应条件的例子例举如下。于二氯甲烷、四氢呋喃-水、甲醇等溶剂中，加入硫醚化合物(1a)和1～2当量的间氯过苯甲酸或偏高碘酸钠，于0～100℃处理约1小时～2天，藉此可制得亚硫酰基化合物(1b)。或者，在二氯甲烷、四氢呋喃-水、甲酸或甲醇中，于0～100℃使硫醚化合物(1a)和2～5当量的氧化剂(例如，间氯过苯甲酸、偏高碘酸钠、过氧化氢、过氧化氢-钼酸铵等)反应约1小时～3天，藉此可制得砜化合物(1c)。
此外，制备具备旋光性的亚砜(1b)时，作为氧化剂采用四异丙醇钛/光学纯的酒石酸二乙酯/过氧化氢叔丁基、四异丙醇钛/光学纯的酒石酸二乙酯/过乙酸等即可。
本发明的化合物(1)中的Z为硫原子时，可通过以下方法制备本发明的吡啶衍生物。
8)吡啶-2-硫代酰胺衍生物(1：Y＝NR1R2，Z＝S)、吡啶-2-硫代羧酸酯衍生物(1：Y＝OR1′，Z＝S)的制备方法
Figure S2006800114398D00221
(式中，Ar1、Ar2、R3、X及Y如前所述。)
吡啶-2-羧酰胺衍生物(1：Y＝NR1R2，Z＝0)或吡啶-2-羧酸酯衍生物(1：Y＝OR1′，Z＝O)可通过公知方法转变为吡啶-2-硫代酰胺衍生物(1：Y＝NR1R2，Z＝S)、吡啶-2-硫代羧酸酯衍生物(1：Y＝OR1′，Z＝S)。例举一例为，于溶剂中向吡啶-2-羧酰胺衍生物(1：Y＝NR1R2，Z＝O)或吡啶-2-羧酸酯衍生物(1：Y＝OR1′，Z＝O)中加入1～5等量的劳森试剂(2，4-双(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫基-1，3-二硫杂-2，4-二膦环(2，4-bis(4-methoxyphenyl)-1，3-dithia-2，4-diphosphetane-2，4-disulfide))即可。作为溶剂，优选甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二
Figure 2006800114398_3
烷、二氯甲烷等，反应温度为0℃～200℃，优选室温～130℃，反应时间通常为0.5小时～3天。
以上例示的作为本发明化合物的吡啶衍生物(1)的制备方法中，有时必须要对氮原子、羟基、羧基等取代基进行保护，这种情况下，可采用可适当地除去的公知的一般的保护基，这些保护基在必要时可通过有机合成化学领域公知的常规方法除去。
此外，对于作为本发明化合物的吡啶衍生物(1)的Y(-NR1R2)，R1及/或R2的基团为氢原子时，可进一步实施结构转变。例举一例为，为羧酰胺(R1、R2＝H)时，在乙二醇二甲醚中通过使甲醛水溶液和氢氧化钠水溶液反应，可转变为N-(羟基甲基)羧酰胺(R1＝H，R2＝CH2OH)。
此外，R1及/或R2的基团中具有1个或多个官能团时，也可进一步实施结构转变。例如，R1及/或R2的基团中具有羟基的化合物可通过公知方法转变为酯、氨基甲酸酯或卤素等基团。另外，可以将这些基团转变为烷氧基、胺、酰胺或硫醚等基团。这种转变对于羟基以外的各种官能团也可实现，该转变方法可采用公知技术实施。用于这些转变工序的试剂、溶剂和反应条件使用本领域普通技术人员公知的即可。
本发明的通式(1)表示的化合物在体外强力抑制β淀粉样蛋白的产生·分泌。此外，本发明的通式(1)表示的化合物通过口服给药即使在体内也强力抑制β淀粉样蛋白的产生·分泌。从以上结果可认为，本发明的通式(1)表示的化合物作为β淀粉样蛋白的产生·分泌异常引起的疾病，例如阿尔茨海默氏病、唐氏综合征、与淀粉样沉着有关的疾病的预防治疗药极其有用。
特别是通式(1)中的Ar1为2，5-二氟苯基、Ar2为4-氟苯基、X为-SO-、Y为二甲基氨基、Z为氧原子、R3为甲基的下式(1-1)
Figure S2006800114398D00231
表示的化合物5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)亚硫酰基]甲基]-N，N，4-三甲基吡啶-2-羧酰胺，确认在通过口服显现效果的用量和反复给药产生免疫抑制作用的用量之间存在足够的差异，因此认为该化合物作为医药品具有良好的性质。
此外，确认通式(1)中的Ar1为2，5-二氟苯基、Ar2为4-氟苯基、X为-SO2-、Y为(羟基甲基)氨基、Z为氧原子、R3为甲基的下式(1-2)
Figure S2006800114398D00232
表示的化合物5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-N-(1-羟基甲基)-4-甲基吡啶-2-羧酰胺，通式(1)中的Ar1为2，3，6-三氟苯基、Ar2为4-氟苯基、X为-SO2-、Y为(羟基甲基)氨基、Z为氧原子、R3为甲基的下式(1-3)
表示的化合物5-[[(4-氟苯基)磺酰基](2，3，6-三氟苯基)甲基]-N-(1-羟基甲基)-4-甲基吡啶-2-羧酰胺，通式(1)中的Ar1为2，3，6-三氟苯基、Ar2为苯基、X为-SO2-、Y为(羟基甲基)氨基、Z为氧原子、R3为甲基的下式(1-4)
Figure S2006800114398D00241
表示的化合物N-(1-羟基甲基)-4-甲基-5-[(苯基磺酰基)(2，3，6-三氟苯基)甲基]吡啶-2-羧酰胺，以及通式(1)中的Ar1为2，3，6-三氟苯基、Ar2为6-(三氟甲基)吡啶-3-基、X为-SO2-、Y为(羟基甲基)氨基、Z为氧原子、R3为甲基的下式(1-5)
Figure S2006800114398D00242
表示的化合物N-(羟基甲基)-4-甲基-5-[[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基](2，3，6-三氟苯基)甲基]吡啶-2-羧酰胺通过口服给药显现与化合物(1-1)同样的效果，它们是具有相同的作为医药品的良好性质的化合物。
本发明化合物作为人体用医药品使用时，给药量成人1天1mg～1g，较好为10mg～300mg。动物用给药量根据给药目的(治疗或预防)、需处置的动物的种类和大小、感染的病原菌的种类和程度而有所不同，1天的给药量一般对应于每1kg动物体重为0.1mg～200mg，较好为0.5mg～100mg。该1天的量可1天1次或分2～4次给药。此外，1天的给药量也可根据需要超过上述量。
含有本发明化合物的医药组合物可根据给药方法选择适当的制剂，可通过常用的各种制剂的调制法调制。以本发明化合物为主剂的医药组合物的剂型可例举作为口服制剂的片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂及溶液剂、糖浆剂、酏剂、油性或水性的悬浮剂等。
作为注射剂，可在制剂中使用稳定剂、防腐剂和助溶剂，可以将含有这些助剂的溶液装入容器后，通过冷冻干燥等形成为固体制剂，制成即时调制的制剂。此外，可将1次给药量装入一个容器中，也可将多次给药量装入一个容器中。
作为外用制剂，可例示溶液剂、悬浮剂、乳剂、软膏、凝胶剂、霜剂、洗剂、喷雾剂、贴剂等。
固体制剂中除了本发明化合物之外，还可含有药学上可接受的添加物，例如可根据需要选择混合填充剂类、增量剂类、粘合剂类、崩解剂类、促溶剂类、湿润剂类、润滑剂等，然后制剂化。
作为液体制剂，可例举溶液、悬浮剂、乳剂等，作为添加剂可含有悬浮剂、乳化剂等。
实施例
以下，例举实施例具体说明本发明，但本发明的范围并不限定于下述实施例。以下实施例中没有E体、Z体的记载的情况下，所得化合物为E体或Z体中的任意一种。
参考例1：(6-溴-4-甲基吡啶-3-基)(2，5-二氟苯基)甲醇
Figure S2006800114398D00251
氩气氛下，于-78℃在2，5-二溴-4-甲基吡啶(3.00g，12.0mmol)的乙醚(120ml)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.60M，8.22ml，13.2mmol)。将反应混合物搅拌30分钟后，加入2，5-二氟苯甲醛(1.34ml，12.0mmol)。相同温度下搅拌1小时后，于室温下加入饱和氯化铵水溶液。分液操作后，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤后减压浓缩滤液，采用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝4∶1的洗脱部获得的部分减压浓缩，获得呈白色固体的标题化合物(1.26g，4.01mmol，34％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.27(3H，s)，2.53(1H，d，J＝4.2Hz)，6.22(1H，d，J＝4.2Hz)，6.95-7.06(2H，m)，7.08-7.14(1H，m)，7.29(1H，s)，8.36(1H，s).
MSm/z：314，316(M++H).
实施例1：2-溴-5-[[(4-氯苯基)硫代](2，5-二氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶
Figure S2006800114398D00252
氮气氛下，于0℃在(6-溴-4-甲基吡啶-3-基)(2，5-二氟苯基)甲醇(1.25g，3.98mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入亚硫酰氯(2.90ml，39.8mmol)及N，N-二甲基甲酰胺(0.20ml)，室温下搅拌30分钟。减压浓缩反应混合物，在残渣中加入二氯甲烷，再依次加入饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水后，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。
氮气氛下，于0℃在所得残渣的N，N-二甲基甲酰胺(45ml)溶液中依次加入4-氯苯硫醇(575mg，3.98mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液和碳酸钾(550mg，3.98mmol)，室温下搅拌30分钟。于0℃在反应混合物中加入乙酸乙酯和水，分液操作后，有机层用饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝20∶1的洗脱部获得的部分减压浓缩，获得呈白色固体的标题化合物(1.48g，3.36mmol，84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.31(3H，s)，5.77(1H，s)，6.92-7.03(2H，m)，7.19-7.25(4H，m)，7.28-7.34(1H，m)，7.29(1H，s)，8.39(1H，s).
MSm/z：440，442(M++H).
实施例2：5-[[(4-氯苯基)硫代](2，5-二氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶-2-甲醛
Figure S2006800114398D00261
氩气氛下，于-78℃在2-溴-5-[[(4-氯苯基)硫代](2，5-二氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶(1.48g，3.36mmol)的甲苯(40ml)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.60M，2.52ml，4.03mmol)。对反应混合物搅拌1小时后，相同温度下加入N，N-二甲基甲酰胺(0.312ml，4.03mmol)。对反应混合物搅拌30分钟后，相同温度下加水，升温至室温。在反应混合物中加入乙酸乙酯，再依次用饱和氯化铵水溶液和饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝10∶1的洗脱部获得的部分减压浓缩，获得呈白色固体的标题化合物(419mg，1.07mmol，32％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.43(3H，s)，5.88(1H，s)，6.94-7.05(2H，m)，7.20-7.27(4H，m)，7.36-7.42(1H，m)，7.75(1H，s)，8.79(1H，s)，10.02(1H，s).
MSm/z：390(M++H).
实施例3：5-[[(4-氯苯基)磺酰基](2，5-二氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸
在5-[[(4-氯苯基)硫代](2，5-二氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶-2-甲醛(415mg，1.06mmol)的甲酸(20ml)溶液中加入31％过氧化氢水溶液(2ml)，室温下搅拌2小时。在反应混合物中加水，滤取析出的固体，用水洗涤。将所得固体溶于二氯甲烷，用1N盐酸洗涤后，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。所得残渣用乙醚洗涤后，滤取，获得呈白色固体的标题化合物(347mg，0.79mmol，74％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.31(3H，s)，5.98(1H，s)，6.93-7.01(1H，m)，7.03-7.10(1H，m)，7.44-7.48(2H，m)，7.61-7.65(2H，m)，7.72-7.78(1H，m)，8.03(1H，s)，9.22(1H，s).
IR(ATR)cm-1：1739，1712，1495，1417，1311，1155，1092，727.
mp：208-209℃.
C20H14ClF2NO4S的理论值：C，54.86；H，3.22；C1，8.10；F，8.68；N，3.20；S，7.32.实测值：C，54.55；H，3.15；Cl，8.02；F，8.60；N，3.25；S，7.44.
MSm/z：438(M++H).
实施例4：5-[[(4-氯苯基)磺酰基](2，5-二氟苯基)甲基]-N，4-二甲基吡啶-2- 羧酰胺
Figure S2006800114398D00281
室温下，在5-[[(4-氯苯基)磺酰基](2，5-二氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸(88mg，0.20mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入甲胺盐酸盐(15mg，0.22mmol)、1-羟基苯并三唑(30mg，0.22mmol)、4-甲基吗啉(0.048ml，0.44mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(42mg，0.22mmol)。室温下搅拌5小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝3∶1的洗脱部获得的部分减压浓缩，所得残渣用乙醚及己烷的混合溶剂洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(73mg，0.16mmol，81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.21(3H，s)，3.04(3H，d，J＝5.1Hz)，5.96(1H，s)，6.92-7.08(2H，m)，7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，7.61(2H，d，J＝8.6Hz)，7.74-7.81(1H，m)，7.97(1H，s)，8.00(1H，br d，J＝5.1Hz)，9.13(1H，s).
IR(ATR)cm-1：1674，1533，1495，1329，1151.
mp：200-201℃.
C21H17ClF2N2O3S的理论值：C，55.94；H，3.80；Cl，7.86；F，8.43；N，6.21；S，7.11.实测值：C，55.70；H，3.72；Cl，7.91；F，8.51；N，6.17；S，7.26.
MSm/z：451(M++H).
实施例5：5-[[(4-氯苯基)磺酰基](2，5-二氟苯基)甲基]-N，N，4-三甲基吡啶 -2-羧酰胺
室温下，在实施例3获得的5-[[(4-氯苯基)磺酰基](2，5-二氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸(88mg，0.20mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入二甲胺盐酸盐(18mg，0.22mmol)、1-羟基苯并三唑(30mg，0.22mmol)、4-甲基吗啉(0.048ml，0.44mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(42mg，0.22mmol)。室温下搅拌6小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝1∶1的洗脱部获得的部分减压浓缩，所得残渣用乙醚及己烷的混合溶剂洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(83mg，0.18mmol，89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.24(3H，s)，3.14(6H，s)，5.96(1H，s)，6.91-6.98(1H，m)，7.00-7.07(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)，7.47(1H，s)，7.65(2H，d，J＝8.6Hz)，7.72-7.78(1H，m)，9.16(1H，s).
IR(ATR)cm-1：1633，1493，1327，1151，1084.
mp：207-208℃.
C22H19ClF2N2O3S的理论值：C，56.84；H，4.12；Cl，7.63；F，8.17；N，6.03；S，6.90.实测值：C，56.53；H，4.08；Cl，7.53；F，8.25；N，5.93；S，7.00.
MSm/z：465(M++H).
实施例6：5-[[(4-氯苯基)硫代](2，5-二氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸
Figure S2006800114398D00292
氩气氛下，于-78℃在实施例1获得的2-溴-5-[[(4-氯苯基)硫代](2，5-二氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶(5.04g，11.4mmol)的甲苯(100ml)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.54M，8.91ml，13.7mmol)。于-40℃对反应混合物搅拌30分钟后，再次冷却至-78℃，导入二氧化碳。对反应混合物搅拌30分钟后，升温至室温，加入饱和氯化铵水溶液。减压浓缩反应混合物后，在残渣中加入氯仿，用1N盐酸洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由二氯甲烷∶甲醇＝10∶1的洗脱部获得的部分减压浓缩，用乙醇和乙醚的混合溶剂对所得残渣进行洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(2.06g，5.08mmol，44％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.46(3H，s)，5.88(1H，s)，6.95-7.05(2H，m)，7.24(4H，s)，7.36-7.42(1H，m)，8.02(1H，s)，8.61(1H，s).
MSm/z：406(M++H).
实施例7：5-[[(4-氯苯基)硫代](2，5-二氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D00301
氩气氛下，于室温在5-[[(4-氯苯基)硫代](2，5-二氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸(406mg，1.00mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基
Figure 2006800114398_4
(781mg，1.50mmol)、1-羟基苯并三唑(203mg，1.50mmol)、氯化铵(107mg，2.00mmol)及N-乙基二异丙胺(0.697ml，4.00mmol)。室温下搅拌12小时后，在反应混合物中加入乙酸乙酯，用0.5N盐酸洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝2∶1的洗脱部获得的部分减压浓缩，获得呈白色固体的标题化合物(398mg，0.98mmol，98％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.42(3H，s)，5.55(1H，brs)，5.88(1H，s)，6.93-7.04(2H，m)，7.22(4H，s)，7.35-7.41(1H，m)，7.77(1H，brs)，8.00(1H，s)，8.58(1H，s).
MSm/z：405(M++H).
实施例8：5-[[(4-氯苯基)亚硫酰基](2，5-二氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶-2-羧 酰胺
Figure S2006800114398D00311
于0℃，在5-[[(4-氯苯基)硫代](2，5-二氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酰胺(395mg，0.98mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入3-氯过苯甲酸(259mg，0.98mmol)。室温下搅拌14天后，用1N氢氧化钠水溶液洗涤反应混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝1∶1的洗脱部获得的部分减压浓缩，所得残渣用乙醇和乙醚的混合溶剂洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(243mg，0.58mmol，59％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.95(2.1H，s)，2.15(0.9H，s)，5.35(0.3H，s)，5.37(0.7H，s)，5.51-5.62(1H，m)，6.88-7.08(2H，m)，7.23-7.55(5H，m)，7.80-7.90(1H，m)，7.94(0.7H，s)，7.99(0.3H，s)，8.87(0.7H，m)，9.05(0.3H，s).
IR(ATR)cm-1：3126，1695，1595，1493，1421，1053，823.
C20H15ClF2N2O2S的理论值：C，57.08；H，3.59；Cl，8.42；F，9.03；N，6.66；S，7.62.实测值：C，56.75；H，3.59；Cl，8.35；F，9.06；N，6.65；S，7.71.
MSm/z：421(M++H).
实施例9：5-[[(4-氯苯基)磺酰基](2，5-二氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酰 胺
Figure S2006800114398D00321
于0℃，在5-[[(4-氯苯基)亚硫酰基](2，5-二氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酰胺(105mg，0.25mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入3-氯过苯甲酸(66mg，0.25mmol)。室温下搅拌5天后，用1N氢氧化钠水溶液洗涤反应混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用制备用薄层色谱法(利用二氯甲烷∶甲醇＝40∶1的混合溶剂展开，用二氯甲烷∶甲醇＝4∶1的混合溶剂洗脱)对所得残渣进行处理。将所得部分减压浓缩，所得残渣用乙醇和乙醚的混合溶剂洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(56mg，0.13mmol，51％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.23(3H，s)，5.57(1H，brs)，5.97(1H，s)，6.92-7.00(1H，m)，7.01-7.09(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.5Hz)，7.62(2H，d，J＝8.5Hz)，7.75-7.81(1H，m)，7.82(1H，brs)，7.99(1H，s)，9.16(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3442，3288，1701，1493，1315，1153，1088.
mp：241-242℃.
MSm/z：437(M++H).
参考例2：2-溴-5-[氯代(2，5-二氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶
Figure S2006800114398D00322
于0℃在参考例1获得的(6-溴-4-甲基吡啶-3-基)(2，5-二氟苯基)甲醇(9.42g，30.0mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液中加入亚硫酰氯(21.9ml，300mmol)及N，N-二甲基甲酰胺(0.232ml)，室温下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，在残渣中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，获得呈褐色固体的标题化合物(9.82g，29.5mmol，98％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)6：2.36(3H，s)，6.42(1H，s)，7.01-7.07(2H，m)，7.26-7.32(1H，m)，7.33(1H，s)，8.31(1H，s).
MSm/z：332，334(M++H).
实施例10：2-溴-5-[[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)硫代]甲基]-4-甲基吡啶
Figure S2006800114398D00331
氩气氛下，于0℃在2-溴-5-[氯代(2，5-二氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶(6.44g，19.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液中依次加入4-氟苯硫醇(2.06ml，19.4mmol)和碳酸钾(2.94g，21.3mmol)，室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯及水，分液操作后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝30∶1的洗脱部获得的部分减压浓缩，获得呈淡褐色固体的标题化合物(8.20g，19.3mmol，100％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.28(3H，s)，5.72(1H，s)，6.91-6.98(4H，m)，7.27-7.34(3H，m)，7.28(1H，s)，8.43(1H，s).
MSm/z：424，426(M++H).
实施例11：5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)硫代]甲基]-4-甲基吡啶-2-甲醛
氩气氛下，于-78℃在2-溴-5-[[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)硫代]甲基]-4-甲基吡啶(8.10g，19.1mmol)的甲苯(200ml)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.54M，22.3ml，34.4mmol)。对反应混合物搅拌30分钟后，在相同温度下加入N，N-二甲基甲酰胺(1.63ml，21.0mmol)。对反应混合物搅拌30分钟后，在相同温度下加水，升温至室温。在反应混合物中加入乙酸乙酯，依次用饱和氯化铵水溶液和饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝10∶1洗脱部获得的部分减压浓缩，用乙醚和己烷的混合溶剂洗涤所得残渣后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(4.27g，11.4mmol，60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)8：2.39(3H，s)，5.83(1H，s)，6.92-7.00(4H，m)，7.30-7.36(2H，m)，7.37-7.43(1H，m)，7.73(1H，s)，8.83(1H，s)，10.03(1H，s).
MSm/z：374(M++H).
实施例12：5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸
在5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)硫代]甲基]-4-甲基吡啶-2-甲醛(4.22g，11.3mmol)的甲酸(100ml)溶液中加入31％过氧化氢水溶液(10ml)，室温下搅拌3小时。在反应混合物中加水，滤取析出的固体，用0.1N盐酸洗涤。将所得固体溶于二氯甲烷，用0.1N盐酸洗涤后，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用乙醇和己烷的混合溶剂洗涤所得残渣后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(4.34g，10.3mmol，91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.30(3H，s)，5.97(1H，s)，6.91-6.99(1H，m)，7.03-7.10(1H，m)，7.16(2H，t，J＝8.4Hz)，7.68-7.78(3H，m)，8.02(1H，s)，9.23(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3361，1763，1593，1493，1402，1288，1236，1149.
C20H14F3NO4S的理论值：C，57.01；H，3.35；F，13.53；N，3.32；S，7.61.实测值：C，56.87；H，3.23；F，13.54；N，3.39；S，7.86.
MSm/z：422(M++H).
实施例13：5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-N，4-二甲基吡啶-2- 羧酰胺
Figure S2006800114398D00351
室温下，在5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸(105mg，0.25mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入甲胺盐酸盐(19mg，0.28mmol)、1-羟基苯并三唑(37mg，0.28mmol)、4-甲基吗啉(0.061ml，0.55mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(53mg，0.28mmol)。室温下搅拌2小时后，在反应混合物中加水，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝7∶3的洗脱部获得的部分减压浓缩，用乙醇和己烷的混合溶剂洗涤所得残渣后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(73mg，0.17mmol，67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.20(3H，s)，3.04(3H，d，J＝5.1Hz)，5.95(1H，s)，6.92-6.99(1H，m)，7.01-7.08(1H，m)，7.10-7.17(2H，m)，7.66-7.72(2H，m)，7.75-7.80(1H，m)，7.96(1H，s)，8.01(1H，brd，J＝5.1Hz)，9.14(1H，s).
IR(ATR)cm-1：1672，1591，1533，1493，1327，1294，1236，1146，1082.
mp：201-202℃.
C21H17F3N2O3S的理论值：C，58.06；H，3.94；F，13.12；N，6.45；S，7.38.实测值：C，58.05；H，3.83；F，13.05；N，6.47；S，7.51.
MSm/z：435(M++H).
实施例14：5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-N，N，4-三甲基吡啶 -2-羧酰胺
Figure S2006800114398D00352
室温下，在实施例1 2获得的5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸(105mg，0.25mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入二甲胺盐酸盐(23mg，0.28mmol)、1-羟基苯并三唑(37mg，0.28mmol)、4-甲基吗啉(0.061ml，0.55mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(53mg，0.28mmol)。室温下搅拌3小时后，在反应混合物中加水，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝3∶2的洗脱部获得的部分减压浓缩，用乙醇和己烷的混合溶剂对所得残渣进行洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(77mg，0.17mmol，69％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.23(3H，s)，3.14(6H，s)，5.95(1H，s)，6.90-6.97(1H，m)，7.00-7.07(1H，m)，7.11-7.18(2H，m)，7.47(1H，s)，7.70-7.78(3H，m)，9.18(1H，s).
IR(ATR)cm-1：1633，1589，1493，1404，1327，1294，1236，1147，1084.
mp：176-177℃.
C22H19F3N2O3S的理论值：C，58.92；H，4.27；F，12.71；N，6.25；S，7.15.实测值：C，58.74；H，4.18；F，12.68；N，6.32；S，7.26.
MSm/z：449(M++H).
实施例15：5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酰 胺
Figure S2006800114398D00361
氩气氛下，于室温在实施例12获得的5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸(211mg，0.50mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基
Figure 2006800114398_5
(390mg，0.75mmol)、1-羟基苯并三唑(101mg，0.75mmol)、氯化铵(54mg，1.00mmol)及N-乙基二异丙胺(0.348ml，2.00mmol)。室温下搅拌5小时后，在反应混合物中加入乙酸乙酯和水，用饱和氯化铵水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝7∶3的洗脱部获得的部分减压浓缩，用乙醇和己烷的混合溶剂对所得残渣进行洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(154mg，0.37mmol，73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.22(3H，s)，5.58(1H，brs)，5.96(1H，s)，6.91-6.99(1H，m)，7.01-7.08(1H，m)，7.11-7.18(2H，m)，7.67-7.73(2H，m)，7.76-7.82(1H，m)，7.83(1H，brs)，7.98(1H，s)，9.17(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3429，3168，1691，1589，1491，1421，1313，1234，1146，1080.
C20H15F3N2O3S的理论值：C，57.14；H，3.60；F，13.56；N，6.66；S，7.63.实测值：C，56.96；H，3.55；F，13.76；N，6.67；S，7.82.
MSm/z：421(M++H).
实施例16：5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-N-乙基-4-甲基吡啶 -2-羧酰胺
Figure S2006800114398D00371
室温下，在实施例12获得的5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸(126mg，0.30mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入乙胺盐酸盐(27mg，0.33mmol)、1-羟基苯并三唑(45mg，0.33mmol)、4-甲基吗啉(0.073ml，0.66mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(63mg，0.33mmol)。室温下搅拌7天后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝7∶3的洗脱部获得的部分减压浓缩，用乙醇和己烷的混合溶剂对所得残渣进行洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(120mg，0.27mmol，89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.27(3H，t，J＝7.4Hz)，2.19(3H，s)，3.51(2H，dq，J＝7.4，6.1Hz)，5.95(1H，s)，6.92-6.99(1H，m)，7.01-7.08(1H，m)，7.11-7.17(2H，m)，7.66-7.73(2H，m)，7.75-7.81(1H，m)，7.96(1H，s)，8.00(1H，brt，J＝6.1Hz)，9.14(1H，s).
IR(ATR)cm-1：1672，1591，1520，1493，1292，1240，1149.
mp：191-193℃.
C22H19F3N2O3S的理论值：C，58.92；H，4.27；F，12.71；N，6.25；S，7.15.实测值：C，58.64；H，4.31；F，12.84；N，6.22；S，7.20.
MSm/z：449(M++H).
实施例17：5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-N-(2-羟基乙基)-4- 甲基吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D00381
室温下，在实施例12获得的5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸(421mg，1.00mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入2-氨基乙醇(0.067mg，1.10mmol)、1-羟基苯并三唑(149mg，1.10mmol)、4-甲基吗啉(0.12ml，1.10mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(211mg，1.10mmol)。室温下搅拌7天后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝2∶3的洗脱部获得的部分减压浓缩，用乙醇和己烷的混合溶剂对所得残渣进行洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(427mg，0.92mmol，92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.21(3H，s)，2.58(1H，brs)，3.63-3.68(2H，m)，3.85(2H，t，J＝4.9Hz)，5.95(1H，s)，6.92-6.99(1H，m)，7.01-7.08(1H，m)，7.11-7.18(2H，m)，7.67-7.73(2H，m)，7.75-7.80(1H，m)，7.96(1H，s)，8.40(1H，br t，J＝6.1Hz)，9.16(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3554，3410，1676，1589，1520，1493，1279，1236，1144.
mp：153-154℃.
C22H19F3N2O4S的理论值：C，56.89；H，4.12；F，12.27；N，6.03；S，6.90.实测值：C，56.85；H，4.05；F，12.56；N，6.03；S，6.97.
MSm/z：465(M++H).
实施例18：5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-N-乙基-N，4-二甲基 吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D00391
室温下，在实施例12获得的5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸(126mg，0.30mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入N-甲基乙胺(0.060ml，0.66mmol)、1-羟基苯并三唑(45mg，0.33mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(63mg，0.33mmol)。室温下搅拌4小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝1∶1的洗脱部获得的部分减压浓缩，用乙醚和己烷的混合溶剂对所得残渣进行洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(38mg，0.08mmol，27％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.19-1.30(3H，m)，2.23(3H，s)，3.10(3H，s)，3.47(1.2H，q，J＝7.4Hz)，3.60(0.8H，q，J＝7.4Hz)，5.95(1H，s)，6.89-6.97(1H，m)，6.99-7.07(1H，m)，7.14(2H，t，J＝8.3Hz)，7.44(0.6H，s)，7.46(0.4H，s)，7.69-7.79(3H，m)，9.17(0.6H，s)，9.18(0.4H，s).
IR(ATR)cm-1：1626，1591，1493，1286，1240，1147，1084.
mp：165-167℃.
C23H21F3N2O3S的理论值：C，59.73；H，4.58；F，12.32；N，6.06；S，6.93.实测值：C，59.31；H，4.31；F，12.59；N，6.00；S，7.05.
MSm/z：463(M++H).
实施例19：5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-N-(2-羟基乙 基)-N，4-二甲基吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D00401
室温下，在实施例12获得的5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸(337mg，0.80mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液中加入2-(甲基氨基)乙醇(0.077ml，0.96mmol)、1-羟基苯并三唑(130mg，0.96mmol)、4-甲基吗啉(0.194ml，1.76mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(184mg，0.96mmol)。室温下搅拌24小时后，用1N盐酸洗涤反应混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由乙酸乙酯的洗脱部获得的部分减压浓缩，用乙醇和乙醚的混合溶剂对所得残渣进行洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(328mg，0.69mmol，85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.24(0.3H，s)，2.29(2.7H，s)，3.17(2.7H，s)，3.21(0.3H，s)，3.47-4.01(4H，m)，5.95(1H，s)，6.89-6.96(1H，m)，7.01-7.08(1H，m)，7.15(2H，t，J＝8.5Hz)，7.52(0.1H，s)，7.68(0.9H，s)，7.70-7.78(3H，m)，9.08(0.9H，s)，9.19(0.1H，s).
IR(ATR)cm-1：3228，1626，1591，1495，1236，1149，833.
mp：123-125℃.
C23H21F3N2O4S·0.25H2O的理论值：C，57.20；H，4.49；F，11.80；N，5.80；S，6.64.实测值：C，57.13；H，4.34；F，11.92；N，5.86；S，6.84.
MSm/z：479(M++H).
实施例20：5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)硫代]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸
Figure S2006800114398D00411
氩气氛下，于-78℃在实施例1 0获得的2-溴-5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)硫代]甲基]-4-甲基吡啶(1.39g，3.28mmol)的甲苯(60ml)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.54M，2.55ml，3.93mmol)。相同温度下搅拌1小时后，导入二氧化碳。用2小时将反应混合物的温度升至室温后，加入0.1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由二氯甲烷∶甲醇＝10∶1的洗脱部获得的部分减压浓缩，用乙醇、乙醚及己烷的混合溶剂对所得残渣进行洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(815mg，2.09mmol，64％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.41(3H，s)，5.83(1H，s)，6.89-7.03(4H，m)，7.27-7.44(3H，m)，8.00(1H，s)，8.67(1H，s).
MSm/z：390(M++H).
实施例21：5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)亚硫酰基]甲基]-N，4-二甲基吡啶 -2-羧酰胺
Figure S2006800114398D00412
室温下，在5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)硫代]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸(307mg，0.79mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液中加入甲胺盐酸盐(108mg，1.58mmol)、1-羟基苯并三唑(213mg，1.58mmol)、4-甲基吗啉(0.347ml，3.15mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(302mg，1.58mmol)。室温下搅拌16小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝3∶1的洗脱部获得的部分减压浓缩。于0℃在所得残渣的二氯甲烷(5ml)溶液中加入3-氯过苯甲酸(110mg，0.41mmol)。室温下搅拌1小时后，用1N氢氧化钠水溶液洗涤反应混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用制备用薄层色谱法(用己烷∶乙酸乙酯＝2∶1的混合溶剂展开，用二氯甲烷∶甲醇＝4∶1的混合溶剂洗脱)对所得残渣进行处理。减压浓缩所得部分，用乙醇和己烷的混合溶剂对所得残渣进行洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(129mg，0.31mmol，39％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.94(1.95H，s)，2.13(1.05H，s)，3.04(1.95H，d，J＝5.1Hz)，3.05(1.05H，d，J＝5.1Hz)，5.32(0.35H，s)，5.35(0.65H，s)，6.87-7.13(4H，m)，7.27-7.35(2.35H，m)，7.48-7.54(0.65H，m)，7.92(0.65H，s)，7.97(0.35H，s)，8.00(0.35H，br d，J＝5.1Hz)，8.03(0.65H，brd，J＝5.1Hz)，8.84(0.65H，s)，9.01(0.35H，s).
IR(ATR)cm-1：3359，1664，1591，1529，1491，1228，1086，1051.
C21H17F3N2O2S的理论值：C，60.28；H，4.10；F，13.62；N，6.69；S，7.66.实测值：C，59.86；H，4.04；F，13.65；N，6.65；S，7.67.
MSm/z：419(M++H).
实施例22：5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)亚硫酰基]甲基]-N，N，4-三甲基吡 啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D00431
室温下，在实施例20获得的5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)硫代]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸(307mg，0.79mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液中加入二甲胺盐酸盐(130mg，1.58mmol)、1-羟基苯并三唑(213mg，1.58mmol)、4-甲基吗啉(0.347ml，3.15mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(302mg，1.58mmol)。室温下搅拌17小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝1∶1的洗脱部获得的部分减压浓缩。于0℃在所得残渣的二氯甲烷(5ml)溶液中加入3-氯过苯甲酸(112mg，0.42mmol)。室温下搅拌1小时后，用1N氢氧化钠水溶液洗涤反应混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用制备用薄层色谱法(用己烷∶乙酸乙酯＝1∶2的混合溶剂展开，用二氯甲烷∶甲醇＝4∶1的混合溶剂洗脱)对所得残渣进行处理。减压浓缩所得部分，用乙醇和己烷的混合溶剂对所得残渣进行洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(78mg，0.18mmol，23％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.03(2H，s)，2.11(1H，s)，3.14(4H，s)，3.15(2H，s)，5.31(0.33H，s)，5.37(0.67H，s)，6.87-7.13(4H，m)，7.30-7.40(3H，m)，7.43(0.67H，s)，7.46(0.33H，s)，8.96(0.67H，s)，9.03(0.33H，s).
IR(ATR)cm-1：1631，1587，1493，1408，1217，1049.
C22H19F3N2O2S的理论值：C，61.10；H，4.43；F，13.18；N，6.48；S，7.41.实测值：C，60.83；H，4.36；F，13.43；N，6.44；S，7.42.
MSm/z：433(M++H).
实施例23：5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)硫代]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D00441
氩气氛下，于室温在实施例20获得的5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)硫代]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸(178mg，0.46mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基
Figure 2006800114398_6
(357mg，0.69mmol)、1-羟基苯并三唑(93mg，0.69mmol)、氯化铵(49mg，0.91mmol)及N-乙基二异丙胺(0.319ml，1.83mmol)。室温下搅拌5小时后，在反应混合物中加入乙酸乙酯和水，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝4∶1的洗脱部获得的部分减压浓缩，获得呈白色固体的标题化合物(1 56mg，0.40mmol，88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.38(3H，s)，5.56(1H，brs)，5.83(1H，s)，6.91-7.01(4H，m)，7.28-7.34(2H，m)，7.36-7.41(1H，m)，7.77(1H，brs)，7.99(1H，s)，8.61(1H，s).
MSm/z：389(M++H).
实施例24：5-[(2.5-二氟苯基)[(4-氟苯基)亚硫酰基]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧 酰胺
于0℃，在5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)硫代]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酰胺(152mg，0.39mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入3-氯过苯甲酸(104mg，0.39mmol)。室温下搅拌2小时后，用1N氢氧化钠水溶液洗涤反应混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝7∶3的洗脱部获得的部分减压浓缩，所得残渣用乙醇及己烷的混合溶剂洗涤后，获得呈白色固体的标题化合物(91mg，0.23mmol，58％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.95(1.9H，s)，2.14(1.1H，s)，5.33(0.37H，s)，5.36(0.63H，s)，5.51-5.64(1H，m)，6.87-7.14(4H，m)，7.27-7.3 7(2.37H，m)，7.49-7.56(0.63H，m)，7.80-7.90(1H，m)，7.94(0.63H，s)，7.98(0.37H，s)，8.87(0.63H，s)，9.05(0.37H，s).
IR(ATR)cm-1：3458，3377，3155，1697，1491，1421，1348，1227，1082，1043.
C20H15F3N2O2S的理论值：C，59.40；H，3.74；F，14.09；N，6.93；S，7.93.实测值：C，59.29；H，3.76；F，13.88；N，6.88；S，7.93.
MSm/z：405(M++H).
实施例25：2-溴-5-[(2，5-二氟苯基)[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]硫代]甲基]-4- 甲基吡啶
Figure S2006800114398D00451
二硫代碳酸S-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]O-乙酯(2.67g，10.0mmol)的乙醇(30ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(30ml)，于50℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷洗涤后，用1N盐酸使水层呈酸性，用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，获得作为粗生成物的6-(三氟甲基)吡啶-3-硫醇。
于0℃，在参考例1获得的(6-溴-4-甲基吡啶-3-基)(2，5-二氟苯基)甲醇(3.14g，10.0mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入亚硫酰氯(7.29ml，100mmol)及N，N-二甲基甲酰胺(0.50ml)，室温下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物后，在残渣中加入意思乙酯，于0℃依次滴加水和饱和碳酸氢钠水溶液。分液操作后，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。氮气氛下，于0℃在所得残渣的N，N-二甲基甲酰胺(45ml)溶液中加入6-(三氟甲基)吡啶-3-硫醇的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液，再加入碳酸钾(1.52g，11.0mmol)，于室温搅拌16小时。于0℃在反应混合物中加入乙酸乙酯和水，分液操作后，有机层用饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝19∶1的洗脱部获得的部分减压浓缩，用乙醚及己烷的混合溶剂对所得残渣进行洗涤后滤取，获得呈淡黄色固体的标题化合物(3.43g，7.22mmol，72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.36(3H，s)，5.93(1H，s)，6.97-7.09(2H，m)，7.25-7.32(1H，m)，7.35(1H，s)，7.55(1H，d，J＝8.3Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.39(1H，s)，8.53(1H，d，J＝2.2Hz).
MSm/z：475，477(M++H).
实施例26：5-[(2，5-二氟苯基)[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]硫代]甲基]-4-甲基 吡啶-2-羧酸
Figure S2006800114398D00461
氩气氛下，于-78℃在2-溴-5-[(2，5-二氟苯基)[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]硫代]甲基]-4-甲基吡啶(3.43g，7.22mmol)的甲苯(70ml)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.54M，5.62ml，8.66mmol)。于-40℃对反应混合物搅拌30分钟后，再次冷却至-78℃，导入二氧化碳。在相同温度下搅拌1小时后，将反应混合物的温度升至室温，加入饱和氯化铵水溶液。减压浓缩反应混合物后，在残渣中加入二氯甲烷及水。分液操作后，在水层加入1N盐酸，用二氯甲烷萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由二氯甲烷∶甲醇＝100∶1的洗脱部获得的部分减压浓缩，用乙醇和乙醚的混合溶剂对所得残渣进行洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(862mg，1.96mmol，27％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.52(3H，s)，6.04(1H，s)，7.01-7.11(2H，m)，7.33-7.39(1H，m)，7.57(1H，d，J＝8.3Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.08(1H，s)，8.55(1H，d，J＝2.2Hz)，8.62(1H，s).
MSm/z：441(M++H).
实施例27：5-[(2，5-二氟苯基)[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]硫代]甲基]-N，N，4- 三甲基吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D00471
室温下，在5-[(2，5-二氟苯基)[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]硫代]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸(352mg，0.80mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入二甲胺盐酸盐(73mg，0.88mmol)、1-羟基苯并三唑(119mg，0.88mmol)、4-甲基吗啉(0.194ml，1.76mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(169mg，0.88mmol)。室温下搅拌13小时后，用0.5N盐酸洗涤反应混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝1∶1的洗脱部获得的部分减压浓缩，获得呈无色油状物的标题化合物(370mg，0.79mmol，99％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.43(3H，s)，3.08(3H，s)，3.12(3H，s)，6.02(1H，s)，6.97-7.08(2H，m)，7.31-7.37(1H，m)，7.49(1H，s)，7.55(1H，d，J＝8.1Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.1，2.0Hz)，8.54(1H，d，J＝2.0Hz)，8.57(1H，s).
MSm/z：468(M++H).
实施例28：5-[(2，5-二氟苯基)[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基]甲 基]-N，N，4-三甲基吡啶-2-羧酰胺(化合物A)及5-[(2，5-二氟苯基)[[6-(三氟甲基) 吡啶-3-基]亚硫酰基]甲基]-N，N，4-三甲基吡啶-2-羧酰胺(化合物B)
Figure S2006800114398D00481
化合物A                 化合物B
于0℃，在5-[(2，5-二氟苯基)[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]硫代]甲基]-N，N，4-三甲基吡啶-2-羧酰胺(365mg，0.78mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入3-氯过苯甲酸(259mg，0.98mmol)。室温下搅拌6小时后，用1N氢氧化钠水溶液洗涤反应混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝1∶1的洗脱部获得的部分减压浓缩，用乙醇和乙醚的混合溶剂洗涤所得残渣后滤取，获得呈白色固体的标题化合物A(94mg，0.19mmol，24％)。然后，将由己烷∶乙酸乙酯＝1∶2的洗脱部获得的部分减压浓缩，用乙醇和乙醚的混合溶剂洗涤所得残渣后滤取，获得呈白色固体的标题化合物B(114mg，0.24mmol，30％)。
化合物A
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.30(3H，s)，3.15(6H，s)，6.01(1H，s)，6.91-6.99(1H，m)，7.05-7.12(1H，m)，7.52(1H，s)，7.65-7.71(1H，m)，7.80(1H，d，J＝8.1Hz)，8.20(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，8.99(1H，d，J＝2.2Hz)，9.22(1H，s).
IR(ATR)cm-1：1630，1493，1333，1155，1105，1076，723，625.
C22H18F5N3O3S的理论值：C，52.90；H，3.63；F，19.02；N，8.41；S，6.42.实测值：C，52.69；H，3.58；F，19.14；N，8.42；S，6.51.
MSm/z：500(M++H).
化合物B
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.10(2.1H，s)，2.17(0.9H，s)，3.14(2.1H，s)，3.15(2.1H，s)，3.16(0.9H，s)，3.16(0.9H，s)，5.38(0.3H，s)，5.51(0.7H，s)，6.84-7.11(2H，m)，7.19-7.32(1H，m)，7.47(0.7H，s)，7.52(0.3H，s)，7.72(0.3H，dd，J＝8.1.0.7Hz)，7.77(0.7H，dd，J＝8.1.0.7Hz)，7.84(0.3H，dd，J＝8.1，2.0Hz)，8.04(0.7H，dd，J＝8.1，2.0Hz)，8.50(0.7H，d，J＝2.0Hz)，8.65(0.3H，d，J＝2.0Hz)，9.02(0.7H，s)，9.15(0.3H，s).
IR(ATR)cm-1：1631，1493，1331，1169，1132，1068.
C22H18F5N3O2S的理论值：C，54.66；H，3.75；F，19.65；N，8.69；S，6.63.实测值：C，54.38；H，3.66；F，19.94；N，8.70；S，6.68.
MSm/z：484(M++H).
实施例29：5-[(2，5-二氟苯基)[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]硫代]甲基]-N-(2-羟 基乙基)-4-甲基吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D00491
室温下，在实施例26获得的5-[(2，5-二氟苯基)[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]硫代]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸(132mg，0.30mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入2-氨基乙醇(0.020ml，0.33mmol)、1-羟基苯并三唑(45mg，0.33mmol)、4-甲基吗啉(0.036ml，0.33mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(63mg，0.33mmol)。室温下搅拌6小时后，用0.5N盐酸洗涤反应混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝1∶1的洗脱部获得的部分减压浓缩，获得呈无色油状物的标题化合物(143mg，0.30mmol，99％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.46(3H，s)，2.52(1H，brs)，3.61-3.67(2H，m)，3.84(2H，t，J＝4.9Hz)，6.03(1H，s)，6.98-7.09(2H，m)，7.29-7.35(1H，m)，7.55(1H，d，J＝8.3Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.04(1H，s)，8.33(1H，br t，J＝6.1Hz)，8.54(1H，d，J＝2.2Hz)，8.59(1H，s).
MSm/z：484(M++H).
实施例30：5-[(2，5-二氟苯基)[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基]甲基]-N-(2- 羟基乙基)-4-甲基吡啶-2-羧酰胺
于0℃，在5-[(2，5-二氟苯基)[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]硫代]甲基]-N-(2-羟基乙基)-4-甲基吡啶-2-羧酰胺(195mg，0.40mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液中加入3-氯过苯甲酸(214mg，0.8lmmol)。室温下搅拌10小时后，用1N氢氧化钠水溶液洗涤反应混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝2∶3的洗脱部获得的部分减压浓缩，用乙醇和乙醚的混合溶剂洗涤所得残渣后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(118mg，0.23mmol，57％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.30(3H，s)，2.49(1H，brs)，3.64-3.70(2H，m)，3.86(2H，t，J＝4.7Hz)，6.02(1H，s)，6.92-7.00(1H，m)，7.05-7.13(1H，m)，7.64-7.71(1H，m)，7.80(1H，d，J＝8.3Hz)，8.04(1H，s)，8.18(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，8.41(1H，brt，J＝5.6Hz)，8.97(1H，d，J＝2.0Hz)，9.22(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3373，1662，1533，1493，1327，1238，1184，1155，1138，1074，723.
C22H18F5N3O4S的理论值：C，51.26；H，3.52；F，18.43；N，8.15；S，6.22.实测值：C，51.02；H，3.46；F，18.86；N，8.14；S，6.29.
MSm/z：516(M++H).
实施例31：5-[(2，5-二氟苯基)[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]硫代]甲基]-4-甲基 吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D00511
氩气氛下，于室温在实施例26获得的5-[(2，5-二氟苯基)[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]硫代]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸(176mg，0.40mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中加入六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基
Figure 2006800114398_7
(312mg，0.60mmol)、1-羟基苯并三唑(81mg，0.60mmol)、氯化铵(43mg，0.80mmol)及N-乙基二异丙胺(0.279ml，1.60mmol)。室温下搅拌5小时后，在反应混合物中加入乙酸乙酯和水，用饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝2∶1的洗脱部获得的部分减压浓缩，获得呈白色固体的标题化合物(168mg，0.38mmol，96％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.47(3H，s)，5.56(1H，brs)，6.04(1H，s)，6.98-7.09(2H，m)，7.31-7.37(1H，m)，7.56(1H，d，J＝8.3Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，7.75(1H，brs)，8.06(1H，s)，8.54(1H，d，J＝2.2Hz)，8.59(1H，s).
MSm/z：440(M++H).
实施例32：5-[(2，5-二氟苯基)[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基]甲基]-4-甲 基吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D00512
于0℃，在5-[(2，5-二氟苯基)[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]硫代]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酰胺(164mg，0.37mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入3-氯过苯甲酸(215mg，0.81mmol)。室温下搅拌4天后，用1N氢氧化钠水溶液洗涤反应混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由二氯甲烷∶甲醇＝100∶1的洗脱部获得的部分减压浓缩，用乙醇洗涤所得残渣后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(109mg，0.23mmol，62％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.31(3H，s)，5.59(1H，brs)，6.03(1H，s)，6.92-7.00(1H，m)，7.06-7.13(1H，m)，7.66-7.72(1H，m)，7.80(1H，d，J＝8.3Hz)，7.82(1H，brs)，8.05(1H，s)，8.19(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，8.98(1H，d，J＝2.0Hz)，9.24(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3410，1685，1495，1331，1157，1136，1103，1076.
C20H14F5N3O3S的理论值：C，50.96；H，2.99；F，20.15；N，8.91；S，6.80.实测值：C，51.06；H，2.94；F，20.25；N，8.94；S，6.96.
MSm/z：472(M++H).
参考例3：(6-溴-4-甲基吡啶-3-基)(2，3，6-三氟苯基)甲醇
Figure S2006800114398D00521
氩气氛下，于-78℃在2，5-二溴-4-甲基吡啶(4.27g，17.0mmol)的乙醚(200ml)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.54M，12.2ml，18.7mmol)。对反应混合物搅拌30分钟后，加入2，3，6-三氟苯甲醛(1.99ml，17.0mmol)。在相同温度下搅拌30分钟后，于室温下加入饱和氯化铵水溶液。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝4∶1的洗脱部获得的部分减压浓缩，获得呈淡黄色固体的标题化合物(4.60g，13.9mmol，81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.25(3H，s)，2.83(1H，brs)，6.29(1H，s)，6.84-6.92(1H，m)，7.11-7.21(1H，m)，7.28(1H，s)，8.53(1H，s).
MSm/z：332，334(M++H).
参考例4：2-溴-5-[氯代(2，3，6-三氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶
Figure S2006800114398D00531
于0℃，在(6-溴-4-甲基吡啶-3-基)(2，3，6-三氟苯基)甲醇(4.60g，13.9mmol)的二氯甲烷(70ml)溶液中加入亚硫酰氯(10.1ml，139mmol)及N，N-二甲基甲酰胺(0.60ml)，室温下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，在残渣中加入乙酸乙酯，于0℃加水，再加入饱和碳酸氢钠水溶液。分液操作后，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，获得呈淡褐色固体的标题化合物(4.65g，13.3mmol，96％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.25(3H，s)，6.45(1H，s)，6.86-6.93(1H，m)，7.14-7.23(1H，m)，7.29(1H，s)，8.80(1H，s).
MSm/z：350，352(M++H).
实施例33：2-溴-5-[[(4-氟苯基)硫代](2，3，6-三氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶
Figure S2006800114398D00532
氩气氛下，于0℃在2-溴-5-[氯代(2，3，6-三氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶(4.65g，13.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(70ml)溶液中加入4-氟苯硫醇(1.41ml，13.3mmol)，再加入碳酸钾(2.02g，14.6mmol)，室温下搅拌4小时。于0℃在反应混合物中加入乙酸乙酯和水，分液操作后，有机层用饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝19∶1的洗脱部获得的部分减压浓缩，用己烷洗涤所得残渣后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(5.17g，11.7mmol，88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.16(3H，s)，5.67(1H，s)，6.75-6.82(1H，m)，6.91-6.99(2H，m)，7.01-7.11(1H，m)，7.24(1H，s)，7.33-7.39(2H，m)，8.88(1H，s).
MSm/z：442，444(M++H).
实施例34：5-[[(4-氟苯基)硫代](2，3，6-三氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸
Figure S2006800114398D00541
氩气氛下，于-78℃在2-溴-5-[[(4-氟苯基)硫代](2，3，6-三氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶(2.65g，6.00mmol)的甲苯(60ml)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.54M，4.68ml，7.20mmol)。于-40℃对反应混合物搅拌30分钟后，再次冷却至-78℃，导入二氧化碳。在相同温度下搅拌30分钟后，将反应混合物的温度升至0℃，加入饱和氯化铵水溶液。减压浓缩反应混合物后，在残渣中加入氯仿和1N盐酸。分液操作后，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由二氯甲烷∶甲醇＝10∶1的洗脱部获得的部分减压浓缩，用乙醚及己烷的混合溶剂洗涤所得残渣后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(981mg，2.41mmol，40％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.21(3H，s)，3.47(1H，brs)，5.74(1H，s)，6.73-6.81(1H，m)，6.90-6.98(2H，m)，7.00-7.10(1H，m)，7.29-7.35(2H，m)，7.93(1H，s)，9.12(1H，s).
MSm/z：408(M++H).
实施例35：5-[[(4-氟苯基)硫代](2，3，6-三氟苯基)甲基]-N，N，4-三甲基吡啶-2- 羧酰胺
Figure S2006800114398D00542
室温下，在5-[[(4-氟苯基)硫代](2，3，6-三氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸(383mg，0.94mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入二甲胺盐酸盐(85mg，1.03mmol)、1-羟基苯并三唑(140mg，1.03mmol)、4-甲基吗啉(0.227ml，2.07mmol)及1.乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(198mg，1.03mmol)。室温下搅拌17小时后，用0.5N盐酸洗涤反应混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝1∶1的洗脱部获得的部分减压浓缩，获得呈白色固体的标题化合物(373mg，0.86mmol，91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.23(3H，s)，3.12(3H，s)，3.13(3H，s)，5.77(1H，s)，6.75-6.83(1H，m)，6.91-6.99(2H，m)，7.02-7.11(1H，m)，7.33-7.39(2H，m)，7.42(1H，s)，9.07(1H，s).
MSm/z：435(M++H).
实施例36：5-[[(4-氟苯基)磺酰基](2，3，6-三氟苯基)甲基]-N，N，4-三甲基吡 啶-2-羧酰胺(化合物A)及5-[[(4-氟苯基)亚硫酰基](2，3，6-三氟苯基)甲基]-N，N， 4-三甲基吡啶-2-羧酰胺(化合物B)
Figure S2006800114398D00551
化合物A                 化合物B
于0℃，在5-[[(4-氟苯基)硫代](2，3，6-三氟苯基)甲基]-N，N，4-三甲基吡啶-2-羧酰胺(370mg，0.85mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入3-氯过苯甲酸(283mg，1.07mmol)。室温下搅拌18小时后，用1N氢氧化钠水溶液洗涤反应混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝1∶1的洗脱部获得的部分减压浓缩，用乙醇和乙醚的混合溶剂洗涤所得残渣后滤取，获得呈白色固体的标题化合物A(110mg，0.24mmol，28％)。然后，将由己烷∶乙酸乙酯＝1∶4的洗脱部获得的部分减压浓缩，用乙醇和乙醚的混合溶剂洗涤所得残渣后滤取，获得呈白色固体的标题化合物B(157mg，0.35mmol，41％)。
化合物A
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.13(3H，s)，3.13(3H，s)，3.15(3H，s)，5.90(1H，s)，6.82-6.90(1H，m)，7.13-7.24(3H，m)，7.47(1H，s)，7.75-7.82(2H，m)，9.40(1H，s).
IR(ATR)cm-1：1631，1587，1491，1406，1329，1234，1146.
C22H18F4N2O3S的理论值：C，56.65；H，3.89；F，16.29；N，6.01；S，6.87.实测值：C，56.63；H，3.91；F，16.54；N，6.01；S，7.04.
MSm/z：467(M++H).
化合物B
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.88(0.9H，s)，2.36(2.1H，s)，3.10(0.9H，s)，3.13(0.9H，s)，3.14(2.1H，s)，3.15(2.1H，s)，5.41(0.3H，s)，5.44(0.7H，s)，6.72-6.80(0.7H，m)，6.91-6.98(0.3H，m)，7.02-7.23(3H，m)，7.36(0.3H，s)，7.42-7.47(0.6H，m)，7.51(0.7H，s)，7.55-7.61(1.4H，m)，9.00(0.3H，s)，9.12(0.7H，s).
IR(ATR)cm-1：1637，1589，1491，1223，1086，1066.
C22H18F4N2O2S的理论值：C，58.66；H，4.03；F，16.87；N，6.22；S，7.12.实测值：C，58.51；H，3.98；F，16.84；N，6.15；S，7.22.
MSm/z：451(M++H).
实施例37：5-[[(4-氟苯基)硫代](2，3，6-三氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶-2-羧 酰胺
Figure S2006800114398D00561
氩气氛下，于室温在实施例34获得的5-[[(4-氟苯基)硫代](2，3，6-三氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸(407mg，1.00mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基(781mg，1.50mmol)、1-羟基苯并三唑(203mg，1.50mmol)、氯化铵(107mg，2.00mmol)及N-乙基二异丙胺(0.697ml，4.00mmol)。室温下搅拌16小时后，在反应混合物中加入乙酸乙酯，用0.5N盐酸洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝2∶1的洗脱部获得的部分减压浓缩，获得呈白色固体的标题化合物(392mg，0.96mmol，96％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.25(3H，s)，5.55(1H，brs)，5.78(1H，s)，6.75-6.83(1H，m)，6.92-6.99(2H，m)，7.02-7.12(1H，m)，7.32-7.38(2H，m)，7.84(1H，brs)，7.96(1H，s)，9.08(1H，s).
MSm/z：407(M++H).
实施例38：5-[[(4-氟苯基)亚硫酰基](2，3，6-三氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶-2- 羧酰胺
Figure S2006800114398D00571
于0℃，在5-[[(4-氟苯基)硫代](2，3，6-三氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酰胺(389mg，0.96mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入3-氯过苯甲酸(254mg，0.96mmol)。室温下搅拌13天后，用1N氢氧化钠水溶液洗涤反应混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用制备用薄层色谱法(用己烷∶乙酸乙酯＝1∶2的混合溶剂展开，用二氯甲烷∶甲醇＝4∶1的混合溶剂洗脱)对所得残渣进行处理。将所得部分减压浓缩，用乙醇和乙醚的混合溶剂洗涤所得残渣后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(78mg，0.18mmol，19％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.36(3H，s)，5.46(1H，s)，5.60(1H，brs)，6.74-6.82(1H，m)，7.04-7.16(3H，m)，7.52-7.59(2H，m)，7.85(1H，brs)，8.05(1H，s)，9.12(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3446，3209，1689，1587，1495，1412，1342，1230，1043.
C20H14F4N2O2S的理论值：C，56.87；H，3.34；F，17.99；N，6.63；S，7.59.实测值：C，56.66；H，3.38；F，18.12；N，6.63；S，7.65.
MSm/z：423(M++H).
实施例39：5-[[(4-氟苯基)磺酰基](2，3，6-三氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶-2- 羧酰胺
Figure S2006800114398D00581
于0℃，在5-[[(4-氟苯基)亚硫酰基](2，3，6-三氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酰胺(106mg，0.25mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入3-氯过苯甲酸(66mg，0.25mmol)。室温下搅拌5天后，用1N氢氧化钠水溶液洗涤反应混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用制备用薄层色谱法(用己烷∶乙酸乙酯＝2∶3的混合溶剂展开，用二氯甲烷∶甲醇＝4∶1的混合溶剂洗脱)对所得残渣进行处理。将所得部分减压浓缩，用乙醇和乙醚的混合溶剂洗涤所得残渣后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(67mg，0.15mmol，61％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.14(3H，s)，5.59(1H，brs)，5.90(1H，s)，6.82-6.90(1H，m)，7.14-7.25(3H，m)，7.73-7.79(2H，m)，7.87(1H，brs)，7.98(1H，s)，9.43(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3396，3167，1687，1587，1496，1419，1296，1234，1144，1078，845，816.
C20H14F4N2O3S的理论值：C，54.79；H，3.22；F，17.33；N，6.39；S，7.31.实测值：C，54.54；H，3.26；F，17.17；N，6.37；S，7.39.
MSm/z：439(M++H).
实施例40：2-溴-5-[(2，5-二氟苯基)[(4-甲氧基苯基)硫代]甲基]-4-甲基吡 啶
Figure S2006800114398D00591
氩气氛下，于0℃在参考例2获得的2-溴-5-[氯代(2，5-二氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶(1.00g，3.01mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入4-甲氧基苯硫醇(0.381ml，3.01mmol)后，加入碳酸钾(457mg，3.31mmol)，室温下搅拌13小时。于0℃在反应混合物中加入乙酸乙酯和水，分液操作后，有机层用饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝20∶1的洗脱部获得的部分减压浓缩，获得呈白色固体的标题化合物(1.08g，2.48mmol，82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.26(3H，s)，3.77(3H，s)，5.66(1H，s)，6.77(2H，d，J＝8.5Hz)，6.89-6.98(2H，m)，7.25(1H，s)，7.29(2H，d，J＝8.5Hz)，7.31-7.38(1H，m)，8.43(1H，s).
MSm/z：436，438(M++H).
实施例41：5-[(2，5-二氟苯基)[(4-甲氧基苯基)硫代]甲基]-4-甲基吡啶-2- 甲醛
Figure S2006800114398D00592
氩气氛下，于-78℃在2-溴-5-[(2，5-二氟苯基)[(4-甲氧基苯基)硫代]甲基]-4-甲基吡啶(1.08g，2.48mmol)的甲苯(30ml)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.54M，1.77ml，2.72mmol)。于-40℃对反应混合物搅拌30分钟后，再次冷却至-78℃，加入N，N-二甲基甲酰胺(0.221ml，2.72mmol)。对反应混合物搅拌2小时后，相同温度下加水，升温至室温。在反应混合物中加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝10∶1的洗脱部获得的部分减压浓缩，获得呈黄色油状物的标题化合物(597mg，1.55mmol，63％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：  2.  3 6(3 H，  s)，3.76(3H，s)，5.77(1H，s)，6.77(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93-6.98(2H，m)，7.29(2H，d，J＝8.8H z)，7.4 2-7.4 7(1 H，m)，7.7 1(1 H，s)，8.82(1H，s)，10.02(1H，s).
MSm/z：386(M++H).
实施例42：5-[(2，5-二氟苯基)[(4-甲氧基苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶 -2-羧酸
Figure S2006800114398D00601
在5-[(2，5-二氟苯基)[(4-甲氧基苯基)硫代]甲基]-4-甲基吡啶-2-甲醛(595mg，1.54mmol)的甲酸(15ml)溶液中加入31％过氧化氢水溶液(1.50ml)，室温下搅拌3小时。在反应混合物中加水，滤取析出的固体，用0.01N盐酸洗涤。将所得固体溶于二氯甲烷，用0.1N盐酸洗涤后，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用乙醇和己烷的混合溶剂洗涤所得残渣后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(404mg，0.93mmol，60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.25(3H，s)，3.87(3H，s)，5.95(1H，s)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93-6.99(1H，m)，7.01-7.08(1H，m)，7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，7.80-7.86(1H，m)，7.98(1H，s)，9.18(1H，s).
mp：194-195℃.
MSm/z：434(M++H).
实施例43：5-[(2，5-二氟苯基)[(4-甲氧基苯基)磺酰基]甲基]-N-(2-羟基乙 基)-4-甲基吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D00611
室温下，在5-[(2，5-二氟苯基)[(4-甲氧基苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸(108mg，0.25mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入2-氨基乙醇(0.017ml，0.28mmol)、1-羟基苯并三唑(37mg，0.28mmol)、4-甲基吗啉(0.030ml，0.28mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(53mg，0.28mmol)。室温下搅拌17小时后，依次用水和饱和食盐水洗涤反应混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝1∶4的洗脱部获得的部分减压浓缩，用乙醇和乙醚的混合溶剂对所得残渣进行洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(96mg，0.20mmol，81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.15(3H，s)，2.56(1H，brs)，3.62-3.68(2H，m)，3.82-3.88(2H，m)，3.86(3H，s)，5.93(1H，s)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，6.92-7.07(2H，m)，7.57(2H，d，J＝8.8Hz)，7.82-7.88(1H，m)，7.93(1H，s)，8.40(1H，brt，J＝5.6Hz)，9.11(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3456，3367，1653，1591，1535，1493，1294，1265，1147.
mp：134-135℃.
C23H22F2N2O5S的理论值：C，57.97；H，4.65；F，7.97；N，5.88；S，6.73.实测值：C，57.93；H，4.39；F，8.18；N，5.91；S，6.79.
MSm/z：477(M++H).
参考例5：二硫代碳酸S-(3-氟-4-甲氧基苯基) O-乙酯
Figure S2006800114398D00621
将3-氟-4-甲氧基苯胺(5.0g，35.4mmol)溶于甲醇(35ml)，于-5℃加入1N盐酸(106ml)，再滴加亚硝酸钠(2.9g，42.5mmol)的水(20ml)溶液后，在相同温度下搅拌30分钟。于65℃在O-乙基二硫代碳酸钾(8.5g，53.1mmol)的水(100ml)溶液中滴加所得反应液。将反应混合物升温至90℃，搅拌30分钟后冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取2次。用水对合并的有机层洗涤2次，再依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用快速硅胶柱色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝99∶1的洗脱部获得的部分减压浓缩，获得呈黄色油状物的标题化合物(3.0g，12.2mmol，34％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.33-1.37(3H，m)，3.93(3H，s)，4.60-4.63(2H，m)，6.98-7.00(1H，m)，7.23-7.25(2H，m).
实施例44：2-溴-5-[(2，5-二氟苯基)[(3-氟-4-甲氧基苯基)硫代]甲基]-4-甲 基吡啶
Figure S2006800114398D00622
在二硫代碳酸S-(3-氟-4-甲氧基苯基)O-乙酯(1.23g，5.00mmol)的乙醇(15ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(15ml)，于50℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷洗涤后，用1N盐酸使水层呈酸性，用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。氮气氛下，在所得残渣和参考例2获得的2-溴-5-[氯代(2，5-二氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶(1.66g，5.00mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液中加入碳酸钾(760mg，5.50mmol)，室温下搅拌19小时。于0℃在反应混合物中加入乙酸乙酯及水，分液操作后用饱和食盐水洗涤有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝10∶1的洗脱部获得的部分减压浓缩，获得呈绿色油状物的标题化合物(1.85g，4.07mmol，81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.29(3H，s)，3.85(3H，s)，5.69(1H，s)，6.79-7.12(5H，m)，7.28(1H，s)，7.28-7.33(1H，m)，8.42(1H，m).
实施例45：5[(2，5二氟苯基)[(3-氟-4-甲氧基苯基)硫代]甲基]-4-甲基吡 啶-2-甲醛
Figure S2006800114398D00631
氩气氛下，于-78℃在2-溴-5-[(2，5-二氟苯基)[(3-氟-4-甲氧基苯基)硫代]甲基]-4-甲基吡啶(1.85g，4.07mmol)的甲苯(40ml)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.54M，3.17ml，4.89mmol)。于-40℃对反应混合物搅拌30分钟后，再次冷却至-78℃，加入N，N-二甲基甲酰胺(0.378ml，4.89mmol)。滴加结束后，将反应混合物升温至0℃，在相同温度下加水。在反应混合物中加入乙酸乙酯，分液操作后用饱和食盐水洗涤有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝12∶1的洗脱部获得的部分减压浓缩，获得呈黄色油状物的标题化合物(1.20g，2.97mmol，73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.40(3H，s)，3.85(3H，s)，5.80(1H，s)，6.79-6.85(1H，m)，6.94-7.01(2H，m)，7.06-7.13(2H，m)，7.36-7.42(1H，m)，7.73(1H，s)，8.82(1H，m)，10.03(1H，s).
实施例46：5-[(2，5-二氟苯基)[(3-氟-4-甲氧基苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基 吡啶-2-羧酸
Figure S2006800114398D00632
在5-[(2，5-二氟苯基)[(3-氟-4-甲氧基苯基)硫代]甲基]-4-甲基吡啶-2-甲醛(1.20g，2.97mmol)的甲酸(30ml)溶液中加入31％过氧化氢水溶液(3ml)，室温下搅拌2小时。在反应混合物中加水，滤取析出的固体，用0.01N盐酸洗涤。将所得固体溶于二氯甲烷，用0.1N盐酸洗涤后，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用乙醇和己烷的混合溶剂对所得残渣进行洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(825mg，1.83mmol，61％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.31(3H，s)，3.96(3H，s)，5.97(1H，s)，6.91-7.10(3H，m)，7.37-7.45(2H，m)，7.72-7.78(1H，m)，8.02(1H，s)，9.21(1H，s).
mp：196-197℃.
MSm/z：452(M++H).
实施例47：5-[(2，5-二氟苯基)[(3-氟-4-甲氧基苯基)磺酰基]甲基]-N-(2- 羟基乙基)-4-甲基吡啶-2-羧酰胺
室温下，在5-[(2，5-二氟苯基)[(3-氟-4-甲氧基苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸(113mg，0.25mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入2-氨基乙醇(0.017ml，0.28mmol)、1-羟基苯并三唑(37mg，0.28mmol)、4-甲基吗啉(0.030ml，0.28mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(53mg，0.28mmol)。室温下搅拌19小时后，依次用水和饱和食盐水洗涤反应混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由乙酸乙酯的洗脱部获得的部分减压浓缩，用乙醇和乙醚的混合溶剂对所得残渣进行洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(99mg，0.20mmol，80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.22(3H，s)，2.55(1H，brs)，3.62-3.68(2H，m)，3.85(2H，t，J＝4.9Hz)，3.95(3H，s)，5.95(1H，s)，6.92-7.08(3H，m)，7.37-7.45(2H，m)，7.74-7.80(1H，m)，7.96(1H，s)，8.40(1H，brt，J＝5.4Hz)，9.14(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3460，3371，1651，1599，1535，1493，1281，1219，1134.
mp：137-138℃.
C23H21F3N2O5S的理论值：C，55.87；H，4.28；F，11.53；N，5.67；S，6.48.实测值：C，55.73；H，4.00；F，11.77；N，5.66；S，6.58.
MSm/z：495(M++H).
参考例6：二硫代碳酸S-(4-乙氧基苯基)O-乙酯
Figure S2006800114398D00651
将4-乙氧基苯胺(5.0g，36.4mmol)溶于甲醇(20ml)，于-10℃加入1N盐酸(110ml)，再滴加亚硝酸钠(3.0g，43.7mmol)的水(20ml)溶液后，在相同温度下搅拌30分钟。于65℃在O-乙基二硫代碳酸钾(8.8g，54.6mmol)的水(100ml)溶液中滴加所得反应液。将反应混合物升温至90℃，搅拌30分钟后冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取2次。用水对合并的有机层洗涤2次，再依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用快速硅胶柱色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝99∶1的洗脱部获得的部分减压浓缩，获得呈黄色油状物的标题化合物(2.08g，8.58mmol，24％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.24-1.43(6H，m)，4.03-4.07(2H，m)，4.60(2H，q，J＝7.1Hz)，6.92-6.93(2H，m)，7.38-7.40(2H，m).
实施例48：2-溴-5-[(2，5-二氟苯基)[(4-乙氧基苯基)硫代]甲基]-4-甲基吡 啶
Figure S2006800114398D00652
在二硫代碳酸S-(4-乙氧基苯基)O-乙酯(1.45g，6.00mmol)的乙醇(15ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(15ml)，于50℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷洗涤后，用1N盐酸使水层呈酸性，用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。氮气氛下，在所得残渣和参考例2获得的2-溴-5-[氯代(2，5-二氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶(1.66g，5.00mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液中加入碳酸钾(760mg，5.50mmol)，室温下搅拌3小时。于0℃在反应混合物中加入乙酸乙酯及水，分液操作后用饱和食盐水洗涤有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝20∶1的洗脱部获得的部分减压浓缩，获得呈淡绿色固体的标题化合物(1.18g，2.62mmol，52％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，2.25(3H，s)，3.98(2H，q，J＝7.1Hz)，5.65(1H，s)，6.75(2H，d，J＝8.8Hz)，6.89-6.98(2H，m)，7.25(1H，m)，7.27(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31-7.37(1H，m)，8.43(1H，m).
实施例49：5-[(2，5-二氟苯基)[(4-乙氧基苯基)硫代]甲基]-4-甲基吡啶-2- 甲醛
氩气氛下，于-78℃在2-溴-5-[(2，5-二氟苯基)[(4-乙氧基苯基)硫代]甲基]-4-甲基吡啶(1.18g，2.62mmol)的甲苯(30ml)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.54M，2.04ml，3.14mmol)。于-40℃对反应混合物搅拌30分钟后，再次冷却至-78℃，加入N，N-二甲基甲酰胺(0.243ml，3.14mmol)。滴加结束后，将反应混合物升温至-40℃，在相同温度下加水。在反应混合物中加入乙酸乙酯，分液操作后用饱和食盐水洗涤有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝10∶1的洗脱部获得的部分减压浓缩，获得呈白色固体的标题化合物(786mg，1.97mmol，75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，2.36(3H，s)，3.98(2H，q，J＝7.1Hz)，5.76(1H，s)，6.75(2H，d，J＝8.6Hz)，6.92-6.99(2H，m)，7.27(2H，d，J＝8.6Hz)，7.41-7.48(1H，m)，7.71(1H，s)，8.82(1H，s)，10.02(1H，s).
实施例50：5-[(2，5-二氟苯基)[(4-乙氧基苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶 -2-羧酸
Figure S2006800114398D00671
在5-[(2，5-二氟苯基)[(4-乙氧基苯基)硫代]甲基]-4-甲基吡啶-2-甲醛(783mg，1.96mmol)的甲酸(20ml)溶液中加入31％过氧化氢水溶液(2ml)，室温下搅拌2小时。在反应混合物中加水，滤取析出的固体，用水洗涤。将所得固体溶于二氯甲烷，用0.1N盐酸洗涤后，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用乙醇和己烷的混合溶剂对所得残渣进行洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(797mg，1.78mmol，91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44(3H，t，J＝7.1Hz)，2.24(3H，s)，4.08(2H，q，J＝7.1Hz)，5.95(1H，s)，6.89(2H，d，J＝8.8Hz)，6.92-6.99(1H，m)，7.01-7.08(1H，m)，7.57(2H，d，J＝8.8Hz)，7.80-7.86(1H，m)，7.98(1H，s)，9.17(1H，s).
MSm/z：448(M++H).
实施例51：5-[(2，5-二氟苯基)[(4-乙氧基苯基)磺酰基]甲基]-N-(2-羟基乙 基)-4-甲基吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D00672
室温下，在5-[(2，5-二氟苯基)[(4-乙氧基苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸(112mg，0.25mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入2-氨基乙醇(0.017ml，0.28mmol)、1-羟基苯并三唑(37mg，0.28mmol)、4-甲基吗啉(0.030ml，0.28mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(53mg，0.28mmol)。室温下搅拌3小时后，依次用水和饱和食盐水洗涤反应混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝1∶2的洗脱部获得的部分减压浓缩，用乙醇和乙醚的混合溶剂对所得残渣进行洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(97mg，0.20mmol，79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)6：1.44(3H，t，J＝7.1Hz)，2.15(3H，s)，2.57(1H，br t，J＝5.1Hz)，3.62-3.68(2H，m)，3.82-3.88(2H，m)，4.07(2H，q，J＝7.1Hz)，5.93(1H，s)，6.87(2H，d，J＝8.8Hz)，6.92-7.06(2H，m)，7.56(2H，d，J＝8.8Hz)，7.82-7.89(1H，m)，7.92(1H，s)，8.40(1H，brt，J＝5.6Hz)，9.11(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3381，1668，1593，1527，1493，1321，1269，1140.
C24H24F2N2O5S的理论值：C，58.77；H，4.93；F，7.75；N，5.71；S，6.54.实测值：C，58.41；H，4.90；F，7.91；N，5.73；S，6.66.
MSm/z：491(M++H).
参考例7：5-(三氟甲基)吡啶-2-硫醇
Figure S2006800114398D00681
在2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(1.45g，8.00mmol)的乙醇(4ml)溶液中加入硫脲(684mg，8.80mmol)，加热回流2小时。将反应混合物冷却至室温后，加入氢氧化钾(792mg，12.0mmol)的水(4ml)溶液，加热回流2小时。将反应混合物再次冷却至室温，加入1N氢氧化钠及二氯甲烷。分液操作后在水层加入乙酸，用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用己烷及乙醚的混合溶剂洗涤所得残渣后滤取，获得呈淡黄色固体的标题化合物(860mg，4.80mmol，60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.45(1H，dd，J＝9.0，2.2Hz)，7.59(1H，d，J＝9.0Hz)，7.81(1H，m).
MSm/z：180(M++H).
实施例52：2-溴-5-[(2，5-二氟苯基)[[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]硫代]甲 基]-4-甲基吡啶
Figure S2006800114398D00691
氩气氛下，于0℃在参考例2获得的2-溴-5-[氯代(2，5-二氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶(1.59g，4.78mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液中加入5-(三氟甲基)吡啶-2-硫醇(857mg，4.78mmol)，再加入碳酸钾(992mg，7.18mmol)，室温下搅拌2小时。于0℃在反应混合物中加入乙酸乙酯及水，分液操作后有机层用饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝20∶1的洗脱部获得的部分减压浓缩，获得呈淡绿色油状物的标题化合物(1.97g，4.15mmol，87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.43(3H，s)，6.72(1H，s)，6.93-7.07(2H，m)，7.19-7.25(1H，m)，7.28(1H，d，J＝8.3Hz)，7.32(1H，s)，7.70(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.35(1H，m)，8.58-8.60(1H，m).
MSm/z：475，477(M++H).
实施例53：5-[(2，5-二氟苯基)[[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]硫代]甲基]-4-甲 基吡啶-2-甲醛
氩气氛下，于-78℃在2-溴-5-[(2，5-二氟苯基)[[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]硫代]甲基]-4-甲基吡啶(1.97g，4.15mmol)的甲苯(45ml)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.54M，3.23ml，4.97mmol)。于-40℃对反应混合物搅拌30分钟后，再次冷却至-78℃，加入N，N-二甲基甲酰胺(0.385ml，4.97mmol)。滴加结束后，将反应混合物升温至0℃，在相同温度下加水。在反应混合物中加入乙酸乙酯，分液操作后用饱和食盐水洗涤有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝15∶1的洗脱部获得的部分减压浓缩，获得呈黄色油状物的标题化合物(1.07g，2.52mmol，61％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.56(3H，s)，6.85(1H，s)，6.95-7.09(2H，m)，7.23-7.29(1H，m)，7.31(1H，d，J＝8.5Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.79(1H，m)，8.58-8.60(1H，m)，8.79(1H，s)，10.02(1H，s).
实施例54：5-[(2，5-二氟苯基)[[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]磺酰基]甲基]-4- 甲基吡啶-2-羧酸
Figure S2006800114398D00701
在5-[(2，5-二氟苯基)[[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]硫代]甲基]-4-甲基吡啶-2-甲醛(1.07g，2.52mmol)的甲酸(20ml)溶液中加入31％过氧化氢水溶液(2ml)，室温下搅拌2小时。在反应混合物中加水，滤取析出的固体，用水洗涤。将所得固体溶于二氯甲烷，用0.1N盐酸洗涤后，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用乙醇和己烷的混合溶剂对所得残渣进行洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(604mg，1.28mmol，51％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.63(3H，s)，6.95(1H，s)，6.97-7.07(2H，m)，7.67-7.73(1H，m)，8.09(1H，s)，8.15-8.17(2H，m)，8.96(1H，s)，9.07(1H，s).
MSm/z：473(M++H).
实施例55：5-[(2，5-二氟苯基)[[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]磺酰基]甲基]-N- (2-羟基乙基)-4-甲基吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D00711
室温下，在5-[(2，5-二氟苯基)[[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸(118mg，0.25mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入2-氨基乙醇(0.017ml，0.28mmol)、1-羟基苯并三唑(37mg，0.28mmol)、4-甲基吗啉(0.030ml，0.28mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(53mg，0.28mmol)。室温下搅拌5小时后，依次用水和饱和食盐水洗涤反应混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝1∶1的洗脱部获得的部分减压浓缩，用己烷对所得残渣进行洗涤后减压干燥，获得呈无色泡状物的标题化合物(91mg，0.18mmol，71％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.46(1H，brs)，2.55(3H，s)，3.61-3.66(2H，m)，3.83(2H，brt，J＝5.1Hz)，6.90(1H，s)，6.97-7.07(2H，m)，7.66-7.72(1H，m)，8.02(1H，s)，8.12-8.15(2H，m)，8.34(1H，brt，J＝5.6Hz)，8.96(1H，s)，9.03(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3377，1664，1529，1495，1325，1165，1138，1099，1072.
C22H18F5N3O4S的理论值：C，51.26；H，3.52；F，18.43；N，8.15；S，6.22.实测值：C，51.39；H，3.61；F，18.36；N，8.04；S，6.31.
MSm/z：516(M++H).
实施例56：2-溴-5-[(2，5-二氟苯基)(苯硫基)甲基]-4-甲基吡啶
Figure S2006800114398D00712
将参考例2获得的2-溴-5-[氯代(2，5-二氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶(2.0g，6.0mmol)和苯硫醇(618μl，6.0mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)，于0℃加入碳酸钾(996mg，7.2 mmol)后，室温下搅拌一晚。在反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取2次，用饱和食盐水洗涤合并的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用己烷和乙酸乙酯的混合溶液洗涤所得固体后过滤，获得呈白色固体的标题化合物(1.6g，3.9mmol，66％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.31(3H，s)，5.81(1H，s)，6.93-7.00(2H，m)，7.22-7.39(7H，m)，8.37(1H，s).
实施例57：5-[(2，5-二氟苯基)(苯硫基)甲基]-4-甲基吡啶-2-甲醛
Figure S2006800114398D00721
将2-溴-5-[(2，5-二氟苯基)(苯硫基)甲基]-4-甲基吡啶(1.2g，3.0mmol)的甲苯(30ml)溶液冷却至-78℃，在氩气氛下，加入正丁基锂(1.54M己烷溶液，2.5ml，3.9mmol)。在相同温度下搅拌10分钟后，升温至-40℃，搅拌30分钟，再次冷却至-78℃后，加入N，N-二甲基甲酰胺(302μl，3.9mmol)。在相同温度下搅拌30分钟后加水，用乙酸乙酯萃取2次，用饱和食盐水洗涤合并的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用快速硅胶柱色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝93∶7的洗脱部获得的部分减压浓缩，获得呈无色油状物的标题化合物(250mg，0.70mmol，25％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.42(3H，s)，5.91(1H，s)，6.95-7.01(2H，m)，7.23-7.32(5H，m)，7.44-7.47(1H，m)，7.74(1H，s)，8.78(1H，s)，10.02(1H，s).
实施例58：5-[(2，5-二氟苯基)(苯磺酰基)甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸
Figure S2006800114398D00722
将5-[(2，5-二氟苯基)(苯硫基)甲基]-4-甲基吡啶-2-甲醛(250mg，0.70mmol)溶于甲酸(7ml)，于0℃加入31％过氧化氢水溶液(0.7ml)。室温下搅拌3小时后，在反应液中加水，滤取析出的固体，用水充分洗涤后减压干燥，获得呈白色固体的标题化合物(90mg，0.22mmol，32％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.23(3H，s)，5.99(1H，s)，6.91-7.08(2H，m)，7.46-7.52(2H，m)，7.64-7.70(3H，m)，7.80-7.84(1H，m)，7.98(1H，s)，9.20(1H，s).
MSm/z：404(M++H).
实施例59：5-[(2，5-二氟苯基)(苯磺酰基)甲基]-N-(2-羟基乙基)-4-甲基吡 啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D00731
将5-[(2，5-二氟苯基)(苯磺酰基)甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸(90mg，0.22mmol)、2-氨基乙醇(27μl，0.45mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(64mg，0.34mmol)、1-羟基苯并三唑(30mg，0.22mmol)及三乙胺(92μl，0.66mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，室温下搅拌一晚。在反应液中加水，用二氯甲烷萃取2次，用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤后减压浓缩滤液，用制备用薄层色谱法(用5％甲醇/二氯甲烷展开，用30％甲醇/二氯甲烷洗脱)精制所得残渣，获得呈白色非晶态的标题化合物(30mg，0.067mmol，30％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.14(3H，s)，2.52-2.56(1H，m)，3.62-3.68(2H，m)，3.82-3.87(2H，m)，5.97(1H，s)，6.90-7.07(2H，m)，7.43-7.49(2H，m)，7.62-7.69(3H，m)，7.81-7.87(1H，m)，7.93(1H，s)，8.39(1H，brs)，9.13(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3413，2940，1662，1650，1529，1496，1307，1143.
MSm/z：447(M++H).
FAB-MS：447.1194(C22H21F2N2O4S的理论值：447.1190).
实施例60：2-溴-5-[(2，5-二氟苯基)[(4-甲基苯基)硫代]甲基]-4-甲基吡 啶
Figure S2006800114398D00741
将参考例2获得的2-溴-5-[氯代(2，5-二氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶(2.0g，6.0mmol)和4-甲基苯硫醇(746mg，6.0mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)，于0℃加入碳酸钾(996mg，7.2mmol)后，室温下搅拌一晚。在反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取2次，用饱和食盐水洗涤合并的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用快速硅胶柱色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝95∶5的洗脱部获得的部分减压浓缩，获得呈淡绿色油状物的标题化合物(2.5g，6.0mmol，定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.29(3H，s)，2.30(3H，s)，5.75(1H，s)，6.90-6.99(2H，m)，7.05(2H，d，J＝8.1Hz)，7.21(2H，d，J＝7.8Hz)，7.26(1H，s)，7.33-7.39(1H，m)，8.38(1H，s).
实施例61：5-[(2，5-二氟苯基)[(4-甲基苯基)硫代]甲基]-4-甲基吡啶-2-甲 醛
将2-溴-5-[(2，5-二氟苯基)[(4-甲基苯基)硫代]甲基]-4-甲基吡啶(2.5g，6.0mmol)的甲苯(60ml)溶液冷却至-78℃，在氩气氛下，加入正丁基锂(1.54M己烷溶液，4.6ml，7.1mmol)。在相同温度下搅拌10分钟后，升温至-40℃，搅拌30分钟，再次冷却至-78℃后，加入N，N-二甲基甲酰胺(720μl，7.1mmol)。在相同温度下搅拌30分钟后加水，用乙酸乙酯萃取2次，用饱和食盐水洗涤合并的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用快速硅胶柱色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝95∶5的洗脱部获得的部分减压浓缩，获得呈淡黄色油状物的标题化合物(900mg，2.4mmol，41％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.29(3H，s)，2.41(3H，s)，5.85(1H，s)，6.96-6.98(2H，m)，7.05(2H，d，J＝8.1Hz)，7.22(2H，d，J＝8.1Hz)，7.45-7.47(1H，m)，7.72(1H，s)，8.78(1H，s)，10.02(1H，s).
实施例62：5-[(2，5-二氟苯基)[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶-2- 羧酸
Figure S2006800114398D00751
将5-[(2，5-二氟苯基)[(4-甲基苯基)硫代]甲基]-4-甲基吡啶-2-甲醛(900mg，2.4mmol)溶于甲酸(20ml)，于0℃加入31％过氧化氢水溶液(2.5ml)。室温下搅拌5小时后，在反应液中加水，滤取析出的固体，用水充分洗涤后减压干燥，获得呈白色固体的标题化合物(520mg，1.2mmol，51％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.23(3H，s)，2.43(3H，s)，5.97(1H，s)，6.92-7.08(2H，m)，7.26(2H，d，J＝8.3Hz)，7.56(2H，d，J＝8.3Hz)，7.81-7.86(1H，m)，7.98(1H，s)，9.17(1H，s).
MSm/z：418(M++H).
实施例63：5-[(2，5-二氟苯基)[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基]-N-(2-羟基乙 基)-4-甲基吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D00752
将5-[(2，5-二氟苯基)[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸(208mg，0.5mmol)、2-氨基乙醇(46μl，0.75mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(144mg，0.75mmol)、1-羟基苯并三唑(68mg，0.5mmol)及三乙胺(209μl，1.5mmol)溶于二氯甲烷(35ml)，室温下搅拌一晚。在反应混合液中加水，用二氯甲烷萃取2次，用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤后减压浓缩滤液，用制备用薄层色谱法(用6％甲醇/二氯甲烷展开，用30％甲醇/二氯甲烷洗脱)精制所得残渣，获得呈白色非晶态的标题化合物(125mg，0.27mmol，54％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.14(3H，s)，2.42(3H，s)，2.58(1H，t，J＝5.2Hz)，3.62-3.67(2H，m)，3.85(2H，q，J＝5.2Hz)，5.95(1H，s)，6.92-7.07(2H，m)，7.24(2H，d，J＝8.3Hz)，7.54(2H，d，J＝8.3Hz)，7.83-7.88(1H，m)，7.92(1H，s)，8.40(1H，brs)，9.11(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3388，1664，1594，1527，1492，1145.
MSm/z：461(M++H).
C23H22F2N2O4S的理论值：C，59.99；H，4.82；F，8.25；N，6.08，S，6.96.实测值：C，59.94；H，4.81；F，8.03；N，5.94；S，6.81.
参考例8：二硫代碳酸S-(4-氯-3-甲基苯基)O-乙酯
Figure S2006800114398D00761
将4-氯-3-甲基苯胺(4.5g，31.8mmol)溶于甲醇(20ml)，于-5℃加入1N盐酸(95ml)，再滴加亚硝酸钠(2.6g，38.2mmol)的水(20ml)溶液后，在相同温度下搅拌30分钟。于65℃在O-乙基二硫代碳酸钾(7.6g，47.7mmol)的水(100ml)溶液中滴加所得反应液。将反应混合物升温至90℃，搅拌30分钟后冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取2次。用水对合并的有机层洗涤2次，再依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用快速硅胶柱色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝99∶1的洗脱部获得的部分减压浓缩，获得呈淡褐色油状物的标题化合物(3.9g，15.8mmol，50％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，2.39(3H，s)，4.61(2H，q，J＝7.1Hz)，7.25-7.40(3H，m).
实施例64：2-溴-5-[[(4-氯-3-甲基苯基)硫代](2，5-二氟苯基)甲基]-4-甲 基吡啶
Figure S2006800114398D00771
在二硫代碳酸S-(4-氯-3-甲基苯基)0-乙酯(3.9g，15.8mmol)的乙醇(50ml)和四氢呋喃(20ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(48ml)，于60℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，加水后用二氯甲烷洗涤。用5N盐酸使水层呈酸性后，用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。将所得残渣和参考例2获得的2-溴-5-[氯代(2，5-二氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶(4.5g，13.8mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(80ml)，加入碳酸钾(2.4g，18mmol)后，于室温搅拌一晚。在反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取2次，用饱和食盐水洗涤合并的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用己烷和乙酸乙酯的混合溶液洗涤所得固体后过滤，获得呈淡褐色固体的标题化合物(4.3g，9.5mmol，60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.29(3H，s)，2.31(3H，s)，5.78(1H，s)，6.93-7.33(7H，m)，8.39(1H，s).
MSm/z：454，456(M++H).
实施例65：5-[[(4-氯-3-甲基苯基)硫代](2，5-二氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶 -2-甲醛
Figure S2006800114398D00772
将2-溴-5-[[(4-氯-3-甲基苯基)硫代](2，5-二氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶(2.0g，4.4mmol)的甲苯(50ml)溶液冷却至-78℃，在氩气氛下，加入正丁基锂(1.54M己烷溶液，3.4ml，5.3mmol)。在相同温度下搅拌10分钟后，升温至-40℃，搅拌30分钟，再次冷却至-78℃后，加入N，N-二甲基甲酰胺(409μl，5.3mmol)。在相同温度下搅拌30分钟后加水，用乙酸乙酯萃取2次，用饱和食盐水洗涤合并的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用快速硅胶柱色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝95∶5的洗脱部获得的部分减压浓缩，获得呈无色油状物的标题化合物(700mg，1.7mmol，40％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.29(3H，s)，2.43(3H，s)，5.88(1H，s)，6.99-7.05(3H，m)，7.19-7.21(2H，m)，7.38-7.41(1H，m)，7.75(1H，s)，8.79(1H，s)，10.02(1H，s).
MSm/z：404(M++H).
实施例66：5-[[(4-氯-3-甲基苯基)磺酰基](2，5-二氟苯基)甲基]-4-甲基吡 啶-2-羧酸
Figure S2006800114398D00781
将5-[[(4-氯-3-甲基苯基)硫代](2，5-二氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶-2-甲醛(700mg，1.7mmol)溶于甲酸(15ml)，于0℃加入31％过氧化氢水溶液(1.7ml)。室温下搅拌2小时后，在反应液中加水，滤取析出的固体，用水充分洗涤后减压干燥，获得呈白色固体的标题化合物(600mg，1.3mmol，78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.31(3H，s)，2.38(3H，s)，5.97(1H，s)，6.93-7.09(2H，m)，7.41-7.44(2H，m)，7.56-7.57(1H，m)，7.73-7.77(1H，m)，8.03(1H，s)，9.22(1H，s).
MSm/z：452(M++H).
实施例67：5-[[(4-氯-3-甲基苯基)磺酰基](2，5-二氟苯基)甲基]-N-(2-羟基 乙基)-4-甲基吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D00791
将5-[[(4-氯-3-甲基苯基)磺酰基](2，5-二氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸(300mg，0.66mmol)、2-氨基乙醇(60μl，0.99mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(191mg，0.99mmol)、1-羟基苯并三唑(89mg，0.66mmol)及三乙胺(275μl，1.98mmol)溶于二氯甲烷(60ml)，室温下搅拌一晚。在反应混合液中加水，用二氯甲烷萃取2次，用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤后减压浓缩滤液，用制备用薄层色谱法(用5％甲醇/二氯甲烷展开，用30％甲醇/二氯甲烷洗脱)精制所得残渣，获得呈白色非晶态的标题化合物(190mg，0.38mmol，58％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.22(3H，s)，2.38(3H，s)，2.58-2.59(1H，m)，3.65-3.66(2H，m)，3.84-3.86(2H，m)，5.95(1H，s)，6.92-7.07(2H，m)，7.37-7.43(2H，m)，7.55(1H，s)，7.74-7.80(1H，m)，7.97(1H，s)，8.40(1H，brs)，9.14(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3390，1664，1527，1492，1147，1049.
MSm/z：495(M++H).
C23H21ClF2N2O4S·0.25H2O的理论值：C，55.31；H，4.34；Cl，7.10；F，7.61；N，5.61，S，6.42.实测值：C，55.29；H，4.24；Cl，7.50；F，7.56；N，5.64；S，6.51.
参考例9：二硫代碳酸S-(4-氟-3-甲基苯基)O-乙酯
Figure S2006800114398D00792
将4-氟-3-甲基苯胺(5.0g，40mmol)溶于甲醇(20ml)，于-5℃加入1N盐酸(120ml)，再滴加亚硝酸钠(3.3g，48mmol)的水(20ml)溶液后，在相同温度下搅拌30分钟。于65℃在O-乙基二硫代碳酸钾(9.6g，60mmol)的水(100ml)溶液中滴加所得反应液。将反应混合物升温至90℃，搅拌30分钟后冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取2次。用水对合并的有机层洗涤2次，再依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用快速硅胶柱色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝99∶1的洗脱部获得的部分减压浓缩，获得呈黄色油状物的标题化合物(4.0g，17.4mmol，43％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.30-1.35(3H，m)，2.29(3H，s)，4.59-4.63(2H，m)，7.05(1H，t，J＝8.9Hz)，7.26-7.37(2H，m).
实施例68：2-溴-5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟-3-甲基苯基)硫代]甲基]-4-甲 基吡啶
Figure S2006800114398D00801
在二硫代碳酸S-(4-氟-3-甲基苯基)0-乙酯(4.0g，17.4mmol)的乙醇(55ml)和四氢呋喃(10ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(48ml)，于60℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，加水后用二氯甲烷洗涤。用5N盐酸使水层呈酸性后，用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。将所得残渣和参考例2获得的2-溴-5-[氯代(2，5-二氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶(4.8g，14.7mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(80ml)，加入碳酸钾(2.6g，19.2mmol)后，于室温搅拌一晚。在反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取2次，用饱和食盐水洗涤合并的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用己烷和乙酸乙酯的混合溶液洗涤所得固体后过滤，获得呈白色固体的标题化合物(3.1g，7.1mmol，41％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.19(3H，s)，2.28(3H，s)，5.71(1H，s)，6.85-7.33(7H，m)，8.43(1H，s).
MSm/z：438，440(M++H).
实施例69：5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟-3-甲基苯基)硫代]甲基]-4-甲基吡啶 -2-甲醛
Figure S2006800114398D00811
将2-溴-5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟-3-甲基苯基)硫代]甲基]-4-甲基吡啶(2.0g，4.6mmol)的甲苯(50ml)溶液冷却至-78℃，在氩气氛下，加入正丁基锂(1.54M己烷溶液，3.6ml，5.5mmol)。在相同温度下搅拌10分钟后，升温至-40℃，搅拌30分钟，再次冷却至-78℃后，加入N，N-二甲基甲酰胺(424μl，5.5mmol)。在相同温度下搅拌30分钟后加水，用乙酸乙酯萃取2次，用饱和食盐水洗涤合并的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用快速硅胶柱色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝95∶5的洗脱部获得的部分减压浓缩，获得呈无色油状物的标题化合物(1.1g，2.8mmol，63％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.18(3H，s)，2.39(3H，s)，5.82(1H，s)，6.85-6.99(3H，m)，7.09-7.19(2H，m)，7.37-7.41(1H，m)，7.73(1H，s)，8.82(1H，s)，10.02(1H，s).
MSm/z：388(M++H).
实施例70：5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟-3-甲基苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡 啶-2-羧酸
将5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟-3-甲基苯基)硫代]甲基]-4-甲基吡啶-2-甲醛(1.1g，2.8mmol)溶于甲酸(20ml)，于0℃加入31％过氧化氢水溶液(2.8ml)。室温下搅拌2小时后，在反应液中加水，滤取析出的固体，用水充分洗涤后减压干燥，获得呈白色固体的标题化合物(1.0g，2.3mmol，81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.28(3H，s)，2.30(3H，s)，5.96(1H，s)，6.93-7.10(3 H，m)，7.48-7.58(2H，m)，7.73-7.77(1H，m)，8.02(1H，s)，9.23(1H，s).
MSm/z：436(M++H).
实施例71：5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟-3-甲基苯基)磺酰基]甲基]-N-(2-羟基 乙基)-4-甲基吡啶-2-羧酰胺
将5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟-3-甲基苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸(300mg，0.69mmol)、2-氨基乙醇(60μl，1.0mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(193mg，1.0mmol)、1-羟基苯并三唑(93mg，0.69mmol)及三乙胺(292μl，2.1mmol)溶于二氯甲烷(60ml)，室温下搅拌一晚。在反应混合液中加水，用二氯甲烷萃取2次，用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤后减压浓缩滤液，用制备用薄层色谱法(用5％甲醇/二氯甲烷展开，用30％甲醇/二氯甲烷洗脱)精制所得残渣，获得呈白色非晶态的标题化合物(190mg，0.39mmol，58％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.21(3H，s)，2.27(3H，s)，2.57(1H，t，J＝5.2Hz)，3.63-3.67(2H，m)，3.85(2H，q，J＝5.2Hz)，5.94(1H，s)，6.92-7.08(3H，m)，7.44-7.49(1H，m)，7.54-7.57(1H，m)，7.74-7.78(1H，m)，7.96(1H，s)，8.40(1H，brs)，9.15(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3388，1664，1527，1490，1240，1141.
MSm/z：479(M++H).
C23H21F3N2O4S的理论值：C，57.73；H，4.42；F，11.91；N，5.85，S，6.70.实测值：C，57.57；H，4.63；F，11.66；N，5.60；S，6.59.
实施例72：5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基-N-[3-(甲 硫基)丙基]吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D00831
在实施例12获得的5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸(222mg，0.527mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入3-甲硫基丙胺(66mg，0.632mmol)、1-羟基苯并三唑(71mg，0.527mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(121mg，0.632mmol)及4-甲基吗啉(69μl，0.632mmol)。室温下对反应液搅拌3天，减压浓缩。用硅胶柱色谱法对浓缩残渣进行处理，将由乙酸乙酯∶二氯甲烷(＝1∶20)的洗脱部获得的部分减压浓缩，获得呈白色固体的标题化合物(253mg，0.497mmol，94％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.90-2.00(2H，m)，2.13(3H，s)，2.20(3H，s)，2.60(2H，t，J＝7.2Hz)，3.55-3.65(2H，m)，5.95(1H，s)，6.90-7.20(4H，m)，7.66-7.75(2H，m)，7.75-7.84(1H，m)，7.96(1H，s)，8.13-8.20(1H，m)，9.14(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3421，1679，1589，1525，1494，1295，1278，1234，1143，850，825.
MSm/z：509(M++H).
实施例73：5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基-N-[3-(甲 基亚硫酰基)丙基]吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D00832
冰冷下，在5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基-N-[3-(甲硫基)丙基]吡啶-2-羧酰胺(149mg，0.293mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入3-氯过苯甲酸(51mg，0.293mmol)，搅拌30分钟。冰冷下，在反应液中加入3-氯过苯甲酸(20mg，0.116mmol)，搅拌15分钟。在反应液中加入1N氢氧化钠水溶液，用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法对所得浓缩残渣进行处理，将由甲醇∶二氯甲烷(＝1∶30)的洗脱部获得的部分减压浓缩。在所得浓缩残渣中加入乙酸乙酯-己烷，滤取析出的固体，获得呈白色粉末的标题化合物(122mg，0.232mmol，79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.10-2.20(2H，m)，2.23(3H，s)，2.58-2.61(3H，m)，2.76-2.83(2H，m)，3.60-3.71(2H，m)，5.96(1H，s)，6.90-7.09(2H，m)，7.11-7.19(2H，m)，7.68-7.74(2H，m)，7.75-7.82(1H，m)，7.96(1H，s)，8.21-8.29(1H，m)，9.15(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3394，1670，1590，1525，1492，1319，1288，1236，1149，1049.
mp：170-173℃
MSm/z：525(M++H).
C24H23F3N2O4S2的理论值：C，54.95；H，4.42；F，10.87；N，5.34；S，12.23.
实测值：C，54.96；H，4.34；F，11.14；N，5.42；S，12.20.
实施例74：5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基-N-[3-(甲 基磺酰基)丙基]吡啶-2-羧酰胺
在实施例72获得的5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基-N-[3-(甲硫基)丙基]吡啶-2-羧酰胺(100mg，0.197mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入3-氯过苯甲酸(68mg，0.393mmol)。室温下搅拌反应液后，加入3-氯过苯甲酸(30mg，0.174mmol)。室温下搅拌15分钟。在反应液中加入1N氢氧化钠水溶液，用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法对所得浓缩残渣进行处理，将由二氯甲烷∶乙酸乙酯(＝3∶2)的洗脱部获得的部分减压浓缩。在所得浓缩残渣中加入乙酸乙酯-己烷，滤取析出的固体，获得呈白色粉末的标题化合物(79mg，0.146mmol，74％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.17-2.28(2H，m)，2.23(3H，s)，2.93(3H，s)，3.09-3.17(2H，m)，3.62-3.70(2H，m)，5.96(1H，s)，6.90-7.09(2H，m)，7.10-7.20(2H，m)，7.67-7.82(3H，m)，7.95(1H，s)，8.18-8.28(1H，m)，9.15(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3392，1668，1590，1525，1494，1317，1288，1236，1151，1141，1081.
mp：182-185℃
MSm/z：541(M++H).
C24H23F3N2O5S2的理论值：C，53.32；H，4.29；F，10.54；N，5.18；S，11.86.
实测值：C，53.38；H，4.24；F，10.54；N，5.19；S，12.01.
实施例75：5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-N-[2-羟基-1-(羟 基甲基)乙基]-4-甲基吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D00851
在实施例12获得的5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸(93mg，0.221mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入2-氨基-1，3-丙二醇(24mg，0.265mmol)、1-羟基苯并三唑(30mg，0.221mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(51mg，0.265mmol)及4-甲基吗啉(29μl，0.265mmol)，室温下搅拌17小时。在反应液中加入乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法对所得浓缩残渣进行处理，将由甲醇∶二氯甲烷(＝1∶20)的洗脱部获得的部分减压浓缩，在所得浓缩残渣中加入乙酸乙酯-己烷，滤取析出的固体，获得呈白色粉末的标题化合物(81mg，0.164mmol，74％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.21(3H，s)，2.46-2.57(2H，m)，3.87-4.03(4H，m)，4.10-4.19(1H，m)，5.96(1H，s)，6.90-7.09(2H，m)，7.11-7.19(2H，m)，7.67-7.74(2H，m)，7.75-7.82(1H，m)，7.96(1H，s)，8.63(1H，brd，J＝7.6Hz)，9.17(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3421，3278， 1639，1590，1536，1494，1319，1292，1234， 1143，1076，1041.
mp：150-152℃
MSm/z：495(M++H).
C23H21F3N2O5S的理论值：C，55.87；H，4.28；F，11.53；N，5.67；S，6.48.
实测值：C，55.74；H，4.13；F，11.74；N，5.68；S，6.63.
实施例76：1-[[5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶 -2-基]羰基]哌啶-4-醇
在实施例12获得的5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸(94mg，0.223mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入4-羟基哌啶(27mg，0.268mmol)、1-羟基苯并三唑(30mg，0.223mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(51mg，0.268mmol)及4-甲基吗啉(29μl，0.268mmol)，室温下搅拌18小时。在反应液中加入乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法对所得浓缩残渣进行处理，将由甲醇∶二氯甲烷(＝1∶30)的洗脱部获得的部分减压浓缩，在所得浓缩残渣中加入乙酸乙酯-己烷，滤取析出的固体，获得呈白色粉末的标题化合物(76mg，0.151mmol，68％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.60-1.72(2H，m)，1.90-2.09(2H，m)，2.25(3H，s)，3.30-3.50(2H，m)，3.82-4.08(2H，m)，4.12-4.28(1H，m)，5.95(1H，s)，6.89-6.98(1H，m)，7.00-7.08(1H，m)，7.10-7.20(2H，m)，7.46(1H，s)，7.70-7.80(3H，m)，9.17(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3463，1606，1589，1492，1444，1326，1282，1238，1147，1081，1027.
mp：171-173℃
MSm/z：505(M++H).
C25H23F3N2O4S的理论值：C，59.52；H，4.59；F，11.30；N，5.55；S，6.36.
实测值：C，59.43；H，4.68；F，11.41；N，5.55；S，6.53.
实施例77：4-[[5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶 -2-基]羰基]吗啉
Figure S2006800114398D00871
在实施例12获得的5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸(119mg，0.282mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入吗啉(30μl，0.339mmol)、1-羟基苯并三唑(38mg，0.282mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(65mg，0.339mmol)及4-甲基吗啉(37μl，0.339mmol)。室温下对反应液搅拌5天，减压浓缩。用硅胶柱色谱法对所得浓缩残渣进行处理，将由65％乙酸乙酯/己烷的洗脱部获得的部分减压浓缩。在所得浓缩残渣中加入乙酸乙酯-己烷，滤取析出的固体，获得呈白色粉末的标题化合物(94mg，0.192mmol，68％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.26(3H，s)，3.68-3.86(8H，m)，5.95(1H，s)，6.89-7.08(2H，m)，7.10-7.20(2H，m)，7.53(1H，s)，7.70-7.80(3H，m)，9.17(1H，s).
IR(ATR)cm-1：1629，1590，1492，1461，1324，1280，1226，1147，1114，1083.
mp：165-167℃
MSm/z：491(M++H).
C24H21F3N2O4S的理论值：C，58.77；H，4.32；F，11.62；N，5.71；S，6.54.
实测值：C，58.81；H，4.25；F，11.94；N，5.78；S，6.71.
实施例78：5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-N-甲氧基-4-甲基 吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D00881
在实施例12获得的5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸(96mg，0.228mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入O-甲基羟胺盐酸盐(23mg，0.273mmol)、1-羟基苯并三唑(31mg，0.228mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(52mg，0.273mmol)及4-甲基吗啉(59μl，0.546mmol)。室温下对反应液搅拌5天，减压浓缩。用硅胶柱色谱法对所得浓缩残渣进行处理，将由65％乙酸乙酯/己烷的洗脱部获得的部分减压浓缩，获得白色固体。所得固体用乙酸乙酯-己烷洗涤后滤取，获得呈白色粉末的标题化合物(66mg，0.147mmol，64％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.22(3H，s)，3.91(3H，s)，5.94(1H，s)，6.90-7.10(2H，m)，7.11-7.20(2H，m)，7.65-7.80(3H，m)，7.95(1H，s)，9.11(1H，s)，10.21(1H，brs).
IR(ATR)cm-1：3343，1689，1587，1475，1295，1238，1207，1172，1141，1112，1079.
mp：231-234℃
MSm/z：451(M++H).
C21H17F3N2O4S的理论值：C，56.00；H，3.80；F，12.65；N，6.22；S，7.12.
实测值：C，56.00；H，3.80；F，12.85；N，6.32；S，7.23.
实施例79：5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-N-甲氧基-N，4-二 甲基吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D00891
在实施例12获得的5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸(99mg，0.235mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(28mg，0.282mmol)、1-羟基苯并三唑(32mg，0.235mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(54mg，0.382mmol)及4-甲基吗啉(61μl，0.564mmol)。室温下对反应液搅拌5天，减压浓缩。用硅胶柱色谱法对所得浓缩残渣进行处理，将由己烷∶乙酸乙酯(＝1∶1)的洗脱部获得的部分减压浓缩，在所得浓缩残渣中加入乙酸乙酯-己烷，滤取析出的固体，获得呈白色粉末的标题化合物(73mg，0.157mmol，67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.21(3H，s)，3.42(3H，brs)，3.81(3H，s)，5.95(1H，s)，6.90-7.09(2H，m)，7.10-7.19(2H，m)，7.48-7.59(1H，m)，7.68-7.81(3H，m)，9.20(1H，s).
IR(ATR)cm-1：1631，1590，1490，1425，1324，1286，1232，1147，1083，987，904.
mp：156-158℃
MSm/z：465(M++H).
C22H19F3N2O4S的理论值：C，56.89；H，4.12；F，12.27；N，6.03；S，6.90.
实测值：C，56.96；H，4.11；F，12.53；N，6.08；S，7.02.
实施例80：N-[[5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶 -2-基]羰基]-β-丙氨酸乙酯
Figure S2006800114398D00901
在实施例12获得的5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸(106mg，0.252mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入β-丙氨酸乙酯盐酸盐(46mg，0.302mmol)、1-羟基苯并三唑(34mg，0.252mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(58mg，0.302mmol)及4-甲基吗啉(66μl，0.604mmol)。室温下对反应液搅拌15小时，减压浓缩。用硅胶柱色谱法对所得浓缩残渣进行处理，将由己烷∶乙酸乙酯(＝1∶1)的洗脱部获得的部分减压浓缩，获得呈非晶态物质的标题化合物(126mg，0.242mmol，96％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.20(3H，s)，2.64(2H，t，J＝6.1Hz)，3.70-3.79(2H，m)，4.20(2H，q，J＝7.1Hz)，5.95(1H，s)，6.90-7.09(2H，m)，7.14(2H，t，J＝8.6Hz)，7.65-7.73(2H，m)，7.76-7.83(1H，m)，7.95(1H，s)，8.40-8.50(1H，m)，9.14(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3396，1727，1671，1589，1521，1492，1326，1292，1236，1186，1147，1081.
MSm/z：520(M+).
实施例81：N-[[5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶 -2-基]羰基]-β-丙氨酸
Figure S2006800114398D00911
在N-[[5-[(2，-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶-2-基]羰基]-β-丙氨酸乙酯(120mg，0.231mmol)的四氢呋喃(5ml)及水(3ml)溶液中加入氢氧化锂-水合物(12mg，0.277mmol)，室温下搅拌2.5小时。在反应液中加入1N盐酸(0.3ml)及水，用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。在所得残渣中加入乙酸乙酯-己烷，滤取析出的固体，获得呈白色粉末的标题化合物(102mg，0.207mmol，90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.20(3H，s)，2.74(2H，t，J＝6.3Hz)，3.78(2H，q，J＝6.3Hz)，5.95(1H，s)，6.90-7.09(2H，m)，7.14(2H，t，J＝8.5Hz)，7.65-7.75(2H，m)，7.76-7.82(1H，m)，7.96(1H，s)，8.47(1H，brt，J＝6.3Hz)，9.17(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3062，2969，1716，1654，1589，1531，1490，1326，1230，1182，1145，1085.
mp：223-226℃
MSm/z：493(M++H).
C23H19F3N2O5S的理论值：C，56.09；H，3.89；F，11.57；N，5.69；S，6.51.
实测值：C，56.00；H，3.91；F，11.57；N，5.67；S，6.60.
实施例82：[2-[[[5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡 啶-2-基]羰基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
在实施例12获得的5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸(374mg，0.888mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(170μl，1.07mmol)、1-羟基苯并三唑(120mg，0.888mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(206mg，1.07mmol)及4-甲基吗啉(116μl，1.07mmol)。室温下对反应液搅拌19小时。在反应液中加入乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤后减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法对所得浓缩残渣进行处理，将由己烷∶乙酸乙酯(＝1∶1)的洗脱部获得的部分减压浓缩，获得呈非晶态物质的标题化合物(491mg，0.871mmol，98％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43(9H，s)，2.20(3H，s)，3.32-3.45(2H，m)，3.53-3.65(2H，m)，4.87-4.97(1H，m)，5.95(1H，s)，6.90-7.09(2H，m)，7.14(2H，t，J＝8.4Hz)，7.67-7.82(3H，m)，7.95(1H，s)，8.25-8.35(1H，m)，9.15(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3334，1700，1670，1589，1521，1492，1365，1328，1236，1145，1081.
MSm/z：564(M++H).
实施例83：N-[2-(乙酰基氨基)乙基]-5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰 基]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D00921
在[2-[[[5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶-2-基]羰基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(90mg，0.160mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氟乙酸(2ml)，室温下搅拌2.5小时。减压浓缩反应液，加入二氯甲烷及0.5N氢氧化钠水溶液。分离有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。将所得浓缩残渣溶于二氯甲烷(5ml)，加入乙酸酐(23μl，0.240mmol)、三乙胺(26μl，0.240mmol)及催化量的4-二甲基氨基吡啶。室温下对反应液搅拌20小时，减压浓缩。用硅胶柱色谱法对所得浓缩残渣进行处理，将由甲醇；二氯甲烷(1∶20)的洗脱部获得的部分减压浓缩，获得呈非晶态物质的标题化合物(79mg，0.156mmol，98％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.99(3H，s)，2.23(3H，s)，3.46-3.54(2H，m)，3.58-3.59(2H，m)，5.96(1H，s)，6.18-6.28(1H，m)，6.90-7.09(2H，m)，7.15(2H，t，J＝8.5Hz)，7.77-7.92(3H，m)，7.96(1H，s)，8.33-8.43(1H，m)，9.16(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3392，3361，1587，1536，1490，1454，1317，1276，1232，1147.
MSm/z：505(M+).
C24H22F3N3O4S的理论值：C，57.02；H，4.39；F，11.27；N，8.31；S，6.34.
实测值：C，56.88；H，4.47；F，11.45；N，8.25；S，6.44.
实施例84：[2-[[[5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡 啶-2-基]羰基]氨基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure S2006800114398D00931
在实施例82获得的[2-[[[5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶-2-基]羰基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(90mg，0.160mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氟乙酸(2ml)，室温下搅拌3小时。减压浓缩反应液，加入二氯甲烷及0.5N氢氧化钠水溶液。分离有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。将所得浓缩残渣溶于二氯甲烷(5ml)，加入氯甲酸甲酯(19μl，0.240mmol)及三乙胺(26μl，0.240mmol)。室温下对反应液搅拌20小时，减压浓缩。用硅胶柱色谱法对所得浓缩残渣进行处理，将由60％乙酸乙酯/己烷的洗脱部获得的部分减压浓缩。在所得浓缩残渣中加入乙酸乙酯-己烷，滤取析出的固体，获得呈白色粉末的标题化合物(71mg，0.136mmol，85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.21(3H，s)，3.40-3.48(2H，m)，3.58-3.65(2H，m)，3.68(3H，s)，5.11-5.22(1H，m)，5.96(1H，s)，6.90-7.09(2H，m)，7.15(2H，t，J＝8.5Hz)，7.68-7.73(2H，m)，7.75-7.82(1H，m)，7.95(1H，s)，8.28-8.35(1H，m)，9.15(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3396，3340，1718，1670，1589，1533，1490，1452，1315，1270，1234，1145.
mp：167-169℃
MSm/z：521(M+).
C24H22F3N3O5S的理论值：C，55.27；H，4.25；F，10.93；N，8.06；S，6.15.
实测值：C，55.23；H，4.21；F，11.13；N，7.96；S，6.20.
实施例85：5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-N-(1-羟基甲基)-4- 甲基吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D00941
于0℃，在实施例15获得的5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酰胺(774mg，1.84mmol)的乙二醇二甲醚溶液(8ml)中加入甲醛水溶液(37％，0.4ml)、5％氢氧化钠水溶液(1.6ml)，室温下搅拌3小时。在反应混合物中加入碳酸钠(80mg)，室温下搅拌10分钟。减压浓缩后，将残渣溶于氯仿，用硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩滤液，用乙醚洗涤所得残渣后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(524mg，1.16mmol，63％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.22(3H，s)，3.06(1H，br)，5.01(2H，t，J＝6.8Hz)，5.96(1H，s)，6.92-6.98(1H，m)，7.01-7.08(1H，m)，7.14(2H，t，J＝8.8Hz)，7.67-7.73(2H，m)，7.75-7.80(1H，m)，7.96(1H，s)，8.78-8.85(1H，br)，9.17(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3405，1683，1589，1511，1492，1236，1147，1035，723，593，555，522.
Mp：164-166℃.
MSm/z：451(M++H).
C21H17F3N2O4S的理论值：C，56.00；H，3.80；F，12.65；N，6.22；S，7.12.
实测值：C，55.97；H，3.80；F，12.83；N，6.12；S，7.18.
实施例86：乙酸[[[5-[(2，5-二氟苯基)(4-氟苯磺酰基)甲基]-4-甲基吡啶 -2-基]羰基]氨基]甲酯
Figure S2006800114398D00951
在实施例85获得的5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-N-(1-羟基甲基)-4-甲基吡啶-2-羧酰胺(200mg，0.44mmol)的吡啶(2ml)溶液中加入乙酸酐(2ml)，室温下搅拌3小时。减压浓缩反应混合物后，将残渣溶于乙酸乙酯，用水洗涤。用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法对所得残渣进行说明。将由己烷∶乙酸乙酯＝10∶3的洗脱部获得的部分减压浓缩，用乙醚洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(86mg，0.17mmol，39％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.08(3H，s)，2.23(3H，s)，5.47(2H，d，J＝7.3Hz)，5.96(1H，s)，6.91-6.97(1H，m)，7.01-7.08(1H，m)，7.14(2H，t，J＝8.8Hz)，7.70(2H，dd，J＝8.8，5.1Hz)，7.74-7.80(1H，m)，7.99(1H，s)，8.96(1H，t，J＝7.3Hz)，9.17(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3280，1735，1677，1519，1492，1234，1147，1018，715，568，530.
Mp111-113℃.
MSm/z：493(M++H).
C23H19F3N2O5S的理论值：C，56.09；H，3.89；F，11.57；N，5.69；S，6.51.
实测值：C，55.91；H，3.77；F，11.68；N，5.66；S，6.67.
实施例87：5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-N-(反式-4-羟基环 己基)-4-甲基吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D00961
在实施例12获得的5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸(114mg，0.271mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入反式-4-氨基环己醇盐酸盐(49mg，0.325mmol)、1-羟基苯并三唑(37mg，0.271mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(62mg，0.325mmol)及4-甲基吗啉(71μl，0.650mmol)。室温下搅拌17小时。在反应液中加入乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤后减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法对所得浓缩残渣进行处理，将由甲醇∶二氯甲烷(＝1∶40)的洗脱部获得的部分减压浓缩，获得呈非晶态物质的标题化合物(1 29mg，0.249mmol，92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.32-1.60(4H，m)，1.98-2.18(4H，m)，2.20(3H，s)，3.64-3.75(1H，m)，3.89-4.00(1H，m)，5.95(1H，s)，6.90-7.09(2H，m)，7.11-719(2H，m)，7.68-7.74(2H，m)，7.75-7.82(1H，m)，7.88(1H，brd，J＝8.8Hz)，7.96(1H，s)，9.13(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3380，2933，1664，1589，1521，1492，1326，1292，1236，1145，1081.
MSm/z：518(M+).
C26H25F3N2O4S的理论值：C，60.22；H，4.86；F，10.99；N，5.40；S，6.18.
实测值：C，60.15；H，4.86；F，10.82；N，5.41；S，6.21.
实施例88：1-[[5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶 -2-基]羰基]氮杂环丁烷-3-醇
在1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-醇(230mg，0.961mmol)的乙醇(10ml)溶液中披钯碳(50mg)，氢气氛下搅拌1.5小时。过滤反应悬浮液后，减压浓缩滤液。将所得浓缩残渣溶于二氯甲烷(10ml)，加入实施例12获得的5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸(113mg，0.268mmol)、1-羟基苯并三唑(36mg，0.268mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(62mg，0.322mmol)及4-甲基吗啉(35μl，0.322mmol)，室温下搅拌4天。减压浓缩反应液，加入乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤后减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法对所得浓缩残渣进行处理，将由甲醇∶二氯甲烷(＝1∶40)的洗脱部获得的部分减压浓缩，获得固体。用乙醇洗涤所得固体后滤取，获得呈白色粉末的标题化合物(72mg，0.151mmol，56％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.08-2.14(1H，m)，2.17(1.5H，s)，2.19(1.5H，s)，4.02-4.12(1H，m)，4.42-4.62(2H，m)，4.70-4.80(1H，m)，4.95-5.07(1H，m)，5.94(1H，s)，6.90-7.09(2H，m)，7.11-7.19(2H，m)，7.65-7.72(2H，m)，7.75-7.82(1H，m)，7.89(0.5H，s)，7.91(0.5H，s)，9.17(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3409，1612，1587，1546，1494，1461，1419，1359，1324，1294，1234，1216，1143.
mp：219-221℃
MSm/z：477(M++H).
C23H19F3N2O4S的理论值：C，57.98；H，4.02；F，11.96；N，5.88；S，6.73.
实测值：C，57.70；H，4.04；F，12.21；N，5.90；S，6.79.
实施例89：4-[[5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶 -2-基]羰基]哌嗪-2-酮
在实施例12获得的5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸(114mg，0.271mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入哌嗪-2-酮(33mg，0.325mmol))1-羟基苯并三唑(37mg，0.271mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(62mg，0.325mmol)及4-甲基吗啉(35μl，0.325mmol)。室温下对反应液搅拌4天，减压浓缩。在所得浓缩残渣中加入乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤后减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法对所得浓缩残渣进行处理，将由甲醇∶二氯甲烷(＝1∶30)的洗脱部获得的部分减压浓缩，获得固体。用乙醚洗涤所得固体后滤取，获得呈白色粉末的标题化合物(116mg，0.230mmol，85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.22(1.5H，s)，2.27(1.5H，s)，3.49-3.65(2H，m)，3.92-4.15(2H，m)，4.40-4.53(2H，m)5.96(1H，s)，5.99-6.10(1H，m)，6.89-7.10(2H，m)，7.11-7.20(2H，m)，7.58(0.5H，s)，7.65(0.5H，s)，7.70-7.83(3H，m)，9.16(0.5H，s)，9.18(0.5H，s).
IR(ATR)cm-1：1681，1660，1619，1589，1492，1471，1413，1322，1297，1236，1218.
MSm/z：504(M++H).
FAB-MS：504.1189(C24H21O4N3F3S的理论值：504.1205).
实施例90：N-(2-氯乙基)-5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4- 甲基吡啶-2-羧酰胺
在实施例17获得的5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-N-(2-羟基乙基)-4-甲基吡啶-2-羧酰胺(120mg，0.258mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入亚硫酰氯(100μl)，室温下搅拌4小时。在反应液中加入亚硫酰氯(100μl)，室温下搅拌1.5小时。减压浓缩反应液后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤后减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法对所得浓缩残渣进行处理，将由35％乙酸乙酯/己烷的洗脱部获得的部分减压浓缩，获得呈白色固体的标题化合物(102mg，0.211mmol，82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.22(3H，s)，3.69-3.90(4H，m)，5.96(1H，s)，6.90-7.09(2H，m)，7.11-7.20(2H，m)，7.67-7.74(2H，m)，7.77-7.83(1H，m)，7.96(1H，s)，8.37-8.45(1H，m)，9.17(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3369，1685，1590，1525，1488，1438，1328，1295，1232，1147，1078.
MSm/z：483(M++H).
实施例91：5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧 酸乙酯
将实施例12获得的5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸(104mg，0.247mmol)及浓盐酸(50μl)的乙醇溶液加热回流21小时。将反应液的温度回复至室温后减压浓缩。在所得浓缩残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法对所得浓缩残渣进行处理，将由30％乙酸乙酯/己烷的洗脱部获得的部分减压浓缩，获得固体。用乙醇洗涤所得固体后滤取，获得呈白色粉末的标题化合物(90mg，0.200mmol，81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45(3H，t，J＝7.1Hz)，2.23(3H，s)，4.47(2H，q，J＝7.1Hz)，5.97(1H，s)，6.90-7.09(2H，m)，7.10-7.18(2H，m)，7.69-7.80(3H，m)，7.90(1H，s)，9.36(1H，s).
IR(ATR)cm-1：1739，1589，1556，1332，1317，1278，1232，1216，1145，1101，1081.
mp：151-153℃
MSm/z：450(M++H).
FAB-MS：450.1008(C22H19O4NF3S的理论值：450.0987).
实施例92：5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-N，N，4-三甲基吡 啶-2-硫代甲酰胺
Figure S2006800114398D01001
将实施例14获得的5-[(2，-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-N，N，4-三甲基吡啶-2-羧酰胺(168mg，0.375mmol)及劳森试剂(167mg，0.413mmol)的甲苯(10ml)溶液加热回流3小时。将反应液的温度回复至室温后减压浓缩。用硅胶柱色谱法对所得浓缩残渣进行处理，将由40％乙酸乙酯/己烷的洗脱部获得的部分减压浓缩。在所得浓缩残渣中加入乙醚，滤取析出的固体，获得呈淡黄色粉末的标题化合物(119mg，0.256mmol，68％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.26(3H，s)，3.24(3H，s)，3.60(3H，s)，5.94(1H，s)，6.88-7.08(2H，m)，7.10-7.19(2H，m)，7.43(1H，s)，7.70-7.80(3H，m)，9.09(1H，s).
IR(ATR)cm-1：1585，1527，1492，1407，1315，1292，1230，1139，1081.
mp：161-164℃
MSm/z：465(M++H).
C22H19F3N2O2S2的理论值：C，56.88；H，4.12；F，12.27；N，6.03；S，13.81.
实测值：C，56.60；H，4.10；F，12.27；N，6.06；S，13.64.
实施例93：5-[[(4-氟苯基)硫代](2，3，6-三氟苯基)甲基]-N-(2-羟基乙基)-4- 甲基吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D01011
室温下，在实施例34获得的5-[[(4-氟苯基)硫代](2，3，6-三氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸(163mg，0.40mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入2-氨基乙醇(0.027ml，0.44mmol)、1-羟基苯并三唑(60mg，0.44mmol)、4-甲基吗啉(0.048ml，0.44mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(84mg，0.44mmol)。室温下搅拌3小时后，依次用水和饱和食盐水洗涤反应混合物。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝2∶3的洗脱部获得的部分减压浓缩，获得呈无色油状物的标题化合物(175mg，0.39mmol，97％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.25(3H，s)，2.68-2.75(1H，m)，3.62-3.68(2H，m)，3.82-3.89(2H，m)，5.78(1H，s)，6.75-6.84(1H，m)，6.92-7.00(2H，m)，7.02-7.12(1H，m)，7.32-7.39(2H，m)，7.94(1H，s)，8.37-8.45(1H，m)，9.07(1H，s).
MSm/z：451(M++H).
实施例94：5-[[(4-氟苯基)磺酰基](2，3，6-三氟苯基)甲基]-N-(2-羟基乙 基)-4-甲基吡啶-2-羧酰胺
室温下，在5-[[(4-氟苯基)硫代](2，3，6-三氟苯基)甲基]-N-(2-羟基乙基)-4-甲基吡啶-2-羧酰胺(173mg，0.38mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入3-氯过苯甲酸(204mg，0.77mmol)。室温下搅拌3小时后，再加入3-氯过苯甲酸(102mg，0.38mmol)，相同温度下搅拌1小时。用1N氢氧化钠水溶液洗涤反应混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝1∶2的洗脱部获得的部分减压浓缩，所得残渣用乙醚洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(126mg，0.26mmol，68％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.14(3H，s)，2.60(1H，t，J＝5.4Hz)，3.63-3.69(2H，m)，3.83-3.89(2H，m)，5.89(1H，s)，6.82-6.90(1H，m)，7.14-7.25(3H，m)，7.73-7.79(2H，m)，7.97(1H，s)，8.41-8.48(1H，m)，9.42(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3379，1662，1533，1493，1329，1230，1146，1082，820.
mp：164-165℃.
C22H18F4N2O4S的理论值：C，54.77；H，3.76；F，15.75；N，5.81；S，6.65.理论值：C，54.76；H，3.69；F，15.76；N，5.84；S，6.75.
MSm/z：483(M++H).
实施例95：5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)硫代]甲基]-N-(2-羟基乙基)-4-甲 基吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D01031
室温下，在实施例20获得的5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)硫代]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸(483mg，1.24mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入2-氨基乙醇(0.083ml，1.36mmol)、1-羟基苯并三唑(184mg，1.36mmol)、4-甲基吗啉(0.150ml，1.36mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(262mg，1.36mmol)。室温下搅拌4小时后，在反应混合物中加水，用饱和氯化铵水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤后减压浓缩滤液。用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝1∶3的洗脱部获得的部分减压浓缩，获得呈无色泡状物的标题化合物(481mg，1.11mmol，90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.37(3H，s)，2.57-2.65(1H，m)，3.61-3.66(2H，m)，3.80-3.87(2H，m)，5.82(1H，s)，6.91-7.00(4H，m)，7.28-7.38(3H，m)，8.00(1H，s)，8.31-8.37(1H，m)，8.61(1H，s).
LC-MSm/z：433(M++H).
实施例96：5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)亚硫酰基]甲基]-N-(2-羟基乙 基)-4-甲基吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D01032
于0℃，在5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)硫代]甲基]-N-(2-羟基乙基)-4-甲基吡啶-2-羧酰胺(478mg，1.11mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入3-氯过苯甲酸(293mg，1.11mmol)。相同温度下搅拌3小时后，用1N氢氧化钠水溶液洗涤反应混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝1∶2的洗脱部获得的部分减压浓缩，所得残渣用己烷洗涤后减压干燥残渣，获得呈无色泡状物的标题化合物(238mg，0.53mmol，48％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.94(1.5H，s)，2.13(1.5H，s)，2.51-2.65(1H，m)，3.63-3.70(2H，m)，3.83-3.90(2H，m)，5.33(0.5H，s)，5.35(0.5H，s)，6.87-7.14(4H，m)，7.28-7.37(2.5H，m)，7.48-7.54(0.5H，m)，7.92(0.5H，s)，7.97(0.5H，s)，8.36-8.46(1H，m)，8.85(0.5H，s)，9.03(0.5H，s).
IR(ATR)cm-1：3383，1660，1589，1527，1489，1225，1082，1049.
C22H19F3N2O3S的理论值：C，58.92；H，4.27；F，12.71；N，6.25；S，7.15.实测值：C，58.53；H，4.30；F，12.91；N，6.16；S，7.08.
MSm/z：449(M++H).
参考例10：二硫代碳酸S-(3，5-二氟苯基)O-乙酯
Figure S2006800114398D01041
将3，5-二氟苯胺(7.11g，54.0mmol)溶于甲醇(30ml)，于-10℃加入1N盐酸(150ml)。相同温度下滴加亚硝酸钠(4.54g，64.8mmol)的水(30ml)溶液后，在相同温度下搅拌30分钟。于65℃在O-乙基二硫代碳酸钾(市售品)(13.0g，81.0mmol)的水(150ml)溶液中滴加所得反应液。将反应混合物升温至100℃，搅拌30分钟后冷却至室温，用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液对有机层进行洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用快速硅胶柱色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷的洗脱部获得的部分减压浓缩，获得呈黄色油状物的标题化合物(1.86g，7.94mmol，15％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，4.63(2H，q，J＝7.1Hz)，6.87-6.94(1H，m)，7.03-7.10(2H，m).
实施例97：2-溴-5-[(2，5-二氟苯基)[(3，5-二氟苯基)硫代]甲基]-4-甲基吡啶
Figure S2006800114398D01051
在二硫代碳酸S-(3，5-二氟苯基)O-乙酯(1.86g，7.94mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(20ml)，于65℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷洗涤后，用1N盐酸使水层呈酸性，用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。氮气氛下，于0℃在所得残渣和参考例2获得的2-溴-5-[氯代(2，5-二氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶(2.64g，7.94mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入碳酸钾(1.21g，8.73mmol)，室温下搅拌2小时。于0℃在反应混合物中加入乙酸乙酯及水，分液操作后依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝30∶1的洗脱部获得的部分减压浓缩，用己烷洗涤所得残渣后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(2.35g，5.31mmol，67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.37(3H，s)，5.86(1H，s)，6.62-6.69(1H，m)，6.71-6.78(2H，m)，6.96-7.07(2H，m)，7.27-7.32(1H，m)，7.33(1H，s)，8.32(1H，m).
MSm/z：442，444(M++H).
实施例98：5-[(2，5-二氟苯基)[(3，5-二氟苯基)硫代]甲基]-4-甲基吡啶-2-甲 醛
Figure S2006800114398D01052
氩气氛下，于-78℃在2-溴-5-[(2，5-二氟苯基)[(3，5-二氟苯基)硫代]甲基]-4-甲基吡啶(2.35g，5.31mmol)的甲苯(60ml)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.54M，4.14ml，6.38mmol)。于-40℃对反应混合物搅拌30分钟后，再次冷却至-78℃，加入N，N-二甲基甲酰胺(0.494ml，6.38mmol)。滴加结束后，将反应混合物升温至0℃，在相同温度下加水。在反应混合物中加入乙酸乙酯，分液操作后有机层用饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝10∶1的洗脱部获得的部分减压浓缩，获得呈白色固体的标题化合物(1.36g，3.47mmol，65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.49(3H，s)，5.97(1H，s)，6.63-6.70(1H，m)，6.73-6.80(2H，m)，6.98-7.09(2H，m)，7.33-7.39(1H，m)，7.79(1H，s)，8.74(1H，m)，10.03(1H，s).
MSm/z：392(M++H).
实施例99：5-[(2，5-二氟苯基)[(3，5-二氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶-2- 羧酸
Figure S2006800114398D01061
在5-[(2，5-二氟苯基)[(3，5-二氟苯基)硫代]甲基]-4-甲基吡啶-2-甲醛(1.36g，3.47mmol)的甲酸(40ml)溶液中加入31％过氧化氢水溶液(4ml)，于0℃搅拌2小时。再于室温搅拌2小时后，在反应混合物中加水，滤取析出的固体，用水洗涤。将所得固体溶于二氯甲烷，用0.1N盐酸洗涤后，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用乙醚洗涤所得残渣后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(1.39g，3.16mmol，91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.38(3H，s)，6.02(1H，s)，6.95-7.02(1H，m)，7.06-7.15(2H，m)，7.23-7.30(2H，m)，7.64-7.70(1H，m)，8.07(1H，s)，9.24(1H，s).
MSm/z：440(M++H).
实施例100：5-[(2，5-二氟苯基)[(3，5-二氟苯基)磺酰基]甲基]-N-(2-羟基乙 基)-4-甲基吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D01071
室温下，在5-[(2，5-二氟苯基)[(3，5-二氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸(105mg，0.24mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入2-氨基乙醇(0.016ml，0.26mmol)、1-羟基苯并三唑(36mg，0.26mmol)、4-甲基吗啉(0.029ml，0.26mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(51mg，0.26mmol)。室温下搅拌4小时后，用1N盐酸洗涤反应混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝2∶3的洗脱部获得的部分减压浓缩，用乙醇和乙醚的混合溶剂对所得残渣进行洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(36mg，0.07mmol，31％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.30(3H，s)，2.47-2.53(1H，m)，3.63-3.69(2H，m)，3.82-3.89(2H，m)，6.00(1H，s)，6.93-7.13(3H，m)，7.22-7.30(2H，m)，7.65-7.72(1H，m)，8.01(1H，s)，8.36-8.44(1H，m)，9.17(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3388，1660，1604，1529，1493，1444，1333，1298，1146，1078，989.
mp：82-84℃.
C22H18F4N2O4S的理论值：C，54.77；H，3.76；F，15.75；N，5.81；S，6.65.实测值：C，54.89；H，3.95；F，15.46；N，5.76；S，6.78.
MSm/z：483(M++H).
实施例101：5-[[(4-氟苯基)磺酰基](2，3，6-三氟苯基)甲基]-N-(1-羟基甲基) -4-甲基吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D01081
于0℃，在实施例39获得的5-[[(4-氟苯基)磺酰基](2，3，6-三氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酰胺(150mg，0.34mmol)的乙二醇二甲醚溶液(3ml)中加入甲醛水溶液(37％，0.1ml)和5％氢氧化钠水溶液(0.4ml)，室温下搅拌一晚。在反应混合物中加入碳酸钠(20mg)，室温下搅拌20分钟。减压浓缩后，将残渣溶于氯仿，用硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩滤液，用硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝1∶1的洗脱部获得的部分减压浓缩，用乙醚洗涤所得残渣后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(93mg，0.20mmol，58％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.15(3H，s)，3.04-3.09(1H，m)，5.01(2H，t，J＝7.2Hz)，5.89(1H，s)，6.85-6.88(1H，m)，7.15-7.23(3H，m)，7.74-7.78(2H，m)，7.97(1H，s)，8.84-8.88(1H，br)，9.43(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3332，1650，1592，1521，1496，1145，1054，817，582.
MSm/z：469(M++H).
C21H16F4N2O4S 0.5H2O的理论值：C，52.83；H，3.59；F，15.92；N，5.87；S，6.72.实测值：C，52.65；H，3.56；F，15.87；N，5.81；S，6.65.
实施例102：2-溴-4-甲基-5-[(苯硫基)(2，3，6-三氟苯基)甲基]吡啶
Figure S2006800114398D01082
氮气氛下，于0℃在参考例4获得的2-溴-5-[氯代(2，3，6-三氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶(1.80g，5.13mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液中加入碳酸钾(1.21g，8.73mmol)、苯硫醇(0.58ml，5.65mmol)，室温下搅拌24小时。于0℃在反应混合物中加入乙酸乙酯和水，分液操作后有机层依次用水和饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯的洗脱部获得的部分减压浓缩，获得呈无色油状物的标题化合物(2.05g，4.83mmol，94％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.17(3H，s)，5.76(1H，s)，6.76-6.82(1H，m)，7.02-7.10(1H，m)，7.24-7.36(6H，m)，8.90(1H，s).
MSm/z：424(M++H).
实施例103：4-甲基-5-[(苯硫基)(2，3，6-三氟苯基)甲基]吡啶-2-甲醛
氩气氛下，于-75℃在2-溴-4-甲基-5-[(苯硫基)(2，3，6-三氟苯基)甲基]吡啶(2.00g，4.40mmol)的甲苯(40ml)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.58M，3.3ml，5.28mmol)。于-40℃对反应混合物搅拌1小时后，再次冷却至-75℃，加入N，N-二甲基甲酰胺(0.68ml，8.80mmol)。滴加结束后，将反应混合物升温至0℃，在相同温度下加水。在反应混合物中加入乙酸乙酯，分液操作后有机层用饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯的洗脱部获得的部分减压浓缩，获得呈淡黄色油状物的标题化合物(1.03g，2.76mmol，63％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.28(3H，s)，5.88(1H，s)，6.78-6.84(1H，m)，7.04-7.12(1H，m)，7.24-7.38(5H，m)，7.70(1H，s)，9.34(1H，s)，10.06(1H，s).
MSm/z：374(M++H).
实施例104：4-甲基-5-[(苯基磺酰基)(2，3，6-三氟苯基)甲基]吡啶-2-羧酸
Figure S2006800114398D01092
在4-甲基-5-[(苯硫基)(2，3，6-三氟苯基)甲基]吡啶-2-甲醛(1.00g，2.68mmol)的甲酸(10ml)溶液中加入31％过氧化氢水溶液(3ml)，于0℃搅拌4小时。在反应混合物中加水，滤取析出的固体，用水洗涤。将所得固体溶于乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩滤液。用乙醇洗涤所得残渣后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(0.99g，2.36mmol，88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.16(3H，s)，5.91(1H，s)，6.82-6.88(1H，m)，7.17-7.25(1H，m)，7.50-7.54(2H，m)，7.68(1H，t，J＝7.5Hz)，7.72(2H，d，J＝7.3Hz)，7.99(1H，s)，9.53(1H，s).
MSm/z：422(M++H).
实施例105：4-甲基-5-[(苯基磺酰基)(2，3，6-三氟苯基)甲基]吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D01101
氩气氛下，于室温下在4-甲基-5-[(苯基磺酰基)(2，3，6-三氟苯基)甲基]吡啶-2-羧酸(300mg，0.7lmmol)的N，N-二甲基甲酰胺(6ml)溶液中加入六氟磷酸(苯并三唑1基氧基)三吡咯烷基
Figure 2006800114398_9
(556mg，1.07mmol)、苯并三唑-1-醇(144mg，1.07mmol)、氯化铵(76mg，1.42mmol)及N-乙基二异丙胺(0.5ml，2.85mmol)。室温下搅拌3小时后，在反应混合物中加入乙酸乙酯及水，用乙酸乙酯萃取后用饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，所得残渣用乙醚洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(227mg，0.54mmol，76％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.09(3H，s)，5.67(1H，brs)，5.92(1H，s)，6.82-6.88(1H，m)，7.14-7.24(1H，m)，7.50(2H，t，J＝7.5Hz)，7.67(1H，t，J＝7.5Hz)，7.74(2H，d，J＝7.5Hz)，7.88(1H，bs)，7.96(1H，s)，9.45(1H，s).
MSm/z：421(M++H).
实施例106：N-(1-羟基甲基)-4-甲基-5-[(苯基磺酰基)(2，3，6-三氟苯基)甲基] 吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D01111
于0℃，在4-甲基-5-[(苯基磺酰基)(2，3，6-三氟苯基)甲基]吡啶-2-羧酰胺(215mg，0.51mmol)的乙二醇二甲醚溶液(6ml)中加入甲醛水溶液(37％，0.2ml)、5％氢氧化钠水溶液(0.8ml)，室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入碳酸钠(40mg)，室温下搅拌20分钟。减压浓缩后，将残渣溶于氯仿，用硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩滤液，用硅胶色谱法对所得残渣进行处理。减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝1∶2的洗脱部获得的部分，用乙醚洗涤所得残渣后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(90mg，0.20mmol，39％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.11(3H，s)，3.14-3.18(1H，m)，5.01(2H，t，J＝7.1Hz)，5.91(1H，s)，6.80-6.90(1H，m)，7.12-7.24(1H，m)，7.45-7.53(2H，m)，7.61-7.78(3H，m)，7.94(1H，s)，8.88(1H，br)，9.45(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3382，3334，1654，1494，1149，1054，987，723，595，555.
MSm/z：451(M++H).
实施例107：N-乙酰基-5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基 吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D01112
于0℃，在实施例15获得的5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酰胺(150mg，0.36mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(7ml)溶液中加入氢化钠(60％，34mg，0.79mmol)，室温下搅拌1小时后，于0℃在反应液中加入乙酸酐(40μl)，室温下搅拌1小时。在反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩溶剂，用硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝10∶3的洗脱部获得的部分减压浓缩，用乙醚、正己烷洗涤所得残渣后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(80mg，0.17mmol，48％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.29(3H，s)，2.60(2H，s)，5.96(1H，s)，5.97(1H，s)，6.92-6.98(1H，m)，7.02-7.08(1H，m)，7.15(2H，t，J＝8.8Hz)，7.72(2H，d，J＝8.8Hz)，7.74-7.79(1H，m)，8.03(1H，s)，9.20(1H，s)，10.38(1H，bs).
IR(ATR)cm-1：1725，1706，1589，1463，1259，1234，1187，1143，1079，970，844，717，671，593，520，487.
mp：182-183℃.
MSm/z：463(M++H).
C22H17F3N2O4S的理论值：C，57.14；H，3.71；F，12.32；N，6.06；S，6.93.
实测值：C，57.33；H，3.62；F，12.64；N，6.09；S，7.00.
参考例11：(4-甲氧基苯甲氧基)乙酸
Figure S2006800114398D01121
于0℃，在4-甲氧基苯甲醇(1.00g，7.24mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入氢化钠(695mg，17.4mmol)、溴代乙酸(1.00g，7.24mmol)，室温下搅拌一晚。在反应液中加水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩溶剂，用硅胶色谱法对所得残渣进行处理。减压浓缩由二氯甲烷∶甲醇＝10∶1的洗脱部获得的部分，用乙醚、正己烷洗涤所得残渣后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(448mg，2.28mmol，32％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.82(3H，s)，4.11(2H，s)，4.58(2H，m)，6.89(2H，d，J＝8.5Hz)，7.29(2H，d，J＝8.5Hz)，9.50(1H，bs).
实施例108：(4-甲氧基苯甲氧基)乙酸[[[5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰 基]甲基]-4-甲基吡啶-2-基]羰基]氨基]甲酯
Figure S2006800114398D01131
在实施例85获得的[5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-N-(1-羟基甲基)-4-甲基吡啶-2-羧酰胺(150mg，0.33mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺·盐酸盐(96mg，0.50mmol)和催化量的二甲基氨基吡啶，室温下搅拌一晚。在反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂，用硅胶色谱法对所得残渣进行处理。减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝2∶1的洗脱部获得的部分，获得呈白色固体的标题化合物(205mg，0.33mmol，99％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.23(3H，s)，3.79(3H，s)，4.56(2H，s)，5.56(2H，d，J＝7.5Hz)，5.96(1H，s)，6.8 6(2H，d，J＝8.8Hz)，6.91-6.98(1H，m)，7.01-7.07(1H，m)，7.14(2H，t，J＝8.8Hz)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)，7.70(2H，d，J＝8.8Hz)，7.74-7.79(1H，m)，7.98(1H，s)，9.00(1H，t，J＝7.5Hz)，9.17(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3386，1751，1691，1589，1511，1492，1236，1145，1105，1081，817，723，590，524.
实施例109：羟基乙酸[[[5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲 基吡啶-2-基]羰基]氨基]甲酯
Figure S2006800114398D01132
在(4-甲氧基苯甲氧基)乙酸[[[5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶-2-基]羰基]氨基]甲酯(150mg，0.24mmol)的二氯甲烷-水(1∶1，10ml)混合溶液中加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(65mg，0.29mmol)，室温下搅拌一晚。在反应液中加水，用二氯甲烷萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，用硅胶柱色谱法对所得残渣进行处理。减压浓缩由二氯甲烷∶甲醇＝50∶3的洗脱部获得的部分，用乙醚洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(26mg，0.05mmol，21％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.24(3H，s)，4.19(2H，s)，5.60(2H，d，J＝7.5Hz)，5.96(1H，s)，6.91-6.98(1H，m)，7.01-7.08(1H，m)，7.15(2H，t，J＝8.8Hz)，7.70(2H，d，J＝8.8Hz)，7.74-7.78(1H，m)，7.99(1H，s)，9.02(1H，t，J＝7.5Hz)，9.18(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3386，1747，1687，1589，1515，1492，1236，1145，1081，590，526.
mp：84℃.
MSm/z：509(M++H).
C23H19F3N2O6S的理论值：C，54.33；H，3.77；F，11.21；N，5.51；S，6.31.
实测值：C，54.61；H，3.93；F，11.32；N，5.59；S，6.33.
实施例110：5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-N-(二甲基氨基甲 基-4-甲基吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D01141
于0℃在实施例15获得的5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酰胺(150mg，0.33mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入甲醛溶液(37％，54μl)、二甲胺盐酸盐(136mg，1.67mmol)，室温下搅拌2小时。在反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂，用硅胶色谱法对所得残渣进行处理。减压浓缩由二氯甲烷∶甲醇＝10∶1的洗脱部获得的部分，用乙醚、二氯甲烷洗涤所得残渣物后干燥，获得呈白色固体的标题化合物(99mg，0.21mmol，63％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.22(3H，s)，2.38(6H，s)，4.33(2H，d，J＝5.6Hz)，5.97(1H，s)，6.91-6.98(1H，m)，7.01-7.08(1H，m)，7.15(2H，t，J＝8.8Hz)，7.70(2H，d，J＝8.8Hz)，7.75-7.81(1H，m)，7.98(1H，s)，8.43(1H，t，J＝5.6Hz)，9.16(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3340，1670，1592，1521，1494，1238，1145，1039，838，817，711，657，590，530.
C23H22F3N3O3S.0.75H2O的理论值：C，56.26；H，4.82；F，11.61；N，8.56；S，6.53.
实测值：C，55.97；H，4.56；F，12.44；N，8.46；S，6.51.
实施例111：N-[[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙氧基]甲基]-5-[(2，5- 二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D01151
于60℃加热下对实施例85获得的[5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-N-(1-羟基甲基)-4-甲基吡啶-2-羧酰胺(113mg，0.251mmol)以及2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙醇(136mg，0.453mmol)和对甲苯磺酸·一水合物(10mg)的苯(5ml)溶液搅拌3小时。将反应液的温度返回至室温后减压浓缩。在所得浓缩残渣中加入乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶柱色谱法对所得浓缩残渣进行处理。减压浓缩由25％乙酸乙酯/己烷的洗脱部获得的部分，获得呈非晶态物质的标题化合物(93mg，0.127mmol，51％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.04(9H，s)，2.21(3H，s)，3.65-3.85(4H，m)，4.95-5.05(2H，m)，5.96(1H，s)，6.90-7.08(4H，m)，7.30-7.43(6H，m)，7.60-7.80(7H，m)，7.98(1H，s)，8.65-7.02(1H，m)，9.14(1H，s).
MSm/z：733(M++H).
实施例112：5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-N-[(2-羟基乙氧基) 甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D01161
在N-[[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙氧基]甲基]-5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酰胺(56mg，0.076mmol)、乙酸(5μl，0.091mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入氟化四丁基铵(1M四氢呋喃溶液)(91μl，0.091mmol)，室温下搅拌6小时。再在反应液中加入乙酸(5μl，0.091mmol)、氟化四丁基铵(1M四氢呋喃溶液)(91μl，0.091mmol)，室温下搅拌16小时。然后，在反应液中再加入乙酸(5μl，0.091mmol)、氟化四丁基铵(1M四氢呋喃溶液)(91μl，0.091mmol)，室温下搅拌5小时。接着，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用快速硅胶柱色谱法对所得浓缩残渣进行处理，减压浓缩由70％乙酸乙酯/己烷的洗脱液获得的部分。在所得浓缩残渣中加入乙醚，使固体析出后蒸除乙醚，获得呈白色固体的标题化合物(35mg，0.071mmol，93％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.22(3H，s)，3.68-3.80(4H，m)，4.95-5.05(2H，m)，5.96(1H，s)，6.90-7.08(2H，m)，7.10-7.18(2H，m)，7.60-7.80(3H，m)，7.99(1H，s)，8.75(1H，brt，J＝7.0Hz)，9.18(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3347，1668，1589，1513，1494，1309，1282，1230，1147.
mp：175-177℃
MSm/z：495(M++H).
C23H21F3N2O5S：C，55.87；H，4.28；F，11.53；N，5.67；S，6.48.实测值：C，55.63；H，4.27；F，11.40；N，5.54；S，6.43.
实施例113：5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基-N-[(吡啶 -3-基甲氧基)甲基]吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D01171
在蒸除水的同时将实施例85获得的[5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-N-(1-羟基甲基)-4-甲基吡啶-2-羧酰胺(155mg，0.344mmol)、3-吡啶甲醇(40μl，0.413mmol)、对甲苯磺酸·一水合物(98mg，0.516mmol)的苯溶液加热回流2小时。将反应液的温度返回至室温后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用快速硅胶柱色谱法对所得浓缩残渣进行处理，减压浓缩由70％乙酸乙酯/己烷的洗脱液获得的部分。在所得浓缩残渣中加入乙醚，滤取析出的固体，获得呈白色粉末的标题化合物(46mg，0.085mmol，25％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.25(3H，s)，4.66(2H，s)，5.00-5.10(2H，m)，5.97(1H，s)，6.90-7.08(2H，m)，7.10-7.18(2H，m)，7.25-7.33(1H，m)，7.67-7.80(4H，m)，8.01(1H，s)，8.50-8.55(1H，m)，8.60(1H，brs)，8.74(1H，brt，J＝7.1Hz)，9.18(1H，s).
IR(ATR)cm-1：1675，1590，1523，1492，1309，1295，1236，1147.
mp：121-123℃
MSm/z：541(M+).
C27H22F3N3O4S的理论值：C，59.88；H，4.09；F，10.52；N，7.79；S，5.92.实测值：C，59.80；H，4.07；F，10.73；N，7.70；S，6.13.
实施例114：2-溴-4-甲基-5-[[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]硫代](2，3，6-三氟苯 基)甲基]吡啶
Figure S2006800114398D01181
在二硫代碳酸S-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]O-乙酯(3.09g，11.6mmol)的乙醇(30ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(30ml)，氮气氛下于60℃搅拌1小时。将反应液冷却至室温后加水，用二氯甲烷洗涤后用1N盐酸使水层呈酸性，用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。将所得残渣溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)，氮气氛下于0℃依次加入参考例4所得的2-溴-5-[氯代(2，3，6-三氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶(3.94g，11.2mmol)、碳酸钾(1.71g，12.4mmol)，室温下搅拌16小时。于0℃在反应混合物中加入乙酸乙酯和水，分液操作后有机层用饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，所得残渣用快速硅胶色谱法进行处理。减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝9∶1的洗脱部获得的部分，获得呈淡黄色油状物的标题化合物(4.76g，9.65mmol，86％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.24(3H，s)，5.87(1H，s)，6.81-6.90(1H，m)，7.08-7.18(1H，m)，7.30(1H，s)，7.57(1H，d，J＝8.3Hz)，7.76(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，8.60(1H，d，J＝2.0Hz)，8.85(1H，s).
MSm/z：493，495(M++H).
实施例115：4-甲基-5-[[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]硫代](2，3，6-三氟苯基) 甲基]吡啶-2-甲醛
Figure S2006800114398D01182
氩气氛下，于-78℃在2-溴-4-甲基-5-[[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]硫代](2，3，6-三氟苯基)甲基]吡啶(4.76g，9.65mmol)的甲苯(100ml)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.58M，6.72ml，10.6mmol)。于-40℃对反应混合物搅拌30分钟后再次冷却至-78℃，加入N，N-二甲基甲酰胺(0.897ml，11.6mmol)。滴加结束后，将反应混合物的温度升温至0℃，在相同温度下加入饱和氯化铵水溶液。在反应混合物中加入二氯甲烷和水，分液操作后有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝5∶1的洗脱部获得的部分，获得呈黄色油状物的标题化合物(2.52g，5.70mmol，59％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.35(3H，s)，5.99(1H，s)，6.83-6.91(1H，m)，7.10-7.20(1H，m)，7.58(1H，d，J＝8.3Hz)，7.76(1H，s)，7.79(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，8.60(1H，d，J＝2.0Hz)，9.29(1H，s)，10.06(1H，s).
MSm/z：443(M++H).
实施例116：4-甲基-5-[[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基](2，3，6-三氟苯基) 甲基]吡啶-2-羧酸
Figure S2006800114398D01191
于0℃，在4-甲基-5-[[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]硫代](2，3，6-三氟苯基)甲基]吡啶-2-甲醛(2.52g，5.70mmol)的甲酸(60ml)溶液中加入31％过氧化氢水溶液(6ml)。室温下搅拌5小时后，在反应混合物中依次加入水和二氯甲烷。分液操作后有机层依次用饱和氯化铵和10％硫代硫酸钠水溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用乙醇洗涤所得残渣后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(2.19g，4.47mmol，78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.26(3H，s)，5.93(1H，s)，6.85-6.93(1H，m)，7.23-7.33(1H，m)，7.86(1H，d，J＝8.3Hz)，8.07(1H，s)，8.26(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.99(1H，d，J＝2.2Hz)，9.50(1H，s).
MSm/z：491(M++H).
实施例117：4-甲基-5-[[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基](2，3，6-三氟苯基) 甲基]吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D01201
氮气氛下，于室温在4-甲基-5-[[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基](2，3，6-三氟苯基)甲基]吡啶-2-羧酸(392mg，0.800mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中加入六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基
Figure 2006800114398_10
(624mg，1.20mmol)、苯并三唑-1-醇(162mg，1.20mmol)、氯化铵(85.6mg，1.60mmol)及N-乙基二异丙胺(0.557ml，3.20mmol)。相同温度下搅拌2小时后，将反应混合物溶于乙酸乙酯，依次用1N盐酸、1N氢氧化钠水溶液、饱和氯化铵水溶液和饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝1∶1的洗脱部获得的部分减压浓缩，用乙醇及乙醚的混合溶剂洗涤所得残渣后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(229mg，0.468mmol，58％)。减压浓缩滤液，用乙醇及乙醚的混合溶剂洗涤所得残渣后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(66mg，0.135mmol，17％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.21(3H，s)，5.61(1H，brs)，5.96(1H，s)，6.85-6.93(1H，m)，7.21-7.31(1H，m)，7.84(1H，d，J＝8.3Hz)，7.85(1H，brs)，8.04(1H，s)，8.24(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.99(1H，d，J＝2.2Hz)，9.39(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3462，3159，1701，1595，1495，1329，1192，1163，1140，1107，1078，1018，989.
mp：237-238℃.
MSm/z：490(M++H).
C20H13F6N3O3S的理论值：C，49.08；H，2.68；F，23.29；N，8.59；S，6.55.实测值：C，48.99；H，2.70；F，23.14；N，8.60；S，6.70.
实施例118：N-(1-羟基甲基)-4-甲基-5-[[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰 基](2，3，6-三氟苯基)甲基]吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D01211
室温下，在4-甲基-5-[[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基](2，3，6-三氟苯基)甲基]吡啶-2-羧酰胺(147mg，0.300mmol)的乙二醇二甲醚(0.8ml)溶液中加入甲醛水溶液(37％，0.200ml)及1N氢氧化钠水溶液(0.200ml)，搅拌16小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝1∶1的洗脱部获得的部分，用乙酸乙酯及乙醚的混合溶剂洗涤所得残渣后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(113mg，0.218mmol，73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.22(3H，s)，3.10(1H，t，J＝7.8Hz)，5.02(2H，dd，J＝7.8，6.4Hz)，5.95(1H，s)，6.84-6.93(1H，m)，7.21-7.31(1H，m)，7.84(1H，d，J＝8.3Hz)，8.02(1H，s)，8.24(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.86(1H，t，J＝6.4Hz)，8.99(1H，d，J＝2.2Hz)，9.39(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3249，1655，1541，1496，1333，1186，1161，1105，1078，1043.
mp：181-182℃.
MSm/z：520(M++H).
C21H15F6N3O4S：C，48.56；H，2.91；F，21.95；N，8.09；S，6.17.实测值：C，48.48；H，2.84；F，21.67；N，8.18；S，6.39.
参考例12：2-溴-5-[[[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基](2，3，6-三氟苯基)甲 基]-4-甲基吡啶
室温下，在参考例3获得的(6-溴-4-甲基吡啶-3-基)(2，3，6-三氟苯基)甲醇(51.3g，154mmol)及叔丁基氯代(二苯基)硅烷(43.0ml，162mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(350ml)溶液中加入咪唑(22.1g，324mmol)，室温下搅拌8天。在反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分液操作后有机层依次用饱和氯化铵水溶液和饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝20∶1洗脱部获得的部分，获得呈无色泡状物的标题化合物(75.6g，133mmol，86％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.07(9H，s)，1.85(3H，s)，6.11(1H，s)，6.58-6.65(1H，m)，6.91-7.01(1H，m)，7.12(1H，s)，7.20-7.54(10H，m)，9.12(1H，s).
MSm/z：570，572(M++H).
参考例13：5-[[[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基](2，3，6-三氟苯基)甲基]-4- 甲基吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D01222
氩气氛下，于-78℃在2-溴-5-[[[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基](2，3，6-三氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶(75.6g，133mmol)的甲苯(1200ml)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.60M，99.4ml，159mmol)。于-50℃对反应混合物搅拌30分钟后再次冷却至-78℃，导入二氧化碳。在相同温度下搅拌30分钟后，将反应混合物升温至0℃，依次加入水和1N盐酸，减压浓缩。在所得残渣中加入乙酸乙酯，有机层用饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。将所得残渣溶于四氢呋喃(1000ml)，于-5℃依次加入氯代碳酸异丁酯(25.3ml，195mmol)和三乙胺(36.2ml，260mmol)。在相同温度下搅拌30分钟后，加入7N氨的甲醇溶液(100ml，700mmol)，室温下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，在所得残渣中加入乙酸乙酯和水。分液操作后有机层依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝1∶1的洗脱部获得的部分，获得呈淡褐色油状物的标题化合物(50.0g，93.5mmol，70％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.09(9H，s)，1.96(3H，s)，5.56(1H，brs)，6.23(1H，s)，6.58-6.65(1H，m)，6.92-7.01(1H，m)，7.20-7.54(10H，m)，7.85(1H，s)，7.88(1H，brs)，9.33(1H，s).
MSm/z：535(M++H).
参考例14：5-[羟基(2，3，6-三氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D01231
于0℃在5-[[[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基](2，3，6-三氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酰胺(50.0g，93.5mmol)的四氢呋喃(500ml)溶液中加入1N氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液(100ml，100mmol)。室温下搅拌2小时后，加入饱和氯化铵水溶液，减压浓缩。在所得残渣中加入乙酸乙酯及水。分液操作后有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。残渣依次用乙酸乙酯及乙醚的混合溶剂和乙醚洗涤后，减压下干燥，获得呈白色固体的标题化合物(20.8g，70.2mmol，75％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：2.22(3H，s)，6.35(1H，s)，6.93-7.02(1H，m)，7.24-7.34(1H，m)，7.85(1H，s)，8.99(1H，s).
MSm/z：297(M++H).
参考例15：甲磺酸[6-氨基甲酰基-4-甲基吡啶-3-基](2，3，6-三氟苯基)甲酯
Figure S2006800114398D01241
氩气氛下，于0℃在5-[羟基(2，3，6-三氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酰胺(7.11g，24.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(150ml)溶液中先后加入甲磺酰氯(3.72ml，48.0mmol)和三乙胺(13.4ml，96.0mmol)，室温下搅拌2小时。于0℃在反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分液操作后依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理，减压浓缩由二氯甲烷∶甲醇＝49∶1的洗脱部获得的部分，获得呈淡褐色泡状物的标题化合物(4.71g，12.6mmol，52％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.38(3H，s)，3.04(3H，s)，5.65(1H，brs)，6.91-6.98(1H，m)，7.16(1H，s)，7.21-7.30(1H，m)，7.84(1H，brs)，8.02(1H，s)，8.88(1H，s).
MSm/z：375(M++H).
实施例119：5-[[(4-氯苯基)磺酰基](2，3，6-三氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶-2- 羧酰胺
Figure S2006800114398D01242
氮气氛下，于0℃在参考例15获得的甲磺酸[6-氨基甲酰基-4-甲基吡啶-3-基](2，3，6-三氟苯基)甲酯(187mg，0.500mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中先后加入4-氯苯硫醇(72.2mg，0.500mmol)和碳酸钾(82.9mg，0.600mmol)，室温下搅拌3天。在反应混合物中加入乙酸乙酯和水，分液操作后有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。将所得残渣溶于二氯甲烷(5ml)，于0℃加入3-氯过苯甲酸(318mg，1.20mmol)。室温下搅拌4小时后，用1N氢氧化钠水溶液洗涤反应混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。减压浓缩由二氯甲烷∶甲醇＝99∶1的洗脱部获得的部分，获得呈白色固体的标题化合物(190mg，0.418mmol，84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.15(3H，s)，5.62(1H，brs)，5.90(1H，s)，6.83-6.91(1H，m)，7.16-7.26(1H，m)，7.45-7.50(2H，m)，7.65-7.70(2H，m)，7.87(1H，brs)，7.99(1H，s)，9.42(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3396，3168，1687，1496，1419，1311，1238，1146，1082.
MSm/z：455(M++H).
实施例120：5-[[(4-氯苯基)磺酰基](2，3，6-三氟苯基)甲基]-N-(羟基甲基)-4- 甲基吡啶-2-羧酰胺
室温下，在5-[[(4-氯苯基)磺酰基](2，3，6-三氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酰胺(190mg，0.418mmol)的乙二醇二甲醚(4ml)溶液中加入甲醛水溶液(37％，94.2μl)及1N氢氧化钠水溶液(21.0μl)，搅拌17小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯，用饱和氯化铵水溶液洗涤后，在有机层中加入1N盐酸，搅拌1小时。分液操作后有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝1∶1的洗脱部获得的部分，用乙酸乙酯及乙醚的混合溶剂洗涤所得残渣后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(113mg，0.233mmol，56％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.16(3H，s)，3.06(1H，t，J＝7.8Hz)，5.01(2H，dd，J＝7.8，6.6Hz)，5.90(1H，s)，6.83-6.91(1H，m)，7.16-7.26(1H，m)，7.45-7.50(2H，m)，7.65-7.70(2H，m)，7.97(1H，s)，8.88(1H，t，J＝6.6Hz)，9.42(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3251，1657，1537，1493，1335，1232，1149，1088，1047.
mp：177-178℃.
MSm/z：485(M++H).
C21H16ClF3N2O4S的理论值：C，52.02；H，3.33；Cl，7.31；F，11.75；N，5.78；S，6.61.实测值：C，52.06；H，3.31；Cl，7.23；F，11.46；N，5.78；S，6.69.
实施例121：5-[[(3，4-二氟苯基)磺酰基](2，3，6-三氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶 -2-羧酰胺
Figure S2006800114398D01261
氮气氛下，于0℃在参考例15获得的甲磺酸[6-氨基甲酰基-4-甲基吡啶-3-基](2，3，6-三氟苯基)甲酯(262mg，0.700mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(7ml)溶液中先后加入3，4-二氟苯硫醇(80.6μl，0.700mmol)和碳酸钾(116mg，0.840mmol)，室温下搅拌3天。在反应混合物中加入乙酸乙酯和水，分液操作后有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。将所得残渣溶于二氯甲烷(7ml)，于0℃加入3-氯过苯甲酸(446mg，1.68mmol)。室温下搅拌5小时后，用1N氢氧化钠水溶液洗涤反应混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。减压浓缩由二氯甲烷∶甲醇＝99∶1的洗脱部获得的部分，用2-丙醇洗涤所得残渣后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(213mg，0.467mmol，67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.18(3H，s)，5.59(1H，brs)，5.90(1H，s)，6.84-6.92(1H，m)，7.18-7.35(2H，m)，7.49-7.56(1H，m)，7.58-7.65(1H，m)，7.87(1H，brs)，8.01(1H，s)，9.42(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3396，3165，1691，1597，1498，1417，1333，1279，1238，1142.
mp：200-201℃.
MSm/z：457(M++H).
C20H13F5N2O3S的理论值：C，52.63；H，2.87；F，20.81；N，6.14；S，7.03.实测值：C，52.58；H，2.77；F，20.94；N，6.18；S，7.14.
实施例122：5-[[(3，4-二氟苯基)磺酰基](2，3，6-三氟苯基)甲基]-N-(羟基甲 基)-4-甲基吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D01271
室温下，在5-[[(3，4-二氟苯基)磺酰基](2，3，6-三氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酰胺(160mg，0.350mmol)的乙二醇二甲醚(3ml)溶液中加入甲醛水溶液(37％，78.9μl)及1N氢氧化钠水溶液(17.5μl)，搅拌18小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯，用饱和氯化铵水溶液洗涤后，在有机层中加入1N盐酸，搅拌1小时。分液操作后有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝1∶1的洗脱部获得的部分，用乙酸乙酯及乙醚的混合溶剂洗涤所得残渣后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(100mg，0.206mmol，59％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.19(3H，s)，3.15(1H，t，J＝7.6Hz)，5.01(2H，dd，J＝7.6，6.8Hz)，5.90(1H，s)，6.84-6.92(1H，m)，7.19-7.35(2H，m)，7.50-7.56(1H，m)，7.58-7.64(1H，m)，7.99(1H，s)，8.87(1H，t，J＝6.8Hz)，9.42(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3394，3332，1647，1522，1496，1417，1335，1284，1213，1141，1055.
mp：119-120℃.
MSm/z：487(M++H).
C21H15F5N2O4S的理论值：C，51.85；H，3.11；F，19.53；N，5.76；S，6.59.实测值：C，51.64；H，3.01；F，19.45；N，5.81；S，6.74.
实施例123：4-甲基-5-[[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基](2，3，6-三氟苯基)甲 基]吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D01281
氮气氛下，于0℃在参考例15获得的甲磺酸[6-氨基甲酰基-4-甲基吡啶-3-基](2，3，6-三氟苯基)甲酯(262mg，0.700mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(7ml)溶液中先后加入4-(三氟甲氧基)苯硫醇(136mg，0.700mmol)和碳酸钾(116mg，0.840mmol)，室温下搅拌3天。在反应混合物中加入乙酸乙酯和水，分液操作后有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。将所得残渣溶于二氯甲烷(7ml)，于0℃加入3-氯过苯甲酸(446mg，1.68mmol)。室温下搅拌3小时后，用1N氢氧化钠水溶液洗涤反应混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。减压浓缩由二氯甲烷∶甲醇＝99∶1的洗脱部获得的部分，用乙酸乙酯和乙醚的混合溶剂洗涤所得残渣后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(244mg，0.484mmol，69％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.15(3H，s)，5.62(1H，brs)，5.90(1H，s)，6.83-6.91(1H，m)，7.16-7.26(1H，m)，7.45-7.50(2H，m)，7.66-7.71(2H，m)，7.88(1H，brs)，7.99(1H，s)，9.42(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3438，3161，1703，1597，1493，1419，1323，1255，1217，1151.
mp：219-220℃.
MSm/z：505(M++H).
C21H14F6N2O4S的理论值：C，50.00；H，2.80；F，22.60；N，5.55；S，6.36.实测值：C，49.65；H，2.74；F，22.49；N，5.52；S，6.43.
实施例124：N-(羟基甲基)-4-甲基-5-[[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基](2，3， 6-三氟苯基)甲基]吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D01291
室温下，在4-甲基-5-[[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基](2，3，6-三氟苯基)甲基]吡啶-2-羧酰胺(177mg，0.350mmol)的乙二醇二甲醚(3ml)溶液中加入甲醛水溶液(37％，78.9μl)及1N氢氧化钠水溶液(17.5μl)，搅拌2天。在反应混合物中加入乙酸乙酯，用饱和氯化铵水溶液洗涤后，在有机层中加入1N盐酸，搅拌1小时。分液操作后有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝1∶1的洗脱部获得的部分，用乙酸乙酯及乙醚的混合溶剂洗涤所得残渣后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(59.4mg，0.111mmol，32％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.15(3H，s)，3.09(1H，t，J＝7.6Hz)，5.01(2H，dd，J＝7.6，6.6Hz)，5.89(1H，s)，6.82-6.90(1H，m)，7.16-7.36(3H，m)，7.77-7.83(2H，m)，7.98(1H，s)，8.88(1H，t，J＝6.6Hz)，9.43(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3236，1657，1541，1495，1252，1227，1151，1043.
mp：140-141℃.
MSm/z：535(M++H).
C22H16F6N2O5S的理论值：C，49.44；H，3.02；F，21.33；N，5.24；S，6.00.实测值：C，49.44；H，2.94；F，21.42；N，5.29；S，6.15.
参考例16：二硫代碳酸S-(苯并呋喃-6-基)O-乙酯
Figure S2006800114398D01292
于0℃，在苯并呋喃-6-基胺(574mg，4.31mmol)的甲醇(2ml)溶液中依次滴加1N盐酸(10ml)和亚硝酸钠(362mg，5.17mmol)的水(2ml)溶液后，在相同温度下搅拌1小时。在加温至65℃的O-乙基二硫代碳酸钾(1.38g，8.62mmol)的水(2ml)溶液中加入反应混合物。于相同温度下搅拌2小时后，将反应混合物冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取生成物。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶柱色谱法对所得残渣进行处理。减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝50∶1的洗脱部获得的部分，获得呈黄色油状物的标题化合物(351mg，1.47mmol，34％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，4.62(2H，q，J＝7.1Hz)，6.80-6.84(1H，m)，7.35-7.40(1H，m)，7.64(1H，d，J＝8.1Hz)，7.68-7.69(1H，m)，7.71(1H，d，J＝2.2Hz).
MSm/z：239(M++H).
实施例125：5-[(1-苯并呋喃-6-基硫代)(2，3，6-三氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶 -2-羧酰胺
将参考例16获得的二硫代碳酸S-(苯并呋喃-6-基)O-乙酯(145mg，0.604mmol)溶于乙醇(3ml)，加入1N氢氧化钠水溶液(3ml)，于60℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，加入水及1N氢氧化钠水溶液(4ml)后，用二氯甲烷洗涤。用1N盐酸使水层呈酸性后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥，浓缩。氩气氛下，在残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(4ml)，于0℃加入参考例15获得的甲磺酸[6-氨基甲酰基-4-甲基吡啶-3-基](2，3，6-三氟苯基)甲酯(271mg，0.725mmol)，再加入碳酸钾(100mg，0.725mmol)后，室温下搅拌4小时。将反应混合物冷却至0℃后，依次加入乙酸乙酯和水。分离有机层后用水和饱和食盐水洗涤。用硫酸镁干燥后浓缩，用快速硅胶柱色谱法对所得残渣进行处理，浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝1∶1的洗脱部获得的部分，获得呈白色固体的标题化合物(226mg，0.528mmol，87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.26(3H，s)，5.48-5.54(1H，m)，5.88(1H，s)，6.74(1H，m)，6.76-6.83(1H，m)，7.06(1H，ddd，J＝18.1，9.0，4.9Hz)，7.26-7.28(1H，m)，7.49(1H，d，J＝8.0Hz)，7.54(1H，s)，7.63(1H，d，J＝2.2Hz)，7.84(1H，s)，7.94(1H，s)，9.14(1H，s).
MSm/z：429(M++H).
实施例126：5-[(1-苯并呋喃-6-基磺酰基)(2，3，6-三氟苯基)甲基]-4-甲基吡 啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D01311
在5-[(1-苯并呋喃-6-基硫代)(2，3，6-三氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酰胺(93.0mg，0.217mmol)的乙酸乙酯(5ml)和甲醇(5ml)溶液中加入30％过氧化氢水溶液(2.5ml)及七钼酸六铵四水合物(10mg，0.00809mmol)，室温下搅拌9小时。在反应混合物中加入七钼酸六铵四水合物(10mg，0.00809mmol)，室温下搅拌1 6小时。然后，在反应混合物中加入30％过氧化氢水溶液(1.0ml)，室温下搅拌3小时。在反应混合物中加水，减压下蒸除有机溶剂。用乙酸乙酯萃取所得残渣，依次用水、硫代硫酸钠水溶液、水及饱和食盐水洗涤。用硫酸镁干燥后浓缩，用快速硅胶柱色谱法对所得残渣进行处理，浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝2∶3的洗脱部获得的部分。利用乙酸乙酯对所得固体重结晶，获得呈白色固体的标题化合物(35.8mg，0.0778mmol，36％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.08(3H，s)，5.55(1H，s)，5.98(1H，s)，6.80-6.87(1H，m)，6.89(1H，dd，J＝2.2，1.0Hz)，7.19(1H，ddd，J＝18.0，9.3，4.9Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.1，1.7Hz)，7.69(1H，d，J＝8.1Hz)，7.85(1H，d，J＝2.2Hz)，7.86-7.90(1H，brs)，7.94(2H，m)，9.48(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3456，3153，1699，1597，1493，1427，1313，1242，1182，1149，1124，1051，989，887，829，771，727，708，633，586，563，501，420.
mp：237-240℃.
MSm/z：461(M++H).
C22H15F3N2O4S的理论值：C，57.39；H，3.28；F，12.38；N，6.08；S，6.96.实测值：C，57.25；H，3.25；F，12.37；N，5.91；S，6.97.
实施例127：5-[(1-苯并呋喃-6-基磺酰基)(2，3，6-三氟苯基)甲基]-N-(羟基 甲基)-4-甲基吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D01321
在5-[(1-苯并呋喃-6-基磺酰基)(2，3，6-三氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酰胺(210mg，0.457mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(5ml)溶液中加入甲醛水溶液(37％，0.111ml)及1N氢氧化钠水溶液(0.023ml)，室温下搅拌4小时。在反应混合物中追加甲醛水溶液(37％，0.111ml)及1N氢氧化钠水溶液(0.023ml)，室温下搅拌5小时。再加入甲醛水溶液(37％，0.111ml)，室温下搅拌18小时。在反应液中加水，用乙酸乙酯萃取后，用水及饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后浓缩，用快速硅胶柱色谱法对所得残渣进行处理，浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝2∶3的洗脱部获得的部分。用2-丙醇对所得固体重结晶，获得呈白色固体的标题化合物(138mg，0.273mmol，60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.09(3H，s)，3.04(1H，t，J＝7.3Hz)，5.01(2H，t，J＝7.3Hz)，5.98(1H，s)，6.80-6.87(1H，m)，6.89(1H，dd，J＝2.2，0.7Hz)，7.19(1H，ddd，J＝17.8，9.0，4.9Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.0，1.7Hz)，7.69(1H，d，J＝8.0Hz)，7.85(1H，d，J＝2.2Hz)，7.93(2H，m)，8.85-8.91(1H，m)，9.48(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3394，1670，1601，1516，1496，1423，1321，1302，1230，1186，1144，1126，1054，1036，822，729，714，633，586，552，532，496.
mp：185-186℃(分解).
MSm/z：491(M++H).
C23H17F3N2O5S·0.25C3H8O的理论值：C，56，43；H，3.79；F，11.28；N，5.54；S，6.34.实测值：C，56.38；H，3.76；F，11.51；N，5.49；S，6.43.
实施例128：4-甲基-5-[[[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基](2，3，6-三氟苯基)甲基] 吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D01331
氮气氛下，于0℃在参考例15获得的甲磺酸[6-氨基甲酰基-4-甲基吡啶-3-基](2，3，6-三氟苯基)甲酯(262mg，0.700mmol)及4-(三氟甲基)苯硫醇(129mg，0.700mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入碳酸钾(116mg，0.840mmol)，室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯和水，分液操作后有机层用饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。将所得残渣溶于二氯甲烷(10ml)，于0℃加入3-氯过苯甲酸(465mg，1.75mmol)。室温下搅拌14小时后，用1N氢氧化钠水溶液洗涤反应混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。减压浓缩由二氯甲烷∶甲醇＝99∶1的洗脱部获得的部分，获得呈白色固体的标题化合物(260mg，0.532mmol，76％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.14(3H，s)，5.58(1H，brs)，5.93(1H，s)，6.83-6.91(1H，m)，7.17-7.26(1H，m)，7.75-7.81(2H，m)，7.84-7.94(3H，m)，8.00(1H，s)，9.43(1H，s).
MSm/z：489(M++H).
实施例129：N-(羟基甲基)-4-甲基-5-[[[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基](2，3，6- 三氟苯基)甲基]吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D01341
室温下，在4-甲基-5-[[[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基](2，3，6-三氟苯基)甲基]吡啶-2-羧酰胺(171mg，0.350mmol)的乙二醇二甲醚(5ml)溶液中加入甲醛水溶液(37％，78.9μl)及氢氧化钠水溶液(17.5μl)，搅拌15小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯后，用饱和氯化铵水溶液洗涤，在有机层中加入1N盐酸，搅拌1小时。分液操作后，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后浓缩，过滤后减压浓缩滤液。用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝1∶1的洗脱部获得的部分。用2.丙醇和己烷的混合溶剂对所得残渣进行洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(139mg，0.268mmol，77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.15(3H，s)，3.03-3.08(1H，m)，4.98-5.05(2H，m)，5.93(1H，s)，6.83-6.91(1H，m)，7.18-7.26(1H，m)，7.77(2H，d，J＝8.5Hz)，7.89(2H，d，J＝8.5Hz)，7.98(1H，s)，8.83-8.91(1H，m)，9.43(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3479，3381，1682，1520，1491，1402，1321，1255，1186，1171，1147，1128，1055，1016.
mp：190-192℃.
C22H16F6N2O4S的理论值：C，50.97；H，3.11；F，21.99；N，5.40；S，6.19.实测值：C，50.95；H，3.06；F，22.24；N，5.47；S，6.31.
MSm/z：519(M++H).
实施例130：[[[[5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶-2- 基]羰基]氨基]甲氧基]乙酸乙酯
Figure S2006800114398D01351
将实施例85获得的5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-N-(羟基甲基)-4-甲基吡啶-2-羧酰胺(421mg，0.935mmol)、羟基乙酸乙酯(106μl，1.12mmol)、对甲苯磺酸·一水合物(18mg，0.094mmol)的苯(10ml)溶液加热回流30分钟。将反应液的温度回复至室温后减压浓缩。在所得浓缩残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用快速硅胶柱色谱法对所得浓缩残渣进行处理，减压浓缩由35％乙酸乙酯/己烷的洗脱液获得的部分，获得呈白色固体的标题化合物(175mg，0.326mmol，35％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，2.22(3H，s)，4.15-4.25(4H，m)，5.08(2H，d，J＝7.2Hz)，5.96(1H，s)，6.90-7.20(4H，m)，7.67-7.82(3H，m)，7.98(1H，s)，8.76(1H，brt，J＝7.2Hz)，9.18(1H，s).
IR(ATR)cm-1：1752，1683，1590，1513，1494，1286，1236，1203，1149，1093.
MS(m/z)：537(M++H).
C25H23F3N2O6S的理论值：C，55.97；H，4.32；F，10.62；N，5.22；S，5.98.实测值：C，55.93；H，4.24；F，10.33；N，5.28；S，6.06.
实施例131：[[[[5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶-2- 基]羰基]氨基]甲氧基]乙酸
Figure S2006800114398D01361
在[[[[5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶-2-基]羰基]氨基]甲氧基]乙酸乙酯(167mg，0.311mmol)的四氢呋喃(6ml)及水(3ml)的混合溶液中加入氢氧化锂·-水合物(16mg，0.373mmol)，室温下搅拌20小时。在反应液中加入1N盐酸(0.5ml)和水，用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用快速硅胶柱色谱法对所得浓缩残渣进行处理，减压浓缩由甲醇∶二氯甲烷(＝1∶10)的洗脱液获得的部分。在所得浓缩残渣中加入乙酸乙酯-己烷的混合溶液后滤取，获得白色粉末状的标题化合物(38mg，0.075mmol，24％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.24(3H，s)，4.24(2H，s)，4.98-5.05(2H，m)，5.96(1H，s)，6.90-7.20(4H，m)，7.67-7.80(3H，m)，8.00(1H，s)，8.85-8.95(1H，m)，9.19(1H，s).
IR(ATR)cm-1：1762，1682，1589，1521，1492，1321，1292，1236，1147.
MS(m/z)：509(M++H).
C23H19F3N2O6S·0.75H2O的理论值：C，52.92；H，3.96；F，10.92；N，5.37；S，6.14.
实测值：C，53.20；H，3.90；F，10.69；N，5.19；S，6.03
实施例132：5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-N-(巯基甲基)-4- 甲基吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D01362
将实施例85获得的5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-N-(羟基甲基)-4-甲基吡啶-2-羧酰胺(170mg，0.377mmol)及劳森试剂(76mg，0.377mmol)的甲苯(5ml)溶液加热回流30分钟。将反应液的温度回复至室温后减压浓缩。用快速硅胶柱色谱法对所得浓缩残渣进行处理，减压浓缩由30％乙酸乙酯/己烷的洗脱液获得的部分，获得固体。用乙醇洗涤所得固体后滤取，获得呈白色粉末的标题化合物(71mg，0.152mmol，40％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.21(3H，s)，2.49(1H，t，J＝8.8Hz)，4.55-4.65(2H，m)，5.95(1H，s)，6.90-7.20(4H，m)，7.67-7.80(3H，m)，7.96(1H，s)，8.45-8.55(1H，m)，9.16(1H，s).
IR(ATR)cm-1：1673，1589，1508，1492，1315，1286，1238，1211，1147.
mp：190-193℃
EI-MS(m/z)：466(M+).
C21H17F3N2O3S2的理论值：C，54.07；H，3.67；F，12.22；N，6.01；S，13.75.实测值：C，54.05；H，3.64；F，12.13；N，6.07；S，13.78.
实施例133：5-[(2，5-二氟苯基)((4-氟苯基)磺酰基)甲基]-N-(羟基甲基)- N，4-二甲基吡啶-2-羧酰胺
在实施例12获得的5-[(2，5-二氟苯基)[(4-氟苯基)磺酰基]甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸(405mg，0.961mmol)、1-羟基苯并三唑(130mg，0.961mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(277mg，1.44mmol)、三乙胺(158μl，1.44mmol)、无水硫酸钠的四氢呋喃(5ml)溶液中加入室温下将甲胺(2M四氢呋喃溶液：1.4ml)和37％甲醛水溶液(467mg，5.76mmol)搅拌了90分钟后的溶液。室温下，对反应液搅拌90分钟后，实施采用了硅胶的过滤，用乙酸乙酯洗脱后，减压浓缩洗脱液。用硅胶柱色谱法对所得浓缩残渣进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯(＝1∶2)的洗脱液获得的部分，获得固体(73mg)。用己烷∶乙酸乙酯(＝1∶2)对所得固体进行洗涤后滤取，获得呈白色粉末的标题化合物(39mg，0.084mmol，8.7％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.27(3H，s)，3.25(3H，s)，4.70-4.84(2H，m)，5.67(1H，t，J＝8.0Hz)，5.95(1H，s)，6.90-7.19(4H，m)，7.69-7.78(4H，m)，9.12(1H，s).
IR(ATR)cm-1：1635，1589，1490，1326，1295，1230，1149，1039.
mp：184-186℃
MSm/z：465(M++H).
C22H19F3N2O4S的理论值：C，56.89；H，4.12；F，12.27；N，6.03；S，6.90.实测值：C，56.83；H，4.03；F，12.18；N，5.90；S，6.90.
参考例17：5-溴-2-(二氟甲基)吡啶
Figure S2006800114398D01381
氮气氛下，于0℃在5-溴吡啶-2-甲醛(372mg，2.00mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氟化双(2-甲氧基乙基)氨基硫(0.553ml，3.00mmol)。室温下将反应混合物搅拌3小时后加入饱和碳酸氢钠水溶液。再加入水及二氯甲烷，取有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用快速硅胶色谱法对所得残渣进行说明，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝49∶1的洗脱部获得的部分，获得呈白色固体的标题化合物(301mg，1.45mmol，72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.61(1H，t，J＝55.2Hz)，7.55(1H，d，J＝8.3Hz)，7.98(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.72(1H，d，J＝2.2Hz).
MSm/z：208，210(M++H).
参考例18：[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure S2006800114398D01391
氩气氛下，于-78℃在5-溴-2-(二氟甲基)吡啶(250mg，12.0mmol)的乙醚(10ml)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.60M，0.825ml，1.32mmol)。相同温度下搅拌30分钟后，导入二氧化碳。将反应温度升温至0℃后，在反应混合物中先后加入水和1N氢氧化钠水溶液(5ml)，实施分液操作。有机层用1N氢氧化钠水溶液(15ml)萃取2次后，合并所得水层，用1N盐酸使其呈酸性后用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥所得有机层，过滤后减压浓缩滤液，获得褐色固体(148mg)。将所得固体(145mg)溶于2-甲基-2-丙醇(4ml)及甲苯(4ml)的混合溶剂，氮气氛下于室温先后加入三乙胺(0.233ml，1.68mmol)和叠氮磷酸二苯酯(0.269ml，1.26mmol)。将反应混合物加热回流18小时后冷却至室温，减压浓缩。用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理。将由己烷∶乙酸乙酯＝9∶1的洗脱部获得的部分减压浓缩，获得呈淡黄色固体的标题化合物(82.4mg，0.337mmol，29％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.53(9H，s)，6.66(1H，t，J＝55.6Hz)，6.62(1H，brs)，7.58(1H，d，J＝8.6Hz)，8.09-8.16(1H，m)，8.46(1H，d，J＝2.5Hz).
MSm/z：245(M++H).
参考例19：6-(二氟甲基)吡啶-3-胺
Figure S2006800114398D01392
室温下，在[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.11g，4.54mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液中加入三氟乙酸(8ml)。相同温度下对反应混合物搅拌5小时后减压浓缩，在所得残渣中加入二氯甲烷及饱和碳酸氢钠水溶液。取有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。所得残渣用快速硅胶色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝2∶1的洗脱部获得的部分，获得呈淡绿色油状物的标题化合物(540mg，3.75mmol，82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.91(2H，brs)，6.56(1H，t，J＝55.9Hz)，7.04(1H，dd，J＝8.5，2.7Hz)，7.41(1H，d，J＝8.5Hz)，8.07(1H，d，J＝2.7Hz).
MSm/z：145(M++H).
参考例20：二硫代碳酸S-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]O-乙酯
Figure S2006800114398D01401
将6-(二氟甲基)吡啶-3-胺(305mg，2.12mmol)溶于甲醇(4ml)，于-5℃加入1N盐酸(4ml)，再滴加入亚硝酸钠(222mg，3.17mmol)的水(2ml)溶液后，相同温度下搅拌30分钟。于60℃在二硫代碳酸O-乙基钾(678mg，4.23mmol)的水(4ml)溶液中滴加所得反应混合物后，将反应温度升至80℃，搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水，分取有机层。用饱和食盐水洗涤所得有机层后用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用制备用薄层硅胶色谱法(展开溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝19∶1)对所得残渣进行精制，获得呈黄色油状物的标题化合物(156mg，0.626mmol，30％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，4.64(2H，q，J＝7.1Hz)，6.67(1H，t，J＝7.1Hz)，7.72(1H，d，J＝8.1Hz)，7.98(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，8.71(1H，d，J＝2.2Hz).
实施例134：5-[[[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]硫代](2，3，6-三氟苯基)甲基]-4-甲 基吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D01402
在二硫代碳酸S-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]O-乙酯(206mg，0.826mmol)的乙醇(3ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(3ml)，于60℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，加入二氯甲烷和水实施分液操作。用1N盐酸使所得水层呈酸性，用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥所得有机层，过滤后减压浓缩滤液。
氮气氛下，于室温在参考例14获得的5-[羟基(2，3，6-三氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酰胺(355mg，1.20mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(6ml)溶液中先后加入甲磺酰氯(0.186ml，2.40mmol)和三乙胺(0.502ml，3.60mmol)，搅拌1小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯、水，再加入饱和氯化铵水溶液，实施分液操作。用饱和食盐水洗涤所得有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。将所得残渣溶于N，N-二甲基甲酰胺(12ml)，加入先前获得的硫醇及碳酸钾(199mg，1.44mmol)，氮气氛下，于室温搅拌2小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯及水，分取有机层。有机层先后用氯化铵水溶液和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥所得有机层，过滤后减压浓缩滤液。用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝1∶1的洗脱部获得的部分，获得呈淡褐色泡状物的标题化合物(133mg，0.303mmol，37％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.31(3H，s)，5.55(1H，brs)，5.93(1H，s)，6.59(1H，t，J＝55.4Hz)，6.81-6.88(1H，m)，7.07-7.17(1H，m)，7.54(1H，d，J＝8.3Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，7.81(1H，brs)，8.00(1H，s)，8.55(1H，d，J＝2.2Hz)，9.08(1H，s).
MSm/z：440(M++H).
实施例135：5-[[[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基](236-三氟苯基)甲基]-4- 甲基吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D01411
将5-[[[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]硫代](2，3，6-三氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酰胺(132mg，0.300mmol)溶于乙酸乙酯(3ml)，加入甲醇(2ml)、31％过氧化氢水溶液(3ml)及七钼酸六铵四水合物(37.1mg，0.030mmol)，室温下搅拌17小时。在反应混合物中先后加入乙酸乙酯、水和饱和碳酸氢钠水溶液，实施分液操作。依次用10％硫代硫酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理，减压浓缩由二氯甲烷∶甲醇＝100∶1的洗脱部获得的部分，获得呈白色固体的标题化合物(118mg，0.250mmol，83％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.20(3H，s)，5.56(1H，brs)，5.94(1H，s)，6.68(1H，t，J＝54.9Hz)，6.84-6.91(1H，m)，7.20-7.27(1H，m)，7.79(1H，d，J＝8.3Hz)，7.85(1H，brs)，8.03(1H，s)，8.19(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.93(1H，d，J＝2.2Hz)，9.40(1H，s).
MSm/z：472(M++H).
实施例136：5-[[[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基](2，3，6-三氟苯基)甲基]-N- (1-羟基甲基)-4-甲基吡啶-2-羧酰胺
Figure S2006800114398D01421
室温下，在5-[[[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基](2，3，6-三氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酰胺(90.0mg，0.191mmol)的乙二醇二甲醚(2ml)溶液中加入甲醛水溶液(37％，43.0μl，0.573mmol)及1N氢氧化钠水溶液(9.5μl)，搅拌1小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯，用饱和氯化铵水溶液洗涤后，在有机层中加入1N盐酸(5ml)，搅拌1小时。分液操作后，有机层先后用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用快速硅胶色谱法对所得残渣进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝2∶3的洗脱部获得的部分。用2-丙醇及己烷的混合溶剂洗涤所得残渣后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(77.0mg，0.154mmol，80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.21(3H，s)，3.05(1H，t，J＝7.8Hz)，4.98-5.05(2H，m)，5.94(1H，s)，6.68(1H，t，J＝54.9Hz)，6.84-6.92(1H，m)，7.20-7.27(1H，m)，7.79(1H，d，J＝8.3Hz)，8.01(1H，s)，8.19(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.86(1H，t，J＝6.9Hz)，8.92(1H，d，J＝2.2Hz)，9.40(1H，s).
IR(ATR)cm-1：3442，3383，1676，1523，1491，1338，1153，1084，1055，1036，1014.
mp：181-183℃.
C21H16F5N3O4S的理论值：C，50.30；H，3.22；F，18.94；N，8.38；S，6.39.实测值：C，50.07；H，3.35；F，19.03；N，8.40；S，6.50.
MSm/z：502(M++H).
(试验例1)使用了用于鉴定抑制β淀粉样蛋白的产生·分泌的物质的细胞的筛选系统
采用在人神经胶质瘤细胞(H4细胞)中导入了作为人野生型β淀粉样蛋白前体蛋白基因的APP751基因的E35细胞，通过三明治型酶联免疫吸附(ELISA)法对被分泌到培养液中的β淀粉样蛋白(Aβ)的量进行定量，藉此测定化合物的β淀粉样蛋白生成抑制活性。
即，采用含有灭活的10％胎牛血清的Dulbecco改进的Eagle培养基作为培养基，在以5％二氧化碳保持了平衡的37℃的培养箱内对接种于96孔板的E3 5细胞进行培养。在接种的24小时后添加溶于DMSO溶液的被测化合物。将被测化合物的DMSO溶液的浓度调整为最终浓度的2000倍的浓度，使培养液中的DMSO浓度达到0.05％。再培养24小时后，回收培养上清，将其加入固定化了针对Aβ的单克隆抗体25-1的96孔ELISA用板中，于4℃孵育16～20小时。用磷酸缓冲液(pH7.4)洗板后，加入生物素标记的针对Aβ的单克隆抗体MA32-40，于4℃静置2小时。再次用磷酸缓冲液洗板后，加入结合了碱性磷酸酶的链霉抗生物素蛋白，使链霉抗生物素蛋白与生物素结合后，用磷酸缓冲液洗板。在其中加入Blue Phos(KPL公司)，经过适当时间的孵育后，用酸停止反应，测定各孔的吸光度。由另外制成的标准曲线求出培养上清所含的Aβ量，与未添加化合物的对照细胞进行比较，算出Aβ的产生被抑制50％时的浓度(EC50值)。ELISA中使用的25-1抗体和MA32-40抗体是分别以Aβ25-35及Aβ1-8为抗原按照标准方法制作·筛选的特异性地识别各抗原的来自杂交瘤克隆株的小鼠单克隆抗体。
通过以下的试验求出细胞毒性显现浓度。在96孔板上培养H4细胞直至半铺满，在其中加入被测化合物，再继续进行培养。72小时后采用Alamar Blue(BIOSOURCE公司)使其显色，通过测定色素浓度求出活细胞数。将活细胞数达到未添加化合物的对照细胞的80％以下的浓度作为细胞毒性显现浓度。判定细胞毒性显现浓度相对于EC50乖离的化合物是具有抑制β淀粉样蛋白的产生的活性的化合物。
通过上述鉴定方法对本发明的化合物(1)进行评价的结果示于表1。EC50在5nM以下时记为++++，5～50nM时记为+++，50～500nM时记为++，500nM～5μM时记为+。
已知具有β淀粉样蛋白的分泌抑制活性的对照化合物LY((N)-((S)-2-羟基-3-甲基-丁酰基)-1-(L-丙氨酰基)-(S)-1-氨基-3-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮)通过本说明书引用的专利文献3～5中记载的方法合成。
表1
  实施例编号   对Aβ生成的抑制活性(EC50)
    4     ++++
    5     ++
    9     ++++
    13     ++++
    14     ++
    15     ++++
    16     ++++
    17     ++++
    18     ++
    19     +
    21     +++
    22     +
    24     +++
    28A     +
    28B     +
    30     ++++
    32     +++
    36A     +++
    36B     +
    38     +++
    39     ++++
    43     +++
    47     +++
    55     ++
    59     +++
    63     ++++
    67     ++++
    71     +++
    73     ++++
    74     ++++
    75     ++++
    76     +
    77     +
    78     +++
    79     ++
    83     ++++
    84     ++++
    85     ++++
    94     ++++
    101     ++++
    105     ++++
    106     ++++
    117     ++++
    118     ++++
    120     ++++
    123     ++++
    124     +++
    对照化合物LY     +++
(试验例2)体内的β淀粉样蛋白生成抑制作用及免疫抑制作用评价
(实验方法)
将作为化合物(1)的一例的实施例22、实施例85、实施例101、实施例106、实施例118记载的化合物(分别以上式(1-1)、(1-2)、(1-3)、(1-4)及(1-5)表示的化合物。以下，分别记为化合物(1-1)、(1-2)、(1-3)、(1-4)及(1-5))或对照化合物LY悬浮于0.5％甲基纤维素水溶液，给雄性SD大鼠(约5周龄)单次口服。溶剂对照组只给予0.5％甲基纤维素水溶液。给药3小时后摘出脑，采集大脑。将大脑用42％甲酸水溶液进行匀浆，以100000×g离心60分钟。用1M Tris中和所得上清，采用试验例1记载的三明治ELISA法测定这些试样中的Aβ浓度。此外，通过进行7天经口反复给予了化合物(1-1)～(1-5)或对照化合物LY的雄性SD大鼠的病理组织学及血清学的检查，评价了这些化合物的免疫抑制作用。
(结果)
对于化合物(1-1)、(1-2)、(1-3)、(1-4)及(1-5)，确认显现统计学有意义的脑内Aβ量下降的用量和显现免疫抑制作用的用量之间存在足够的乖离。另一方面，对于对照化合物LY，确认药效用量和显现毒性的用量之间不存在足够的差值。

Claims (8)

1.5-[[(4-氟苯基)磺酰基](2，3，6-三氟苯基)甲基]-N-(1-羟基甲基)-4-甲基吡啶-2-羧酰胺及其盐。
2.医药品，其特征在于，含有权利要求1所述的化合物及其盐作为有效成分。
3.如权利要求2所述的医药品，其特征在于，所述医药品为β淀粉样蛋白的产生及/或分泌异常引起的疾病的预防或治疗药。
4.如权利要求3所述的医药品，其特征在于，β淀粉样蛋白的产生及/或分泌异常引起的疾病为阿尔茨海默氏病或唐氏综合征。
5.医药组合物，其特征在于，含有权利要求1所述的化合物及其盐及制药学可接受的载体。
6.权利要求1所述的化合物及其盐在医药品的制备中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，医药品为β淀粉样蛋白的产生及/或分泌异常引起的疾病的预防或治疗药。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，β淀粉样蛋白的产生及/或分泌异常引起的疾病为阿尔茨海默氏病或唐氏综合征。
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