WO2005000798A1 - 複素環メチルスルホン誘導体 - Google Patents

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WO2005000798A1
WO2005000798A1 PCT/JP2004/009132 JP2004009132W WO2005000798A1 WO 2005000798 A1 WO2005000798 A1 WO 2005000798A1 JP 2004009132 W JP2004009132 W JP 2004009132W WO 2005000798 A1 WO2005000798 A1 WO 2005000798A1
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WO
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group
alkyl
amino
heterocyclic
alkylamino
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PCT/JP2004/009132
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French (fr)
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Hideki Kubota
Takanori Yasukouchi
Satoru Miyauchi
Kayoko Motoki
Masanori Saito
Hitoshi Iimori
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having an activity of inhibiting the production and secretion of ⁇ -amyloid protein, and various diseases caused by abnormal production and secretion of j8 amyloid protein, for example, Alzheimer's disease, Down's syndrome, amyloid It relates to a drug for treating other diseases related to deposition.
  • Aluno-Dima disease is a neurodegenerative disease that has pathological features of senile plaque formation and neurofibrillary tangles as well as degeneration and loss of nerve cells.
  • Alzheimer's disease causes dementia symptoms with progressive loss of memory, cognition, thought, judgment, etc., which ultimately leads to death.
  • effective methods for preventing and treating this disease are known!
  • ⁇ -amyloid protein (a ⁇ ), which also has 39-43 amino acids.
  • ⁇ -amyloid protein exhibits cytotoxicity, and it is thought that this causes a Alzheimer's disease (Non-Patent Document 1).
  • ⁇ -amyloid protein secreted from cells is a polypeptide consisting mainly of 40 or 42 amino acids, and in particular, amyloid protein consisting of 42 is more cohesive and is deposited earlier in the brain, and is cytotoxic. Is known to be strong (Non-Patent Document 2).
  • ⁇ -amyloid protein is produced in vivo in Ubiquitinus, but its original function has not been apparent.
  • ⁇ -amyloid protein is produced by processing from amyloid precursor protein ( ⁇ ) which is a membrane protein.
  • ⁇ amyloid precursor protein
  • ⁇ amyloid precursor protein
  • ⁇ -amyloid protein production / secretion increases in cells into which this mutant ⁇ ⁇ gene has been introduced. Therefore, drugs that inhibit the production and secretion of j8 amyloid protein are considered to be effective in preventing or treating Alzheimer's disease.
  • ⁇ -amyloid protein is used as an aspartate protease as a 13-secretase involved in terminal cleavage.
  • Non-patent Document 3 ⁇ -side ⁇ -cleaving enzyme
  • Asp 1 Non-patent document 4
  • preserin forms a part of ⁇ -secretase that cleaves C-terminal side
  • Non-Patent Document 6 inhibitors of these ⁇ - and ⁇ -secretases have been reported (Non-Patent Document 6), most of them are peptidic compounds.
  • Patent Document 1 discloses a compound having a sulfonamide skeleton and controlling ⁇ -amyloid protein production. Further, BELANGER et al. Disclose in Patent Document 2 a compound having a bicycloalkylsulfonamide skeleton and inhibiting secretase. Patent Literatures 3, 4, and 5 also disclose a diaryl sulfone compound that inhibits ⁇ -secretase. Patent Document 6 discloses a thionaphthalene derivative that inhibits amyloid protein aggregation! Puru.
  • Non-Patent Document 1 Science, Vol. 259, p. 514 (1993)
  • Non-Patent Document 2 Journal of Biological Chemistry, vol. 270, p. 7013 (1995)
  • Non-Patent Document 3 Science, vol. 286, p. 735 (1999)
  • Non-Patent Document 4 Molecular and Cellular Neuroscience, Vol. 16, p. 609 (2 000)
  • Non-patent document 5 Journal of Medicinal Chemistry, vol. 44, p. 2039 (2001)
  • Patent document 1 WO 00/50391 pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication No. 01Z70677 pamphlet
  • Patent Document 3 International Publication No.02Z081433 pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No.02Z081435 pamphlet
  • Patent Document 5 International Publication No. 03Z18543 pamphlet
  • Patent Document 6 JP-A-9-95444
  • An object of the present invention is to produce a ⁇ -amyloid protein having a chemical structure different from that of the above-mentioned known compounds.
  • An object of the present invention is to provide a compound having an excellent inhibitory effect on production and secretion and having desirable properties as a pharmaceutical.
  • the present inventors have conducted various studies and as a result, the heterocyclic methylthio compound, the heterocyclic methylsulfine compound, and the heterocyclic methylsulfone compound represented by the following general formula (1) were superior.
  • the present inventors have found that it has an inhibitory effect on amyloid protein production and secretion and is useful as a therapeutic agent for various diseases caused by abnormal production and secretion of ⁇ -amyloid protein, and completed the present invention.
  • R 1 and R each independently represent an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent or an aromatic heterocyclic group which may have a substituent.
  • R 2 has a substituent
  • R 4 is a hydrogen atom
  • C represents an alkyl group
  • X represents —S—, —SO—, or —SO—.
  • N-oxide an S-oxide, a salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention provides a medicament comprising a compound represented by the above general formula (1), its N-oxide, its S-oxide, its salt or a solvate thereof as an active ingredient. It is.
  • the present invention also includes a compound represented by the above general formula (1), its N-oxide, its S-oxide, its salt or a solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention is to provide a pharmaceutical composition to be used.
  • the present invention provides a compound represented by the above general formula (1), its N-oxide, its S- Provides use of an oxide, a salt thereof, or a solvate thereof for the manufacture of a medicament.
  • the present invention is characterized in that an effective amount of the compound represented by the general formula (1), its N-oxide, its S-oxide, its salt, or its solvate is administered. It is intended to provide a method for treating a disease caused by abnormal production and secretion of ⁇ -amyloid protein.
  • the invention's effect is intended to provide a method for treating a disease caused by abnormal production and secretion of ⁇ -amyloid protein.
  • 8 amyloid protein production and secretion which is desirable as a pharmaceutical and has properties.
  • Examples of the aromatic heterocyclic group represented by R 1 and R 3 include a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group having 1 to 4 selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • a chenyl group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, a triazolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, a thiadiazolyl group, a pyridyl group, a pyrimidyl group, and a thienyl group and a pyridyl group are preferred.
  • Particularly preferred are the chloro, pyridyl and pyrimidyl groups, which are more preferred than the group, the pyrimidinyl group and the pyridazyl group.
  • Examples of the saturated monocyclic heterocyclic group represented by R 2 include a 3- to 7-membered heterocyclic group having 1 to 4 selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • Examples include pyrrolidinyl, tetrahydrofural, oxetal, tetrahydrophenyl, piperidyl, piperazyl, homopiperazyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, aziridinyl, imidazolidinyl, virazolidinyl -Yl, tetrahydroviranyl, tetrahydrothiopyranyl, dioxolanyl, oxathiolanyl, hexahydro Pyrimidinyl and the like.
  • a pyrrolidyl group, a tetrahydrofural group, a tetrahydrochel group, a piperidyl group, a piperazyl group, a homopiperazyl group, a morpholinyl group, a thiomorpholyl group, an imidazolidinyl group More preferred are a piperidinyl group, a tetrahydrovinyl group, a tetrahydrothioviral group, and a hexahydropyrimidyl group, which are preferably a virazolidyl group, a tetrahydrovinylan group, and a tetrahydrothiovinyl group.
  • Examples of the unsaturated monocyclic heterocyclic group represented by R 2 include a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur-nuclear atom.
  • Examples include pyrrolyl, furyl, phenyl, phenyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazinyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridyl, Pyrimidinyl group, pyrazil group, pyridazinyl group, pyrrolinyl group, imidazolyl group, vilazolinyl group, oxazolyl group, thiazolinyl group, isooxazolinyl group, isothiazolinyl group, vilanyl group, dihydridyl pyridyl group, tetra
  • Examples of the unsaturated polycyclic heterocyclic group represented by R 2 include a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur-nuclear atom, which are selected from 8- to 10-membered groups having 1 to 4 members.
  • benzofurol benzothiazolyl, indolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzopyranyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzodioxal, and benzothiophenol Group
  • benzofural benzothiazolyl, indolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzoviral, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzodioxalyl, benzothiophene -Yl, benzisothiazolyl, benzisoxazolyl, chromel, chromal, isochromel, isochromanyl, indolinyl, indazolyl, indolidinyl, quinolizinyl, quinoyl Xalinyl group, quinazolinyl group, cinnolyl group, phthalazinyl group, naphthyridyl group, imidazopyridyl group and triazolopyridyl group are preferred, and benzimidazolyl group, chromel group, imidazopyridyl group and triazolopyridyl group are more preferred. preferable.
  • the aromatic hydrocarbon group or the aromatic heterocyclic group represented by R 1 and R 3 includes a halogen atom, a C alkyl group, a trihalogenomethyl group, a C alkoxy group, and a alkenyl group.
  • 2-6 1-6 killamino group, di (C alkyl) amino group, C alkoxycarbonyl group,
  • the group to be substituted with the aromatic hydrocarbon group or the aromatic heterocyclic group represented by R 1 and R 3 includes a halogen atom, a C alkyl group, a trihalogenomethyl group, a C alkoxy group,
  • Halogen atoms and cyano groups which are more preferred and cyano groups, are particularly preferred. Further, among the halogen atoms, a chlorine atom and a fluorine atom are preferable.
  • Examples of the group that can be substituted for the saturated or unsaturated monocyclic heterocyclic group or unsaturated polycyclic heterocyclic group represented by R 2 include 3 ⁇ 4-Q 101 -Q 102 -Q 103 -Q 104 -Q 105 -Q 106 -Q 107 (where Q 1G1 represents a single bond, a C alkylene group, a C-alkylene group or a heterocyclic group.
  • Q 1G3 is a single bond, CO—CS—, —SO—, -SO— or C
  • Q 104 is a single bond, a C alkylene group, a C alkenylene group, a C cyclo
  • Q 1C) 5 represents a single bond, NH or N (alkyl).
  • Q 1C) 6 represents a single bond, O—, —CO—, —CS—, —SO—, —SO—, or —S—.
  • Q 1G7 is hydrogen atom, halogen atom
  • 1-6 1-Alkoxycarbol represents an amino group, a heterocyclic group, an aromatic hydrocarbon group, a C cycloalkenyl group, a heterocyclic oxy group or an aromatic hydrocarbon oxy group.
  • Aromatic hydrocarbon oxy groups include halogen atoms, C alkyl groups, C alkoxy groups,
  • Azide group amidino group, C-alkoxy group, hydroxy group, carboxyl group,
  • Mill group amino group, C alkylamino group, di (C alkyl) amino group, C alkoxy
  • Alkoxy group C alkoxycarboxy-loxy group, rubamoyloxy group, C-alkoxy
  • the heterocyclic group represented by R 2 includes a halogen atom, a cyano group, a C
  • 6-10 1-6 6-10 1-6 azole group, azido C alkyl group, amino C alkyl group, C alkylamino C alkyl
  • Aromatic hydrocarbon sulfonyl N-C alkylamino C alkyl group, C alkyl
  • Aromatic hydrocarbon carbonyl hydrazonomethyl group C alkenyl group
  • Heterocyclic C alkyl N—C alkylamino group, hydroxy C alkylamino group,
  • N (R 12 ) SO R 11 (wherein, R 11 is a C alkyl group, a heterocyclic group, a C
  • (C alkyl) amino represents a hydrogen atom, a C alkyl group, a hydroxy group or
  • Aromatic hydrocarbon C alkylamino group, heterocyclic carbonylamino group, C
  • heterocyclic group here, c aromatic hydrocarbon group or heterocyclic or heterocyclic
  • Formula groups include halogen atoms, C alkyl groups, C alkoxy groups, C alkenyl groups,
  • Mil (C alkyl) amino group C alkanoyloxy group, formyloxy group, mercap
  • the heterocyclic group represented by R 2 includes a halogen atom, a cyano group, a C alkyl group,
  • 1-6 6-10 1-6 1-6 kill group amino C alkyl group, di (C alkyl) amino C alkyl group, di (C
  • Nilamino alkylamino group, N, N-di (C alkyl) forcerubamoyloxy C
  • Ring-C alkyl rubamoyl group N, N, di (C alkyl) hydrazinocarbol group
  • R 11 is a C alkyl group, a heterocyclic group, a C alkyl heterocyclic group,
  • R 12 represents a hydrogen atom, a C alkyl group, a hydroxy group or an amino group.
  • hydroxy C alkyl group selected 1 to 3 may be substituted
  • R 1G represents a hydrogen atom, a C alkyl group, a hydroxy C alkyl group, a C alkyl
  • 1-6 1-6 1-6 1-6 kill group di (C alkyl) amino C alkyl group, carboxy C alkyl group,
  • R 12 represents a hydrogen atom, a C alkyl group, a hydroxy group, or an amino group, wherein
  • R 11 and R 12 are R 11 are bonded, Ru sulfur atom and R 12 are bonded together with the Ru nitrogen atom, also form a aliphatic heterocyclic 5- or 6-membered R 13 is C alkyl
  • R 13 represents a C alkyl group, a halogen atom or a cyano group, and n is an integer of 0-6)
  • R 4 is particularly preferably a hydrogen atom.
  • SO SO— has pharmacological effects -So is particularly preferred in terms of pharmacological effect.
  • the group which can be substituted with the unsaturated polycyclic heterocyclic group will be specifically described below.
  • Heterocycle means a ring having 114 heteroatoms (N, O, S, etc.) as constituent members of a ring structure, and may be any of saturated, unsaturated and aromatic. However, it may be monocyclic or polycyclic.
  • the polycyclic heterocycle also includes a heterocyclic spiro compound and a heterocyclic compound having a bridged cyclic structure. Heterocycle-described as a C alkyl group! ,
  • “Elementary ring” means a heterocyclic group derived from the above heterocyclic ring.
  • the “heterocyclic group” means a monovalent group derived from “heterocycle”.
  • saturated monocyclic heterocyclic group examples include a 3- to 7-membered group having 114 members selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • Specific examples thereof include a pyrrolidinyl group, Lahydrofuranyl group, oxetal group, tetrahydrothenyl group, piberidyl group, piperazyl group, homopiperazyl group, morpholinyl group, thiomorpholyl group, oxylal group, thiolyl group, dioxal Group, aziridyl group, imidazolidyl group, birazolidyl group, tetrahydroviranyl group, tetrahydrothiopyranyl group, oxazolidinyl group, thiazolidyl group, isooxazolidyl group, isothiazolidyl group, dioxolanyl group, Oxathiol groups, hexahydropyrimidyl groups and
  • Examples of the unsaturated or aromatic monocyclic heterocyclic group include a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur-nuclear atom selected from those having 4 to 7 members having 1 to 4 members. Specific examples thereof include: Pyrrolyl group, furyl group, chenyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, triazolyl group, oxazolyl group, thiazolyl group, isoxazolyl group, isothiazolyl group, triazinyl group, tetrazolyl group, thiadiazolyl group, oxaziazolyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group , Pyrazyl group, pyridazinyl group, pyrrolidinyl group, imidazolidinyl group, virazolidinyl group, oxazolidinyl group, thiazolidinyl group, isooxazolidinyl group, isothi
  • the polycyclic heterocyclic group is selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • Examples thereof include an 8- to 14-membered group having one to four, specifically, a benzofural group, a benzothiazolyl group, an indolyl group, a quinolyl group, an isoquinolyl group, a benzopyranyl group, a benzoxazolyl group, a benzothiazolyl group, a benzimidazolyl group.
  • the halogen atom means a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and a chlorine atom and a fluorine atom are preferred.
  • the C alkyl group means a C linear or branched alkyl group
  • groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, 2-methylpentyl, and n- Xyl groups and the like.
  • the C alkylene group means a C linear or branched alkylene group
  • len group examples include a methylene group, an ethylene group, a propylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, a pentamethylene group, and a hexamethylene group.
  • the C alkenyl group means a linear or branched C alkenyl group.
  • alkenyl group examples include a vinyl group, an aryl group, a probel group, a butyr group and a pentenyl group.
  • the C-alkylene group means a linear or branched C-alkylene group.
  • alkenylene group examples include a biylene group, a probenylene group, a butenin group, and a pentenylene group.
  • C cycloalkyl group a C cycloalkyl group, for example, a cyclopropyl group,
  • Cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group [0050]
  • a C cycloalkyl group for example, cyclopentyl-
  • Examples of a combination of a cycloalkyl group and an alkyl group include a cycloalkylalkyl group, and a C cycloalkyl C alkyl group is particularly preferable.
  • the C alkoxy group is an alkoxy group having the above-mentioned alkyl group or cycloalkyl group.
  • the C alkanoyl group means a linear or branched C alkanoyl group.
  • Examples thereof include an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, a valeryl group, and a hexanoyl group.
  • R 1 are 2, 5-difluoro Fe - group or 2 Furuoro 5 Shianofue - Le group is particularly preferred.
  • R 3 is a 4-chlorophenol group, a 4-fluorophenyl group, a 2,4-difluorophenyl group, a 3,4-difluorophenyl group, or a 3-fluoro-4-chlorophenol group. 4-, 4-trifluoromethylphenyl, 5-chloro-2, cherry, 5-chloro-2, pyridyl, 6-chloro-3, pyridyl, 6-trifluoromethyl-3 —A pyridyl group is particularly preferred.
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention may have a stereoisomer or an optical isomer derived from an asymmetric carbon atom, and these stereoisomers, optical isomers and the like. Also, any of these mixtures are included in the present invention.
  • the S-sulfoxide of the compound of the present invention is present in the case of a heterocyclic group containing a sulfur atom, and the S-sulfoxide includes! And a shift of monooxide and dioxide.
  • the salt of the compound represented by the general formula (1) of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • hydrochloride, hydrobromide, Mineral salts such as hydroiodide, phosphate, nitrate and sulfate, organic sulfonates such as methanesulfonate, 2-hydroxyethanesulfonate and p-toluenesulfonate, and benzoates , Acetate, propanoate, oxalate, malonate, succinate, glutarate, adipate, tartrate, maleate, malate and mandelic acid etc. Carboxylates and the like.
  • the compound represented by the general formula (1) when it has an acidic group, it may be a salt of an alkali metal ion or an alkaline earth metal ion.
  • the solvate is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, but specific examples include hydrates and ethanol solvates.
  • the compounds represented by the general formula (1), salts thereof and solvates thereof of the present invention can be produced by a combination of known general chemical production methods. I do.
  • the sulfido ligated product (la) in the present invention can be produced by the following method.
  • the obtained compound (3) is reacted with a thiol compound (R 3 —SH) in the presence of a base to give a sulfido compound of the present invention.
  • a daggered product (la) can be produced.
  • the thiol compound may be used as an alkali metal salt or an alkaline earth metal salt (for example, lithium salt, sodium salt, potassium salt).
  • Compound (3) thiol compound - Temperature in the reaction of (R 3 SH) is usually 20- 200 ° C, preferably from room temperature one 100 ° C. Depending on the type of the compound (3) or the thiol conjugate (R 3 — SH), a higher reaction temperature may be preferable, and the reaction may be performed in a sealed tube. It may be preferable to do so.
  • the reaction time is usually 0.5 hours to 1 day.
  • Examples of the base include hydrides of alkali metal or alkaline earth metal (eg, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride); amides of alkali metal or alkaline earth metal (eg, , Lithium amide, sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexylamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide); alkali metal or alkaline earth metal Lower alkoxides (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide); alkali metal, alkaline earth metal, or silver hydroxide (eg, silver hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, Lithium hydroxide, barium hydroxide); Alkali metal bicarbonates (eg, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate); alkali metal bicarbonates (eg, sodium bi
  • Examples of the solvent include alcohol solvents, ether solvents, halogen solvents, aromatic solvents, nitrile solvents, amide solvents, ketone solvents, sulfoxide solvents, and water. A mixture of two or more of these can be used. Of these, methylene chloride, tetrahydrofuran, dimethylformamide and the like are preferred.
  • the alcohol derivative (2) used in the above production process can be produced by a known method, and various examples of the production method are known.
  • organolithium reagent, or R 2 - can be obtained alcohol derivative (2) by reacting the Gurinya Lumpur reagent represented by like MgBr) - MgCl or R 2.
  • Organometallic reagents include, for example, when R 2 is an aromatic hydrocarbon group or an aromatic heterocyclic group, H.
  • the compound (3) having a leaving group Y can be produced by converting a hydroxyl group to a leaving group by a known method with an alcohol derivative (2).
  • Examples of the leaving group represented by Y include a halogen atom (a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.) and an optionally halogenated C alkylsulfo-loxy group (methanesulfo-loxy, ethanesulfo-loxy).
  • Substituents of the aromatic hydrocarbon sulfonyloxy group include 13 halogen atoms, optionally halogenated C alkyl
  • Examples thereof include a methoxy group, a p-toluenesulfo-oxy group, a 1-naphthalenesulfo-oxy group, and a 2-naphthalenesulfo-oxy group.
  • tributylphosphine and 12 equivalents of an azodicarboxylic acid compound (for example, acetyl azodicarbonate, diisopropyl azodicarboxylate, dipiperidineamide azodicarboxylate, bisdimethylamide azodicarboxylate) are reacted in a solvent in the presence of Compound (la) can be produced.
  • an azodicarboxylic acid compound for example, acetyl azodicarbonate, diisopropyl azodicarboxylate, dipiperidineamide azodicarboxylate, bisdimethylamide azodicarboxylate
  • the reaction temperature is usually -20 to 150 ° C, preferably 0 to 80 ° C.
  • the reaction time is usually 0.
  • the sulfinyl compound (lb) in the present invention can be produced by oxidizing the sulfide compound (la) with an oxidizing agent in a solvent as described below.
  • the reaction temperature is usually 20 ° C to 200 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C, and the reaction time is usually 0.1 hour to 7 days, preferably 0.5 hour to 12 days.
  • the solvent include alcohol solvents, ether solvents, halogen solvents, aromatic solvents, nitrile solvents, amide solvents, ketone solvents, sulfoxide solvents, and water. The above can be mixed and used. Of these, methylene chloride, chloroform, methanol, and ethanol are preferred.
  • oxidizing agent examples include hydrogen peroxide, organic peracid compounds (for example, peracetic acid and meta-chloroperbenzoic acid), metaperiodate (for example, sodium metaperiodate), acyl nitrate, and tetraoxide.
  • organic peracid compounds for example, peracetic acid and meta-chloroperbenzoic acid
  • metaperiodate for example, sodium metaperiodate
  • acyl nitrate for example, acyl nitrate
  • tetraoxide examples include hydrogen peroxide, organic peracid compounds (for example, peracetic acid and meta-chloroperbenzoic acid), metaperiodate (for example, sodium metaperiodate), acyl nitrate, and tetraoxide.
  • Dinitrogen, halogen, N-halogen compounds eg, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide
  • hydroperoxide eg, t-butylhydroperoxide
  • rhodobenzene diacetate rhodobenzene dichloride
  • Examples include t-butyl dichlorite, sulfuryl chloride, singlet oxygen, ozone, selenoxide, and selenic acid.
  • reaction conditions are as follows.
  • a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran-water, methanol, or the like
  • a sulfidoconjugate (la) is used in an amount of 12 equivalents of meta-chloroperbenzoic acid and sodium periodate.
  • the sulfinyl compound (lb) can be produced by treating with hydrogen peroxide at 0-100 ° C. for about 1 hour to 2 days.
  • titanium tetraisopropoxide Z optically pure getyl tartrate Zt-butylhydroperoxide is used as an oxidizing agent.
  • Sid, titanium tetraisopropoxide Z optically pure getyl tartrate Z peracetic acid and the like may be used.
  • the sulfonirido conjugate (lc) in the present invention can be produced by oxidizing a sulfido conjugate (la) or a sulfinyl compound (lb) with an oxidizing agent in a solvent as described below. it can.
  • the reaction temperature is usually -20 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C, and the reaction time is usually 0.1 hour to 7 days, preferably 1 hour to 5 days.
  • Examples of the solvent include alcohol solvents, ether solvents, halogen solvents, aromatic solvents, carboxylic solvents, nitrile solvents, amide solvents, ketone solvents, sulfoxide solvents, and water. It is also possible to use a mixture of two or more of these. Among them, methylene chloride, chloroform, methanol, ethanol, acetic acid, water and the like are preferable.
  • oxidizing agent examples include hydrogen peroxide, hydrogen peroxide and a transition metal catalyst (for example, ammonium molybdate, and salt-forming iron (III)), and organic peroxide-containing compounds (for example, peracetic acid and meta-chloro).
  • a transition metal catalyst for example, ammonium molybdate, and salt-forming iron (III)
  • organic peroxide-containing compounds for example, peracetic acid and meta-chloro
  • Metaperiodate eg, sodium metaperiodate
  • potassium peroxysulfate permanganate (eg, potassium permanganate), sodium perborate
  • halogen N— Nodogen compounds (eg, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, etc.), hydroperoxides (eg, t-butylhydroperoxide, etc.), eodobenzene diacetate, eodobenzene dichloride, dichlorite Acids (e.g., sodium hypochlorite Lithium, t-butyl dichlorite, etc.), singlet oxygen, ozone, selenoxide, selenic acid and the like can be used.
  • N— Nodogen compounds eg, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, etc.
  • hydroperoxides eg, t-butylhydroperoxide, etc.
  • reaction conditions for example, a sulfide compound (la) and 2 to 5 equivalents of an oxidizing agent (for example, meta-chloroperbenzoic acid, sodium periodate, hydrogen peroxide, hydrogen peroxide-ammo-dummolybdate, etc.) are used.
  • an oxidizing agent for example, meta-chloroperbenzoic acid, sodium periodate, hydrogen peroxide, hydrogen peroxide-ammo-dummolybdate, etc.
  • the reaction may be carried out in methylene chloride, tetrahydrofuran monohydrate, or methanol at 0 ° C to 100 ° C for about 1 hour to 5 days.
  • the sulfonyl compound (lc) can also be produced by the following method.
  • Y 1 represents a leaving group or a hydroxyl group
  • R 1 -R 4 are the same as defined above.
  • the compound (Id) is reacted with an equivalent of an excess of R 2 Y 1 in the presence of an equivalent of an excess of a base.
  • the reaction temperature is usually 78 ° C-200 ° C, and the reaction time is usually 0 ° C.
  • an ether solvent a halogen solvent, an aromatic solvent, a nitrile solvent, an amide solvent, or the like can be used alone or as a mixture.
  • tetrahydrofuran, dimethoxyethane, getyl ether, dimethylformamide, toluene and the like are preferable.
  • a halogen atom (a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.), a halogenated, or a C alkylsulfoxy-oxy group (methanesulfo-oxo)
  • a C-aromatic hydrocarbon sulfonyloxy group which may have a substituent, and the like.
  • substituents for the group hydrocarbon sulfonyloxy group include 13 to 13 halogen atoms, a C alkyl group which may be halogenated, and a C alkoxy group.
  • aromatic hydrocarbon sulfonyloxy group examples include, but are not limited to, benzene
  • Examples thereof include a zensulfoxy-loxy group, a p-toluenesulfo-oxyl group, a 1-naphthalenesulfonyloxy group, and a 2-naphthalenesulfonyloxy group.
  • alkyl lithium eg, n-butyllithium, s-butyllithium, t-butyllithium
  • hydride of an alkali metal or alkaline earth metal eg, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride
  • Amides of alkali metals or alkaline earth metals eg, lithium amide, sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexylamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide
  • Zide potassium hexamethyldisilazide
  • lower alkoxides of alkali metals or alkaline earth metals eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide
  • alkali metal, alkaline earth metal or silver hydroxide Dashi e.g.
  • silver hydroxide sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide
  • alkali metal alkaline earth metal or silver carbonate (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, silver carbonate)
  • Alkali metal bicarbonates eg, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate
  • the sulfol compound (lc) in the present invention is obtained by converting the compound (3) into R 3 —SO—M +
  • It can also be produced by reacting the sulfinic acid represented by (5) with an alkali metal, alkaline earth metal or tetrabutylammonium salt.
  • the compound (3) is reacted with an equimolar excess of sulfinic acid or a salt thereof (5) in a solvent.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 ° C. to 200 ° C., preferably room temperature to 100 ° C.
  • the reaction temperature may be higher and the reaction temperature may be preferable, or the reaction may be preferably performed in a sealed tube.
  • the reaction time is generally 0.5 hours to 3 days, preferably 0.5 hours to 11 days.
  • Examples of the solvent include alcohol solvents, ether solvents, halogen solvents, aromatic solvents, nitrile solvents, amide solvents, ketone solvents, sulfoxide solvents, and water. These may be used in combination. Among these, butanol, dimethoxetane, N-methylpyrrolidone, dimethylformamide and the like are preferable.
  • the formyl group can be converted to a carboxylic acid, a substituted or unsubstituted aminomethyl group, a hydroxymethyl group or a 2- (alkoxycarbyl) ether group by a known method.
  • the hydroxyl group of the hydroxymethyl group can be converted to a group such as ester, carbonate, carbamate, halogen, nitrile or sulfonate by a known method.
  • those groups can be converted to groups such as alkoxy, amine, amide, carboxylic acid or sulfide.
  • a 2- (alkoxycarbyl) ethyl group can be converted to a group such as a 2-carboxyethyl group by a known method.
  • R 2 is a 2-chloro-4-pyridyl group
  • R 2 can be reacted with various amines such as alkylamine, dialkylamine, benzylamine, pyrrolidine, piperidine, and morpholine.
  • amines such as alkylamine, dialkylamine, benzylamine, pyrrolidine, piperidine, and morpholine.
  • a pyridine derivative in which the chloro group at the 2-position is substituted with these amines can be produced.
  • 3,4-dimethoxybenzylamine gives a 3,4-dimethoxybenzylaminopyridine derivative, which can be treated with trifluoroacetic acid or diammonium-pumcerium nitrate to produce a 2-aminopyridine derivative.
  • the 2-aminoviridine derivative is treated with methanesulfo-yuricide in the presence of pyridine, it can be converted to a 2-methanesulfo-laminopyridine derivative.
  • the reagents, solvents and reaction conditions used in these conversion steps may be those well known to those skilled in the art.
  • the compound (1) of the present invention produced by the above method can also be converted into a salt or a solvate by a general method.
  • the compound (1) of the present invention strongly inhibits
  • the dose is 1 mg per day for an adult, and preferably 1 to 300 mg per day.
  • the dosage for animals is generally determined as the daily dose which depends on the purpose of the treatment (treatment or prevention), the type and size of the animal to be treated, the type of infected pathogen, and the extent of the disease. 0.1 mg per lkg The strength is in the range of 200 mg, preferably 0.5 mg to 100 mg.
  • This daily dose may be administered once a day or in 2-4 divided doses. The daily dose may exceed the above-mentioned amount if necessary.
  • a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention can be prepared by selecting an appropriate preparation according to the method of administration, and preparing various preparations which are generally used.
  • Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention as a main component include oral preparations such as tablets, powders, granules, capsules, liquids, syrups, elixirs, oily or aqueous suspensions, and the like. .
  • Injectables may use stabilizers, preservatives, and solubilizing agents in the formulation, and after containing a solution that may contain these adjuvants in a container, freeze-dry to form a solid formulation.
  • the preparation may be prepared at the time of use. Also, a single dose may be stored in one container, or multiple doses may be stored in one container.
  • Examples of the external preparation include liquid preparations, suspensions, emulsions, ointments, gels, creams, lotions, sprays, and patches.
  • the solid preparation contains a pharmaceutically acceptable additive together with the compound of the present invention, for example, fillers, bulking agents, binders, disintegrants, dissolution promoters, wetting agents, lubricating agents. Drugs and the like can be selected and mixed as needed to form a formulation.
  • liquid preparation examples include a solution, a suspension, and an emulsion, and the liquid preparation may contain a suspending agent, an emulsifier, and the like as an additive.
  • the present invention will be described specifically with reference to Examples, but the scope of the present invention is not limited to the following Examples.
  • the obtained compound is either the E-form or the Z-form.
  • Method 1 1) At 0 ° C, a solution of 2,5-difluo benzyl alcohol (5.00 g, 34.7 mmol 1) in tetrahydrofuran (150 ml) was added to a solution of benzenethiol (5.45 g, 38.2 mmol), triphenylphosphine (11.lg, 41.6 mmol), and diisopropyl azodicarboxylate (8.16 ml, 41.6 mmol) were sequentially obtained. The reaction solution was stirred at room temperature for 4 days, and then concentrated.
  • Method 2 1) Potassium carbonate (4.00 g, 29. Ommol), and 2-bromomethine were added to a solution of benzenethiol (3.86 g, 26.6 mmol) in N, N-dimethylformamide (120 ml). After roux 1,4-difluorobenzene (5.00 g, 24.2 mmol) was added, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. To the reaction solution was added saturated sodium chloride ammonium (50 ml) and water (20 ml), followed by extraction with getyl ether. The extracts were combined, washed with water and saturated saline, then dried (MgSO 4) and concentrated. The obtained residue is subjected to silica gel column chromatography (1
  • Participant example 8 3-Aryloxy 2-bromopyridine
  • Participant example 13 2 "(t butoxycarbonyloxy) 1- (2.5-difluorophenyl) methyl ⁇
  • Tetrahydrothiopyran 4one (5.OOg, 43.Ommol) was dissolved in methanol (lOOml), and sodium borohydride (1.6g, 42.3mmol) was added under ice cooling. The mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water (50 ml) was added to the concentrated residue, and the solution was made weakly acidic with 1 N hydrochloric acid, and then extracted with getyl ether. The extract was washed with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline in this order, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (4.40 g, 37.2 mmol, 87%) as a light tan solid.
  • Participant example 24 2.5-Dichloro-4 -— ((2.5-difluorophenyl) -hydroxymethyl dipyridi [0207]
  • the obtained solid was washed with ether and collected by filtration to obtain the title compound (819 mg, 3.21 mmol, 47%) as a white powder.
  • 5-Amino-2-chloropyridine (643 mg, 3.00 mmol) was dissolved in 1 N hydrochloric acid (10 ml), and a solution of sodium nitrite (207 mg, 3.00 mmol) in water (1 ml) was added dropwise at -5 ° C. After stirring the reaction mixture at 60 ° C. for 30 minutes, a solution of potassium ethyl thiocarbonate (481 mg, 3.00 mmol) in water (1 ml) was added dropwise at the same temperature. Stir the reaction mixture at 80 ° C for 1 hour After stirring, the mixture was cooled to room temperature, ethyl acetate was added, and the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate.
  • 2,6-Dichroic acid mouth solution A solution of 5-fluoronicotinic acid (2.76 g, 13.1 mmol) and triethylamine (1.92 ml, 13.8 mmol) in toluene (60 ml) under ice-cooling was ethyl ethyl formate (1.32 ml, 13.8 mmol) was added. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in dichloromethane (600 ml), and triethylamine (14.8 ml, 106 mmol), t-butylchlorodiphenylsilane (25. Oml, 96.3 mmol), and then 4-dimethylaminopyridine (1.18 g, 9.63 mmol) were stirred and stirred at room temperature for 14 hours.
  • the reaction mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Participant example 29 “5- (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -3 fluoropyridine 2-
  • Participant example 33 1- "3 (t-butyldimethylsilyloxy) propyl ⁇ piperidine 2one
  • Example 1 2 -— “((4-chlorophenyl) sulfonyl ⁇ (cyclohexyl) methyl ⁇ —1.4-diphenylbenzene
  • Example 3 4: 4-“(4-chlorophenylsulfonyl) (tetrahydropyran-4-yl) methyldipyridine
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by high performance liquid chromatography (using a mixed solvent system of water and acetonitrile and formic acid) to obtain the title compound (31 mg, 33%) as a white solid.
  • the obtained solid was washed with hexane ether and filtered to give the title compound as a white powder.
  • Example 7 2 -— “((4-chlorophenyl) thio ⁇ -(2.5-difluorophenyl) methyl ⁇ -3-methylpyridine [0275] [Formula 49]
  • Example 13 2 -— “((4-chlorophenyl) sulfonyl ⁇ — (2.5-difluorophenyl) methyl ⁇ pyridine
  • Example 14 2 -— “((4-chlorophenyl) sulfonyl ⁇ — (2.5-difluorophenyl) methyl
  • Example 15 2 -— “((4-chlorophenyl) sulfonyl ⁇ — (2.5-difluorophenyl) methyl
  • Example 16 2 -— “((4-chlorophenyl) sulfonyl ⁇ — (2.5-difluorophenyl) methyl ⁇ 4 methylpyridine
  • Example 18 3-aryloxy 2 -— “((4-chlorophenyl) sulfonyl ⁇ -(2.5-difluorophenyl) methyl ⁇ pyridine

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Description

明 細 書
複素環メチルスルホン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は βアミロイド蛋白の産生'分泌を阻害する作用を有する新規な化合物、お よび j8アミロイド蛋白の産生 ·分泌異常に起因する種々の疾患、例えばアルッノヽイマ 一病、ダウン症、アミロイド沈着に関係する他の疾患の治療薬に関する。
背景技術
[0002] アルッノヽイマ一病は神経細胞の変性、脱落と共に老人斑の形成と神経原線維変化 の病理学的特徴を有する神経変性疾患である。アルツハイマー病は記憶、認識、思 考、判断等が進行的に損失する痴呆症状を引き起こし、最終的に死に至らせる。現 在まで本疾患を予防、治療する有効な方法は知られて!/、な 、。
[0003] 脳内に沈着した老人斑を構成する主たる蛋白質は βアミロイド蛋白（amyloid β protein, Α β )であり、 39—43個のアミノ酸力も成る。 βアミロイド蛋白は細胞障害性 を示し、これによりアルッノヽイマ一病が引き起こされると考えられている（非特許文献 1 )。細胞から分泌される βアミロイド蛋白は主に 40個或いは 42個のアミノ酸力 成る ポリペプチドであり、特に 42個から成る アミロイド蛋白はより凝集性が強く早期に脳 内に沈着すること、および細胞毒性が強いことが知られている (非特許文献 2)。 βァ ミロイド蛋白はュビキチナスに生体で産生されているが、本来の機能は明ら力となつ ていない。
[0004] βアミロイド蛋白は膜蛋白であるアミロイド前駆体蛋白（ΑΡΡ)からのプロセッシング により産生される。家族性アルッノヽイマ一病患者の中には ΑΡΡ遺伝子に変異が認め られる症例が存在する。また、この変異 ΑΡΡ遺伝子を導入させた細胞では βアミロイ ド蛋白の産生 ·分泌量が増加することが知られている。これらのこと力 、 j8アミロイド 蛋白の産生 ·分泌を阻害する薬剤はアルツハイマー病の予防または治療に有効であ ると考免られる。
[0005] アミロイド前駆体蛋白から j8アミロイド蛋白が切り出される過程において、 βアミロイ ド蛋白 Ν末側の切断に関与する 13セクレターゼとしてァスパラギン酸プロテアーゼで ある
ΒΑΟΕ ( β側 ΑΡΡ切断酵素）（非特許文献 3)や Asp 1 (非特許文献 4)が報告されて いる。他方、 C末側を切断する γセクレターゼについては、プレセ-リンがその一部を 構成して 、ることが強く示唆されて 、る（非特許文献 5)。これら βセクレターゼゃ γセ クレターゼの阻害剤が報告されているが（非特許文献 6)、その殆どがペプチド性の 化合物である。
[0006] SMITHらは特許文献 1にお 、てスルホンアミド骨格を有し、 βアミロイド蛋白産生 を制御する化合物を開示して 、る。また BELANGERらは特許文献 2にお 、てビシ クロアルキルスルホンアミド骨格を有し、 Ύセクレターゼを阻害する化合物を開示して いる。また特許文献 3、 4および 5にも γ—セクレターゼを阻害するジァリールスルホン 化合物が開示されている。また特許文献 6にはアミロイド蛋白の凝集を阻害するチォ ナフタレン誘導体が開示されて！ヽる。
非特許文献 1 :サイエンス， 259卷， 514頁（1993)
非特許文献 2 :ジャーナル ォブ バイオロジカル ケミストリー， 270卷， 7013頁（19 95)
非特許文献 3 :サイエンス， 286卷， 735頁（1999)
非特許文献 4 :モレキュラー アンド セルラー ニューロサイエンス， 16卷， 609頁（2 000)
非特許文献 5 :ジャーナル ォブ メディシナル ケミストリー， 44卷， 2039頁（2001) 特許文献 1：国際公開第 00/50391号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 01Z70677号パンフレット
特許文献 3 :国際公開第 02Z081433号パンフレット
特許文献 4 :国際公開第 02Z081435号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 03Z18543号パンフレット
特許文献 6：特開平 9— 95444号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明の目的は、前記の公知化合物とは化学構造が異なり、 βアミロイド蛋白の産 生'分泌の優れた阻害作用を有し、医薬品として望ましい性質を有する化合物を提 供することにある。
課題を解決するための手段
[0008] そこで本発明者は、種々検討した結果、下記一般式（1)で表される複素環メチルチ ォ化合物、複素環メチルスルフィン化合物、および複素環メチルスルホンィヒ合物が優 れた ι8アミロイド蛋白産生 ·分泌阻害作用を有し、 βアミロイド蛋白の産生 ·分泌異常 に起因する種々の疾患の治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成する に至った。
[0009] すなわち、本発明は次の一般式（1)
[0010] [化 1]
Figure imgf000005_0001
[0011] (式中、 R1および Rま、各々独立に置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基ま たは置換基を有して 、てもよ 、芳香族複素環式基を示し、 R2は置換基を有して 、て もよい飽和若
しくは不飽和の単環式複素環式基または不飽和の多環式複素環式基を示し、 R4は 水素原子
または C アルキル基を示し、 Xは— S—、—SO—または— SO —を示す。 )
1-6 2
で表される化合物、その N—ォキシド、その S—ォキシド、その塩またはそれらの溶媒 和物を提供するものである。
[0012] また本発明は、上記一般式（1)で表される化合物、その N—ォキシド、その S—ォキ シド、その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬を提供するものである。
[0013] また本発明は、上記一般式（1)で表される化合物、その N—ォキシド、その S—ォキ シド、その塩またはそれらの溶媒和物および薬学的に許容し得る担体を含有する医 薬組成物を提供するものである。
[0014] さらに本発明は、上記一般式（1)で表される化合物、その N—ォキシド、その S—才 キシド、その塩またはその溶媒和物の、医薬製造のための使用を提供するものである
[0015] さらにまた、本発明は、上記一般式（1)で表される化合物、その N—ォキシド、その S ーォキシド、その塩、またはその溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする βアミ ロイド蛋白の産生 ·分泌異常に起因する疾患の処置方法を提供するものである。 発明の効果
[0016] 本発明によれば、 |8アミロイド蛋白の産生 ·分泌の優れた阻害作用を有し、医薬品 として望ま 、性質を有する化合物が提供できる。
発明を実施するための最良の形態
[0017] 一般式（1)で示される化合物について説明する。
[0018] R1および R3で示される芳香族炭化水素基としては、フエ-ル基およびナフチル基 が挙げられ、フエ-ル基が好ましい。
[0019] R1および R3で示される芳香族複素環式基としては、窒素原子、酸素原子および硫 黄原子力 選ばれる 1一 4個を有する 5— 6員の芳香族複素環式基が挙げられ、具体 的にはピロリル基、フリル基、チェニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリァゾリル 基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、 ピリミジニル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、ピラジュル基、ピリダジ -ル基等が 挙げられる。
[0020] これらのうち、チェニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリァゾリル基、ォキサゾリ ル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジ -ル基、およびピリダジ- ル基が好ましぐチェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、およびピリダジ -ル基がよ り好ましぐチェ-ル基、ピリジル基およびピリミジ -ル基が特に好ましい。
[0021] R2で示される飽和の単環式複素環式基としては、窒素原子、酸素原子および硫黄 原子力 選ばれる 1一 4個を有する 3— 7員の複素環式基が挙げられ、具体例として はピロリジニル基、テトラヒドロフラ-ル基、ォキセタ-ル基、テトラヒドロチェニル基、 ピベリジ-ル基、ピペラジ-ル基、ホモピペラジ-ル基、モルホリニル基、チオモルホ リニル基、アジリジニル基、イミダゾリジニル基、ビラゾリジ-ル基、テトラヒドロビラニル 基、テトラヒドロチォピラニル基、ジォキソラニル基、ォキサチオラニル基、へキサヒドロ ピリミジニル等が挙げられる。
[0022] これらのうち、ピロリジ -ル基、テトラヒドロフラ-ル基、テトラヒドロチェ-ル基、ピペリ ジ-ル基、ピペラジ-ル基、ホモピペラジ-ル基、モルホリニル基、チオモルホリ-ル 基、イミダゾリジニル基、ビラゾリジ-ル基、テトラヒドロビラニル基、テトラヒドロチォビラ -ル基が好ましぐピペリジニル基、テトラヒドロビラ-ル基、テトラヒドロチォビラ-ル 基、へキサヒドロピリミジ -ル基がより好ましい。
[0023] R2で示される不飽和の単環式複素環式基としては、窒素原子、酸素原子および硫 黄原子力 選ばれる 1一 4個を有する 4一 7員のものが挙げられ、具体例としてはピロ リル基、フリル基、チェニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリァゾリル基、ォキサゾ リル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、トリアジニル基、テトラゾリ ル基、チアジアゾリル基、ォキサジァゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジュ ル基、ピリダジニル基、ピロリニル基、イミダゾリ-ル基、ビラゾリニル基、ォキサゾリ- ル基、チアゾリニル基、イソォキサゾリニル基、イソチアゾリニル基、ビラニル基、ジヒド 口ピリジル基、テトラヒドロピリジル基、ジヒドロピリミジ -ル基、テトラヒドロピリダジ-ル 基、テトラヒドロピリミジ -ル基等が挙げられる。
[0024] これらのうち、ピロリル基、フリル基、チェニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリア ゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジ ル基、ピリミジニル基、ピラジュル基、トリアジニル基、テトラゾリル基、ピロリニル基、ィ ミダゾリニル基、ビラゾリニル基、チアジアゾリル基、ビラジニル基、ピリダジニル基、テ トラヒドロピリジル基、ジヒドロピリミジ -ル基、テトラヒドロピリダジニル基が好ましぐイミ ダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、およびチアゾリル基がより好ましい。
[0025] R2で示される不飽和の多環式複素環式基としては、窒素原子、酸素原子および硫 黄原子力も選ばれる 1一 4個を有する 8— 10員のものが挙げられ、具体的にはべンゾ フラ-ル基、ベンゾチアゾリル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾピ ラニル基、ベンズォキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾ ジォキサ-ル基、ベンゾチオフヱ-ル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンズイソォキサ ゾリル基、クロメ-ル基、クロマ-ル基、イソクロメ-ル基、イソクロマ-ル基、インドリ- ル基、インダゾリル基、インドリジ-ル基、イソインドリル基、イソインドリ-ル基、キノリ ジニル基、キノキサリニル基、キナゾリ-ル基、シンノリ-ル基、フタラジュル基、ナフ チリジ-ル基、プリニル基、テトラヒドロチアゾロピリジル基、イミダゾピリジル基、トリア ゾロピリジル基、ピロ口ピリジル基、カルバゾリル基、キサンテュル基、アタリジ-ル基、 フエナジニル基、フエノキサジニル基、フエノチアジニル基、キヌタリジ-ル基等が挙 げられる。
[0026] これらのうち、ベンゾフラ-ル基、ベンゾチアゾリル基、インドリル基、キノリル基、イソ キノリル基、ベンゾビラ-ル基、ベンズォキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズィ ミダゾリル基、ベンゾジォキサ-ル基、ベンゾチオフヱ-ル基、ベンズイソチアゾリル 基、ベンズイソォキサゾリル基、クロメ-ル基、クロマ-ル基、イソクロメ-ル基、イソク ロマニル基、インドリニル基、インダゾリル基、インドリジニル基、キノリジニル基、キノ キサリニル基、キナゾリニル基、シンノリ-ル基、フタラジニル基、ナフチリジ-ル基、 イミダゾピリジル基およびトリァゾロピリジル基が好ましく、ベンズイミダゾリル基、クロメ -ル基、イミダゾピリジル基およびトリァゾロピリジル基、がより好ましい。
[0027] R1および R3で示される芳香族炭化水素基または芳香族複素環式基にはハロゲン 原子、 C アルキル基、トリハロゲノメチル基、 C アルコキシ基、 C ァルケ-ル基
1—6 1—6 2—6
、ホルミル基、 C アルカノィル基、カルボキシル基、カルボキシァミノ C アルキル
2—6 1—6 基、 C アルコキシカルボ-ルァミノ C アルキル基、ォキソ基、ニトロ基、シァノ基、
1—6 1—6
アミジノ基、 C ァルケ-ルォキシ基、ヒドロキシ基、チォキソ基、アミノ基、 C アル
2-6 1-6 キルアミノ基、ジ（C アルキル）アミノ基、 C アルコキシカルボニル基、力ルバモイ
1-6 1-6
ル基、 C アルキル力ルバモイル基、ジ（C アルキル）力ルバモイル基、チォカルバ
1-6 1-6
モイル基、 C アルキルチオ力ルバモイル基、ジ（C アルキル）チォカルバモイル
1-6 1-6
基、メルカプト基、 C アルキルチオ基、 C アルキルスルフィニル基、 C アルキル
1-6 1-6 1-6 スルホニル基、 C 芳香族炭化水素 C アルキル基カゝら選ばれる同一または異な
6-10 1-6
つた 1一 3個が置換して!/、てもよい。
[0028] R1および R3で示される芳香族炭化水素基または芳香族複素環式基に置換する基 としては、ハロゲン原子、 C アルキル基、トリハロゲノメチル基、 C アルコキシ基、
1-6 1-6
シァノ基、アミジノ基、ヒドロキシ基、 C アルキルアミノ基、ジ (C アルキル)アミノ基
1-6 1-6
、力ルバモイル基、 C アルキル力ルバモイル基、ジ（C アルキル）力ルバモイル基 が好ましぐハロゲン原子、 C アルキル基、トリハロゲノメチル基、 C アルコキシ基
1-6 1-6
およびシァノ基がより好ましぐハロゲン原子およびシァノ基が特に好ましい。また、ハ ロゲン原子の中でも、塩素原子およびフッ素原子が好ましい。
R2で示される飽和若しくは不飽和の単環式複素環式基または不飽和の多環式複 素環式基に置換し得る基としては、 ¾-Q101-Q102-Q103-Q104-Q105-Q106-Q107 (こ こで Q1G1は単結合、 C アルキレン基、 C ァルケ-レン基または複素環式基を示
1—6 2-6
す。 Q102は単結合、—O—、 NH -、— CH=N -、—C (アルキル） =N -、— N (アルキ ル)—または— S—を示す。 Q1G3は単結合、 CO— CS―、— SO—、 -SO—または C
2
ONH を示す。 Q104は単結合、 C アルキレン基、 C アルケニレン基、 C シクロ
1-6 2-6 3-8 アルキレン基、 c シクロアルケ-レン基、芳香族炭化水素基、または複素環式基を
4-7
示す。 Q1C)5は単結合、 NH または N (アルキル) を示す。 Q1C)6は単結合、 O—、 — CO—、— CS―、 -SO―、—SO—または— S—を示す。 Q1G7は水素原子、ハロゲン原
2
子、ヒドロキシ基、ォキソ基、 C アルキル基、 C ァルケ-ル基、 C シクロアルキ
1—6 2-6 3-7
ル基、 C アルコキシ基、 C ァルケ-ルォキシ基、アジド基、シァノ基、アミノ基、 C
1—6 2-6 1 アルキルアミノ基、ジ（C アルキル）アミノ基、 C アルカノィルァミノ基、ジ（C ァ
-6 1-6 2-6 2-6 ルカノィル）アミノ基、カルボキシァミノ基、 C アルコキシカルボニルァミノ基、ジ（C
1-6 1一 アルコキシカルボ-ル)アミノ基、複素環式基、芳香族炭化水素基、 C シクロアル ケニル基、複素環 ォキシ基または芳香族炭化水素 ォキシ基を示す。ここで、 c 1-6 アルキレン基もしくはアルキル基、 C アルケニレン基もしくはアルケニル基、 C シ
2-6 3-7 クロアルキレン基もしくは c シクロアルキル基、 C シクロアルケ二レン基もしくは C
3-7 4-7 4 シクロアルケニル基、複素環式基、複素環 -才キシ基、芳香族炭化水素基または芳
-7
香族炭化水素 ォキシ基には、ハロゲン原子、 C アルキル基、 C アルコキシ基、
1-6 1-6
C アルケニル基、カルボキシァミノ C アルキル基、 C アルコキシカルボニルアミ
2-6 1-6 1-6
ノ C アルキル基、ホルミル基、 C アルカノィル基、ォキソ基、ニトロ基、シァノ基、
1-6 2-6
アジド基、アミジノ基、 C ァルケ-ルォキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、
2-6 c 7-16 ァラルキル基、チォキソ基、 C アルカノィル基、 C チオアルカノィル基、チォホル
2-6 2-6
ミル基、アミノ基、 C アルキルアミノ基、ジ（C アルキル）アミノ基、 C アルコキシ
1-6 1-6 1-6
カルボニル基、力ルバモイル基、 c アルキル力ルバモイル基、ジ（C アルキル）力
1-6 1-6 ルバモイル基、チォカルバモイル基、 c アルキルチオ力ルバモイル基、ジ（C ァ
1-6 1-6 ルキル）チォカルバモイル基、 C アルコキシ力ルバモイルァミノ基、 C アルコキシ
1-6 1-6 力ルバモイル（C アルキル）アミノ基、 C アルカノィルァミノ基、 C アルカノィル（
1-6 2-6 2-6
C アルキル）アミノ基、チォ C アルカノィルァミノ基、チォ C アルカノィル（C
1-6 2-6 2-6 1-6 アルキル）アミノ基、ホルミルアミノ基、ホルミル (C アルキル）アミノ基、チォホルミル
1-6
アミノ基、チォホルミル（C アルキル）アミノ基、 C アルカノィルォキシ基、ホルミル
1-6 2-6
ォキシ基、 C アルコキシカルボ-ルォキシ基、力ルバモイルォキシ基、 C アルキ
1—6 1—6 ルカルバモイルォキシ基、ジ（C アルキル）力ルバモイルォキシ基、ァミノカルボ-
1—6
ルァミノ基、 C アルキルアミノカルボ-ルァミノ基、ジ（C アルキル）ァミノカルボ-
1—6 1—6
ルァミノ基、ァミノカルボ-ル（C アルキル）アミノ基、 C アルキルアミノカルボ-ル
1—6 1—6
(C アルキル）アミノ基、ジ（C アルキル）ァミノカルボ-ル（C アルキル）アミノ基
1—6 1-6 1-6
、メルカプト基、 C アルキルチオ基、 C アルキルスルフィニル基、 C アルキルス
1-6 1-6 1-6 ルホニル基、アミノスルホニル基、 C アルキルアミノスルホニル基、ジ（C アルキル
1-6 1-6
)アミノスルホニル基、アミノスルホニルァミノ基、 C アルキルアミノスルホニルァミノ
1-6
基、ジ（C アルキル）アミノスルホニルァミノ基、アミノスルホニル（C アルキル）アミ
1-6 1-6
ノ基、 C アルキルアミノスルホニル（C アルキル）アミノ基、ジ（C アルキル）ァミノ
1-6 1-6 1-6 スルホニル（C アルキル）ァミノ基から選ばれる 1
1-6 一 3個が置換して!/、てもよ!/、。 )が 挙げられる。
[0030] より具体的に、 R2で示される複素環式基に置換し得る基について述べると以下のよ うになる。
[0031] すなわち、当該 R2で示される複素環式基には、ハロゲン原子、シァノ基、 C アル
1-6 キル基、ヒドロキシ基、 C アルコキシ基、 C アルケニルォキシ基、カルボキシ C
1-6 2-6 1-6 アルキル基、 C アルコキシカルボニル C アルキル基、複素環 カルボニル C ァ
1-6 1-6 1-6 ルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、 C 芳香族炭化水素ースルホニル C アルキ
1-6 6-10 1-6 ル基、 N， N -ジアルキルアミノスルホニル C アルキル基、複素環 C アルキル基
1-6 1-6
、c 芳香族炭化水素 C アルキル基、 C 芳香族炭化水素ーチォ C アルキ
6-10 1-6 6-10 1-6 ル基、アジドー C アルキル基、ァミノ C アルキル基、 C アルキルアミノ C アル
1-6 1-6 1-6 1-6 キル基、ジ（C アルキル）ァミノ C アルキル基、ヒドロキシ C アルキルアミノ C
1-6 1-6 1-6 1-6 アルキル基、 c アルコキシ C アルキルアミノ C アルキル基、ジ（C アルコキシ
1-6 1-6 1-6 1-6
C アルキル）ァミノ C アルキル基、 N—ヒドロキシ C アルキル N C アルコキ
1-6 1-6 1-6 1-6 シ C アルキルアミノ C アルキル基、 C アルカノィルァミノ C アルキル基、ジ（C
1-6 1-6 2-6 1-6
アルカノィル）ァミノ C アルキル基、カルボキシァミノ C アルキル基、ジ（C ァ
2-6 1-6 1-6 1-6 ルキルカルボ-ルァミノ C アルキル）ァミノ C アルキル基、 C アルコキシカルボ
1-6 1-6 1-6
-ルァミノ C アルキル基、ジ（C アルコキシカルボ-ル）ァミノ C アルキル基、力
1—6 1—6 1—6
ルバモイルァミノ C アルキル基、 N C アルキル力ルバモイルァミノ C アルキル
1-6 1-6 1-6 基、（N, N—ジ（C アルキル）力ルバモイル）ァミノ C アルキル基、アミノスルホ -ル
1-6 1-6
ァミノ C アルキル基、 N C アルキルスルホ -ルァミノ C アルキル基、（ジ（C
1-6 1-6 1-6 1-6 アルキル）アミノスルホニル）ァミノ C アルキル基、 C 芳香族炭化水素 スルホ二
1-6 6-10
ルアミノー C アルカノィルァミノ C アルキル基、ァミノ C アルキルカルボニルアミ
2-6 1-6 1-6
ノ C アルキル基、 N— C アルキルアミノ C アルキルカルボニルァミノ C アルキ
1-6 1-6 1-6 1-6 ル基、 N， N—ジ（C アルキル）ァミノ C アルキルカルボニルァミノ C アルキル基
1-6 1-6 1-6
、複素環 c アルキルカルボ-ルァミノ C アルキル基、複素環 C ァルケ-ル
1-6 1-6 2-6 カルボ-ルァミノ c アルキル基、 C 芳香族炭化水素 C ァルケ-ルカルポ-
1—6 6—10 2—6
ルァミノ C アルキル基、 C 芳香族炭化水素 カルボ-ルァミノ C アルキル基、
1— 6 6—10 1—6
C 芳香族炭化水素ーチォカルボ-ルァミノ C アルキル基、複素環 カルボニル
6— 10 1-6
ァミノ C アルキル基、 C アルコキシォキサリルアミノ C アルキル基、 N— (C 芳
1-6 1-6 1-6 6-10 香族炭化水素 スルホニル) N - C アルキルアミノ C アルキル基、 C アルキル
1-6 1-6 1-6 スルホニルァミノ C アルキルアミノ基、力ルバモイルォキシ C アルキル基、 N— C
1-6 1-6 1一 アルキル力ルバモイルォキシ C アルキル基、 N, N—ジ (C アルキル）力ルバモイ
6 1-6 1-6
ルォキシ C アルキル基、 C 芳香族炭化水素 C アルキル力ルバモイルォキシ
1-6 6-10 1-6
C アルキル基、 C アルコキシカルボニルォキシー C アルキル基、 C 芳香族
1-6 1-6 1-6 6-10 炭化水素ォキシカルボニルォキシ c アルキル基、複素環カルボニルヒドラゾノメチ
1-6
ル基、 c 芳香族炭化水素カルボニルヒドラゾノメチル基、 C アルケニル基、カル
6-10 2-6
ボキシ C アルケニル基、 C アルコキシカルボ二ルー C アルケニル基、力ルバ
2- 6 1-6 2-6
モイル C アルケニル基、複素環 - C アルケニル基、ホルミル基、カルボキシル基
2-6 2-6
、複素環 カルボ-ル基、 C 芳香族炭化水素 カルボニル基、 C アルコキシ力
6—10 1—6 ルポ-ル基、力ルバモイル基、 N— C アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジ（C ァ
1—6 1—6 ルキル）力ルバモイル基、 （C シクロアルキル C アルキル）力ルバモイル基、 C
3—7 1—6 1—6 アルキルチオ C アルキル力ルバモイル基、 C アルキルスルフィエル C アルキル
1—6 1—6 1—6 力ルバモイル基、 C アルキルスルホ-ル C アルキル力ルバモイル基、ヒドロキシ
1—6 1—6
ァミノカルボ-ル基、 C アルコキシ力ルバモイル基、ヒドロキシ C アルキル力ルバ
1—6 1—6
モイル基、 C アルコキシ C アルキル力ルバモイル基、ァミノ C アルキル力ルバ
1—6 1—6 1—6
モイル基、ァミノ C アルキルチオ力ルバモイル基、ヒドロキシ C アルキルカルバモ
1—6 1—6 ィル基、 C アルコキシカルボ-ル C アルキル力ルバモイル基、 （C アルコキシ力
1—6 1—6 1—6
ルポ-ルァミノ） C アルキル力ルバモイル基、 （C アルコキシカルボ-ルァミノ） C
1-6 1-6 1 アルキルチオ力ルバモイル基、複素環一力ルバモイル基、複素環 C アルキル力 一 6 1-6
ルバモイル基、 C 芳香族炭化水素一力ルバモイル基、ヒドラジノカルボ-ル基、 N
6— 10
C アルキルヒドラジノカルボニル基、 N，一 C アルキルヒドラジノカルボニル基、 N
1—6 1—6
，， N，ージ（C アルキル）ヒドラジノカルボニル基、 N， N，ージ（C アルキル）ヒドラジ
1—6 1—6
ノカルボニル基、 N， N，， N，—トリ（C アルキル）ヒドラジノカルボニル基、 N，一 (複素
1-6
環 カルボニル) ヒドラジノカルボニル基、アミノ基、 C アルコキシ C アルキルアミ
1-6 1-6
ノ基、ァミノ C アルキルアミノ基、 (C アルキルアミノ C アルキル）アミノ基、 N— C
1-6 1-6 1-6 1 ァノレキノレアミノ C ァノレキノレー N— C ァノレキノレアミノ基、 (C ァノレコキシカノレボニ 一 6 1-6 1-6 1-6
ルァミノ C アルキル）アミノ基、 （ジ（C アルキル）ァミノ C アルキル）アミノ基、複
1-6 1-6 1-6
素環ーァミノ C アルキルアミノ基、カルボキシル C アルキルアミノ基、 N カルボキ
1-6 1-6
シル C アルキル N— C アルキルアミノ基、複素環—C アルキルアミノ基、 N—(
1-6 1-6 1-6
複素環 C アルキル) N— C アルキルアミノ基、ヒドロキシ C アルキルアミノ基、
1-6 1-6 1-6
N—ヒドロキシ C アルキル N— C アルキルアミノ基、 (C アルキルチオ C アル
1-6 1-6 1-6 1-6 キル）アミノ基、 (C アルキル力ルバモイルォキシ C アルキル）アミノ基、 N-C ァ
1-6 1-6 1-6 ルキルアミノカルボニルォキシ C アルキル N— C アルキルアミノ基、 C アルキ
1-6 1-6 1-6 ルスルフィエル C アルキルアミノ基、 C アルキルスルホニル C アルキルアミノ基
1-6 1-6 1-6
、一般式、 N (R12) SO R11 (式中、 R11は、 C アルキル基、複素環式基、 C アル
2 1-6 1-6 キル 複素環式基、複素環 c アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、ァミノ C
1-6 1-6 1-6 アルキル基、 c アルキルアミノ C アルキル基、ジ（C アルキル）ァミノ C アルキ
1-6 1-6 1-6 1-6 ル基、カルボキシ c アルキル基、力ルバモイル C アルキル基、トリフルォロメチル
1-6 1-6
基、ジフルォロメチル基、フルォロメチル基、アミノ基、 C アルキルアミノ基またはジ
1-6
(C アルキル)アミノ基を示し、 ま、水素原子、 C アルキル基、ヒドロキシ基また
1-6 1-6
はアミノ基を示す。）で表される基、ヒドロキシ C アルコキシ C アルキルアミノ基、 C
1-6 1-6
芳香族炭化水素 C アルキルアミノ基、複素環 カルボニルァミノ基、 C アル
6-10 1-6 1-6 コキシカルボニルァミノ基、複素環 C アルキルカルボニルァミノ基、 C
1-6 6-10 炭化水素 カルボニルァミノ基、複素環ーァミノ基、ヒドロキシィミノ基、 C アルコキシ
1-6 イミノ基、ォキソ基、ヒドロキシィミノ C アルキル基、 C アルコキシカルボニル C
1-6 1-6 1-6 アルキルアミノ基、（C アルカノィルァミノ C アルキル)アミノ基、 C 芳香族炭化
2-6 1-6 6-10
水素基、複素環式基 (ここで、 c 芳香族炭化水素基または複素環若しくは複素環
6-10
式基には、ハロゲン原子、 C アルキル基、 C アルコキシ基、 C アルケニル基、
1-6 1-6 2-6
ホルミル基、 C アルカノィル基、カルボキシル基、カルボキシァミノ C アルキル基
2-6 1-6
、 C アルコキシカルボニルァミノ C アルキル基、ォキソ基、ニトロ基、シァノ基、ァ
1-6 1-6
ミジノ基、 C アルケニルォキシ基、ヒドロキシ基、チォキソ基、アミノ基、 C アルキ
2-6 1-6 ルァミノ基、ジ（C アルキル）アミノ基、ァミノ C アルキル基、 C アルコキシカルボ
1-6 1-6 1-6 ニル基、力ルバモイル基、 C アルキル力ルバモイル基、ジ（C アルキル）カルバモ
1-6 1-6
ィル基、チォカルバモイル基、 C アルキルチオ力ルバモイル基、ジ（C アルキル）
1-6 1-6 チォカルバモイル基、 C アルカノィルァミノ基、 C アルカノィル（C アルキル）ァ
2-6 2-6 1-6
ミノ基、チォ C アルカノィルァミノ基、チォ C アルカノィル（C アルキル）アミノ基
2-6 2-6 1-6
、ホルミルアミノ基、ホルミル（C アルキル）アミノ基、チォホルミルアミノ基、チォホル
1-6
ミル（C アルキル）アミノ基、 C アルカノィルォキシ基、ホルミルォキシ基、メルカプ
1-6 2-6
ト基、 C アルキルチオ基、 C アルキルス
1-6 1-6
ルフィニル基、 C アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、 C アルキルアミノス
1-6 1-6 ルホニル基、ジ（C アルキル）アミノスルホニル基、 C アルキルスルホニルァミノ基
1-6 1-6
、 C アルキルスルホニル（C アルキル）アミノ基、ヒドロキシ C アルキル基から選
1-6 1-6 1-6
ばれる 1一 3個が置換して 、てもよ 、。 )力 選ばれる 1一 3個が置換して 、てもよ 、。 R2で示される複素環式基には、ハロゲン原子、シァノ基、 C アルキル基、ヒドロキ
1-6
シ基、 C アルコキシ基、 C アルケニルォキシ基、カルボキシ C アルキル基、 C
1-6 2-6 1-6 1一 アルコキシカルボ-ル c アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、 C 芳香族炭
6 1-6 1-6 6-10 化水素 -スルホ-ル C アルキル基、複素環 - C アルキル基、 C 芳香族炭化水
1-6 1-6 6-10
素 C アルキル基、 C 芳香族炭化水素ーチォ C アルキル基、アジドー C アル
1-6 6-10 1-6 1-6 キル基、ァミノ C アルキル基、ジ（C アルキル）ァミノ C アルキル基、ジ（C ァ
1-6 1-6 1-6 1-6 ルコキシ c アルキル）ァミノ C アルキル基、 C アルカノィルァミノ C アルキル
1-6 1-6 2-6 1-6 基、ジ（C アルカノィル）ァミノ C アルキル基、 C アルコキシカルボニルァミノ C
2-6 1-6 1-6 1一 アルキル基、ジ（C アルコキシカルボニル）ァミノ C アルキル基、 （N， N—ジ（C
6 1-6 1-6 1-6 アルキル）力ルバモイル）ァミノ C アルキル基、 N— C アルキルスルホニルァミノ C
1-6 1-6 1 アルキル基、（ジ（C アルキル）アミノスルホニル）ァミノ C アルキル基、 C 芳 一 6 1-6 1-6 6-10 香族炭化水素ースルホニルアミノー C アルカノィルァミノ C アルキル基、 N， N—ジ
2-6 1-6
(C アルキル）ァミノ C アルキルカルボニルァミノ C アルキル基、複素環 C
1-6 1-6 1-6 1-6 アルキルカルボニルァミノ C アルキル基、複素環 C アルケニルカルボニルァミノ
1-6 2-6
C アルキル基、 C 芳香族炭化水素 カルボニルァミノ C アルキル基、 C 芳
1-6 6-10 1-6 6-10 香族炭化水素ーチォカルボ-ルァミノ C アルキル基、複素環 カルボニルァミノ C
1—6 1— アルキル基、 C アルコキシォキサリルアミノ C アルキル基、 N— (C 芳香族炭
6 1—6 1-6 6-10 化水素 スルホニル) N— C アルキルアミノ C アルキル基、 C アルキルスルホ
1-6 1-6 1-6
ニルァミノ C アルキルアミノ基、 N, N—ジ（C アルキル）力ルバモイルォキシ C
1-6 1-6 1-6 アルキル基、 c 芳香族炭化水素 C アルキル力ルバモイルォキシ C アルキル
6-10 1-6 1-6 基、 C アルコキシカルボ-ルォキシー C アルキル基、 C 芳香族炭化水素一才
1—6 1-6 6-10
キシカルボニルォキシ C アルキル基、カルボキシー C アルケニル基、 C アルコ
1-6 2-6 1-6 キシカルボ二ルー C アルケニル基、力ルバモイル C アルケニル基、複素環 c
2-6 2-6 2-6 アルケニル基、ホルミル基、カルボキシル基、複素環 カルボニル基、 C アルコキシ
1-6 カルボニル基、力ルバモイル基、 N， N—ジ（C アルキル）力ルバモイル基、 （C シ
1-6 3-7 クロアルキル c アルキル）力ルバモイル基、 C アルキルチオ C アルキルカル
1-6 1-6 1-6 バモイル基、 C アルキルスルフィニル C アルキル力ルバモイル基、 C アルキル
1-6 1-6 1-6 スルホニル C アルキル力ルバモイル基、 C アルコキシ力ルバモイル基、ァミノ C
1-6 1-6 1一 アルキル力ルバモイル基、ァミノ C アルキルチオ力ルバモイル基、ヒドロキシ C ァ
6 1-6 1-6 ルキルカルバモイル基、 C アルコキシカルボニル C アルキル力ルバモイル基、 （
1-6 1-6 C アルコキシカルボ-ルァミノ） C アルキル力ルバモイル基、（C アルコキシ力
1—6 1—6 1—6
ルポ-ルァミノ） c アルキルチオ力ルバモイル基、複素環一力ルバモイル基、複素
1-6
環—C アルキル力ルバモイル基、 N, N，ージ（C アルキル）ヒドラジノカルボ-ル基
1—6 1—6
、 N，一 (複素環 カルボ-ル) ヒドラジノカルボ-ル基、アミノ基、 C アルコキシ C
1-6 1-6 アルキルアミノ基、ァミノ C アルキルアミノ基、 C アルキルアミノ C アルキルアミノ
1-6 1-6 1-6
基、（C アルキルアミノ C アルキル）（C アルキル）アミノ基、 C アルコキシカル
1-6 1-6 1-6 1-6
ボ-ルァミノ c アルキルアミノ基、ジ（C アルキル）ァミノ C アルキルアミノ基、複
1-6 1-6 1-6
素環—アミノ C アルキルアミノ基、カルボキシル C アルキルアミノ基、（カルボキシ
1-6 1-6
ル C アルキル）（C アルキル)アミノ基、複素環 C アルキルアミノ基、（複素環
1-6 1-6 1-6
C アルキル）（C アルキル）アミノ基、ヒドロキシ C アルキルアミノ基、（ヒドロキシ
1-6 1-6 1-6
C アルキル）（C アルキル）アミノ基、 C アルキルチオ C アルキルアミノ基、 C
1-6 1-6 1-6 1-6 1 アルキルアミノカルボニルォキシ C アルキルアミノ基、 (C アルキルアミノカルボ 一 6 1-6 1-6
ニルォキシ C アルキル）（C アルキル）アミノ基、 C アルキルスルフィニル C ァ
1-6 1-6 1-6 1-6 ルキルアミノ基、 C アルキルスルホニル C アルキルアミノ基、一般式、 N (R12) S
1-6 1-6
O R11 (式中、 R11は、 C アルキル基、複素環式基、 C アルキル 複素環式基、複
2 1-6 1-6
素環—C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、ァミノ C アルキル基、 C アル
1-6 1-6 1-6 1-6 キルアミノ C アルキル基、ジ（C アルキル）ァミノ C アルキル基、カルボキシ C
1-6 1-6 1-6 1-6 アルキル基、力ルバモイル C アルキル基、トリフルォロメチル基、ジフルォロメチル
1-6
基、フルォロメチル基、アミノ基、 c アルキルアミノ基またはジ (C アルキル)ァミノ
1-6 1-6
基を示し、 R12は、水素原子、 C アルキル基、ヒドロキシ基またはアミノ基を示す。 )
1-6
で表される基、ヒドロキシ C アルコキシ C アルキルアミノ基、 C 芳香族炭化水
1-6 1-6 6-10
素 C アルキルアミノ基、複素環 カルボニルァミノ基、 C アルコキシカルボニルァ
1-6 1-6
ミノ基、複素環 アルキルカルボ-ルァミノ基、 c 芳香族炭化水素 カルボ-ルァ
6— 10
ミノ基、ォキソ基、ヒドロキシィミノ C アルキル基、 C アルコキシカルボニル C ァ
1-6 1-6 1-6 ルキルアミノ基、（C アルカノィルァミノ C アルキル)アミノ基、 C 芳香族炭化水
2-6 1-6 6-10
素基、複素環式基 (ここで、 c 芳香族炭化水素基または複素環式基には、ハロゲ
6-10
ン原子、 C アルキル基、 C アルコキシ基、 C アルカノィル基、ォキソ基、ニトロ
1-6 1-6 2-6
基、シァノ基、ヒドロキシ基、ァミノ C アルキル基、 C アルコキシカルボニル基、ホ
1-6 1-6 ルミルァミノ基、ヒドロキシ C アルキル基力 選ばれる 1一 3個が置換していてもよい
1-6
。）から選ばれる 1一 3個が置換していることが好ましぐ 2個が置換していることが特 好ましい。
[0033] R2としては、一般式
[0034] [化 2]
Figure imgf000016_0001
[0035] (式中、 R1Gは、水素原子、 C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、 C アルキ
1-6 1-6 1-6 ルスルフィニル C アルキル基、 C アルキルスルホニル C アルキル基、カルボキ
1-6 1-6 1-6
シ C アルキル基、複素環 C アルキル基、または一般式、 SO— R11 (式中、 R11
1-6 1-6 2
は、 C アルキル基、複素環式基、 C アルキル -複素環式基、複素環 - C アルキ
1-6 1-6 1-6 ル基、ヒドロキシ C アルキル基、ァミノ C アルキル基、 C アルキルアミノ C アル
1-6 1-6 1-6 1-6 キル基、ジ（C アルキル）ァミノ C アルキル基、カルボキシ C アルキル基、カル
1-6 1-6 1-6
バモイル C アルキル基、トリフルォロメチル基、ジフルォロメチル基、フルォロメチル
1-6
基、アミノ基、 C アルキルアミノ基、またはジ (C アルキル)アミノ基を示す。 )を示
1-6 1-6
し、 R12は、水素原子、 C アルキル基、ヒドロキシ基、またはアミノ基を示し、ここで、
1-6
R11と R12は、 R11が結合して 、る硫黄原子および R12が結合して 、る窒素原子と一緒 になって、 5員あるいは 6員の脂肪族複素環を形成してもよぐ R13は、 C アルキル
1-6 基、ハロゲン原子、またはシァノ基を示す。）で示される基がさらに好ましい。
また、 R2としては、次の一般式
[0036] [化 3]
Figure imgf000016_0002
OH
[0037] (式中、 R13は C アルキル基、ハロゲン原子またはシァノ基を示し、 nは 0— 6の整数
1-6
を示す。）で示される基もまた好ましい。
[0038] R4としては水素原子が特に好ましい。また、 Xとしては SO SO—が薬理効果 の点で好ましぐ -so一が薬理効果の点で特に好ましい。
2
[0039] 上記の R1および R3で示される芳香族炭化水素基または芳香族複素環式基に置換 し得る基、並びに R2で示される飽和若しくは不飽和の単環式複素環式基または不飽 和の多環式複素環式基に置換し得る基に関して、以下に具体的に説明する。
[0040] 「複素環」とは、 1一 4個のへテロ原子 (N, O, S等）を環構造の構成部分として有す る環を意味し、飽和、不飽和または芳香族のいずれでも、単環または多環式のいず れでもよい。また、多環式複素環には複素環式スピロ化合物や、架橋環式構造を有 する複素環化合物をも含む。複素環 - C アルキル基等と記載されて！、る場合の「複
1-6
素環」は、上記の複素環から導かれる複素環式基を意味する。なお、「複素環式基」 とは、「複素環」から導かれる 1価の基を意味する。
[0041] 飽和の単環式複素環式基としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ば れる 1一 4個を有する 3— 7員のものが挙げられ、具体例としてはピロリジニル基、テト ラヒドロフラニル基、ォキセタ-ル基、テトラヒドロチェニル基、ピベリジ-ル基、ピペラ ジ-ル基、ホモピペラジ-ル基、モルホリニル基、チオモルホリ-ル基、ォキシラ-ル 基、チオラ-ル基、ジォキサ-ル基、アジリジ-ル基、イミダゾリジ-ル基、ビラゾリジ -ル基、テトラヒドロビラニル基、テトラヒドロチォピラニル基、ォキサゾリジニル基、チ ァゾリジ-ル基、イソォキサゾリジ-ル基、イソチアゾリジ-ル基、ジォキソラニル基、 ォキサチオラ-ル基、へキサヒドロピリミジ -ル基等が挙げられる。
[0042] 不飽和または芳香族の単環式複素環式基としては、窒素原子、酸素原子および硫 黄原子力 選ばれる 1一 4個を有する 4一 7員のものが挙げられ、具体例としてはピロ リル基、フリル基、チェニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリァゾリル基、ォキサゾ リル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、トリアジニル基、テトラゾリ ル基、チアジアゾリル基、ォキサジァゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジュ ル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ビラゾリジニル基、ォキサ ゾリジニル基、チアゾリジニル基、イソォキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、ビラ -ル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、ジヒドロピリダジ -ル基、ジヒドロピ リミジ-ル基、テトラヒドロピリダジ-ル基、テトラヒドロピリミジ -ル基、等が挙げられる。
[0043] 多環式複素環式基としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1 一 4個を有する 8— 14員のものが挙げられ、具体的には、ベンゾフラ-ル基、ベンゾ チアゾリル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾピラニル基、ベンズォ キサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾジォキサ-ル基、ベ ンゾチオフヱ-ル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンズイソォキサゾリル基、クロメニル 基、クロマ-ル基、イソクロメ-ル基、イソクロマ-ル基、インドリ-ル基、インダゾリル 基、インドリジニル基、イソインドリル基、イソインドリ-ル基、キノリジ -ル基、キノキサリ -ル基、キナゾリ-ル基、シンノリ-ル基、フタラジュル基、ナフチリジ-ル基、プリ- ル基、テトラヒドロチアゾロピリジル基、イミダゾピリジル基、ピロ口ピリジル基、カルバゾ リル基、キサンテュル基、アタリジ-ル基、フ ナジ-ル基、フ ノキサジ-ル基、フエ ノチアジ-ル基、キヌタリジ-ル基等が挙げられる。
[0044] ハロゲン原子は、塩素原子、フッ素原子、臭素原子およびヨウ素原子を意味し、塩 素原子およびフッ素原子が好まし 、。
[0045] C アルキル基は、 C 直鎖または分岐鎖状アルキル基を意味し、当該アルキル
1—6 1—6
基の具体例としては、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチ ル基、イソブチル基、 s ブチル基、 t ブチル基、 n ペンチル基、 2—メチルペンチル 基、 n—へキシル基等が挙げられる。
[0046] C アルキレン基は、 C 直鎖または分岐鎖状アルキレン基を意味し、当該アルキ
1— 6 1—6
レン基の具体例としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基、テト ラメチレン基、ペンタメチレン基、へキサメチレン基等が挙げられる。
[0047] C ァルケ-ル基は、直鎖または分岐鎖状の C アルケニル基を意味し、当該ァ
2— 6 2—6
ルケ-ル基の具体例としては、ビニル基、ァリル基、プロべ-ル基、ブテュル基、ペン テニル基等が挙げられる。
[0048] C ァルケ-レン基は、直鎖または分岐鎖状の C ァルケ-レン基を意味し、当該
2— 6 2—6
ァルケ-レン基の具体例としては、ビ-レン基、プロべ-レン基、ブテニン基、ペンテ 二レン基等が挙げられる。
[0049] C シクロアルキル基としては、 C シクロアルキル基、例えばシクロプロピル基、シ
3— 7 3—7
クロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基が挙げられる [0050] C シクロアルケ-ル基としては、 C シクロアルケ-ル基、例えばシクロペンテ-
4—7 4—7
ル基、シクロへキセ -ル基等が挙げられる。
[0051] また、シクロアルキル基とアルキル基の組み合せの例としては、シクロアルキルーァ ルキル基が挙げられ、特に C シクロアルキル C アルキル基が好ましい。
3-7 1-6
[0052] C アルコキシ基は、上記のアルキル基またはシクロアルキル基を有するアルコキ
1- 7
シ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキ シ基、イソブトキシ基、ペントキシ基、シクロペンチルォキシ基、シクロへキシルォキシ 基、シクロへプチルォキシ基等が挙げられる。
[0053] C アルカノィル基は、直鎖状および分岐状の C アルカノィル基を意味し、例え
2- 6 2-6
ばァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、バレリル基、へキサノィル基等が挙げら れる。
[0054] R1としては、 2, 5—ジフルオロフェ-ル基または 2 フルオロー 5 シァノフエ-ル基が 特に好ましい。また、 R3としては、 4 クロ口フエ-ル基、 4—フルオロフェ-ル基、 2, 4 —ジフルオロフェ-ル基、 3, 4—ジフルオロフェ-ル基、 3—フルオロー 4 クロ口フエ- ル基、 4—トリフルォロメチルフエ-ル基、 5 クロ口— 2 チェ-ル基、 5 クロ口— 2 ピリ ジル基、 6—クロ口— 3—ピリジル基、 6—トリフルォロメチルー 3—ピリジル基が特に好まし い。
[0055] 本発明の一般式（1)で示される化合物には、立体異性体あるいは不斉炭素原子に 由来する光学異性体が存在することもあるが、これらの立体異性体、光学異性体およ びこれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。また、本発明化合物の S—才キシド は、硫黄原子を含む複素環式基の場合に存在し、当該 S—才キシドには、モノォキシ ドおよびジォキシドの!、ずれも含まれる。
[0056] 本発明の一般式（1)で示される化合物の塩としては、医薬的に許容し得る塩であ れば特に限定されないが、具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、 燐酸塩、硝酸塩および硫酸塩等の鉱酸塩類、メタンスルホン酸塩、 2—ヒドロキシエタ ンスルホン酸塩および p トルエンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩類、並びに安 息香酸塩、酢酸塩、プロパン酸塩、シユウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸 塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩およびマンデル酸塩等の有 機カルボン酸塩類等を挙げることができる。
[0057] また、一般式（1)で示される化合物が酸性基を有する場合には、アルカリ金属ィォ ンまたはアルカリ土類金属イオンの塩となってもよい。溶媒和物としては、医薬的に許 容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等 を挙げることができる。
[0058] 以下に、本発明の一般式（1)で示される化合物の製造方法について説明する。
本発明の一般式（1)で示される化合物、その塩およびそれらの溶媒和物は、既知 の一般的化学的な製造方法の組み合わせにより製造することができ、以下に代表的 な合成法を説明する。
[0059] 以下に、本発明の一般式（1)で示されるスルフイドィ匕合物（la)、スルフィニルイ匕合 物（lb)およびスルホ二ルイ匕合物（lc)の製造方法につ 、て、代表的な方法を示す。
[0060] 1)スルフイド化合物（ la)の製诰法
本発明中のスルフイドィ匕合物（la)は、下記の方法により製造可能である。
[0061] [化 4]
Figure imgf000020_0001
[0062] (式中、 Yは脱離基を示し、 R1— R4は前記と同じものを示す。 )
[0063] アルコール誘導体（2)を化合物（3)に導 、た後、得られた化合物（3)とチオール化 合物 (R3— SH)を塩基存在下に反応させることにより本発明のスルフイドィ匕合物（la) を製造することができる。この場合、チオール化合物は、アルカリ金属塩若しくはアル カリ土類金属塩 (例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩）として用いてもよい。
[0064] 化合物（3)とチオール化合物 (R3— SH)との反応における温度は、通常 20— 200 °C、好ましくは室温一 100°Cである。化合物（3)またはチオールィ匕合物 (R3— SH)の 種類によっては、これよりも高い反応温度が好ましい場合もあり、また、封管中で反応 させることが好ましい場合がある。反応時間は通常 0. 5時間一 1日である。
[0065] 塩基としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物（例えば、水素化リ チウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム）；アルカリ金属または アルカリ土類金属のアミド類 (例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソ プロピルアミド、リチウムジシクロへキシルアミド、リチウムへキサメチルジシラジド、ナト リウムへキサメチルジシラジド、カリウムへキサメチルジシラジド）；アルカリ金属または アルカリ土類金属の低級アルコキシド (例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ ド、カリウム tーブトキシド）；アルカリ金属、アルカリ土類金属または銀の水酸ィ匕物（例 えば、水酸化銀、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム )；アルカリ金属、アルカリ土類金属または銀の炭酸塩 (例えば炭酸ナトリウム、炭酸力 リウム、炭酸セシウム、炭酸銀）；アルカリ金属の炭酸水素塩 (例えば、炭酸水素ナトリ ゥム、炭酸水素カリウム）；アルキルリチウム (例えば、 n-ブチルリチウム)またはアルキ ルグリニャール (例えば、メチルマグネシウムブロマイド）；酸化銀等の無機塩基、ある いはアミン類（例えば、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモル ホリン）；塩基性複素環化合物（例えば、ジメチルァミノピリジン、ピリジン、イミダゾー ル、 2, 6—ルチジン、コリジン、 1, 8—ジァザビシクロ [5, 4, 0]ゥンデセ— 7—ェン、 1, 5—ジァザビシクロ [4, 3, 0]ノン 5 ェン、 1, 4ージァザビシクロ [2, 2, 2]オクタン） 等の有機塩基等が挙げることができる。
[0066] 溶媒としては、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン系溶媒、芳香族系溶 媒、二トリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水を挙げるこ とができる、これらの 2種類以上を混合して用いることもできる。これらの中でも、塩ィ匕 メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等が好ましい。
[0067] 上記の製造工程中で用いたアルコール誘導体（2)は、公知の方法により製造する ことができ、製造方法としては様々な例が知られているが、一例を以下に示す。 I^- C C =0)— R4で示されるアルデヒドまたはケトンに、テトラヒドロフランまたはジェチル エーテルなどの溶媒中で、当量力 過剰量の有機金属試薬 (代表的には、 R2— Liで 表される有機リチウム試薬、または R2— MgClもしくは R2— MgBr等で表されるグリニャ ール試薬)を反応させることによりアルコール誘導体（2)を得ることができる。上記の 有機金属試薬は、例えば、 R2が芳香族炭化水素基または芳香族複素環基の場合に は、 H. Gilmanらの論 Org. Chem. 16卷， 1788— 1791頁（1951年）または F . Trecourtらの論文 Tetrahedron, 56卷， 1349— 1460頁（2000年）などに記載さ れているように、ハロゲン化ァリールもしくはハロゲン化へテロァリールにアルキルリチ ゥム試薬またはアルキルグリニャール試薬をカ卩えて金属交換させることにより容易に 調製することができる。
[0068] 脱離基 Yを有する化合物（3)はアルコール誘導体（2)力 公知の方法によって水 酸基を脱離基に変換することにより製造することができる。 Yで示される脱離基として は、ハロゲン原子 (塩素原子、臭素原子、沃素原子等）、ハロゲン化されていてもよい C アルキルスルホ -ルォキシ基（メタンスルホ -ルォキシ、エタンスルホ-ルォキシ
1-6
、トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ等）、置換基を有して 、てもよ 、c 芳香族炭
6-10 化水素スルホニルォキシ基等が挙げられる。芳香族炭化水素スルホニルォキシ基の 置換基としては、 1一 3個のハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい C アルキル
1-6 基、 C アルコキシ基等が挙げられる。脱離基の好まし 、例としては、ベンゼンスル
1-6
ホ-ルォキシ基、 p—トルエンスルホ-ルォキシ基、 1 ナフタレンスルホ -ルォキシ基 、 2—ナフタレンスルホ -ルォキシ基等が挙げられる。
[0069] また、スルフイドィ匕合物（la)の別途合成法として、アルコール誘導体（2)とチォー ルイ匕合物 (R3— SH)との光延反応を挙げることができる。具体的には、アルコール誘 導体（ 2)と 1一 3当量のチオール化合物（R3— SH)を、 1一 3当量のトリアリールホスフ イン (例えば、トリフエ-ルホスフィンなど)もしくはトリアルキルホスフィン (例えば、トリ ブチルホスフィン）、および 1一 2当量のァゾジカルボン酸化合物（例えば、ァゾジカル ボン酸ジェチル、ァゾジカルボン酸ジイソプロピル、ァゾジカルボン酸ジピペリジンァ ミド、ァゾジカルボン酸ビスジメチルアミド)の共存下に溶媒中で反応させることにより 化合物（la)を製造できる。
[0070] 反応温度は通常— 20— 150°C、好ましくは 0°C— 80°Cである。反応時間は通常 0.
5時間一 5日である。溶媒としては、エーテル系溶媒、ハロゲン系溶媒、芳香族系溶 媒を挙げることができ、これらの 2種類以上を混合して用いることもできる。これらの中 では、テトラヒドロフランが好ましい。 [0071] 2)スルフィエル化合物（lb)の製造法
本発明中のスルフィニル化合物（lb)は、下記のように、スルフイドィ匕合物（la)を溶 媒中で酸化剤により酸ィ匕することにより製造することができる。
[0072] [化 5]
Figure imgf000023_0001
( la) (1b) [0073] (式中、 R1— R4は前記と同じものを示す。 )
[0074] 反応温度は通常 20°C— 200°C、好ましくは 0°C— 100°Cであり、反応時間は通常 0. 1時間一 7日間、好ましくは 0. 5時間一 2日間である。溶媒としては、アルコール系 溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン系溶媒、芳香族系溶媒、二トリル系溶媒、アミド系 溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水を挙げることができ、これらの 2種類以 上を混合して用いることもできる。これらの中では、塩化メチレン、クロ口ホルム、メタノ ール、エタノール等が好ましい。
[0075] 酸化剤としては、過酸化水素、有機過酸化合物（例えば、過酢酸、メタークロロ過安 息香酸）、メタ過沃素酸塩 (例えば、メタ過沃素酸ナトリウム）、硝酸ァシル、四酸化二 窒素、ハロゲン、 N ハロゲン化合物（例えば、 N クロロコハク酸イミド、 N—ブロモコ ハク酸イミド）、ヒドロペルォキシド（例えば、 tーブチルヒドロペルォキシド）、ョードベン ゼンジアセテート、ョードベンゼンジクロリド、ジ亜塩素酸 tーブチル、塩化スルフリル、 一重項酸素、オゾン、セレンォキシド、セレニン酸等が挙げられる。
[0076] 具体的な反応条件の例を挙げると、塩化メチレン、テトラヒドロフラン-水、メタノール 等の溶媒中で、スルフイドィ匕合物（la)を 1一 2当量のメタークロロ過安息香酸、過沃素 酸ナトリウム、または過酸ィ匕水素により、 0— 100°Cで約 1時間から 2日間処理すること により、スルフィニル化合物（lb)を製造することができる。
[0077] また、光学活性なスルホキシド（lb)を製造する場合には、酸化剤として、チタニウム テトライソプロポキシド Z光学的に純粋な酒石酸ジェチル Zt—ブチルヒドロペルォキ シド、チタニウムテトライソプロボキシド Z光学的に純粋な酒石酸ジェチル Z過酢酸 等を用いればよい。
[0078] 3— 1)スルホニル化合物（lc)の製造法
本発明中のスルホ二ルイ匕合物（lc)は、下記のように、スルフイドィ匕合物（la)または スルフィニル化合物（lb)を溶媒中で酸化剤により酸ィ匕することにより製造することが できる。
[0079] [化 6]
ヽ 3
0 κ
( 1 c)
Figure imgf000024_0001
[0080] (式中、 R1— R4は前記と同じものを示す。 )
[0081] 反応温度は通常— 20°C— 150°C、好ましくは 0°C— 100°Cであり、反応時間は通常 0. 1時間一 7日間、好ましくは 1時間一 5日間である。
[0082] 溶媒としては、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン系溶媒、芳香族系溶 媒、カルボン酸系溶媒、二トリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系 溶媒、水を挙げることができ、これらの 2種類以上を混合して用いることもできる。これ らの中では、塩化メチレン、クロ口ホルム、メタノール、エタノール、酢酸、水等が好ま しい。
[0083] 酸化剤としては、過酸化水素、過酸ィ匕水素 遷移金属触媒 (例えば、アンモニゥム モリブデート、塩ィ匕鉄 (III)など）、有機過酸ィ匕合物（例えば、過酢酸、メタークロロ過安 息香酸など)メタ過沃素酸塩 (例えば、メタ過沃素酸ナトリウムなど）、ペルォキシ硫酸 カリウム、過マンガン酸塩 (例えば、過マンガン酸カリウムなど）、過ホウ酸ナトリウム、 ハロゲン、 N—ノヽロゲン化合物（例えば、 N クロロコハク酸イミド、 N—ブロモコハク酸ィ ミドなど）、ヒドロペルォキシド（例えば、 tーブチルヒドロペルォキシドなど）、ョードベン ゼンジアセテート、ョードベンゼンジクロリド、ジ亜塩素酸類 (例えば、次亜塩素酸ナト リウム、ジ亜塩素酸 t ブチルなど）、一重項酸素、オゾン、セレンォキシド、セレニン 酸などが用いることができる。好ましい反応条件としては、例えば、スルフイド化合物（ la)と 2— 5当量の酸化剤（例えば、メタークロロ過安息香酸、過沃素酸ナトリウム、過 酸化水素、過酸ィ匕水素-アンモ-ゥムモリブデートなど）を塩化メチレン、テトラヒドロ フラン一水、またはメタノール中 0°C— 100°Cで約 1時間一 5日間反応させればよい。
[0084] 3-2)スルホニル化合物（lc)の製造法
スルホニル化合物（lc)は、下記の方法によっても製造可能である。
[0085] [化 7]
ο
"'
Figure imgf000025_0001
0 、R3
(1d) ( 1c)
[0086] [式中、 Y1は脱離基もしくは水酸基を示し、 R1— R4は前記と同じものを示す。 ]
[0087] 公知の方法によりまたはその方法を準用することにより製造できるスルホ二ルイ匕合 物（Id)を塩基存在下に求電子試薬 (R2— Y1)と反応させることにより、種々の R2基を 有するスルホ-ルイ匕合物（lc)を製造することができる。
[0088] 具体的には、化合物（Id)に対し、当量一過剰量の塩基の存在下、当量一過剰量 の R2 Y1を反応させる。反応温度は通常 78°C— 200°Cであり、反応時間は通常 0
. 5時間一 1日である。
[0089] 溶媒としては、エーテル系溶媒、ハロゲン系溶媒、芳香族系溶媒、二トリル系溶媒、 アミド系溶媒などを単独あるいは混合して用いることができる。中でも、テトラヒドロフラ ン、ジメトキシェタン、ジェチルエーテル、ジメチルホルムアミド、トルエンなどが好まし い。
[0090] Y1で示される脱離基としては、ハロゲン原子 (塩素原子、臭素原子、沃素原子等）、 ハロゲン化されて 、てもよ 、C アルキルスルホ -ルォキシ基（メタンスルホ-ルォキ
1-6
シ基、エタンスルホ-ルォキシ基、トリフルォロメタンスルホ -ルォキシ基等）、置換基 を有していてもよい C 芳香族炭化水素スルホニルォキシ基等が挙げられる。芳香
6-10 族炭化水素スルホニルォキシ基の置換基としては、 1一 3個のハロゲン原子、ハロゲ ン化されていてもよい C アルキル基、 C アルコキシ基等が挙げられる。置換基を
1-6 1-6
有して 、てもよ 、c 芳香族炭化水素スルホニルォキシ基の具体例としては、ベン
6-10
ゼンスルホ-ルォキシ基、 p—トルエンスルホ-ルォキシ基、 1 ナフタレンスルホ-ル ォキシ基、 2—ナフタレンスルホニルォキシ基等が挙げられる。
[0091] 塩基としては、アルキルリチウム（例えば、 n ブチルリチウム、 s—ブチルリチウム、 t ブチルリチウム）；アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物（例えば、水素化 リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム）；アルカリ金属または アルカリ土類金属のアミド類 (例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソ プロピルアミド、リチウムジシクロへキシルアミド、リチウムへキサメチルジシラジド、ナト リウムへキサメチルジシラジド、カリウムへキサメチルジシラジド）；アルカリ金属または アルカリ土類金属の低級アルコキシド (例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ ド、カリウム tーブトキシド）；アルカリ金属、アルカリ土類金属または銀の水酸ィ匕物（例 えば、水酸化銀、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム )；アルカリ金属、アルカリ土類金属または銀の炭酸塩 (例えば、炭酸ナトリウム、炭酸 カリウム、炭酸セシウム、炭酸銀）；アルカリ金属の炭酸水素塩 (例えば、炭酸水素ナト リウム、炭酸水素カリウム）；酸ィ匕銀等が挙げられる。
[0092] 3— 3)スルホニル化合物（lc)の製诰法
本発明中のスルホ-ル化合物（lc)は、下記のように、化合物（3)を R3— SO― M+
2
(5)で表されるスルフィン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属またはテトラブチルァ ンモ -ゥム塩と反応させることによつても製造することができる。
[0093] [ィ匕 8]
Figure imgf000027_0001
[0094] (式中、 Yは脱離基を示し、 Μ+は金属イオンを示し、 R1— R4は前記と同じものを示す ο )
[0095] 具体的には、化合物（3)を当量一過剰量のスルフィン酸またはその塩（5)と溶媒中 で反応させる。反応温度は通常— 20°C— 200°C、好ましくは室温一 100°Cである。化 合物（3)またはスルフィン酸塩 (5)の種類によっては、これよりも高 、反応温度が好ま しい場合もあり、また、封管中で反応させることが好ましい場合がある。反応時間は通 常 0. 5時間一 3日間であり、好ましくは 0. 5時間一 1日間である。
[0096] 溶媒としては、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン系溶媒、芳香族系溶 媒、二トリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水などを挙げ ることができ、これらを混合して用いることもできる。これらの中では、ブタノール、ジメ トキシェタン、 N-メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド等が好ましい。
[0097] 以上で例示した本発明化合物（1)の製造方法においては、窒素原子、水酸基、力 ルポキシル基等の置換基を保護する必要がある場合もあり、その場合には適宜除去 可能な公知の一般的な保護基を用いてもよぐこれらの保護基は必要な時に有機化 学的一般的な方法により除去できる。
[0098] 上記の方法により製造したスルフイドィ匕合物（la)、スルフィニル化合物（lb)および スルホ-ルイ匕合物（lc)の R1— R4中における 1もしくは複数の置換基は、さらに構造 変換することも可能である。例えば、 R1— R4のいずれか〖こ 1, 3-ジォキソラン- 2-ィ ル基で置換されて!ヽる置換基を有して ヽる場合には、公知の方法によりこれを加水 分解してホルミル基で置換されたィ匕合物に変換することができる。また、 R1— R4のい ずれかにブロモ基で置換されて 、る置換基を有して 、る場合には、公知の方法によ りこれをホルミル基で置換されたィ匕合物に変換することもできる。ホルミル基は公知の 方法によりカルボン酸、置換または無置換のアミノメチル基、ヒドロキシメチル基また は 2— (アルコキシカルボ-ル)ェテュル基等に変換することができる。さらに、そのヒド ロキシメチル基の水酸基部分は公知の方法により、エステル、カルボネート、カルバメ ート、ハロゲン、二トリルまたはスルホネートなどの基へ変換することができる。さらに は、それらの基をアルコキシ、ァミン、アミド、カルボン酸またはスルフイドなどの基へと 変換することができる。また、 2— (アルコキシカルボ-ル）エテュル基は公知の方法に より、 2—カルボキシェチル基等の基へと変換することができる。このような変換は水酸 基以外の様々な官能基についても可能であり、その変換方法は公知の技術で行うこ とができる。さらに、具体的な例を示すならば、例えば R2が 2 クロロー 4 ピリジル基で ある場合には、アルキルァミン、ジアルキルァミン、ベンジルァミン、ピロリジン、ピペリ ジン、モルホリンなどの各種のァミンと反応させることにより、 2位のクロ口基をこれらの ァミンにより置換したピリジン誘導体を製造することができる。この場合、 3, 4ージメトキ シベンジルァミンを用いれば、 3, 4—ジメトキシベンジルァミノピリジン誘導体が得られ 、それをトリフルォロ酢酸または硝酸二アンモ -ゥムセリウムで処理すれば、 2—ァミノ ピリジン誘導体を製造することができる。さらに、 2—アミノビリジン誘導体を、ピリジン 存在下、メタンスルホユルク口リドで処理すれば、 2—メタンスルホ -ルァミノピリジン誘 導体に変換することができる。これらの変換工程に用いる試薬、溶媒および反応条件 は、この分野の当業者に周知のものを用いればよい。
[0099] 上記の方法により製造した本発明の化合物（1)は、一般的な方法により塩または溶 媒和物に導くこともできる。
[0100] 本発明の化合物（1)は、 |8アミロイド蛋白の産生 ·分泌を強力に阻害するので、 β アミロイド蛋白の産生 ·分泌異常に起因する疾患、例えばアルツハイマー病、ダウン 症、その他のアミロイド沈着に関係する疾患の予防治療薬として有用である。
[0101] 本発明化合物を人体用の医薬として使用する場合、投与量は成人一日当たり lmg 力も lg、好ましくは lOmgから 300mgの範囲である。また動物用としての投与量は、投 与の目的 (治療或いは予防)、処置すべき動物の種類や大きさ、感染した病原菌の 種類、程度によって異なる力 一日量として一般的には動物の体重 lkg当たり 0. lmg 力ら 200mg、好ましくは 0. 5mgから lOOmgの範囲である。この一日量を一日 1回、あ るいは 2— 4回に分けて投与する。また一日量は必要によっては上記の量を超えても よい。
[0102] 本発明化合物を含有する医薬組成物は投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常 用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。本発明化合物を主剤とする医薬 組成物の剤形としては例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、液剤、シロップ剤 、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を経口用製剤として例示できる。
[0103] 注射剤としては製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使用することもあり、これら の補助剤を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤とし て用時調製の製剤としてもよい。また一回投与量を一の容器に収納してもよぐまた 多投与量を一の容器に収納してもよ 、。
[0104] また外用製剤として液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプ レー、貼付剤等を例示できる。
[0105] 固形製剤としては本発明化合物とともに薬学上許容されている添加物を含み、例え ば充填剤類や増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤 類等を必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
[0106] 液体製剤としては溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが添加剤として懸 濁化剤、乳化剤等を含むこともある。
実施例
[0107] 以下、本発明を実施例を挙げて具体的に説明するが、本発明の範囲は下記実施 例に限定されることはない。なお、以下の実施例において E体、 Z体の記載がしてい な ヽ場合、得られる化合物は E体または Z体の 、ずれか一方である。
[0108] 参考例 1： 2— [14—クロ口フエ-ル) _スルホ-ル チル J— 1._4ージフルォロベンゼン [0109] [化 9]
Figure imgf000030_0001
[0110] 方法 1 : 1) 0°Cにおいて、 2, 5—ジフルォ口べンジルアルコール（5. 00g, 34. 7mmo 1)のテトラヒドロフラン（150ml)溶液に 4 クロ口ベンゼンチオール（5. 45g, 38. 2m mol)、トリフエ-ルホスフィン（11. lg, 41. 6mmol)、およびァゾジカルボン酸ジイソ プロピル（8. 16ml, 41. 6mmol)を順じカロえた。反応溶液を室温で 4日間攪拌した 後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（1% 酢酸ェチルー へキサン）で精製し、 2— [ (4—クロ口フエ-ル）チオメチル]—1, 4—ジフルォロベンゼン (2. 68g, 29%)を無色油状物として得た。
[0111] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4. 04 (2Η, s) , 6. 85—7. 00 (3Η, m) , 7. 23
3
(4H, s) .
[0112] 2) 0°Cにおいて、 2— [ (4 クロ口フエ-ル）チオメチル ]ー1, 4ージフルォロベンゼン（2 71mg, 1. OOmmol)の塩化メチレン（5ml)溶液に 3 クロ口過安息香酸（225mg, 1 . 30mmol)を加えた後、室温で 15時間攪拌した。反応溶液を塩化メチレンで希釈 後、飽和炭酸水素カリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄した、乾燥 (MgSO )
4 後、濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン（5ml)に溶解し、 0°Cに冷却した後、 3— クロ口過安息香酸 (450mg, 2. 60mmol)を加え、次いで室温で 15時間攪拌した。 反応溶液を塩化メチレンで希釈後、飽和炭酸水素カリウム水溶液、および飽和食塩 水で洗浄した。乾燥 (MgSO )後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
4
グラフィー（9%酢酸ェチル -へキサン)で精製し標記化合物（210mg, 69%)を無色 固体物質として得た。
[0113] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4. 36 (2Η, s) , 6. 91 (1Η, td, J = 9. 0, 4. 4
3
Hz) , 6. 99-7. 06 (1H, m) , 7. 11 (1H, ddd, J = 8. 3, 5. 6, 3. 2Hz) , 7. 45 ( 2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 62 (2H, d, J = 8. 8Hz) .
MS (m/z)： 303 (M+ +H) .
[0114] 方法 2 : 1) 4 クロ口ベンゼンチオール（3. 86g, 26. 6mmol)の N, N—ジメチルホル ムアミド（120ml)溶液に炭酸カリウム（4. 00g, 29. Ommol)、および 2—ブロモメチ ルー 1, 4—ジフルォロベンゼン（5. 00g, 24. 2mmol)をカ卩えた後、室温で 3時間攪 拌した。反応溶液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム（50ml)、および水（20ml)をカ卩えた後、 ジェチルエーテルで抽出した。抽出液を合し、水および飽和食塩水で洗浄し、次い で乾燥 (MgSO )、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（1
4
% 酢酸ェチル—へキサン）で精製し、 2— [ (4—クロロフヱ-ル）チオメチル]—1, 4—ジ フルォロベンゼン（6. 41g, 98%)を無色油状物として得た。
[0115] 2) 0°Cにおいて、 2—[ (4 クロ口フエ-ル）チオメチル ]ー1, 4ージフルォロベンゼン（6 • 54g, 24. lmmol)のメタノール（100ml)溶液に H 0 (16. 4ml)、 30%H O (16
2 2 2
. 4ml, 145mmol)、および七モリブデン酸六アンモ-ゥム四水和物（425mg, 0. 3 44mmol)を加え、 1時間攪拌した後、室温で 15時間攪拌した。析出した固体をろ取 し、ろ液を約半量まで濃縮した。得られた水溶液を塩化メチレンで抽出した後、先に 得られた固体を抽出液に溶解し、次いで水、および飽和食塩水で順じ洗浄した。乾 燥 (MgSO )後、濃縮し、得られた残渣をへキサンより再結晶し標記化合物（6. 34g
4
, 87%)を無色針状結晶として得た。
[0116] 方法 3 :4 クロ口ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（19. 0g, 95. 5mmol)のブタノール
(200ml)懸濁液に 2—ブロモメチルー 1, 4—ジフルォロベンゼン（12. 3ml, 95. 5m mol)を加えた後、 5時間加熱還流した。析出した固体をろ取し、塩化メチレンに溶解 した後、飽和食塩水で洗浄し、乾燥 (MgSO )した。濃縮後、得られた固体をへキサ
4
ンより再結晶し標記化合物（12. 3g, 43%)を無色針状結晶として得た。
[0117] 参考例 2 :4— ( クロ口フエ-ルスルホ -ルメチル) _ピリ_ジン [0118] [化 10]
Figure imgf000032_0001
[0119] 4 クロロメチルピリジン塩酸塩（1. 26g, 7. 65mmol)、 4 クロ口ベンゼンスルフィ ン酸ナトリウム（1. 52g, 7. 65mmol)および酢酸カリウム（1. 50g, 15. 3mmol)の 1 プロパノール（50ml)溶液を 70°C加熱下 8時間攪拌した。反応液を室温まで冷却 後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をショートカラム (シリカゲル、酢酸ェチル）に通 し溶出液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに 付し、へキサン:酢酸ェチル（= 2 : 3)溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物 (1. 26g, 62%)を白色固体として得た。
[0120] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4. 29 (2Η, s) , 7. 06 (2Η, d, J = 6. 1Hz) , 7
3
. 47 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 59 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 8. 57 (2H, d, J = 6. 1Hz ) .
MS (m/z)： 268 (M+ +H) .
[0121] 参考例 3： 2-Γ (2. 5—ジフルオロフェニル)ーヒドロキシメチル Ίピリジン
[0122] [化 11]
Figure imgf000032_0002
[0123] 2 ブロモピリジン（572 1, 6mmol)のテトラヒドロフラン（10ml)溶液にアルゴン雰 囲気下、— 78。Cで、 n—ブチルリチウムのへキサン溶液（1. 53M, 3. 92ml, 0. 6mm ol)を滴下し、 30分間攪拌した。この褐色溶液に、 2, 5-ジフルォロベンズアルデヒド (655 1, 6mmol)を滴下して、室温にまで徐々に昇温した。反応液に水を加えた後 、酢酸ェチルにて抽出した。溶媒を乾燥後、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（120mg, 9%)を白色固体として得た。
[0124] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :5.45 (1Η, br), 6.08 (1H, s), 6.87—7.15
3
(3H, m), 7.2-7.3(2H, m), 7.65 (1H, m), 8.56 (1H, m) .
mp:65— 66°C.
[0125] 参考例 4： 2—「クロロー（2.5—ジフルオロフ ニル）メチル Ί—3—メチルピリジン塩酸塩
[0126] [化 12]
Figure imgf000033_0001
[0127] 2—ブロモ—3—メチルピリジン（5 lOmg, 3mmol)のテトラヒドロフラン（2. Oml)溶液 にアルゴン雰囲気、氷冷下、イソプロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液 (1.5ml, 3mmol)を滴下し、室温にて 60分間攪拌した。この褐色溶液に、氷冷下 で 2, 5—ジフルォロベンズアルデヒド（328 1, 3mmol)を滴下して、室温にまで徐々 に昇温した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加えた後、酢酸ェチルにて抽 出した。溶媒を乾燥後、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル =8: Dで精製して、標記化合物を含む混合物を得た。これ に、塩化チォ -ル（2. Oml)およびジメチルホルムアミドを一滴加え、室温にて 14時 間攪拌した。過剰の塩ィ匕チォニルを減圧下留去すると白色沈殿が得られた。これを へキサンおよびジェチルエーテルとトリチュレーシヨンして標記化合物（lOlmg, 12 %)を得た。
[0128] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.37 (3Η, s), 6.95—7.10 (2Η, m), 7.28
3
(1H, s), 7.7-7.8(2H, m), 8.11(1H, d, J = 6.3Hz), 8.72(1H, d, J=4. 9Hz).
mp:118-119°C.
MSm/z:254(M++H).
[0129] 参考例 5： 2-Γ(2.5—ジフルオロフェ-ル 1ーヒ ロキシメチルユー 5—メチルピリジン [0130] [化 13]
Figure imgf000034_0001
[0131] 2 ブロモ—5 メチルピリジン（5 lOmg, 3mmol)のテトラヒドロフラン（2ml)溶液に アルゴン雰囲気、氷冷下、イソプロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液（ 1. 5ml, 3mmol)を滴下し、室温にて 60分間攪拌した。この褐色溶液に、氷冷下で 2, 5—ジフルォロベンズアルデヒド（328 1, 3mmol)を滴下して、室温にまで徐々に 昇温した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加えた後、酢酸ェチルにて抽出 した。溶媒を乾燥後、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ へキサン:酢酸ェチル = 5 : 1)で精製して、標記化合物（130mg, 18%)を油状物質 として得た。
[0132] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 2. 31 (3Η, s) , 5. 38 (1Η, br) , 6. 04 (1H, s
3
) , 6. 83-7. 18 (4H, m) , 7. 44 (1H, dd, J = 2. 0, 8. OHz) , 8. 37 (1H, m) .
MSm/z : 236 (M+ +H) .
[0133] 参考例 6： 2—「（2. 5—ジフルオロフ工ニル)ーヒドロキシメチル Ί 4—メチルピリジン
[0134] [化 14]
Figure imgf000034_0002
[0135] 2—ブロモー 4 メチルピリジン（334 1, 3mmol)のテトラヒドロフラン（2ml)溶液にァ ルゴン雰囲気、氷冷下、イソプロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液（1. 5ml, 3mmol)を滴下し、室温にて 60分間攪拌した。この褐色溶液に、氷冷下で 2, 5—ジフルォ口べンズアルデヒド（328 μ 1, 3mmol)を滴下して、室温にまで徐々に昇 温した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加えた後、酢酸ェチルにて抽出し た。溶媒を乾燥後、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へ キサン：酢酸ェチル = 5： 1)で精製して、標記化合物 (456mg, 65%)を針状晶とし て得た。
[0136] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.30 (3H, s), 5.48 (1H, br— s), 6.02 (1H
3
, s), 6.83-7.13 (5H, m), 8.38 (1H, m) .
mp:105-106°C.
MSm/z:236(M++H).
[0137] 参考例 7： 2—ブロモー 3—メトキシピリジン
[0138] [化 15]
Figure imgf000035_0001
[0139] 窒素雰囲気下、メタノール（10ml)に氷冷下 60%油性水素化ナトリウム（605mg, 15. Immol)をゆっくり加え、 20分後に 2 ブロモ—3—ヒドロキシピリジン（2.5g, 14. 4mmol)のジメチルホルムアミド（20ml)溶液を加えた。混合液カゝら減圧下にメタノー ルを留去して、ヨウ化メチル（0.94ml, 15. Immol)をカ卩えて、 3時間室温にて攪拌 した。反応液を濃縮乾固した後、水（50ml)とエーテル（50ml)を加えた。有機層を 分取して、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで 乾燥、減圧下溶液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 8:1)で精製すると、無色針状晶として標記化合物（1.51g, 56%)を得た。
[0140] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.90 (3Η, s), 7.12 (1Η, m), 7.21 (1H, d
3
d, J=4.8, 8. OHz), 7.97(1H, m) .
mp:34°C.
[0141] 参者例 8： 3—ァリルォキシ 2 ブロモピリジン
[0142] [化 16]
Figure imgf000035_0002
[0143] 2 プロモー 3—メトキシピリジンと同様に合成し、油状物質として標記化合物（2.35g , 76%)を得た。
[0144] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4.62 (2H, m), 5.33 (1H, dd, J=l.2, 10.
3
4Hz), 5.47(1H, dd, J=l.2, 17.6Hz), 6.06 (1H, m), 7.11(1H, dd, J = 1.2Hz, 8. OHz), 7. 18 (1H, dd, J=4.8, 8. OHz), 7.98 (1H, m) .
MSm/z:215(M++H).
[0145] 参考例 9 : 2—「（2.5—ジフルオロフ工ニル)ーヒドロキシメチル Ί— 3—メトキシピリジン
[0146] [化 17]
Figure imgf000036_0001
[0147] 2 ブロモ—3—メトキシピリジン（564mg, 3mmol)のテトラヒドロフラン（2ml)溶液に アルゴン雰囲気、氷冷下、イソプロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液（ 1.5ml, 3mmol)を滴下し、室温にて 60分間攪拌した。この褐色溶液に、氷冷下で 2, 5—ジフルォロベンズアルデヒド（328 1, 3mmol)を滴下して、室温にまで徐々に 昇温した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加えた後、酢酸ェチルにて抽出 した。溶媒を乾燥後、減圧下濃縮して得られた針状晶をへキサンよりトリチユレーショ ンして標記化合物（660mg, 88%)を得た。
[0148] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.71 (3Η, s), 5.56 (1Η, br, J = 6. OHz), 6
3
. 16(1H, d, J = 6. OHz), 6.75—7.00 (3H, m), 7.14(1H, m), 7.26(1H, m), 8. 18 (1H, m).
mp:94-95°C.
MSm/z:252(M++H).
[0149] 参考例 10 : 3—ァリルォキシ 2—「（2.5—ジフルオロフ工ニル)ーヒドロキシメチル Ίピリ ジン [0150] [化 18]
Figure imgf000037_0001
[0151] 参考例 8で得た 3—ァリルォキシ 2 ブロモピリジン（642mg, 3mmol)のテトラヒド 口フラン（2ml)溶液にアルゴン雰囲気、氷冷下、イソプロピルマグネシウムクロリドの テトラヒドロフラン溶液（1.5ml, 3mmol)を滴下し、室温にて 60分間攪拌した。この 褐色溶液に、氷冷下で 2, 5—ジフルォロベンズアルデヒド（328 1, 3mmol)を滴下 して、室温にまで徐々に昇温した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩えた 後、酢酸ェチルにて抽出した。溶媒を乾燥後、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =4: 1)で精製して、標記化合物（375 mg, 45%)を油状物質として得た。
[0152] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4.38 (1Η, m), 4.44 (1H, m), 5.16 (1H,
3
m), 5. 18 (1H, m), 5.61 (1H, br, J = 6.4Hz), 5.78 (1H, m), 6.17(1H, d , J = 6.0Hz), 6.73-6.96 (3H, m), 7. 10(1H, m), 7.22(1H, m), 8.19(1 H, m).
MSm/z:278(M++H).
[0153] 参考例 11： 3-Γ(2.5—ジフルオロフェニル)ーヒドロキシメチル Ίピリジン
[0154] [化 19]
Figure imgf000037_0002
[0155] 3 ブロモピリジン（286 μ 1, 3mmol)のテトラヒドロフラン（2ml)溶液にアルゴン雰 囲気、氷冷下、イソプロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液（1.5ml, 3 mmol)を滴下し、室温にて 60分間攪拌した。この褐色溶液に、氷冷下で 2, 5—ジフ ルォ口べンズアルデヒド（328 μ 1, 3mmol)を滴下して、室温にまで徐々に昇温した 。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加えた後、酢酸ェチルにて抽出した。溶 媒を乾燥後、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン: 酢酸ェチル = 1： 1)で精製して、標記化合物（296mg, 45%)を針状晶として得た。
[0156] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :3.76 (IH, br), 6.10 (IH, s), 6.88—6.98
3
(2H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.70(1H, m), 8.42 (IH, d, J=4.8Hz),
8.53 (IH, m).
mp:79-80°C.
[0157] 参考例 12： 5—「（2.5—ジフルオロフ工ニル)ーヒドロキシメチル Ίピリミジン
[0158] [化 20]
Figure imgf000038_0001
[0159] 参考例 11と同様の方法により、 5 ブロモピリミジンから、標記化合物（117mg, 18
%)を油状物質として得た。
[0160] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :6.12(1Η, s), 6.90—7.02 (2Η, m), 7.26
3
(IH, m), 8.70 (2H, s), 9.04 (IH, s) .
MSm/z： 205 (M+— OH)
[0161] 参者例 13： 2 「（t ブトキシカルボニルォキシ)一（2.5—ジフルオロフェニル）メチル Ί
—1—メチルー 1H—べンゾイミダゾール
[0162] [化 21]
Figure imgf000038_0002
2, 5—ジフルォロベンズアルデヒド（164 ΐ, 1.5mmol)、 1 メチルベンゾイミダゾ ール（132mg, lmmol)、ジー tーブチルジカーボネート（252 1, 1. lmmol)のァセ トニトリル (3ml)溶液を室温下、 20時間攪拌した。生じた沈殿をろ取し、これをへキサ ンからトリチュレーシヨンし標記化合物（310mg, 83%)を白色固体として得た。
[0164] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :1.45 (9Η, s), 3.86 (3Η, s), 6.9—7.0(2H
3
, m), 7.12(1H, s), 7.22—7.35 (3H, m), 7.45 (IH, m), 7.77(1H, d, J =
8. OHz).
mp:163-164°C.
MSm/z:375(M++H).
[0165] 参考例 14： 2 「（t ブトキシカルボニルォキシ)一（2.5—ジフルオロフェニル）メチル Ί
—1ーメチルー 5 クロ口— 1H イミダゾール
[0166] [化 22]
Figure imgf000039_0001
[0167] 2, 5—ジフルォロベンズアルデヒド（327 μ 1, 3mmol)、 5—クロ口— 1ーメチルイミダゾ ール（187/zg, 2mmol)、ジー tーブチルジカーボネート（504 1, 2.2mmol)のァセ トニトリル (6ml)溶液を室温下、 20時間攪拌した。生じた沈殿をろ取し、これをへキサ ンからトリチュレーシヨンし標記化合物 (472mg, 66%)を白色固体として得た。
[0168] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :1.48 (9Η, s), 3.67 (3Η, s), 6.88—7.1(4
3
H, m), 7.39 (IH, m) .
mp:125-126°C.
MSm/z:359(M++H).
[0169] 参考例 15： 2—「（2.5—ジフルオロフ ニル)ーヒドロキシメチル Ίチアゾール [0170] [化 23]
Figure imgf000040_0001
[0171] 2 ブロモチアゾール（180 /zg, 2mmol)のテトラヒドロフラン（10ml)溶液に、— 78 °Cで、 n ブチルリチウムのへキサン溶液（1.57M, 1.40ml, 2.2mmol)を滴下し 10分間攪拌した後に、 2, 5—ジフルォロベンズアルデヒド（238 1, 2.2mmol)をカロ え、攪拌しながら徐々に 0°Cまで昇温した。塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩えて反応を 停止させ、エーテルを加えた。エーテル層を水、飽和食塩水で洗浄した後に、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルク 口マトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)より精製し標記化合物（358mg, 79 %)を油状物質として得た。
[0172] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.77(1Η, d, J=4. OHz), 6.33 (IH, d, J =
3
4. OHz), 6.95-7.10 (2H, m), 7.24(1H, m), 7.34(1H, d, J = 3.6Hz), 7
.75(1H, d, J = 3.6Hz),
MSm/z:228(M++H).
[0173] 参考例 16： 2—「（t ブトキシカルボ二ルォキシ)—（2.5—ジフルオロフ工ニル）メチル Ί
-1- (4—メトキシフエニル）—1H イミダゾール
[0174] [化 24]
Figure imgf000040_0002
[0175] 2, 5—ジフルォロベンズアルデヒド（327 μ 1, 3mmol)、 1— (4ーメトキシフエ-ル)イミ ダゾール（348mg, 2mmol)、ジー tーブチルジカーボネート（504 1, 2.2mmol)の ァセトニトリル (6ml)溶液を室温下、 20時間攪拌した。これを濃縮し、シリカゲルクロ マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5 :1-1:1)により精製し標記化合物（774mg , 93%)を油状物質として得た。
[0176] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.40 (9Η, s), 3.86 (3Η, s), 6.76 (IH, s)
3
, 6.90-7.00 (4H, m), 7.02 (IH, s), 7.11 (IH, s), 7.26 (2H, m), 7.33 ( IH, m) .
MSm/z:417(M++H).
[0177] 参考例 17： 5 クロロー 2 ピ]；ジンチオール
[0178]
Figure imgf000041_0001
[0179] 2, 5—ジクロ口ピリジン（296mg, 2. OOmmol)のエタノール（4ml)溶液にチォ尿素
(152mg, 2. OOmmol)を加えた後、 18時間加熱還流した。反応混合物を室温まで 冷却した後、水酸ィ匕カリウム（198mg, 3. OOmmol)の水（lml)溶液を加え、 3時間 加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、ジクロロメタン〖こて洗 浄した。水層を酢酸にて酸性とした後、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫 酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた固体をジェチルエーテ ルにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（83mg, 0.57mmol, 29%)を黄色粉末として 得た。
[0180] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :7.35 (IH, dd, J = 9.3, 2.4Hz), 7.46 (IH
3
, d, J = 9.3Hz), 7.64(1H, d, J=2.4Hz) .
MSm/z:146(M++H).
[0181] 参考例 18： 5—ジフルオロフェ-ルー 4 ピリ _ジルメタノール [0182] [化 26]
Figure imgf000042_0001
[0183] 1 ブロモ 2, 5—ジフルォロベンゼン（1. 08ml, 9. 60mmol)のテトラヒドロフラン（ 30ml)溶液を 78°Cにて攪拌し、 n ブチルリチウムのへキサン溶液（7. 32ml, 11. 5mmol)を加えた。反応混合物に— 78°Cにて 4—ピリジンカルボキシアルデヒド（0. 7 64ml, 8. OOmmol)のテトラヒドロフラン（10ml)溶液をカ卩え、同温にて 30分間攪拌 した。反応混合物を室温まで昇温後、ジェチルエーテルをカ卩え、飽和重曹水にて洗 浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた 残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。へキサン：酢酸ェチル = 7 : 3 溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄 後、ろ取し、標記化合物（1. 15g, 5. 20mmol, 65%)を白色粉末として得た。
[0184] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4. 25 (1Η, brs) , 6. 09 (1H, s) , 6. 89—7. 0
3
5 (2H, m) , 7. 14-7. 23 (1H, m) , 7. 34 (2H, d, J = 5. 4Hz) , 8. 44 (2H, d, J = 5. 4Hz) .
[0185] 参者例 19：テトラヒドロチォピラン 4 オール
[0186] [化 27]
Figure imgf000042_0002
[0187] テトラヒドロチォピラン 4 オン（5. OOg, 43. Ommol)をメタノール（lOOml)に溶 解し、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（1. 6g, 42. 3mmol)をカ卩えた後、室温に て 14時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた濃縮残渣に水（50ml)を加 え、 1規定塩酸を用いて液性を弱酸性とした後、ジェチルエーテルにて抽出した。抽 出液を、 1規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄後、有機層を無水硫酸マ グネシゥムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して標記化合物 (4. 40g, 37. 2 mmol, 87%)を淡黄褐色固体として得た。
[0188] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :1.47(1Η, brs), 1.64—1.80 (2Η, m), 2.1
3
0-2.24 (2Η, m), 2.55—2.70 (2H, m), 2.73—2.88 (2H, m), 3.60—3.7 5(1H, m).
MSm/z:119(M++H).
[0189] 参考例 20： 5—ジブ口モメチルー 2—（2.5—ジフルォ口べンゾィル）ピリジン（化合物 A) および 5—ブロモメチルー 2—（2.5—ジフルォ口べンゾィル）ピリジン（化合物 B)
[0190] [化 28]
Figure imgf000043_0001
化合物 A 化合物 B
[0191] 参考例 5で得られた 2—[ (2, 5—ジフルオロフェ -ル)ーヒドロキシメチル ]ー5—メチル ピリジン（7.50g, 31.9mmol)の四塩化炭素（100ml)溶液に、加熱還流下、 N—ブ 口モスクシンイミド（17. Og, 95.7mmol)および触媒量の 2, 2，ーァゾビス（2—メチル プロピオ-トリル)を加えて攪拌した。 24時間還流した後に室温まで冷却、生じた沈 殿をろ別した。これをチォ硫酸ナトリウム水溶液に加え、クロ口ホルムで抽出した。溶 液を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧下 濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 10:1 )で精製して標記化合物 A (3.91g, 31%)および標記化合物 B (3.34g, 34%)を 油状物質として得た。
[0192] 化合物 A
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :6.70(1H, s), 7.12(1H, m), 7.24 (IH, m
3
), 7.39(1H, m), 8.12(1H, d, J = 8.4Hz), 8.19(1H, dd, J = 2.0, 8.4Hz ), 8.77(1H, d, J = 2.0Hz).
MSm/z:392(M++H).
[0193] 化合物 B Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4.52 (2H, s), 7.12(1H, m), 7.21 (1H, m
3
), 7.39(1H, m), 7.94(1H, dd, J = 2.0, 8. OHz), 8.08 (1H, d, J = 8. OHz ), 8.67(1H, d, J = 2. OHz).
MSm/z:313(M++H).
[0194] 参考例 21:「6—（2.5—ジフルオロフ工ニルカルボニル）ピリジン 3—ィル Ίメチル =ァ セタート
[0195] [化 29]
Figure imgf000044_0001
[0196] 参考例 5で得られた 2—[ (2, 5—ジフルオロフェ -ル)ーヒドロキシメチル ]ー5 メチル ピリジン（2.64g, 11.2mmol)の四塩化炭素（60ml)溶液に、加熱還流下、 N—ブ 口モスクシンイミド（6. Og, 33.6mmol)および触媒量の 2, 2，ーァゾビス（2 メチル プロピオ-トリル)を加えて攪拌した。 7時間還流した後に室温まで冷却して、チォ硫 酸ナトリウム水溶液に加えた。エーテルで抽出し、溶液を飽水、飽和食塩水で洗浄後 、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧下濃縮して得られた残渣をトルエンに溶解し 、これを再び濃縮した。
得られた残渣を N, N—ジメチルホルムアミド（20ml)に溶解した。これに酢酸ナトリ ゥム（4.59g, 56mmol)を加えて 70°Cで 17時間攪拌した。冷却後、酢酸ェチル（1 00ml)に溶解し、水と飽和食塩水で洗浄した。溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥 した後に溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキ サン:酢酸ェチル =5: 1)で精製して標記化合物（600mg, 18%)を油状物質として 得た。
[0197] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.12(3Η, s), 5.19 (2Η, s), 7.10 (1Η, m
3
), 7.19(1H, m), 7.37(1H, s), 7.88(1H, dd, J = 2.4, 8. OHz), 8.07(1
H, d, J=8. OHz), 8.62(1H, d, J = 2.4Hz) .
MSm/z:292(M++H). [0198] 参考例 22:2—「（2.5—ジフルオロフ工ニル)ーヒドロキシメチル Ί—5—(1.3—ジォキソ ラン 2—ィル）ピリジン
[0199] [化 30]
Figure imgf000045_0001
[0200] 参考例 20で得られた 5 ジブ口モメチルー 2—（2, 5—ジフルォ口べンゾィル）ピリジン
(化合物 Α) (3.91g, lOmmol)のピリジン溶液（60ml)にエチレングリコール（6.2g , lOOmmol)を加えて 90°Cで加熱しながら 17時間攪拌した。溶液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をエーテル（200ml)に溶解した。これを水、飽和重曹水、飽和食塩水 で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を減圧下濃縮して残渣を得、こ れをエタノール（60ml)に溶解した。これに水素化ホウ素ナトリウム（190mg, 5mmol )を氷冷下加えて、室温にて 1時間攪拌した。水を加えた後に、酢酸ェチルにて抽出 、溶液を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を減圧 下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 5： 1—1:1)で精製して標記化合物（1.52g, 52%)を油状物質として得た。
[0201] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4.0—4.2(4Η, m), 5.84 (1Η, s), 6.10(1
3
H, s), 6.91 (1H, m), 6.99(1H, m), 7.09(1H, m), 7.26 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 2.0, 8. OHz), 8.64(1H, d, J = 2. OHz) .
MSm/z:294(M++H).
[0202] 参考例 23： 3 クロロー 4一「1^ 5—ジフルオロフ工ニル)ーヒドロキシメチル Ίピリジン
[0203] [化 31]
Figure imgf000045_0002
[0204] ジイソプロピルアミン（1.4ml, lOmmol)のテトラヒドロフラン溶液（14ml)に、 n—ブ チルリチウム（6.3ml, 1.59Mへキサン溶液）を- 78°Cでカ卩えて 10分間攪拌した後 に 3—クロ口ピリジン（1. 13g, lOmmol)を加えた。 30分間後に 2, 5—ジフルォロベン ズアルデヒド（1. 09ml, lOmmol)をカ卩えて、徐々に 0°Cまで昇温して、さらに 10分 間攪拌した。塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加えたのちに、酢酸ェチル (80ml)で希釈し た。有機層を取り、飽和食塩水で洗浄した後に乾燥した。ろ過して溶液を減圧下濃 縮して得られた沈殿をエタノールでトリチュレーシヨンして、標記化合物（1. 33g, 52 %)を得た。
[0205] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4. 87 (1Η, br) , 6. 26 (1Η, s) , 6. 90—7. 02
3
(3H, m) , 7. 58 (1H, d, J=4. 8Hz) , 8. 47 (1H, s) , 8. 48 (1H, d, J=4. 8Hz ) .
mp : 169-170°C.
MSm/z : 255 (M+) .
[0206] 参者例 24： 2. 5—ジクロロー 4—「（2. 5—ジフルオロフェ -ル)ーヒドロキシメチル Ίピリジ [0207] [化 32]
Figure imgf000046_0001
[0208] ジイソプロピルアミン（1. 4ml, lOmmol)のテトラヒドロフラン溶液（14ml)に、 n—ブ チルリチウム（6. 3ml, 1. 59Mへキサン溶液）を- 78°Cでカ卩えて 10分間攪拌した後 に 2, 5—ジクロロピリジン（1. 48g, lOmmol)をカ卩えた。 30分間後に 2, 5—ジフルォ 口べンズアルデヒド（1. 09ml, lOmmol)を加えて、徐々に 0°Cまで昇温して、さらに 10分間攪拌した。塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩えたのちに、酢酸ェチル（80ml)で 希釈した。有機層を取り、飽和食塩水で洗浄した後に乾燥した。ろ過して溶液を減圧 下濃縮して得られた沈殿をエタノールでトリチュレーシヨンして、標記化合物（1. 93g , 67%)を得た。
[0209] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 2. 64 (1Η, d, J=4. OHz) , 6. 28 (1H, d, J =
3
4. OHz) , 6. 89 (1H, m) , 7. 02 (2H, m) , 7. 64 (1H, s) , 8. 30 (1H, s) . mp : 160-161°C.
MSm/z : 289 (M+) .
[0210] 参考例 25 : (3. 6—ジクロ口ピリジン 2 ィル）（ピリジン 4 ィル）メタノール
[0211] [化 33]
Figure imgf000047_0001
[0212] — 78°C攪拌下、 2, 5—ジクロ口ピリジン（1. 02g, 6. 89mmol)のエーテル（20ml) 溶液に t ブチルリチウム（1. 51Mペンタン溶液: 4. 6ml)を滴下した。— 78°Cにて 2 時間攪拌後、反応液にピリジン 4 カルバルデヒド（0. 65ml, 6. 89mmol)をカロえ た。 78°Cにて 1時間攪拌後、反応液に水を加え、室温まで昇温した。混合液を塩化 メチレンにて抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。 得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール:塩化メチ レン（= 1： 50)の溶出液より得た分画を減圧濃縮した。得られた固体をエーテルにて 洗浄後、ろ取し、標記化合物（819mg, 3. 21mmol, 47%)を白色粉末として得た。
[0213] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4. 64 (1Η, brd, J = 6. 3Hz) , 6. 00 (1H, brd
3
, J = 6. 3Hz) , 7. 27 (1H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 31 (2H, d, J = 5. 8Hz) , 7. 67 (1 H, d, J=8. 6Hz) , 8. 57 (2H, d, J = 5. 8Hz) .
MS (m/z) : 254 (M+) .
[0214] 参考例 26：ジチォ炭酸 S - クロロー 3 ピ]；ジノレ) _0—ェチノレ
[0215] [化 34]
Figure imgf000047_0002
5 アミノー 2 クロ口ピリジン（643mg, 3. OOmmol)を 1規定塩酸（10ml)に溶解し 、—5°Cにて亜硝酸ナトリウム（207mg, 3. OOmmol)の水（lml)溶液を滴下した。反 応混合物を 60°Cにて 30分間攪拌した後、同温にてジチォ炭酸 O ェチルカリウム (4 81mg, 3. OOmmol)の水（lml)溶液を滴下した。反応混合物を 80°Cにて 1時間攪 拌した後、室温まで冷却し、酢酸ェチルを加え、飽和重曹水にて洗浄した。有機層を 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッ シュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン：酢酸ェチル =49: 1溶出部 より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（148mg, 0.63mmol, 21%)を黄色油状 物質として得た。
[0217] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.37 (3Η, t, J=7.1Hz), 4.63 (2H, t, J =
3
7. 1Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.76 (1H, dd, J = 8.3, 2.4Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.4Hz).
MSm/z:234(M++H).
[0218] 参考例 27:丄 6-ジクロロ一 5—フルォロピリジン一 3-ィル）メタノール
[0219] [化 35]
Figure imgf000048_0001
[0220] 2, 6—ジクロ口— 5—フルォロニコチン酸（2.76g, 13. lmmol)とトリエチルァミン（1 .92ml, 13.8mmol)のトルエン（60ml)溶液に、氷冷下、クロ口ギ酸ェチル（1.32 ml, 13.8mmol)を加えた。室温にて 1時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し た。
残渣をテトラヒドロフラン（30ml)に溶解し、— 78°Cにて、水素化アルミニウムリチウム (524mg, 13.8mmol)のテトラヒドロフラン（20ml)懸濁液に滴下した。反応混合物 を 0°Cまで昇温し、 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液（3.25ml)を滴下した。析出物をセ ライトにてろ去後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマト グラフィ一に付し、へキサン:酢酸ェチル =9: 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物（1.93g, 9.85mmol, 75%)を橙色固体として得た。
[0221] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.18 (1Η, brs), 4.77 (2H, s), 7.77(1H,
3
d, J = 7.8Hz).
mp:65— 67°C.
[0222] 参考例 28： 3— (ίーブチルジフエ-ルシ JJルォキシメチル _)ー5—フルォロピリジ [0223] [化 36]
Figure imgf000049_0001
[0224] 参考例 27で得た（2, 6—ジクロロ— 5—フルォロピリジン 3 ィル)メタノール（18. 9g , 96. 2mmol)とトリエチルァミン（32. 2ml, 23 lmmol)のエタノール（650ml)溶液 に 10%パラジウム炭素触媒 (3. 20g)を加え、水素雰囲気下 7時間攪拌した。触媒を セライトにてろ去後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水を加えクロロホ ルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃 縮した。
得られた残渣をジクロロメタン（600ml)に溶解し、トリェチルァミン（14. 8ml, 106 mmol)、 t ブチルクロロジフエ-ルシラン（25. Oml, 96. 3mmol)、次いで 4—ジメチ ルァミノピリジン（1. 18g, 9. 63mmol)をカ卩え、室温にて 14時間攪拌した。反応混 合物を飽和重曹水にて洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、ろ過し、ろ 液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、へ キサン:酢酸ェチル = 19 : 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（30. Og , 81. 9mmol, 85%)を無色油状物質として得た。
[0225] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 10 (9Η, s) , 4. 78 (2Η, s) , 7. 36—7. 49 (
3
7H, m) , 7. 63-7. 70 (4H, m) , 8. 32 (1H, s) , 8. 36 (1H, d, J = 2. 4Hz) . MSm/z : 366 (M+ +H) .
[0226] 参者例 29：「5—(t—ブチルジフエニルシリルォキシメチル )ー3 フルォロピリジン 2—
ル 5—ジフルオロフェ -ル)メタノーノレ [0227] [化 37]
Figure imgf000050_0001
[0228] ジェチルエーテル (250ml)に—78°Cにて n ブチルリチウムのへキサン溶液（30.
Oml, 46. 8mmol)、次いで、 N, N, Ν' , Ν，ーテトラメチルエチレンジァミン（7. 06m 1, 46. 8mmol)を加えた。反応混合物を 20°Cにて 30分間攪拌した後、— 78°Cまで 冷却し、 3— (t—ブチルジフエ-ルシリルォキシメチル )—5 フルォロピリジン（15. 5g, 42. 5mmol)のジェチルエーテル（50ml)溶液をカ卩えた。同温にて 30分間攪拌した 後、 2, 5—ジフルォロベンズアルデヒド（6. 04g, 42. 5mmol)をカ卩ぇ 2時間攪拌した 。反応混合物に水、次いで飽和重曹水を加えた後、ジェチルエーテルにて抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣 をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1溶出部 より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（17. Og, 33. 5mmol, 79%)を無色油状 物質として得た。
[0229] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 10 (9Η, s) , 4. 78 (2Η, s) , 5. 12 (1H, d,
3
J = 6. 6Hz) , 6. 22 (1H, d, J = 6. 6Hz) , 6. 87—7. 04 (3H, m) , 7. 33—7. 48 (
7H, m) , 7. 61-7. 70 (4H, m) , 8. 32 (1H, s) .
MSm/z : 508 (M+ +H) .
[0230] 参考例 30 : (2. 5—ジフルオロフェニル）（3 フルオロー 5—ヒドロキシメチルピリジン 2 ィル）メタノーノレ
[0231] [化 38]
Figure imgf000050_0002
[5 (tーブチルジフエ-ルシリルォキシメチル)ー3 フルォロピリジン 2 ィル」（2, -ジフルオロフェ -ル）メタノール（853mg, 1. 68mmol)のテトラヒドロフラン（7ml) 溶液にフッ化テトラブチルアンモ-ゥムのテトラヒドロフラン溶液（1. 04ml, 1. 04mm ol)を加え、室温にて 5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、得られた残渣を酢 酸ェチルに溶解し飽和重曹水にて洗净した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥 し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフ ィ一に付し、へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化 合物（413mg, 1. 53mmol, 91%)を白色固体として得た。
[0233] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 91 (1Η, t, J= 5. 4Hz) , 4. 79 (2H, d, J =
3
5. 4Hz) , 5. 16 (1H, d, J = 6. 6Hz) , 6. 23 (1H, d, J = 6. 6Hz) , 6. 75—7. 04 (3H, m) , 7. 46 (1H, d, J = 9. 8Hz) , 8. 41 (1H, s) .
mp : 94-96°C.
MSm/z : 270 (M+ +H) .
[0234] 参者例 31 : 6— (2. 5—ジフルオロフェ -ル）ヒドロキシメチルー 5 フルォロニコチンアミ H
[0235] [化 39]
Figure imgf000051_0001
[0236] 参考例 30で得た（2, 5—ジフルオロフェ -ル）（3 フルオロー 5—ヒドロキシメチルピリ ジン 2 ィル)メタノール（406mg, 1. 5 lmmol)のアセトン（9ml)溶液に過マンガン 酸カリウム（795mg, 7. 03mmol)の水（9ml)溶液をカロえ、 4時間過熱還流した。析 出物をセライトにてろ去、ろ液を 1規定塩酸にて酸性とした後、ジクロロメタンにて抽出 した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られ た残渣をへキサンおよびジクロロメタンの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、白色固体（3 67mg)を得た。
得られた固体（240mg)の N, N—ジメチルホルムアミド（8ml)溶液に、 1H—べンゾト リアゾールー 1ーィルォキシトリピロリジノホスホ-ゥム=へキサフルォロホスフアート（66 6mg, 1. 28mmol)、ベンゾ卜!;ァゾール— 1—オール（173mg, 1. 28mmol)、N—ェ チルジイソプロピルアミン（0. 595ml, 3. 41mmol)、および塩化アンモ-ゥム（91m g, 1. 71mmol)を加え室温にて 9時間攪拌した。反応混合物に酢酸ェチルを加え、 飽和塩化アンモニゥム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄後、有機層を 無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシ ュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、へキサン:酢酸ェチル = 1 :4溶出部より得た分 画を減圧濃縮した。
得られた残渣をエタノール (8ml)に溶解し、 0°Cにて水素化ホウ素ナトリウム（30mg , 0. 79mmol)を加えた。反応混合物を室温にて 1時間攪拌した後、水を加え、ジク ロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧 濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。酢酸ェチル 溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（118mg, 0. 42mmol, 42%)を白 色固体として得た。
[0237] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4. 97 (1Η, d, J = 6. 6Hz) , 6. 27 (1Η, d, J =
3
6. 6Hz) , 6. 91-7. 06 (3Η, m) , 7. 87 (1Η, dd, J = 9. 4, 1. 6Hz) , 8. 81 (1H , s) .
mp : 162-164°C.
MSm/z : 283 (M+ +H) .
[0238] 参者例 32 : 2—「（2. 5—ジフルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル Ί— 6— (1. 3—ジォキソラ ン— 2—ィル）ピリジン
[0239] [化 40]
Figure imgf000052_0001
[0240] アルゴン雰囲気下、 2—ブロモー 6— (1, 3—ジォキソラン 2 ィル）ピリジン（2. 7ml, 24. 8mmol)のテトラヒドロフラン（20ml)溶液に、氷冷下イソプロピルマグネシウムク ロリドのテトラヒドロフラン溶液（2. OM, 12. 4ml, 24. 8mmol)を滴下し、室温にて 3 時間攪拌した。この褐色溶液に、氷冷下 2, 5—ジフルォロベンズアルデヒド（2. 7ml, 24. 8mmol)を滴下して、室温まで徐々に昇温して 16時間攪拌した。反応液に飽和 塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩えた後、酢酸ェチルにて抽出して、水、飽和食塩水で 順じ洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン:酢酸ェチル =4: 1溶 出部より得た分画を減圧濃縮して、標記化合物（2.90g, 9.89mmol, 40%)を無 色油状物質として得た。
[0241] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4.09—4.21 (4Η, m), 5.43 (1Η, d, J=4.4
3
Hz), 5.90(1H, s), 6.11(1H, d, J=4.4Hz), 6.87—6.95(1H, m), 6.99
-7.05 (1H, m), 7. 10—7.15 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.48(1
H, d, J=7.8Hz), 7.72(1H, t, J = 7.8Hz) .
MSm/z:294(M++H).
[0242] 参者例 33： 1一「3 (tーブチルジメチルシリルォキシ）プロピル Ίピぺリジン 2 オン
[0243] [化 41]
Figure imgf000053_0001
[0244] 0°Cにおいて、ピぺリジン 2 オン（5.00g, 50.5mmol)のテトラヒドロフラン溶液（ 200ml)に、水素ィ匕ナトリウム（60%油' 14, 2.22g, 55.6mmol)をゆっくりカロ免た後 、室温で 3時間攪拌した。反応液に（3—ブロモプロボキシ) t プチルジメチルシラン (14. lml, 60.6mmol)、および N, N—ジメチルホルムアミド（20ml)を加えた後、 室温で 4日間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 水、および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン:酢酸ェチル =2: 1溶出部よ り得た分画を濃縮し、標記化合物（6.44g, 23.8mmol, 47%)を無色油状物質と して得た。
[0245] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :0.05 (6Η, s), 0.89 (9Η, s), 1.74—1.85 (
3
6H, m), 2.36 (2H, t, J=6.0Hz), 3.27—3.32 (2H, m), 3.39—3.43 (2H , m), 3.65 (2H, t, J = 6.3Hz) .
MSm/z:272(M++H).
[0246] 参考例 34： 3—ブロモー 1ー〖3 し tーブチルジメチルシ ルォキシ_)プロピル Ίピぺリ_ジン 2—オン
[0247] [化 42]
Figure imgf000054_0001
[0248] アルゴン雰囲気下、 78°Cにお 、て l—[3—(t—ブチルジメチルシリルォキシ）プロ ピル]ピぺリジン— 2 オン（542mg, 2. OOmmol)のテトラヒドロフラン溶液（5ml)に t ーブチルリチウム（1. 50Mペンタン溶液、 1. 40ml, 2. lOmmol)を滴下した後、— 7 8°Cで 15分間攪拌した。反応液にテトラプチルアンモ-ゥムトリブロミド（1. 16g, 2. 4 Ommol)のテトラヒドロフラン溶液 (5ml)をカ卩えた後、 3時間攪拌しながら 40°Cまで 徐々に昇温した。 - 40°Cで反応液に水を加えた後、室温まで昇温した。得られた混 合物を酢酸ェチルで抽出後、抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、へキサン:酢酸ェチル = 2 : 3溶出部より得た分画を濃縮し、標記化合物 (72. 8mg, 0. 208mmol, 10%)を無色油状物質として得た。
[0249] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 0. 05 (6Η, s) , 0. 89 (9Η, s) , 1. 74—1. 88 (
3
3H, m) , 2. 18-2. 32 (3H, m) , 3. 28—3. 48 (4H, m) , 3. 65 (2H, t, J = 6. 1 Hz) , 4. 53-4. 57 (1H, m) .
MSm/z : 350 (M+ +H) .
[0250] 実施例 1 : 2—「「（4 クロ口フ ニル)スルホニル Ί (シクロへキシル）メチル Ί—1. 4ージフ ノレ才ロベンゼン
[0251] [化 43]
Figure imgf000054_0002
参考例 1で得た 2— [ (4 クロ口フエ-ル）スルホ-ルメチル ]ー1, 4ージフルォロベン ゼン（240mg, 0. 793mmol)を卜ルェン（20ml)に溶解し、シクロへキサノール（0. 1 lml, 1. Ommol)およびシァノメチレントリー n ブチルホスホラン（250mg, 1. Omm ol)を加えた後、アルゴン雰囲気下、 14時間加熱還流した。反応液を放冷後、シクロ へキサノール（0.22ml, 2. lmmol)およびシァノメチレントリー n ブチルホスホラン（ 500mg, 2.08mmol)を加えた後、アルゴン雰囲気下、 14時間加熱還流した。反応 液を放冷後、減圧濃縮して得た残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン:酢 酸ェチル =30:1)にて精製し、白色固体を得た。得られた白色固体をへキサンにて 洗浄し、標記化合物（188mg, 62%)を白色粉末として得た。
[0253] 融点： 107— 109°C.
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :0.92—1.08 (1H, m), 1.08—1.22(1H, m
3
), 1.22-1.50 (3H, m), 1.60—1.75 (3H, m), 1.75—1.88(1H, m), 2.37 (1H, brd, J=12.5Hz), 2.48—2.62(1H, m), 4.44 (1H, d, J = 7.6Hz), 6 .68-6.80 (1H, m), 6.86—6.95 (1H, m), 7.30 (2H, dm, J = 8.6Hz), 7. 38-7.52 (1H, m), 7.49 (2H, dm, J = 8.6Hz) .
元素分析： C H C1F O S:理論値： C59.29;H4.98;C19.21;F9.87;S8.33
19 19 2 2
.実測値： C59.11;H4.93;C19.18;F9.82;S8.49.
[0254] 実施例 2： 4—「（4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（シクロペンチル）メチル 1ピリジン
[0255] [化 44]
Figure imgf000055_0001
[0256] 参考例 2で得た 4 (4 クロ口フエ-ルスルホ -ルメチル）ピリジン（70mg, 0.261m mol)、シクロペンタノール（49/zl, 0.538mmol)およびシァノメチレントリー n—ブチ ルホスホラン（129mg, 0.538mol)のトルエン（5ml)溶液をアルゴン雰囲気下、 3日 間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液にシクロペンタノール (49 1, 0.538m mol)およびシァノメチレントリー n ブチルホスホラン（129mg, 0.538mol)を加え、 さらにアルゴン雰囲気下、 22時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液を減圧濃 縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサ ン:酢酸ェチル（ = 2:1)溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（77mg, 88 %)を白色固体として得た。得られた固体をへキサン エーテルにて洗浄し、ろ過後、 標記化合物を白色粉末として得た。
[0257] 融点： 133— 135°C.
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :0.92—1.08 (1H, m), 1.44—1.83 (6H, m
3
), 2.33-2.45 (1H, m), 2.78—2.90 (1H, m), 3.88 (1H, d, J=10.3Hz), 7.03 (2H, d, J = 5.1Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.6H z), 8.46 (2H, d, J = 5.6Hz) .
元素分析： C H C1NO S:理論値： C60.80;H5.40;C110.56;N4.17;S9.5
17 18 2
5.実測値： C60.76;H5.44;C110.68;N4.20;S9.61.
[0258] 実施例 3 :4—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（テトラヒドロピラン 4 ィル）メチル Ίピリ ジン
[0259] [化 45]
Figure imgf000056_0001
[0260] 参考例 2で得た 4 (4 クロ口フエ-ルスルホ -ルメチル）ピリジン（70mg, 0.261m mol)、テトラヒドロピラン 4 オール（51 /zl, 0.538mmol)およびシァノメチレントリ n ブチルホスホラン（129mg, 0.538mol)のトルエン（5ml)溶液をアルゴン雰囲 気下、 3日間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液にテトラヒドロピラン 4 オール (51 1, 0.538mmol)およびシァノメチレントリー n ブチルホスホラン（129mg, 0. 538mol)を加え、さらにアルゴン雰囲気下、 22時間加熱還流した。室温まで冷却後 、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付し、へキサン:酢酸ェチル（ = 1:2)溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化 合物（65mg, 71%)を白色固体として得た。得られた固体をへキサン エーテルにて 洗浄し、ろ過後、標記化合物を白色粉末として得た。
[0261] 融点： 208— 209°C.
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.22—1.42 (2H, m), 1.60—1.75(1H, m
3
), 2.30-2.40(1H, m), 2.78—3.01 (1H, m), 3.41 (1H, td, J=ll.7, 2. 4Hz), 3.51 (1H, td, J=ll.9, 2. OHz), 3.80—3.93(1H, m), 3.87(1H, d, J = 8.6Hz), 3.98-4.06 (1H, m), 7.00—7.12(2H, m), 7.30 (2H, d, J =8.8Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.6Hz), 8.47 (2H, d, J = 5.4Hz) .
MS (m/z)： 352 (M+ +H) .
[0262] 実施例 4： 4一「（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）（4 クロ口フエニルスルホニル）メチ ル Ίピリジン
[0263] [化 46]
Figure imgf000057_0001
[0264] 参考例 2で得た 4 (4 クロ口フエ-ルスルホ -ルメチル）ピリジン（70mg, 0.261m mol)、 1 ベンジルピペリジン 4 オール（103mg, 0.538mmol)およびシァノメチ レントリー n ブチルホスホラン（129mg, 0.538mol)のトルエン（5ml)溶液をァルゴ ン雰囲気下、 3日間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液に 1 ベンジルピベリジ ンー 4 オール（103mg, 0.538mmol)およびシァノメチレントリー n ブチルホスホラ ン（129mg, 0.538mol)をカロ免、さらにァノレゴン雰囲気下、 22時間カロ熱還流した。 室温まで冷却後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、メタノール：塩化メチレン（ = 1:10)溶出液より得た分画 を減圧濃縮した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水 Zァセトニトリル Zギ 酸の混合溶媒系を使用）にて精製し、標記化合物 (40mg, 35%)をアモルファス状 物質として得た。
[0265] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.21—1.37 (2Η, m), 1.49—1.70(1Η, m ), 1.92-2.01 (IH, m), 2.03—2.14 (IH, m), 2.25—2.35 (IH, m), 2.52 -2.65 (IH, m), 2.79—2.85 (IH, m), 2.90—3.00 (IH, m), 3.47 (2H, s) , 3.86 (IH, d, J = 8.1Hz), 7.02—7. 12(2H, m), 7.20—7.38 (7H, m), 7. 43 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.45 (2H, d, J = 5.4Hz) .
HRMS(FAB)： C H O N C1S(M+ + H)として
24 26 2 2
理論値： 441.1404.実測値：441. 1387
[0266] 実施例 5： 4一「（4 クロ口フエニルスルホニル）（ 1ーメチルビペリジン 4 ィル）メチル Ί ピ 2ジン
[0267] [化 47]
Figure imgf000058_0001
[0268] 参考例 2で得た 4 (4 クロ口フエ-ルスルホ -ルメチル）ピリジン（70mg, 0.261m mol)、 1ーメチノレビペリジンー4一才一ノレ（62 1, 0.538mmol)およびシァノメチレン トリー n ブチルホスホラン（62 μ 1, 0.538mol)のトルエン（5ml)溶液をアルゴン雰囲 気下、 3日間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液に 1 -メチルビペリジン - 4 -才 ール（62 1, 0.538mmol)およびシァノメチレントリー n ブチルホスホラン（129mg , 0.538mol)をカ卩え、さらにアルゴン雰囲気下、 22時間加熱還流した。室温まで冷 却後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに 付し、メタノール：塩化メチレン（ = 1： 50)溶出液より得た分画を減圧濃縮した。得ら れた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水 Zァセトニトリル Zギ酸の混合溶媒系を使 用）にて精製し、標記化合物（31mg, 33%)を白色固体として得た。得られた固体を へキサン エーテルにて洗净し、ろ過後、標記化合物を白色粉末として得た。
[0269] 融点： 176— 177°C.
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.22—1.38 (2H, m), 1.50—1.68 (IH, m
3
), 1.88-1.99 (IH, m), 2.00—2.10 (IH, m), 2.25 (3H, s), 2.30—2.40 (1H, m), 2.50-2.63 (1H, m), 2.74—2.83 (1H, m), 2.89—2.95 (1H, m ), 3.86(1H, d, J = 8.3Hz), 7.08 (2H, d, J=4.6Hz), 7.30 (2H, d, J = 8. 6Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.6Hz), 8.46 (2H, d, J = 5.6Hz) .
元素分析： C H C1N O S:理論値： C59.25;H5.80;C19.72;N7.68;S8.7
18 21 2 2
9.実測値： C59.00;H5.76;C19.75;N7.61;S8.77.
[0270] 実施例 6： 2—「「（4 クロ口フエニル）チォ Ί— (2.5—ジフルオロフ工ニル）メチル Ίピリジ
[0271] [化 48]
Figure imgf000059_0001
[0272] 参考例 3で得た 2— [ (2, 5—ジフルオロフェ -ル)ーヒドロキシメチル」ピリジン（88mg , 0.40mmol)を塩化チォ -ル（2. Oml)に溶解した後に、触媒量のジメチルホルム アミドを加え 15時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にジォキサンを加えてさ らに濃縮した。この残渣をジメチルホルムアミド（5ml)に溶解し、 4 クロ口ベンゼンチ オール（79mg, 0.55mmol)と炭酸カリウム（226mg, 1.64mmol)を窒素雰囲気 下カロえて 50°Cで 1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後に、ジェチルエーテル（5 Oml)をカ卩え、これを水と飽和食塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 10： 1 )に付し、標記化合物（128mg, 92%)を油状物質として得た。
[0273] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :5.89 (1Η, s), 6.80—7.27 (7H, m), 7.38
3
(1H, d, J = 7.6Hz), 7.48 (1H, m), 7.65 (1H, m), 8.63 (1H, m) .
MSm/z:348(M++H).
[0274] 実施例 7： 2—「「（4 クロ口フエニル）チォ Ί— (2.5—ジフルオロフェニル）メチル Ί—3—メ チルピリジン [0275] [化 49]
Figure imgf000060_0001
[0276] 参考例 4で得た 2— [クロ口—（2, 5—ジフルオロフェ -ル)メチル ]—3 メチルピリジン 塩酸塩（94mg, 0. 32mmol)のジメチルホルムアミド（5ml)溶液に、 4 クロ口べンゼ ンチオール（70mg, 0. 49mmol)と炭酸カリウム（265mg, 1. 92mmol)を窒素雰 囲気下カ卩えて 50°Cで 1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後に、ジェチルエーテ ル（50ml)をカ卩え、これを水と飽和食塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾 燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 10： 1)に付し、標記化合物（103mg, 89%)を油状物質として得た。
[0277] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 2. 21 (3Η, s) , 5. 87 (1Η, s) , 6. 77 (1Η, m
3
) , 7. 00-7. 19 (5Η, m) , 7. 36 (1H, m) , 7. 45 (1H, m) , 8. 45 (1H, dd, J= l . 2, 4. 8Hz) .
MSm/z : 362 (M+ +H) .
[0278] 実施例 8： 2—「「（4 クロ口フエニル）チォ Ί—(2. 5—ジフルオロフェニル）メチル Ί 4ーメ
ルビリジン
[0279] [化 50]
Figure imgf000060_0002
[0280] 参考例 6で得た 2— [ (2, 5—ジフルオロフェ -ル)ーヒドロキシメチル」 4 メチルピリ ジン（235mg, 0. 53mmol)を塩化チォ -ル（2. Oml)に溶解した後に、触媒量のジ メチルホルムアミドを加え 16時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にジォキサ ンを加えてさらに濃縮した。この残渣をジメチルホルムアミド（10ml)に溶解し、 4 クロ 口ベンゼンチオール（217mg, 1.5mmol)と炭酸カリウム（828mg, 6. Ommol)を 窒素雰囲気下加えて 50°Cで 1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後に、ジェチ ルエーテル（50ml)を加え、これを水と飽和食塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン:酢酸 ェチル = 10:1)に付し、標記化合物（290mg, 80%)を油状物質として得た。
[0281] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :2.31 (3Η, s), 5.82 (1Η, s), 6.80—7.0(3
3
H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.16 (1H, m), 7.21 (2H, d, J = 8.8Hz)
, 7.45 (1H, m), 8.45 (1H, d, J = 5.6Hz) .
MSm/z:362(M++H).
[0282] 実施例 9： 2—「「（4 クロ口フエニル）チォ Ί—(2.5—ジフルオロフ工ニル）メチル Ί—3—メ トキシピリジン
[0283] [化 51]
Figure imgf000061_0001
[0284] 参考例 9で得た 2— [ (2, 5—ジフルオロフェ -ル)ーヒドロキシメチル」ー3—メトキシピリ ジン（251mg, 1. Ommol)を塩化チォ -ル（2. Oml)に溶解した後に、触媒量のジメ チルホルムアミドを加え 16時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にジォキサ ンを加えてさらに濃縮した。この残渣をジメチルホルムアミド（10ml)に溶解し、 4 クロ 口ベンゼンチオール（289mg, 2. Ommol)と炭酸カリウム（1.10g, 8. Ommol)を窒 素雰囲気下加えて 50°Cで 1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後に、ジェチルェ 一テル（50ml)をカ卩え、これを水と飽和食塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシウム で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチ ル= 10:1)に付し、標記化合物（256mg, 58%)を油状物質として得た。
[0285] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :3.77 (3Η, s), 6.25 (1Η, s), 6.82 (2H, m
3
), 7.15 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.10—7.20 (2H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.8Hz ), 7.52(1H, m), 8.24(1H, m) . MSm/z:378(M++H).
[0286] 実施例 10： 3—ァリルォキシ—2—「「（4 クロ口フエニル）チォ Ί— (2.5—ジフルオロフェ ニル）メチル Ίピリジン
[0287] [化 52]
Figure imgf000062_0001
[0288] 参考例 10で得た 3—ァリルォキシ 2— [ (2, 5—ジフルオロフェ -ル)ーヒドロキシメチ ル]ピリジン（370mg, 1.33mmol)を塩ィ匕チォ-ル（2. Oml)に溶解した後に、触媒 量のジメチルホルムアミドを加え 16時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にジ ォキサンを加えてさらに濃縮した。この残渣をジメチルホルムアミド（10ml)に溶解し、 4—クロ口ベンゼンチオール（217mg, 1.5mmol)と炭酸カリウム（828mg, 6. Omm ol)を窒素雰囲気下加えて 50°Cで 1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後に、ジ ェチルエーテル（50ml)を加え、これを水と飽和食塩水で洗った。有機層を硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 10:1)に付し、標記化合物（256mg, 68%)を油状物質として得た。
[0289] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4.46 (2Η, m), 5.24 (1Η, d, J=10.6Hz),
3
5.28 (1H, d, J=17.2Hz), 5.90(1H, m), 6.29(1H, d, J=l.2Hz), 6.82 (2H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.06—7.20 (2H, m), 7.24 (2H, d, J =8.4Hz), 7.50 (1H, m), 8.24 (1H, m) .
MSm/z： 404 (M+ +H) .
[0290] 実施例 11 :3—「「（4ークロロフヱニル）チォ Ί一（2.5—ジフルオロフヱニル）メチル Ίピリ ジン [0291] [化 53]
Figure imgf000063_0001
[0292] 参考例 11で得た 3— [ (2, 5—ジフルオロフェ -ル)ーヒドロキシメチル]ピリジン（87m g, 0. 39mmol)を塩化チォ -ル（1. Oml)に溶解した後に、触媒量のジメチルホル ムアミドを加え 14時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にジォキサンを加えて さらに濃縮した。この残渣をジメチルホルムアミド（5ml)に溶解し、 4 クロ口ベンゼン チオール（84mg, 0. 58mmol)と炭酸カリウム（323mg, 2. 34mmol)を窒素雰囲 気下カ卩えて 50°Cで 1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後に、ジェチルエーテル (50ml)をカ卩え、これを水と飽和食塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥 し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)に付し、標記化合物（131mg, 96%)を油状物質として得た。
[0293] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 5. 73 (1Η, s) , 6. 84—6. 96 (2Η, m) , 7. 18
3
(2Η, m) , 7. 19 (2H, m) , 7. 15—7. 22 (2H, m) , 7. 71 (1H, m) , 8. 49 (1H, dd, J= l. 6, 4. 8Hz) , 8. 58 (1H, d, J = 2. OHz) .
MSm/z : 348 (M+ +H) .
[0294] 実施例 12： 5—「「（4 クロ口フエニル）チォ Ί—(2. 5—ジフルオロフェニル）メチル，ピリ
ジン
[0295] [化 54]
Figure imgf000063_0002
参考例 12で得た 5— [ (2, 5—ジフルオロフヱ-ル)ーヒドロキシメチル]ピリミジン（ 11 lmg, 0. 5mmol)を塩化チォ -ル（1. Oml)に溶解した後に、触媒量のジメチルホ ルムアミドを加え 16時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にジォキサンを加え てさらに濃縮した。この残渣をジメチルホルムアミド（5ml)に溶解し、 4—クロ口べンゼ ンチオール（108mg, 0.75mmol)と炭酸カリウム（414mg, 3. Ommol)を窒素雰 囲気下カ卩えて 50°Cで 1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後に、ジェチルエーテ ル（50ml)をカ卩え、これを水と飽和食塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾 燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 4:1)に付し、標記化合物と未同定化合物の混合物（202mg)を油状物質として得た
[0297] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :5.66 (1Η, s), 6.96 (2H, m), 7. 17—7.34
3
(5H, d), 8.70 (2H, s), 9.09 (1H, s) .
MSm/z:349(M++H).
[0298] 実施例 13： 2—「「（4 クロ口フエニル)スルホニル Ί— (2.5—ジフルオロフェニル）メチ ル Ίピリジン
[0299] [化 55]
Figure imgf000064_0001
[0300] 実施例 6で得た 2— [[(4 クロ口フエ-ル）チォ]一（2, 5—ジフルオロフェ -ル)メチル ]ピリジン（120mg, 0.345mmol)のメタノール（12ml)溶液に、七モリブデン酸六ァ ンモ-ゥム四水和物（80mg)をカ卩え、 30%過酸化水素水（6ml)を加えて、 24時間 攪拌した。生じた沈殿をろ取して、これをエタノールより再結晶して標記化合物（96m g, 73%)を無色針状晶として得た。
[0301] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :5.93 (1Η, s), 6.87—7.00 (2H, m), 7.28
3
(1H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.60(1H, d , J = 8. OHz), 7.71 (1H, m), 8.00(1H, m), 8.59(1H, m) .
mp:171-172°C.
MSm/z:380(M++H). 元素分析： C H C1F NO S:理論値： C, 56.92;H, 3.18;N, 3.69;S, 8.44;
18 12 2 2
CI, 9.33;F, 10.00.実測値： C, 56.76;H, 3.19;N, 3.77;S, 8.55; CI, 9. 27;F, 10.02.
[0302] 実施例 14： 2—「「（4 クロ口フエニル)スルホニル Ί— (2.5—ジフルオロフェニル）メチ
kJ— 3—メチルピリ _ジン
[0303] [化 56]
Figure imgf000065_0001
[0304] 実施例 13と同様の方法により、実施例 7で得た 2— [[(4 クロ口フエニル)チォ] (2 , 5—ジフルオロフェ -ル)メチル ]—3—メチルピリジンより合成し、シリカゲルクロマトグ ラフィーにより精製 (へキサン:酢酸ェチル =5:1)し、標記化合物（35mg, 35%)を 無色針状晶として得た。
[0305] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :2.36 (3Η, s), 6.18 (1Η, s), 6.89—7.02 (
3
2H, m), 7.17(1H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.46(1H, d, J = 7.2Hz ), 7.53 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.06 (1H, m), 8.53 (1H, d, J=4.0Hz) . mp:142-143°C.
元素分析： C H C1F NO S:理論値： C, 57.94;H, 3.58;N, 3.56;S, 8.12;
19 14 2 2
CI, 9.00 ;F, 9.65.実測値： C, 58.03;H, 3.66;N, 3.78;S, 8.12;C1, 9. 1 3;F, 9.59.
[0306] 実施例 15： 2—「「（4 クロ口フエニル)スルホニル Ί— (2.5—ジフルオロフェニル）メチ
/id— 5—; £ レピリ _ジン [0307] [化 57]
Figure imgf000066_0001
[0308] 1)2—「「（4ークロロフェニル）チォ1ー（2.5—ジフルオロフ工ニル）メチル Ί—5—メチルビ リジン
[0309] [化 58]
Figure imgf000066_0002
[0310] 参考例 5で得た 2— [ (2, 5—ジフルオロフェ -ル)ーヒドロキシメチル」ー5 メチルピリ ジン（125mg, 0.53mmol)を塩化チォ -ル（1. Oml)に溶解した後に、触媒量のジ メチルホルムアミドを加え 14時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にジォキサ ンを加えてさらに濃縮した。この残渣をジメチルホルムアミド（5ml)に溶解し、 4 クロ 口ベンゼンチオール（115mg, 0.80mmol)と炭酸カリウム（438mg, 3.18mmol) を窒素雰囲気下加えて 50°Cで 1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後に、ジェチ ルエーテル（50ml)を加え、これを水と飽和食塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン:酢酸 ェチル = 10:1)に付し、標記化合物（120mg, 66%)を油状物質として得た。
[0311] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :2.29 (3Η, s), 5.83 (IH, s), 6.80—6.93 (
3
2H, m), 7.16 (2H, m), 7.20 (2H, m), 7.28 (IH, m), 7.43 (IH, m), 8.4 1(1H, d, J = 0.8Hz).
MSm/z:362(M++H).
[0312] 2) 2—「「（4 クロ口フ ニル）スルホニル Ί— (2.5—ジフルオロフ ニル）メチル Ί— 5—メ
ルビリジン 実施例 13と同様の方法により、上記反応により得た 2— [[(4ークロロフヱニル)チォ] -(2, 5-ジフルオロフヱ-ル)メチル ]-5-メチルピリジンより合成し、標記化合物（91 mg, 73%)を無色針状晶として得た。
[0313] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :2.33 (3Η, s), 5.89 (IH, s), 6.88—7.01 (
3
2H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.48—7.56 (2H, m), 7.53 (2H, d, J =
8.8Hz), 7.99(1H, m), 8.42(1H, s) .
mp:159-160°C.
元素分析： C H C1F NO S:理論値： C, 57.94;H, 3.58;N, 3.56;S, 8.12;
19 14 2 2
CI, 9.00 ;F, 9.56.実測値： C.57.88;H, 3.61;N, 3.68;S, 8.27; CI, 9. 1 1;F, 9.70.
[0314] 実施例 16： 2—「「（4 クロ口フエニル)スルホニル Ί— (2.5—ジフルオロフェニル）メチ ル Ί 4 メチルピリジン
[0315] [化 59]
Figure imgf000067_0001
[0316] 実施例 13と同様の方法により、実施例 8で得た 2— [[(4 クロ口フエニル)チォ] (2 , 5—ジフルオロフェ -ル)メチル] 4 メチルピリジンより合成し、シリカゲルクロマトグ ラフィーにより精製 (へキサン:酢酸ェチル =3:1)し、標記化合物（140mg, 95%) を無色針状晶として得た。
[0317] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :2.36 (3Η, s), 5.88 (IH, s), 6.88—7.02 (
3
2H, m), 7.09(1H, d, J = 5.2Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.41 (IH, m ), 7.52 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.97(1H, m), 8.43 (IH, d, J = 5.2Hz) . mp:116-117°C.
元素分析： C H C1F NO S:理論値： C, 57.94;H, 3.58;N, 3.56;S, 8.12;
19 14 2 2
CI, 9.00 ;F, 9.65.実測値： C, 57.80;H, 3.66;N, 3.72;S, 8.29; CI, 9.0 5;F, 9.71%. [0318] 実施例 17： 2—「「（4 クロ口フエニル)スルホニル Ί— (2.5—ジフルオロフ工ニル）メチ kl— 3—メ上キシピ 2ジン
[0319] [化 60]
Figure imgf000068_0001
[0320] 実施例 13と同様の方法により、実施例 9で得た 2— [[(4 クロ口フエニル)チォ] (2 , 5—ジフルオロフヱ-ル)メチル ]—3—メトキシピリジンより合成し、エタノールより再結 晶し、標記化合物（71mg, 87%)を無色柱状晶として得た。
[0321] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :3.72 (3Η, s), 6.62 (1Η, s), 6.90—7.04 (
3
2H, m), 7.09 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.53(2
H, d, J=8.8Hz), 8.18(1H, m), 8.30(1H, m) .
mp:184-185°C.
元素分析： C H C1F NO S:理論値： C, 55.68;H, 3.44 ;N, 3.42;S, 7.82;
19 14 2 3
CI, 8.65;F, 9.27.実測値： C, 55.68;H, 3.45;N, 3.60;S, 7.98; CI, 8.7 4;F, 9.23.
[0322] 実施例 18： 3—ァリルォキシ 2—「「（4 クロ口フエニル)スルホニル Ί— (2.5—ジフルォ 口フエニル）メチル Ίピリジン
[0323] [化 61]
Figure imgf000068_0002
[0324] 実施例 13と同様の方法により、実施例 10で得た 3—ァリルォキシ 2— [[(4 クロ口 フエ-ル）チォ ]ー（2, 5—ジフルオロフェ -ル)メチル]ピリジンより合成し、エタノール より結晶化して、標記化合物（135mg, 80%)を無色針状晶として得た。
[0325] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :4.38 (IH, m), 4.46 (IH, m), 5.29 (IH,
3
dd, J=l.2, 10.4Hz), 5.35 (IH, dd, J=l.2, 17.2Hz), 5.93 (IH, m), 6 .68(1H, s), 6.91-7.04 (2H, m), 7.08 (IH, m), 7.22(1H, dd, J=4.8, 8.4Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.17(1H, m ), 8.31 (IH, m).
mp:119-120°C.
元素分析： C H C1F NO S:理論値： C, 57.87;H, 3.70;N, 3.21;S, 7.36;
21 16 2 3
CI, 8. 13;F, 8.72.実測値： C, 57.90;H, 3.75;N, 3.37;S, 7.51;C1, 8.2 0;F, 8.73.
[0326] 実施例 19： 3—「「（4 クロ口フエニル)スルホニル Ί— (2.5—ジフルオロフェニル）メチ ル Ίピリジン
[0327] [化 62]
Figure imgf000069_0001
[0328] 実施例 13と同様の方法により、実施例 11で得た 3— [[(4 クロ口フエ-ル)チォ]一（ 2, 5—ジフルオロフェ -ル)メチル]ピリジンより合成し、シリカゲルクロマトグラフィーに より精製 (へキサン:酢酸ェチル =4:1)し、標記化合物（118mg, 86%)を無色針状 晶として得た。
[0329] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :5.68 (IH, s), 6.91—7.07 (2H, m), 7.34
3
(IH, m), 7.40 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.76 (IH, m), 8.04 (IH, m), 8.53(1H, d, J = 2.0Hz), 8.59(1H, m) .
mp:130-131°C.
元素分析： C H C1F NO S:理論値： C, 56.92;H, 3.18;N, 3.69;S, 8.44;
18 12 2 2
CI, 9.33;F, 10.00.実測値： C, 56.87;H, 3.16;N, 3.74 ;S, 8.51;C1, 9. 34 ;F, 10.00. [0330] 実施例 20： 4—「「（4 クロ口フエニル)スルホニル Ί— (2. 5—ジフルオロフェニル）メチ ル Ίピリジン
[0331] [化 63]
Figure imgf000070_0001
[0332] 参考例 18で得た 2, 5—ジフルオロフェ-ルー 4 ピリジルメタノール（75mg, 0. 34 mmol)を塩ィ匕チォ-ル（1. Oml)に溶解した後に、触媒量のジメチルホルムアミドを 加え 14時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にジォキサンを加えてさらに濃 縮した。この残渣をジメチルホルムアミド（5ml)に溶解し、 4 クロ口ベンゼンチオール (74mg, 0. 51mmol)と炭酸カリウム（281mg, 2. 04mmol)を窒素雰囲気下加え て 50°Cで 1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後に、ジェチルエーテル（50ml) を加え、これを水と飽和食塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧 下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)に付 し、 4— [ [ (4 クロ口フエ-ル）チォ]—(2, 5—ジフルオロフェ -ル)メチル]ピリジンを含 む混合物を得た。
このメタノール（12ml)溶液に、七モリブデン酸六アンモ-ゥム四水和物（60mg)を 加え、 30%過酸ィ匕水素水（6ml)を加えて、 65時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル ( 80ml)をカ卩え、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、 溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =4 : 1— 1 : 1)で精製して標記化合物（51mg, 39%)を得た。さらにエタノールより再 結晶して無色針状晶を得た。
[0333] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 5. 64 (1Η, s) , 6. 91—7. 06 (2H, m) , 7. 40
3
(2H, d, J = 8. OHz) , 7. 45 (2H, d, J=4. 8Hz) , 7. 58 (2H, d, J=8. OHz) , 7
. 70 (1H, s) , 8. 61 (2H, d, J=4. 8Hz) .
mp : 126-127°C.
元素分析： C H C1F NO S :理論値： C, 56. 92 ;H, 3. 18 ;N, 3. 69 ; S, 8. 44 ; CI, 9.33;F, 10.00.実測値： C, 56.66;H, 3.16;N, 3.83;S, 8.58; CI, 9. 32;F, 9.99.
[0334] 実施例 21 :5—「「（4 クロ口フエニル)スルホニル Ί 2.5—ジフルオロフェニル）メチ ル Ίピリミジン
[0335] [化 64]
Figure imgf000071_0001
[0336] 実施例 13と同様の方法により、実施例 12で得た 5— [[(4ークロロフヱ-ル)チォ]一（ 2, 5—ジフルオロフヱ-ル)メチル]ピリミジンより合成し、シリカゲルクロマトグラフィー により精製 (へキサン:酢酸ェチル =5:1)し、標記化合物（71mg, 87%:収率は参 考例 12の 5— [ (2, 5—ジフルオロフェ -ル)ーヒドロキシメチル]ピリミジンより 2工程）を 無色柱状晶として得た。
[0337] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :5.65 (1Η, s), 6.93—7.10 (2H, m), 7.43
3
(2H, d, J = 8.8Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.73(1H, m), 8.90 (2H, s ), 9.21 (1H, s). mp:136-137°C.
元素分析： C H C1F N O S:理論値： C, 53.62;H, 2.91;N, 7.36;S, 8.42
17 11 2 2 2
； CI, 9.31;F, 9.98.実測値： C, 53.64;H, 2.83;N, 7.44 ;S, 8.61;C1, 9. 34 ;F, 9.96.
[0338] 実施例 22： 3—「「（4 クロ口フエニル）チォ Ί—(2.5—ジフルオロフェニル）メチル 1 4 ヒドロキシクロメンー 2—オン [0339] [化 65]
Figure imgf000072_0001
[0340] 2, 5—ジフルォロベンズアルデヒド（109 μ 1, Immol)、 4—ヒドロキシクマリン（162 mg, Immol)、 4 クロロチオフエノーノレ（144.6mg, Immol)のエタノーノレ（4ml)溶 液に室温下、氷酢酸（60mg, Immol)とピリジン（80.5^1, Immol)をカ卩えて 24時 間攪拌した。生じた沈殿をろ取し、これを少量のエタノールで洗浄すると標記化合物 (345mg, 80%)を白色固体として得た。
[0341] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :6.16 (1Η, s), 6.95—7.12(3H, m), 7.24
3
-7.27(1H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.32(1H, t, J = 7.6Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.56 (1H, m), 7.94 (1H, dd, J=l.6, 7.6Hz) .
mp:146-147°C.
MSm/z:431(M++H).
[0342] 実施例 23： 3—「「（4 クロ口フエニル)スルホニル Ί— (2.5—ジフルオロフェニル）メチ ル 1 4ーメトキシクロメンー 2 オン（化合物 Α)および 3—「「（4 クロ口フエニル)スルホ二 ル Ί— (2.5—ジフルオロフェニル）メチル Ί— 2—メトキシクロメンー 4 オン（化合物 Β)
[0343] [化 66]
Figure imgf000072_0002
化合物 Α 化合物 B
3—[[(4ークロロフェニル）チォ]ー（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチル] 4ーヒドロキシ クロメンー 2 オン（118mg, 0.274mmol)のベンゼン メタノール（10:1)溶液に室 温で 2Nトリメチルシリルジァゾメタンのへキサン溶液（0.41ml, 0.822mmol)を徐 々に加え、さらに 5分間攪拌した。酢酸を溶液が無色になるまで加えた後に、反応液 を減圧下濃縮した。
これをメタノール（12ml)に溶解し、 30%過酸化水素水（6ml)、七モリブデン酸六 アンモ-ゥム四水和物（60mg)を加えて、 20時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル（5 Oml)を加えて、これを水、飽和食塩水で洗浄した。溶液を無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =5: 1-3:1)で精製して、非極性ィ匕合物（22mg, 17%)を針状晶として、また極性 化合物（9. Omg, 7%)はへキサンから固化させて白色固体として得た。非極性ィ匕合 物は NOE(nuclearOverhausereffect、核オーバーハウザー効果）実験の結果、メ トキシとクロメノンの 5位水素との間に NOEが観測された。また、極性ィ匕合物ではクロ メノンの芳香環上の水素と NOEは観測されず、ジフルォロベンゼン環上の 6位水素 との間に NOEが観測されたことから、非極性ィ匕合物を 3— [[ (4 クロ口フエ-ル)スル ホ-ル ]— (2, 5—ジフルオロフェ -ル)メチル] 4ーメトキシクロメンー 2 オン（化合物 A )、極性化合物を 3— [[(4ークロロフヱニル）スルホニル]一（2, 5—ジフルオロフヱニル） メチル] 2—メトキシクロメンー 4 オン (化合物 B)と構造決定した。
[0345] 化合物 A
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4.13 (3H, s), 6.39 (1H, s), 6.88 (1H, m
3
), 6.98 (1H, m), 7.3—7.4(2H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.58 (1H, m), 7.70 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.73(1H, m), 8.09 (1H, m) .
mp:178-179°C.
元素分析： C H C1F O S:理論値： C, 57.93;H, 3.17;S, 6.72; CI, 7.43;
23 15 2 3
F, 7.97.実測値： C, 57.59;H, 3.14;S, 6.85; CI, 7.52;F, 8.01.
[0346] 化合物 B
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4.23 (3H, s), 6.54 (1H, s), 6.89 (1H, m
3
), 6.96 (1H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.4—7.46 (2H, m), 7.63 (1H , m), 7.73 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.02(1H, m), 8.14(1H, dd, J=l.6, 8.0 Hz).
mp:162-163°C.
FAB-MS :477.0366 (C H C1F O Sとして、計算値： 477.0375). [0347] 実施例 24： 2—「「（4 クロ口フエニル）チォ Ί—(2. 5—ジフルオロフェニル）メチル Ί—1 メチルー 1H—べンゾ ゾール
[0348] [化 67]
Figure imgf000074_0001
[0349] 参考例 13で得た 2 [ (t ブトキシカルボ-ルォキシ )一（2, 5—ジフルオロフェ -ル） メチル ]— 1ーメチルー 1H—べンゾイミダゾール（204mg, 0. 545mmol)にトリフルォロ 酢酸（2. Oml)を加え、 30分間室温にて攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に ジォキサンを加えさらに減圧下濃縮した。この残渣を塩ィ匕チォニル（1. Oml)に溶解 し、 1滴のジメチルホルムアミドをカ卩え、室温にて 16時間攪拌した。反応液を減圧下 濃縮し、残渣にジォキサンを加えさらに減圧下濃縮した。残渣をジメチルホルムアミド (5. Oml)に溶解し、 4 クロ口ベンゼンチオール（118mg, 0. 82mmol)、炭酸力リウ ム（451mg, 3. 27mmol)をカ卩えて、 50°Cで 2時間攪拌した。室温まで放置したのち 、ェチルエーテル（60ml)を加えて、水と飽和食塩水で洗浄した。溶液を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、溶液を減圧下濃縮した。これをシリカゲルクロマトグラフィー（へ キサン:酢酸ェチル = 10 : 1— 5 : 1)で精製して、標記化合物（195mg, 89%)を無色 油状物質として得た。
[0350] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 3. 67 (3Η, s) , 5. 91 (1Η, s) , 6. 87—6. 93 (
3
2H, m) , 7. 19 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 27 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 25—7. 33 ( 3H, m) , 7. 60 (1H, m) , 7. 85 (1H, m) .
MSm/z :401 (M+ +H) .
[0351] 実施例 25： 2—「「（4 クロ口フエニル）チォ Ί—(2. 5—ジフルオロフェニル）メチル Ί—l
ルー 5—2ロロ— 1H—ィ ゾール [0352] [化 68]
Figure imgf000075_0001
[0353] 参考例 14で得た 2— [ (t一ブトキシカルボ-ルォキシ )一（2, 5—ジフルオロフェ -ル） メチル ]— 1 メチル 5—クロ口— 1H イミダゾール（404mg, 1. 13mmol)にトリフルォ 口酢酸（10ml)を加え、 3時間室温にて攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にジ ォキサンを加えさらに減圧下濃縮した。この残渣を塩ィ匕チォ-ル（2. Oml)に溶解し 、 1滴のジメチルホルムアミドを加え、室温にて 17時間攪拌した。反応液を減圧下濃 縮し、残渣にジォキサンを加えさらに減圧下濃縮した。残渣をジメチルホルムアミド（5 . Oml)〖こ溶解し、 4 クロ口ベンゼンチオール（244mg, 1. 69mmol)、炭酸カリウム（ 936mg, 6. 78mmol)を加えて、 50°Cで 2時間攪拌した。室温まで放置したのち、 ェチルエーテル（60ml)を加えて、水と飽和食塩水で洗浄した。溶液を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、溶液を減圧下濃縮した。これをシリカゲルクロマトグラフィー（へ キサン:酢酸ェチル = 10 : 1— 5 : 1)で精製して、標記化合物（195mg, 89%)を無色 油状物質として得た。
[0354] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 3. 57 (3Η, s) , 5. 67 (1Η, s) , 6. 89—6. 95 (
3
2Η, m) , 6. 97 (1H, s) , 7. 20 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 21 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 54 (1H, m) . MSm/z : 386 (M+ +H) .
[0355] 実施例 26： 2—「「（4 クロ口フエニル）チォ Ί— (2. 5—ジフルオロフェニル）メチル Ίチ T ゾーノレ
[0356] [化 69]
Figure imgf000075_0002
[0357] 参考例 15で得た 2— [ (2, 5—ジフルオロフェ -ル)ーヒドロキシメチル」チアゾール（3 48mg, 1. 53mmol)を塩化チォ -ル（1. 5ml)に溶解し、 1滴のジメチルホルムアミ ドを加え、室温にて 14時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にジォキサンを 加えさらに減圧下濃縮した。残渣をジメチルホルムアミド（10. Oml)に溶解し、 4 クロ 口ベンゼンチオール（332mg, 2. 3mmol)、炭酸カリウム（845mg, 6. 12mmol)を カロえて、 50°Cで 2時間攪拌した。室温まで放置したのち、ェチルエーテル (60ml)を カロえて、水と飽和食塩水で洗浄した。溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶液を 減圧下濃縮した。これをシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 10 : 1 6： 1)で精製して、標記化合物（130mg, 24%)を無色油状物質として得た。
[0358] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 6. 04 (1Η, s) , 6. 90—7. 06 (2H, m) , 7. 22
3
(2H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 30 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 15—7. 35 (2H, m) , 7. 76
(1H, d, J = 3. 2Hz) .
MSm/z : 354 (M+ +H) .
[0359] 実施例 27： 2—「「（4 クロ口フエニル）チォ Ί—(2. 5—ジフルオロフェニル）メチル Ί—l
(4—メトキシフエ-ル）—1H イミダゾール
[0360] [化 70]
Figure imgf000076_0001
[0361] 参考例 16で得た 2— [ (t ブトキシカルボ-ルォキシ )一（2, 5—ジフルオロフェ -ル） メチル ]— 1— (4ーメトキシフエ-ル）— 1H イミダゾール（667mg, 1. 6mmol)にトリフ ルォロ酢酸（10ml)を加え、 3時間室温にて攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣 にジォキサンをカ卩えさらに減圧下濃縮した。この残渣を塩ィ匕チォ-ル（2. Oml)に溶 解し、 1滴のジメチルホルムアミドをカ卩え、室温にて 17時間攪拌した。反応液を減圧 下濃縮し、残渣にジォキサンを加えさらに減圧下濃縮した。残渣をジメチルホルムァ ミド（5. Oml)に溶解し、 4—クロ口ベンゼンチオール（347mg, 2. 4mmol)、炭酸カリ ゥム（1. 32g, 9. 6mmol)をカ卩えて、 50°Cで 2時間攪拌した。室温まで放置したのち 、ェチルエーテル（60ml)を加えて、水と飽和食塩水で洗浄した。溶液を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、溶液を減圧下濃縮した。これをシリカゲルクロマトグラフィー（へ キサン:酢酸ェチル = 10 : 1— 5 : 1)で精製して、エタノールより結晶化して標記化合 物（535mg, 75%)を無色針状晶として得た。
[0362] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ : 3. 86 (3Η, s) , 5. 57 (1Η, s) , 6. 8—6. 9 (3Η
3
, m) , 6. 91 (2Η, d, J = 8. 4Hz) , 7. 00 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 06 (2H, d, J = 6. 8Hz) , 7. 11 (2H, d, J = 6. 8Hz) , 7. 16 (1H, s) , 7. 81 (1H, m) .
MSm/z： 443 (M+ +H) .
[0363] 実施例 28： 2—「「（4 クロ口フエニル)スルホニル Ί— (2. 5—ジフルオロフェニル）メチ ル Ί—1ーメチルー 1H—べンゾイミダゾール（化合物 Α)および 2—「「（4 クロ口フエニル） スルフィエル，—（2. 5—ジフルオロフェ -ル）メチル Ί—1—メチルー 1H—べンゾイミダゾ ール ( ·Β)
[0364] [化 71]
Figure imgf000077_0001
化合物 A 化合物 B
[0365] 実施例 24で得た 2—[ [ (4 クロ口フエ-ル）チォ ]ー（2, 5—ジフルオロフェ -ル)メチ ル]— 1ーメチルー 1H—べンゾイミダゾール（190mg, 0. 474mmol)のメタノール（12 ml)溶液に、七モリブデン酸六アンモ-ゥム四水和物（60mg)をカ卩え、 30%過酸ィ匕 水素水（6ml)を加えて、 17時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル (60ml)を加え、こ れを水と飽和食塩水で洗浄した。溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶液を減 圧下濃縮した。これをシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =6 : 1— 4 : 1)で精製して、非極性ィ匕合物 (ィ匕合物 A) (48mg, 23%)を針状晶として、極性化合 物 (化合物 B) (23mg, 12%)を白色固体として得た。
[0366] 化合物 A )80 Ί-£6 ·9 '(s 'ΗΙ)88 '9 '(s 'HS)IZ '£· 9 ( ΐθαθ 'ZH 00 )丽 Ν— Ητ [TZSO]
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·8 = ΓΡ 'HS)9 ' L '(ΖΗ8 ·8 = ΓΡ 'HS)6S ' L ' 'U£)Z Ί-9Ζ ' ' ' HS)I · -6 ·9 '(s 'Ηΐ) ΐ ·9 '(s 'HS)06 9 ( lOQO 'ZH 00^)H N-HT 1600請 Zdf/ェ:) d 9Z 86.000/S00Z OAV 2H, m), 7.03 (1H, s), 7.43 (4H, s), 7.98 (1H, m) .
mp:179-180°C.
元素分析： C H CI F N O S:理論値： C, 48.90;H, 2.93;N, 6.71;S, 7.6
17 12 2 2 2 2
8; CI, 16.99;F, 9. 11.実測値： C, 48.90;H, 2.93;N, 6.77;S, 7.80; CI, 17.02;F, 9. 19.
[0372] 実施例 30： 2—「「（4 クロ口フエニル)スルホニル Ί— (2.5—ジフルオロフェニル）メチ ル Ίチアゾール
[0373] [化 73]
Figure imgf000079_0001
[0374] 実施例 26で得た 2—[[ (4 クロ口フエ-ル）チォ ]ー（2, 5—ジフルオロフェ -ル)メチ ル]チアゾール（124mg, 0.35mmol)のメタノール（6. Oml)溶液に、七モリブデン 酸六アンモ-ゥム四水和物（30mg)を加え、 30%過酸化水素水（3ml)をカ卩えて、 15 時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル (60ml)を加え、これを水と飽和食塩水で洗浄 した。溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶液を減圧下濃縮した。これをェタノ 一ルカも結晶化させて、標記化合物（91mg, 67%)を無色柱状晶として得た。
[0375] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :6.21 (1Η, s), 6.92—7.08 (2H, m), 7.41
3
(2H, d, J = 8.8Hz), 7.45(1H, d, J = 3.6Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8Hz), 7
.86(1H, d, J = 3.6Hz), 7.94(1H, m) .
mp:163-164°C.
元素分析： C H C1F NO S ：理論値： C, 49.81;H, 2.61;N, 3.63;S, 16.6
16 10 2 2 2
2; CI, 9. 19;F, 9.85.実測値： C, 49.98;H, 2.61;N, 3.77;S, 16.60; CI, 9.25;F, 9.87.
[0376] 実施例 31 :2—「「（4 クロ口フエニル)スルホニル Ί一（2.5—ジフルオロフェニル）メチ ル Ί 1— ί4 メト_キシフエ-ル_}—1H ィ ダゾール [0377] [化 74]
Figure imgf000080_0001
[0378] 実施例 27で得た 2—[[ (4 クロ口フエ-ル）チォ ]ー（2, 5—ジフルオロフェ -ル)メチ ル]— 1— (4ーメトキシフエ-ル）— 1H—べンゾイミダゾール（118mg, 0.27mmol)のメ タノール（12ml)溶液に、七モリブデン酸六アンモ-ゥム四水和物（60mg)をカ卩え、 3 0%過酸ィ匕水素水（6ml)を加えて、 64時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル (60ml) を加え、これを水と飽和食塩水で洗浄した。溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶液を減圧下濃縮した。これをエタノールカゝら結晶化させて、標記化合物（76mg, 6 0%)を無色針状晶として得た。
[0379] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.89 (3Η, s), 5.83 (1Η, s), 6.93—7.05 (
3
4H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.38 (2H, d , J = 8.8Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.15 (1H, m) .
mp:150-151°C.
元素分析： C H C1F N O S:理論値： C, 58. 13;H, 3.61;N, 5.90;S, 6.75
23 17 2 2 3
； CI, 7.47;F, 8.00.実測値： C, 58.09;H, 3.51;N, 5.99;S, 6.88; CI, 7. 48 ;F, 8.06.
[0380] 実施例 32： 5 クロ口— 2—「 (2.5—ジフルオロフェニルー 4 ピリジルメチル）チォ Ίピリ ジン
[0381] [化 75]
Figure imgf000080_0002
[0382] 参考例 18で得た 2, 5—ジフルオロフェ-ルー 4 ピリジルメタノール（221mg, 1.00 mmol)のジク メタン（10ml)溶液【こ、 0oC【こてトリェチノレ ミン（0. 279ml, 2. 00 mmol)、次いで塩化メタンスルホ-ル（0. 116ml, 1. 50mmol)を加え、室温にて 3 時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウム にて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣の N, N—ジメチルホルムァ ミド（10ml)溶液に、参考例 17で得た 5 クロロー 2 ピリジンチオール（145mg, 1. 0 Ommol)、次いで炭酸カリウム（166mg, 1. 20mmol)をカ卩え、室温にて 2時間攪拌 した。反応混合物に酢酸ェチルを加え、水にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウム にて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロ マトグラフィーに付し、へキサン：酢酸ェチル = 17： 3溶出部より得た分画を減圧濃縮 し、標記化合物（267mg, 0. 77mmol, 77%)を黄色固体として得た。
[0383] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 6. 52 (1Η, s) , 6. 92—6. 98 (1H, m) , 6. 99
3
-7. 06 (1H, m) , 7. 48 (1H, dd, J = 8. 5, 0. 7Hz) , 7. 17—7. 23 (1H, m) , 7. 34 (2H, d, J = 6. 1Hz) , 7. 47 (1H, dd, J = 8. 5, 2. 4Hz) , 8. 33 (1H, dd, J = 2. 4, 0. 7Hz) , 8. 54 (2H, d, J = 6. 1Hz) .
MSm/z : 349 (M+ +H) .
[0384] 実施例 33： 5 クロ口— 2—「 (2. 5—ジフルオロフェ-ルー 4 ピリジルメチル)スルホ-ル Ίピリジン
[0385] [化 76]
Figure imgf000081_0001
5 クロ口— 2— [ (2, 5—ジフルオロフェ-ルー 4 ピリジルメチル）チォ]ピリジン（239 mg, 0. 68mmol)のメタノール（6ml)溶液に、 0°Cにてォキソン（カリウムペルォキソ モノサルファートコンパウンド、 2KHSO -KHSO ·Κ SO ) (631mg, 1. O3mmol)
5 4 2 4
の水（12ml)溶液を加えた。反応混合物を室温にて 3日間攪拌した後、ジクロロメタン を加え飽和重曹水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、 ろ液を減圧濃縮した。残渣を分取用高速液体クロマトグラフィー（水 Zァセトニトリル Zギ酸の混合溶媒系を使用）にて精製し、得られた固体をへキサン Zジイソプロピル エーテルにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（67mg, 0.18mmol, 26%)を白色粉末 として得た。
[0387] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :6.44 (1Η, s), 6.96—7.08 (2H, m), 7.48
3
(2H, d, J = 6.3Hz), 7.70—7.77(1H, m), 7.79(1H, dd, J = 8.3, 2.2Hz) , 7.84(1H, dd, J = 8.3, 0.7Hz), 8.61 (2H, d, J = 6.3Hz), 8.67(1H, dd , J = 2.2, 0.7Hz).
元素分析： C H C1F N O S:理論値： C, 53.62;H, 2.91;F, 9.98;N, 7.36
17 11 2 2 2
;S, 8.42.実測値： C, 53.55;H, 2.87;F, 10.10;N, 7.40;S, 8.55.
MSm/z:381(M++H).
[0388] 実施例 34 :4—「「（4 クロ口フ ニル)スルホニル Ί (2.5—ジフルオロフ ニル）メチル Ί テトラヒドロピラン
[0389] [化 77]
Figure imgf000082_0001
[0390] 参考例 1で得た 2—[(4 クロ口フエ-ル)スルホ-ルメチル ]ー1, 4ージフルォロベン ゼン（200mg, 0.661mmol)およびテトラヒドロー 4H—ピラン一 4 オール（0. 13ml, 1.36mmol)をトルエン（10ml)に溶解し、シァノメチレントリー n ブチルホスホラン（3 30mg, 1.37mmol)を加えた後、アルゴン雰囲気下、 14時間加熱還流した。反応 液を放冷後、シァノメチレントリー n ブチルホスホラン（200mg, 0.829mmol)をカロ えた後、アルゴン雰囲気下、 14時間加熱還流した。反応液を放冷後、減圧濃縮して 得た残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、へキサン:酢酸ェチル = 4:1溶出部より得た分画を減圧濃縮して、白色固体を得た。得られた白色固体をへ キサンにて洗浄し、標記化合物（157mg, 0.406mmol, 61%)を白色粉末として得 た。
[0391] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.28—1.48 (2Η, m), 1.71 (1Η, ddd, J = 2 5.3, 11.7, 4.3Hz), 2.37(1H, brd, J=12.7Hz), 2.70—2.88(1H, m),
3.40(1H, td, J=ll.7, 2.5Hz), 3.50(1H, td, J=12.0, 2.2Hz), 3.91(
1H, dm, J=ll.2Hz), 4.02(1H, dm, J=ll.7Hz), 4.46 (1H, d, J = 8.8H z), 6.68-6.80 (1H, m), 6.88—6.98 (1H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.5Hz),
7.36-7.45 (1H, m), 7.49 (2H, d, J = 8.5Hz) .
mp:150-152°C.
MSm/z:387(M++H).
元素分析： C H C1F O S:理論値： C, 55.89;H, 4.43; CI, 9. 16;F, 9.82;
18 17 2 3
S, 8.29.実測値： C, 55.64;H, 4.27; CI, 9.41;F, 9.89;S, 8.28.
[0392] 実施例 35 :4-ΓΓ (4 クロ口フエニル)スルホニル Ί (2.5—ジフルオロフェニル）メチル Ί テトラヒドロチォピラン
[0393] [化 78]
Figure imgf000083_0001
[0394] 参考例 1で得た 2—[(4 クロ口フエ-ル)スルホ-ルメチル ]ー1, 4ージフルォロベン ゼン（500mg, 1.65mmol)および参考例 19で得たテトラヒドロチォピラン 4一才一 ル（400mg, 3.38mmol)をトルエン（20ml)に溶解し、シァノメチレントリー n—ブチ ルホスホラン（800mg, 3.31mmol)をカ卩えた後、アルゴン雰囲気下、 14時間加熱 還流した。反応液を放冷後、シァノメチレントリー n ブチルホスホラン (400mg, 1.66 mmol)を加えた後、アルゴン雰囲気下、 14時間加熱還流した。反応液を放冷後、減 圧濃縮して得た残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、へキサン:酢 酸ェチル =15:1溶出部より得た分画を減圧濃縮して、白色固体を得た。得られた白 色固体をへキサン Zジイソプロピルエーテル混合液にて洗浄し、標記化合物（404m g, 1. OOmmol, 61%)を白色粉末として得た。
[0395] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.47(1Η, ddd, J = 23.4, 10.0, 3.3Hz),
3
1.68(1Η, ddd, J = 25.0, 11.4, 3.3Hz), 2.13(1Η, dm, J=ll.4Hz), 2. 50-2.78 (5H, m), 2.82(1H, td, J=12.8, 2.6Hz), 4.47(1H, d, J = 7.3 Hz), 6.72-6.82 (1H, m), 6.90—7.00 (1H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.40-7.60 (1H, m), 7.49 (2H, d, J = 8.8Hz) .
mp:150-152°C.
MSm/z： 403 (M+ +H) .
元素分析： C H C1F O S ：理論値： C, 53.66;H, 4.25; CI, 8.80;F, 9.43;
18 17 2 2 2
S, 15.92.実測値： C, 53.52;H, 4.21;C1, 9.00;F, 9.54;S, 15.88.
[0396] 実施例 36 :4—「「（4 クロ口フエニル)スルホニル Ί (2.5—ジフルオロフェニル）メチル Ί テトラヒドロチォピラン一 1.1-ジォキシド (化合物 A)および 4-「「 (4-クロ口フエニル） スルホニル， (2.5—ジフルオロフェニル）メチル Ίテトラヒドロチォピラン 1ーォキシド（
Figure imgf000084_0001
[0397] [化 79]
Figure imgf000084_0002
化合物 A 化合物 B
[0398] 4 [[ (4 クロ口フエ-ル)スルホ -ル] (2, 5—ジフルオロフェ -ル)メチル]テトラヒド ロチォピラン（360mg, 0.893mmol)をジクロロメタン（15ml)に溶解した後、氷冷 下にて 3 クロ口過安息香酸（320mg, 1.85mmol)を加えた。室温にて 14時間攪 拌後、反応液を減圧濃縮して得た残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付 し、へキサン:酢酸ェチル =1:1溶出部より得た分画を減圧濃縮して、白色固体を得 た。得られた白色固体をジクロロメタンに溶解し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液、飽 和食塩水の順に洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後、ろ 液を減圧濃縮して白色固体を得た。得られた白色固体をジェチルエーテルにて洗浄 し、標記化合物 A(187mg, 0.430mmol, 48%)を白色粉末として得た。さらに、ジ クロロメタン:メタノール = 50: 1溶出部より得た分画を減圧濃縮して、標記化合物 B( 異性体 A)および標記化合物 B (異性体 B)の混合物を白色固体として得た。得られた 混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン:メタノール =80: 1)に て分離精製した後、得られた白色固体をそれぞれジェチルエーテルにて洗浄し、標 記化合物 B (異性体 A) (低極性） (78mg, 0. 19mmol, 21%)を白色粉末として、標 記化合物 B (異性体 B) (高極性） (69mg, 0.17mmol, 19%)を白色粉末として得た
[0399] 化合物 A
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.85—2.00 (IH, m), 2.18—2.35 (2H, m
3
), 2.68-2.91 (2H, m), 2.98—3.10 (2H, m), 3. 10—3.28 (2H, m), 4.54 (IH, brd, J = 7.1Hz), 6.74—6.90(1H, m), 6.94—7.06 (IH, m), 7.33( 2H, d, J = 8.7Hz), 7.35—7.55 (IH, m), 7.49 (2H, d, J = 8.7Hz) .
mp:245-248°C.
元素分析： C H C1F O S：理論値： C, 49.71;H, 3.94; CI, 8. 15;F, 8.74;
18 17 2 4 2
5.14.75.実測値： C, 49.38;H, 3.87; CI, 8.50;F, 8.86;S, 14.62.
[0400] 化合物 B (異性体 A)
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.76 (IH, brd, J=13.4Hz), 2.18 (IH, dd
3
m, J = 25.4, 12.5Hz), 2.32—2.70 (4H, m), 2.74—2.90 (IH, m), 2.98 (IH, dm, J=14.0Hz), 3.09 (IH, dm, J=14.4Hz), 4.53 (IH, d, J = 7.3 Hz), 6.72-6.86 (IH, m), 6.90—7.02 (IH, m), 7.32 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.40-7.60 (IH, m), 7.49 (2H, d, J = 8.5Hz) .
mp:255-256°C.
元素分析： C H C1F O S：理論値： C, 51.61;H, 4.09; CI, 8.46;F, 9.07;
18 17 2 3 2
5.15.31.実測値： C, 51.51;H, 4.04; CI, 8.69;F, 9.15;S, 15.20.
[0401] 化合物 B (異性体 B)
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.42(1H, ddm, J = 22.3, 11.7Hz), 1.92
3
(IH, ddm, J=ll.7, 11.0Hz), 2.14—2.27(1H, m), 2.66(1H, td, J=12 .2, 2.7Hz), 2.70-2.90 (3H, m), 3.10—3.24 (IH, m), 3.32—3.44 (IH , m) , 4.49 (IH, d, J = 8.1Hz), 6.72—6.85 (IH, m), 6.90—7.02 (IH, m ), 7.32 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.34—7.50 (IH, m), 7.48 (2H, d, J = 8.5Hz ).
mp:184-187°C.
元素分析： C H C1F O S ：理論値： C, 51.61;H, 4.09; CI, 8.46;F, 9.07;
18 17 2 3 2
S, 15.31.実測値： C, 51.82;H, 4.23; CI, 8.42;F, 9.12;S, 15.07.
[0402] 実施例 37 :4—「「（4 クロ口フエニル)スルホニル Ί (2.5—ジフルオロフェニル）メチル Ί
1ーピペリジンカルボン酸 t ブチル
[0403] [化 80]
Figure imgf000086_0001
[0404] 参考例 1で得た 2—[(4 クロ口フエ-ル)スルホ-ルメチル ]ー1, 4ージフルォロベン ゼン（1.25g, 4.13mmol)および 4—ヒドロキシー 1ーピペリジンカルボン酸 t ブチル (1.70g, 8.44mmol)を卜ルェン（50ml)に溶解し、シァノメチレン卜リ— n—ブチルホ スホラン（2. OOg, 8.29mmol)をカ卩えた後、アルゴン雰囲気下、 14時間加熱還流し た。反応液を放冷後、減圧濃縮して得た残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフ ィ一に付し、へキサン:酢酸ェチル =1:1溶出部より得た分画を減圧濃縮して、白色 固体を得た。得られた白色固体をジェチルエーテルにて洗浄し、標記化合物（1.68 g, 3.46mmol, 84%)を白色粉末として得た。
[0405] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.10—1.25 (1Η, m), 1.40—1.70 (2H, m
3
), 1.44 (9H, s), 2.30-2.50 (1H, m), 2.60—2.95 (3H, m), 4.00—4.25 (2H, m), 4.45(1H, d, J = 7.8Hz), 6.69—6.80(1H, m), 6.88—6.98(1 H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.35—7.50(1H, m), 7.49 (2H, d, J = 8 .6Hz) .
mp:193-196°C.
元素分析： C H C1F NO S:理論値： C, 56.84;H, 5.39; CI, 7.30;F, 7.82
23 26 2 4
； N, 2.88;S, 6.60.実測値： C, 56.41;H, 5.43; CI, 7.77;F, 7.61;N, 2. 99;S, 6.58. [0406] 実施例 38 :4—「「（4 クロ口フエニル)スルホニル Ί (2.5—ジフルオロフェニル）メチル Ί ピぺリジン塩酸塩
[0407] [化 81]
Figure imgf000087_0001
[0408] 4— [ [ (4—クロロフヱ-ル）スルホニル] (2, 5—ジフルオロフヱ-ル）メチル ]—1ーピぺ リジンカルボン酸 t ブチル（1.56g, 3.21mmol)をジクロロメタン（50ml)に溶解し 、氷冷下にてトリフルォロ酢酸（5. Oml)を滴下した。反応液を室温にて 2時間攪拌し た後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン（10ml)および 1規定塩 酸エタノール溶液（10ml)を加えた後、減圧濃縮し白色固体を得た。得られた固体を ジェチルエーテルにて洗浄し、標記化合物（1.36g, 3. 12mmol, 97%)を白色粉 末として得た。
[0409] 'H-NMR (400MHz, CD OD) δ :1.38—1.52 (1H, m), 1.70—1.92 (2H,
3
m), 2.73(1H, brd, J=14.2Hz), 2.86—3.00 (1H, m), 3.05 (1H, td, J = 12.9, 3.1Hz), 3.13(1H, td, J=13.1, 3.1Hz), 3.30—3.40(1H, m), 3 .48 (1H, dm, J=13.0Hz), 4.72(1H, d, J = 8.6Hz), 6.82—6.98 (1H, m ), 7.04-7. 12(1H, m), 7.40—7.55 (1H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.6Hz), 7 .57 (2H, d, J = 8.6Hz).
mp:184-190°C.
元素分析： C H C1F NO S-HCl-0.75H O:理論値： C, 49.61 ;H, 4.74; CI
18 18 2 2 2
, 16.27;F, 8.72;N, 3.21;S, 7.36.実測値： C, 49.57;H, 4.75; CI, 15. 79;F, 9.16;N, 3.34 ;S, 7.25.
[0410] 実施例 39： 2—「（4 クロ口フ 二ルチオ )一（2.5—ジフルオロフ ニル）メチル Ί—5—「（
4 クロ口フエ二ルチオ）メチル Ίピリジン [0411] [化 82]
Figure imgf000088_0001
[0412] 水素化ホウ素ナトリウム（33mg, 0. 88mmol)のエタノール（15ml)懸濁液を 78 °Cに冷却し、攪拌しながら徐々に参考例 21で得た [6— (2, 5—ジフルオロフェニルカ ルポ-ル）ピリジン 3 ィル]メチル =ァセタート（510mg, 1. 75mmol)のエタノー ル溶液（10ml)を加えた。 30分間攪拌した後に、塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加えて 室温まで放置した。これを酢酸ェチル（100ml)で抽出し、溶液を水と飽和食塩水で 洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、溶液を減圧下濃縮した。残渣を塩 化メチレン（30ml)に溶解し、氷冷下にトリェチルァミン（270 μ 1)、メタンスルホ-ル =クロリド（270 1)を加えた。これを室温で 3日間攪拌した。水を加えた後に酢酸ェ チル（60ml)で抽出し、溶液を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで 乾燥した後に、溶液を減圧下濃縮した。この残渣を N, N—ジメチルホルムアミド（25 ml)に溶解し、 4—クロ口ベンゼンチオール（75 lmg, 5. 3mmol)と炭酸カリウム（718 mg, 5. 2mmol)を窒素雰囲気下カ卩えて 60°Cで 1時間攪拌した。反応液を室温まで 冷却後に、ジェチルエーテル（80ml)を加え、これを水と飽和食塩水で洗った。有機 層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一（へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1)に付し、標記化合物（237mg, 27%)を白色固体 として得た。
[0413] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 3. 99 (2Η, s) , 5. 81 (1Η, s) , 6. 90 (2H, m
3
) , 7. 15 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 16 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 19 (4H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 20 (1H, d, J = 7. 6Hz) , 7. 38 (1H, m) , 7. 49 (1H, dd, J = 2. 0, 7. 6Hz) , 8. 38 (1H, br) .
mp : 87-88°C.
[0414] 実施例 40： 2—「（4 クロ口フエニルスルホニル )一（2. 5—ジフルオロフェニル）メチル Ί — 5—「（4—クロ口フエニルスルホニル）メチル Ίピリジン
[0415] [化 83]
Figure imgf000089_0001
[0416] 2—[ (4 クロ口フエ-ルチオ )一（2, 5—ジフルオロフェ -ル)メチル ]ー5—[ (4 クロ口 フエ-ルチオ)メチル]ピリジン（75mg, 0.15mmol)のメタノール（6. Oml)溶液に、 七モリブデン酸六アンモニゥム四水和物（30mg)を加え、 30%過酸化水素水（3ml) を加えて、 22時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルを加えて、これを水、チォ硫酸ナト リウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。溶液を乾燥した後に減圧下溶液を濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（2%MeOHZCHCl )で精製して標記化合物（
3
70mg, 62%)を無色針状晶として得た。
[0417] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4.29 (2Η, s), 5.91 (1Η, s), 6.90—7.08 (
3
2H, m), 7.39 (2H, dd, J=l.6, 6.8Hz), 7.45 (2H, dd, J=l.6, 6.8Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.60(1H, d, J = 8. OH z), 7.65 (1H, dd, J = 2.4, 8. OHz), 7.91 (1H, m), 8.23 (1H, s) .
mp:186-187°C.
元素分析： C H CI F NO S ：理論値： C, 52.82;H, 3.01;N, 2.46;S, 11.
25 17 2 2 4 2
28; CI, 12.47;F, 6.68.実測値： C, 52.88;H, 3.10;N, 2.63;S, 11.38; CI, 12.40 ;F, 6.83.
[0418] 実施例 41： 2—「（4 クロ口フエ二ルチオ )一（2.5—ジフルオロフェニル）メチル Ί—5— (
1.3—ジォキソラン一 2 ィル）ピリジン [0419] [化 84]
Figure imgf000090_0001
[0420] 窒素雰囲気下、参考例 22で得た 2— [ (2, 5—ジフルオロフェ -ル)ーヒドロキシメチ ル]— 5— (1, 3—ジォキソラン 2 ィル）ピリジン（1. 52g, 5. 2mmol)の塩化メチレン 溶液（30ml)【こ水冷下【こトリェチノレ ミン（1. 08ml, 7. 8mmol)、メタンスノレホニノレ =クロリド（0. 52ml, 6. 8mmol)をカ卩えて室温で 3時間攪拌した。飽和重曹水をカロ えた後に、エーテルで抽出した。溶液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥、溶液を減圧下濃縮した。残渣をジメチルホルムアミド（30ml)に溶解し、ク ロロベンゼンチォール（901mg, 6. 2mmol)、炭酸カリウム（1. 08g, 7. 8mmol)を 加えて 60°Cで 3時間攪拌した。室温まで冷却した後に、エーテルで希釈して溶液を 水、飽和食塩水で洗浄した。溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃 縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5： 1)で精製し て標記化合物（1. 56g, 71%)を無色針状晶として得た。
[0421] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4. 0—4. 15 (4Η, m) , 5. 84 (1Η, s) , 5. 92 (
3
1H, s) , 6. 85-6. 96 (2H, m) , 7. 19 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 25 (2H, d, J = 8 . 8Hz) , 7. 43 (1H, d, J = 8. OHz) , 7. 43 (1H, m) , 7. 77 (1H, dd, J = 2. 0, 8 . OHz) , 8. 70 (1H, d, J = 2. OHz) .
mp : 70-73°C.
MSm/z： 420 (M+ +H) .
[0422] 実施例 42： 2—「（4一クロ口フエニルスルホニル )一（2. 5—ジフルオロフェニル）メチル Ί -5-(1^ 3—ジォキソラン 2 ィル）ピリジン [0423] [化 85]
Figure imgf000091_0001
[0424] 2—[ (4一クロ口フエ-ルチオ )一（2, 5—ジフルオロフェ -ル)メチル ]ー5—（1, 3—ジォ キソラン 2 ィル）ピリジン（1.54g, 3.67mmol)のメタノール（30ml)溶液に、七モ リブデン酸六アンモ-ゥム四水和物（150mg)を加え、 30%過酸化水素水（15ml)を カロえて、 24時間攪拌した。酢酸ェチルで希釈した後に、溶液を水と飽和食塩水で洗 浄した。溶液を減圧下濃縮した後に、残渣をエタノール力も結晶化して、標記化合物 (1.22g, 74%)を無色針状晶として得た。
[0425] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :4.02—4. 10 (4Η, m), 5.85 (1Η, s), 5.97
3
(1H, s), 6.91 (1H, m), 6.96 (1H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.53(2 H, d, J=8.4Hz), 7.63(1H, d, J = 7.6Hz), 7.82(1H, d, J = 8. OHz), 7.9 4(1H, m), 8.67(1H, br— s) .
mp:167-168°C.
FAB-MS :452.0544 (C H C1F NO Sとして、計算値： 452.0535).
21 17 2 4
[0426] 実施例 43： 2—「（4 クロ口フエニルスルホニル )一（2.5—ジフルオロフェニル）メチル Ί -5- (ヒドロキシメチル）ピリジン
[0427] [化 86]
Figure imgf000091_0002
[0428] 2— [(4—クロ口フエ-ルスルホ-ル）—（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチル ]—5— (1, 3 —ジォキソラン— 2 ィル）ピリジン（295mg, 0.54mmol)の 1, 4—ジォキサン溶液（3 Oml)に 1規定塩酸（30ml)を加えて室温で 18時間攪拌した。溶液を酢酸ェチルに て抽出した後に、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。溶液を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した後に、減圧下濃縮して残渣を得た。
残渣をエタノール（10ml)に溶解して氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（lOmg, 0. 27 mmol)を加えて 1時間攪拌した。水を加え、混合液を酢酸ェチルにて抽出した後に 、水、飽和食塩水で洗浄した。溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、減圧 下濃縮して残渣を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（3%メタノール Zクロロホ ルム）で精製して標記化合物（205mg, 93%)を針状晶として得た。
[0429] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :4. 74 (2Η, s) , 5. 94 (IH, s) , 6. 91 (IH, m
3
) , 6. 99 (IH, m) , 7. 38 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 53 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 6 2 (1H, d, J = 8. OHz) , 7. 76 (IH, dd, J = 2. 0, 8. OHz) , 7. 98 (1H, m) , 8. 5 8 (1H, d, J = 2. OHz) .
mp : 151-152°C.
FAB-MS :410. 0444 (C H C1F NO Sとして、計算値： 410. 0429) .
19 15 2 3
[0430] 実施例 44： 3-Γ6-Γ (4—クロ口フエ-ルスルホ-ル)—（2. 5—ジフルオロフェ -ル）メチ ル Ίピリジン 3—ィル Ίアクリル酸メチル
[0431] [化 87]
Figure imgf000092_0001
[0432] 実施例 42で得た 2—[ (4 クロ口フエ-ルスルホ-ル）ー（2, 5—ジフルオロフェ -ル） メチル ]— 5— (1, 3—ジォキソラン 2 ィル）ピリジン（212mg, 0. 47mmol)の 1, 4— ジォキサン溶液（10ml)に 1規定塩酸（10ml)を加えて室温で 19時間攪拌した。溶 液を酢酸ェチルにて抽出した後に、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。溶液 を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、減圧下濃縮して残渣を得た。
残渣をテトラヒドロフラン（15ml)に溶解して窒素雰囲気下、トリフエニルホスホラ-リ デン酢酸メチル（188mg, 0. 56mmol)を加えて 17時間攪拌した。反応溶液を減圧 下濃縮して残渣を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =
5： 1)で精製して標記化合物（187mg, 86%)を針状晶として得た。
[0433] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :3.80 (3Η, s), 5.94 (IH, s), 6.50 (IH, d,
3
J=16. OHz), 6.91 (IH, m), 6.99 (IH, m), 7.38 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.5 3(2H, d, J = 8.8Hz), 7.63 (IH, d, J = 8. OHz), 7.63 (IH, d, J=16. OHz) , 7.84(1H, dd, J = 2.0, 8. OHz), 7.98(1H, m), 8.70(1H, d, J = 2. OHz) mp:145-146°C.
MSm/z： 464 (M+ +H) .
[0434] 実施例 45： 3-Γ6-Γ (4—クロ口フエ-ルスルホ-ル)—（2.5—ジフルオロフェ -ル）メチ ル Ίピリジン 3—ィル Ίプロピオン酸メチル
[0435] [化 88]
Figure imgf000093_0001
[0436] 3— [6— [ (4—クロ口フエ-ルスルホ -ル) （2, 5—ジフルオロフェ -ル)メチル」ピリジ ン— 3 ィル]アクリル酸メチル（160mg, 0.34mmol)をエタノール（15ml)に溶解し 、 ノラジウム炭素（30mg)を加えて 1気圧の水素雰囲気下で 24時間激しく攪拌した。 反応液をろ過した後に、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキ サン：酢酸ェチル = 5： 1)で精製して標記化合物（94mg, 58%)を針状晶として得た
[0437] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :2.63 (2Η, t, J=7.6Hz), 2.95 (2H, t, J =
3
7.6Hz), 3.65 (3H, s), 5.89 (IH, s), 6.90(1H, m), 6.97(1H, m), 7.3 6(2H, d, J = 8.4Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.55 (2H, m), 8.00 (IH, m), 8.45 (IH, d, J=l.6Hz) .
mp:121-123°C. MSm/z： 466 (M+ +H) .
[0438] 実施例 46： 3-Γ6-Γ (4—クロ口フエ-ルスルホ-ル)—（2.5—ジフルオロフェ -ル）メチ ル 1ピリジン 3—ィル Ίプロピオン酸
[0439] [化 89]
Figure imgf000094_0001
[0440] 3— [6— [ (4—クロ口フエ-ルスルホ -ル) （2, 5—ジフルオロフェ -ル)メチル」ピリジ ン— 3 ィル]プロピオン酸メチル（92mg, 0.20mmol)をテトラヒドロフラン（5ml)に 溶解し、水酸化リチウム（23mg, 0.5mmol)の水溶液（3ml)を加えて 2時間攪拌し た。反応液に 10%硫酸水素ナトリウムを加えた後に、酢酸ェチルにて抽出した。抽出 液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、減圧下濃縮 して残渣を得た。これをエタノールより結晶化して標記化合物（67mg, 75%)を針状 晶として得た。
[0441] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.69 (2Η, t, J=7.6Hz), 2.96 (2H, t, J =
3
7.6Hz), 5.92(1H, s), 6.90 (1H, m), 6.98(1H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.
4Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.56 (2H, m), 7.99 (1H, m), 8.47(1H, d, J = 2.4Hz).
mp:158-160°C.
MSm/z:452(M++H).
元素分析： C H C1F NO S:理論値： C, 55.82;H, 3.57;N, 3.10;S, 7.10;
21 16 2 4
CI, 7.85;F, 8.41.実測値： C, 55.70;H, 3.75;N, 3.19;S, 7.12;C1, 8.6 4;F, 8.11.
[0442] 実施例 47:「6—「（4 クロ口フエニルスルホニル) 2.5—ジフルオロフェニル）メチル Ίピリジン 3—ィル Ίカルバルデヒド [0443] [化 90]
Figure imgf000095_0001
[0444] 実施例 42で得た 2—[ (4 クロ口フエ-ルスルホ-ル）ー（2, 5—ジフルオロフェ -ル） メチル ]— 5— (1, 3—ジォキソラン 2 ィル）ピリジン（602mg, 1. 3mmol)の 1, 4—ジ ォキサン溶液（30ml)に 1規定塩酸（30ml)を加えて室温で 18時間攪拌した。溶液 を酢酸ェチルにて抽出した後に、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。溶液を 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、減圧下濃縮して残渣を得た。これをシリカゲ ルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5： 1)で精製して標記化合物（530mg , 98%)を針状晶として得た。
[0445] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ : 6. 01 (IH, s) , 6. 94 (IH, m) , 7. 01 (IH, m
3
) , 7. 40 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 54 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 81 (IH, d, J = 8.
4Hz) , 7. 97 (1H, m) , 8. 20 (1H, dd, J = 2. 0, 8. 4Hz) , 9. 05 (1H, d, J = 2.
0Hz) , 10. 12 (IH, s) .
[0446] 実施例 48： 2—「（4 クロ口フエニルスルホニル)—（2. 5—ジフルオロフェニル）メチル Ί
5—(ピペリジン 1 ィルメチル）ピリジン
[0447] [化 91]
Figure imgf000095_0002
[6— [ (4—クロ口フエ-ルスルホ-ル）—（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチル]ピリジン 3 ィル]カルバルデヒド（82mg, 0. 2mmol)とピペリジン（40 1, 0. 4mmol)の塩 化メチレン溶液（5ml)に室温で酢酸（23 1, 0. 4mmol)、トリァセトキシ水素化ホウ 素ナトリウム（85mg, 0. 4mmol)をカ卩えて、 3時間攪拌した。飽和重曹水をカ卩えて反 応を停止した後に、酢酸ェチル (80ml)で希釈した。有機層を分取して、水、飽和食 塩水で洗浄した。溶液を乾燥した後に、溶液を減圧下濃縮して残渣を得た。これを、 シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =1:1)で精製して、エタノール から結晶化し標記化合物（89mg, 93%)を得た。
[0449] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.5— 1.6(6Η, m), 2.3—2.4(4Η, m), 3.
3
45 (2Η, s), 5.91 (1Η, s), 6.90(1H, m), 6.98(1H, m), 7.35 (2H, d, J =
8.4Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.53 (1H, m), 7.7(1H, br), 8.02(1
H, m), 8.49 (1H, d, J = 2.4Hz) .
mp:113-114°C.
MSm/z:477(M++H).
元素分析： C H C1F N O S:理論値： C, 60.44 ;H, 4.86;N, 5.87;S, 6.72
24 23 2 2 2
； CI, 7.43;F, 7.97.実測値： C, 59.87;H, 4.81;N, 5.83;S, 6.87; CI, 7. 55;F, 8.02.
[0450] 実施例 49 :4—「「6—「（4—クロ口フエ-ルスルホ-ル)—（2.5—ジフルオロフェ -ル）メ チル Ίピリジン 3—ィル Ίメチル Ίモルホリン
[0451] [化 92]
Figure imgf000096_0001
[0452] 実施例 47で得た [6— [(4 クロ口フエ-ルスルホ-ル）ー（2, 5—ジフルオロフェ-ル )メチル]ピリジン 3 ィル]カルバルデヒド（82mg, 0.2mmol)とモルホリン（35 1, 0.4mmol)の塩化メチレン溶液（5ml)に室温で酢酸（23 1, 0.4mmol)、トリァセ トキシ水素化ホウ素ナトリウム（85mg, 0.4mmol)を加えて、 3時間攪拌した。飽和 重曹水を加えて反応を停止した後に、酢酸ェチル (80ml)で希釈した。有機層を分 取して、水、飽和食塩水で洗浄した。溶液を乾燥した後に、溶液を減圧下濃縮して 残渣を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)で精 製して、エタノール力も結晶化し標記化合物（90mg, 94%)を得た。 [0453] Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.4(4H, m), 3.49 (2H, s), 3.6(4H, m),
3
5.92(1H, s), 6.90(1H, m), 6.98(1H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.
53 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.57(1H, d, J = 8.0Hz), 7.71 (1H, br— d, J = 8.0
Hz), 8.02(1H, m), 8.53 (1H, d, J = 2. OHz) .
mp:120-121°C.
MSm/z:479(M++H).
元素分析： C H C1F N O S:理論値： C, 57.68;H, 4.42;N, 5.85;S, 6.70
22 21 2 2 3
； CI, 7.40 ;F, 7.93.実測値： C, 57.41;H, 4.43;N, 5.90;S, 6.82; CI, 7. 52;F, 7.91.
[0454] 実施例 50:「6—「（4 クロ口フエニルスルホニル） （2.5—ジフルオロフェニル）メチル
Ίピリジン 3—ィル Ίカルボン酸
[0455] [化 93]
Figure imgf000097_0001
[0456] 実施例 47で得た [6— [(4 クロ口フエ-ルスルホ-ル）ー（2, 5—ジフルオロフェ-ル )メチル]ピリジン 3 ィル]カルバルデヒド（llOmg, 0.27mmol)の t-ブタノール溶 液（3. Oml)に 2—メチルー 2—ブテン（143 1, 1.35mmol)をカ卩えた。この懸濁液に リン酸二水素ナトリウム（32.4mg, 0.27mmol)の水溶液（0.6ml)を加え、さらに 亜塩素酸ナトリウム（98mg, 1.08mmol)をカ卩えて、 2時間攪拌した。反応液に水（3 Oml)と酢酸（lml)を加えて、これを酢酸ェチル（100ml)にて抽出した。抽出液を飽 和食塩水で洗浄、乾燥した後に、溶液を減圧下留去した。得られた残渣をエタノー ルカ 結晶化して、標記化合物（71mg, 62%)を無色針状晶として得た。
[0457] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :6.03 (1Η, s), 6.96 (1H, m), 7.03 (1H, m
3
), 7.42 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.73(1H, d, J = 8. 4Hz), 7.97(1H, m), 8.35(1H, dd, J = 2.0, 8.4Hz), 9.20(1H, d, J = 2. OHz).
mp:>230°C.
MSm/z： 424 (M+ +H) .
元素分析： C H C1F NO S:理論値： C, 53.84;H, 2.85;N, 3.30;S, 7.57;
19 12 2 4
CI, 8.37;F, 8.97.実測値： C, 53.47;H, 2.81;N, 3.46;S, 7.65; CI, 8.4 9;F, 9.00.
[0458] 実施例 51： 3—「（4 クロ口フエニルスルホニル）—（2.5—ジフルオロフェニル）メチル Ί
ジン N—才キシ j£
[0459] [ィ匕 94]
Figure imgf000098_0001
[0460] 実施例 19で得た 3—[(4 クロ口フエ-ルスルホ-ル）ー（2, 5—ジフルオロフェ -ル） メチル]ピリジン（162mg, 0.427mmol)の塩化メチレン（15ml)に、 3—クロ口過安 息香酸（81mg, 0.47mmol)を加えて 24時間攪拌した。反応液をエーテル（60ml) で希釈した後に、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄した。溶液を乾燥した後に、ろ 過、溶液を減圧下濃縮して残渣を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェ チル）に付し標記化合物（68mg, 40%)を得た。これをエタノール力も結晶化して無 色針状晶として得た。
[0461] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :5.58 (1Η, s), 6.95 (1H, m), 7.03 (1H, m
3
), 7.29(1H, dd, J = 6.6, 8. OHz), 7.42 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.57(1H, d , J = 8. OHz), 7.62 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.66(1H, m), 8.10(1H, d, J = 6. 6Hz), 8.29 (1H, s) .
mp:183-184°C.
元素分析： C H C1F NO S:理論値： C, 54.62;H, 3.06;N, 3.54;S, 8.10;
18 12 2 3
CI, 8.96;F, 9.60.実測値： C, 54.19;H, 2.99;N, 3.67;S, 8.27; CI, 8.9 2;F, 9.53. [0462] 実施例 52 :4—「（4 クロ口フエニルスルホニル )一（2.5—ジフルオロフェニル）メチル Ί ジン N—才キシ j£
[0463] [化 95]
Figure imgf000099_0001
[0464] 実施例 20で得た 4 [(4 クロ口フエ-ルスルホ-ル）ー（2, 5—ジフルオロフェ -ル） メチル]ピリジン（221mg, 0.58mmol)の塩化メチレン（20ml)に、 3—クロ口過安息 香酸（lOOmg, 0.58mmol)を加えて 20時間攪拌した。反応液をエーテル（60ml) で希釈した後に、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄した。溶液を乾燥した後に、ろ 過、溶液を減圧下濃縮して残渣を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェ チル）に付し標記化合物（183mg, 80%)を得た。これをエタノール力も結晶化して 無色針状晶として得た。
[0465] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :5.62 (1Η, s), 6.97(1H, m), 7.06 (1H, m
3
), 7.42 (2H, d, J = 7.2Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.
8Hz), 7.68(1H, m), 8.17(2H, d, J = 7.2Hz) .
mp:211-212°C.
元素分析： C H C1F NO S:理論値： C, 54.62;H, 3.06;N, 3.54;S, 8.10;
18 12 2 3
CI, 8.96;F, 9.60.実測値： C, 54.19;H, 2.92;N, 3.65;S, 8.26; CI, 8.9 9;F, 9.61.
[0466] 実施例 53： 3 クロロー 4一「（4 クロ口フエ二ルチオ )一（2.5—ジフルオロフェニル）メチ ル Ίピリジン [0467] [ィ匕 96]
Figure imgf000100_0001
[0468] 参考例 23で得た 3 クロロー 4 [ (2, 5—ジフルオロフェ -ル)ーヒドロキシメチル]ピリ ジン（511mg, 2. Ommol)を塩化チォ -ル（3. Oml)に溶解した後に、触媒量のジメ チルホルムアミドを加え 17時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にトルエンを 加えてさらに濃縮した。
この残渣をジメチルホルムアミド（10ml)に溶解し、 4 クロ口ベンゼンチオール（37 5mg, 2.6mmol)と炭酸カリウム（414mg, 3mmol)を窒素雰囲気下加えて 60°Cで 3時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後に、ジェチルエーテル (60ml)をカ卩え、こ れを水と飽和食塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =8: 1)に付し、標記 化合物（196mg, 26%)を固体として得た。
[0469] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :6.07(1Η, s), 6.95—7.08 (2Η, m), 7.18
3
(1Η, m), 7.23 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.58 (1H, d , J = 5.2Hz), 8.51 (1H, d, J = 5.2Hz), 8.58(1H, s) .
mp:70-72°C.
MSm/z:382(M+ + l).
[0470] 実施例 54 :2.5—ジクロロー 4—「（4 クロ口フエ-ルチオ)—（2.5—ジフルオロフェ-ル )メチル Ίピリジン [0471] [化 97]
Figure imgf000101_0001
[0472] 参考例 24で得た 2, 5—ジクロロー 4 [ (2, 5—ジフルオロフェ -ル)ーヒドロキシメチル ]ピリジン（580mg, 2. Ommol)を塩ィ匕チォ-ル（3. Oml)に溶解した後に、触媒量 のジメチルホルムアミドを加え 17時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にトル ェンを加えてさらに濃縮した。この残渣をジメチルホルムアミド（10ml)に溶解し、 4 クロ口ベンゼンチオール（375mg, 2. 6mmol)と炭酸カリウム（414mg, 3mmol)を 窒素雰囲気下加えて 50°Cで 17時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後に、ジェチ ルエーテル（60ml)を加え、これを水と飽和食塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン:エー テル = 10： 1)に付し、標記化合物 (484mg, 58%)を固体として得た。
[0473] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 5. 96 (1Η, s) , 6. 95—7. 04 (2H, m) , 7. 01
3
(1H, m) , 7. 23 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 26 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 54 (1H, s
) , 8. 33 (1H, s) . mp : 128-129°C.
MSm/z :416 (M+ + l) .
[0474] 実施例 55： 3 クロロー 4—「（4 クロ口フエ-ルスルホ-ル）—（2. 5—ジフルオロフェニ ル）メチル Ίピリジン
[0475] [化 98]
Figure imgf000101_0002
実施例 53で得た 3—クロロー 4— [ (4—クロ口フエ-ルチオ)—（2, 5—ジフルオロフェ- ル)メチル]ピリジン（122mg, 0. 32mmol)のメタノール（12ml)溶液に、七モリブデ ン酸六アンモ-ゥム四水和物（60mg)を加え、 30%過酸化水素水（6ml)を加えて、 24時間攪拌した。酢酸ェチルで希釈した後に、溶液を水と飽和食塩水で洗浄した。 溶液を減圧下濃縮した後に、残渣をエタノール力も結晶化して、標記化合物（103m g, 78%)を無色針状晶として得た。
[0477] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :6.23 (IH, s), 6.94 (IH, m), 7.06 (IH, m
3
), 7.41 (2H, d, J = 8. OHz), 7.53 (IH, m), 7.59 (2H, d, J = 8. OHz), 8.1 1(1H, d, J = 5.2Hz), 8.55(1H, s), 8.60(1H, d, J = 5.2Hz) .
mp:160-161°C.
元素分析： C H CI F NO S:理論値： C, 52.19;H, 2.68;N, 3.38;S, 7.7
18 11 2 2 2
4; CI, 17.12;F, 9. 17.実測値： C, 52. 17;H, 2.69;N, 3.44 ;S, 7.96; CI, 17.12;F, 9.00.
[0478] 実施例 56： 3 クロロー 4—「（4 クロ口フエ-ルスルフィエル）—（2.5—ジフルオロフェ- ル）メチル Ίピリジン
[0479] [化 99]
Figure imgf000102_0001
[0480] 実施例 53で得た 3 クロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルチオ )一（2, 5—ジフルオロフェ- ル)メチル]ピリジン（75mg, 0.20mmol)の塩化メチレン（10ml)溶液に、 3 クロ口 過安息香酸（33mg, 0.20mmol)を加え、氷冷下 3時間攪拌した。エーテル（80ml )で希釈した後に、溶液を水と飽和食塩水で洗浄した。溶液を減圧下濃縮した後に、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =3： 1)により精製して、標 記化合物（48mg, 60%)をジァステレオマー混合物（1： 1)として得た。
[0481] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :5.53(1/2Η, s), 5.66(1/2Η, s), 6.83 (
3
1/2H, s), 6.95-7.08(3/2Η, m), 7.23(1/2Η, m), 7.25 (IH, d, J = 8 .4Hz), 7.26 (IH, d, J = 8.4Hz), 7.34(1H, d, J = 8.4Hz), 7.36(1H, d, J = 8.4Hz), 7.37(1/2H, m), 7.76(1/2H, d, J = 5.2Hz), 7.98(1/2H , d, J = 5.2Hz), 8.47(1/2H, s), 8.56(1/2H, d, J = 5.2Hz), 8.60(1/ 2H, s), 8.61(1/2H, d, J = 5.2Hz) .
FAB-MS :397.9992 (C H CI F NOSとして、計算値： 397.9985) .
18 12 2 2
[0482] 実施例 57： 2.5—ジクロロー 4—「（4 クロ口フエ-ルスルホ -ル) （2.5—ジフルオロフ ェニル）メチル 1ピリジン 0.5水和物
[0483] [化 100]
Figure imgf000103_0001
[0484] 実施例 54で得た 2, 5—ジクロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルチオ )一（2, 5—ジフルォロ フエ-ル)メチル]ピリジン（60mg, 0. 14mmol)の塩化メチレン（3. Oml)溶液に、 3 クロ口過安息香酸（62mg, 0.36mmol)をカ卩え、室温で 3時間攪拌した。エーテル (80ml)で希釈した後に、溶液を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄した。溶液を減圧 下濃縮した後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =5: 1) により精製して、へキサン力 結晶化して標記化合物（55mg, 88%)を得た。
[0485] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :6.15 (1Η, s), 6.93 (1H, m), 7.05 (1H, m
3
), 7.44 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.50(1H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.1
3(1H, s), 8.55(1H, s), 8.33(1H, s) .
mp:147-148°C.
元素分析： C H CI F NO S, 0.5H O:理論値： C, 47.23;H, 2.42;N, 3.0
18 10 3 2 2 2
6;S, 7.01;C1, 23.24 ;F, 8.30.実測値： C, 47.25;H, 2.24 ;N, 3.21;S, 7. 19;C1, 23.25;F, 8.32.
[0486] 実施例 58 :4—「5 クロロー 4一「（4一クロ口フエ二ルチオ )一（2.5—ジフルオロフェニル) メチル Ίピリジン 2—ィル Ίモルホ ン [0487] [化 101]
Figure imgf000104_0001
[0488] 実施例 54で得た 2， 5—ジクロロー 4 [ (4一クロ口フエ二ルチオ )一（2, 5—ジフルォロ フエ-ル)メチル]ピリジン（lOOmg, 0. 24mmol)とモルホリン（200 1)の 1, 4—ジ ォキサン（1. Oml)溶液を窒素雰囲気下 100°Cで 2日間攪拌した。室温まで冷却後、 酢酸ェチル (40ml)で希釈した後に、溶液を水と飽和食塩水で洗浄した。溶液を乾 燥した後に、減圧下濃縮して残渣を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（へキサ ン:酢酸ェチル = 5 : 1)により精製して、標記化合物（lOOmg, 89%)を油状物質とし て得た。
[0489] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ : 3. 48 (4Η, m) , 3. 82 (4Η, m) , 6. 00 (IH, s
3
) , 6. 94 (IH, s) , 6. 94-7. 04 (2H, m) , 7. 09 (IH, m) , 7. 23 (2H, d, J = 8.
4Hz) , 7. 24 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 8. 12 (1H, s) .
MSm/z :467 (M+ + H) .
[0490] 実施例 59 :4—「5 クロロー 4一「（4 クロ口フエニルスルホニル）ー（2. 5—ジフルオロフ ェ -ル）メチル 1ピリジン 2—ィル Ίモルホリン
[0491] [化 102]
Figure imgf000104_0002
4— [5—クロロー 4— [ (4 クロ口フエ-ルチオ）一（2， 5—ジフルオロフェ -ル）メチノレ]ピ リジン 2 ィル]モルホリン（90mg, 0. 19mmol)のメタノール（12ml)溶液に、七モ リブデン酸六アンモ-ゥム四水和物（60mg)を加え、 30%過酸化水素水（6ml)を加 えて、 8時間攪拌した。酢酸ェチルで希釈した後に、溶液を水と飽和食塩水で洗浄し た。溶液を減圧下濃縮した後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン:酢酸 ェチル =3: 1)に付し、エタノール力も結晶化して、標記化合物（80mg, 83%)を無 色針状晶として得た。
[0493] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.54 (4Η, m), 3.84 (4Η, m), 6.12(1H, s
3
), 6.90(1H, m), 7.02(1H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.45(1H, s), 7.46 (1H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.06 (1H, s) .
mp:180-181°C.
元素分析： C H CI F N O S:理論値： C, 52.92;H, 3.63;N, 5.61;S, 6.4
22 18 2 2 2 3
2; CI, 14.20 ;F, 7.61.実測値： C, 52.68;H, 3.56;N, 5.69;S, 6.70; CI, 14.32;F, 7.97.
[0494] 実施例60:4—「2—「5—クロロー4ー「（4ークロロフェニルチォ)ー（2.5—ジフルオロフェ -ル)メチル Ίピリジン 2—ィル Ίアミノエチル Ίモルホリン
[0495] [化 103]
Figure imgf000105_0001
[0496] 実施例 54で得た 2, 5—ジクロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルチオ )一（2, 5—ジフルォロ フエ-ル)メチル]ピリジン（lOOmg, 0.24mmol)と 4— (2—アミノエチル）モルホリン（ 200 1)の1, 4 ジォキサン（1. Oml)溶液を窒素雰囲気下 100°Cで 2日間攪拌した 。室温まで冷却後、酢酸ェチル (40ml)で希釈した後に、溶液を水と飽和食塩水で 洗浄した。溶液を乾燥した後に、減圧下濃縮して残渣を得た。これをシリカゲルクロマ トグラフィー（3%メタノール Zクロ口ホルム）により精製して、標記化合物（12mg, 10 %)を油状物質として得た。
[0497] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.42 (4Η, m), 2.54 (2Η, d, J = 6.0Hz), 3
3
.27 (2H, q, J = 6.0Hz) , 3.67 (4H, m) , 5.12 (br, 1H), 5.90 (1H, s), 6.6 1(1H, s), 6.86-7.0(2H, m), 7.06 (1H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.4Hz), 7 . 16 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.95 (IH, s) .
MSm/z:510(M++H).
[0498] 実施例 61 :4—「2—「5 クロロー 4ー「（4 クロ口フエニルスルホニル ) （2.5—ジフルォ 口フエニル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ίアミノエチル Ίモルホリン N—才キシド
[0499] [化 104]
Figure imgf000106_0001
[0500] 4 [2—[5 クロロー 4 [(4ークロロフェ-ルチォ)ー（2, 5—ジフルオロフェ -ル)メチ ル]ピリジン 2 ィル]アミノエチル]モルホリン（llmg, 0.032mmol)のメタノール（ 12ml)溶液に、七モリブデン酸六アンモ-ゥム四水和物（10mg)をカ卩え、 30%過酸 化水素水（lml)を加えて、 8時間攪拌した。酢酸ェチルで希釈した後に、溶液を水と 飽和食塩水で洗浄した。溶液を減圧下濃縮した後に、残渣をシリカゲルクロマトダラ フィー（3%メタノール、 3%t-プチルァミン Zクロ口ホルム溶液）により精製し、標記化 合物（5. Omg, 42%)を得た。
[0501] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :3.2—3.4(4Η, m), 3.54 (2Η, m), 3.81(2
3
Η, m), 3.91 (2Η, m), 4.44 (2H, m), 6.09 (IH, s), 6.88 (IH, m), 6.98 (IH, m), 7.22(1H, s), 7.40 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.51 (IH, m), 7.60(2 H, d, J=8.4Hz), 7.94 (IH, s) .
FAB-MS :558.0837 (C H CI F N O Sとして、計算値： 558.0833).
24 24 2 2 3 4
[0502] 実施例 62 :5 アジドメチルー 2—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフ ェニル）メチル，ピリジン [0503] [化 105]
Figure imgf000107_0001
[0504] 実施例 43で得た 2—[ (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル)メ チル ]ー5—(ヒドロキシメチル）ピリジン（471mg, 1.15mmol)を四塩化炭素（4ml)と N, N—ジメチルホルムアミド（16ml)の混合液に溶解し、アジ化ナトリウム（112mg, 1 .72mmol)、トリフエ-ルホスフィン（451mg, 1.72mmol)をカ卩え 90°Cにて 3時間 攪拌した。反応溶液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、次いで有機層を水および飽和 食塩水で順じ洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、へキサン:酢酸ェチル = 3:1溶出部より得た分画を減圧濃縮して、標記化合物（244mg, 0.561mmol, 49 %)を無色無定形物質として得た。
[0505] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4.42 (2Η, s), 5.96 (1Η, s), 6.94 (1H, m
3
), 6.99-7.05 (1H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.8Hz ), 7.60(1H, d, J = 8.1Hz), 7.72(1H, dd, J = 8.1, 2. OHz), 8.02(1H, m ), 8.57(1H, d, J = 2. OHz).
MSm/z:435(M++H).
[0506] 実施例 63 :「6—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェニル）メチル Ί
ジン 3—ィル Ί レアミン [0507] [化 106]
Figure imgf000108_0001
[0508] アルゴン雰囲気下、 5 アジドメチルー 2—[ (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジ フルオロフヱ-ル)メチル]ピリジン（77mg, 0.177mmol)、パラジウム炭素（14mg) 、および酢酸ェチル（2ml)をエタノール（10ml)に加えた後、 1気圧の水素雰囲気下 で 50分間攪拌した。反応混合液をろ過した後に、ろ液を減圧下濃縮した。得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン:メタノール =10: 1溶 出部より得た分画を減圧濃縮して、標記化合物（28mg, 0.0685mmol, 39%)を 白色粉末として得た。
[0509] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :1.84 (2Η, brs), 3.92 (2Η, s), 5.94 (1H,
3
s), 6.92(1H, m), 7.03—6.98 (1H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.56 (
2H, d, J = 8.3Hz), 7.60(1H, d, J = 8.1Hz), 7.74 (1H, d, J=8.1Hz), 8.
01 (1H, m), 8.57(1H, s) .
MSm/z： 409 (M+ +H) .
[0510] 実施例 64:「「6—「（4 クロ口フ ニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフ ニル）メチル Ί ピリジン 3—ィル Ίメチル Ί力ルバミン酸 t ブチル
[0511] [化 107]
Figure imgf000108_0002
実施例 62で得た 5—アジドメチルー 2— [(4—クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフ ルォロフエ-ル)メチル]ピリジン（230mg, 0.529mmol)およびパラジウム炭素（46 mg)を、酢酸ェチル（15ml)およびエタノール（15ml)の混合液に加えた後、 1気圧 の水素雰囲気下で 45分間攪拌した。反応混合物をろ過した後に、ろ液を減圧下濃 縮した。得られた残渣をジクロロメタン（5ml)に溶解した後、トリェチルァミン（70 1, 0.499mmol)、ジー t ブチルカルボナート（174mg, 0.996mmol)を加え、室温に て 3日間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し、へキサン:酢酸ェチル =4: 1溶出部より得た分画を減 圧濃縮して、標記化合物（78mg, 0.153mmol, 37%)を無色無定形物質として得 た。
[0513] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.45 (9Η, s), 4.34 (2Η, d, J = 5.6Hz), 4
3
.91 (1H, brs), 5.93(1H, s), 6.91 (1H, m), 6.98—7.04 (1H, m), 7.39(
2H, d, J = 8.8Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.59(1H, d, J=7.8Hz), 7.
67(1H, dd, J = 7.8, 2.2Hz), 7.99 (1H, m), 8.53 (1H, d, J = 2.2Hz) .
MSm/z:509(M++H).
[0514] 実施例 65 :「「6—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェニル）メチル Ί ピリジン 3—ィル Ίメチル Ί N— (t ブトキシカルボニル）力ルバミン酸 t ブチル
[0515] [化 108]
Figure imgf000109_0001
[0516] 窒素雰囲気下、実施例 43で得た 2— [(4ークロロフヱ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフル オロフェ -ル)メチル ]—5— (ヒドロキシメチル）ピリジン（178mg, 0.435mmol)、ジー tーブチルイミノジカルボキシラート（142mg, 0.653mmol)、トリフエ-ルホスフィン（ 171mg, 0.653mmol)のテトラヒドロフラン（5ml)溶液に、ァゾジカルボン酸ジイソ プロピル（128 1, 0.653mmol)をカ卩え、室温にて 5時間攪拌した。反応溶液に水 を加え、酢酸ェチルで抽出し、次いで有機層を水および飽和食塩水で順じ洗浄した 。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシ ュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン:酢酸ェチル =4: 1溶出部より 得た分画を減圧濃縮して、標記化合物（78mg, 0.128mmol, 32%)を無色油状 物質として得た。
[0517] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :1.48(18Η, s), 4.78 (2Η, s), 5.94 (IH, s
3
), 6.93(1H, td, J = 9.0, 4.4Hz), 6.98—7.04 (IH, m), 7.38 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.58 (IH, d, J = 8. 1Hz), 7.71 (IH, d d, J = 8. 1, 2.4Hz), 7.96—8.00(1H, m), 8.57(1H, d, J = 2.4Hz) .
MSm/z:609(M++H).
[0518] 実施例 66 :「6—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェニル）メチル Ί ピリジン 3—ィル Ίメチルアミン塩酴塩
[0519] [化 109]
Figure imgf000110_0001
[0520] [ [6— [ (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチル]ピリジン 3 ィル]メチル] N—(t ブトキシカルボ-ル）力ルバミン酸 t ブチル（70mg, 0.11 5mmol)のエタノール（2ml)溶液に濃塩酸（2ml)を加え、室温にて 3時間攪拌した。 反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣にエタノールを加え減圧濃縮して、標記化 合物（51mg, 0. 115mmol, 100%)を白色粉末として得た。
[0521] 'H-NMR (400MHz, CD OD) δ :4.18 (2H, s), 6.22(1H, s), 7.03 (IH, t
3
d, J = 9.3, 4.4Hz), 7. 11—7.17(1H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.79(1H, d, J = 8.3Hz), 7.92(1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 8.05-8.09 (IH, m), 8.71 (IH, d, J = 2.2Hz) .元素分析： C H C1F
20 15 2
N O S，HC1:理論値： C, 51.25;H, 3.62; CI, 15.92;F, 8.53;N, 6.29.実
2 2
測値： C, 51.11;H, 3.57; CI, 15.50;F, 8.39;N, 5.83.
[0522] 実施例 67： N ァセチルー N—「「6—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルォ 口フエニル）メチル Ίピリジン 3—ィル Ίメチル Ίァセトアミド（化合物 A)および N—「「6— 「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2. 5—ジフルオロフェニル）メチル Ίピリジン 3—ィル Ίメチル Ίァセトアミド (化合物 B)
[0523] [化 110]
Figure imgf000111_0001
化合物 A 化合物 B
[0524] 実施例 63で得た [6— [ (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル） メチル]ピリジン 3 ィル]メチルァミン（40mg, 0. 0978mmol)のジクロロメタン（3m 1)溶液に、 N—メチルモルホリン（26 μ 1, 0. 234mmol)、ァセチルクロリド（16 1, 0 . 234mmol)を氷冷下に加え、室温にて 16時間攪拌した。反応溶液に水を加え酢 酸ェチルで抽出し、次いで有機層を水および飽和食塩水で順じ洗浄した。得られた 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン：酢酸ェチル = 2： 3溶出部より得た分画 を減圧濃縮して、標記化合物 A (低極性化合物） (15mg, 0. 0304mmmol, 40%) を白色粉末として、標記化合物 B (高極性化合物） (12mg, 0. 0266mmol, 27%) を白色粉末として得た。
[0525] 化合物 A
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 2. 43 (6H, s) , 4. 96 (2H, s) , 5. 93 (1H, s)
3
, 6. 91 (1H, m) , 6. 98—7. 03 (1H, m) , 7. 39 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 54—7. 61 (2H, m) , 7. 55 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 8. 02 (1H, m) , 8. 51 (1H, d, J= l. 7Hz) .
mp： 60-64°C
MSm/z :493 (M+ +H) .
[0526] 化合物 B Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.03and2.04 (3H, rotamers) , 4.42—4.5
3
0(2H, m), 5.89(1H, brs), 5.93(1H, s), 6.92(1H, td, J = 9.1, 4.4Hz) , 6.97-7.02(1H, m), 7.41 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.57 (2H, d, J = 8. 1Hz) , 7.61 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.98—8.03 (1H, m) , 8.54(1H, s).
mp:177-178°C
MSm/z:451(M++H).
[0527] 実施例 68: N—「「6—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェニル）メチ ル 1ピ JJジン 3—ィル Ίメチル 1 N ' . _N ' ジメチルスルフアミド
[0528] [化 111]
Figure imgf000112_0001
[0529] 実施例 66で得た [6— [(4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル） メチル]ピリジン 3 ィル]メチルァミン塩酸塩（60mg, 0. 135mmol)のジクロ口メタ ン（5ml)溶液に、 N メチルモルホリン（180 1, 1.62mmol)、 4—ジメチルァミノピリ ジン（10mg, 0.0819mmol)および N, N—ジメチルスルファモイルクロリド（66 1, 0.609mmol)を加え、室温にて 24時間攪拌した。反応溶液に水をカ卩え、ジクロロメ タンで抽出し、次 、で有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で 順じ洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られ た残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン：酢酸ェチル =3 :2溶出部より得た分画を減圧濃縮して、標記化合物 (48mg, 0.0930mmol, 7 0%)を白色粉末として得た。
[0530] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.76 (6Η, s), 4.29 (2Η, d, J = 6.4Hz), 4
3
.43(1H, t, J = 6.4Hz), 5.94(1H, s), 6.92(1H, m), 6.98—7.04 (1H, m ), 7.41 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.66 (1H, d, J = 8. 1Hz), 7.79(1H, dd, J = 8.1, 2.5Hz), 8.02(1H, m), 8.61 (1H, d, J = 2. 5Hz).
mp:177-178(C.
MSm/z:516(M++H).
[0531] 実施例 69:2—「「6—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフ工ニル）メチ ル Ίピリジン 3—ィル Ίメチルァミノ Ί—2 ォキソ ェチル
[0532] [化 112]
Figure imgf000113_0001
[0533] 実施例 63で得た [6— [(4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル） メチル]ピリジン 3 ィル]メチルァミン（30mg, 0.0734mmol)のジクロロメタン（4m 1)溶液に、 N メチルモルホリン（10 1, 0.088 lmmol)およびクロログリオキシル酸 ェチル（9 1, 0.0807mmol)を氷冷下にカ卩え、室温にて 1時間攪拌した。反応溶 液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、次いで有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液および飽和食塩水で順じ洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後 、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し 、へキサン:酢酸ェチル =3 :2溶出部より得た分画を減圧濃縮して、標記化合物（28 mg, 0. O550mmol, 76%)を白色粉末として得た。
[0534] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.39 (3Η, t, J = 7.1Hz), 4.37 (2H, q, J =
3
7. 1Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.9Hz), 5.94(1H, s), 6.89—6.94(1H, m), 6
.98-7.05 (1H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.3Hz), 7
.53(1H, brs), 7.62(1H, d, J = 8.1Hz), 7.72(1H, d, J=8.1Hz), 7.97—
8.03 (1H, m), 8.58 (1H, s) .
mp:193-194°C.
MSm/z:509(M++H). [0535] 実施例 70: N—「「6—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェニル）メチ ル Ίピリジン 3—ィル Ίメチル Ί— 2— (4 メチルフエニルスルホニルァミノ）ァセトアミド
[0536] [化 113]
Figure imgf000114_0001
[0537] 実施例 66で得た [6— [(4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル） メチル]ピリジン 3 ィル]メチルァミン塩酸塩（40mg, 0.0898mmol)のジクロ口メタ ン（6ml)溶液に、トリェチルァミン（45 1, 0.324mmol)、 4—ジメチルァミノピリジン (5mg, 0.0449mmol)、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（21mg, 0. 108mmol)および N— p—トシルグリシン（25mg, 0.108mmol) を加え、室温にて 16時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、水、飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順じ洗浄した。得られた有機層を硫酸 マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、へキサン:酢酸ェチル =2.3溶出部より得た分画を減圧濃 縮して、標記化合物 (4 lmg, 0.0661mmol, 73%)を白色粉末として得た。
[0538] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.44 (3Η, s), 3.59 (2Η, d, J = 6.4Hz), 4
3
.44 (2H, dd, J = 6.1, 2.8Hz), 5.42(1H, t, J = 6. 1Hz), 5.95(1H, s), 6. 91 (1H, m), 6.96-7.03 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.58(1H, d, J = 8. 1Hz), 7.66(1H , dd, J = 8.1, 2.4Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.3Hz), 8.01 (1H, m), 8.49(1H , d, J = 2.4Hz).
mp:217-218°C.
MSm/z:620(M++H).
[0539] 実施例 71: N—「「6—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェニル）メチ ル Ίピリジン 3—ィル Ίメチル Ί— 2—ジメチルアミノアセトアミド [0540] [化 114]
Figure imgf000115_0001
[0541] 実施例 63で得た [6— [(4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル） メチル]ピリジン 3 ィル]メチルァミン（30mg, 0.0734mmol)のジクロロメタン（5m 1)溶液【こ、トリエチノレアミン（12 1, 0.0881mmol)、 4—ジメチノレアミノピリジン（5mg , 0.0367mmol)、 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 (17mg, 0.0881mmol)および N、 N—ジメチルグリシン（9mg, 0.0881mmol)を 加え、室温にて 14時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、水、飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順じ洗浄した。得られた有機層を硫酸マ グネシゥムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、へキサン:酢酸ェチル =1 :4溶出部より得た分画を減圧濃縮し 、標記化合物（21mg, 0.0425mmol, 58%)を白色粉末として得た。
[0542] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.30 (6Η, s), 3.01 (2Η, s), 4.50 (2H, d,
3
J = 6. 1Hz), 5.93(1H, s), 6.91(1H, m), 6.98—7.04 (1H, m), 7.40 (2H , d, J = 8.6Hz), 7.55 (2H, d, J=8.6Hz), 7.60(1H, d, J = 8.1Hz), 7.62 (1H, brs), 7.69(1H, dd, J = 8.1, 2.4Hz), 8.02(1H, m), 8.56(1H, d, J =2.4Hz).
mp:177-179°C.
MSm/z： 494 (M+ +H) .
[0543] 実施例 72: N—「「6—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェニル）メチ ル Ίピリジン 3—ィル Ίメチル 1 4 (ホノレミノレメチノレアミノ)ベンズアミ ]£ [0544] [化 115]
Figure imgf000116_0001
[0545] 実施例 63で得た [6— [(4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル） メチル]ピリジン 3 ィル]メチルァミン（50mg, 0. 122mmol)のジクロロメタン（5ml) 溶液に、トリエチノレアミン（21 1, 0.147mmol)、 4—ジメチノレアミノピリジン（7mg, 0 .0610mmol)、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（2 8mg, 0. 147mmol)および N -ホルミル 4—(メチルァミノ）安息香酸（26mg, 0.14 7mmol)を加え、室温にて 2時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順じ洗浄した。得られた有機層 を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し、へキサン：酢酸ェチル = 3： 7溶出部より得た分画を減 圧濃縮して、標記化合物（60mg, 0.105mmol, 87%)を無色無定形物質として得 た。
[0546] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.35 (3Η, s), 4.67—4.71 (2Η, m), 5.94
3
(1H, s), 6.53 (1H, brs), 6.90 (1H, m), 6.97—7.03 (1H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.63( 1H, d, J = 8.1Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.1, 2.2Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.03(1H, m), 8.61 (1H, s), 8.64(1H, d, J = 2.2Hz) .
MSm/z:570(M++H).
[0547] 実施例 73: N—「「6—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェニル）メチ ル Ίピリジン 3—ィル Ίメチル Ί 4 (メチルチオホルミルァミノ）チォベンズアミド [0548] [化 116]
Figure imgf000117_0001
[0549] アルゴン雰囲気下、 N—[ [6— [ (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフ ェ -ル)メチル]ピリジン 3 ィル]メチル] 4 （ホルミルメチルァミノ）ベンズアミド（46 mg, 0.0807mmol)のトルエン（5ml)溶液にローソン試薬（69mg, 0.169mmol) を加えた後、 12時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下濃縮した。 得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン:酢酸 ェチル =4:1溶出部より得た分画を減圧濃縮して、標記化合物 (40mg, 0.0664m mol, 83%)を黄色無定形物質として得た。
[0550] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.72 (3Η, s), 5.08 (2Η, d, J=4.4Hz), 5
3
.92(1H, s), 6.89(1H, td, J = 9.0, 4.4Hz), 6.98—7.05(1H, m), 7.25 ( 2H, d, J = 8.6Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.55 (2H, d, J=8.6Hz), 7. 60 (IH, d, J = 8.1Hz), 7.81 (IH, d, J = 8.1Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6Hz) , 8.02-8.06 (IH, m), 8.20 (IH, brs), 8.62(1H, s), 9.70(1H, s) .
MSm/z:602(M++H).
[0551] 実施例 74: N—「「6—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェニル）メチ ル Ίピリジン 3—ィル Ίメチル Ί— 2 ( ジンー3—ィk)ァセトアミド
[0552] [化 117]
Figure imgf000117_0002
' act 実施例 63で得た [6— [(4—クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル） メチル]ピリジン 3 ィル]メチルァミン（30mg, 0.073mmol)、 3 ピリジル酢酸塩酸 塩（16mg, 0. 092mmol)、 4— (ジメチルァミノ）ピリジン（5mg, 0. 04mmol)、およ びトリエチルァミン（0. 025ml, 0. 18mmol)をジクロロメタン（5ml)に溶解し、室温 にて 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（17mg, 0. 08 9mmol)を加えた。室温にて 14時間攪拌した後、反応液に飽和重曹水（0. 1ml)を 加えた。反応混合物を減圧濃縮して得た残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ 一に付し、ジクロロメタン:メタノール = 30 : 1溶出部より得た分画を減圧濃縮して、白 色固体を得た。得られた固体をエーテルにて洗浄し、標記化合物（35mg, 0. 066m mol, 90%)を白色粉末として得た。
[0554] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 3. 59 (2Η, s) , 4. 45 (2Η, dd, J = 5. 9, 1. 5
3
Hz) , 5. 92 (1H, s) , 5. 96—6. 10 (1H, m) , 6. 86—6. 98 (1H, m) , 6. 99—7.
05 (1H, m) , 7. 24-7. 35 (1H, m) , 7. 39 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 55—7. 60 (
3H, m) , 7. 60-7. 71 (2H, m) , 7. 96—8. 06 (1H, m) , 8. 50 (2H, d, J= l. 6
Hz) , 8. 55 (1H, d, J=4. 8, 1. 6Hz) .
MSm/z : 528 (M+ +H) .
[0555] 実施例 75 :「6— (4—クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2. 5—ジフルオロフェ -ル）メチルピリ ジン 3—ィル Ίメチル =ジメチルカルバマート
[0556] [化 118]
Figure imgf000118_0001
実施例 43で得た 2—[ (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル)メ チル]—5— (ヒドロキシルメチル）ピリジン（20mg, 0. 049mmol)のジクロロメタン（0. 3ml)溶液に、 0°Cにて N メチルモルホリン（0. 011ml, 0. lOmmol)、次いでクロ口 ギ酸 P— -トロフエ-ル（15mg, 0. 074mmol)を加え、室温にて 30分間攪拌した。さ らに反応混合物に 0°Cにて N メチルモルホリン（0. 033ml, 0. 30mmol)、次いでク ロロギ酸 P—二トロフエ-ル（15mg, 0. 074mmol)を追加し、室温にて 30分間攪拌し た。反応混合物に 0°Cにてジメチルァミン塩酸塩（20mg, 0. 25mmol)を加え、室温 にて 13時間攪拌した後、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液にて洗浄した。有機層を無水 硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリ 力ゲルクロマトグラフィーに付した。へキサン：酢酸ェチル = 7： 3溶出部より得た分画 を減圧濃縮し、得られた固体をへキサンにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（13mg, 0 . 027mmol, 55%)を白色固体として得た。
[0558] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 2. 94 (6Η, s) , 5. 14 (2Η, s) , 5. 94 (1H, s)
3
, 6. 87-7. 07 (2H, m) , 7. 39 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 55 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 62 (1H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 75 (1H, dd, J = 7. 8, 2. OHz) , 7. 99—8. 07 ( 1H, m) , 8. 63 (1H, d, J = 2. OHz) .
MSm/z :481 (M+ +H) .
[0559] 実施例 76 :「6— (4—クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2. 5—ジフルオロフェ -ル）メチルピリ ジン 3—ィル Ίメチノレ = 4— 口フエ-ル = ^ルボナーヒ
[0560] [化 119]
Figure imgf000119_0001
[0561] 実施例 43で得た 2—[ (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル)メ チル]—5— (ヒドロキシルメチル）ピリジン（4 lmg, 0. lOmmol)のジクロロメタン（0. 5 ml)溶液に、 0°Cにて N メチルモルホリン（0. 033ml, 0. 30mmol)、次いでクロ口 ギ酸 4一二トロフエニル (40mg, 0. 20mmol)をカロえ、室温にて 1時間攪拌した。反応 混合物を水にて洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧 濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、へキサン： 酢酸ェチル =4 : 1溶出部より得た分画を減圧濃縮した。得られた固体をへキサンに て洗浄後、ろ取し、標記化合物（52mg, 0. 090mmol, 90%)を白色固体として得 た。
[0562] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 5. 33 (2Η, s) , 5. 97 (1Η, s) , 6. 87—6. 95 (
3
1Η, m) , 6. 98-7. 06 (1H, m) , 7. 39 (2H, d, J = 9. OHz) , 7. 40 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.71 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.85(1H, d d, J = 7.6, 2.0Hz), 7.97—8.05 (1H, m), 8.29 (2H, d, J = 9. OHz), 8.72
(1H, d, J = 2. OHz).
MSm/z:575(M++H).
[0563] 実施例 77 :「6— (4—クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェニル）メチルピリ ジン 3—ィル Ίメチル =ベンジルカルバマート
[0564] [化 120]
Figure imgf000120_0001
[0565] [6— (4—クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチルピリジン 3— ィル]メチル =4— -トロフエ-ル=カルボナート（51mg, 0.089mmol)のジクロロメ タン（lml)溶液【こ、 0oC【こて N—メチノレモノレホリン（0.020ml, 0.18mmol)、次!/、で ベンジルァミン（0.012ml, 0. llmmol)をカ卩え、室温にて 20時間攪拌した。反応 混合物を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液にて洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて 乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトダラ フィ一に付し、へキサン:酢酸ェチル =4:1溶出部より得た分画を減圧濃縮した。得 られた固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（33mg, 0.0 60mmol, 68%)を白色固体として得た。
[0566] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4.38 (2Η, brd, J = 5.4Hz), 5.06 (1H, brs
3
), 5.16 (2H, s), 5.94 (1H, s), 6.87—7.04 (2H, m), 7.22—7.38 (5H, m) , 7.39 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.62(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.96—8.03(1H, m), 8.61 (1H, s) .
MSm/z:543(M++H).
[0567] 実施例 78 :N—「「6— (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2.5—ジフルオロフェ -ル）メチ ルビリジン 3—ィル Ίメチル Ί—3—シァノベンゼンスルホンアミド [0568] [化 121]
Figure imgf000121_0001
[0569] 実施例 63で得た [6— [(4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル） メチル]ピリジン 3 ィル]メチルァミン（28mg, 0.068mmol)のジクロロメタン（0.5 ml)溶液に、 0°Cにて N メチルモルホリン（0.015ml, 0. 14mmol)、次いで 3—シァ ノベンゼンスルホ-ル =クロリド（22mg, 0. lOmmol)を加え、室温にて 6時間攪拌し た。反応混合物を 1規定塩酸にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ 過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに 付し、へキサン:酢酸ェチル =7:3溶出部より得た分画を減圧濃縮した。得られた固 体をへキサンにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（23mg, 0.040mmol, 59%)を白 色固体として得た。
[0570] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4.26 (2Η, d, J = 6.4Hz), 5.08 (1H, t, J =
3
6.4Hz), 5.91 (1H, s), 6.86—7.06 (2H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.1Hz), 7
.55 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.57—7.70 (3H, m), 7.81 (1H, d, J = 7.4Hz), 7
.94-8.05 (2H, m), 8.11 (1H, s), 8.46 (1H, s) .
MSm/z:574(M++H).
[0571] 実施例 79 :N—「「6— (4—クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェニル）メチ ルビリジン 3—ィル Ίメチル，ー3—シァノー N—メチルベンゼンスルホンアミド
[0572] [化 122]
Figure imgf000121_0002
N— [[6— (4—クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチルピリジン 3 ィル]メチル ]—3 シァノベンゼンスルホンアミド（21mg, 0. O37mmol)のテトラ ヒドロフラン（0.5ml)溶液に、 0°Cにてメタノーノレ（0.003ml, 0. O73mmol)、トリフ ェ-ルホスフィン（19mg, 0. O73mmol)、次いでァゾジカルボン酸ジイソプロピル（0 .014ml, 0.073mmol)を加え、室温にて 2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮 し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。へキサン:酢酸ェ チル =2:1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（13mg, 0.021mmol, 58%)を白色固体として得た。
[0574] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.70 (3Η, s), 4.25 (2Η, d, J = 6.4Hz), 5
3
.95 (1H, s), 6.87-7.05 (2H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.56 (2H, d , J = 8.5Hz), 7.66(1H, d, J = 8.1Hz), 7.73(1H, t, J = 7.8Hz), 7.81(1 H, dd, J = 8.1, 2.2Hz), 7.91 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.99—8.09 (2H, m), 8 . 12(1H, s), 8.53(1H, t, J=2.2Hz) .
MSm/z:588(M++H).
[0575] 実施例 80: 3—「「6— (4—クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2.5—ジフルオロフェ -ル）メチ ルビリジン 3—ィル Ίメチル Ί—1.1 ジメチノレ尿素
[0576] [化 123]
Figure imgf000122_0001
[0577] 実施例 63で得た [6— [(4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル） メチル]ピリジン 3 ィル]メチルァミン（31mg, 0.076mmol)のジクロロメタン（lml) 溶液に、 0°C【こて卜リエチノレアミン（0.032ml, 0.23mmol)、次!/ヽで N, N ジメチノレ カルバモイルクロリド（0.014ml, 0.15mmol)をカ卩え、室温にて 17時間攪拌した。 反応混合物に 0°Cにてトリェチルァミン（0.032ml, 0.23mmol)、次いで N, N—ジ メチルカルバモイルクロリド（0.014ml, 0.15mmol)を追加し、室温にて 29時間攪 拌した。反応混合物を飽和重曹水にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾 燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフ ィ一に付し、酢酸ェチル溶出部より得た分画を減圧濃縮した。得られた固体をへキサ ンにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（18mg, 0. O36mmol, 48%)を白色固体として 得た。
[0578] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.93 (6Η, s), 4.44 (2Η, d, J=4.2Hz), 4
3
.76 (1H, t, J=4.2Hz), 5.93 (1H, s), 6.85—7.04 (2H, m), 7.39 (2H, d , J = 8.3Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.58(1H, d, J = 8.5Hz), 7.74(1 H, dd, J = 8.5, 2. OHz), 7.98—8.06 (1H, m), 8.57(1H, d, J = 2. OHz) . MSm/z： 480 (M+ +H) .
[0579] 実施例 81:「6— (4—クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェニル）メチルピリ ジン 3—ィル Ίメチルカルバミン酸メチル
[0580] [化 124]
Figure imgf000123_0001
[0581] 実施例 80と同様の方法により、実施例 63で得た [6— [(4—クロ口フエニルスルホ- ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル)メチル]ピリジン 3 ィル]メチルァミン（34mg, 0.08 2mmol)、およびクロ口炭酸メチル（0.019ml, 0.25mmol)を用い、標記化合物（1 6mg, 0.034mmol, 42%)を黄色固体として得た。
[0582] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.71 (3Η, s), 4.40 (2Η, d, J = 6. 1Hz), 5
3
.07(1H, brs), 5.93 (1H, s), 6.87—7.04 (2H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.5H z), 7.55 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.60(1H, d, J = 7.8Hz), 7.70(1H, d, J = 7 .8Hz), 7.97-8.04 (1H, m), 8.55 (1H, s) .
MSm/z： 467 (M+ +H) .
[0583] 実施例 82:N—「「6— (4—クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェニル）メチ ルビリジン 3—ィル Ίメチル Ίメタンスルホンアミビ [0584] [化 125]
Figure imgf000124_0001
[0585] 実施例 80と同様の方法により、実施例 63で得た [6— [(4—クロ口フエニルスルホ- ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル)メチル]ピリジン 3 ィル]メチルァミン（34mg, 0.08 2mmol)、および塩化メタンスルホ-ル（0.019ml, 0.25mmol)を用い、標記化合 物（20mg, 0.040mmol, 49%)を白色固体として得た。
[0586] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :2.97 (3Η, s), 4.37 (2Η, d, J = 6. 1Hz), 4
3
.70(1H, brs), 5.95 (IH, s), 6.88—7.07 (2H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.3H z), 7.56 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.65(1H, d, J = 8.1Hz), 7.80(1H, d, J = 8
. 1Hz), 7.97-8.07(1H, m), 8.61 (IH, s) .
MSm/z： 487 (M+ +H) .
[0587] 実施例 83 :N—「「6— (4—クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2.5—ジフルオロフェ -ル）メチ ルビリジン 3—ィル Ίメチル Ί—l ァセチルー 4ーピペリジンカルボキサミド
[0588] [化 126]
Figure imgf000124_0002
[0589] 実施例 80と同様の方法により、実施例 63で得た [6— [(4—クロ口フエニルスルホ- ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル)メチル]ピリジン 3 ィル]メチルァミン（34mg, 0.08 2mmol)、および 1 ァセチルー 4ーピペリジンカルボ-ル=クロリド（56mg, 0.25m mol)を用い、標記化合物（24mg, 0.043mmol, 52%)を無色泡状物質として得た
[0590] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :1.58—1.79 (2Η, m), 1.82—1.95 (2Η, m
3
), 2.09 (3H, s), 2.30-2.41 (IH, m), 2.59—2.70(1H, m), 3.03—3. 13 (IH, m), 3.82-3.92(1H, m), 4.41—4.53 (2H, m), 4.55—4.63 (IH, m ), 5.90-5.98 (2H, m), 6.85—6.94 (IH, m), 6.97—7.04 (IH, m), 7.40 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.60(1H, d, J=8.1Hz), 7 .66 (IH, d, J = 8.1Hz), 7.98—8.05 (IH, m), 8.53 (IH, s) .
MSm/z:562(M++H).
[0591] 実施例 84 :「6— (4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェニル）メチルピリ ジン 3—ィル Ίメチル =メチルカルボナート
[0592] [化 127]
Figure imgf000125_0001
[0593] 実施例 43で得た 2—[ (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル)メ チル]—5— (ヒドロキシメチル）ピリジン（50mg, 0. 12mmol)のジクロロメタン（2ml)溶 液【こ、 0°C【こてピリジン（0.040ml, 0.49mmol)、次!/ヽでクロロギ酸メチノレ（0.019 ml, 0.24mmol)を加え、室温にて 1時間攪拌した。反応混合物に 0°Cにてクロロギ 酸メチル (0.019ml, 0.24mmol)を追加し、室温にて 5時間攪拌した。反応混合物 を 1規定塩酸にて洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減 圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、へキサン ：酢酸ェチル =4: 1溶出部より得た分画を減圧濃縮した。得られた固体をへキサンに て洗浄後、ろ取し、標記化合物（50mg, 0. llmmol, 88%)を白色固体として得た
[0594] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.81 (3Η, s), 5.18 (2Η, s), 5.95 (IH, s)
3
, 6.89-7.04 (2H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.65 (IH, d, J = 8.1Hz), 7.78 (IH, dd, J = 8.1, 2.2Hz), 7.97—8.03 ( IH, m), 8.64(1H, d, J = 2.2Hz) .
MSm/z： 468 (M+ +H) .
[0595] 実施例 85：「6—「（4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2.5—ジフルオロフェ -ル)メチル 1 ピリジン 3—ィル Ίカルバルデヒド =ォキシム (異性体 Αおよび異性体 Β)
[0596] [化 128]
Figure imgf000126_0001
[0597] 実施例 47で得た [6— [(4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル） メチル]ピリジン 3 ィル]カルバルデヒド（lOOmg, 0.25mmol)のジクロロメタン（3 ml)溶液に、 N—メチルモルホリン（32 1, 0.29mmol)、塩酸ヒドロキシルァミン（26 mg, 0.36mmol)を加え、室温にて 3日間攪拌した。反応溶液をジクロロメタンで希 釈して、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順じ洗浄した。得ら れた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュ シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン:酢酸ェチル = 3： 2溶出部より得 た分画を減圧濃縮して、標記異性体 A (低極性化合物） (79mg, 0.19mmmol, 72 %)を白色粉末として、標記異性体 B (高極性化合物） (17mg, 0.040mmol, 17% )を白色粉末として得た。
[0598] 異性体 A
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :5.97(1H, s), 6.91—6.96 (1H, m), 6.99
3
-7.05 (1H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.78 (1H, s), 7.96—8.02 (2H, m), 8.14(1H, s), 8 .75(1H, d, J=l.7Hz).
mp:187-188°C.
MSm/z:423(M++H).
[0599] 異性体 B
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :5.98 (1H, s), 6.91—6.97(1H, m), 7.00
3
-7.06 (1H, m), 7.40(1H, s), 7.41 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.90—8.02 (2H, m), 8.41 (1H, dd, J =8.3, 2.1Hz), 9.00(1H, s) .
mp:194-196°C.
MSm/z:423(M++H).
[0600] 実施例 86 :6—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェニル）メチル Ί
N—シクロへキシルメチルニコチンアミド
[0601] [化 129]
Figure imgf000127_0001
[0602] 実施例 50で得た [6— [(4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル） メチル]ピリジン 3 ィル]カルボン酸（80mg, 0. 19mmol)のジクロロメタン（5ml)溶 液に、トリェチルァミン（32 1, 0.23mmol)、 4—ジメチルァミノピリジン（12mg, 0. 095mmol)、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（44m g, 0.23mmol)およびアミノメチルシクロへキサン（30/zl, 0.23mmol)をカ卩え、室 温にて 4.5時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、水、飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液および飽和食塩水で順じ洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、へキサン:酢酸ェチル =3:1溶出部より得た分画を減圧濃縮して、標記 化合物（58mg, 0. llmmol, 59%)を白色粉末として得た。
[0603] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :0.95—1.80(11Η, m), 3.32 (2Η, d, J = 6.
3
4Hz), 5.98 (1H, s), 6.13—6.16 (1H, m), 6.90—6.96 (1H, m), 7.00—7 06 (1H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.69(1H , d, J = 8.3Hz), 7.97-8.02(1H, m), 8. 13(1H, dd, J = 8.3, 2.2Hz), 8. 94 (1H, d, J = 2.2Hz).
MSm/z:519(M++H).
[0604] 実施例 87： 6—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェ -ル)メチル，二 N— (5 クロ口ピリジン— 2 ィル）ニコチンアミド
[0605] [化 130]
Figure imgf000128_0001
[0606] 実施例 50で得た [6— [(4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル） メチル]ピリジン 3 ィル]カルボン酸（80mg, 0. 19mmol)のジクロロメタン（5ml)溶 液に、トリェチルァミン（32 1, 0.23mmol)、 4—ジメチルァミノピリジン（12mg, 0. O95mmol)、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（44m g, 0.23mmol)および 2—アミノー 5—クロ口ピリジン（29mg, 0.23mmol)をカ卩え、室 温にて 5時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液および飽和食塩水で順じ洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウム で乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付し、へキサン:酢酸ェチル =3:1溶出部より得た分画を減圧濃縮して、標記化 合物（27mg, 0.051mmol, 27%)を白色粉末として得た。
[0607] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :6.04 (1Η, s), 6.92—6.97(1H, m), 7.01
3
-707 (1H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.75 ( 1H, dd, J = 9. 1, 2.4Hz), 7.80(1H, d, J = 8.1Hz), 7.97—8.01 (1H, m), 8.26 (1H, dd, J = 8.1, 2.2Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.4Hz)8.33(1H, d, J = 9. 1Hz), 8.51 (1H, s), 9.12(1H, d, J = 2.2Hz) .
MSm/z:534(M++H).
[0608] 実施例 88: 6—「（4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2.5—ジフルオロフェ -ル）メチル Ί- ン^ _= Ν'._Ν'ージメチルヒドラジド [0609] [化 131]
Figure imgf000129_0001
[0610] 実施例 50で得た [6— [(4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル） メチル]ピリジン 3 ィル]カルボン酸（80mg, 0. 19mmol)のジクロロメタン（5ml)溶 液に、トリェチルァミン（32 1, 0.23mmol)、 4—ジメチルァミノピリジン（12mg, 0. O95mmol)、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（44m g, 0.23mmol)および 1, 1—ジメチルヒドラジン（21 1, 0.23mmol)をカ卩え、室温 にて 7時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液および飽和食塩水で順じ洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、ジクロロメタン:メタノール =50:1溶出部より得た分画を減圧濃縮して、標記 化合物（60mg, 0. 13mmol, 68%)を無色無定形物質として得た。
[0611] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.57(0.9Η, s), 2.72(5.1Η, s), 5.98(1
3
H, s), 6.48(0.15H, s), 6.90—7.06(2.85H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.6H z), 7.56 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.68(1H, d, J = 8.1Hz), 7.97—8.04 (1H, m), 8. 13-8.17(1H, m), 8.94(0.85H, s), 9.07(0.15H, s) .
MSm/z： 466 (M+ +H) .
[0612] 実施例 89: 6—「（4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2.5—ジフルオロフェ -ル）メチル Ί- 三チン酸 _= N， - (フラン 2—カルボニル）ヒドラジド [0613] [化 132]
Figure imgf000130_0001
[0614] 実施例 50で得た [6— [(4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル） メチル]ピリジン 3 ィル]カルボン酸（80mg, 0. 19mmol)のジクロロメタン（5ml)溶 液に、トリェチルァミン（32 1, 0.23mmol)、 4—ジメチルァミノピリジン（12mg, 0. 095mmol)、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（44m g, 0.23mmol)および 2—フランヒドラジド（29mg, 0.23mmol)をカ卩え、室温にて 7 .5時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液および飽和食塩水で順じ洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥 後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付 し、ジクロロメタン:メタノール =50:1溶出部より得た分画を減圧濃縮した。得られた 固体をジクロロメタン一へキサンより再結晶し、標記化合物（58mg, 0. llmmol, 58 %)を白色粉末として得た。
[0615] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :6.01(0.7Η, s), 6.02(0.3Η, s), 6.55(0
3
.7H, dd, J = 3.4, 1.7Hz), 6.91—6.96(1H, m), 6.99—7.04 (1H, m), 7 .21(0.7H, d, J = 3.4Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.53(0.3H, dd, J = 1.7, 0.7Hz), 7.56-7.60 (3H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.77(0.3 H, d, J=8.8Hz), 7.95-7.99 (1H, m), 8. 15—8.19 (1H, m), 8.99(0.3 H, s), 9.03(1H, d, J = 2.2Hz), 9.14(0.7H, brs), 9.67(0.7H, brs), 9. 98(0.3H, brs).
MSm/z:532(M++H).
[0616] 実施例 90: N—「「6—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェニル）メチ ル Ίピリジン 3—ィル Ίメチル Ί -(E) -3- (ピリジン 4 ィル）アクリルアミド [0617] [化 133]
Figure imgf000131_0001
[0618] 実施例 63で得た [6— [(4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル） メチル]ピリジン 3 ィル]メチルァミン（41mg, 0. lOmmol)、（E)— 3— (ピリジン 4 ィル）アクリル酸（15mg, 0. lOmmol)、ベンゾトリァゾールー 1 オール（14mg, 0. lOmmol)、および N メチルモルホリン（0. Ollml, 0. lOmmol)のジクロロメタン（1 ml)溶液に、 0°Cにて 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド塩酸 塩（19mg, 0. lOmmol)を加え、室温にて 19時間攪拌した。反応混合物を飽和重 曹水にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し た。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル溶出部 より得た分画を減圧濃縮した。得られた固体をジェチルエーテルにて洗浄後、ろ取し 、標記化合物（35mg, 0.065mmol, 65%)を白色固体として得た。
[0619] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4.53—4.66 (2Η, m), 5.93 (1Η, s), 6.09
3
-6.17(1H, m), 6.57(1H, d, J=15.6Hz), 6.86—6.93 (1H, m), 6.96—7 .04 (1H, m), 7.34 (2H, d, J = 5.9Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.56(2 H, d, J=8.5Hz), 7.60(1H, d, J=15.6Hz), 7.61 (1H, d, J=8.1Hz), 7. 74 (1H, dd, J = 8. 1, 2.2Hz), 7.99—8.06 (1H, m), 8.59 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.64 (2H, d, J = 5.9Hz) .
MSm/z： 540 (M+ +H) .
[0620] 実施例 91:「6—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェニル）メチル Ί ピリジン 3—ィル Ί (チオモルホリン 4 ィル)メタノン [0621] [化 134]
Figure imgf000132_0001
[0622] 実施例 90と同様の方法により、実施例 50で得た [6— [(4—クロ口フエニルスルホ- ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル)メチル]ピリジン 3 ィル]カルボン酸（212mg, 0.5 Ommol)、およびチオモルホリン（0.047ml, 0.50mmol)を用い、標記化合物（24 Omg, 0.47mmol, 94%)を白色固体として得た。
[0623] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :2.61 (2Η, brs), 2.74 (2Η, brs), 3.69 (2H
3
, brs), 4.04 (2H, brs), 5.97(1H, s), 6.88—6.95 (1H, m), 6.98—7.06 ( 1H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.73(1H, d , J = 8.1Hz), 7.79(1H, dd, J = 8. 1, 2.2Hz), 7.95—8.02(1H, m), 8.64 (1H, d, J = 2.2Hz).
MSm/z:509(M++H).
[0624] 実施例 92 :「6—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェニル）メチル Ί ピリジン 3—ィル Ί ( 1.1—ジォキソ— 1え a—チオモルホリン 4 ィル）メタノン (化合物 A)および「6—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェニル）メチル Ίピ リジン 3—ィル Ί (1一才キソー1え4ーチオモルホリン 4 ィル）メタノン（化合物 B)
[0625] [化 135]
Figure imgf000132_0002
化 化合物 B
[6— [(4—クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチル]ピリジン 3 ィル] (チオモルホリン 4 ィル）メタノン（153mg, 0.30mmol)のジクロロメタン（3 ml)溶液に、 3 クロ口過安息香酸（96mg, 0.36mmol)を氷冷下にてカ卩え、室温に て 2時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、 1規定水酸化ナトリウム水溶 液および飽和食塩水で順じ洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後 、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し 、へキサン:酢酸ェチル =1:2溶出部より得た分画を減圧濃縮して、標記化合物 A( 低極性化合物） (81mg, 0. 15mmol, 50%)を白色粉末として得、ジクロロメタン:メ タノール =10:1溶出部より得た分画を減圧濃縮して、標記化合物 B (高極性ィ匕合物 ) (73mg, 0. 14mmol, 46%)を白色粉末として得た。
[0627] 化合物 A
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.10 (4H, brs), 4. 13 (4H, brs), 5.99 (IH
3
, s), 6.88-6.93 (IH, m), 7.00—7.06 (IH, m), 7.42 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.58 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.79(1H, d, J = 8.1Hz), 7.86(1H, dd, J = 8. 1, 1.7Hz), 7.97-8.02(1H, m), 8.71 (IH, d, J=l.7Hz) .
MSm/z:541(M++H).
[0628] 化合物 B
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.70—3.00 (4H, m), 3.74 (IH, brs), 4.1
3
0(2H, brs), 4.63 (IH, brs), 5.98 (IH, s), 6.88—6.94 (IH, m), 7.00—7 .06 (IH, m), 7.42 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.77(1 H, d, J=8.1Hz), 7.84(1H, dd, J = 8.1, 2.2Hz), 7.98—8.02(1H, m), 8 .70(1H, d, J = 2.2Hz).
MSm/z:525(M++H).
[0629] 実施例 93： N—（3—メチルチオプロピル)ー6—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5— ジフルオロフヱニル)メチル Ίニコチンアミド
[0630] [化 136]
Figure imgf000133_0001
[0631] 実施例 90と同様の方法により、実施例 50で得た [6— [(4—クロ口フエニルスルホ- ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル)メチル]ピリジン 3 ィル]カルボン酸（212mg, 0. 5 Ommol)、および 3—メチルチオプロピルアミン（0. 055ml, 0. 50mmol)を用い、標 記化合物（238mg, 0. 47mmol, 93%)を白色固体として得た。
[0632] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 92—2. 01 (2Η, m) , 2. 14 (3Η, s) , 2. 63
3
(2H, t, J = 6. 8Hz) , 3. 58-3. 64 (2H, m) , 5. 99 (1H, s) , 6. 57—6. 64 (1H , m) , 6. 90-6. 97 (1H, m) , 6. 99—7. 06 (1H, m) , 7. 41 (2H, d, J = 8. 5Hz ) , 7. 56 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 71 (1H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 96—8. 03 (1H, m ) , 8. 16 (1H, dd, J = 8. 1, 2. 2Hz) , 8. 96 (1H, d, J = 2. 2Hz) .
MSm/z : 511 (M+ +H) .
[0633] 実施例 94： N—（3—メチルスルホニルプロピル） 6—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（
2. 5—ジフルオロフェニル）メチル Ίニコチンアミド（化合物 A)および N—（3—メチルス ノレフィニノレプロピノレ）一 6—「（4 クロ口フエニノレスノレホ二ノレ） (2. 5—ジフノレオロフェニノレ )メチル Ίュコチンアミド (化 ·Β)
[0634] [化 137]
Figure imgf000134_0001
化合物 A 化合物 B
Ν—（3—メチルチオプロピル）ー6—[ (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルォ 口フエ-ル）メチル]ニコチンアミド（153mg, 0. 30mmol)のジクロロメタン（3ml)溶 液に、 0°Cにて 3 クロ口過安息香酸（純度 65%以上）（96mg, 0. 36mmol)をカロえ、 室温にて 3時間攪拌した。反応混合物を 1規定水酸化ナトリウム水溶液にて洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣 をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル溶出部より得た分画を減 圧濃縮し得た固体をジェチルエーテルにて洗浄後、ろ取し、標記化合物 A(53mg, 0. 098mmol, 32%)を白色固体として得た。次に、ジクロロメタン:メタノール = 15 : 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し得た固体をジェチルエーテルにて洗浄後、ろ取 し、標記化合物 B(68mg, 0. 13mmol, 43%)を白色固体として得た。
[0636] 化合物 A
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.20—2.30 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.17
3
(2H, t, J = 6.8Hz), 3.65-3.72 (2H, m), 5.99 (IH, s), 6.82—6.88 (IH , m), 6.90-6.97(1H, m), 6.99—7.06 (IH, m), 7.41 (2H, d, J = 8.5Hz ), 7.56 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.72(1H, d, J = 8.1Hz), 7.96—8.02(1H, m ), 8.16(1H, dd, J = 8.1, 2.2Hz), 9.00(1H, d, J = 2.2Hz) .
MSm/z:543(M++H).
[0637] 化合物 B
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.11—2.23(1H, m), 2.26—2.37(1H, m
3
), 2.63 (3H, s), 2.78-2.86 (IH, m), 2.92—3.00 (IH, m), 3.51—3.61 (IH, m), 3.66-3.75(1H, m), 5.99 (IH, s), 6.90—6.98 (IH, m), 6.99 -7.06 (IH, m), 7.40 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.69 (IH, d, J = 8.1Hz), 7.88-8.01 (2H, m), 8.22(1H, dd, J = 8.1, 2.2Hz) , 9.08 (IH, d, J = 2.2Hz).
MSm/z:527(M++H).
[0638] 実施例 95 :2 クロ口— 5—「（3 クロ口ピリジン 4 ィル）（2.5—ジフルオロフェ -ル）メ チノレチォ Ίピリジン
[0639] [化 138]
Figure imgf000135_0001
[0640] 参考例 26で得たジチォ炭酸 S— (6 クロロー 3 ピリジル） O ェチル（164mg, 0.7 Ommol)のエタノール（7ml)溶液に 1規定水酸化ナトリウム水溶液（7ml)を加え、 80 °Cにて 3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、 1規定塩酸を加えジクロ ロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧 濃縮し、 6—クロ口— 3—ピリジンチオールを黄色固体として得た。 [0641] 参考例 23で得た 3 クロロー 4 [ (2, 5—ジフルオロフェ -ル)ーヒドロキシメチル]ピリ ジン（153mg, 0. 60mmol)のジクロロメタン（3ml)溶液に、 0°Cにてトリェチルァミン (0. 167ml, 1. 20mmol)、次いで塩ィ匕メタンスノレホニノレ（0. 070ml, 0. 90mmol) を加え、室温にて 2時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水にて洗浄後、有機層を 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣の N, N —ジメチルホルムアミド（3ml)溶液に、 6 クロ口— 3 ピリジンチオールの N, N ジメチ ルホルムアミド（2ml)溶液、次いで炭酸カリウム（lOOmg, 0. 72mmol)をカ卩え、室温 にて 18時間攪拌した。反応混合物に酢酸ェチルを加え、飽和重曹水にて洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残 渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、へキサン：酢酸ェチル = 17 : 3溶 出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（11 lmg, 0. 29mmol, 48%)を白色 固体として得た。
[0642] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 6. 04 (1Η, s) , 6. 95—7. 05 (2H, m) , 7. 10
3
-7. 20 (1H, m) , 7. 25 (1H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 57 (1H, d, J = 5. 1Hz) , 7. 60
(1H, dd, J = 8. 1, 2. 5Hz) , 8. 31 (1H, d, J = 2. 5Hz) , 8. 54 (1H, d, J = 5. 1
Hz) , 8. 59 (1H, s) .
MSm/z : 383 (M+ +H) .
[0643] 実施例 96 : 2 クロ口— 5—「（3 クロ口ピリジン 4 ィル）（2. 5—ジフルオロフェ -ル）メ チルスルホニル 1ピリジン
[0644] [化 139]
Figure imgf000136_0001
2 クロ口— 5— [ (3—クロ口ピリジン 4 ィル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル)メチルチオ] ピリジン（109mg, 0. 28mmol)のメタノール（4ml)溶液に、 31%過酸化水素水（2 ml)および七モリブデン酸六アンモ-ゥム四水和物（30mg)をカ卩ぇ室温にて 17時間 攪拌した。反応混合物に酢酸ェチルを加え、飽和重曹水にて洗浄した後、有機層を 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン:酢酸ェチル =17: 3溶出部より得た 分画を減圧濃縮し、標記化合物（108mg, 0.26mmol, 92%)を白色固体として得 た。
[0646] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :6.26 (1Η, s), 6.94—7.03 (1H, m), 7.06
3
-7.15(1H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.50—7.56(1H, m), 7.89(1
H, dd, J = 8.3, 2.7Hz), 8.12(1H, d, J = 5.1Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.7Hz
), 8.61 (1H, s), 8.66(1H, d, J = 5. 1Hz) .
MSm/z:415(M++H).
[0647] 実施例 97 :5—「（3 クロ口ピリジン 4 ィル）（2.5—ジフルオロフェ -ル）メチルスルホ ニル Ί— 2—フルォロピリジン
[0648] [化 140]
Figure imgf000137_0001
[0649] 2 クロ口— 5— [(3—クロ口ピリジン 4 ィル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル)メチルスル ホ -ル]ピリジン（66mg, 0.16mmol)のァセトニトリル（2ml)溶液に、フッ化カリウム (94mg, 1.60mmol)、および臭化テトラフエ-ルホスホ -ゥム（134mg, 0.32mm ol)を加え、 16時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンを加 え水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃 縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン:酢酸ェ チル =17 :3溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物 (4.5mg, 0. Ollmmo 1, 7%)を白色固体として得た。
[0650] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :6.26 (1Η, s), 6.93—7.13 (3H, m), 7.50
3
-7.56 (1H, m), 8.01—8.08 (1H, m), 8.13 (1H, d, J = 5.1Hz), 8.48(1 H, d, J=2.2Hz), 8.60(1H, s), 8.66(1H, d, J = 5.1Hz) .
MSm/z： 440 (M+ + H + MeCN) . [0651] 実施例98:N'—「6—「（4ークロロフェニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェニル）メチ ル Ίピリジン 3 ィルメチリデン Ί 2—チォフェンカルボヒドラジド
[0652] [化 141]
Figure imgf000138_0001
[0653] 実施例 47で得た [6— [(4 クロ口フエ-ルスルホ-ル）ー（2, 5—ジフルオロフェ-ル )メチル]ピリジン 3 ィル]カルバルデヒド（lOOmg, 0.245mmol)、および 2—チォ フェンカルボヒドラジド（41.7mg, 0.294mmol)をエタノール（3ml)に溶解し、 3日 間室温で攪拌した。析出した固体を濾取し、エタノールで洗浄した。得られた固体を エタノールより再結晶し、標記化合物（91. Omg, 0. 171mmol, 70%)を白色固体 として得た。
[0654] 'H-NMR (400MHz, CDC1 /DMSO-d ) δ :5.98 (1H, s), 6.93—7.01(1
3 6
H, m), 7.02-7.09 (1H, m), 7.14—7.20 (1H, brm), 7.42 (2H, d, J = 8.
5Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.62—7.73 (2H, brm), 8.02—8.20 (3H
, m), 8.95(1H, s), 11.5(1H, s) .
MSm/z:532(M++H).
[0655] 実施例 99： 6—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェニル）メチル Ί二 コチンアミド
[0656] [化 142]
Figure imgf000138_0002
[0657] 実施例 50で得た [6— [(4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル） メチル]ピリジン 3 ィル]カルボン酸（lOOmg, 0.236mmol)のジクロロメタン（4ml )懸濁液に、チォユルクロリド（1. OOml)、および N, N—ジメチルホルムアミド（1滴）を 加えた後、 18時間室温で攪拌した。反応液を濃縮乾固し、得られた残渣をジクロロメ タン（6ml)に溶解した後、 28%アンモニア水（2ml)を加えた。反応液を室温で 3時 間攪拌した後、 1規定塩酸で酸性とした。得られた混合物を濃縮し、生じた固体を濾 取した。得られた固体を水、およびエタノールで洗浄後、エタノールより再結晶し、標 記化合物（47.9mg, 0.113mmol, 46%)を白色固体として得た。
[0658] 'H-NMR (400MHz, CDC1 /DMSO-d ) δ :6.00(1H, s), 6.38(1H, brs)
3 6
, 6.94-6.99 (1H, m), 7.02—7.08 (1H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.5Hz), 7. 56 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.67(1H, d, J = 7.6Hz), 7.65—7.75(1H, brm), 7.99-8.04(1H, m), 8.26 (1H, dd, J = 8.1, 2.4Hz), 9.12(1H, d, J=l. 7Hz).
MSm/z:423(M++H).
[0659] 実施例 100: 6—「（4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2.5—ジフルオロフェ -ル）メチル Ί
N— (4— レシクロへキシル )_ニコチンアミヒ
[0660] [化 143]
Figure imgf000139_0001
[0661] 実施例 50で得た [6— [(4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル） メチル]ピリジン 3 ィル]カルボン酸（lOOmg, 0.236mmol)のジクロロメタン（4ml )懸濁液に、チォユルクロリド（1.00ml)、および N, N—ジメチルホルムアミド（1滴）を 加えた後、 6時間室温で攪拌した。反応液を濃縮乾固し、得られた残渣をジクロ口メタ ン（6ml)に溶解した後、 N—メチルモルホリン（51.8 1, 0.472mmol)、および 4— メチルシクロへキシルァミン（37.4^1, 0.283mmol)をカ卩えた。反応液を室温で 18 時間攪拌した後、ジクロロメタンで希釈し、 1規定塩酸、水、および飽和食塩水で順次 洗浄した。次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、得られた残渣をフラッシュシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン:酢酸ェチル =3: 1溶出部より得た 分画を濃縮し、白色固体を得た。得られた固体を酢酸ェチルーへキサンより再結晶し 、標記化合物（70.3mg, 0.135mmol, 57%)を白色粉末として得た。
[0662] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :0.92(1.8Η, d, J = 6.6Hz), 0.96(1.2H,
3
d, J = 6.4Hz), 1.05-1.30 (3H, m), 1.32—1.43(0.6H, m), 1.55—1.83 (4.4H, m), 2.03-2.12(1H, m), 3.86—3.97(0.6H, m), 4.20—4.28(0 .4H, m), 5.88(0.6H, d, J = 7.1Hz), 5.98 (1H, s), 6. 18(0.4H, d, J = 7 .3Hz), 6.90-6.96 (1H, m), 6.98—7.06 (1H, m), 7.41(1.2H, d, J = 8. 1Hz), 7.41(0.8H, d, J = 8. 1Hz), 7.56(1.2H, d, J = 8.1Hz), 7.57(0. 8H, d, J = 8.1Hz), 7.67—7.72(1H, m), 7.97—8.05 (1H, m), 8.10—8. 18 (1H, m), 8.93(0.6H, d, J = 2.2Hz), 8.96(0.4H, d, J = 2.2Hz) . MSm/z:519(M++H).
[0663] 実施例 101: 6—「（4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2.5—ジフルオロフェ -ル）メチル Ί
N—メトキシニコチンアミド
[0664] [化 144]
Figure imgf000140_0001
[0665] 実施例 50で得た [6— [(4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル） メチル]ピリジン 3 ィル]カルボン酸（lOOmg, 0.236mmol)のジクロロメタン（6ml )懸淘液【こ、 N—メチノレモノレホリン（77.7 1, 0.708mmol)、 O—メチノレヒドロキシノレ ァミン塩酸塩（23.6mg, 0.283mmol)、および 1ーェチルー 3—（3—ジメチルアミノプ 口ピル)カルボジイミド塩酸塩（54.3mg, 0.283mmol)をカ卩えた。反応液を 1時間 室温で攪拌した後、テトラヒドロフラン（lml)を加えた。反応液を 18時間室温で攪拌 した後、ジクロロメタンで希釈し、水、および飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層 を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し、へキサン:酢酸ェチル = 1： 1溶出部より得た分画を濃 縮し、白色固体を得た。得られた固体を酢酸ェチルで洗浄し標記化合物（55. lmg , 0. 122mmol, 52%)を白色粉末として得た。
[0666] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3. 90(2.4Η, s), 3. 97(0. 6Η, s), 5. 97(0
3
. 2H, s), 5. 98(0. 8H, s), 6. 90—7. 07 (2H, m), 7. 39—7.46 (2H, m), 7. 54-7. 59 (2H, m), 7. 63(0. 2H, d, J = 8. 3Hz), 7. 73(0. 8H, d, J = 8. 1Hz ), 7. 94-8. 00 (1H, m), 8. 10—8. 15 (1H, m), 8. 76 (1H, brs), 8. 92(0. 8 H, d, J=l. 7Hz), 9. 01(0. 2H, d, J=l. 5Hz) .
MSm/z:453(M++H).
[0667] 実施例 102:N. N ジメチルー「6—「（4—クロ口フエニルスルホニル）（2. 5—ジフルォ 口フエニル）メチル Ίピリジン 3—ィル Ίメチルァミン
[0668] [化 145]
Figure imgf000141_0001
[0669] 実施例 47で得た [6— [(4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル） メチル]ピリジン 3 ィル]カルバルデヒド（lOOmg, 0. 245mmol)、ジメチルァミンの テトラヒドロフラン溶液（2. 0M, 0. 25ml, 0. 50mmol)および酢酸（0. 029ml, 0. 51mmol)を 1, 2—ジクロロェタン（5ml)に溶解した後、室温にてトリァセトキシ水素化 ホウ素ナトリウム（115mg, 0. 515mmol)をカ卩えた。室温にて 3日間攪拌した後、反 応混合物に飽和重曹水および酢酸ェチルを加えた。混合物を分液した後、得られた 有機層を飽和重曹水、次いで飽和食塩水にて洗浄し、さらに無水硫酸マグネシウム にて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得た残渣をフラッシュシリカゲルクロマト グラフィ一に付し、ジクロロメタン:メタノール =40: 1溶出部より得た分画を減圧濃縮 して、白色固体を得た。得られた固体をへキサンにて洗浄し標記化合物（88mg, 0. 20mmol, 82%)を白色粉末として得た。
[0670] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.23 (6Η, s), 3.43 (2Η, s), 5.94 (1H, s)
3
, 6.88-6.98 (1H, m), 6.98—7.06 (1H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.
52-7.62 (3H, m), 7.71 (1H, dd, J = 8.1, 2.1Hz), 7.98—8.08 (1H, m),
8.51 (1H, d, J = 2.1Hz).
MSm/z:437(M++H).
[0671] 実施例 103:N—「「6—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェニル）メ チル Ίピリジン 3—ィル Ίメチル Ίビス（2—メトキシェチル）ァミン
[0672] [化 146]
Figure imgf000142_0001
[0673] 実施例 47で得た [6— [(4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル) メチル]ピリジン 3 ィル]カルバルデヒド（lOOmg, 0.245mmol)、ビス（2—メトキシ ェチル）ァミン（70mg, 0.53mmol)および酢酸（0.029ml, 0.51mmol)を 1, 2— ジクロロェタン（5ml)に溶解した後、室温にてトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1 15mg, 0.515mmol)を加えた。室温にて 3日間攪拌した後、反応混合物に飽和重 曹水および酢酸ェチルを加えた。混合物を分液した後、得られた有機層を飽和重曹 水、次いで飽和食塩水にて洗浄し、さらに無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過 後、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し 、へキサン:酢酸ェチル =3 :2溶出部より得た分画を減圧濃縮して、白色固体を得た 。得られた固体をへキサンにて洗浄し標記化合物（lOlmg, 0.192mmol, 78%) を白色粉末として得た。
[0674] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.73 (4Η, t, J=5.8Hz), 3.31 (6H, s), 3.
3
47 (4H, d, J = 5.8Hz), 3.75 (2H, s), 5.93(1H, s), 6.88—6.97(1H, m), 6.97-7.07(1H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.50—7.60 (3H, m), 7.7 6(1H, dd, J = 8. 1, 2. OHz), 7.98—8.08 (1H, m), 8.54(1H, d, J = 2. OHz ). MSm/z:525(M++H).
[0675] 実施例 104: 6—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェニル）メチル Ί
N. N—ジメチルニコチンアミド
[0676] [化 147]
Figure imgf000143_0001
[0677] 実施例 50で得た [6— [(4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル） メチル]ピリジン 3 ィル]カルボン酸（90mg, 0.21mmol)、ジメチルァミンのテトラ ヒドロフラン溶液（2.0M, 0.21ml, 0.42mmol)、 4— (ジメチノレアミノ）ピリジン（15 mg, 0. 12mmol)、およびトリェチルァミン（0.045ml, 0.32mmol)をジクロ口メタ ン（5ml)に溶解し、室温にて 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミ ド塩酸塩 (61mg, 0.32mmol)を加えた後、室温にて 14時間攪拌した。反応混合物 を減圧濃縮して得た残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、へキサン： 酢酸ェチル =2:1溶出部より得た分画を減圧濃縮して、標記化合物（35mg, 0.06 6mmol, 90%)を白色粉末として得た。
[0678] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.01 (3Η, s), 3.14 (3Η, s), 5.97(1H, s)
3
, 6.88-6.99 (1H, m), 6.99—7.08 (1H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.7Hz), 7. 57 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.0, 0.7Hz), 7.82(1H, dd, J = 8.0, 2.2Hz), 7.93-8.04(1H, m), 8.68(1H, dd, J = 2.2, 0.7Hz) . MSm/z:451(M++H).
[0679] 実施例 105:「6—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェニル）メチル Ίピリジン 3—ィル Ί (4ーメチルビペラジン 1 ィル）メタノン [0680] [化 148]
Figure imgf000144_0001
[0681] 実施例 50で得た [6— [(4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル） メチル]ピリジン 3 ィル]カルボン酸（90mg, 0.21mmol)、 N—メチルビペラジン（0 .036ml, 0.33mmol)、 4— (ジメチルァミノ）ピリジン（15mg, 0. 12mmol)、および トリェチルァミン（0.045ml, 0.32mmol)をジクロロメタン（5ml)に溶解し、室温に て 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（6 lmg, 0.32m mol)を加えた。室温にて 14時間攪拌した後、反応混合物に N—メチルビペラジン (0 .036ml, 0.33mmol)、トリェチルァミン（0.045ml, 0.32mmol)および 1—ェチ ルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（6 lmg, 0.32mmol)を追 カロした。室温にて 14時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン:メタノール =25: 1溶出 部より得た分画を減圧濃縮して、標記化合物（86mg, 0.17mmol, 80%)を白色粉 末として得た。
[0682] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.33 (3Η, s), 2.38 (2Η, brs), 2.50 (2H,
3
brs), 3.44 (2H, brs), 3.81 (2H, brs), 5.97(1H, s), 6.87—6.98 (1H, m) , 6.98-7.08 (1H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.71 (1H, dd, J = 8.1, 0.7Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.1, 2.2Hz), 7.94— 8.04 (1H, m), 8.66(1H, dd, J = 2.2, 0.7Hz) .
MSm/z:506(M++H).
[0683] 実施例 106 :4—「2—「5—クロロー 4—「（4—クロ口フエ-ルスルホ-ル)—（2.5—ジフル オロフヱニル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ίアミノエチノレ Ίラルホリン [0684] [化 149]
Figure imgf000145_0001
[0685] 実施例 61で得た 4 [2—[5 クロロー 4 [(4 クロ口フエ-ルスルホ-ル )ー（2, 5—ジ フルオロフェ -ル)メチル]ピリジン 2 ィル]アミノエチル]モルホリン N—才キシド（7 8mg, 0. 14mmol)を酢酸（2. Oml)と水（2. Oml)の混合溶媒に溶解した。これを 6 0°Cに加熱して鉄粉 (40mg, 0.72mmol)をカ卩えて、 30分間攪拌した。冷却後、反 応液を飽和炭酸カリウム水溶液に注ぎ、酢酸ェチル (60ml)で抽出した。溶液を飽和 食塩水で洗浄し、乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー（3%メタノール Zクロ口ホルム溶液）により精製し、標記化合物（30mg, 40 %)を得た。
[0686] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.5—2.8(6Η, m), 3.59 (2Η, br), 3.81(4
3
Η, br), 5.45(1Η, br), 6. 10(1Η, s), 6.88(1Η, m), 7.01 (1Η, m), 7.25 (1H, s), 7.42 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.49(1H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.4Hz ), 7.97(1H, s).
MSm/z:542(M++H).
[0687] 実施例 107: 2—「N—「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエ二ルチオ)—（2.5—ジフルオロフ ェニル）メチル 1ピリジン 2—ィル Ί N—メチルアミノ Ίェチルーメチルカルバミン酸 tーブ チル [0688] [化 150]
Figure imgf000146_0001
[0689] 実施例 54で得た 2, 5—ジクロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルチオ )一（2, 5—ジフルォロ フエ-ル)メチル]ピリジン（78mg, 0. 19mmol)と N, N，ージメチルエチレンジァミン（ 400 1)の1, 4 ジォキサン（2. Oml)溶液を窒素雰囲気下 100°Cで 2日間攪拌した 。室温まで冷却後、酢酸ェチル (40ml)で希釈した後に、溶液を水と飽和食塩水で 洗浄した。溶液を乾燥した後に、減圧下濃縮して残渣を得た。残渣をテトラヒドロフラ ン（10ml)に溶解した後に、トリェチルァミン（31 1, 0.22mmol)、ジー tーブチルジ カルボナート（49mg, 0.22mmol)を室温でカ卩えて、 15時間攪拌した。溶液を減圧 下濃縮した後に、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =4:1)により精製して、標記化合物（68mg, 64%)を油状物質として得た。
[0690] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.26andl.32 (9Η, br-s, rotamer) , 2.75
3
and2.78 (3H, br-s, rotamer) , 2.95 (3H, br-s), 3.30 (2H, m), 3.65 (2H , m), 5.92(1H, s), 6.6—6.8(1H, m), 6.84—6.97 (2H, m), 7.05 (1H, m), 7. 14 (2H, d, J = 8.8Hz), 7. 17(2H, d, J = 8.4Hz), 7.98(1H, s) . MSm/z:568(M++H).
[0691] 実施例 108： 2—「N—「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエニルスルホニル)—（2.5—ジフル オロフェニル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ί N—メチルァミノ Ίェチルーメチルカルバミン 酸 t—ブチル / -ェ ci / — g 'Ζ)- [Z690]
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[0698] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.51 (3Η, s), 2.90 (2Η, d, J = 6. OHz), 3
3
. 14 (3H, s), 3.72 (2H, m), 6.13(1H, s), 6.89(1H, m), 7.00(1H, m),
7.36(1H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.52(1H, m), 7.60 (2H, d, J =
8.4Hz), 8.00 (1H, s) .
FAB-MS :500.0770 (C H CI F N O Sとして、計算値： 500.0778).
22 22 2 2 3 2
[0699] 実施例 110: (2， S)— 5—クロロー 4—「（4—クロ口フエ二ルチオ)—（2.5—ジフルオロフェ ニル）メチル Ί— 2—「2，一 (ヒドロキシメチル）ピロリジン一 1，ーィル Ίピリジン
[0700] [化 153]
Figure imgf000148_0001
[0701] 実施例 54で得た 2, 5—ジクロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルチオ )一（2, 5—ジフルォロ フエ-ル)メチル]ピリジン（60mg, 0. 14mmol)と（S)— 2 ピロリジンメタノール（200 1)の 1, 4 ジォキサン（1. Oml)溶液を窒素雰囲気下 100°Cで 3日間攪拌した。室 温まで冷却後、酢酸ェチル（50ml)で希釈した後に、溶液を水と飽和食塩水で洗浄 した。溶液を乾燥した後に、減圧下濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー（へキサン:酢酸ェチル =5:1)により精製して、標記化合物 (40mg, 58%) を油状物質として得た。
[0702] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.78 (1Η, m), 2.06 (3H, m), 3.29 (1H,
3
m), 3.50(1H, m), 3.66(1H, m), 3.72(1H, m), 4.33(1H, m), 5.97an d5.98 (1H, s, rotamer) , 6.73and6.77(1H, s, rotamer) , 6.92—7. 15(3
H, m), 7.25 (4H, m), 7.98 (1H, s) .
MSm/z:481(M++H).
[0703] 実施例 111: (2， S)— 5—クロロー 4—「（4—クロ口フエニルスルホニル)—（2.5—ジフル オロフェニル）メチルー 2—「2，一（ヒドロキシメチル）ピロリジン— 1，ーィル Ίピリジン
[0704] [化 154]
Figure imgf000149_0001
[0705] (2，3)—5—クロロー4 [(4ークロロフェ-ルチォ)ー（2, 5—ジフルオロフェ -ル)メチ ル]— 2— [2，一（ヒドロキシメチル）ピロリジン 1，一ィル]ピリジン（39mg, 0.08mmol) のメタノール（6ml)溶液に、七モリブデン酸六アンモ-ゥム四水和物（30mg)をカロえ 、 30%過酸ィ匕水素水（3ml)を加えて、 17時間攪拌した。酢酸ェチル (60ml)で希釈 した後に、溶液を水と飽和食塩水で洗浄した。溶液を減圧下濃縮した後に、残渣を シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)により精製し、標記化合 物（33mg, 79%)を油状物質として得た。
[0706] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :1.75(1Η, m), 2.02 (3Η, m), 3.3—3.5(1
3
Η, m), 3.52-3.75 (3Η, m), 4.2—4.35 (1H, m), 6.05 (1H, br— s), 6.84 (1H, m), 6.96 (1H, m), 7.36 (1H, s), 7.36and7.37 (2H, d, J = 8.8Hz, rotamer) , 7.43(1H, m), 7.53and7.54 (2H, d, J = 8.8Hz, rotamer) , 7.8 9and7.90 (1H, s, rotamer) .
FAB-MS :513.0627 (C H CI F N O Sとして、計算値： 513.0618) .
23 21 2 2 2 3
[0707] 実施例 112:「4—「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエ二ノレチ才)一（2.5—ジフノレ才ロフエ二 ル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ίラルホリン— 2—ィル Ίメチルカルノ ミン酸 t ブチル [0708] [化 155]
Figure imgf000150_0001
[0709] 実施例 54で得た 2, 5—ジクロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルチオ )一（2, 5—ジフルォロ フエ-ル）メチル]ピリジン（60mg, 0. 14mmol)と（モルホリン— 2 ィル）メチルカル ノ ミン酸 t—ブチル（200mg)の 1, 4 ジォキサン（1. Oml)溶液を窒素雰囲気下 100 °Cで 2日間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸ェチル（50ml)で希釈した後に、溶液を 水と飽和食塩水で洗浄した。溶液を乾燥した後に、減圧下濃縮して残渣を得た。こ れをシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン:エーテル =5: 1)により精製して、標記化 合物 (45mg, 52%)を油状物質として得た。
[0710] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :1.46 (9Η, s), 2.72(1Η, m), 3.00 (IH, m
3
), 3.22(1H, m), 3.44 (IH, m), 3.6—3.75 (2H, m), 3.9—4.1(3H, m), 4.95 (IH, br), 5.99and6.00 (IH, s, rotamer) , 6.96and6.97(1H, s, rot amer) , 6.9—7.1(3H, m), 7.24 (4H, s), 8. 11 (IH, s) .
MSm/z:596(M++H).
[0711] 実施例 113:「4—「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエニルスルホニル)—（2.5—ジフルォロ フエニル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ίモルホリン 2—ィル Ίメチルカルバミン酸 tーブチ ノレ
[0712] [化 156]
Figure imgf000150_0002
[0713] [4— [5—クロロー 4— [(4—クロ口フエ-ルチオ）一（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチル] ピリジン 2 ィル]モルホリン 2 ィル]メチルカルバミン酸 t ブチル（44mg, 0.074 mmol)のメタノール (6ml)溶液に、七モリブデン酸六アンモ-ゥム四水和物（30mg) を加え、 30%過酸ィ匕水素水（3ml)をカ卩えて、 17時間攪拌した。酢酸ェチル（60ml) で希釈した後に、溶液を水と飽和食塩水で洗浄した。溶液を減圧下濃縮した後に、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =3： 1)により精製し、標 記化合物（31mg, 67%)を油状物質として得た。
[0714] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.40 (9Η, s), 2.69 (1Η, m), 3.02 (1H, m
3
), 3.18(1H, m), 3.41 (1H, br), 3.6—3.75 (2H, m), 3.92(1H, m), 4.0 2(1H, m), 4.13(1H, m), 4.91(1H, br), 6.07(1H, s), 6.85(1H, m), 6 .99 (1H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.35—7.45 (2H, m), 7.53 (2H, d , J = 8.4Hz), 8.17(1H, s) .
FAB-MS :628.1255(C H CI F N O Sとして、計算値： 628.1251).
28 30 2 2 3 5
[0715] 実施例 114: 2 アミノメチルー 4—「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエ-ルスルホ-ル)—（2 ^ 5—ジフルオロフェ -ル)メチル Ίピリジン 2—ィル Ίモルホリン
[0716] [化 157]
Figure imgf000151_0001
[0717] [4— [5—クロロー 4— [(4—クロ口フエ-ルスルホ-ル）—（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メ チル]ピリジンー2 ィル]モルホリン 2 ィル]メチルカルバミン酸 t ブチル（30mg, 0 .05mmol)を塩化メチレン（1.5ml)に溶解し、ァ-ソール（30 1)、トリフルォロ酢 酸（150 1)を室温で加えて 1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得た残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー（3%メタノール Zクロ口ホルムから 3%メタノール、 3%t—ブ チルァミン Zクロ口ホルム)で精製して標記化合物（17mg, 67%)を油状物質として 得た。
[0718] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.77(1Η, m), 2.9—3.3(2Η, m), 3.5—3
3
.85 (3Η, m), 3.97(1Η, m), 4.04—4.25 (2Η, m), 6.12(1H, s), 6.90(1 H, m), 7.02 (1H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.4—7.55 (2H, m), 7.5 8(2H, d, J = 8.4Hz), 8.05 (1H, s) .
FAB-MS :528.0695 (C H CI F N O Sとして、計算値： 528.0727).
23 22 2 2 3 3
[0719] 実施例 115: 5 クロロー 4—「（4 クロ口フエ二ルチオ) （2.5—ジフルオロフェニル）メ チル Ί 2 4，—ヒ _ 口キシピペリ _ジン 1，一ィル）ピリジン
[0720] [化 158]
Figure imgf000152_0001
[0721] 実施例 54で得た 2, 5—ジクロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルチオ )一（2, 5—ジフルォロ フエ-ル)メチル]ピリジン（60mg, 0. 14mmol)と 4ーヒドロキシピペリジン（200mg) の 1, 4 ジォキサン（1. Oml)溶液を窒素雰囲気下 100°Cで 1日間攪拌した。室温ま で冷却後、ジェチルエーテル（50ml)で希釈した後に、溶液を水と飽和食塩水で洗 浄した。溶液を乾燥した後に、減圧下濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマト グラフィー（へキサン:酢酸ェチル =3: 1)により精製して、標記化合物（30mg, 43% )を油状物質として得た。
[0722] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :1.62 (2Η, m), 2.05 (2Η, m), 3.30 (2H,
3
m), 3.98 (3H, m), 5.97(1H, s), 6.96—7.12(3H, m), 7.23 (4H, m), 7. 26 (1H, s), 8. 10(1H, s) .
MSm/z:481(M++H).
[0723] 実施例 116: 5 クロロー 4—「（4 クロ口フエ-ルスルホ -ル) （2.5—ジフルオロフェ- ル）メチル Ί— 2— (4 '—ヒ 口キシピペリ _ジン 1 ' ィル）ピリジン [0724] [化 159]
Figure imgf000153_0001
[0725] 5 クロロー 4— [(4 クロ口フエ-ルチオ）—（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチル ]—2— ( 4，ーヒドロキシピペリジン 1，一ィル）ピリジン（29mg, 0.06mmol)のメタノール（6ml )溶液に、七モリブデン酸六アンモ-ゥム四水和物（30mg)をカ卩え、 30%過酸化水 素水（3ml)を加えて、 17時間攪拌した。酢酸ェチル (60ml)で希釈した後に、溶液 を水と飽和食塩水で洗浄した。溶液を減圧下濃縮した後に、残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =2: 1)により精製し、エーテルより結晶化して標 記化合物（17mg, 55%)を固体として得た。
[0726] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :1.64 (2Η, m), 2.02 (2Η, m), 3.33 (2H,
3
m), 3.98(1H, m), 4.08 (2H, m), 6.11(1H, s), 6.92(1H, m), 7.02(1 H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.45 (1H, m), 7.53 (1H, s), 7.58 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.05 (1H, s) .
mp:146-148°C.
FAB-MS :513.0588 (C H CI F N O Sとして、計算値： 513.0618) .
23 21 2 2 2 3
[0727] 実施例 117 :3.6—ジクロ口— 2—「（4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（ピリジン 4 ィル）メ チル Ίピリジン
[0728] [化 160]
Figure imgf000154_0001
[0729] 参考例 25で得た（3, 6—ジクロロピリジン 2 ィル）（ピリジン 4 ィル)メタノール ( 1 61mg, 0. 63 lmmol)の塩ィ匕メチレン（10ml)溶液にトリエチノレアミン（208 1, 1. 8 9mmol)および塩化チォ -ル（138 /z l, 1. 89mmol)を加えた。反応液を室温にて 4 時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過 後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をァセトニトリル（10ml)に溶解し、 4 クロ口 ベンゼンチオール（137mg, 0. 947mmol)および炭酸カリウム（131mg, 0. 947m mol)を加えた。窒素雰囲気下、反応液を室温にて 2日間攪拌後、 60°Cにて 4時間攪 拌した。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸ェチルをカロ え、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を 減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付し、 40%酢酸ェチル Zへキサンの溶出液より得た分画を減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール（10ml )に溶解し、 30%過酸ィ匕水素水（3ml)および七モリブデン酸六アンモ-ゥム四水和 物（73mg)を加えた。反応液を室温にて 5時間攪拌後、減圧にてメタノールを留去し た。得られた溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出し た。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた 残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付し、メタノール:塩化メチレン = 1 : 80溶出液よ り得た分画を減圧濃縮し、標記化合物 (49mg, 0. 118mmol, 19%)を白色固体と して得た。
[0730] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 6. 08 (1Η, s) , 7. 31 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 7
3
. 41 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 45 (2H, d, J = 6. OHz) , 7. 51 (2H, d, J = 8. 8Hz ) , 7. 69 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 58 (2H, d, J = 6. OHz) . MS (m/z) :413, 415(M++H).
[0731] 実施例 118 : 2—「 1— (4—クロ口フエ-ルスルホ -ル)—1— (2.5—ジフルオロフェ -ル) ェチル Ί 5—メチルピリジン
[0732] [化 161]
Figure imgf000155_0001
[0733] 60%油性水素化ナトリウム（30mg, 0.75mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（5 ml)懸濁液に実施例 15で得た 2— [[(4ークロロフヱ-ル)スルホ -ル] (2, 5—ジフルォ 口フエ-ル）メチル ]—5 メチルピリジン（52mg, 0.132mmol)の N, N—ジメチルホ ルムアミド（5ml)溶液を氷冷にて滴下した。反応液を氷冷にて 15分攪拌後、ヨウ化メ チル（12/zl, 0.198mmol)をカ卩えた。反応液を室温にて 1時間攪拌後、氷冷にて 水を加え、減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機 層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃 縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン:酢酸ェ チル =8: 1溶出液より得た分画を減圧濃縮した。得られた残渣をへキサンにて固体 化し、ろ取後、標記化合物（50mg, 0.122mmol, 93%)を白色粉末として得た。
[0734] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.14 (3Η, s), 2.33 (3Η, s), 6.80—7.10 (
3
2H, m), 7.23-7.34 (4H, m), 7.39—7.51 (2H, m), 7.88—8.00 (1H, m) , 8.15(1H, s).
MS (m/z) :408(M++H).
[0735] 実施例 119 :3.6—ジクロ口— 2—「（6 クロ口ピリジン 3—ィルチオ）（ピリジン 4ーィル )メチル Ίピリジン [0736] [化 162]
Figure imgf000156_0001
[0737] 参考例 26で得たジチォ炭酸 S— (6 クロロー 3 ピリジル） O ェチル（164mg, 0. 7 Ommol)のエタノール（7ml)溶液に 1規定水酸化ナトリウム水溶液（7ml)を加え、 80 °Cにて 3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、 1規定塩酸を加えジクロ ロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧 濃縮し、 6—クロ口— 3—ピリジンチオールを黄色固体として得た。
参考例 25で得た（3, 6—ジクロロピリジン 2 ィル）（ピリジン 4 ィル)メタノール（1 53mg, 0. 60mmol)のジクロロメタン（3ml)溶液に、 0°Cにてトリェチルァミン（0. 16 7ml, 1. 20mmol)、次いで塩ィ匕メタンスノレホニノレ（0. 070ml, 0. 90mmol)をカロえ 、室温にて 2時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水にて洗浄後、有機層を無水硫 酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣の N, N ジメチ ルホルムアミド（3ml)溶液に、 6—クロ口— 3 ピリジンチオールの N, N—ジメチルホル ムアミド（2ml)溶液、次いで炭酸カリウム（lOOmg, 0. 72mmol)をカロえ、室温にて 1 8時間攪拌した。反応混合物に酢酸ェチルを加え、飽和重曹水にて洗浄後、有機層 を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラ ッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、へキサン：酢酸ェチル = 7： 3溶出部より得 た分画を減圧濃縮し、標記化合物（83mg, 0. 22mmol, 36%)を黄色油状物質とし て得た。
[0738] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 5. 69 (1Η, s) , 7. 20 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 7
3
. 24 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 35 (2H, d, J = 6. 1Hz) , 7. 52 (1H, dd, J=8. 3, 2. 4Hz) , 7. 62 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 32 (1H, d, J = 2. 4Hz) , 8. 55 (2H, d , J = 6. 1Hz) .
MSm/z : 382 (M+ +H) .
[0739] 実施例 120： 6—ジクロ口— 2—「（6 クロ口ピリジン 3—ィルスルホ -ル）（ピリジン 4 ィル）メチル Ίピリジン（化合物 Α)および 3.6—ジクロロー 2—「（6 クロ口ピリジン 3— ィルスルフィエル）（ピリジン- 4-ィル)メチル Ίピリジン (化合物 Β (異性体 Α)および化 馳 (丽本 Β
[0740] [化 163]
Figure imgf000157_0001
[0741] 3, 6—ジクロ口— 2— [ (6—クロ口ピリジン 3—ィルチオ）（ピリジン 4 ィル)メチル]ピリ ジン（82mg, 0.24mmol)のメタノール（4ml)溶液に、 31%過酸化水素水（2ml)お よび七モリブデン酸六アンモ-ゥム四水和物（30mg)をカ卩ぇ室温にて 2時間攪拌し た。反応混合物に酢酸ェチルを加え、飽和重曹水にて洗浄した後、有機層を無水硫 酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し、へキサン：酢酸ェチル = 3： 2溶出部より得た分画を減 圧濃縮し、標記化合物 A(41mg, 0. O98mmol, 46%)を、へキサン：酢酸ェチル = 1:1の溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物 B (異性体 A) (低極性） (8mg , 9%)および標記化合物 B (異性体 B) (高極性） (8mg, 9%)をそれぞれ白色固体と して得た。
[0742] 化合物 A
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :6.11(1H, s), 7.35(1H, d, J = 8.3Hz), 7
3
.36 (2H, d, J = 6.1Hz), 7.40(1H, d, J = 8.3Hz), 7.73(1H, d, J = 8.3Hz ), 7.78 (1H, dd, J = 8.3, 2.4Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.4Hz), 8.61 (2H, d , J = 6.1Hz).
MSm/z:414(M++H).
[0743] 化合物 B (異性体 A)
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :5.54 (1H, s), 6.99 (2H, d, J = 6. 1Hz), 7
3
.27(1H, d, J = 8.3Hz), 7.37(1H, d, J = 8.3Hz), 7.55(1H, dd, J=8.3, 2.2Hz), 7.73(1H, d, J = 8.3Hz), 8.47(1H, d, J = 2.2Hz), 8.51 (2H, d , J = 6.1Hz).
MSm/z:398(M++H).
[0744] 化合物 B (異性体 B)
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :5.40 (1H, s), 7.26 (1H, d, J = 8.5Hz), 7
3
.42(1H, d, J = 8.3Hz), 7.53 (2H, d, J = 6.1Hz), 7.57(1H, d, J = 8.5Hz
), 7.96(1H, dd, J = 8.3, 2.4Hz), 8.34(1H, d, J = 2.4Hz), 8.68 (2H, d
, J = 6.1Hz).
MSm/z:398(M++H).
[0745] 実施例 121： 2—「「（3 クロ口ピリジン 4 ィル）（2.5—ジフルオロフェ -ル）メチル Ίス ルホニル Ίピリミジン
[0746] [化 1]
Figure imgf000158_0001
[0747] 参考例 23で得た 3 クロロー 4 [ (2, 5—ジフルオロフェ -ル)ーヒドロキシメチル」ピリ ジン（102mg, 0.40mmol)のジクロロメタン（4ml)溶液に、 0°Cにてトリェチルァミン (0. 112ml, 0.80mmol)、次いで塩ィ匕メタンスノレホニノレ（0.046ml, 0.60mmol) を加え、室温にて 17時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水にて洗浄後、有機層 を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。
得られた残渣の N, N—ジメチルホルムアミド (4ml)溶液に、 2 ピリミジンチオール（ 45mg, 0.40mmol)、次!/、で炭酸カリウム（83mg, 0.60mmol)をカロえ、室温【こて 23時間攪拌した。反応混合物に酢酸ェチルを加え、水にて洗浄後、有機層を無水 硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣のジクロロメ タン (4ml)溶液に、 0°Cにて 3 クロ口過安息香酸 (純度 65%以上）（212mg, 0.80 mmol)を加え、室温にて 3時間攪拌した。反応混合物を 1規定水酸化ナトリウム水溶 液にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した 。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、へキサン：酢酸ェチ ル =2 :3溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（19mg, 0.049mmol, 12 %)を無色泡状物質として得た。
[0748] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :6.26 (1Η, s), 6.93—7.13 (3H, m), 7.50
3
-7.56 (1H, m), 8.01—8.08 (1H, m), 8.13 (1H, d, J = 5.1Hz), 8.48(1 H, d, J=2.2Hz), 8.60(1H, s), 8.66(1H, d, J = 5.1Hz) .
MSm/z:382(M++H).
[0749] 実施例 122 : 6— (4 クロ口フエ二ルチオ）（2.5—ジフルオロフェニル）メチルー 5 フル ォロニコチンアミ j£
[0750] [化 2]
Figure imgf000159_0001
[0751] 参考例 31で得た 6—（2, 5—ジフルオロフェ -ル）ヒドロキシメチルー 5 フルォロニコ チンアミド（114mg, 0.40mmol)のジクロロメタン（4ml)溶液に、 0°Cにてトリェチル ァミン（0.113ml, 0.81mmol)、次いで塩ィ匕メタンスノレホニノレ（0.047ml, 0.61m mol)を加え室温にて 2時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水にて洗浄後、有機 層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。
得られた残渣の N, N—ジメチルホルムアミド（6ml)溶液に、 4 クロ口ベンゼンチォ ール（70mg, 0.49mmol)、次いで炭酸カリウム（67mg, 0.49mmol)を加え、室 温にて 15時間攪拌した。反応混合物に酢酸ェチルを加え、飽和重曹水にて洗浄後 、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残 渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、へキサン：酢酸ェチル = 1： 1溶出 部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（120mg, 0.29mmol, 73%)を黄色固 体として得た。
[0752] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :6.14 (1Η, s), 6.88—6.96 (2H, m), 7.21 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.58—7.74 (1H, m), 7.85
(1H, dd, J = 9.4, 1.6Hz), 8.80(1H, s) .
MSm/z： 409 (M+ +H) .
[0753] 実施例 123： 6— (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2.5—ジフルオロフェ -ル）メチルー 5 フルォロニコチンアミド（化合物 A)および 6—（4 クロ口フエニルスルフィニル）（2.5 ージフルオロフ ニル）メチルー 5—フルォロニコチンアミド（化合物 B)
[0754] [化 3]
Figure imgf000160_0001
化合物 A 化合物 B
[0755] 6— (4 クロ口フエ-ルチオ）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチルー 5 フルォ口-コチ ンアミド（120mg, 0.29mmol)のメタノール（3ml)溶液に、 30%過酸化水素水（2m 1)および七モリブデン酸六アンモ-ゥム四水和物（73mg)を加え室温にて 3時間攪 拌した。反応混合物にジクロロメタンを加え、飽和重曹水にて洗浄した後、有機層を 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン:酢酸ェチル = 1： 1溶出部より得た 分画を減圧濃縮し、標記化合物 A (33mg, 0.075mmol, 25%)を白色固体として 得た。へキサン:酢酸ェチル =1:3溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物 B (39mg, 0.092mmol, 31%)を白色固体として得た。
[0756] 化合物 A
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :6.37(1H, s), 6.90—6.97(1H, m), 7.01
3
-7.08 (1H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.94 (1H, dd, J = 9.2, 1.8Hz), 8. 17—8.22(1H, m), 8.91 (1H, s) .
mp:222-224°C.
MSm/z:441(M++H). [0757] 化合物 B
'H-NMR (400MHz, CD OD) δ :5.86 (1H, s), 6.94—7.02 (1H, m), 7.0
3
6-7.14 (1H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.6 6-7.71 (1H, m), 8.07(1H, dd, J = 9.8, 1.7Hz), 9.09(1H, s) .
mp:171-173°C.
元素分析： C H C1F N O S:理論値： C, 53. 72;H, 2. 85; CI, 8. 35;F, 13.
19 12 3 2 2
42;N, 6. 59;S, 7. 55.実測値： C, 53. 44 ;H, 2. 96; CI, 8. 37;F, 13. 34;N , 6. 66;S, 7. 54.
[0758] 実施例 124 :「6— (4 クロ口フエ二ルチオ）（2.5—ジフルオロフ工ニル）メチルー 5—フ ルォロピリジンー3—ィル Ίメタノール
[0759] [化 4]
Figure imgf000161_0001
[0760] 参考例 29で得た [5 (tーブチルジフエ-ルシリルォキシメチル)ー3 フルォロピリジ ン— 2 ィル] (2, 5—ジフルオロフェ -ル）メタノール（17. Og, 33.5mmol)のジクロ口 メタン（180ml)溶液【こ、室温【こてトリェチノレ ミン（7.00ml, 50.2mmol)、およびメ タンスルホ-ル =クロリド（3.11ml, 40.2mmol)をカ卩ぇ 2時間攪拌した。反応混合 物を飽和重曹水にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液 を減圧濃縮した。
得られた残渣の N, N—ジメチルホルムアミド（300ml)溶液に、 4 クロ口ベンゼンチ オール（5.33g, 36.8mmol)、次いで炭酸カリウム（5.55g, 40.2mmol)を加え、 室温にて 18時間攪拌した。反応混合物に酢酸ェチルを加え、飽和重曹水にて洗浄 後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた 残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、へキサン：酢酸ェチル =30: 1 溶出部より得た分画を減圧濃縮した。 得られた残渣のテトラヒドロフラン（200ml)溶液にフッ化テトラブチルアンモ -ゥム のテトラヒドロフラン溶液 (42. 3ml, 42. 3mmol)を加え、室温にて 4時間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮後、得られた残渣を酢酸ェチルに溶解し飽和重曹水にて洗 浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得ら れた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、へキサン：酢酸ェチル = 3： 1の溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（9. 80g, 24. 8mmol, 74%)を 無色油状物質として得た。
[0761] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4. 76 (2Η, s) , 6. 13 (1Η, s) , 6. 84—6. 96 (
3
2H, m) , 7. 20 (2H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 27 (2H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 43 (1H, d
, J = 9. 8Hz) , 7. 57-7. 64 (1H, m) , 8. 43 (1H, s) .
[0762] 実施例 125 :「6— (4—クロ口フエニルスルホニル）（2. 5—ジフルオロフェニル）メチルー
5—フルォロピリジン 3—ィル Ίメタノール
[0763] [化 5]
Figure imgf000162_0001
[0764] [6— (4—クロ口フエ-ルチオ）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチルー 5 フルォロピリジ ン一 3—ィノレ]メタノーノレ（9. 80g, 24. 8mmol)のメタノーノレ（200ml)溶液【こ、 300/0 過酸化水素水（14. Oml)および七モリブデン酸六アンモ-ゥム四水和物（612mg) を加え室温にて 18時間攪拌した。反応混合物に 30%過酸化水素水（14. Oml)を追 カロし室温にて 3日間攪拌した。さらに、反応混合物に 30%過酸ィ匕水素水（14. Oml) を追加し、 50°Cにて 5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取、 水にて洗浄し減圧乾燥した。得られた固体を酢酸ェチルに溶解し、飽和重曹水にて 洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣 をエタノールより再結晶し、標記化合物（6. 41g, 15. Ommol, 61%)を白色固体と して得た。母液を減圧濃縮後、残渣をエタノールより再結晶し、標記化合物（2. 14g , 5. OOmmol, 20%)を白色固体として得た。さらに母液を減圧濃縮後、残渣をジェ チルエーテルにて洗净後、ろ取し、標記化合物（780mg, 1.82mmol, 7%)を白色 固体として得た。
[0765] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.90(1Η, t, J=5.6Hz), 4.80 (2Η, d, J =
3
5.6Hz), 6.32(1H, s), 6.89—6.97(1H, m), 6.99—7.06(1H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.49(1H, d, J = 9.8Hz), 7.57 (2H, d, J=8.8Hz), 8 . 18-8.24 (1H, m), 8.52 (1H, s) .
mp:181-183°C.
MSm/z： 428 (M+ +H) .
[0766] 実施例 126:「6—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェニル）メチル
15—フルォロピリ_ジン 3—ィル Ίカルバルデヒド
[0767] [ィ匕 6]
Figure imgf000163_0001
[0768] [6— (4—クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチルー 5 フルォロ ピリジン— 3—ィル]メタノール（8.46g, 19.8mmol)、トリェチルァミン（13.8ml, 98 .9mmol)、およびジメチルスルホキシド（7.02ml, 98.9ml)のジクロロメタン（100 ml)溶液に、室温にて三酸化硫黄ピリジン錯塩（9.44g, 59.3mmol)をカ卩ぇ 16時 間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムに て乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー に付しジクロロメタン溶出部より得た分画を減圧濃縮した。得られた残渣をジェチル エーテルにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（6.33g, 14.9mmol, 75%)を黄色固 体として得た。
[0769] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :6.40 (1Η, s), 6.91—6.98 (1H, m), 7.02
3
-7.09 (1H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.6, 1.7Hz), 8. 17—8.23(1H, m), 9.02(1H, s), 10.15(1 H, d, J=2.2Hz).
[0770] 実施例 127 : 6— (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2.5—ジフルオロフェ -ル）メチルー 5
フルォロニコチン酸
[0771] [化 7]
Figure imgf000164_0001
[0772] [6— [(4—クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチル ]ー5 フル ォロピリジン 3 ィル]カルバルデヒド（1.28g, 3. OOmmol)のギ酸（30ml)溶液に 、室温にて 30%過酸化水素水（1.02ml, 9. OOml)をカ卩ぇ室温にて 1時間攪拌した 。さらに反応混合物 50°Cにて 1時間攪拌後、室温まで冷却し水を加えた。析出した 固体をろ取、水にて洗浄し減圧乾燥した。得られた固体を酢酸ェチルに溶解し、飽 和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過 し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をエタノールにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（1.19 g, 2.69mmol, 89%)を白色固体として得た。
[0773] 'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ :6.37(1H, s), 7.27—7.42 (2H, m), 7
6
.64 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.01—8.07(1H, m), 8
. 17(1H, dd, J = 9.6, 1.7Hz), 9.04 (1H, s) .
mp:249-251°C.
元素分析： C H C1F NO S:理論値： C, 51.65;H, 2.51;C1, 8.02;F, 12.9
19 11 3 4
0;N, 3.17;S, 7.26.実測値： C, 51.70;H, 2.73; CI, 7.96;F, 12.81;N, 3.36;S, 7.39.
[0774] 実施例 128 : 6— (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2.5—ジフルオロフェ -ル）メチルー 5 —フルオロー N チアゾールー 2—ィ 2レニコチンアミヒ [0775] [ィ匕 8]
Figure imgf000165_0001
[0776] 6— (4—クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチルー 5 フルォロ ニコチン酸（lOOmg, 0.23mmol)のジクロロメタン（2ml)溶液に、室温にてチアゾ 一ルー 2 ィルァミン（25mg, 0.25mmol)、ベンゾトリァゾールー 1 オール（34mg, 0.25mmol)、 4—メチルモルホリン（0.027ml, 0.25mmol)、および 1—ェチル—3 一（3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（48mg, 0.25mmol)を力卩ぇ室 温にて 14時間攪拌した。反応混合物に酢酸ェチルを加え、飽和重曹水にて洗浄後 、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣 をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、へキサン：酢酸ェチル =3: 1溶出部 より得た分画を減圧濃縮した。残渣をエタノールにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（7 2mg, 0. 14mmol, 60%)を白色固体として得た。
[0777] 'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ :6.38 (1H, s), 7.24—7.42 (2H, m), 7
6
.60(1H, d, J = 3.7Hz), 7.65 (2H, d, J = 9.1Hz), 7.68 (2H, d, J = 9.1Hz ), 8.03-8. 10(1H, m), 8.38(1H, d, J = 9.6Hz), 9.17(1H, s), 13.00(1 H, s).
mp:243-245°C.
元素分析： CalcdforC H C1F N O S ：理論値： C, 50.43;H, 2.50; CI, 6.7
22 13 3 3 3 2
7;F, 10.88;N, 8.02;S, 12.24.実測値： C, 50.34;H, 2.48; CI, 6.93;F , 10.82;N, 8.11;S, 12.29.
[0778] 実施例 129 : 6— (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2.5—ジフルオロフェ -ル）メチルー 5 —フルオロー N イノォキせゾールー 3—ィルニコチンアミビ [0779] [ィ匕 9]
Figure imgf000166_0001
[0780] 実施例 128と同様の方法により、実施例 127で得た 6— (4ークロロフヱ-ルスルホ- ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチルー 5—フルォロニコチン酸（lOOmg, 0.23mm ol)およびイソォキサゾールー 3 ィルァミン（0.018ml, 0.25mmol)を用い、標記 化合物（43mg, 0.085mmol, 37%)を白色固体として得た。
[0781] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :6.41 (IH, s), 6.92—7.00 (IH, m), 7.03
3
-7.11(1H, m), 7.25(1H, d, J=l.7Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.6Hz), 8.05 (IH, dd, J = 9.1, 2.0Hz), 8.20—8.26 (IH, m) , 8.40(1H, d, J=l.7Hz), 9.14(1H, d, J=l.5Hz), 10.25(1H, s) . mp:200-202°C.
元素分析： CalcdforC H C1F N O S:理論値： C, 52.03;H, 2.58; CI, 6.98
22 13 3 3 4
； F, 11.22;N, 8.27;S, 6.31.実測値： C, 51.84;H, 2.55; CI, 7.36;F, 1 1. 19;N, 8.36;S, 6.46.
[0782] 実施例 130:6— (4—クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2.5—ジフルオロフェ -ル）メチルー 5
フルオロー N ピリジンー2—ィルメチルニコチンアミド
[0783] [化 10]
Figure imgf000166_0002
[0784] 実施例 128と同様の方法により、実施例 127で得た 6— (4ークロロフヱ-ルスルホ- ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチルー 5—フルォロニコチン酸（lOOmg, 0.23mm ol)およびピリジン 2 ィルメチルァミン（0.026ml, 0.25mmol)を用い、標記化合 物（86mg, 0. 16mmol, 72%)を無色無定形物質として得た。
[0785] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4.77 (2Η, d, J=4.4Hz), 6.37(1H, s), 6
3
.91-7.09 (2H, m), 7.25—7.34 (2H, m), 7.43 (2H, d, J=8.8Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.72(1H, td, J = 7.6, 1.7Hz), 7.94(1H, s), 7.96 ( 1H, dd, J = 9.3, 2. OHz), 8. 19—8.25 (1H, m), 8.59 (1H, d, J=4.4Hz), 9.03 (1H, s).
元素分析： CalcdforC H C1F N O S:理論値： C, 56.45; H, 3.22; CI, 6.66
25 17 3 3 3
； F, 10.71;N, 7.90;S, 6.03.実測値： C, 56.32;H, 3.30; CI, 6.63;F, 1 0.61;N, 7.88;S, 6.14.
[0786] 実施例131:(£)—3—「6—（4ークロロフェニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェニル )メチルー 5—フルォロピリジン 3—ィル Ίアクリル酸メチル
[0787] [化 11]
Figure imgf000167_0001
[0788] 実施例 126で得た [6— [(4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル） メチル ]—5 フルォロピリジン 3 ィル]カルバルデヒド（1.70g, 4. OOmmol)のテト ラヒドロフラン（15ml)溶液に、室温にてトリフエ-ルホスホラ-リデン酢酸メチル（1.4 7g, 4.40mmol)を加え室温にて 18時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得ら れた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ジクロロメタン溶出部より 得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノールおよびへキサンの混合溶媒にて 洗浄後、ろ取し、標記化合物（1.60g, 3.31mmol, 83%)を白色固体として得た。
[0789] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.84 (3Η, s), 6.33 (1Η, s), 6.53 (1H, d,
3
J=16.7Hz), 6.89-6.97(1H, m), 6.99—7.08 (1H, m), 7.42 (2H, d, J =8.3Hz), 7.55 (1H, d, J = 9.6, 1.5Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.65 (1H, d, J=16.7Hz), 8.18—8.24 (1H, m), 8.67(1H, s) . MSm/z： 482 (M+ +H) .
[0790] 実施例 132:3—「6—(4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェニル）メチ ルー 5—フルォロピリジン 3—ィル Ίプロピオン酸メチル
[0791] [化 12]
Figure imgf000168_0001
[0792] ラネーニッケル懸濁液 (R— 100、 日興リカ株式会社） (lml)を水、次!、でエタノール にて洗浄し、エタノール（10ml)懸濁液とした。これを 3— [6— (4 クロ口フエ-ルスル ホニル） (2, 5—ジフルオロフェ -ル)メチルー 5 フルォロピリジン 3 ィル]アクリル酸 メチル（1.38g, 2.86mmol)のエタノール（40ml)溶液に加え、水素雰囲気下、室 温にて 1時間攪拌した。反応混合物をセライトにてろ過後、ろ液を減圧濃縮、得られ た残渣をジクロロメタンに溶解し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を 減圧濃縮し、標記化合物（1.37g, 2.83mmol, 99%)を白色固体として得た。
[0793] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.66 (2Η, t, J=7.4Hz), 3.00 (2H, t, J =
3
7.4Hz), 3.69 (3H, s), 6.29 (IH, s), 6.88—6.96 (IH, m), 6.98—7.06 ( IH, m), 7.29(1H, dd, J=10.1, 1.5Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.3Hz), 8.20—8.26 (IH, m), 8.42 (IH, s) .
MSm/z： 484 (M+ +H) .
[0794] 実施例133:3—「6—(4ークロロフェニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェニル）メチ ルー 5—フルォロピリジン 3—ィル Ίプロピオン酸 [0795] [化 13]
Figure imgf000169_0001
[0796] 3— [6— (4—クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチルー 5—フル ォロピリジン 3 ィル]プロピオン酸メチル（387mg, 0.80mmol)のエタノール（8ml )溶液に、 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (4ml)を加え、室温にて 3時間攪拌した。反 応液を 1規定塩酸にて酸性にした後、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫 酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をジェチルエー テルおよびへキサンの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（349mg, 0.74 mmol, 93%)を白色固体として得た。
[0797] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.73 (2Η, t, J=7.4Hz), 3.01 (2H, t, J =
3
7.4Hz), 6.29(1H, s), 6.89—6.96 (1H, m), 6.99—7.06 (1H, m), 7.30 (1H, dd, J = 9.8, 1.7Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.19-8.26 (1H, m), 8.44 (1H, s) .
mp:174-176°C.
MSm/z： 470 (M+ +H) .
元素分析： C H C1F NO S:理論値： C, 53.68;H, 3.22; CI, 7.55;F, 12.1
21 15 3 4
3;N, 2.98;S, 6.82.実測値： C, 53.68;H, 3.35; CI, 7.42;F, 12.09;N, 3. 16;S, 6.92.
[0798] 実施例 134: 3—「6— (4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェニル）メチ ルー 5 フルォロピリジン 3—ィル Ί—l (4ーメチルビペラジン 1 ィル）プロパン 1 オン塩酸塩 [0799] [化 14]
Figure imgf000170_0001
[0800] 3— [6— (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチルー 5—フル ォロピリジン 3 ィル]プロピオン酸（lOOmg, 0.21mmol)のジクロロメタン（3ml)溶 液に、室温にて 1ーメチルビペラジン（0.026ml, 0.23mmol)、ベンゾトリァゾールー 1—オール（32mg, 0.23mmol)、 4—メチルモルホリン（0.026ml, 0.23mmol)、 および 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 (45mg, 0. 23mmol)を加え室温にて 16時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水にて洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣 をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン：メタノール =19: 1の 溶出部より得た分画を減圧濃縮した。残渣をエタノール (3ml)に溶解し、 1規定塩酸 (0.224ml)加え、室温にて 30分間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣 をエタノールにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（11 lmg, 0.19mmol, 89%)を白色 固体として得た。
[0801] 'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ :2.40—3.08 (6H, m), 2.75 (3H, s), 2
6
.90 (2H, t, J = 7. 1Hz), 3.19—3.50 (2H, m), 3.92—4.17(1H, m), 4.29 —4.52 (1H, m), 6.23 (1H, s), 7.24—7.39 (2H, m), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.75(1H, dd, J=10.8, 1.5Hz), 8.10—8 . 16(1H, m), 8.53(1H, s), 10.70(1H, s) .
mp:243-245°C.
元素分析： C H C1F N O S'HCl:理論値： C, 53.07;H, 4.45; CI, 12.05;F
26 25 3 3 3
, 9.69;N, 7.14;S, 5.45.実測値： C, 52.81;H, 4.51;C1, 11.74 ;F, 9.4 8;N, 7.09;S, 5.50.
[0802] 実施例 135 : (E)— 3—「6—「（4 クロ口フエニルスルホニル) (2._5—ジフルオロフェ- ル）メチル Ίピリジン 3—ィル Ίアクリル酸
[0803] [化 15]
Figure imgf000171_0001
[0804] 実施例 44で得た（E)— 3— [6— [ (4—クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフ 工 -ル)メチル]ピリジン 3 ィル]アクリル酸メチル（460mg, 0.991mmol)のテトラ ヒドロフラン溶液（5ml)に 1規定水酸ィ匕ナトリウム溶液（3. Oml)をカ卩えた後、室温で 4 時間攪拌した。反応液を 1規定塩酸で酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。抽出 液を水、および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮し、粗製標記 化合物を定量的に得た。得られた固体の一部を酢酸ェチル キサンより再結晶し 標記化合物（29.4mg, 0.0653mmol)を無色固体として得た。
[0805] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :5.96 (1Η, s), 6.52 (1H, d, J=16. 1Hz),
3
6.94(1H, td, J = 9.0, 4.6Hz), 6.99—7.06 (1H, m), 7.41 (2H, d, J = 8. 6Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.64 (1H, d, J=16.1Hz), 7.64 (1H, d, J =8. 1Hz), 7.88(1H, dd, J = 8.1, 2.2Hz), 8.01 (1H, ddd, J = 9.0, 5.6, 3.4Hz), 8.72(1H, d, J = 2.2Hz) .
mp:236-238°C.
元素分析： C H C1F NO S:理論値： C, 56.07;H, 3.14; CI, 7.88;F, 8.45
21 14 2 4
； N, 3. 11;S, 7. 13.実測値： C, 55.98;H, 3.21;C1, 7.90;F, 8.45;N, 3. 21;S, 7.12.
[0806] 実施例 136： (E)— 3—「6—「（4—クロ口フエ-ルスルホ -ル) (2._5—ジフルオロフェ- ル)メチル Ίピ JJジン 3—ィノレ 1ァク! 2ルアミ ]£ [0807] [化 16]
Figure imgf000172_0001
[0808] (E) 3— [6— [ (4—クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチル]ピ リジン 3 ィル]アクリル酸（370mg, 0.822mmol)をジクロロメタン（6ml)に溶解し 、チォ-ルクロリド（2. OOml)、および N, N—ジメチルホルムアミド（1滴）をカ卩えた後、 4時間室温で攪拌した。反応液を濃縮乾固し、得られた残渣をジクロロメタン（6ml) に溶解した後、濃アンモニア水（2. OOml)を加えた。反応液を室温で 2時間攪拌した 後、ジクロロメタンで希釈し、水、 0.1規定塩酸、および飽和食塩水で洗浄した。硫酸 マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた固体をエタノールより再結晶し、標記化 合物（250mg, 0.558mmol, 68%)を白色固体として得た。
[0809] 'H-NMR (400MHz, CDC1 /DMSO-d ) δ :5.79(1H, brs), 5.95 (1H, s)
3 6
, 6.42(1H, brs), 6.63(1H, d, J=15.9Hz), 6.94(1H, td, J = 9.0, 4.4H z), 7.00-7.07(1H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.5H z), 7.62(1H, d, J=15.9Hz), 7.64(1H, d, J = 8.1Hz), 7.85(1H, dd, J =8. 1, 2.2Hz), 8.02(1H, ddd, J = 9.0, 5.4, 3.2Hz), 8.74 (1H, d, J = 2 .2Hz).
mp:219-220°C.
元素分析： C H C1F N O S:理論値： C, 56. 19;H, 3.37; CI, 7.90;F, 8.4
21 15 2 2 3
6;N, 6.24 ;S, 7. 14.実測値： C, 55.98;H, 3.34; CI, 8.03;F, 8.45;N, 6 .39;S, 7.23.
[0810] 実施例 137:N—「6—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェニル）メ チノレ; [ニコ 1ド [0811] [化 17]
Figure imgf000173_0001
[0812] 実施例 50で得た [6— [(4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル） メチル]ピリジン 3 ィル]カルボン酸（lOOmg, 0.236mmol)のジクロロメタン（5ml )溶液に、トリェチルァミン（80 1, 0.566mmol)、 4—ジメチルァミノピリジン（14mg , 0.118mmol)、 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ 54mg, 0.283mmol)およびグリシンェチルエステル塩酸塩（40mg, 0.283mmol )を加え、室温にて 7時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、水、飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順じ洗浄した。得られた有機層を硫酸 マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、へキサン:酢酸ェチル =2: 1溶出部より得た分画を減圧濃縮 して、標記化合物（95mg, 0.187mmol, 79%)を無色無定形物質として得た。
[0813] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.33 (3Η,
3 t, J=7.1Hz), 4.25 (2H, d, J =
5. 1Hz), 4.28 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 6.00(1H, s) , 6.99(1H, brs) , 6.91— 6.97(1H, m), 7.00—7.06 (1H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.56 (2H , d, J = 8.5Hz), 7.73(1H, d, J=8.3Hz), 7.96—8.00(1H, m), 8. 18(1H , dd, J = 8.3, 2.2Hz), 9.01 (1H, d, J = 2.2Hz) .
MSm/z:509(M++H).
[0814] 実施例138:「2—「「6—「（4ークロロフェニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェニル）メ チル Ί_ピリジン 3—カルボ-ル Ίァミノ Jェチルユカルバミン t ブチル [0815] [化 18]
Figure imgf000174_0001
[0816] 実施例 50で得た [6— [(4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル） メチル]ピリジン 3 ィル]カルボン酸（lOOmg, 0.236mmol)のジクロロメタン（5ml )溶液に、トリェチルァミン（40 1, 0.283mmol)、 4—ジメチルァミノピリジン（14mg , 0.118mmol)、 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ 54mg, 0.283mmol)および N—(2 アミノエチル）力ルバミン酸 t ブチル（45/zl, 0 .283mmol)を加え、室温にて 6時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、 水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順じ洗浄した。得られた有 機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン:酢酸ェチル = 1： 1溶出部より得た分 画を減圧濃縮して、標記化合物（57mg, 0. lOlmmol, 43%)を白色粉末として得 た。
[0817] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.44 (9Η, s), 3.37—3.43 (2Η, m), 3.55
3
-3.59 (2H, m), 4.97(1H, brs), 6.00 (1H, s), 6.92—7.05 (2H, m) , 7.4 0(2H, d, J = 8.6Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.60 (1H, brs), 7.70 (1H , d, J = 8.3Hz), 7.92-7.97(1H, m), 8. 17(1H, dd, J = 8.3, 2.4Hz), 9. 03 (1H, d, J = 2.4Hz).
MSm/z:566(M++H).
[0818] 実施例 139 :N—（2 アミノエチル )ー6—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフ ルォロフエ-ル）メチル丄ニコチンアミビ [0819] [化 19]
Figure imgf000175_0001
[0820] [2— [ [6— [(4—クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル)メチル]ピリ ジン 3 カルボ-ル]ァミノ]ェチル]力ルバミン酸 t ブチル（50mg, 0.0880mmol )のエタノール（2ml)溶液に濃塩酸（2ml)を加え、室温にて 20分間攪拌した。反応 溶液を減圧下濃縮した。得られた固体をジェチルエーテルで洗浄して、標記化合物 (44mg, 0.0880mmol, quant. )を 1. 5塩酸塩（白色粉末）として得た。
[0821] 'H-NMR (400MHz, CD OD) δ :3. 19 (2H, t, J = 5. 9Hz), 3.69 (2H, d, J
3
=5. 9Hz), 6. 27(1H, s), 7.03—7.09(1H, m), 7. 12—7. 18(1H, m), 7. 5 4(2H, d, J = 8.6Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.83(1H, d, J = 8. 3Hz), 8.06-8. 10(1H, m), 8. 27(1H, dd, J = 8. 3, 2.4Hz), 9.08 (IH, d, J = 2. 4Hz).
mp： >250°C (decomp. ) .
元素分析： C H C1F N O S-1. 5H O-l. 5HC1:理論値： C, 46.06;H, 4. 14
21 18 2 3 3 2
； CI, 16. 18;F, 6. 94;N, 7.67;S, 5.86.実測値： C, 46. 39;H, 3. 93; CI, 1 6. 58;F, 6. 84;N, 7. 74 ;S, 5. 94.
[0822] 実施例 140: 6—「（4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2. 5—ジフルオロフェ -ル）メチル Ί
N— (2—ヒドロキシェチル)ニコチンアミ] £
Figure imgf000176_0001
[0824] 実施例 50で得た [6— [(4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル） メチル]ピリジン 3 ィル]カルボン酸（lOOmg, 0.236mmol)のジクロロメタン（5ml )溶液に、トリェチルァミン（80 1, 0.566mmol)、 4—ジメチルァミノピリジン（15mg , 0.118mmol)、 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ 54mg, 0.283mmol)およびエタノールァミン塩酸塩（28mg, 0.283mmol)を加 え、室温にて 17.5時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、水、飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順じ洗浄した。得られた有機層を硫酸マ グネシゥムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、ジクロロメタン:メタノール =30: 1溶出部より得た分画を減圧濃 縮して、標記化合物（69mg, 0.148mmol, 63%)を白色粉末として得た。
[0825] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.38 (1Η, t, J=4.9Hz), 3.65 (2H, td, J
3
=5.4, 4.9Hz), 3.85 (2H, q, J=4.6Hz) , 5.99(1H, s), 6.77(1H, brs), 6.90-6.96 (1H, m), 7.00—7.06 (1H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.5 6(2H, d, J = 8.6Hz), 7.70(1H, d, J = 8.1Hz), 7.97—8.01 (1H, m), 8. 1 5(1H, dd, J = 8. 1, 2.2Hz), 8.99 (1H, d, J = 2.2Hz)H, m), .
mp:179-181°C.
元素分析： C H C1F N O S:理論値： C, 54.02;H, 3.67; CI, 7.59;F, 8.1
21 17 2 2 4
4;N, 6.00 ;S, 6.87.実測値： C, 53.83;H, 3.63; CI, 7.72;F, 8.14;N, 6 .06;S, 7.02.
[0826] 実施例141:「2—「「6—「（4ークロロフヱニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフヱニル）メ チル Ίピリジン 3—カルボチオイル Ίァミノ Ίェチル Ί力ルバミン酸 t ブチル [0827] [化 21]
Figure imgf000177_0001
[0828] アルゴン雰囲気下、実施例 138で得た [2— [ [6— [ (4ークロロフヱ-ルスルホ -ル）（ 2, 5—ジフルオロフェ -ル)メチル]ピリジン 3 カルボ-ル]ァミノ]ェチル]力ルバミン 酸 t ブチル（120mg, 0.212mmol)のトルエン（8ml)溶液に、ローソン試薬（94m g, 0.233mmol)を加え、加熱還流下 1.5時間攪拌した。冷却後溶媒を減圧下濃 縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサ ン:酢酸ェチル =1:1溶出部より得た分画を濃縮し、標記化合物（84mg, 0.144m mol, 68%)を黄色無定形物質として得た。
[0829] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :1.46 (9Η, s), 3.52—3.57 (2Η, m), 3.82
3
-3.86 (2H, m), 5.09 (1H, brs), 5.99 (1H, s), 6.92—6.98 (1H, m), 6.9 9-7.05 (1H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.6 3(1H, d, J = 8.3Hz), 7.89—7.94(1H, m), 8.21 (1H, dd, J = 8.3, 2.2Hz ), 9.06 (1H, d, J = 2.2Hz), 9.61 (1H, brs).
MSm/z:582(M++H).
[0830] 実施例 142: N—（2 アミノエチル )ー6—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフ ルォロフエ-ル）メチル丄チォニコチンアミトニ
[0831] [化 22]
Figure imgf000178_0001
[0832] [2— [ [6— [(4—クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル)メチル]ピリ ジン 3 カルボチオイル]ァミノ]ェチル]力ルバミン酸 t ブチル（80mg, 0.137mm ol)のエタノール（3ml)溶液に濃塩酸（2ml)を加え、室温にて 20分間攪拌した。反 応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣にエタノールを加え濃縮した。これらの操作を 3回行い、標記化合物（76mg, 0. 137mmol, quant. )を 1.75塩酸塩 (黄色粉末） として得た。
[0833] 'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ :3.07—3.12(2H, m), 3.93—3.97 (2H
6
, m), 6.46 (IH, s), 7.20—7.26 (IH, m), 7.28—7.34 (IH, m), 7.66 (2H , d, J = 9.0Hz), 7.69 (2H, d, J=9.0Hz), 7.88 (IH, d, J = 8.3Hz), 8.05 -8.12(1H, m), 8. 14 (2H, brs), 8.24 (IH, dd8.3, 2.4), 9.05 (IH, d, J =2.4Hz), 10.74 (IH, brs).
mp:164-166°C.
元素分析： C H C1F N O S -0.5H O-l.75HC1:理論値： C, 45.46;H, 3.
21 18 2 3 2 2 2
77; CI, 17.57;F, 6.85;N, 7.57;S, 11.56.実測値： C, 45.02;H, 3.83; CI, 17.37;F, 6.36;N, 7.54 ;S, 11.36.
[0834] 実施例 143 :2—「（4 クロ口フエ二ルチオ）（2.5—ジフルオロフ工ニル）メチル Ί 6—（1 .3—ジォキソラン一 2 ィル）ピリジン [0835] [化 23]
Figure imgf000179_0001
[0836] アルゴン雰囲気下、参考例 32で得た 2—[ (2, 5—ジフルオロフェ -ル）ヒドロキシメチ ル]— 6— (1, 3—ジォキソラン 2 ィル）ピリジン（2. 48g, 8. 46mmol)のジクロ口メタ ン溶液（30ml)に、氷冷下トリエチルァミン（1. 77ml, 12. 7mmol)、メタンスルホ- ル=クロリド（851 1, 11. Ommol)をカ卩えて、室温で 3. 5時間攪拌した。反応溶液 に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジェチルエーテルで抽出した。溶液を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶液を減圧下濃縮した。
残渣（2. 14g, 5. 76mmol)のジメチルホルムアミド（20ml)溶液に、 4 クロ口ベン ゼンチオール（1. Og, 6. 91mmol)、炭酸カリウム（1. 19g, 8. 64mmol)を加えて 5 0°Cで 2時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応溶液をジェチルエーテルで希釈し 、水および飽和食塩水で順じ洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン:酢酸ェチル = 5 : 1溶出部より得た分画を減圧濃縮して、標記化合物（2. 1 2g, 5. O5mmol, 88%)を淡黄色油状物質として得た。
[0837] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :4. 06—4. 20 (4Η, m) , 5. 84 (1Η, s) , 5. 89
3
(1H, s) , 6. 86-6. 96 (2H, m) , 7. 17 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 23 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 38 (1H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 43 (1H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 44—7. 48 (1H, m) , 7. 69 (1H, t, J= 7. 8Hz) .
MSm/z： 420 (M+ +H) .
[0838] 実施例 144： 2—「（4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2. 5—ジフルオロフェ -ル）メチル Ί
6—(1^ 3—ジォキソラン 2 ィル）ピリジン [0839] [化 24]
Figure imgf000180_0001
[0840] 2— [(4—クロ口フエ-ルチオ）（2, 5—ジフルオロフェ -ル)メチル ]ー6—（1, 3 ジォキ ソラン— 2 ィル）ピリジン（2.40g, 5.72mmol)のメタノール（40ml)溶液に、七モリ ブデン酸六アンモ-ゥム四水和物（200mg)、 30%過酸化水素水（20ml)を加えて 5日間攪拌した。水を加え析出した固体をろ取し、残渣を水で洗浄した。残渣を酢酸 ェチルに溶解させ水および飽和食塩水で順じ洗浄した。有機層を減圧下濃縮した 後、残渣を酢酸ェチルで洗浄して、標記化合物（2.09g, 4.63mmol, 81%)を白 色粉末として得た。
[0841] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4.05—4. 17 (4Η, m), 5.73(1Η, s), 5.98
3
(1Η, s), 6.93-7.05 (2H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.52 (2H, d, J =
8.8Hz), 7.50-7.53(1H, m), 7.64(1H, dd, J = 7.6, 1.0Hz), 7.80(1H
, t, J = 7.6Hz), 7.91-7.95 (1H, m) .
MSm/z:452(M++H).
[0842] 実施例 145:「6—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェニル）メチル
Ίピリジン 2—ィル Ίカルバルデヒド
[0843] [化 25]
Figure imgf000180_0002
2— [(4—クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチル ]—6— (1, 3— ジォキソラン 2 ィル）ピリジン（2.05g, 4.54mmol)の 1, 4—ジォキサン（40ml)溶 液に濃塩酸（10ml)を加えて室温で 20時間攪拌した。溶媒を減圧下濃縮した後、残 渣に酢酸ェチルをカ卩え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順 じ洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合 物（1.85g, 4.54mmol, quant. )を白色粉末として得た。
[0845] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :6.05 (1Η, s), 6.92—6.98 (1H, m), 7.02
3
-7.08 (1H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.90
(1H, dd, J = 7. 1, 2. OHz), 7.93—7.99 (2H, m), 8.04—8.09 (1H, m), 10
.00 (1H, s).
MSm/z： 408 (M+ +H) .
[0846] 実施例 146: 6—「（4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2.5—ジフルオロフェ -ル）メチル Ί ピコリン酸
[0847] [化 26]
Figure imgf000181_0001
[0848] [6— [ (4—クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチル]ピリジン 2 ィル]カルバルデヒド（390mg, 0.956mmol)のギ酸（5ml)溶液に、 30%過酸ィ匕 水素水（325 1, 2.87mmol)を加え、室温にて 4時間攪拌した。反応溶液に水を 加えろ過し、残渣を水で洗浄した。得られた残渣を酢酸ェチルに溶解させ飽和塩ィ匕 アンモ-ゥム水溶液、水および飽和食塩水で順じ洗浄した。得られた有機層を硫酸 マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール力ゝら再結晶し、標 記化合物（310mg, 0.731mmol, 77%)を白色粉末として得た。
[0849] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :6.01 (1Η, s), 6.93—6.99 (1H, m), 7.04
3
-7.10(1H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.78 -7.82(1H, m), 7.99(1H, d, J = 7.8Hz), 8.06 (1H, t, J = 7.8Hz), 8.26 (1H, d, J = 7.8Hz). mp: 200-201°C.
元素分析： C H C1F NO S:理論値： C, 53.84;H, 2.85; CI, 8.37;F, 8.97
19 12 2 4
； N, 3.30;S, 7.57.実測値： C, 53.55;H, 2.80; CI, 8.23;F, 9.00;N, 3. 55;S, 7.68.
[0850] 実施例 147:「6—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェニル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ί (4ーメチルビペラジン 1 ィル）メタノン
[0851] [化 27]
Figure imgf000182_0001
[0852] 6— [(4—クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチル]ピコリン酸（ 130mg, 0.307mmol)のジクロロメタン（5ml)溶液に、 N メチルモルホリン（41 1 , 0.368mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾーノレ（13mg, 0.368mmol)、 1—ェチ ルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（71mg, 0.368mmol)お よび 1ーメチルビペラジン (40 1, 0.368mmol)を加え、室温にて 15時間攪拌した。 反応溶液をジクロロメタンで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和 食塩水で順じ洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し た。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタ ン:メタノール =30:1の溶出部より得た分画を減圧濃縮して、標記化合物 (40mg, 0 .0791mmol, 26%)を白色無定形物質として得た。
[0853] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.36 (3Η, s), 2.44—2.65 (4Η, m), 3.48
3
—4.00 (4H, m), 5.91 (1H, s), 6.87—6.94 (1H, m), 6.98—7.05 (1H, m) , 7.41 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.55—7.60 (3H, m), 7.74 (1H, d, J = 7.3Hz) , 7.85 (1H, t, J = 7.6Hz), 8.06—8.13 (1H, m) .
FAB-MS :506.1085 (C H C1F N O Sとして、計算値： 506.1117).
24 23 2 3 3
[0854] 実施例 148:「6—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェニル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ί力ルバミン酸 t ブチル
[化 28]
Figure imgf000183_0001
[0856] アルゴン雰囲気下、実施例 146で得た 6— [(4ークロロフヱ-ルスルホ -ル）（2, 5— ジフルオロフェ -ル）メチル]ピコリン酸（600mg, 1.42mmol—ブタノール（2ml)とト ルェン（10ml)の混合溶液に、ジフエ-ルリン酸アジド（428 1, 2. OOmmol) ,卜リエ チルァミン（394 1, 2.83mmol)をカ卩ぇ加熱還流下 23時間攪拌した食塩水で順じ 洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残 渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン：酢酸ェチル =4: 1の溶出部より得た分画を減圧濃縮して、標記化合物（380mg, 0.768mmol, 54 %)を淡黄色無定形物質として得た。
[0857] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.54 (9Η, s), 5.76 (1Η, s), 6.90—6.95 (
3
1H, m), 6.99-7.05(1H, m), 7.14(1H, d, J = 7.3Hz), 7.19(1H, brs), 7.40 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.65(1H, dd, J = 8.3 , 7.3Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.01—8.05 (1H, m) .
MSm/z:495(M++H).
[0858] 実施例 149 :6—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェニル）メチル Ί ^ジン 2—ィルァミン [0859] [化 29]
Figure imgf000184_0001
[0860] [6— [ (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチル]ピリジン 2 ィル]力ルバミン酸 t ブチル（370mg, 0.748mmol)のエタノール（5ml)溶液に 濃塩酸（5ml)を加え、室温にて 6時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られ 残渣に酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で順じ洗浄し た。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物（210m g, 0.537mmol, 71%)を白色粉末として得た。
[0861] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4.46 (2Η, brs), 5.72(1Η, s), 6.45 (1Η,
3
d, J = 8. 1Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.3Hz), 6.91—7.03 (2H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.39-7.43 (1H, m), 7.56 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.98—8.0 3(1H, m).
mp:183-184°C.
元素分析： C H C1F N O S:理論値： C, 54.76;H, 3.32; CI, 8.98;F, 9.6
18 13 2 2 2
2;N, 7.10;S, 8. 12.実測値： C, 54.46;H, 3.22; CI, 8.82;F, 9.55;N, 7 .07;S, 8. 11.
[0862] 実施例 150:N—「6—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェニル）メ チル，ピリジン 2—ィル Ί -2- (ピリジン 2—ィル)ァセトグミ K [0863] [化 30]
Figure imgf000185_0001
[0864] 6— [ (4—クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチル]ピリジン 2 ィルァミン（74mg, 0. 187mmol)のジクロロメタン（5ml)溶液に、 N メチルモルホ リン（90 1, 0. 818mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（l lmg, 0. 313mmol )、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（60mg, 0. 312 mmol)および 2 ピリジル酢酸塩酸塩（54mg, 0. 312mmol)をカ卩え、室温にて 24 時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液および飽和食塩水で順じ洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後 、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し 、へキサン:酢酸ェチル =4 : 1の溶出部より得た分画を減圧濃縮して、標記化合物（ 48mg, 0. 0934mmol, 50%)を白色無定形物質として得た。
[0865] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 3. 86 (1Η, d, J= 15. 9Hz) , 3. 95 (1H, d, J
3
= 15. 9Hz) , 5. 82 (1H, s) , 6. 92—6. 96 (1H, m) , 6. 98—7. 08 (1H, m) , 7. 21 (1H, d, J = 7. 6Hz) , 7. 25—7. 33 (3H, m) , 7. 39 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 54 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 66—7. 73 (2H, m) , 8. 07—8. 11 (1H, m) , 8. 20 ( 1H, d, J = 8. 6Hz) , 8. 69 (1H, d, J=4. 4Hz) .
FAB-MS : 514. 0800 (C H C1F N O Sとして、計算値： 514. 0804) .
25 19 2 3 3
[0866] 実施例 151 : (E)—2—「（4ークロロフヱニルスルホニル）（2. 5—ジフルオロフヱニル）メ
レ Ί 6— _( 2—ピ 2ジン— 2—ィ Ζレビ-ル上^] Jジン [0867] [化 31]
Figure imgf000186_0001
[0868] 実施例 145で得た 6—[ (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル） メチル]ピリジン 2 ィル]カルバルデヒド（lOOmg, 0. 245mmol)の 1, 4ージォキサ ン（5ml)溶液に、トリフエ-ル（2 ピリジルメチル）ホスホ-ゥムクロリド塩酸塩（336m g, 0. 773mmol)、トリェチルァミン（215 1, 1. 55mmol)を加え、室温にて 5時間 攪拌した。反応溶液を濃縮した後、酢酸ェチルを加え、水および飽和食塩水で順じ 洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラ ッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン：酢酸ェチル =4 : 1の溶出 部より得た分画を減圧濃縮して、標記化合物（202mg, 0. 418mmol, 81%)を無 色無定形物質として得た。
[0869] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 5. 99 (1Η, s) , 6. 98—7. 08 (2H, m) , 7. 21
3
-7. 25 (1H, m) , 7. 37—7. 48 (6H, m) , 7. 54 (2H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 64 (1 H, d, J= 15. 4Hz) , 7. 69—7. 75 (2H, m) , 8. 04—8. 09 (1H, m) , 8. 65 (1H , d, J=4. 4Hz) .
FAB-MS :483. 0739 (C H C1F N O Sとして、計算値： 483. 0746) .
25 18 2 2 2
[0870] 実施例 152 : 2—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2. 5—ジフルオロフェニル）メチル Ί
6— (2 ピリジン 2 ィルェチル）ピリジン [0871] [化 32]
Figure imgf000187_0001
[0872] (E)— 2— [ (4—クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチル ]—6— ( 2—ピリジン 2—ィルビ-ル）ピリジン（180mg, 0.373mmol)のエタノール（5ml)と 1 , 4 ジォキサン（2ml)の混合溶液に、ラネーニッケルのエタノール懸濁液（1ml)を 加え、 1気圧の水素雰囲気下で 1.5時間激しく攪拌した。反応溶液をろ過した後、減 圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へ キサン：酢酸ェチル = 3： 2の溶出部より得た分画を減圧濃縮して、へキサン：酢酸ェ チルから再結晶し標記化合物（llOmg, 0.227mmol, 61%)を白色粉末として得 た。
[0873] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.13—3.23 (4Η, m), 5.92 (1Η, s), 6.93
3
-7.06 (2H, m), 7.07—7.12 (3H, m), 7.37—7.40 (3H, m), 7.52—7.60 (
4H, m), 8.05-8.09(1H, m), 8.52(1H, d, J = 3.7Hz) .
mp:88-89°C.
元素分析： C H C1F N O S:理論値： C, 61.92;H, 3.95; CI, 7.31 ;F, 7.8
25 19 2 2 2
4;N, 5.78;S, 6.61.実測値： C, 61.84;H, 4.08; CI, 7.26;F, 7.69;N, 5 .90;S, 6.75.
[0874] 実施例 153 :3—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェニル）メチル Ί -1-〔3—ヒドロキシプロピル）ピぺ ジン 2 オン [0875] [化 33]
Figure imgf000188_0001
[0876] アルゴン雰囲気下、 78oCにおいて参考例 1で得た 2— [ (4—クロ口フエ-ル)スル ホ-ルメチル ]—1, 4ージフルォロベンゼン（63. Omg, 0. 208mmol)の 1, 2 ジメト キシェタン溶液（2ml)に n ブチルリチウム（1. 56Mへキサン溶液， 0. 140ml, 0. 2 18mmol)を加えた後、 78°Cで 5分間攪拌した。参考例 34で得た 3 プロモー 1 [3 —(tーブチルジメチルシリルォキシ）プロピル]ピぺリジン 2 オン（72. 8mg, 0. 208 mmol)を加えた後、反応液を室温で 15時間攪拌した。反応液を 0°Cに冷却し、水を 加えた後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄後、硫酸 マグネシウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (へキサン:酢酸ェチル =4 : 1)にて精製し、低極性シリル保護体 (30. Omg) 、および高極性シリル保護体 (30. Omg)をそれぞれ無色油状物質として得た。得ら れた高極性シリル保護体 (30. Omg)をテトラヒドロフラン (3ml)に溶解しフッ化水素— ピリジン (0. 5ml)を加えた。反応液を室温で 3時間攪拌した後、酢酸ェチルで希釈 し、水、および飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した後、得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン:酢酸ェチル = 2 : 3 の溶出部より得た分画を濃縮し、白色固体物質を得た。得られた固体を酢酸ェチル 一へキサンより再結晶し、標記化合物（11. 8mg, 0. 0258mmol, 12%)を無色針 状結晶として得た。
[0877] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 50—1. 60 (2Η, m) , 1. 88—2. 08 (3Η, m
3
) , 2. 70-2. 77 (1H, m) , 2. 86—2. 93 (1H, m) , 3. 20—3. 36 (5H, m) , 3. 62 (1H, ddd, J= 13. 7, 9. 0, 4. 6Hz) , 3. 70—3. 78 (1H, m) , 5. 71—5. 73 (1H , m) , 6. 86 (1H, td, J = 9. 0, 4. 6Hz) , 6. 96—7. 02 (1H, m) , 7. 37 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 55-7. 62 (3H, m) . mp:120-121°C.
FAB-MS :458.0966 (C H C1F NO Sとして、計算値： 458.1004) .
21 23 2 4
[0878] 実施例 154: 3—「「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエ二ルチオ)一（2.5—ジフルオロフェ- ル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ίァミノ Ίプロピオン酸 t ブチル
[0879] [化 34]
Figure imgf000189_0001
[0880] |8—ァラニン t ブチルエステル塩酸塩（1.5g)を少量の飽和炭酸カリウム水溶液に 溶解して、塩化メチレンで抽出した。これを乾燥、濃縮してフリーの j8—ァラニン tーブ チルエステルを 720mg得た。これと、実施例 54で得た 2, 5—ジクロロー 4 [ (4 クロ口 フエ-ルチオ）—（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチル]ピリジン（300mg, 0.72mmol) の 1, 4—ジォキサン（2. Oml)溶液をアルゴン雰囲気下 120°Cで 4日間攪拌した。室 温まで冷却後、酢酸ェチルで希釈した後に、溶液を水と飽和食塩水で洗浄した。溶 液を乾燥した後に、減圧下濃縮して残渣を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（ へキサン:酢酸ェチル =5:1)により精製して、標記化合物（79mg, 16%)を油状物 質として得た。
[0881] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.46 (9Η, s), 2.52 (2Η, t, J = 6.0Hz), 3.
3
58 (2H, q, J = 6.0Hz) , 4.95 (1H, br) , 5.96 (1H, s), 6.68 (1H, s), 6.9—
7.05 (2H, m), 7.11(1H, m), 7.22 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.23 (2H, d, J =
8.4Hz), 8.02 (1H, s) .
MS:525(M++H).
[0882] 実施例 155 :3—「「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエニルスルホニル)—（2.5—ジフルォロ フ ニル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ίアミノ Ίプロピオン酸 [0883] [化 35]
Figure imgf000190_0001
[0884] 3— [[5—クロロー 4— [(4—クロ口フエ-ルチオ)—（2, 5—ジフルオロフェ -ル)メチル] ピリジン 2 ィル]ァミノ]プロピオン酸 t ブチル（79mg)のメタノール (6ml)溶液に、 七モリブデン酸六アンモニゥム四水和物（30mg)を加え、 30%過酸化水素水（3ml) を加えて、 16時間攪拌した。酢酸ェチル (60ml)で希釈した後に、溶液を水と飽和 食塩水で洗浄した。溶液を減圧下濃縮して得た残渣に、トリフルォロ酢酸（1. Oml) を加えて 1時間攪拌した。トリフルォロ酢酸を減圧下留去した後に、残渣を水ーェタノ ール（1： 1)に溶解した。これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (0.2ml)を加えて塩 基性とした後に、硫酸水素ナトリウム水溶液を加えて、混合液を酢酸ェチル (80ml) で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。溶液を減圧下濃縮した後に 、残渣をエーテル中で結晶化して、標記化合物（61mg, 81%)を 0.5水和物として 得た。
[0885] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.76 (2Η, m), 3.72 (2Η, m), 6.11 (1H, s
3
), 6.92(1H, m), 7.04(1H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.46 (1H, s), 7.48 (1H, m), 7.61 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.94(1H, s) .
mp:200-205°C.
元素分析： C H CI F N O S-0.5H O:理論値： C, 49.42;H, 3.36;N, 5.4
21 16 2 2 2 4 2
9;S, 6.28; CI, 13.89;F, 7.44.実測値： C, 49.51;H, 3.28;N, 5.52;S, 6.35; CI, 13.75;F, 7.77.
[0886] 実施例 156 :2—「「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエ二ルチオ ) （2.5—ジフルオロフェ- ル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ί (メチル)ァミノ 1エタノール [0887] [化 36]
Figure imgf000191_0001
[0888] 実施例 54で得た 2, 5—ジクロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルチオ )一（2, 5—ジフルォロ フエ-ル)メチル]ピリジン（200mg, 0.48mmol)とメチルアミノエタノール（200/zl) の 1, 4—ジォキサン（2. Oml)溶液をアルゴン雰囲気下 110°Cで 3日間攪拌した。室 温まで冷却後、減圧下濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へ キサン:酢酸ェチル =3:1)により精製して、標記化合物（164mg, 75%)を油状物 質として得た。
[0889] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.07 (3Η, s), 3.73 (2Η, d, J=4.8Hz), 3
3
.85 (2H, d, J=4.8Hz), 5.99(1H, s), 6.86(1H, s), 6.91—7.12(3H, m)
, 7.23 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.00(1H, s) .
MSm/z:455(M++H).
[0890] 実施例 157: 5 クロロー 4一「（4 クロ口フエ二ルチオ)一（2.5—ジフルオロフェニル）メ チル Ί 2—「2—（ピリジン 2—ィル）ェチルァミノ 1ピリジン
[0891] [化 37]
Figure imgf000191_0002
実施例 54で得た 2, 5—ジクロロー 4 [ (4一クロ口フエ-ルチオ )一（2, 5—ジフルォロ フエ-ル)メチル]ピリジン（150mg, 0.36mmol)と 2 ピリジン 2 ィルェチルァミン (400 1)の1, 4 ジォキサン（1.5ml)溶液をアルゴン雰囲気下 120°Cで 5日間攪 拌した。室温まで冷却後、減圧下濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトダラ フィー（へキサン:酢酸ェチル =1:1)により精製して、標記化合物（126mg, 70%) を油状物質として得た。
[0893] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :3.07 (2Η, d, J = 6.4Hz), 3.71 (2H, q, J =
3
6.4Hz), 5.24 (IH, br), 5.96 (IH, s), 6.69 (IH, s), 6.93—7.30 (9H, m
), 7.61 (IH, dt, J = 2.0, 7.6Hz), 8.01 (IH, s), 8.56(1H, m) .
MSm/z:502(M++H).
[0894] 実施例 158： 5 クロロー 4—「（4 クロ口フエ二ルチオ)—（2.5—ジフルオロフェニル）メ チル Ί— 2—「3— (イミダゾールー 1 ィル）プロピルアミノ Ίピリジン
[0895] [化 38]
Figure imgf000192_0001
[0896] 実施例 54で得た 2, 5—ジクロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルチオ )一（2, 5—ジフルォロ フエ-ル)メチル]ピリジン（200mg, 0.48mmol)と 3— (イミダゾールー 1 ィル）プロピ ルァミン（400 1)の 1, 4 ジォキサン（1.5ml)溶液をアルゴン雰囲気下 120°Cで 5 日間攪拌した。室温まで冷却後、減圧下濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =1:1)により精製して、標記化合物（94mg, 3 9%)を油状物質として得た。
[0897] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :2.11 (2Η, m), 3.35 (2Η, m), 4.11 (2H,
3
d, J = 6.8Hz), 4.86(1H, m), 5.94(1H, s), 6.69(1H, s), 6.96(1H, s), 6.95-7.26 (3H, m), 7.12(1H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.92(1H, m), 8.02(1H, s) .
MSm/z:505(M++H).
[0898] 実施例 159:2—「「5—クロロー4ー「（4ークロロフェニルチォ)ー（2.5—ジフルオロフェ- ル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ίァミノ 1エタノール [0899] [化 39]
Figure imgf000193_0001
[0900] 実施例 54で得た 2, 5—ジクロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルチオ )一（2, 5—ジフルォロ フエ-ル)メチル]ピリジン（180mg, 0.43mmol)と 2 アミノエタノール（300/zl)の 1 , 4 ジォキサン（1.5ml)溶液をアルゴン雰囲気下 120°Cで 64時間攪拌した。室温 まで冷却後、減圧下濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキ サン:酢酸ェチル =1:1)により精製して、標記化合物（106mg, 56%)を油状物質と して得た。
[0901] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :3.00 (IH, br), 3.51 (2H, br), 3.81 (2H,
3
d, J=4.8Hz), 5.05 (IH, br), 5.95 (IH, s), 6.74 (IH, s), 6.92—7.06(2
H, m), 7.13 (IH, m), 7.23 (4H, s), 7.99 (IH, s) .
MSm/z:441(M++H).
[0902] 実施例 160: 1—「3—「「5 クロロー 4ー「（4 クロ口フエ二ルチオ ) （2.5—ジフルオロフ ェニル）メチル 1ピリジン 2—ィル Ίァミノ Ίプロピル Ίピロリジン 2—オン
[0903] [化 40]
Figure imgf000193_0002
実施例 54で得た 2, 5—ジクロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルチオ )一（2, 5—ジフルォロ フエ-ル)メチル]ピリジン（200mg, 0.48mmol)と 1— (3—ァミノプロピル）ピロリジン 2 オン（400 1)の 1, 4 ジォキサン（1.5ml)溶液をアルゴン雰囲気下 120°Cで 1 7時間攪拌した。室温まで冷却後、減圧下濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルク 口マトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)により精製して、標記化合物（68mg, 27%)を油状物質として得た。
[0905] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :1.77 (2Η, m), 2.04 (2Η, m), 2.41 (2H,
3
m), 3.30-3.40 (6H, m), 5.53 (IH, br), 5.94 (IH, s), 6.72(1H, s), 6.
90-7.03 (2H, m), 7.13 (IH, m), 7.22 (2H, d, J = 8. OHz), 7.25 (2H, d,
J = 8. OHz), 7.99 (IH, s) .
MSm/z:522(M++H).
[0906] 実施例 161 :4—「「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエ二ルチオ)—（2.5—ジフルオロフェ- ル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ίァミノ Ίピぺリジン 1一力ルボン酸 t ブチル
[0907] [化 41]
Figure imgf000194_0001
[0908] 実施例 54で得た 2, 5—ジクロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルチオ )一（2, 5—ジフルォロ フエ-ル)メチル]ピリジン（300mg, 0.48mmol)と 4 アミノビペリジン 1一力ルボン 酸 t ブチル（600mg)の 1, 4 ジォキサン（2.2ml)溶液をアルゴン雰囲気下 120°C で 5日間攪拌した。室温まで冷却後、減圧下濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲル クロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3： 1)により精製して、標記化合物（36mg , 9%)を油状物質として得た。
[0909] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :1.34 (2Η, m), 1.47 (9Η, s), 1.98 (2H, m
3
), 2.94 (2H, m), 3.79(1H, m), 4.11 (2H, m), 4.58(1H, br), 5.95(1H , s), 6.63 (IH, s), 6.93-7.04 (2H, m), 7.12(1H, m), 7.22 (4H, s), 8. 01 (IH, s).
MSm/z:580(M++H).
[0910] 実施例 162: 3—「「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエ二ルチオ)一（2.5—ジフルオロフェ- ル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ίァミノ Ίプロピル^ルバミン酸 t ブ ル [0911] [化 42]
Figure imgf000195_0001
[0912] 実施例 54で得た 2, 5—ジクロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルチオ )一（2, 5—ジフルォロ フエ-ル)メチル]ピリジン（300mg, 0.48mmol)と（3—ァミノプロピル）力ルバミン酸 t ブチル（400 1)の 1, 4 ジォキサン（1.5ml)溶液をアルゴン雰囲気下 120°Cで 2 日間攪拌した。室温まで冷却後、減圧下濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =1:1)により精製して、標記化合物（71mg, 2 7%)を油状物質として得た。
[0913] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :1.45 (9Η, s), 1.73 (2Η, m), 3.21 (2H, m
3
), 3.38 (2H, m), 4.85 (1H, br), 5. 10 (1H, br), 5.95 (1H, s), 6.96—7.0 4(2H, m), 7.12(1H, m), 7.22 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.00 (1H, s).
MSm/z:554(M++H).
[0914] 実施例 163 : 5 クロロー 4一「（4一クロ口フエ二ルチオ )一（2.5—ジフルオロフェニル）メ チル] 2^[(2—メチルチオェチル _}ァミノ Ίピリジン
[0915] [化 43]
Figure imgf000195_0002
実施例 54で得た 2, 5—ジクロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルチオ )一（2, 5—ジフルォロ フエ-ル)メチル]ピリジン（200mg, 0.48mmol)と 2—メチルチオェチルァミン（200 1)の 1 , 4 ジォキサン（ 1.5ml)溶液をアルゴン雰囲気下 120°Cで 2日間攪拌した 。室温まで冷却後、減圧下濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル =3: Dにより精製して、標記化合物（29mg, 13%)を油状 物質として得た。
[0917] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.12 (3Η, s), 2.74 (2Η, d, J = 6.4Hz), 3
3
.52 (2H, m), 4.98 (1H, br), 5.96 (1H, s), 6.69 (1H, s), 6.92—7.05(2
H, m), 7.13 (1H, m), 7.23 (4H, m), 8.02 (1H, s) .
MSm/z:471(M++H).
[0918] 実施例 164: 2—「「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエニルスルホニル)—（2.5—ジフルォロ フエニル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ί (メチル）ァミノ Ίエタノール
[0919] [化 44]
Figure imgf000196_0001
[0920] 実施例 156で得た 2—[[5 クロロー 4 [(4ークロロフェニルチォ)ー（2, 5—ジフルォロ フエ-ル)メチル]ピリジン 2 ィル] (メチル）ァミノ]エタノール（160mg, 0.35mmol )のメタノール（6ml)溶液に、七モリブデン酸六アンモ-ゥム四水和物（30mg)をカロ え、 30%過酸ィ匕水素水（3ml)をカ卩えて、 17時間攪拌した。酢酸ェチル（60ml)で希 釈した後に、溶液を水と飽和食塩水で洗浄した。溶液を減圧下濃縮した後に、残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =2: 1)により精製し、へキサン エタノールより結晶化して標記化合物（162mg, 95%)を針状晶として得た。
[0921] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.20 (3Η, s), 3.7—3.85 (2Η, m), 3.89 (
3
2H, m), 6.14 (1H, s), 6.94 (1H, m), 7.04 (1H, m), 7.42 (1H, br), 7.4 4(2H, d, J = 8.8Hz), 7.52(1H, m), 7.62 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.99(1H, s).
mp:88-89°C.
元素分析： C H CI F N O S-0.5H O:理論値： C, 50.82;H, 3.86;N, 5.6
21 18 2 2 2 3 2
4;S, 6.46; CI, 14.29;F, 7.66.実測値： C, 51. 16;H, 3.66;N, 5.78;S, 6.62; CI, 14.32;F, 7.73.
[0922] 実施例 165:2—「「5—クロロー4ー「（4ークロロフェニルスルホニル)ー（2.5—ジフルォロ フエニル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ί (メチル）ァミノ 1ェチル =ェチルカルバマート
[0923] [化 45]
Figure imgf000197_0001
[0924] 2-[ [5—クロロー 4— [ (4—クロ口フエ-ルスルホ -ル） （2, 5—ジフルオロフェ -ル）メ チル]ピリジン— 2 ィル] (メチル）ァミノ]エタノール（73mg, 0.15mmol)の塩化メチ レン（1. Oml)溶液に、ピリジン（0.5ml)をカ卩え、ェチルイソシアナート（100 1)を加 えて、 19時間攪拌した。溶液を減圧下濃縮した後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィー（へキサン:酢酸ェチル =3: Dにより精製し、標記化合物（65mg, 74%)を油状 物質として得た。
[0925] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.06 (3Η, t, J=7.2Hz), 3.19 (3H, s), 3.
3
20 (2H, m), 3.68 (IH, m), 3.91 (IH, m), 4.25 (IH, m), 4.40 (IH, m), 5. 15(1H, br), 6.16(1H, s), 6.92(1H, m), 7.03(1H, m), 7.45 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.49(1H, s), 7.55(1H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.03 (IH, s).
Eト MS :557.0714 (C H CI F N O Sとして、計算値： 557.0754) .
24 23 2 2 3 4
[0926] 実施例 166： 5 クロロー 4—「（4 クロ口フエ-ルスルホ-ル)—（2.5—ジフルオロフェ- ル）メチル Ί 2—「2— (ピリジン 2—ィル）ェチルアミノ Ίピリジン [0927] [化 46]
Figure imgf000198_0001
[0928] 実施例 157で得た 5 クロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルチオ )一（2, 5—ジフルオロフェ -ル)メチル ]—2— [2— (ピリジン 2 ィル）ェチルァミノ]ピリジン（120mg, 0.35mm ol)のメタノール (6ml)溶液に、七モリブデン酸六アンモ-ゥム四水和物（30mg)を 加え、 30%過酸ィ匕水素水（3ml)をカ卩えて、 2日間攪拌した。酢酸ェチル（80ml)で 希釈した後に、溶液を水と飽和食塩水で洗浄した。溶液を減圧下濃縮した後に、残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =3： 1)により精製し、標記 化合物（43mg, 33%)をアモルファスとして得た。
[0929] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.19 (2Η, t, J=5.2Hz), 3.81 (2H, m), 5
3
.51 (IH, br), 6.13(1H, s), 6.91 (IH, m), 7.03(1H, m), 7.20—7.30(3 H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.50 (IH, m), 7.62 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.68(1H, s), 7.98(1H, s), 8.60(1H, m) .
FAB-MS :534.0651 (C H CI F N O Sとして、計算値： 534.0621).
25 20 2 2 3 2
[0930] 実施例 167: 5 クロロー 4—「（4 クロ口フエ-ルスルホ-ル)—（2.5—ジフルオロフェ- ル）メチル Ί—2—Γ3 (イミダゾールー 1 ィル）プロピルアミノ Ίピリジン
[0931] [化 47]
Figure imgf000198_0002
実施例 158で得た 5—クロロー 4— [ (4—クロ口フエ-ルチオ)—（2, 5—ジフルオロフェ -ル)メチル ]—2— [3— (イミダゾールー 1 ィル）プロピルァミノ]ピリジン（94mg, 0. 19 mmol)のメタノール (6ml)溶液に、七モリブデン酸六アンモ-ゥム四水和物（30mg) を加え、 30%過酸ィ匕水素水（3ml)をカ卩えて、 17時間攪拌した。酢酸ェチル（80ml) で希釈した後に、溶液を水と飽和食塩水で洗浄した。溶液を減圧下濃縮した後に、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（7%メタノールークロロホルム）により精製し、標記 化合物（5mg, 5%)を油状物質として得た。
[0933] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.20 (2Η, m), 3.44 (2Η, m), 4.32 (2H,
3
m), 5.77(1H, br), 6.13(1H, s), 6.91 (1H, m), 7.02(1H, m), 7.10(1 H, s), 7.30 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.44 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.54 (1H, m), 7.65 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.97(s, 1H), 8.05(1H, s), 8.89(1H, s) . FAB-MS :537.0737 (C H CI F N O Sとして、計算値： 537.0730).
24 21 2 2 4 2
[0934] 実施例 168 :2—「「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエニルスルホニル)—（2.5—ジフルォロ フエ-ル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ίアミノ Ίエタノール
[0935] [化 48]
Figure imgf000199_0001
[0936] 実施例 159で得た 2—[[5 クロロー 4 [(4ークロロフェ-ルチォ)ー（2, 5—ジフルォロ フエ-ル)メチル]ピリジン 2 ィル]ァミノ]エタノール（143mg, 0.33mmol)のメタノ ール（6ml)溶液に、七モリブデン酸六アンモ-ゥム四水和物（30mg)をカ卩え、 30% 過酸ィ匕水素水（3ml)を加えて、 17時間攪拌した。酢酸ェチル (60ml)で希釈した後 に、溶液を水と飽和食塩水で洗浄した。溶液を減圧下濃縮した後に、残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =1:1)により精製し、エタノールより結晶 化して標記化合物（98mg, 63%)を針状晶として得た。
[0937] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.60 (2Η, m), 3.87 (2Η, m), 5.53 (1H,
3
br), 6.11(1H, s), 6.92(1H, m), 7.03(1H, m), 7.40(1H, s), 7.45 (2H , d, J = 8.8Hz), 7.48 (1H, m), 7.61 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.96 (1H, s) . m p:168-169°C. 元素分析： C H CI F N O S:理論値： C, 50.75;H, 3.41;N, 5.92;S, 6.7
20 16 2 2 2 3
7; CI, 14.98;F, 8.03.実測値： C, 50.33;H, 3.40;N, 5.95;S, 6.90; CI, 14.93;F, 8.04.
[0938] 実施例 169: 1—「3—「「5—クロロー 4—「（4—クロ口フエニルスルホニル)—（2.5—ジフル オロフェニル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ίァミノ Ίプロピル Ίピロリジンー2—オン
[0939] [化 49]
Figure imgf000200_0001
[0940] 実施例 160で得た 1 [3—[[5 クロロー 4 [(4ークロロフェ-ルチォ)ー（2, 5—ジフ ルォロフエ-ル)メチル]ピリジン 2 ィル]ァミノ]プロピル]ピロリジン 2 オン (143 mg, 0.33mmol)のメタノール（6ml)溶液に、七モリブデン酸六アンモ-ゥム四水和 物（30mg)をカ卩え、 30%過酸ィ匕水素水（3ml)を加えて、 17時間攪拌した。酢酸ェチ ル (60ml)で希釈した後に、溶液を水と飽和食塩水で洗浄した。溶液を減圧下濃縮 した後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（2%メタノール 酢酸ェチル）により精 製し、エーテルより結晶化して標記化合物 (42mg, 60%)を針状晶として得た。
[0941] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.82 (2Η, m), 2.05 (2Η, m), 2.43 (2H,
3
m), 3.35-3.50 (6H, m), 5.53 (1H, br), 6.12(1H, s), 6.92(1H, m), 7 .02(1H, m), 7.23(1H, s), 7.42 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.53(1H, m), 7.6 2(2H, d, J = 8.4Hz), 7.96(1H, s) .
mp:78-80°C.
元素分析： C H CI F N O S:理論値： C, 54. 16;H, 4.18;N, 7.58;S, 5.7
25 23 2 2 3 3
8; CI, 12.79;F, 6.85.実測値： C, 54. 15;H, 4.37;N, 7.39;S, 5.60; CI, 12.20 ;F, 6.64.
[0942] 実施例 170 :4—「「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエニルスルホニル)—（2.5—ジフルォロ フエニル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ίァミノ Ίピぺリジン 1一力ルボン酸 t ブチル [0943] [化 50]
Figure imgf000201_0001
[0944] 実施例 161で得た 4 [[5 クロロー 4 [(4ークロロフェ-ルチォ)ー（2, 5—ジフルォロ フエ-ル)メチル]ピリジン 2 ィル]ァミノ]ピぺリジン 1一力ルボン酸 t ブチル（41m g, 0.070mmol)のメタノール（6ml)溶液に、七モリブデン酸六アンモ-ゥム四水和 物（30mg)をカ卩え、 30%過酸ィ匕水素水（3ml)を加えて、 20時間攪拌した。酢酸ェチ ル (80ml)で希釈した後に、溶液を水と飽和食塩水で洗浄した。溶液を減圧下濃縮 した後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =4: 1)により精 製して標記化合物 (41mg, 95%)を油状物質として得た。
[0945] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :1.43 (2Η, m), 1.47 (9Η, s), 2.04 (2H, m
3
), 2.97 (2H, m), 3.88(1H, m), 4.08 (2H, m), 6.08 (1H, s), 6.89(1H, m), 7.02 (1H, m), 7.25 (1H, s), 7.43 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.46 (1H, m) , 7.58 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.96 (1H, s) .
MSm/z:612(M++H).
[0946] 実施例 171 :4—「「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエニルスルホニル)—（2.5—ジフルォロ フエニル)メチル Ίピリジン 2—ィル Ίアミノ Ίピぺリジン二 酴塩
[0947] [化 51]
Figure imgf000201_0002
4— [ [5—クロロー 4— [ (4—クロ口フエ-ルスルホ -ル） （2, 5—ジフルオロフェ -ル）メ チル]ピリジン— 2 ィル]ァミノ]ピぺリジン 1一力ルボン酸 t ブチル（4 lmg, 0.067 mmol)に 20%塩酸 メタノール溶液を加えて 2時間攪拌した。溶液を減圧下濃縮し て得た残渣をクロ口ホルムに溶解し再び濃縮した。得られた非晶質体を減圧下乾燥 して標記化合物（34mg, 84%)を得た。
[0949] 'H-NMR (400MHz, CD OD) δ :1.90 (2H, m), 2.33 (2H, m), 3.22 (2H
3
, m), 3.52 (2H, m), 4.10(1H, m), 6.28 (1H, s), 7.09(1H, m), 7.23(1 H, m), 7.53 (1H, m), 7.61 (2H, d, J = 6.4Hz), 7.75 (2H, d, J = 6.4Hz) , 7.89(1H, s), 8.05(1H, s) .
元素分析： C H CI F N O S-2HC1-H O:理論値： C, 45.79;H, 4.18;N, 6
23 21 2 2 3 2 2
.96;S, 5.31;C1, 23.50;F, 6.30.実測値： C, 45.48;H, 4.17;N, 7.2;S
, 5.24; CI, 22.82;F, 6.02.
[0950] 実施例 172: 3—「「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエ-ルスルホ-ル)—（2.5—ジフルォロ フエニル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ίアミノ Ίプロピルカルノ ミン酸 t ブチル
[0951] [化 52]
Figure imgf000202_0001
[0952] 実施例 162で得た 3—[[5 クロロー 4 [(4ークロロフェ-ルチォ)ー（2, 5—ジフルォロ フエ-ル)メチル]ピリジン 2 ィル]ァミノ]プロピル力ルバミン酸 t ブチル（70mg, 0 . 13mmol)のメタノール（6ml)溶液に、七モリブデン酸六アンモ-ゥム四水和物（30 mg)を加え、 30%過酸ィ匕水素水（3ml)を加えて、 20時間攪拌した。酢酸ェチル（80 ml)で希釈した後に、溶液を水と飽和食塩水で洗浄した。溶液を減圧下濃縮した後 に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =2: 1)により精製して 標記化合物（61mg, 82%)を油状物質として得た。
[0953] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :1.45 (9Η, s), 1.77 (2Η, m), 3.23 (2H, m
3
), 3.42 (2H, m), 4.89(1H, br), 5.36(1H, br), 6.10(1H, s), 6.90(1H , m), 7.02(1H, m), 7.24 (1H, s), 7.42 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.49(1H, m ), 7.59 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.95 (1H, s) .
MSm/z:586(M++H). [0954] 実施例 173 :N—「5 クロロー 4一「（4 クロ口フエニルスルホニル )一（2.5—ジフルォロ フエニル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ίプロパン 1 , 3—ジァミン二塩酸塩
[0955] [化 53]
Figure imgf000203_0001
[0956] 3— [ [5—クロロー 4— [ (4—クロ口フエ-ルスルホ -ル） （2, 5—ジフルオロフェ -ル）メ チル]ピリジン— 2 ィル]ァミノ]プロピル力ルバミン酸 t ブチル（70mg, 0.13mmol) に 20%塩酸 メタノール溶液（2ml)を加えて 2時間攪拌した。溶液を減圧下濃縮して 得た残渣をエタノール力 結晶化して標記化合物を白色固体 (42mg, 83%)として 得た。
[0957] 'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ :1.83 (2H, m), 2.87 (2H, m), 3.33(2
6
H, m), 6.16(1H, s), 7.28 (1H, m), 7.36(1H, s), 7.38(1H, m), 7.52( 1H, m), 7.69 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.05 (1H, s) mp:193-195°C.
元素分析： C H CI F N O S.2HC1:理論値： C, 45.10;H, 3.78;N, 7.51;
21 19 2 2 3 2
S, 5.73; CI, 25.36;F, 6.79.実測値： C, 44.55;H, 3.74 ;N, 7.52;S, 5.
73; CI, 25.09;F, 6.73.
[0958] 実施例 174:N—「3—「「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエニルスルホニル)—（2.5—ジフル オロフェニル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ίァミノ Ίプロピル Ίァセトアミド
[0959] [化 54]
Figure imgf000203_0002
[0960] N— [5 クロロー 4— [(4 クロ口フエ-ルスルホ-ル）—（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メ チル]ピリジンー2 ィル]プロパン 1, 3—ジァミン二塩酸塩（47mg, 0.084mmol) の塩ィ匕メチレン溶液（5. Oml)にピリジン（17 1, 0.34mmol)、無水醉酸（9.5 1, 0. lOmmol)を加えて 1時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲル クロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール =10:1)で精製し、標記化合物（35mg, 7 9%)を得た。これをエーテル中で結晶化して、白色固体（27mg)を得た。
[0961] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.80 (2Η, m), 2.02 (3Η, s), 3.36 (2H, m
3
), 3.45 (2H, m), 5.25(1H, br), 6. 12(1H, s), 6.15(1H, m), 6.93 (1H, m), 7.04 (1H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.50 (1H, m), 7.62 (2H, d , J = 8.8Hz), 7.97(1H, s) .
mp:103-105°C.
FAB-MS :528.0740 (C H CI F N O Sとして、計算値： 528.0727).
23 22 2 2 3 3
[0962] 実施例 175 :N—「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエ-ルスルホ-ル)—（2.5—ジフルォロ フエニル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ί —(ピリミジン 2 ィル）プロパン 1.3—ジァ
[0963] [化 55]
Figure imgf000204_0001
[0964] 実施例 173で得た N— [5 クロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルスルホ-ル )ー（2, 5—ジフ ルォロフエ-ル)メチル]ピリジン 2 ィル]プロパン 1 , 3—ジァミン二塩酸塩（76mg , 0.136mmol)の 1, 4—ジォキサン溶液（1. Oml)にトリェチルァミン（76 1, 0.54 mmol)、 2 クロ口ピリミジン（23mg, 0.20mmol)をカ卩えて 80°Cで 19時間攪拌した 。反応液を室温まで放冷した後に、酢酸ェチルで希釈した。これを水、飽和食塩水で 洗浄して、乾燥した。これを濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル = 1： 2)で精製し、標記化合物（50mg, 65%)を得た。これをェ タノール中で結晶化して、白色固体（36mg)を得た。
[0965] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.94 (2Η, m), 3.48 (2Η, m), 3.59 (2H, m), 5.33(1H, br), 5.60(1H, br), 6.12(1H, s), 6.56(1H, t, J=4.8Hz) , 6.92(1H, m), 7.03(1H, m), 7.24 (1H, s), 7.44 (2H, d, J = 8. OHz), 7 .51 (1H, m), 7.61 (2H, d, J = 8. OHz), 8.00(1H, s), 8.32(1H, d, J=4. 8Hz).
mp:176-178°C.
FAB-MS :564.0811 (C H CI F N O Sとして、計算値： 564.0839).
25 22 2 2 5 2
[0966] 実施例 176： 5—クロロー 4—「（4—クロ口フエ-ルスルホ-ル)—（2.5—ジフルオロフェニ ル）メチル Ί 2—「（2—メチルスルホニルェチル）ァミノ Ίピリジン
[0967] [化 56]
Figure imgf000205_0001
[0968] 実施例 163で得た 5 クロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルチオ )ー（2, 5—ジフルオロフェ -ル)メチル ]—2— [(2—メチルチオェチル）ァミノ]ピリジン（29mg, 0.061mmol)の メタノール（3ml)溶液に、七モリブデン酸六アンモ-ゥム四水和物（15mg)をカ卩え、 3 0%過酸化水素水（1.5ml)を加えて、 20時間攪拌した。酢酸ェチル (80ml)で希釈 した後に、溶液を水と飽和食塩水で洗浄した。溶液を減圧下濃縮した後に、残渣を シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)により精製し、エーテルよ り結晶化して標記化合物（24mg, 73%)を白色固体として得た。
[0969] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.98 (3Η, s), 3.37 (2Η, t, J = 6. OHz), 3.
3
94 (2H, m), 5.38(1H, m), 6. 10(1H, s), 6.90(1H, m), 7.01 (1H, m), 7.32(1H, s), 7.42 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.45(1H, m), 7.59 (2H, d, J = 8 .8Hz), 8.00 (1H, s).
mp:134-136°C.
元素分析： C H CI F N O S:理論値： C, 47. 11;H, 3.39;N, 5.23;S, 11.
21 18 2 2 2 4
98.実測値： C, 46.80;H, 3.35;N, 5.30;S, 11.84.
[0970] 実施例 177:^ 5—ジクロロー 4—「（2.5—ジフルオロフェ-ル ) (4—フルオロフェ-ル [0971] [化 57]
Figure imgf000206_0001
[0972] 参考例 24で得た 2, 5—ジクロロー 4 [(2, 5—ジフルオロフェ -ル)ーヒドロキシメチル ]ピリジン（1.22g, 4.8mmol)を塩ィ匕チォ-ル（5. Oml)に溶解した後に、触媒量の ジメチルホルムアミドをカロえ 4時間攪拌した。
反応液を減圧下濃縮し、残渣に 1, 4 ジォキサンを加えてさらに濃縮した。この残 渣をジメチルホルムアミド（10ml)に溶解し、 4 フルォロベンゼンチオール（730mg , 5.7mmol)と炭酸カリウム（2.07g, 15mmol)を窒素雰囲気下加えて室温で 24 時間攪拌した。反応液にジェチルエーテル（120ml)を加え、これを水と飽和食塩水 で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をエタノール 中で結晶化させて、標記化合物（950mg, 49%)を無色針状晶として得た。
[0973] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :5.92 (1Η, s), 6.94—7.04 (4H, m), 7.19
3
(1H, m), 7.33-7.4(2H, m), 7.57(1H, s), 8.33 (1H, s) .
mp:95-97°C.
MSm/z:400(M+ + l)
[0974] 実施例 178:2—「「5—クロロー4ー「（2.5—ジフルオロフェニル ) (4 フルオロフェニル チォ)メチル Ίピリジン 2—ィル Ίァミノ Ίエタノール
[0975] [化 58]
Figure imgf000206_0002
2, 5—ジクロロー 4— [(2, 5—ジフルオロフェ-ル） （4 フルオロフェ-ルチオ）メチ ル]ピリジン（200mg, 0.50mmol)と 2—アミノエタノール（300 1)の 1, 4—ジォキサ ン（1.5ml)溶液をアルゴン雰囲気下 120°Cで 2日間攪拌した。室温まで冷却後、減 圧下濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチ ル= 1： 1)により精製して、標記化合物（120mg, 56%)を油状物質として得た。
[0977] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :3.53 (2Η, m), 3.82 (2Η, m), 4.95 (IH,
3
br), 5.89 (IH, s), 6.74 (IH, s), 6.90—7.00 (4H, m), 7.16 (IH, m), 7. 31-7.36 (2H, m), 7.99 (IH, s) .
MSm/z:425(M++H).
[0978] 実施例 179:2—「「5—クロロー4ー「（2.5—ジフルオロフェニル ) (4 フルオロフェニル スルホ-ル _}メチル 1ピリジン 2—ィル Ίァミノ Ίエタノール
[0979] [化 59]
Figure imgf000207_0001
[0980] 2—[[5—クロロー4 [(2, 5—ジフルオロフェ-ル） (4 フルオロフェ-ルチオ）メチ ル]ピリジン 2 ィル]ァミノ]エタノール（119mg, 0.27mmol)のメタノール（6ml) 溶液に、七モリブデン酸六アンモニゥム四水和物（30mg)を加え、 30%過酸化水素 水（3ml)を加えて、 19時間攪拌した。酢酸ェチル (80ml)で希釈した後に、溶液を 水と飽和食塩水で洗浄した。溶液を減圧下濃縮した後に、残渣をシリカゲルクロマト グラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)により精製し、エタノールより結晶化して標 記化合物（65mg, 56%)を針状晶として得た。
[0981] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :3.61 (2Η, m), 3.88 (2Η, d, J=4.8Hz), 6
3
.09 (IH, s), 6.90 (IH, m), 7.04 (IH, m), 7.10—7.18 (2H, m), 7.42(1 H, s), 7.49(1H, m), 7.66—7.71 (2H, m), 7.95 (IH, s) .
mp:157-158°C.
元素分析： C H C1F N O S:理論値： C, 52.58;H, 3.53;N, 6.13;S, 7.02
20 16 3 2 3
； CI, 7.76;F, 12.48.実測値： C, 52. 18;H, 3.51;N, 6.19;S, 7.10; CI, 7 .82;F, 12.38. [0982] 実施例 180 : 5 クロロー 4ー「（4 クロ口フエ二ルチオ）（2. 5—ジフルオロフェニル）メチ ル Ί—2—Γ2—（ピリジン 4 ィル）ェチルァミノ 1ピリジン
[0983] [化 60]
Figure imgf000208_0001
[0984] 実施例 54で得た 2, 5—ジクロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルチオ）（2, 5—ジフルオロフ 工 -ル)メチル]ピリジン（220mg, 0. 528mmol)および 4— (2—アミノエチル）ピリジン (400 μ 1)のジォキサン（ 1. 5ml)溶液を封管中 120°Cにて 3日間加熱した。反応液 を室温まで冷却後、減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸ェチルにて抽出 した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ 液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノ ール:塩化メチレン = 1： 30の溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（114 mg, 0. 227mmol, 43%)を無色油状物質として得た。
[0985] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 2. 90 (2Η, t, J= 7. 1Hz) , 3. 54—3. 65 (2H
3
, m) , 4. 70-4. 81 (IH, m) , 5. 96 (IH, s) , 6. 64 (IH, s) , 6. 90—7. 03 (2H , m) , 7. 05-7. 16 (3H, m) , 7. 22 (4H, s) , 8. 03 (IH, s) , 8. 53 (2H, d, J = 6. 1Hz) .
MSm/z : 501 (M+) .
[0986] 実施例 181 : 5 クロロー 4—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2. 5—ジフルオロフェニ
k)メチル，― 2— [2— (ピリジン 4 ィル）ェチルァミノ 1ピ jjジン [0987] [化 61]
Figure imgf000209_0001
[0988] 5 クロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルチオ）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチル ]ー2—[2 —(ピリジン 4 ィル）ェチルァミノ]ピリジン（llOmg, 0.219mmol)のメタノール（6 ml)溶液に氷冷にて 30%過酸ィ匕水素水（3ml)および七モリブデン酸六アンモ-ゥム 四水和物（34mg)を加えた。反応液を室温にて 22時間攪拌後、メタノールを減圧に て留去した。得られた残渣に酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム、チォ硫酸 ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過 後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン：酢酸ェチル = 2： 3の溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（102 mg, 0. 191mmol, 87%)を淡黄白色固体として得た。得られた固体をジイソプロピ ルエーテル一へキサンにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（87mg)を白色粉末として得 た。
[0989] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.96 (2Η, t, J=7.1Hz), 3.68 (2H, q, J =
3
6.8Hz), 4.72(1H, t, J = 6.1Hz), 6. 12(1H, s), 6.89—6.96(1H, m), 6 .98-7.08 (1H, m), 7.20 (2H, d, J = 5.9Hz), 7.24 (1H, s), 7.40—7.50 (3H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.6Hz), 8.03(1H, s), 8.56 (2H, d, J = 5.9Hz ).
mp: 148-150°C.
元素分析： C H N O CI F S:理論値： C, 56. 19;H, 3.58;N, 7.86; CI, 13.
25 19 3 2 2 2
27;F, 7.11;S, 6.00.実測値： C, 56.01;H, 3.57;N, 7.93; CI, 13.27;F , 7.04 ;S, 6.16.
[0990] 実施例 182:2—「2—「5—クロロー4ー「（4ークロロフェニルチォ）（2.5—ジフルオロフェ -ル)メチル Ίピリジン 2—ィルアミノ Ίエトキシ Ίエタノール [0991] [化 62]
Figure imgf000210_0001
[0992] 実施例 54で得た 2, 5—ジクロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルチオ）（2, 5—ジフルオロフ ェ -ル)メチル]ピリジン（210mg, 0.504mmol)および 2— (2—アミノエトキシ）ェタノ ール (400 μ 1)のジォキサン（ 1.5ml)溶液を封管中 120°Cにて 3日間加熱した。反 応液を室温まで冷却後、減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸ェチルにて 抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後 、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 30 %メタノール Z塩化メチレンの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（85m g, 0.175mmol, 35%)を無色油状物質として得た。
[0993] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.11 (1Η, brs), 3.53 (2H, q, J = 5.3Hz),
3
3.61 (2H, t, J=4.4Hz), 3.70 (2H, t, J = 5.1Hz), 3.72—3.80 (2H, m),
4.95(1H, t, J = 5.6Hz), 5.97(1H, s), 6.71 (1H, s), 6.80—7.03 (2H, s ), 7.08-7. 17(1H, m), 7.18—7.30 (4H, m), 8.03 (1H, s) .
MS (m/z) :484(M+).
[0994] 実施例 183:2—「2—「5—クロロー4ー「（4ークロロフェニルスルホニル）（2.5—ジフルォ 口フエニル）メチル Ίピリジン 2—ィルァミノ Ίエトキシ Ίエタノール
[0995] [化 63]
Figure imgf000210_0002
[0996] 2—[2—[5 クロロー 4 [(4 クロ口フエ-ルチオ）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチル ]ピリジン 2 ィルァミノ]エトキシ]エタノール（80mg, 0. 155mmol)のメタノール（6 ml)溶液に氷冷にて 30%過酸ィ匕水素水（3ml)および七モリブデン酸六アンモ-ゥム 四水和物（32mg)を加えた。反応液を室温にて 24時間攪拌後、メタノールを減圧に て留去した。得られた残渣に酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム、チォ硫酸 ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、ろ過し 、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へ キサン：酢酸ェチル = 2： 3の溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（70mg , 0.135mmol, 87%)をアモルファス状物質として得た。得られたアモルファス状物 質をエーテル一へキサンにて固体ィ匕し、ろ過後、標記化合物（55mg)を白色粉末とし て得た。
[0997] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.11 (1Η, brs), 3.55—3.63 (2H, m), 3.6
3
6(2H, t, J=4.5Hz), 3.74 (2H, t, J = 5. 1Hz), 3.78—3.85 (2H, m), 5.0 3-5.13(1H, m), 6. 13(1H, s), 6.89—6.97(1H, m), 6.98—7.08 (1H, m ), 7.30(1H, s), 7.45 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.48—7.56(1H, m), 7.62(2 H, d, J=8.5Hz), 8.00(1H, s) . mp: 113— 115。C.
元素分析： C H N O CI F S:理論値： C, 51.07;H, 3.90;N, 5.41; CI, 13.
22 20 2 4 2 2
70 ;F, 7.34;S, 6.20.実測値： C, 50.81;H, 3.83;N, 5.49; CI, 13.64;F , 7.46;S, 6.34.
[0998] 実施例 184： 5 クロロー 4一「（4 クロ口フエ二ルチオ）（2.5—ジフルオロフェニル）メチ ル Ί— 2—「（3—メトキシプロピル）ァミノ Ίピリジン
[0999] [化 64]
Figure imgf000211_0001
実施例 54で得た 2, 5—ジクロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルチオ）（2, 5—ジフルオロフ 工 -ル)メチル]ピリジン（216mg, 0.518mmol)および 3—メトキシプロピルァミン（2 00 μ 1)のジォキサン（ 1.5ml)溶液を封管中 120°Cにて 3日間加熱した。反応液を 室温まで冷却後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、へキサン:酢酸ェチル（ = 3:1)の溶出液より得た分画を減圧濃縮し、淡黄色 油状物質（10 lmg)を得た。
得られた淡黄色油状物質（ lOlmg)のメタノール (6ml)溶液に氷冷にて 30%過酸 化水素水（3ml)および七モリブデン酸六アンモニゥム四水和物（41mg)を加えた。 反応液を室温にて 16時間攪拌後、メタノールを減圧にて留去した。得られた残渣に 酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム、チォ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩 水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン：酢酸ェチル =3: 1の 溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（90mg, 0.180mmol, 35%)を白 色固体として得た。得られた固体をエーテル一へキサンにて洗浄後、ろ取し、標記化 合物（64mg)を白色粉末として得た。
[1001] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.87—1.98 (2Η, m), 3.39 (3Η, s), 3.46
3
(2H, q, J = 6.1Hz), 3.55 (2H, t, J = 5.8Hz) , 5.09 (1H, brt, J = 5.3Hz), 6. 13 (1H, s), 6.88-6.96 (1H, m), 6.98—7.08 (1H, m), 7.20 (1H, s), 7.43 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.50—7.57(1H, m), 7.62 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.98 (1H, s).
mp:146-148°C.
元素分析： C H N O CI F S:理論値： C, 52.70;H, 4.02;N, 5.59; CI, 14.
22 20 2 3 2 2
14;F, 7.58;S, 6.40.実測値： C, 52.72;H, 3.95;N, 5.78; CI, 14. 14;F , 7.75;S, 6.54.
[1002] 実施例 185 :5 クロロー 4—「（4 クロ口フエ二ルチオ）（2.5—ジフルオロフェニル）メチ
kJ— 2— 4ージメトキシベンジルァミノ）ピリジン [1003] [化 65]
Figure imgf000213_0001
[1004] 実施例 54で得た 2, 5—ジクロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルチオ）（2, 5—ジフルオロフ ェ -ル)メチル]ピリジン（218mg, 0.523mmol)および 3, 4—ジメトキシベンジルアミ ン (400 μ 1)のジォキサン（ 1.5ml)溶液を封管中 120°Cにて 3日間加熱した。反応 液を室温まで冷却後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、へキサン:酢酸ェチル =4:1の溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記 化合物（140mg, 0.256mmol, 49%)をアモルファス状物質として得た。
[1005] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.86 (3Η, s), 3.88 (3Η, s), 4.42 (2H, d,
3
J = 5.6Hz), 4.99(1H, t, J = 5.6Hz), 5.95(1H, s), 6.68(1H, s), 6.80—
7.02 (6H, m), 7.12—7.21 (4H, m), 8.05 (1H, s) .
MSm/z:547(M++H).
[1006] 実施例 186 :5 クロロー 4—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェ- ル）メチル Ί— 2— (3.4—ジメトキシベンジルァミノ）ピリジン
[1007] [化 66]
Figure imgf000213_0002
5 クロロー 4— [(4 クロ口フエ-ルチオ）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチル」—2— (3 , 4ージメトキシベンジルァミノ）ピリジン（131mg, 0.239mmol)のメタノール（6ml) 溶液に氷冷にて 30%過酸ィ匕水素水（3ml)および七モリブデン酸六アンモ-ゥム四 水和物（31mg)を加えた。反応液を室温にて 16時間攪拌後、メタノールを減圧にて 留去した。得られた残渣に酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム、チォ硫酸ナ トリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、ろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに 付し、 35%酢酸ェチル Zへキサンの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物 (75mg, 0. 129mmol, 54%)を白色固体として得た。得られた白色固体をエーテ ルーへキサンにて洗净後、ろ過し、標記化合物を白色粉末として得た。
[1009] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.89 (6Η, s), 4.48—4.51 (2Η, m), 5.08
3
-5.15(1H, m), 6. 12(1H, s), 6.85—7.05 (5H, m), 7.24 (1H, s), 7.28 -7.35(1H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.01 (1H, s).
mp:204-206°C.
元素分析： C H N O CI F S:理論値： C, 55.97;H, 3.83;N, 4.83; CI, 12.
27 22 2 4 2 2
24 ;F, 6.56;S, 5.53.実測値： C, 56.05;H, 3.82;N, 4.87; CI, 12.30;F , 6.60;S, 5.73.
[1010] 実施例 187 : 5 クロロー 4一「（4一クロ口フエ二ルチオ）（2.5—ジフルオロフェニル）メチ ル Ί—2 「（ピリジン 4 ィルメチル)ァミノ Ίピリジン
[1011] [化 67]
Figure imgf000214_0001
実施例 54で得た 2, 5—ジクロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルチオ）（2, 5—ジフルオロフ 工 -ル)メチル]ピリジン（229mg, 0.550mmol)および 4 アミノメチルビリジン（200 μ 1)のジォキサン（ 1.5ml)溶液を封管中 120°Cにて 3日間加熱した。反応液を室温 まで冷却後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付 し、へキサン:酢酸ェチル = 1： 3の溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（ 37mg, 0.076mmol, 14%)をアモルファス状物質として得た。 [1013] Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4.55 (2H, d, J = 6.1Hz), 5.06 (1H, t, J =
3
6.0Hz), 5.94 (1H, s), 6.61 (1H, s), 6.90—7.09 (3H, m), 7.13—7.30 (
6H, m), 8.05 (1H, s), 8.55 (2H, d, J = 6. 1Hz) .
MSm/z： 488 (M+ +H) .
[1014] 実施例 188 :5 クロロー 4—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェ- ル）メチル Ί— 2—「（ピリジン 4 ィルメチル）ァミノ Ίピリジン
[1015] [化 68]
Figure imgf000215_0001
[1016] 5 クロロー 4— [(4 クロ口フエ-ルチオ）（2, 5—ジフルオロフェ -ル)メチル ]—2— [( ピリジン 4 ィルメチル）ァミノ]ピリジン（35mg, 0.072mmol)のメタノール（2ml)溶 液に氷冷にて 30%過酸ィ匕水素水（3ml)および七モリブデン酸六アンモ-ゥム四水 和物（23mg)を加えた。反応液を室温にて 22時間攪拌後、メタノールを減圧にて留 去した。得られた残渣に酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム、チォ硫酸ナトリ ゥム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、ろ過し、ろ 液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノ ール:塩化メチレン = 1： 30溶出液より得た分画を減圧濃縮し淡黄色固体を得た。得 られた淡黄色固体をエーテル一へキサンにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（16mg, 0.031mmol, 43%)を白色粉末として得た。
[1017] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4.63 (2Η, dd, J = 6.1, 2.9Hz), 5.20 (1H
3
, t, J = 6.4Hz), 6. 11 (1H, s), 6.87—6.95 (1H, m), 6.99—7.08 (1H, m) , 7.25 (1H, s), 7.30 (2H, d, J = 6.0Hz), 7.35—7.40 (1H, m), 7.42 (2H , d, J = 8.9Hz), 7.56 (2H, d, J=8.9Hz), 8.02(1H, s), 8.59 (2H, d, J = 6.0Hz).
mp:141-142°C. FAB-MS :520.0465 (C H O N CI F Sとして、計算値： 520.0461).
24 18 2 3 2 2
[1018] 実施例 189 :N—「3—「「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエニルスルホニル)—（2.5—ジフル オロフェニル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ίァミノ Ίプロピル Ίメタンスルホンアミド
[1019] [化 69]
Figure imgf000216_0001
[1020] 実施例 173で得た N— [5 クロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルスルホ-ル )ー（2, 5—ジフ ルォロフエ-ル)メチル]ピリジン 2 ィル]プロパン 1 , 3—ジァミン二塩酸塩（60mg , 0.107mmol)の塩ィ匕メチレン溶液（5. Oml)にトリエチノレアミン（70 1, 0.05mm ol)、メタンスルホ-ル =クロリド（10 μ 1, 0. 13mmol)をカ卩えて 20分間攪拌した。反 応液にエーテル（50ml)を加えた後に、水、飽和食塩水で洗浄して乾燥した。溶液を 減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2： 1)で精製し、標記化合物（60mg, 99%)を得た。これをエタノール中で結晶化して、 白色固体 (46mg)を得た。
[1021] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.86 (2Η, quint, J = 6. OHz), 2.95 (3H, s
3
), 3.21 (2H, q, J = 6. OHz), 3.55 (2H, q, J = 6. OHz), 4.99 (1H, br) , 5.6 5(1H, br), 6. 11 (1H, s), 6.91 (1H, m), 7.03 (1H, m), 7.29 (1H, s), 7. 44 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.49 (1H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.00 (1H , s).
mp:138-139°C.
元素分析： C H CI F N O S ：理論値： C, 46.81;H, 3.75;N, 7.44 ;S, 11.
22 21 2 2 3 4 2
36. ； F, 6.73; CI, 12.56;実測値： C, 46.81;H, 3.72;N, 7.43;S, 11.39; F, 6.80; CI, 12.41.
[1022] 実施例 190: 1—「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエニルスルホニル)—（2.5—ジフルオロフ ェニル）メチル，ピリジン 2—ィル，テトラヒドロピリミジン 2—オン [1023] [化 70]
Figure imgf000217_0001
[1024] 実施例 173で得た N— [5 クロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルスルホ-ル )ー（2, 5—ジフ ルォロフエニル)メチル]ピリジン 2 ィル]プロパン 1 , 3—ジァミン二塩酸塩（5 lmg , 0.091mmol)の塩ィ匕メチレン溶液（5. Oml)にトリエチノレアミン（51 1, 0.36mm ol)、 1, 1，一カルボ-ルジイミダゾール（16.2mg, 0. lOmmol)を加えて 17時間攪 拌した。反応液に酢酸ェチル（80ml)をカ卩えた後に、水、飽和食塩水で洗浄して乾 燥した。溶液を減圧下濃縮して得た残渣をジメチルホルムアミド（1. Oml)に溶解して 炭酸カリウム（27.2mg, 0.2mol)をカ卩えて 50°Cで 24時間加熱攪拌した。室温まで 冷却した後に水をカ卩えた。酢酸ェチル (60ml)にて希釈した後に有機層を分取して、 飽和食塩水で洗浄した。溶液を乾燥した後に、減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1： 2)で精製して、標記化合物（15mg , 99%)を白色固体として得た。
[1025] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.12(2Η, m), 3.46 (2Η, m), 3.99 (2Η,
3
m), 5.22(1H, br), 6.26 (1H, s), 6.96(1H, m), 7.03(1H, m), 7.43(2
H, d, J=8.8Hz), 7.68 (1H, m), 7.76 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.23 (1H, s),
8.93(1H, s).
MSm/z:512(M++H).
mp:>230°C.
[1026] 実施例 191 : 2—「「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエ-ルチオ)一（2.5—ジフルオロフェ- ル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ίアミノ 1ェチルカルバミン酸 t ブチル [1027] [化 71]
Figure imgf000218_0001
[1028] 実施例 54で得た 2, 5—ジクロロー 4 [ (4一クロ口フエ-ルチオ )一（2, 5—ジフルォロ フエ-ル)メチル]ピリジン（610mg, 1.46mmol)と（2 アミノエチル）カルノミン酸 t ブチル（700mg, 4.38mmol)の 1, 4—ジォキサン（6. Oml)溶液をアルゴン雰囲気 下 120°Cで 4日間攪拌した。室温まで冷却後、減圧下濃縮して残渣を得た。残渣を シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =4: 1)により精製して、標記化 合物（176mg, 22%)を油状物質として得た。
[1029] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.43 (9Η, s), 3.36 (2Η, m), 3.42 (2H, m
3
), 5.01 (IH, br), 5.12(1H, br), 5.95 (IH, s), 6.90—7.04 (2H, m), 7.1 3(1H, m), 7.21 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.00(1H, s).
MSm/z： 540 (M+ +H) .
[1030] 実施例 192: 2—「「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエニルスルホニル)—（2.5—ジフルォロ フエニル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ίァミノ Ίェチルカルバミン酸 t ブチル
[1031] [化 72]
Figure imgf000218_0002
2— [[5—クロロー 4— [ (4—クロ口フエ-ルチオ）—（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチル] ピリジン 2 ィル]ァミノ]ェチルカルバミン酸 t ブチル（176mg, 0.32mmol)のメタ ノール（6ml)溶液に、七モリブデン酸六アンモ-ゥム四水和物（30mg)をカ卩え、 30 %過酸ィ匕水素水（3ml)を加えて、 20時間攪拌した。酢酸ェチル (80ml)で希釈した 後に、溶液を水と飽和食塩水で洗浄した。溶液を減圧下濃縮した後に、残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =3: 1)により精製して標記化合物（14 8mg, 81%)を油状物質として得た。
[1033] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :1.45 (9Η, s), 3.39 (2Η, m), 3.49 (2H, m
3
), 5.03(1H, br), 5.29(1H, br), 6.12(1H, s), 6.91 (1H, m), 7.03(1H , m), 7.24 (1H, s), 7.43 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.52(1H, m), 7.61 (2H, d , J = 8.8Hz), 7.98 (1H, s) .
MSm/z:572(M++H).
[1034] 実施例 193 :N—「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエ-ルスルホ-ル)—（2.5—ジフルォロ フエニル)メチル 1ピリジン 2—ィル Ίエタンー 1.2—ジァミン二塩酸塩
[1035] [化 73]
Figure imgf000219_0001
[1036] 2— [ [5—クロロー 4— [ (4—クロ口フエ-ルスルホ -ル）一（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メ チル]ピリジン— 2 ィル]ァミノ]ェチルカルノ ミン酸 t ブチル（146mg, 0.25mmol) に 20%塩酸 メタノール溶液（lml)を加えて 1時間攪拌した。溶液を減圧下濃縮して 得た残渣をエタノール力も結晶化して標記化合物（106mg, 76%)を得た。
[1037] 'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ :2.99 (2H, m), 3.51 (2H, m), 6.17(1
6
H, s), 7.28 (1H, m), 7.38(1H, m), 7.39(1H, s), 7.52(1H, m), 7.69( 2H, d, J = 8.8Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.04 (1H, s) .
mp:163-166°C.
元素分析： C H CI F N O S-2HC1-0.5H O:理論値： C, 43.34;H, 3.64;
20 17 2 2 3 2 2
N, 7.58;S, 5.78; CI, 25.59;F, 6.86.実測値： C, 43.32;H, 3.55;N, 7. 67;S, 5.83; CI, 25.84 ;F, 6.87. [1038] 実施例 194: 3—「5 クロロー 4ー「（4 クロ口フエ二ルチオ）（2.5—ジフルオロフェニル) メチル Ίピリジン 2—ィルァミノ Ί 2.2—ジメチルプロパン 1 オール
[1039] [化 74]
Figure imgf000220_0001
[1040] 実施例 54で得た 2, 5—ジクロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルチオ）（2, 5—ジフルオロフ 工 -ル)メチル]ピリジン（191mg, 0.458mmol)および 3 アミノー 2, 2—ジメチルプ 口パン 1 オール（515mg, 5. OOmmol)のジォキサン（1.5ml)溶液を封管中 120 °Cにて 3日間加熱した。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮した。得られた残渣に 酢酸ェチルを加え、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに 付し、へキサン:酢酸ェチル =3:1の溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物 (199mg, 0.412mmol, 90%)をアモルファス状物質として得た。
[1041] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :0.91 (6Η, s), 3.12—3.28 (4Η, m), 4.73
3
(1H, t, J = 6.4Hz), 4.87(1H, brs), 5.92(1H, s), 6.62(1H, s), 6.92—7 .07 (2H, m), 7.16—7.32 (5H, m), 7.96 (1H, m) .
MSm/z:483(M++H).
[1042] 実施例 195: 3—「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフ ェニル）メチル，ピリジン 2—ィルァミノ Ί 2.2—ジメチルプロパン 1 オール [1043] [化 75]
Figure imgf000221_0001
[1044] 3— [5—クロロー 4— [ (4—クロ口フエ-ルチオ）（2, 5—ジフルオロフェ -ル)メチル]ピリ ジン 2 ィルァミノ]— 2, 2—ジメチルプロパン 1 オール（188mg, 0.389mmol) のメタノール (6ml)溶液に氷冷にて 30%過酸ィ匕水素水（3ml)および七モリブデン酸 六アンモ-ゥム四水和物（35mg)を加えた。反応液を室温にて 13時間攪拌後、メタ ノールを減圧にて留去した。得られた残渣に酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリ ゥム、チォ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて 乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、へキサン:酢酸ェチル =3: 1の溶出液より得た分画を減圧濃縮し白色固 体を得た。得られた白色固体をエーテル一へキサンにて固体ィ匕し、洗浄後、ろ取し、 標記化合物（156mg, 0.303mmol, 78%)を白色粉末として得た。
[1045] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :0.94 (3Η, s), 0.95 (3Η, s), 3.20 (2H, d,
3
J = 6.6Hz), 3.27 (2H, d, J = 7. 1Hz), 4.68(1H, brs), 4.94(1H, t, J = 6. 9Hz), 6.09 (1H, s), 6.86—6.95 (1H, m), 7.00—7.09 (1H, m), 7.29(1 H, s), 7.40-7.52 (3H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.94 (1H, s) . mp:176-178°C
元素分析： C H N O CI F S:理論値： C, 53.60;H, 4.30;N, 5.44; CI, 13.
23 22 2 3 2 2
76 ;F, 7.37;S, 6.22.実測値： C, 53.50;H, 4.26;N, 5.44; CI, 13.78;F , 7.31;S, 6.30.
[1046] 実施例 196 :「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェニ
メチル，ピリジン 2—ィル Ίアミン [1047] [化 76]
Figure imgf000222_0001
[1048] 実施例 186で得た 5 クロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルォロ フエ-ル)メチル ]—2— (3, 4—ジメトキシベンジルァミノ）ピリジン（43mg, 0.074mm ol)のァセトニトリル (4ml) Z水（1ml)混合溶液に氷冷にて硝酸二アンモ-ゥムセリゥ ム（IV) (lOOmg)を加え 1.5時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウムを加 え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ 液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（へキサン:酢酸 ェチル =3:1)にて精製し、標記化合物（12mg, 0.028mmol, 38%)を淡黄白色 粉末として得た。
[1049] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4.65 (2Η, brs), 6. 13 (1Η, s), 6.89—6.9
3
8(1H, m), 7.00-7.09 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.44 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.49-7.57(1H, m), 7.62 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.99(1H, s) .
mp: 147-150°C.
MSm/z:429(M++H).
元素分析： C H N O CI F S:理論値： C, 50.36;H, 2.82;N, 6.53; CI, 16.
18 12 2 2 2 2
52;F, 8.85;S, 7.47.実測値： C, 50.46;H, 2.68;N, 6.63; CI, 16.42;F , 9.00 ;S, 7.66.
[1050] 実施例 197: N—「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフ ェニル）メチル，ピリジン 2—ィル，メタンスルホンアミド [1051] [化 77]
Figure imgf000223_0001
[1052] 実施例 196で得られた [5 クロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフル オロフェ -ル)メチル]ピリジン 2 ィル]ァミン（106mg, 0.247mmol)のピリジン（2 ml)溶液に、氷冷下、メタンスルホ-ル =クロリド（29 1, 0.370mmol)を加えた。 反応溶液を室温にて 3日間攪拌し、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸ェチル を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナ トリウムにて乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をフラッシュシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン:酢酸ェチル =3: 1溶出液より得た 分画を減圧濃縮し、標記化合物（58mg, 0. 114mmol, 46%)を白色固体として得 た。得られた白色固体をへキサン エーテルにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（28m g)を白色粉末として得た。
[1053] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.35 (3Η, s), 6.19 (1Η, s), 6.90—6.99 (
3
1H, m), 7.01-7. 10 (1H, m),
7.4
2-7.53 (3H, m), 7.60—7.70 (3H, m), 7.97(1H, s),
8.32(1H, s).
mp:220-222°C.
MSm/z:507(M++H).
FAB-MS :506.9824 (C H O N CI F Sとして計算値： 506.9818).
19 15 4 2 2 2 2
元素分析： C H N O CI F S ：理論値： C, 44.98;H, 2.78;N, 5.52; CI, 13
19 14 2 4 2 2 2
.98;F, 7.49;S, 12.64.実測値： C, 45.35;H, 2.85;N, 5.63; CI, 13.49 ： F, 7.34:S, 12.69. [1054] 参考例 35： 5 フルォロピリジン 2—カルボ二トリル
[1055] [化 78]
、Ν
[1056] フッ化水素 ピリジン（100ml)に、氷冷下、 5 アミノー 2 シァノピリジン（24.5g, 0 .206mol)を加え 10分間攪拌した。次いで亜硝酸ナトリウム
(15.6g, 0.226mol)を加え、室温にて 10分間攪拌した後、 50°Cにて 2時間攪拌 した。反応溶液に 20 %水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジェチルエーテルで抽 出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン：酢酸ェチル =3: 1
溶出部より得た分画を減圧濃縮して、標記化合物（16. Og, 0.131mmol, 64%)を 無色針状晶として得た。
[1057] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :7.57(1Η, ddd, J = 8.6, 8.6, 3.1Hz), 7.
3
77(1H, dd, J = 8.6, 4.4Hz), 8.60(1H, d, J = 3.1Hz) .
IR(ATR)cm_1:3095, 2237, 1577, 1467, 1409, 1375, 1272, 1240, 1197 , 1120, 1010.
MSm/z:122(M+).
Eト MS :122.0293 (C H FNとして計算値： 122.0280).
6 3 2
[1058] 参考例 36： 2- (1^.3—ジォキソラン 2 ィル)—5 フルォロピ ジン
[1059] [化 79]
Figure imgf000224_0001
[1060] -75 °C、アルゴン雰囲気下、 5 フルォロピリジン— 2 カルボ-トリル（6.54g, 53 .8mmol)のジクロロメタン
(150ml)溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（1.01M へキサン溶液， 58ml , 58.9mmol)を滴下し、 3時間攪拌した。同温にて塩酸 (80ml) (濃塩酸:水 =1: 3)を加え室温まで昇温した。ジクロロメタン層を分離後、水層に炭酸水素ナトリウムを 加え、ジェチルエーテルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。先に得られたジクロロメタン層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧濃縮した。
合わせた残渣のベンゼン（150ml)溶液に p トルエンスルホン酸一水和物（1. 02 g, 5. 36mmol)およびエチレングリコール（30ml, 0. 536mol)を加え、加熱還流下 、 2時間攪拌した。冷却後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えジェチ ルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウム で乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付し、へキサン:酢酸ェチル =4 : 1の溶出部より得た分画を減圧濃縮して、標記 化合物（3. 33g, 19. 7mmol, 37%)を赤褐色油状物質として得た。
[1061] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4. 02—4. 21 (4Η, m) ,
3
5. 85 (1Η, s) , 7. 45 (1Η, ddd, J = 8. 3, 8. 3, 2. 9Hz) , 7. 57 (1H, dd, J = 8.
3, 4. 5Hz) , 8. 48 (1H, d, J = 2. 9Hz) .
MSm/z : 170 (M+ +H) .
[1062] 参者例 37 :4—「（2. 5—ジフルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル Ί— 2— (1. 3—ジォキソラ ン— 2 ィル)—5 フルォロピリジン
[1063] [化 80]
Figure imgf000225_0001
[1064] -75 °C、アルゴン雰囲気下、 2—（1, 3—ジォキソラン 2—ィル )ー5 フルォロピリジ ン（690mg, 4. 08mmol)のテトラヒドロフラン（100ml)溶液に、リチウムジイソプロ ピルアミド（
1. 8M ヘプタン溶液， 12ml, 21. 5mmol)をカ卩ぇ 2時間攪拌した。反応溶液に 2, 5—ジフルォロベンズアルデヒド
(2. lml, 19. 5mmol)を滴下し 2. 5時間攪拌した。反応液に水、飽和炭酸水素ナト リウム水溶液をカ卩えた後、ジェチルエーテルにて抽出して、飽和食塩水で洗浄した。 得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッ シュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン：酢酸ェチル（ = 3 : 1)の溶出 部より得た分画を減圧濃縮して、標記化合物
(2. 53g, 8. O3mmol, 73%)を白色粉末として得た。
[1065] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 2. 65 (1Η, d, J=4. 6Hz) ,
3
4. 05-4. 21 (4H, m) , 5. 84 (1H, s) , 6. 35 (1H, d,
J=4. 6Hz) , 6. 96-7. 05 (2H, m) , 7. 09—7. 26 (1H, m) , 7. 76 (1H, d, J =
5. 9Hz) , 8. 40 (1H, d, J= l. 5Hz) .
MSm/z : 312 (M+ +H) .
[1066] 実施例 198 :4—「（4 クロ口フ 二ルチオ）（2. 5—ジフルオロフ ニル）メチル Ί 2—（1 ^ 3—ジォキソラン一 2 ィル)—5 フルォロピリジン
[1067] [化 81]
Figure imgf000226_0001
[1068] アルゴン雰囲気下、 4 [ (2, 5—ジフルオロフェ -ル）ヒドロキシメチル ]ー2—（1, 3— ジォキソラン 2 ィル)—5—フルォロピリジン（2. 5g, 8. 03mmol)のジクロロメタン溶 液
(30ml) に、氷冷下トリエチルァミン（1. 7ml, 12. Ommol)、メタンスルホ-ル =ク ロリド（850 1, 10. 4mmol)を加えて室温で 2時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジェチルエーテルで抽出した。溶液を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶液を減圧下濃縮した。
残渣のジメチルホルムアミド（20ml)溶液に、 4 クロ口ベンゼンチオール（1. 39g , 9. 64mmol)、炭酸カリウム（1. 66g, 12. Ommol)をカ卩えて 50 °Cで 3時間攪拌し た。室温まで冷却した後、反応溶液をジェチルエーテルで希釈し、水および飽和食 塩水で順じ洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得 られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン:酢酸ェ チル（=4:1)の溶出部より得た分画を減圧濃縮して、標記化合物（2.86g, 5.85m mol, 81%)を黄色油状物質として得た。
[1069] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4.06—4. 18 (4Η, m), 5.82 (1Η, s),
3
5.94 (1H, s), 6.96-7.03 (2H, m), 7.2
0-7.28 (5H, m), 7.71 (1H, d, J = 5.9Hz), 8.38 (1H, d, J=l.2Hz) .
MSm/z:438(M++H).
[1070] 実施例 199 :4—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェニル）メチル Ί
-2- ( 1.3—ジォキソラン 2 ィル)ー5 フルォロピリジン
[1071] [化 82]
Figure imgf000227_0001
[1072] 4 [ (4 クロ口フエ-ルチオ）（2, 5—ジフルオロフェ -ル)メチル ]ー2—（1, 3 ジォキ ソラン— 2 ィル)—5 フルォロピリジン（2.80g, 6.39mmol)
のメタノール (50ml)溶液に、七モリブデン酸六アンモ-ゥム四水和物（200mg)、 30%過酸化水素水（30ml)をカ卩えて 3時間攪拌した。水を加え析出した固体をろ取 し、水で洗浄した。得られた固体を酢酸ェチルに溶解させ水と飽和食塩水で洗浄し た。有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一に付し、へキサン:酢酸ェチル（ = 3: 1)の溶出部より得た分画を減圧濃縮して 、標記化合物
(1.39g, 2.96mmol, 46%)を白色粉末として得た。
[1073] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4.08—4.28 (4Η, m), 4.08—4.28 (4Η, m
3
), 5.88(1H, s),
6. 10 (1H, s), 6.94-7.00 (1H, m), 7.03—7.10 (1H, m), 7.43 (2H, d, J =8.3Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.66-7.70(1H, m), 8.17(1H, d, J = 5.9Hz), 8.41 (1H, s) . MSm/z： 470 (M+ +H) .
[1074] 実施例 200:「4ー「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフ工ニル）メチル
15 フルォロピリ_ジン 2—ィル Ίカルバルデヒド
[1075] [化 83]
Figure imgf000228_0001
[1076] 4— [(4—クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチル ]—2— (1, 3— ジォキソラン 2 ィル)—5—フルォロピリジン（2.60g, 5.53mmol)の 1, 4 ジォキ サン (40ml)溶液に濃塩酸（20ml)を加えて室温で 5時間攪拌した。溶媒を減圧下濃 縮した後、残渣に酢酸ェチルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和 食塩水で順じ洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し た。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン:酢 酸ェチル（ = 3:1)溶出部より得た分画を減圧濃縮して、標記化合物（1.86g, 4.37 mmol, 79%)を白色粉末として得た。
[1077] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :6.13 (1Η, s), 6.93—6.99 (1H, m), 7.05
3
-7.10(1H, m), 7.45 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.65 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.7 0-7.75(1H, m), 8.59(1H, s), 8.60(1H, s), 10.06 (1H, s) .
MSm/z： 426 (M+ +H) .
[1078] 実施例 201: 4—「（4 クロ口フ ニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフ ニル）メチル Ί
5—フノレ; t口ピコリン酸 [1079] [化 84]
Figure imgf000229_0001
[1080] [4— [(4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチル ]ー5 フル ォロピリジン 2 ィル]カルバルデヒド（700mg, 1.64mmol)のギ酸（10ml)溶液に 、 30%過酸ィ匕水素水（562 1, 4.93mmol)をカロえ、室温にて 2.5時間携枠した。 反応溶液に水を加え析出した固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を酢酸ェ チルに溶解させ飽和塩化アンモ-ゥム水溶液、水および飽和食塩水で順じ洗浄した 。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をエタ ノールから再結晶し、標記化合物
(656mg, 1.48mmol, 91%)を白色粉末として得た。
[1081] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :6.14 (1Η, s), 6.93—7.00 (1H, m), 7.05
3
-7.11(1H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.75 -7.79(1H, m), 8.47(1H, s), 8.85(1H, d, J = 5.6Hz).
IR(ATR)cm_1:3288, 2942, 1751, 1722, 1693, 1608, 1575, 1492, 1398 , 1326, 1290,
1241, 1182, 1147, 1089, 1043, 1014)
mp:208-209°C.
MSm/z： 442 (M+ +H) .
元素分析： C H C1F NO S-0.75H O:理論値： C, 50.12;H, 2.77; CI, 7.7
19 11 3 4 2
9;F, 12.52;N, 3.08;S, 7.04.実測値： C, 50.49;H, 2.97; CI, 7.53;F, 12.02;N, 3.11, S, 6.89.
[1082] 実施例 202:「4—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェニル）メチル Ί 5 フルォロピリジン 2—ィル Ί力ルバミン酸 t ブチル [1083] [化 85]
Figure imgf000230_0001
[1084] アルゴン雰囲気下、 4—[—クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メ チル ]ー5 フルォロピコリン酸（240mg, 0. 543mmol)の tーブタノール（2ml)とトル ェン（5ml)
の混合溶液に、ジフヱ-ルリン酸アジド（162 1, 0. 762mmol) , トリェチルアミン（ 151 1, 1. 09mmol)を加え加熱還流下 15時間攪拌した。冷却後、反応液に酢酸 ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順じ洗浄した。 得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッ シュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン:酢酸ェチル（=4 : 1)溶出部 より得た分画を減圧濃縮して、標記化合物（18 lmg, 0. 353mmol, 65%)を白色 粉末として得た。
[1085] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 57 (9Η, s) , 6. 07 (1Η, s) , 6. 93—6. 99 (
3
1Η, m) , 7. 02-7. 08 (1H, m) , 7. 43 (2H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 49 (1H, brs) , 7. 70 (2H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 71—7. 75 (1H, m) , 8. 04 (1H, s) , 8. 65 (1H, d, J=4. 9Hz) .
MSm/z： 442 (M+— tBu+ 2H) .
[1086] 実施例 203 :「4—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2. 5—ジフルオロフ工ニル）メチル
1 5 フルォロピリ_ジン 2—イル Ίァミン [1087] [化 86]
Figure imgf000231_0001
[1088] [4— [(4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチル ]ー5 フル ォロピリジン 2 ィル]力ルバミン酸 t ブチル （170mg, 0.331mmol)のエタノール (5ml)溶液に濃塩酸（5ml)を加え、室温にて 2時間攪拌した。反応溶液を減圧下 濃縮し、得られ残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した 。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣 をへキサン:酢酸ェチルカも再結晶し標記化合物（110mg, 0.266mmol, 81%)を 淡紫色粉末として得た。
[1089] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4.51 (2Η, s), 5.99 (1Η, s), 6.92—6.97 (
3
1H, m), 7.02-7.08 (1H, m), 7.16 (1H, d, J=4.6Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.61-7.65 (1H, m), 7.63 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.86 (1H, s) . IR (ATR)cm_1:3645, 3174, 1631, 583, 1565, 1496, 1427, 1396, 1330, 12 78,
1236, 1178, 1151, 108
5, 1014.
mp:181-183°C.
MSm/z:413(M++H).
元素分析： C H C1F N O S:理論値： C, 52.37;H, 2.93; CI, 8.59;F, 13.
18 12 3 2 2
81;N, 6.79;S, 7.77.実測値： C, 52.09;H, 2.88; CI, 8.57;F, 13.54;N , 6.90;S, 7.81.
[1090] 実施例 204： N—「4ー「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェニル）メ チル Ί— 5 フルォロピリジン 2—ィル Ίメタンスルホンアミド [1091] [化 87]
Figure imgf000232_0001
[1092] [4— [ (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチル ]ー5 フル ォロピリジン— 2—ィル]ァミン（54mg, 0. 131mmol)およびピリジン（16 /z l, 0. 197 mmol)の塩化メチレン（5ml)溶液に氷冷にてメタンスルホ-ル =クロリド（12 1, 0. 157mmol)をカ卩えた。反応液を室温にて 7時間攪拌後、ピリジン（16 1, 0. 197m mol)およびメタンスルホ-ル =クロリド（12 1, 0. 157mmol)をカ卩えた。反応液を室 温にて 17時間攪拌後、ピリジン（16 1, 0. 197mmol)およびメタンスルホ-ル =ク ロリド（12 1, 0. 157mmol)をカ卩えた。反応液を室温にて 2時間攪拌後、ピリジン（1 6 ^ 1, 0. 197mmol)およびメタンスノレホニノレ =クロリド（12 1, 0. 157mmol)をカロ えた。反応液を室温にて 21時間攪拌後、ピリジン（16 1, 0. 197mmol)およびメタ ンスルホニル =クロリド（12 1, 0. 157mmol)をカ卩えた。反応液を室温にて 2時間攪 拌後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。 得られた濃縮残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン： 酢酸ェチル（ = 2 : 1)の溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（54mg, 0. 1 lOmmol, 84%)を白色固体として得た。得られた白色固体をへキサン エーテルに て洗浄後、ろ取し、標記化合物を白色粉末として得た。
[1093] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 3. 30 (3Η, s) , 6. 06 (1Η, s) , 6. 90—6. 99 (
3
1H, m) , 7. 02-7. 10 (1H, m) , 7. 46 (2H, d, 8. 8Hz) , 7. 58—7. 69 (3H, m
) , 7. 83-7. 91 (2H, m) , 8. 21 (1H, s) .
mp : 217-219°C.
MSm/z :490 (M+) . EI— MS :490.0008 (C H O N C1F Sとして計算値： 490.0036) .
19 14 4 2 3 2
元素分析： C H N O C1F S ：理論値： C, 46.49;H, 2.87;N, 5.71; CI, 7.2
19 14 2 4 3 2
2;F, 11.61;S, 13.06.実測値： C, 46.90;H, 2.95;N, 5.78; CI, 7.33;F , 11.56;S, 13.04.
[1094] 参考例 38： (4 ブロモ—5 メチルピリジン 2 ィル)メタノール.
[1095] [化 88]
Figure imgf000233_0001
[1096] アルゴン雰囲気下、 4 ブロモ—2, 5—ジメチルビリジン =1一才キシド （9.8g, 48.
5mmol)のジクロロメタン溶液（100ml)に、氷冷下無水トリフルォロ酢酸
(20.6ml, 0. 146mol)を加えて 20分間攪拌し、室温にて 7.5時間攪拌した。反応 溶液を減圧下濃縮した。残渣のジクロロメタン溶液 (50ml) に、飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液
(100ml)を加えて 14時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、へキサン：酢酸ェチル ( = 1:1)溶出部より得た分画を減圧濃縮し て、標記化合物
(8. 17g, 40.4mmol, 83%)を黄色粉末として得た。
[1097] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.38 (3Η, s), 3.42 (1Η, s), 4.71 (2H, s)
3
, 7.48 (1H, s), 8.35(1H, s) .
MSm/z:202(M++H).
[1098] 参者例 39 :4—ブロモー 2—「（tーブチルジメチルシリルォキシ）メチル Ί 5 メチルピリジ ン [1099] [化 89]
Figure imgf000234_0001
[1100] 窒素雰囲気下、（4ーブロモー 5 メチルピリジン 2 ィル)メタノール（7. 96g, 39.
4mmol)のジクロロメタン溶液（100ml)に、氷冷下イミダゾール
(2. 95g, 43. 3mmol)、 4—ジメチルァミノピリジン（481mg, 3. 94mmol)、t—ブチ ルクロロジメチルシラン（6. 53g, 43. 3mmol)をカ卩えて室温にて 1時間攪拌した。反 応溶液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶液を減 圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン： 酢酸ェチル =4 : 1溶出部より得た分画を減圧濃縮して、標記化合物（12. 4g, 39. 4 mmol, quant. )を淡黄色油状物質として得た。
[1101] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 0. 12 (6Η, s) , 0. 96 (9Η, s) , 2. 36 (3Η, s)
3
, 4. 78 (2H, s) , 7. 67 (1H, s) , 8. 29 (1H, s) .
MSm/z : 316 (M+ +H) .
[1102] 参者例 40： 2 「（tーブチルジメチルシリルォキシ）メチル Ί一 4一「（2. 5—ジフルオロフ ェニル）ヒドロキシメチル Ί—5—メチルピリジン
[1103] [化 90]
Figure imgf000234_0002
[1104] 78°C、アルゴン雰囲気下、 4ーブロモー 2— [ (tーブチルジメチルシリルォキシ)メチ ル] 5 メチルピリジン（200mg, 0. 632mmol)のジェチルエーテル（3ml)溶液に、 n—ブチルリチウム (1. 58M へキサン溶液， 400 μ 1, 0. 632mmol)を加え 1時間 攪拌した。反応溶液に 2, 5—ジフルォロベンズアルデヒド（69 μ 1, 0. 632mmol)を 滴下し 1時間攪拌した。反応液に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジ ェチルエーテルにて抽出して、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、へキサン:酢酸ェチル = 2 : 1溶出部より得た分画を減圧濃縮して、 標記化合物（178mg, 0. 469mmol, 74%)を白色粉末として得た。
[1105] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 0. 06 (3Η, s) , 0. 09 (3Η, s) , 0. 91 (9H, s)
3
, 2. 26 (3H, s) , 2. 52 (1H, brs) , 4. 79 (2H, s) , 6. 24 (1H, s) , 6. 95—7. 10
(3H, m) , 7. 58 (1H, s) , 8. 27 (1H, s) .
MSm/z : 380 (M+ +H) .
[1106] 実施例 205： 2—「（tーブチルジメチルシリルォキシ）メチル Ί 4—「（4 クロ口フエニル チォ）（2. 5—ジフルオロフ ニル）メチル Ί 5 メチルピリジン
[1107] [化 91]
Figure imgf000235_0001
[1108] アルゴン雰囲気下、 2— [ (tーブチルジメチルシリルォキシ）メチル] 4 [ (2, 5—ジフ ルォロフエ-ル）ヒドロキシメチル]—5 メチルピリジン（8. 0g, 21. lmmol)のジクロ ロメタン溶液
(100ml)に、氷冷下トリエチルァミン（4. 41ml, 31. 7mmol)、メタンスルホ-ル = クロリド（2. 2ml, 27. 4mmol)を加えて室温で 50分間攪拌した。反応溶液に飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジェチルエーテルで抽出した。溶液を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶液を減圧下濃縮した。
残渣のジメチルホルムアミド（100ml)溶液に、 4 クロ口ベンゼンチオール（3. 66g , 25. 3mmol)、炭酸カリウム（4. 38g, 31. 7mmol)を加えて 50。Cで 1. 5時間攪 拌した。室温まで冷却した後、反応溶液をジェチルエーテルで希釈し、水および飽 和食塩水で順じ洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮 した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン:酢酸ェチ ル = 5 : 1溶出部より得た分画を減圧濃縮して、標記化合物 (9.3g, 18.4mmol, 87%)を淡黄色油状物質として得た。
[1109] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :0.04 (3Η, s), 0.08 (3Η, s)、 0.91 (9H, s)
3
, 2.33 (3H, s), 4.77 (2H, d, J=4.2Hz), 5.83 (IH, s), 6.92—7.00 (2H, m), 7.20 (4H, s), 7.33—7.38 (IH, m), 7.56 (IH, s), 8.29 (IH, s) .
MSm/z:506(M++H).
[1110] 実施例 206 :「4一「（4ークロロフヱ二ルチオ）（2.5—ジフルオロフヱニル）メチル Ί 5— メチルピリジン 2—ィル Ίメタノール
[1111] [化 92]
Figure imgf000236_0001
[1112] 2— [ (tーブチルジメチルシリルォキシ)メチル] 4 [ (4 クロ口フエ-ルチオ）（2, 5— ジフルオロフェ -ル)メチル ]—5 メチルピリジン（200mg, 0.395mmol)のテトラヒド 口フラン溶液（3ml)
に、フッ化テトラブチルアンモ -ゥム（1.0Mテトラヒドロフラン溶液， 593 1, 0.593 mmol)を加えて 20分間攪拌した。反応溶液に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し た。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン:酢 酸ェチル =3:1溶出部より得た分画を減圧濃縮して、標記化合物（150mg, 0.384 mmol, 97%)を無色油状物質として得た。
[1113] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.31 (3Η, s), 3.54 (IH, brs), 4.72 (2H,
3
s), 5.81 (IH, s), 6.94-7.03 (2H, m), 7.20 (4H, s), 7.22—7.28 (IH, m ), 7.33(1H, s), 8.35(1H, s) .
MSm/z:392(M++H).
[1114] 実施例 207:「4—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフ工ニル)メチル Ί 5 メチルピリジン 2—ィル Ίメタノール
[1115] [化 93]
Figure imgf000237_0001
[1116] [4— [(4 クロ口フエ-ルチオ）（2, 5—ジフルオロフェ -ル)メチル ]ー5 メチルピリジ ンー2 ィル]メタノール（6.5g, 16.6mmol)のメタノール（150ml)溶液に、七モリブ デン酸六アンモニゥム四水和物
(500mg)、 30%過酸ィ匕水素水（150ml)を加えて 23時間攪拌した。水を加え析出 した固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を酢酸ェチルに溶解させ水と飽和食 塩水で洗浄した。有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、へキサン:酢酸ェチル = 1： 1溶出部より得た分画を減圧濃縮して、 標記化合物
(4. Og, 9.44mmol, 57%)を白色粉末として得た。
[1117] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.13 (3Η, s), 3.53 (1Η, brs), 4.80 (1H,
3
d, J=14.4Hz), 4.85 (1H, d, J=14.4Hz), 5.88 (1H, s), 6.90—6.96(1 H, m), 7.01-7.07(1H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.60 (2H, d, J = 8 .8Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.63—7.67(1H, m), 7.93 (1H, s), 8. 36 (1H, s).
IR(ATR)cm—丄 !^, 1604, 1573, 1492, 1427, 1394, 1349, 1322, 1280 , 1234, 1151, 1085, 039, 1010.
mp: 196-198 °C.
MSm/z： 424 (M+ +H) .
元素分析： C H C1F NO S:理論値： C, 56.67;H, 3.80; CI, 8.36;F, 8.96
20 16 2 3
； N, 3.30;S, 7.56.実測値： C, 56.41;H, 3.83; CI, 8.28 ;F, 8.89;N, 3. 31;S, 7.67.
[1118] 実施例 208:「4ー「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフ工ニル）メチル
Ί 5 メチルピリジン 2—ィル Ίカルバルデヒド
[1119] [化 94]
Figure imgf000238_0001
[1120] 窒素雰囲気下、 [4 [(4ークロロフヱ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフヱ-ル)メ チル]—5 メチルピリジン— 2 ィル]メタノール（200mg, 0.472mmol)のジクロ口メタ ン
(5ml)溶液に、ジメチルスルホキシド（164 1, 2.36mmol)、トリェチルァミン（329 μ\, 2.36mmol)、三酸化硫黄ピリジン錯塩（255mg, 1.42mmol)をカ卩えて室温 で 16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、へキサン:酢酸ェチル =3: 1溶出部より得た分画を減圧 濃縮して、標記化合物（160mg, 0.379mmol, 80%)を白色粉末として得た。
[1121] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.29 (3Η, s), 5.94 (1Η, s), 6.92—6.97(
3
1H, m), 7.02-7.08 (1H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.70-7.75(1H, m), 8.57(1H, s), 8.59(1H, s), 10.08 (1H, s ).
MSm/z： 422 (M+ +H) .
[1122] 実施例 209: 4—「（4 クロ口フ ニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフ ニル）メチル Ί
5—メチルピコリン酸 [1123] [化 95]
Figure imgf000239_0001
[1124] [4 [ (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチル ]ー5 メチル ピリジン 2 ィル]カルバルデヒド（150mg, 0.356mmol)のギ酸
(3ml)溶液に、 30%過酸ィ匕水素水（121 1, 1.07mmol)をカ卩え、室温にて 2時間 攪拌した。反応溶液に水を加え析出した固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体 を酢酸ェチルに溶解させ水および飽和食塩水で順じ洗净した。得られた有機層を硫 酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール力ゝら再結晶し、 標記化合物
(140mg, 0.320mmol, 90%)を白色粉末として得た。
[1125] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.33 (3Η, s), 5.96 (1Η, s), 6.92—6.98 (
3
1H, m), 7.02-7.08 (1H, s), 7.44 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.64 (2H, d, J = 8
.6), 7.74-7.78 (1H, m), 8.45 (1H, s), 8.81 (1H, s) .
IR(ATR)cm"1:1922, 1683, 1598, 1488, 1450, 1428, 1396, 1375, 1326
, 1290, 1236, 1174, 47, 1085, 1047, 1014.
mp:105-107°C.
MSm/z:438(M++H).
元素分析： C H C1F NO S-0.75H O:理論値： C, 53.22;H, 3.46; CI, 7.8
20 14 2 4 2
5;F, 8.42;N, 3. 10;S, 7. 10.実測値： C, 53.44 ;H, 3.90; CI, 7.47;F, 8 .06;N, 3.07;S, 6.95.
[1126] 実施例 210:「4—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェニル）メチル
15 - ルピ ジン 2—ィル Ί力ルバミン酸 t ブチル [1127] [化 96]
Figure imgf000240_0001
[1128] アルゴン雰囲気下、 4 [ (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ-ル )メチル ]—5—メチルピコリン酸 （2.8mg, 6.40mmol)の tーブタノール
(20ml)とトルエン（40ml)の混合溶液に、ジフエ-ルリン酸アジド（2.9ml, 13.6m mol)、トリエチルァミン（2.7ml, 19.4mmol)をカ卩ぇ加熱還流下 16時間攪拌した。 冷却後、反応液に酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食 塩水で順じ洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。 得られた残渣をへキサン、酢酸ェチルで順じ洗浄し、標記化合物（2.60g, 5.11m mol, 80%)を白色粉末として得た。
[1129] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.58 (9Η, s), 2.07 (3Η, s), 5.88 (1H, s)
3
, 6.92-6.98 (1H, m), 7.00—7.06 (1H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.8Hz), 7. 42 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.57(1H, brs), 7.67—7.72(1H, m), 7.71 (2H, d , J = 8.8Hz), 8.02(1H, s), 8.67(1H, s) .
MSm/z:509(M++H).
[1130] 実施例 211:「4—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェニル）メチル 丄ー 5— チルピ 2ジン 2—ィル Ίァミン
[1131] [化 97]
Figure imgf000241_0001
[1132] [4— [(4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチル ]ー5 メチル ピリジン 2 ィル]力ルバミン酸 t ブチル（200mg, 0.393mmol)のエタノール（5m 1)溶液に濃塩酸 (6ml)を加え、室温にて 2.5時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮 し、得られ残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有 機層を水、飽和食塩水で順じ洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残 渣をへキサン：酢酸ェチルカ 再結晶し標記化合物（125mg, 0.306mmol, 78% )を白色粉末として得た。
[1133] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.89 (3Η, s), 5.95—5.96 (3Η, m), 7.12
3
(1H, s), 7.22-7.34 (2H, m), 7.51—7.55 (1H, m), 7.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (1H, s), 7.78 (2H, d, J = 8.8Hz) .
IR(ATR)cm_1:3424, 1637, 1554, 1492, 1457, 1411, 1309, 1276, 1230 , 1151, 1089, 1039, 1008.
mp: 188-189 °C.
元素分析： C H C1F N O S:理論値： C, 55.82;H, 3.70; CI, 8.67;F, 9.2
19 15 2 2 2
9;N, 6.85;S, 7.84.実測値： C, 55.58;H, 3.95; CI, 8.61;F, 9.13;N, 6 .91;S, 7.89.
[1134] 実施例 212： N—「4ー「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェニル）メ チル Ί—5 メチルピリジン 2—ィル Ίメタンスルホンアミド [1135] [化 98]
Figure imgf000242_0001
[1136] [4 [ (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチル ]ー5 メチル ピリジン— 2—ィル]ァミン（133mg, 0.325mmol)およびピリジン（39/zl, 0.488m mol)の塩化メチレン（5ml)溶液に氷冷にてメタンスルホ-ル =クロリド（28 /zl, 0.3 58mmol)を加えた。反応液を室温にて 2.5時間攪拌後、ピリジン（26 1, 0.325m mol)およびメタンスルホ-ル =クロリド（25 1, 0.325mmol)をカ卩えた。反応液を室 温にて 16時間攪拌後、ピリジン（26 1, 0.325mmol)およびメタンスルホ-ル =ク ロリド（25 1, 0.325mmol)をカ卩えた。反応液を室温にて 1.5時間攪拌し、減圧濃 縮した。得られた濃縮残渣に酢酸ェチルを加え、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無 水硫酸ナトリウムにて乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をフラ ッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン：酢酸ェチル =3 :2の溶出 液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（108mg, 0.222mmol, 68%)を白色 固体として得た。得られた白色固体をへキサン エーテルにて洗浄後、ろ取し、標記 化合物（67mg)を白色粉末として得た。
[1137] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.13 (3Η, s), 3.29 (3Η, s), 5.85 (1H, s)
3
, 6.89-6.99(1H, m), 7.01—7.10(1H, m), 7.45 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.
59-7.69 (3H, m), 7.90(1H, s), 8.12(1H, s) .
mp:214-217°C.
MSm/z:486(M+).
元素分析： C H N O C1F S ：理論値： C, 49.33;H, 3.52;N, 5.75; CI, 7.2
20 17 2 4 2 2
8;F, 7.80;S, 13.17.実測値： C, 49.18;H, 3.45;N, 5.82; CI, 7.18;F, 7.98;S, 13. 14. [1138] 実施例 213 : 2. 5—ジクロロー 4—「（2. 5—ジフルオロフェ-ル ) (4—フルオロフェ-ル チォ)メチル Ίピリジン
[1139] [化 99]
Figure imgf000243_0001
[1140] 参考例 24で得られた 2, 5—ジクロロー 4 [ (2, 5—ジフルオロフェ -ル)ーヒドロキシメ チル]ピリジン（1. 22g, 4. 8mmol)を塩ィ匕チォ-ル（5. Oml)に溶解した後に、触媒 量のジメチルホルムアミドを加え 4時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に 1,4 ジォキサンを加えてさらに濃縮した。
この残渣をジメチルホルムアミド（10ml)に溶解し、 4 フルォロベンゼンチオール（ 730mg, 5. 7mmol)と炭酸カリウム（2. 07g, 15mmol)を窒素雰囲気下加えて室 温で 24時間攪拌した。反応液にジェチルエーテル（120ml)を加え、これを水と飽和 食塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をエタ ノール中で結晶化させて、標記化合物（950mg, 49%)を無色針状晶として得た。
[1141] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 5. 92 (1Η, s) , 6. 94—7. 04 (4H, m) , 7. 19
3
(1H, m) , 7. 33-7. 4 (2H, m) , 7. 57 (1H, s) , 8. 33 (1H, s) .
IR (ATR) cm—丄：！^丄， 1489, 1329, 1222, 1157, 1109, 835.
mp : 95-97°C.
MSm/z： 400 (M+ +H) .
[1142] 実施例 214 :「5 クロロー 4ー「（2. 5—ジフルオロフェニル ) (4 フルオロフェニルスル ホニル）メチル，ピリジン 2 ィル， (3, 4ージメトキシベンジル）ァミン [1143] [化 100]
Figure imgf000244_0001
[1144] 2, 5—ジクロロー 4— [(2, 5—ジフルオロフェ-ル） （4 フルオロフェ-ルチオ）メチ ノレ]ピリジン（740mg, 1.85mmol)と 3, 4—ジメトキシペンジノレアミン（836 1, 5.5 5mmol)の 1, 4 ジォキサン（3. Oml)溶液をアルゴン雰囲気下、封管中 120°Cで 3 日間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸ェチル (80ml)を加えた。溶液を、飽和食塩水 で洗浄して乾燥後、減圧下濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 3： 1)により精製して、アミン体（235mg)を油状物質として 得た。
これをメタノール（9. Oml)〖こ溶解し、七モリブデン酸六アンモ-ゥム四水和物（30 mg)と 30%過酸ィ匕水素水（3. Oml)を加えて、室温で 20時間攪拌した。酢酸ェチル (80ml)で希釈した後に、溶液を水と飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶液を減圧 下濃縮して得られた残渣に、エタノールを加え、結晶化させることにより標記化合物（ 159mg, 15%)を白色固体として得た。
[1145] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.89 (6Η, s), 4.50 (2Η, m), 6. 10 (1H, s
3
), 6.85-7.05 (5H, m), 7.11 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.25—7.35 (1H, m), 7 .29(1H, s), 7.61 (2H, dd, J = 5.2, 8.4), 7.99(1H, s) .
IR(ATR)cm_1:3249, 1589, 1490, 1236, 1147, 817.
mp: 158-159 °C.
MSm/z:563(M++H).
[1146] 実施例 215:「5 クロロー 4—「（2.5—ジフルオロフェニル ) (4 フルオロフェニルスル ホ -ル)メチル 1ピリジン 2—ィル Ίアミ [1147] [化 101]
Figure imgf000245_0001
[1148] [5 クロロー 4 [(2, 5—ジフルオロフェ-ル） (4 フルオロフェ-ルスルホ -ル）メ チル]ピリジン— 2 ィル] (3, 4—ジメトキシベンジル）ァミン（157mg, 0.28mmol)を トリフルォロ酢酸（5. Oml)に溶解して、 65°Cで 17時間攪拌した。冷却後、溶液を減 圧下濃縮した。得られた残渣に飽和重層水を加えて、酢酸ェチルにて抽出した。溶 液を飽和食塩水で洗浄した後に、乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =3: 1)で精製して標記化合物 (114 mg, 99%)を白色固体として得た。
[1149] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4.76 (2Η, br), 6.12 (1Η, s), 6.91 (1H,
3
m), 7.06 (1H, m), 7.14 (2H, t, J = 8.4), 7.37(1H, s), 7.53(1H, m), 7 .69 (2H, dd, J=4.8, 8.4Hz), 7.98 (1H, s) .
IR(ATR)cm_1:3456, 3167, 1639, 1591, 1491, 1417, 1327, 1238, 1140 , 1084.
mp:157-159°C.
MSm/z:413(M++H).
元素分析： C H C1F N O S:理論値： C, 52.37;H, 2.93; CI, 8.59;F, 13.
18 12 3 2 2
81;N, 6.79;S, 7.77.実測値： C, 52.45;H, 2.96; CI, 8.62;F, 13.69;N , 6.82;S, 7.83.
[1150] 実施例 216 :N—「5 クロロー 4一「（2.5—ジフルオロフェニル )一 (4一フルオロフェニル スルホニル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ί 2^ンスルホンア^ H [1151] [化 102]
Figure imgf000246_0001
[1152] [5 クロロー 4— [(2, 5—ジフルオロフェ-ル） (4 フルオロフェ-ルスルホ -ル）メ チル]ピリジン— 2 ィル]ァミン（114mg, 0.276mmol)の塩化メチレン溶液（10.0 ml)にピリジン（440 1, 5.5mmol)をカロえ、これにメタンスノレホニノレ =クロリド（77 1を 1日 1回 3日間、計 230 μ 1, 3. Ommol)をカ卩えて総計 4日間攪拌した。反応溶液を 減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 2:1)で精製して、これをエーテル中で結晶化させて、標記化合物（51mg, 38%) を白色固体として得た。
[1153] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.35 (3Η, s), 6.19 (1Η, s), 6.92(1H, m
3
), 7.08 (1H, m), 7.15 (2H, t, J = 8.8Hz), 7.50 (1H, m), 7.73 (2H, m),
8.00(1H, s), 8.32(1H, s),
MSm/z:491(M++H).
IR(ATR)cm— ^ΙδθΟ, 1490, 1330, 1149, 968, 852. mp: 178— 179。C. 元素分析： C H C1F N O S ：理論値： C, 46.49;H, 2.87;N, 5.71;S, 13.
19 14 3 2 4 2
06; CI, 7.22;F, 11.61.実測値： C, 46.55;H, 2.96;N, 5.73;S, 13.02; CI, 7. 13;F, 11.39.
[1154] 実施例 217: N—「5 クロロー 4—「（2.5—ジフルオロフェニル）（4 フルオロフェニルス ルホニル)メチル Ίピリジン 2—ィル Ίメタンスルホンアミドの光学分割（光学異性体 A:
¾ ί本 [1155] [化 103]
Figure imgf000247_0001
[1156] キラムカラムを用いた超臨界クロマトグラフィー（Gilson社製）により、実施例 216で 得られた N— [5—クロロー 4— [(2, 5—ジフルオロフェ -ル）（4 フルオロフェ-ルスルホ -ル)メチル]ピリジン 2—ィル]メタンスルホンアミドを下記条件にて光学分割した。 カラム： CHIRALPAK AD, 2. Ocm X25cm,ダイセル化学工業 (株）製 移動相： 2 プロパノール：二酸化炭素 = 1： 99→50： 50 (3分以降、 50： 50) 流量： 6. OmlZ分
圧力： 14MPa
温度： 35°C
検出： UV(254nm)
光学異性体の保持時間と機器データを下記に示す。
光学異性体 A: 16.3分
[1157] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :3.35 (3Η, s), 6.18 (IH, s), 6.89—6.97(
3
IH, m), 7.02-7. 10 (IH, m), 7.12—7.20 (2H, m), 7.47—7.54 (IH, m) , 7.69-7.76 (2H, m), 7.83 (IH, brs), 7.98 (IH, s), 8.32(1H, s) .
光学異性体 B: 18.4分
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :3.36 (3H, s), 6.18 (IH, s), 6.89—6.96 (
3
IH, m), 7.02-7. 10 (IH, m), 7.12—7.20 (2H, m), 7.46—7.54 (IH, m) , 7.69-7.76 (2H, m), 7.99 (IH, s), 8.32(1H, s) .
[a] 25: + 102.6° (c = 0.5, CHC1 ).
D 3
[1158] 実施例 218: N—「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエニルスルフィニル）（2.5—ジフルォロ フエニル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ίメタンスルホンアミドのナトリウム塩 [1159] [化 104]
Figure imgf000248_0001
[1160] 実施例 197で得られた N— [5 クロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジ フルオロフェ -ル)メチル]ピリジン 2 ィル]メタンスルホンアミド（15. lg, 29.8mm ol)のエタノール（100ml)溶液に IN水酸化ナトリウム水溶液（32.8ml)を加えた後 、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に 2—プロパノールを加えて温めながら溶解させ、 室温に放置後、析出した固体をろ取し、標記化合物（9. 10g, 16.6mmol, 56%) を得た。
[1161] 'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ :2.79 (3H, s), 6.10 (IH, s), 7. 14 (IH
6
, s), 7.23-7.40 (2H, m), 7.48—7.57(1H, m), 7.68 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.75 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.89 (IH, s) .
IR(ATR)cm— ^ΙδδΒ, 1494, 1463, 1384, 1326, 1230, 1151, 1108, 1089 , 1012, 813, 755.
元素分析： C H N O CI F S Na-1. OH O:理論値： C, 41.69;H, 2.76;N,
19 13 2 4 2 2 2 2
5. 12;C1, 12.95;F, 6.94 ;S, 11.72.実測値： C, 41.77;H, 2.66;N, 5.1 8; CI, 13.02;F, 7.03;S, 11.78.
[1162] 実施例 219 :「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエ二ルチオ）（2.5—ジフルオロフェニル）メ チル Ίピリジン 2—ィル Ίァミン
[1163] [化 105]
Figure imgf000248_0002
実施例 185で得た 5—クロロー 4— [(4—クロ口フエ-ルチオ）（2, 5—ジフルオロフェ- ル)メチル ]—2— (3, 4—ジメトキシベンジルァミノ）ピリジン（1.89g, 3.45mmol)のト リフルォロ酢酸 (5ml)溶液を 65°Cにて 2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナ トリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し、へキサン：酢酸ェチル ( = 2 : 1)の溶出液より得た分画 を減圧濃縮し、白色固体を得た。得られた白色固体をへキサン エーテルにて洗浄 後、ろ取し、標記化合物（1. 06g, 2. 67mmol, 77%)を白色粉末として得た。
[1165] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4. 50 (2Η, s) , 5. 96 (1Η, s) , 6. 76 (1H, s)
, 6. 90-7. 10 (2H, m) , 7. 12—7. 35 (5H, m) , 8. 02 (1H, s) .
IR (ATR) cm"1 : 3129, 1635, 1602, 1540, 1490, 1469, 1415, 1093, 1012 , 819, 728.
MS m/z : 397 (M+ +H) .
[1166] 実施例 220 : N—「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエ二ルチオ）（2. 5—ジフルオロフェニル
)メチル Ίピリジン 2—ィル Ί N— (メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（化合物 A)、 および N—「5 クロロー 4ー「（4 クロ口フエ二ルチオ）（2. 5—ジフルオロフェニル）メチ ル Ίピリジン 2—ィル Ίメタンスルホンアミド（化合物 B)
[1167] [化 106]
Figure imgf000249_0001
化合物 化合物
[1168] [5 クロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルチオ）（2, 5—ジフルオロフェ -ル)メチル]ピリジ ン— 2 ィル]ァミン（575mg, 1. 45mmol)のピリジン（5ml)溶液にメタンスルホ-ル =クロリド（0. 123ml, 1. 59mmol)を 0°Cにて加え、室温にて 16時間攪拌した。反 応液に 0°Cにてメタンスルホ-ル =クロリド（0. 123ml, 1. 59mmol)をカ卩え、室温に て 22時間攪拌した。反応液にピリジン（3ml)をカ卩え、 0°Cにてメタンスルホ二ル=クロ リド (0. 123ml, 1. 59mmol)を加えた。反応液を室温にて 25時間攪拌した後、減 圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸ェチルにて希釈し、水、飽和食塩水の順に洗 浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮 残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン：酢酸ェチル ( =
4:1)溶出部より得た分画を減圧濃縮して、標記化合物 A (低極性化合物） (334mg , 0.603mmol, 42%)をアモルファス状物質として、標記化合物 B (高極性ィ匕合物） (269mg, 0.566mmol, 39%)を白色固体として得た。
[1169] 化合物 A
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.56 (6H, s), 5.97(1H, s), 6.95—7.09 (
3
3H, m), 7.20-7.31 (4H, m), 7.76 (1H, s), 8.45 (1H, s) .
IR(ATR)cm— ^ΙδδΒ, 1492, 1367, 1321, 1159, 1093, 1006, 962, 931, 8 21, 759.
MS m/z:552(M+).
化合物 B
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.15 (3H, s), 6.02 (1H, s), 6.94—7.13 (
3
3H, m), 7.20-7.35 (4H, m), 7.59 (1H, s), 8.07(1H, brs), 8.30 (1H, s ).
mp:149-151°C
IR(ATR)cm— ^ΙδθΟ, 1556, 1488, 1475, 1380, 1348, 1149, 993, 962, 8 31, 784.
MS m/z:475(M++H).
FAB-MS :474.9925(Calcd for C H O N CI F S :474.9920).
19 15 2 2 2 2 2
元素分析： C H N O CI F S ：理論値： C, 48.01 ;H, 2.97;N, 5.89; CI, 14
19 14 2 2 2 2 2
.92;F, 7.99;S, 13.49.実測値： C, 48.27;H, 2.95;N, 5.91;C1, 14.79 ； F, 7.96;S, 13.61.
[1170] 実施例 221 :N—「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエニルスルフィニル）（2.5—ジフルォロ フエニル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ίメタンスルホンアミド [1171] [化 107]
Figure imgf000251_0001
[1172] N— [5 クロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルチオ）（2, 5—ジフルオロフェ -ル)メチル]ピリ ジン 2 ィル]メタンスルホンアミド（331mg, 0.696mmol)の塩化メチレン（10ml) 溶液に 3 クロ口過安息香酸（120mg, 0.696mmol)を 0°Cにて加えた。反応液を 0 °Cにて 50分間攪拌した後、同温にて 3 クロ口過安息香酸（60mg, 0.348mmol)を 加えた。反応液を 0°Cにて 10分間攪拌した後、飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液を加え 、塩化メチレンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、ろ過し、ろ液 を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに 付し、へキサン:酢酸ェチル（ = 2:1)の溶出液より得た分画を減圧濃縮した。得られ た濃縮残渣にエーテルを加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（281mg, 0.57 2mmol, 82%)を白色粉末として得た。
[1173] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.36 (3Η, s), 5.48(0.5Η, s), 5.66(0.5
3
H, s), 6.79-6.88(0.5H, m), 6.95—7.09(1.5H, m), 7. 18—7.44 (5H, m), 7.64(0.5H, s), 7.83(0.5H, s), 8.23(0.5H, s), 8.36(0.5H, s), 8.70(1H, brs).
IR(ATR)cm"1:3124, 3081, 1594, 1492, 1463, 1334, 1143, 964, 871, 8 21, 742.
MS m/z:491(M++H).
FAB-MS :490.9853(Calcd for C H O N CI F S :490.9869).
19 15 3 2 2 2 2
元素分析： C H N O CI F S：理論値： C, 46.44 ;H, 2.87;N, 5.70; CI, 14
19 14 2 3 2 2 2
.43;F, 7.73;S, 13.05.実測値： C, 46.64;H, 3.02;N, 5.64; CI, 14.31 ； F, 7.74 ;S, 13.02.
[1174] 実施例 222 :「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェ- ル）メチノレ Ίピリジン 2—ィル Ίヒドラジン [1175] [化 108]
Figure imgf000252_0001
[1176] 実施例 57で得られた 2, 5—ジクロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジ フルオロフヱ-ル）メチル]ピリジン（524mg, 1.17mmol)のエタノール（10ml)溶液 にヒドラジン一水和物（2ml)をカ卩えた。反応液を 3時間加熱還流し、室温に冷却した 後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へ キサン：酢酸ェチル ( = 1:1)の溶出液より得た分画を減圧濃縮し、淡黄色油状物質 を得た。得られた油状物質にへキサン エーテルを加え、析出した固体をろ取し、標 記化合物（95mg, 0.214mmol, 18%)を白色粉末として得た。
[1177] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.89 (2Η, s), 6.03 (1Η, s), 6.16 (1H, s)
3
, 6.89-6.97(1H, m), 7.00—7.09 (1H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.8Hz), 7. 50-7.58 (1H, m), 7.60—7.68 (3H, m), 8.03 (1H, s) .
IR(ATR)cm_1:3249, 1590, 1550, 1492, 1413, 1315, 1174, 1149, 1083 , 811, 754.
MS m/z:443(M+).
元素分析： C H N O CI F S:理論値： C, 48.66;H, 2.95;N, 9.46; CI, 15.
18 13 3 2 2 2
96;F, 8.55;S, 7.22.実測値： C, 48.48;H, 2.81;N, 9.40; CI, 15.80;F , 8.59;S, 7.23.
[1178] 実施例 223: N，—「5—クロ口— 4—「（4—クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルォロ フエニル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ίヒドラジンカルボン酸 t ブチル [1179] [化 109]
Figure imgf000253_0001
[1180] [5 クロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチル] ピリジン 2 ィル]ヒドラジン（166mg, 0.374mmol)の塩化メチレン（5ml)溶液に ジー tーブチルジカルボナート（122mg, 0.560mmol)を加えた。反応液を室温にて 16時間攪拌後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、へキサン:酢酸ェチル（ = 3: 1)の溶出液より得た分画を減圧 濃縮し、標記化合物（166mg, 0.305mmol, 82%)を白色固体として得た。
[1181] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.51 (9Η, s), 6.19 (1Η, s), 6.42 (1H, s)
3
, 6.59 (1H, brs), 6.91—7.09 (2H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.50—7 .56(1H, m), 7.57(1H, s), 7.63 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.06(1H, s) .
IR(ATR)cm_1:3336, 3295, 1681, 1596, 1558, 1496, 1477, 1321, 1151 , 1091, 809.
MS m/z:544(M++H).
[1182] 実施例 224: N，一「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2.5—ジフルォロ フエニル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ί N'—メチルスルホニルヒドラジンカルボン酸 t ブチル
[1183] [化 110]
Figure imgf000253_0002
N，— [5 クロロー 4— [(4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メ チル]ピリジンー2 ィル]ヒドラジンカルボン酸 t ブチル（178mg, 0.327mmol)およ びトリェチルァミン（43 1, 0.392mmol)の塩化メチレン（5ml)溶液にメタンスルホ 二ル=クロリド（30/zl, 0.392mmol)を 0°Cにて加えた。反応液を室温にて 16時間 攪拌後、トリェチルァミン（43 1, 0.392mmol)およびメタンスルホ-ル =クロリド（3 0 1, 0.392mmol)を加えた。反応液を室温にて 3時間攪拌後、減圧濃縮した。得 られた濃縮残渣を酢酸ェチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食 塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。 得られた濃縮残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン： 酢酸ェチル（=4:1)の溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（174mg, 0. 280mmol, 85%)を白色固体として得た。
[1185] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.52 (9Η, s), 3.56 (3Η, s), 6.21 (1H, s)
3
, 6.92-7. 10 (2H, m), 7.31 (1H, brs), 7.44 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.47—7
.54(1H, m), 7.63 (2H, d, J = 8.7Hz), 8.05(1H, s), 8.28(1H, s) .
IR(ATR)cm_1:3320, 1731, 1583, 1494, 1353, 1326, 1236, 1149, 1091
, 958, 754, 728.
MS m/z:622(M++H).
[1186] 実施例 225:1—「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2.5—ジフルオロフ ェニル）メチル 1ピリジン 2—ィル Ί—1—メチルスルホニルヒドラジン
[1187] [化 111]
Figure imgf000254_0001
N，— [5 クロロー 4— [(4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メ チル]ピリジンー2 ィル] N，ーメチルスルホ -ルヒドラジンカルボン酸 t ブチル（167 mg, 0.268mmol)の塩化メチレン（5ml)溶液にトリフルォロ酢酸（2.5ml)をカ卩えた 。反応液を室温にて 21時間攪拌後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を分離後、無水硫 酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をフラッシ ュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン：酢酸ェチル ( = 2:1)の溶出 液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（91mg, 0.174mmol, 65%)を白色固 体として得た。得られた固体をエーテルにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（60mg)を 白色粉末として得た。
[1189] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.25 (3Η, s), 4.80 (2Η, brs), 6.25 (1H,
3
s), 6.90-7.10 (2H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.53—7.61 (1H, m), 7.68 (2H, d, J = 8.6Hz), 8.32(1H, s), 8.44 (1H, s) .
mp:152-154°C
IR(ATR)cm— ^ΙδδΒ, 1490, 1361, 1319, 1149, 1079, 958, 833, 754. MS m/z:522(M++H).
元素分析： C H N O CI F S ：理論値： C, 43.69;H, 2.89;N, 8.04; CI, 13
19 15 3 4 2 2 2
.57;F, 7.27;S, 12.28.実測値： C, 43.86;H, 2.93;N, 7.91;C1, 13.19 ； F, 7.31;S, 12.28.
[1190] 参者例 41 :2.5—ジブ口モー 4ー「（2.5—ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチル Ίピリジ [1191] [化 112]
Figure imgf000255_0001
[1192] —70°C、アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン（17ml, 121mmol)のテトラヒドロ フラン（400ml)溶液に、 n—ブチルリチウム（1.59M へキサン溶液， 76ml, 121m mol)を加え 1時間攪拌した。反応溶液に 2, 5—ジブロモピリジンのテトラヒドロフラン（ 100ml)溶液を滴下し 2時間攪拌した。反応溶液に 2, 5—ジフルォロベンズアルデヒ ド（15ml, 139mmol)を滴下し 1時間攪拌した。反応液に水を加えた後、減圧濃縮し 、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃 縮した。得られた残渣をジクロロメタン:へキサンで洗浄し、淡黄色粉末を得た。ろ液 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン:酢酸ェチル =6: 1溶出部より 得た分画を減圧濃縮して上記淡黄色粉末と合せ、標記化合物（18.4g, 48.6mmo 1, 52%)を淡黄色粉末として得た。
[1193] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.62(1Η, s), 6.24 (1Η, s), 6.85—6.89 ( 1H, m), 7.00-7. 10 (2H, m), 7.79(1H, s), 8.43 (1H, s) .
MS m/z:378(M++H).
[1194] 実施例 226 :2.5 ジブ口モー 4—「（4 クロ口フエ二ルチオ）（2.5—ジフルオロフェ- ル）メチル Ίピリジン
[1195] [化 113]
Figure imgf000256_0001
[1196] アルゴン雰囲気下、 2, 5 ジブ口モー 4 [(2, 5—ジフルオロフェ -ル）ヒドロキシメチ ル]ピリジン（9.3g, 24.5mmol)のジクロロメタン溶液（200ml)に、氷冷下トリェチ ルァミン（5. lml, 36.8mmol)、メタンスルホ-ル =クロリド（2.6ml, 31.9mmol) を加えて室温で 30分間攪拌した。反応液に水を加えた後、減圧濃縮し、ジェチルェ 一テルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後 、溶液を減圧下濃縮した。
残渣のジメチルホルムアミド（200ml)溶液に、 4 クロ口ベンゼンチオール（4.3g, 29.4mmol)、炭酸カリウム（5. lg, 36.8mmol)を加え室温にて 17時間攪拌した。 反応液に水を加えた後、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣をへキ サンで洗浄し、白色粉末を得た。ろ液をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、ジクロロメタン溶出部より得た分画を減圧濃縮して上記白色粉末と合せ、標 記化合物（9. lg, 18. Ommol, 73%)を白色粉末として得た。
[1197] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :5.94 (1Η, s), 7.00—7.05 (2H, m), 7.15
3
-7.20 (1H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.68 (1H, s), 8.45 (1H, s).
MS m/z:504(M++H).
[1198] 実施例 227 :「5—ブロモー 4—「（4 クロ口フエ二ルチオ）（2.5—ジフルオロフェニル）メ チル Ίピリジン 2—ィル Ίメタノール [1199] [化 114]
Figure imgf000257_0001
[1200] 78°C、アルゴン雰囲気下、 2, 5 ジブ口モー 4 [ (4 クロ口フエ-ルチオ）（2, 5— ジフルオロフェ -ル）メチル]ピリジン（200mg, 0.396mmol)のトルエン（10ml)溶 液に、 n—ブチルリチウム（1.59M へキサン溶液， 0.27ml, 0.435mmol)を加え 2時間攪拌した。反応溶液にジメチルホルムアミド (40 1, 0.514mmol)を滴下し 1 時間攪拌した。反応溶液にメタノール（10ml)、水素化ホウ素ナトリウム（30mg, 0.7 91mmol)を加え室温まで昇温して 1時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸ェ チルにて抽出して、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、へキサン:酢酸ェチル =3:1溶出部より得た分画を減圧濃縮して、標記化合 物（160mg, 0.350mmol, 89%)を無色無定形物質として得た。
[1201] 1H—NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.18(1Η, t, J=5.2Hz), 4.72 (2Η, d, J =
3
5.2Hz), 6.04 (IH, s), 6.95—7.05 (2H, m), 7.16—7.21 (IH, m), 7.22 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.25 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.51 (IH, s), 8.64(1H, s)
MS m/z:456(M++H).
[1202] 実施例 228 :「5—ブロモー 4—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェ ニル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ίメタノール
[1203] [化 115]
Figure imgf000257_0002
[5—ブロモー 4 [ (4 クロ口フエ-ルチオ）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチル]ピリジ ンー2 ィル]メタノール（550mg, 1.20mmol)のメタノール（10ml)、酢酸ェチル（1 Oml)の混合溶液に、七モリブデン酸六アンモニゥム四水和物（100mg)、 30%過酸 化水素水（10ml)を加えて 19時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸ェチルに て抽出して、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液、飽 和食塩水で順じ洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮 した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン： 酢酸ェチル =2: 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、へキサン:酢酸ェチルより再結 晶して、標記化合物（506mg, 1.04mmol, 86%)を白色粉末として得た。
[1205] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.18 (1Η, t, J=5. OHz), 4.79—4.88 (2H
3
, m), 6.24 (1H, s), 6.92—6.97(1H, m), 7.03—7.09 (1H, m), 7.45 (2H , d, J = 8.6Hz), 7.51-7.55(1H, m), 7.61 (2H, d, J = 8.6Hz), 8. 11(1H , s), 8.65 (1H, s).
IR(ATR)cm_1:3262, 1583, 1492, 1427, 1392, 1330, 1280, 1236, 1157
, 1083, 1033.
mp:172-173°C.
MS m/z:488(M++H).
元素分析： C H BrClF NO S:理論値： C, 46.69;H, 2.68; Br, 16.35; CI, 7
19 13 2 3
.25;F, 7.77;N, 2.87;S, 6.56.実測値： C, 46.59;H, 2.55; Br, 16.31;
CI, 7.05;F, 7.78;N, 2.89;S, 6.70.
[1206] 実施例 229 :「5—ブロモー 4—「（4—クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェ ニル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ίカルバルデヒド
[1207] [化 116]
Figure imgf000258_0001
窒素雰囲気下、 [5—ブロモー 4 [ (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルォロ フエ-ル）メチル]ピリジン 2 ィル]メタノール（300mg, 0.614mmol)のジクロロメ タン（10ml)溶液に、ジメチルスルホキシド（218 1, 3.07mmol)、トリェチルアミン（ 428 1, 3.07mmol)、三酸ィ匕硫黄ピリジン錯塩（293mg, 1.84mmol)を加えて 室温で 4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し、へキサン:酢酸ェチル =3: 1溶出部より得た分画を減 圧濃縮して、標記化合物（227mg, 0.466mmol, 76%)を無色無定形物質として 得た。
[1209] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :6.29 (1Η, s), 6.93—7.00 (1H, m), 7.04
3
-7.10 (1H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.57—7.62(1H, m), 7.62(2
H, d, J=8.8Hz), 8.68 (1H, s), 8.88 (1H, s), 10.09 (1H, s) .
MS m/z:486(M++H).
[1210] 実施例 230 :5—ブロモー 4—「（4—クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェ- ル）メチル Ίピコリン酸
[1211] [化 117]
Figure imgf000259_0001
[1212] [5—ブロモー 4— [(4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチル ]ピリジン 2 ィル]カルバルデヒド（225mg, 0.462mmol)のギ酸（5ml)溶液に、 3 0%過酸化水素水（157 1, 1.39mmol)をカ卩え、室温にて 3時間攪拌した。反応溶 液に水を加え析出した固体をろ過し、固体を水で洗浄した。得られた固体を酢酸ェ チルに溶解させ、水および飽和食塩水で順じ洗浄した。得られた有機層を硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物（226mg, 0.461mmol, 97%)を白 色粉末として得た。
[1213] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :6.30 (1Η, s), 6.94—6.99 (1H, m), 7.05
3
-7.11 (1H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.61—7.66 (1H, m), 7.65(2 H, d, J=8.8Hz), 8.75(1H, s), 8.94(1H, s) .
MS m/z:502(M++H).
[1214] 実施例 231 :「5—ブロモー 4—「（4—クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェ -ル)メチル Ίピリジン 2—ィル Ί力ルバミン酸 t ブチル [1215] [化 118]
Figure imgf000260_0001
[1216] アルゴン雰囲気下、 5—ブロモー 4 [ (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルォ 口フエ-ル）メチル]ピコリン酸（220mg, 0.438mmol)の tーブタノール（5ml)とトル ェン（5ml)の混合溶液に、ジフエ-ルリン酸アジド（131 1, 0.613mmol)、トリェチ ルァミン（122 1, 0.875mmol)を加え加熱還流下 14時間攪拌した。冷却後、残渣 に酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順じ洗浄 した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン：酢酸ェチル =4: 1溶 出部より得た分画を減圧濃縮して、標記化合物（128mg, 0.223mmol, 51%)を 白色粉末として得た。
[1217] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.59 (9Η, s), 6.23 (1Η, s), 6.92—7.00 (
3
1H, m), 7.02-7.08 (1H, m), 7.33 (1H, brs), 7.43 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.57-7.62(1H, m), 7.71 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.28 (1H, s), 8.86(1H, s).
MS m/z:573(M++H).
[1218] 実施例 232 :「5—ブロモー 4—「（4—クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェ ニル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ίァミン
[1219] [化 119]
Figure imgf000260_0002
[5—ブロモー 4 [ (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチル ]ピリジン 2 ィル]力ルバミン酸 t ブチル（130mg, 0.227mmol)のエタノール（2 ml)溶液に濃塩酸（2ml)を加え、室温にて 63時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃 縮し、得られ残渣に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層 を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をへキサ ン:酢酸ェチルカゝら再結晶し標記化合物（72mg, 0. 152mmol, 67%)を淡黄色粉 末として得た。
[1221] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4.67 (2Η, s), 6.12 (1Η, s), 6.91—6.97 (
3
1H, m), 7.02-7.08 (1H, m), 7.36 (1H, s), 7.45 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.
48-7.54(1H, m), 7.62 (2H, d, J = 8.6Hz), 8.11 (1H, s) .
IR(ATR)cm_1:3467, 3372, 1617, 1585, 1540, 1492, 1475, 1413, 1330
, 1311, 1280, 1238, 1178, 1151, 1081, 1033, 1012.
mp:204-206°C.
MS m/z:473(M++H).
元素分析： C H BrClF N O S:理論値： C, 45.64;H, 2.55; Br, 16.87; CI,
18 12 2 2 2
7.48;F, 8.02;N, 5.91;S, 6.77.実測値： C, 45.87;H, 2.58; Br, 16.61 ； CI, 7.56;F, 8.05;N, 5.90;S, 6.90.
[1222] 参者例 42： 5—シァノー 2 フルォロベンズアルデヒド
[1223] [化 120]
Figure imgf000261_0001
[1224] ジイソプロピルアミン（2.80ml, 19.8mmol)をテトラヒドロフラン（20ml)に溶解し 、— 78。Cにて n—ブチルリチウムのへキサン溶液（1.60M, 11.4ml, 18.2mmol) を滴下した。反応液を同温にて 30分間攪拌した後、 4 フルォ口べンゾニトリル（2.0 Og, 16.5mmol)のテトラヒドロフラン溶液（20ml)を滴下した。さらに同温にて 30分 間攪拌後、反応液に N、 N—ジメチルホルムアミド（1.7ml, 21.5mmol)を滴下し、 同温にて 10分間攪拌した。反応液に酢酸、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、酢 酸ェチルにて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、 ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、 n—へ キサン:酢酸ェチル =10 :2溶出部より得た分画を減圧濃縮して、標記化合物（1.8 3g, 12.3mmol, 74%)を淡黄褐色油状物質として得た。
[1225] 'H-NMR (400MHz, CD OD) δ :7.37(1H, t, J = 9.0Hz), 7.92(1H, ddd
3
, J = 9.0, 6.4, 2.2Hz), 8.21 (1H, dd, J = 6.4, 2.2Hz), 10.4(1H, s) . IR(ATR)cm :1953, 1695, 1600, 1482, 1236, 1105, 846, 624, 580. MS m/z:150(M++H).
[1226] 参考例 43： 3—「（2.5—ジクロ口ピリジン 4 ィル）ヒドロキシメチル Ί 4 フルォロベン ゾ-トリル
[1227] [化 121]
Figure imgf000262_0001
[1228] ジイソプロピルアミン（0.52ml, 3.70mmol)をテトラヒドロフラン（5ml)に溶解し、 — 78。Cにて n—ブチルリチウムのへキサン溶液（1.54M, 2.20ml, 3.39mmol)を 滴下した。反応液を同温にて 30分間攪拌した後、 2, 5-ジクロロピリジン (0.46g, 3 .08mmol)のテトラヒドロフラン溶液（20ml)を滴下した。さらに同温にて 1時間攪拌 後、反応液に 5—シァノ—2 フルォロベンズアルデヒド（0.46g, 3.08mmol)のテト ラヒドロフラン溶液 (5ml)を滴下し、同温にて 30分間攪拌した。反応液に飽和塩化ァ ンモ -ゥム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルにて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マ グネシゥムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン:酢酸ェチル = 10: 2溶出部より得た分画を 減圧濃縮して、標記化合物（0.68g, 2.28mmol, 74%)を淡黄褐色油状物質とし て得た。
[1229] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :6.33 (1Η, s), 7.22(1H, t, J = 8.3Hz), 7.
3
60 (1H, dd, J = 6.6, 2.2Hz), 7.66(1H, s), 7.66—7.69(1H, m), 8.34(1 H, s).
IR(ATR)cm"1:3413, 1577, 1492, 1334, 1247, 1110, 829, 534.
MS m/z:297(M++H).
[1230] 実施例 233 :3—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジクロ口ピリジン 4 ィル）メ チル 14 フルォ口べンゾニ ル [1231] [化 122]
Figure imgf000263_0001
[1232] 3— [ (2, 5—ジクロロピリジン 4 ィル）ヒドロキシメチル] 4 フルォ口べンゾ-トリル
(677mg, 2. 28mmol)のジクロロメタン溶液（5ml)に、氷冷下にて塩化チォ -ル（3 ml)、触媒量の N、 N—ジメチルホルムアミドを加え、室温にて 4時間攪拌した。反応 液に水をカロえ、ジクロロメタンにて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムに て乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。
得られた濃縮残渣を N、 N—ジメチルホルムアミド（5ml)に溶解し、 4—クロ口べンゼ ンスルフィン酸ナトリウム（905mg, 4. 56mmol)をカロえ、室温にて 20時間攪拌した。 反応液に水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウ ムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマト グラフィ一に付し、 n—へキサン:酢酸ェチル = 10 : 2溶出部より得た分画を減圧濃縮 して、標記化合物（170mg, 0. 37mmol, 16%)を淡黄褐色固体として得た。
[1233] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 6. 19 (1Η, s) , 7. 15 (1H, t, J = 8. 5Hz) , 7.
3
48 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 62 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 72 (1H, ddd, J = 8. 5, 5. 4, 2. 4Hz) , 8. 12 (1H, dd, J = 5. 4, 2. 4Hz) , 8. 13 (1H, s) , 8. 36 (1H, s ) .
IR (ATR) cm—丄：！^ 1494, 1315, 1257, 1120, 1081, 752, 617, 570, 53 6.
MS m/z :456 (M+) .
[1234] 実施例 234： 3—「（2—ァミノ一 5 クロ口ピリジン 4 ィル）（4—クロ口フエ-ルスルホ- ル）メチル 1 4 フルォロベンゾニトリル
[1235] [化 123]
Figure imgf000263_0002
3— [ (4—クロ口ベンゼンスルホ -ル）（2, 5—ジクロロピリジン 4 ィル)メチル] 4ーフ ルォ口べンゾ-トリル（559mg, 1. 23mmol)を N メチルピロリドン（12ml)に溶解し 、 3, 4—ジメトキシベンジルァミン（0.91ml, 6.13mmol)を加え、 140。Cにて 4時間 加熱攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗 浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得ら れた残渣物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン：酢酸ェチル =2: 1溶 出部より得た分画を減圧濃縮した。
得られた濃縮残渣をトリフルォロ酢酸（5ml)に溶解し、 70°Cにて 2時間加熱攪拌し た。反応混合物を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付 し、 n -へキサン:酢酸ェチル =2:1溶出部より得た分画を減圧濃縮して、標記化合 物（50mg0. llmmol, 9%)を白色粉末として得た。
[1237] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4.74 (2Η, s), 6.16 (1Η, s), 7.12 (1H, t,
3
J = 8.8Hz), 7.32(1H, s), 7.48 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.98(1H, s), 8.15(1H, dd, J = 8.8, 2.0Hz), 8.55(1H, d, J = 2.0 Hz).
IR(ATR)cm"1:1614, 1475, 1411, 1311, 1259, 1145, 1091, 755, 642, 6
20, 561, 543, 460.
mp:>220°C.
MS m/z:436(M++H).
元素分析： C H CI FN O S:理論値： C, 52.31 ;H, 2.77; CI, 16.25;F, 4.
19 12 2 3 2
35;N, 9.63;S, 7.35.実測値： C, 52. 17;H, 2.85; CI, 16.50;F, 4.32;N , 9.40 ;S, 7.30.
[1238] 実施例 235 :N—「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（5—シァノ—2 フル オロフェニル）メチル 1ピリジン 2—ィル Ί N— (メチルスルホニル）メタンスルホンアミド
[1239] [化 124]
Figure imgf000264_0001
3— [ (2—ァミノ— 5 クロ口ピリジン 4 ィル）（4 クロ口フエ-ルスルホ -ル)メチル] 4 フルォ口べンゾ-トリル（50mg, 0. llmmol)をジクロロメタン（5ml)に溶解後、 0 °Cにてメタンスノレホニノレ =クロリド（27 1, 0.39mmol)、トリエチノレアミン（48 1, 0 .39mmol)、触媒量の 4ージメチルァミノピリジンをカ卩えて同温にて 30分間攪拌した。 反応混合液に水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を シリカゲルクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン:酢酸ェチル = 10: 3溶出部より得た 分画を減圧濃縮して、標記化合物（80mg, 0. llmmol, 99%)を白色粉末として得 た。
[1241] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.65 (6Η, s), 6.25 (1Η, s), 7.24 (1H, t,
4
J = 8.8Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.75(1H , ddd, J = 8.8, 6.6, 2.0Hz), 8.16 (1H, s), 8.19 (1H, dd, J = 6.6, 2.0Hz ), 8.43(1H, s).
IR(ATR)cm"1:1725, 1583, 1492, 1369, 1326, 1164, 931, 835, 757, 62 8, 551, 505, 460.
MS m/z:592(M++H).
[1242] 実施例 236 :N—「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（5—シァノ—2 フル オロフヱニル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ί ンスルホンア^ H
[1243] [化 125]
Figure imgf000265_0001
[1244] N— [5 クロロー 4— [(4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（5 シァノ—2—フルオロフェ-ル )メチル]ピリジン 2 ィル] N (メチルスルホ -ル)メタンスルホンアミド（80mg, 0. llmmol)をテトラヒドロフラン（3ml)に溶解した後、 0°Cにてフッ化テトラブチルアン モ-ゥムのテトラヒドロフラン溶液（1.0M, 0.15ml, 0.15mmol)をカ卩え、室温にて 1時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮して得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマト グラフィ一に付し、 n—へキサン:酢酸ェチル =2: 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し て白色固体を得た。得られた白色固体をエーテルにて洗浄し、標記化合物（32mg, 0.06mmol, 46%)を白色粉末として得た。
[1245] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.37 (3Η, s), 6.20 (1Η, s), 7.14 (1H, d,
3
J = 8.8Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.68—7. 72(1H, m), 7.92(1H, s), 8.11(1H, dd, J = 6.6, 2. OHz), 8.34 (1H, s) . IR(ATR)cm— ^ΐδθδ, 1494, 1473, 1328, 1151, 1089, 755, 636, 541, 51 6.
mp:118-120°C.
MS m/z:514(M++H).
元素分析： C H CI FN O S ：理論値： C, 46.70;H, 2.74; CI, 13.78;F, 3.
20 14 2 3 4 2
69;N, 8.17;S, 12.47.実測値： C, 47.00;H, 2.94; CI, 13.64 ;F, 3.58; N, 8. 15;S, 12.44.
[1246] 参考例 44 :5 クロ口— 2— (2.2.5.5—テトラメチルー 1.2.5—ァザジシロリジン 1ーィ ル）ピリジン
[1247] [化 126]
Figure imgf000266_0001
[1248] 5 クロ口ピリジン 2 ィルァミン（10.28g, 80. Ommol)のテトラヒドロフラン（350 ml)溶液【こ、 780C【こて n—ブチノレリチウムのへキサン溶液（1.58M, 50.6ml, 80 . Ommol)を加え 1時間攪拌した。同温にて 1, 2—ビス（クロロジメチルシリル）エタン（ 17.22g, 80. Ommol)のテトラヒドロフラン（50ml)溶液を加え 1時間攪拌した。さら 【こ、同温【こて n—ブチノレリチウムのへキサン溶液（1.58M, 50.6ml, 80. Ommol) を加え 30分間攪拌した後、室温にて飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液を加えた。反応混合 物にジェチルエーテルを加え分液した後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ 過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を減圧蒸留（120°CZ3. OmmHg)に付し 、標記化合物（12.97g, 47.9mmol, 60%)を無色針状物質として得た。
[1249] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :0.29(12Η, s), 0.82 (4Η, s), 6.50 (1Η, d
3
, J = 8.8Hz), 7.34(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 8.05(1H, d, J = 2.7Hz) .
[1250] 参者例 45: (2-アミノー 5 クロ口ピリジン一 4-ィル）（2.5—ジフルオロフェ -ル）メタノ 一ノレ. [1251] [化 127]
Figure imgf000267_0001
[1252] n ブチルリチウムのへキサン溶液（1. 58M, 8. 41ml, 13. 3mmol)とテトラヒドロ フラン（40ml)の混合物【こ 780C【こてジイソプロピノレ: rミン（1. 86ml, 13. 3mmol) を加えた。反応混合物を 0°Cにて 1時間攪拌した後、 78°Cまで冷却し、 5—クロ口— 2 -(2, 2, 5, 5—テトラメチルー 1, 2, 5—ァザジシロリジン 1 ィル）ピリジン（3. 27g, 1 2. lmmol)のテトラヒドロフラン（10ml)溶液を加えた。同温にて 1時間攪拌した後、 2, 5—ジフルォロベンズアルデヒド（1. 89g, 13. 3mmol)のテトラヒドロフラン（10ml )溶液を加えた。同温にて 30分間攪拌した後、 0°Cにて 1規定塩酸（50ml)を加えた 。反応混合物に 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液（100ml)を加えた後、生成物をジェ チルエーテルにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減 圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン Zへキサンの混合溶媒にて洗浄、ろ取し、 標記化合物（1. 76g, 6. 50mmol, 54%)を白色固体として得た。
[1253] 'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ : 5. 96 (1H, d, J=4. 9Hz) , 6. 17 (2H, s
6
) , 6. 31 (1H, d, J=4. 9Hz) , 6. 68 (1H, s) , 6. 97—7. 04 (1H, m) , 7. 15—7
. 29 (2H, m) , 7. 82 (1H, s) .
MS m/z : 271 (M+ +H) .
[1254] 参考例 46 : (2 アミノー 5 クロ口ピリジン 4 ィル）（2. 5—ジフルオロフェニル）メチル
=t ブチル =カルボナート
[1255] [化 128]
Figure imgf000267_0002
[1256] (2 アミノー 5 クロ口ピリジン 4 ィル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル)メタノール（4. 5 Og, 16. 6mmol)のジクロロメタン（150ml)溶液に窒素雰囲気下、室温にてジー t ブチルジカルボナート（3. 63g, 16. 6mmol)および 4ージメチルァミノピリジン（203 mg, 1. 66mmol)を加えた。室温にて 2時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し 、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ジクロロメタン:メタ ノール = 50 : 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（5. 70g, 15. 4mmo 1, 92%)を白色固体として得た。
[1257] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 49 (9Η, s) , 4. 53 (2Η, s) , 6. 66 (1H, s)
3
, 6. 89-6. 95 (1H, m) , 6. 99—7. 09 (2H, m) , 7. 00 (1H, s) , 8. 01 (1H, s)
MS m/z : 371 (M+ +H) .
[1258] 参考例 47 :「5 クロロー 4—「（2. 5—ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル Ίピリジン
2—ィル Ί力ルバミン酸 t ブチル
[1259] [化 129]
Figure imgf000268_0001
[1260] (2 アミノー 5 クロ口ピリジン 4 ィル） (2, 5—ジフルオロフェ -ル)メチル =tーブチ ル=カルボナート（5. 70g, 15. 4mmol)のテトラヒドロフラン（80ml)溶液に窒素雰 囲気下、 0°Cにてナトリウムビス（トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン溶液（1M, 33. 8ml, 33. 8mmol)を加え、次いで、ジ— t—ブチルジカルボナー卜（3. 69g, 16. 9mmol)のテトラヒドロフラン（20ml)溶液を加えた。反応混合物を室温にて 30分間 攪拌した後、反応混合物に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加え、生成物をジクロロメ タンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮 した。
得られた残渣をテトラヒドロフラン（50ml)およびメタノール（50ml)の混合溶媒に溶 解し、室温にて 1規定水酸ィ匕ナトリウム（50ml)を加えた。反応混合物を 50°Cにて 2 時間攪拌した後、減圧濃縮し、生成物をジクロロメタンにて抽出した。残渣をエタノー ル Zへキサンの混合溶媒にて洗浄、ろ取し、標記化合物（3. 49g, 9. 41mmol, 61 %)を白色固体として得た。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール Zジェチ ルエーテル Zへキサンの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（828mg, 2. 2 3mmol, 15%)を白色固体として得た。
[1261] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 54 (9Η, s) , 2. 69 (1Η, d, J=4. 9Hz) , 6
3
. 32 (1H, d, J=4. 9Hz) , 6. 88—7. 08 (3H, m) , 7. 81 (1H, s) , 8. 17 (1H, s) , 8. 33 (1H, s) .
MS m/z : 371 (M+ +H) .
[1262] 参考例 48：ジチォ炭酸 S— (4 クロロー 3—メトキシフエニル) O—ェチノレ_
[1263] [化 130]
Figure imgf000269_0001
[1264] 4 クロ口— 3—メトキシァ-リン（2. 77g, 17. 6mmol)を 1規定塩酸（80ml)に溶解 し、 0°Cにて亜硝酸ナトリウム（1. 33g, 19. 3mmol)の水（10ml)溶液を滴下した後 、同温にて 30分間攪拌した。反応混合物を 60°Cまで昇温した後、同温にてジチォ 炭酸 O ェチルカリウム（3. 10g, 19. 3mmol)の水（30ml)溶液を滴下した。反応 混合物を 90°Cまで昇温、 1時間攪拌した後、室温まで冷却し、飽和重曹水を加えて 、生成物を酢酸ェチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後 、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに 付した。へキサン:ジクロロメタン = 9 : 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合 物（1. 05g, 4. OOmmol, 23%)を黄色油状物質として得た。
[1265] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 35 (3Η, t, J= 7. 1Hz) , 3. 91 (3H, s) , 4.
3
62 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 7. 03—7. 08 (2H, m) , 7. 41 (1H, d, J = 8. 1Hz) . MS m/z : 263 (M+ +H) .
[1266] 実施例 237 :「5 クロロー 4—「（4 クロロー 3—メトキシフエ二ルチオ）（2. 5—ジフルォロ フエニル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ίカルノ ミン酸 t ブチル
[1267] [化 131]
Figure imgf000269_0002
[1268] ジチォ炭酸 S— (4 クロ口— 3—メトキシフエ-ル） O—ェチル（394mg, 1. 50mmol) のエタノール（5ml)溶液に 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液（5ml)をカ卩ぇ 1時間加熱還 流した。反応混合物を室温まで冷却し減圧下にてエタノールを留去した後、ジクロロ メタンにて洗浄した。水層を酢酸にて酸性とした後、生成物をジクロロメタンにて抽出 した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、 4 クロ口— 3—メトキシベンゼンチオールを無色油状物質として得た。
参考例 47で得られた [5 クロロー 4 [ (2, 5—ジフルオロフェ -ル）（ヒドロキシ)メチ ル]ピリジン 2 ィル]力ルバミン酸 t ブチル（371mg, 1. OOmmol)のジクロロメタン 溶液に、 0°Cにて塩化メタンスルホ-ル（0. 155ml, 2. OOmmol)、次いでトリェチル ァミン（0. 418ml, 3. OOmmol)をカ卩え、室温にて 2時間攪拌した。反応混合物を飽 和重曹水にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧 濃縮した。
得られた残渣の N, N—ジメチルホルムアミド（10ml)溶液に、窒素雰囲気下、先に 得られた 4—クロ口— 3—メトキシベンゼンチオールの N, N—ジメチルホルムアミド（5ml )溶液、次いで炭酸カリウム（207mg, 1. 50mmol)を加え、室温にて 20時間攪拌し た。反応混合物に酢酸ェチルを加え、飽和重曹水にて洗浄後、有機層を無水硫酸 ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲ ルクロマトグラフィーに付し、へキサン:酢酸ェチル = 19 : 1溶出部より得た分画を減 圧濃縮し、標記化合物（354mg, 0. 67mmol, 67%)を白色固体として得た。
[1269] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 55 (9Η, s) , 3. 81 (3Η, s) , 6. 07 (1H, s)
3
, 6. 91-7. 08 (3H, m) , 6. 97 (1H, dd, J = 7. 8, 2. OHz) , 7. 00 (1H, d, J = 2 . OHz) , 7. 23 (1H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 86 (1H, s) , 8. 18 (1H, s) , 8. 55 (1H, s) .
MS m/z : 527 (M+ +H) .
[1270] 実施例 238 :「5 クロロー 4—「（4 クロ口— 3—メトキシフエニルスルホニル）（2. 5—ジフ ルオロフ ニル）メチル，ピリジン 2—ィル Ί力ルバミン酸 t ブチル
[1271] [化 132]
Figure imgf000270_0001
[5 クロロー 4— [ (4 クロ口— 3—メトキシフエ-ルチオ）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メ チル]ピリジンー2 ィル]力ルバミン酸 t ブチル（354mg, 0. 67mmol)の酢酸ェチ ル（8ml)溶液に、メタノール（8ml)、 31%過酸化水素水（8ml)および七モリブデン 酸六アンモ-ゥム四水和物（166mg, 0.13mmol)をカ卩ぇ室温にて 20時間攪拌した 。反応混合物に水を加え減圧下にて酢酸ェチルおよびメタノールを留去した後、飽 和重曹水を加え、生成物をジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム にて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付した。へキサン:酢酸ェチル =9: 1溶出部より得た分画を減圧濃 縮し、得られた残渣をジェチルエーテル Zへキサンの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し 、標記化合物（308mg, 0.55mmol, 82%)を白色固体として得た。
[1273] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.58 (9Η, s), 3.82 (3Η, s), 6.27(1H, s)
3
, 6.94-7.09 (2H, m), 7.24 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.36(1H, dd, J = 8.3, 2 .0Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.56—7.62 (2H, s), 8.18(1H, s), 8.8 9(1H, s).
MS m/z:559(M++H).
[1274] 実施例 239 :「5 クロロー 4—「（4 クロ口— 3—メトキシフエ-ルスルホ -ル）（2.5—ジフ ル; 口フエ-ル)メチル Ίピリジン 2—ィル Ίァミン
[1275] [化 133]
Figure imgf000271_0001
[1276] [5 クロロー 4— [(4 クロ口— 3—メトキシフエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチル]ピリジン 2 ィル]力ルバミン酸 t ブチル（300mg, 0.54mmol)のジク ロロメタン（5ml)溶液に、 0°Cにてトリフルォロ酢酸（5ml)をカ卩え、室温にて 2時間攪 拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣をジクロロメタンに溶解し、 1規定水酸化 ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液 を減圧濃縮し、得られた残渣をジェチルエーテルにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（ 208mg, 0.45mmol, 84%)を白色固体として得た。
[1277] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.82 (3Η, s), 4.66 (2Η, s), 6.14 (1H, s)
3
, 6.91-6.98 (1H, m), 7.02—7.09 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 2.0Hz), 7. 25 (1H, dd, J = 8.3, 2.0Hz), 7.34(1H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.3Hz), 7. 51-7.57(1H, s), 7.99 (1H, s) .
IR(ATR)cm— ^ΐδΐ, 1645, 1595, 1481, 1414, 1390, 1325, 1254, 1140
, 1055, 1026.
mp:198-200°C.
元素分析： C H CI F N O S:理論値： C, 49.69;H, 3.07; CI, 15.44 ;F, 8.
19 14 2 2 2 3
27;N, 6.10;S, 6.98.実測値： C, 49.56;H, 3.03; CI, 15.29;F, 8.58;N , 6.08;S, 7.07.
MS m/z:459(M++H).
[1278] 実施例 240 :「5 クロロー 4—「（2.5—ジフルオロフェニル）（4ーメトキシフエニルスルホ ニル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ίァミン
[1279] [化 134]
Figure imgf000272_0001
[1280] 参考例 47で得られた [5 クロロー 4 [ (2, 5—ジフルオロフェ -ル）（ヒドロキシ)メチ ル]ピリジン 2 ィル]力ルバミン酸 t ブチル（148mg, 0.40mmol)のジクロロメタン 溶液に、 0oCにて塩ィ匕メタンスノレホニノレ（0.046ml, 0.60mmol)、次いでトリェチノレ ァミン（0.167ml, 1.20mmol)をカ卩え、室温にて 16時間攪拌した。反応混合物を 飽和重曹水にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減 圧濃縮した。
得られた残渣の N, N—ジメチルホルムアミド (4ml)溶液に、窒素雰囲気下、 4ーメト キシベンゼンチオール（56mg, 0.40mmol)、次いで炭酸カリウム（66mg, 0.48m mol)を加え、室温にて 19時間攪拌した。反応混合物に酢酸ェチルを加え、飽和重 曹水にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し た。
得られた残渣の酢酸ェチル (8ml)溶液に、メタノール (8ml)、 31%過酸化水素水（ 4ml)および、七モリブデン酸六アンモ-ゥム四水和物（99mg, 0.08mmol)をカロえ 室温にて 20時間攪拌した。反応混合物に水を加え減圧下にて酢酸ェチルおよびメ タノールを留去した後、飽和重曹水を加え、生成物をジクロロメタンにて抽出した。有 機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。
得られた残渣のジクロロメタン（3ml)溶液に、 0°Cにてトリフルォロ酢酸（3ml)をカロ え、室温にて 2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣をジクロロメタンに 溶解し、飽和重曹水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、 ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付 した。へキサン:酢酸ェチル =3 :2溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣 をジェチルエーテル Zへキサンの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（67m g, 0.16mmol, 40%)を白色固体として得た。
[1281] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.87 (3Η, s), 4.63 (2Η, s), 6.10 (1H, s)
3
, 6.87-6.94 (1H, m), 6.90 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.98—7.06 (1H, m), 7. 31 (1H, s), 7.51-7.57(1H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.97(1H, s) . IR(ATR)cm_1:3469, 3294, 3172, 1630, 1593, 1491, 1419, 1327, 1261 , 1244, 1230, 1142, 1092.
mp:153-155°C.
元素分析： C H C1F N O S:理論値： C, 53.71;H, 3.56; CI, 8.34 ;F, 8.9
19 15 2 2 3
4;N, 6.59;S, 7.55.実測値： C, 53.53;H, 3.55; CI, 8.34;F, 9.06 ;N, 6
.31;S, 7.79.
MS m/z:425(M++H).
[1282] 実施例 241 :「5 クロロー 4—「（5 クロ口ピリジン— 2—ィルスルホニル）（2.5—ジフルォ 口フエニル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ίァミン
[1283] [化 135]
Figure imgf000273_0001
実施例 240と同様の方法により、参考例 47で得られた [5 クロロー 4 [(2, 5—ジフ ルォロフエ-ル）（ヒドロキシ）メチル]ピリジン— 2 ィル]力ルバミン酸 t ブチル（148m g, 0.40mmol)、および参考例 17で得られた 5 クロロー 2 ピリジンチオール（58m g, 0.40mmol)を用い、標記化合物（74mg, 0. 17mmol, 43%)を白色固体とし て得た。 [1285] Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4.62 (2H, s), 6.77(1H, s), 6.95—7.08 (
3
2H, m), 7.28 (1H, s), 7.40—7.47(1H, m), 7.82—7.84 (2H, m), 8.00 ( 1H, s), 8.68-8.70(1H, m) .
IR(ATR)cm_1:3427, 3317, 3199, 1635, 1491, 1477, 1327, 1238, 1163
, 1113, 1018.
mp:187-189°C.
元素分析： C H CI F N O S:理論値： C, 47.46;H, 2.58; CI, 16.48;F, 8.
17 11 2 2 3 2
83;N, 9.77;S, 7.45.実測値： C, 47.43;H, 2.64; CI, 16.52;F, 8.98;N , 9.69;S, 7.71.
MS m/z:430(M++H).
[1286] 実施例 242: N—「5 クロロー 4—「（5 クロ口ピリジン 2—ィルスルホニル）（2.5—ジフ ル; 口フエ-ル)メチル Ίピリジン 2—ィル Ίメタンスルホンアミド
[1287] [化 136]
Figure imgf000274_0001
[1288] [5 クロロー 4— [(5 クロ口ピリジン 2—ィルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル） メチル]ピリジン 2 ィル]ァミン（92mg, 0.2 lmmol)のテトラヒドロフラン（4ml)溶 液にアルゴン雰囲気下、 0°Cにてナトリウムビス（トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフ ラン溶液（1M, 0.705ml, 0.71mmol)をカ卩え、 30分間攪拌した。次いで、塩化メ タンスルホ-ル（0.055ml, 0.71mmol)をカ卩え、同温にて 2時間攪拌した後、室温 まで昇温した。反応混合物に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、生成物をジェチ ルエーテルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減 圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ジク ロロメタン:酢酸ェチル =19: 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をェ タノール Zへキサンの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（27mg, 0.053m mol, 25%)を白色固体として得た。
[1289] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.32 (3Η, s), 6.86 (1Η, s), 6.98—7.09 (
3
2H, m), 7.36-7.43 (1H, m), 7.75(1H, s), 7.85 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.90(1H, d, J = 8.3Hz), 7.93(1H, s), 8.32(1H, s), 8.67(1H, d, J = 2.2Hz).
IR(ATR)cm— ^ΙδΟΒ, 1568, 1493, 1389, 1329, 1240, 1144, 1109.
mp:214-216°C.
元素分析： C H CI F N O S：理論値： C, 42.53;H, 2.58; CI, 13.95;F, 7
18 13 2 2 3 4 2
.47;N, 8.27;S, 12.62.実測値： C, 42.56;H, 2.56; CI, 14.03;F, 7.54
； N, 8.23;S, 12.58.
MS m/z:508(M++H).
[1290] 参考例 49： 5 クロロチォフェン 2—チオール
[1291] [化 137]
[1292] 5 クロロチォフェン 2—スルホ-ル =クロリド（0.557ml, 4. OOmmol)の酢酸（15 ml)溶液に、 75°Cにて塩化スズ (Π) (3.03g, 16. Ommol)の 1規定塩酸（3ml)溶 液をカ卩えた。その後、反応混合物を室温まで冷却し、水を加え生成物をジクロ口メタ ンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、 得られた残渣にトルエンを加え、再び減圧濃縮した。得られた残渣をジェチルエーテ ルにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（98mg, 0.65mmol, 16%)を黄色固体として 得た。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をジェチルエーテル Zへキサンの混合溶媒 にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（118mg, 0.78mmol, 20%)を黄色固体として 得た。
[1293] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :6.81 (1Η, d, J = 3.9Hz), 6.85(1H, d, J =
3.9Hz).
[1294] 実施例 243 :「5 クロロー 4—「（5 クロロチォフェン 2—ィルスルホニル）（2.5—ジフ ルォロフエニル）メチル 1ピリジン 2—ィル Ίァミン
[1295] [化 138]
Figure imgf000275_0001
[1296] 実施例 240と同様の方法により、参考例 47で得られた [5 クロロー 4 [(2, 5—ジフ ルォロフエ-ル）（ヒドロキシ）メチル]ピリジン— 2 ィル]力ルバミン酸 t ブチル（148m g, 0.40mmol)、および 5—クロロチォフェン— 2—チオール（90mg, 0.60mmol)を 用い、標記化合物（96mg, 0.22mmol, 55%)を白色固体として得た。
[1297] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :4.66 (2Η, s), 6.25 (IH, s), 6.93 (IH, d,
3
J=4.2Hz), 6.97-7.11 (2H, m), 7.28 (IH, s), 7.29(1H, d, J=4.2Hz) , 7.47-7.53 (IH, m), 8.02 (IH, s) .
IR(ATR)cm_1:3438, 3180, 1643, 1595, 1543, 1485, 1404, 1315, 1242
, 1138, 993.
mp:170-171°C.
元素分析： C H CI F N O S：理論値： C, 44.15;H, 2.32; CI, 16.29;F, 8
16 10 2 2 2 2 2
.73;N, 6.44 ;S, 14.73.実測値： C, 44.22;H, 2.41;C1, 16.00 ;F, 8.77
； N, 6.46;S, 14.81.
MS m/z:435(M++H).
[1298] 実施例 244 :「5 クロロー 4—「（6 クロ口ピリジン— 3—ィルチオ）（2.5—ジフルオロフェ ニル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ίカルノ ミン酸 t ブチル
[1299] [化 139]
Figure imgf000276_0001
[1300] 実施例 237と同様の方法により、参考例 26で得られたジチォ炭酸 S— (6 クロ口ピリ ジン 3 ィル） O ェチル（187mg, 0.80mmol)および、参考例 47で得られた [5— クロロー 4 [(2, 5—ジフルオロフェ -ル）（ヒドロキシ）メチル]ピリジン 2 ィル]力ルバ ミン酸 tーブチノレ（151mg, 0.41mmol)を用い、標記ィ匕合物（190mg, 0.38mmol , 94%)を白色固体として得た。
[1301] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :1.56 (9Η, s), 6.01 (IH, s), 6.93—7.08 (
3
3H, m), 7.22(1H, d, J = 8.3Hz), 7.42(1H, s), 7.71 (IH, dd, J = 8.3, 2 .5Hz), 8.16(1H, s), 8.37(1H, d, J = 2.5Hz), 8.50(1H, s) .
MS m/z:498(M++H).
[1302] 実施例 245 :15 クロロー 4 Li6—クロ口ピ ジン— 3—ィ Zレスルホ -ル 1X2, 5—ジフルォ 口フエニル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ίァミン
[1303] [化 140]
Figure imgf000277_0001
[1304] [5 クロロー 4 [ (6 クロ口ピリジン 3—ィルチオ）（2, 5—ジフルオロフェ -ル)メチル ]ピリジン 2 ィル]力ルバミン酸 t ブチル（187mg, 0.38mmol)のジクロロメタン（5 ml)溶液に、室温にて 3 クロ口過安息香酸（199mg, 0.75mmol)を加え 2時間攪 拌した。反応混合物を 1規定水酸化ナトリウム水溶液にて洗浄後、有機層を無水硫 酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。
得られた残渣をジクロロメタン（3ml)に溶解し、 0°Cにてトリフルォロ酢酸（3ml)をカロ え、室温にて 1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣をジクロロメタンに 溶解し、 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムに て乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付した。へキサン:酢酸ェチル =3: 1溶出部より得た分画を減圧濃 縮し、得られた残渣をエタノール Zへキサンの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化 合物（90mg, 0.21mmol, 55%)を白色固体として得た。
[1305] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4.68 (2Η, s), 6.15 (1Η, s), 6.93—7.00 (
3
1H, m), 7.05-7. 12(1H, m), 7.29(1H, s), 7.44 (1H, d, J = 8.3Hz), 7. 48-7.54(1H, m), 7.91 (1H, dd, J = 8.3, 2.4Hz), 8.01 (1H, s), 8.58(1 H, d, J=2.4Hz).
IR(ATR)cm_1:3342, 3167, 1495, 1479, 1331, 1240, 1161, 1115.
mp:157-158°C.
元素分析： C H CI F N O S:理論値： C, 47.46;H, 2.58; CI, 16.48;F, 8.
17 11 2 2 3 2
83;N, 9.77;S, 7.45.実測値： C, 47.24 ;H, 2.59; CI, 16.50;F, 8.80;N , 9.82;S, 7.61.
MS m/z:430(M++H).
[1306] 実施例 246 :4—「（2 アミノー 5 クロ口ピリジン 4 ィル）（2.5—ジフルオロフェニル） メチルスルホニル，ベンゾ二]^ノレ [1307] [化 141]
Figure imgf000278_0001
[1308] 実施例 240と同様の方法により、参考例 47で得られた [5 クロロー 4 [(2, 5—ジフ ルォロフエ-ル）（ヒドロキシ）メチル]ピリジン— 2 ィル]力ルバミン酸 t ブチル（148m g, 0.40mmol)、および 4 メルカプトべンゾ-トリル（56mg, 0.41mmol)を用い、 標記化合物（99mg, 0.24mmol, 59%)を白色固体として得た。
[1309] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :4.68 (2Η, s), 6.15 (IH, s), 6.89—6.96 (
3
IH, m), 7.03-7. 10 (IH, m), 7.31 (IH, s), 7.49—7.55 (IH, m), 7.76 ( 2H, d, J = 8.5Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.99 (IH, s) .
IR(ATR)cm_1:3388, 1618, 1495, 1415, 1331, 1149.
mp:233-235°C.
元素分析： C H C1F N O S:理論値： C, 54.36;H, 2.88; CI, 8.44 ;F, 9.0
19 12 2 3 2
5;N, 10.01;S, 7.64.実測値： C, 54.41;H, 2.93; CI, 8.41;F, 8.92;N, 9.92;S, 7.69.
MS m/z:420(M++H).
[1310] 実施例 247 :「5 クロロー 4—「（2.5—ジフルオロフェニル）（3.4—ジフルオロフェニル スルホニル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ίァミン
[1311] [化 142]
Figure imgf000278_0002
[1312] 実施例 240と同様の方法により、参考例 47で得られた [5 クロロー 4 [(2, 5—ジフ ルォロフエ-ル）（ヒドロキシ）メチル]ピリジン— 2 ィル]力ルバミン酸 t ブチル（ 185m g, 0.50mmol)、および 3, 4—ジフルォロベンゼンチオール（84mg, 0.55mmol) を用い、標記化合物（59mg, 0.14mmol, 27%)を白色固体として得た。
[1313] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :4.67 (2Η, s), 6.13 (IH, s), 6.91—6.98 (
3
IH, m), 7.03-7. 10 (IH, m), 7.23—7.31 (IH, m), 7.31 (IH, s), 7.45 -7.55 (3H, m), 8.00 (1H, s) .
IR(ATR)cm_1:3452, 3168, 1635, 1599, 1493, 1415, 1325, 1281, 1244
, 1144, 1120.
mp:140-141°C.
元素分析： C H C1F N O S:理論値： C, 50. 18;H, 2.57; CI, 8.23;F, 17.
18 11 4 2 2
64 ;N, 6.50;S, 7.44.実測値： C, 50. 12;H, 2.60; CI, 8.25;F, 17.35;N , 6.51;S, 7.58.
MS m/z:431(M++H).
[1314] 実施例 248: N—「5 クロロー 4—「（2.5—ジフルオロフェニル）（3.4—ジフルオロフェ ニルスルホニル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ί N— (メチルスルホニル）メタンスルホンァ
[1315] [化 143] θ Λ 0
。
F
[1316] [5 クロロー 4— [(2, 5—ジフルオロフェ -ル）（3, 4—ジフルオロフェ-ルスルホ -ル） メチル]ピリジン 2 ィル]ァミン（63mg, 0. 15mmol)のジクロロメタン（3ml)溶液に 窒素雰囲気下、 0°Cにて塩化メタンスルホ-ル（0.034ml, 0.44mmol)、トリェチル ァミン（0.062ml, 0.44mmol)および 4—ジメチルァミノピリジン（4mg, 0.03mmol )を加え、室温にて 17時間攪拌した。反応混合物を 1規定塩酸にて洗浄後、有機層 を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッ シュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン:酢酸ェチル =3: 1溶出部よ り得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（73mg, 0.12mmol, 85%)を白色固体とし て得た。
[1317] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.63 (6Η, s), 6.22(1Η, s), 7.02—7.16 (
3
2Η, m), 7.22-7.31 (1H, m), 7.45-7.51 (2H, m), 7.56—7.62(1H, m) , 8.17(1H, s), 8.45(1H, s) .
MS m/z:587(M++H). [1318] 実施例 249： N—「5 クロロー 4—「（2.5—ジフルオロフェ -ル）（3.4—ジフルオロフェ ニルスルホニル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ίメタンスルホンアミド
[1319] [化 144]
Figure imgf000280_0001
[1320] N— [5—クロロー 4— [(2, 5—ジフルオロフェ -ル）（3, 4—ジフルオロフェ-ルスルホ- ル)メチル]ピリジン 2 ィル] N (メチルスルホ -ル)メタンスルホンアミド（72mg, 0 . 12mmol)のテトラヒドロフラン（2ml)溶液に、窒素雰囲気下、フッ化テトラブチルァ ンモユウムのテトラヒドロフラン溶液（1M, 0.147ml, 0.15mmol)をカ卩ぇ室温にて 2 時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、得られた残渣を酢酸ェチルに溶解し、 1 規定塩酸、次いで飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナ トリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルク 口マトグラフィ一に付した。へキサン:酢酸ェチル =3: 1溶出部より得た分画を減圧濃 縮し、得られた残渣をジェチルエーテル Zへキサンの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し 、標記化合物（53mg, 0. lOmmol, 84%)を白色固体として得た。
[1321] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.35 (3Η, s), 6.19 (1Η, s), 6.92—6.99 (
3
1H, m), 7.04-7. 12(1H, m), 7.25—7.32 (1H, m), 7.44—7.60 (3H, m) , 7.98(1H, s), 7.99(1H, s), 8.34(1H, s) .
IR(ATR)cm— 1495, 1468, 1333, 1281, 1146, 1003, 970.
mp:118-120°C.
MS m/z:509(M++H).
FAB-MS :509.0044(Calcd for C H C1F N O S :509.0020) .
19 14 4 2 4 2
[1322] 参考例 50：ジチォ炭酸 O ェチル S— (6 トリフルォロメチルピリジン 3 ィル)
[1323]
Figure imgf000280_0002
[1324] 6—トリフルォロメチルピリジン— 3 ィルァミン（1.00g, 6.02mmol)を 1規定塩酸（ 15ml)およびメタノール（3ml)に溶解し、—10°Cにて亜硝酸ナトリウム（506mg, 7. 22mmol)の水（3ml)溶液を滴下した。反応混合物を 65°Cに加温したジチォ炭酸 O —ェチルカリウム（1. 93g, 12. Ommol)の水（15ml)溶液に滴下し、同温にて 30分 間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、生成物を酢酸ェチルにて抽出し、 飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減 圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。へ キサン:酢酸ェチル = 100 : 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（895m g, 3. 35mmol, 56%)を黄色油状物質として得た。
[1325] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 38 (3Η, t, J= 7. 1Hz) , 4. 65 (2H, q, J =
3
7. 1Hz) , 7. 76 (1H, d, J = 8. 1Hz) , 8. 01 (1H, dd, J = 8. 1, 2. OHz) , 8. 79
(1H, d, J = 2. OHz) .
MS m/z : 268 (M+ +H) .
[1326] 実施例 250 :「5 クロロー 4—「（2. 5—ジフルオロフェ -ル）（6—トリフルォロメチルピリ ジン 3—ィルスルホニル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ίァミン
[1327] [化 146]
Figure imgf000281_0001
[1328] ジチォ炭酸 O ェチル S— (6—トリフルォロメチルピリジン 3 ィル）（160mg, 0. 60 mmol)のエタノール（2ml)溶液に 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (2ml)をカ卩ぇ 65°C にて 2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し水を加え、ジクロロメタン〖こて洗 浄した。水層を 1規定塩酸にて酸性とした後、生成物をジクロロメタンにて抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、 6—トリフルォロメ チルピリジン 3—チオールを無色油状物質として得た。
参考例 47で得られた [5 クロロー 4 [ (2, 5—ジフルオロフェ -ル）（ヒドロキシ)メチ ル]ピリジン 2 ィル]力ルバミン酸 t ブチル（185mg, 0. 50mmol)のジクロロメタン 溶液に、室温にて塩化メタンスルホ-ル（0. 077ml, 1. OOmmol)、次いでトリェチ ルァミン（0. 279ml, 2. OOmmol)をカ卩え、室温にて 1時間攪拌した。反応混合物を 飽和重曹水にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減 圧濃縮した。
得られた残渣の N, N—ジメチルホルムアミド（5ml)溶液に、窒素雰囲気下、先に得 られた 6—トリフルォロメチルピリジン 3—チオールの N, N—ジメチルホルムアミド（5m 1)溶液、次いで炭酸カリウム（104mg, 0. 75mmol)をカロえ、室温にて 15時間攪拌し た。反応混合物に酢酸ェチルを加え、飽和重曹水、次いで飽和食塩水にて洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。
得られた残渣の酢酸ェチル（10ml)溶液に、メタノール（10ml)、 31%過酸化水素 水（5ml)および、七モリブデン酸六アンモ-ゥム四水和物（99mg, 0. 08mmol)を 加え、 50°Cにて 4時間攪拌した。反応混合物に水を加え減圧下にて酢酸ェチルおよ びメタノールを留去した後、飽和重曹水を加え、生成物をジクロロメタンにて抽出した 。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残 渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1溶出部より得た分画を減圧濃縮した。
得られた残渣のジクロロメタン（5ml)溶液に、 0°Cにてトリフルォロ酢酸（5ml)をカロ え、室温にて 2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣をジクロロメタンに 溶解し、飽和重曹水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、 ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付 した。へキサン:酢酸ェチル =4 : 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣 をエタノール Zへキサンの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（75mg, 0. 1 6mmol, 32%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4. 71 (2Η, s) , 6. 18 (1Η, s) , 6. 91—6. 99 (
3
1H, m) , 7. 06-7. 14 (1H, m) , 7. 30 (1H, s) , 7. 50—7. 56 (1H, m) , 7. 81 ( 1H, d, J = 8. 1Hz) , 8. 01 (1H, s) , 8. 20 (1H, dd, J = 8. 1, 2. 0Hz) , 8. 90 ( 1H, d, J = 2. 0Hz) .
IR (ATR) cm_1 : 3446, 3157, 1649, 1601, 1485, 1419, 1325, 1147, 1101 , 1076.
mp : 201-202°C.
元素分析： C H C1F N O S -0. 25H O :理論値： C, 46. 16 ;H, 2. 48 ; CI, 7. 57;F, 20.28 ;N, 8.97;S, 6.85.実測値： C, 46.30;H, 2.36; CI, 7.61;F
, 19.96;N, 8.93;S, 7.12.
MS m/z:464(M++H).
[1330] 参考例 51：ジチォ炭酸 S— (4 クロロー 3 フルオロフェニル） O ェチル
[1331] [化 147]
Figure imgf000283_0001
[1332] 参考例 50と同様の方法により、 4 クロロー 3 フルォロア-リン（582mg, 4.00mm ol)を用い、標記化合物（379mg, 1.51mmol, 38%)を黄色油状物質として得た。
[1333] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :1.36 (3Η, t, J=7.1Hz), 4.63 (2H, q, J =
3
7. 1Hz), 7.22-7.25 (IH, m), 7.30—7.35 (IH, m), 7.43—7.49 (IH, m ).
[1334] 実施例 251 :「5 クロロー 4—「（4 クロ口— 3 フルオロフェニルスルホニル）（2.5—ジフ ルォロフエニル）メチル 1ピリジン 2—ィル Ίァミン
[1335] [化 148]
Figure imgf000283_0002
[1336] 実施例 250と同様の方法により、ジチォ炭酸 S— (4 クロロー 3 フルオロフェ-ル）0 ェチル（150mg, 0.60mmol)および、参考例 47で得られた [5 クロロー 4— [ (2, 5 ージフルオロフェ -ル）（ヒドロキシ）メチル]ピリジン 2—ィル]力ルバミン酸 t ブチル（ 185mg, 0.50mmol)を用い、標記ィ匕合物（78mg, 0. 17mmol, 35%)を白色固 体として得た。
[1337] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :4.68 (2Η, s), 6.14 (IH, s), 6.92—6.99 (
3
IH, m), 7.03-7. 10 (IH, m), 7.31 (IH, s), 7.40—7.55 (4H, m), 8.00 ( IH, s).
IR(ATR)cm— ^ΐδθ, 1628, 1543, 1495, 1473, 1408, 1335, 1238, 1149 , 1055.
mp:159-160°C. 元素分析： C H CI F N O S:理論値： C, 48.34;H, 2.48; CI, 15.85;F, 12
18 11 2 3 2 2
.74 ;N, 6.26;S, 7.17.実測値： C, 48.22;H, 2.47; CI, 15.89;F, 12.75 ； N, 6.24 ;S, 7.34.
MS m/z:447(M++H).
[1338] 実施例 252: (E)— 3—「4—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェ- ル）メチル Ί— 5 フルォロピリジン 2—ィル Ίアクリル酸メチル
[1339] [化 149]
Figure imgf000284_0001
[1340] アルゴン雰囲気下、実施例 200で得た [4 [(4ークロロフヱ-ルスルホ -ル）（2, 5— ジフルオロフェ -ル）メチル ]ー5 フルォロピリジン 2 ィル]カルバルデヒド（300mg , 0.705mmol)のテトラヒドロフラン（5ml)溶液に、トリフエ-ルホスホラ-リデン酢酸 メチル（259mg, 0.775mmol)をカロえ、室温にて 6時間攪拌した。反応溶液を減圧 濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサ ン:酢酸ェチル =4:1溶出部より得た分画を減圧濃縮して、標記化合物（303mg, 0 .629mmol, 89%)を無色無定形物質として得た。
[1341] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.84 (3Η, s), 6.07(1Η, s), 6.92 (1Η, d,
3
J=15.6Hz), 6.94-6.99 (1H, m), 7.05—7.11 (1H, m), 7.45 (2H, d, J =8.3Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.65—7.69 (1H, m), 7.73(1H, d, J = 15.6Hz), 8.05(1H, d, J = 5.6Hz), 8.44 (1H, s) .
MS m/z:482(M++H).
[1342] 実施例 253: 3—「4ー「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェニル）メチ ル Ί 5 フルォロピリジン 2—ィル Ίプロピオン酸メチル [1343] [化 150]
Figure imgf000285_0001
[1344] ラネーニッケル懸濁液（日興リカ株式会社、 R— 100)を水、次 ヽでエタノールで洗 浄し、エタノール懸濁液とした。得られたエタノール懸濁液（lml)を、（E)— 3— [4— [ ( 4—クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチル ]—5—フルォロピリジ ン— 2 ィル]アクリル酸メチル（290mg, 0. 602mmol)のエタノール（6ml)と 1, 4— ジォキサン (4ml)の混合溶液に加え、 1気圧の水素雰囲気下で 30分間激しく攪拌し た。反応溶液をろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ 、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をへキサンで洗浄して、 標記化合物（252mg, 0. 521mmol, 87%)を白色粉末として得た。
[1345] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 2. 83 (2Η, t, J= 7. 1Hz) , 3. 19 (2H, t, J =
3
7. 1Hz) , 3. 71 (3H, s) , 6. 06 (1H, s) , 6. 93—6. 99 (1H, m) , 7. 03—7. 09 ( 1H, m) , 7. 44 (2H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 63 (2H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 64—7. 69 ( 1H, m) , 7. 88 (1H, d, J = 5. 4Hz) , 8. 31 (1H, s) .
MS m/z :484 (M+ +H) .
[1346] 実施例 254： 3-Γ4-Γ (4—クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2. 5—ジフルオロフェ -ル）メチ ル Ί「5 フルォロピリジン 2—ィル Ίプロピオン酸
[1347] [化 151]
Figure imgf000285_0002
3— [4— [ (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチル ]—5—フ ルォロピリジン 2 ィル]プロピオン酸メチル（150mg, 0. 310mmol)のメタノール（ 2ml)とテトラヒドロフラン（2ml)の混合溶液に、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (2ml) を加え、室温にて 10分間攪拌した。反応溶液に 1規定塩酸を加え弱酸性とした後に
、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記 化合物（145mg, 0.310mmol, quant. )を白色粉末として得た。
[1349] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.88 (2H, t, J=6.6Hz), 3.21—3.25 (2H
3
, m), 6.07(1H, s), 6.93—6.99 (1H, m), 7.04—7.10 (1H, m), 7.45 (2H , d, J = 8.6Hz), 7.62 (2H, d, J=8.6Hz), 7.63—7.67(1H, m), 7.92(1H , d, J = 5.4Hz), 8.33 (1H, s) .
IR(ATR)cm_1:3453, 1716, 1664, 1614, 1571, 1496, 1430, 1394, 1330
, 1284, 1238, 1187, 1151, 1089, 1010.
mp:89-91°C.
MS m/z:470(M++H).
元素分析： C H C1F NO S-0.75H O:理論値： C, 52.18;H, 3.44; CI, 7.3
21 15 3 4 2
3;F, 11.79;N, 2.90;S, 6.63.実測値： C, 52.20;H, 3.65; CI, 7.11;F,
11.43;N, 2.99;S, 6.58.
[1350] 参者例 52： 2—ブロモ—5—クロロー 4—「（2.5—ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチル Ίピ リジン
[1351] [化 152]
Figure imgf000286_0001
[1352] —78°C、アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン（21ml, 150mmol)のテトラヒドロ フラン（200ml)溶液に、 n—ブチルリチウム（1.58M へキサン溶液， 88ml, 138m mol)を加え 1時間攪拌した。反応溶液に 2—ブロモー 5—クロ口ピリジン（19g, 98.7m mol)のテトラヒドロフラン（100ml)溶液を滴下し 1.5時間攪拌した。反応溶液に 2, 5 ージフルォロベンズアルデヒド（16ml, 148mmol)を滴下し 2時間攪拌した。反応液 に水を加えた後、減圧濃縮し、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層を硫酸マ グネシゥムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付し、へキサン:酢酸ェチル =6:1溶出部より得た分画を減圧濃縮して、標記化 合物（24.8g, 74. lmmol, 75%)を淡黄色粉末として得た。
[1353] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.65 (1Η, d, J=4.2Hz), 6.20 (1H, d, J =
3
4.2Hz), 6.88-6.92(1H, m), 7.01—7.27 (2H, m), 7.81 (1H, s), 8.30 (1H, s).
MS m/z:334(M++H).
[1354] 実施例 255 :2—ブロモー 5 クロロー 4—「（4 クロ口フエ二ルチオ）（2.5—ジフルオロフ ェニル）メチル]ピリジン
[1355] [化 153]
Figure imgf000287_0001
[1356] アルゴン雰囲気下、 2 ブロモ—5—クロロー 4— [(2, 5—ジフルオロフェ -ル）ヒドロキ シメチル]ピリジン（4.12g, 12.3mmol)のジクロロメタン溶液（80ml)に、氷冷下トリ ェチノレアミン（2.6ml, 18.5mmol)、メタンスノレホニノレ =クロリド（1.3ml, 16. Om mol)を加えて室温で 1.5時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加えた後、ジェチルエーテルで抽出した。溶液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、溶液を減圧下濃縮した。
残渣のジメチルホルムアミド（40ml)溶液に、 4 クロ口ベンゼンチオール（2. lg, 1 4.8mmol)、炭酸カリウム（2.6g, 18.5mmol)をカ卩えて 50°Cで 4時間攪拌した。室 温まで冷却した後、反応溶液をジェチルエーテルで希釈し、水および飽和食塩水で 順じ洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られ た残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン：酢酸ェチル = 10:1溶出部より得た分画を減圧濃縮して、標記化合物（3.3g, 7.16mmol, 58 %)を白色粉末として得た。
[1357] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :5.96 (1Η, s), 6.99—7.06 (2H, m), 7.15
3
-7.20 (1H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.69 (1H, s), 8.32(1H, s).
MS m/z:460(M++H).
[1358] 実施例 256 :「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエ二ルチオ）（2.5—ジフルオロフェニル）メ チル Ίピリジン 2—ィル Ίメタノール [1359] [化 154]
Figure imgf000288_0001
[1360] 78。C、アルゴン雰囲気下、 2—ブロモー 5 クロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルチオ）（2 , 5—ジフルオロフェ -ル）メチル]ピリジン（200mg, 0. 434mmol)のトルエン（5ml) 溶液に、 n—ブチルリチウム（1. 58M へキサン溶液， 0. 33ml, 0. 520mmol)をカロ え 2時間攪拌した。反応溶液にジメチルホルムアミド (44 1, 0. 564mmol)を滴下し 1時間攪拌した。反応溶液にメタノール（5ml)、水素化ホウ素ナトリウム（33mg, 0. 8 68mmol)を加え室温まで昇温して 2時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸ェ チルにて抽出して、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、へキサン:酢酸ェチル = 2 : 1溶出部より得た分画を減圧濃縮して、標記化合 物（142mg, 0. 344mmol, 80%)を無色無定形物質として得た。
[1361] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 3. 19 (1Η, t, J= 5. 4Hz) , 4. 75 (2H, d, J =
3
5. 4Hz) , 6. 06 (1H, s) , 6. 96—7. 04 (2H, m) , 7. 16—7. 21 (1H, m) , 7. 22 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 25 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 52 (1H, s) , 8. 51 (1H, s)
MS m/z :412 (M+ +H) .
[1362] 実施例 257 :「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2. 5—ジフルオロフェ- ル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ίメタノール
[1363] [化 155]
Figure imgf000288_0002
[5 クロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルチオ）（2, 5—ジフルオロフェ -ル)メチル]ピリジ ンー2 ィル]メタノール（130mg, 0. 315mmol)のメタノール（5ml)溶液に、七モリブ デン酸六アンモニゥム四水和物（20mg)、 30%過酸化水素水（3ml)を加えて 6時間 攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸ェチルにて抽出して、水、飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順じ洗浄した。得られ た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン:酢酸ェチル =2: 1溶出部より得た 分画を減圧濃縮し、へキサン:酢酸ェチルより再結晶して、標記化合物（lOlmg, 0. 227mmol, 72%)を白色粉末として得た。
[1365] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.22(1Η, t, J=5.4Hz), 4.86 (2Η, dd, J
3
=5.4, 2. OHz), 6.24 (1H, s), 6.91—6.97(1H, m), 7.02—7.09(1H, m) , 7.45 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.52—7.57(1H, m), 7.61 (2H, d, J = 8.8Hz) , 8.10(1H, s), 8.52(1H, s) .
IR(ATR)cm_1:3255, 1583, 1492, 1428, 1394, 1330, 1280, 1236, 1159
, 1085, 1035.
mp:164-165°C.
MS m/z:444(M++H).
元素分析： C H CI F NO S:理論値： C, 51.36;H, 2.95; CI, 15.96;F, 8.
19 13 2 2 3
55;N, 3.15;S, 7.22.実測値： C, 51.26;H, 2.91;C1, 15.97;F, 8.72;N , 3.11;S, 7.45.
[1366] 実施例 258 :「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェ- ル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ίカルバルデヒド
[1367] [化 156]
Figure imgf000289_0001
窒素雰囲気下、 [5 クロロー 4 [(4ークロロフヱ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルォロ フエ-ル）メチル]ピリジン 2 ィル]メタノール（1. Og, 2.25mmol)のジクロロメタン (25ml)溶液に、ジメチルスルホキシド（880 1, 11.3mmol)、トリェチルァミン（1. 14ml, 11.3mmol)、三酸ィ匕硫黄ピリジン錯塩（1.07g, 6.75mmol)を加えて室 温で 18間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、へキサン:酢酸ェチル =2: 1溶出部より得た分画を減圧 濃縮して、標記化合物（770mg, 1.74mmol, 77%)を無色無定形物質として得た
[1369] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :6.23 (1Η, s), 6.93—6.99 (1H, m), 7.04
3
-7.10 (1H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.59—7.64 (1H, m), 7.62(2 H, d, J=8.8Hz), 8.69(1H, s), 8.73(1H, s), 10.09(1H, s) .
MS m/z:442(M++H).
[1370] 実施例 259: (E)— 3—「5—クロロー 4—「（4—クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフル オロフェ-ル _}メチル 1ピリジン 2—ィル Ίァク JJル^チル
[1371] [化 157]
Figure imgf000290_0001
[1372] アルゴン雰囲気下、 [5 クロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルォ 口フエ-ル)メチル]ピリジン— 2 ィル]カルバルデヒド（760mg, 1.72mmol)のテトラ ヒドロフラン（15ml)溶液に、トリフエ-ルホスホラ-リデン酢酸メチル（632mg, 1.89 mmol)を加え、室温にて 3時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン：酢酸ェチル =4: 1溶 出部より得た分画を減圧濃縮して、標記化合物（776mg, 1.56mmol, 91%)を無 色無定形物質として得た。
[1373] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.85 (3Η, s), 6.22(1Η, s), 6.93—6.98 (
3
1Η, m), 6.99 (1H, d, J=15.6Hz), 7.03—7. 10 (1H, m), 7.44 (2H, d, J =8.6Hz), 7.54-7.58 (1H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.73(1H, d, J = 15.6Hz), 8.17(1H, s), 8.56(1H, s) .
MS m/z:498(M++H).
[1374] 実施例 260: 3—「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフ ェ -ル）メチル 1ピリジン 2—ィル Ίプロピオン酸メチル [1375] [化 158]
Figure imgf000291_0001
[1376] ラネーニッケル懸濁液（日興リカ株式会社、 R— 100)を水、次 、でエタノールで洗 浄し、エタノール懸濁液とした。得られたエタノール懸濁液（2ml)を、（E)— 3— [5—ク ロロ 4— [(4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチル]ピリジン — 2 ィル]アクリル酸メチル（770mg, 1.55mmol)のエタノール（10ml)と 1, 4ージ ォキサン (5ml)の混合溶液に加え、 1気圧の水素雰囲気下で 30分間激しく攪拌した 。反応溶液をろ過した後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（15ml)溶液に溶解さ せ、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物（720mg, 1.44mmol, 9 3%)を白色粉末として得た。
[1377] 1H—NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.84 (2Η, t, J=7.1Hz), 3.20 (2H, t, J =
3
7. 1Hz), 3.70 (3H, s), 6.22(1H, s), 6.92—6.97(1H, m), 7.02—7.08 ( 1H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.53—7.58 (1H, m), 7.61 (2H, d, J = 8.6Hz), 8.03 (1H, s), 8.44 (1H, s) .
MS m/z:500(M++H).
[1378] 実施例 261:3—「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2.5—ジフルオロフ ェ-ル ) ^チル^ジン 2—ィル Ίプロピオン酸
[1379] [化 159]
Figure imgf000291_0002
[1380] 3— [5—クロロー 4— [(4—クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチ ル]ピリジン 2 ィル]プロピオン酸メチル（200mg, 0.400mmol)のメタノール（2m 1)とテトラヒドロフラン（2ml)の混合溶液に、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (2ml)を加 え、室温にて 1時間攪拌した。反応溶液に 1規定塩酸を加え弱酸性とした後に、ジク ロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、へキサン: 酢酸ェチルより再結晶して、標記化合物（161mg, 0.331mmol, 83%)を白色粉 末として得た。
[1381] 1H—NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.90 (2Η, t, J=6.7Hz), 3.24 (2H, t, J =
3
6.7Hz), 6.21 (1H, s), 6.92—6.97(1H, m), 7.03—7.08 (1H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.51—7.56 (1H, m), 7.61 (2H, d, J = 8.6Hz), 8.06 (1H, s), 8.47(1H, s).
IR(ATR)cm— ^me, 1587, 1496, 1423, 1396, 1365, 1321, 1280, 1240
, 1205, 1174, 1083, 1054, 1014.
mp:194-196°C.
MS m/z:486(M++H).
元素分析： C H CI F NO S:理論値： C, 51.86;H, 3.11;C1, 14.58;F, 7.
21 15 2 2 4
81;N, 2.88;S, 6.59.実測値： C, 51.87;H, 3.07; CI, 14.37;F, 7.77;N , 2.95;S, 6.75.
[1382] 実施例 262 :5 クロロー 4—「（4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2.5—ジフルオロフェ- ル）メチル Ίピコリン酸
[1383] [化 160]
Figure imgf000292_0001
[1384] 実施例 258で得られた [5 クロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフ ルォロフエ-ル）メチル]ピリジン 2 ィル]カルバルデヒド（150mg, 0.339mmol) のギ酸（3ml)溶液に、 30%過酸化水素水（115 1, 1, 02mmol)をカ卩え、室温にて 3時間攪拌した。反応溶液に水を加え析出した固体をろ過し、固体を水で洗浄した。 得られた固体を酢酸ェチルに溶解させ、水および飽和食塩水で順じ洗浄した。得ら れた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をへキサン： 酢酸ェチルカ 再結晶し、標記化合物（88mg, 0. 192mmol, 57%)を白色粉末と して得た。
[1385] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :6.30 (1Η, s), 6.93—7.00 (1H, m), 7.05 -7.11(1H, m), 7.45 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.62—7.66(1H, m), 7.64(2 H, d, J=8.8Hz), 8.95(1H, s), 9.24(1H, s) .
IR(ATR)cm— ^ Ύδδ, 1712, 1583, 1542, 1494, 1425, 1396, 1328, 1280
, 1228, 1153, 1085, 1054, 1014.
mp:94-96°C.
MS m/z:458(M++H).
元素分析： C H CI F NO S:理論値： C, 49.80;H, 2.42; CI, 15.47;F, 8.
19 11 2 2 4
29;N, 3.06;S, 7.00.実測値： C, 50.05;H, 2.58; CI, 15. 17;F, 8.28;N , 3.06;S, 7.05.
[1386] 実施例 263 :2 ブロモ—5 クロロー 4—「（2.5—ジフルオロフェ -ル）（4 トリフルォロメ チルフ 二ルチオ）メチル Ίピリジン
[1387] [化 161]
Figure imgf000293_0001
[1388] 参考例 52で得られた 2 ブロモ—5—クロロー 4— [(2, 5—ジフルオロフェ -ル）ヒドロキ シメチル]ピリジン（1.34g, 4. OOmmol)のジクロロメタン溶液に窒素雰囲気下、塩 ィ匕メタンスノレホニノレ（0.619ml, 8. OOmmol)、次いでトリエチノレアミン（2.23ml, 1 6. Ommol)を加え室温にて 1時間攪拌した。反応混合物を水、次いで飽和食塩水に て洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣の N, N—ジメチルホルムアミド（60ml)溶液に、窒素雰囲気下、 4 トリ フルォロベンゼンチオール（784mg, 4.40mmol)、次いで炭酸カリウム（663mg, 4.80mmol)を加え室温にて 17時間攪拌した。反応混合物に酢酸ェチルを加え、 飽和重曹水にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減 圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、へキサン ：酢酸ェチル =50:1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（1.33g, 2.6 9mmol, 67%)を白色固体として得た。
[1389] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :6.10(1Η, s), 6.99—7.11 (2Η, m), 7.14
3
-7.20(1Η, m), 7.36 (2Η, d, J = 8.1Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.69 (1H, s), 8.36 (1H, s).
MS m/z:494, 496(M++H).
[1390] 実施例 264: (E)— 3—「5—クロロー 4—「（2.5—ジフルオロフェニル）（4—トリフルォロメ チルフ 二ルチオ）メチル Ίピリジン 2—ィル Ίアクリル酸メチル
[1391] [化 162]
Figure imgf000294_0001
[1392] 2 ブロモ—5—クロロー 4— [(2, 5—ジフルオロフェ-ル）（4—トリフルォロメチルフエ- ルチオ)メチル]ピリジン（396mg, 0.80mmol)のトルエン（12ml)溶液にアルゴン 雰囲気下、— 78。Cにて n—ブチルリチウムのへキサン溶液（1.59M, 0.604ml, 0. 96mmol)をカ卩ぇ 30分間攪拌した。同温にて N, N—ジメチルホルムアミド（0.081ml , 1.04mmol)を加え 30分間攪拌した。反応混合物に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液 、次いで水をカ卩ぇ室温まで昇温した後、生成物をジェチルエーテルにて抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。へキサン:酢酸ェチル =9: 1溶出部 より得た分画を減圧濃縮しアルデヒド体（186mg)を得た。
アルデヒド体（133mg)をテトラヒドロフラン（2ml)に溶解し、室温にてトリフエ-ルホ スホラ-リデン酢酸メチル（120mg, 0.36mmol)をカ卩え、同温にて 18時間攪拌した 。反応混合物を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー に付し、へキサン:酢酸ェチル =19:1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合 物（132mg, 0.26mmol, 46%)を白色固体として得た。
[1393] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.82 (3Η, s), 6.17(1Η, s), 6.92 (1Η, d,
3
J=15.7Hz), 6.99-7.09 (2H, m), 7. 13—7.18 (1H, m), 7.35 (2H, d, J =8. 1Hz), 7.50 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.61 (1H, s), 7.61(1H, d, J=15.7 Hz), 8.59 (1H, s).
MS m/z:500(M++H).
[1394] 実施例 265: (E)— 3—「5—クロロー 4—「（2.5—ジフルオロフェニル）（4—トリフルォロメ チルフエ-ルスルホ -ル)メチル Ί_ピリジン 2—ィル Ίアクリル酸メチル
[1395] [化 163]
Figure imgf000295_0001
[1396] (Ε)— 3— [5—クロロー 4— [(2, 5—ジフルオロフェ-ル）（4—トリフルォロメチルフエ- ルチオ)メチル]ピリジン 2 ィル]アクリル酸メチル（118mg, 0.24mmol)の酢酸ェ チル（6ml)溶液に、メタノール (6ml)、 31%過酸化水素水（6ml)および七モリブデ ン酸六アンモ-ゥム四水和物（58mg, 0.05mmol)をカ卩ぇ室温にて 11時間攪拌し た。反応混合物に水を加え減圧下にて酢酸ェチルおよびメタノールを留去した後、 飽和食塩水を加え、生成物を酢酸ェチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウ ムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付した。へキサン:酢酸ェチル =9: 1溶出部より得た分画を減圧 濃縮し、標記化合物（11 lmg, 0.21mmol, 88%)を白色固体として得た。
[1397] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.86 (3Η, s), 6.25 (1Η, s), 6.91—6.98 (
3
1H, m), 7.01 (1H, d, J=15.7Hz), 7.04—7. 11 (1H, m), 7.53—7.59(1 H, m), 7.74 (1H, d, J=15.7Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.83 (2H, d , J = 8.3Hz), 8.18(1H, s), 8.56(1H, s) .
MS m/z:532(M++H).
[1398] 実施例 266:3—「5—クロロー4ー「（2.5—ジフルオロフェニル）（4 トリフルォロメチルフ ェニルスルホ -ル)メチル，ピリジンー2—ィル Ίプロピオン邈メチル
[1399] [化 164]
Figure imgf000295_0002
(E)— 3— [5—クロロー 4— [(2, 5—ジフルオロフェ -ル）（4—トリフルォロメチルフエ- ルスルホ -ル)メチル]ピリジン 2 ィル]アクリル酸メチル（llOmg, 0.21mmol)を 酢酸ェチル (3ml)およびメタノール（3ml)の混合溶媒に溶解し、 10%パラジウム炭 素触媒 (60mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて 2時間攪拌した。触媒をセライトろ 過により除去した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付した。へキサン:酢酸ェチル =4: 1溶出部より得た分画を減圧 濃縮し、標記化合物（94mg, 0.18mmol, 85%)を白色固体として得た。
[1401] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.82—2.89 (2Η, m), 3.21 (2Η, t, J = 7.1
3
Hz), 3.70 (3H, s), 6.25 (1H, s), 6.90—6.97(1H, m), 7.03—7.10 (1H, m), 7.54-7.60 (1H, m), 7.73 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.04 (1H, s), 8.44 (1H, s) .
MS m/z:534(M++H).
[1402] 実施例 267:3—「5—クロロー4ー「（2.5—ジフルオロフェニル）（4 トリフルォロメチルフ ェニルスルホニル）メチル Ίピリジン— 2—ィル Ίプロピオン酸
[1403] [化 165]
Figure imgf000296_0001
[1404] 3— [5—クロロー 4— [(2, 5—ジフルオロフェ-ル）（4—トリフルォロメチルフエ-ルスル ホ -ル)メチル]ピリジン 2 ィル]プロピオン酸メチル（92mg, 0.17mmol)のテトラ ヒドロフラン（2ml)溶液に、 0°Cにてメタノール（2ml)および 1規定水酸化ナトリウム水 溶液（2ml)を加えた後、室温にて 2時間攪拌した。反応混合物に 1規定塩酸を加え 生成物をジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後 、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノールにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（6 lmg, 0. 12mmol, 68%)を白色固体として得た。
[1405] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.90 (2Η, t, J=6.7Hz), 3.18—3.31 (2H
3
, m), 6.25 (1H, s), 6.90—6.97(1H, m), 7.03—7.10 (1H, m), 7.51—7. 57(1H, m), 7.74 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.3Hz), 8.07(1H , s), 8.47(1H, s).
IR(ATR)cm—丄：！^ァ， 1495, 1408, 1321, 1244, 1174, 1159, 1124, 1063 mp:166-167°C. 元素分析： C H C1F NO S:理論値： C, 50.83;H, 2.91;C1, 6.82;F, 18.2
22 15 5 4
7;N, 2.69;S, 6. 17.実測値： C, 50.66;H, 2.93; CI, 6.87;F, 17.83;N,
2.75;S, 6.28.
MS m/z:520(M++H).
[1406] 実施例 268: N—「5 クロロー 4 「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフ ェニル）メチル 1ピリジン 2—ィル Ί—1ーメチルー 1H—イミダゾールー 4ースルホンアミド
[1407] [化 166]
Figure imgf000297_0001
[1408] 実施例 196で得られた [5 クロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフ ルォロフエ-ル)メチル]ピリジン 2 ィル]ァミン（93mg, 0.217mmol)およびピリジ ン（21 1, 0.260mmol)の塩化メチレン（5ml)溶液に 1ーメチルー 1H イミダゾール 4ースルホ-ル =クロリド（47mg, 0.260mmol)を加え、室温にて 18時間攪拌した 。反応液にピリジン（lml)を加え、室温にて 7時間攪拌後、減圧濃縮した。得られた 濃縮残渣に酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に 洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール：塩化メチレン（ = 1： 50) の溶出液より得た分画を減圧濃縮し、白色固体を得た。得られた白色固体をエタノー ルにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（68mg, 0.119mmol, 55%)を白色粉末とし て得た。
[1409] 'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ :3.69 (3H, s), 6.25 (1H, s), 7.29—7.
6
45 (2H, m), 7.47—7.54 (1H, m), 7.68 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.77(1H, s), 7.94(1H, s), 8. 10(1H, s), 8.26 (1H, s), 11. 40 (1H, brs).
mp:294-296°C
IR(ATR)cm"1:1594, 1562, 1494, 1382, 1332, 1159, 1118, 993, 817, 7 55, 723.
MS m/z:572(M+).
EI-MS:571.9962(Calcd f or C H O N CI F S :571.9958).
22 16 4 4 2 2 2
元素分析： C H N O CI F S ：理論値： C, 46.08;H, 2.81 ;N, 9.77; CI, 12
22 16 4 4 2 2 2
.37;F, 6.63;S, 11. 18.実測値： C, 46.04 ;H, 2.77;N, 9.74; CI, 12.46 ； F, 6.90;S, 11.21.
[1410] 実施例 269: N—「5 クロロー 4 「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフ ェニル）メチル 1ピリジン 2—ィル Ί—1 ピリジン 4ーィルメタンスルホンアミド
[1411] [化 167]
Figure imgf000298_0001
[1412] 実施例 196で得られた [5 クロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフ ルォロフエ-ル)メチル]ピリジン 2 ィル]ァミン（104mg, 0.242mmol)およびピリ ジン（74 1, 0.533mmol)の塩化メチレン（2ml)溶液に（4 ピリジルメチル)スルホ -ル =クロリド =トリフレート（91mg, 0.266mmol)を加え、室温にて 17時間攪拌し た。反応液にピリジン（74 1, 0.533mmol)および（4 ピリジルメチル)スルホ-ル =クロリド =トリフレート（91mg, 0.266mmol)を加え、室温にて 19時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウム にて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィーに付し、メタノール：塩化メチレン（ = 1： 40)の溶出液より得た分画を減 圧濃縮し、標記化合物（66mg, 0.113mmol, 47%)を白色固体として得た。
[1413] 'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ :4.88 (2H, s), 6.30 (1H, s), 7.27 (2H
6
, d, J = 6.0Hz), 7.29-7.49 (3H, m), 7.70 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.74 (1H , s), 7.79 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.45 (1H, s), 8.53 (2H, d, J = 6.0Hz), 11 .00 (1H, brs).
mp： 257°C (decomp. ) IR(ATR)cm :1592, 1490, 1467, 1340, 1326, 1280, 1238, 1186, 1155 , 1128, 1085, 1004, 966, 902, 869, 823.
MS m/z:584(M++H).
元素分析： C H N O CI F S：理論値： C, 49.32;H, 2.93;N, 7. 19;C1, 12
24 17 3 4 2 2 2
. 13;F, 6.50;S, 10.97.実測値： C, 49.35;H, 3.12;N, 7.17;C1, 12.05 ； F, 6.43;S, 10.93.
[1414] 実施例 270: N—「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフ ェニル）メチル 1ピリジン 2—ィル Ίピぺリジン 1ースルホンアミド
[1415] [化 168]
Figure imgf000299_0001
[1416] 実施例 196で得られた [5 クロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフ ルォロフエ-ル)メチル]ピリジン 2 ィル]ァミン（lOlmg, 0.235mmol)ならびにピ ペリジン 1ースルホ-ル =クロリド（48mg, 0.259mmol)のピリジン（2ml)溶液を 70 °Cにて 19時間攪拌した。反応液にピぺリジン 1ースルホ-ル =クロリド (48mg, 0.2 59mmol)を加え、 70°Cにて 4日間攪拌した。反応液を室温に戻した後、減圧濃縮し た。得られた濃縮残渣を酢酸ェチルにて希釈後、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水 硫酸ナトリウムにて乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をフラッ シュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン：酢酸ェチル（=4: 1)の溶出 液より得た分画を減圧濃縮し白色固体を得た。得られた固体をへキサン エーテル にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（63mg, 0.109mmol, 47%)を白色粉末として 得た。
[1417] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.51—1.61 (2Η, m), 1.65—1.75 (4Η, m
3
), 3.38 (4H, t, J=4.6Hz), 6.21 (1H, s), 6.94—7.10 (2H, m), 7.41—7. 52 (3H, m), 7.70 (2H, d, J = 8.6Hz), 8.24 (1H, s), 8.29(1H, s), 8.71 ( 1H, brs) . mp:192-194°C
IR(ATR)cm— ^ΐδθδ, 1563, 1492, 1396, 1346, 1322, 1234, 1145, 1083 , 998, 923, 900, 833.
MS m/z:576(M++H).
元素分析： C H N O CI F S ：理論値： C, 47.92;H, 3.67;N, 7.29; CI, 12
23 21 3 4 2 2 2
.30;F, 6.59;S, 11. 12.実測値： C, 47.87;H, 3.66;N, 7.33; CI, 12.12 ； F, 6.66;S, 11.25.
[1418] 実施例 271 :N—「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフ ェニル）メチル 1ピリジン 2—ィル Ί 4ーメチルビペリジン 1ースルホンアミド
[1419] [化 169]
Figure imgf000300_0001
[1420] 実施例 196で得られた [5 クロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフ ルォロフエ-ル)メチル]ピリジン 2 ィル]ァミン（lOlmg, 0.235mmol)、 4 メチル ピぺラジン 1ースルホ-ル =クロリド塩酸塩（126mg, 0.534mmol)ならびにトリエ チルァミン（150 1, 1.07mmol)のァセトニトリル（5ml)溶液を 23時間加熱還流し た。反応液に 4ーメチルビペラジン 1ースルホ-ル =クロリド塩酸塩（126mg, 0.534 mmol)ならびにトリエチノレアミン（150 1, 1.07mmol)をカロ免、 22時間カロ熱還流し た。反応液を室温に戻した後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に水を加え、酢酸 ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥 後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロ マトグラフィーに付し、メタノール：塩化メチレン（ = 1： 20)の溶出液より得た分画を減 圧濃縮し、標記化合物（34mg, 0.057mmol, 16%)を淡黄色固体として得た。
[1421] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.31 (3Η, s), 2.45—2.60 (4Η, m), 3.38
3
-3.52 (4H, m), 6.20 (1H, s), 6.95—7. 10 (2H, m), 7.41—7.50 (3H, m) , 7.69 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.24 (1H, s), 8.26 (1H, s) . mp:215-218°C
IR(ATR)cm— ^ΙδΟΟ, 1565, 1496, 1392, 1348, 1330, 1157, 1093, 935, 835, 819.
MS m/z:591(M++H).
元素分析： C H N O CI F S ：理論値： C, 46.70;H, 3.75;N, 9.47; CI, 11
23 22 4 4 2 2 2
.99;F, 6.42;S, 10.84.実測値： C, 46.89;H, 3.76;N, 9.40; CI, 11.78 ； F, 6.42;S, 10.72.
[1422] 実施例 272 :3 クロロー N—「5—クロロー 4—「（4—クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジ フルオロフェニル）メチル 1ピリジンー2—ィル Ί N— (3 クロ口プロピルスルホニル）プロ パン 1ースルホンアミド
[1423] [化 170]
Figure imgf000301_0001
[1424] 実施例 196で得られた [5 クロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフ ルォロフエ-ル)メチル]ピリジン 2 ィル]ァミン（130mg, 0.303mmol)およびトリ ェチルァミン（42 1, 0.303mmol)の塩化メチレン（5ml)溶液に 3—クロ口プロパン スルホ-ル =クロリド（37 1, 0.303mmol)を 0°Cにて加えた。反応液を室温にて 2 .5時間攪拌後、 0°Cにてトリェチノレアミン（42 1, 0.303mmol)、 3—クロ口プロパン スルホ-ル =クロリド（37 1, 0.303mmol)の順に加えた。反応液を室温にて 7時 間攪拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄 し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン：酢酸ェチル（ = 5:1)の溶出 液より得た分画を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にエーテルを加え、析出した固 体をろ取し、標記化合物を白色粉末として得た。
[1425] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.47—2.57 (4Η, m), 3.74 (4Η, t, J = 6.1
3
Hz), 3.96-4.05 (4H, m), 6.20 (1H, s), 6.98—7.15 (2H, m), 7.40—7. 53 (3H, m), 7.62 (2H, d, J = 8.3Hz), 8.22(1H, s), 8.64(1H, s) .
MS m/z:709, 711(M++H).
[1426] 実施例 273 :3 クロロー N—「5—クロロー 4—「（4—クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジ フルオロフェニル）メチル，ピリジン— 2—ィル Ίプロパン— 1ースルホンアミド
[1427] [化 171]
Figure imgf000302_0001
[1428] 3 クロロー N— [5 クロロー 4— [(4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチル]ピリジン 2 ィル] N— (3—クロ口プロピルスルホ -ル）プロパン— 1ース ルホンアミド（193mg, 0.272mmol)のテトラヒドロフラン（5ml)溶液にフッ化テトラ ブチルアンモ-ゥムのテトラヒドロフラン溶液（1.0M, 0.28ml, 0.28mmol)を加え 、室温にて 1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェ チルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し 、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付し、へキサン:酢酸ェチル（=4:1)の溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記 化合物（108mg, 0.190mmol, 70%)を白色固体として得た。
[1429] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.35—2.44 (2Η, m), 3.61—3.67 (2Η, m
3
), 3.70 (2H, t, J = 6.1Hz), 6.19 (1H, s), 6.90—6.99 (1H, m), 7.02—7. 10 (1H, m), 7.42-7.53 (3H, m), 7.64 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.84 (1H, br s), 8.01 (1H, s), 8.31 (1H, s) .
IR(ATR)cm— ^ΐδθδ, 1560, 1488, 1384, 1336, 1234, 1145, 1083, 997, 925, 844.
MS m/z:568, 570 (M+).
[1430] 実施例 274 :5 クロロー 4—「（4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2.5—ジフルオロフェ- ル）メチル Ί—2—(1.1—ジォキソ— 1え s—イソチアゾリジン 2—ィル）ピリジン [1431] [化 172]
Figure imgf000303_0001
[1432] 3 クロロー N— [5 クロロー 4— [(4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル)メチル]ピリジン 2 ィル]プロパン 1ースルホンアミド（83mg, 0.146mmol) ならびに 1, 8—ジァザビシクロ [5.4.0]— 7—ゥンデセン（26 1, 0.175mmol)のァ セトニトリル（5ml)溶液を 70°Cにて 4.5時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、減 圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸ェチルにて希釈し、 1N塩酸、飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過 後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトダラ フィーに付し、へキサン：酢酸ェチル ( = 1:1)の溶出液より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物（75mg, 0. 141mmol, 96%)を白色固体として得た。
[1433] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.52—2.62 (2Η, m), 3.47 (2Η, t, J = 7.6
3
Hz), 4.02 (2H, t, J=6.6Hz), 6.24 (1H, s), 6.95—7.10 (2H, m), 7.44 ( 2H, d, J = 8.6Hz), 7.49—7.56 (1H, m), 7.74 (2H, d, J = 8.6Hz), 8. 13 ( 1H, s), 8.24 (1H, s).
mp:219-221°C
IR(ATR)cm—丄：！^ァ， 1496, 1467, 1386, 1346, 1315, 1278, 1238, 1137 , 1089, 998, 831.
MS m/z:532(M+).
元素分析： C H N O CI F S ：理論値： C, 47.29;H, 3.02;N, 5.25; CI, 13
21 16 2 4 2 2 2
.29;F, 7. 12;S, 12.02.実測値： C, 47.39;H, 3.02;N, 5.37; CI, 13.32 ； F, 7.24 ;S, 11.95.
[1434] 実施例 275: N—「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフ ェニル）メチル，ピリジン 2—ィル， N （トリフルォロメチルスルホニル）トリフルォロメ タンスノレホンアミ！ £ [1435] [化 173]
Figure imgf000304_0001
[1436] 実施例 196で得られた [5 クロロー 4— [(4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフ ルォロフエ-ル)メチル]ピリジン 2 ィル]ァミン（103mg, 0.240mmol)およびピリ ジン（19 1, 0.240mmol)の塩化メチレン（5ml)溶液に 0°Cにてトリフルォロメタン スルホン酸無水物（39 1, 0.240mmol)をカ卩えた。反応液を室温にて 3時間攪拌 後、ピリジン（19 1, 0.240mmol)およびトリフルォロメタンスルホン酸無水物（39 μ\, 0.240mmol)を 0°Cにて加えた。反応液を室温にて 15時間攪拌後、減圧濃縮 した。得られた濃縮残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキ サン：酢酸ェチル（ = 5:1)の溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（84mg , 0.120mmol, 50%)を白色固体として得た。
[1437] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :6.23 (1Η, s), 6.99—7.15 (2H, m), 7.38
3
-7.48 (3H, m), 7.62 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.36(1H, s), 8.53(1H, s) . IR(ATR)cm— ^ΐδδΐ, 1498, 1442, 1332, 1214, 1159, 1122, 1085, 997, 944, 923, 865, 755.
MS m/z:693(M++H).
[1438] 実施例 276: N—「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフ ェニル) チル^ジン 2 -ィル Ίトリフルォロメタンスルホンアミド
[1439] [化 174]
Figure imgf000304_0002
[1440] N— [5 クロロー 4— [(4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチ ル]ピリジン 2—ィル] N （トリフルォロメチルスルホ -ル）トリフルォロメタンスルホン アミド（77mg, 0. lllmmol)のテトラヒドロフラン（5ml)および水（lml)混合溶液に 水酸化リチウム一水和物（5. Omg, 0. lllmmol)をカ卩え、室温にて 5時間攪拌した 。反応液に飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層 を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮 した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 0.5%トリフル ォロ酢酸含有のへキサン：酢酸ェチル（ = 2:1)の溶出液より得た分画を減圧濃縮し た。得られた濃縮残渣にエーテルを加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（39m g, 0. O69mmol, 63%)を白色粉末として得た。
[1441] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :6.21 (1Η, s), 6.95—7.03(lHm), 7.06—
3
7. 15(1H, m), 7.42—7.52 (3H, m), 7.71 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.23(1H
, s), 8.71 (1H, s).
mp:221-223°C
IR(ATR)cm—丄：！^ァ， 1496, 1382, 1336, 1195, 1157, 1130, 1085, 1010 , 923, 779, 754.
MS m/z:560(M+).
元素分析： C H N O CI F S ：理論値： C, 40.65;H, 1.98;N, 4.99; CI, 12
19 11 2 4 2 5 2
.63;F, 16.92;S, 11.42.実測値： C, 40.68;H, 1.94;N, 5.06; CI, 12.4 6;F, 16.91;S, 11.47.
[1442] 実施例 277: N—「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフ ェニル）メチル 1ピリジン 2—ィル Ίエチレンスルホンアミド
[1443] [化 175]
Figure imgf000305_0001
実施例 196で得られた [5 クロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフ ルォロフエ-ル)メチル]ピリジン 2 ィル]ァミン（982mg, 2.29mmol)および 2—ク ロロエタンスルホ-ル =クロリド（0.29ml, 2.74mmol)の塩化メチレン（10ml)溶液 にピリジン (0. 44ml, 5. 49mmol)をカ卩えた。反応液を室温にて 3. 5時間攪拌後、 2 —クロ口エタンスノレホニノレ =クロリド（143 1, 1. 37mmol)およびピリジン（222 1, 2 . 75mmol)を加えた。反応液を室温にて 1時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルをカロ え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、ろ過 し、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一に付し、へキサン:酢酸ェチル（ = 3 : 1)の溶出液より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物（573mg, 1. lOmmol, 48%)を白色固体として得た。
[1445] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 6. 17—6. 25 (2Η, m) , 6. 65—6. 70 (2Η, m
3
) , 6. 91-7. 10 (2H, m) , 7. 41—7. 49 (3H, m) , 7. 66 (2H, d, J = 8. 6Hz) , 8 . 16 (1H, s) , 8. 33 (1H, s) .
IR (ATR) cm— ^ ΙδΟΟ, 1565, 1492, 1388, 1349, 1322, 1147, 1081, 998,
916, 821, 757.
MS m/z : 519 (M+ +H) .
[1446] 実施例 278 : N—「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2. 5—ジフルオロフ ェニル）メチル，ピリジン 2—ィル Ί— 2—ピペリジン 1ーィルエタンスルホンアミド
[1447] [化 176]
Figure imgf000306_0001
[1448] N— [5 クロロー 4— [ (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチ ル]ピリジン 2 ィル]エチレンスルホンアミド（34mg, 0. 065mmol)のエタノール（5 ml)溶液にピぺリジン（10 1, 0. 098mmol)をカ卩えた。反応液を室温にて 3日間攪 拌し、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付し、メタノール：塩化メチレン（ = 1： 30)の溶出液より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物（35mg, 0. 058mmol, 89%)をアモルファス状物質として得た。得られ たアモルファス状物質にエタノールを加え固体ィ匕後、ろ取し、標記化合物を白色粉 末として得た。 [1449] Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.45—1.76 (6H, m), 2.50—2.65 (4H, m
3
), 2.97 (2H, t, J = 5.9Hz), 3.30—3.38 (2H, m), 6.21 (1H, s), 6.92—7. 10 (2H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.52—7.59 (1H, m), 7.69 (2H, d, J = 8.6Hz), 8.06 (1H, s), 8.22(1H, s) .
mp： 200-203°C
IR(ATR)cm— ^ΙδΟΟ, 1571, 1492, 1390, 1332, 1141, 1083, 1002, 962,
919, 811, 754.
MS m/z:604(M++H).
元素分析： C H N O CI F S：理論値： C, 49.67;H, 4.17;N, 6.95; CI, 11
25 25 3 4 2 2 2
.73;F, 6.29;S, 10.61.実測値： C, 49.90;H, 4.13;N, 6.88; CI, 11.64 ； F, 6.17;S, 10.52.
[1450] 実施例 279: N—「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフ ェニル）メチル，ピリジン 2—ィル，ー2— (ジメチルァミノ）エタンスルホンアミド
[1451] [化 177]
Figure imgf000307_0001
[1452] 実施例 277で得られた N— [5 クロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジ フルオロフェ -ル）メチル]ピリジン 2 ィル]エチレンスルホンアミド（64mg, 0. 123 mmol)のテトラヒドロフラン（3ml)溶液にジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液（2M, 0 . 18ml, 0.36mmol)を加えた。反応液を室温にて 3日間攪拌し、減圧濃縮した。得 られた濃縮残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール:塩 ィ匕メチレン（ = 1:20)の溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（67mg, 0. 117mmol, 97%)を白色固体として得た。得られた固体をエタノールにて洗浄後、 ろ取し、標記化合物 (43mg)を白色粉末として得た。
[1453] 'H-NMR (400MHz, CD OD) δ :2.73 (6H, s), 3.37 (2H, t, J = 7.0Hz), 3
3
.82 (2H, t, J = 7.0Hz), 6.31 (1H, s), 7.16—7.26 (2H, m), 7.53—7.65( 3H, m), 7.75 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.84 (1H, s), 8.24 (1H, s) .
IR(ATR)cm—丄：！^ァ， 1494, 1455, 1321, 1151, 1087, 998, 757.
MS m/z:564(M++H).
FAB-MS :564.0399(Calcd for C H O N CI F S :564.0397).
22 22 4 3 2 2 2
[1454] 実施例 280: N—「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフ ェニル）メチル 1ピリジン 2—ィル Ί— 2—モルホリン 4ーィルエタンスルホンアミド
[1455] [化 178]
Figure imgf000308_0001
[1456] 実施例 277で得られた N— [5 クロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジ フルオロフェ -ル)メチル]ピリジン 2 ィル]エチレンスルホンアミド（53mg, 0. 102 mmol)のエタノール（3ml)溶液にモルホリン（18 1, 0.204mmol)をカ卩えた。反応 液を室温にて 3日間攪拌し、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をフラッシュシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール：塩化メチレン（ = 1： 40)の溶出液より得 た分画を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にエーテルを加え、析出した固体をろ取 し、標記化合物 (45mg, 0.074mmol, 73%)を白色粉末として得た。
[1457] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.51—2.60 (4Η, m), 2.96 (2Η, t, J = 6.1
3
Hz), 3.36-3.45 (2H, m), 3.70—3.80 (4H, m), 6.22(1H, s), 6.90—7. 10 (2H, m), 7.45 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.50—7.59 (1H, m), 7.68 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.19(1H, s), 8.24(1H, s) .
mp:219-221°C
IR(ATR)cm"1:1602, 1565, 1492, 1388, 1321, 1286, 1238, 1147, 1116 , 1083, 998.
MS m/z:606(M++H).
FAB-MS :606.0499(Calcd for C H O N CI F S :606.0503).
24 24 5 3 2 2 2
元素分析： C H N O CI F S ：理論値： C, 47.53;H, 3.82;N, 6.93; CI, 11 .69;F, 6.27;S, 10.57.実測値： C, 47.73;H, 3.84;N, 6.97; CI, 11.72 ； F, 6.25;S, 10.72.
[1458] 実施例281:4—「2—「「「5—クロロー4ー「（4ークロロフヱニルスルホニル）（2.5—ジフル オロフェニル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ίァミノ Ίスルホニル Ίェチル Ίピぺラジン 1一力 ノレボン酸 tーブチノレ
[1459] [化 179]
Figure imgf000309_0001
[1460] 実施例 277で得られた N— [5 クロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジ フルオロフェ -ル）メチル]ピリジン 2 ィル]エチレンスルホンアミド（59mg, 0. 114 mmol)のエタノール（3ml)溶液に l—(t ブトキシカルボ-ル）ピぺラジン（32mg, 0 . 170mmol)を加えた。反応液を室温にて 3日間攪拌した後、減圧濃縮した。得られ た濃縮残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール：塩化メ チレン (=1:40)の溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（75mg, 0.106 mmol, 93%)をアモルファス状物質として得た。
[1461] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.46 (9Η, s), 2.50 (4Η, t, J=5.0Hz), 2.
3
97 (2H, t, J=6.0Hz), 3.35—3.42 (2H, m), 3.44—3.54 (4H, m), 6.22(1 H, s), 6.90-7.10 (2H, m), 7.45 (2H, d, J=8.8Hz), 7.50—7.58 (1H, m ), 7.68 (2H, d, J=8.8Hz), 8.19 (1H, s), 8.24 (1H, s) .
IR(ATR)cm—丄： 丄， 1592, 1494, 1330, 1240, 1147, 1083, 998, 755. MS m/z:705(M++H).
[1462] 実施例 282: N—「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフ ェニル）メチル 1ピリジン 2—ィル Ί— 2—ピペラジン 1ーィルエタンスルホンアミド [1463] [化 180]
Figure imgf000310_0001
[1464] 4— [2— [ [ [5 クロロー 4— [ (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ- ル)メチル]ピリジン 2—ィル]ァミノ]スルホ -ル]ェチル]ピぺラジン 1一力ルボン酸 t —ブチル（72mg, 0. 102mmol)のエタノール（5ml)溶液に濃塩酸（1ml)を加えた。 得られた反応液を室温にて 2日間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を無水硫 酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエーテ ルにて洗浄し、標記化合物（23mg, 0. 038mmol, 37%)を白色粉末として得た。
[1465] 'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ : 2. 40—2. 47 (4H, m) , 2. 62—2. 70 (2H
6
, m) , 2. 83-2. 90 (4H, m) , 6. 15 (1H, s) , 7. 25—7. 42 (3H, m) , 7. 47—7.
55 (1H, m) , 7. 68 (2H, d, J = 8. 7
Hz) , 7. 77 (2H, d, J = 8. 7Hz) , 8. 03 (1H, s) .
MS m/z : 605 (M+ +H) .
[1466] 実施例 283 :「「「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2. 5—ジフルオロフェ ニル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ίアミノ Ίスルホニル Ί酢酸ェチル
[1467] [化 181]
Figure imgf000310_0002
実施例 196で得られた [5 クロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフ ルォロフエ-ル)メチル]ピリジン 2 ィル]ァミン（33 lmg, 0. 771mmol)およびピリ ジン（94 /z l, 1. 16mmol)の塩化メチレン（10ml)溶液に 0°Cにてクロロスルホ -ル 酢酸ェチル（216mg, 1. 16mmol)の塩化メチレン（2ml)溶液をカ卩えた。反応液を 室温にて 12時間攪拌後、 0°Cにてピリジン（94 1, 1.16mmol)、クロロスルホ -ル 酢酸ェチル（216
mg, 1. 16 mmol)の塩化メチレン（2ml)溶液の順にカ卩えた。反応液を室温にて 9時 間攪拌後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、 ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付し、へキサン:酢酸ェチル（ = 3:1)の溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記 化合物（239mg, 0.412mmol, 53%)を白色固体として得た。
[1469] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.29 (3Η, t, J=7.2Hz), 4.25 (2H, q, J =
3
7.2Hz), 4.37 (2H, s), 6.21 (1H, s), 6.91—7.10 (2H, m), 7.45 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.50-7.58 (1H, m), 7.66 (2H, d, J = 8.6Hz), 8.09 (1H, s) , 8.30(1H, s).
IR(ATR)cm"1:1745, 1600, 1567, 1496, 1386, 1355, 1317, 1280, 1232
, 1147, 1081.
MS m/z:579(M++H).
[1470] 実施例 284: N—「5 クロロー 4 「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフ ェニル）メチル 1ピリジン 2—ィル Ί— 2—ヒドロキシエタンスルホンアミド
[1471] [化 182]
Figure imgf000311_0001
[1472] [[[5 クロロー 4— [(4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチ ル]ピリジン 2 ィル]ァミノ]スルホ -ル]酢酸ェチル（67mg, 0.116mmol)のテトラ ヒドロフラン（5ml)溶液に 1
M水素化リチウムアルミニウムのエーテル溶液 (0.18ml)を 0°Cにてカ卩えた。反応液 を 0°Cにて攪拌し、 TLCにて反応終了を確認した後、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液 を加えた。混合溶液をセライトでろ過した。ろ液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ 過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、へキサン:酢酸ェチル（ = 2: 1)の溶出液より得た分画を減圧濃縮 し、標記化合物（39mg, 0.073mmol, 63%)を白色固体として得た。
[1473] 'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ :3.63
6
(2H, t, J = 6.3Hz), 3.75-3.85 (2H, m), 4.94 (1H, brs), 6.28 (1H, s), 7.28-7.55 (3H, m), 7.70 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.81 (1H, s), 8.37(1H, s), 10.91 (1H, brs).
mp: 155-158 °C
IR(ATR)cm_1:3093, 2867, 1600, 1565, 1492, 1392, 1322, 1139, 1083
, 813, 754.
MS m/z:536(M+).
Eト MS :535.9835 (C H O N CI F Sとして、計算値： 535.9846) .
20 16 5 2 2 2 2
元素分析： C H N O CI F S ·0.5H O:理論値： C, 43.96;H, 3.14;N, 5.
20 16 2 5 2 2 2 2
13;C1, 12.98;F, 6.95;S, 11.74.実測値： C, 44.22;H, 3.07;N, 5. 13; CI, 12.89;F, 7. 10;S, 11.65.
[1474] 実施例 285 :2—「「「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルォロ フエニル)メチル Ίピリジン 2—ィル Ίァミノ Ίスルホニル Ίァセタミド
[1475] [化 183]
Figure imgf000312_0001
[1476] 7規定アンモニアのメタノール溶液（5ml)に実施例 283で得られた [[[5 クロロー [ ( 4—クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチル]ピリジン 2 ィル] ァミノ]スルホ -ル]酢酸ェチル（78mg, 0. 135mmol)を加えた。反応液を室温にて 3日間攪拌し、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、メタノール:塩化メチレン（= 1： 25)の溶出液より得た分画を減圧 濃縮し、標記化合物（66mg, 0.120mmol, 89 %)を白色固体として得た。
[1477] 'H-NMR (400MHZ, DMSO— d ) δ :4. 33 (2H, s), 6. 29(1H, s), 7. 29—7
6
.56 (4H, m), 7.64—7.72 (3H, m), 7.76—7.84 (3H, m), 8.35 (1H, s), 1 1. 16 (1H, brs).
IR(ATR)cm—丄： 丄， 1596, 1565, 1492, 1382, 1322, 1238, 1149, 1083
, 995, 966, 811.
MS m/z:550(M++H).
元素分析： C H N O CI F S -0. 5H O:理論値： C, 42. 94;H, 2. 88;N, 7.
20 15 3 5 2 2 2 2
51;C1, 12. 68;F, 6. 79;S, 11.46.実測値： C, 42. 64;H, 2. 73;N, 7. 46;
CI, 12. 57;
F, 6.97;S, 11.48.
[1478] 実施例 286 :「「「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2. 5—ジフルオロフェ -ル)メチル Ίピリジン 2—ィル Ίアミノ Ίスルホニル Ί酢酸
[1479] [化 184]
Figure imgf000313_0001
[1480] 実施例 283で得られた [ [ [5 クロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジ フルオロフェ -ル）メチル]ピリジン 2 ィル]ァミノ]スルホ -ル]酢酸ェチル (60mg, 0. 104mmol)のテトラヒドロフラン（5ml)および水（1ml)混合溶液に水酸化リチウム 一水和物（9. lmg, 0.218mmol)をカ卩えた。反応液を室温にて 2時間攪拌後、 1規 定塩酸を加えた。混合溶液を塩化メチレンにて抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥 し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 0.5%トリフルォロ酢酸含有のメタノール:塩化メチレン（ = 1:30)の溶出 液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（54mg, 0.098mmol, 94%)を白色固 体として得た。
[1481] 'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ :4.45—4.60 (2H, m), 6.29 (1H, s), 7 .29-7.55 (3H, m), 7.69 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.9Hz), 7 .81 (1H, s), 8.38(1H, s) .
MS m/z:551(M++H).
[1482] 実施例 287: (Z)— 5 クロロー 4—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフ ニル）メチル] 2—（3—「 1 , 3 Ίジォキソラン 2—ィルプロぺニル）ピリジン（異性体 28 7— A)及び（E)— 5—クロロー 4—「（4—クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェ ニル）メチル Ί 2—（3—「 1.31ジォキソラン 2—ィルプロぺニル）ピリジン（異性体 287
[1483] [化 185]
Figure imgf000314_0001
[1484] 78°C、アルゴン雰囲気下、 2—（1, 3—ジォキソラン 2 ィル）ェチルトリフエ-ルホ スホ-ゥム =ブロミド（738mg, 1.99mmol)のテトラヒドロフラン（30ml)溶液に、 n— ブチルリチウム（1.59Mへキサン溶液， 1.3ml, 1.99mmol)をカ卩ぇ 1時間攪拌した 。反応溶液に、実施例 258で得られた [5 クロロー 4 [(4 クロ口フエ-ルスルホ-ル ) (2, 5—ジフルオロフェ -ル)メチル]ピリジン 2 ィル]カルバルデヒド（400mg, 0. 904mmol)をカ卩えた後、室温まで昇温して 4時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化ァ ンモ -ゥム水溶液を加えた後、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、へキサン:酢酸ェチル = 4: 1溶出部より得た分画を減圧濃縮して、異性 体 287— A (低極性） (140mg, 0.266mmol, 29%)を無色無定形物質として、異 性体 287-B (高極性）（170mg, 0.323mmol, 36%)を無色無定形物質として得 た。
[1485] 異性体 287— A
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.03—3. 17(2H, m), 3.88—4.10 (4H, m
3
), 5.11(1H, t, J=4.3Hz), 6.10(1H, dt, J=12.0, 7.6Hz), 6.25 (1H, s), 6.65 (1H, d, J=12.0Hz), 6.93—6.99 (1H, m), 7.03—7. 09 (1H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.67—7. 71 (1H, m), 8.10(1H, s), 8.49(1H, s) .
MS m/z:526(M++H).
異性体 287-B
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.67—2.71 (2H, m), 3.88—4.08 (4H, m
3
), 5.07(1H, t, J=4.6Hz), 6.20(1H, s), 6.68(1H, d, J=15.9Hz), 6.8 5-7.00 (2H, m), 7.02—7.08 (1H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.55—7 .62(1H, m), 7.61 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.96(1H, s),
8.43 (1H, s).
MS m/z:526(M++H).
[1486] 実施例 288 :4—「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2.5—ジフルオロフ ェ-ル ) ^チル^ジン 2—ィル Ίブチルアルデヒド
[1487] [化 186]
Figure imgf000315_0001
[1488] ラネーニッケル水懸濁液（日興リカ株式会社、 R— 100)を水、次!、でエタノールで 洗浄した後、エタノールをカ卩ぇエタノール懸濁液とした。このエタノール懸濁液（lml) を（Z)及び（E)—5—クロロー 4— [ (4ークロロフヱ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル)メチル]ー2—（3—[1, 3]ジォキソラン 2—ィルプロべ-ル）ピリジン（80mg, 0. 152mmol)のエタノール（5ml)と 1, 4 ジォキサン（3ml)の混合溶液に加え、 1気圧 の水素雰囲気下で 30分間激しく攪拌した。反応溶液をろ過した後、減圧濃縮した。 得られた濃縮残渣の 1 , 4 ジォキサン (4ml)溶液に濃塩酸（lml)を加えて室温で 1時間攪拌した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、得られた有機層を硫 酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付し、へキサン:酢酸ェチル =4: 1溶出部より得た分画を減圧濃 縮して、標記化合物 (44mg, 0. O908mmol, 59%)を無色無定形物質として得た。
[1489] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.09—2. 17(2Η, m), 2.56 (2Η, td, J=7.
3
3, 1.5Hz), 2.92 (2H, t, J = 7.7Hz), 6.21 (1H, s), 6.92—6.97(1H, m) , 7.03-7.08 (1H, m), 7.45 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.51—7.55 (1H, m), 7. 61 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.95 (1H, s), 8.47(1H, s), 9.81 (1H, t, J=l.5H z).
MS m/z:484(M++H).
[1490] 実施例 289: 4—「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフ ェ -ル)メチル ^ジン 2 -ィル Ί酪酸
[1491] [化 187]
Figure imgf000316_0001
[1492] 4— [5—クロロー 4— [(4—クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチ ル]ピリジン 2 ィル]ブチルアルデヒド（40mg, 0.0828mmol)のギ酸（1ml)溶液 に、 30%過酸ィ匕水素水（84 1, 0.745mmol)をカ卩え、室温にて 9時間攪拌した。 反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順じ 洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をへキサ ン：酢酸ェチルカ 再結晶し、標記化合物（13mg, 0.0260mmol, 32%)を白色粉 末として得た。
[1493] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.16—2. 18 (2Η, m), 2.46 (2Η, t, J = 7.2
3
Hz), 2.99 (2H, t, J=7.5Hz), 6.22(1H, s), 6.92—6.98(1H, m), 7.03 -7.08 (1H, m), 7.45 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.51—7.56 (1H, m), 7.61(2 H, d, J=8.6Hz), 8.00(1H, s), 8.49(1H, s) .
mp:147-148°C.
MS m/z:500(M++H).
[1494] 実施例 290 :2—ブロモメチルー 5 クロロー 4—「（4 クロ口フエ二ルチオ）（2.5—ジフル オロフェニル）メチル Ίピリジン [1495] [化 188]
Figure imgf000317_0001
[1496] 実施例 256で得られた [5 クロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルチオ）（2, 5—ジフルォロ フエ-ル）メチル]ピリジン 2 ィル]メタノール（582mg, 1. 41mmol)のジクロ口メタ ン（15ml)溶液に、 0°Cにて四臭化炭素（936mg, 2. 82mmol)、次いでトリフエ-ル ホスフィン (407mg, 1. 55mmol)を加えた。室温にて 15時間攪拌した後、反応混合 物を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し た。へキサン:酢酸ェチル = 20 : 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（5 18mg, 1. O9mmol, 77%)を無色油状物質として得た。
[1497] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4. 51 (1H, d, J= 10. 5Hz) , 4. 54 (1H, d, J
3
= 10. 5Hz) , 6. 03 (1H, s) , 6. 94—7. 06 (2H, m) , 7. 10—7. 16 (1H, m) , 7. 23 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 28 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 73 (1H, s) , 8. 49 (1H , s) .
MS m/z :474, 476 (M+ +H) .
[1498] 実施例 291 :「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエ二ルチオ）（2. 5—ジフルオロフェニル）メ チル Ίピリジン 2—ィル Ίァセトニトリル
[1499] [化 189]
Figure imgf000317_0002
2—ブロモメチルー 5—クロロー 4— [ (4—クロ口フエ-ルチオ）（2, 5—ジフルオロフェニ ル)メチル]ピリジン（516mg, 1. 09mmol)のァセトニトリル（10ml)溶液にアルゴン 雰囲気下、室温にてトリメチルシリル-トリル（0. 226ml, 1. 63mmol)、次いでフッ 化テトラブチルアンモ-ゥムのテトラヒドロフラン溶液（1M, 1. 63ml, 1. 63mmol)を 加え 30分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付した。へキサン:酢酸ェチル = 9 : 1溶出部より得た分 画を減圧濃縮し、標記化合物（390mg, 0. 93mmol, 85%)を褐色油状物質として 得た。
[1501] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :3.90 (1H, d, J=19.0Hz), 3.95 (1H, d, J
3
= 19.0Hz), 6.04 (1H, s), 6.96—7.07 (2H, m), 7.12—7. 18 (1H, m), 7. 24 (2H, d, J
= 8.8Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.67(1H, s), 8.52(1H, s) .
MS m/z:421(M++H).
[1502] 実施例 292 :「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェニ
メチル，ピリジン 2—ィル Ίァセトニトリル
[1503] [化 190]
Figure imgf000318_0001
[1504] [5 クロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルチオ）（2, 5—ジフルオロフェ -ル)メチル]ピリジ ン— 2 ィル]ァセトニトリル（387mg, 0.92mmol)の酢酸ェチル（5ml)溶液に、メタ ノール（5ml)、 31%過酸化水素水（3ml)及び七モリブデン酸六アンモニゥム四水和 物（227mg, 0.18mmol)を加え室温にて 2時間攪拌した。反応混合物に水を加え 減圧下にて酢酸ェチル及びメタノールを留去した後、飽和重曹水を加え、生成物を ジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を 減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。 へキサン：酢酸ェチル = 17： 3溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物 (364mg, 0.80mmol, 87%)を白色固体として得た。
[1505] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :4.02 (2Η, s), 6.22(1Η, s), 6.92—6.99 (
3
1Η, m), 7.04-7. 11(1H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.48—7.54(1H , m) , 7.62 (2H, d, J = 8.6
Hz), 8.15 (1H, s), 8.56 (1H, s) .
MS m/z:453(M++H).
[1506] 実施例 293 :「5 クロロー 4—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.5—ジフルオロフェ- ル）メチル Ίピリジン 2—ィル Ί酢酸 [1507] [化 191]
Figure imgf000319_0001
[1508] [5 クロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 5—ジフルオロフェ -ル）メチル] ピリジン 2 ィル]ァセトニトリル（113mg, 0. 25mmol)の酢酸（2ml)溶液に、室温 にて水（2ml)及び濃硫酸（2ml)の混合物を加え、 100°Cにて 2時間攪拌した。反応 混合物を室温まで冷却した後、水を力卩ぇジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水 硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をジェチルエー テル Zへキサンの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（lOlmg, 0. 21mmol , 86%)を白色固体として得た。
[1509] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 74 (1Η, brs) , 4. 00 (1Η, d, J= 17. 9Hz)
3
, 4. 05 (1H, d, J= 17. 9Hz) , 6. 23 (1H, s) , 6. 92—6. 99 (1H, m) , 7. 04—7 . 11 (1H, m) , 7. 45 (2H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 48—7. 54 (1H, m) , 7. 62 (2H, d , J = 8. 6Hz) , 8. 12 (1H, s) , 8. 52 (1H, s) .
MS m/z :472 (M+ +H) .
[1510] 参考例 53： 5—ジクロロー 4—ピリ _ジル) 12, 6—ジフルオロフェ -ル)メタノール
[1511] [ィ匕 192]
Figure imgf000319_0002
[1512] アルゴン雰囲気下、— 78°Cにおいてジイソプロピルアミン（0. 520ml, 3. 72mmol )のテトラヒドロフラン溶液（12ml)に n ブチルリチウム（1. 60Mへキサン溶液， 2. 3 3ml, 3. 72mmol)を加えた後、— 78°Cで 30分間攪拌した。反応液に 2, 5—ジクロロ ピリジン（500mg, 3. 38mmol)のテトラヒドロフラン溶液（2ml)を加えた後、— 78°C で 1時間攪拌した。次いで、 2, 6—ジフルォ口べンズアルデヒド（395mg, 3. 72mmo 1)のテトラヒドロフラン溶液（2ml)を加え、 78°Cで 2時間攪拌した。反応液に 1N塩 酸（7ml)を加えた後、室温まで昇温した。反応液を酢酸ェチルで希釈後、水、およ び飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後，濃縮し，得られた固体をジク ロロメタンで洗浄し、標記化合物（746mg, 2.57mmol, 76%)を白色固体として得 た。
[1513] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.62(1Η, brd, J = 3.7Hz), 6.30(1Η, brs
3
), 6.87-6.93 (2Η, m), 7.28—7.37(1Η, m), 7.91 (1Η, s), 8.25(1H, s)
MSm/z:290(M++H).
[1514] 実施例 294 :2.5—ジクロロー 4—「（4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2.6—ジフルオロフ ェニル）メチル]ピリジン
[1515] [化 193]
Figure imgf000320_0001
[1516] 参考例 53で得られた（2, 5—ジクロロー 4 ピリジル） (2, 6—ジフルオロフェ -ル)メタ ノール（744mg, 2.57mmol)をジクロロメタン（6ml)に懸濁させ、チォ -ルクロリド（ 0.5ml)、およびジメチルホルムアミド（1滴）を加えた後、室温で 5時間攪拌した。さら にチォユルクロリド（1. Oml)を加えた後、室温で 24時間攪拌した。反応液を濃縮し、 得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム液で中和した後、ジクロロメタンで抽出した。 抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 得られた残渣をジメチルホルムアミド（10ml)に溶解し、 4 クロ口ベンゼンスルフィン 酸ナトリウム（613mg, 3.08mmol)を加えた後、 50°Cで 5時間、次いで 80°Cで 3時 間加熱した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水、および飽和食塩水で洗浄した。硫 酸マグネシウムで乾燥後，濃縮し，得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、へキサン:酢酸ェチル =4:1溶出部より得た分画を濃縮し、得られ た個体をジェチルエーテル一へキサンより再結晶し標記化合物（76 lmg, 1.69mm ol, 66%)を白色固体として得た。
[1517] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :6.02 (1Η, s), 6.84—6.90 (2H, m), 7.32
3
-7.40(1H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.35 (1H, s), 8.43-8.46 (1H, m) . MSm/z： 448 (M+ +H) .
[1518] 実施例 295 :5 クロロー 4—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.6—ジフルオロフェ- ル）メチル Ί— 2— (3.4—ジメトキシベンジルァミノ）ピリジン
[1519] [化 194]
Figure imgf000321_0001
[1520] アルゴン雰囲気下、実施例 294で得られた 2, 5—ジクロロー 4 [ (4ークロロフヱ-ル スルホ -ル） (2, 6—ジフルオロフェ -ル）メチル]ピリジン（755mg, 1.68mmol)の N ーメチルー 2—ピロリドン溶液（20ml)に 3, 4—ジメトキシベンジルァミン（0.745ml, 5. 04mmol)をカ卩え、 150°Cで 5時間加熱した。反応液を室温に戻した後、酢酸ェチル で希釈し、次いで飽和塩化アンモニゥム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水 、および飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後，濃縮し，得られた残渣 をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン：酢酸ェチル =2: 1 溶出部より得た分画を濃縮し、標記化合物（295mg, 0.509mmol, 30%)を白色 無定形物として得た。
[1521] 'H-NMR (400MHz CDC1 ) δ :3.89 (3Η, s), 3.90 (3Η, s), 4.48 (2H, d,
3
J = 5.6 Hz), 5.06 (1H, t, J = 5.6Hz), 6.02(1H, s), 6.81—6.88 (3H, m), 6.93-7.00 (2H, m), 7.28—7.36 (1H, m), 7.40 (2H, d, J=8.3Hz) , 7.51 (1H, s), 7.56(2, d, J = 8.3Hz), 8.00(1H, s) .
MSm/z:579(M++H).
[1522] 実施例 296 :5 クロロー 4—「（4 クロ口フエニルスルホニル）（2.6—ジフルオロフェ- メチル，ヒ ジン 2—ィ_ルァミン [1523] [化 195]
Figure imgf000322_0001
[1524] 実施例 295で得られた 5 クロロー 4 [ (4 クロ口フエ-ルスルホ -ル）（2, 6—ジフル オロフェ -ル)メチル ]—2— (3, 4—ジメトキシベンジルァミノ）ピリジン（293mg, 0.50 6mmol)をトリフルォロ酢酸 (4ml)に溶解し、 65°Cで 2時間加熱した。反応液を濃縮 し、得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 後、濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン:酢酸ェチル =2: 1溶出部より得た分画を濃縮し、得られた個体を酢酸ェチ ルーへキサンより再結晶し標記化合物（Mymg, 0.343mmol, 68%)を白色固体と して得た。
[1525] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4.62 (2Η, s), 6.01 (1Η, s), 6.82—6.89 (
3
2H, m), 7.29-7.38 (1H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (1H, brs) , 7.65 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.99 (1H, s) .
IR(ATR)cm_1:3502, 3400, 1620, 1603, 1545, 1471, 1412, 1333, 1279 , 1230, 1151, 1084, 993, 928, 891, 829, 795, 756, 623, 559, 513, 459 mp:179-181°C.
MSm/z:429(M++H).
元素分析： C H CI F N O S:理論値： C, 50.36;H, 2.82; CI, 16.52;F, 8.
18 12 2 2 2 2
85;N, 6.53;S, 7.47.実測値： C, 50.36;H, 2.83; CI, 16.39;F, 8.88;N , 6.48;S, 7.56.
[1526] 試験例
βアミロイド' 白の 牛.'分泌の阳.害物皙の沏 I定方法
実施例化合物の βアミロイド蛋白生成阻害活性を以下の方法で試験した。 ヒト野生型 13アミロイド蛋白前駆体蛋白遺伝子である APP751遺伝子をヒトグリオ一 マ細胞（H4細胞）に導入し、 E35細胞を作成した。
E35細胞を 96穴プレートに播種し、非働化した 10%牛胎児血清を含むぐるべっこ 改変イーグル培地（10%FBS— DMEM)を用いて 37°Cのインキュベーター内で培 養した。播種力も 24時間後、最終濃度の 2000倍の濃度になるように被検化合物を 溶解した DMSOを、培養液の 1Z2000容量各ゥエルに添カ卩した。さらに 24時間培 養後、培養上清を回収し、培養上清中に分泌された βアミロイド蛋白（A j8 )の量をサ ンドイッチ型の酵素結合免疫吸着 (ェライザ)法で定量した。すなわち、 A |8 25— 35を 認識するモノクローナル抗体 25— 1を 96穴ェライザ用プレートに固相化し、 4°Cで 16 —20時間インキュベーションした。これをリン酸バッファー（pH7. 4) (PBS)で洗浄し た後、ピオチン標識した A j8 1—8を認識するモノクローナル抗体 MA32— 40をカロえ、 4°Cで 2時間静置した。上清を除去し、ゥエルを PBSで充分に洗浄後、アルカリフォス ファターゼを結合したストレプトアビジンをカ卩え、ブルーフォス（Blue Phos :KPL社） を基質として添加し吸光度を測定した。既知濃度の A |8を用いて別途作成した検量 線を用いて、培養上清に含まれる A 量を求めた。 DMSOのみを添カ卩した対照細胞 の A β量と比較して、 50%の Α βの産生抑制が観察されたィ匕合物濃度を IC とした
50 一方、被検化合物の細胞毒性を次のように求めた。 10%FBS— DMEMで培養し た H4細胞に、上記と同様に DMSOに溶解した被検化合物を添加した。 72時間培 養後、アラマ一ブルー (Alamar Blue；バイオソース（BIOSOURCE)社）を用いて 生存細胞数を測定した。生存細胞数力 ¾MSOのみを添加した対照細胞の 80%以 下となる濃度を細胞毒性発現濃度と定義した。
IC と細胞毒性発現濃度が 10倍以上乖離している化合物を、 |8アミロイド蛋白質
50
分泌 ·生成阻害活性を有する化合物と判断した。
本発明の化合物を上記アツセィ方法により評価した結果を表 1に示す。表 1にお 、 ては、 IC 力 nM以下の化合物を + + +、 5— 50nMの化合物を + +、 50— 500η
50
Μの化合物を +とした。
[表 1]
十十十 08 Z + + + 9 I Z
+++ 61 Z +++ S I Z
+++ 21 Z +++ 1 I Z
+ + 91 Z + + ε 0 z 十十 P 1 Z +++ Ζ 6 X
+++ \ L Z +++ 96 ΐ
十十 0 L Z +++ 9 Z I
+++ Q Q Z + + + 8 9 1
+++ 89 Z +++ 9 I
十+ 1 9 Z 十十 9 ΐ X
十十 1 9 Z +++ s ΐ τ 十 P 9 Z +十 X X
+++ X e 2 + + X T I
+十 09 Z + + 6 o τ
+++ 6 Ψ Z +++ 9 o τ
+++ L Z + 8
十十 9 Z + Ζ 8
十 + Z +++ I 9
+十 Z + + 6 e 十 Z V Z 十十 L S
十+ 1 Z +十 9 S
十十 O V Z 十十 e 十 6 £ Z + 9 P
+++ 9 Z Z + ε p
+++ P Z Z 十 Z 十十 Z Z 十十 (v(#^i) ε z
+ + Z Z Z + 0 z 十+十 I Z Z + 6 X
十 (Q) 0 Z Z + X
86Z.000/S00C OAV

Claims

請求の範囲
[1] 一般式 (1)
[化 1]
Figure imgf000325_0001
(式中、 R1および R3は、各々独立に置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基ま たは置換基を有して 、てもよ 、芳香族複素環式基を示し、 R2は置換基を有して 、て もよ!/、飽和若しくは不飽和の単環式複素環式基または不飽和の多環式複素環式基 を示し、 R4は水素原子または C アルキル基を示し、 Xは— S
1-6 —、—SO または— SO
2 を示す。 )
で表される化合物、その N—ォキシド、その S—ォキシド、その塩またはそれらの溶媒 和物。
[2] R1および R3が各々独立に置換基を有して 、てもよ 、フエ-ル基である請求項 1に 記載の化合物、その N—ォキシド、その S—ォキシド、その塩またはそれらの溶媒和物
[3] R1および R3が、各々独立に、ハロゲン原子、 C アルキル基、トリハロゲノメチル基
1-6
、 C アルコキシ基、ホルミル基、 C アルカノィル基、カルボキシル基、カルボキシ
1-6 2-6
ァミノ C アルキル基、 C アルコキシカルボニルァミノ C アルキル基、ォキソ基、
1-6 1-6 1-6
ニトロ基、シァノ基、アミジノ基、 C ァルケ-ルォキシ基、ヒドロキシ基、チォキソ基、
2-6
アミノ基、 C アルキルアミノ基、ジ（C アルキル）アミノ基、 C アルコキシカルボ二
1-6 1-6 1-6 ル基、力ルバモイル基、 C アルキル力ルバモイル基、ジ（C アルキル）力ルバモイ
1-6 1-6
ル基、チォカルバモイル基、 C アルキルチオ力ルバモイル基、ジ（C アルキル）チ
1-6 1-6 ォカルバモイル基、メルカプト基、 C アルキルチオ基、 C アルキルスルフィニル基
1-6 1-6
、および C アルキルスルホニル基から選ばれる 1一 3個の置換基を有して!/、てもよ
1-6
V、芳香族炭化水素基または芳香族複素環式基である請求項 1に記載の化合物、そ の N—ォキシド、その S—ォキシド、その塩またはそれらの溶媒和物。
[4] R1および R3が、各々独立に、ハロゲン原子、 C アルキル基、トリハロゲノメチル基
1-6
、 C アルコキシ基、ホルミル基、 C アルカノィル基、カルボキシル基、カルボキシ
1-6 2-6
ァミノ C アルキル基、 C アルコキシカルボニルァミノ C アルキル基、ォキソ基、
1-6 1-6 1-6
ニトロ基、シァノ基、アミジノ基、 C ァルケ-ルォキシ基、ヒドロキシ基、チォキソ基、
2-6
アミノ基、 C アルキルアミノ基、ジ（C アルキル）アミノ基、 C アルコキシカルボ二
1-6 1-6 1-6 ル基、力ルバモイル基、 C アルキル力ルバモイル基、ジ（C アルキル）力ルバモイ
1-6 1-6
ル基、チォカルバモイル基、 C アルキルチオ力ルバモイル基、ジ（C アルキル）チ
1-6 1-6
ォカルバモイル基、メルカプト基、 C アルキルチオ基、 C アルキルスルフィニル基
1-6 1-6
、および C アルキルスルホニル基から選ばれる 1
1-6 一 3個の置換基を有して!/、てもよ いフエニル基である請求項 1に記載の化合物、その N—ォキシド、その S—ォキシド、 その塩またはそれらの溶媒和物。
[5] R2が、置換基を有していてもよいピリジル基である請求項 1一 4に記載の化合物、そ の N—ォキシド、その S—ォキシド、その塩またはそれらの溶媒和物
[6] R2が、ハロゲン原子、シァノ基、 C アルキル基、ヒドロキシ基、 C アルコキシ基、
1-6 1-6
C ァルケ-ルォキシ基、カルボキシ C アルキル基、 C アルコキシカルボ-ル C
2—6 1-6 1-6 1 アルキル基、複素環 カルボ-ル C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、 C 一 6 1—6 1-6 6-1 芳香族炭化水素ースルホ-ル C アルキル基、 N, N—ジアルキルアミノスルホ -ル
0 1-6
C アルキル基、複素環 - C アルキル基、 C 芳香族炭化水素 - C アルキル基
1-6 1-6 6-10 1-6
、c 芳香族炭化水素ーチォ C アルキル基、アジドー C アルキル基、ァミノ C
6-10 1-6 1-6 1-6 アルキル基、 c アルキルアミノ C アルキル基、ジ（C アルキル）ァミノ C アルキ
1-6 1-6 1-6 1-6 ル基、ヒドロキシ C アルキルアミノ C アルキル基、 C アルコキシ C アルキルァ
1-6 1-8 1-6 1-6
ミノ C アルキル基、ビス（C アルコキシ C アルキル）ァミノ C アルキル基、（ヒド
1-6 1-6 1-6 1-6
ロキシ C アルキル）（C アルコキシ C アルキル）ァミノ C アルキル基、 C アル
1-6 1-6 1-6 1-6 2-6 カノィルァミノ C アルキル基、ジ（C アルカノィル）ァミノ C アルキル基、カルボキ
1-6 2-6 1-6 シァミノ C アルキル基、ジ（C アルキルカルボニルァミノ C アルキル）ァミノ C
1-6 1-6 1-6 1-6 アルキル基、 c アルコキシカルボニルァミノ C アルキル基、ジ（C アルコキシ力
1-6 1-6 1-6
ルボニル）ァミノ C アルキル基、力ルバモイルァミノ C アルキル基、 N— C アルキ
1-6 1-6 1-6 ルカルバモイルァミノ C アルキル基、 N, N—ジ（C アルキル）力ルバモイルァミノ
1-6 1-6
C アルキル基、アミノスルホ -ルァミノ C アルキル基、 N— C アルキルスルホ二
1-6 1-6 1-6
ルァミノ C アルキル基、ジ（C アルキル）アミノスルホ -ルァミノ C アルキル基、
1-6 1-6 1-6
C 芳香族炭化水素ースルホ-ルアミノー C アルカノィルァミノ C アルキル基、ァ
6-10 1-6 1-6
ミノ C アルキルカルボニルァミノ C アルキル基、 N— C アルキルアミノ C アル
1-6 1-6 1-6 1-6 キルカルボニルァミノ C アルキル基、 N， N—ジ（C アルキル）ァミノ C アルキル
1-6 1-6 1-6 カルボニルァミノ c アルキル基、複素環 c アルキルカルボニルァミノ C アルキ
1-6 1-6 1-6 ル基、複素環 C ァルケ-ルカルポ-ルァミノ C アルキル基、 C 芳香族炭化
2—6 1-6 6-10
水素ーァルケ-ルカルポ-ルァミノ c アルキル基、 c 芳香族炭化水素 カルボ
1-6 6-10
-ルァミノ C アルキル基、 C 芳香族炭化水素ーチォカルボ-ルァミノ C アルキ
1—6 6—10 1—6 ル基、複素環 カルボ-ルァミノ C アルキル基、 C アルコキシォキサリルアミノ C
1—6 1-6 1一 アルキル基、（C 芳香族炭化水素 スルホニル）（C アルキル）ァミノ C アルキ
6 6-10 1-6 1-6 ル基、 C アルキルスルホニルァミノ C アルキル基、 C アルキルスルホニルァミノ
1-6 1-6 1-6
C アルキル基、力ルバモイルォキシ C アルキル基、 N-C アルキル力ルバモイ
1-6 1-6 1-6
ルォキシ C アルキル基、 N， N—ジ（C アルキル）力ルバモイルォキシ C アルキ
1-6 1-6 1-6 ル基、 C 芳香族炭化水素 C アルキル力ルバモイルォキシ C アルキル基、 C
6-10 1-6 1-6 1 アルコキシカルボ-ルォキシー c アルキル基、 c 芳香族炭化水素 ォキシ力 一 6 1—6 6— 10
ルポ-ルォキシ C アルキル基、複素環カルボ-ルヒドラゾノメチル基、 C 芳香族
1—6 6—10 炭化水素 カルボ-ルヒドラゾノメチル基、 C ァルケ-ル基、カルボキシー C アル
2—6 2—6 ケ-ル基、 C アルコキシカルボ-ルー C ァルケ-ル基、力ルバモイル C ァルケ
1—6 2—6 2—6
-ル基、複素環ーァルケ-ル基、ホルミル基、カルボキシル基、複素環 カルボ-ル 基、 C 芳香族炭化水素 カルボ-ル基、 C アルコキシカルボ-ル基、カルバモ
6—10 1—6
ィル基、 N— C アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジ (C アルキル）力ルバモイル基
1—6 1—6
、C シクロアルキル C アルキル力ルバモイル基、 C アルキルチオ C アルキ
3-8 1-6 1-6 1-6 ルカルバモイル基、 C アルキルスルフィエル C アルキル力ルバモイル基、 C ァ
1-6 1-6 1-6 ルキルスルホ -ル C アルキル力ルバモイル基、ヒドロキシァミノカルボ-ル基、 C
1—6 1—6 アルコキシ力ルバモイル基、ヒドロキシ C アルキル力ルバモイル基、 C アルコキシ
1—6 1—6
C アルキル力ルバモイル基、ァミノ C アルキル力ルバモイル基、ァミノ C アルキ
1—6 1—6 1—6 ルチオ力ルバモイル基、ヒドロキシ C アルキル力ルバモイル基、 C アルコキシ力
1-6 1-6
ルポ-ル C アルキル力ルバモイル基、 C アルコキシカルボ-ルァミノ C アルキ
1-6 1-6 1-6 ルカルバモイル基、 c アルコキシカルボ-ルァミノ C アルキルチオ力ルバモイル
1—6 1—6
基、複素環一力ルバモイル基、複素環 C アルキル力ルバモイル基、 C 芳香族
1-6 6-10 炭化水素一力ルバモイル基、ヒドラジノカルボニル基、 N— C アルキルヒドラジノカル
1-6
ボニル基、 N，一 C アルキルヒドラジノカルボニル基、 N，， N，ージ（C アルキル）ヒ
1-6 1-6
ドラジノカルボニル基、 N， N，ージ（C アルキル）ヒドラジノカルボニル基、 N， N，， N
1-6
，一トリ (C アルキル）ヒドラジノカルボニル基、 N，一 (複素環 カルボニル) ヒドラジノ
1-6
カルボニル基、アミノ基、 c アルコキシ C アルキルアミノ基、ァミノ C アルキルァ
1-6 1-6 1-6 ミノ基、 C アルキルアミノ C アルキルアミノ基、 (C アルキルアミノ C アルキル）
1-6 1-6 1-6 1-6
(C アルキル）アミノ基、（C アルキルカルボ-ルァミノ C アルキル）アミノ基、（C
1—6 1-6 1-6
アルキルスルホニルァミノ C アルキル）アミノ基、 C アルコキシカルボニルァミノ
1-6 1-6 1-6
C アルキルアミノ基、ジ（C アルキル）ァミノ C アルキルアミノ基、複素環—アミノ
1-6 1-6 1-6
C アルキルアミノ基、カルボキシル C アルキルアミノ基、（カルボキシル C アル
1-6 1-6 1-6 キル）（C アルキル)アミノ基、複素環 C アルキルアミノ基、（複素環 C アルキ
1-6 1-6 1-6 ル）（C アルキル）アミノ基、ヒドロキシ C アルキルアミノ基、（ヒドロキシ C アルキ
1-6 1-6 1-6 ル）（C アルキル）アミノ基、 C アルキルチオ C アルキルアミノ基、 C アルキル
1-6 1-6 1-6 1-6 ァミノカルボニルォキシ C アルキルアミノ基、 (C アルキルアミノカルボニルォキシ
1-6 1-6
C アルキル） (C アルキル）アミノ基、 C アルキルスルフィニル C アルキルアミ
1-6 1-6 1-6 1-6
ノ基、 C アルキルスルホニル C アルキルアミノ基、一般式、 N (R12) SO R11 (式
1-6 1-6 2 中、 R11は、 C アルキル基、複素環式基、 C アルキル -複素環式基、複素環 - C
1-6 1-6 1一 アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、ァミノ C アルキル基、 C アルキルアミノ
6 1-6 1-6 1-6
C アルキル基、ジ（C アルキル）ァミノ C アルキル基、カルボキシ C アルキル
1-6 1-6 1-6 1-6 基、力ルバモイル C アルキル基、トリフルォロメチル基、ジフルォロメチル基、フル
1-6
ォロメチル基、アミノ基、 c アルキルアミノ基またはジ (C アルキル)アミノ基を示し
1-6 1-6
、 R12は、水素原子、 C アルキル基、ヒドロキシ基またはアミノ基を示す。 )で表され
1-6
る基、ヒドロキシ C アルコキシ C アルキルアミノ基、 C 芳香族炭化水素 C ァ
1-6 1-6 6-10 1-6 ルキルアミノ基、複素環 カルボニルァミノ基、 C アルコキシカルボニルァミノ基、複
1-6 素環 C アルキルカルボ-ルァミノ基、 C 芳香族炭化水素 カルボ-ルァミノ基
1—6 6—10
、複素環ーァミノ基、ヒドロキシィミノ基、 C アルコキシィミノ基、ォキソ基、ヒドロキシィ
1—6
ミノ C アルキル基、 C アルコキシカルボニル C アルキルアミノ基、 (C アルカノ
1—6 1—6 1—6 2-6 ィルァミノ C アルキル)アミノ基、 C 芳香族炭化水素基および複素環式基 (ここで
1-6 6-10
、 C 芳香族炭化水素基または複素環若しくは複素環式基には、ハロゲン原子、 C
6-10 1 アルキル基、 c アルコキシ基、
1-6 C アルケニル基、ホルミル基、
-6 2-6 c アルカノィル
2-6
基、カルボキシル基、カルボキシァミノ C アルキル基、 C アルコキシカルボニルァ
1-6 1-6
ミノ C アルキル基、ォキソ基、ニトロ基、シァノ基、アミジノ基、 C アルケニルォキシ
1-6 2-6
基、ヒドロキシ基、チォキソ基、アミノ基、 C アルキルアミノ基、ジ (C アルキル)アミ
1-6 1-6
ノ基、ァミノ C アルキル基、 C アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、 C ァ
1-6 1-6 1-6 ルキルカルバモイル基、ジ（C アルキル）力ルバモイル基、チォカルバモイル基、 C
1-6
アルキルチォカルバモイル基、ジ（C アルキル）チォカルバモイル基、 C アル
1- 6 1-6 2-6 カノィルァミノ基、 C アルカノィル（C アルキル）アミノ基、チォ C アルカノィルァ
2-6 1-6 2-6
ミノ基、チォ C アルカノィル（C アルキル）アミノ基、ホルミルアミノ基、ホルミル（C
2-6 1-6 1 アルキル）アミノ基、チォホルミルアミノ基、チォホルミル（C アルキル）アミノ基、 C 一 6 1-6
アル
2- 6
カノィルォキシ基、ホルミルォキシ基、メルカプト基、 C アルキルチオ基、 C アル
1-6 1-6 キルスルフィニル基、 C アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、 C アルキル
1-6 1-6 アミノスルホニル基、ジ（C アルキル）アミノスルホニル基、 C アルキルスルホニル
1-6 1-6
アミノ基、および C アルキルスルホニル（C アルキル）ァミノ基から選ばれる 1
1-6 1-6 一 3 個が置換して 、てもよ、。 )力 選ばれる 1一 3個が置換して 、てもよ 、単環式若しく は多環式複素環式基である請求項 1一 4に記載の化合物、その N—ォキシド、その S ーォキシド、その塩またはそれらの溶媒和物。
[7] R2が、ハロゲン原子、シァノ基、 C アルキル基、ヒドロキシ基、 C アルコキシ基、
1-6 1-6
C ァルケ-ルォキシ基、カルボキシ C アルキル基、 C アルコキシカルボ-ル C
2—6 1-6 1-6 1 アルキル基、複素環 カルボ-ル C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、 C 一 6 1—6 1-6 6-1 芳香族炭化水素ースルホ-ル C アルキル基、 N, N—ジ（C アルキル）アミノスル
0 1-6 1-6
ホニル C アルキル基、複素環 - C アルキル基、 C 芳香族炭化水素 - C アル
1-6 1-6 6-10 1-6 キル基、 c 芳香族炭化水素ーチォ C アルキル基、アジドー C アルキル基、アミ
6-10 1-6 1-6
ノ C アルキル基、 C アルキルアミノ C アルキル基、ジ（C アルキル）ァミノ C
1-6 1-6 1-6 1-6 1-6 アルキル基、ヒドロキシ C アルキルアミノ C アルキル基、 C アルコキシ C アル
1-6 1-8 1-6 1-6 キルアミノ C アルキル基、ビス（C アルコキシ C アルキル）ァミノ C アルキル基
1-6 1-6 1-6 1-6
、 （ヒドロキシ C アルキル）（C アルコキシ C アルキル）ァミノ C アルキル基、 C
1-6 1-6 1-6 1-6 2 アルカノィルァミノ C アルキル基、ジ（C アルカノィル）ァミノ C アルキル基、力 一 6 1-6 2-6 1-6
ルボキシァミノ C アルキル基、ジ（C アルキルカルボニルァミノ C アルキル）アミ
1-6 1-6 1-6 ノ C アルキル基、 C アルコキシカルボニルァミノ C アルキル基、ジ（C アルコ
1-6 1-6 1-6 1-6 キシカルボニル）ァミノ C アルキル基、力ルバモイルァミノ C アルキル基、 N— C
1-6 1-6 1-6 アルキル力ルバモイルァミノ C アルキル基、 N, N—ジ（C アルキル）力ルバモイル
1-6 1-6
ァミノ C アルキル基、アミノスルホニルァミノ C アルキル基、 N—C アルキルスル
1-6 1-6 1-6
ホニルァミノ c アルキル基、ジ（C アルキル）アミノスルホニルァミノ C アルキル
1-6 1-6 1-6 基、 C 芳香族炭化水素ースルホニルアミノー C アルカノィルァミノ C アルキル基
6-10 2-6 1-6
、ァミノ C アルキルカルボニルァミノ C アルキル基、 N— C アルキルアミノ C ァ
1-6 1-6 1-6 1-6 ルキルカルボニルァミノ C アルキル基、 N， N—ジ（C アルキル）ァミノ C アルキ
1-6 1-6 1-6 ルカルボニルァミノ C アルキル基、複素環 c アルキルカルボニルァミノ C ァ
1-6 1-6 1-6 ルキル基、複素環 C アルケニルカルボニルァミノ C アルキル基、 C 芳香族
2-6 1-6 6-10 炭化水素 C ァルケ-ルカルポニルァミノ C アルキル基、 C 芳香族炭化水素
2-6 1-6 6-10
カルボニルァミノ C アルキル基、 C 芳香族炭化水素ーチォカルボニルァミノ C
1-6 6-10 1 アルキル基、複素環 カルボニルァミノ C アルキル基、 C アルコキシォキサリル
-6 1-6 1-6
ァミノ C アルキル基、（C 芳香族炭化水素 スルホ -ル）（C アルキル）ァミノ C
1-6 6-10 1-6 1 アルキル基、 C アルキルスルホニルァミノ C アルキル基、 C アルキルスルホ 一 6 1-6 1-6 1-6
ニルァミノ C アルキル基、力ルバモイルォキシ C アルキル基、 N—C アルキル力
1-6 1-6 1-6 ルバモイルォキシ C アルキル基、 N, N—ジ（C アルキル）力ルバモイルォキシ C
1-6 1-6 1一 アルキル基、 c 芳香族炭化水素 C アルキル力ルバモイルォキシ C アルキ
6 6-10 1-6 1-6 ル基、 C アルコキシカルボ-ルォキシー C アルキル基、 C 芳香族炭化水素
1—6 1-6 6-10
ォキシカルボニルォキシ C アルキル基、複素環カルボニルヒドラゾノメチル基、 C
1-6 6-1 芳香族炭化水素カルボニルヒドラゾノメチル基、 c アルケニル基、カルボキシー C
0 2-6 2- ァルケ-ル基、 c アルコキシカルボ-ルー C ァルケ-ル基、力ルバモイル C ァ
5 1—6 2—6 2—6 ルケニル基、複素環 c ァルケ-ル基、ホルミル基、カルボキシル基、複素環一力
2-6
ルボニル基、 C 芳香族炭化水素 カルボニル基、 C アルコキシカルボニル基、
6-10 1-6
力ルバモイル基、 N—C アルキル力ルバモイル基、 N， N -ジ (C アルキル）力ルバ
1-6 1-6
モイル基、 C シクロアルキル C アルキル力ルバモイル基、 C アルキルチオ C
3-8 1-6 1-6 1一 アルキル力ルバモイル基、 C アルキルスルフィニル C アルキル力ルバモイル基、
6 1-6 1-6
C アルキルスルホニル C アルキル力ルバモイル基、ヒドロキシァミノカルボニル基
1-6 1-6
、 C アルコキシ力ルバモイル基、ヒドロキシ C アルキル力ルバモイル基、 C アル
1-6 1-6 1-6 コキシ C アルキル力ルバモイル基、ァミノ C アルキル力ルバモイル基、ァミノ C
1-6 1-6 1-6 アルキルチオ力ルバモイル基、ヒドロキシ C アルキル力ルバモイル基、 C アルコ
1-6 1-6 キシカルボニル C アルキル力ルバモイル基、 C アルコキシカルボニルァミノ C
1-6 1-6 1-6 アルキル力ルバモイル基、 C アルコキシカルボニルァミノ C アルキルチオ力ルバ
1-6 1-6
モイル基、複素環一力ルバモイル基、複素環 C アルキル力ルバモイル基、 C 芳
1-6 6-10 香族炭化水素一力ルバモイル基、ヒドラジノカルボニル基、 N— C アルキルヒドラジノ
1-6
カルボニル基、 N，一 C アルキルヒドラジノカルボニル基、 N，， N，ージ（C アルキ
1-6 1-6 ル）ヒドラジノカルボニル基、 N， N，ージ（C アルキル）ヒドラジノカルボニル基、 N， N
1-6
，， N，—トリ（C アルキル）ヒドラジノカルボニル基、 N，一 (複素環 カルボニル)ーヒド
1-6
ラジノカルボニル基、アミノ基、 C アルコキシ C アルキルアミノ基、ァミノ C アル
1-6 1-6 1-6 キルアミノ基、 c アルキルアミノ C アルキルアミノ基、 (C アルキルアミノ C ァ
1-6 1-6 1-6 1-6 ルキル）（C アルキル）アミノ基、 C アルコキシカルボニルァミノ C アルキルアミノ
1-6 1-6 1-6
基、ジ（C アルキル）ァミノ C アルキルアミノ基、複素環ーァミノ C アルキルアミノ
1-6 1-6 1-6
基、カルボキシル C アルキルアミノ基、 （カルボキシル C アルキル）（C アルキル
1-6 1-6 1-6
)ァミノ基、複素環 C アルキルアミノ基、（複素環 C アルキル）（C アルキル）
1-6 1-6 1-6 アミノ基、ヒドロキシ C アルキルアミノ基、 （ヒドロキシ C アルキル）（C アルキル）
1-6 1-6 1-6 アミノ基、 C アルキルチオ C アルキルアミノ基、 C アルキルアミノカルボニルォ
1-6 1-6 1-6
キシ C アルキルアミノ基、 (C アルキルアミノカルボニルォキシ C アルキル）（C
1-6 1-6 1-6 1 アルキル）アミノ基、 C アルキルスルフィニル C アルキルアミノ基、 C アルキル 一 6 1-6 1-6 1-6 スルホニル C アルキルアミノ基、一般式、 N (R12) SO R11 (式中、 R11は、 C ァ
1-6 2 1-6 ルキル基、複素環式基、 C アルキル -複素環式基、複素環 - C アルキル基、ヒド
1-6 1-6
ロキシ C アルキル基、ァミノ C アルキル基、 C アルキルアミノ C アルキル基、
1-6 1-6 1-6 1-6
ジ（C アルキル）ァミノ C アルキル基、カルボキシ C アルキル基、力ルバモイル
1-6 1-6 1-6
C アルキル基、トリフルォロメチル基、ジフルォロメチル基、フルォロメチル基、アミ
1-6
ノ基、 C アルキルアミノ基またはジ (C アルキル)アミノ基を示し、 ま、水素原子
1-6 1-6
、 C アルキル基、ヒドロキシ基またはアミノ基を示す。 )で表される基、ヒドロキシ C
1-6 1-6 アルコキシ c アルキルアミノ基、 C 芳香族炭化水素 C アルキルアミノ基、複
1-6 6-10 1-6
素環 カルボニルァミノ基、 C アルコキシカルボニルァミノ基、複素環 C アルキ
1-6 1-6 ルカルボニルァミノ基、 c 芳香族炭化水素 カルボ-ルァミノ基、複素環ーァミノ基
6— 10
、ヒドロキシィミノ基、 C アルコキシィミノ基、ォキソ基、ヒドロキシィミノ C アルキル
1—6 1—6 基、 C アルコキシカルボニル C アルキルアミノ基、 (C アルカノィルァミノ C ァ
1—6 1—6 2-6 1-6 ルキル)アミノ基、 C 芳香族炭化水素基、複素環式基 (ここで、 C 芳香族炭化水
6-10 6-10
素基または複素環式基には、ハロゲン原子、 C アルキル基、 C アルコキシ基、 C
1-6 1-6 2 アルケニル基、ホルミル基、 c アルカノィル基、カルボキシル基、カルボキシァミノ
-6 2-6
C アルキル基、 C アルコキシカルボニルァミノ C アルキル基、ォキソ基、ニトロ
1-6 1-6 1-6
基、シァノ基、アミジノ基、 C ァルケ-ルォキシ基、ヒドロキシ基、チォキソ基、ァミノ
2-6
基、 C アルキルアミノ基、ジ（C アルキル）アミノ基、ァミノ C アルキル基、 C ァ
1-6 1-6 1-6 1-6 ルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、 c アルキル力ルバモイル基、ジ（C ァ
1-6 1-6 ルキル）力ルバモイル基、チォカルバモイル基、 C アルキルチオ力ルバモイル基、
1-6
ジ（C アルキル）チォカルバモイル基、 C アルカノィルァミノ基、 C アルカノィル
1-6 2-6 2-6
(C アルキル）アミノ基、チォ C アルカノィルァミノ基、チォ C アルカノィル（C
1-6 2-6 2-6 1-6 アルキル）アミノ基、ホルミルアミノ基、ホルミル（C アルキル）アミノ基、チォホルミル
1-6
アミノ基、チォホルミル（C アルキル）アミノ基、 C アルカノィルォキシ基、ホルミル
1-6 2-6
ォキシ基、メルカプト基、 C アルキルチオ基、 C アルキルスルフィニル基
1-6 1-6
、 C アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、 C アルキルアミノスルホニル基
1-6 1-6
、ジ（C アルキル）アミノスルホニル基、 C アルキルスルホニルァミノ基、および C
1-6 1-6 1一 アルキルスルホニル（C アルキル）ァミノ基から選ばれる 1一 3個が置換して!/、ても
6 1-6
ょ 、。 )力も選ばれる 1一 3個が置換して 、てもよ 、ピリジル基である請求項 5に記載 の化合物、その N—ォキシド、その S—ォキシド、その塩またはそれらの溶媒和物。
[8] R2が、一般式
Figure imgf000333_0001
(式中、 R1Gは、水素原子、 C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、 C アルキ
1-6 1-6 1-6 ルスルフィニル C アルキル基、 C アルキルスルホニル C アルキル基、カルボキ
1-6 1-6 1-6
シ C アルキル基、複素環 C アルキル基、または一般式、 SO— R11 (式中、 R11
1-6 1-6 2
は、 C アルキル基、複素環式基、 C アルキル -複素環式基、複素環 - C アルキ
1-6 1-6 1-6 ル基、ヒドロキシ C アルキル基、ァミノ C アルキル基、 C アルキルアミノ C アル
1-6 1-6 1-6 1-6 キル基、ジ（C アルキル）ァミノ C アルキル基、カルボキシ C アルキル基、カル
1-6 1-6 1-6
バモイル C アルキル基、トリフルォロメチル基、ジフルォロメチル基、フルォロメチル
1-6
基、アミノ基、 C アルキルアミノ基、またはジ (C アルキル)アミノ基を示す。 )を示
1-6 1-6
し、 R12は、水素原子、 C アルキル基、ヒドロキシ基、またはアミノ基を示し、ここで、
1-6
R11と R12は、 R11が結合して 、る硫黄原子および R12が結合して 、る窒素原子と一緒 になって、 5員あるいは 6員の脂肪族複素環を形成してもよぐ R13は、 C アルキル
1-6 基、ハロゲン原子、またはシァノ基を示す。）である、請求項 5に記載の化合物、その N—ォキシド、その S—ォキシド、その塩、またはそれらの溶媒和物。
[9] R2が、一般式
Figure imgf000333_0002
(式中、 R1"は、 SO— R11 (式中、 R11は、 C アルキル基、複素環式基、 C アルキ
2 1-6 1-6 ルー複素環式基、複素環 c アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、ァミノ C ァ
1-6 1-6 1-6 ルキル基、 c アルキルアミノ C アルキル基、ジ（C アルキル）ァミノ C アルキル 基、カルボキシ C アルキル基、力ルバモイル C アルキル基、トリフルォロメチル基
1-6 1-6
、ジフルォロメチル基、フルォロメチル基、アミノ基、 C アルキルアミノ基、またはジ（
1-6
C アルキル)アミノ基を示す。 )を示し、 ま、水素原子、 C アルキル基、ヒドロキ
1-6 1-6
シ基またはアミノ基を示し、ここで、 R11と R12は、 R11が結合している硫黄原子および R 12が結合している窒素原子と一緒になつて、 5員あるいは 6員の脂肪族複素環を形成 してもよく、 R13は、 C アルキル基、ハロゲン原子、またはシァノ基を示す。 )で表さ
1-6
れる基である請求項 5に記載の化合物、その N—ォキシド、その S—ォキシド、その塩、 またはそれらの溶媒和物
[10] R2が、一般式
[化 4]
Figure imgf000334_0001
OH
(式中、 R13は C アルキル基、ハロゲン原子またはシァノ基を示し、 nは 0— 6の整数
1-6
を示す。）である、請求項 5に記載の化合物、その N—ォキシド、その S—ォキシド、そ の塩、またはそれらの溶媒和物。
[11] R1が 2, 5—ジフルオロフェ-ル基または 2 フルオロー 5—シァノフエ-ル基であり、 R 3が 4 クロ口フエ-ル基、 4—フルオロフェ-ル基、 2, 4—ジフルオロフェ-ル基、 3, 4— ジフルオロフェ-ル基、 3—フルオロー 4 クロ口フエ-ル基、 4 トリフルォロメチルフエ -ル基、 5—クロ口— 2—チェ-ル基、 5—クロ口— 2—ピリジル基、 6—クロ口— 3—ピリジル 基、または 6—トリフルォロメチルー3—ピリジル基であり、 R2が一般式
[化 5]
Figure imgf000334_0002
(式中、 R1Uは、水素原子、 C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、 C アルキ
1-6 1-6 1-6 ルスルフィニル C アルキル基、 C アルキルスルホニル C アルキル基、カルボキ
1-6 1-6 1-6
シ C アルキル基、複素環 C アルキル基、または一般式、 SO— R11 (式中、 R11 は、 C アルキル基、複素環式基、 C アルキル -複素環式基、複素環 - C アルキ
1-6 1-6 1-6 ル基、ヒドロキシ C アルキル基、ァミノ C アルキル基、 C アルキルアミノ C アル
1-6 1-6 1-6 1-6 キル基、ジ（C アルキル）ァミノ C アルキル基、カルボキシ C アルキル基、カル
1-6 1-6 1-6
バモイル C アルキル基、トリフルォロメチル基、ジフルォロメチル基、フルォロメチル
1-6
基、アミノ基、 C アルキルアミノ基、またはジ (C アルキル)アミノ基を示す。 )を示
1-6 1-6
し、 R12は、水素原子、 C アルキル基、ヒドロキシ基、またはアミノ基を示し、ここで、
1-6
R11と R12は、 R11が結合して 、る硫黄原子および R12が結合して 、る窒素原子と一緒 になって、 5員あるいは 6員の脂肪族複素環を形成してもよぐ R13は、 C アルキル
1-6 基、ハロゲン原子、またはシァノ基を示す。）である、請求項 1に記載の化合物、その N—ォキシド、その S—ォキシド、その塩またはそれらの溶媒和物。
[12] R1が 2, 5—ジフルオロフェ-ル基、または 2 フルオロー 5—シァノフエ-ル基であり、 R3が 4—クロ口フエ-ル基、 4 フルオロフェ-ル基、 2, 4—ジフルオロフェ-ル基、 3, 4ージフルオロフェ-ル基、 3—フルオロー 4 クロ口フエ-ル基、 4 トリフルォロメチルフ ェ-ル基、 5—クロ口— 2—チェ-ル基、 5 クロ口— 2—ピリジル基、 6 クロ口— 3—ピリジル 基、または 6—トリフルォロメチルー 3—ピリジル基であり、
R2が、一般式
Figure imgf000335_0001
(式中、 R1"は、 SO— R11 (式中、 R11は、 C アルキル基、複素環式基、 C アルキ
2 1—6 1—6 ルー複素環式基、複素環 c アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、ァミノ C ァ
1—6 1—6 1—6 ルキル基、 c アルキルアミノ C アルキル基、ジ（C アルキル）ァミノ C アルキル
1-6 1-6 1-6 1-6 基、トリフルォロメチル基、ジフルォロメチル基、フルォロメチル基、アミノ基、 C アル
1-6 キルアミノ基、またはジ (C アルキル)アミノ基を示す。 )を示し、 R"は、水素原子、 C
1-6
アルキル基、ヒドロキシ基、またはアミノ基を示し、ここで、 R11と R"は、 R11が結合し
1-6
て 、る硫黄原子と R12が結合して 、る窒素原子と一緒になつて、 5員あるいは 6員の脂 肪族複素環を形成してもよぐ R13は、 C アルキル基、ハロゲン原子、またはシァノ
1-6 基を示す。）で表される基である請求項 1に記載の化合物、その N—ォキシド、その S ーォキシド、その塩またはそれらの溶媒和物
R1が 2, 5—ジフルオロフェ-ル基または 2 フルオロー 5—シァノフエ-ル基であり、 R 3が 4 クロ口フエ-ル基、 4—フルオロフェ-ル基、 2, 4—ジフルオロフェ-ル基、 3, 4— ジフルオロフェ-ル基、 3—フルオロー 4 クロ口フエ-ル基、 4 トリフルォロメチルフエ -ル基、 5—クロ口— 2—チェ-ル基、 5—クロ口— 2—ピリジル基、 6—クロ口— 3—ピリジル 基、または 6—トリフルォロメチルー 3—ピリジル基であり、
R2が、一般式
[化 7]
Figure imgf000336_0001
(式中、 R は C アルキル基、ハロゲン原子またはシァノ基を示し、 nは 0— 6の整数
1—6
を示す。）である、請求項 1に記載の化合物、その N—ォキシド、その S—ォキシド、そ の塩、またはそれらの溶媒和物。
[14] 請求項 1一 13のいずれ力 1項記載の化合物、その N—ォキシド、その S—ォキシド、 その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬。
[15] βアミロイド蛋白の産生、分泌異常に起因する疾患の予防または治療薬である請 求項 14記載の医薬。
[16] βアミロイド蛋白の産生、分泌異常に起因する疾患が、アルツハイマー病またはダ ゥン症である請求項 15記載の医薬。
[17] 請求項 1一 13のいずれか 1項記載の化合物、その Ν—ォキシド、その S—ォキシド、 その塩またはそれらの溶媒和物および薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組 成物。
[18] 請求項 1一 13のいずれか 1項記載の化合物、その Ν—ォキシド、その S—ォキシド、 その塩またはそれらの溶媒和物の、医薬製造のための使用。
[19] 医薬が、 βアミロイド蛋白の産生、分泌異常に起因する疾患の予防または治療薬 である請求項 18記載の使用。
[20] βアミロイド蛋白の産生、分泌異常に起因する疾患が、アルツハイマー病またはダ ゥン症である請求項 19記載の使用。
[21] 請求項 1一 13のいずれか 1項記載の化合物、その N—ォキシド、その S—ォキシド、 その塩またはそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする βアミロイド蛋 白の産生、分泌異常に起因する疾患の処置方法。
[22] βアミロイド蛋白の産生 ·分泌異常に起因する疾患が、アルツハイマー病またはダ ゥン症である請求項 21記載の処置方法。
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