TWI328005B - Heterocyclic methylsulfon derivatives - Google Patents

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TWI328005B
TWI328005B TW093119651A TW93119651A TWI328005B TW I328005 B TWI328005 B TW I328005B TW 093119651 A TW093119651 A TW 093119651A TW 93119651 A TW93119651 A TW 93119651A TW I328005 B TWI328005 B TW I328005B
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Hideki Kubota
Takanori Yasukouchi
Satoru Miyauchi
Kayoko Motoki
Masanori Saito
Hitoshi Iimori
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Daiichi Seiyaku Co
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Description

1328005 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有抑制沒類澱粉蛋白之產生及分泌 用之新穎化合物，及卩/?類澱粉蛋白之產生.分泌異常^ 起因之各種疾病（例如阿兹海默症、唐氏症及與殿粉狀沉 積相關之其他疾病）之治療劑。 【先前技術】 阿茲海默症為具有神經細胞之變性及脫落，老人斑之形 成及神經原纖維變化等病理學特徵之神經變性疾病。阿兹^ 海默症會引起記憶、認知、思考及判斷等進行性損失之癖 呆症狀’最後終至於死亡。迄今為止，㈣及治療本疾病 之有效方法尚未得知。 構成沉積於腦内之老人斑之主要蛋白料沒類殿粉蛋白 (amyloid沒protein，A沒）’係從39 43個胺基酸構成。 /3類澱粉蛋白顯示細胞障害性，咸認為由此將引起阿茲海 默症（非專利文獻1)。已知從細胞分泌之沒類澱粉蛋白主要 為由40個或42個胺基酸形成之胜肽，尤其由42個胺基酸形 成之点類澱粉蛋白凝集力更強，早期沉積於腦内，以及細 胞毋性強（非專利文獻2)。々類澱粉蛋白雖在身體中泛在性 地產生’然而其原本之機能尚不明朗。 石類殺粉蛋白係從為膜蛋白之類澱粉前驅體蛋白（APP) 加工產生。在家族性阿茲海默症患者中，曾觀察到APP基 因突變之病例。又，導入該突變APP基因之細胞中，泠類 澱粕蛋白之產生·分泌量增加。因此研判抑制泠類澱粉蛋 94384-990603.doc 1328005 白之產生·分泌之藥劑對阿茲海默症之預防或治療有效。 已知為從類澱粉前驅體蛋白切出Θ類澱粉蛋白之過程 中’與点類澱粉蛋白N末端之切斷相關之点分泌酶 (secretase)係為天冬胺酸蛋白酶之baCE( /3側APP切斷酵 素）（非專利文獻3)及Aspl(非專利文獻4)。另一方面，強烈 暗示關於切斷C末側之r分泌酶，早老素（preseniiin)係構 成其一部分（非專利文獻5)。此種/5分泌酶及r分泌酶雖被 報導（非專利文獻6)，然而其幾乎均為胜肽性之化合物。 SMITH氏等在專利文獻！中揭示具有磺醯胺骨架且控制 /5類澱粉蛋白產生之化合物。又，BELANGER氏等在專利 文獻2中揭示具有雙環烷基磺醯胺骨架且抑制r分泌酶之 化合物。又，專利文獻3、4及5中亦揭示抑制γ分泌酶之 二芳基碾化合物。又’專利文獻6中揭示抑制類澱粉蛋白 之凝集之硫萘衍生物。 [非專利文獻1]科學雜Ί志（Science)，259卷，514頁（1993 年） [非專利文獻2]生物化學期刊（journai 〇f Biological Chemistry)，270卷，7013 頁（1995 年） [非專利文獻3]科學雜t志（Science)，286卷，735頁（1999 年） [非專利文獻4]分子與細胞神經科學（M〇iecular and Cellular Neuroscience)，16 卷，609 頁（2000 年） [非專利文獻5]醫藥化學期刊（Journal 〇f Medicinal Chemistry)，44卷，2039 頁（2001 年） 94384-990603.doc 1328005 [專利文獻1]國際公開第00/50391號公報 ’ [專利文獻2]國際公開第〇1/70677號公報 [專利文獻3]國際公開第02/081433號公報 [專利文獻4]國際公開第02/081435號公報 [專利文獻5]國際公開第03/18543號公報 [專利文獻6]特開平9-95444號公報 【發明内容】 用，具 本發明之目的，係提供與上述公知化合物化學構造不 同，具有優良之万類澱粉蛋白之產生.分泌抑制作k 有可望做為醫藥品性質之化合物。 為解決本課題之手段 於是，本發明人經種種檢討之結果，發現下列通 表示之雜環甲硫化合物、雜環甲亞續醯及雜環曱硬化^ 具有優⑴類澱粉蛋白之產生.分泌抑制作用，做：以 /3類澱粉蛋白之產生.分泌異堂么如> '' 乂異$為起因之各種疾病之治療 劑有效，以致完成本發明。 亦即，本發明提供以下通式（1)表示之化合物 ⑴
X
I R3 (式中’R1及R3各自獨立地表千 表不可具有取代基之芳香族烴 基或可具有取代基之芳香族絲2 万心雜％基，R2表*可具有取代基 之餘和或不飽和單環式雜環其 衣基或不飽和多ί衣式雜環基，R< 94384-990603.doc 1328005 表示氫原子或Ck炫基，X表示-S-、-SO-或_s〇2_)、其之N-氧 化物、其之S-氧化物、其之鹽或彼等之溶媒合物。 又’本發明提供上述通式（1)表示之化合物、其之N-氧 化物、其之S·氧化物、其之鹽或彼等之溶媒合物做為有效 成分之醫藥。 又，本發明提供含有上述通式（1)表示之化合物、其之
N-氧化物、其之S_氧化物、其之鹽或彼等之溶媒合物及藥 學上可容許之載體之醫藥組合物。 再者，本發明提供上述通式（1)表示之化合物、其之 氧化物、其之S-氧化物、其之鹽或彼等之溶媒合物在醫藥 製造上之用途。 ' 再者’本發明提供-種以3類澱粉蛋白之產生分泌異 常為起因之疾病之治療方法，其特徵為投與上述通式⑴表 :之化合物、其之N•氧化物、其之s氧化物、其之鹽或彼 專之溶媒合物之有效量。
發明之效果 若根據本發明，可提供具有優良之A類澱粉蛋白之』 生用及具有可望做為醫藥品性質之化合物。 【實施方式】 實施本發明之最佳形態 針對通式⑴表示之化合物加以說明。 較佳。、丁之方香族烴基’如苯基及萘基’而以苯基肩 R1及R3表示之关乐松& 矣雜環基，為具有1至4個從氮原子、 94384-990603.doc 1328005 乳原子及硫原子中選出之雜原子之5至6員芳香族雜環基， 具體而言’如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、：唑 基、三唑基、噚唑基、噻唑[異十坐基、異噻唑基吡 唆基、㈣基、四絲、D塞二4基、Μ基及㈣基等。 其中，以噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基”号唑基、 嗟唾基n基、％嚏基、•基及十井基為較佳，而 以噻吩基、吡啶基'嘧啶基及嗒畊基為更佳，以噻吩基、 吡啶基及嘧啶基為特佳。 土 ,R2表示之飽和單環式雜環基，為具有…個從氮原子、 :原子及硫原子中選出之雜原子之3至7員雜環基具體而 。如比咯。疋基、四氫呋喃基、氧雜環丁基、四氫噻吩 基、派咬基、^井基、高娘呼基、嗎福淋基、硫代嗎福琳 基、吖啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、四氫哌喃基、四氫硫 代哌南基、一乳雜;哀戊基、氧雜四氫噻吩基(或氧硫雜環 戊基，〇xathiolanyl)及六氫嘧啶基等。 其中，以η比n各咬基、四氮。央屯其 ^ . 乳天嗝基、四虱售吩基、旅咬
基、°辰0井基、南π底t»井基、jI 馬钿啉基、硫代嗎福啉基、吖啶 基、0米唾咬基、口比〇坐0宏其、m及 土 四虱哌喃基及四氫硫代哌喃基 為較佳，而以π底咬基、四氯^ 戟展嗔基、四氫硫代哌喃基及六 氫嘧啶基為更佳， R表不之不飽和單環式雜環基，為具有14個從氮乂 Γ氧原子及硫原子中選出之雜原子之4至7員者，具體 a ’ =°比°各基、。夫錢、料基1唾基、咪絲、三巧 基τ坐基嗟唾基 '異气唾基、異嗟嗤基、三啡基、这 94384-990603.doc 1328005 〇坐基、°塞二α坐基、 二°坐基、比咬基、嘴咬基、吼ρ井基、 〇荅p井基、°比11各琳基、σ米°坐琳基、°比°坐淋基、ρ号°坐琳基、0塞 唾淋基、異p号唾琳基、異。塞唾琳基、。底β南基、二氫。比咬 基、四氫。比唆基、二氫嘧咬基、四氫塔畊基及四氫嘴咬基 等。 其中，以。比π各基、咬喃基、。塞吩基、。比唾基、咪。坐基、 三0坐基、ρ号°坐基、。塞α坐基、異吟σ坐基、異°塞°坐基、°比咬 基、α密咬基、吼Ρ井基、三Ρ井基、四α坐基、η比υ各琳基、σ米。坐 琳基、°比°坐琳基、嗟二峻基、β比啡基、塔ρ井基、四氫。比。定 基、二氫°密。定基及四氫°荅ρ井基為較佳，而以°米°坐基、。比°定 基、。密σ定基及。塞α坐基為更佳。 R2表示之不飽和多環式雜環基，為具有從氮原子、氧原 子及硫原子中選出之1至4個雜原子之8至10員者，具體而 言，如苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基、喹琳基、異喹 琳基、苯并α底喃基、苯并号。坐基、苯并°塞。坐基、苯并°米°坐 基、苯并二氧雜環己基、苯并噻吩基、苯并異噻唑基、苯 并異哼唑基、咣烯基、吭基、異吭烯基、異咣基、吲哚啉 基、吲D坐基、吲Ρ井基、異吲D朵基、異叫丨。朵琳基、啥ρ井、噎 。若淋基、唾。坐琳基、π幸琳基、°太Ρ井基、峰咬基、σ票吟基、 四氫°塞β坐并°比σ定基、味°坐并11比咬基、三17坐并。比咬基、°比17各 并°比π定基、味。坐基、咕11頓基、α丫 σ定基、啡ρ井基、啡17号喷 基、啡。塞卩井基及啥寧環基（quinuclidinyl)等。 其中，以苯并吱喃基、苯并嗟。坐基、吲η朵基、啥琳基、 異喹琳基、苯并派喃基、苯并$。坐基、苯并嗟唑基、苯并 94384-990603.doc -12- 1328005 咪唑基、苯并二氧雜環己基、笨并噻吩基、苯并異噻唑 基、苯并異.坐基、咬稀基、吱基、異咬烯基、異咣基、 十朵淋基、叫卜坐基、。弓卜井基、啥呼、㈣嘴基、喹㈣ 基、哮基、井基K基、咪嗤并 < 錢及三嗤并吼 啶基為較佳，而以苯并咪唑基、咣烯基、咪唑并吨啶基及 三唑并吡啶基為更佳。 R及R表示之芳香私煙基或芳香族雜環基，亦可被從下 列者中選出之相同或相異之⑴個基取代：自素原子、 c,·6烷基、三齒甲基' c丨6烷氧基' &烯基、甲醯基、c2· 6烧醯基、㈣、敌胺基C〗6烧基、Ci 6烧氧幾胺基Cl 6烧 基、_基“肖基、氰基、脒基、C26稀氧基、錄、硫嗣 基' 胺基、k燒胺基、二（Ci6烧基）胺基、c“烧氧幾 基、胺曱酿基、Cl.6烧胺曱醯基、二I院基）胺甲酿基、 硫代胺甲醯基、c“6统硫代胺甲酿基、二（Ci6烧基）硫代胺 曱醯基、c!.6烷硫基、c] 6烷亞磺醯基、烷磺醯 基、C6-10芳香族烴基_Ci 6烷基。 R1及R3表示之芳香族烴基或芳香族雜環基上取代之基， 以函素原子、烷基、三函甲基、Ci 6烷氧基、氰基、脉 基羥基Cl·6烷胺基、二（Ci_6烷基）胺基、胺甲醯基、Cl· 6烷胺甲醯基、二(Cl.6烷基)胺甲醯基為較佳，其中以齒素 原子、Cw烧基、三鹵甲基、Ci-6炫氧基及氛基為更佳，而 以齒素原子及氰基為特佳β x，自素原子中以氯原子及氣 原子為較佳。 R2表示之鮮Μ鮮單環絲環基或残Μ環式雜 94384-990603.doc •13· 1328005 ί哀基上可取代之基，為…G2… Π107 _ ^ ^ ~Q - Q,05-o1〇6_ Q (八中Q i表示單鍵、C16伸烧其 A . 〇1〇2. e 】·6伸坑基、k伸埽基或雜環 基，Q表示單鍵、·〇_、-NH_ 預衣
Nr.p A 、-C(垸基）=N_、 -N(烷基XS_ ; Ql〇3表示單鍵、_c〇、 -S〇2-或-C〇NH- ; 表示單鍵、 '·、 Λ、C卢從丨·6伸燒基、C2.6伸烯 基C3·8%伸烷基、（:4.7環伸烯基、 〇ι〇5 . - 方香知烴基或雜環基； Q表不早鍵、-NH-或-N(烷基）_ ; Qu)6 „ m ^ / ν 表不早鍵、-〇-、 -CO-、-CS-、_s〇2·、-SO-或-s- ; Q107差 _ 与 s 7 子、羥基、酮基、C烷基、 ^ ^ 2·6邱基、C3_7環烷基、c 烷虱基、c2_6烯氧基、疊氮基、氛 - π βι、. 胺基、Cl6烷胺基、 - “6烧基)胺基、C2.6烧醯胺基、二(C26院醯基)胺基、 竣胺基、Cl.6絲㈣基、：（Cl.成氧m基）胺基、雜環 基、芳香族烴基、C4.7環烯基、雜環·氧基或芳香族烴氧 基’其中’ Cl_6伸烧基或烧基、〜伸稀基或稀基、c3 7伸 環烧基或C3.7環燒基、C4-7伸環婦基或c47環烯基、雜環 基、雜環氧基、芳香族烴基或芳香族煙氧基上亦可被從下 列基中選出之⑴個基取代：_素原子、c16縣、c】4 氧基、C2-6稀基、缓胺基Cln Ci 6炫氧幾胺基Ci 6烷 基、甲醯基、C2·6烧醯基、酮基、硝基、氰基、疊氮基、 腓基、C2.6稀氧基、經基、祕、C716芳燒基、硫酮基、 C2-6烷醯基、C2_6硫代烷醯基、硫代曱醯基、胺基、Cw烷 胺基、二（Cw烷基）胺基、Cl.6烷氧羰基、胺甲醯基、6 烷胺甲醯基、二（C,·6烷基）胺甲醯基、硫代胺甲醯基、Cm 烷硫代胺曱醯基、二（C!·6烷基）硫代胺甲醯基、烷氧胺 94384-990603.doc 1328005 曱醯胺基、Cw烷氧胺曱醯基（Cl 6烷基）胺基、c2_6烷醯胺 基、Cw烷醯基（Cw烷基）胺基、硫代c2.6烷醯胺基、硫代 C2_6烷醯基（Ci-6烷基）胺基、甲醯胺基、曱醯基（Cl6烷基） 胺基、硫代甲醯胺基、硫代甲醯基（Cl.6烷基）胺基、C2-6烷 醒氧基、甲醯氧基、Cm烷氧羰氧基、胺曱醯氧基、Cw烷 胺甲醯氧基、二（Ci_6烷基）胺甲醯氧基、胺羰胺基、Cl.6烷 胺羰胺基、二（Cw烷基）胺羰胺基、胺羰基（Cl_6烷基）胺 基、Ci·6烷基胺羰基（Ci-6烷基）胺基、二（Ci-6烷基）胺羰基 (C〗.6烷基）胺基、巯基、cN6烷硫基、cN6烷亞磺醯基、cN6 烷磺醯基、胺磺醯基、CW6烷胺磺醯基、二（C!.6烷基）胺磺 醯基、胺磺醯胺基、Cw烷胺磺醯胺基、二（cN6烷基）胺磺 醯胺基、胺續醯基（Cw烷基）胺基、c,_6烷胺磺醯基（Ci-6烷 基）胺基及二（Cw烷基）胺磺醯基（Cw烷基）胺基）。 更具體而言，R2表示之不飽和雜環基上可取代之基如以 下所述。 亦即，該R2表示之雜環基，可被從下列者中選出之1至3 個基取代：鹵素原子、氰基、C!.6院基、經基、C!_6院氧 基、C2.6烯氧基、羧基CN6烷基、Ci-6烷氧羰基Cw烷基、 雜環-羰基C!·6烷基、羥基Cw烷基、C6_1()芳香族烴基-磺醯 基Ci，6院基、N，N-二炫基胺續酿基Cw烧基、雜環_cN6炫 基、C6_10方香族煙基-C!-6烧基、C6-i〇芳香族烴基-硫代CN6 燒基、疊氮基(：〗·6烷基、胺基Cw烷基、CN6烷胺基Cw烷 基' 一（C〗·6烧基）胺基Cm烧基、經基Cw烧胺基（^·6烧基、 Q·6烷氧基Cl·6烷胺基Cl_6烷基、二（Cw烷氧基Cl-6烷基）胺 94384-990603.doc -15- 1328005 基Cw烷基、N-羥基Cu烷基-N-Ci·6院氧基Cu烷胺基Cb6 烷基、C2.6烷醯胺基Cw烷基、二（C2-6烷酿基）胺基Ck烷 基、羧胺基(^-6烷基、二（Cw烷羰胺基Cw烷基）胺基Cw烷 基、Cw烷氧羰胺基CN6烷基、二（C,_6烷氧羰基）胺基Cw 烷基、胺甲醯胺基Cw烷基、N-Cw烷基胺甲醯胺基Cw 烷基、（N，N-二（C!-6烷基）胺曱醯基）胺基Cw烷基、胺磺醯 胺基Cw烷基、N-Cw烷基胺磺醯胺基Cw烷基、（二（c!_6烷 基）胺續酿基）胺基Ci_6炫基、C6-i〇芳香族烴基-續酿胺基c2_ 6烷醯胺SCw烷基、胺基c,·6烷羰胺基Cw烷基、N-Cw烷 胺基Cw烷羰胺基匕·6烷基、N，N_:(Cl_6烷基）胺基Ci 6烷羰 胺基Cw烷基、雜環_Cl_6烷羰胺*Ci_6烷基、雜環_C2_6烯羰 胺基C〗.6烷基、（：6-1Q芳香族烴基_C2·6烯羰胺基烷基、 C^iG芳日私L基幾胺基cl 0烧基、c0_1()芳香族烴基硫代戴 胺基G·6烷基、雜環_羰胺基Ci.6烷基、Ci 6烷氧草醯胺基 c,-6烧基 ' 叫‘。芳香族烴基_績酿基）_N_Ci 6烧胺基 烷基Cw烧h醯胺基Ci 6炫胺基 '胺γ酿氧基Cl 6烧基、 w甲醢氧基Cl_6炫基、n，n_:(Ci 6炫基)胺甲酿氧 土 6'" Ce-丨0芳香族烴基-C丨_6烷胺甲醯氧基C丨·6烷基、 Cl-6烷氧羰氧基C, 6烷其、r . 土 C6_丨0万香族烴氧羰氧基C丨-6烷 基、雜環羰亞肼甲基、c V- . .. t C6_丨0方香族烴羰亞肼曱基、02-6烯 基、瘦基C2_6稀基、C, Λ、Ρ条㉔p 丨·6烷氧殃基C2.6烯基、胺曱醯基c2_6 稀土、雜％ _ C2-6烯基、甲酿夷 芳香族煙“基心:=竣基、雜環-幾基、“ 胺甲醯基、N，N_:m 胺f酿基、N_Cl·6烧基 Κ元土）胺甲醯基、（C3 7環烷基_Ci_6 94384-990603.doc 1328005 烧基）胺曱醯基、Cw烷硫基Cw烷胺曱醯基、CN6烷亞磺醯 基（^_6烧胺曱醯基、Cl_6烷磺醯基Cw烷胺曱醯基、羥胺羰 基、C!.6烷氧胺甲醯基、羥基Cl_6烷基胺甲醯基、Cw烷氧 基(^·6烧基胺曱醯基、胺基C1_6烷基胺甲醯基、胺基C1_6烷 基硫代胺甲醯基、羥基C1_6烷基胺甲醯基、CN6烷氧基羰基 C,·6烧基胺甲醯基、（Cl_6烷氧基羰胺基）Cl-6烷基胺曱醯 基、（Cw烷氧羰胺基）Cl 6烷基硫代胺曱醯基、雜環_胺曱 醯基、雜環-Cw烷胺甲醯基、c6-10芳香族烴基-胺甲醯 基、肼羰基、N-Cm烷基肼羰基、N'-Cw烷基肼羰基、 Ν，Ν·-二（Cm烷基）肼羰基、n，N，-二（Cw烷基）肼羰基、 N，N’，N’-三（Cm烷基）肼羰基、N，-(雜環-羰基）-肼羰基、胺 基、Cw烷氧基Cw烷胺基、胺基Cw烷胺基、（Cw烷胺基 Cu烷基）胺基、N-Cw烷胺基C!-6烷基-N-Cm烷胺基、 (Cw烷氧基羰胺基Cw烷基）胺基、（二（CN6烷基）胺基Cm 烧基）胺基、雜環-胺基C^6烧胺基、缓基Cw院胺基、N-羧基Cm烷基-N-C!·6烷胺基、雜環-Cw烷胺基、N-(雜環-Ci_6烧基hN-CK燒胺基、羥基cN6烷胺基、N-羥基Cw烷 基-N-C!·6烷胺基、（C!·6烷硫基CN6烷基）胺基、（CN6烷基胺 曱醯氧基C,_6烷基）胺基、N-Cw烷胺羰氧基C,-6烷基-N-C!·6烷胺基、C!·6烷亞磺醯基Cw烷胺基、Ck烷磺醯基(^.6 烷胺基、通式-N(R12)S02Rn(式中，R11表示c】-6烷基、雜 環基、Cm烷基-雜環基、雜環_cU6烷基、羥基Cl_6烷基、 胺基Ci_6疏基、Ck烧胺基烷基、二（c】_6烧基）胺基c16 烷基、羧基C!.6烷基、胺甲醯基Cl·6烷基、三氟甲基、二氟 17· 94384-990603.doc 甲基、氟甲基、胺基、C〖_6烷胺基或二（Cl 6烷基）胺基， R表示氫原子、Cw烷基、羥基或胺基）表示之基、羥基 C1.6貌氧基C!·6院胺基、C6-1G芳香族烴基-Cw炫胺基、雜 裱-羰胺基、Cw烷氧羰胺基、雜環_Ci 6烷羰胺基、c61〇芳 香族烴基-羰胺基、雜環-胺基、羥亞胺基、c16烷氧亞胺 基、酮基、羥亞胺基C1·6烷基、C1·6烷氧羰基^“烷胺基、 (C2·6烧醯胺基C!·6烷基）胺基、C6_10芳香族烴基及雜環基 (其中，C6_1Q芳香族烴基或者雜環或雜環基上亦可被從下 列者中選出之1至3個基取代：鹵素原子、Cl 6炫基、Cl_6烧 氧基、C2_6烯基、甲醯基、C：2—6烷醯基、羧基、羧胺基c16 燒基、C!·6烷氧羰胺基Cl_6烷基、酮基、硝基、氰基、腓 基、C2_6烯氧基、羥基、硫酮基、胺基、Cl_6烷胺基、二 (c〗.6烧基）胺基、胺基c^6烷基、Cw烷氧羰基、胺曱醯 基、C!.6烷基胺曱醯基、二（Cw烷基）胺甲醯基、硫代胺曱 酿基、C〗_6烷基硫代胺甲醯基、二（(^-6烷基）硫代胺甲醯 基、Cw烷醯胺基、C2.6烷醯基（c!_6烷基）胺基、硫代(：2.6烷 酿胺基、硫代C2·6烧醯基（Cm烧基）胺基、甲贐胺基、甲酸 基（C〗.6烷基）胺基、硫代曱醯胺基、硫代曱醯基（cN6烷基） 胺基、C2_6烷醯氧基、曱醯氧基、巯基、Cw烷硫基、Cw 烷亞磺醯基、烷磺醯基、胺磺醯基、Cw烷胺磺醯基、 二（CN6烷基）胺磺醯基、Cw烷磺醯胺基、Ci-6烷磺醯基（Cp 6烧基）胺基及經基- 炫》基）。 R表示之雜環基’以被從鹵素原子、氰基、燒基、 羥基、C】_6烷氧基、C2·6烯氧基、羧基cN6烷基、CN6烷氧 94384-990603.doc -18· 1328005 羰基Ci_6烷基、羥基Cw烷基、c0_1()芳香族烴基_磺醯基Ci^ 烷基、雜環-C,·6烷基、Cho芳香族烴基·Ci 6烷基、C6 i〇芳 香族烴基-硫代〇1.6烷基、疊氮基〇1 6烷基、胺基Ci 6烷基、 一 (C^6烷基）胺基Cl 6烷基、二（Ci 6烷氧基Cy烷基）胺基Cl 6烷基、C2_6烷醯胺基（^·6烷基、二（C2_6烷醯基）胺基(^^烷 基、Cm烷氧羰胺基Cl·6烷基、二（Ci_6烷氧羰基）胺基d 6烷 基、（N，N-二（Ci-6烧基）胺甲酿基）胺基Ci 6烧基、N_Ci 6烧 基胺磺醯胺基C1_6烷基、（二（C1.6烷基）胺磺醯基）胺基c16 烧基、C6-1Q芳香族烴基_磺醯胺基烷醯胺基匸16烷基、 N，N-二（C!·6烷基）胺基Cl·6烷基羰胺基Ci 6烷基、雜環_Ci6 烷基羰胺基Ci_6烷基、雜環_C2.6烯基羰胺基Ci6烷基、 芳香族L基&胺基Cw燒基、〇6·1()芳香族烴基硫代幾胺基 C,·6烷基、雜環_羰胺基Ci·6烷基、Ci6烷氧草醯胺基^“烷 基、N-(C6_1Q芳香族烴基_磺醯基）_N_Ci6烷胺基ei 6烷基、 C!-6烷磺醯胺基Cl·6烷胺基、N，N_:(Ci6烷基）胺甲醯氧基 C〗_6烷基、（：6·1()芳香族烴基_c〗6烷基胺甲醯氧基C16烷基、 Cw烷氧基羰氧基Ci 6烷基、C61G芳香族烴基氧羰氧基Cl 6 烷基、羧基C2·6烯基、Cl 6烷氧羰基c2 6烯基、胺曱醯基c2. 6烯基、雜環_ C2·6烯基、甲醯基、羧基、雜環_羰基、C16 烷氧羰基、胺甲醯基、N，N-二（Ci·6烷基）胺甲醯基、（c3-7 %烷基-Cw烷基）胺甲醯基、Ci 6烷硫基Ci 6烷基胺甲醯 基、C,—6烷亞磺醯基Ci 6烷基胺甲醯基、Ci 6烷磺醯6 烷基胺曱醯基、C!.6烷氧基胺曱醯基、胺基Ci 6烷基胺甲醯 基、胺基Ck烷基硫代胺曱醯基、羥基〇16烷基胺甲醯基、 94384-990603.doc •19· 1328005
Cl-6烧氧基戴基Cl-6院基胺甲酿基、（Ci.6烧氧基幾胺基）^^-6 烷基胺甲醯基、（Cw烷氧基羰胺基）(^-6烷基硫代胺曱醯 基、雜環-胺甲醯基、雜環-Cw烷基胺曱醯基、Ν'，Ν·-二 (Cw烷基）肼羰基、(雜環-羰基）-肼羰基、胺基、Cw烷 氧基C!.6烷胺基、胺基Cw烷胺基、Cw烷胺基Cw烷胺 基、（Cw烷胺基Cw烷基）(Cb6烷基）胺基、（^·6烷氧基羰胺 基匸“烷胺基、二（Cw烷基）胺基C!.6烷胺基、雜環-胺基 C,-6烷胺基、羧基Cm烷胺基、（羧基匚“烷基）（(^.6烷基）胺 基、雜烧胺基、（雜i^-Ci.6烧基）（Ci.6烧基）胺基、經 基<^-6烷胺基、（羥基(^-6烷基）((^-6烷基）胺基、Cw烷硫基 Ci_6烧胺基、Cw烧胺幾氧基〇：1_6烧胺基、（Ci-6烧胺幾氧基 C〗-6烧基）(CN6烷基）胺基、Cw烷亞磺醯基Cm烷胺基、Ci.6 烷磺醯基Ci.6烷胺基、通式_N(Ri2)s〇2Rn(式中，rh表示 Cm烷基、雜環基、Cl_6烷基_雜環基、雜環_Ci6烷基、羥 基匸“烷基、胺基c丨-6烷基、c丨·6烷胺基（：ι·6烷基、二（Cl-6 烷基）胺基C!·6烷基、羧基Cl 6烷基、胺甲醯基Ci 6烷基、三 氟甲基、二氟甲基、氟甲基、胺基、Ci 6烷胺基或二（Ci6 烷基）胺基，R12表示氲原子、c]4烷基、羥基或胺基）表示 之基、羥基C!·6烷氧基Cl_6烷胺基、C61Q芳香族烴基烷 胺基、雜環-羰胺基、C1·6烷氧羰胺基、雜環-烷羰胺基、 芳香族烴基_羰胺基、酮基、羥亞胺基烷基、Cm 烷氧碳基Cl_6烷胺基、（Cw烷醯胺基Cl.6烷基）胺基、C6 ι〇 芳曰矣込基及雜環基（其中，C6_i〇芳香族烴基或雜環基上 亦可被從下列者中選出之⑴個基取代：齒素原子 94384-990603.doc 1328005 烷基、Cw烷氧基、C2-6烷醯基、酮基、硝基、氰基、羥 基、胺基Cw烷基、Cw烷氧基羰基、甲醯胺基及羥基Cw 烷基）中選出之1至3個基取代為較佳，而以2個取代為特 佳。 R2以通式：
(式中’ R10表示氫原子、Cu烷基、羥基Cu烷基、Cw烷 基亞磺醯基Ck烷基、Cw烷基磺醯基Cw烷基、羧基Cb6 烧基、雜環-C!·6炫基或通式-S〇2-Rn(式中，R11表示c〗_6烧 基、雜環基、Cw烷基-雜環基、雜環_Cl_6烷基、羥基Cl 6 烧基、胺基Ck烷基、Ck烷胺基Cw烷基、二（Cm烷基） 胺基Cw烷基、羧基Cl —烷基、胺甲醯基Ci6烷基、三氟甲 基、一氟甲基、氟甲基、胺基、Cl6烷胺基或二（Ci6烷 基）胺基），R12表示氫原子、Ci 6烷基' 羥基或胺基；其 中，R11及R12亦可與Rn所鍵結之硫原子及rU所鍵結之氮 原子一起形成5員或6員之脂肪族雜環，Rls表示ci6烷 基、i素原子或氰基）表示之基為更佳。 又’ R2以通式： 丄、丨丨
0H 94384-990603.doc 13 ^28005 (敕式中’R13表示Cl.6炫基、齒素原子或氰基，η表示〇至6之 正數）表示之基為更佳。 T? 4 -以氫原子為特佳。又，χ從藥理效果之觀點而言以 s〇2-及.為較佳，從藥理效果之觀點而言以_s〜為特 佳0 以下具體地說明可於r、r3表示之芳香族烴基 Μ，上取代之基，以及㈣表示之飽和或不飽和之單環 ，雜％基或不飽和之多環式雜環基上取代之基。 「雜環」意'指以14個雜原子（N、^S等）做為環構造 之構成部分之環，可為飽和、不飽和或芳香族之任一種， ^單環式或多環式之任-種。又中裒式雜環中亦包括 4雜壤化合物及具有架橋環式構造之雜環 :雜環〜基之情況之「雜環」意指從上述雜環= 出之雜環基。再者，「雜環基」意餘上述「 之1價之基。 」 飽和單環式雜環基，A且右代_ s 2 卜 卷為具有從乳原子、氧原子及硫原子 、出之1至4個雜原子之3至7員環，具體而言，如吼略啶 :m南基、氧雜環丁基、四氫。塞吩基、略咬基、哌 井基、π則基、嗎福琳基、硫代嗎福琳基、氧雜環丙基 (oxlrane)、硫雜環丙基（thi⑽ne)、二氧環己基、。丫咬基、 米啶基tb啥咬基、四氫π底喃基、四氯硫代娘。南基、哼 °坐咬基、違哇咬基、異十坐咬基、異喧唾咬基、二氧雜環 戊基、氧雜四心吩基（Gxathi。一收六氫㈣基等。 不飽和單環式雜環基’為具有從氮原子、氧原子及硫原 94384-990603.doc
-22- 1328005 子中選出之丨至4個雜原子之4至7員環，具體而言，如吡咯 基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基噚唑 基、噻唑基、異噚唑基、異噻唑基、三畊基、四唑基、噻 二唑基、嘍二唑基、吼啶基、嘧啶基、吼畊基、嗒哜基、 吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噚唑啶基、噻唑啶基、 異十坐咬基、異㈣咬基、㈣基、二氯口比咬基、四^比 咬基、二氫嗒嗜基、二氫嘧啶基、四氫嗒啡基及四氫嘧啶 基等。 多環式雜環基，為具有從氮原子、氧料及硫原子中選 出之1至4個雜原子之8至14員環，具體而言，如苯并呋喃 基、苯并違唾基、十朵基、嗟琳基、異㈣基、苯并痕喃 基、苯并咩唑基、苯并噻唑基、笨并咪唑基、苯并二氧雜 環己基、苯并嗟吩基、苯并異售。坐基、苯并異^唾基、咣 烯基、咣基、異咣烯基、異咣基、吲哚啉基、吲唑基、吲 井基、異。引》朵基、異。引n朵琳基、啥喷、啥嗜琳基、啥。坐啉 基、蜂琳基、吹呼基、峰咬基、嗓吟基、四氯嗟唾并吨咬 基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、咔唑基、咕噸基、吖 疋基、啡畊基、啡噚π井基、啡噻畊基及喹寧環基 (quinuclidinyl)等。 鹵素原子意指氯原子、氟原子、溴原子及碘原子，其中 以氯原子及氟原子為較佳。
Cl-6烷基意指C】·6之直鏈狀或分枝鏈狀之烷基，該烷基 之具體例’如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異 丁基、第一丁基、第三丁基、正戊基、2_甲基戊基及正己 94384-990603.doc -23· 1328005 基等。 CV6伸烷基意指Cl_6之直鏈狀或分枝鏈狀之伸烷基，該 伸烷基之具體例，如亞甲基、伸乙基、伸丙基、三亞曱 基、四亞甲基、五亞甲基及六亞甲基等。 C2·6烯基意指C：2·6之直鏈狀或分枝鏈狀之烯基，該烯基 之具體例，如乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基及戊烯基 等。 C2-6伸烯基意指C2.6之直鏈狀或分枝鏈狀之伸烯基，該 伸烯基之具體例’如伸乙烯基、伸丙烯基、伸丁烯基及伸 戊烯基等。 C3·7環烷基意指C3·7之環烷基，如環丙基、環丁基、環 戊基、環己基及環庚基等。 C4-7環烯基意指C4·7之環烯基，如環戊烯基及環己烯基 等。 又，環烷基與烷基之組合，如環烷基_烷基，而以c3 7環 烧基-Ci.6烧基為特佳。 C,·7烷氧基意指具有上述烷基或環烷基之烷氧基，例如 甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧 基、戊氧基、環戊氧基、環己氧基及環庚氧基等。 C2.6烷醯基意指C：2·6之直鏈狀或分枝鏈狀之烯基，該烯 基之具體例，如乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基及己醯 基等。 R1以2,5-二氟苯基及2-氟-5-氰基苯基為特佳。又，尺3以 4-氣苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4_二氟苯基、3_ 94384-990603.doc • 24 - 1328005 氟-4-氯苯基' 4-三氟甲基苯基、5_氯_2_噻吩基、5_氣_2_ »比啶基、6-氣-3-吡啶基及6_三氟甲基_3_。比啶基等為特佳。 本發明之通式（1)所示之化合物，雖有立體異構物或從 不對稱碳而來之光學異構物，然而本發明包含任何其等之 立體異構物、光學異構物或其等之混合物。又，本發明化 合物之S-氧化物，存在於含硫雜環基時，該s_氧化物包含 單氧化物及二氧化物之任一種。 本發明之通式（1)表示之化合物之鹽，只要為醫藥上可 容許之鹽即可，並無特別限定，具體而言，可為鹽酸鹽、 氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽及硫酸鹽等礦酸鹽 類，甲磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽及對甲苯磺酸鹽等有機磺 酸鹽類，以及安息香酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙 一酸鹽、琥珀酸鹽、戊二酸鹽、己二酸鹽、酒石酸鹽、馬 來蘋果酸鹽及屬桃酸（mandelic acid)等有機緩酸鹽 類。 1 又，通式（1)表示之化合物具有酸性基時，亦可形成鹼 金屬離子或鹼土金屬離子。溶媒合物只要為醫藥上可容許 者卩可並無特別限定，具體而言，可為水合物或乙醇合 物等。 ^下針對本發明之通式（1)表示之化合物之製造方法加 以說明。
94384-990603.doc (1)表示之化合物、其鹽及其溶媒合物， 般化學製造方法之組合而製造，以下說明 • 25- 〇〇5 以下，針對本發明之通式（1)表示之硫化合物（la)、亞磺 醯化合物（lb)及磺醯化合物（lc)之製造方法，例示代表性 之方法。 1)硫化合物（la)之製造方法 本發明中之硫化合物（la)可以下列方法製造。
(式中，Y表示脫離基，R1至R4與上述者相同）。 將醇衍生物（2)衍生為化合物（3)後，藉由使得到之化合 物（3)與硫醇化合物（R3_SH)在鹼存在下反應，可製造本發 明之硫化合物（la)。此種情況，硫醇化合物亦可使用鹼金 屬鹽或鹼土金屬鹽（例如鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽）。 化合物（3)與硫醇化合物（R3_SH)反應之溫度，通常為 至20CTC，而以室溫至1〇(rc為較佳。視化合物（3)或硫醇化 合物（R3-SH)之種類，有時以高於此反應溫度為較佳， 又，有時以在封管中反應為較佳。反應時間通常為〇 5小 時至1日》 鹼可為鹼金屬或鹼土金屬之氫化物（例如氫化鋰、氫化 鈉、氫化鉀或氫化鈣），鹼金屬或鹼土金屬之胺化物類（例 94384-990603.doc •26- 1328005 如’胺化鋰、胺化鈉、二異丙基胺化鋰、二環己基胺化 鐘、六甲基二矽氮化鈉或六甲基二矽氮化鉀），驗金屬或 驗土金屬之低級烷氧化物（例如’ f氧化鈉、乙氧化納或 正丁氧化鉀），鹼金屬、鹼土金屬或銀之氫氧化物（例如氫 氧化銀、氫氧化鈉 '氫氧化鉀、氫氧化鋰或氳氧化鋇）， 驗金屬、鹼土金屬或銀之碳酸鹽（例如，碳酸鈉、碳酸 鉀、碳酸鉋或碳酸銀），鹼金屬之碳酸氫鹽（例如，碳酸氫 鋼或碳酸氫鉀）’炫基經（例如正丁基鋰），或烷基格里納 (GHgnard)試劑（例如，甲基鎂溴化物），氧化銀等無機鹼， 或胺類（例如，三乙胺、二異丙基乙胺或N_甲基嗎福啉广 鹼性雜環化合物（例如，二甲胺基吡啶、吡啶、咪唑、2 二甲基吡啶、三甲基吡啶（c〇mdine)、二氮雜雙環 [5,4,〇]十一碳-7-烯、l55_二氮雜雙環[4,3,〇]壬·5_烯及μ· 二氮雜雙環[2,2,2]辛烷）等有機鹼等。 ， 溶媒可為㈣溶媒、㈣溶媒、-素系溶媒、芳香族系 ㈣m媒'醯胺系溶媒'w系溶媒'亞硬系溶媒或 水’亦可將其等2種以上混合使用。其中，以二氣甲烷、 四氫呋喃及二甲基甲醯胺為較佳。 儿 上述之製造步驟中所使用之醇衍生物⑺可藉由公知之 :法製造’關於製造方法，雖已知有各種實例，然而並中 一例如以下所示。將Rl_c(哪R4所示之搭或鋼，在四氫 口夫喃或乙趟等溶姐Φ，, 2媒中猎由與當量甚至過量之有機金屬試 樂（以例如R2_Li表干夕古拖 有機鐘試藥，或者R2-MgCl $ κ2_ MgBr表示之格里细g鐘迕η 、’忒樂為代表）反應，可製造醇衍生物 94384-990603.doc -27- I328〇〇5 (2)。上述之有機金屬試藥，例如在R2為芳香族烴基或芳香 族雜環基時，可依照H. Gilman等人之論文j. 〇rg Chem， 16 卷，1788-1791 頁（1951 年），或 F. Trecourt 等人之論文 Tetrahedron，56 卷，1349-1460 頁（2000 年）所記載之方式， 藉由在齒化芳基或齒化雜芳基中添加烷基鋰試藥或炫基格 里納試藥’進行金屬交換反應而容易地調製。 具有脫離基Y之化合物（3)可藉由公知之方法，將醇衍生 物（2)之羥基變換為脫離基而製造β γ表示之脫離基，如鹵 素原子（氯原子、溴原子或碘原子等）、可被鹵化之Cm烷 磺醯氧基（甲磺醯氧基、乙磺醯氧基或三氟甲磺醯氧基 專）、或可具有取代基之C6-】〇芳香族烴續酿氧基等。芳香 族烴項酿氧基之取代基如丨至3個鹵素原子、可被_化之 Ck烷基或Cw烷氧基等。脫離基之較佳實例，如苯磺醯氧 基、對曱笨續酿氧基、1_萘確酿氧基及2_萘確酿氧基等。 又，硫化合物（la)之別種途徑合成法，如將醇衍生物（2) 與硫醇化合物（R3-SH)進行光延反應。具體而言，可藉由 將醇衍生物（2)與1至3當量之硫醇化合物（r3_sh)，在i至3 當量之三芳香基膦（例如三苯膦等）或三烷基膦（例如三丁基 膦）及1至2當量之偶氮二羧酸化合物（例如偶氮二羧酸二乙 酯、偶氮二羧酸二異丙酯、偶氮二羧酸與二哌啶形成之醯 胺、或偶氮二羧酸貳（二甲胺化物））共存下，在溶媒中反應 而製造化合物（1 a)。 反應溫度通常為-20至15〇，而以〇至80。(：為較佳。 反應時間通常為0.5小時至5曰。溶媒可為醚系溶媒、鹵素 94384-990603.doc •28· 1328005 系溶媒或芳香族系溶媒， 其中，以四氫呋喃為較佳 亦可將其等2 種以上混合使用 2)亞磺酿化合物（ib)之製造法 藉由將石危 本發明之亞績g盘化合物（1 b)，可如下列方式 _化合物（U)在溶媒中使用氧化劑氧化而製造工
(ta)
(式中，R1至R4與上述者相同）。 反應溫度通常為，。Cu〇(rc，而以〇。〇至1〇代為較 佳。反應時間通常為(M小時至7曰，而以〇 5小時至2曰為 較佳。溶媒可為醇系溶媒、_系溶媒m容媒、芳香 族系溶媒、腈系溶媒、醯胺系溶媒、3同系溶媒、亞砜系溶 媒或水，亦可將其等2種以上混合使用。其中，以二氯甲 烧、氣仿、曱醇及乙醇為較佳。 氧化劑如過氧化氫、有機過氧化物（例如過乙酸及間氯 過安息香酸）、偏過碘酸鹽（例如偏過碘酸鈉）、硝酸醯基 自曰、四虱化二氮、齒素、N_齒素化物(例如，N-氯琥珀醯 亞胺及N-溴琥珀醯亞胺）、氫過氧化物（例如第三丁基過氧 :虱)、碘苯二乙酸酯、碘苯二氣化物 '二亞氯酸第三丁 瓜氯、單態氧（singiet 〇xygen)、臭氧、硒氧化物或 94384-990603.do. •29· s曼等。 各要舉出具體反應條件之實例’則可在二氣甲炫、四氫 呋喃-水或甲醇等溶媒中，藉由將硫醚化合物（la)使用丨至2 ^里之間氣過安息香酸、過破酸納或過氧化氫，在〇至t 進行1小時至2日之處理，以製造亞續酿化合物（丨b)。 又，製造光學活性之亞磺醯化合物（lb)時，可使用四異 丙氧化鈦/光學上純化之酒石酸二乙酯/第三丁基過氧化
氫，或四異丙氧化鈦/光學上純化之酒石酸二乙酯/過乙酸 做為氧化劑。 3-1)磺醯化合物（1c)之製造法 本發明之續醯化合物（le)，可如下列方式，藉由將硫鱗 化合物（la)或亞確酿化合物（lb)在溶媒中使用氧化劑氧化
(式中’ R1至R4與上述者相同）。 而以οχ：至10(TC為較 而以1小時至5曰為較
反應溫度通常為-20。(：至150°C 佳’反應時間通常為〇 1小時至7曰 佳0 溶媒可為醇系溶媒、醚系溶媒 i素系溶媒、芳香埃系 94384.990603.doc • 30- 1328005 溶媒、缓酸系溶媒、赔备、〜丄w 腈系浴媒、醯胺系溶媒、酮系溶媒、 亞石風系溶媒或水，亦可將其等2種以上混合使用。其中， 以^甲炫、氯仿1醇、乙醇、乙酸及水為較佳。 氧化劑可使用如過惫外_ 過氧化虱、過氧化氫_過渡金屬觸媒（例 如’钥酸録及氣化鐵⑽等）、有機過氧化物（例如過乙酸 及間氯過安息香酸等）、偏過㈣鹽（例如偏過㈣納等）、 過氧硫酸卸' 過輯鹽（例如過㈣鉀等）、過硼酸納、齒 素、Ν-鹵化物（例如，Ν_氯號王白酿亞胺及ν_演號轴酿亞胺 等)、氫過氧化物(例如第三丁基過氧化氫等)、碘化苯二乙 酸酉日、破化苯二氯化物、二亞氯酸類（例如次氯酸鋼及亞 氣酉夂第_ 丁自a等）、單㈣（singlet。巧㈣）、臭氧、砸氧化 物或硝酸等。較佳之反應條件，例如，將硫謎化合物⑽ 與2至5當量之氧化劑（例如，間氯過安息香酸、過碘酸 鈉、過氧化氫或過氧化氫，酸錄等），在二氯甲烧、四氮 呋喃-水或甲醇中，於〇。(：至1〇〇。(：進行丨小時至5日之反應 即可。 3-2)磺醯化合物（lc)之製造法 磺醯化合物（1c)，亦可依照下列方法而製造。 R4 R—Y1
S (1c) (1d) [式中’ Y1表示脫離基或經基，R^R4與上述者相同] 94384-990603.doc •31 · 藉由公知之方法，或比照公知之方法而製造之磺醯化合 物（Id)，在鹼存在下與親電子試藥（κ2_γ1)反應，可製造具 有各種R2基之確醯化合物（1 c)。 具體而言，於當量至過量之鹼存在下，使化合物（id)與 當量至過量之R2-Y!反應。反應溫度通常為_78 I至2〇〇 C ’反應時間通常為〇 5小時至1曰。 溶媒可為醚系溶媒、画素系溶媒、芳香族系溶媒、腈系 浴媒或醯胺系溶媒等，可將其等單獨或混合使用。其中， 以四氫呋喃、二曱氧基乙烷、乙醚、二甲基曱醯胺及曱苯 為較佳。 Y表示之脫離基，如鹵素原子（氣原子、溴原子或碘原 子等）、可被化之Cm烷磺醯氧基（甲磺醯氧基、乙磺醯 氧基或三氟甲磺醯氧基等）、或可具有取代基之C61◦芳香 族烴磺醯氧基等。芳香族烴磺醯氧基之取代基如丨至3個鹵 素原子、可被鹵化之c,_6烷基或Cl-6烷氧基等。可具有取代 基之芳香族烴磺醯氧基之具體例，如苯磺醯氧基、對 甲苯磺醯氧基、1-萘磺醯氧基及2_萘磺醯氧基等。 鹼可為烷基鋰（例如正丁基鋰、第二丁基鋰或第三丁基 鐘）、驗金屬或鹼土金屬之氫化物（例如氫化鋰、氫化鈉、 虱化奸或虱化#5 )’驗金屬或驗土金屬之胺化物類（例如， 胺化裡、胺化鈉、二異丙基胺化鋰、二環己基胺化鋰、六 甲基一石夕氮化鈉或六甲基二石夕氮化鉀），驗金屬或驗土金 屬之低級烧氧化物（例如，曱氧化鈉、乙氧化鈉或正丁氧 化鉀），鹼金屬、鹼土金屬或銀之氬氧化物（例如氫氧化 94384-990603.doc •32·
1328005 銀氫氧化鈉 '氫氧化鉀、氣氧化鐘或氯氧化鎖），驗金 屬、鹼土金屬或銀之碳酸鹽(例如，碳酸鈉、碳酸鉀、碳 酸絶或碳酸銀），驗金属之碳酸氫鹽（例如，㈣氫鋼或破 酸氫鉀）或氧化銀等。 3-3)磺醯化合物（lc)之製造法 本發明中之磺醯化合物(le)，亦可如下列方式，藉由將 化合物⑺與R3_S〇2_M + (5)表示之亞磺酸之鹼金屬鹼土金 屬或四丁基銨鹽反應而製造。
Y
(3) 〇c) (式中’ Y表示脫離基，M+表示金屬料，上述者 相同）。 具體而言，將化合物(3)與當量或過量之亞磺酸或其鹽 (5)在溶媒中反應。反應溫度通常為_2〇〇c至2〇〇<>c，而以室 溫至100°C為較佳。視化合物（3)或亞磺酸鹽（5)之種類，有 時以高於此反應溫度為較佳，又，有時以在封管中反應為 較佳。反應時間通常為0.5小時至3日，❿以〇 5小時至】日 為較佳。 94384-990603.doc -33- 1328005 溶媒可為醇系溶媒、醚系溶媒、鹵素系溶媒、芳香族系 ，媒腈系’谷媒、醯胺系溶媒、酮系溶媒、亞颯系溶媒或 水，亦可將其等混合使用。其中，以丁醇二甲氧基乙 烧、N-甲基吡咯啶酮及二曱基甲醯胺為較佳。 以上例不之本發明化合物（1)之製造方法中，有時必須 保濩氮原子、羥基或羧基等取代基，此種情況可使用能以 適宜方式除去公知之一般保護基，此等保護基在必要時可 藉由有機化學之一般方法除去。 藉由上述方法製造之硫喊化合物（1 a)、亞績酿化合物 (lb)及磺醯化合物（lc)iR丨至R4中之1或複數個取代基，可 再進行構造變換。例如Ri至r4之任一者具有以I%二氧雜 戊環-2-基取代之成代基時，可藉由公知之方法將其水解， 變換為以曱酿基取代之化合物。又，Ri至R4之任一者具有 /臭原子取代之取代基時’可藉由公知之方法將其變換為甲 醯基取代之化合物。曱醯基可藉由公知之方法變換為羧 酸、經取代或未經取代之胺曱基、羥甲基或2_(烷氧羰基） 乙烯基等。再者，該羥曱基之羥基部分可藉由公知之方法 變換為酯、碳酸酯、胺甲酸酯、鹵素、腈或續酸酯等基。 再者’可將此等基變換為烷氧基、胺基、醯胺基、羧酸或 硫趟等。再者’ 2-(烧氧幾基）乙稀基可藉由公知之方法變 換為2-缓乙基等基。此種變換亦可針對經基以外之各種官 能基’其變換方法可依照公知之技術進行。再者，若以具 體實例示範’當R2為2-氯-4-c比咬基之情況，藉由與烧胺、 二烷胺、苄胺、吡咯啶、哌啶或嗎福啉等各種胺反應，可 94384-990603.doc -34· 1328005 製造將第2位之氣原子以此等胺基取代之衍生物。此種情 況，若使用3,4-二甲氧基苄胺，可得到3,4_二甲氧基苄胺 基比疋衍生物’若將其用三氟乙酸或硝酸二錢姉處理，可 製造2-胺基吡啶衍生物。再者，將2胺基吡啶衍生物在吡 。疋存在下用甲磺醯氯處理，可變換為2_甲磺醯胺基吡啶衍 生物。在此等變換步驟中使用之試藥、溶媒及反應條件， 可使用該領域之業者所周知者。 藉由上述之方法製造之本發明之化合物（1)，可藉由一 般之方法衍生為鹽或溶媒合物。 由於本發明之化合物（1)強力地抑制万類澱粉蛋白之產 生.分泌’做為以/3類澱粉蛋白之產生·分泌異常為起因 之疾病（例如阿兹海默症、唐氏症或其他類澱粉沉積相關 之疾病）之預防治療藥有用。 使用本發明化合物做為人體用醫藥之情況，投與量對成 ^而言，每一曰為1 «^至丄g(以1〇 ^^至”❹mg為較佳）之 範圍。又’做為動物用之投與量，雖隨投與之目的(治療 或預防)、欲處置之動物種類及大小、感染之病原菌種類 及程度而異、然而一般以一日量而言，每公斤動物體重為 〇.1 mg至200 mg(以〇 5 1^至1〇〇 mg為較佳）。該一日量可 一日一次投與，亦可分為2至4次投與。又，-日量視需要 亦可超過上述量。 ,含有本發明化合物之醫藥組合物可依照投與方法選擇適 當之製劑，可依照通常使用之各種製劑之調製法進行調 製。以本發明化合物做為主劍之醫藥組合物之劑型，舉例 94384-990603.doc 可用錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、液劑、糖漿劑、 醜劑及油性至水性之懸浮液等做為σ服用製劑之範例。 *射J亦可在製劑中使用安定劑、防腐劑或溶解輔助 知丨’、亦可將含有此等輔助劑之溶液用容器收納後，藉由 冷康乾燥等製成固形製劑’做為用時調製之製劑。又，可 Τ一次投與量用一個容器收納’亦可將多次投與量用-個 容器收納。 二外用製劑可用液劑、懸浮劑、乳液、軟膏、凝膠、 礼β、洗劑、喷劑或貼附劑做為範例。 $製射與本發明化合物—起含有藥學上容許之添加 二’：如可依照需要選擇充填劑類或增量劑類、結合劑 二：劑類、溶解促進劑類、濕潤劑類或潤滑劑類等而 加以混合，並進行製劑化。 液體製财為料、料 化劑或乳化劑做為添加劑。 /飞3有'…于 以下’舉出實施例具體地說明本發 圍並不限定於下列竇浐加^ 然而本發明之範 S ，以下之實施例中如未記 種。 體時’則所得到之化合物為E體或Z體任一 參考例1 2-[(4-氣苯基）續醯甲基】-M•二氟苯 94384-990603.doc
J •36· 1328005 af o=s=o
Cl 方法 ）在2,5 __氟 > 醇（5.00 g’ 34.7 mmol)之四氫。夫〇南 (1 5〇 ml)浴液中’依次添加4-氯苯硫醇（5.45 g，38.2 mmol) —笨膦Ul.l g，41.6 mmol)及偶氮二羧酸二異丙 醋（8.16 ml ’ 41.6 mm〇1)。將反應溶液於室溫攪拌4日後， 濃縮。將得到之殘餘物用矽膠管柱層析（1%乙酸乙醋-己 烷）純化，得到為無色油狀物之2-[(4-氯苯基）硫甲基 二氟苯（2.68 g，29°/0)。 •H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :4.04 (2H, s), 6.85-7.00 (3H, m)，7.23 (4H，s)。 2)於0°C ’在2-[(4-氯苯基）硫甲基]·14_二氟苯（271 mg， 1.00 mmol)之一氯甲燒（5 ml)溶液中加入3_氯過苯曱酸（225 mg，丨.30 mmol)後，於室溫攪拌15小時。將反應溶液用二 氯曱烷稀釋後，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗 淨，乾燥（MgSCU)後，濃縮。將得到之殘餘物溶於二氯曱 烷（5 ml)中並冷卻至0 C後，加入3_氣過苯甲酸（45〇 mg， 2.60 mmol)，繼而於室溫攪拌15小時。將反應溶液用二氣 曱烷稀釋後，用飽和碳酸氫鉀水溶液及飽和食鹽水洗淨。 乾燥（MgSCU)後，濃縮，得到之殘餘物用矽膠管柱層析 •37- 94384-990603.doc 1328005 (9%乙酸乙酯-己烧）純化’得到為無色固體物質之標題化 合物（2 10 mg，69%)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :4.36 (2H, s), 6.91 (iH, td J=9.0，4.4 Hz)，6.99-7.06 (1H，m)，7.11 (1H，ddd，J=8 3 5.6, 3.2 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.8Hz), 7.62 (2H, d3 J=8 8 ' Hz)。 - MS (m/z):303 (M++H)。 方法2. 1)在4-氣苯硫醇（3.86 g，26.6 mmol)之N,N-二曱基 鲁 甲醯胺（12〇 ml)溶液中，加入碳酸鉀（4 〇〇 g，29 〇 及2-溴甲基-1，4-二氟苯（5.00 g，24.2 mmol)後，於室溫攪 拌3小時。在反應液中加入飽和氣化銨（5〇 ml)及水（2〇 後，用乙醚萃取。將萃取液合併，用水及飽和食鹽水洗 淨，繼而乾燥（MgS〇4)及濃縮。將得到之殘餘物用矽膠管 柱層析（1%乙酸乙酯-己烷）純化，得到為無色油狀物之2_ [(4-氣苯基）硫甲基]-1,4-二氟苯（6.41 g，98%)。 φ 2)於〇°C，在2_[(4_氣苯基）硫甲基]-1，4-二氟苯（6.54 g， 24.1 mmol)之曱醇（100 ml)溶液中’加入h2〇(i64如）、 30%H2O2 (16.4 m卜145 mm〇i)及砷鉬酸六銨四水合物（425 . mg，0.344 mmol)，並攪拌丨小時後，於室溫攪拌15小時。 濾取析出之固體，將濾液濃縮至約半量。將得到之水溶液 用二氯甲烧萃取後，將先得到之固體溶於萃取液，繼而用 水及飽和食鹽水依次洗淨。乾燥（MgS〇4)後，濃縮，得到 之殘餘物從己烧中再結晶，得到為無色針狀結晶之標題化 合物（6.34 g，87%)。 94384-990603.doc •38· 1328005 方法3 :在4·氯苯磺酸鈉（19.0 g ’ 95.5 mmol)之丁醇（2〇〇 mi)懸浮液中加入2-溴曱基-1，4-二氟苯（12 3爪卜％ 5 mmol)後，並加熱回流5小時。濾取析出之固體溶解於二 氯甲烷後，用飽和食鹽水洗淨，乾燥（MgS〇4)。濃縮後， 將得到之固體從己烷再結晶，得到為無色針狀結晶之標題 化合物（12.3 g，43°/〇)。 參考例2 4-(4-氣苯基磺醯甲基）吼啶 o=s=o φ
Cl 將4-氯甲基吡啶鹽酸鹽（1·26 g，7 65 mm〇1)、4_氯笨亞 磺酸鈉（1·52 g，7.65 mmol)及乙酸鉀（L50 g，15 3 mm〇1) 之1-丙醇（50 ml)溶液於70°c加熱8小時。將反應液冷卻至 室溫後’減壓濃縮。將得到之濃縮殘餘物通過短管柱（矽 膠，乙酸乙酯）並減壓濃縮溶出液。將得到之濃縮殘餘物 付諸於矽膠官柱層析，將從己烷：乙酸乙酯（=2 : 3)溶出 液得到之部分予以減壓濃縮，得到為白色固體之標題化合 物（1.26 g，62%)。 ^-NMR (4〇〇 MHz, CDC13) δ :4.29 (2Η, s), 7.06 (2Η, d 94384-990603.doc -39· 1328005 J=6.1 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.59 (2H, d} J=8.5 Hz) 8·57 (2H, d, J=6.1 Hz) o MS (m/z):268 (M++H) 0 參考例3 2-[(2,5-二氟苯基）·羥f基]»比啶
將2-溴吡啶（572 μΐ，6 mmol)之四氫呋喃（10 ml)溶液， 於氬氣環境下及於-78°C，滴入正丁基鋰之己烷溶液（153 Μ，3.92 ml ’ 0.6 mmol)並攪拌30分鐘。在該褐色溶液中， 滴入2,5-二氟苄越（655 μΐ，6 mmol) ’然後慢慢升溫至室 溫。在反應液中加入水後，用乙酸乙酯萃取。將溶媒乾燥 後，將減壓濃縮得到之殘餘物用矽膠管柱層析純化，得到 為白色固體之標題化合物（12〇 mg，90/〇)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :5.45 (1H, br), 6.08 (1H} s), 6.87-7.15 (3H, m), 7.2-7.3 (2H, m), 7.65 (1H, m), 8.56 (1H, m)。 mp:65-66〇C。 參考例4 2-[氣-(2,5-二氟苯基）甲基卜3_甲基咕啶鹽酸鹽 94384-990603.doc •40·
Cl HC1 在2-/臭-3-曱基吡啶（510 mg，3 mm〇1)之四氫呋喃〇 ml)溶液中，於氬氣環境及冰冷下，滴入異丙基鎂氯化物 之四氫呋喃溶液（1·5 ml，3 mmol)，並於室溫攪拌6〇分 鐘。在該褐色溶液中，於冰冷下滴入2,5_二氟苄醛（328 μΐ， 3 mmol) ’然後慢慢升溫至室溫。在反應液中加入飽和氯 化銨水溶液後，用乙酸乙酯萃取。將溶媒乾燥後，將於減 壓下濃縮得到之殘餘物用矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯 8 1)、”屯化传到含標題化合物之混合物〇在其中，加入 一滴硫酿氣（2.0 mi)及二甲基甲醯胺，並於室溫攪拌丨斗小 時。將過剩之硫醯氯減壓蒸餾，得到白色沉澱。將其與己 烧及乙鍵一起研磨，得到標題化合物（101 mg，12%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.37 (3Η, s), 6.95-7.10 (2Η, m), 7.28 (1H, s), 7.7-7.8 (2H, m), 8.11 (1H, d, J=6.3 Hz), 8.72 (1H, d，J=4 9 Hz)，。 mp:118-119〇C。 MS m/z:254 (M++H)。 參考例5 2-[(2,5-二氟笨基）_羥甲基】_5甲基咕啶 94384-990603.doc •41- 丄
在2-溴-5-曱基„比啶（51〇 mg，3 mmol)之四氫吱°南（2 ml) 溶液中 於氮氣i衣境及冰冷下，滴入異丙基鎂氯化物之四 氫呋喃溶液（1.5 ml 該褐色溶液中，於 ’ 3 mmol)，並於室溫攪拌60分鐘。在 冰冷下滴入2,5-二氟苄醛（328 μΐ，3
mmol) ’然後慢慢升溫至室溫。在反應液中加入飽和氯化 錢水溶液後’用乙酸乙酯萃取。將溶媒乾燥後，將於減壓 下濃縮得到之殘餘物用矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯 =5 : 1)純化，得到為油狀物質之標題化合物（丨3〇 mg， 18%)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.31 (3Η, s), 5.38 (1Η, br), 6.04 (1H，s)，6.83-7.18 (4H，m)，7.44 (1H，dd，J=2.0，8.0 Hz)，8.37 (1Ή, m)。
MS m/z:236 (M++H)。 參考例6 2-[(2,5-二氟苯基）-羥甲基】-4-甲基咕啶
在2-溴-4-甲基吡啶（334 μΐ ’ 3 mmol)之四氫呋喃（2 ml)溶 94384-990603.doc • 42 · 1328005 液中，於氬氣環境及冰冷下，滴入異丙基鎂氯化物之四氫 呋喃冷液（1.5爪卜3 mmol)，並於室溫攪拌6〇分鐘。在該 褐色溶液中，於冰冷下滴入2,5-二氟苄醛（328 3 mmol)， 然後慢慢升溫至室溫。在反應液中加入飽和氣化銨水溶液 後，用乙酸乙酯萃取。將溶媒乾燥後，將於減壓下濃縮， 付到之殘餘物用矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=5 :丨）純 化，得到為針狀晶之標題化合物（456 mg，65 %)。 H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.30 (3H, s), 5.48 (1H, br- s)，6‘02 (1H，s)，6.83-7.13 (5H, m)，8.38 (1H, m)。 mp:105-106°C。 MS m/z:236 (M++H)。 參考例7 2-溴-3-甲氧基》比啶
於氮氣環境下’在曱醇（1 〇 ml)中，於冰冷下，緩慢加入 600/。油性氫化鈉（605 mg，15.1 mmol)，20分鐘後加入2-漠-3-羥基吡啶（2_5 g，14_4 mmol)之二甲基曱醯胺（20 ml)溶 液。於減壓下從混合液中餾去甲醇，加入曱基碟（0.94 ml ’ 15.1 mmol) ’並於室溫攪拌3小時。將反應液濃縮乾 固後’加入水（50 ml)及乙醚（50 ^1) 〇分取有機層，用飽和 碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將萃取液用無水硫酸 94384-990603.doc -43· 1328005 鎂乾燥，於減壓下濃縮溶液，龙M丄
精由矽膠啟A 烧；乙酸乙酯=8 : U純化，得到為I ^ s枉層析（己 物（1.51 g，56%)。 針狀晶之標題化合 W-NMR (400 MHz，CDC13) δ :3.9〇 7.21 (1H，dd，J=4.8, 8.0 Hz)，7.97 (iH m) ， · （1H’ m)’ mp:34。。。 參考例8 3-烯丙氧基-2-溴"tb啶
與2-漠-3-曱氧基吼咬同樣地合成’得到為油狀物質之標 題化合物（2.35 g，76%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :4.62 (2Η, m)j 5 33 (1Η dd J=1.2, 10·4 Hz)，5·47 (1H，dd，J=h2, 17 6 Hz)，6 〇6 (叫 m)，7·11 (1H，dd，J=1.2，17.6 Hz)，8.0 Hz) 7 18 (1H dd J=4.8, 8.0 Hz)，7.98 (1H，m)。 MS m/z:215 (M++H)。 參考例9 2-[(2,5-二氟1苯基）-經甲基】-3 -甲氧基吼咬 94384-990603.doc • 44-
1328005 在2 - 7臭-3 -甲Si ά 礼丞。比唆（564 mg，3 mmol)之四氫吱喃（2 ml)/合液中’於氮氣環境及冰冷下，滴入異丙基鎂氣化物 之四氫夫喃，合液（1 5 ml，3 mm〇1)，並於室溫攪拌6〇分 鐘。在該褐色溶液中’於冰冷下滴人2,5·二氣f链（328 μΐ，3 mmol)，然後慢慢升溫至室溫。在反應液中加入飽 和氣化錢水溶液後’用乙酸乙§|萃取。將溶媒乾燥後，將 於減壓下濃縮得到之針狀晶用己烷濕磨，得到標題化合物 (660 mg，88 %)。 ^-NMR (400 MHz, CDCl3) δ :3.71 (3Η, s)s 5.56 (1Η, br, J=6.0 Hz), 6.16 (1H, d, J=6.〇 Hz), 6.75-7.00 (3H5 m), 7.14 (1H，m)，7.26 (1H，m)，8.18 (1H，m)。 mp:94-95〇C。 MS m/z:252 (M++H)。 參考例10 3-烯丙基-2-[(2,5-二氟苯基羥甲基】％啶 94384-990603.doc •45- 1328005
在參考例8得到之3_婦丙氧基々漠対（642邮，3麵⑷之
四氣咬°南（2溶液中，於氬氣環境及冰冷下，滴入異丙 基鎮氣化物之四氫咬喃溶液（1.5 ml，3 _•並於室溫 攪拌60分鐘。在該褐色溶液中，於 即^，3職〇1)，然後慢慢升溫入2,5_二氣节 加入飽和氯化銨水溶液後，用乙s曼乙@ ·纟反應液中 後，將於減壓下濃縮得到之殘餘物用=取。將溶媒乾燥 烷：乙酸乙酯=4 : 1)純化，得到油矽膠官柱層析（己 (375 mg，45 %)。 物質之標題化合物 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :4.38 (1κ tti), 4 44 M Pr 、 5.16 (1H，m)，5.18 (1H, m)，5.61 (ijj ’ m)， (1H, m), 6.17 (1H, d, J=6.0 Hz), 6 ? 5 J'6.4 Hz), 5.78 (1H，m)，7.22 (1H，m)，8.19 (1H，m)。 m)，7·1〇 MS m/z:278 (M++H) 參考例11 3-[(2,5-二氟苯基）-羥甲基]吡啶 94384-990603.doc -46- 1328005
在3-溴吡啶（286 μΐ ’ 3 mmol)之四氫呋喃（2 ml)溶液中， 於氩氣％境及冰冷下’滴入異丙基鎂氣化物之四氫咬。南溶 液（1.5 ml ’ 3 mmol)，並於室溫攪拌60分鐘。在該褐色溶 液中’於冰冷下滴入2,5-二氟苄醛（328 μΐ，3 mm〇i)，然後 慢慢升溫至室溫。在反應液中加入飽和氣化銨水溶液後， 用乙酸乙酯萃取。將溶媒乾燥後，將於減壓下濃縮得到之 殘餘物用矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=1 : 1}純化，得 到為針狀晶之標題化合物（296 mg，45 %)。 !Η-ΝΜΚ (400 MHz, CDC13) δ :3.76 (1H> br), 6.10 (1H, s), 6-88-6.98 (2H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.70 〇Η, m), 8.42 UH，d，J=4.8 Hz), 8.53 (1H，m)。 mp:79-80〇C。 參考例12 S_[(2,5-二氟苯基）-羥甲基]嘧啶
0H 從5-溴嘧啶得到為油狀物 藉由與參考例11同樣之方法，； 質之標題化合物（117 mg，18%)。 94384-990603.doc •47- 1328005 iH-NMR (400 MHz，CDC13) δ :6.12 (1H，s)，6.90-7.02 (2H， m), 7.26 (1H，m)，8·70 (2H，s)，9.04 (1H，s)。 MS m/z:205 (M+-OH)。 參考例13 2-[(第三丁氧羰氧基）-(2,5-二氟苯基）甲基]-1-甲基-1H-苯 并咪唑
將2,5-二氟苄醛（164 μΐ，1.5 mmol)、1-曱基苯并咪唑 (132 mg，1 mmol)及二石炭酸二第三丁醋（252 μΐ，1.1 mmol) 之乙腈（3 ml)溶液於室溫下攪拌20小時。濾取生成之沉 澱，將其在己烷中濕磨，得到為白色固體之標題化合物 (3 1 0 mg，83%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.45 (9Η, s), 3.86 (3Η, s), 6.9-7.0 (2H, m), 7.12 (1H, s), 7.22-7.35 (3H, m), 7.45 (1H, m)，7.77 (1H, d，J=8.0 Hz)。 mp: 163-164°C。 MS m/z:375 (M++H)。 參考例14 2-[(第三丁氧羰氧基）-(2,5-二氟苯基）甲基]-1-甲基-5-氯-1H-咪唑 94384-990603.doc •48- 1328005
將 2,5-二氟苄醛（327 μΐ，3 mm〇l)、5-氣-1-甲基咪唑（187 pg，2 mmol)及二碳酸二第三丁酯（504 μΐ，2.2 mmol)之乙 腈（6 ml)溶液於室溫下攪拌20小時。濾取生成之沉澱，將 其在己烷中濕磨，得到為白色固體之標題化合物（472 mg，66 %)。 W-NMR (400 MHz，CDC13) δ :1·48 (9H，s)，3.67 (3H，s)， 6.88-7.1 (4Η，m), 7.39 (1Η，m)。 mp:125-126〇C。 MS m/z:359 (M++H)。 參考例15 2-[(2,5-二氟苯基）-羥甲基】噻唑
H0 » 在2-溴嘧唑（180 ，2 mmol)之四氫呋喃（10 ml)溶液 中，於-78°C下，滴入正丁基鋰之己烷溶液（1 57 M，i 4〇 加入2,5_二氟苄醛（238 m卜2.2 mmol) ’攪拌1〇分鐘後， 94384-990603.doc •49- 1328005 μΐ，2·2 mm〇l)，然後一面攪拌，一面慢慢升溫至yc。加入 氯化錢水溶液以使反應停止’繼而加入轉。將醚層用水及 飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥。過濾後，於減壓 下濃縮溶液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙 酯=1 : 1)純化，得到為油狀物質之標題化合物（358 mg， 79%) ° !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :3.77 (1Η, d, J=4.0 Hz), 6.33 (1H, d，J=4.0 Hz)，6.95-7.10 (2H，m)，7.24 (1H，m), 7.34 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.75 (1H, d, J=3.6 Hz), MS m/z:228 (M++H)。 參考例16 2-【（第三丁氧羰氧基）_(2,5_二氟苯基）甲基]^(4曱氧基苯 基）-1Η-咪唑
將2,5-二氟苄醛（327 μΐ，3 mmol)、1-(4-曱氧基苯基）咪 口坐（348 mg，2 mmol)及二碳酸二第三丁酯（5〇4 μΐ，2.2 mmol)之乙腈（6 ml)溶液於室溫下攪拌2〇小時。將其濃縮， 94384-990603.doc 1328005 藉由矽膠層析純化（己烷：乙酸乙酯=5 : 1至1 :丨），得到 為油狀物質之標題化合物（774 mg，93 %)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.40 (9Η, s), 3.86 〇H s) 6.76 (1Η，s)，6·9〇_7.00 (4Η，m)，7.02 (1Η，s)，7.U 〇Η，s)， 7.26 (2H，m)，7.33 (1H，m)。 MS m/z:417 (M++H)。 參考例17 5-氣-2-*比咬硫醇
HSXX 在 2,5-二氯吡咬（296 mg ’ 2_00 mmol)之乙醇（4 ml)、、容液 中，加入硫代尿素（152 mg，2.00 mm〇l)後，並加熱回流18 小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入氫氧化鉀（198 mg，3.00 mm〇l)之水（1 ml)溶液，並加熱回流3小時。將反 應混合物冷卻至室溫後，加入水，用二氯甲垸洗淨。將水 層用乙酸調成酸性後’用二氯曱烧萃取。將有機層用無水 硫酸鈉乾燥’過濾後，將濾液減壓濃縮，將得到之固體用 乙醚洗淨後’濾取’得到為黃色粉末之標題化合物（83 mg，0.57 mmol，29%) 〇 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :7.35 (1Η, dd, J=9.3, 2.4 Hz), 7.46 (1H，d, J=9.3 Hz), 7·64 (1H，d，J=2.4 Hz)。 MS m/z:146 (M++H)。 參考例18 2,5-二氟苯基-4-啦啶基甲醇 94384-990603.doc -51 -
將 1-溴-2,5-二氟苯（1.08 nU，9.60 mmol)之四氫呋喃（30 加1)溶液於-78 °C攪拌，加入正丁基鋰之己烷溶液（7.32 ml，11.5 mmol)。在反應混合物中，於-78°C加入4-d比咬曱 醛（0.764 ml ’ 8.00 mmol)之四氫吱喃（1〇 ml)溶液，並於同 溫授拌3 0分鐘。將反應混合物升溫至室溫後，加入乙醚， 用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。將有機層用無水硫酸鈉乾 燥’過濾後’將濾液減壓濃縮，將得到之殘餘物付諸於急 迷矽膠層析。將藉由己烷：乙酸乙酯=7 : 3溶析出之部分 減壓濃縮’將得到之固體用二異丙醚洗淨後，濾取，得到 為白色粉末之標題化合物（115 g，5.20 mmol，65%)。 H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :4.25 (1Η, brs), 6.09 (1H, s), 6.89-7.05 (2H，m)，7.14-7.23 (1H，m)，7.34 (2H, d，J=5.4
Hz)，8.44 (2H，d，）=5.4 Hz)。 參考例19 四氫硫代旅味-4-醇
將四氫硫代哌喃-4-酮（5.00 g，43.0 mmol)溶於甲醇（1〇〇 ml)於冰冷下加入氫棚化納（1.6 g，42.3 mmol)後，於室 94384-990603.doc •52- 1328005 溫攪拌14小時。將反應混合物減壓濃縮，在得到之濃縮殘 餘物中加入水（50 ml)，用1當量鹽酸將液性調成弱酸性 後’用乙醚萃取。將萃取液用1當量鹽酸，飽和碳酸氫鈉 水溶液及飽和食鹽水依次洗淨後，將有機層用無水硫酸鎂 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，得到為淡黃褐色固體之 標題化合物（4.40 g，37.2 mmol，87%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.47 (1Η, brs), 1.64-1.80 (2Η, m), 2.10-2.24 (2H, m), 2.55-2.70 (2H, m), 2.73-2.88 (2H，m)，3.60-3.75 (1H, m)。 MS m/z:119 (M++H)。 參考例20 5-二溴甲基-2-(2,5-二氟苄醯基比啶（化合物句及5_溴罕基_ 2_(2,5-一氟节酿基）吼咬（化合物b)
化合物A
卻至至溫，並濾出生成之沉澱。 Λυ g ’ 95.7 mmol)及觸媒 攪拌。回流24小時後，冷 將其加至硫代硫酸鈉水溶 94384-990603.doc -53- 1328005 液中，並用氯仿萃取。將溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽 和食鹽水洗淨後，用硫酸鈉乾燥。將溶液於減壓下濃縮， 將得到之殘餘物用矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=10 : 1)純 化’得到為油狀物質之標題化合物A(3.91 g，31%)及標題 化合物B(3.34 g，34%)。
化合物A 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :6.70 (1Η, s), 7.12 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.39 (1H, m), 8.12 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.19 (1H，dd，J=2.0, 8.4 Hz)，8·77 (1H，d，J=2.0 Hz)。 MS m/z:392 (M++H)。
化合物B ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :4.52 (2H, s), 7.12 (1H, m), 7.21 (1H，m)，7.39 (1H，m)，7.94 (1H，dd，J=2.0, 8.0 Hz)， 8.08 (1H，d，J=8.0 Hz)，8.67 (1H，d，J=2.0 Hz)。 MS m/z:3 13 (M++H)。 參考例21 乙酸[6-(2,5-二氟苯基羰基）吡啶基]甲酯
在參考例5得到之2-[(2,5·二氟苯基羥甲基]·5_甲基吡啶 (2.64 g，11.2 mmol)之四氣化碳（6〇 ml)溶液中，於
…、IhJ 94384-990603.doc •54· 1328005 流下’加入N-溴琥珀醯亞胺（6.0 g，33.6 mmol)及觸媒量之 2,2’-偶氮貳（2-曱基丙腈）並搜拌。回流7小時後，冷卻至室 溫’然後加入硫代硫酸納水溶液。用乙鍵萃取，將溶液用 水及飽和食鹽水洗淨後，用硫酸鈉乾燥。將溶液於減壓下 濃縮，將得到之殘餘物溶於甲苯中，並使其再濃縮。 將得到之殘餘物溶於N，N-二甲基甲醯胺（20 ml)。在其中 加入乙酸鈉（4.59 g ’ 56 mmol)並於70°C攪拌17小時。冷卻 後，溶於乙酸乙酯（100 ml)，用水及飽和食鹽水洗淨。將 溶液用無水硫酸鎂乾燥後，將溶液於減壓下濃縮。得到之 殘餘物用矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=5 : 1)純化，得到為 油狀物質之標題化合物（600 mg，18%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.12 (3Η, s), 5.19 (2Η, s) 7.10 (1H, m), 7.19 (1H, m), 7.37 (1H, s), 7.88 (1H, dd, J=2.4, 8.0 Hz)，8.07 (1H，d，J=8.0 Hz)，8.62 (1H，d，J=2 4
Hz)。 MS m/z:292 (M++H)。
參考例22 2-【(2,5-二氟苯基）_羥甲基】_5-(l，3-二氧雜戊環j基）吡啶
在參考例20中得到之5-二漠甲基-2_(2,5_二氟节醯基）吡 94384-990603.doc -55- 1328005 啶（化合物A)(3.91 g，10 mmol)之吡啶溶液（6〇 ml)中，加 入乙二醇（6.2 g，100 mmol)，然後一面於9〇〇c加熱，一面 授拌17小時。將溶液於減壓下濃縮，將得到之殘餘物溶於 乙醚（200 ml)。將其用水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食 鹽水洗淨’然後用無水硫酸鎂乾燥。將溶液於減壓下濃 縮’將得到之殘餘物溶於乙醇（60 ml)。在其中，於冰冷了 加入氫硼化鈉（190 mg ’ 5 mmol) ’並於室溫攪拌1小時。 加入水後，用乙酸乙酯萃取，將溶液用飽和食鹽水洗淨 後’用無水硫酸鎮乾無。將溶液於減壓下濃縮，將得到之 殘餘物用矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=5 : U :丨）純化，得 到為油狀物質之標題化合物（1.52 g，52%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :4.0-4.2 (4Η, m), 5.84 (1Η, s), 6.10 (1H, s), 6.91 (1H, m), 6.99 (1H, m), 7.09 (lHj m), 7.26 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.76 (1H, dd, J=2.0, 8.0 Hz), 8.64 (1H，d，J=2.0 Hz)。 MS m/z:294 (M++H)。 參考例23 3-氣-4-[(2,5-二氟笨基）_羥甲基]吹啶
在二異丙胺（1.4 m卜10 mmol)之四氫呋喃溶液（14 ml) 94384-990603.doc •56· 1328005 中，於-78°C加入正丁基鋰（6_3 ml，1.59 Μ己烷溶液），授 摔10分鐘後，加入3-氣°比咬（1.13 g，10 mmol)。3〇分鐘 後’加入2,5二氟节醒·（1.09 ml，10 mmol)，並慢慢升溫至〇 °C，然後再攪拌10分鐘。加入氣化銨水溶液後，用乙酸乙 酯（80 ml)稀釋。取有機層，用飽和食鹽水洗淨後乾燥^過 滤並將溶液於減壓下濃縮，將得到之沉澱用乙醇濕磨，得 到標題化合物（1.33 g，52%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :4.87 (1H, br), 6.26 (ih, s), 6.90-7.02 (3H，m), 7.58 (1H，d，J=4_8 Hz), 8.47 (1H，s)， 8.48 (1H，d, J=4.8 Hz)。
mp:169-170〇C MS m/z:255 (M++H)。 參考例24 2,5-一氣-4-[(2,5-一氣苯基）-經甲基】u比咬
01 0H 在一異丙胺（1.4 nU’ 1〇 mm〇1)之四氫呋喃溶液（14 ml) 中’於_78(：加入正丁基鐘（6.3 nU，1.59 Μ己烧溶液）並搜 拌10分鐘後’加入2,5_二氣D比咬（1 48 g，ι〇匪〇1)。3〇分 鐘後’加入2,5-一氟节盤（1 〇9 w，1〇咖川慢慢升溫至 0 °C，然後再授拌1 〇公户, 产 見干υ刀鐘。加入氯化銨水溶液後，用乙酸 94384-990603.doc -57- 1328005 乙酯（80 ml)稀釋。取有機層，用飽和食鹽水洗淨後乾燥。 過濾並將溶液於減壓下濃縮，將得到之沉澱用乙醇濕磨， 得到標題化合物（1.93 g，67 %)。 ^^NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.64 (1Η, d, 1=4.0 Hz), 6.28 (lH,.d, J=4.0 Hz), 6.89 (1H, m), 7.02 (2H, m), 7.64 (1H, s), 8.30 (1H，s)。 mp:160-161〇C MS m/z:289 (M+) 〇 參考例25 (3,6-二氣《比啶-2-基）（"比啶-4-基）甲醇
於-78°C攪拌下，在2,5-二氯吡啶（1.02 g，6.89 mmol)之 乙醚（20 ml)溶液中，滴入第三丁基鋰（15ι μ戊烷溶液： 4.6 ml)。於-78°C攪拌2小時後，在反應液中加入吡啶·4-曱 醛（0.65 ml，6.89 mmol)。於_78°C攪拌1小時後，在反應液 中加入水，並升溫至室溫❶將混合液用二氣曱烷萃取後， 用無水硫酸鈉乾燥及過濾後，將濾液減壓濃縮。將得到之 濃縮殘餘物付諸於石夕膠管柱層析，將藉由曱醇：二氯甲烧 (-1 · 50)溶析得到之溶出份減壓濃縮。將得到之固體用乙 趟洗淨後’濾取，得到為白色粉末之標題化合物（819 mg，3.21 mmol，47%)。 94384-990603.doc -58- !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :4.64 (1H, brd, J=6.3 Hz), 6.00 (1H, brd, J=6.3 Hz), 7.27 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.31 (2H, d, J=5.8 Hz), 7.67 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.57 (2H, d, J=5.8 Hz)。 MS m/z:254 (M+)。 參考例26 二硫代碳酸S-(6 -氣- 咬基）〇 -乙醋
將5-胺基-2-氯吡啶（643 mg ’ 3.00 mm〇l)溶於1當量鹽酸 (10 ml)中’於-5 C滴入亞硝酸鈉（207 mg，3.00 mmol)之水 (1 ml)溶液。將反應混合物於6(rc攪拌3〇分鐘後，於同溫 度滴入二硫代碳酸0-乙酯鉀（481 mg，3.00 mmol)之水（1 ml)溶液。將反應混合物於8〇t攪拌i小後’冷卻至室溫， 加入乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。將有機層用 無水硫酸鈉乾燥及過濾後，將濾液減壓濃縮。將得到之濃 縮殘餘物付諸於急速矽膠管柱層析，將藉由己烷：乙酸乙 酯（=49 : 1)溶析得到之溶出份減壓濃縮，得到為黃色油狀 物質之標題化合物（148 mg，0.63 mmol，21%)。 1.37 (3H，t, J=7.1 Hz), 4.63 丨，J=8.3 Hz), 7.76 (1H，dd， H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.37 (31 (2H, t, J=7.1 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.3 J=8.3, 2.4 Hz), 8.45 (1H, d, J=2.4 Hz) 〇 94384-990603.doc -59- 1328005 MS m/z:234 (M++H)。 參考例27 (2,6-二氣-5-氟吨啶-3-基）甲醇
在2,6-二氯-5-氟菸鹼酸（2.76 g，13.1 mmol)及三乙胺 (1.92 ml，13.8 mmol)之甲苯（60 ml)溶液中，於冰冷下， 加入氯甲酸乙酯（1.32 ml，13.8 mmol)。於室溫授掉i小時 後，將反應混合物減壓濃縮。 將殘餘物溶於四氫呋喃（30 ml)，於-781滴入氫化链铭 (524 mg，13.8 mmol)之四氫呋喃（20 ml)懸浮液中。將反應 混合物升溫至〇°C ’滴入1當量氫氧化納水溶液（3 25 mi)。 將析出物用矽藻土濾除，將濾液減壓濃縮。將得到之殘餘 物付諸於急速矽膠層析，將以己烷：乙酸乙酯（=9 :丨）溶 析得到之溶出份減壓濃縮，得到為橙色固體之標題化合物 (1.93 g ’ 9.85 mmo卜 75%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.18 (1Η, brs), 4.77 (2H, s), 7·77 (1H，d，J=7.8 Hz)。 mp:65-67〇C 0 參考例28 3-(第三丁基二苯基矽烷氧甲基）_5_氟吡啶 94384-990603.doc
1328005 在參考例27中得到之（2,6·二氣_5-氟吼啶-3-基）甲醇（18.9 nunol)及二乙胺（32.2 ml，231 mmol)之乙醇（650 ml)之溶液中，加入10%鈀·碳觸媒（3.20 g)，並於氫氣環境 下攪拌7小時。將觸媒用矽藻土過濾後，將濾液減壓濃 縮在待到之殘餘物中加入飽和碳酸氫納水溶液並用氯仿 萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾後，將濾液減壓 濃縮。 將得到之殘餘物溶於二氯甲烷（600 ml)，加入三乙胺 (14.8 ml，106 mmol)、第三丁基氣二苯基矽烷（25 〇如， 96.3 mm〇l) ’繼而加入4_二甲胺基吡啶（1 18 g，9 63 mmol)，並於室溫擾拌μ小時。將反應混合物用飽和碳酸 氫鈉水溶液洗淨’並將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，過 濾’並將濾液減壓濃縮。將得到之殘餘物付諸於碎膠管柱 層析’將以己烷：乙酸乙酯（=19 : 1)溶析得到之溶出份減 壓濃縮，得到為無色油狀物之標題化合物（30.〇g，81 9 mmol，85%)。 *H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.10 (9Η, s), 4.78 Γ2Η ν 、s)， 7.36-7.49 (7Η，m)，7.63-7.70 (4Η，m)，8.32 (1Η，s)，8 36 (1H，d，J=2.4 Hz)。 MS m/z:366 (M++H) 〇 94384-990603.doc -61 - 1328005 參考例29 [5_(第三丁基二苯基矽烷氧甲基）-3-氟也啶_2_基】（2,5-二氟 苯基）甲醇
在乙醚（250 mi)中，於_78ac加入正丁基鋰之己燒溶液 (3 0.0 ml ’ 46.8 mm〇1)，繼而，加入n，N，N'，N’-四甲基伸乙 二胺（7.06 m卜46.8 mmol)。將反應混合物於_20。(：攪拌3〇 分鐘後，冷卻至_78〇c，加入3_(第三丁基二苯基矽烷氧甲 基）-5-氟吡啶（15.5 g，42.5 mmol)之乙醚（50 ml)溶液。於 同溫度攪拌30分鐘後，加入2,5_二氟苄醛（6 〇4 g，42 $ mmol)並攪拌2小時。在反應混合物中加入水’繼而加入飽
和碳酸氫鈉水溶液後1乙麵萃取，將有機層用無水硫酸 納乾燥，過渡後，將渡液減壓濃縮。將得到之殘餘物付諸 於急速矽膠層析’將藉由己烷：乙酸乙酯=9 : “容出之部 分減壓濃縮’得到為無色油狀物質 < 標題化合物（17〇厂 33.5 mmol，79%)。 (9H，s)，4.78 (2H，s)， J=6.6 Hz), 6.87-7.04 ]H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.l〇 5·12 (1H，d，J=6.6 Hz)，6.22 (1H，d， (4H，m)，8.32 (1H， (3H，m)，7.33-7.48 (7H，m)，7‘61-7.7〇 s)。 94384-990603.doc •62· 1328005 MS m/z:508 (M++H)。 參考例30 (2,5-二氟苯基）(3-氟-5-經基甲基《Λ咬-2-基）甲醇
在[5-(第三丁基二笨基矽烷氧甲基）-3-氟吡啶_2_基](2,5_ 一氟本基）甲醇（853 mg，1.68 mmol)之四氫0夫喃（7 ml)溶液 中’加入四丁基銨氟化物之四氫呋喃溶液（1 〇4 ml，1〇4 mmol) ’並於室溫授拌5小時。將反應混合物減壓濃縮後， 將得到之殘餘物溶於乙酸乙酯並用飽和碳酸氫鈉水溶液洗 淨。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾後，將濾液減壓濃 縮。將得到之殘餘物付諸於急速矽膠層析，將藉由己烷： 乙酸乙酯=1 : 1溶出之部分減壓濃縮，得到為白色固體之 標題化合物（413 mg，1.53 mmol，91。/。）。 iH-NMR (400 MHZ，CDC13) δ :1.91 (1H，t，j=5.4 Hz)，4 79 (2H, d, J=5.4 Hz), 5.16 (1H, d, 1=6.6 Hz), 6.23 〇Hj ^ J = 6.6 Hz)，6.75-7.04 (3H，m)，7.46 (1H，d，j=9.8 Hz)，8 41 (lH，s)。 ，
mp:94-96〇C MS m/z:270 (M++H)。 參考例31 94384-990603.doc -63- 1328005 6-(2,5-二氟笨基）經甲基_5氣菸鹼酿胺
—在參考例30得到之（2,5_二氣苯基）(3_氣士經基甲基咐 疋2基）甲醇（406 mg，1.51 mm〇1)之丙酮（9叫溶液中，
力入過鐘酸鉀（795 mg，7 〇3随⑷之水（9叫溶液，並過 熱回流4小時1析出物用石夕藻土過濾，將滤液用i當量鹽 酸調成酸性後，用二氯甲炫萃取。將有機層用無水硫酸納 乾燥，過隸，將渡液減壓濃縮。將得到之殘餘物用己烧 與二氯甲烷之混合溶媒洗淨’濾取，得到白色固體(367 mg)。
在得到之固體（240叫)之N，N-二甲基甲醯胺（8 ml)溶液 中，加入1H-苯并二唑_丨·基氧三比咯啶基）鱗之六氟磷 酸鹽（666 mg，1.28 _1)、苯并三唑_h(173叫，】28 mmol)、N-乙基二異丙基胺（〇 595⑹，3 41 mm〇l)及氣化 銨（91 mg，1.71 mmol)並於室溫攪拌9小時。在反應混合物 中加入乙酸乙酯，用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水 >谷液及飽和食鹽水依次洗淨後，將有機層用無水硫酸鈉乾 燥、過濾，並將濾液減壓濃縮。將得到之殘餘物付諸於急 速矽膠層析’並將藉由己烷：乙酸乙酯=1 : 4溶析得到之 部分減壓濃縮。將所得之殘渣溶解於乙醇（8 ml)中，於Ot 94384-990603.doc -64· 1328005 下加入氫化硼鈉（30 mg，0.79 mmol)，反應混合物於室溫下 攪拌1小時後加入水，以二氣甲烷萃取，有機層以無水硫 酸鈉乾燥、過濾後、減壓濃縮濾液，將所得之殘渣付諸於急 速石夕膠層析，並減壓濃縮來自藉由乙酸乙酯溶析部之部分。 得到為白色固體之標題化合物（118 mg，〇 42 mm〇1，42%)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :4.97 (1H, d, J=6.6 Hz), 6.27 (1H, d5 1=6.6 Hz), 6.91-7.06 (3H, m), 7.87 (1H, dd, J=9.4, · 1- 6 Hz), 8.81 (1H，s)。 mp：162-164〇C _ MS m/z:283 (M++H)。 參考例32 2- [(2,5-二氟苯基）羥甲基]_6_(1，3_二氧雜戊環_2_基）吡啶
於氬氣環境下’在2-漠-6·(1，3·二氧雜戍環_2_基）。比咬 (2.7 ml ’ 24.8 mmol)之四氫呋喃（20 ml)溶液中，於冰冷下 滴入異丙基鎂氯化物之四氫呋喃溶液（2.0 Μ，12.4 ml， 24.8 mmol) ’並於室溫攪拌3小時。在該褐色溶液中，於冰 冷下滴入2,5-二氣节駿（2 ·7 ml，24.8 mmol)，慢慢升溫至 室溫並搜拌16小時。在反應液中加入飽和氣化銨水溶液 後’用乙酸乙酯萃取’然後用水及飽和食鹽水依次洗淨。 94384-990603.doc •65- a j之有機層用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將得到 ^殘餘，付諸於謂管板層#，並將藉由己烧：乙酸乙酷 析得Ϊ]之。卩分減厘濃縮，得到為無色油狀物質之 標題化合物(2.90g，9.89mmol，叫 MR (400 MHz, CDCl3) δ :4.09-4.21 (4H, m), 5.43 (1H, d，J=4·4 HZ)i 5·90 s), 6.11 (1H, d, J=4.4 Hz), 6.B7- (1H, m), 6.99-7.05 (1H, m), 7.10-7.15 (1H, m), 7.23 (1H, d, J-7.8 Hz), 7.48 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.72 (1H, t, J=7.8 Hz)。 MS m/z:294 (M++H)。 參考例33 1·[3-(第。丁基二甲基發烧氧基）丙基】旅n闕
0 I 於0C在底咬酮（5·〇〇 g，50.5 mmol)之四氫°夫β南溶 液（200 ml)中，慢慢加入氫化鈉（6〇%油性，2 22 g，55 6 mmol)後，於室溫攪拌3小時。在反應液中，加入（3_溴丙 氧基）第三丁基二曱基矽烷（U」爪卜6〇 6 mm〇1)以及N，N_ 二曱基曱醯胺（20 ml)後，於室溫攪拌4日。在反應液中加 入水後，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水洗 淨後，用硫酸鎂乾燥及濃縮。將得到之殘餘物付諸於矽膠 管柱層析，並將藉由己烷··乙酸乙酯=2 : i溶析得到之部 94384-990603.doc -66 - 分濃縮’得到為無色油狀物質之標題化合物（6.44 g，23 g mmol，47%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :0.05 (6H, s), 0.89 (9H, s) 1.74-1.85 (6H, m), 2.36 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.27-3.32 (2¾ m)，3.39-3.43 (2H, m)，3.65 (2H，t，J=6.3 Hz)。 MS m/z:272 (M+.H)。 參考例34 3-溴-l-[3-(第三丁基二甲基矽烷氧基）丙基i哌啶_2_酮
在氬氣環境下，於-78°C，在1-[3-(第三丁基二曱基矽烷 乳基）丙基]娘咬-2-酮（542 mg，2.00 mmol)之四氫吱〇南（5 ml)溶液中’加入第三丁基鋰〇 5〇 μ戊烷溶液，1.04 ml， 2.10 mmol) ’並於-78°C攪拌15分鐘。在反應液中加入四丁 基銨三溴化物（1.16 g，2.40 mmol)之四氫呋喃mi)溶液 後，一面攪拌3小時’一面徐徐升溫至_4〇。(：。於-40eC在反 應液中加入水後，升溫至室溫。將得到之混合物用乙酸乙 酯萃取後’將萃取液用水及飽和食鹽水洗淨。用硫酸鎂乾 燥後’濃縮，將得到之殘餘物付諸於急速矽膠層析，將藉 由己烷：乙酸乙酯=2 : 3溶出之部分濃縮，得到為無色油 狀物質之標題化合物（72.8 11^，0.208 111111〇1，10%卜 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :0.05 (6H, s), 0.89 (9H, s), 94384-990603.doc •67· 1328005 1.74-1.88 (3H, m), 2.18-2.32 (3H, m), 3.28-3.48 (4H, m), 3.65 (2H, t, J=6.1 Hz)，4.53-4.57 (1H, m)。 MS m/z:350 (M++H)。 實施例1 : 2-【[(4-氣苯基）磺醯基κ環已基）曱基]_14二氟苯
將參考例1得到之2-[(4-氯笨基）磺醯曱基卜丨，‘二氟苯 (240 mg，0.793 mmol)溶於甲苯（2〇 ml)中，添加環己醇 (0.11 ml，1.0 mmol)及氰基亞曱基三正丁基正膦（250 mg， 1.0 mmol)後，在氬氣環境下，加熱回流14小時。將反應液 放冷後，再添加環己醇（0.22 ml，2.1 mmol)及氰基亞曱基 三正丁基正膦（500 mg ’ 2.08 mmol)後，在氬氣環境下，加 熱回流14小時。將反應液放冷後，減壓濃縮，將得到之殘 餘物藉由矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=30 : 1)純化，得到白 色固體。將得到之白色固體用己烷洗淨，得到為白色粉末 之標題化合物（188 mg，62%)。 融點：107-109°C。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :0.92-1.08 (1Η, m)} i.〇g-1.22 (1H, m), 1.22-1.50 (3H, m), 1.60-1.75 (3H, m), 1.75-1.88 (1H, m), 2.37 (1H, brd, J=12.5 Hz), 2.48-2.62 (iHj m), 4.44 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.68-6.80 (1H, m), 6.86-6.95 (1H, m), 7.30 (2H，dm, J=8.6 Hz)，7.38-7.52 (1H，m), 7.49 (2H, dm, 94384-990603.doc -68 - J=8.6 Hz)。 元素分析：C19H19C1F202S :理論值：C59.29; H4.98; C19.21; F9.87; S8.33。實測值：C59.ll; H4.93; C19.18; F9.82; S8.49。 實施例2 : 4-[(4-氣苯基磺醯基）（環戊基）甲基]吼啶
o=s=o
將參考例2得到之4-(4-氣苯基磺醯甲基）吡啶（70 mg， 0.201 mm〇l)、環戊醇（49 μ1，〇.538 mrnol)& 氰基亞甲基三 正丁基正膦（129 mg ’ 0.538 mol)之曱苯（5 ml)溶液，在氬 氣環境下’加熱回流3日》冷卻至室溫後，於反應液中再 添加環戊醇（49 μΐ，0.538 mmol)及氰基亞甲基三正丁基正 膦（129 mg，0.538 mol)，再在氬氣環境下，加熱回流22 小時。冷卻至室溫後，將反應液減壓濃縮。將得到之殘餘 物付諸於急速矽膠管柱層析，將藉由己烷：乙酸乙酯 (=2 : 1)溶析液得到之部分減壓濃縮，得到為白色固體之 標題化合物（77 mg，88%)。將得到之固體用己烷乙醚洗 淨’過滤後，得到為白色粉末之標題化合物。 融點：133-135。^：。
94384-990603.doc •69· 1328005 (6H，m)，2.33-2.45 (1H，m)，2.78-2.90 (1H，m)，3.88 (1H, d， J-10.3 Hz)，7.03 (2H，d，J=51 Hz)，7.32 (2H，d, J=8.6 Hz)， 7 43 (2H’ d’ J=8.6 Hz), 8.46 (2H，d，J=5.6 Hz)。 兀素分析：C丨7h18C1N02S :理論值：C60.80; H5.40; C11(3·56; N4·17; S9.55。實測值：C60.76; H5.44; C110.68; N4.20; S9.61 〇 實施例3 : 4-[(4_氣苯基磺醯基）（四氫哌喃_4_基）甲基】吡啶
將參考例2得到之4-(4-氣苯基磺醯曱基）吡啶（70 mg， 〇·261 mm〇1)、四氫哌喃-4-醇（51 μΐ，0.53 8 mmol)及氰基亞 甲基三正丁基正膦（129 mg，0.538 mol)之曱苯（5 ml)溶 液’在氬氣環境下，加熱回流3日。冷卻至室溫後，於反 應液中再添加四氫哌喃_4_醇（51 μ1，〇 538 mm〇1)&氰基亞 甲基二正丁基正膦（129 mg，0.538 mol)，再在氬氣環境 下，加熱回流22小時。冷卻至室溫後，將反應液減壓濃 縮。將得到之殘餘物付諸於急速矽膠管柱層析，將藉由己 烷：乙酸乙酯（=2 : 1)溶析液得到之部分減壓濃縮，.得到 為白色固體之標題化合物（65 mg，71 %)。將得到之固體用 己烷-乙醚洗淨，過濾後，得到為白色粉末之標題化合 94384-990603.doc -70· 1328005 物。 融點：208-209°C。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.22-1.42 (2H, m), 1.60-1.75 (1H, m), 2.30-2.40 (1H, m), 2.78-3.01 (1H, m), 3.41 (1H, td, J=11.7, 2.4 Hz), 3.51 (1H, t, d, J=11.9, 2.0 Hz), 3.80-3.93 (1H, m), 3.87 (1H, d, J=8.6 Hz), 3.98-4.06 (1H, m), 7.00-7.12 (2H, m), 7.30 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.6 Hz)，8.47 (2H，d，J=5.4 Hz)。 MS m/z:352 (M++H) 〇 實施例4 : 4-【(l-苄基哌啶-4-基）（4-氯苯基磺醯基）甲基】e比啶
將參考例2得到之4-(4-氯苯基磺醯甲基）吡啶（70 mg， 0.261 mmol)、1-节基底咬-4-醇（103 mg，0.538 mmol)及氛 基亞甲基三正丁基正膦（129 mg，0.538 mol)之曱苯（5 ml) 溶液，在氬氣環境下，加熱回流3日。冷卻至室溫後，於 反應液申再添加1-节基°底咬-4-醇（103 mg，0.53 8 mmol)及 氰基亞甲基三正丁基正膦（129 mg，0.538 mol)，再在氬氣 環境下’加熱回流22小時。冷卻至室溫後，將反應液減壓 濃縮。將得到之殘餘物付諸於急速矽膠管柱層析，將藉由 94384-990603.doc -71 - 1328005 β .—氣曱烷（=1 : 10)溶析液得到之部分減壓濃縮。將 知到之殘餘物藉由咼速液體層析（使用水/乙腈/曱酸之混合 溶媒系統）純化，得到為無定形狀物質之標題化合物（40 mg，3 5%) 〇
(1H，m)，1.92-2.01 (1H，m)，2.03-2,14 (1H, m)，2.25-2.35 (1H, m), 2.52-2.65 (1H, m), 2.79-2.85 (1H, m), 2.90-3.00 (1H，m)，3.47 (2H，s)，3.86 (1H，d，J=8.1 Hz), 7.02-7.12 (2H, m), 7.20-7.38 (7H, m), 7.43 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.45 (2H, d, J=5.4 Hz) ° HRMS (FAB) : C24H2602N2C1S (M++H) 理論值：441.1404。實測值：441.13 87 實施例S ·· 4-[(4-氣苯基磺醯基）(1_甲基哌啶_4_基）甲基】吡啶
o=s=o
將參考例2得到之4-(4-氯苯基磺醯甲基）吡啶（70mg， 〇·261 mmo1)、1-甲基哌啶-4-醇（62 μΐ，0.53 8 mmol)及氰基 亞曱基三正丁基正膦（129 mg，0.538 mol)之曱苯（5 ml)溶 液’在氬氣環境下，加熱回流3日。冷卻至室溫後，於反 應液中再添加1-曱基D底咬_4_酵（62 μΐ，0.538 mmol)及氰基 94384-990603.doc • 72- 亞甲基二正丁基正膦（129 mg，0.538 mol)，再在氩氣環境 下，加熱回流22小時。冷卻至室溫後，將反應液減壓濃 縮。將得到之殘餘物付諸於矽膠管柱層析，將藉由甲醇： 二氯甲院（=1 : 50)溶析液得到之部分減壓濃縮。將得到之 殘餘物藉由高速液體層析（使用水/乙腈/甲酸之混合溶媒系 統）純化，得到為白色固體之標題化合物（3 i mg，33%)。 將知到之固體用己烧-乙謎洗淨’過渡後，得到為白色粉 末之標題化合物。 融點：176-177°C。 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.22-1.38 (2H，m)，1.50-1.68 (1H, m), 1.88-1.99 (1H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.25 (3¾ s), 2.30-2.40 (1H, m), 2.50-2.63 (1H, m), 2.74-2.83 (1¾ m)，2.89-2.95 (1H，m)，3.86 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.08 (2H，d J=4.6 Hz)，7.30 (2H, d，J=8.6 Hz), 7.44 (2H，d，J=8.6 Hz) 8.46 (2H，d，J=5.6 Hz) » 元素分析：C18H21C1N202S :理論值：C59.25; H5.80. C19.72; N7.68; S8.79» 實測值：C59.00; H5.76; C19.75. N7.61; S8.77。 實施例6 : 2-[[(4-氣苯基）硫】-(2,5_二氟苯基）甲基】吼咬
94384-990603.doc -73- !328〇〇5 將參考例3得到之2-[(2,5-二氟苯基）-羥甲基]吡啶（88 mg，0.40 mmol)溶於亞硫醯氣（2·〇 ml)後，添加觸媒量之 二甲基甲醯胺並攪拌15小時。將反應液於減壓下濃縮，於 殘餘物中添加一氧雜環己烧，並再度濃縮。將該殘餘物溶 、 於二曱基曱醯胺（5 ml) ’並於氮氣環境下添加4_氣苯硫醇 (79 mg，0.55 mmol)及碳酸鉀（226 mg，1.64 mmol),並於 5〇°C攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫後，添加乙醚（5〇 Φ ml)，並將其用水及飽和食鹽水洗淨。將有機層用硫酸鎂 乾燥，並於減壓下濃縮。將殘餘物付諸於矽膠層析（己 烷：乙酸乙酯=10 : 1)，得到為油狀物質之標題化合物 (128 mg，92%) 〇 H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :5.89 (1Η, s), 6.80-7.27 (7H, m)，7.38 (1H，d，J=7.6 Hz)，7.48 (1H，m), 7.65 (1H, m)， 8.63 (1H，m)。 ’ MS m/z:348 (M++H)。 • 實施例7: 2_丨[(4_氣苯基）硫二氟苯基）甲基]_3_甲基 咬
在參考例4得到之2_[氣·(2,5.二銳苯基）甲基]_3•甲基叫 鹽酸鹽（94 mg ’ 0.32 mm〇1)之二甲基甲醯胺（5叫溶液夺 94384-990603.doc •74- 1328005 ;氮氣衣*兄下添加4_氯苯硫醇叫，。49 及碳酸 鉀（265 mg，h92 mm〇1)，並於5〇<>c攪拌1小時。將反應液 冷卻^室溫後，添加乙㈣5G ml)，並將其用水及飽和食鹽 水洗淨。將有機層用硫酸鎮乾燥，並於減壓下濃縮。將殘 餘物付諸於料層析（己烧：乙酸乙自旨,：…得到為油 狀物貝之標題化合物（1〇3 mg，89%)。 *Η-ΝΜΚ (400 MHZ, CDC13) δ :2.21 (3H, s), 5.87 (1H, s), 6-77 (1H, m)j 7.00-7.19 (5H, m), 7.36 (1H, m)j 7.45 (1H, m)，8·45 (1H, dd，J=1.2, 4.8 Hz)。 MS m/z:362 (M++H)。 實施例8.2-[[(4-氣苯基）硫]_(2,5_二氟苯基）甲基】_4_甲基 吡啶
SQ
Cl 將參考例6得到之2-[(2,5-二氟苯基）_羥甲基]_4_甲基吡啶 (235 mg，0.53 mmol)溶於亞硫醯氯（2·〇 ml)後，添加觸媒 量之二曱基甲醯胺並攪拌16小時。將反應液於減展下濃 縮’於殘餘物中添加二氧雜環己烷，並再度濃縮。將該殘 餘物溶於二甲基甲醯胺（10 ml)，並於氮氣環境下添加4氯 苯硫醇（217 mg，1.5 mmol)及碳酸鉀（828 mg，6.0 mm〇1)， 94384-990603.doc -75- 1328005 並於50°C攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫後，添加乙醚 (50 ml) ’並將其用水及飽和食鹽水洗淨。將有機層用硫酸 鎮乾燥，並於減壓下濃縮。將殘餘物付諸於石夕膠層析（己 烧.乙酸乙酯=1 0 : 1 )，得到為油狀物質之標題化合物 (290 mg，80%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.31 (3Η, s), 5.82 (1Η, s), 6.80-7.0 (3H, m), 7.15 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.16 (1H, m),
7.21 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.45 (1H, m), 8.45 (1H, d, J=5.6 Hz)。 MS m/z:362 (M++H)。 實施例9 : 2-[【(4-氣苯基）硫】-(2,5-二氟苯基）曱基]_3_甲氧 基"Λ咬
將參考例9得到之2-[(2,5-二氟苯基）-羥甲基]-3-甲氧基％ 啶（251 mg，1.0 mmol)溶於亞硫醯氣（2 〇 ml)後，添加觸媒 里之一甲基甲酿胺並擾拌16小時。將反應液於減堡下遭 縮’於殘餘物中添加二氧雜環己烷，並再度濃縮。將該殘 餘物溶於二甲基曱醯胺（l〇ml)，並於氮氣環境下添加4_氣 苯硫醇（289 mg，2.0 mm〇i)及碳酸鉀（1.1〇 g，8.0 mmol)， 並於50°C攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫後，添加乙鍵 94384-990603.doc -76- 1328005 (50 ml)，並將其用水及飽和食鹽水洗淨。將有機層用硫酸 鎂乾燥，並於減壓下濃縮。將殘餘物付諸於矽膠層析（己 烷：乙酸乙酯=10 : 1)，得到為油狀物質之標題化合物 (256 mg，58%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :3.77 (3H, s), 6.25 (1H, s), 6.82 (2H, m), 7.15 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.25 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.52 (1H, m), 8.24 (1H, m) 〇 MS m/z:378 (M++H)。 實施例10 : 3-烯丙氧基-2-[[(4-氣苯基）硫】-(2,5-二氟苯基） 甲基】吡啶
將參考例10得到之3_烯丙氧基_2_[(2,5_二氟苯基）_羥甲 基]吡啶（370 mg，丨.33 mm〇i)溶於亞硫醯氯（2 〇 mi)後添 加觸媒量之二甲基曱醯胺並攪拌16小時。將反應液於減壓 下濃縮，於殘餘物中添加二氧雜環己烷，並再度濃縮。將 該，，物溶於二甲基曱醯胺（1〇 ml)，並於氮氣環境下添加 4-氯苯硫醇（217 mg，！ 5 mm〇1)及碳酸鉀（828 ^，6 〇 mmol)並於5〇 c攪拌丨小時。將反應液冷卻至室溫後添 加乙醚（50 mi) ’並將其用水及飽和食鹽水洗淨。將有機層 用瓜酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。將殘餘物付諸於矽膠層 94384-990603.doc -77- 1328005 析（己烷：乙酸乙酯=10: 物（256 mg，68%)。 1) ’得到為油狀物 質之樟題化合 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :4.46 (2Η, m)5 5.24 (1Η d J=10.6 Hz), 5.28 (1H, d, 1=17.2 Hz), 5.90 (1H x ； V m), 6.29
(1H，d，J=l_2 Hz)，6·82 (2H, m)，7_15 (2H, d, jq 4 H 7.06-7.20 (2H，m)，7.24 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.5 Z)’ 8.24(1H，m)。 〇H，m)， MS m/z:404 (M++H)。
實施例11 : 3-[[(4-氣苯基）硫]_(2,5_二氟苯基）甲基】吨啶
將參考例11得到之3-[(2,5-二氟苯基）-羥曱基]吡啶 mg，0.39 mm〇l)溶於亞硫醯氯（1〇 ml)後，添加觸媒量之 一甲基曱醯胺並攪拌14小時。將反應液於減壓下濃縮，於 殘餘物中添加二氧雜環己烷，並再度濃縮^將該殘餘物溶 於二甲基曱醯胺（5 ml)，並於氮氣環境下添加4_氣苯硫醇 (84 mg ’ 0.58 mm〇i)及碳酸鉀（323 mg，2_34 mm〇 丨），並於 50 C搜拌1小時。將反應液冷卻至室溫後，添加乙喊（5〇 ml) ’並將其用水及飽和食鹽水洗淨。將有機層用硫酸鎂 乾燥’並於減壓下濃縮。將殘餘物付諸於矽膠層析（己 94384-990603.doc •78. 1328005 得到為油狀物質之標題化合物（131 烧··乙酸乙酯=1 : 1) ’得到為油狀物質 mg，96%)。 :5.73 (1H, S)5 6.84-6.96 (2H, m)，7.15-7.22 (2H，m)，7 71 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :5.73 (1H, m)，7.18 (2H，m)，7.19 (2H，m)，7.15-7 (1H，m)，8.49 (1H，dd，J=1.6, 4.8 Hz)，8.58 (ih’ d j=2.〇
實施例12: 5-[[(4-氣苯基）硫卜(2,5_二氟苯基）甲基】嘧啶
將參考例12得到之5-[(2,5-二氟苯基）-羥曱基]鳴咬（111 mg，0.5 mm〇l)溶於亞硫醯氣（1〇 ml)後，添加觸媒量之二 甲基甲酿胺並擾拌16小時。將反應液於減壓下濃縮，於殘 餘物中添加二氧雜環己烷’並再度濃縮。將該殘餘物溶於 二甲基甲醯胺（5 ml)，並於氮氣環境下添加4_氣苯硫醇 (108 mg，0.75 mmol)及碳酸鉀（414 mg，3.0 mmol)，並於 5〇°C攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫後，添加乙醚（5〇 ml)，並將其用水及飽和食鹽水洗淨。將有機層用硫酸鎂 乾燥，並於減壓下濃縮《將殘餘物付諸於矽膠層析（己 烷：乙酸乙酯=4 : 1)，得到為油狀物質之標題化合物與未 鑑定物質之混合物（202 mg)。 94384-990603.doc -79· 1328005 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :5.66 (1H, s), 6.96 (2H, m) 7.17-7.34 (5H，d), 8.70 (2H, s), 9.09 (1H，s)。 MS m/z:349 (M++H) 0
實施例13 : 2-[[(4-氣苯基）磺醯基]-(2,5-二氟苯基）甲基】叹咬 01 於實施例6得到之2-[[(4-氣苯基）硫]-(2,5-二氟苯基）甲基] °比咬（120 mg，0.345 mmol)之甲醇（12 ml)溶液中，添加七 鉬酸六銨四水合物（80 mg)及添加30%過氧化氫水溶液（6 ml) ’並攪拌24小時。濾取生成之沉澱物，將其從乙醇中 再結晶，得到為無色針狀結晶之標題化合物（96 mg， 73%) ° H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :5.93 (1H, s), 6.87-7.00 (2H, m), 7.28 (1H, m), 7.37 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.53 (2H d J=8 8
Hz)，7.60 (1H，d，J=8.0 Hz), 7.71 (1H，m)，8.00 (1H，m)， 8.59 (1H，m)。
mp:171-172〇C MS m/z:380 (M++H)。 元素分析：C18H12C1F2N02S :理論值：c, 56,92; H，3 18.
N, 3.69; S, 8.44; Cl, 9.33; F，10.00。實測值：c，56.76. H 3.19; N，3.77; S，8.55; Cl, 9.27; F，10.02。 94384-990603.doc I328〇〇5 實施例U : 2-[[(4-氣苯基）磺醯基]-(2,5-二氟苯基）甲基]-3-甲基°比咬
LU十 藉由與實施例I3同樣之方法，從實施例7得到 氣笨基）疏]-(2,5_二氟苯基）甲基]_3_甲基吡啶合成，並藉由 石夕膠層析純化(己烧：乙酸乙醋=5: 1}，得到為無色二狀 結晶之標題化合物（3 5 mg，35%) !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.36 (3Η ν s>5 6.18 (in, s), 6-89-7.02 (2Η, m), 7.17 (1Η, m), 7.37 (2Η, dj J=g 4 Ηζ)? 7.46 (1Η, d, J=7.2 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.4 8.06 (^lrl? m)，8.53 (1H，d，J=4.0 Hz)。 融點：142-143°C。 元素分析：C19H14C1F2N02S :理論值：C，57.94· H 3 58; N，3.56; S，8.12; Cl，9.00; F，9.65。實測值：r c。m u 3.66; N，3.78; S，8.12; Cl，9.13; F，9·59。 實施例15 : 2-[[(4-氣苯基）磺醯基】-(2,5-二氟苯基> 甲基】_5_ 曱基®Λ咬 94384-990603.doc -81 · 1328005
1) 2-[[(4-氣笨基）硫】_(2 5_二氟苯基）甲基】_5_甲基呢啶
將參考例5得到之2-[(2,5_二氟苯基）-羥甲基]-5-曱基吡啶 (125 mg，0,53 mmol)溶於亞硫醯氣（1.〇 ml)後，添加觸媒 量之二曱基甲醯胺並攪拌14小時。將反應液於減壓下濃 縮，於殘餘物中添加二氧雜環己烷，並再度濃縮。將該殘 餘物溶於二曱基甲醯胺（5 ml)，並於氮氣環境下添加氯 苯硫醇（115 mg，0.80 mmol)及碳酸鉀（438 mg , 3 18 mmol) ’並於5(TC攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫後，添 加乙醚（50 ml)，並將其用水及飽和食鹽水洗淨。將有機層 用硫酸鎂乾燥’並於減壓下濃縮。將殘餘物付諸於石夕膠層 析（己烷：乙酸乙酯=10 : 1)，得到為油狀物質之標題化人 物（120 mg，66%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.29 (3Η, s), 5.g3 (iH s ) 6.80-6.93 (2H，m)，7.16 (2H，m), 7.20 (2H，m)，7 28 (m 94384-990603.doc -82- 1328005 m)，7.43 (1H，m)，8.41 (1H，d，J=0.8 Hz)。 MS m/z:362 (M++H) 〇 2) 2·ίί(4-氯苯基）磺醯基H2,5_二氟苯基）甲基】_5甲基啦啶 藉由與貫施例13同樣之方法，從藉由上述反應得到之2-[[(4-氯苯基）硫]_(2,5_二氟苯基）甲基]_3_甲基n比啶合成得 到為無色針狀結晶之標題化合物（91 mg，73%)。 H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.33 (3H, s), 5.89 (1H, s), 6.88-7.01 (2H, m), 7.37 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.48-7.56 (2H, m), 7.53 (2H，d，J=8.8 Hz), 7.99 (1H, m)，8.42 (1H, s)。 點· 15 9 -16 0 。 元素分析：C19H14C1F2N02S:理論值：c, 57.94; Η, 3.58; Ν，3.56; S, 8·12; Cl，9.00; F, 9.56。實測值：C，57.88; Η， 3.61; Ν，3.68; S，8.27; Cl，9.11; F，9.70。 實施例16 : 2-[[(4-氣苯基）磺醯基】_(2,5_二氟苯基）甲基】_4_ 甲基咬
94384-990603.doc -83- 1328005 結晶之標題化合物（140 mg，95%) 'H-NMR (400 MHz, CDCls) δ :2.36 (3H, s), 5.88 (in, s) 6.88-7.02 (2H，m)，7‘09 (1H，d，J=5.2 Hz)，7‘37 (2H d J=8.8 Hz)，7.41 (1H，m)，7.52 (2H，d，J=8.8 Hz)，7.97 (1H， m), 8.43 (1H，d，J=5.2 Hz)，。 融點：116-117。(：。 元素分析：C19H14C1F2N03S :理論值：C，57.94; H，3.58. N，3.56; S，8.12; Cl，9.00; F，9.65。實測值：C，57.80. η 3.66; N，3.72; S，8.29; Cl，9.05; F，9.71% 0 實施例17 : 2-[[(4-氣苯基）磺醯基卜(2,5-二氟苯基）甲基】_3_ 甲氧基0tb咬
藉由與實施例13同樣之方法，從實施例9得到之2 _ [[(4 _ 氣苯基）硫]-(2,5-二氟苯基）曱基]_3_甲氧基〇比咬合成，並從 乙醇中再結晶，得到為無色柱狀結晶之標題化合物（71 mg，87%) !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :3.72 (3Η, s), 6.62 (lH, s,) 6.90-7.04 (2H，m), 7.09 (1H，m)，7·24 (1H，m)，7.35 (2H，d， J=8.8 Hz)，7.53 (2H，d，J=8.8 Hz)，8.18 (1H, m)，8.30 (lH， 94384-990603.doc -84- 1328005 m)。
融點：184-185°C 元素分析：C19H14CIF2NO3S :理論值：C，55.68; H，3 44. N，3.42; S，7.82; Cl，8.65; F，9·27。實測值：c，55 68; h 3.45; N，3.60; S, 7.98; Cl，8.74; F，9.23。 實施例18: 3-烯丙氧基-2-[[(4-氯苯基）橫酿基】_(2,5_二氣苯 基）甲基】0比啶
藉由與實施例13同樣之方法，從實施例1 〇得到之3 _歸丙 氧基-2-[[(4-氯苯基）硫]-(2,5-二氟苯基）甲基]吡咬合成，並 從乙醇中結晶’得到為無色針狀結晶之標題化合物（i 3 5 mg 5 80%) ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :4.38 (1H, m), 4.46 (1H, m), 5.29 (1H, dd, J=1.2, 10.4 Hz), 5.35 (1H, dd, J=1.2, 17.2 Hz), 5.93 (1H, m), 6.68 (1H, s), 6.91-7.04 (2H m) 7 08 (1H, m)，7.22 (1H, dd, J—4.8，8.4 Hz)，7·34 (2H, d J=8.8 Hz)，7.53 (2H，d，J=8.8 Hz)，8.17 (1H，m) 8.31 (1H, m)。
融點：119-120°C 94384-990603.doc -85- 1328005 元素分析：C21H16C1F2N03S :理論值：c, 57.87; H，3.70; N，3.21; S，7·36; Cl，8.13; F，8·72。實測值：C, 57.90; H， 3.75; N，3.37; S，7.51; Cl，8.20; F，8.73。 實施例19 : 3-[[(4-氣苯基)磺醯基Η2,5·二氟苯基）甲基比啶
藉由與實施例13同樣之方法，從實施例^得到之3_[[(4_ 氯苯基）硫]-(2,5-二氟苯基）甲基]吡啶合成，並藉由矽膠層 析純化（己烧：乙酸乙醋=4: 1)，得到為無色針狀結晶之 標題化合物（118 mg，86%) 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :5.68 (1Η, s), 6.91_7.〇7 (2Η> m)，7.34 (1Η，m)，7.40 (2Η, d，J=8.4 Ηζ)，7.57 (2Η，d，J=8 4 • Hz), 7.76 (1H, m)5 8.04 (1H, m), 8.53 (1H, d, J=2.〇 Hz), 8.59 (1H，m)。 融點：130-131 °C。 元素分析：c丨8h12cif2no2s :理論值：c，56 92. H 3 18. N，3.69; S，8.44; Cl，9.33; F，10.00。實測值：c % 87 H 3‘16; N，3.74; S，8.51; Cl，9.34; F，lO.oo。 實施例20: 4-[[(4-氯苯基）磺醯基H2，s·二氟苯基）甲基丨咕啶 94384-990603.doc •86-
1328005 將參考例1 8得到之2,5-二氟苯基_4-»比咬基甲醇（75 mg， 0.34 mmol)溶於亞硫醯氯（1 ·〇 ml)後，添加觸媒量之二甲基 甲酿胺並搜掉14小時。將反應液於減壓下濃縮，於殘餘物 中添加一氧雜環己烧’並再度濃縮。將該殘餘物溶於二曱 基甲醯胺（5 ml)，並於氮氣環境下添加4-氣苯硫醇（74
mg，〇_51 mmol)及碳酸鉀（281 mg ’ 2.04 mmol)，並於 50°C 授拌1小時。將反應液冷卻至室溫後，添加乙醚（5〇 mi), 並將其用水及飽和食鹽水洗淨。將有機層用硫酸鎮乾燥， 並於減壓下濃縮。將殘餘物付諸於矽膠層析（己烷：乙酸 乙酯=1 : 1) ’得到含有4-[[(4-氯苯基）硫]_(2,5-二氟苯基）甲 基]°比咬之混合物。 於其之甲醇（12 ml)溶液中，添加七鉬酸六敍四水合物 (60 mg) ’再添加30%過氧化氫水溶液（6 ml)，並攪拌65小 時。在反應液中添加乙酸乙酯（80 ml)並用水及飽和食鹽水 洗淨。用無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下餾去溶媒濃縮。將 殘餘物藉由矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=4 : 1-1 : 1)純化， 得到標題化合物（5 1 mg，39%)。從乙醇中再結晶，得到無 色針狀結晶。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :5.64 (1H, s), 6.91-7.06 (2H, m)，7.40 (2H，d，J=8.0 Hz)，7.45 (2H，d，J=4.8 Hz), 7·58 94384-990603.doc • 87 · 1328005 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.70 (1H, s), 8.61 (2H, d, 融點：126-127°C。 元素分析：C18H12C1F2N02S :理論值：c, 56 92 N，3.69; S’ 8.44; Cl，9.33; F，lo.oo。實測值：c，H， 3.16; N，3.83; S，8.58; Cl，9.32; F，9.99。 ’ 56.66; H， 實施例21 :5-[[(4-氣苯基）續醯基】_(2,5_二氟笨基）甲
藉由與實施例13同 ▼…〜[mu得到之5
氣苯基）硫]-(2,5-二氟苯基）甲基]嘧唆合成，並萨由石夕^ 析純化（己烧：乙酸乙醋=5 : 1)，得到為無色柱狀結晶 標題化合物（71 mg，87% ;產率係指從參考例12之5_[(2, 二氟苯基）-羥甲基]嘧啶以2步驟合成之總產率） 丨H-NMR (400 MHz，CDC13) δ :5.65 (1H，s)，6.93-7.10 (2 m), 7.43 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.61 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.73 (1H，m), 8.90 (2H，s)，9.21 (1H，s)。 融點：136-137°C。 元素分析：C17H11CIF2N2O2S :理論值：C，53.62; H，2.91; N，7.36; S，8.42; Cl，9.31; F，9.98。實測值：c, 53.64; H， 2.83; N，7.44; S，8.61; Cl，9.34; F，9.96。 94384-990603.doc -88- 1328005 實施例22 : 3·[[(4-氣苯基）硫卜(2 5二氟苯基）甲基]_4羥 基-稀-2-明
在2,5-二氟苄醛（1〇9 μι，！ mm〇1)、4羥基香豆素（162 mg，1 mmol)及 4-氯硫酚（144 6 mg，i mm〇1)之乙醇（4 ml) ✓谷液中’於至恤下添加冰乙酸（6〇 mg，1 mmol)及°比。定 (80.5 μΐ ’ 1 mmol)並攪拌24小時。濾取生成之沉澱物，將 其用少量之乙醇洗淨’得到為白色固體之標題化合物（345 mg，80〇/〇)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :6.16 (1H, s), 6.95-7.12 (3H, m), 7.24-7.27 (1H, m), 7.27 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.32 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (1H, m), 7.94 (1H, dd，J=1.6, 7.6 Hz)。 融點：146-147°C。 MS m/z:431 (M++H)。 實施例23 : 3-[[(4-氣苯基）磺醢基]_(2,5-二氟苯基）甲基】-4-甲氡基咣烯-2-酮（化合物A)及3-【[(4-氣苯基）磺醯基]·(2,5-二氟苯基）甲基】-2-甲氧基咣烯-4-酮（化合物Β) 94384-990603.doc -89- 1328005
在3-[[(4-氯苯基）硫]-(2,5-二氟苯基）甲基]_4_羥基咬稀2 酮（118 mg，0.274 mmol)之苯-甲醇（1〇: 1)溶液中，— 炎至溫 下慢慢添加2 N三曱石夕烧基重氮曱烧之己烧溶液（〇々I mi 0.822 mmol)，再攪拌5分鐘。添加乙酸至溶液成為無色 後，將反應液於減壓下濃縮。
將其溶於曱醇（12 ml) ’添加3〇%過氧化氫水溶液（6 ml) 及七鉬酸六敍四水合物（60 mg)，並擾拌20小時。在反鹿 液中添加乙酸乙酯（50 ml)並將其用水及飽和食鹽水洗淨。 將溶液用無水硫酸鎂乾燥後’於減壓下濃縮。將殘餘物藉 由石夕膠層析（己烧：乙酸乙酯=5 : 1-3 : 1)純化，得到為針 狀結晶之非極性化合物（22 mg，17%)，又從己院中固化， 得到為白色固體之極性化合物（9.0 mg，7。/〇)。非極性化合 物猎由NOE(核歐佛象瑟效應，nuclear Overhauser effect) 實驗之結果，在曱氧基與咣烯酮之間觀測到NOE。又，於 極性化合物中未觀測到與咣烯酮之芳香環上之氫具NOE， 但可觀測到與二氟苯環上之第6位氫間具NOE，因而決定 非極性化合物構造為3_[[(4-氯苯基）磺醯基]-(2,5-二氟苯 基）曱基]-4-甲氧基咣烯-2-酮（化合物A)，極性化合物構造 94384-990603.doc •90· 1328005 為3-[[(4-氣苯基）磺醯基]-(2,5-二氟苯基）甲基]-2-甲氧基咣 稀-4-酮（化合物B)。
化合物A iH-NMR (400 MHz, CDC13) δ :4.13 (3H，s)，6.39 (1H，s)， 6.88 (1H, m), 6.98 (1H, m), 7.3-7.4 (2H, m), 7.43 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.58 (1H, m), 7.70 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.73 (1H, m)，8.09 (1H，m)。
融點：178-179°C 元素分析：C23H15C1F203S :理論值：C，57.93; H, 3.17; S， 6.72; Cl，7.43; F，7.97。實測值：C, 57.59; H, 3.14; S， 6.85; Cl，7.52; F，8.01 °
化合物B !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :4.23 (3H, s), 6.54 (1H, s) 6.89 (1H, m), 6.96 (1H, m), 7.41 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.4-7.46 (2H, m), 7.63 (1H, m), 7.73 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.02 (1H, m), 8.14 (1H，dd, J=1.6, 6.80 Hz)。 融點：162-163°C。 FAB-MS: 477.0366 (C23H16C1F205S 計算值：477.0375)。 實施例24 : 2-[[(4-氯苯基）硫】-(2,5-二氟苯基）甲基】-1-甲 基-1H-苯并咪唑 94384-990603.doc -91 - 1328005
甲美]參1考例13得到之2七第三丁氧幾氧基）_(2,5_二氣苯基） ^ 甲基-1H-苯并咪唑（204 mg，〇 545 mm〇1)中添加三
必〜（〇 ml)，於室溫下攪拌30分鐘。將反應液於減壓 下展縮，添加二氧雜環己烷於殘餘物中，並再於減壓下濃 縮。將該殘餘物溶於亞硫醯氣（1 〇叫，添加ι滴二甲基甲 胺在至/胤下攪拌16小時。將反應液於減壓下濃縮，於 殘餘物中再添加二氧雜環己烧，並於減壓下濃縮。將殘餘 物/合於—曱基甲醯胺（5 〇 ml)，添加4·氯苯硫醇（^8 ，
〇.82 酿〇1)及碳酸鉀（451 mg，3.27 mmol)，並於 5(rC 攪拌 2 J夺放置至至溫後’添加乙鰱（60 ml)，並將其用水及 飽和食鹽水洗淨。將溶液用無水硫酸鎂乾燥，並將溶液於 減壓下濃縮。將其藉由矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=10 : 1- 5 : 1)純化’得到為無色油狀物質之標題化合物（195， 89%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :3.67 (3H, s)5 5.91 (1H, s), 6.87-6.93 (2H，m)，7.19 (2H，d，J=8_8 Hz)，7.27 (2H，d， J=8.8 Hz), 7.25-7.33 (3H, m), 7.60 (1H, m), 7.85 (1H, m) ° MS m/z:401 (M++H)。 實施例25 : 2-[[(4-氣苯基）硫]_(2,5-二氟苯基）甲基-甲 94384-990603.doc •92· 基氣-1H-咪唑
τ nig ^ ι · ι 3 mmui) 丁/^> ττπ」 ^馱（1 〇 ml)，於室溫下攪拌3小時。將反應液於減壓二 添加一氧雜環己烧於殘餘物中’並再於減壓下幻 縮。將該殘餘物溶於亞硫醯氣（2.0 ml)，添加1滴二甲基^ 醯胺在至咖下攪拌17小時。將反應液於減壓下濃縮，方 殘餘物中再添加二氧雜環己烷’並於減壓下濃縮。將殘名 物/合於一甲基曱醯胺（5〇 ml)，添加4氯苯硫醇（244 mg 1.69 mmol)及碳酸鉀（936 mg，6 78 _〇1)，並於5代攪孝 2小時。放置至至溫後，添加乙趟（6〇 mi)，並用水及飽寻 食鹽水洗淨。將溶液用無水硫酸鎂乾燥，並將溶液於減壓 下濃縮。將其藉由矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=1〇 : 1_5 : 〇 純化’得到為無色油狀物質之標題化合物（195 mg， 89%) 〇 JH-NMR (400 MHz, CDC13) δ :3.57 (3H, s), 5.67 (1H, s), 6.89-6.95 (2H, m), 6.97 (1H, s), 7.20 (2H, d, J=8.4 Hz), 94384-990603.doc -93- 1328005 7.21 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.54 (1H，m)。 MS m/z:386 (M++H)。 實施例26 : 2-【[(4-氣苯基）硫]-(2,5-二氟苯基）甲基]噻唑
將參考例15得到之2-[(2,5-二氟苯基）-羥甲基]噻唑（348 mg，1.53 mmol)溶於亞硫醯氯（1.5 ml)’添加1滴二甲基曱 醯胺’並在室溫下攪拌14小時。將反應液於減壓下濃縮， 添加二氧雜環己烷於殘餘物中，並再於減壓下濃縮。將殘 餘物溶於二甲基曱醯胺（1〇,〇 ml)，添加4-氣苯硫醇（332 mg，2.3 mmol)及碳酸鉀（845 mg，6.12 mmol)，並於50。〇 授拌2小時。放置至室溫後’添加乙醚（6〇 m丨）’並用水及 飽和食鹽水洗淨。將溶液用無水硫酸鎂乾燥，並將溶液於 減壓下濃縮。將其藉由矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=1〇 :卜 6 . 1)純化，得到為無色油狀物質之標題化合物（丨3〇 mg， 24%) 〇 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :6.04 (1Η, s), 6.90-7.06 (2H, m) 7.22 (2H, d, 1=8.4 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.15- 7.35 (2H，m)，7.76 (1H，d，J=3.2 Hz)。
94384-990603.doc 1328005 MS m/z:354 (M++H)。 實施例27 : 2_[[(4-氯苯基）硫】_(2,5-二氟苯基）甲基Μ_(4^ 氧苯基）-1 Η -味嗤
MeO
F 在參考例16得到之2-[(第三丁氧羰氧基）_(2,5_二氟笨基） 甲基]-1-(4-甲氧苯基）_1H_咪唑（667 mg，i 6 mm〇1)中添加 三氟乙酸（10 ml)，於室溫下攪拌3小時。將反應液於減壓 下/辰縮，添加一氧雜環己烷於殘餘物中，並再於減壓下濃 縮。將該殘餘物溶於亞硫醯氯（2〇 ml)，添加丨滴二甲基甲 醯胺，並在室溫下攪拌17小時。將反應液於減壓下濃縮， 添加二氧雜環己烷於殘餘物中，並再於減壓下濃縮。將殘 餘物溶於二甲基曱醯胺（5.0 ml)，添加4氣苯硫醇（347 mg’ 2.4 mmol)及碳酸鉀（1.32 g, 96麵〇1)，並於5〇它攪 拌2小時。放置至室溫後，添加乙醚（6〇 ml)，並用水及飽 和食鹽水洗淨。將溶液用無水硫酸鎂乾燥，並將溶液於減 壓下濃縮。將其藉由矽膠層析（己烷：乙酸乙酯引〇 ··卜 5 : 1)純化，從乙醇t結晶，得到為無色針狀結晶之標題 化合物（535 mg，75%)。 94384-990603.doc -95· 1328005 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :3.86 (3H, s), 5.57 (1H, s), 6.8-6.9 (3H, m), 6.91 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.00 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.06 (2H, d, J=6.8 Hz), 7.11 (2H, d, J=6.8 Hz), 7.16 (1H, s)，7.81 (1H, m)。 MS m/z:443 (M++H)。 實施例28 : 2-[[(4-氣苯基）磺醯基]-(2,5-二氟苯基）甲基]-1-曱基-1H-苯并咪唑（化合物A)及2-[[(4-氣苯基）亞磺醢基]-(2,5-二氟苯基）甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑（化合物B)
在實施例24得到之2-[[(4-氣苯基）硫]-(2,5-二氟苯基）曱 基]-1-曱基-1H-苯并咪唑（190 mg，0.474 mmol)之甲醇（12 ml)溶液中’添加七鉬酸六銨四水合物（6〇 mg)，及添加 3〇°/。過氧化氫水溶液（6 ml)，並授拌17小時。在反應液中 添加乙酸乙酯（60 ml)並將其用水及飽和食鹽水洗淨。將溶 液用無水硫酸鎂乾燥後，將溶液於減壓下濃縮。其藉由石夕 膝層析（己烷：乙酸乙酯=6 : 1-4 : 1)純化，得到為針狀結 晶之非極性化合物（化合物A)(48 mg，23%)，及為白色固 體之極性化合物（化合物B)(23mg，12%)。
化合物A 94384-990603.doc 96-
1328005 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :3.90 (3H, s), 6.14 (1H, s), 6.9-7.1 (2H, m), 7.26-7.42 (3H, m), 7.39 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.81 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.16 (1H, m)。 融點：213-214°C。 元素分析：C2iH15C1F2N2OS :理論值：C58.27; H，3.49; N, 6.47; S，7.41; Cl，8.19; F，8.78。實測值：C，58.08; H， 3.62; N，6_53; S，7.35; Cl，8·10; F，8.74。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :3.35 (3/2H, s), 3.78 (3/2H, s), 5.52 (1/2H, s), 5.57 (1/2H, s), 6.78-7.1 (2H, m), 7.2-7.4 (7H, m)，7.76-7.95 (2H，m)。 融點：130-131°C。 FAB-MS: 477.0646 (C21H16C1F2N20S 計算值：477.0640)。 實施例29 : 2-[[(4-氣苯基）磺酿基】-(2,5-二氟苯基）甲基】-1-甲基-5-氣-1H-咪唑
在實施例25得到之2-[[(4-氯苯基）硫]-(2,5-二氟苯基）曱 基]-1-曱基-5-氣-1H-0米。坐（141 mg，0.37 mmol)之甲醇（12 ml)溶液中’添加七飽酸六敍四水合物（6〇 mg)，及添加 3 0%過氧化氫水溶液（6 ml)，並攪拌64小時。在反應液中 添加乙酸乙酯（60 mi)並將其用水及飽和食鹽水洗淨。將溶 94384-990603.doc -97- 1328005 液用無水硫酸鎂乾職，將溶液於減壓下濃縮。藉由乙醇 結晶化，得到為無色針狀結晶之標題化合物（1〇3 mg， 67%) 〇 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :3.71 (3H, s), 5.88 (1H, s), 6.93-7.08 (2H，m)，7,〇3 (1H，s)，7 43 (4H，s)，7 % (ih， m)。 融點：179-18〇t：。 疋素分析.C丨7H12C12F2N202S :理論值：c，48 90; H, 2.93; N，6_71; S，7_68; C1，16 99; F，9 n。實測值：c， 48.90, H, 2.93; N, 6.77; S, 7.80; Cl, 17.02; F, 9.19 ° 實施例30: 2·[[(4-氣苯基）磺醯基卜(2乂二氟苯基）甲基】噻唑
在實施例26得到之2-[[(4-氣笨基）硫]_(2,5_二氟笨基）甲 基]噻唑（124 mg，0.3 5 mmol)之甲醇（6.0 ml)溶液中，添加 七鉬酸六銨四水合物（3〇 mg)，並添加3〇%過氧化氫水溶液 (3 ml) ’攪拌15小時。在反應液中添加乙酸乙酯（6〇爪丨）並 將其用水及飽和食鹽水洗淨。將溶液用無水硫酸鎂乾燥 後’並於減壓下濃縮。將其從乙醇中結晶，得到為無色枉 狀結晶之標題化合物（91 mg，67%)。 94384-990603.doc •98- 1328005 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :6.21 (1H，s)，6.92-7.08 (2H， m)，7.41 (2H，d，J=8.8 Hz)，7.45 (1H，d，J=3.6 Hz)，7.56 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.86 (1H, d, J=3-6 Hz), 7.94 (1H, m) 〇 融點：163-164°C。 元素分析：C16H丨〇C1F2N02S2 :理論值：C，49.81; H，2.61; N，3.63; S，16.62; Cl，9.19; F，9.85。實測值：C，49.98; H， 2.61; N，3.77; S，16.60; Cl，9.25; F，9.87。 實施例31 : 2-[[(4-氣苯基）磺醯基]-(2,5-二氟苯基）甲基】-ΙΟ-甲 氧苯基 ）_1H-咪唑
在實施例27得到之2-[[(4-氯苯基）硫]-(2,5-二氟苯基）甲 基]-1-(4 -曱乳笨基）苯并xj米唾（118 mg，0.27 mmol)之甲 醇（12 ml)溶液中’添加七鉬酸六錢四水合物（6〇 mg)，及 添加30%過氧化氫水溶液（6 mi)，然後攪拌64小時。在反 應液中添加乙酸乙醋（6〇 ml)並將其用水及飽和食鹽水洗 淨將’合液用無水硫酸鎂乾燥後，並於減壓下濃縮。將其 從乙醇中結晶 mg ’ 60〇/〇) 〇 得到為無色針狀結晶之標題化合物（76 94384-990603.doc •99· 1328005 H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ：3.89 (3Hj s), 5.83 (1H, s), 6.93-7.05 (4H, m), 6.97 (2H, ds j.8 8 Hz), 7.01 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.38 (2H, d, 1=8.8 Hz), 7 41 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.15 (1H, m) 〇 融點：150-151°C。 兀素分析.C23H17C1F2N202S :理論值：c，58 13; H，3.61; N’ 5.90; S’ 6·75; Cl，7.47; F，8.00。實測值：C，58.09; H，
3.51; N, 5.99; S, 6.88; Cl, 7.48; Fj8.〇6〇 實施例32 : S-氣·2_[(2,5·二氟苯基、4_吡啶甲基）硫]吼啶
在參考例1 8得到之2，5
鼠表基比咬甲醇（22 1 mg UOmmoD之二氯甲院（10ml)溶液中，於〇。〇添加三乙 (0.279小2.00 _。丨），繼而添加甲項醯氣μ ⑶賴♦並於室溫擾拌3小時。將反應混合物用飽和 酸氫鈉水溶液洗淨後，將有機層用無水硫㈣乾燥，過: 後，將渡液減壓濃縮。在得収殘餘物之n，n_二甲基甲^ 胺（1〇 ml)溶液中，添加參考例17得到之5_氯〜比:硫, (145 mg ’ loo _〇1)及碳酸鉀〇66 叫，】2〇 _〇1)，並; 室溫授拌2小時。在反應混合物中添加乙酸乙醋，用水; 淨後，將有機層用無水硫酸納乾燥，過遽後，將渡液減) 94384-990603.doc 100·
OH, Hz)。 ’將從己 得到為黃 48 OH, dd, J=8.5, 0.7 Hz), 7>17. d> J=6.1 Hz), 7.47 (1H, dd, j=8 5j =2.4, 0.7 Hz)，8.54 (2H，d，Jn MS m/z:349 (M++H)。 實施例33 · 5-氣-2-【(2,5-二氟苯基_心吡啶甲基）磺醯基]咄啶
在5 -氣- 2-[(2,5 - 一氣苯基-4-0比咬甲基）硫]。比咬（239 mg， 0.68 mmol)之甲醇（6 ml)溶液中，於〇°c添加〇xone過氧硫 酸單鉀化合物，即 2KHS05 . KHS04 . K2S04)(631 mg， 1·〇3 mmol)之水（12 ml)溶液。將反應混合物於室塭攪拌3 曰後’添加二氣甲烷並用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。將有 機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾後，將濾液減壓濃縮。將殘 餘物藉由分取用高速液體層析（使用水/乙腈/曱酸之混合溶 媒系統）純化，將得到之固體用己烷/二異丙基醚洗淨後， 過濾’得到為白色粉末之標題化合物（67 mg，0.18 94384-990603.doc • 101 - 1328005 mmol，26%) 0 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :6 44 ntr 、r w， (1H，s)，6.96-7.08 (2H， m)，7.48 (2H，d, J=6.3 Hz)，7.7〇_7 77 nH \ n r ’
(1H，m)，7.79 (1H dd，J=8.3, 2.2 Hz)，7.84 (1H，dd，Jn 〇 7 H、〇 n ’
，J-8.3，0.7 Hz)，8.61 (2H d，J=6.3 Hz)，8.67 (1H，dd，J=2.2, 〇 7 Hz)。 ’ 元素分析：c17h"cif2n2o2s :理論值：c，53 62; & 2 F，9.98; N，7.36; S，8.42。實測值：c，53 55; H，2 p 10.10; N，7.40; S, 8.55 ° ’ ’ MS m/z:381 (M++H)。 實施例34: Μ【(4·氣苯基）項酿基】（25_二氟苯基）甲基]四 氮旅味
將參考例丨得到之2-[(4-氯苯基）磺醯甲基]_丨〆二就笨 (200 mg，0.661 mmol)及四氫，你呢喃 _4_醇（〇 13 ⑹，1 % mmol)溶於甲苯（1〇 ml)中，添加氰基亞曱基三正丁基正 膦（330 mg，1.37 mmol)後，在氩氣環境下，加熱回流“小 時。將反應液放冷後，再添加氰基亞甲其= |您二止丁基正膦 (200 mg，0.829 mmol)後，在氬氣環境下 為 兄卜，加熱回流14小 時。將反應液放冷後，減壓濃'缩，將得到之殘餘物付諸於 急速矽膠層析，將以己烷：乙酸乙酯=4 & ' .丄/谷析得到之部 分減壓濃縮，得到白色固體，將得到之白ώ 巴固體用己烧洗 94384-990603.doc -102- 1328005 淨，得到為白色粉末之標題化合物（157 mg，0.406 mmol，61%)。 lH-NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.28-1.48 (2H, m), 1.71 (1H, ddd5 J=25.3, 11.7, 4.3 Hz), 2.37 (1H, brd, J=12.7 Hz), 2.70-2.88 (1H, m), 3.40 (1H, td, J=11.7, 2.5 Hz), 3.50 (1H, td3 J=12.0, 2.2 Hz), 3.91 (1H, dm, J=11.2 Hz), 4.02 (1H, dm, J=11.7 Hz), 4.46 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.68-6.80 (1H, m), 6.86-6.98 (1H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.36-7.45(lH, m)，7.49 (2H，d, J=8.5 Hz)。 融點：150-152°C。 MS m/z:387 (M++H)。 元素分析：C18H17C1F203S :理論值：c，55.89· h 4.43;C1，9.16; F，9.82; S，8.29。實測值：C，55 64; H 4.27; Cl，9.41; F，9.89; S，8.28。 實施例35: 4-[[(4-氣苯基）磺醯基】（2，^二說苯基）甲基】四 氫硫代旅喃
將參考例1得到之2-[(4-氣苯基）磺醯曱基M，4•二氟苯 (5〇〇 mg，K65 mmol)及參考_得到之四氫硫代=二 醇（4〇〇mg，3.38mmol)溶於曱笨（2〇mi)中添加氮美 基三正丁基正膦（綱mg，3.3lmm爾，在氬氣環二下， 94384-990603.doc -103- 1328005 加熱回流14小時β將反應液放冷後，再添加氰基亞甲基三 正丁基正膦（400 mg，1.66 mmol)後，在氬氣環境下，加熱 回流14小時。將反應液放冷後，減壓濃縮，將得到之殘餘 物付諸於急速石夕膠層析，將以己院：乙酸乙酯=15 : 1溶析 得到之部分減壓濃縮’得到白色固體。將得到之白色固體 用己烷/二異丙醚混合液洗淨’得到為白色粉末之標題化 合物（404 mg，1.00 mmol，61%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.47 (1Η} ddd, 1=23.4, 10.0, 3.3 Hz), 1.68 (1Η, ddd, 1=25.0, 11.4, 3.3 Hz), 2.13 (1H, dm, J = 11.4 Hz), 2.50-2.78 (5H, m), 2.82 (1H, td, J=12.8, 2.6 Hz), 4.47 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.72-6.82 (1H, m), 6.90-7.00 (1H, m), 7.31 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.40-7.60 (1H, m), 7.49 (2H, d，J=8.8 Hz)。 融點：150-152°C。 MS m/z:403 (M++H)。 元素分析：C18H17C1F202S2 :理論值：C，53.66; H， 4.25;C1，8.80; F，9.43; S，15.92。實測值：C，53.52; H， 4.21; Cl，9.00; F，9.54; S，15.88。 實施例36 : 4-[[(4-氣苯基）磺醢基]-(2,5-二氟苯基）甲基]四 氫硫代哌喃-1,1-二氧化物（化合物A)及4-【[(4-氣苯基）磺醯 基]-(2,5-二氟苯基）甲基]四氫硫代哌喃氧化物（化合物 B(異構物A)及化合物B(異構物B)) 94384-990603.doc •104- 1328005
化合物A 化合物B 將4-[[(4-氯苯基）磺醯基]-(2,5-二氟苯基）甲基]四氫碳代 哌喃（360 mg，0.893 mmol)溶於二氣曱烷（15 ml)後，於冰 冷下添加3_氣過安息香酸（3 2〇 mg ’ 1.85 mmol)。在室溫檀 拌14小時後’將反應液減壓濃縮’將得到之殘餘物付諸於 急速矽膠層析，將以己烷：乙酸乙酯=1 : !溶析得到之部 分減壓濃縮，得到白色固體。將得到之白色固體溶於二氯 甲烷，依序用1當量氫氧化鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨 後，將有機層用無水疏酸鎂乾燥。過濾後，將濾液減壓濃 縮，得到白色固體。將得到之白色固體用乙醚洗淨，得到 為白色粉末之標題化合物A(187 mg，〇 43〇 mm〇i，48%卜 再者’將以二氣甲&:甲醇=50: i溶析得到之部分減壓濃 縮’得到為白色固體之標題化合物B(異構物A)及標題化人 物之混合物。將得到之混合物藉由急速石夕膠層 析（二氯甲烧：曱醇=8〇: υ分離純化後，將得到之白色固 體分別用乙㈣淨，㈣為白色粉末之_化合物β( 物極性）(78mg，0.l9mm。卜21%)，及為白色粉:之 =化合物B(異構物B)(高極性麵01， 1 y%)〇 化合物 94384-990603.doc -105- 1328005 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.85-2.00 (1H, m), 2.18-2.35 (2H, m), 2.68-2.91 (2H, m), 2.98-3.10 (2H, m), 3.10-3.28 (2H, m), 4.54 (1H, brd, J=7.1 Hz), 6.74-6.90 (1H, m), 6.94-7.06 (1H, m), 7.33 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.35-7.55 (1H, m), 7.49 (2H，d, J=8.7 Hz) ° 融點：245-248°C。 元素分析：C18H17C1F204S2 :理論值：C, 49.71; H，3·94; Cl，8.15; F，8.74; S，14.75。實測值：C，49.38; H，3.87; Cl, 8.50; F, 8·86; S, 14.62 ° 化合物B(異性體A) !H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ :1.76 (1H, brd, J=13.4 Hz), 2.18 (1H, ddm, J=25.4, 12.5 Hz), 2.32-2.70 (4H, m), 2.74-2.90 (1H, m), 2.98 (1H, dm, J=14.0 Hz), 3.09 (1H, dm, J=14.4 Hz), 4.53 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.72-6.86 (1H, m), 6.90-7.02 (1H, m), 7.32 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.40-7.60 (1H, m)，7.49 (2H，d，J=8.5 Hz)。
融點：255-256°C 元素分析：C〗8H17C1F203S2 :理論值：C，51.61; H，4.09; Cl, 8.46; F，9.07; S，15.31。實測值：C，51·51; H，4_04; Cl，8.69; F，9.15; S，15.20 ° 化合物B(異性體B) •H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ :1.42 (1H, ddm, 1=22.3, 11.7 Hz), 1.92 (1H, ddm, J=11.7, 11.0 Hz), 2.14-2.27 (1H, m), 2.66 (1H, td, J=12.2, 2.7 Hz), 2.70-2.90 (3H, m), 3.10-3.24 94384-990603.doc •106- 1328005 UH，m)，3.32_3.44 (1H，m)，4.49(1H，d，J==8 iHz) 6 72_ 6.85 (1H，m)，6.90_7.02 (1H, m)，7.32 (2H，d，㈣ 5 Hz)， 7.34-7.50 (1H, m)，7.48 (2H，d，J=8.5 Hz) 0
融點：184-lWC 51.61; H, 4.09; 51.82; H, 4.23; 氟苯基）甲基】-1- 元素分析：C18H17C1F203S2 :理論值：C， Cl，8.46; F，9_07; S, 15.31。實測值：c， Cl，8.42; F，9.12; S，15.07。 實施例37 : 4-[[(4-氯苯基）磺醯基】(2，S、二 旅啶羧酸第三丁酯
將參考例1得到之2-[(4-氣苯基）磺醯 T基]_1，4_二氟苯 U-25 g，4.13 mmol)及 4-經基 _1-π底嘴致 &殘酸第三丁酯（1.70 g，8.44 於甲苯（5〇 ml)中，添加氰基亞甲基三正 丁基正膦（2.00 g，8.29 mmol)後，在皇痛 、、A 乳衣丨兄下，加熱回 机4小時。將反應液放冷後，減壓 19 將传到之綠餘物 付諸於急速矽膠層析，將以己 、 到之。乙Sd : 1溶析得 到之口P刀減壓濃縮，得到白色固 z ^ ^ 將侍到之白色固體用 乙趟洗淨，件到為白色粉末 〈標題化合物（1.68 g，3 46 mmol，84%)。 & ° H-NMR (400 MHz CDP1 ^ 5 C〇Cl3)6 ^-10-1.25 (1Η, m)3 i.40-1.70 94384-990603.doc -107. 1328005 (2H，m)，1·44 (9H，s)，2.30-2.50 (1H，m)，2.60-2.95 (3H， m), 4.00-4.25 (2H, m), 4.45 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.69-6.80 (1H, m), 6.88-6.98 (1H, m), 7.31 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.35-7.50 (1H，m)，7.49 (2H，d，J=8.6 Hz)。 融點：193-196°C。 元素分析：C23H26ClF2N〇4S :理論值：C，56.84; Η 5.39; Cl，7.30; F，7.82; N，2.88; S，6.60。實測值：c, 56.41; H， 5.43; Cl，7.77; F，7.61; N，2.99; S，6_58。 實施例38 : 4-[[(4-氣苯基）磺醢基]_(2,5-二氟苯基）甲基】哌 啶鹽酸鹽
ΝΗ ·Ηα 將4-[[(4-氯苯基）磺醯基]-(2,5-二氟苯基）甲基啶羧 酸第三丁酯（1.56 g’ 3.21 mmol)溶於二氣曱燒（5〇 ml)後， 冰冷下將三氟乙酸（5.0 ml)滴入。將反應液在室溫授掉2小 時後，將反應液減壓濃縮。在得到之殘餘物中添加二如 甲 烧（10 ml)及1當量鹽酸乙醇溶液〇0 ml)後，減壓滚縮，^ 到白色固體。將得到之白色固體用乙醚洗淨，得到為 于 粉末之標題化合物（1.36 g，3.12 mmol，97%)。 !H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ :1.38-1.52 〇η 1·92 (2Η，m)，2.73 (1Η，brd，J=14.2 Ηζ)，2,86-3.00 (1Η 94384-990603.doc -108· 3.05 (1H, td, J=12.9, 3.1 Hz), 3.13 (1H, td, J=13.1, 3.1 Hz), 3.30-3.40 (1H, m), 3.48 (1H, dm, J=13.0 Hz), 4.72 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.82-6.98 (1H, m), 7.04-7.12 (1H, m) 7.40-7.55 (1H，m), 7.44 (2H，d，J=8_6 Hz), 7.57 (2H，d，J=8.6 Hz)。 融點：184-190°C。 元素分析：CisHisClF2N〇2S · HC1 · 0.75 h20 :理論值： C，49.61; H，4.74; Cl，16.27; F，9.16; N，3.21; S，7·36。實 測值：C，49.57; H，4.75; Cl，15.79; F，9.16; N，3.34; S， 7.25。 實施例39 : 2-[(4-氣苯硫基）-(2,5·二氟苯基）甲基】_5_[(4_氣 苯硫基）甲基]哌啶
將氫硼化鈉（33 mg，0.88 mmol)之乙醇（15 mi)懸浮液冷 卻至-78°C，攪拌同時慢慢添加參考例21得到之乙酸[6_ (2,5 - —氣本&基）0比咬-3-基]甲酉旨（510 mg，1.75 mmol)之乙 醇溶液（10 ml)。授拌3 0分鐘後，添加氣化銨並放置至室 溫。將其用乙酸乙酯（1〇〇 ml)萃取，並將溶液用水及飽和 食鹽水洗淨。以無水硫酸錢乾燥後，將溶液於減壓下濃 94384-990603.doc -109- 1328005 縮。將殘餘物溶於二氣曱烷（30 ml)，冰Α π % ’ κ々下添加三乙胺 (270 μΐ)及曱磺醯氯（270 μΐ)。將其於室溫搜拌3日。加水 後用乙酸乙酯（60 ml)萃取，再將溶液用水及飽和食鹽水洗 淨。以無水硫酸鎂乾燥後，將溶液於減壓下濃縮。將殘餘 物溶於N，N-二曱基曱醯胺（25 ml)，在氮氣環境下添加4_氣 苯硫醇（751 mg，5.3 mmol)及碳酸鉀（718 mg，5.2 mmol)， 並於6 0 °C攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫後，添加乙醚 (8 0 ml) ’並將其用水及飽和食鹽水洗淨。將有機層用硫酸 鎂乾燥，並於減壓下濃縮。將殘餘物付諸於矽膠層析（己 烧·乙酸乙醋=10: 1)，得到為白色固體之標題化合物 (237 mg，27%)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :3.99 (2H, s), 5.81 (1H, s), 6.90 (2H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.16 (2H} d, J=8.8
Hz), 7.19 (4H, d, J=8.8 Hz), 7.20 (1H, d，J=7.6 Hz)，7.38 (1H，m)，7.49 (1H，dd, J=2.0, 7.6 Hz)，8.38 (1H, br)。 融點：87-88°C。 實施例40 : 2-【(4·氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基】-5-[(4-氣苯基磺醯基）曱基]咕啶
94384-990603.doc -110- 1328005 在2-[(4-氯苯硫基）-(2,5_二氟苯基）曱基]_5-[(4_氯苯硫基） 甲基]吼啶（75 mg’ 0.15 mmol)之曱醇（6.0 ml)溶液中，添 加七鉬酸六錢四水合物（3 〇 mg)，並添加3 〇%過氧化气扒六 液（3 ml)，攪拌22小時。在反應液令添加乙酸 浴 &知，並將 其用水、硫代硫酸納水溶液及飽和食鹽水洗淨 燥後’於減廢下將溶液濃縮。將殘餘 2溶液乾 符田矽膠厗板 (2%MeOH/CHCl3)純化，得到為盔色斜曰 ^赝啊 „ 、 、，、σ日日之檩題化合 物（70 mg，62%)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ：4.29 (2H s) 5 9 6.90-7.08 (2H，m)，7.39 (2H，dd，J==1.6, 6 ’ （1H，s)， dd, J=1.6, 6.8 Hz), 7.51 (2H, d, j=8 8 H . . 1， /.55 (oh ^ J=8.8 Hz), 7.60 (1H, d, J=8.0 Hz) 7 65 Mu ^ UH> dd，J-2 4 r 〇
Hz)，7.91 (1H，m)，8.23 (1H，s)。 δ.υ 融點：186-187°C。 元素分析：C25H17Cl2F2N04S2 :理論值.「 · 5 52·Β2; Η 3.01; Ν，2.46; S，11.28; C1，12.47· ρ α ’ Λ代6.68。實蜊值：c 52.88;H，3.1〇;N，2.63;S，11.38;Ci，124〇f，683。 ’ 實施例41 : 2-[(4-氯苯硫基）-(2,5_二氟苯基）甲基】s 氧雜戊環-2-基）他啶 （1，3-—
94384-990603.doc 111 1328005 在氮氣環境下，在參考例22得到之2-[(2,5-二氟苯基）-經 甲基]-5_u，3-二氧雜戊環基）0比咬（152^52咖〇1)之 二Μ Μ30 _中’於冰冷下添加三乙胺（1.08 ml，78 mm〇1)及甲伽氯（〇.52於室溫搜摔3小 時。加入飽和錢氫鈉水溶㈣用乙料取。將溶液用飽 矛艮皿水洗淨’以無水硫酸鎂乾燥後，將溶液於減壓下濃 縮。將殘餘物溶於二甲基甲醯胺（3G ml)，添加氯苯硫醇 (901 mg ’ 6.2 mmol)及碳酸鉀（1 〇8 g，7 8 _〇1)，並於 6〇 。(:攪拌3小時。冷卻至室溫後，帛乙醚稀釋，並將溶液用 水及飽和食鹽水洗淨。將溶液用無水硫酸鎂乾燥後，於減 壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=5 : i) 純化，得到為無色針狀結晶之標題化合物（1 56 g。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :4.0-4.15 (4Η, m), 5.84 (1Η, s), 5.92 (lHj s), 6.85-6.96 (2H, m), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.43 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.43 (1H, m), 7.77 (1H, dd, J=2.〇, 8.0 Hz), 8.70 (1H, d5 J=2.0 Hz) 〇 融點：70-73°C。 MS m/z:420 (M++H)。 實施例42 : 2-【(4-氣苯基磺酿基）_(2,5_二氟苯基）甲基卜5_ (1，3-二氧雜戊環_2_基）吡啶 94384-990603.doc •112-
!328〇〇5 在2-[(4 -氯苯硫基）·(2,5 -二乱苯基）甲基]-5-(1，3 -二氧雜戍 環-2-基）〇比咬（ι·54 g，3.67 mmol)之甲醇（30 ml)溶液中， 添加七鉬酸六铵四水合物（150 mg)，並添加30%過氧化氣 水溶液（15 ml)，然後攪拌24小時。用乙酸乙酯稀釋後，將 溶液用水及飽和食鹽水洗淨。將溶液於減壓下濃縮後，將 殘餘物從乙醇中結晶化’得到為無色針狀結晶之標題化合 物（1.22g，74%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :4.02-4.10 (4Η, m), 5.85 (1Η, s)5 5.97 (1H, s), 6.91 (1H, m), 6.96 (1H, m), 7.38 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.63 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.82 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.94 (1H, m), 8.67 (1H, br-s) 〇 融點：167-168°C。 FAB-MS : 452.0544(C2iHi7ClF2NO4S、計算值：452.0535)。 實施例43 : 2-[(4·氣苯基磺醢基）-(2,5-二氟苯基）甲基卜5_ (羥曱基）吡啶 94384-990603.doc 113
1328005 在2-[(4-氯苯績醯基）-(2,5_二氟苯基）曱基]_5_(1，3_二氡雜 戊環-2_基）_(295 mg，〇·54匪叫之M•二氧雜環己燒 (3〇 mi)溶液中，添加丨當量鹽酸（3〇 ml)，並於室溫下攪拌 18小時。將溶液用乙酸乙醋萃取後，以水、飽和碳酸氣納 水溶液及飽和食鹽水洗淨。將溶液用無水硫酸鎂乾燥後， 於減壓下濃縮，得到殘餘物。 將殘餘物溶於乙醇（10 ml)，冰冷下添加氫硼化鈉（1〇 mg ’ 0.27 mmol)並攪拌1小時。加水，將混合液用乙酸乙 酿萃取後，用水及飽和食鹽水洗淨。將溶液用無水硫酸鎂 乾燥後，於減壓下濃縮，得到殘餘物。將其藉由矽膠層析 (3 /◦甲醇/氯仿）純化，得到為針狀結晶之標題化合物 mg，930/〇)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :4.74 (2Η, s), 5.94 (1Η, s), 6·91 (1H，m)，6·99 (1H，m)，7·38 (2H，d，J = 8.4 Hz)，7.53 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.62 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.76 (1H, dd, J=2.0, 8.0 Hz)，7.98 (1H，m)，8.58 (1H，d, J=2.〇 Hz)。 融點：151-152°C。 FAB-MS · 410.0444(Ci9Hi5ClF2N〇3S、計算值：0429)。 實施例44 : 3-[6-[(4-氯苯基磺醯基），(2,5_二氟苯基）甲基]吼 啶-3-基】丙烯酸甲酯 94384-990603.doc • 114· 1328005 ο
在實施例42得到之2-[(4-氣苯磺醯基）-(2,5-二氟苯基）曱 基]-5-(1,3-二氧雜戊環 _2-基）吡啶（212 mg，0.47 mm〇i)之 1，4-二氧雜環己烷〇0 ml)溶液中’添加1 n鹽酸（1() ml)， 並於室溫下攪拌19小時。將溶液用乙酸乙酯萃取後，以 水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將溶液用益 水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮，得到殘餘物。 將殘餘物溶於四氫呋喃（15 ml)，於氮氣環境下添加亞一 苯正膦基乙酸甲酯（188 mg’ 〇·56 mni〇1)並攪掉17小時 反應溶液於減壓下濃縮，得到殘餘物。將1 叮稽田石夕膠層析 (己烷：乙酸乙酯=5 : ”純化，得到為針狀結晶之標題化 合物（187 mg，86%)。 *H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :3.80 (3U ,, _，s)，5.94 (1Η，s) 6.50 (1Η, d, J=16.0 Hz), 6.91 (1H, m), 6 Q〇 nu 、 ’ (1H, m)5 7>38 (2H，d，J=8.8 Hz)，7.53 (2H，d，J=8.8 hZ)，7 63 〇H J=8.0Hz)，7.63(lH，d，J=16.0HZ)，7.84im 〜T， ’ ’
ViH, dd, J=2.〇, 8 〇
Hz)，7.98 (1H，m)，8.70 (1H, d，J=2.〇 Hz)。 融點：145-146°C。 MS m/z:464 (M++H)。 94384-990603.doc -115- 1328005 實施例45 : 3-[6-【(4-氣苯基磺醯基M2,5-二氟苯基）甲基】吼 啶-3-基]丙酸甲酯
將3-[6-[(4-氯苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）曱基]吡啶-3-基]丙烯酸甲酯（160 mg，0.34 mmol)溶於乙醇（15 ml) ’添 加纪碳（3 0 mg)，並於1大氣壓氫氣環境下激烈擾拌24小 時。將反應液過濾後，於減壓下濃縮。將殘餘物藉由石夕膠 層析（己烷：乙酸乙酯=5 : 1)純化，得到為針狀結晶之尸 題化合物（94 mg，58%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.63 (2Η, t, J=7.6 Hz) 2 95
(2H，t，J=7.6 Hz)，3.65 (1H，s)，5.89 (1H, s)，6.90 (1H m) 6.97 (1H，m)，7.36 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.53 (2H d J=8 4
Hz)，7.55 (2H，m)，8.00 (1H，m)，8.45 (1H，d，6 Hz)。 融點：121-123°C。 MS m/z:466 (M++H)。 實施例46 : 3-丨6-[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟笨基）甲基】吼 啶-3-基]丙酸 94384-990603.doc -116-
1328005 基]丙酸曱酯（92 mg ’ 0.20 mmol)溶於四氫呋喃（5 mi)，添 加氫氧化裡（23 mg，0.5 mmol)之水溶液（3 ml)，並搜拌2小 時。在反應液中添加1 〇%硫酸氫鈉後，用乙酸乙酯萃取。 將萃取液用水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後， 於減壓下濃縮，得到殘餘物。將其從乙醇中結晶，得到為 針狀結晶之標題化合物（67 mg，75%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.69 (2Η, t, 3=7.6 Hz), 2.96 (2H，t，J=7.6 Hz)，5·92 (1H，s)，6·90 (1H，m)，6.98 (1H，m)， 7.36 (2H, d5 J=8.4 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.56 (2H, m)，7.99 (1H, m)，8.47 (1H，d，J=2.4 Hz)。 融點：158-160°C。 MS m/z:452 (M++H)。 元素分析：C21H16C1F2N04S :理論值：C，55.82; H，3.57; N，3.10; S，7.10; Cl，7.85; F，8.41。實測值：C，55.70; H， 3.75; N, 3.19; S, 7.12; Cl, 8.64; F, 8.11 ° 實施例47 : [6-[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基]叹 啶-3·基]甲醛 94384-990603.doc 117 1328005
在實施例42得到之9 r/yl 2·[(4-氯苯磺醯基）_(2,5_二氟苯基）甲 基]-5-(1,3-二氧雜戍瑗 衣'2-基）吡啶（602 mg，1.3 mmol)之 1,4-二氧雜環己院（3〇 、 冷液中，添加1 N鹽酸（30 ml)， 並於室溫下撥拌1 8 ,丨、η主 摞犴小時。將溶液用乙酸乙酯萃取後，以 水飽和奴^•氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將溶液用無 水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮，得到殘餘物◊將其藉由、 石夕膠層析（己烧：乙酸乙醋=5 : 1)純化，得至,丨盔、 付勻為針狀結 之標題化合物（530 mg，98%)。 曰 *H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :6.01 (1Η, s), 6 94 • UIi，m)，
7.01 (1H，m)，7.40 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.54 (2H H T J j=8.4
Hz), 7.81 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.97 (1H, m), 8.2〇 ritr 、上 h，dd J=2.0, 8.4 Hz)，9.05 (1H，d，J=2.0 Hz)，10.12 (1H s) ’ S. 實施例48 : 2-丨(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟笨基 A J T 基]» (哌啶-1-基甲基）吡啶
94384-990603.doc -118· 1328005 在[6-[(4-氣笨基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基]。比啶-3-基] 曱醛（82 mg，0.2 mmol)與哌啶（40// 卜 0.4 mmol)之二氯曱 烷溶液（5 ml)中，於室溫下添加乙酸（23 μ 1，0.4 mmol)及 二乙酿氧基風棚化納（85 mg，0.4 mmol)，並搜拌3小時。 添加飽和碳酸氫鈉水溶液停止反應後，用乙酸乙酯（8〇 ml) 稀釋。分取有機層，以水及飽和食鹽水洗淨。將溶液乾燥 後，於減壓下濃縮，得到殘餘物。將其藉由矽膠層析（己 烷：乙酸乙酯=1 : 1)純化，從乙醇中結晶，得到標題化合 物（89 mg，93%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.5-1.6 (6Η, m), 2.3-2.4 (4Η, m), 3.45 (2H, s), 5.91 (1H, s)5 6.90 (1H, m), 6.98 (1H, m), 7.35 (2H，d, J=8.4 Hz), 7.52 (2H，d，J=8.4 Hz), 7.53 (1H, m), 7.7 (1H, br), 8.02 (1H, m), 8.49 (1H, d, J=2.4 Hz) » ’ 融點：113-114°C。 MS m/z:477 (M++H)。 元素分析：CmHuCIFzN^S :理論值：c，6〇 44; H，4 %丨 N，5.87; S，6.72; Cl，7.43; F，7.97。實測值·· c，59 87·，H， 4.81; N，5.83，S，6.87; Cl，7.55; F，8.02。 實施例49 : 4-[[6·[(4-氯苯基磺醢基）_(25_二氟苯基）甲基】 吡啶-3-基]甲基]嗎福啉 94384-990603.doc •119· 1328005
在實施例47得到之[6-[(4-氣苯基磺醯基）_(2,5-二氟苯基） 甲基]°比咬-3-基]曱酸（82 mg，0.2 mmol)與嗎福淋（35 μΐ， 0.4 mmol)之二氯甲烷溶液（5 ml)中，於室溫下添加乙酸（23 μΐ ’ 0.4 mmol)及三乙醯氧基氫领化納（85 mg，0.4 mmol)， 並攪拌3小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液及停止反應後， 用乙酸乙酯（80 ml)稀釋。分取有機層，以水及飽和食鹽水 洗淨。將溶液乾燥後，於減壓下濃縮，得到殘餘物。將其 藉由矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=1: 1)純化，從乙醇中結 晶，得到標題化合物（90 mg，94%)。 *H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ：2.4 (4Η, m), 3.49 (2Η, s), 3.6 (4Η，m)，5.92 (1Η，s), 6.90 (1Η, m), 6.98 (1Η，m), 7·36 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.57 (1H, d, J-8.0 Hz), 7.71 (1H, br-d, J=8.〇 Hz), 8.02 (1H, m), 8.53 (1H，d，J=2.0 Hz)。 融點：12(M21°C。 MS m/z:479 (M++H)。 元素分析：C22H21C1F2N203S :理論值：c，57.68; H，4.42; N，5.85; S，6.70; Cl，7.40; F，7.93。實測值：C，57.41; H， 4.43; N，5.90; S，6.82; Cl，7.52; F，7.91。 94384-990603.doc 1328005 實施例50 : [6_【(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基】吡 啶-3-基]羧酸
在實施例47得到之[6_[(4_氣苯基磺醯基）_(2,5_二氟笨基） 曱基]吡啶-3-基]甲醛（11〇 mg，〇 27 mm〇1)之第三丁醇溶液 (3.0 ml)中，於室溫下添加2_甲基-2· 丁烯（143 yi mm〇1)。在此懸浮液中添加磷酸二氫鈉（32.4 mg，0.27 mmol)之水溶液（〇 6 mi)，再添力σ亞氯酸納（98 mg，1.08 mmol) ’並攪拌2小時。在反應液中添加水（3〇 ml)及乙酸（1 ml)，並用乙酸乙酯（1〇〇 ml)萃取.將萃取液用飽和食鹽水 洗淨’乾燥後，於減壓下餾去溶媒^將得到之殘餘物從乙 醇中結晶，得到標題化合物（71 mg，62%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :6.03 (1H, s), 6.96 (1H, m), 7.03 (1H, m), 7.42 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.73 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.97 (1H, m), 8.35 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz)，9.20 (1H，d，J=2.0 Hz)。 融點：> 230°C。 MS m/z:424 (M++H)。 元素分析：C19H12C1F2N04S :理論值：C，53.84; H，2.85; N，3.30; S，7.57; Cl，8.37; F，8.97。實測值：C，53.47; H， 94384-990603.doc •121· 1328005 2.81; N，3.46; S，7.65; Cl, 8.49; F，9.00。 實施例51 : 3_[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基]吼 啶-N-氧化物
在實施例19得到之3-[(4-氯苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基） 甲基]0比咬（162 mg，0.427 mmol)之二氣甲烧溶液（15 ml) 中，添加3-氯過安息香酸（81 mg，0_47 mmol)，並授拌24 小時。將反應液用乙醚（60 ml)稀釋後，用飽和碳酸氫鈉水 溶液、水及飽和食鹽水洗淨。將溶液乾燥後，過漶並將溶 液於減壓下濃縮，得到殘餘物。將其付諸於矽膠層析（乙 酸乙酯），得到標題化合物（68 mg，40%)。將其從乙醇中 結晶，得到無色針狀結晶。 !H-NMR (400 MHz, CDCls) δ :5.58 (1H, s), 6.95 (1H, m), 7.03 (1H，m)，7.29 (1H，dd，J=6.6，8.0 Hz)，7.42 (2H，d， J=8.6 Hz), 7.57 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.62 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.66 (1H，m)，8.10 (1H，d，J=6.6 Hz)，8.29 (1H，s)。 融點：183-184°C。 元素分析：C18H12CIF2NO3S :理論值：C, 54.62; Η, 3.06; Ν，3.54; S，8.10; Cl，8.96; F，9.60。實測值：c，54.19; Η， 94384-990603.doc -122- 2.99; N，3.67; S, 8.27; Cl，8.92; F，9.53。 實施例52 : 4-[(4-氯苯基磺醢基）-(2,5_二氟苯基）甲基]吼 啶-N-氧化物
在實施例20得到之4-[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基） 甲基]0比咬（221 mg，0.5 8 mmol)之二氯曱烷溶液（2〇 ml) 中，添加3-氣過安息香酸（1〇〇 0.58 mnl〇l)，並撥拌2〇 小時。將反應液用乙醚（60 ml)稀釋後，用飽和碳酸氫鈉水 溶液、水及飽和食鹽水洗淨。將溶液乾燥後，過濾並將溶 液於減壓下濃縮’得到殘餘物。將其付諸於石夕膠層析（乙 酸乙S旨）’得到標題化合物（1 83 mg，80%)。將其從乙醇中 結晶’得到無色針狀結晶。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :5.62 (1H, s), 6.97 (lH m) 7.06 (1H，m)，7.42 (2H，d，J=7.2 Hz)，7·44 (2H, d，J=8 8
Hz), 7.60 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.68 (1H, m), 8.17 (2H d J=7.2 Hz)。 ’ ’ 融點：211-212°C。 元素分析：C丨8H12C1F2N03S :理論值：c，54.62; Η 3 〇6 Ν，3.54; S，8.10; Cl，8·96; F，9.60。實測值：c，54 19 η 2.92; Ν，3.65; S, 8.26; C1，8.99; F，9.61。 94384-990603.doc -123- 實施例53 : 3-氣-4-[(4-氣苯硫基）-(2,5-二氟苯基）甲基]吼啶
將參考例23得到之3-氯-4-[(2,5-二氟苯基）-經曱基]吡啶 (511 mg，2.0 mmol)溶於亞硫醯氯（3.0 ml)後’添加觸媒量 之二曱基曱醯胺並攪拌17小時。將反應液於減壓下濃縮， 於殘餘物中添加曱苯並再度濃縮。 將該殘餘物溶於二曱基曱醯胺（1 〇 ml)，並於氮氣環境下 添加4-氣苯硫醇（375 mg，2.6 mmol)及峻酸鉀（414 mg，3 mmol)，並於60°C攪拌3小時。將反應液冷卻至室 溫後，添加乙醚（60 ml)，並將其用水及飽和食鹽水洗淨。 將有機層用硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。將殘餘物付諸
化合物（196 mg，26%)。
m), 7.18 (1H, m), 7.23 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26 (2H) d, 1=8.8 Hz), 7.58 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.51 (1Hj d, J，5.2 Hz), 8.58 (1H，s)。 融點：70-72°C。 MS m/z:382 (M++l)。 94384-990603.doc •124- 1328005 實施例54 : 2,5-二氯_4-[(4-氣苯硫基）-(2,5-二氟苯基）甲基] 吡啶
將參考例24得到之2,5_二氣_4_[(2,5·二氟苯基）·羥曱基]籲 吼啶（580 mg，2.0 mmol)溶於亞硫醯氣（3.0 ml)後，添加觸 媒量之二曱基曱醯胺並攪拌17小時。將反應液於減壓下濃 縮’於殘餘物中添加曱苯並再度濃縮。將該殘餘物溶於二 甲基甲驢胺（10 ml)’並於氮氣環境下添加4-氣苯硫醇（375 mg ’ 2.6 mmol)及碳酸鉀（414 mg，3 mmol)，並於 50°C 授 拌17小時。將反應液冷卻至室溫後，添加乙醚（6〇 ^1)，並 將其用水及飽和食鹽水洗淨《將有機層用硫酸鎂乾燥，並 於減壓下濃縮。將殘餘物付諸於矽膠層析（己烷：乙醚 ® =10 ·· 1)，得到為固體之標題化合物（484 mg，58%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :5.96 (1H, s), 6.95-7.04 (2H, m), 7.01 (1H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 (2H, d, J=8.8 Hz)，7.54 (1H，s)，8.33 (1H，s)。 融點：128-129°C。 MS m/z:416 (M++l) 0 實施例55 : 3-氣-4-【(4-氣苯磺醢基）-(2,5-二氟苯基）甲基]啦啶 94384-990603.doc -125-
1328005 將參考例53得到之3·氣_4-[(4-氯苯硫基）-(2,5-二氟苯基）_ 甲基]0比咬（122 mg ’ 0.32 mmol)之曱醇（12 ml)溶液中，添 加七鉬酸六銨四水合物（6〇 mg)及添加30%過氧化氫水溶液 (6 ml) ’並攪拌24小時。用乙酸乙酯稀釋後，將溶液用水 及飽和食鹽水洗淨。將溶液減壓下濃縮後，將殘餘物從乙 醇中結晶化，得到為無色針狀結晶之標題化合物（1〇3 mg，78%) 〇 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :6.23 (1Η, s), 6.94 (1H, m), 7.06 (1H，m)，7.41 (2H，d，J=8.0 Hz)，7.53 (1H，m)，7.59 (2H, d，J=8.0 Hz)，8.11 (1H，d，J=5.2 Hz)，8.55 (1H，s)， 8.60 (1H，d，J=5.2 Hz)。 融點：160-16TC。 元素分析：C18HnCl2F2N02S :理論值：C，52.19; H，2.68; N，3.3 8; S，7.74; Cl，17.12; F，9.17。實測值：C，52.17; H， 2·69; N，3.44; S，7.96; Cl，17.12; F，9.00。 實施例56 : 3-氯-4-[(4-氣苯基亞磺醮基）-(2,5-二氟苯基）甲 基]"比咬 94384-990603.doc -126- 1328005
在實施例53得到之3_氣_4_[(4_氣苯硫基）_(2,5_二氟苯基） 曱基]吡啶（75 mg，0.20 mmol)之二氣曱烷（1〇 ml)溶液中’ 添加3-氣過安息香酸（33 mg，〇.2〇 mm〇1)，並於冰冷下攪 拌3小時。用乙醚（80 ml)稀釋後，將溶液用水及飽和食鹽 水洗淨。將溶液於減壓下濃縮後，將殘餘物藉由矽膠層析 (己烧：乙St U旨=3 : 1)純化’得到為非對映異構物混合 物（1 ·· 1)之標題化合物（48 mg，60%)。 tNMR (400 MHz，CDC13) δ :5.53 (1/2H，s)，5 66 (i/2h s)，6.83 (1/2H，S)，6.95-7.08 (3/2H，m)，7 23 (1/2h，m)’ 7.25 (1H，d，J=8.4 Hz)，7.26 (1H，d，h8.4 Hz)，7 34 (1H d’
HZ)’ 7_36 (1H’ d’ Hz)’ 7·37 1/2H，叫 U (1/2H, d, J=5.2 Hz), 7.98 (1/2H, d, J-5.2 Hz), 8.47 {1/2Η s), 8.56 (1/2H, d, J=5.2 Hz), 8.60 (1/2H, s), 8.61 (1/2H J=5,2 Hz)。 ’ FAB-MS :
397,9992(c18Hl2a2F2N〇s '計算值 397.9985) ° 實施例57 : 2,5-二氣-4-[(4-氯苯基磺醯基）_(2,5二氣苯基） 甲基】吼啶0.5水合物 94384-990603.doc -127·
1328005 .在實施例54得到之2,5_二氣-4-[(4-氣苯硫基）·(2,5-二氟 笨基）甲基]吡啶（60 mg’ 〇·14 mmol)之二氣甲烧（3.〇 mi)溶 液中’添加3-氣過安息香酸（62 mg，0.36 mmol)，並於室 溫搜拌3小時。用乙醚（80 ml)稀釋後，將溶液用飽和碳酸 氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將溶液於減壓下濃縮後， 殘餘物藉由矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=5 : 1)，從己烷中 結晶，得到標題化合物（55 mg，88°/〇)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :6.15 (1H, s), 6.93 (1H, m), 7·〇5 (1H, m), 7.44 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.50 (1H, m), 7.59 (2H，d，J=8.8 Hz)，8.13 (1H，s)，8.55 (1H，s)，8.33 (1H，s)。 融點：147-148°C。 元素分析：C18H1GCl3F2NO2S，0.5H2〇:理論值：c, 47.23; Η，2·42; N，3.06; S，7.01; Cl, 23.24; F，8.30。實測值：C， 47.25; H，2·24; N，3.21; S，7.19; Cl，23.25; F，8·32。 實施例58 : 4-【5-氯-4-【(4-氣苯硫基）-(2,5-二氟苯基）甲基] 吡啶-2-基]嗎福啉 94384-990603.doc -128-
1328005 將實施例54得到之2,5·二氯-4-[(4-氯苯硫基）-(2,5-二氟 苯基）甲基]吡啶（1〇〇 mg，0.24 mmol)與嗎福啉（200 A 1)之 M-二氧雜環己烷（1.0 ml)溶液，於氮氣環境下在l〇〇°C攪 拌2日。冷卻至室溫並用乙酸乙酯（4〇 ml)稀釋後，將溶液 以水及飽和食鹽水洗淨。將溶液乾燥後，於減壓下濃縮， 得到殘餘物。將其藉由矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=5 : i) 純化’得到為油狀物質之標題化合物（丨〇〇 mg，89%)。 !H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ :3.48 (4H, m), 3.82 (4H, m), 6.00 (1H, s), 6.94 (1H, s), 6.94-7.04 (2H, m), 7.09 (1H, m), 7.23 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.12 (1H, s)。 MS m/z:467 (M++H) 0 實施例59 : 4-[5-氣-(4-氣笨基磺醯基）_(2,5_二氟苯基）甲基】 吡啶-2·基]嗎福啉
94384-990603.doc -129- 1328005 在4-[5-氯-4-[(4-氯笨硫基）_(2,5·二氟苯基）甲基比啶-2_ 基]嗎福啉（90 mg，〇·19 mm〇i)之曱醇（12 ml)溶液中，添加 七鉬酸六銨四水合物（60 mg)，再添加3〇%過氧化氫水溶液 (6 ml)，並攪拌8小時。用乙酸乙酯稀釋後，將溶液用水及 飽和食鹽水洗淨。將溶液減壓下濃縮後，將殘餘物付諸於 矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=3 :丨）並從乙醇中結晶，得到 為無色針狀結晶之標題化合物（8〇mg，83%)。 H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :3.54 (4H, m), 3.84 (4H, m), 6.12 (1H, s), 6.90 (1H, m), 7.02 (1H, m), 7.42 (2H, d, J=8.4
Hz), 7.45 (1H，s)，7.46 (1H，m), 7.58 (2H, d，J=8.4 Hz), 8.06 (1H，s)。 融點：180-181°C。 元素分析：C22H18C12F2N203S :理論值：c，52.92; Η, 3.63; N，5.61; S，6.42; Cl，14.20; F，7.61。實測值：C， 52.68; H, 3.56; N, 5.69; S, 6.70； Cl, 14.32; F, 7.97 〇 實施例60 : 4-[2-[5-氣-4-[(4-氣苯硫基）-(2,5-二氟苯基）甲 基]°比咬-2-基】胺乙基】嗎福琳
將實施例54得到之2,5-二氣-4-[(4-氯苯硫基）-(2,5-二氟 苯基）甲基]。比啶（100 mg，0.24 mmol)與4-(2-胺基乙基）嗎 94384-990603.doc •130- 福淋（200 ml)溶液，於氮氣環 μΐ)之1，4-二氧雜環己烷（1 〇 境下在10(TC授拌2日。冷卻至室溫並用乙酸乙醋（4()叫稀 釋後’將溶液以水及飽和食鹽水洗^將溶液乾燥後，於 減壓下’農縮’得到殘餘物。將其藉由⑦膠層析（3%甲醇/氣 仿）純化，得到為油狀物質之標題化合物（12mg，1〇%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.42 (4Η, m)s 2.54 (2Η, d J=6.0 Hz), 3.27 (2H, q, J=6.0 Hz), 3.67 (4H, m), 5.12 (br, 1H), 5.90 (1H, s), 6.61 (1H, s), 6.86-7.0 (2H, m), 7.06 (1H, m), 7.15 (2H, d, 1=8.4 Hz), 7.16 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.95 (1H，s)。 MS m/z:510 (M++H) o 實施例61 : 4·[2-[5-氣-4-K4-氣苯基磺醯基）_(2 5_二氟苯 基）甲基】吡啶-2-基1胺乙基】嗎福啉氧化物
在4-[2-[5-氯-4-[(4-氣苯硫基）-(2,5-二氟苯基）甲基]0比。定_ 2-基]胺乙基]嗎福淋（11 mg’ 0.032 mmol)之甲醇（12 nU)溶 液中，添加七錮酸六銨四水合物（10 mg)，再添加3〇%過氧 化氫水溶液（1 ml) ’並攪拌8小時。用乙酸乙酯稀釋後，將 溶液用水及飽和食鹽水洗淨。將溶液減壓下濃縮後，將殘 94384-990603.doc • 131 - 餘物藉由矽膠層析（3%甲醇，3%第三丁胺/氣仿溶液）純 化’得到標題化合物（5.0 mg，42%)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :3.2-3.4 (4H, m), 3.54 (2H, m), 3.81 (2H, m), 3.91 (2H, m), 4.44 (2H, m), 6.09 (1H, s), 6.68 (1H, m), 6.98 (1H, m), 7.22 (1H, s), 7.40 (2H, d, J=8.4
Hz), 7.51 (1H，m)，7.60 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.94 (1H，s)。 FAB-MS ： 558.0837(C24H24Cl2F2N3O4S 、計算值： 558.0833) ° 實施例62 : 5-疊氮甲基-2-[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯 基）甲基】0比咬
0=5^0
將實施例43得到之2-[(4-氯苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基） 甲基]-5-(羥甲基）吡啶（471 mg，1.15 mmol)溶於四氯化碳 (4 ml)與N，N-二甲基曱醯胺（16 ml)之混合液中，添加疊氮 化鈉（112 mg ’ 1.72 mmol)及三苯膦（451 mg，1.72 mm〇1)， 並於90°C攪拌3小時。於反應溶液中加水並用乙酸乙賴萃 取’繼而將有機層用水及飽和食鹽水依序洗淨。將得到之 有機層用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮》將得到之殘餘物付諸 於石夕膠管柱層析’將藉由己烷：乙酸乙酯=3 : 1溶析液得 94384-990603.doc -132- 到之部分減壓濃縮，得到為無色無定形物質之標題化合物 (244 mg，0.561 mmol，49%) ° H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :4.42 (2H, s), 5.96 (1H, s), 6.94 (1H，m)，6.99-7.05 (1H，m)，7.40 (2H，d，J=8.8 Hz), 7-55 (2H，d，J=8.8 Hz)，7.60 (1H，d，J=8.1 Hz), 7.72 (1H， dd，J=8.1，2.0 Hz)，8.02 (1H, m)，8.57 (1H，d，J=2.0 Hz)。 MS m/z:435 (M++H)。 實施例63:[6-[(4-氣苯基確醢基）_(2,5_二氟苯基）甲基】峨 啶-3·•基】甲胺
o=s=o
在氬氣環境下’將5-疊氮甲基_2-[(4-氯苯基磺醯基）· (2,5-二氟苯基）甲基]吡啶（77 mg，0.177 mmol)、鈀碳（14 mg)及乙酸乙S曰（2 ml)加入乙酵（1〇 ml)，添加，並於1大氣 壓氫氣環境下攪拌5 0分鐘。將反應混合液過濾後，將濾液 於減壓濃縮。將得到之殘餘物付諸於矽膠層析，並將藉由 二氯甲烧：曱醇=1 〇 : 1溶析液得到之部分減壓濃縮，得到 為白色粉末之標題化合物（28 mg，0.0685 mmol，39%)。 *H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.84 (2H, brs), 3.92 (2H, s), 5.94 (1H，s) 6·92 (1H, m)，7.03-6.98 (1H, m)，7.39 (2H，d, 94384-990603.doc -133 - 1328005 J=8.3 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.60 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.74 (1H，d，J=8.1 Hz)，8.01 (1H，m)，8.57 (1H，s)。 MS m/z:409 (M++H)。 實施例64 :【【6-[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基]吼 啶-3-基】甲基】胺基甲酸第三丁酯
o=s=o ο
Cl 將實施例62得到之5-疊氮甲基-2-[(4-氯苯基磺醯基）-(2,5-二氟笨基）甲基]吡啶（230 mg，0.529 mmol)及鈀碳（46 mg)加入乙酸乙酯（15 ml)及乙醇（15 ml)之混合溶液後，於1 大氣壓氫氣環境下攪拌45分鐘。將反應混合液過濾後，濾
液於減壓下濃縮。將得到之殘餘物溶於二氣甲烷（5 ml) 後’添加三乙胺（7〇 μΐ，Ο·4" mmol)及碳酸二第三丁酯 (174 mg，0.996 mmol)，並在室溫下攪拌3日。將反應溶液 於減壓下濃縮，將得到之殘餘物付諸於急速矽膠管柱層 析，並將藉由己烧4酸乙6旨=4:丄溶析液得到之部分減 壓濃縮，得到為無色無定形物質之和 只 < 私碭化合物（78 mg， 0.153 mmol，37%) 〇 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1 45 rou 、 ； .45 (9Η，s)，4·34 (2Η, d， J=5.6 Ηζ)，4.91 (1Η，brs)，5.93 (1Η s、κ Ω1 , 、，s)，6.91 (1H，m)，6·98_ 94384-990603.doc -134· 1328005 7.04 (1H, m), 7.39 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.59 (1H, d5 J=7.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J=7.8, 2.2 Hz), 7·99 (1H，m), 8·53 (1H，d，J=2.2 Hz)。 MS m/z:509 (M++H)。 實施例65 : [[6-(4-氯苯基磺醯基）_(2,5_二氟苯基）甲基]^ 啶·3·基]甲基】-N-(第三丁氧羰基）胺甲酸第三丁酯
φ
於氮氣環境下，在實施例43得到之2-[(4-氯苯基磺醯基）-(2,5 - 一鼠苯基）甲基]-5-(經甲基比唆（178 mg，0.435 mmol)、亞胺二羧酸二第三丁酯（142 mg，0.653 mmol)及 三苯膦（171 mg，0.653 mmol)之四氫呋喃（5 ml)溶液中，添 加偶氮二羧酸二異丙酯（128# 1，0.653 mmol)，並於室連 攪拌5小時。於反應溶液中加水並用乙酸乙酯萃取，繼市 將有機層用水及飽和食鹽水依序洗淨。將得到之有機層用 硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將得到之殘餘物付諸於急速令 膠管柱層析’將藉由己烧：乙酸乙6旨=4 :丨溶析得到之部 分減壓濃縮，得到為無色油狀物質之標題化合物（78市。 〇. 128 mmol，32%)。 ^ t醜（彻驗，CDCl3)s:1.48(l8H，s) 4 78 d)， 94384-990603.doc -135- 1328005 5.94 (1H, s), 6.93 (1H, td, J=9.0, 4.4 Hz), 6.98-7.04 (1H, m), 7.38 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.58 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.71 (1H, dd, J=8.1, 2.4 Hz), 7.96-8.00 (1H, m)，8·57 (1H，d, J=2.4 Hz)。 MS m/z:609 (M++H)。 實施例66 : [6-(4-氣苯基磺醢基）-(2,5-二氟苯基）甲基]"比 啶-3-基]甲胺鹽酸鹽
NH2 HC1 0=S=0 Φ
Cl 在[[6-[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）曱基]。比啶-3-基]曱基]-N-(第三丁氧羰基）胺甲酸第三丁酯（70 mg，0.115 mmol)之乙醇（2 ml)溶液中添加濃鹽酸（2 ml)，於室溫攪拌 3小時。將反應溶液於減壓下濃縮，在得到之殘餘物中添 加乙醇並減壓濃縮，得到為白色粉末之標題化合物（5 1 mg，0.115 mmol，100%)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :4.18 (2Η, s), 6.22 (1Η, s), 7.03 (1H, td, J=9.3, 4.4 Hz), 7.11-7.17 (1H, m), 7.52 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.64 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.79 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.92 (1H, dd, J=8.3, 2.2 Hz), 8.05-8.09 (1H, m), 8.71 (1H，d，J=2.2 Hz)。 元素分析：C2〇H15C1F2N202S . HC1 :理論值：C，51.25; H， 94384-990603.doc -136·
1328005 3.62; Cl，15.92; F，8·53; N，6.29。實測值：C，51.11; Η, 3·57; Cl, 15.50; F，8.39; N，5.83。 實施例67 : N-乙醯基-N-[[6-(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯 基）甲基]吼啶-3-基】甲基】乙醯胺（化合物a)及N-[[6-(4-氯苯 基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基]吼啶_3_基]甲基〗乙醯胺（化 合物B)
〇=I〇N 0 01
化合物A 化合物B 在實施例63得到之[6-(4-氯苯基磺醯基）_(2,5-二氟苯基） 甲基]0比0定-3-基]甲胺（40 mg’ 0.0978 mmol)之二氣曱烧（3 ml)溶液中，冰冷下添加N_甲基嗎福啉（26 μ1，〇 234爪爪以） 及乙醯氣（16 μ卜0.234 mmol)，在室溫攪拌16小時。於反 應溶液中加水並用乙酸乙酯萃取，繼而將有機層用水及飽 和食鹽水依序洗淨。將得到之有機層用硫酸鈉乾燥後，減 壓濃縮。將得到之殘餘物付諸於急速矽膠管柱層析，將從 己烧：乙酸乙醋=2 : 3溶析得到之部分減壓濃縮，得到為 白色粉末之標題化合物八（低極性化合物）（15爪名，〇们⑸ mmo卜4G%) ’及為白色粉末之標題化合物B(高極性化合 物)(12 mg，0.0266 mmol , 27¾)。 94384-990603.doc 1328005
化合物A !H-NMR (400 MHz, CDCls) δ :2.43 (6H, s), 4.96 (2H, s), 5.93 (1H, s), 6.91 (1H, m), 6.98-7.03 (1H, m), 7.39 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.54-7.61 (2H, m), 7.55 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.02 (1H，m)，8.51 (1H，d，J=1.7 Hz)。 融點：60-64°C e MS m/z:493 (M++H)。
化合物B W-NMR (400 MHz，CDC13) δ :2.03及 2.04 (3H, rotamers)， 4.42-4.50 (2H, m), 5.89 (1H, brs), 5.93 (1H, s), 6.92 (1H, td, J=9.1, 4.4 Hz), 6.97-7.02 (1H, m), 7.41 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.61 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.71 (1H，d, J=8.1 Hz)，7.98-8.03 (1H, m), 8.54 (1H, s)。 融點：177-178°C MS m/z:451 (M++H)。 實施例68 : N-[[6-(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基] 吡啶-3-基】甲基】-Ν’，N’-二甲基磺醯胺
o=s=o
94384-990603.doc -138- 1328005
在實施例66得到之[6-(4-氯苯基磺醯基）·(2,5-二氟笨義） 甲基]。比咬-3-基]甲胺鹽酸鹽（60 mg，〇 135 mm〇1)之二氣甲 炫·（5 ml)溶液中’添加N_曱基嗎福啉（18〇 wQ mmol)、4-二甲胺基。比咬（1〇 mg，〇 〇819 mmol)及 N ® τ* 基胺磺醯氣（66 μΐ，0.609 mmol)，並在室溫攪拌24小時。 於反應溶液中加水並用二氣甲烷萃取，繼而將有機層用飽 和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序洗淨。將得到之有機 層用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將得到之殘餘物付諸於急 速矽膠管柱層析，將從己烷：乙酸乙酯=3 : 2溶析得到之 部分減壓濃縮，得到為白色粉末之標題化合物（48 , 0.0930 mmo卜 70%) ° JH-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.76 (6Η, s), 4.29 (2Η, d, J=6.4 Hz), 4.43 (1H, t, J=6.4 Hz), 5.94 (1H, s) 6.92 (1H, m), 6.98-7.04 (1H, m) 7.41 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.58 (2H, d5 J=8.6 Hz), 7.66 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.79 (1H, dd, J=8.l, 2.5
Hz), 8.02 (1H，m)，8.61 (1H，d，J=2.5 Hz)。 融點：177-178°C MS m/z:516 (M++H)。 實施例69:2-[[6-(4-氣苯基續醯基）_(2,5_二氟苯基）甲基】咕 啶-3-基]甲胺基】-2-酮基乙酸乙酯 94384-990603.doc -139- 1328005
Fj〇cXrrt°^ o=s=o 0
Cl 在實施例63得到之[6-(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基） 甲基]。比咬-3-基]甲胺（3〇 mg，0.0734 mmol)之二氣甲烷（4 ml)溶液中’在冰冷下添加N_曱基嗎福淋（1〇 μΐ，〇 〇881 mmol)及氣乙醛酸乙酯（9 μΐ，〇 0807 mmol)，在室溫授拌1 小時。於反應溶液中加水並用二氯曱烷萃取，繼而將有機 層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序洗淨。將得到 之有機層用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將得到之殘餘物付 諸於急速矽膠管柱層析，將從己烷：乙酸乙酯=3 : 2溶析 得到之部分減壓濃縮’得到為白色粉末之標題化合物（28 mg，0.0550 mmol，76%) ° 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.39 (3Η, t, J=7.1 Hz), 4.37 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.55 (2H, d, J=5.9 Hz), 5.94 (1H, s), 6.89-6.94 (1H，m)，6.98-7.05 (1H, m), 7.40 (2H，d，J=8.3
Hz), 7.56 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.53 (1H, brs), 7.62 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.72 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.97-8.03 (1H, m), 8.58 (1H, s)。 融點：193-194°C。 MS m/z:509 (M++H)。 實施例7〇 : N-[[6-(4_氣苯基確酿基）_(2,5_二氟苯基）甲基] 94384-990603.doc -140- 1328005 〇比啶基丨甲基]_2-(4-甲苯基磺醢胺基）ζ*醯胺
φ C1 在實施例66得到之[6_(4_氣苯基磺醯基）_(2,5_二氟苯基） 甲基]0比咬-3-基]甲胺鹽酸鹽（4〇 mg，0.0898 mmol)之二氣 甲烧（6 ml)溶液中，添加三乙胺（45 μ1，〇 324 mm〇l)、4-二 曱胺基。比啶（5 mg，0.0449 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺 丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（21 mg，0_ 108 mmol)及N-對甲苯 磺酿基甘胺酸（25 mg，0·1〇8 mmol)，在室溫攪拌16小時。 將反應浴液用一氣曱烧稀釋’用水、飽和破酸氮納水溶液 及飽和食鹽水依序洗淨。將得到之有機層用硫酸鎂乾燥 後，減壓濃縮。將得到之殘餘物付諸於急速石夕膠管柱層 析’將從己烷：乙酸乙酯=2 : 3溶析得到之部分減壓濃 縮’付到為白色粉末之標題化合物（41 mg，0.0661 mmol，73%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.44 (3H, s), 3.59 (2H, d, J=6.4 Hz), 4.44 (2H, dd, J=6.1, 2.8 Hz), 5.42 (1H, t, J=6.1 Hz), 5.95 (1H，s), 6.91 (1H, m)，6.96-7.03 (2H, m), 7‘33 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.58 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.66 (1H, dds J=8.1, 2.4 94384-990603.doc -141 - 1328005
Hz)，7.74 (2H，d，J=8.3 Hz)，8.01 (1H, m)，8.49 (1H，d， J=2.4 Hz)。 融點：217-218°C。 MS m/z:620 (M++H)。 實施例71 : N-[[6-(4-氣苯基續酿基）_(2,5_二氟苯基）甲基] 吡啶-3-基】甲基]-2-二甲胺基乙醯胺
在實施例63得到之[6-(4-氯苯基磺醯基）_(2,5_二氟苯基） 甲基]。比°定-3-基]甲胺（30 mg，0.0734 mmol)之二氯甲烷（5 ml)溶液中，添加三乙胺（12 μ1，〇 〇881 mm〇1)、4二甲胺 φ 基吡啶（5 mg，〇.0367 mmol).、1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基） 石反化一亞胺鹽酸鹽（17 mg ’ 0.0881 mmol)及N，N-二甲基甘 胺酸（9 mg ’ 0.0881 mmol)，並在室溫攪拌14小時。將反應 溶液用一氯甲烷稀釋，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和 食鹽水依序洗淨。將得到之有機層用硫酸鎂乾燥後，減壓 濃縮。將得到之殘餘物付諸於急速矽膠管柱層析，將從己 烧.乙酸乙醋=1 : 4溶析得到之部分減壓濃縮，得到為白 色粉末之標題化合物（21 mg ’ 〇 〇425 mm〇l，58%)。 H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.30 (6H，s), 3.01 (2H，s), 94384-990603.doc -142- 1328005 4.50(2H，d，J=6.1Hz)，5.93(lH，s),6.91(lH，m)，6.98- 7.04 (1H, m), 7.40 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.55 (2H, d} J=8.6 Hz), 7.60 (1H, d, J=B.l Hz), 7.62 (1H, brs), 7.69 (1H, dd, J=8.1，2.4 Hz), 8.02 (1H，m)，8.56 (1H，d, J=2.4 Hz)。 融點：177-179°C。 MS m/z:494 (M++H)。 實施例72 : N-[[6-(4-氣苯基磺醯基）-(2,5·二氟苯基）甲基] 吡啶-3-基】甲基]-4-(甲醯甲胺基）苄醯胺
在實施例63得到之[6-[(4-氯苯基磺醯基）-(2,5-二I苯基） 曱基]"比°定-3-基]曱胺（50 mg，0.122 mmol)之二氯曱燒（5 ml)溶液中’添加三乙胺（21 μΐ’ 0.147 mmol)、4 -二甲胺基 0 比咬（7 mg，0.0610 mmol)、 1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基）碳 化二亞胺鹽酸鹽（28 mg，0.147 mm〇l)&N_甲醯基_4_(甲胺
基）安息香酸一一 反應溶液用二氣曱烷稀釋，用水、 飽和食鹽水依序洗淨。將得到之矣 減壓濃縮。將得到之殘餘物付諸於 從己烧：乙酸乙酯=3 : 7湓鉍句μ 94384-990603.doc • 143. 為無色無定形物質之標題化合物（6 0 mg，0.105 mmol ’ 87%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :3.35 (3H, s), 4.67-4.71 (2H, m), 5.94 (1H, s), 6.53 (1H, brs), 6.90 (1H, m), 6.97-7.03(1H, m), 7.25 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.63 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.78 (1H, dd, J=8.1, 2.2 Hz), 7.86 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.03 (1H, m)，8.61 (1H, s), 8.64 (1H，d，J=2.2 Hz)。 MS m/z:570 (M++H)。 實施例73 : N-[[6-(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基] 吼啶-3-基〗甲基】-4-(甲硫甲醯胺基）硫代苄醯胺
o=s=o
在氬氣環境下，於N-[[6-[(4-氯苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯 基）曱基]吡啶-3-基]曱基]-4-(甲醯曱胺基）苄醯胺（46 mg， 0.0807 mmol)之曱苯（5 ml)溶液中，添加勞森試藥 (Lawesson's reagent)(69 mg ’ 0.169 mmol)，並加熱回流 12 小時。冷卻至室溫後，將反應混合物於減壓下濃縮。將得 到之殘餘物付諸於急速矽膠管柱層析，將從己烷：乙酸乙 94384-990603.doc • 144· 1328005 §曰=4 : 1溶析得到之部分減壓濃縮，得到為黃色無定形物 質之標題化合物（40 mg，0.0664 mmol，83%)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :3.72 (3Η, s), 5.08 (2Η, d, j=4.4 Hz), 5.92 (1H, s), 6.89 (1H, td, J=9.0, 4,4 Hz), 6.98-7-05 (1H, m), 7.25 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.60 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.81 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.87 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.02-8.06 (1H, m)，8.20 (1H，brs)，8.62 (1H，s)，9.70 (1H，s)。 MS m/z:602 (M++H)。 實施例74 : N-[[6-(4-氣苯基續醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基】 β比啶-3-基]甲基】-2-(吡啶-3-基）乙醯胺
將實施例63得到之[6-(4-氣苯基磺醯基）_(2,5_二氟苯基） 籲 曱基]吡啶-3-基]曱胺（30 mg，0_073 mmol)、3-吡咬基乙酸 鹽酸鹽（16 mg，0.092 mmol)、4-(二曱胺基）吡啶（5 mg， 0.04 mmol)及三已胺（0.025 ml’ 0.18 mmol)溶於二氯甲烧 (5 ml)中、在室溫下添加乙基-3-(3-二甲基胺丙基）碳化 二亞胺鹽酸鹽（17 mg，0.089 mmol)。在室溫攪拌14小時 後，在反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液（0· 1 ml)。將反 應混合物減壓濃縮，得到之殘餘物付諸於急速矽膠管柱層 94384-990603.doc • 145· 1328005 析’將從二氯甲炫：甲醇=3 0 : 1溶析得到之部分減麗滚 縮’得到白色固體。將得到之固體用乙醚洗淨，得到為白 色粉末之標題化合物（35 mg，0.066 mmol，90%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :3.59 (2Η, s), 4.45 (2Η dd J=5.9, 1.5 Hz), 5.92 (1H, s), 5.96-6.10 (1H, m), 6.86-6.98 (1H，m)，6.99-7.05 (1H，m), 7.24-7.35 (1H，m), 7.39 (2H，d J=8.8 Hz)，7.55-7.60 (3H，m), 7.60-7.71 (2H，m)，7.96-8.06 (1H，m)，8.50 (2H，d，J=1.6 Hz)，8·55 (1H，d，J=4.8，1.6
Hz)。 MS m/z:528 (M++H)。 實施例75:二甲基胺曱酸[6-(4-氣苯基磺醢基）_(2,5-二氟笨 基）甲基吼啶-3-基]甲酯
在實施例43得到之2-[(4-氯苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基） 曱基]-5-(經甲基）°比咬（20 mg，0.049 mmol)之二氣甲烧（0.3 ml)溶液中，在〇°C添加N-甲基嗎福啉（0.011 ml，〇.1〇 mmol)，繼而加入氯曱酸對硝基苯酯（15 mg，〇 〇74 mmol)，在室溫授拌30分鐘。再度在反應混合物中，於〇〇c 追加N-甲基嗎福淋（0.033 ml，0.30 mmol) ’繼而加入氯甲 酸對硝基苯酯（15 mg，0.074 mmol)，在室溫攪拌3〇分鐘。 94384-990603.doc •146· 1328005 在反應溶液中，於〇。〇添加二甲胺鹽酸鹽（2〇 ，〇乃 mmol)，在室溫攪拌13小時後，用飽和氯化銨水溶液洗 淨。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾後，將濾液減壓濃 縮。將得到之殘餘物付諸於急速矽膠層析。再將從己烷： 乙酸乙酯=7 : 3溶析得到之部分減壓濃縮，將得到之固體 用己烷洗淨後，過濾，得到為白色固體之標題化合物（13 mg，0.027 mmol，550/〇)。 •H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.94 (6H, s), 5.14 (2H, s), 5.94 (1H, s), 6.87-7.07 (2H, m), 7.39 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.62 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.75 (1H, dd，J=7.8，2.0 Hz)，7.99-8.07 (1H，m), 8·63 (1H, d，J=2.0
Hz)。 MS m/z:481 (M++H)。 實施例76 :碳酸（4-硝苯酯）[6_(4-氣苯基磺醯基）-(2,5·二氟 苯基）甲基0Λ啶-3-基】甲酯
在實施例43得到之2-[(4-氣苯基磺醯基）·(2,5-二氟苯基） 曱基]-5-(經曱基）吼唆（41 mg，〇. 1 〇 mmol)之二氯曱烧（〇_5 ml)溶液中’在〇〇c添加N_甲基嗎福啉（0.033 ml，0.30 mmol)，繼而力〇入氣曱酸4-石肖基笨酯（40 mg , 〇·20 mmol)， 在室溫攪拌1小時。將反應混合物用水洗淨，將有機層用 94384-990603.doc -147- 無水硫酸鈉乾燥’過濾後，將濾液減壓濃縮。將得到之殘 餘物付諸於急速石夕膠層析’再將從己炫：乙酸乙酯=4 : 1 /谷析得到之部分減壓濃縮，將得到之固體用己烷洗淨後， 過渡’得到為白色固體之標題化合物（52 mg，0.090 mmol，90%)。 ^-NMR (400 MHz, CDCl3) δ :5.33 (2H, s), 5.97 (1H, s), 6.87-6.95 (1H, m), 6.98-7.06 (1H, m), 7.39 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.71 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.85 (1H, dd, J=7.6, 2.0 Hz), 7.97-8.05 (1H，m)，8.29 (2H, d, J=9.〇 Hz)，8‘72 (1H，d，J=2.0 Hz)。 MS m/z:575 (M++H)。 實施例77 :苄基胺甲酸[6-(4-氣苯基磺醯基二氟苯 基）甲基吡啶-3-基]甲酯
在碳酸（4-硝苯醋）[6-(4-氯苯基磺醯基二氟苯基）甲 基0比啶-3-基]甲酯（51 mg，0.089 mmol)之二氣曱烷（1 ml) 溶液中’在〇 °C添加N-甲基嗎福啉（0.020 ml，0:18 mmol) ’繼而加入苄胺（〇.〇12 ^1，o.ii mmol)，並在室溫 攪拌20小時。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液洗淨，將 有機層用無水硫酸鈉乾燥’過濾後，將濾液減壓濃縮。將 94384-990603.doc -148- =到之殘餘物付諸於急切膠層析，再將從己t乙酸乙 曰4 1 /奋析得到之部分減壓濃縮。將得到之固體用異丙 喊洗淨後，過遽、，得到為自色固體之標題化合物（33 mg， 0.060 mmol，68%) 〇 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :4.38 (2H, brd, J=5.4 Hz), 5.06 (1H, brs), 5.16 (2H, s), 5.94 (1H, s), 6.87-7.04 (2H, m)，7.22-7.38 (5H，m)，7·39 (2H，d，J=8 3 Hz)，7 54 (2H，d， J-8.3 Hz), 7.62 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.96-8.03 (1H，m)，8.61 (1H，s)。 MS m/z:543 (M++H)。 實施例78 : N-[[6-(4-氣苯基磺醯基）_(2,5·二氟苯基）甲基吼 咬-3-基】甲基]_3_氰基苯確酿胺
在實施例63得到之[6-[(4-氯苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基） 曱基]°比咬-3-基]曱胺（28 mg，0.068 mmol)之二氯曱院（0.5 ml)溶液中’在〇°c添加N_甲基嗎福啉（〇 〇15 ml，0.14 mmo1) ’繼而添加3-氰基苯續醯氣（22 mg，0.10 mmol) > jt 在室溫攪拌6小時。將反應混合物用1 N鹽酸洗淨後，將有 機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾後，將濾液減壓濃縮。將得 到之殘餘物付諸於急速矽膠層析，再將從己烷：乙酸乙酯 94384-990603.doc •149· 1328005 一7 · 3洛析得到之部分減壓濃縮。將得到之固體用己烷洗 淨後，過遽，得到為白色固體之標題化合物mg，0 040 mmol，59%)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :4.26 (2H, d, J=6.4 Hz), 5.08 (1H, t, J-6.4 Hz), 5.91 (1H, s), 6.86-7.06 (2H, m), 7.40 (2H, d, J-8.1 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.57-7.70 (3H, m), 7.81 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.94-8.05 (2H, m), 8.11 (1H, s), 8.46 (1H，s)。 MS m/z:5 74 (M++H)。 實施例79 : N-丨【6_(4-氣苯基磺酿基）_(2,5_二氟苯基）甲基0比 啶-3-基】甲基]-3-氰基-N-甲基苯磺醯胺
CN 在N-[[6-(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）曱基D比啶_3_ 基]甲基]-3-乱基本石頁酿如（21 mg’ 〇·〇37 mmol)之四氫〇夫喃 (0.5 ml)溶液中，於〇°C 添加甲醇（0.003 ml，0.073 mmol)、 三苯膦（19 mg，0.073 mmol)，繼而偶氮二羧酸二異丙醋 (0.014 ml ’ 0.073 mmol) ’並於室溫攪拌2小時。將反應混 合物減壓濃縮，得到之殘餘物付諸於急速矽勝管柱層析。 將精由己烧：乙酸乙S旨=2 . 1溶析得到之部分減壓濃縮， 付到為白色固體之標化合物（13 mg，0.021 mmol， 94384-990603.doc •150· 58%)。 58%)。1328005 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.70 (3H, s), 4.25 (2H, d5 J=6.4 Hz), 5.95 (1H, s), 6.87-7.05 (2H, m), 7.40 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.66 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.73 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.81 (1H, dd, J=8.1, 2.2 Hz), 7.91 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.99-8.09 (2H, m), 8:12 (1H, s), 8.53 (1H, t，J=2.2 Hz)。 MS m/z:588 (M++H)。 實施例80 : 3-[[6-(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基 吼啶-3-基】甲基】-1，1-二甲基尿素
在實施例63得到之[6-(4-氯苯基確醯基）_(2,5_二鼠苯基） 曱基]。比咬-3-基]甲胺（3 1 mg，0.076 mmol)之二氣甲烧（1 ml)溶液中，在〇°c添加三乙胺（0.032 nU，0.23 mmol)，繼 而加入队义二甲基胺甲醯氯（〇.〇14 111卜〇.15111111〇1)，在室 溫攪拌17小時。在反應混合物中，於〇〇c追加三乙胺（〇 〇32 ml，0.23 mmol)，繼而追加队义二曱基胺曱醯氣（〇〇14 <(Μ5 _〇丨），並在室溫授拌29小時。將反應混合物用 飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後，將有機層用無水硫酸鈉乾 燥’過濾後，將濾液減壓濃縮。將犋 】之殘餘物付諸於急 94384-990603.doc -151 - 速矽膠層析，再將從乙酸乙酯溶析得到之部分減壓濃縮， 將得到之固體用己烷洗淨後，過濾，得到為白色固體之標 題化合物（18 mg，0.036 mmol，48%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.93 (6Η, s), 4.44 (2Η} d J=4.2 Hz)5 4.76 (1H, t5 J=4.2 Hz), 5.93 〇H, s), 6.85-7.04 (2H, m), 7.39 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.58 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.74 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 7.98_ 8.〇6 (1H，m), 8.57 (1H，d，J=2.0 Hz)。 MS m/z:480 (M++H)。 實施例81 : [6-(4-氣苯基續醯基）·(2,5-二氟苯基）甲基„比咬_ 3-基]甲基胺甲酸甲酯
藉由與實施例80同樣之方法，使用實施例63得到之[6_ (4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基p比啶-3-基]曱胺（34 mg，0.082 mmol)及氯碳酸甲酯（0.019 ml，0.25 mmol)，得 到為黃色固體之標題化合物（16 mg，0.034 mmol，42%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :3.71 (3H, s), 4.40 (2H, d, J=6.1 Hz), 5.07 (1H, brs), 5.93 (1H, s), 6.87-7.04 (2H, m), 7.39 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.60 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.70 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.97-8.04 (1H, m), 8.55 -152- 94384-990603.doc 1328005 (1H，s)。 MS m/z:467 (M++H)。 實施例82 : N-[6-(4-氯苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基吡 啶-3-基】甲基】甲磺醯胺
藉由與實施例80同樣之方法，使用實施例63得到之[6-(4-氣笨基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）曱基]。比啶-3-基]甲胺（34 mg，0.082 mmol)及甲確醯氯（0.019 ml，0.25 mmol)，得到 為白色固體之標題化合物（20 mg ’ 0.040 mmol ’ 49%)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.97 (3Η, s), 4.37 (2Η, d, J=6.1 Hz), 4.07 (1H, brs), 5.95 (1H, s), 6.88-7.07 (2H, m), 7.40 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.65 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.80 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.97-8.07 (1H, m), 8.61 (1H，s) 〇 MS m/z:487 (M++H)。 實施例83 : N-【[6-(4-氣笨基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基吼 咬-3 -基]甲基】-1 -乙酿基-4 -旅咬甲酿胺 94384-990603.doc -153-
1328005 错由與實施例80同样々+ i J樣之方法，使用實施例63得到之[6- [(4-氣苯基確醯基）-(2 田盆·! L / 一氟本基）曱基]«比唆-3-基]甲胺（34 mg，0.082爪爪❻”及卜乙醯基_4_哌啶羰基氯化物（56 mg， 0.25 mmol)，得到為無色泡狀物質之標題化合物（24 mg， 0.043 mmol，52%)。 JH-NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.58-1.79 (2H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.30-2.41 (1H, m), 2.59-2.70 (1H, m), 3.03-3.13 (1H, m), 3.82-3.92 (1H, m), 4.41-4.53 (2H, m), 4.55-4.63 (1H, m), 5.90-5.98 (2H, m), 6.85-6.94 (1H, m), 6.97-7.04 (1H, m), 7.40 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.60 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.66 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.98-8.05 (1H，m)，8.53 (1H，s) 〇 MS m/z:562 (M++H)。 實施例84 :碳酸（甲酯）【6-(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯 基）甲基咬·3-基]甲醋
94384-990603.doc -154- 1328005 在實施例43得到之2_[(4-氯苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基） 甲基]-5-(輕甲基）°比咬（5〇 mg, 〇12 mmol)之二氯甲烧（2 ml)溶液中’在0°C添加吡啶（〇 〇4〇 m卜〇.49 mm〇1)，繼而 加入氣曱酸曱S曰（0.019 ml ’ 〇 24 mm〇i)，在室溫攪拌i小 時。在反應混合物中追加氣甲酸甲酯（〇 〇19 ml，〇 24 mmol) ’並於室溫攪拌5小時。將反應混合物用i N鹽酸洗 淨，將有機層用無水硫酸納乾燥，過渡後，將濾液減壓濃 縮。將得到之殘餘物付諸於急速矽膠層析，再將從己烷： 乙酸乙酯=4 : 1溶析得到之部分減壓濃縮。將得到之固體 用己烷洗淨後，過濾，得到為白色固體之標題化合物（5〇 mg，0.11 mmol，88%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :3.81 (3H, s), 5.18 (2H, s), 5.95 (1H, s), 6.89-7.04 (2H, m), 7.40 (2H, d5 J=8.5 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.65 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.78 (1H, dd, J=8.1, 2.2 Hz), 7.97-8.03 (1H, m), 8.64 (1H, d, J=2.2
Hz)。 MS m/z:468 (M++H)。 實施例85 : [6-[(4·氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基]吼 啶-3-基】甲醛肟化物（異構物A及異構物B) 94384-990603.doc -155· 1JZ0UU!)
C] 在實施例47得到之[6_[(4 甲基]吡啶-3-基J甲醛（1〇〇 _氯苯基續醯基）-(2,5-二氟苯基） mg ’ 〇·25 mm〇i)之二氯甲烷（3
ml)溶液中，添加N_甲基嗎福啉（32心〇29 鹽酸鹽(26 mg ’ 〇.36 _〇1) ’在室溫攪拌3日 mmol)及經胺 。將反應溶液 用氯甲烧稀釋，並以水、飽和碳酸氫納水溶液及飽和食 鹽水洗淨’將得到之有機層用硫_乾燥後，減壓濃縮。 將得到之殘餘物付諸於急速謂管柱層析，再將從己烧：
乙酸乙醋=3 : 2溶析得到之部分減壓濃縮，得到為白色粉 末之標題異構物A(低極性化合物）（79 mg，〇 i9 ， 72%) ’及為白色粉末之標題異構物B(高極性化合物)〇7 mg，0.040 mmol，17%)。 H-NMR (400 MHz，CDC13) δ :5.97 (1H，s)，6.91-6.96 (1H， m)，6.99-7.05 (1Η，m)，7.40 (2Η，d，J=8.6 Ηζ)，7.56 (2Η，d J=8.6 Hz)，7.66 (1H，d，J=8.1 Hz)，7.78 (1H，s)，7.96-8.02 (2H，m)，8.14 (1H，s)，8.75 (1H，d，J = 1.7 Hz)。 融點：187-188°C。
MS m/z:423 (M++H)。 異構物B
^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :5.98 (1H, s), 6.91-6.97 (1H 94384-990603.doc -156- 1328005 m), 7.00-7.06 (1H, m)，7.40 (1H，s)，7.41 (2H，d，J=8.6 Hz)， 7.57 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.90-8.02 (2H，m), 8.41 (1H，dd，J=8.3, 2.1 Hz), 9.00 (1H，s)。 融點：194-196°C。 MS m/z:423 (M++H)。 實施例86 : 6-[(4-氣苯基續醯基）-(2，5-二氟苯基）甲基】-N-環己基甲基菸醯胺 0
在貫施例50得到之[6-[(4-氯笨基績酿基）-(2,5-二氟笨基） 曱基]吡啶-3-基]羧酸（80 mg，0.19 mmol)之二氯甲烷（5 ml) 溶液中’添加三乙胺（32 μΐ，0.23 mmol)、4-二曱胺基吡啶 01
mg’ 〇.095 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基）碳化二 亞胺鹽酸鹽（44 mg，0.23 mmol)及胺曱基環己烷（30 μΐ， 〇·23 mmol) ’在室溫攪拌4 5小時。將反應溶液用二氯甲 稀釋，用火 、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序 淨。將得到之右m a 頁機層用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將得 之殘餘物付諸| , 〜逮矽膠管柱層析，再將從己烷：乙酸 二合到:Γ分減壓濃縮，得到為白色粉末之 & u·11 mmol，59%) 〇 94384-990603.doc •157· 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :0.95-1.80 (11H, m), 3.32 (2H, d, J=6.4 Hz), 5.98 (1H, s), 6.13-6.16 (1H, m) 6.90-6.96 (1H, m), 7.00-7.06 (1H, m), 7.40 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.69 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.97-8.02 (1H, m), 8.13 (1H, dd, J=8.3, 2.2 Hz), 8.94 (1H, d, J=2.2 Hz)。 MS m/z:519 (M++H)。 實施例87 : 6-[(4-氣苯基續酿基）-(2,5-二氟苯基）甲基]·ν_ (5-氣吡啶-2-基）菸醯胺
在實施例50得到之[6-[(4-氣苯基磺醯基）_(2,5_二氟苯基） 曱基]0比啶-3-基]叛酸（80 mg，0.19 mmol)之二氯曱烧（5 ml) /谷液中’添加三乙胺（32 μΐ，〇_23 mmol)、4-二甲胺基。比咬 (12 mg，0.095 mmol)、1-乙基 _3_(3_ 二曱基胺丙基）碳化二 亞胺鹽酸鹽（44 mg，0.23 mmol)及2-胺基-5-氯吡啶（29 mg ’ 0.23 mmol)，在室溫攪拌5小時。將反應溶液用二氯 甲烷稀釋，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序 洗淨。將得到之有機層用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將得 到之殘餘物付諸於急速矽膠管柱層析，再將從己烷：乙酸 94384-990603.doc •158· 1328005 乙酯=3 : 1溶析得到之部分減壓濃縮，得到為白色粉末之 標題化合物（27 mg，0.051 mmol，27%)。 JH-NMR (400 MHz, CDC13) δ :6.04 (1H, s), 6.92-6.97 (1H, m) 7.01-7.07 (1H, m), 7.42 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.57 (2Η, d5 J=8.6 Hz)5 7.75 (1H, dd, J=9.1, 2.4 Hz), 7.8〇 (1H, d, J=8.1
Hz)，7.97-8.01 (1H, m)，8.26 (1H, d，J=8.1，2.2 Hz)，8.28 (1H，d，J=2.4 Hz)，8.33 (1H，d，J=9.1 Hz)，8·51 (1H，s)， 9.12 (1H, d，J=2.2 Hz) 〇 MS m/z:534 (M++H)。 實施例88 : 6-[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟笨基）甲基】菸酸 N’，N’-二甲基肼化物
在實施例50得到之[6-[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5_二氟苯基） 曱基]0比0定-3-基]叛酸（80 mg，〇. 1 9 mmol)之二氣曱烧（5 ml) 溶液中’添加三乙胺（32 μΐ，0.23 mmol)、4-二曱胺基°比咬 (12 mg’ 0.095 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基）碳化二 亞胺鹽酸鹽（44 mg ’ 0.23 mmol)及1，1-二甲基肼（21 μΐ， 0.23 mmol)，在室溫攪拌7小時。將反應溶液用二氯甲烷豨 釋’用水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序洗淨。 94384-990603.doc •159- ^28005 將得到之有機層用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將得到之殘 餘物付諸於急速矽膠管柱層析，將從二氯甲烷：曱醇 = 50=溶析得狀部分減壓濃縮，得到為無色^形物質 之才示通化合物（60 mg ’ 0.13 mmol，68%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.57 (0.9Η, s)5 2.72 (5.1Η, s), 5.98 (1H, s), 6.48 (0.15H, s), 6.90-7.06 (2.85H, m), 7.41 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.68 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.97-8.04 (1H, m), 8.13-8.17 (1H, m), 8.94 (0.85H, s), 9.07 (0.15H, s)。 MS m/z:466 (M++H)。 實施例89: 6-丨(4-氯苯基磺醯基）_(2,5_二氟苯基）甲基i菸酸 Ν’-(呋喃-2-羰基）肼化物
C1 在貫施例50得到之[6-[(4-氯苯基項醯基）_(2,5_二氟苯基） 甲基]吡啶-3-基]羧酸（80 mg ’ 0.19 mmol)之二氣甲烷（5 ml) 溶液中’添加三乙胺（32 μΐ，0.23 mmol)、4-二甲胺基。比咬 (12 mg ’ 0.095 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基）碳化二 亞胺鹽酸鹽（44 mg，0.23 mmol)及2-咬喃肼化物（29 mg， 94384-990603.doc -160- 丄 G·23 mmol)，在室溫攪拌7 5小時。將反應溶液用二氣曱烷 ，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序洗 淨。將得到之有機層用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將得到 之殘餘物付諸於急速矽膠管柱層析，再將從二氯曱烷：曱 醇=50 : i溶析得到之部分減壓濃縮。將得到之固體藉由二 氯曱烷-己烷再結晶，得到為白色粉末之標題化合物（58 mg ’ 〇·11 mmol , 58%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :6.01 (0.7H, s), 6.02 (0.3H, s)> 6.55 (0.7H, dd5 J=3.4, 1.7 Hz), 6.91-6.96 (1H, m), 6.99- 7.04 (1H, m)，7.21 (0.7H, d，J=3.4 Hz), 7.41 (2H，d, J=8.6 Hz), 7.53 (0.3H, dd, J=1.7, 0.7 Hz), 7.56-7.60 (3H, m), 7.74 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.77 (0.3H, d, J=8.8 Hz), 7.95-7.99 (1H, m), 8.15-8.19 (1H, m), 8.99 (0.3H, s), 9.03 (1H, d, J=2.2
Hz)，9.14 (0.7H，brs), 9.67 (0.7H, brs)，9.98 (0.3H，brs)。 MS m/z:532 (M++H)。 實施例90 : N-[[6-[(4-氯苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基] 吡啶-3-基]甲基]-(e)-3-(0比啶-4-基）丙烯醯胺
將實施例63得到之[6-[(4-氯苯基磺醯基；)_(2,5_二氟苯基）
94384-990603.doc •16U 1328005 甲基]0比咬-3-基]甲胺（4i mg，〇· 1 〇 mmol)、（E)-3-(nit^-4-基）丙烯酸（15 mg，0.10 mmol)、苯并三唾-1-醇（14 mg， 0·10 mmol)及 N-甲基嗎福啉（0.011 m 卜 0.10 mm〇i)之二氣 曱烧（1 ml)溶液中、在〇。〇添加ι_乙基_3_(3_二甲基胺丙基） 石厌化二亞胺鹽酸鹽（19 mg，0· 10 mmol)，在室溫授拌19小 時。將反應混合液用飽和碳酸氫納水洗淨後，將有機層用 無水硫酸鈉乾燥，過濾後，將濾液減壓濃縮。將得到之殘 餘物付諸於急速矽膠層析，將從乙酸乙酯溶析得到之部分 減壓濃縮。將得到之固體用乙醚洗淨後，過濾，得到為白 色固體之標題化合物（35 mg，0.065 mmol，65%)。 ]H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :4.53-4.66 (2H, m), 5.93 (1H s), 6.09-6.17 (1H, m), 6.57 (1H, d, 1=15.6 Hz), 6.86-6.93 (1H, m), 6.96-7.04 (1H, m), 7.34 (2H, d, J=5.9 Hz), 7 4〇 (2H，d，J=8.5 Hz)，7.56 (2H，d，J=8.5 Hz)，7.60 (1H d J=15.6 Hz), 7.61 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.74 (1H, dd, J=8.l, 2 2
Hz)，7.99-8.06 (1H，m)，8.59 (1H，d，J=2.2 Hz), 8.64 (2H d J=5.9 Hz)。 MS m/z:540 (M++H)。 實施例91 : [6-[(4-氯苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基】。比 啶-3-基】（硫代嗎福啉-4-基）甲酮 94384-990603.doc •162· 1^28005 藉由與實施例90同樣之方法，使用實施例50得到之[6_ (4-氣苯基確醯基）_(2,5-二氟苯基）甲基ρ比啶_3基]羧酸（2ΐ2 mS’ 〇·50 mmol)及硫嗎福啉（0.047 mi，〇.5〇 mmol)，得到 為白色固體之標題化合物（240 mg，0.47 mmol，94%)。 JH-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.61 (2Η, brs), 2.74 (2Η, brs) 3.69 (2H, brs), 4.04 (2H, brs), 5.97 (1H, s), 6.88-6.95 (1H, m), 6.98-7.06 (1H, m), 7.41 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.73 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.79 (1H, dd, J=8.1，2.2 Hz), 7.95-8.02 (1H，m)，8.64 (1H，d，J=2.2 Hz)。 MS m/z:509 (M++H)。 實施例92 : [6-[(4-氣苯基項酿基—象苯基）甲基] 咬-3-基](1，1-二嗣基6-硫嗎福琳-4-基）甲嗣（化合物a) 及[6-[(4-氣苯基磺醯基Η2,5-二氟苯基）甲基】啦啶·3_基](1-酮基-1 λ 4-硫嗎福啉基）甲酮（化合物Β)
化合物Α 化合物B 94384-990603.doc -163 1328005 在[6·[(4-氯苯基磺醯基）_(25_二氟苯基）甲基]吼啶_3_ 基](石爪馬福琳-4-基）甲酮（153 mg，0.30 mmol)之二氯甲燒 (3 ml)溶液中，冰冷下添加3-氣過安息香酸（90 mg，0.36 mmol)，在至溫授拌2小時。將反應溶液用二氣甲烧稀釋， 並用1 N氫氧化鈉水溶液及飽和食鹽水依序洗淨。將得到 之有機層用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將得到之殘餘物付 諸於急速矽膠管柱層析，將從己烷：乙酸乙酯=1 : 2溶析 得到之部分減壓濃縮，得到為白色粉末之標題化合物A(低 極性化合物）（81 mg ’ 0.15 mmol，50%)，及將從二氯曱 烷：曱醇=10:1溶析所得之部分減壓濃縮，可得為白色粉 末之‘題化合物B(高極性化合物）（73 mg，0.14 mmol， 46%) °
化合物A 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :3.1〇 (4Η, brs), 4.13 (4Η, brs), 5.99 (1Η, s), 6.88-6.93 (1H, m), 7.00-7.06 (1H, m), 7.42 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.58 (2H, d, J=g.5 Hz), 7.79 (1H, d, J-8_l Hz)，7.86 (1H，dd, J=8.1，1.7 Hz), 7.97-8.02 (1H, m)， 8.71 (1H，d，J=1.7 Hz)。 MS m/z:541 (M++H)。
化合物B 丨H-NMR (400 MHz，CDC13) δ :2.70-3·〇〇 (4H, m)，3.74 (1H， brs)，4·10 (2H，brs)，4.63 (1H，brs)，5.98 (1H, s)，6.88-6.94 (1H，m)，7.00-7.06 (1H，m), 7.42 (2H，d, J=8.6 Hz)，7.58 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.84 (1H, dd, 94384-990603.doc 1328005 J=8.1，2.2 Hz)，7.98-8.02 (1H，m)，8.7〇 (1H，d，J=2.2 hz)。 MS m/z:525 (M++H)。 實施例93 : N-(3-甲硫基丙基）_6_[(4_氯苯基磺醯基）_(2,5_二 氟苯基）甲基】菸醯胺
藉由與貫施例9 0同樣之方法，使用實施例5 〇得到之[6 _ (4-氯苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）曱基]吡啶_3_基]羧酸（212 mg ’ 0.5 0 mmol)及 3 -甲硫基丙胺（0.055 ml’ 0_50 mmol)， 得到為白色固體之標題化合物（238 mg，0.47 mmol， 93%) ° lH-NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.92-2.01 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.63 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.58-3.64 (2H, m), 5.99 (1H, s), 6.57-6.64 (1H, m), 6.90-6.97 (1H, m), 6.99-7.06 (1H, m), 7.41 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.96-8.03 (1H, m), 8.16 (1H, dd, J=8.1, 2.2 Hz), 8.96 (1H, d, J=2.2 Hz) 〇 MS m/z:5 11 (M++H)。 實施例94 : N-(3-甲磺醯基丙基）-6-[(4-氯苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基]菸醯胺（化合物A)及N-(3-甲亞磺醯基丙基）-6_[(4_氣苯基磺醯基）_(2,5_二氟苯基）甲基】菸醢胺（化合物 B) 94384-990603.doc •165· 1328005
化合物B 在N-(3-甲硫基丙基）_6_[(4_氯苯基磺醯基）_(2,5二氟笨 基）甲基]菸醯胺（153 mg，〇·30 mmol)之二氯曱烷（3 ml)溶
液中，於0 C添加3-氯過安息香酸（純度65%以上）（96 mg， 0·36 mmol) ’在室溫攪拌3小時。將反應溶液用i n氫氧化 納水溶液洗淨後，有機層用硫酸納乾燥，過濾後，將渡液 減壓濃縮。將得到之殘餘物付諸於急速㈣層析，將從乙 酸乙醋溶析得到之部分減壓濃縮，將得到之固體用乙謎洗 淨後，過濾、，得到為白色固體之標題化合物A(53 mg， 0·098 mmo卜32/。）。繼而，將從二氯甲烷：甲醇=15 :玉溶 析得到之4刀減壓㊉縮，將得到之固體用乙n淨後，過
滤，得到為白色固體之標題化合物B(68叫，〇 13麵〇1， 43%) °
化合物A H-NMR (400 MH7
Hz, CDCI3) δ :2.20-2.30 (2Η, m), 2.98 (3Η, s), 3.17 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.65-3.72 (2H, m)5 5.99 (1H, s), 6.82 6.88 (1H，m)，6.90-6.97 (ih，m)，6.99-7.06 (1H，m)， 7.41 (2H，d，J-8.5 Hz)，7.56 (2H，d，J=8.5 Hz)，7.72 (1H，d, J=81 HZ)，7·96·8.02 (1H，m)’ 8.16 (1H，dd，J=8.i，2.2 HZ), 94384-990603.doc * 166 - 1328005
9.00 (1H，d，J=2.2 Hz)。 MS m/z:543 (M++H)。 化合物B 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.11-2.23 (1H 2 (1H，m)，2.63 (3H，s)，2.78-2.86 (1H，9 ·
h 2.92-3.00 (1H m)，3.51-3.61 (1H，m)，3.66-3.75 (1H，m)，5 99 ⑽， 6.90-6.98 (1H, m), 6.99-7.06 (1H, m), 7 4〇 nu ，^’ K d5 J=8 5
Hz), 7.55 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.69 (1H, d J=s , T ’ 0,1 Hz), 7 88 8.01 (2H, m), 8.22 (1H, dd, J=8.1, 2.2 Hz') ο Λο '
Zh 9.08 (m J=2.2 Hz)。 、 ，α’ MS m/z:527 (M++H)。 實施例95 : 吼咬 2-氣-5-[(3-氣吡啶-4-基）（2，5-二
氟苯基）甲硫基J
在參考例26得到之二硫代碳酸S_(6_氯_3_ ηΑΛ 吧疋基）〇-乙酯 (mg，OJOmmol)之乙醇（7ml)溶液中，添加丄 ::溶液(7 m”，在80。。攪拌3小時。將反應混合物 至溫後，添加1 1^鹽酸並用二氣甲烷萃取。將有機層以無 水硫酸鈉乾燥，過濾後，將濾液減壓濃縮，得到為黃色固 體之6-氣-3-吡啶硫醇。 、 94384-990603.doc -167 - 1328005 在參考例23得到之3·氯-4-[(2,5-二氟苯基）羥甲基]吡啶 (153 mg，0.60 mmol)之二氯甲烷（3 ml)溶液中，於〇〇c添加 二乙胺（0.167 nU’ 1.20 mmol)，繼而添加曱磺醯氣（〇.070 ml ’ 0·90 mmol) ’在室溫攪拌2小時。將反應混合物用飽 和碳酸氫鈉水溶液洗淨後，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過 濾後’將濾液減壓濃縮.。在得到之殘餘物之N，N_二曱基甲 酿胺（3 ml)溶液中，添加6-氣-3-吡啶硫醇之N，N-二甲基甲 醯胺（2 ml)溶液’繼而碳酸鉀（1〇〇 mg，0·72 mmol)，並於 室溫攪拌1 8小時。在反應混合物中添加乙酸乙酯，用飽和 碳酸氫鈉水溶液洗淨後，將有機層用無水硫酸鈉乾燥，過 濾後，將濾液減壓濃縮。將得到之殘餘物付諸於急速矽膠 層析，再將從己烷：乙酸乙酯=17 : 3溶析得到之部分減壓 濃縮，得到為白色固體之標題化合物（111 mg，0.29 mmol，48%)。 'H-NMR (400 MHz, CDCls) δ :6.04 (1H, s), 6.95-7.05 (2H, m), 7.10-7.20 (1H, m)5 7.25 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.57 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.60 (1H, dd, J=8.1. 2.5 Hz), 8.31 (1H, d, J=2.5 Hz)，8.54 (1H，d，J=5.1 Hz), 8.59 (1H，s)。 MS m/z:383 (M++H)。 實施例96 : 2-氯-5-【(3-氣《比啶-4-基）-(2,5-二氟苯基）甲磺醯 基]0Λ啶 94384-990603.doc -168 - 1328005
於2-氣-5-[(3-氯他啶-4-基）_(2,5_二氟苯基）甲硫基]D比啶 (109 mg，0.28 mmol)之甲醇（4 ml)溶液中，添加3 1%過氧 化氫水溶液（2 ml)及七鉬酸六銨四水合物（30 mg)，並於室 溫攪拌17小時。在反應混合物中添加乙酸乙酯，用飽和碳 酸氫鈉水溶液洗淨後，將有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾 後，將濾液減壓濃縮。將得到之殘餘物付諸於急速矽膠管 柱層析，再將從己烷：乙酸乙酯=17 : 3溶析得到之部分減 壓濃縮，得到為白色固體之標題化合物（1〇8 mg，〇 26 mmol，92%)。 H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :6.26 〇Η, s)j 6.94.7.〇3 (1Η, m)，7·06-7·15 (1Η，m)，7.44 (1Η，d，J=8 3 Ηζ)，7 5〇-7 % (1Η, m), 7.89 (1Η, dd, J=8.3, 2.7 Hz), 8.12 (1H, d, J=5.1
Hz), 8.59 (1H, d, 1=2.7 Hz), 8.61 (1H, s), 8.66 (1Hj d? J=5 · 1 Hz)。 MS m/z:415 (M++H)。 氟苯基）甲磺酿基]- 實施例97: 5-[(3-氣吡啶-4-基）-(2,5-二 2-氟吼咬 94384-990603.doc -169-
1328005 於2-氣-5-[(3-氯吼啶-4-基）-(2,5-二氟苯基）甲磺醯基]〇比 啶（66 mg，0.16 mmol)之乙腈（2 ml)溶液中，添加氟化钟 (94 mg ’ 1 ·6〇 mmol)及四苯基鱗漠化物（134 mg，〇 32 mmol)，並加熱回流16小時。將反應混合物冷卻至室溫， 添加一氯曱烧並用水洗淨。將有機層用無水硫酸納乾燥， 過濾後，將濾液減壓濃縮。將殘餘物付諸於急速矽膠管柱 層析’再將從己燒：乙酸乙Ϊ旨叫7: 3溶析得到之部分減壓 濃縮，得到為白色固體之標題化合物（4 5 mmol，7%)。 •H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :6.26 (1Η, s), 6.93-7.13 (3H m)，7.50-7.56 (1H，m)，8.01-8.08 (1H，m)，813 (1H，d J=5.1 Hz)，8.48 (1H，d，J=2.2 Hz)，8.60 (1H，s)，8 66 (ih d，J=5 _ 1 Hz) 0 MS m/z:440 (M++H+MeCN)。 實施例98 : N’-[6-丨(4-氣苯基磺醯基）_(2,5_二氟苯基）甲基】 吡啶-3-基亞甲基]-2-噻吩甲醯肼 94384-990603.doc -170- 1328005
0=S-0 φ
Cl 將實施例47得到之[6-[(4-氯苯基磺醯基H2,5_二氟苯基） 甲基]比疋-3-基]曱酸（1〇〇 mg，〇 245 mm〇i)及塞吩甲醯 肼（41.7 mg，0.294 mmol)溶於乙醇（3 ml)，在室溫授拌3 日。濾取析出之固體，用乙醇洗淨。將得到之固體藉由乙 醇再結晶’得到為白色固體之標題化合物（9丨〇 mg，〇.丨7 i mmol，70%)。 'H-NMR (400 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ :5.98 (1H, s), 6.93-7.01 (1H, m), 7.02-7.09 (1H, m), 7.14-7.20 (1H, brm), 7.42 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.62-7.73 (2H, brm)，8.02-8.20 (3H，m), 8.95 (1H，s)，11.5 (1H，s)。 MS m/z:532 (M++H)。 實施例99 : 6_[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基】菸醯胺 0
C1 在實施例50得到之[6-[(4-氯笨基磺醯基）-(2,5-二氟苯基） 甲基]0比咬-3-基]缓酸（100 mg，0.236 mmol)之二氯甲炫·（4 94384-990603.doc -171- ml)懸浮液中，添加亞硫醯氣（1.00 ml)及N，N-二曱基甲醯 胺（1滴）後’在室溫攪拌18小時。將反應液濃縮使乾涸，再 將得到之殘餘物溶於二氣曱烷（6 ml)後，添加28%氨水（2 ml)。將反應液在室溫攪拌3小時後，用1 N鹽酸調為酸 性。濃縮得到之混合物，濾取析出之固體。將得到之固體 用水及乙醇洗淨後，藉由乙醇再結晶，得到為白色固體之 寺示通化合物（47.9 mg，0.113 mmol，46%)。 'H-NMR (400 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ :6.0〇 (1Η? s), 6.38 (1Η, brs), 6.94-6.99 (1H, m), 7.02-7.08 (1H, m), 7.43 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.67 (ih, d, J=7.6 Hz), 7.65-7.75 (1H, brm), 7,99-8.04 (1H, m), 8.26 (1H，dd, J=8.1，2.4 Hz)，9.12 (1H，d，J=1.7 Hz” MS m/z:423 (M++H) 〇 實施例100 : 6-[(4-氣苯基磺醢基）_(2,5-二氟笨基）甲基]-N-(4-甲基環己基）菸醯胺
在實施例50得到之[6-[(4-氯苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基） 94384-990603.doc -172- 1328005 甲基]°比啶-3-基]羧酸（i00 mg，0.236 mmol)之二氣甲烷（4 ml)懸浮液中，添加亞硫醯氣（1 〇〇 及N，N_二曱基甲醯 胺（1滴）後’在室溫攪拌6小時。將反應液濃縮使乾涸，再 將知到之殘餘物溶於二氯甲烷（6 ml)後，添加N_曱基嗎福 啉（51.8 μ卜0.472 mmol)及4-甲基環己胺（37 4 μ卜〇 283 mm〇1)。將反應液在室溫攪拌18小時後，用二氯甲烷稀 釋，並以i N鹽酸、水及飽和食鹽水依序洗淨。繼而以硫
酸鎮乾燥，濃縮後，將得到之殘餘物付諸於急速石夕膠管柱 層析，再將從己烷：乙酸乙酯=3 : 1 » t , '、A
得到白色固體。 將得到之固體藉由 乙酸乙酯-己烷再 結晶’得到為白色粉末之標題化人狐 〜匕。物(70.3 mg，0.135 mmol > 5 7%) °
(400 MHz，CDCl3) δ :0.92 (1 幾 d，卜6 6Hz)， 0.96 (1·2Η，d，】=6·4 HZ)，…七❹（3H，⑷，（32小43 (0.6H, m), 1.55-1.83 (4.4H, m)5 2.〇3.2.l2 (lH? m)j 3 g6_ 3·97 (0.6H，m)，4.20-4.2M0.4H，m)，5 88 (〇風 d，J=7」 Hz)，5.98(1H，S)，6.18(〇.4H，d，h73Hz)，69〇_6 96 (1H, m)，6.98-7.06 (1H，m)，7·41 (1.2H，^ j=8j Hz)，741 (0.8H，d，卜8」Hz)，7.56 (1.2H，d，卜83 Hz)，7 57 (〇 8H d，Hz)，7.67-7.72 (m，m)，7·97_8 〇5 (iH，蛛 8 i〇_ 8.18 (1H，m)，8.93 (0.6H，d，卜2.2 Hz)，8 % (〇 4H，d，J=2 2 Hz)。 MS m/z:519 (M++H) 0 -二氟苯基）甲基]-N- 實施例101 : 6-[(4-氣苯基磺醯基）_(2,5 94384-990603.doc -173- 1328005 甲氧基菸醯胺
FiXgrV o:s=o 0
Cl 在實施例50得到之[6-[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟笨基） 甲基]°比咬-3-基]缓酸（1〇〇 mg，0.236 mmol)之二氯甲烧（6 ml)懸浮液中，添加N-甲基嗎福琳（77.7 μΐ，0.708 mmol)、 〇-甲基羥胺鹽酸鹽（23_6 mg，0.283 mmol)及1-乙基-3-(3-二曱基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（54.3 mg，0.283 mmol)。將反應液在室溫攪拌1小時後，添加四氫。夫。南（1 ml)。將反應液在室溫攪拌1 8小時後，用二氯曱烷稀釋， 並以水及飽和食鹽水洗淨。將得到之有機層以硫酸鎂乾燥 後，減壓濃縮。將得到之殘餘物付諸於急速矽膠管柱層 析，再將從己烷：乙酸乙酯=1 : i溶析得到之部分濃縮， 得到白色固體。將得到之固體用乙酸乙酯洗淨，得到為白 色粉末之標題化合物（55.1 mg，52%)。 •H-NMR (400 MHz, CDC13) 6 ：3.9〇 (2.4H, s)5 3.97 (〇.6H, s), 5.97 (0.2H, s), 5.98 (0.8H, s), 6.90-7.07 (2H, m)} 7.39-7.46 (2H, m), 7.54-7.59 (2H> m), 7.63 (〇.2H5 d, J = 8.3 Hz),
7.73 (0.8H, d5 J=8.1 Hz), 7.94-8.00 (iH, m), 8.10-8.15 (1H m), 8.76 (1H, brs), 8.92 (0.8H, d} J=1.7 Hz), 9.01 (〇.2H d J=1.5 Hz)。 ’ ’ 94384-990603.doc 174· 1328005 MS m/z:453 (M++H) 〇 實施例102 : N,N-二甲基_[6_[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟 苯基）甲基]°比咬-3-基】甲胺
ο^γ^ι 0
F 將實施例47得到之[6-[(4-氯苯基磺醯基）-(2,5_二氟苯基） 籲 曱基]吡啶-3-基]曱醛（1〇〇 mg，0.245 mmol)、二甲胺之四 氫呋喃溶液（2·0 Μ，0.25 ml，0.50 mmol)及乙酸（0.029 ml，〇,51 mmol)溶於1，2-二氣乙烷（5 ml)後，於室溫下添加 二乙酿氧基氫硼化鈉（115 mg，0.5 15 mmol)。在室溫搜拌3 曰後，於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙 酯。將混合物分液後，得到之有機層用飽和碳酸氫鈉水溶 液，繼而飽和食鹽水洗淨，再用無水硫酸鎂乾燥。過濾 後，將濾液減壓濃縮，再將得到之殘餘物付諸於急速矽膠 _ 層析，並將從二氯甲烷：曱醇=40 : !溶析得到之部分減壓 濃縮，得到白色固體。將得到之固體用己烷洗淨，得到為 白色粉末之標題化合物（88 mg，0.20 mmM，82%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.23 (6Η, s), 3.43 (2Η s 5.94 (1Η, s), 6.88-6.98 (1H, m), 6.98-7 06 Πκ λ / υ”1Η，m)，7.38 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.52-7.62 (3H, m), 7.71 (iH, ddj J==8 t 2.1 Hz)，7.98-8.08 (1H，m)，8,51 (ih，d，J=：21 Hz)。’ 山 94384-990603.doc -175. MS m/z:437 (M++H)。 實施例103 : N-[[6-[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟笨基）甲基] 咕啶-3-基】甲基]貳（2·甲氧已基）胺
將實施例47得到之[6-[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氤苯基） 曱基]0比唆-3-基]甲駿（1〇〇 mg，0.245 mmol)、家（2-曱氧乙 基）胺（70 mg，0.53 mmol)及乙酸（0.029 ml，0.51 mmol)溶 於1，2_二氣乙烷（5 ml)後，於室溫下添加三乙醯氧基氫硼化 鈉（115 mg，0.515 mmol)。在室溫攪拌3日後，於反應混合 物中添加飽和碳酸氩鈉水溶液及乙酸乙酯。將混合物分液 ^繼而飽和食鹽 水洗淨， 將濾液減壓濃
後’得到之有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液， 水洗淨’再用無水硫酸鎂乾燥。過濾後， 縮，再將得到之j..... 烧：乙酸乙醋=3 固體。將得到之g d，J=5.8 Ηζ)，3 _3 1 s)，5.93 (1H，s)， 7·38 (2H，d，J=8.8 ：8*1, 2.0 Hz), 7.98- 化合物（101 mg，0.192 mmol，78% 卜 丨H-NMR (400 MHz，CDC13) δ :2.73 (4H d (6H，s)，3_47 (4H，d，J=5.8 Hz)，3.75 (2¾ 6.88-6.97 (1H，m)，6.97-7.07 (1H，m)，7
Hz), 7.50-7.60 (3H, m), 7.76 (1H, dd, j^R 94384-990603.doc •176· 1328005 8.08 (1H，m)，8.54 (1H, d，J=2.0 Hz)。 MS m/z:525 (M++H)。 實施例104 : 6-[(4-氣苯基磺醯基）_(2,5-二氟苯基）甲基]-N，N-二甲基煙醯胺
F
C1 · 將實施例50得到之[6-[(4-氯笨基磺醯基）-(2,5-二氟苯基） 曱基]0比啶-3-基]羧酸（90 mg，0.21 mmol)、二甲胺之四氫 呋喃溶液（2.0 Μ，0.21 ml ’ 0·42 mmol)、4-(二甲胺基）吡 啶（15 mg，0.12 mmol)及三乙胺（0.045 m卜 0.32 mmol)溶 於二氣曱烷（5 ml)中、在室溫添加^乙基·3-(3-二曱基胺丙 基）碳_化二亞胺鹽酸鹽（61 mg，0.32 mmol)。在室溫授拌14 小時。將反應混合物減壓濃縮，將得到之殘餘物付諸於急 速矽膠層析，並將從己烷：乙酸乙酯=2 : 1溶析得到之部 ® 分減壓濃縮’得到為白色粉末之標題化合物（35 mg，0,〇66 mmol，90%)。 1H-NMR (400 MHz，CDC13) δ :3.01 (3H，s)，3.14 (3H，s) 5.97 (1Η，s)，6.88-6.99 (1Η, m)，6.99-7.08 (1Η，m)，7.40 (2H，d，J=8.7 Hz), 7·57 (2H，d，J=8.7 Hz), 7.70 (1H，dd J=8.0, 0.7 Hz), 7.82 (1H, dd, J=8.0, 2.2 Hz), 7.93-8.04 (iH m)，8.68 (1H，dd，J=2.2, 0.7 Hz)。 94384-990603.doc •177· 1328005 MS m/z:451 (M++H)。 實施例105 : 6-[(4-氣苯基磺醯基）_(2,5_二氟苯基）甲基]吡 唆-3-基】（4-曱基旅畊 -1-基）甲鲷
將實施例50得到之[6-[(4-氣苯基磺醯基）_(2,5_二氟苯基） 曱基；1°比咬-3-基]幾酸（90 mg，0.21 mmol)、N-曱基η辰呼 (0.03 6 nU’ 0.3 3 mmol)、4-(二曱胺基）吡啶（15 mg，〇 12 mmol)及三乙胺（0.045 ml，0.32 mmol)溶於二氣甲院（5 ml) 中、在至溫下添加1-乙基-3-(3-二曱基胺丙基）碳化二亞胺 鹽酸鹽（61 mg ’ 0.32 mmol)。在室溫攪拌14小時後，於反 應混合物中追加N-曱基哌喷 （0.036 riU，0.33 mmol)、三 乙胺（0.045 ml，0·32 mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基） 碳化二亞胺鹽酸鹽（61 mg ’ 0.32 mmol)。在室溫擾拌14小 時後’將反應混合物減壓濃縮，將得到之殘餘物付諸於急 速矽膠層析，並將從二氣曱烷：甲醇=25 : 1溶析得到之部 分減壓濃縮’得到為白色粉末之標題化合物（86 mg，〇. 17 mmol，80%)。 *H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.33 (3H, s), 2.38 (2H, brs), 2.50 (2H, brs), 3.44 (2H, brs), 3.81 (2H, brs), 5.97 (1H, s), 6.87-6.98 (1H, m), 6.98-7.08 (1H, m), 7.40 (2H, d, J=8.8 94384-990603.doc •178- 1328005
Hz)，7.57 (2H，d，J=8.8 Hz)，7.71 (1H，dd，J=8.1，0.7 Hz)， 7.81 (1H, dd, J=8.1, 2.2 Hz), 7.94-8.04 (1H, m), 8.66 (1H, dd, J=2.2，0.7 Hz) » MS m/z:506 (M++H)。 實施例106 : 4-[2-[5-氯-4-[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氣苯 基）甲基】吡啶-2-基]胺乙基]嗎福啉
〇
將實施例6 1得到之4-[2-[5-氣-4-[(4-氯苯基磺醯基）-(2,5- 二氟苯基）甲基]η比咬-2-基]胺乙基]嗎福淋-N-氧化物（78 mg，0.14 mmol)溶於乙酸（2.0 ml)及水（2.0 ml)之混合溶媒 中並將其加熱至60°C，添加鐵粉（40 mg，0.72 mmol)，並 攪拌3 0分鐘。冷卻後，將反應液注入飽和竣酸鉀水溶液， 並用乙酸乙酯（60 ml)萃取。將溶液用飽和食鹽水洗淨，乾 燥後’在減壓下濃縮，將得到之殘餘物藉由矽膠層析（30/〇 甲醇/氯仿溶液）純化’得到標題化合物（3〇 mg，4〇%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.5-2.8 (6HS m), 3.59 (2H, br), 3.81 (4H, br), 5.45 (1H, br), 6.10 (1H, s), 6.88 (1H, m), 7-〇l (1HS m), 7.25 (1H, s), 7.42 (2H, d5 J=8.8 Hz), 7.49 (1H，m)，7.60 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.97 (1H，s)。 •179- 94384-990603.doc ρ\ Λ 1328005 MS m/z:542 (M++H) 〇 實施例107 : 2-[N-[5-氣-4-[(4-氯苯硫基）-(2,5-二氟苯基）甲 基】吡啶-2-基】-N-甲胺基】乙基甲胺甲酸第三丁酯 Π
將實施例54得到之2,5-二氯·4_[(4-氯苯硫基）_(2,5-二氟 苯基）曱基]吼啶（78 mg ’ 〇·ΐ9 mmol)及N，N'-二曱基伸乙基 二胺（400 μΐ)之1，4-二氧雜環己烷（2 〇 ml)溶液，於氮氣環 境下，在100 C攪拌2日。冷卻至室溫並用乙酸乙酯（4〇 ml) 稀釋後，將溶液用水及飽和食鹽水洗淨。將溶液乾燥後， 於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物溶於四氫呋喃（1 〇 ml)，在室溫添加三乙胺（31 μ1，〇 22爪爪〇1)及二碳酸二第 三丁酯（49 mg’ 〇_22 mmol)，並攪拌15小時。將溶液於減 壓下濃縮後，得到之殘餘物藉由矽膠層析（己烷：乙酸乙 酯=4 : 1)純化，得到為油狀物質之標題化合物（68 mg， 64%) 〇 11-應11(400 1^沿，〇〇(：13)5:1.26及1.32(911，131^， rotamer)，2·75及 2.78 (3H，br-s，rotamer)，2.95 (3H, br-s)， 3.30 (2H，m)，3_65 (2H，m)，5.92 (1H，s)，6.6-6.8 (1H，m)， 6.84-6.97 (2H, m), 7.05 (1H, m), 7.14 (2H, d, 1=8.8 Hz), 94384-990603.doc • 180 · 1328005 7.17 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.98 (1H，s)。 MS m/z:568 (M++H)。 實施例108 : 2-[N-[5-氣-4-丨(4-氣苯基磺醯基）·(2,5·二氟苯 基）甲基]0比啶-2-基Ι-Ν-甲胺基】乙基甲胺甲酸第三丁酯
於2-[Ν-[5-氯-4-[(4-氣苯硫基）_(2,5_二氟苯基）甲基比唆_ 2-基]-N-甲胺基]乙基甲胺甲酸第三丁酯（67 mg，0.12 mmol)之甲醇（6 ml)溶液中，添加七鉬酸六銨四水合物（3〇 mg)及3 0%過氧化氫水溶液（3 ml)，並於室溫擾拌17小時。 用乙酸乙酯稀釋後’將溶液用水及飽和食鹽水洗淨。將濾 液於減壓下濃縮後，得到之殘餘物藉由石夕膠層析（己烧： 乙酸乙酯=3 : 1)純化，得到為油狀物質之標題化合物（64 mg，91%)。 iH-NMR (400 MHz，CDC13) § :1.33 及 1.38 (9H，br-s， rotamer), 2.87及 2·89 (3H, br-s，rotamer)，3.11 (3H, br-s)， 3.3-3.4 (2H，m)，3.6-3.9 (2H，m)，6.12 (1H，s)，ό·89 (1H， m)，7.00 (1H，m)，7.26 (1H，m)，7.41 (2H, d，J=8.4 Hz)， 7·53 (1H，m)，7.59 (2H，d，J=8.4 Hz)，8.00 (1H，s)。 EI-MS : 599.1204(C27H29Cl2F2N3O4S 、計算值： 94384-990603.doc -181- 599.1224) 〇 實施例109 : 5-氣-4-丨(4-氣苯基磺醢基）-(2,5-二氟苯基）甲 基】-2-[Ν-甲基-Ν-[2-(甲胺基）乙基]胺基】11比啶
將2-[Ν-[5-氯-4-[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基] 吡啶-2-基]-N-甲胺基]乙基甲胺甲酸第三丁酯（61 mg，〇.1〇 mmol)溶於二氯甲炫>(2.0 ml)溶液中’於室溫添加茴香謎 (40 μΐ)及三氟乙酸（2〇0 μΐ)，並攪拌1小時。將反應液於減 壓下濃縮，得到之殘餘物藉由石夕膠層析（從3%甲醇/氣仿至 3%曱醇、3%第三丁胺/氯仿）純化’得到為油狀物質之標題 化合物（21 mg，41%)。
W-NMR (400 MHz，CDC13) δ :2.51 (3H，s)，2.90 (2H 3=6.0 Hz), 3.14 (3H, s), 3.72 (2H, m), 6.13 (1H, s), 6 89 (1H, m) 7.00 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.41 (2H, d, J=8.4 Hz) 7.52 (1H，m)，7.60 (2H，d, J=8.4 Hz)，8.00 (1H，s)。 ’ FAB-MS : 500.0770(C22H22C12F2N3〇2s 、計算值. 500.0778) ° 實施例110 : (2，S)-5-氣-4-[(4-氣苯硫基）_(2,5_二氟笨基）甲 基]-2- [2丨-(經甲基）β比洛咬·1，-基】0比咬 94384-990603.doc -182- 1328005 π
將實施例54得到之2,5_二氣_4_[(4_氯苯硫基）_(2,5·二氟 笨基）甲基]。比啶（6〇 mg，〇 14 mm〇i)及（s)-2-吡咯啶曱醇 (200 μΐ)之1，4-二氧雜環己烷（1 〇 ml)溶液於氮氣環境下， 在100 C授拌3曰。冷卻至室溫並用乙酸乙酯（5〇 mi)稀釋 後’將洛液用水及飽和食鹽水洗淨。將溶液乾燥後，於減 塵下濃縮’得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠層析（己烷： 乙酸乙醋=5 : 1)純化’得到為油狀物質之標題化合物（4〇 mg，5 8%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.78 (1Η, m), 2.06 (3H, m), 3.29 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.66 (1H, m), 3.72 (1H, m), 4.33(lH，m)，5.97&5.98(lH，s，r〇tamer)，6.73&6.77(lH， s，rotamer)，6.92-7.15 (3H，m)，7.25 (4H，m)，7·98 (1H，s)。 MS m/z:481 (M++H)。 實施例111 : (2，S)-5-氣氣苯磺醯基）-p，5-二氟苯基） 甲基】-2-【2，-(羥甲基）啦咯啶d’-基]吹啶 94384-990603.doc -183 -
Cl H =2 S)-5-氣_4_[(4_氣苯硫基）·(2,5二氟苯基）甲基]_2· 2-(鉍甲基）吡咯啶-1，-基]吡啶（39 mg，0.08 mmol)之曱醇 (6 ml)溶液 φ，：夭 i , ^ 小、加七銦®^六錢四水合物（30 mg)及30%過 乳化虱水溶液（3 ml)，並攪拌17小時。用乙酸乙酯（6〇 ml) 稀釋後，將溶液用水及飽和食鹽水洗淨。將溶液於減壓下 濃縮後’殘餘物藉由矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=1 :丨）純 化’得到為油狀物質之標題化合物（33 mg，79%)。 H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.75 (1H, m), 2.02 (3H, m), 3.3-3.5 (1H, m), 3.52-3.75 (3H, m), 4.2-4.35 (1H, m), 6.05 (lH，br-s)，6.84(lH，m)，6.96(lH，m)，7.36(lH，s)，7.36& 7.37(2H，d，J=8.8Hz，rotamer),7.43(lH,m)，7.53&7.54 (211,(1,1=8.8 112，1：(^11161：)，7.89及7.90(111，3，1*〇^11161·)。 FAB-MS ： 513.0627(C23H21Cl2F2N2〇3S 、計算值： 513.0618)。 實施例112 : [4-[5_氣-4-[(4-氣苯硫基H2,5·二氟苯基）甲 基】吡啶-2-基】嗎福啉-2·基]甲基胺甲酸第三丁酯 94384-990603.doc -184-
—將實施例μ得到之Μ—二氯_4_[(4·氣苯硫基）_(2,5_二氟 苯基）曱基]吼咬（60 mg ’（M4 _1}及（嗎福琳_2·基）曱基 胺曱酸第三丁酯（200 mg)i1，4_二氧雜環己烷（1〇 mi)溶液 於氮氣％境下，在100 c授拌2日。冷卻至室溫並用乙酸乙 醋（50 ml)稀釋後’將溶液用水及飽和食鹽水洗淨。將溶液 乾燥後，於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠 層析（己炫·：乙醚=5 : 1)純化，得到為油狀物質之標題化 合物（45 mg，52%)。 1328005 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.46 (9Η, s), 2.72 (1Η, m), 3.00 (1H, m), 3.22 (1H, m), 3.44 (1H, m), 3.6-3.75 (2H, m), 3.9-4.1 (3H，m), 4.95 (1H，br)，5.99及 6.00 (1H，s, rotamer)， 6.96及 6.97 (1H，s, rotamer)，6.9-7.1 (3H，m)，7.24 (4H, s)， 8.11 (1H，s)。 MS m/z:596 (M++H)。 實施例113 : [4-[5-氣-4-[(4-氯苯磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲 基]吡啶-2-基】嗎福啉-2-基】甲基胺甲酸第三丁酯 94384-990603.doc •185· 1328005
CT^人。冬 ci 於[4-[5-氯-4-[(4-氣笨硫基）_(2,5_二氟苯基）甲基卜比啶·2_ 基]嗎福啉-2-基]甲基胺甲酸第三丁酯（44 ，〇 〇74 mmol)之曱醇（6 ml)溶液中’添加七鉬酸六銨四水合物（3〇 mg)及3 0%過氧化氫水溶液（3 ml)，並搜;拌17小時。用乙酸 乙酯（60 ml)稀釋後，將溶液用水及飽和食鹽水洗淨◊將溶 液於減壓下濃縮後，殘餘物藉由石夕勝層析（己炫> :乙酸乙 酯=3 : 1)純化，得到為油狀物質之標題化合物（3 1 mg， 67%) 〇 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.40 (9Η, s), 2.69 (1Η, m), 3.02 (1H, m), 3.18 (1H, m), 3.41 (1H, br>, 3.6-3.75 (2H, m), 3.92 (1H, m), 4.02 (1H, m), 4.13 (1H, m)5 4.91 (1H, br), 6.07 (1H, s), 6.85 (1H, m), 6.99 (1H, m), 7.37 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.35-7.45 (2H, m), 7.53 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.17 (1H, s) 0 FAB-MS ： 628.1255(C28H30C12F2N3〇5S 、計算值： 628.1251) 〇 實施例114 : 2-胺甲基-4-[5-氯-4-[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基】吡啶-2-基】嗎福啉 94384-990603.doc •186· 1328005
將[4·[5-氯-4-[(4-氣苯績醯基）_(2,5_二氣苯基）甲基比咬_ 2-基]嗎福琳-2-基]甲基胺f酸第三丁醋（3〇叫， mmol)溶於二氯甲烷（1.5 ml)溶液中， 田 仍至 >風添加菌香醚 之襟題 ⑽_三氟乙酸（15〇 μ1) ’並㈣i小時。將反應液 壓下濃縮，得到之殘餘物藉由矽膠層析（從3%曱醇严' 3%甲醇、3%第三丁胺/氯仿)純化，得到為油狀物質’氣仿至 化合物（17 mg，67%)。 (2H, 6.12 Hz)， ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.77 (1Η, m) 2 9 3 3 m)，3.5-3.85 (3Η，m)，3.97 (1Η，m)，4.04-4 Ό (2Η，m)， (1Η，s)，6.90 (1Η，m)，7.02 (1Η，m), 7.42 (2Η d J=8 乂 7.4-7.55 (2H，m), 7·58 (2H，d，J=8.4 Hz)，8.05 (1H s) FAB-MS : 528.0695(C23H22Cl2F2N3O3S 、古+曾 。丁异值： 528.0727) ° 基]-2- 實施例115 : 5-氯-4-[(4-氣苯硫基）-(2,5-二氟笨基）甲 (4，-羥基哌啶-Γ-基）吼啶 94384.990603.doc •187-
1328005 將實施例54得到之2，％二氯_4_[(4·氣苯硫基）_(2,5_二氟 苯基）曱基]吡啶（60 mg，0.14 mmol)及4-羥基哌啶（200 mg) 之1，4-二氧雜環己烷（1 〇 ml)溶液於氮氣環境下，在100°c 授拌1日。冷卻至室溫並用乙醚（50 ml)稀釋後，將溶液用 水及飽和食鹽水洗淨。將溶液乾燥後，於減壓下濃縮，得 到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠層析（己烷：乙酸乙酯: l) 純化’得到為油狀物質之標題化合物（3〇 mg，43%)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.62 (2H, m), 2.05 (2HS m), 3.30 (2H, m), 3.98 (3H, m), 5.97 (1H, s), 6.96-7.12 (3H, m) ，7.23 (4H，m)，7.26 (1H，s)，8.10 (1H，s)。 MS m/z:48 1 (M++H)。 實施例116 : 5-氯-4-[(4-氣苯磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基卜 2-(4’-經基旅咬_1’_基）*比咬 94384-990603.doc 188-
1328005 於5-氣-4-[(4-氣苯硫基）-(2,5-二氟苯基）甲基]-2-(4·-羥基 口底咬-1 基）°比咬（29 mg，0.06 mmol)之甲醇（6 ml)溶液中， 添加七鉬酸六銨四水合物（30 mg)及30%過氧化氫水溶液（3 ml) ’並攪拌17小時。用乙酸乙酯（60 ml)稀釋後，將溶液 用水及飽和食鹽水洗淨。將溶液於減壓下濃縮後，殘餘物 藉由矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=2 : 1)純化，從乙醚中結 晶’得到為固體之標題化合物（17 mg，5 5%)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.64 (2H, m), 2.02 (2H, m), 3.33 (2H, m), 3.98 (1H, m)} 4.08 (2H, m), 6.11 (1H, s), 6.92 (1H, m), 7.02 (1H, m), 7.42 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.45 (1H, m)，7.53 (1H，s), 7.58 (2H，d，J=8.8 Hz)，8.05 (1H，s)。 融點：146-148°C。 FAB-MS:513.0588(C23H21C12F2N2〇3S、計算值：513.0618) 實施例117 : 3,6-二氯-2-[(4-氣苯磺醯基）·（吡啶-4-基）甲基） 吼啶 94384-990603.doc -189· 1328005
在參考例25得到之（3,6-二氣-°比啶-2-基）-(吡啶-4-基）曱 醇（161 mg，0.631 mmol)之二·氯曱烧（10 ml)溶液中，添加 三乙胺（208 μΐ，1.89 mmol)及亞硫醯氯（138 μΐ，1.89 mmol)。將反應液於室溫授拌4小時後’在減壓下濃縮。在 得到之殘餘物中添加乙酸乙酯，用飽和碳酸氫納水溶液及 飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，將 遽液於減壓下浪縮。將得到之殘餘物溶於乙腈（1 〇 ml)，添 加4-氣苯硫醇（137 mg ’ 0.947 mmol)及碳酸鉀（131 mg， 0.947 mmol)。於氮氣團下’室溫攪拌反應液2日後，於6〇 °C下攪拌4小時，將反應液冷卻至室溫後，於減壓下濃 縮。在得到之殘餘物中添加乙酸乙酯，用水及飽和食鹽水 依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，將濾液於減壓 下濃縮。將得到之殘餘物付諸於急速層析，並將從4〇%乙 酸乙酯/己烷溶析得到之部分減壓濃縮。將得到之殘餘物 溶於甲醇（10 ml)，添加3〇%過氧化氫水溶液（3及七鉬 酸六銨四水合物（73 mg)。將反應液在室溫攪拌5小時後， 於減壓下德去甲醇。在得到之溶液中添加飽和飽和碳酸氫 鈉水溶液，並用二氯甲烷萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾 94384-990603.doc •190. 1328005 諸於急 部分減 ’0.118 燥’過濾後，將渡液減壓濃縮。將得到之殘餘物付 速層析，再將從甲醇：二氯甲烷=1 : 80溶析得到之 壓濃縮，得到為白色固體之標題化合物（49 me 〇 mmol . 19%)。
!H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :6.08 (1H, s) 7 /1T (1H，d， J=8.3 Hz)，7.41 (2H，d，J=8.8 Hz)，7.45 (2H，d，J=6 〇 Hz) 7.51 (2H，d，J=8.8 Hz)，7.69 (1H，d，J=8.3 HZ)，8.58 (2H d J=6.0 Hz)。 ’ ’ MS m/z:413, 415 (M++H)。 實施例118 : 2-[l-(4-氣苯基磺醯基）-1-(2,5-二氟笨基）乙 基】-5-甲基啦啶
在60%油性氫化納（30 mg，0.75 mmol)之N，N-二曱基甲 酿胺（5 ml)懸浮液中’於冰冷下滴入實施例1 5得到之2-[[(4-氯苯基）確醯基]-(2,5-二氟笨基）甲基]_5_甲基吡啶（5 2 mg ’ 0.132 mmol)之Ν，Ν·二曱基曱醯胺（5 ml)溶液。將反應 液在冰冷下攪拌15分鐘後’添加曱基碘化物（12 ，〇 198 mmol)。將反應液在室溫攪拌1小時後，於冰冷下加水，並 94384-990603.doc •191· 1328005 減壓濃縮。在得到之殘餘物中加水，並用乙酸乙酯萃取β 將有機層用飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過渡 後，將濾液於減壓下濃縮。將得到之殘餘物付諸於矽膠管 柱層析，並將從己烷：乙酸乙酯=8 : 1溶析得到之部分減 壓濃縮。將得到之殘餘物用己烷予以固體化，過遽後，得 到為白色粉末之標題化合物（5〇 mg，0.122 mmol，93%)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.14 (3Η, s), 2.33 (3Η, s)9 6.80-7.10 (2H, m), 7.23-7.34 (4H, m), 7.39-7.51 (2H, m), 7.88-8.00 (1H，m)，8.15 (1H，s)。 MS m/z:408 (M++H) 〇 實施例119 3,6- 一氣-之-丨^-氣111比咬-3·基硫）（w比唆·4_基）甲 基]®tb咬
在參考例26得到之二硫代碳酸S_(6_氣_3•吡啶基）〇_乙酯 (164 mg，〇.70 mm〇1)之乙醇（7 ml)溶液中，添加【n氫氧化 鈉水溶液（7 ml)，在8(rc攪拌3小時。將反應混合物冷卻至 室溫後，
水硫酸鈉乾燥，過濾後，將濾液減壓濃縮，得到為黃色固 體之6 -氣-3 - η比。定硫醇。 在 > 考例25付到之（3,6-二氣。比咬-2-基）（。比咬基）甲醇 94384-990603.doc -192- 1328005 (153 mg 0.60 mm〇i)之二氣甲院（3 _溶液中，於代添加 乙胺（0.167 m卜1·2〇 mm〇1)，繼而添加甲續驢氣（〇㈣ mmol)纟至溫搜拌2小時。將反應混合物用飽 和碳酸氫鈉水溶液洗淨後，有機層用無水硫酸納乾燥，過 濾後’將濾液減壓濃縮。在得到之殘餘物之N，N_二甲基甲 醯胺（3 ml)洛液中，添加6_氯_3_吡啶硫醇之N，N-二甲基曱 醯胺（2 ml)溶液，繼而添加碳酸鉀（l〇〇 κ mm〇1)，並於室溫攪拌18小時。在反應混合物中添加乙酸 乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後，有機層用無水硫酸 鈉乾燥，過濾後，將濾液減壓濃縮。將得到之殘餘物付諸 於急速矽膠層析，再將從己烷：乙酸乙酯=7 : 3溶析得到 之部分減壓濃縮，得到為黃色油狀物質之標題化合物（83 mg，0.22 mmol，36%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :5.69 (1Η, s), 7.20 (lHj d5 J=8.3 Hz), 7.24 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.35 (2H, d, J=6.1 Hz), 7-52 (1H, dd, J=8.3, 2.4 Hz), 7.62 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.32 (1H, d，J=2.4 Hz), 8.55 (2H, d，J=6.1 Hz)。 MS m/z:382 (M++H)。 實施例120 : 3,6-二氯-2-[(6-氮吡啶-3-基磺醯基）（吡啶_4· 基）甲基]咣啶（化合物Α)及3,6-二氯-2-[(6·氣吡啶-3-基亞磺 酿基）（"比啶_4_基）甲基】吡啶（化合物Β(異構物Α)及化合物 Β(異構物Β)) 94384.990603.doc •193- 1328005
化合物A 化合物B 於3,6-二氯-2-[(6-氯吡啶-3-基硫）（吡啶-4-基）曱基]吡啶 (82 mg，0.24 mmol)之甲醇（4 ml)溶液中，添加3 1 〇/〇過氧 化氫水溶液（2 ml)及七鉬酸六銨四水合物（30 mg)，並於室 溫攪拌2小時。在反應混合物中添加乙酸乙酯，用飽和碳 酸氫鈉水溶液洗淨後，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過遽、 後，將濾液減壓濃縮。將得到之殘餘物付諸於急速石夕膠管 柱層析，再將從己烷：乙酸乙酯=3 : 2溶析得到之部分減 壓濃縮’得到為白色固體之標題化合物A(41 mg，〇 Q98 mmol ’ 46%) ’及將從己烷：乙酸乙酯=1 : 1溶析得到之部 分減壓濃縮’分別得到為白色固體之標題化合物B(異構物 A)(低極性）（8 mg，9%)及標題化合物B(異構物B)(高極 性）（8 mg，9%)。
化合物A 丨H-NMR (400 MHz，CDC13) δ :6.11 (1H，S)，7.35 (1H d J=8.3 Hz)，7.36 (2H, d，J=6.1 Hz)，7.40 (1H，d，J=8 3 Hz) 7.73 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.78 (1H，dd，J=8.3, 2.4 Hz)，8 48 (1H，d，J=2.4 Hz)，8.61 (2H，d，J=6.1 Hz)。 MS m/z:414 (M++H)。 化合物B (異構物A) 94384-990603.doc -194 1328005 W-NMR (400 MHz, CDC13) δ :5.54 (1H，s)’ 6·99 (2H，d， J=6.1 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.37 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.55 (1H, dd, J=8.3, 2.2 Hz), 7.73 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.47 (1H，d，J=2.2 Hz)，8.51 (2H, d，J=6.1 Hz)。 MS m/z:398 (M++H)。 化合物B(異構物B) · *H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :5.40 (1H} s), 7.26 (1H, d, . J=8.5 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.3 Hz)} 7.53 (2H, d, J=6.1 Hz), 7.57 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.96 (1H, dd, J=8.3, 2.4 Hz), 8.34 _ (1H, d，J=2.4 Hz)，8.68 (2H，d, J=6.1 Hz)。 MS m/z:398 (M++H)。 實施例121 : 2-丨【(3-氯吡啶-4-基）-(2,5-二氟笨基）甲基】磺醯 基]嘧啶
在參考例23得到之3-氯-4-[(2,5-二氟苯基）_羥甲基比啶 (102 mg，0·40 mmol)之二氣甲烷（4 ml)溶液中，於〇。〇添加 三乙胺（0.112 ml，0.80 mmol)，繼而添加曱續酿氣（0.046 ml ’ 0.60 mmol) ’在室溫攪拌17小時。將反應混合物用飽 和碳酸氫鈉水溶液洗淨後，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過 濾後，將濾液減壓濃縮。 94384-990603.doc -195- !328〇〇5 在得到之殘餘物之N，N-二甲基甲醯胺（4 ml)溶液中，添 加2-嘧啶硫醇（45 mg ’ 0.40 mmol)，繼而添加碳酸卸（83 mg，0.60 mmol)，並於室溫攪拌23小時。在反應混合物中 添加乙酸乙酯’用水洗淨後’有機層用無水硫酸鈉乾燥， 過濾後，將濾液減壓濃縮。在得到之殘餘物之二氣曱烧（4 ml)溶液中，於0°C添加3-氯過安息香酸（純度65%以上）（212 tng, 〇.8〇 mm〇l)，在室溫攪拌3小時。將反應混合物用1 n
氫氧化鈉水溶液洗淨後，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾 後，將濾液減壓濃縮。將得到之殘餘物付諸於急速矽膠層 析，將從己烷：乙酸乙酯=2 : 3溶析得到之部分減壓濃 縮，得到為無色泡沫物質之標題化合物 π …〇 初（19 mg，0.049 mmol，120/〇)。 s)3 6.93-7.13 (3H, m)> 8.13 (1H, d, (!H, s), 8.66 (1H,
丨H-NMR (400 MHz，CDC13) δ :6.26 (1H m)，7.50-7.56 (1H，m), 8.01-8.08 (1H
J = 5.1 Hz), 8.48 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.60 d，J=5.1 Hz)。 MS m/z:382 (M++H)。 實施例122: 6-(4氣苯硫基)_(2，s•二氟笨基)甲基氟菸醯胺
94384-990603.doc •196· 1328005 在參考例31得到之6-(2,5-二氣苯基）_經甲基_5氟於酿胺 (114mg，0.40_〇1)之二氯甲烷（4ml)溶液中，於代添加 -乙胺（0.113 nU，0.81 mm(^)，繼而添加甲續酿氯（〇 〇47 nU’ 〇_61 mmol)，在室溫攪拌2小時。將反應混合物用飽 和碳酸氫鈉水溶液洗淨後，將有機層用無水硫酸鈉乾燥， 過滤後’將遽液減壓濃縮。 在得到之殘餘物之N，N-二甲基甲醯胺（6 ml)溶液中，添 加4-氯笨硫醇（70 mg，〇 49 mm〇1)，繼而添加碳酸鉀（67 mg，0.49 mmol) ’並於室溫攪拌15小時。在反應混合物中 添加乙酸乙醋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後，有機層用 無水硫酸鈉乾燥，過濾後，將濾液減壓濃縮。將得到之殘 餘物付諸於急速矽膠層析，將從己烷：乙酸乙酯=1 : 1溶 析得到之部分減壓濃縮，得到為黃色固體之標題化合物 (120 mg，0.29 mmol，73%) 〇 1H-NMR (400 MHz，CDC13) δ :6.14 (1H，s)，6.88-6.96 (2H， m), 7.21 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.28 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.58-7.74 (1H，m)，7.85 (1H，dd，J = 9.4, 1.6 Hz)，8.80 (1H，s)。 MS m/z:409 (M++H)。 實施例123 : 6-(4-氣苯基磺醯基）_(2,5_二氟苯基）甲基_5_氟 於酿胺（化合物A)及6-(4-氯苯亞磺醢基）·(2,5-二氟苯基）甲 基-5-氟菸醯胺（化合物β) 94384-990603.doc 197· 1328005
化合物A 化合物B
於6-(4-氣苯硫基）-(2,5-二氟苯基）甲基_5_氟菸醯胺（i2〇 mg，0,29 mmol)之甲醇（3 mi)溶液中，添加3〇%過氧化氫 水溶液（2 ml)及七鉬酸六銨四水合物（73 mg),並於室溫攪 拌3小^在反應混合物中添加二氣曱烧，用飽和碳=氣 納水溶液洗淨後，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過渡後，將 滤液減壓濃縮。將得到之殘餘物付諸於急切膠管柱層 析，再將從己烧：乙酸…：1溶析得到之部分減壓‘ 縮’得到為白色固體之標題化A你 π ί匕公物 A(33 mg，〇.〇75 mmol，25%) ’及將從己烷：乙酴 . 馱乙酯=1 : 3溶析得到之部 分減壓濃縮’得到為白色固體之炉
祖之知嘁化合物B(39 mg， 0.092 mmol > 31%) 〇
化合物A 'H-NMR (400 MHz，CDC13) δ .6 、 •°·37 (1H, s), 6.90-6.97 (1H. m)，7.01-7.08 (1H，m)，7.43 (2H d T-8 < xt、i ，d，J—8.5 Hz)，7.58 (2H，d. J=8.5 Hz)，7.94 (1H，dd，J=9.2 i s u、〇
8.91 (1H，s)。 融點：222-224°C ^ 1-8 Hz), 8.17-8.22 (lHj m)s MS m/z:441 (M++H) 〇 94384-990603.doc •198· 1328005
化合物B !H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ :5.86 (1H, s), 6.94-7.02 (1H, m), 7.06-7.14 (1H, m), 7.44 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.66-7.71 (1H, m), 8.07 (1H, dd, J=9.8, 1.7 Hz), 9.09 (1H, s)。 融點：171-173°C。 元素分析：C19Hi2C1F3N202S :理論值：C，53.72; Η, 2.85; Cl，8.3 5; F，13.42; Ν，6.59; S，7.55。實測值：C，5 3.44; Η， 2·96; Cl，8.37; F, 13.34; Ν，6.66; S，7.54。 實施例124 : [6-(4-氯苯硫基）-(2,5-二氟苯基）甲基氟吼 啶-3-基】甲醇
在參考例29得到之[5-(第三丁基二苯基矽烷氧甲基）_3_氟 。比咬-2-基]-(2,5-二氟苯基）甲醇（17.0 g，33.5 mmol)之二氯 甲烷（180 ml)溶液中’於室溫添加三乙胺（7 〇〇以，5〇 2 mmol)及甲磺醯氯（3.U m卜4〇2 mm〇1)，並授拌2小時。 將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後，有機層用無 水硫酸鈉乾燥’過濾後，將濾液減壓濃縮。 在得到之殘餘物之N，N-二甲基甲醯胺（300如）溶液中， 添加4-氯苯硫醇（5,33 g，36 8 mm〇1)，繼而添加碳酸鉀 94384-990603.doc •199- 1328005 (5·55 g，40.2 mmol)，並於室溫攪拌18小時。在反應混合 物中添加乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後，有機 層用無水硫酸鈉乾燥，過濾後，將濾液減壓濃縮。將得到 之殘餘物付諸於急速矽膠層析，將從己烷：乙酸乙酉旨 =3 0 : 1溶析得到之部分減壓濃縮。 在得到之殘餘物之四氫呋喃（200 ml)溶液中，添加四丁 基錢氟化物之四氫呋喃溶液（42.3 ml，42.3 mmol)，並於室 溫攪拌4小時。將反應混合物減壓濃縮後，將得到之殘餘 物溶於乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後，有機層 用無水硫酸鈉乾燥，過濾後，將滤液減壓濃縮。將得到之 殘餘物付諸於急速矽膠層析，將從己烷：乙酸乙酯: 1 溶析得到之部分減壓濃縮，得到為無色油狀物質之標題化 合物（9.80 g.，24.8 mmol，74%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :4.76 (2H, s), 6.13 (1Hj s)j 6.84-6.96 (2H，m)，7.20 (2H，d, J=8.7 Hz)，7.27 (2H，d， J=8.7 Hz), 7.43 (1H, d, J=9.8 Hz), 7.57-7.64 (1H, m)> 8 43 (1H，s) 〇 實施例125 : [6-(4-氯苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）曱基_5_ 氟0Λ咬-3-基]甲醇 94384-990603.doc •200. 1328005
於[6-(4-氯笨硫基）_(2,5-二氟苯基）曱基_5-氟峨啶-3-基] 曱醇（9.80 g，24.8 mmol)之曱醇（200 ml)溶液中，添加30% 過氧化氫水溶液（l4.〇 ml)及七鉬酸六銨四水合物（612 mg) ’並於室溫授拌1 8小時。在反應混合物中追加3〇%過 氧化氫水溶液（14.0 ml)，並於室溫攪拌3日。再者，在反 應混合物中追加30%過氧化氫水溶液（14.〇 ml)，並於5〇。〇 攪拌5小時。在反應混合物中加水，濾取析出之固體，用 水洗淨並減壓乾燥。將到之固體溶於乙酸乙酯，用飽和碳 酸氫納水溶液洗淨後，將有機層用無水硫酸鈉乾燥，過減 後，將濾液減壓濃縮。將殘餘物從乙醇中再結晶，得到為 白色固體之標題化合物（6.41 g ’ 15.0 min〇l，61%)。將母 液減壓濃縮後，殘渣以乙醇進行再結晶，可得白色固體之 標題化合物（2.14 g，5.00 mm〇l，20%)。再將母液減壓滚 縮，將殘餘物用乙醚洗淨後’過濾，得到為白色固體之標 題化合物（780 mg，1.82 mmol，7%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.90 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.8〇 (2H，d，J=5.6 Hz), 6.32 (1H，s)，6.89-6.97 (1H，m)，6 99 7.06 (1H，m)，7·41 (2H，d，J=8.8 Hz), 7.49 (出 d 8
Hz)，7.57 (2H，d，J=8-8 Hz), 8.18-8.24 (1H, m)，8 52 (ih 94384-990603.doc -201 · 1328005 S)。 融點：181-183°C。 MS m/z:428 (M++H) 〇 實施例126 : [6-丨(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基 氟吡啶-3-基]甲醛
於[6-(4-氣苯基磺醯基）_(2,5_二氟苯基）甲基_5_氟11比啶_3_ 基]曱醇（8.46 g ’ 19.8 mmol)、三乙胺（13.8 ml，98.9 mmol)及二曱基亞砜（7·〇2 ml，98.9 mmol)之二氯曱烷（loo ml)溶液中，添加三氧化硫-吡啶錯鹽（9 44 g，59 3
mmol)，並於室溫攪拌16小時。將反應混合物 水洗淨後’將有機層用無水㈣鈉乾燥，過渡後，將滤液 減壓濃縮。將殘餘物付諸於备 心迷矽膠層析，將從二氯曱烷 溶析得到之部分減壓濃縮， 後，過渡，得到為黃色固體之:到之殘餘物用乙醚洗淨 匪。1，75%)。 體之標題化合物㈣g，14.9 H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ Λ 7 ^ η〇 ,1ΤΤ . υ (1Η，s)，6.91-6.98 (1Η, m)，7.02-7.09 (1Η, m)，7.43 ( Τ-8 6 Ηζ^ 7 8Q η υ ’ d，J=8.6 Ηζ)，7.59 (2Η，d， J-8.6 Hz), 7.89 (1H, dd, J=8.6 ’ ·7 Hz), 8.17-8 23 (1H, m), 94384-990603.doc •202- 1328005 9.02 (1H，s)，10.15 (1H，d, J=2.2 Hz)，。 實施例127 : 6-(4-氣苯基磺醢基）-(2,5-二氟苯基）甲基_5_氣 於酸
於[6-(4 -氣苯基確酿基）-(2,5 -二氟笨基）甲基]-5-1^比唆_ 3·基]甲醛（1.28g，3.00 mmol)之曱酸（30 ml)溶液中，於室 溫添加30%過氧化氫水溶液（1.02 ml，9.00 ml)，並於室溫 授拌1小時。再將反應混合物於5 〇 擾拌1小時後，冷卻至 室溫並加水。濾取析出之固體，用水洗淨並減壓乾燥。將 得到之固體溶於乙酸乙酯，用飽和氣化銨水溶液洗淨後， 有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾後，將濾液減壓濃縮。將 殘餘物用乙醚洗淨後，過濾，得到為白色固體之標題化合 物（1.19 g，2.69 mmol，89%)。
(2H，m)，7.64 (2H，d，J=8.8 Hz)，7.67 (2H，d, J=8.8 Hz), 9.6, 1.7 Hz), 9.04 (1H, 8.01-8.07 (1H, m), 8.17 (1H, dd, j=9 6? j s)。 融點：249-251°C。 51.65; H, 2.51; 元素分析：C19HmC1F3N04S :理論值：c 94384-990603.doc •203 - 1328005
Cl’ 8.02, F，12.90; N，3.17; S，7.26。實測值：c, 51·70; Η, 2.73; Cl，7.96; F，12.81; N，3_36; S，7.39。 實施例128 : 6-(4-氣苯基磺醢基）_(2,5_二氟苯基）甲基】_5_ 氟-N-噻唑-2-基菸醯胺
在6-(4-氣苯基磺醯基）_(2,5-二氟苯基）甲基_5_氟菸酸 (1〇〇 mg，0.23 mmol)之二氯甲烷（2 ml)溶液中，於室溫下 添加噻唑-2-基胺（25 mg，〇.25 mm〇i)、苯并三唑醇（34 mg ’ 0.25 mmol)、4-甲基嗎福（〇 〇27 ml，〇 25 _〇1)及 1乙基-3-(3-一甲基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（48 0-25 mm〇l)，並在室溫攪拌14小時。在反應混合物中添 加乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後。將有機層以 無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓濃縮。將得到之殘 餘物付諸於急速矽膠層析’再將從己烷：乙酸乙酯=3 : 1 洛析仵到之部分減壓濃縮。將殘餘物用乙醇洗淨後，過 濾知·到為白色固體之標題化合物（72 mg，0.14 mmol， 60%) 〇 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ :6.38 (1H, s), 7.24-7.42 (2H’ m)’ 7.60 (1H，d’ J=3.7 Hz)，7 65 (2H，d，J=9」Hz)， 94384-990603.doc
-204· 1328005 7.68 (2H, d, J=9.1 Hz), 8.03-8.10 (1H, m), 8.38 (1H, d, J=9.6 Hz), 9.17 (1H，s)，13.00 (1H，s)。 融點：243-245°C。 元素分析：CalcdforC22H13ClF3N303S2:理論值：C，50.43; H，2.50; Cl，6.77; F，10.88; N，8_02; S，12.24。實測值：C， 50.34; H，2.48; Cl，6.93; F，10.82; N，8.11; S，12.29。 實施例129 : 6-(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基_5_ 氟-N-異呤唑-3-基菸醯胺
藉由與實施例128同樣之方法，使用實施例127得到之6-(4-亂苯基續酿基）-(2,5-二氟苯基）甲基-5 -氟於酸（100 mg， 0.23 mmol)及異哼唑-3-基胺（0.018 m 卜 0_25 mmol)，得到 為白色固體之標題化合物（43 mg，0_085 mmol，3 7%)。 *H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :6.41 (1H, s), 6.92-7.00 (1H, m), 7.03-7.11 (1H, m), 7.25 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.05 (1H, dd, J=9.1, 2.0 Hz), 8.20-8.26 (1H, m), 8.40 (1H, d, J=1.7 Hz), 9.14 (1H, d, J=1.5 Ηζ)，10·25 (1H，s)。 融點：200-202°C。 94384-990603.doc •205· 1328005 元素分析：CalcdforC22H13ClF3N304S:理論值：C，52.03; Η，2·58; Cl，6.98; F，11.22; N，8.27; S，6.31。實測值·· C， 51.84; H，2.55; Cl，7.36; F，11.19; N, 8.36; S，6.46。 實施例130 : 6-(4-氯苯基磺醢基）-(2,5-二氟苯基）甲基-5-氟-N-"比啶-2-基甲基菸醯胺
藉由與實施例128同樣之方法，使用實施例127得到之6-(4-氯苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）曱基-5-氟菸酸（100 mg， 0.23 mmol)及0比咬-2-基甲胺（0.026 ml，0·25 mmol)，得到 為無色無定形物質之標題化合物（86 mg，0.16 mmol， 72%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :4.77 (2H, d, J=4.4 Hz), 6.37 (1H, s), 6.91-7.09 (2H, m), 7.25-7.34 (2H, m), 7.43 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.72 (1H, td, J=7.6, 1.7 Hz), 7.94 (1H, s), 7.96 (1H, dd, J=9.3, 2.0 Hz), 8.19-8.25 (1H，m)，8.59 (1H，d, J=4.4 Hz), 9.03 (1H，s)。 元素分析：CalcdforC25H17ClF3N3〇3S :理論值：C, 56_45; H, 3.22; Cl, 6.66; F，10.71; N，7.90; S, 6.03。實測值：C， 56.32; H，3.30; Cl，6.63; F，10.61; N，7.88; S，6.14。 94384-990603.doc -206- 1328005 實施例m ·· (e)-3_[6_(4_氯苯基磺醢基）_(2,5_二氟苯基）甲 基-5-氟》比咬_3_基】丙稀酸甲酯
於貫施例126得到之[6-(4-氣笨基磺-άτ 一 y 甲基]-5-氟吡啶_3-基]甲齷（l 7〇g ’ 4·00 mmol)之四氫呋喃 (15 ml)溶液中’添加83亞三苯正膦基乙酸甲酯47g， 4·4〇 mmol) ’並於室溫攪拌18小時。將反應混合物減壓濃 縮’將得到之殘餘物付諸於急速石夕膠層析，再將從二氯甲 ^容析得到之部分減㈣縮。將得到之殘餘物用乙醇及己 燒之混合溶媒洗淨後，過濾，得到為白 物（1.6Gg，3.31mm。卜83%)。 色固體之標題化合
!H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ：3.84 (3H 6.53 (1H, d, J=16.7 Hz), 6.89-6.97 (\υ )’ 6.33 (1H，0, ’功），6.99-7 〇8 Π T4 m), 7.42 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.55 (iH h . ( H, d, j=9 6 , s 7.58 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.65 (lH, d , ，. z)， 〇H，m)，8.67(1H，s)。 16.7ΗΖ)，8·18_8.24 MS m/z:482 (M++H)。 實施例132 ·· 3-【6_(4-氯苯基磺蟪基） ，·—氟苯基）甲基·5_ 94384-990603.doc -207- 1328005 咬-3-基]丙酸甲薛
. 將阮尼鎳懸浮液（R-1 〇〇 ,日興理化股份有限公司）（i ml) φ 用水繼而用乙醇洗淨，成為乙醇（1〇 ml)懸浮液。將其添加 於3-[6-(4-氯苯基磺醯基）_(2,5_二氟苯基）甲基。-氟^比啶 基]丙婦酸曱醋（1.38g，2.86 mm〇i)之乙醇（4〇 ml)溶液在 氫氣環境下，於室溫攪拌丨小時。將反應混合物用矽藻土 過濾後，濾液於減壓下濃縮，將得到之殘餘物溶於二氯甲 烷，並用無水硫酸鈉乾燥。過渡後，將濾液減壓濃縮，'得 到為白色固體之標題化合物（1.37 g，2 83 。卜99%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.66 (2Η, t, J=7.4 Hz), 3.〇〇 • (2H, t, J=7.4 Hz), 3.69 (3H, s)5 6.29 (1H, s), 6.88-6.96 (lH, m)3 6.98-7.06 (1H, m), 7.29 (1H, dd, J=l〇.i} li5 Hz)? 7.4〇 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.3 HZ), 8.20-8.26 (lH, m)，8.42 (1H, s)。 MS m/z:484 (M++H)。 實施例133: 3-丨6-(4-氣苯基磺醯基）_(2S•二氟苯基）甲基 氟吡啶-3-基】丙酸 94384-990603.doc -208- Λ
1328005 在3-[6-(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）曱基_5_乾。比咬_ 3-基]丙酸甲酯（387 mg，0.80 mmol)之乙醇（8 mi)溶液中， 添加1 N氫氧化鈉水溶液（4 ml) ’在室溫攪拌3小時。將反 應液用1 N鹽酸調為酸性後，用二氣甲烷萃取。將有機層 · 以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，將濾液減壓濃縮。將得到之 φ 殘餘物用乙醚及己烷之混合溶媒洗淨後，過濾，得到為白 色固體之標題化合物（349 mg，0.74 mmol，93%)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.73 (2H, t, J=7.4 Hz) 3 〇1 (2H，t，J=7.4 Hz)，6.29 (1H，s)，6.89-6.96 (1H，m)，6 % 7.06 (1H，m)，7.30 (1H，dd，J=9.8，1.7 Hz)，7.40 (2H d J=8.6, Hz), 7.56 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.19-8.26 (1H, m), 8 u (1H，s) 〇 融點：174-176°C。 · MS m/z:470 (M++H)。
元素分析：C21H15C1F3N04S :理論值：C, 53.68. H 3.22; Cl，7.55; F, 12.13; N，2.98; S，6.82» 實測值： • L， 53.68; H，3.35; Cl，7.42; F，12.09; N，3.16; S，6.92 〇 實施例134 : 3-【6-(4-氯苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基$ 氟-吡啶-3-基】-1-(4-曱基哌畊-1-基）丙-1-酮鹽酸鹽 94384-990603.doc •209- 1328005
在3-[6-(4-氯苯基磺醯基）-(2,5-二氟笨基）甲基_5·氟吼咬_ 3-基]丙酸（1〇〇 mg，〇·2ΐ mm〇1)之二氯曱烷（3 ml)溶液中， 於室溫下添加1-甲基哌畊（0.026 m卜0.23 mmol)、苯并 二。坐-1-醇（32 mg，0.23 mmol)、4-甲基嗎福（0.026 nU， 〇·23 mmol)及1-乙基- 3-(3 -二曱基胺丙基）石炭化二亞胺鹽酸 鹽（45 mg，0.23 mmol) ’並在室溫攪拌16小時。將反應混 合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後，將有機層以無水硫 酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓濃縮。將得到之殘餘物 付諸於急速矽膠層析，再將從二氣f烷：甲醇=19 : i溶 析得到之部分減壓濃縮。將殘餘物溶於乙醇（3 ml)，添加 1 N鹽酸（0.224 ml)，並於室溫攪拌3〇分鐘後，將反應混 合物於減壓下濃縮。將殘餘物用己醇洗淨後，過濾，得 到為白色固體之標題化合物⑴丨邮，〇 19 mm〇1， 89%) 〇 Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ：2.4〇.3.〇8 (6H, m), 2.75 (3H, s), 2.90 (2H, t5 J=7.1 Hz), 3.19-3.50 (2H, m), 3.92-4」7 (1H，m)，4·29-4·52 (1H，m)，心（ih，s)，7 24 7 39 (2H, m), 7.61 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.75 (1H, dd，h5 Hz)，8 1(M i6 (ih，⑷，8 53 (ih， 94384-990603.doc -210- 1328005 s)，10.70 (1H，S)。 融點：243-245°C。 元素分析：C26H25C1F3N303S . HC1 :理論值：C，53·07; H，4.45; Cl，12.05; F，9.69; N, 7.14; S，5.45。實測值：C， 52.81; H，4.51; Cl，11.74; F，9.48; N，7.09; S，5.50。 實施例135 : (E)-3-[6-[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲 基]吡啶-3-基】丙烯睃
在實施例44得到之（E)-3-[6-[(4-氯苯基磺醯基）_(2,5-二氟 本基）甲基]0比咬-3-基]丙烯酸甲醋（460 mg，0.991 mmol)之 四氫呋喃溶液（5 ml)中，添加1 N氫氧化鈉溶液（3.0 ml)， 在室溫擾拌4小時。將反應液用1 N鹽酸調為酸性後，用乙 酸乙酯萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸 鎂乾燥並濃縮，定量性地得到粗製標題化合物。將得到之 固體之一部份藉由乙酸乙酯-己烷再結晶，得到為無色固 體之標題化合物（29.4 mg，0.0653 mmol)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :5.96 (1Η, s), 6.52 (1H d J=16.1 Hz)，6.94 (1H，td，J=9.0, 4.6 Hz)，6.99-7.06 (1H，m)， 94384-990603.doc 211 - 1328005 7.41 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.64 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.64 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.88 (1H, dd, J=8.1, 2.2
Hz), 8.01 (1H, ddd, J=9.0, 5.6, 3.4 Hz), 8.72 (1H, d, J=2.2 Hz) » 融點：236-238°C。 元素分析：C21H14CIF2NO4S:理論值：C，56.07; H，3.14;
Cl, 7.88; F，8.45; N，3.11; S，7.13。實測值：C，55.98; Η, 3.21; Cl，7.90; F，8.45; N，3.21; S，7.12。 實施例136 : (E)-3-[6-[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲 基]吡啶-3-基】丙烯醢胺 0
m7
將（E)-3-[6-[(4-氯苯基磺醯基）_(2,5-二氟苯基）甲基]。比 咬3基]丙烯酸（37〇 mg ’ 0.822 mmol)溶於二氣曱烧（6 ml)，添加亞硫醯氣（2〇〇 ml)及N，N_二甲基甲醯胺（1滴） 後，在至溫攪拌4小時。將反應液濃縮使乾涸，再將得到 之殘餘物溶於二氯曱烷（6 ml)後，添加濃氨水（2.00 mi)。 將反應液在室溫攪拌2小時後，用二氯曱烷稀釋，並以 水、0.1N鹽酸及飽和食鹽水洗淨，用濃鹽酸乾燥後濃縮。 94384-990603.doc -212- 1328005 將得到之固體藉由乙醇再結晶’得到為白色固體之標題化 合物（250 mg，0.558 mmol，68%)。 ^-NMR (400 MHz, CDCl3/DMSO-d6) § :5.79 (1H, brs), 5.95 (1H，s)，6.42 (1H，brs)，6.63 (1H, d，J=15.9 Hz)，6.94 (1H，td，J=9.0, 4.4 Hz)，7.00-7.07 (in, m)，7.41 (2H，d， J=8.5 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.62 (1H, d, J=15.9 Hz), 7.64 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.85 (1H, dd, J=8.1, 2.2 Hz), 8.02 (1H，ddd，J=9.0, 5.4, 3.2 Hz), 8·74 (1H，d，J=2.2 Hz)。 融點：219-220°C。 元素分析：C2丨H15C1F2N203S:理論值：C，56.19; H，3.37; Cl，7.90; F，8.46; N，6.24; S，7.14。實測值：C，55.98; H， 3.34; Cl，8.03; F, 8·45; N，6.39; S，7.23。 實施例137 : N-[6-[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基】 菸醯基】甘胺酸乙酯
在實施例50得到之[6-[(4-氯苯基績酿基）_(2,5_二氟苯基） 曱基]。比咬-3-基]缓酸（1〇〇 mg，Ο.2% mmol)之二氣曱炫（5 ml)溶液中，添加三乙胺（80 μΐ，0.566 mmol)、4-二甲胺基 94384-990603.doc •213· 疋（14 mg，o 118 mm〇1)、1乙基_3·(3二甲基胺丙基）碳 亞胺鹽酸鹽（54 mg，0.283 mmol)及甘胺酸乙酯鹽酸鹽 (4〇 mg，〇_283 mm〇1)，在室溫攪拌7小時。將反應溶液用 曱烷稀釋，用水、餘和碳·酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水 依^洗淨。將得到之有機層用硫酸鎖乾燥後，減壓濃縮。 1 冑得到之殘餘物付諸於急速謂管柱層析，將從己烧：乙 • 酸乙自a 1溶析得到之部分減壓濃縮，得到為無色無定 ¥ 物質之^ 題化合物（95 mg ’ 0.187 mmol，79%)。 H NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.33 (3H, t, J=7.1 Hz), 4.25 ( J 5.1 Hz), 4.28 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.00 (1H, s), 6.99 (1H, brs), 6.91-6.97 (1H, m), 7.00-7.06 (1H, m), 7.42 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.73 (1H, d, J=8.3 Hz)，7.96-8.00 (1H，m)，818 (1H，机卜8 3, 2 2 Hz) 9.01 (1H，d，J=2.2 HZ)。 ’ MS m/z:509 (M++H) 〇 _ 實施例138:[2-【【6-[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）曱 基】吡啶-3-羰基】胺基]乙基】胺甲酸第三丁酯
o=s«o 01 94384-990603.doc • 214· 1328005 在實施例50得到之[6_[(4-氯苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基） 甲基]°比咬-3-基]羧酸（1〇〇 mg’ 0.236 mmol)之二氣甲烧（5 ml)溶液中’添加三乙胺（4〇 μ1，〇 283 mm〇i)、4-二甲胺基 吡啶（14 mg，0.118 mm〇i)、乙基_3_(3_二甲基胺丙基）碳 化二亞胺鹽酸鹽（54 mg，0.283 mmol)及N-(2-胺乙基）胺甲 酸第二丁酯（45 μΐ ’ 0.283 mmol)，在室溫攪拌6小時。將 反應溶液用二氯曱院稀釋，用水、飽和碳酸氫納水溶液及 飽和食鹽水依序洗淨。將得到之有機層用硫酸鎂乾燥後， 減壓濃縮。將得到之殘餘物付諸於急速矽膠管柱層析，將 從己烷：乙酸乙酯=1 : 1溶析得到之部分減壓濃縮，得到 為白色粉末之標題化合物（57 mg，0.101 mmol，U%；)。 H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.44 (9H, s)，3.37-3.43 (2H， m), 3.55-3.59 (2Η, m), 4.97 (1H, brs), 6.00 (1H, s), 6.92-7.05 (2H, m), 7.40 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.60 (1H, brs), 7.70 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.92-7.97 (1H, m), 8.17 (1H, d, J=8.3, 2.4 Hz), 9.03 (1H, d, J=2.4 Hz) 〇 MS m/z:566 (M++H)。 實施例139 : N-(2-胺乙基）_6-[(4·氣笨基磺醯基）_(2,5_二氟 苯基）甲基】菸醯胺 94384-990603.doc 215-
[[[[(4氯笨基續醜基）-(2,5-二氟苯基）曱基]〇比啶-3-lk基]胺基]乙基]胺甲酸第三丁自旨⑼邮，〇 〇88〇咖叫之 乙醇（2ml)溶液中，添加濃鹽酸（HD，並於室溫搜摔㈣ 鐘將反應，谷液於減壓下漢縮。將得到之固體用乙鍵洗 淨’得到為標題化合物之15鹽酸鹽(白色粉末）(44叫， 0.0880 mmol，定量性產出）。 H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ :3.19(2H, t, J=5.9 Hz), 3.69 (2H, d, J=5.9 Hz), 6.27 (1H, s), 7.03-7.09 .(1H, m), 7.12-7.18 (1H, m), 7.54 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.66 (2H, d, J=8.6
Hz), 7.83 (1H, d，J=8.3 Hz), 8.06-8.10 (1H，m)，8.27 (ih， dd，J=8.3, 2.4 Hz)，9.08 (1H，d，J=2.4 Hz)。
融點：> 250°C (decomp.)。 元素分析：C2丨H18C1F2N303S · 1·5Η20 · 1.5HC1 :理論值： C，46.06; H，4.14; Cl，16_18; F，6.94; N，7.67; S，5.86。實 測值：C, 46.39; Η, 3.93; Cl，16.58; F，6.84; N，7.74· S 5_94。 實施例140 : [6-[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基】·Ν (2-羥乙基）菸醯胺 94384-990603.doc -216- 01328005
Φ
Cl 在實施例5 0得到之[6-[(4-氯苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基） 甲基]n比咬-3-基]叛酸（100 mg，0.236 mmol)之二氣曱烧（5 ml)溶液中，添加三乙胺（8〇 μΐ，0.566 mmol)、4-二甲胺基 °比咬（15 mg，0.118 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基）碳 化二亞胺鹽酸鹽（54 mg，0_283 mmol)及乙醇胺鹽酸鹽（28 mg ’ 〇·283 mmol) ’在室溫攪拌17 5小時。將反應溶液用 二氯甲烧稀釋’用水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水 依序洗淨。將得到之有機層用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。 將得到之殘餘物付諸於急速矽膠管柱層析，將從二氣曱 烷.甲醇=30 : 1溶析得到之部分減壓濃縮，得到為白色粉 末之標題化合物（69 mg ’ 〇.148 mmol，。 ^H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ：2.38(1Η, t, 1=4.9 Hz), 3.65 (2Η, td, J=5.4, 4.9 Hz), 3.85 (2H, q, J=4.6 Hz), 5.99 (1H, s)，6·77 (1H，brs)，6.90-6.96 (1H，m), 7.00-7.06 (1H, m), 7.42 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.1 Hz)，7.97-8.01 (1H，m)，815 (1H，^ J=81, 2 2 Hz)， 8.99 (1H，d，J=2_2 Hz) H，m)。 融點：179-181°C。 94384-990603.doc •217- 1328005 元素分析：C21H17ClF2N2〇4S :理論值：c，54.02; H，3.67;
Cl，7.59; F，8.14; N，6.00; S，6·87。實測值：C，53.83; H， 3.63; Cl, 7.72; F，8.14; N，6.06; S，7_02。 實施例141 : [2-[【6-[(4-氯苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）肀 基】扯咬-3-硫羰基】胺基】乙基】胺甲酸第三丁酯
S
Φ C1
在氬氣環境下，於實施例138得到之[2_[[6_[(4·氯苯基磺 酿基）-(2,5-二氟苯基）甲基]„比咬_3_幾基]胺基]乙基]胺甲酸 第二丁酯（120 mg，0.212 mmol)之曱笨（8 ml)溶液中，添加 勞森 s式藥（Lawesson，s reagent)(94 mg，〇 233 mm〇1)，在加 熱回流下攪拌1.5小時。冷卻後，於減壓下將溶媒濃縮。 將得到之殘餘物付諸於急速矽膠管柱層析，將從己烧··乙 酉文乙自a 1 . 1溶析得到之部分減壓濃縮，得到為黃色無定 t 物質之;^ 題化合物（84 mg，〇 )44 mmol，68%)。 R (400 MHz, CDC13) δ :1.46 (9H, s), 3.52-3.57 (2H, m)，3·82'3·86 (2H, m), 5.09 (1H, brs), 5.99 (1H} s), 6.92-6-98 (1H, m)j 6.99-7.05 (1H, m), 7.41 (2H, d, J=8.6 Hz), 7 55 (2H，dj J=8·6 Hz), 7.63 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.89-7.94 94384-990603.doc • 218· 1328005 (1H, m), 8.21 (1H, dd, J=8.3, 2.2 Hz), 9.06 (1H, d, J=2.2 Hz), 9.61 (1H，brs)。 MS m/z:582 (M++H)。 實施例142 N-(2-胺乙基）-6-[(4-氣笨基磺醯基）_(2,5_二氟苯基）甲基]硫 代菸醯胺
S
C1 撒 在[2-[[6-[(4-氯苯基磺醯基）_(2 5_二氟苯基）甲基]D比啶-3_ 硫羰基]胺基]乙基]胺曱酸第三丁酯（8〇 mg，〇 137 mm〇1) 之乙醇（3 ml)溶液中，添加濃鹽酸（2ml)，並於室溫攪拌2〇 分鐘。將反應溶液於減壓下澧缩。A彡呈5|丨+ $ t 卜，辰細在仔到之殘餘物中添加 乙醇並濃縮。進行此等操作3戈 理 K J夂，侍到為標題化合物之 1.75鹽酸鹽（黃色粉末）（76瓜 〇 s υ·1：} / mmol，定量性產 出）。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ：3.〇7-3.l2 (2Η, m)5 3.93- 3.97 (2Η，m)，6.46 (1Η，s)，7.20.7 26 η ’ / m)5 7.28-7.34 (1H, m), 7.66 (2H, d, J=9.0 Hz) 7 69 (OU λ h (2H, d，J=9.0 Hz)， 7.88 (1H，d，J=8.3 Hz)，8.05-8 12 m、〇 2 (1H, m), 8.14 (2H, brs), 8.24 (1H，dd，J=8.3，2.4 Hz)，9 〇5 Η τ。 ^ U5 (1H，d，J=2.4 Hz)，10.74 94384-990603.doc -219· 1328005 (1H，brs) 〇 融點：164-166°C。 元素 析· C2iHi8ClF2N,n <; · 〇 <；口 n 2N3U2i>2 ϋ.5Η2〇 · 1.75HC1 :理論 值：C， 45·46; H， 3.77. Cl 17 57. p c /, Cl, 17.57, F, 6.85; N, 7.57; S, 11_56。實測值：C，45.〇2. H 3 83 H，3.83, C1，17.37; F，6·36; N， 7.54; S，11.36。 實施例143:2·[(4-氣笨硫基HA二良笨基）甲基】_M1，3_ 一氧雜戍環-2-基）咬
在鼠氣環境下，於參考例32得到之2_[(2,5-二氣苯基）_經 曱基]-6-(1，3-二氧雜戊環_2_基）吼咬（2 48 g, 8 46職叫之 二氯甲炫溶液（30 ml)中，於冰冷下添加三乙胺（a⑹， 12.7麵。1)及甲項酿氯㈤…^。峨，在室溫授拌 3.5小時。在反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，用 乙峻萃取。將溶液用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸納乾燥 後’將溶液減壓濃縮。 在殘餘物（2.14 g，5.76 mmol)之二甲基甲醯胺（20 ml)溶 液中’添加4·氯苯硫醇（1〇 g，691 mm〇i)及碳酸鉀（j 19 g，8.64 mmol) ’並於5〇〇c攪拌2小時。冷卻至室溫後將 94384-990603.doc -220- 1328005 反應溶液用乙醚稀釋，用水及飽和食鹽水依序洗淨。_ 到之有機層用錢鈉乾燥t，減壓濃缩。將得到將侍 付諸於急速锦管柱層析，將從己烧：乙殘餘: 析得到之部分減壓濃縮，得到為淡黃色油1冷 合物㈤2g，5.05_〇l，88%)。 之“題化 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :4.06-4.20 (4H, m) <5 0 3 (1H, s)，5·89 (1H，s)，6.86_6 96 (2H，m)，7 17 (2H，d， ’ ^•8 Hz), 7.23 (2H，d’ J=8.8 Hz)，7.38 (1H，d，J=7.8 Hz), 7.43 (1H / J=7.8 Hz), 7.44-7.48 (1H，m)，7.69 (1H，t，J=7.8 Hz)。，， MS m/z:420 (M++H)。 實施例144 : 2·[(4-氣苯基磺醯基）_(2,5_二氟苯基）甲基】 (I，3-二氧雜戊環_2_基）吡咬
於2-[(4-氣笨硫基）-(2,5-二氟苯基）甲基]-6-(l，3-二氧雜戍 環-2-基）°比咬（2.40 g，5.72 mmol)之曱醇（40 ml)溶液中， 添加七鉬酸六銨四水合物（200 mg)及30%過氧化氯水溶液 (20 ml) ’並搜拌5日。加水，濾取析出之固體，將殘餘物 用水洗淨。將殘餘物溶於乙酸乙酯，並用水及飽和食晓水 依序洗淨。有機層於減壓下濃縮後’將殘餘物用乙酸乙醋 94384-990603.doc -221 - 1328005 洗淨，得到為白色粉末之標題化合物（2.09 g，4 63 mmol，81%)。 !H-NMR (400 MHz，CDC13) δ :4.05-4.17 (4H，m)，5 73 (1H s)，5.98 (1H，s)，6.93-7.05 (2H，m)，7.41 (2H，d，J=8 8 Hz) 7.52 (2H，d，J=8.8 Hz)，7.50-7.53 (1H，m)，7.64 (ιΉ，dd J=7.6, 1.0 Hz)，7.80 (1H，t，J=7.6 Hz)’ 7.91-7.95 (ιΉ，m)。 MS m/z:452 (M++H)。 實施例145 :丨6-丨(4-氣苯基磺醯基M2,5-二氟笨基）甲基]βΛ 啶-2-基]甲醛
在2-[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基]-6_(1，3•二氧 雜戊環-2-基）吡啶（2.05 g，4.54 mmol)之1,4-二氧雜環己烧 (40 ml)溶液中，添加濃鹽酸（10 ml) ’並於室溫攪拌2〇小 時。將溶媒於減壓下濃縮後，在殘餘物中添加乙酸乙醋， 並用水、飽和碳酸氫納水溶液及飽和食鹽水依序洗淨。將 得到之有機層用硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮，得到為白 色粉末之標題化合物（1.85 g，4.54 mmol，定量性產出）。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :6.05 (1H, s), 6.92-6.9¾ (1H m), 7.02-7.08 (1H, m), 7.43 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.58 (2H d 94384-990603.doc 1328005 J=8.8 Hz), 7.90 (1H, dd, 1=7.1, 2.0 Hz), 7.93-7.99 (2H, m) 8.04-8.09 (1H，m)，10.00 (1H, s)。 ’ MS m/z:408 (M++H)。 實施例146 : 6-[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基】吨 啶羧酸 o=s=o Φ
Cl 於[6-(4-氯苯基磺醯基H2,5-二氟苯基）曱基]。比咬_2_基] 曱搭（390 mg，0.956 mmol)之甲酸（5 ml)溶液中，添力 30%過氧化氫水溶液（325 μΐ，2_87 mmol)，並於室溫搜掉4 小時。在反應溶液中加水’過濾’殘餘物用水洗淨。將得 到之殘餘物溶於乙酸乙酯，用飽和氯化銨水溶液、水及飽 和食鹽水依序洗淨。將得到之有機層用硫酸鎂乾燥後，於 減壓下濃縮。將殘餘物從乙醇再結晶，得到為白色粉末之 標題化合物（310 mg，0.731 mmol，77%卜 •H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :6.01 (1H, s), 6.93-6.99 (1H, m), 7.04-7.10 (1H, m), 7.44 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.61 (2H, d J=8.6 Hz), 7.78-7.82 (1H, m), 7.99 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.〇6 (1H，t，J=7.8 Hz)，8.26 (1H，d，J=7.8 Hz)。 94384-990603.doc -223 - 1328005 融點：200-20TC。 元素分析：C19H12C1F2N204S :理論值：C，53.84; H，2.85; C1，8.37; F，8.97; N，3.30; S，7.57。實測值：C，53.55; H， 2.80; Cl, 8.23; F，9.00; N，3.55; S，7.68。 實施例147 : 6-[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基】吼 啶-2-基](4-甲基哌畊）甲酮
o=s=o ο
在6-[(4 -氣苯基續酿基）-(2,5 -二氟苯基）甲基]η比咬叛酸 (130 mg，0.3 07 mmol)之二氯曱烷（5 ml)溶液中，添加n-甲 基嗎福啉（41 μΐ，0.3 68 mmol)、1-羥基苯并三唑（13 mg， 0.368 mmol)、1-乙基-3-(3-二曱基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸 鹽（71 mg，0.368 mmol)及 1-曱基哌畊（40 μΐ，〇.368 mmol)，在室溫攪拌15小時。將反應溶液用二氣甲炫稀 釋，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序洗淨。 將得到之有機層用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將得到之殘 餘物付諸於急速矽膠管柱層析，再將從二氯曱烷：曱醇 =30: i溶析得到之部分減壓濃縮，得到為白色無定形物質 之標題化合物（40 mg，0.0791 mmQi，26%卜
94384-990603.doc -2.65 (4H, -224- 1328005 m)，3.48-4.00 (4H，m)，5.91 (1H，s)，6.87-6.94 (1H，m)， 6.98-7.05 (1H, m), 7.41 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.55-7.60 (3H, m), 7.74 (1H} d, J=7.3 Hz), 7.85 (1H, t, J=7.6 Hz), 8.06-8·13 (1H，m)。 FAB-MS:506.1085(C24H23C1F2N3〇3S、計算值：5Q6.1117) 施例148 : [6-[(4-氣苯基磺醢基）-(2,5-二氟苯基）甲基】„比啶_ 2-基】胺甲酸第三丁酯 0=S=0 Η Φ
Cl 在氬氣環境下，於實施例146得到之6_[(4_氯苯基磺醯 基）-(2,5-二氟苯基）甲基]吡啶羧酸（6〇〇 mg，1 42 mm〇1)i 1-丁醇（2 ml)與甲苯（10 mi)之混合溶液中，添加二苯基鱗 酿胺（428 μΐ ’ 2.00 mmol)及三乙胺（394 μ 卜 2.83 mmol)， 並於加熱回流下攪拌23小時’再以食鹽水洗淨。將得到之 有機層用硫酸鎂乾燥後’於減壓下濃縮。將得到之殘餘物 付諸於急速石夕膠管柱層析’再將從己烷：乙酸乙酯=4 :工 溶析得到之部分減壓濃縮，得到為淡黃色無定形物質之標 題化合物（380 mg，0.768 mmol，54%)。 •H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.54 (9H, s), 5.76 (1H, s) 6.90-6.95 (1H，m)，6.99-7.05 (1H，m)，7.14 (1H，d，J=：7 3 94384-990603.doc 225 1328005
Hz), 7.19 (1H, brs), 7.40 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J=8.3, 7.3 Hz), 7.95 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.01-8.05 (1H，m)。 MS m/z:495 (M++H)。 實施例149 :【6-[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基]吨 啶-2-胺
C1 在[6-[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基p比啶-2-基] 胺曱酸第三丁酯（370 mg，0.748 mmol)之乙醇（5 ml)溶液 中，添加濃鹽酸（5 ml)，並於室溫攪拌6小時。將反應溶液 於減壓下濃縮，在得到之殘餘物中添加乙酸乙酯，並用飽 和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序洗淨。將得到之有機 層用硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮，得到為白色粉末之禅 題化合物（210 mg，0_537 mmol，71%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :4.46 (2H, brs), 5.72 (1H, s) 6.45 (1H，d，J=8.1 Hz)，6.88 (1H，d，J=7.3 Hz)，6.91-7 〇3 (2H，m), 7.39 (2H，d，J=8.6 Hz)，7.39-7.43 (1H，m)，7 56 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.98-8.03 (1H, m) ° 融點：183-184°C。 94384-990603.doc -226-
1328005 元素分析：C18H13CIF2N2O2S :理論值：C, 54.76; H，3.32; Cl，8.98; F，9·62; N，7.10; S，8.12。實測值：C，54.46; H， 3.22; Cl，8.82; F，9.55; N，7.07; S，8.1 卜 實施例150 : N-[6-[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基】 吡啶-2-基】-2-(吡啶-2-基）乙醯胺
在[6-[(4-氣苯基績酿基）-(2,5-二氟苯基）曱基]η比咬_2•基 胺（74 mg，0.187 mmol)之二氯甲烷（5 ml)溶液中，添加Ν_ 曱基嗎福啉（90 μΐ ’ 0.818 mmol)、1 -經基苯并三唾〇 j mg，0.313 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基）碳化二亞
胺鹽酸鹽（60 mg，0.312 mmol)及2-。比咬乙酸鹽酸鹽（54 mg，0.312 mm〇l)，在室溫攪拌24小時。將反應溶液用二 氯甲烷稀釋，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依 序洗淨。將得到之有機層用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將 得到之殘餘物付諸於急速矽膠管柱層析，再將從己烷： 酸乙m溶析得到之部分減璧濃縮，得到為白色無 形物質之標題化合物(48mg，。。叫酿以，观” •H-NMR (4〇〇 ΜΗζ? CDCl3)5：3.86(1H} djJ=15 9Hz) 3 OH，015.9 Hz)，5 82 (1H，s)，6 92 6 % (出，⑷，& 94384-990603.doc •227· 1328005 7.08 (1H, m), 7.21 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.25-7.33 (3H, m), 7.39 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.66-7.73 (2H, m), 8.07-8.11 (1H, m), 8.20 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.69 (1H, d, J=4.4 Hz)。 FAB-MS:514.0800 (C25H19C1F2N303S、計算值：514.0804)。 實施例151 : (E)-2-[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲 基]-6-(2-«比啶z_2-基乙烯基）吼啶
在實施例145得到之[6-[(4-氣苯基磺醯基H2,5-二氟苯 基）曱基]°比咬-2-基]甲酸（1〇〇 mg，0.245 mmol)之l，4-二氧 雜環己烷（5 ml)溶液中，添加三苯基（2-吡啶甲基）鐫氯化物 鹽酸鹽（336 mg ’ 0.773 mmol)及三乙胺（215 μΐ，1.55 mmol)，並於室溫攪拌5小時。將反應溶液濃縮後，在殘餘 物中添加乙酸乙酯，並用水及飽和食鹽水依序洗淨。將得 到之有機層用硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮。將得到之殘 餘物付諸於急速矽膠管柱層析，再將從己烷：乙酸乙酯 =4: 1溶析得到之部分減壓濃縮，得到為白色無定形物質 之才示化合物（202 mg，0.418 mmol，81%) 〇 •H-NMR (400 MHz, CDCls) δ :5.99 (1H, s), 6.98-7.08 (2H, 94384-990603.doc 1328005 m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.37-7.48 (6H, m), 7.54 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.64 (1H, d, J=15.4 Hz), 7.69-7.75 (2H, m), 8.04-8.09 (1H，m)，8.65 (1H, d，J=4.4 Hz)。 FAB-MS:483.0739 (C25H18C1F2N202S、計算值：483.0746)。 實施例152 : 2-[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基]-6· (2-吡咬-2-基乙基）吡咬
在（Ε)-2-[(4-氯苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基]-6-(2-。比 咬-2-基乙浠基）。比咬（180 mg，0.373 mmol)之乙醇（5 ml)與 1，4-二氧雜環己烧（2 mi)之混合溶液中，添加蘭尼鎳之乙醇 懸浮液（1 ml)，並於1大氣壓之氫氣環境下激烈攪拌1 5小 時。將反應溶液過濾後，於減壓下濃縮。將得到之殘餘物 付諸於急速矽膠管柱層析’再將從己烷：乙酸乙醋=3 : 2 溶析得到之部分減壓濃縮，從己烷：乙酸乙酯再結晶，得 到為白色粉末之標題化合物（11〇 mg，〇 227 mm〇1 , 61%) 〇 H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :3.13-3.23 (4H, m), 5.92 (1H, s), 6.93-7.06 (2H, m), 7.07-7.12 (3H, m)} 7.37-7.40 (3H, 7.52-7.60 (4H, m), 8.05-8.09 (1H, m), 8.52 (lHj d, 94384-990603.doc -229- J=3.7 Hz)。 融點：88-89。(：。 元素分析：C25H19ClF2N2〇2S :理論值：C，61.92; Η，3.95; C1，7.31; F，7·84; Ν，5.78; S，6.61。實測值：C，61.84; Η， 4·〇8; C1，7.26; F，7.69; Ν，5.9〇; S，6.75 ° 實施例153 : 3-[(4-氯苯基橫醯基）(2,5二氟苯基）甲基卜1_ (3-經丙基）娘唆_2_網
〇=S=00 0Ί 在氬氣環境及-78°C下，於參考例1得到之2-[(4_氯苯基） 續醯甲基]-1，4-二氟苯（63.0 mg ’ 0.208 mmol)之 1，2-二甲 氧基乙烷溶液（2 ml)中添加正丁基鋰（1.56 Μ己烷溶液， 0.140 ml ’ 0_218 mmol)後，在-78°C擾拌5分鐘。添加參考 例34得到之3-溴-1-[3-(第三丁基二曱基矽烷氧基）丙基]派 啶-2_g同（72·8 mg，〇.2〇8 mmol)後’將反應液在室溫授拌 15小時《將反應液冷卻至〇它’加水後，用乙酸乙醋萃 取。將萃取液用水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥， 並濃縮。將得到之殘餘物藉由急速矽膠管柱層析（己烷： 乙酸乙S旨=4 ·· 1)純化’分別得到為無色油狀物質之低極性 石夕烧基保護體（3〇.〇 mg)及高極性石夕炫基保護體（3〇 〇㈣。 94384-990603.doc •230- 1328005 將得到之高極性钱基保護體（30.() mg)溶於四氫吱喃（3 ml)並添加氟化氫-吡啶（〇 5 mi)。將反應液在室溫攪拌3小 時後，用乙酸乙醋稀釋，並以水及飽和食鹽水洗淨。以硫 酸鎂乾燥，並濃縮後，將得到之殘餘物付諸於急速矽膠管 柱層析’再將從己烧：乙g变乙g|=2 : 3溶析得到之部分減 壓濃縮’得到白色固體物質。將得到之固體從乙酸乙醋_ 己燒中再結晶，可得到為無色針狀結晶之標題化合物⑴8 mg，0.0258 mmol，12%)。 •H-NMR (400 MHz, CDC13) 6 :1.50-1.60 (2Η, m), 1.88-2.08 (3Η, m), 2.70-2.77 (1H, m), 2.86-2.93 (1H, m)j 3.20-3.36 (5H, m), 3.62 (1H, ddd, J=13.7, 9.0, 4.6 Hz), 3.70-3.78 (1H, m)，5.71-5.73(lH，m)，6.86(lH，td，J=9.0，4.6Hz) 6 96- 7.02 (1H, m)} 7.37(2H, d5 J=8.8 Hz), 7.55-7.62 (3Hj m) 〇 融點：120-121°C。 FAB-MS:458.0966(C21H23ClF2NO4S、計算值：458 1〇〇4)。 實施例154: 3-[[5-氣-4-(4-氣苯硫基）_(2,5_二氟苯基）甲基】 吡啶-2-基】胺基】丙酸第三丁酯 η
94384-990603.doc -231- 1328005 水溶液中，並用二氯曱烷萃取，將其乾燥，濃縮，得到 沒-丙胺酸第三丁酯720 mg。在其與實施例54得到之2,5_二 氯-4-[(4-氣苯硫基）_(2,5_二氟苯基）甲基]β比啶（3〇〇 ， 0.72 mmoDiM-二氧雜環己烷（2〇如）溶液中，於氬氣環 境下，在12(TC擾拌4日。冷卻至室溫並用乙酸乙醋稀釋 後，將溶液用水及飽和食鹽水洗淨》將溶液乾燥後，於減 壓下濃縮，得到殘餘物。將其藉由矽膠層析（己烷：乙酸 乙酯=5 . 1)純化，得到為油狀物質之標題化合物（79瓜经， 16%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.46 (9Η, s), 2.52 (2Η, t, J=6.0 Hz), 3.58 (2H, q, J=6.〇 Hz), 4.95 (1H, br), 5.96 (1H, s), 6.68 (1H, s), 6.9-7.05 (2H, m), 7.11 (1H, m), 7.22 (2H, d，J=8.4 Hz), 7.23 (2H, d，J=8.4 Hz)，8.02 (1H, s) » MS m/z:525 (M++H)。 實施例155 : 3-[[5-氣-4-(4-氣苯基磺酿基）_(2,5-二氟苯基） 甲基]吡啶-2-基]胺基]丙酸 η
於3-[[5-氯-4-(4-氣苯硫基）-(2,5-二氟苯基）甲基]吼咬_2. 基]胺基]丙酸第三丁酯（79 mg)之甲醇（6 ml)溶液中，添加 94384-990603.doc •232· 1328005 七鉬酸六銨四水合物（30 mg)及30%過氧化氫水溶液（3 ml),並攪拌16小時。用乙酸乙酯（6〇爪】）稀釋後，並用水 及飽和食鹽水洗淨。將溶液於減壓下濃縮，在得到之殘餘 物中添加三氟乙酸（1.〇 ml)並攪拌丨小時。於減壓下餾去三 氟乙酸後，將殘餘物溶於水-乙醇（1 : 1)。在其中添加飽和 石厌酸氫鈉水溶液（0.2 mi)調為鹼性後，添加硫酸氫鈉水溶 液’並將混合液用乙酸乙酯（8〇 ml)萃取。將萃取液用飽和 食鹽水洗淨，乾燥。將溶液於減壓下濃縮後，將殘餘物於 乙醚中結晶化’得到標題化合物之水合物（61 mg， 81%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.76 (2H, m), 3.72 (2H, m), 6.11 (1H, s), 6.92 (1H, m), 7.04 (1H, m), 7.44 (2H, d, J=8.8
Hz), 7.46 (1H, s), 7.48 (1H, m), 7.1 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.94 (1H，s)。 融點：200-205°C e 元素分析：C21H16Cl2F2N2〇4S · 〇.5H2〇 :理論值：C， 49.42; H，3·36; N，5.49; S，6.28, Cl，13.89; F, 7.44;。實測 值：C，49.51; H，3.28; N，5.52; S，6.35; Cl，13.75; F， 7.77。 實施例156 : 2_[[5-氣-4-[(4-氣苯硫基）_(2,5-二氟苯基）甲 基]吡啶-2-基】（甲基）胺基]乙醇 94384-990603.doc •233· 1328005
N〜0H
將實施例54得到之2,5-二氣-4-[(4-氯苯硫基）-(2,5-二氟 苯基）曱基]吡啶（200 mg，0.48 mmol)與曱胺基乙醇（200 μΐ)之1,4-一氧雜環己烧（2.0 ml)溶液，於氛氣環境中，在 ll〇°C攪拌3日。冷卻至室溫後，於減壓下濃縮，得到殘餘 物°將殘餘物藉由矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=3 :丨）純 化，得到為油狀物質之標題化合物（164 mg，75%)。 H NMR (400 MHz, CDC13) δ :3.07 (3Η, s), 3.73 (2Η, d, J 4.8 Hz)，3.85 (2H，d, J=4.8 Hz)，5.99 (1H，s)，6.86 (1H， s)’ 6.91-7.12 (3H，m)，7.23 (2H，d，J=8.8 Hz)，7.25 (2H，d， J=8.8 Hz)，8.00 (ih，s)。 ’ ’ MS m/z:455 (M++H)。
實施例157: 5·氣·4](4_氣苯硫基苯基）甲基]_2_ [2-(吼啶-2-基）乙胺基】吡啶
94384-990603.doc •234· 1328005 笨基）甲基]吡啶（150 mg，〇36 〇1〇1〇1)與2吡啶基乙胺 (400 μΐ)之ι，4-二氧雜環己烷（15 mi)溶液於氬氣環境下， 在12〇°C攪拌5曰。冷卻至室溫後，於減壓下濃縮，得到殘 餘物。將殘餘物藉由矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=ι : 〇純 化，得到為油狀物質之標題化合物（126 mg，7〇%卜 *H-NMR (400 MHz, CDC13) δ : 3.07 (2HS d, J=6.4 Hz), 3.71 (2H, q, J=6.4 Hz), 5.24 (1H, br), 5.96 (1H, s), 6.69 (lH, s), 6.93-7.30 (9H, m), 7.61 (1H, dt, J=2.0, 7.6 Hz), δ.〇1 (1H, s), 8.56 (1H，m)。 ’ MS m/z:502 (M++H)。 實施例1S8 : 5-氣-4-[(4-氣苯硫基）-(2,5-二氟苯基）甲基】_2_ [3-(咪唑-1-基）丙胺基比咬
將實施例54得到之2,5-二氣-4-[(4-氣苯硫基）_(2,5_二敗 本基）甲基]。比咬（200 mg，0.48 mmol)與3-(0米唾-i_基）丙胺 (400 μΐ)之1，4-二氧雜環己烷（1 5 ml)溶液於氬氣環境下， 在120 C攪拌5日。冷卻至室溫後，於減壓下濃縮，得到殘 餘物。將殘餘物藉由矽膠層析（己烷：乙酸乙酯叫：丨）純 化’得到為油狀物質之標題化合物（94 mg，39%)。 94384-990603.doc -235- 1328005 !H-NMR (400 MHz, CDCls) δ :2.11 (2Hj m), 3.35 (2H, m), 4.11 (2H, d, J-6.8 Hz), 4.86 (1H, m), 5.94 (1H, s), 6.69 (1H, s), 6.96 (1H, s), 6.95-7.26 (3H, m), 7.12 (1H, s), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.23 (2H, d, J=g.8 Hz), 7.92 (1H, m)，8.02 (1H，s)。 MS m/z:505 (M++H)。 實施例159 : 2-丨[5-氣-4-丨(4-氣苯硫基）_(25_二氟苯基）甲 基]咕啶-2-基]胺基】乙醇
將實施例54得到之2,5-二氯-4-[(4-氣苯硫基）-(2,5-二氟 苯基）曱基]吡啶（180 mg，0.43 mmol)與2-胺基乙醇（300 μΐ) 之1，4-二氧雜環己烷（15 ml)溶液於氬氣環境下在12〇t>c 攪拌64小時。冷卻至室溫後，於減壓下濃縮，得到殘餘 物。將殘餘物藉由矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=1 :丨）純 化，得到為油狀物質之標題化合物（1〇6 mg，56%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :3.00 (1Η, br), 3.51 (2Η, m), 3.81 (2Η, d, J=4.8 Hz), 5.05 (1H, br), 5.95 (1H, s), 6.74 (1H, s), 6.92-7.06 (2H, m), 7.13 (1H, m)5 7.23 (4H, s), 7.99 (1H, s)。 MS m/z:441 (M++H) 〇 94384-990603.doc -236- 1328005 實施例160 : l-【3-[[5-氣_4-[(4-氯苯硫基Η2,5-二說苯基）甲 基】吡啶-2-基】胺基]丙基】吡咯啶_2-酮
將實施例54得到之2,5-二氯-4-[(4-氯苯硫基）-(2,5-二氟 本基）甲基]。比咬（200 mg，0.48 mmol)與1-(3 -胺丙基）D比洛 啶-2-酮（400 μΐ)之1,4-二氧雜環己烷（1,5 ml)溶液於氬氣環 境下’在120°C攪拌1 7小時。冷卻至室溫後，於減壓下濃 縮’得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠層析（己烷：乙酸乙 酯=1 . 1)純化，得到為油狀物質之標題化合物（68 mg， 27%) ·> ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.77 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.41 (2H, m), 3.30-3.40 (6H, m), 5.53 (1H, ), 5.94 (1H, s), 6.72 (1H, s), 6.90-7.03 (2H, m), 7.13 (1H, m), 7.22 (2H, d, J = 8.0 Hz)，7.25 (2H，d，J = 8.〇 Hz), 7.99 (1H，s)。 MS m/z:522 (M++H)。 實施例161 : 4-[[5·氣-4·[(4-氣苯硫基）_(2,5·二氟苯基）甲 基]0it咬-2-基】胺基]旅咬缓酸第三丁 g旨 94384-990603.doc -237· 1328005
二氯-4-[(4-氯苯硫基）-(2,5-二氟 〇·48 mmol)與4-胺基派咬-1-缓酸
第三丁酯（600 mg)之1 4--备他 ’一氧雜環己院（2.2 ml)溶液於氬氣 環境下’在12 0 °C搜拌5 b ^、人，、 干曰 冷部至室溫後，於減壓下濃 將殘餘物藉由矽膠層析（己烷：乙酸乙 酯=3 : 1)純化，得到為油狀物質之標題化合物（36叫 9%)。
將實施例54得到之2,5 苯基）甲基]吡啶（3 00 mg， 縮，得到殘餘物。 «H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ：ι.34 (2Η, m), 1.47 (9Η, s), 1.98 (2H, m), 2.94 (2H, m), 3.79 (1H, m), 4.11 (2H, m), 4.58 (1H, br), 5.95 (1H, s), 6.63 (iH, s), 6.93-7.04 (2H, m), 7.12 (1H, m)，7.22 (4H, s)，8.01 (ih，s)。 MS m/z:580 (M++H)。 實施例162 : 3-[[5·氣·4·[(4-氣笨硫基）_(2,5-二氟苯基）曱 基]nt咬-2-基】胺基]丙基胺甲酸第三丁醋 94384-990603.doc -238- 1328005
將實施例54得到之2,5-二* —氟-4-[(4-氯苯硫基）_(2,5-二氟
丙基）胺甲酸 環境下’在120°C攪拌2曰。 雖環己烷（1.5 ml)溶液於氬氣 冷卻至室溫後，於減壓下濃 縮’得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠層析（己烷：乙酸乙 醋=1 : 1)純化，得到為油狀物質之標題化合物（71 mg， 27%)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.45 (9H, s), 1.73 (2H, m), 3.21 (2H, m), 3.38 (2H, m), 4.85 (1H, br), 5.10 (1H, br), 5.95 (1H, s), 6.96-7.04 (2H, m), 7.12 (1H, m), 7.22 (2H, d, J=8.8 Hz)，7.24 (2H，d, J=8.8 Hz)，8.00 (1H，s)。 MS m/z:554 (M++H)。 實施例163 : 5-氣-4-[(4-氯苯硫基）-(2,5-二氟苯基）甲基】_2_ [(2-甲硫基乙基）胺基]咕啶
94384-990603.doc • 239- 1328005 “將實施例54得到之2,5_二氯_4_[(4_氯苯硫基H2,5_二氟 本基）甲基]。比咬（2〇〇 mg，〇·48腿〇1)與2_甲硫基乙胺（2〇〇 V1)之1,4-二氧雜環己烷（1.5 ml)溶液於氬氣環境下，在12〇 °C攪拌2日。冷卻至室溫後，於減壓下濃縮，得到殘餘 物。將殘餘物藉由矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=3 :丨）純 化，得到為油狀物質之標題化合物（29 mg，13%)。 •H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.12 (3H, s), 2.74 (2H, d, J=6.4 Hz), 3.52 (2H, m), 4.98 (1H, br), 5.96 (1H, s), 6.69 (1H, s), 6.92-7.05 (2H, m), 7.13 (1H, m), 7.23 (4H, m), 8·02 (1H，s) 〇 MS m/z:471 (M++H)。 實施例164 : 2-[[S-氣-4_【(4_氣苯磺醯基）_(25_二氟苯基）甲 基]吡啶-2-基](甲基）胺基】乙醇
於實施例156之2-[[5_氯_4_(4_氣笨硫基）_(2,5_二氟苯基） 甲基]。比咬基](曱基）胺基]乙醇（160 mg，〇·35 mmol)之曱 醇（6 ml)溶液中’添加七钥酸六錢四水合物（3〇 mg)及3〇〇/〇 過氧化氫水溶液（3 ml)，並攪拌17小時。用乙酸乙酯（6〇 ml)稀釋’將溶液用水及飽和食鹽水洗淨。將溶液於減壓 94384-990603.doc -240· 1328005 下濃縮後’將殘餘物藉由矽膠層析（己烷：乙酸乙能=2 : l) 純化，再從己烷-乙醇中結晶，得到為針狀結晶之標題化 合物（162 mg，95%) » W-NMR (400 MHz，CDC13) δ :3.20 (3Η，s)，3.7-3.85 (2Η， m) ，3.89 (2Η，m)，6.14 (1Η，s)，6.94 (1Η，m)，7.04 (ιΗ，m)， 7.42 (1H，br)，7.44 (2H，d，J=8.8 Hz)，7·52 (1H，m)，7 62 (2H，d，J=8.8 Hz)，7.99(1H，s)。 融點：88-89°C e 元素分析：C21H18C12F2N203S · 0.5H2O :理論值：r 50.82; H，3.86; N，5.64; S，6.46; Cl，14.29; F，7.66;。實測 值：C，51.16; Η，3·66; N，5.78; S，6.62; Cl，14.32; F，7.73。 實施例165 :乙基胺甲酸{2-【【5-氣-4-[(4-氣苯磺醯基）_(2,5-二氟苯基）甲基】吼啶-2-基](甲基）胺基]乙酯}
於2-[[5 -氣-4-[(4-氯苯基續醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基]0比 咬-2-基](甲基）胺基]乙醇（73 mg，0.15 mmol)之二氯曱院 (1.0 ml)溶液中，添加吡啶（〇·5 ml)及異氰酸乙酯（100 ， 並攪拌19小時。將溶液於減壓下濃縮後，將殘餘物藉由石夕 膠層析（己烷：乙酸乙酯=3 : 1)純化，得到為油狀物質之 94384-990603.doc -241 · 1328005 標題化合物（65 mg，74%)。 'H-NM.R (400 MHz, CDC13) δ :1.06 (3Η, t, J=7.2 Hz), 3.19 (3H, s), 3.20 (2H, m), 3.68 (1H, m), 3.91 (1H, m), 4.25 (1H, m), 4.40 (1H, m), 5.15 (1H, br), 6.16 (1H, s), 6.92 (1H, m), 7.03 (1H, m), 7.45 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.49 (1H, s), 7.55 (1H，m)，7.60 (2H，d，J=8.4 Hz), 8.03 (1H，s)。 EI-MS:557.0714(C24H23Cl2F2N3O4S、計算值：557.0754)。 實施例166 : 5-氣-4-[(4-氣苯磺醮基）-(2,5-二氟苯基）甲基】-2-[2-(吡啶-2-基）乙胺基]吡啶
於實施例157得到之5-氯_4-[(4-氯苯硫基）-(2,5-二氟苯 基）甲基]-2-[2-〇比啶_2_基）乙胺基]n比啶（12〇呵，〇 35 mmol)之甲醇（6 ml)溶液中，添加七鉬酸六銨四水合物（3〇 mg)及30/。過氧化氫水溶液（3瓜1)，並攪拌2日。用乙酸乙 酉曰（80 ml)稀釋後，將溶液用水及飽和食鹽水洗淨。將溶液 於減壓下濃縮後’將殘餘物藉由石夕膠層析（己坑：乙酸乙 )、屯化’得到為無定形之標題化合物（43 mg， 33%) ° H-NMR (400 MHz pr\pi \ 〇 z, CDC13) δ :3.19 (2H, t, J=5.2 Hz), 3.81 94384-990603.doc •242· 1328005 (2H，m)，5.51 (1H，br)，6.13 (1H，s)，6.91 (1H，m)，7.03 (1H, m), 7.20-7.30 (3H, m), 7.43 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.50 (1H, m), 7.62 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.68 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.60 (1H，m)。 FAB-MS:534.0651(C25H2〇C12F2N302S、計算值：534.0621)。 實施例167 : 5-氣-4-[(4-氣苯磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基]-2-[3-(咪唑-1-基）丙胺基]啦啶
於實施例158得到之5-氣-4-[(4-氣苯硫基）-(2,5-二氟苯 基）甲基]-2-[3-(咪唑-1-基）丙胺基]吡啶（94 mg，〇·ΐ9 mmol) 之甲醇（6 ml)溶液中，添加七鉬酸六銨四水合物（3〇 mg)及 30%過氧化氫水溶液ml)，並攪拌17小時。用乙酸乙酯 _ (80 ml)稀釋後，將 >谷液用水及飽和食鹽水洗淨。將溶液於 減壓下濃縮後，將殘餘物藉由矽膠層析（7%曱醇-氯仿）純 化，得到為油狀物質之標題化合物（5 mg，5%)。
H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.20 (2H, m), 3.44 (2H, m), 4-32 (2H, m), 5.77 (iH, br), 6.13 (1H, s), 6.91 (1H, m)5 7.02 (1H, m), 7.10 (1H, s), 7.30 (1H, s), 7.40 (1H} s), 7.44 (2H, d, J-8.4 Hz), 7.54 (1H, m), 7.65 (2H, d, J=8.4 Hz), 94384-990603.doc -243- 1328005
7.97 (1H，s)，8.05 (1H，s)，8.89 (1H，s)。 FAB-MS:537.0737(C24H21Cl2F2N4〇2S、計算值：537.0730)。 實施例168 : 2·【[5-氣-4-[(4-氯苯磺醢基）-(2,5-二氟苯基）甲 基]吼啶-2-基】胺基】乙醇
於實施例159得到之2-[[5-氯-4-[(4-氯苯硫基）-(2,5-二氟 苯基）甲基]。比。定-2-基]胺基]乙醇（143 mg，0.33 mmol)之甲 醇（6 ml)溶液中，添加七鉬酸六銨四水合物（3〇 mg)及30% 過氧化氫水溶液（3 ml)，並攪拌17小時。用乙酸乙酯（60 ml)稀釋，將溶液用水及飽和食鹽水洗淨。將溶液於減壓 下》辰縮後，將殘餘物藉由矽膠層析（己烧：乙酸乙酯=1 :
1)純化，再從乙醇中結晶，得到為針狀結晶之標題化合物 (98 mg，63%)。 H NMR (400 MHz, CDC13) δ :3.60 (2Η, m), 3.87 (2Η, m), 5.53 (1H, br), 6.11 (iH, s), 6.92 (1H, m), 7.03 (1H, m), 7.40 (1H, s), 7.45 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.48 (1H, m), 7.61 (2H，d，J=8.8 Hz)，7.96 (1H，s)。 融點：168-169°C。 兀素分析.C2〇Hi6C12F2N203S :理論值：c，50·75; H，3‘41; N，5.92; S，6.77; Cl，14.98; F，8.03;。實測值：C，50_33; 94384-990603.doc •244- 1328005 Η,3.40; Ν，5·95; S，6.90; Cl，14.93; F，8.04。 實施例169 · 1_[3_[【5-氣_4-[(4-氣苯磺醯基）-(2,5-二氟苯基） 甲基]吡啶-2-基】胺基]丙基】吡咯啶 • 2 -網
於實施例16〇得到之^[3^5-氣-4-[(4-氣笨硫基）-(2,5-二 氟笨基）甲基]吡咬-2-基]胺基]丙基]η比咯啶_2_酮（143 mg， 0.33 mmol)之甲醇（6 mi)溶液中，添加七鉬酸六銨四水合 物（3 0 mg)及3 0%過氧化氫水溶液（3以），並攪拌17小時。 用乙酸乙酯（60 ml)稀釋，將溶液用水及飽和食鹽水洗淨。 將溶液於減壓下濃縮後，將殘餘物藉由矽膠層析（2〇/。曱醇- 乙酸乙酯）純化，再從乙醚中結晶，得到為針狀結晶之標 題化合物（42 mg，60%)。
!H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.82 (2H, m), 2.Ο5 (2H, m)
2.43 (2H, m), 3.35-3.50 (6H, m), 5.53 (1H, br), 6.i2 (iH s), 6.92 (1H, m)3 7.02 (1H, m), 7.23 (1H, s), 7.42 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.53 (IH, m), 7.62 (2H, dv J=8.4 Hz), 7.96 〇Hj s)。 融點：78-80°C e 元素分析：C25H23C12F2N203S :理論值：C，54 16; H 4 18 N，7.58; S，5.78; Ci，12.79; F，6.85;。實測值：c，5415 94384-990603.d〇i -245- 1328005 Η，4·37; N，7.39; S，5.60; Cl，12.20; F，6 64 -(2,5-二氟苯基）甲
在 實施例170 : 4-丨丨5-氣-4-【(4-氣笨確酿基） 基】吡啶-2-基】胺基】哌啶-1-羧酸第三丁輯
實施例161得到之4-[[5-氯_4-[(4 氣笨硫基）-(2,5-二氟 苯基）甲基]吡啶-2-基]胺基]哌啶< 0.070 mmol)之曱醇（6 ml)溶液中 緩峻第三丁酯（41 mg， 添力α七鉬酸六錢四水合 物（30 mg)及30¾過氧化氫水溶液（3 ml)，並攪拌2〇小時 用乙酸乙酷（80 ml)稀釋’將溶液用水及飽和食鹽水洗淨。 將溶液於減壓下濃縮後’將殘餘物藉由矽膠層析（己烷：
乙酸乙酯=4 : 1)純化，得到為油狀物質之標題化合物（41 mg，95%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.43 (2H, m), 1.47 (9H, s), 2.04 (2H, m), 2.97 (2H, m), 3.88 (lH, m), 4.08 (2H, m), 6.08 (1H, s), 6.89 (1H, m), 7.02 (1H, m), 7.25 (1H, s), 7.43 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.46 (1H, m)} 7.58 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.96 (1H，s)。 MS m/z:612 (M++H) 0 實施例171 : 4-[丨5-氣-4-[(4-氣苯橫醯基）_(2,5-二氟苯基）甲 基】吡啶-2-基]胺基】哌啶二鹽酸鹽 94384-990603.doc •246-
在 4-[[5-氣-4-[(4 $ — ,^ -氣本磺醯基）-(2,5-二氟苯基）曱基]吡啶- 2- 基]胺基]。底交小# & 缓酉夂第三丁 g旨（41 mg，0.067 mmol)中， 添加20%鹽酸-甲 .曲 θ % /谷液，並攪拌2小時。將溶液於減壓下 ’辰 '、付到之殘餘物溶於氣仿並再度濃縮，將得到之非曰 質體於減壓下乾燥’得到標題化合物（34 mg，84〇/。）。 ^-NMR (400 MHz, CD3OD) δ :1.90 (2Η, m), 2.33 (2Η 3- 22 (2Η, m), 3.52 (2Η, m), 4.10 (1H, m), 6.28 (1H ^ V XAj ^)y 7,09 (1H，m)，7.23 (1H，m)，7·53 (1H，m)，7.61 (2H，d
Hz), 7.75 (2H，d，J=6.4 Hz)，7.89 (1H，s)，8·05 UH，s’）。6·4 元素分析：C23H2iC12F2N302S · 2HC12 . h20 :理論值. 45.79; H, 4.18; N, 6.96; S, 5.31; Cl, 23.50; F 6 30- ^ ： ’o··^，° 實測 值：C，45.48; H，4.17; N，7·2; S，5.24; ci’ 22.82; F，6 〇2。 實施例172 : 3-[[5-氣-4-[(4-氣苯橫酿基）_(2,5_二氣苯基）甲 基】吡啶-2-基I胺基】丙基胺甲酸第三丁輯 94384-990603.doc 247- 1328005 m
在實施例162得到之3-[[5-氣-4-[(4-氯苯硫基）-(2,5_一氣 苯基）曱基]吡啶-2-基]胺基]丙基胺甲酸第三丁酯（70 mg ’ 0.13 mmol)之甲醇（6 ml)溶液中，添加七|目酸六敍四水合 物（3〇 mg)及30%過氧化氫水溶液（3 ml)，並攪拌20小時。 用乙酸乙酯（80 ml)稀釋’將溶液用水及飽和食鹽水洗淨。 將溶液於減壓下濃縮後，將殘餘物藉由矽膠層析（己烷： 乙酸乙酯=2 : 1)純化，得到為油狀物質之標題化合物（61 mg，82%)。 h-NMR (400 MHz’ CDCl3) S :1 45 (9H，s)，i 77 (2h,⑷， 3.23 (2H, m)5 3.42 (2H, m), 4.89 (1Hj br), 5.36 (1H, br), ? 6.H) (1H，s)，6.90 (1H，m)，7·〇2 (1H，m)，7 24 (m，’s)，7’42 φ (2H，d，J=8·8 Hz)，7 49 (1H，m)，7·59 (2H，d，J=8.8 Hz)， 7.95 (1H，s)。 ’ MS m/z:586 (M++H) 〇 實施例173 : N-【5-氣-4-【(4-氣苯磺酿基）_(2,5二氟苯基）甲 基]"Λ咬-2-基】丙-1，3-二胺二遵酸鹽 94384-990603.doc -248-
1328005
在3-[[5-氣-4-[(4-氯笨磺醯基）_(2,5_二氟苯基）甲基]t(比啶_ 2-基]胺基]丙基胺甲酸第三丁 g|(7Q叫，Q 13職叫中，添 力遍鹽酸-甲醇溶液（2ml)，域们小時。將溶液於減壓 下濃縮’得到之殘餘.物從乙醇再結晶，得到為白色固體之 標題化合物（42 mg，83%；)。 JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ :1.83 (2Η, m)j 2.8? (2Η m)，3.33 (2Η，m)，6.16 (1Η，s)，7·28 (1Η，m)，7 % (ιη，s)’ 7.38 (1Η, m), 7.52 (1Η, m), 7.69 (2H} d3 J=8.4 Hz)} i.74 (2H，d，J=8.4 Hz), 8.05 (1H，s)。 ’ 融點：193-195°C。 元素分析：C21H丨9C12F2N302S · 2HC1 :理論值：c，45 ι〇 Η, 3.78; N, 7·51; S’ 5.73; Cl，25.36; F，6·79。實測值：c 44.55; Η,3.74, N, 7.52; S, 5.73; Cl, 25.09· F 6 73 實施例174 : N-[3-[[5-氣-4-[(4-氣苯磺酿基卜(25二氟苯 基）甲基]咕啶-2_基]胺基]丙基】乙醯胺 94384-990603.doc 249-
於N-[5-氯_4-[(4-氯苯磺醯基）_(2,5•二氟苯基）曱基]吡啶_ 2基]丙-1，3-二胺二鹽酸鹽（47 mg，〇 〇84瓜爪〇1)之二氯甲 烷（5.〇如）溶液中，添加吡啶（17 μΐ，0.34 mmol)及乙酸
肝（Μ μ卜0.10 mm〇1) ’並授拌丄小時。將反應液濃縮得 】之殘餘物藉由矽膠層析（乙酸乙酯：甲醇=丨〇 : 1)純化， 付到‘題化合物（3 5 mg，79%)。將其在乙喊中結曰曰曰化，得 到白色固體（27 mg) » 心驗（400 MHz，CDci3) s :1 8〇 (2h,⑷，2 〇2 (3h，s)， 3-36 (2H, m), 3.45 (2H) m), 5.25 (1H, br), 6.12 (1H, s), 6.15 (1H’ m)，6·93 (1H，m), 7 〇4 (1H，m), 7 44 (2H，d, J 8.8 Hz)，7.50 (1H，m)，7.62 (2H，d，J=8.8 Hz)，7.97 (1H，
s)。 融點：103-105°C。 FAB-MS.528_0740(C23H22C12F2N3〇3S、計算值：528.0727)。 實施例175 : N-[5H[(4·氣苯基項醯基）(2,5二氟苯基） 甲基]吡啶-2-基】-Ν’-(嘧啶_2_基）丙-1]二胺 94384-990603.doc -250·
1328005
在實施例173得到之N-[卜氣-心[(4·氯苯磺醯基）_(2,5_ _ 氟苯基）甲基]吡啶-2_基]丙_丨，3_二胺二鹽酸鹽（76 一 〇·136 mmo1)之M-二氧雜環己烷（1_〇 ml)溶液中，添力^ 乙胺（76 μ 卜 0.54 mmol)及 2-氯嘧啶（23 mg , 〇·2〇 — 並於80C搜拌19小時。將反應液放冷至室溫後，用乙酸乙 酯稀釋。將其用水及飽和食鹽水洗淨及乾燥。將其濃縮， 得到之殘餘物藉由矽膠層析（己烷··乙酸乙酯: 2)純 化，得到標題化合物（50 mg，65%)。將其在乙醇中結晶 化’得到白色固體（36 mg) β ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.94 (2H, m), 3.48 (2H, m)j 3.59 (2H, m), 5.33 (1H, br), 5.60 (1H, br), 6.12 (1H, s), 6.56 (1H, t, J=4.8 Hz), 6.92 (1H, m), 7.03 (1H, m), 7.24 (1H, s), 7.44 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.51 (1H, m), 7.61 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.00 (1H，s), 8.32 (1H, d, J=4.8 Hz)。 融點：176-178°C。 FAB-MS:564.0811(C25H22Cl2F2N5O2S、計算值：564.0839)。 實施例176 : 5-氣-4-[(4-氣苯磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基】-2-[(2-甲磺醯基乙基）胺基]吡啶 94384-990603.doc -251 - 1328005
在實施例163得到之5_氯·4_[(4_氯苯硫基）_(2,5_二氟苯 基）曱基]-2-[(2-甲硫基乙基）胺基]吡啶（29 mg，0.061 mmol)之甲醇（3 ml)溶液中，添加七鉬酸六銨四水合物（15
mg)及30%過氧化氫水溶液〇 5 ml)，並攪拌2〇小時。用乙 酸乙酯（80 ml)稀釋後，將溶液用水及飽和食鹽水洗淨。將 溶液於減壓下濃縮後，將殘餘物藉由矽膠層析（己烷：乙 酸乙酯=1 : 1)純化，從乙醚中結晶，得到為白色固體之標 題化合物（24 mg，73%)。 ' ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.98 (3Η, s)5 3.37 (2Η J=6.0 Hz), 3.94 (2H, m), 5.38 (1H, m), 6.10 (1Hj s)
(1H, m), 7.01 (1H, m), 7.32 (iHj s), 7.42 (2H, d, J=8 8 Hz) 7.45 (1H，m)，7.59 (2H，d，J=8.8 Hz)，8 〇〇 〇H，s)。 ， 融點：134-136°C。 兀素分析：C2丨H18C12F2N204S :理論值：c，47 u; h 3 N，5.23; S，11.98。實測值：c，46 8〇; H 3 35; N，5 外 $ 11.84。 ’ · ’ ’ 實施例177 : 2’5_二氣_4_[(2，S•二氟苯基）_(4_氟苯硫基）甲 基】"比啶 94384-990603.doc -252,
1328005 sxx 將參考例24得到之2,5-二氯-4-[(2,5-二氟苯基）-羥甲基] 吡啶（1.22 g，4.8 mmol)溶於亞硫醯氯（5.〇 ml)後，添加觸 媒量之二甲基甲醯胺並攪拌4小時。 將反應液於減壓下濃縮，於殘餘物中添加^，4_二氧雜環 己烷，並再度濃縮。將該殘餘物溶於二甲基甲醯胺（丄〇 ml) ’並於氮氣環境下添加4-氟苯硫醇（73 0 mg，5.7 mmol) 及碳酸鉀（2.07 g，15 mmol) ’並於室溫攪拌24小時。在反 應液中添加乙醚（120 ml)，並將其用水及飽和食鹽水洗 淨。將有機層用硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。將殘餘物 從乙醇中結晶化，得到為無色針狀結晶之標題化合物（95〇 mg，49%) 〇
!H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :5.92 (1Η, s), 6.94-7.04 (4H
m)，7·19 (1H，m)，7.33-7.4 (2H，m)，7.57 (1H，s), 8.33 (1H s)。 融點：95-97°C。 MS m/z:400 (M++H)。 實施例178 : 2-【【5-氣-4-[(2,5-二氟苯基μ(4•氟苯硫基）甲 基】吼啶-2-基]胺基】乙醇 94384-990603.doc -253- 1^28005
將2,5_二氯-4-[(2,5-二氟苯基）·(4_氟苯硫基）曱基]〇比啶 . (2〇〇叫，0.50 _01)與2-胺基乙醇（300叫之以二氧雜環 • 己烷（1·5 ml)溶液於氬氣環境下，在1201攪拌2日。冷卻 _ 至室溫後，於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由矽 膠層析（己烷：乙酸乙酯=1 : 1}純化，得到為油狀物質之 標題化合物（120 mg，56%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :3.53 (2Η, m), 3.82 (2Η, m)5 4.95 (1H, br)} 5.89 (1H, s), 6.74 (1H, s), 6.90-7.00 (4H, m), 7.16 (1H，m)，7.31-7.36 (2H，m), 7.99 (1H, s)。 MS m/z:425 (M++H)。 實施例179 : 2-【【5-氣-4-[(2,5-二氟苯基）-(4-氟苯磺醯基）甲 A 基】吼啶-2-基】胺基】乙醇
於2-[[5-氯-4-[(2,5-二氟苯基）-(4-氟苯硫基）甲基]。比啶-2_ 基]胺基]乙醇（119 mg，0.27 mmol)之曱醇（6 ml)溶液中， 添加七鉬酸六銨四水合物（30 mg)及30%過氧化氫水溶液（3 94384-990603.doc -254- 1328005 ml)，並攪拌19小時。用乙酸乙酯（8〇 mi)稀釋後，將溶液 用水及飽和食鹽水洗淨。將溶液於減壓下濃縮後，將殘餘 物藉由矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=1 : ”純化，再從乙醇 中結晶’得到為針狀結晶之標題化合物（65 mg，56%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :3.61 (2Η, m), 3.88 (2Η, d, J=4.8Hz)，6.09(lH，s)，6.90(iH，m)，7.04(lH，m)，7.10-7.18 (2H，m)，7.42 (1H，s)，7.49 (1H，m)，7.66-7.71 (2H， m)，7.95 (1H，s)。 融點：157-158°C。 元素分析.C2〇H16C1F3N2〇3S :理論值：c，52.58; Η, 3.53; Ν，6.13; S，7.02; Cl，7·76; F，12.48。實測值：c，52.18; H，3.51; N，6.19; S，7.10; Cl，7.82; F，12.38。 實施例180 : 5-氣-4-[(4-氣苯硫基）_(2,5-二氟苯基）甲基卜2_ [2-(°比咬-4-基）乙胺基】α比咬 π
將實施例54得到之2,5_二氣_4_[(4_氣苯硫基）(2,5_二氟 苯基）甲基]。比咬（220 mg’ 〇·528 _〇1)及4_(2胺基乙基）吡 啶（400 μΐ)之二氧雜環己烷（15爪丨^溶液在封管中於not 加熱3日。將反應液冷卻至室溫後，於減壓下濃縮。在得 94384-990603.doc -255- 1328005 到之殘餘物中加水，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和 食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥’過濾後，將濾液於減壓 下濃縮。將得到之殘餘物付諸於矽膠管柱層析，再將從曱 醇：二氣曱烷=1 ·· 30之溶析液得到之部分減壓濃縮，得到 為無色油狀物質之標題化合物（114 mg，0.227 mmol， 43%) ° 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.90 (2H, t, J=7.l Hz), 3.54- 3.65 (2H，m)，4.70-4.81 (1H，m)，5.96 (1H，s)，6.64 (1H，s)， 6.90-7.03 (2H, m), 7.05-7.16 (3H, m), 7.22 (4H, s), 8.03 (1H，s)，8.53 (2H, d, J=6.1 Hz)。 MS m/z:501 (M+) 〇 實施例181 : 5-氣-4-[(4-氣苯磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基】-2-【2-(吡啶-4-基）乙胺基]吡啶
在5-氣-4-[(4-氯苯硫基）-(2,5-二氟苯基）曱基]-2- [2-(°比 啶-4-基）乙胺基]吡啶（110 mg，0.219 mmol)之甲醇（6 ml)溶 液中於冰冷下添加30%過氧化氫水溶液（3 ml)及七鉬酸六 錄四水合物（34 mg)»將反應液於室溫攪拌22小時後，於 減壓下餾去甲醇。在得到之殘餘物中添加乙酸乙酯，並用 94384-990603 .doc -256- 1328005 飽和奴酸氫鈉水溶液、硫代硫酸鈉水溶液及飽和食鹽水依 序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥’過濾後，將濾液於減壓下 濃縮。將得到之殘餘物付諸於矽膠管柱層析，再將從己 炫：乙酸乙酯=2 : 3之溶析液得到之部分減壓濃縮，得到 為淡黃白色固體之標題化合物（102 mg，0.191 mmol， 87%) »將得到之固體用異丙醚-己烷洗淨後，過濾，得到 為白色粉末之標題化合物（87 mg)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.96 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.68 (2H, q, J=6.8 Hz), 4.72 (1H, t, J=6.1 Hz), 6.12 (1H, s), 6.89-6.96 (1H, m), 6.98-7.08 (1H, m), 7.20 (2H, d, J=5.9
Hz), 7.24 (1H, s)5 7.40-7.50 (3H, m), 7.60 (2H, d, J=8.6
Hz), 8.03 (1Ή, s)，8.56 (2H，d，J=5.9 Hz)。 融點：148-150°C。 元素分析：C25Hi9N302C12F2S :理論值：C，56.19; H，3.58; N，7.86; Cl，13.27; F，7.11; S，6.00;。實測值：C，56.01; Η，3·57; N，7·93; Cl，13.27; F, 7.04; S，6.16。 實施例182:2-[2-[5-氣-4-【(4-氯苯硫基）-(2,5-二氟苯基）甲 基]吡啶-2-基胺基]乙氧基]乙醇
94384-990603.doc 257· 1328005 將實施例54得到之2,5_二氣_4_[(4_氯笨硫基）_(2,5·二氟 苯基）曱基]吡啶（210 mg，0.504 mm〇1)及2(2胺基乙氧基） 乙醇（400 μΐ)之二氧雜環己烷（15 mi)溶液在封管中於
°C加熱3日。將反應液冷卻至室溫後，於減壓下濃縮。在 得到之殘餘物中加水’並用乙酸乙酿萃取。將有機層用飽 和食鹽水洗淨’以無水硫酸納乾燥，過渡後，將遽液於減 壓下濃縮。將得到之殘餘物付諸於矽膠管柱層析，再將從 30〇/〇甲醇/二氣甲烷之溶析液得到之部分減壓濃縮，得到為 無色油狀物質之標題化合物（85mg，〇 175mmQl，35%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.11 (1Η, brs), 3.53 (2H, q, J=5.3 Hz), 3.61 (2H, t, J=4.4 Hz), 3.70 (2H, t, J=5.1 Hz), 72-3.80 (2H, m)} 4.95 (2H, t) J=5.6 Hz), 5.97 (1H, s), 6.71 (1H, s), 6.80-7.03 (2H, s), 7.08-7.17 (1H, m), 7.18- 7.30 (4H, m)，8.03 (1H，s)。 MS m/z:484 (M+) 〇 94384-990603.doc 實施例183 : 2·[2-【5-氣-4-[(4-氣苯磺醯基）_(2,5-二氟苯基） 甲基】吡啶-2-基胺基】乙氧基]乙醇
•258·
丄328005 在2-[2-[5-氯-4-[(4-氣苯硫基）_(2,5_二氟苯基）甲基]。比啶_ 2- 基胺基]乙氧基]乙醇（80 mg，〇 155 mm〇i)之甲醇（6 ml) 溶液中於冰冷下添加30%過氧化氫水溶液（3 ml)及七鉬酸 六銨四水合物（32 mg)。將反應液於室溫攪拌24小時後， 於減壓下餾去曱醇。在得到之殘餘物中添加乙酸乙酯，並 用餘和碳酸氫鈉水溶液、硫代硫酸鈉水溶液及飽和食鹽水 依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，將濾液於減壓 下濃縮。將得到之殘餘物付諸於矽膠管柱層析，再將從己 烷：乙酸乙酯=2 : 3之溶析液得到之部分減壓濃縮，得到 為無定形狀物質之標題化合物（7〇 mg，〇135 mm〇1， 87 /。）。將得到之無定形狀物質用乙醚-己烷洗淨後，過 遽’得到為白色粉末之標題化合物（55 mg)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) 6 ：2.ll (1Η, brs), 3.55-3.63 (2Η, m), 3,66 (2Η, t, J=4.5 Hz), 3.74 (2H, t, J=5.1 Hz), 3- 78-3.85 (2H, m), 5.03-5.13 (1H, m), 6.13 (1H, s), 6.89-6-97 (1H, m), 6.98-7.08 (1H, m), 7.30 (1H, s), 7.45 (2H, d, J-8.5 Hz), 7.48-7.56 (1H，m)，7.62 (2H，d，J=8.5 Hz)， 8·〇〇(1Η，s)。 融點：113 -11 5。 元素分析.C22H2〇N2〇4Cl2F2S :理論值：c，51.07; H，3.90. N’ 5.41, Cl，13.70; F，7.34; S，6·20;。實測值：C，50.81; H，3.83; N，5.49; Cl，13.64; F，7.46; S，6.34。 實施例184 : 5-氯-4-[(4-氣苯硫基）_(25_二氟苯基）甲基】·2_ [(3_甲氧丙基）胺基]«Λ啶 94384-990603.doc -259·
Cl —將實施例54得到之2,5_二氯_4_[(4_氣苯硫基）（2,5_二氟 苯基）曱基]°比咬（216 mg，G.518 mmol)及3-曱氧基丙胺（200 μΐ)之—氧雜j哀己烷（1 5 ml)溶液在封管中於12〇。〇加熱3 日。將反應液冷卻至室溫後，於減壓下濃縮。將得到之殘 餘物付諸於石夕膠管柱層析，再將從己烷：乙酸乙醋勺：1 之/合析液知到之部分減壓濃縮，得到淡黃色油狀物質（ι〇ι mg)。 在得到之淡黃色油狀物質（1〇1 mg)之曱醇（6 ml)溶液 中，於冰冷下添加30❶/。過氧化氫水溶液（3 ml)及七鉬酸六 銨四水合物（41 mg)。將反應液於室溫攪拌16小時後，於 減C下鶴去曱醇。在得到之殘餘物中添加乙酸乙酯，並用 飽和碳酸氫鈉水溶液、硫代硫酸鈉水溶液及飽和食鹽水依 序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，將濾液於減壓下濃 縮。將得到之殘餘物付諸於矽膠管柱層析，再將從己烧： 乙酸乙酯=3 : 1之溶析液得到之部分減壓濃縮，得到為白 色固體之標題化合物（90 mg，0.1 80 mmol，3 5%)。將得到 之固體用乙醚-己烷洗淨後，過濾，得到為白色粉末之標 題化合物（64 mg)。 94384-990603.doc •260- 1328005
!H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.87-1.98 (2H, m), 3.39 (3H s)，3·46 (2H，q，J=6.1 Hz)，3.55 (2H，t，J=5.8 Hz)，5.09 (ih brt，J=5.3 Hz)，6.13 (1H，s)，6.88-6.96 (1H，m)，6.98-7.08 (1H, m), 7.20 (1H, s), 7.43 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.50-7.57 (1H，m)，7·62 (2H，d，J=8.7 Hz)，7.98 (1H，s)。 融點：146-148°C。 元素分析.C22H2gN2〇3C12F2S :理論值：c, 52.70; Η 4 02. Ν，5.59; Cl，14.14; F，7.58; S，6.40; » 實測值：c，52 72; H，3.95; N，5.78; Cl，14.14; F，7_75; S，6.54。 實施例185 : S-氣-4-K4-氣苯硫基）-(2,5·二氟苯基）甲基】·2· (3,4-二甲氧基苄胺基）吡啶
將實施例54得到之2,5_二氣_4_[(4·氣苯硫基）（2,5二氟 苯基）曱基]吡啶（218 mg，0.523 mmol)及3,4·二甲氧基苄胺 (400 μΐ)之二氧雜環己烷〇 5 ml)溶液在封管中於12〇它加 ’於減壓下濃縮》將得到
熱3日。將反應液冷卻至室溫後，於減 之殘餘物付諸於矽膠管柱層析， _4 . 1之》谷析液得到之部分減壓濃 質之標題化合物（140 mg，〇.256 mmQl， 94384-990603.doc ，49%) ° 1328005 iH-NMR (400 MHz, CDC13) δ :3.86 (3H, s)，3.88 (3H，s) 4.42 (2H, d, 1=5.6 Hz), 4.99 (1H, t, J=5.6 Hz), 5.95 (lH, s), 6.68 (1H，s)，6.80-7.02 (6H，m)，7.12-7.21 (4H, m)，805 (lH，s)。 > MS m/z:547 (M++H)。 實施例186 : 5-氣-4-【(4-氣苯磺醢基）_(2,5_二氟苯基）甲基】_ 2-(3,4-二甲氧基苄胺基）吼啶
在5-氯-4-[(4-氯苯硫基）-(2,5_二氟苯基）甲基]_2_(3 4·二 曱氧基f胺基）t定（131 mg ’ 〇.239 _1}之甲醇（6叫溶 液中於冰冷下添加30%過氧化氫水溶液（3 ml)及七銷酸六 銨四水合物（31 mg)〇將反應液於室溫攪拌“小時後於 減壓下餾去甲醇。在得到之殘餘物中添加乙酸乙酯，並用 飽和碳酸氫鈉水溶液、硫代硫酸鈉水溶液及飽和食鹽水依 序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，過遽，將濾液於減壓下濃 縮。將得到之殘餘物付諸於矽膠管柱層析，再將從35%乙 酸乙酯/己烷之溶析液得到之部分減壓濃縮，得到為白色 固體之標題化合物（75 mg’ 〇129 _〇卜54%)。將得到之 白色固體用乙醚-己烷洗淨後，過濾，得到為白色粉末之 94384-990603.doc •262· 1328005 標題化合物。 Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ :3.89 (6Η, s), 4.48-4.51 (2Η, m), 5.08-5.15 (1H, m), 6.12 (1H, s), 6.85-7.05 (5H, m), 7.24 (1H, s), 7.28-7.35 (1H, m), 7.40 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.55 (2H, d，J=8.5 Hz), 8.01 (1H, s)。 融點：204-206°C。 元素分析：C27H22N204C12F2S :理論值：C，55.97; H，3.83; N，4.83; Cl，12.24; F，6.56; S，5.53;。實測值：C, 56.05; Η，3·82; N，4.87; Cl, 12.30; F，6.60; S，5.73。 實施例187 : 5-氣-4-[(4-氣苯硫基）-(2,5-二氟苯基）甲基】_2- [("比咬-4-基甲基）胺基】吼咬
★將實施例54得到之2,5_二氣·4·[(4_氣苯硫基）_(2,5二氟 苯基）甲基]。比咬（229 mg，0.55 0 mmol)及4-胺曱基。比咬（200 μ )之一氧雜轅己烷（丨5 ml)溶液在封管中於12〇它加熱3 將反應液冷郃至室溫後，於減壓下濃縮。將得到之殘 餘=付諸^夕勝管柱層析，再將從己貌：乙酸乙酿=1 : 3 析液仔到之部分減壓濃縮，得到為無定形 題化合物（37mg，〇.〇76mm〇I，i4%)。 賞之 ^ 94384-990603.doc -263· ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :4.55 (2H, d, J=6.1 Hz), 5.06
(1H, t, J-6.0 Hz), 5.94 (1H, s), 6.61 (1H, s), 6.90-7.09 (3H m), 7.13-7.30 (6H, m), 8.05 (1H, s), 8.55 (2H, d, J=6.1 Hz)。 MS m/z:488 (M++H)。 實施例188 : 5-氣·4-[(4-氣苯磺醢基卜(25二氟苯基）甲基卜 2-[(吡啶-4-基甲基）胺基]吡啶
在5-氯-4-[(4-氣苯硫基）-(2,5-二氟苯基）曱基卜2_[(。比啶_ 4-基甲基）胺基]吡啶（35 mg，〇.〇72 mm〇1)之曱醇（2以）溶 液中於冰冷下添加30%過氧化氫水溶液（3 ml)及七鉬酸六 銨四水合物（23 mg)。將反應液於室溫攪拌22小時後，於 減壓下财甲醇。在得到之殘餘物中添加乙酸乙醋，並用 飽和碳酸氫鈉水溶液、硫代硫酸鈉水溶液及飽和食鹽水依 序洗淨，以無水較鈉乾燥後，過濾，將遽液於減壓下濃 縮。將得到之殘餘物付諸於矽膠管柱層析，再將從曱醇： 二氣甲烧=1 : 30之溶析液得到之部分減麗濃縮，得到淡黃 色固體。將得到之淡黃色固體用乙醚_己烷洗淨後，過 滤’得到為白色粉末之標題化合物（l6邮，"η咖… 94384-990603.doc -264- 43%) °1328005 'H-NMR (400 MHz, CDCls) δ 5.20 (1H，t，J=6.4 Hz)，6.11 ：4·63 (2H, dd, J=6.1, 2.9 Hz), (1H> s), 6.87-6.95 (1H, m),
6.99-7.08 (1H, m), 7.25 (1H, 7.35-7.40 (1H, m), 7.42 (2HS J=8.9 Hz), 8.02 (1H, s), 8.59 (2H, d 融點：141-142°C。 S), 7·3〇 (2H, d, J=6.0 Hz), d, J=8.9 Hz), 7.56 (2H, d, J=6.〇 Hz)。 FAB-MS: 520.0465 (C24Hi8〇2N3C12F2s 實施例189 : N-[3-[[5-氣-4-[(4-氣笨續 基）甲基】《Λ咬-2-基】胺基]丙基】甲續酿胺 、計算值：520.0461)。 醢基）-(2,5-二 氟苯
在實施例I73得到之义[5-氯_4_[ 笨績酿基）-(2,5 -二 氟苯基）甲基]比啶-2-基]丙-13 _ ’ 一胺二鹽酸鹽（60 mg， 0.107 mmol)之二氯甲烷溶液（5 〇 中添加三乙胺（70 μΐ， 0_05 mmol)及甲磺醯氣（1〇 μ卜〇 1:5 mm〇l)，並攪拌 20< 鐘。在反應液中添加乙鍵（50 ml)，並用水及飽和食鹽水线 淨後乾燥。將溶液於減壓下濃縮，得到之殘餘物藉由㈣ 層析（己烷：乙酸乙酯=2: 1)純化，理t 化，付到標題化合物（6 mg，99%)。將其從乙醇中結晶 仔到白色固體（4, 94384-990603.doc -265· 1328005 mg)。 *H-NMR (400 MHz, CDC13) 6 :1.86 (2H, quint, J=6.0 Hz), 2.95 (3H, s), 3.21 (2H, q, J=6.0 Hz), 3.55 (2H, q, J=6.〇 Hz), 4.99 (1H, br), 5.65 (1H, br), 6.11 (1H, s), 6.91 (1H, m), 7.03 (1H, m), 7.29 (1H, s), 7.44 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (1H，m)，7.60 (2H，d，J=8.8 Hz)，8.00 (1H, s)。 融點：138-139°C。 元素分析：C22H2iCl2F2N304S2 :理論值：c, 46.81; H，3.75; N，7.44; S，11.36; F，6_73; Cl，12.56;。實測值：C，46.81; Η，3·72; N，7.43; S, 11.39; F，6.80; Cl，12.41。 實施例190 : l-[5_氣-4-[(4-氣笨磺醯基）_(2,5_二氟苯基）甲 基】°比咬-2-基]四氫嘯咬-2-酮 η
在實施例173得到之Ν-[5-氯-4-[(4-氣笨確醯基）-(2,5-二 氟苯基）甲基]0比咬-2-基]丙-1，3-二胺二鹽酸鹽（51 mg， 0.091 mmol)之二氣甲烷溶液（5.0 ml)中添加三乙胺（5 1 μΐ， 0.36 mmol)及 1，1'_ 羰基二咪唑（16_2 mg，〇.10 mm〇1)，並攪 拌17小時。在反應液中添加乙酸乙酯（80 ml)，並用水及飽 和食鹽水洗淨後乾燥。將溶液於減壓下濃縮，得到之殘餘 94384-990603.doc -266- 1328005 物溶於二曱基甲醯胺（l.o ml)，添加碳酸鉀（27 2 ， 〇.2m〇l)，並在5(TC加熱攪拌24小時。冷卻至室溫後加水並 用乙酸乙酯（60 ml)稀釋後，分取有機層並用飽和食鹽水洗 淨。將溶液乾燥後’於減壓下濃縮，將得到之殘餘物藉由 石夕膠層析（己烧：乙酸乙醋=1 : 2)純化，得到為白色固體 之標題化合物（15 mg，99%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.12 (2H, m), 3.46 (2H, m), 3.99 (2H, m), 5.22 (1H, br)s 6.26 (1H, s), 6.96 (1H, m), 7.03 (1H, m), 7.43 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.68 (1H, m), 7.76 (2H, d, J=8.8 Hz)，8.23 (1H, s), 8.93 (1H, s)。 MS m/z:512 (M++H)。 融點：>230°C。 實施例191 : 2-[[5-氣-4-[(4-氣苯硫基）_(2,5-二氟苯基）甲 基】吡啶-2-基】胺基]乙胺甲酸第三丁酯
苯基）甲基]。比咬（610 mg，1.46 mmol)與（2-胺乙基）胺甲酸 第三丁酷（700 mg，4.38 mmoll)之1，4-二氧雜環己烷（6 〇 ml)溶液於氬氣環境下，在i20«>C攪拌4曰。冷卻至室溫 -267- 94384-990603.doc 1328005 後，於減壓下濃縮，得到殘餘物。 將殘餘物藉由石夕膠層拼 (己烷：乙酸乙酯=4 : 1)純化，得 啊 仔到為油狀物質之標題化 合物（176 mg，22%)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ·1 zio . -1·43 (9H, s), 3.36 (2H, m) 3.42 (2H, m), 5.01 (1H, br), 5 12 n lt D·12 OH, br)5 5.95 (1H, s) 6.90-7.04 (2H，m)，7.13 (1H，m)，721 H τ。 ， (2H, d, J=8.4 Hz) 7.23 (2H，d，J=8.4 Hz)，8.00 (iH，s)。 MS m/z:540 (M++H)。 實施例192 : 2_[[5·氣·4-[(4·氣苯伽基）_(2S二氟苯基）甲 基]吡啶-2-基]胺基】乙胺甲酸第三丁醋
於2-[[5-氯-4-[(4-氯苯硫基）-(2,5-二氟苯基）甲基]吼啶 基]胺基]乙胺甲酸第三丁酯（176 mg，0.32 mmol)之曱醇（6 ml)溶液中，添加七鉬酸六鐘四水合物（3〇 mg)及30%過氧 化氫水溶液（3 ml)，並攪拌2〇小時。用乙酸乙酯（80 ml)稀 釋後’將溶液用水及飽和食鹽水洗淨。將溶液於減壓下濃 縮後，將殘餘物藉由矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=3 : 1)純 化’得到為油狀物質之標題化合物（148 mg，8 1 %)。 !H-NMR (4〇〇 MHz, CDC13) δ :1.45 (9H, s), 3.39 (2H, m), 94384-990603.doc 1328005 3.49 (2H，m)，5.03 (1H，br)，5.29 (1H，br)，6.12 (1H，s)， 6.91 (1H，m)，7.03 (1H，m)，7.24 (1H，s)，7.43 (2H，d，J=8.8
Hz)，7·52 (1H，m)，7.61 (2H，d，J=8.8 Hz)，7.98 (1H，s)。 MS m/z:572 (M++H)。 實施例193 : N-[5-氣-4·[(4_氣苯磺酿基）-(2,5-二氟苯基）甲 基】吡啶-2-基】乙-i，2-二胺二鹽酸鹽
2HC1
於2-[[5_氯·4·[(4-氯苯硫基二氟苯基）曱基]吡啶-2- 基]胺基]乙胺甲酸第三丁酯〇46 mg，〇25 mm〇l)中，添加 2〇%鹽酸-曱醇溶液（1 ml)，並授拌1小時 濃縮後，將得到之殘餘物從乙醇 (106 mg，76%)。 中社 I 、、*〇 a曰 。將溶液於減壓下 件到標題化合物 i-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ .2 99 (2Η，m)，3 5W，u m)，6.17 (1H, s)，7.28 (1H，m)，7 38 （2H，
(1H, m), Hz), 8.04 (1H, s) 融點：163-166°C 7 39 rm λ 7·52 (1H, m)，7.69 (2H，d，J=：8.8 H . s)， HZ)，7 75 (2H，d，J=8.8 0.5H2〇 :理論值：c • 5 9’ F1’ 6·86。實測 元素分析：C2GH17CI2F2N3O2S · 2ϋ(Ι]1 43.34; Η, 3.64; N, 7.58; S, 5.78； Cl 94384-990603.doc -269. 值：c，43.32; H，3.55; N，7.67; S，5.83; ci，25.84; F，6.87。 實施例194 : 3-[5-氣-4-[(4-氣苯硫基）-(2,5_二氟苯基）甲基] 吼啶-2-基胺基]-2,2-二甲基丙_i-醇
將實施例54得到之2,5_二氯_4_[(4_氣苯硫基）_(2,5_二氟 苯基）甲基]。比啶（191 mg ’ 0.458 mmol)及3-胺基-2,2-二曱基 丙-1-醇（515 mg，5.00 mmol)之二氧雜環己烷（1.5 ml)溶液 在封管中於120 C加熱3日。將反應液冷卻至室溫後’於減 壓下濃縮。在得到之殘餘物中添加乙酸乙酯，並用水及飽 和食鹽水依序洗淨後’以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，將濾 液於減壓下濃縮。將得到之殘餘物付諸於石夕膠管柱層析， 再將從己烷：乙酸乙酯=3 : 1之溶析液得到之部分減壓濃 縮’得到為無定形狀物質之標題化合物（199 mg，0,412 mmol，90%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :0.91 (6Η, s), 3.12-3.28 (4Η, m), 4.73 (1H, t, J=6.4 Hz), 4.87 (1H, brs), 5.92 (1H, s), 6.62 (1H, s)5 6.92-7.07 (2H, m), 7.16-7.32 (5H, m), 7.96 (1H，m)。 MS m/z:483 (M++H)。 94384-990603.doc -270- 1328005 實施例195 : 3-[5-氣-4-[(4-氣苯磺醯基）_(2,5_二氟苯基）甲 基】吡啶-2-基胺基]-2,2-二甲基丙-1-醇
N〇xC〇H 0=S=0
在3-[5-氯-4-[(4-氯苯硫基）-(2,5-二氟苯基）曱基]0比咬_2-基胺基]-2,2- 一曱基丙-1-醇（188 mg’ 0.389 mmol)之甲醇（6 ml)溶液中於冰冷下添加30°/。過氧化氫水溶液（3 mi)及七鉬 酸六銨四水合物（35 mg)。將反應液於室溫攪拌丨3小時 後，於減壓下餾去甲醇。在得到之殘餘物中添加乙酸乙 醋’並用飽和碳酸氫鈉水溶液、硫代硫酸鈉水溶液及飽和 食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，將渡液於 減壓下濃縮。將得到之殘餘物付諸於矽膠管柱層析，再將 從己烷：乙酸乙酯=3 : 1之溶析液得到之部分減壓濃縮， 得到白色固體。將得到之白色固體藉由乙醚-己烷固體 化，洗淨後，過濾，得到為白色粉末之標題化合物（156 mg，0.303 mmol，78%) 〇 •H-NMR (400 MHz, CDC13) 6 :0.94 (3Η, s), 0.95 (3Η, s), 3.20 (2H, d, J=6.6 Hz), 3.27 (2H, d, J=7.1 Hz), 4.68 (1H, brs), 4.94 (1H, t, J=6.9 Hz), 6.09 (1H, s), 6.86-6.95 (1H, 94384-990603.doc -271. 1328005 m)，7.00-7.09 (1H，m)，7.29 (1H，s)，7 4〇_7 52 (3H，m)， 7.60 (2H，d，J=8.6 Hz)，7.94 (1H，s)。 融點：176-178°C。 兀素分析.C23H22N203C12F2S :理論值：c，53 6〇; H，4 3〇; N，5.44; Cl，13.76; F，7.37; S，6.22。實測值：C，53.50; H，4.26; N，5.44; Cl，13.78; F，7.31; S，6.30。 實施例196 【5-氣-4-[(4-氣苯橫酿基）-(2,5_二1苯基）甲基】咕唆_2基】胺
在實施例186得到之5_氯_4-[(4-氯苯俩基H2,5-二氟苯 基）甲基]-2-(3,4-二甲氧基苄胺基）〇比啶⑷呵，〇顧 _〇1)之乙腈（4 ml)/水（i ml)混合溶液中，於冰冷下添加硝 酸二銨鈽(IVK100 mg)，並攪拌i 5小時。在反應溶液中添 飽和碳酸氫鈉水溶液，並用二氯甲烷萃取。將有機層以無 水硫酸鈉乾燥，過濾後，將濾液於減壓下濃縮。將得到之 殘餘物藉由矽膠薄層層析（己烷：乙酸乙酯=3 : 1}純化， 得到為淡黃色粉末之標題化合物（12 mg，0.028 mmol， 94384-990603.doc -272-
1328005 3 8%) ° *H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :4.65 (2H, brs), 6.13 (1H, s), 6.89-6.98 (1H, m), 7.00-7.09 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.44 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49-7.57 (1H, m), 7.62 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.99 (1H，s)。 融點：147-150°C。 MS m/z:429 (M++H)。 元素分析：C18H12N202C12F2S :理論值：C，50.36; H，2.82; N, 6.53; Cl，16.52; F，8.85; S，7.47。實測值：C，50.46; Η，2·68; N, 6.63; Cl，16.42; F，9.00; S，7.66。 實施例197 : N-[5-氣-4-[(4-氯苯磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲 基】吡啶-2-基】甲磺醯胺
在實施例196得到之[5-氯-4-[(4-氣苯磺醯基）-(2,5-二氟 苯基）甲基]°比咬-2-基]胺 （106 mg，0.247 mmol)之。比咬 (2 ml)溶液中，於冰冷下添加甲磺醯氯（29 μΐ，0.370 mmol)。將反應液於室溫攪拌3日後，減壓濃縮，在得到之 94384-990603.doc •273 · 1328005 濃縮殘餘物中添加乙酸乙酯，並用飽和碳酸氫鈉水溶液、 水及飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後，過 滤’將濾液於減壓下濃縮。將得到之殘餘物付諸於急迷石夕 膠管柱層析，再將從己烷：乙酸乙酯=3 : 1之溶析液得到 之σΡ刀減壓濃縮’得到為白色固體之標題化合物（5 8 ， 〇·114 mmol，46%)。將得到之白色固體用己烷-乙醚洗淨 後’過濾’得到為白色粉末之標題化合物（28 mg)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :3.35 (3H, s), 6.19 (1H, s) 6.90-6.99 (1H, m), 7.01-7.10 (1H, m), 7.42-7.53 (3H, m)> 7.60-7.70 (3H，m)，7.97 (1H，s), 8.32 (1H，s)。 融點：220-222°C。 MS m/z:507 (M++H)。 FAB-MS:506.9824(C19H15O4N2Cl2F2S2、計算值：506·9818)。 元素分析：C19H14N2O4CI2F2S2 :理論值：C, 44.98; Η 2 N，5.52; Cl，13.98; F，7.49; S，12.64。實測值·· c，45.35. H，2.85; N，5.63; Cl，13.49; F，7.34; S，12.69 〇 參考例35 : 5_氟吡啶-2·甲腈 在氟化氫-吡啶（100 ml)中，冰冷下添加5_胺基_2_氰基。比 啶（24.5 g ’ 0.206 mol)並攪拌10分鐘。繼而，添加亞硝酸 鈉（15.6 g，0.226 mol)並攪拌10分鐘後，於5〇ec授掉2小 94384-990603.doc -274- !328〇〇5 在反應/合液中添加2〇%氫氧化鈉水溶液並以乙醚萃 ^將得到之有機層用硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮❶將 ，到之殘餘物付諸於㈣層析，再將從己炫：乙酸乙醋 =3 : 1之溶析液得到之部分減壓濃縮，得到為無色針狀結 晶之標題化合物（16.0g，〇 131 丨，64%卜 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :7.57 (1Η, ddd, 1=8.6, 8.6, 3.1 Hz), 7.77 (1H, dd, J=8.6, 4.4 Hz), 8.60 (1H, d, J=3.1 Hz)。 IR (ATR) ^^:3095, 2237, 1577, 1467, 1409, 1375, 1272, 1240, 1197, 1120, 1010。 MS m/z:122 (M++H) » EI-MS:122.0293(C6H3FN2、計算值：122 〇28〇)。 參考例30 : 2_(1，3_二氧雜戊環_2_基）_5_氟吡啶
於-75:C在5-氟。比啶-2-甲腈（6.54 g，53.8 mmol)之二氣甲 烷（150 ml)溶液中，滴入氫化二異丁基鋁（1〇ι 院溶 液，58 ml ’ 58.9 mmol)，並攪拌3小時。在同溫度下添加 鹽酸（80 ml)(濃鹽酸：水=1 : 3)，並升溫至室溫。將二氯 曱烷層分離後，於水層中添加碳酸氫鈉，並用乙醚萃取。 將得到之有機層用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將先前得到 之二氯曱烷層用水洗淨’並用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。 94384-990603.doc •275- Γ328005
在合併之殘餘物之苯（l5〇 ml)溶液中，添加對甲苯磺酸 一水合物（1_02 g ’ 5.36 mmol)及乙二醇（30 ml，0.536 mol)，並在加熱回流下攪拌2小時。冷卻後，在反應溶液 中添加飽和碳酸氫鈉水溶液’並用乙醚萃取，用飽和食鹽 水洗淨。將得到之有機層用硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃 縮。將得到之殘餘物付諸於急速矽膠管柱層析，將從己 烷.乙酸乙酯=4 : 1溶析得到之部分減壓濃縮，得到為紅 褐色油狀物質之標題化合物（3 33 g，19.7 mmol，37%)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :4.02-4.21 (4Η, m), 5.85 (1Η, s), 7.45 (1H, ddd, J=8.3, 8.3, 2.9 Hz), 7.57 (1H, dd, J=8.3, 4.5 Hz)，8.48 (1H, d，J=2.9 Hz)。 MS m/z:170 (M++H)。 參考例37 : 4-[(2,5-二氟苯基）羥甲基】·2_(1，3_二氧雜戊環_ 2 -基）-5 -氟"比咬
F
於-75C，在氬氣環境下於^^%二氧雜戊環_2_基）_5_氟 吡啶（690 mg ’ 4.08 mmol)之四氫呋喃（1〇〇 mi)溶液中添加 二異丙基胺化链（1.8 Μ庚烷溶液，12 ml，21.5 mmol)，並 搜拌2小時。在反應溶液中滴入2,5_二氟苄醛（21爪卜19 5 mmol)，並攪拌2.5小時。在反應液中添加水及飽和碳酸氫 鈉水溶液後，用乙醚萃取，並用飽和食鹽水洗淨。將得到 94384-990603.doc •276· 之有機層用硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮。將得到之殘餘 物付諸於急速矽膠管柱層析’將從己烷：乙酸乙酯（=3 : 1)溶析得到之部分減壓濃縮’得到為白色粉末之標題化合 物（2.53 g，8.03 mmol，73%)。 H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ :2.65 (1H, d, J=4.6 Hz), 4.〇5_ 4.21 (4H, m), 5.84 (1H, s), 6.35 (1H, d, J=4.6 Hz), 6.96- 7.05 (2H, m), 7.09-7.26 (1H, m), 7.76 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.40 (1H，d，J=1.5 Hz)。 MS m/z:312 (M++H)。 實施例198 : 4-[(4-氣笨硫基）-(2,5-二氟苯基）甲基卜2-(i，3_ 二氧雜戊環-2-基）-5-氟吨啶
於氬氣環境下’在4-[(2,5-二氟苯基）羥甲基]—ίο，％: 氧雜戊％- 2-基）-5 -氣。比。定（2.5 g’ 8.03 mmol)之二氯甲院溶 液（30 ml)中’於冰冷下添加三乙胺（1·7如，ΐ2·〇 mm〇i)及 甲磺醯氯（850 μΐ，10.4 mmol)，並在室溫攪拌2小時。在 反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，用乙醚萃取。將 溶液用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，將溶液於減 94384-990603.doc •277- 1328005 壓下濃縮。 在殘餘物之二甲基曱醯胺（20 ml)溶液中，添加4_氯苯碎 醇（1.39 g，9.64 mmol)及碳酸鉀（1.66 g，12.0 mm〇1)並 在50°C加熱攪拌3小時。冷卻至室溫後，將反應溶液用乙 醚稀釋’用水及飽和食鹽水依序洗淨。將得到之有機層用 硫酸納乾燥後，於減壓下濃縮。將得到之殘餘物付諸於急 速矽膠管柱層析，在將從己烷··乙酸乙酯=4 : 1之溶析液 得到之部分減壓濃縮，得到為黃色油狀物質之標題化合物 (2.86 g，5.85 mmo卜 81%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :4.06-4.18 (4Η, m), 5.82 (1Η s), 5.94 (1H, s), 6.96-7.03 (2H, m), 7.20-7.28 (5H, m), 7.71 (1H，d，J=5.9 Hz), 8.38 (1H，d，J=1.2 Hz)。 MS m/z:438 (M.+H) o 實施例199 : 4·[(4_氣苯磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基]-2-(1，3 -—氧雜戍環-2-基）-5-氣。比咬
C1 於4-[(4-氯苯硫基）-(2,5-二氟苯基）曱基]-2-(1,3-二幂雜戊 環-2-基）-5_ 氣》比咬（2.80 g，.6.39 mmol)之曱醇（50 ml)溶液 94384-990603.doc -278-
1328005 中，添加七鉬酸六敍四水合物（200 mg)及30%過氧化氫水 溶液（30 ml)，並攪拌3小時。加水，濾取析出之固體，並 用水洗淨。將得到之固體溶於乙酸乙酯，用水及飽和食鹽 水洗淨。將有機層於減壓下濃縮，得到之殘餘物付諸於急 速矽膠管柱層析’並將從己烷：乙酸乙酯=3 : 1溶析得到 之部分減壓濃縮，得到為白色粉末之標題化合物（丨.39 Ο 2.96 mmol » 46%) ° 】H-NMR (400 MHz，CDC13) δ :4.08-4.28 (4H，m)，4.〇8_4 28 (4Η，m)，5.88 (1Η，s)，6.10 (1Η，s)，6.94-7.00 (ιΗ，瓜） 7.03-7.10 (1H，m)，7.43 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.62 (2H d J=8.3 Hz)，7.66-7.70 (1H，m)，8.17 (1H, d，J=5.9 Hz)，8 41 (1H, s)。 MS m/z:470 (M++H)。 實施例200 : [4-[(4-氣苯基磺醢基二氟苯基）甲基】5 氟吡啶-2-基】甲醛
F0=S=0
在4-[(4-氯苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基]·2_(1 雜戊環-2-基）-5-氟吡啶（2_60 g，5.53 mmol)之 1，4-二 94384-990603.doc •279· 己烧（40 ml)溶液中 小時。將溶媒於^ 添加濃鹽酸（20 ml)，並於室溫搜掉5 小砰。將溶媒於減壓下濃縮後，在殘餘物中添加乙酸乙 酯，並用水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序洗 淨。將得到之有機層用硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮。將 得到之殘餘物付諸於急速矽膠管柱層析，並將從己烷：乙 酸乙酯=3: 1溶析得到之部分減壓濃縮，得到為白色粉末 之標題化合物（1.86 g，4.37 mmol，79%)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :6.13 (1Η, s)} 6.93-6.99 (1H, m), 7.05-7.10 (1H, m), 7.45 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.65 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.70-7.75 (1H, m), 8.59 (1H, s), 8.60 (1H, s), 10.06 (1H，s) 〇 MS m/z:426 (M++H)。 實施例201 4-【(4-氣苯基磺醯基）_(2,5_二氟苯基）甲基卜5_氟吼咬羧酸
F0=S-0
於[4-(4-氣苯基磺醯基）·(2,5-二氟苯基）曱基]比咬_ 2-基]甲醛（700 mg，1.64 mmol)之甲酸（1〇 mi)溶液中，添 加30%過氧化氣水》谷液（562 μΐ，4.93 mmol)，並於室溫授 94384-990603.doc -280- 拌2·5小時》在反應溶液中加水，濾取析出之固體，並用 水洗夺。將得到之殘餘物溶於乙酸乙醋，用飽和氯化錢水 溶液 '水及飽和食鹽水依序洗.淨。將得到之有機層用硫酸 鎂乾燥後，於減壓下濃縮。將得到之殘餘物從乙醇中再結 μ ’知到為白色粉末之標題化合物（656 mg，1.48 mmol， 91%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :6.14 (1H, s), 6.93-7.00 (1H, m), 7.05-7.11 (1H, m), 7.46 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.67 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.75-7.79 (1H, m), 8.47 (1H, s), 8.85 (1H, d, J=5_6 Hz)。 IR (ATR) 0111^:3288, 2942, 1751, 1722, 1693, 1608, 1575, 1492, 1398, 1326, 1290, 1241, 1 182, 1147, 1089, 1043, 1014 ° 融點：208-209°C。 MS m/z:442 (M++H)。 元素分析：Ci9H"C1F3N04S · 0.75 H20 :理論值：C, 50.12; H, 2.77; Cl，7.79; F，12.52; N，3.08; S，7.04。實測 值：C，50.49; H，2.97; Cl，7.53; F，12.02; N，3·11; S， 6.89。 實施例202 : [4-[(4-氯苯基續醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基】-5-氟吡啶-2-基】胺甲酸第三丁酯 94384-990603.doc •281 - 1328005
F
在氬氣環境下，於4-[(4-氣苯基崎醢基）-(2,5-二氟苯基） 甲基]-5-氟吡啶羧酸（240 mg，0.543 mmol)之第三丁醇（2 ml)與甲苯（5 ml)之混合溶液中’添加二苯基磷醯胺（162 Μ·1，0.762 mmol)及三乙胺（151 μΐ，1.09 mmol)，並於加熱 回流下攪拌15小時。冷卻後，在反應液中添加乙酸乙酯， 並以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序洗淨。將得到 之有機層用硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮。將得到之殘餘 物付諸於急速矽膠管柱層析，再將從己烷：乙酸乙酯=4 : 1溶析得到之部分減壓濃縮，得到為白色粉末之標題化合 物（181 mg，0.353 mmol，65%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.57 (9H, s), 6.07 (1H, s), 6.93-6.99 (1H, m), 7.02-7.08 (1H, m), 7.43 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.49 (1H, brs), 7.70 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.71-7.75 (1H, m)，8.04 (1H，s)，8.65 (1H，d, J=4.9 Hz)。 MS m/z:442 (M+-tBu+2H) o 實施例203 : [4-[(4-氯苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基]-5-氣咬-2_基]胺 94384-990603.doc •282·
1328005
F
Cl 在[4-[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基]_5_氟 比啶-2-基]胺曱酸第三丁 S旨（170 mg ’0.331 mmol)之乙醇（5 ml) 溶液中，添加濃鹽酸（5 ml) ’並於室溫攪拌2小時。將反應 溶液於減壓下濃縮後’在殘餘物中添加飽和碳酸氫納水溶 液’並用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，以 硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮。將殘餘物從己烧：乙酸乙 酯中再結晶，得到為淡紫色粉末之標題化合物（11 〇 mg， 0.266 mmol，81%) ° ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :4.51 (2H, s), 5.99 (1H, s), 6.92-6.97 (1H, m), 7.02-7.08 (1H, m), 7.16 (1H, d, J=4.6 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.61-7.65 (1H, m), 7.63 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.86 (1H，s)。 IR (ATR) ¢111^:3645, 3174, 1631, 1583, 1565, 1496, 1427, 1396, 1330, 1278, 1236, 1178, 1151，1085, 1014。 融點：181-183°C。 MS m/z:413 (M++H)。 元素分析：C18H12C1F3N202S :理論值：C，52.37; H，2.93; Cl，8.59; F，13·81; N, 6.79; S，7.77。實測值：C，52.09; H， 94384-990603.doc •283· 1328005 2.88; Cl，8.57; F，13.54; N，6.90; S，7.81。 實施例204 : N-[4-[(4-氣苯磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基】-5-氟吡啶-2·基]甲磺醯胺
在[4-[(4-氯苯磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基]-5-氟。比啶-2-基]胺（54 mg，0.131 mmol)及 °比咬（16 μΐ，0.197 mmol)之 二氣甲烷溶液（5 ml)中於冰冷下添加曱磺醯氯（12 μΐ，
0.1 5 7 mmol)。將反應液在室溫授拌7小時後，添加D比咬（16 μΐ，0.197 mmol)及甲項酿氣（12 μΐ，0.157 mmol)。將反應 液在室溫授拌17小時後，添加°比咬（16 μΐ，0.197 mmol)及 曱磺醯氣（12 μΐ ’ 0.157 mmol)。將反應液在室溫授拌2小 時後’添加口比咬（16 μΐ，0.197 mmol)及曱續醯氯（12 μΐ， 〇· 157 mmol)。將反應液在室溫攪拌21小時後，添加吡咬 (16 μΐ，0.197 mmol)及甲磺醯氣（12 μΐ，0.157 mmol)。將 反應液在室溫授拌2小時後’於減壓下濃縮，在得到之濃 縮殘餘物中添加乙酸乙酯，並用飽和碳酸氫鈉水溶液洗 淨，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾’將濾液於減壓下滚縮。 將得到之殘餘物付諸於急速矽膠管柱層析，再將從己院： 94384-990603.doc -284· 1328005 乙酸乙酯=2 : 1之溶析液得到之部分減壓濃縮，得到為白 色固體之標題化合物（54 mg，〇. 11 〇 mmol，84%)。將得至 之白色固體用己烷-乙醚洗淨後，過濾，得到為白色粉末 之標題化合物。 iH-NMR (400 MHz, CDC13) δ :3.30 (3H，s)，6.06 (1H，S) 6.90-6.99 (1Η，m)，7.02-7.10 (1Η, m)，7.46 (2Η, d，J=8 8 Hz)，7.58-7.69 (3H，m)，7.83-7.91 (2H，m)，8.21 (1H, s)。 融點：217-219°C。 ‘ MS m/z:490 (M+)。 φ EI-MS:490.0008(C19H1404N2C1F3S2、計算值：490.0036)。 元素分析：C19Hi4N204C1F3S2 :理論值：C，46.49; Η, 2.87; Ν，5.71; Cl，7.22; F，11.61; S，13.06。實測值：C，46.90; Η， 2.95; Ν，5.78; Cl，7.33; F，11.56; S，13.04。 參考例38 : (4-溴-5-甲基吨啶-2-基）甲醇
於氬氣環境下，在4-溴-2,5-二曱基吡啶1-氧化物（9.8 g，48.5 mmol)之二氯曱烷溶液（1〇〇 ml)中，於冰冷下添加 三氟乙酸酐（20.6 ml，0.146 mol)攪拌20分鐘後，在室溫攪 拌7.5小時。將反應溶液於減壓下濃縮。在殘餘物之二氯 甲炫溶液（5〇 ml)中添加飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇〇 ml)，並 撥掉14小時。將反應溶液用二氯甲烷萃取，以無水硫酸鈉 943B4-990603.doc -285- 1328005 乾燥後’將溶液於減壓下濃縮。將得到之殘餘物付諸於矽 膠管柱層析’再將從己烷：乙酸乙酯=1 : 1之溶析液得到 之部分減壓濃縮，得到為黃色粉末之標題化合物（8.17 g， 40.4 mmol，83%) 〇 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.38 (3H, s), 3.42 (1H, s), 4.71 (2H，s)，7.48 (1H，s)，8.35 (1H，s)。 MS m/z:202 (M++H)。
參考例39 : 4-溴-2-[(第三丁基二甲基矽烷氧基）甲基]_5_甲 基吼咬
於氬氣環境下，在（4-溴_5_甲基β比啶_2_基）甲醇（7_96g ’ 39.4 mmol)之二氣曱烷溶液（1〇〇 ml)中於冰冷下添加咪唑 (2.95 g，43.3 mmol)、4-二曱胺基吡啶（481 mg，3 94 mm〇1)及第三丁基氯二曱基矽烷（6 53 g，43 3 mm〇i)，在 室溫攪拌1小時。於反應溶液中加水，並用二氣甲烷萃 取，以無水硫酸鈉乾燥後，將溶液於減壓下濃縮。將得到 之殘餘物付諸於矽膠管柱層析，再將從己烷：乙酸乙略 =4:丨之溶析液得到之部分減壓濃縮，得到為淡黃色油狀 物質之標題化合物（12.4 g，39.4 mmol，定量性產出）。 >H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ：〇.12 (6H} s)> 〇.96 (9Η? s)} 94384-990603.doc -286- 1328005 2.36 (3H，s)，4.78 (2H，s)，7.67 (1H，s)，8.29 (1H，s)。 MS m/z:316 (M++H)。 參考例40 : 2-[(第三丁基二甲基矽烷氧基）甲基】-4-[(2,5-二 氟苯基）羥甲基】-5-甲基吼啶
F
於-78°C及氬氣環境下，在4-溴-2-[(第三丁基二曱基矽烷 氧基）曱基]-5 -甲基η比咬（200 mg，0.632 mmol)之乙醚（3 ml) 溶液中添加正丁基鋰（1.58 Μ己烷溶液，400 μΐ，0.632 mmol) ’並攪拌1小時。於反應溶液中滴入2,5_二氟苄醛（69 μΐ，0.632 mmol)，並授拌1小時。在反應溶液中添加水 及飽和碳酸氫鈉水溶液後，用乙醚萃取，並用飽和食鹽水 洗淨。將得到之有機層用硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮。 將得到之殘餘物付諸於急速矽膠管柱層析，將從己烷：乙 酸乙酯=2 : 1溶析得到之部分減壓濃縮，得到為白色粉末 之標題化合物（178 mg，0.469 _〇卜74%)。 h-NMR (400 MHz，CDCl3) s :〇 % (3H，s)，〇 〇9 (3H，s)， 0.91 (9H, s), 2.26 (3H, s), 2.52 (ih, brs), 4.79 (2H, s), 6.24 (lH，S)’6.95-7.10(3H，m)，7.58(1Hs)，8 27 (iHs)。 MS m/z:380 (M++H) 〇 實施例205 : 2-[(第=丁某-审i ^ 弟一丁暴一甲基矽烷氧基）甲基】-4-[【（4·氣 94384-990603.doc -287- 1328005 苯硫基H2,5-二氟苯基）甲基]_s_甲基吼啶
在氬氣環境下，於2-[(第三丁基二甲基矽烷氧基）甲基]_ 4-[(2,5-二氟苯基）羥甲基]_5_曱基吡啶（8 〇 g，21丨mm〇1) 之二氣曱烧溶液（100 ml)中，於冰冷下添加三乙胺（4 4 i ml ’ 31.7 mmol)及甲磺醯氣（2 2 ml，27.4 mmol)，並在室 溫授拌50分鐘。在反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液 後，以乙謎萃取。將溶液用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸 鎮乾燥後’將溶液於減壓下濃縮。 在得到之殘餘物之二甲基甲醯胺（100 ml)溶液中，添加
4-氣苯硫醇（3·66 g，25.3 mmol)及碳酸鉀（4.38 g，31.7 mmol)，並於5〇。(：攪拌1.5小時。冷卻至室溫後，將反應溶 液用乙鱗稀釋，用水及飽和食鹽水依序洗淨。將得到之有 機層用硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮。將得到之殘餘物付 諸於矽膠管柱層析，將從己烷：乙酸乙酯=5 : 1溶析得到 之部分減壓濃縮，得到為淡黃色油狀物質之標題化合物 (9·3 g，18.4 mmo卜 87%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :0.04 (3H, s), 0.08 (3H, s)5 0.91 (9H，s)，2.33 (3H，s)，4.77 (2H，d，J=4.2 Hz), 5.83 (1H， 94384-990603.doc -288· 1328005 s), 6.92-7.00 (2H, m), 7.20 (4H, s),7.33-7.38 (1H, m), 7.56 (1H，s)，8·29 (1H, s)。 MS m/z:506 (M.+H)。 實施例206 :【4-[(4-氯苯硫基）-(2,5-二氟苯基）甲基]-5-甲基 吡啶-2·基]甲醇
在2-[(第三丁基二甲基矽烷氧基）甲基]·4_[[(4_氣苯硫 基）_(2,5_ 一氟笨基）甲基]-5-甲基0比唆（200 mg，0.395 mmol)之四氫呋喃（3 ml)溶液中，添加四丁基銨氟化物（ι·〇 Μ四虱吱喃溶液’ 593 μΐ’ 0.593 mmol)，並攪拌20分鐘。 在反應溶液中加水後，用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和 食鹽水洗淨’以無水硫酸鎖乾燥後，於減壓下濃縮。將得 到之殘餘物付諸於急速妙膠管柱層析，將從己烧：乙酸乙 酯=3 : 1溶析得到之部分減壓濃縮，得到為無色油狀物質 之標題化合物（150 mg，0.3 84 mmol，97%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.31 (3H, s), 3.54 (1H, brs), 4.72 (2H, s), 5.81 (1H, s), 6.94-7.03 (2H, m)j 7.2〇 (4H, s), 7.22-7.28 (1H，m)，7.33 (1H，s), 8.35 (1H，s)。 MS m/z:392 (M++H)。 94384-990603.doc • 289· 實施例207 [4-【(4-氯苯基磺醯基^(之^-二氟苯基丨甲基卜^甲基叹咬々 基]甲醇
F0=S=0
於[4-[(4 -氯苯硫基）-(2,5 - 一氣本基）甲基]-5 -甲基〇比唆_2 基]曱醇（6.5 g ’ 16.6 mmol)之曱醇（150 ml)溶液中，添加七 鉬酸六銨四水合物（500 mg)及30%過氧化氫水溶液（15〇 ml)，並授拌23小時。加水’濾取析出之固體，並用水洗 淨。將到之固體溶於乙酸乙酯，並用水及飽和食鹽水洗 淨。將有機層於減壓下濃縮。將得到之殘餘物付諸於石夕膠 管柱層析，將從己炫：乙酸乙酯=1 : 1溶析得到之部分減 壓濃縮，得到為白色粉末之標題化合物（4.0 g，9.44 mmol，57%) 〇 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.13 (3H, s), 3.53 (1H, brs), 4.80 (1H, d, J=14.4 Hz), 4.85 (1H, d, J=14.4 Hz), 5.88 (1H, s), 6.90-6.96 (1H, m), 7.01-7.07 (1H, m), 7.43 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.63-7·67 (1H, m), 7_93 (1H，s)，8.36 (1H，s)。 IR (ATR) 0111^:3179, 1604, 1573, 1492, 1427, 1394, 1349, 94384.990603.doc -290· 1328005 1322, 1280, 1234, 1151， 1085, 1039, 1010 。 融點：196-198°C。 MS m/z:424 (M+) ° 元素分析：C2〇H16C1F2N03S :理論值：C，56_67; H，3.80; C1，8.36; F，8.96; N，3.30; S，7.56。實測值：C，56.41; H， 3.83; C1，8.28; F，8.89; N，3.31; S，7_67。 實施例208 : [4-[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基]-5-甲基吡啶-2-基】甲醛
在氮氣環境下’於[4-[(4-氯笨基磺醯基）-(2,5-二氟笨基） 甲基]-5-甲基吡啶-2-基]曱醇（2〇〇 mg，0.472 mmol)之二氯 甲烧（5 ml)溶液中’添加二甲基亞颯（164 μ1，2 % mmol)、二乙胺（329 μΐ，2.36 mmol)及三氧化硫-吡啶錯鹽 (255 mg，1.42 mmol)，並於室溫攪拌16小時。將反應液於 減壓下濃縮。將得到之殘餘物付諸於急速矽膠管柱層析， 將從己烷：乙酸乙酯 • 1溶析得到之部分減壓濃縮，得
mg，0.379 mmol， 80%) ° :2.29 (3Η，s)，5.94 (1Η，s)， 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2 94384-990603.doc •291 · 1328005 6.92-6.97 (1H，m)，7.02-7.08 (1H, m)，7.43 (2H，d，J=8.8 Hz), 7.62 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.70-7.75 (1H, m), 8.57 (1H, s), 8,59 (1H，s), 10.08 (1H，s)。 MS m/z:422 (M++H)。 實施例209 : 4-【(4-氣苯基磺醢基）-(2,5-二氟苯基）甲基]-5-甲基吡啶羧酸
F
C1 於[4-[(4-氣苯基續醯基）_(2,5-二說苯基）甲基]-5 -甲基。比 啶-2-基]甲醛（150 mg，0.356 mmol)之甲酸（3 ml)溶液中， 添加30%過氧化氫水溶液（121 μΐ，1.07 mmol)，並於室溫 攪拌2小時。在反應溶液中加水，濾取析出之固體，並用 水洗淨。將得到之固體溶於乙酸乙酯，並用水及飽和食鹽 水依序洗淨。將得到之有機層用硫酸鎂乾燥後，減壓濃 縮。將得到之殘餘物從乙醇中再結晶，得到為白色粉末之 標題化合物（140 mg，0.320 mmol，90%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.33 (3H, s), 5.96 (1H, s), 6.92-6.98 (1H, m), 7.02-7.08 (1H, s), 7.44 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.64 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.74-7.78 (1H, m), 8.45 (1H, 94384-990603.doc -292- 1328005 s)，8.81 (1H，s)。 IR (ATR) ¢111^:1922, 1683, 1598, 1488, 1450, 1428, 1396, 1375, 1326, 1290, 1236, 1174, 1147, 1085, 1047, 1014。 融點：105-107°C。 MS m/z:438 (M++H)。 元素分析：C2〇H14C1F2N04S . 0.75H2O :理論值：C，53.22; H，3.46; Cl，7.85; F，8.24; N，3·10; S，7.10。實測值：C， 53.44; H，3.90; Cl，7.47; F，8.06; N, 3.07; S，6.95。 實施例210 : [4-[(4_氣苯基項酿基）-(2,5-二氟苯基）甲基】-5-曱基吡啶-2-基】胺甲酸第三丁酯
在氬氣環境下，於4-[(4-氣苯基磺醯基）_(2,5_二氟苯基） 甲基]-5-甲基吡啶羧酸（2.8 mg，6.40 mm〇i)之第三丁醇（2〇 ml)與曱苯（40 ml)之混合溶液中，添加二笨基磷醯胺（29 ml，13.6 mmol)及三乙胺（2.7 nu，19 4 mm〇1)，並於加熱 回流下攪拌16小時。冷卻後，在反應液中添加乙酸乙酯， 並以飽和碳酸氫納水溶液及飽和食鹽水依序洗淨。將得到 之有機層用硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮。將得到之殘餘 物用己烧及已酸乙醋依序洗淨’得到為白色粉末之標題化 94384-990603.doc - 293 - 合物（2.60 g，5.11 mmol，80%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.58 (9H, s), 2.07 (3H, s), 5.88 (1H, s), 6.92-6.98 (1H, m), 7.00-7.06 (1H, m), 7.42 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.57 (1H, brs), 7.67-7.72 (1H, m), 7.71 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.02 (1H, s), 8.67 (1H，s)。 MS m/z:509 (M++H)。 實施例211 : [4-[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基】-5-甲基吡啶-2-基]胺
F0"S=0
在[4-[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基]-5-甲基味 咬-2-基]胺曱酸第三丁醋（200 mg，0.393 mmol)之乙醇（5 ml)溶液中，添加濃鹽酸（6 ml)，並於室溫攪拌2.5小時。 將反應溶液於減壓下濃縮，在得到之殘餘物中添加飽和雙 酸氫鈉水溶液’並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及飽和 食鹽水依序洗淨，以硫酸鎮乾燥後，於減壓下濃縮。將殘 餘物從己烷：乙酸乙酯中再結晶，得到為白色粉末之標題 化合物（125 mg，0.306 mmol，78%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.89 (3Hj s)} 5.95-5.96 (3H, 94384-990603.doc •294- 1328005 m), 7.12 (1H, s), 7.22-7.34 (2H, m), 7.51-7.55 (1H, m), 7.65 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, s), 7.78 (2H, d, J=8.8 Hz)。 IR (ATR) 0111^:3424, 1637, 1554, 1492, 1457, 1411, 1309, 1276，1230，1151，1089，1039, 1008。 融點：188-189°C。 元素分析：Ci9H丨5C1F2N202S :理論值：C，55.82; H，3.70; Cl，8.67; F，9·29; N，6.85; S，7_84。實測值：C，55.58; H， 3.95; Cl，8.61; F，9.13; N，6.91; S，7.89。 實施例212 : N-[4-[(4-氣苯磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基】·5-甲基吡啶-2-基]甲磺醯胺
在[4-[(4-氯苯磺醯基Η2,5-二氟笨基）甲基]_5_甲基ij比啶_ 2-基]胺（133 mg，0.325 mmol)及。比咬（39 w，〇 楊匪〇1) 之二氯甲烧溶液（5 ml)中於冰冷下添加甲磺醯氣（28 0.358 _〇1)。將反應液在室溫授拌25小時後，添加π比咬 (26 μ卜0.325 mmol)及甲續酿氯（25 w，〇 325 _叫將 反應液在室溫攪拌丨6小時後，添加％啶（26 μΐ，〇325 94384-990603.doc •295· 1328005
mmol)及曱石夤醯氯（25 μΐ ’ 0.325 mmol)。將反應液在室溫 攪拌1.5小時後，於減壓下濃縮。在得到之濃縮殘餘物中 添加乙酸乙酯，並用水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸納 乾燥後’過濾’將濾液於·減壓下濃縮《將得到之濃縮殘餘 物付諸於急速石夕膠管柱層析’將從己烧：乙酸乙醋=3 : 2 之溶析液得到之部分減壓濃縮，得到為白色固體之標題化 合物（108 mg，0.222 mmol，68%)。將得到之白色固體用 己烷-乙醚洗淨後’過濾，得到為白色粉末之標題化合物 (67 mg)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 5.85 (1Η, s), 6.89-6.99 (1H, (2H，d，J=8.3 Hz), 7.59-7.69 (3H， (1H，s)。 融點：214-217°C。 :2·13 (3H, S), 3.29 (3H, s), m), 7.01.7.10 (1H, m), 7.45 m)5 7.90 (1H, s), 8.12
MS m/z:486 (M+)。 元素分析.C2QH17N2O4CIF2S2 :理論值. C, 49.33; Η, 3.52; Ν，5.75; Cl，7.28; F, 7.80; S，13 η。香 t"士 ρ /。實測值：C，49.18; Η， 3.45; Ν，5.82; Cl，7.18; F，7.98; S，13.14。 ’實施例213:2,5-二氣_4_[(2,5_二氟笨基）(4·氣苯硫基）甲 基]0Λ咬 94384-990603.doc -296 1328005
sxx
Cl 比^參考例24得到之2,5·二氯_4_[(2,5二氟苯基）_經甲基] 比^(1.22 g，4_8 mmol)溶於亞硫醯氯（5 〇 ml)後，添加觸 媒里之—甲基甲醯胺並攪拌4小時。將反應液於減壓下濃 縮於殘餘物中添加i，4_二氧雜環己烧，並再度濃縮。 將該殘餘物溶於二曱基甲酿胺（1〇 ml),並於氮氣環境下 添加4氟苯硫醇（73〇 mg，5.7 及碳酸钟w g，Η mm〇1)’並於室溫攪拌24小時。在反應液中添加乙喊（i2〇 ml) ’並將其用水及飽和食鹽水洗淨。將有機層用硫酸鎂 乾燥，並於減壓下濃縮。將殘餘物從乙醇中結晶，得到為 無色針狀結晶之標題化合物（95〇 mg，49%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :5.92 (1Η, s), 6.94-7.04 (4H, m), 7.19 (1H, m), 7.33-7.4 (2H, m), 7.57 (1H} s), 8.33 (1H) s) ° IR (ATR) cm'isyl，1489, 1329, 1222, 1157, 1109, 835。 融點：95-97°C。 MS m/z:400 (M++H) 〇 實施例214 ·· [5-氯-4·[(2,5-二氟苯基）·(4_氟笨磺醯基）甲基】 吡啶-2-基K3,4-二甲氧苄基）胺 94384-990603.doc •297· 1328005
將2,5 一氯4-[(2,5-二氟笨基）·(4-氟苯硫基）甲基;)„比 (740 呵 ’ 1,85 mm〇1)及 3,4_ 二曱氧节胺（836 μΐ，5 5< 賴〇1)之Μ·二氧雜環己烧（3·〇 ml)溶液在氣氣環境下，於 封e中於120 C攪拌3曰。冷卻至室溫後，於減壓下濃縮: 添加乙酸乙S旨（80 ml)。將溶液用飽和食鹽水洗淨並乾燥 後，於減壓下濃縮，π w ^ 、、 付到殘餘物。將殘餘物藉由石夕膠層析 (己烷：乙酸乙酯=3 : 1}純化，得到為油狀物質之胺體⑼ mg)。 一
將其溶於甲醇（9.0 ml)溶液中，添加七钥酸六敍四水人
物（30 mg)及30%過氧化氣水溶液（3〇响及並於室溫二 拌20小時。用乙酸乙醋⑽m⑽釋後，將溶液用水及飽和 食鹽水洗淨。乾燥後，將溶液於_下濃縮，冑由在得到 之殘餘物中添加乙醇使結晶化，得到為白色固體之標題化 合物（159 mg，15%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :3.89 (6Η, s), 4.50 (2Η, m), 6.10 (1Η, s), 6.85-7.05 (5H, m), 7.U (2Hj t, J=8.4 Hz), 7.25-7.35 (1H, m), 7.29 (1H, s), 7.61 (2H, dd, J=5.2, 8.4), 7.99 (1H，s) 〇 94384-990603.doc 1328005 IR (ATR)。111-1:3249, 1589, 1490, 1236, 1147, 817。 融點：158-159°C。 MS m/z:563 (M++H)。 實施例215 : [5-氣-4-[(2,5-二氟苯基）-(4-氟苯磺醯基）甲基] °比咬-2 -基】胺
將[5-氣- 4-[(2,5-二敗苯基）_(4_敗笨橫醯基）甲基]„比咬_2_ 基](3,4-二曱氧苄基）胺（157 mg，0.28 mmol)溶於三氟乙酸 (5.0 ml)。在65 C授拌1 7小時。冷卻後，將溶液於減壓下 濃縮。在得到之殘餘物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並用 乙酸乙酯萃取’將溶液以飽和食鹽水洗淨後，乾燥，並於 減壓下濃縮《將得到之殘餘物藉由矽膠層析（己烷：乙酸 乙酯=3 : 1)純化’得到為白色固體之標題化合物〇 14 mg，990/〇)。 H-NMR (400 MHz，CDC13) 6.91 (1H，m)，7.06 (1H，m)， CDC13) δ :4.76 (2H, br), 6.12 (1H, s), (1H, m), 7.14 (2H, t, J=8.4 Hz), 7.37 (1H, s), 7.53 (1H, m), 7.69 (2H, dd, J=4.8, 8.4 Hz), 7.98 (1H，s)。 94384-990603.doc -299- 1328005 IR (ATR) ¢111^:3456, 3167, 1639, 1591, 1491, 1417, 1327, 1238, 1140, 1084 融點：157-159°C。 MS m/z:413 (M++H)。 元素分析：C18H12C1F3N202S :理論值：c，52.37; H, 2.93; Cl，8.59; F，13.81; N，6.79; S，7.77。實測值：c, 52.45; H， 2.96; Cl，8.62; F，13.69; N，6.82; S, 7.83 〇 實施例216 : N-[5-氣-4-[(2,5-二氟苯基）_(4_象苯項酿基）甲 基]吡啶-2-基]甲磺醯胺
Φ 在[5_氯-4_[(2,5_二氟苯基H4-氟苯磺醯基）曱基]η比啶-2- 基]胺（114 mg，0.276 mmol)之二氯甲烷溶液（1〇〇 ml)中添 加0比口定（440 ul，5.5 mmoH，太立占、、* η» -从 ·_ .—
(己烷：乙酸乙酯=2 : 1)純化，再將其從乙醚中結晶，得 到為白色固體之標題化合物（51 rng，38%)。 H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :3·35 (3Η, S), 6.19 (1Η, s), -300- 94384-990603.doc 1328005 6.92 (1H, m), 7.08 (1H, m), 7.15 (2H, t, J=8.8 Hz), 7.50 (1H，m)，7.73 (2H，m)，8.00 (1H，s)，8.32 (1H，s)。 MS m/z:491 (M++H)。 IR (ATR) cm'ISSK)，1490, 1330, 1149, 968, 852。 融點：178-179°C。 元素分析：C19H丨4C1F3N204S2 :理論值：C，46.49; H，2.87; N，5.71; S，13.06; Cl，7.22; F，11.61。實測值：C，46.55; H， 2.96; N，5.73; S，13.02, Cl, 7.13; F，11.39。 實施例217 : N-[5-氯-4-[(2,5-二氟苯基）-(4-氟苯磺醯基）甲 基】吡啶-2-基]甲磺酿胺之光學分割（光學異構物A及光學異 構物B)
藉由使用Chiram管柱之超臨界層析（Gilson公司製）’將 實施例216得到之N-[5-氯-4-[(2,5-二氟苯基）-(4-敗苯橫S莲 基）曱基]°比啶-2-基]曱磺醯胺以下列條件進行光學分割。 管柱：CHIRALPAK AD，2.0 cm0 x25 cm ’ Daicel化學 工業（股）公司製 移動相：2-丙醇：二氧化碳=1 : 99— 50 : 50(3分鐘以 後，50 : 50) 流量：6.0 ml/分鐘 94384-990603.doc -301· 1328005 壓力：14 MPa 溫度：35°C 檢測：UV(254 nm) 光學異構物之保持時間及機器數據如以下所示。 光學異構物A : 16.3分鐘 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :3.35 (3H, s), 6.18 (1H, s), 6.89- 6.96 (1H, m), 7.02-7.10 (1H, m), 7.12-7.20 (2H, m), 7.47.7.54 (1H, m), 7.69-7.76 (2H, m), 7.83 (1H, brs), 7.98 (1H, s), 8.32 (1H，s)。 光學異構物B : 18.4分鐘 !H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ :3.36 (3H, s), 6.18 (1H, s), 6.89- 6.96 (1H, tn), 7.02-7.10 (1H, m), 7.12-7.20 (2H, m), 7.46-7.54 (1H, m), 7.69-7.76 (2H, m), 7.99 (1H, s), 8.32 (lH，s)。 〇]D25: + 1 02.6。(c-0.5, CHC13)。 實施例218 : N-[5-氯-4-[(4-氯苯磺醢基）-(2,5-二氟苯基）甲 基]吡啶-2-基】甲磺醯胺之鈉鹽
在實施例197得到之N-[5-氯-4-[(4-氯苯磺醯基）-(2,5-二 94384-990603.doc -302- 1328005 氟苯基）曱基]吡啶-2-基]甲磺醯胺（l5.l g，29.8 mmol)之乙 醇（100 ml)溶液中添加1 N氫氧化鈉（32.8 ml)後，於減壓下 濃縮。在得到之濃縮殘餘物中添加2-丙醇，加溫同時使其 溶解，放置於室溫後’濾取析出之固體，得到標題化合物 (9.10g，16.6 mmo卜 56%)。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ :2.79 (3Η, s), 6.10 (1Η, s)9 7.14 (1H, s), 7.23-7.40 (2H, m), 7.48-7.57 (1H, m), 7.68 (2H, d，J=8.8 Hz)，7.75 (2H，d，J=8.8 Hz)，7.89 (1H，s)。 IR (ATR) ¢111^:1583, 1494, 1463, 1384, 1326, 1230, 1151, 1108，1089，1012, 813, 755。 元素分析：C19H13N204Cl2F2S2Na· 1.0 H20:理論值：c, 41.69; H，2.76; N，5.12; Cl，12.95; F，6.94; S，11.72。實測 值：C，41.77; H，2.66; N，5.18; Cl，13.02; F，7.03; S， 11.78。 實施例219 : [S-氣_4-[(4-氣苯硫基）_(2,5-二氟苯基）甲基】哺 啶-2-基】胺
VF
基）曱基]-2-(3,4- 將實施例185得到之5_氯_4[(4_氯苯硫基）(2,5二氟苯 )甲基]_2_(3,4-二甲氧节胺基）°比啶（1.89 g，3.45 mmol)之 94384-990603.doc •303 · 1328005 —氟乙酸（5 ml)溶液在65°C攪拌2小時。將反應液減壓濃縮 後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並用二氯甲烷萃取。將有 機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾後，濾液於減壓下濃縮。將 得到之濃縮殘餘物付諸於矽膠管柱層析，將從己烷：乙酸 乙醋=2 : 1之溶析液得到之部分減壓濃縮，得到白色固 體’將得到之白色固體用己烷-乙醚洗淨後，過濾，得到 為白色粉末之標題化合物（1.06 g，2.67 mmol，77%)。 JH-NMR (400 MHz, CDC13) δ :4.50 (2H, s), 5.96 (1H, s), 6.76 (1H, s), 6.90-7.10 (2H, m), 7.12-7.35 (5H, m), 8.02 (1H，s) 〇 IR (ATR) 01^:3129, 1635, 1602，1540，1490，1469，1415, 1093, 1012, 819, 728 。 MS m/z:397 (M++H)。 實施例220 Ν-[5·氣-4-[(4-氣苯硫基）-(2,5-二氟苯基）甲基】e比啶-2-基]-1^-(甲磺醯基）甲磺酿胺（化合物八）及]\-[5-氣-4-[(4-氣苯硫 基）-(2,5-二氟苯基）甲基】咕啶-2-基】甲磺醯胺（化合物Β)
化合物A 化合物B 94384-990603.doc -304- 1328005 在[5-氣-4-[(4-氣苯硫基）-(2,5-二氟笨基）曱基]吼啶、2、義] 胺（575 mg，1‘45 mmol)之0比咬（5 ml)溶液中，於〇。(3添力〇甲 &酸乳（0.123 ml’ 1.59 mmol) ’在室溫授拌16小時。在反 應液中於Ot添加甲磺醯氣（0.123 ml，1.59 mmol)，在室溫 授拌22小時。在反應液中添加〇比咬（3 mi) ’並於〇〇c添加甲 靖醯氣（0.123 ml’ 1.59 mmol)。將反應液在室溫攪拌25小 時後’於減壓下濃縮。將得到之濃縮殘餘物用乙酸乙g旨稀 釋’並用水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過 壚’將濾液於減壓下濃縮。將得到之殘餘物付諸於急速石夕 膠管柱層析，再將從己烷：乙酸乙酯=4 : 1之溶析液得到 之部分減壓濃縮，得到為無定形狀物質之標題化合物A (低極性化合物）（334 mg，0.603 mmol，42%);及為白色固 體之標題化合物B(高極性化合物）（269 mg，0.566 mmol， 3 9%) 〇
化合物A 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :3.56 (6H, s), 5.97 (1H, s), 6.95-7.09 (3H, m), 7.20-7.31 (4H, m), 7.76 (1H, s), 8.45 (1H，s)。 IR (ATR) 0111^:1583, 1492, 1367, 1321, 1159, 1093, 1006, 962, 931, 821， 759 ° MS m/z:552 (M+)。 •H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ :3.15 (3H, s), 6.02 (1H, s), 6.94-7.13 (3H, m), 7.20-7.35 (4H, m), 7.59 (1H, s), 8.07 (1H，brs)，8.30 (1H，s)。 94384-990603.doc •305· 融點：149-151°C。 IR (ATR) ¢111^:1590, 1556, 1488, 1475, 1380, 1348, 1149, 993, 962, 831, 784 ° MS m/z:475 (M++H)。 FAB-MS:474.9925 (Calcd for C19H1502N2C12F2S2 : 474,9920)。 元素分析：C19H14N202C12F2S2 :理論值：C, 48.01; Η, 2.97; N, 5.89; Cl，14.92; F，7.99; S，13.49。實測值：C， 48.27; H，2.95; N, 5.91; Cl, 14.79; F，7.96; S，13.61。 實施例221:〜[5-氣-4-[(4-氣苯亞磺醯基）-(2,5-二氟苯基） 甲基]吼啶-2-基]甲磺醯胺
在N-[5-氣-4-[(4-氣苯硫基）-(2,5-二氟苯基）甲基]。比啶-2-基]甲績醢胺（331 mg，0.696 mmol)之二氣曱烧（10 ml)溶液 中於0°C添加3-氯過安息香酸（120 mg，0.696 mmol)。將反 應液於0°C攪拌50分鐘後，於同溫度下添加3-氣過安息香 酸（60 mg，0.348 mmol)。將反應液於(TC攪拌10分鐘後， 添加飽和硫代硫酸鈉並用二氯甲烷萃取。將有機層用無水 硫酸鈉乾燥後，過濾，將濾液於減壓下濃縮。將得到之殘 餘物付諸於急速矽膠管柱層析，將從己烷：乙酸乙酯=2 : 94384-990603.doc -306- 1溶析得到之部分減壓？農縮’在得到之殘餘物中添加乙 趟，渡取析出之固體，仔到為白色粉末之標題化合物（2 81 mg，0.572 mmol，82%) 〇 •H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :3.36 (3H, s), 5.48 (0.5H, s), 5.66 (0.5H, s), 6.79-6.88 (0.5H, m), 6.95-7.09 (1.5H, m), 7.18-7.44 (5H, m), 7.64 (0.5H, s), 7.83 (0.5H, m),8.23 (0.5H，s)，8.36 (0.5H，s)，8.70 (1H, brs)。 IR (ATR) 0111^:3 124, 3081, 1594, 1492, 1463, 1334, 1143, 964, 871，821，742。 MS m/z:491 (M.+H)。 FAB-MS:490.9853 (Calcd for C19H1503N2C12F2S2 : 490.9869)。 元素分析：C19H14N203C12F2S2 :理論值：C，46.44; H，2.87; N，5.70; Cl，14.43; F，7·73; S，13.05。實測值：C，46.64; H， 3.02; N，5.64; Cl，14.31; F，7.74; S，13.02。 實施例222 : [S-氣-4-【(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲 基]咬_ 2 -基]骄
於實施例57得到之2,5_二氯-[4-[(4-氯苯磺醯基）-(2,5-二 氟苯基）甲基]。比啶（524 mg，1.17 mmol)之乙醇（10 ml)溶液 中’添加一水合物（2 ml)。將反應液加熱回流3小時，冷 94384-990603.doc -307- 1328005 卻至室溫後，減壓濃縮。將得到 丁巧之殘餘物付諸於矽膠管柱 層析’將從己^乙酸乙.1:1溶析液得到之部分減壓 濃縮，得到淡黃色油狀物質。在得到之淡黃色油狀物質中 添加己烷-乙醚，濾取析出之固體，得到為白色粉末之標 題化合物（95 mg，0.214 mmol，18%^。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :3.89 (2Η, s), 6.03 (1Η, s),
6.16 (1H, s)，6.89-6.97 (1H，m)，7.00-7.09 (1H，m)，7.44 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.50-7.58 (1H, m), 7.60-7.68 (3H, m), 8-03 (1H，s)。 IR (ATR) cm'1:3249, 1590, 1550, 1492, 1413, 1315, 1174, 1149, 1083, 811, 754 。 MS m/z:443 (M+)。 元素分析：C,8H13N302C12F2S :理論值：C，48·66; H，2.95; N，9.46; Cl，15.96; F，8.55; S，7.22。實測值：C，48.48; H， 2.81; N, 9.40; Cl，15.80; F，8.59; S，7.23。
實施例223 : N，-[5-氣-4-[(4-氯苯磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲 基]吡啶-2-基]肼羧酸第三丁酯
在[5-氣-4-[(4-氣苯磺醯基）-(2,5-二氟苯基）曱基]。比啶-2- 94384-990603.doc -308·
1328005 基]肼（166 mg，0.374 mmol)之二氯甲烷（5 ml)溶液中，添 加二碳酸二第三丁酯（122 mg，0.560 mmol)。將反應液於 室溫下攪拌16小時後，於減壓下濃縮。將得到之殘餘物付 諸於急速矽膠管柱層析，將從己烷：乙酸乙賴=3 : 1.容析 液得到之部分減壓濃縮’得到為白色固體之標題化合物 (166 mg，0.305 mmol，82%) 〇 W-NMR (400 MHz，CDC13) δ :1.51 (9H，s)，6.19 (1H s) 6.42 (1H，s)，6·59 (1H，brs)，6.91-7.09 (2H，m)，7.43 (2H d J=8.8 Hz), 7.50-7.56 (1H, m), 7.57 (1H, s), 7.63 (2H d J=8.8 Hz)，8.06 (1H，s)。 IR (ATR)謂-1:3336，3295，1681，1596，1558，1496，1477, 1321，1151，1091，809 ° MS m/z:544 (M++H)。 實施例224 : N’-[5-氯-4-[(4-氯苯磺醯基）_(2,5_二氟苯基）甲 基]"比咬-2-基]-Nf -甲續醯基肼叛酸第三丁醋
在Ν·-[5-氯-4-[(4-氯苯磺醯基）_(2,5-二氟苯基）曱基]。比咬-2-基]肼羧酸第三丁酯（178 mg，0.327 mmol)及三乙胺（43 μΐ，〇_392 mmol)之二氣甲烷（5 ml)溶液中於〇ec添加曱磺醯 94384-990603.doc •309· 氣（30 μΐ，0.392 mmol)。將反應液在室溫攪拌16小時後， 添加三乙胺（43 μ卜0.392 mmol)及甲磺醯氣（30 μ卜0.392 mmol)。將反應液在室溫攪拌3小時後，於減壓下濃縮。將 付到之濃縮殘餘物用乙酸乙g旨稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶 液及飽和食鹽水依序洗淨後’以無水硫酸鈉乾燥，過慮 後’將慮液於減壓下浪如。將得到之濃縮殘餘物付諸於急 速石夕膝官柱層析’再將從己烧：乙酸乙I旨=4 : 1之溶析液 得到之部分減壓濃縮，得到為白色固體之標題化合物（174 mg，0.280 mmol，85%)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.52 (9Η, s), 3.56 (3Η, s), 6.21 (1H, s), 6.92-7.10 (2H, m), 7.31 (1H, brs), 7.44 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.47-7.54 (1H, m), 7.63 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.05 (1H, s)，8.28 (1H，s)。 IR (ATR) ^11^:3320, 1731, 1583, 1494, 1353, 1326, 1236, 1149, 1091, 958, 754, 728 ° MS m/z:622 (M++H)。 實施例225: 1-[5-氣-4-[(4-氣苯續酿基）_ (2，5_二氣苯基）甲 基】咐•啶-2-基]-1-甲磺醯基肼
94384-990603.doc •310- 1328005 在Ni-[5-氯-4-K4-氣苯續酿基）_(2,5•二氣苯基）甲奸比咬_ 2-基]-Ν'甲續醯肼缓酸第三丁能（167邮，〇⑽随〇1)之 二氯甲烧（5 ml)溶液中，添加三氟乙酸（25叫。將反應液 在室溫缓21小時後，減壓濃縮。在得到之濃縮殘餘物中 添加餘和碳酸氫鈉水溶液，並用二氣μ萃取。將有機層 分離後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，將濾液於減壓下濃 縮。將得到之濃縮殘餘物付諸於急速矽膠管柱層析，再將
從己烷：乙酸乙酯=2 : 1之溶析液得到之部分減壓濃縮， 得到為白色固體之標題化合物（91 mg，〇 174 mm〇i， 65¼)。將得到之固體用乙醚洗淨後，過濾，得到為白色粉 末之標題化合物（60 mg)。 *H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :3.25 (3H, s), 4.80 (2H, brs), 6.25 (1H, s)5 6.90-7.10 (2H, m), 7.44 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.53-7.61 (1H, m), 7.68 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.32 (1H, s) 8.44 (1H，s)。 融點：152-154°C。
IR (ATR) 0111^:1583, 1490, 1361, 1319, 1149, l〇79j 958 833, 754 。 MS m/z:522 (M++H)。 元素分析：CeHisNsOAChFaSa :理論值：C，43.69; H 2 89 N，8.04; Cl，13.57; F，7·27; S，12.28。實測值：C，43 86; H， 2·93; N，7.91; Cl，13.19; F，7.31; S，12.28。 參考例41 2,5-二溴-4-[(2,5-二氟苯基）羥甲基】啶 94384-990603.doc •311· 1328005 F OH βΓ 於·，氬氣環境下，在二異丙胺（l7 mi，i2i匪叫 氫夫南（400 ml)浴液中添加正丁基鐘（i59 M己烧溶 液，76 nU，121 mm〇1)，並攪拌ι小時。於反應溶液中滴 入2,5_二溴吡啶之四氫呋喃溶液（100 ml)，並攪拌2小時。 於反應溶液中滴入2,5·二氟M(15 ml，139匪叫，並 擾拌1小時。在反應液中加水後，減壓濃縮，並用二氣甲 烧萃取將得到之有機層用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將 侍到之殘餘物用二氯曱烷：己烷洗淨，得到淡黃色粉末。 將濾液付諸於矽膠管柱層析，並將從己烷：乙酸乙酯=6 : 1溶析得到之部分減壓濃縮，合併上述淡黃色粉末，得到 為淡黃色粉末之標題化合物（18.4 g，48.6 mmol，52%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.62 (1Η, s), 6.24 (1H, s), 6.85-6.89 (1H，m)，7.00-7.10 (2H，m)，7.79 (1H，s)，8.43 (1H，s)。 MS m/z:378 (M++H)。 實施例226 : 2,5-二溴-4-丨(4-氯苯硫基）-(2,5-二氟苯基）甲 基】0Λ啶 94384-990603.doc •312- 1328005
F S 於氬氣環境下，在2,5-二溴-4-[(2,5-二氟苯基）羥甲基]吡 啶（9.3 g，24.5 mmol)之二氣曱烷溶液（200 ml)中於冰冷下 添加三乙胺（5.1 ml，36·8 mmol)及曱磺醯氯（2.6 ml，31.9 mmol)，並在室溫授拌3〇分鐘。在反應溶液中加水後，減 麼濃縮，並用乙醚萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，以 無水硫酸鈉乾燥後，將溶液於減壓下濃縮。 在殘餘物之二曱基甲醯胺（2〇〇 ml)溶液中，添加4-氯苯 硫醇（4.3 g，29.4 mmol)及碳酸鉀（5.1 g，36.8 mmol)，並 在室溫撥拌1 7小時。在反應液中加水後，用乙醚萃取。將 有機層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，溶液於 減壓下濃縮。將得到之殘餘物用己烷洗淨，得到白色粉 末。將濾液付諸於急速矽膠管柱層析，在將從二氯曱院溶 析得到之部分減壓濃缩，合併上述白色粉末，得到為白色 粉末之標題化合物（9.1 g，18.0 mmol，73%)。 JH-NMR (400 MHz, CDC13) δ :5.94 (1H, s)5 7.00-7.05 (2H, m), 7.15-7.20 (1H, m), 7.25 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.29 (2H d J=8_6 Hz)，7.68 (1H，s)，8.45 (1H，s)。 ’ MS m/z:504 (M++H)。 實施例227 : [5-溴_4_[(4-氯苯硫基）_(2,5_二氟苯基）甲基】呢 啶-2-基】甲醇 94384-990603.doc •313-
F
在-78°C，氬氣環境下，在2,5-二溴-4-[(4-氯苯硫基）-(2,5-二氣苯基）甲基]。比〇定（2〇〇 mg，0.396 mmol)之曱苯（10 ml)溶液中，添加正丁基鋰（1.59 Μ己院溶液，0.27 ml， 0.43 5 mmol)，並攪拌2小時。在反應溶液中滴入二曱基曱 醯胺（40 μΐ，0.514 mmol) ’並攪拌i小時。在反應溶液中 添加曱醇（1〇 ml)及氫硼化鈉（3〇 mg，0.791 mm〇i)，升溫至 至溫，並授拌1小時。在反應液中加水後，用乙酸乙酯萃 取，並用飽和食鹽水洗淨。將得到之有機層用硫酸鎂乾燥 後，於減壓下濃縮。將得到之殘餘物付諸於急速矽膠管柱 層析，將從己烷：乙酸乙醋=3:丨溶析得到之部分減壓濃 縮，得到為無色無定形4勿質之標題化合物（16〇叫’ 〇35〇 mmol，89%)。 lH™ (彻隐，CDCl3) δ US (1H，U=5.2 Hz), 4.72 (2H, d, J=5.2 Hz), 6.04 (1H, s)j 6.95.? 〇5 (2Hj m)j ? 16_ a (m，m)，7.22 (2H，d，>7·8 Hz)，7 25 (2h，d，卜7 8
Hz)，7.51 (1H，s)，8.64 (1H，s)， MS m/z:456 (M++H)。 實施例228 : 5·漠-4_【(4_氣笨項酿基H2,5-二象苯基）甲基] 吼啶-2-基]甲醇 94384-990603.doc -314- 1328005
F 0=S=0 φ ct 於[5-溴-4-[(4-氯苯硫基H2,5_二氟苯基）甲基]n比啶_2_基] 曱醇（550 mg，ι·2〇 mrn〇l)之曱醇（1〇 ml)與乙酸乙酯（1〇 ml)之/見合溶液中，添加七鉬酸六銨四水合物（1〇〇 mg)及 30%過氧化氫水溶液（1〇 ml) ’並攪拌19小時。在反應液中 加水並用乙酸乙酯萃取，然後用水、飽和碳酸氫鈉水溶 液、飽和硫代硫酸鈉水溶液及飽和食鹽水依序洗淨。將得 到之有機層以硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮。將得到之殘 餘物付諸於急速矽膠管柱層析，將從己烷：乙酸乙酯=2 : 1溶析得到之部分減壓濃縮，再從己烷：乙酸乙酯中再結 晶’得到為白色粉末之標題化合物（506 mg，1.04 mmol， 86%) 〇 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :3.18 (1H, t, J=5.0 Hz), 4.79-4.88 (2H, m), 6.24 (1H, s), 6.92-6.97 (1H, m), 7.03-7.09 (1H, m), 7.45 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.51-7.55 (1H, m), 7.61 (2H，d，J=8.6 Hz)，8.11 (1H，s)，8.65 (1H，s)。 IR (ATR) 0111^:3262, 1583, 1492, 1427, 1392, 1330, 1280, 1236, 1157, 1083, 1033 。 融點：172-173°C。 MS m/z:488 (M++H)。 元素分析：C19H13BrClF2N03S :理論值：C，46.69; H，2.68; 94384-990603.doc -315- 1328005
Br’ 16·35’ C1，7.25; F，7.77; N，2.87; S，6.56。實測值：C， 46.59, H, 2.55； Br, 16.31; Cl, 7.05; F, 7.78; N, 2.89; S, 6.70。 實施例229 : [S•溴_4-[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲 基】*Λ咬-2-基]甲搭 <〇aCH0 - FO=S=0 • ί 在鼠氣壞境下，於[5-溴-4-[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟 本基）甲基]比U-基]甲醇（300 mg ’ 0.614 mmol)之二氣曱 烷（1〇 ml)溶液中，添加二曱基亞砜（218 μ卜3.07 mmol)、 一乙胺（428 μ1，3.07 mmol)及三氧化硫_«*比啶錯鹽（293 mg，1·84 mmol) ’並於室溫攪拌4小時。將反應液於減壓 下濃縮。將得到之殘餘物付諸於急速矽膠管柱層析，將從 己烷：乙酸乙酯=3 : !溶析得到之部分減壓濃縮，得到為 鲁 無色無定形物質之標題化合物（227 mg，0.466 _。1， 76%) 〇 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :6.29 (lHj s), 6.93-7.00 (1Η} m), 7.04-7.10 (1Η, m), 7.44 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.57-7.62 (1H，m)，7.62 (2H，d，J=8.8 Hz)，8.68 (1H，s)，8.88 (1H，s)， 10.09 (1H，s)。 ’ MS m/z:486 (M++H)。 實施例230 : 5-溴-4-[(4·氣苯基磺醯基）_(2,5_二氟苯基）曱 94384-990603.doc -316· 1328005 基]吡啶羧酸 F 0-S=0 0
Cl 於[5 -漠-4-[(4-氯苯基績酿基）-(2,5---乳本基）甲基]% 2-基]曱醛（225 mg，0.462 mmol)之甲酸（5 ml)溶液中，添 加30%過氧化氫水溶液（157 μΐ，1.39 mmol)，並於室溫檀 拌3小時。在反應溶液中加水，濾取析出之固體，並將固 體用水洗淨。將得到之固體溶於乙酸乙酯，並用水及飽和 食鹽水依序洗淨。將得到之有機層用硫酸鎂乾燥後，減壓 濃縮，得到為白色粉末之標題化合物（226 mg，0.461 mmol，97%)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :6.30 (1Η, s), 6.94-6.99 (1H, m), 7.05-7.11 (1H, m), 7.46 (2H, d, J=8.8 Hz), 61-7.66 (1H, m)，7.65 (2H，d，J=8.8 Hz)，8.75 (1H，s), 8.94 (1H，s)。 MS m/z:502 (M++H)。 實施例231 : [5-漠·4-[(4-氣苯基磺醯基）_(2,5-二氣苯基）甲 基】吡啶_2_基】胺甲酸第三丁酯 F 0=S=0 Η Φ 94384-990603.doc •317- 1328005 在氬氣環境下，於5-溴-4-[(4-氯苯基磺醯基）_(2,5_二氟 笨基）曱基]吡啶羧酸（220 mg，0.438 mm〇1)之第三丁醇（5 ml)與曱苯（5 ml)之混合溶液中，添加二苯基填醯胺（131 0.613 _〇1)及三乙胺（122 μ卜〇 875随〇1)，並於加 熱回流下攪拌14小時。冷卻後，在殘餘物中添加乙酸乙 酉曰並以飽和碳酸氫納水溶液及飽和食鹽水依序洗淨。將 得到之有機層用硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮。將得到之 殘餘物付諸於急速矽膠管柱層析，並將從己烷：乙酸乙酯 =4 : 1溶析得到之部分減壓濃縮，得到為白色粉末之標題 化合物（128 mg，0.223 mmol，51%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) 5 :1.59 (9H, s), 6.23 (1H, s), 6.92-7.00 (1H, m), 7.02-7.08 (1H, m), 7.33 (1H, brs)5 7.43 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.57-7.62 (1H, m)5 7.71 (2H, d, J=8.4
Hz)，8.28 (1H，s)，8·86 (1H，s)。 MS m/z:573 (M++H)。 實施例232 : [5-溴-4-[(4-氣苯基磺醯基）·(2,5_二氟苯基）甲 基I 咬-2-基】胺 F 0=S=0 0 ct 在[5-演-4-[(4-氣苯基磺醯基）_(2,5-二氟苯基）甲基]η比啶_ 2-基]胺甲酸第三丁酯（no mg，〇 227 mm〇1)之乙醇（2 ml) 94384-990603.doc •318·
丄⑽U05 溶液中’添加濃鹽酸（2 ml)，並於室溫授拌63小時。將反 應溶液於減壓下濃縮，在得到之殘餘物巾添加飽和碳酸氫 鈉水溶液’並用乙酸乙料取。將有機層用飽和食鹽水洗 淨，以硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮。將殘餘物從己烷： 乙酸乙酯中再結晶，得到為淡黃色粉末之標題化合物（72 mg，0-152 mmo卜 67%)。 *H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :4.67 (2H, s), 6.12 (1H, s), 6.91-6.97 (1H, m), 7.02-7.08 (1H, m), 7.36 (1H, s), 7.45 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.48-7.54 (1H} m), 7.62 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.11 (1H，s” IR (ATR) 0111^:3467, 3372, 1617, 1585, 1540, 1492, 1475, 1413， 1330， 1311， 1280， 1238， 1178， 1151， 1081， 1033, 1012。 融點：204-206°C。 MS m/z:473 (M++H)。 元素分析：CuHi2 BrClF2N2〇2S :理論值：C，45.64; H， 2.55; Br，16.87; Cl，7.48; F，8.02; N，5.91; S，6.77。實測 值：C，45.87; H，2.58; Br，16.61; Cl，7.56; F，8.05; N，5.90; S，6.90。 參考例42 : 5-氰基氟苄醛
將二異丙胺（2.80 ml，19.8 mmol)溶於四氫吱喃（20 94384-990603.doc -319- 1328005 ml)，在-78°C滴入正丁基鋰之己烷溶液（1.60 Μ，11.4 ml， 18.2 mmol)。將反應溶液於同溫度下授掉3〇分鐘後，將 4-氟苄腈（2.00 g，16.5 mmol)之四氫呋喃溶液（2〇 ml)滴 入。再於同溫度檀拌30分鐘後’將n，N-二甲基曱酿胺（1 7 ml ’ 21.5 mmol)滴入反應液中，並於同溫度授拌1〇分鐘。 在反應液中添加乙酸及飽和氣化銨水溶液，並用乙酸乙酉旨 萃取。合併有機層並用無水硫酸納乾燥，過渡後，將渡液 於減壓下濃縮。將得到之殘餘物付諸於；g夕膠層析，將從正 己烷：乙酸乙酯=10 : 2溶析得到之部分減壓濃縮，得到為 淡黃褐色油狀物質之標題化合物（1.83 g，12.3 mmol， 74%) 〇 iH-NMR (400 MHz，CD3OD) δ :7.37 (1Η，t，J=9.0 Ηζ)，7.92 (1H, ddd, J=9.0, 6.4, 2.2 Hz), 8.21 (1H, dd, J=6.4, 2.2 Hz) 10.4 (1H，s)。 IR (ATR) 0111^:1953, 1695, 1600, 1482, 1236, 1 105, 846, 624, 580 ° MS m/z:150 (M++H)。 參考例43 : 3-[(2,5-二氣吡啶-4-基）羥曱基】_4_氟苄醛 c.l
OH 將二異丙胺（0.52 ml，3.70 mmol)溶於四氫咬°南（5 ml)， 在-78 °C將正丁基链之己烧溶液（1.54 Μ，2.20 ml，3.39 mmol)滴入。將反應液於同溫度下攪拌3〇分鐘後，將2,5_ 94384-990603.doc -320- 1328005 ‘欣Μϋ ml)滴 -氟苄酸（0.46 二氣°比咬（0.46 g ’ 3.08 mmol)之四氫呋喃溶液（2〇 入。再於同溫度攪拌1小時後，將5_氰基_2氧 g，3.08 mmol)之四氫呋喃溶液（5 mi)滴入反應液中，並於 同溫度攪拌30分鐘。在反應液中添加飽和氯化銨水溶液， 並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用無水硫酸鎂乾燥， 過濾後，將濾液於減壓下濃縮。將得到之濃縮殘餘物付諸 於矽膠層析，將從正己烷：乙酸乙酯=1〇 : 2溶析得到之部 分減壓濃縮，得到為淡黃褐色油狀物質之標題化合物（〇 68
丨H-NMR (400 MHz，CDC13) δ :6.33 (1H，s)，7.22 (1H，ί J=8.3 Hz), 7.60 (1H, dd, J=6.6, 2.2 Hz), 7.66 (1H, s), 7.66-7·69 (1H，m)，8·34 (1H，s)。 IR (ATR) (^1+3413, 1577，1492，1334，1247，1110, 829, 534 〇 MS m/z:297 (M++H)。 實施例233 : 3-[(4-氣苯磺醯基）-(2,5_二氣吼啶_4_基）甲基】_ 4-氟苄腈
在3-[(2,5-二氣吡啶-4-基）羥甲基]_4_氟苄腈（677 mg， 2.28 mmol)之一氯甲院溶液（5 ml)中，於冰冷下添加亞硫 醯氯（3 ml)及觸媒量之Ν,Ν-二曱基曱醯胺，並於室溫下攪 94384-990603.doc •321 - 1328005 拌4小時。在反應液中加水並用二氯甲烷萃取。將合併之 有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾後，將濾液於減壓下濃 縮。 將得到之濃縮殘餘物溶於N，N-二甲基甲醯胺（5 ml)，並 於氮氣環境下添加4-氯苯亞磺酸鈉（9〇5 mg，4 56 mm〇1), 並於室溫攪拌20小時。在反應液中加水，並用乙酸乙酯萃 取。將合併之有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾、後，將渡液 於減壓下濃縮。將得到之濃縮殘餘物付諸於石夕膠層析，將 從正己烷：乙酸乙酯=10 : 2溶析得到之部分減壓濃縮，得 到為淡黃褐色固體之標題化合物（170 mg，〇 37 mm()1， 16%)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :6.19 (1H, s), 7.15 (1H, t, J=8.5 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.62 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.72 (2H, ddd, J=8.5, 5.4, 2.4 Hz), 8.12 (1H, dd, J=5.4, 2.4 Hz)，8.13 (1H，s)，8.36 (1H，s)。 IR (ATR) 0111^:1569, 1494, 1315, 1257, 1120, 1081, 752, 617, 570, 536 〇 MS m/z:456 (M++H) 0 實施例234 : 3-[(2-胺基-5-氣咬啶-4-基）_(4_氣苯磺醯基）甲 基】-4-氟苄腈
將3-[(4-氣苯確醯基）-(2,5-二氣％咬_4-基）曱基]-4 -氟节 94384-990603.doc -322·
Ϊ328005 腈（559 mg，1.23 mmol)溶於N_甲基吡咯啶酮（12以），添加 3,4-二曱氧基苄胺（0.91 nU ’ 6.13 mmol)，並於 i4〇°c 加熱 攪拌4小時。在反應混合物中加水，並用乙酸乙酯萃取， 以飽和食鹽水洗淨後，將有機層用無水硫酸鈉乾燥。過渡 後，將;慮液於減壓下濃縮，將得到之殘餘物付諸於碎膠層 析’再將從正己烷：乙酸乙酯=2 : 1溶析得到之部分減壓 濃縮。 將得到之濃縮殘餘物溶於三氟乙酸（5 ml)，於7〇。(：加熱 檀拌2小時。將反應混合物減壓下濃縮，得到之濃縮殘餘 物付諸於石夕膠層析’再將從正己烧：乙酸乙醋=2 : 1溶析 得到之部分減壓濃縮’得到為白色粉末之標題化合物（5〇 mg，0.11 mmol，90/〇)。 JH-NMR (400 MHz, CDC13) δ :4.74 (2Η, s), 6.16 (1Η, s), 7.12 (1H, t, J=8.8 Hz), , 7.32 (1H, s), 7.48 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.62 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.98 (1H, s)} 8.15 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz)，8.55 (1H，d, J=2.0 Hz)。 IR (ATR) cm'^lSU, 1475, 1411, 1311, 1259, 1145, 1091, 755, 642, 620, 561, 543, 460 « 融點：>220°C。 MS m/z:436 (M++H)。 元素分析：C19H丨2Cl2FN3〇2S :理論值：c, 52.31; H，2.77;
Cl，16.25; F，4.35; N，9.63; S，7.35。實測值：C，52.17; H， 2.85; Cl，16.50; F，4.32; N，9.40; S，7_30。 實施例235 : N-[5-氣·4-[(4-氣苯磺醯基卜(5_氰基_2_氟苯基） 94384-990603.doc •323· 1328005 甲基】"Λ咬-2-基]-N-(甲續酿基）甲續醯胺
將3-[(2-胺基-5-氣》比啶-4-基）-(4-氯苯磺醯基）甲基]_4_氟 苄腈（50 mg，0.11 mm〇l)溶於二氯甲烷（5 ml)後，於ο”添 加甲績醯氣（27 μΐ，0.39 mmol)、三乙胺（48 μΐ，0.39 mmol)及觸媒量之4-二甲胺基η比咬，並於同溫度授拌3〇分 鐘。在反應混合液中加水，並用二氯甲烷萃取，以飽和食 鹽水洗淨後’將有機層用無水硫酸鈉乾燥，過渡後，將滅 液於減壓下濃縮。將得到之濃縮殘餘物付諸於妙膠層析， 再將從正己烧：乙酸乙醋=1 〇 : 3溶析得到之部分減壓濃 縮’得到為白色粉末之標題化合物（80 mg，0.11 mmQi， 99%) ° 】H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :3.65 (6Η，s)，6.25 (1Η，s)， 7.24 (1H, t, J=8.8 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.66 (2H d J=8.5 Hz), 7.75 (1H, ddd, J=8.8, 6.6, 2.0 Hz), 8.16 (1H s) 8.19 (1H，dd, J=6.6, 2.0 Hz), 8.43 (1H，s)。 IR (ATR) (^-^1725, 1583，1492，1369，1326，1164，931, 835, 757, 628, 551, 505, 460 ° MS m/z:592 (M++H)。 實施例236 : N-[5-氣-4-【(4·氣苯磺醯基）-(5-氰基-2-氟苯基） 甲基]吡啶-2-基]T磺醯胺 94384-990603.doc -324-
溶液（1.0 Μ，0.15 ml，〇_ 於〇°c添加四丁基銨氟化物之四氫呋喃 1，〇_15 mmol)，並在室溫攪拌i小時。 將反應混合物於減壓下濃縮。將得到之濃縮殘餘物付諸於 石夕膠層析’將從正己烷：乙酸乙酯=2 : 1溶析得到之部分 減壓濃縮，得到為白色粉末之標題化合物（32 mg，〇 ()6 mmol，46%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :3.37 (3H, s), 6.02 (1H, s), 7.14 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.62 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.68-7.72 (1H, m), 7.92 (1H, s), 8.11 (ih, dd, J=6.6, 2.0 Hz), 8.34 (1H，s)。 IR (ATR) (^.^1596, 1494，1473，1328，1151，1089，755, 636, 541， 516 。 融點：118-120°C。 MS m/z:514 (M++H)。 元素分析：C2〇H14C12FN304S2 :理論值：C，46.70; H，2.74; Cl，13.78; F，3.69; N，8.17; S，12.47。實測值：C，47_00; H， 2.94; Cl，13.64; F，3.58; N，8.15; S, 12.44。 參考例44 : 5-氯_2-(2,2,5,5-四甲基-1，2,5_氮雜二矽雜戊環- 94384-990603.doc • 325- 1-基）吡咬
c] 在5氯。比咬_2_基胺（1〇 28 g，8〇 〇歷⑷之四氮咬鳴（㈣ )合液中於-78。添加正丁基鋰之己烷溶液(158 M， 80·〇 mmol)，並攪拌i小時於同溫度下添加 家（氯二曱基石夕燒基）乙烧07.22 g，80.0 mm〇1)之四氫咬请 溶液（50叫，並搜拌1小日夺。再於同溫度下添加正丁基鐘 之己院溶液⑽『见“卜㈣咖叫’並擾㈣分鐘 後’於室溫添加飽和氯化鈉水溶液。在反應混合物中添加 乙喊並分液後，將有機層用無水硫酸納乾燥，過渡後，將 滤液於減壓下濃縮。將得到之殘餘物付諸於減壓蒸館⑽ 。(：/3.0 mmHg)’得到為無色針狀物質之標題化合物⑴π g，47.9 mmo卜 60%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :0.29 (12H, s), 〇.82 (4R §) 6.50 (1H，d，㈣.8 Hz), 7.34 (1H，dd，J=8』，2 7 Hz)，8 〇5’ (1H，d，J=2.7 Hz)。 參考例45: (2_胺基·5·氣吡啶_4_基）_(2,5、二氟苯基）甲醇
ΟΗ 在正丁基鋰之己烷溶液（1·58 四 mmoi 氫呋喃（40 ml)之混合物中，於-78 下添加二異两 94384-990603.doc •326- 1328005 (1.86 ml ’ 13.3 mmol)。將反應混合物於〇〇c攪拌卜〗、時後， 冷卻至-78C，添加5-氯-2-(2,2,5,5-四曱基_ι，2,5-氮雜二矽 雜戊核-l-基）吡啶（3.27 g，12.1 mmol)之四氫呋喃溶液（1〇 ml)。在同溫度下攪拌i小時後，添加2,5二氟苄醛（丨89 g，13.3 mmol)之四氫吱喃溶液（1〇以）。在同溫下授拌 分鐘後，於0°C添加1 N鹽酸（50 ml)。在反應混合物中添加 1N氫氧化鈉水溶液（100 ml)後，將生成物用乙醚萃取。將 有機層用無水硫酸鈉乾燥’過濾後，將滤液於減壓下濃 縮。將得到之殘餘物用二氯甲烷/己烷之混合溶媒洗淨， 過濾，得到為白色固體之標題化合物（1 76 g，6 5〇 mmol，54%)。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ :5.96 (1Η, d, J=4.9 Hz), 6.17 (2H, s), 6.31 (1H, d, J=4.9 Hz), 6.68 (1H, s), 6.97-7.04 (1H，m)，7.15-7.29 (2H，m)，7.82 (1H，s)。 MS m/z:271 (M++H)。 參考例46 :碳酸（2-胺基-5-氣吡啶-4-基）-(2,5-二氟苯基）甲 酯第三丁酯 在（2-胺基-5-氣吼啶-4-基）-(2,5-二氟苯基）甲醇（4.50 g， 16.6 mmol)之二氯曱烷（150 ml)溶液中，在氮氣環境下， 於室溫添加二碳酸二第三丁 g旨（3.63 g，16.6 mmol)及4 -二 94384-990603.doc •327· 1328005 曱胺基。比啶（203 mg，1.66 mmol)。在室溫授拌2小時後， 將反應混合物濃縮’將得到之殘餘物付諸於急速石夕滕芦 析。將從二氯曱烷：甲醇=50: 1溶析得到之部分減壓濃 縮，得到為白色固體之標題化合物（5.70 g , 15 4 mm()1 , 92%) 〇 !H-NMR (400 MHz, CDCls) δ :1.49 (9H, s), 4.53 (2H, s), 6.66 (1H, s), 6.89-6.95 (1H, m)5 6.99-7.09 (2H, m), 7.00 (1H, s)，8.01 (1H，s)。 MS m/z:371 (M++H)。 參考例47 : [5_氣-4-【(2,5-二氟苯基）（羥基）甲基】吼啶基】 胺甲酸第三丁酯
在碳酸（2-胺基-5-氯η比啶-4-基）-(2,5-二氟苯基）甲酯第三 丁酿（5.70g，15.4 mmol)之四氫呋喃（80 ml)溶液中，於氮 氣環境及0°C添加（三甲矽烷基）胺化鈉之四氫呋喃溶液（1 Μ ’ 33.8 ml ’ 33.8 mmol)，繼而添加二碳酸二第三丁酯 (3.69 g ’ 16.9 mmol)之四氫呋喃（20 ml)溶液。將反應混合 物於室溫攪拌30分鐘後，在反應混合物中添加飽和氯化銨 水溶液’並將生成物用二氣曱烷萃取。將有機層以無水硫 酸鈉乾燥’過濾後，將濾液於減壓下濃縮。 將得到之殘餘物溶於四氫呋喃（50 ml)及甲醇（50 ml)之混 合溶媒，在室溫下添加i >^氫氧化鈉（50 ml)。將反應混合 物在50°C攪拌2小時後’減壓濃縮，將生成物以二氣曱烷 94384-990603.doc 1328005 萃取。將殘餘物以乙醇/已烷混合溶媒洗淨，過濾，得到 為白色固體之標題化合物（3.49 g，9.41 mmol，61%)。將 滤液減壓濃縮，得到之殘餘物以乙醇/乙醚/己烷混合溶媒 洗淨，過濾，得到為白色固體之標題化合物（828 mg，2.23 mmol，15%)。 •H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.54 (9H, s), 2.69 (1H, d, J=4.9 Hz), 6.32 (1H, d, J=4.9 Hz), 6.88-7.08 (3H, m), 7.81 (1H，s)，8.17 (1H, s), 8.33(1H, s)。 MS m/z:371(M++H)。 參考例48 :二硫代碳酸S-(4-氣-3-甲氧苯酯）〇-乙酯
將4 -氣-3-甲氧基本胺（2.77g，17.6 mmol)溶於1 N鹽酸 (80 ml)，並於0°C滴入亞硝酸鈉（丨33 g，19 3 mm〇1)之水 溶液（10 ml)後，在同溫下攪拌3〇分鐘。將反應混合物升溫 至60°C後，於同溫下滴入二硫代碳酸〇_乙酯鉀鹽（3丨〇 g， 19.3 mmol)之水溶液（30 ml)。將反應混合物升塭至9〇艽， 攪拌1小時後，冷卻至室溫，添加飽和碳酸氫鈉水溶液， 並將生成物用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾 燥，過渡後，將;慮液減壓濃縮，得到之殘餘物付諸於急速 石夕凝膠管柱層析。將從己烷：二氯甲烷=9: 1溶析得到之 部分減壓濃縮，得到為黃色油狀物質之標題化合物（105 g， 4.00 mmol，23%) 0 94384-990603.doc -329- 1328005 *H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.35 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.91 (3H, s), 4.62 (2H, q, J=7. 1 Hz), 7.03-7.08 (2H, m), 7.41 (1H, d, J=8.1 Hz)。 MS m/z:263(M++H)。 實施例237 : [5-氣-4-[(4-氯-3-甲氧苯硫基）-(2,5-二氟苯基） 甲基】吡啶-2-基]胺曱酸第三丁酯
在二硫代碳酸S-(4-氯-3-曱氧苯酉旨）0-乙醋（394 mg，1.50 mmol)之乙醇（5 ml)溶液中，添力σ 1 N氫氧化納水溶液（5 ml)，並加熱回流1小時。將反應混合物冷卻至室溫，並於 減壓下餾去乙醇後，以二氣甲烷洗淨。將水層用乙酸調為 酸性後，將生成物用二氯曱烷萃取。將有機層以無水硫酸 納乾燥’過濾後’將濾液減壓濃縮，得到為無色油狀物質 之4-氯-3-甲氧基苯硫醇。 在參考例47得到之[5-氯-4-[(2,5-二氟苯基）（羥基）曱基] D比咬-2-基]胺甲酸第三丁醋（371 mg，1.00 mmol)之二氣甲 烧溶液中’於0°C添加甲磺醯氯（〇」55 m卜2.00 mmol)，繼 而添加二乙胺（0.418 ml，3.00 mmol)，並在室溫授拌2小 時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後，將有機 層以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，將濾液於減壓下濃縮。 在得到之殘餘物之N，N_二甲基曱醯胺〇〇 ml)溶液中，於 94384-990603.doc -330·
1328005 氮氣環境下添加先前得到之4-氣-3-曱氧基苯硫醇之队^二 甲基曱醯胺（5 ml)溶液，繼而添加碳酸鉀（2〇7 mg，15() mmol)，並於室溫擾拌2〇小時。在反應混合物中添加乙酸 乙醋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後，有機層用無水硫酸 納乾燥’過濾後’將濾液減壓濃縮。將得到之殘餘物付諸 於急速矽凝膠層析，將從己烷：乙酸乙酯=19 : 1溶析得到 之部分減壓濃縮，得到為白色固體之標題化合物（354 mg，0.67 mmol，67%)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.55 (9Η, s), 3.81 (3Η, s), 6·〇7 (1H, s), 6.91-7.08 (3H, m), 6.97 (1H, dd, J=7.8, 2.0
Hz), 7.00 (ih，d，J=2. 0 Hz)，7.23 (1H, d，J=7.8 Hz), 7.86 (1H，s)，8.18 (1H，s)，8·55 (1H，s)。 MS m/z:527(M++H)。 實施例238 : [5-氣·4-[(4-氣-3-甲氧基苯磺醯基）-(2,5-二氟 苯基）甲基]吡啶-2-基】胺甲酸第三丁酯
在[5-氣-4-[(4-氣-3-甲氧基苯硫基）-(2,5-二氟苯基）曱基] 。比咬-2-基]胺曱酸第三丁酯（354 mg，0.67 mmol)之乙酸乙 醋（8 ml)溶液中，添加甲醇（8 ml)及31%過氧化氫水溶液 (8 ml)及七鉬酸六銨四水合物（166 mg，0.13 mmol)，並於 94384-990603.doc -331 - 1328005 室溫攪拌20小時。在反應混合物中加水並於減壓下餾去乙 酸乙酯及曱醇，添加飽和碳酸氫鈉水溶液溶液，將生成物 用二氣曱烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾後， 將濾液於減壓下濃縮。將得到之殘餘物付諸於急速矽凝膠 管柱層析’再將從己& :乙酸乙s|=9 :丨之溶析液得到之 部分減壓濃縮，將得到之殘餘物藉由乙醚/己烷之混合溶 媒洗淨後，過濾，得到為白色固體之標題化合物p〇8 mg，0.55 mmol，82%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.58 (9HS s)5 3.82 (3H, s), 6.27 (1H，s)，6.94-7.09 (2H，m)，7.24 (1H，d，J=2.〇 Hz) 7.36 (1H, dd, 1=8.3, 2.0 Hz), 7.46 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.56- 7·62 (2H，s)，8.18 (1H，s)，8.89 (1H，s)。 ’ MS m/z:559(M++H)。 實施例239 : [5-氣-4-[(4-氣-3-甲氧基苯磺醢基）(2 5_二氟 苯基）曱基]"比咬-2-基]胺
在[5-氯-4-[(4-氣-3-甲氧基苯磺醯基）_(2,5_二氟苯基）曱 基]吡啶-2-基]胺甲酸第三丁酯（3〇〇 mg，〇 54 mm〇i)之二氣 甲烷（5 ml)溶液中，於(TC添加三氟乙酸（5 ml)，並於室溫 攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮後，殘餘物溶於二氣 曱烷，並用1 N氫氧化鈉水溶液洗淨。將有機層以無水碚 94384-990603.doc 1328005 酸鈉乾燥，過濾後，將濾液於減壓下濃縮；將得到之殘餘 物藉由乙醚洗淨後，過濾，得到為白色固體之標題化人物 (208 mg，0.45 mmol，84%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :3.82 (3H, s), 4.66 (2H, s)
6.14 (1H，s)，6.91-6.98 (1H，m)，7.02-7.09 (1H，m)，7 〇9 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.25 (1H，dd，J=8.3, 2.0 Hz)，7.34 (1H s), 7.46 (1H, d, J—8.3 Hz), 7.51-7.57 (1H, s), 7.99 (1H s) IR (ATR) cm·1 : 3151，1645, 1595, 1481，1414, 1390, 1325
1254, 1140, 1055, 1026 。 ’ 融點：198-200°C。 元素分析：Ci9H14Cl2F2N2〇3S :理論值：c, 49.69; Η 3 〇7.
Cl，15.44; F，8·27; Ν，6.10; S，6.98。實測值：c，49.5 6; Η 3.03; Cl，15.29; F，8.58; Ν，6·08; S，7.07。 MS m/z:459(M++H)。 實施例240 : [5-氣-4-[(2,5-二氟苯基）-(4-甲氧基苯磺醢基） 甲基】吡啶-2-基]胺
在參考例47得到之[5-氯-4-[(2,5-二氟苯基）（羥基）甲基] D比啶-2-基]胺曱酸第三丁酯（148 mg，0.40 mmol)之二氯曱 烧溶液中，於(TC添加曱磺醯氣（0.046 ml，0.60 mmol)，繼 而添加三乙胺（〇. 167 ml ’ 1.20 mmol)，並在室溫授拌16小 94384-990603.doc -333 · 1328005 時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後，有機層 以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，將濾液於減壓下濃縮。 在得到之殘餘物之N，N-二甲基甲醯胺（4 ml)溶液中’於 氮氣環境下添加4-曱氧基苯硫醇（56 mg，0_40 mmol)，繼 而添加碳酸鉀（66 mg ’ 0.48 mmol)，並於室溫攪拌19小 時。在反應混合物中添加乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶 液洗淨後，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾後，將濾液減 壓濃縮。
在得到之殘餘物之乙酸乙酯（8 ml)溶液中添加甲醇（8 ml)、3 1 /。過氧化氫水溶液（4 ml)及七鉬酸六銨四水合物（99 mg，0.08 mmol)，並於室溫攪拌2〇小時。在反應混合物中 加水並於減壓下餾去乙酸乙酯及甲醇後，添加飽和碳酸氫 鈉水溶液’將生成物用=氣甲燒萃取。將有機層以無水硫 酸鈉乾燥，過濾後，將濾液於減壓下濃縮。 在得到之殘餘物之二氯曱烷（3 ml)溶液中，於(TC添加三
氟乙酸（3 ml)’並於室溫攪拌2小時。將反應混合物減壓濃 縮後將殘餘物溶於二氯f烧，並用飽和碳酸氬納水溶液 洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過溏後，將濾液於減 Μ下濃縮；將得“殘餘物付諸於急切凝膠管柱層析， 再將從己⑬6馱乙酯=3 : 2之溶析液得到之部分減壓濃 縮’將得到之殘餘物藉由乙趟/己烧之混合溶媒洗淨後， 過滤’得到為白色固體之標題化合物(67叫，〇16 mmol ’ 40〇/〇) 〇 s), 4.63 (2H} s), !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :3.87 (3H, 94384-990603.doc -334- 6.10 (1H, s), 6.87-6.94 (1H, m), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.98-7.06(lH, m), 7.31 (1H, s), 7.51-7.57 (1H, m), 7.59 (2H, d，J=8.8 Hz)，7,97 (1H，s)。 IR (ATR) cm·1 : 3469, 3294, 3172，1630，1593，1491，1419, 1327, 1261，1244, 1230, 1142, 1092。 融點：153-155°C。 元素分析：Ci9H15C1F2N203S :理論值：C，53.71; H，3.56; Cl，8.34; F，8.94; N，6.59; S，7. 55。實測值：C，53.53; H， 3.55; Cl, 8.34; F，9·06; N，6.31; S，7.79。 MS m/z:425(M++H)。 實施例241 : [5-氣-4-[(5-氣-咕啶-2-基磺醯基）-(2,5-二氟苯 基）甲基]°比啶-2-基]胺
藉由與實施例24〇同樣之方法，使用參考例47得到之[5-氯-4-[(2,5-二氟笨基）（羥基）甲基]。比啶-2-基]胺曱酸第三丁 酯（H8 mg ’ 0.4〇 mmol)及參考例17得到之5-氣-2-吡啶硫醇 (5 8 mg ’ 0.40 mmol) ’得到為白色固體之標題化合物（74 mg.，0.17 mmol，43%) !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :4.62 (2H, s), 6.77 (1H, s), 6.95-7.08 (2H, m), 7.28 (1H, s), 7.40-7.47 (1H, m), 7.82-7.84 (2H，m)，8·00 (1H，s)，8.68-8.70 (1H, m)。 94384-990603.doc •335· 1328005 IR (ATR) cm·1 : 3427, 3317, 3199, 1635, 1491，1477，1327, 1238, 1163, 1113, 1018 。 融點：187-189°C。 元素分析：C17HUC12F2N302S :理論值：C，47.46; H，2.58; Cl，16.48; F，8.83; N，9.77; S，7. 45。實測值：C，47.43; Η, 2.64; Cl，16_52; F，8.98; N，9.69; S，7.71 〇 MS m/z:430(M++H)。 實施例242 : N-[5-氣-4-[(5-氣吨啶-2-基磺醯基）-(2,5-二氟 苯基）曱基]0比啶-2-基】甲磺醯胺
在[5 -氯-4-[(5 -氣-«»比咬-2-基續醯基）-(2,5-二氟苯基）曱基] 吡啶-2-基]胺（92 mg，0.21 mmol)之四氫呋喃（4 ml)溶液 中’於氬氣環境及〇°C添加貳（三甲矽烷基）胺化鈉之四氫咬 喃溶液（1 Μ，0.705 m卜0.71 mmol)，攪拌30分鐘，繼而 添加甲磺醯氣（0.055 ml，〇71 mm〇1)，在同溫度攪拌2小時 後，升溫至室溫。在反應混合物_添加飽和氯化銨水溶 液，並將生成物用乙醚萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾 燥’過濾後，將渡液於減壓下濃縮，將得到之殘餘物付諸 於急速錢膠管柱層析。將從二氯Μ :乙酸乙H i 之溶析液得収部分減壓濃縮，得収殘餘㈣由乙醇/ 己坑之還合溶媒洗淨後，過滤，得到為白色固體之標題化 94384-990603.doc
-336· 1328005 合物（27 mg，0.053 mmol，25%) β W-NMR (400 MHz，CDC13) δ :3.32 (3H，s)，6.86 (1H，s)， 6.98-7.09 (2H，m)，7.36-7.43(1H，m)，7.75(1H，s)，7.85 (1H， dd, J=8.3, 2.2 Hz), 7.90 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.93 (1H, s), 8.32 (1H，s)，8.67 (1H，d, J=2.2 Hz)。 IR (ATR) cm·1 : 1603, 1568, 1493, 1389, 1329, 1240, 1144, 1109。 融點：214-216°C。 元素分析：C18H13C12F2N304S2 :理論值：c，42.53; H， 2.58; Cl，13.95; F，7.47; N，8.27; S，12.62。實測值：C， 42.56; H, 2.56; Cl, 14.03; F, 7.54; N, 8.23; S, 12.58 〇 MS m/z:508(M++H)。 參考例49 : 5-氣噻吩-2-硫醇
在5-氯嗟吩-2-靖酿乳（0.557 ml ’ 4.00 mmol)之乙酸（15 ml)溶液中，於75°C 添加氣化錫（11)(3.03 g，16,〇 mm〇1)2i N 鹽酸（3 ml)溶液。然後，將反應混合物冷卻至室溫，加水 並將生成物用二氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾 燥，過濾後，將濾液減壓濃縮，在得到之殘餘物中添加曱 苯，並再度減壓濃縮。將得到之殘餘物藉由乙醚洗淨後， 過濾，得到為黃色固體之標題化合物（98 mg，〇 Μ mmol，16%)。將濾液減壓濃縮，得到之殘餘物藉由乙醚/ 己烷之混合溶媒洗淨後，過濾，得到為黃色固體之標題化 合物（118 mg，0.78 mmol，20%)。 94384-990603.doc •337· 1328005 g 5 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :6.81 (1H, d, J=3.9 Hz), (1H，d，J=3.9 Hz)。 實施例243 : [S-氣-4-[(5-氣-噻吩_2·基磺醯基）-(2,5-一私 基）甲基]咕啶-2-基】胺
藉由與實施例240同樣之方法，使用參考例47得到之[5 氯-4-[(2,5-二氟苯基）（羥基）甲基]吡啶_2_基]胺甲酸第三T 酯（148 mg，0.40 mmol)及 5-氯噻吩-2-硫醇（90 mg，〇.60 mmol)，得到為白色固體之標題化合物（96 mg ’ 〇.22 mmol，55%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :4.66 (2Η, s), 6.25 (1Η, s), 6.93 (1H, d, J=4.2 Hz), 6.97-7.11 (2H,m), 7.28 (1H, s), 7.29 (1H，d，J=4.2 Hz)，7.47-7.53 (1H，m), 8.02 (1H，s)。 IR (ATR) cm*1 ： 3438, 3180, 1643, 1595, 1543, 1485, 1404, 1315, 1242, 1138, 993 。
融點：170-171°C 元素分析：Ci6H1()C12F2N202S2 :理論值：C，44.15; H, 2.32; Cl，16.29; F，8.73; N，6_44; S，14.73。實測值：C， 44.22; H，2.41; Cl，16.00; F，8_77; N，6.46; S, 14.81。 MS m/z:435(M++H)。 實施例244 : [5-氣-4-[(6-氣"比啶-3-基硫）_(2,5-二氟苯基）甲 94384-990603.doc •338-
1328005 基]吡啶-2-基]胺甲酸第三丁酯 〇
藉由與實施例237同樣之方法，使用參考例26得到之二 硫代碳酸S-(6-氯吡啶-3-基酯）0-乙酯（187 mg, 0.80 mmol) 與參考例47得到之[5-氣-4-[(2,5-二氟苯基）（羥基）曱基]。比 咬-2-基]胺甲酸第三丁酯（151 mg，0.41 mmol)，得到為白 色固體之標題化合物（190 mg，0.38 mmol，94%)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.56 (9Η, s), 6.01 (1Η, s), 6.93-7.08 (3H, m), 7.22 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.42 (1H, s), 7.71 (1H, dd, J=8.3, 2.5 Hz), 8.16 (1H, s), 8.37 (1H, d, J=2.5 Hz)，8.50 (1H，s)。 MS m/z:498(M++H) 〇 實施例245 : [5 -氣- 4-[(6 -氣0tb咬-3-基橫酿基）_(2，5 -二氣苯 基）甲基]吡啶-2-基]胺
在[5-氣-4-[(6-氯。比啶-3-基硫）-(2,5-二氟苯基）曱基]0比啶-2-基]胺甲酸第三丁酯（187 mg，0_38 mmol)之二氯甲烷（5 ml)溶液中’於室溫添加3-氣過安息香酸（199 mg ’ 0.75 94384-990603.doc •339· 1328005 顏〇l) ’並授拌2小時。將反應混合物用！ N氫氧化鈉水溶 液洗淨後，將有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾後，將濾液 於減壓下濃縮。 〜 將得到之殘餘物溶於二氣甲烷（3 ml)，於〇<t添加三氟乙 酸（3 ml)，並於室溫攪拌丨小時。將反應混合物減壓濃縮 後，將殘餘物溶於二氯甲烷，並用丨N氫氧化鈉水溶液洗 淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，將濾液於減壓 下濃縮；將得到之殘餘物付諸於急速矽凝膠管柱層析，再 將從己烧.乙酸乙酯=3 : !之溶析液得到之部分減壓濃 縮’將得到之殘餘物藉由乙醇/己烷之混合溶媒洗淨後， 過渡’得到為白色固體之標題化合物（9〇 mg，〇 21 mmol，55%)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :4.68 (2H, s), 6.15 (1H, s), 6.93 -7.00 (1H, m), 7.05-7.12 (1H, m), 7.29 (1H, s), 7.44 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.48-7.54 (1H, m), 7.91 (1H, dd, J=8.3, 2.4 Hz)，8.01 (1H，s)，8.58 (1H, d，J=2.4 Hz)。 IR (ATR) cm*1 ： 3342, 3167, 1495, 1479, 1331, 1240, 1161, 1115。 融點：157-158°C。 元素分析：C17HnCl2F2N302S :理論值：C, 47.46; H，2.58; Cl，16.48; F，8.83; N，9.77; S，7_45。實測值：C, 47.24; H， 2.59; Cl，16.50; F，8.80; N，9_82; S, 7.61 〇 MS m/z:430(M++H) 0 實施例246 : 4_[(2-胺基_5·氣吡啶-4·基）-(2,5-二氟苯基）甲 94384-990603.doc -340- 1328005 磺醯基】苄腈
藉由與實施例240同樣之方法’使用參考例47得到之 氣-4-[(2,5-二氣苯基）（經基）曱基]。比啶_2_基]胺甲酸第二[丁 酯（148 mg，0.40 _〇1)及 4_ 巯基苄腈（56 叫，〇 w mmol)，得到為白色固體之標題化合物（99 ^，〇 μ mmol，59%) 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :4.68 (2H, s), 6.15 (ih, s) 6.89-6.96 (1H, m), 7.03-7.10 (1H, m), 7.31 (1H, s), 7.49. 7.55 (1H, m), 7.76 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.81 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.99 (1H，s)。 IR (ATR) crrT1 : 3388, 1618, 1495, 1415, 1331，1149。 融點：233-235°C。 元素分析：C19H12C1F2N302S :理論值：C，54.36; H，2.88; Cl，8.44; F，9.05; N，10.01; S，7.64。實測值：C, 54.41; H， 2.93; Cl，8.41; F，8.92; N，9.92; S，7.69 » MS m/z:420(M++H)。 實施例247 : [5-氣-4-[(2,5-二氟苯基）-(3,4-二氟苯磺醢基） 甲基]吡啶-2-基】胺 94384-990603.doc -341 .
1328005 藉由與實施例240同樣之方法，使用參考例47得到之[5-氣-4-[(2,5-二氟苯基）（羥基）甲基]吼啶-2-基]胺甲酸第三丁 酯（185 mg，0.50 mmol)及 3,4-二氟苯硫醇（84 mg，〇·55 mmol)，得到為白色固體之標題化合物（59 mg ’ 0.14 mmol，27%) 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :4.67 (2H, s), 6.13 (1H, s), 6.91-6.98 (1H, m), 7.03-7.10 (lH.m), 7.23-7.31 (1H, m), 7.31 (1H，s)，7.45-7.55 (3H，m)，8,00 (1H，s)。 IR (ATR) cm1 : 3452, 3168，1635，1599，1493, 1415，1325, 1281， 1244, 1144, 1120 。 融點：140-141°C。 元素分析：CwHnClFjNzOzS :理論值：C，50.18; H，2.57;
Cl，8·23; F，17,64; N，6.50; S，7.44。實測值：C，50.12; H， 2.60; Cl，8.25; F，17·35; N，6.51; S，7.58。 MS m/z:431(M++H)。 實施例248:1\-[5-氣-4-[(2,5-二氟苯基）-(3,4-二氟苯磺醯 基）甲基】吼啶-2-基]-N-(甲磺醯基）甲磺醯胺
94384-990603.doc -342 · 1328005 將[5 -氯-4-[(2,5-二氟 1 其、， 亂本基）-(3,4-二氟苯磺醯基）甲基]吡 咬-2-基]胺（63 mg，0.15 n _ 〇1)之二氣甲烷（3 ml)溶液，於 氮氣環境下，在0°C添加甲於硫鱼μ Λ 加 % 醯虱（0.034 〇 44 mm〇1)、 三乙胺（0.062 nd，0.44 mm〇丨）及扣 0.03 mmol)，並於室溫搜拌17小時
—甲胺基σ比淀（4 mg， 。將反應混合物以1 N 鹽酸洗淨後，將有機層用無水硫酸納乾燥，過遽後，將滤 液於減壓T濃縮。將得収絲物付諸於急料凝朦管柱 層析’再將從己炫：乙酸乙醋=3: i溶析得到之部分減壓 濃縮，得到為白色固體之標題化合物（73 mg，012 mmol，85%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :3.63 (6Η, s), 6.22 (1Η, s), 7.02-7.16 (2H，m)，7·22-7.31 (1H，m)，7.45_7 51 (2H，m)， 7.56-7.62 (1H，m)，8.17 (1H，s)，8.45 (ih, s)。 MS m/z:587(M++H) o 實施例249 : N-[5_氣-4-[(2，S-二氟笨基H3,4_二氟苯磺醯 基）甲基]咕啶·2-基]甲磺醯胺
在Ν-[5-氣-4-[(2,5-二氟苯基）-(3,4-二氟苯磺醯基）曱基] 0比咬-2-基]-Ν-(甲續酿基）甲續酿胺（72 mg，0.12 mmol)之 四氫呋喃（2 ml)中’於氮氣環境下添加四丁基敍敦化物之 四H °夫喃》谷液（1 Μ ’〇· 147 ml ’ 〇. 15 mmol)，並在室溫撥 94384-990603.doc -343 - 物：' °將反應混合物於減壓下濃縮後’將得到之殘餘 ^谷於乙酸乙冑，並用1 N鹽酸，繼而飽和氯化錢水溶液 二淨。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，過爐後，將渡液於減 塗下濃縮，得到之殘餘物付諸於急速♦凝膠層#，將從己 、元·乙I乙SI =3 : 1溶析得到之部分減壓濃縮，將得到之 殘餘物藉由乙，己烧之混合溶媒洗淨後，過渡，得到為 1 白色固體之標題化合物（53mg，〇 1〇顏〇1，84%)。 ’ H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :3.35 (3H, s), 6.19 (1H, s), 6- 92-6.99 (1HS m), 7.04-7.12 (1H, m), 7.25-7.32 (1H, m)) 7- 44-7.60 (3H, m), 7.98 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.34 (1H, S) 〇 IR (ATR) cm·1 : 1599，1495，1468，1 333，1281, 1146, 1003, 970。 融點：118-120°C。 MS m/z:509(M++H)。 FAB-MS:509. 0044 (Calcd for C19H14C1F4N204S2:509.0020)。 參考例50 :二硫代碳酸〇-乙酯S-(6-三氟甲基吡啶-3-酯）
將6-三氟甲基°比咬-3-胺（1.00 g，6.02 mmol)溶於1 N鹽 酸（15 ml)及甲醇（3 ml)中，並於-10°C滴入亞硝酸鈉（506 mg，7.22 mmol)之水（3 ml)溶液。將反應混合物滴入加溫 至65°C之二硫代碳酸〇-乙酯鉀鹽（1.93 g’ 12.0 mmo1)之水 94384-990603.doc • 344· 1328005 (15 ml)溶液，於同溫度下攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻 至室溫後’將生成物用乙酸乙萃取，並用飽和食鹽水洗 淨。將有機層用無水硫酸鈉乾燥’過濾後，將濾液減壓濃 縮，將得到之殘餘物付諸於急速矽凝膠管柱層析。將從己 烷：乙酸乙酯=100 : 1溶析得到之部分減壓濃縮，得到為 百色油狀物質之4示化合物（895 mg，3.35 mmol，56%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.38 (3H, t, J=7.1 Hz), 4.65 (2H, q, J=7. 1 Hz), 7.76 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.01 (1H, dd, J=8.1，2. 0Hz)，8.79 (1H，d, J=2.0 Hz)。 MS m/z:268(M++H)。 實施例250 : [5-氣-4-[(2,5-二氟苯基）-(6-三氟甲基0比啶_3_ 基續酿基）甲基】吼咬_2-基]胺
在二硫代碳酸〇-乙酯s_(6_三氟甲基吡啶_3_基酯）（16〇 mg，0.60 mmol)之乙醇（2 mi)溶液中，添加！ N氫氧化鈉水 洛液（2 ml)，並於65〇c攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室 μ，並加水，以二氣甲烷洗淨。將水層用丨N鹽酸調為酸 性後，將生成物用二氣曱烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉 乾燥過濾後，將濾液減壓濃縮，得到為無色油狀物質之 6-二氟甲基吡啶_3_硫醇。 在參考例47得到之[5_氯_4_[(2,5_二氟笨基）（羥基）甲基] 94384-990603.doc -345 - 1328005 吡啶-2-基]胺曱酸第三丁酯（185 mg，0·50 mmol)之二氯甲 燒溶液中，於室溫添加曱續酿氯（0.077 ml，1.00 mmol)，繼而添力σ三乙胺（0.279 ml，2.00 mmol)，並在室 溫搜拌1小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨 後’有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，將濾液於減壓下 濃縮。 在得到之殘餘物之Ν，Ν-二甲基曱醯胺（5 ml)溶液中，於 氮氣環境下添加先前得到之6-三氟甲基吼啶-3-硫醇之Ν,Ν-二曱基甲醯胺（5 ml)溶液，繼而添加碳酸鉀（1〇4 mg，0.75 mmol) ’並於室溫授拌15小時。在反應混合物中添加乙酸 乙醋’用飽和碳酸氫鈉水溶液，繼而飽和食鹽水洗淨後， 有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾後，將濾液減壓濃縮。 在得到之殘餘物之乙酸乙酯（1〇 ml)溶液中添加曱醇（1〇 ml)、31%過氧化氫水溶液（5 mi)及七鉬酸六銨四水合物（99 mg，0.08 mmol)，於5〇°c攪拌4小時。在反應混合物中加 X並於減壓下鶴去乙酸乙酯及曱醇，添加飽和碳酸氫鈉水 /合液，將生成物用二氣甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉 乾燥，過濾後，將濾液於減壓下濃縮。將得到之殘餘物付 諸於急速矽凝膠管柱層析，再將從己烷：乙酸乙酯=9 : i 之溶析液得到之部分減壓濃縮。 在侍到之殘餘物之二氯曱烷（5 ml)溶液中，於〇〇c添加三 氟乙齩（5 mi)，並於室溫攪拌2小時。將反應混合物減壓濃 縮後將殘餘物溶於二氯曱院，並用飽和碳酸氫納水溶液 先淨將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，將濾液於減 94384-990603.doc •346· 壓下濃縮；將得到之殘餘物付諸於急切凝膠管柱層析， ^從己院：乙酸乙㈣：1溶析得到之部分減壓濃縮，將 得到之殘餘物藉由乙醇/己院之 杌之混合溶媒洗淨後，過濾， 得到為白色固體之標題化合物 。物（75 mg，0.16 mmol， 32%)。 :4·71 (2H，s)，6.18 (1H，s)， OH, m)5 7.30 (1H, s), 7.50- 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.91-6.99 (1Η，m)，7.06-7.14
Hz)，8·〇1 (1H，s)，8.20 d，J=2.〇 Hz)。 16〇1，1485，1419，1325, 7.56 (1H，m)，7.81 (1H，d，J=8.1 (1H，dd，J=8.1，2.0 Hz)，8.90 (1H， IR (ATR) cm'1 ： 3446, 3157,1649 1147, 1101，1076 » 融點：201-202°C。 元素分析：c18hucif5n3o2S . 〇.25H2〇 :理論值：c， 46.16; Η, 2.48; Cl, 7.57; F, 20 28* Μ 8 ο-7 η ’ ，ζυ.28，Ν，8.97; S，6.85。實測 值：C，46.30; Η，2.36; Cl 7 61. f 5 /.61, F, 19.96; N, 8.93; S, 7.12。 MS m/z:464(M++H)。 參考例SI :二硫代碳酸S-(4_氣氟苯酯）〇•乙酯
xc 藉由與參考例50同樣之方法，使用4氯_3_氟苯胺（582 mg，4.00 mmol)，得到為黃色油狀物質之標題化合物（379 mg，1.51 mmol，380/〇)。 94384-990603.doc •347· 1328005 (3H，t，J=7 i hz)，4·63 m)，7.30-7.35 (1H，m)， 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.36 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.22-7.25 (1H, 7.43-7.49 (1H，m)。 實施例25「【5_氣1[(4-氣_3_氣苯伽基卜(2,5_二氟苯基） 甲基】吡啶-2-基]胺
藉由與實施例250同樣之方法 3-氟苯醋）〇-乙醋（15〇 mg，〇.6〇職〇1)及參考例ο得到之 [5-氯-4-[(2,5-二氟苯基）（羥基）曱基]吡啶_2基]胺曱酸第三 丁醋（185mg，0.50mm〇1)，得到為白色固體之標題化合物 (78 mg，0.17 mmol，35%)。
使用二硫代碳酸S-(4-氣- 'H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ :4.68 (2Η, s), 6.14 (1Η, s), 6.92-6.99 (1H, m), 7.03-7.10 (1H, m), 7.31 (1H, s), 7.40-7.55 (4H，m)，8.00(1H，s)。 IR (ATR) cm·1 : 3159，1628，1543，1495，1473，1408，1335, 1238, 1149, 1055 。 融點：159-160°C。 元素分析：C〗8H"C12F3N202S :理論值：C，48.34; H，2.48; Cl，15.85; F，12.74; N，6.26; S，7.17。實測值：C，48.22; H， 2.47; Cl，15.89; F，12.75; N, 6.24; S，7.34。 MS m/z:447(M++H)。 94384-990603.doc -348 - 1328005 實施例252 : (E)-3-丨4-[(4-氣笨磺醯基）_(25二氣苯基）甲 基]-5-氟。比啶-2-基]丙烯酸甲酯
F O=Sa0 COQMe
CJ 在氬氣環境下，於實施例200得到之[4[(4_氣苯基磺醯 基）-(2,5-二氟苯基）甲基]-5-氟吡啶_2_基]胺基]曱醛（3〇〇 mg，0_705 mmol)之四氫呋喃（5 ml)溶液中，添加亞三笨正 膦基乙酸曱醋（259 mg，0.775 mmol)，於室溫下授掉6小 時。將反應溶液於減壓下濃縮，將得到之殘餘物付諸各 速石夕凝朦管柱層析’將從己烧：乙酸乙酯=4 =； 叫· 1溶析得到 之部分減壓濃縮’得到為無色無定形物質之標 '、化合物 (303 mg，0.629 mmol，89%)。 H-NMR (400 MHz，CDC13) δ :3.84 (3H，s)，6.07 ⑽ 6.92 (1Η，d，J=15.6 Ηζ)，6.94-6.99 (1Η，m)，7.〇5_7 u ^ m), 7.45 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.63 (2H, d, J=8 3 H . (1H’ rtz)，7.65- 7.69 (1H, m), 7.73 (1H, d, J=15.6 Hz), 8.50 rm ^ d, J=5 6
Hz), 8·44(1Η，s)。 MS m/z:482(M++H)。 甲基卜5- 實施例253 : 3-[4-[(4-氣苯項酿基）_(2,5_二氟苯基） 氟吡啶-2-基]丙酸甲酯 94384-990603.doc •349-
F 0=S=0 Φ
Cl 將阮尼鎳懸浮液（日興理化股份有限公司，R_100)用水 繼而乙醇洗淨，成為乙醇懸浮液。將得到之乙醇懸浮液（1 ml)添加於（E)-3_[4_[(4_氣苯磺醯基H2,5二氟笨基）甲基]· 5-氟吡啶-2-基]丙烯酸甲酯（29〇 mg，〇 6〇2 mm〇i)之乙醇（6 ml)與1，4-二氧雜環己烷（4 ml)之混合溶液中，在1大氣壓之 氫氣環境下，激烈攪拌3 0分鐘。將反應混合物過濾後，於 減壓下濃縮。將得到之殘餘物溶於二氯甲烷，並用硫酸鎂 乾燥後，於減壓下濃縮，將得到之殘餘物用己烷洗淨，得 到為白色粉末之標題化合物（252 mg ’ 0.521 mmol， 87%) ° W-NMR (400 MHz，CDC13) δ :2.83 (2H，t，J=7.1 Hz)，3.19 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.71 (3H, s), 6.06 (1H, s), 6.93-6.99 (1H, m), 7.03-7.09 (1H, m), 7.44 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.63 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.64-7.69 (1H, m), 7.88 (1H, d, J=5.4 Hz), 8.31 (1H, s)。 MS m/z:484(M++H) 0 實施例254 : 3-【4-【(4-氣苯基磺醯基）_(2,5•二氟苯基）甲基 5-氟吡啶-2-基]丙酸 94384-990603.doc -350-
1328005
Cl 在3-[4-(4-氯苯磺醯基H2,5_二氟苯基）曱基]_5_貌吼咬_ 2-基]丙酸甲醋（150 mg，0.310 mmol)之甲醇（2 ml)與四氣 呋喃（2 ml)之混合溶液中，添加丨n氫氧化鈉水溶液（2 ml)’並在室溫撥拌1〇分鐘。在反應溶液中添加1 N鹽酸調 為弱酸性後’用一乳甲烧卒取。將有機層以硫酸鎮乾燥 後，減壓濃縮’得到為白色粉末之標題化合物（145 mg， 0·3 10 mmol，定量性產出）。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.88 (2Η, t, J=6.6 Hz), 3.21-3.25 (2H, m), 6.07 (1H, s), 6.93-6.99 (1H, m), 7.04-7.10 (1H, m), 7.45 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.62 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.63-7.67 (1H, m), 7.92(1H, d, J=5.4 Hz), 8.33 (1H, s)。 IR (ATR) cm'1 ： 3453, 1716, 1664, 1614, 1571, 1496, 1430, 1394, 1330, 1284, 1238, 1187, 1151， 1089, 1010 。 融點：89-91°C。 MS m/z:470(M++H)。 元素分析：C21H15C1F3N04S · 0·75Η2Ο :理論值：C，52.18; H，3.44; Cl, 7.33; F, 11.79; N，2.90; S，6.63。實測值：C， 52.20; H，3.65; Cl，7.11; F，11.43; N，2.99; S，6.58。 參考例52 : 2-溴-5-氣-4-[(2,5-二氟苯基）羥甲基〗吡啶 94384-990603.doc -351 - 1328005
F
Br
在-78°C ’氬氣環境下，在二異丙胺（2i mi，15〇 mmol) 之四氫呋喃（200 ml)溶液中，添加正丁基鋰（158 M己烷溶 液’ 88 ml，138 mm〇l) ’並攪拌1小時。在反應溶液中滴 入2-溴-5-氣吡啶（19 g，98.7 mm〇l)之四氫呋喃（1〇〇 ml)， 並授拌1·5小時。在反應溶液中滴人2,5•二氣作（i6⑹， 148 mm〇1)，並攪拌2小時。在反應液中加水後’於減壓 下濃縮’並用二氣曱料取。將得到之有機層用硫酸鎮乾 燥後，減壓濃縮。將得到之殘餘物付諸於較膠管柱層 析’將從己烧：乙酸乙自旨=6:1溶析得到之部分滅黯 縮’得到為淡黃色粉末之標題化合物(24 8 g，Μ】 mmol，75%)。
OH, d, J=4.2 Hz), 6.20 m)，7.01-7.27 (2H，m)， *H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.65 (1H, d, J=4.2 Hz) 6.88-6.92(lH, 7.81 (1H，s)，8.30(1H，s)。 MS m/z:334(M++H) o 實施例255: 2-漠-5-氣-4-[(4_氣苯硫基）(25•二氟笨基）甲 基]吼咬 94384-990603.doc · 352 · 1328005
F S 0
Ci 在氬氣環境下，於2-溴-5-氯-4-[(2,5-二氟苯基）-羥甲基] °比啶（4.12 g ’ 12.3 mmol)之二氯甲烷溶液（80 ml)中，於冰 冷下添加三乙胺（2.6 ml，18.5 mmol)及曱確Si氯（1.3 ml， 16·0 mmol)，並在室溫攪拌1.5小時。在反應溶液中添加飽 和碳酸氫鈉水溶液後，用乙醚萃取。將溶液用飽和食鹽水 洗淨’以無水硫酸鎂乾燥後，將溶液於減壓下濃縮。 在殘餘物之二甲基甲醯胺（40 ml)溶液中，添加4-氯苯硫 醇（2.1 g ’ 14.8 mmol)及碳酸钟（2.6g，18.5 mmol)，並於 50 °C攪拌4小時。冷卻至室溫後，將反應溶液用乙鰱稀釋， 用水及飽和食鹽水依序洗淨。將得到之有機層用硫酸鎂乾 燥後，減壓濃縮。將得到之殘餘物付諸於急速發凝膠管柱 層析’將從己院：乙酸乙酯=10 : 1溶析得到之部分減壓濃 縮，得到為白色粉末之標題化合物（3.3 g，7.16 mm〇i， 5 8%) ° iH-NMR (400 MHz，CDC13) δ :5.96 (1Η，s)，6.99-7.06(2Η， m), 7.15-7.20 (1H, m), 7.25 (2H, d, J=8.8 Hz), 7 28 (2H d J=8.8 Hz)，7.69 (1H, s), 8.32 (1H，s)。 MS m/z:460(M++H)。 實施例256 : [5-氣-4-[(4-氣苯硫基）-(2,5-二氟苯基）甲基]吼 咬-2_基]甲醇 94384-990603.doc -353 - 1328005
F & φ Cl
OH 在-7 8 C ’鼠氣壤境下，在2 -漠-5·鼠-4-[(4-鼠本硫基）_ (2,5-二氟苯基）曱基]〇比咬（2〇〇 mg，0.434 mmol)之甲苯（5 ml)溶液中’添加正丁基鋰（1 58 μ己烷溶液，0.33 ml， 0.520 mmol) ’並攪拌2小時。在反應溶液中滴入二曱基甲 酿胺（44 μΐ ’ 0.564 mmol)，並擾拌1小時。在反應溶液中 添加甲醇（5 ml)及氫硼化鈉（33 mg，0.868 mmol)，升溫至 室溫’並授拌2小時。在反應液中加入水後，用乙酸乙醋 萃取，並用飽和食鹽水洗淨。將得到之有機層用硫酸鎂乾 燥後’於減壓下濃縮。將得到之殘餘物付諸於急速矽凝膠 管柱層析’將從己烷：乙酸乙醋=2 : i溶析得到之部分減 壓濃縮’得到為無色無定形物質之標題化合物（142 ， 0.344 mmol，80%) 〇 1H-NMR (400 MHz，CDC13) δ :3.19 (1H, t，J=5.4 Ηζ)，4·75 (2H，d，J=5.4Hz)，6.06(lH，s)，6.96-7.04 (2H，m)7 16- 7.21 (1H, m), 7.22 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.8
Hz), 7·52 (1H, s), 8.51(1H，s)。 MS m/z:412(M++H)。 實施例257 ·【5 -氣-4-[(4 -氣苯續酿基）-(2，5-二氟苹基）甲基】 吡啶-2-基]甲醇 94384-990603.doc -354-
1328005
F 0=S=〇 φ
CJ 於[5-氣-4-[(4-氣笨硫基）-(2,5-二氟苯基）甲基]0比咬·2基] 甲醇（130 mg，〇·315 mmol)之曱醇（5 ml)溶液中，添加七钥 酸六錢四水合物（20 mg)及30%過氧化氫水溶液（3 並攪拌6小時。在反應液中加水後，用乙酸乙自旨萃取，並 用水、飽和竣酸氫鈉水溶液、飽和硫代硫酸鈉水溶液及飽 和食鹽水依序洗淨。將得到之有機層用硫酸鎮乾燥後，於 減壓下濃縮。將得到之殘餘物付諸於急速石夕凝膠管柱層 析’將從己烧.乙酸乙醋=2 : 1溶析得到之部分減壓濃 縮，並從己烷：乙酸乙酯中再結晶，得到為白色粉末之標 題化合物（101 mg，0.227 mmol，72%)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :3.22 (1Η, t, J=5.4 Hz), 4.86(2H, dd, J—5.4, 2.0 Hz), 6.24 (1H, s), 6.91-6 97 (1H, m), 7.02-7.09 (1H, m), 7.45 (2H, d, J=8.8 Hz) 7 52-7.57 (1H，m)，7.61(2H，d，J=8.8 Hz)，8.10(1H，s)，8.52 (1H, s)。 IR (ATR) cm·1 : 3255, 1583, 1492, 1428, 1394, 1330, 1280, 1236, 1159, 1085, 1035 。 融點：164-165°C。 MS m/z:444(M++H)。 元素分析：C19H13Cl2F2N03S :理論值：c，5i 36. h 2.95; 94384-990603.doc -355- 1328005
Cl，15.96; F，8.55; N，3.15; S，7.22。實測值：C，51.26; H， 2·91; Cl，15.97; F，8.72; N，3.11;S 7 45。 實施例258 [5-氣-4-[(4-氣苯基磺酿基）_(2,5_二氟苯基）甲基]咕啶_2_基] 甲醛
CI 在氮氣環境下’於[5-氯-4-[(4-氯苯基磺醯基）-(2,5-二氟 苯基）甲基]。比咬-2-基]甲醇（i.0g，2 25 mmol)之二氣甲烷 (25 ml)溶液中，添加二曱基亞砜（88〇…，113 mm〇1)、三 乙胺（1.14 ml，11.3 mm〇i)及三氧化硫_D比啶錯鹽（1〇7 g， 6.75 mmol) ’並於室溫攪拌18小時。將反應液減壓濃縮， 將得到之殘餘物付諸於急速矽凝膠管柱層析，將從己烷： 乙酸乙酯=2 : 1溶析得到之部分減壓濃縮，得到為無色無 定形物質之標題化合物（770 mg，，77〇/〇)。 ]H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ :6.23 (1H, s), 6.93-6.99 (1H, m)，7.04-7.10 (1H，m)，7.44 (2H，d，J=8.8 Hz)，7.59-7.64 (1H, m), 7.62 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.69 (1H, s), 8.73 (1H, s), 10.09 (1H，s)。 MS m/z:442(M++H)。 實施例259 : (E)-3-[5-氣·4_【(4_氣苯磺醯基）_(2 5二氟苯 94384-990603.doc -356* 1328005 基）甲基】0比咬-2-基】丙稀酸甲酯
F
在氬氣％境下，於[5-氯_4·[(4_氯苯基績酿基χ2,5二氣 苯基）甲基]0比啶基]甲經（76〇 mg，1 Μ 之四氫呋 喃（15 ml)溶液中，添加亞三苯正麟基乙酸甲醋（632叫， ^叫，並於室溫授拌3小時。將反應溶液於減壓下濃 縮，將得到之殘餘物付諸於急逮石夕凝膠管柱層析，將從己 烷·乙酸乙酯=4 : 1溶析得到之部
, 刀减壓濃縮’得到為A 色無疋形物質之標題化合物（776 m 呂，1.56 mmol，91¾)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ -3 rc ^ -85 (3H, s), 6.22 (1H, s) 6.93-6.98 (1H, m), 6.99 (1H, d j-i c ’ ^^.GHz), 7.03-7.1〇(ih m)，7.44 (2H，d，J=8.6 Hz)，7.54-7 u ’ 8 (1H, m), 7.60 (2H, d J=8.6Hz), 7.73(1H, d, J=15.6Hz>) s ’
h 817 (1H, s), 8.56 (lH
Ci λ 、 S MS m/z:498(M++H)。 酸基）_(2,5_二氟苯基） 實施例260 ·· 3-[5-氣-4-[(4-氣笨基嗜 甲基]吡啶-2·基I丙酸甲酯
F0=S=0
Cl 94384-990603.doc •357- 1328005 將阮尼鎳懸浮液（日興理化股份 4 L100)用水 繼而乙醇洗淨’成為乙醇懸浮液。將得到之 ,ν., , ^ 畔懸斤液（2 ml)添加於（幻_3_[5_氣_4_[(4氣苯基磺醯基） # — 甲基]吡啶-2-基]丙烯酸曱酯（77〇 1 V 6 ) m«i〇l)之乙醇 (10 ml)與1，4-二氧雜環己烷（5 ml)之混合溶液 壓之虱氣環境下，激烈㈣30分鐘。將反應現合物過渡 後’於減壓下濃縮。將得到之殘餘物溶於_ ^ 、一乳甲院（1 5
ml)，並用硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮，得到為白色於 末之標題化合物（720 mg，1.44 mmol，93%)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.84 (2Η, t, J=7.lHz) 3 20 (2H, t, J=7.1Hz), 3.70 (3H, s), 6.22 (1H, s), 6.92-6.97 (1H, m), 7.02-7.08(lH, m)5 7.43 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.53.7 58 (1H，m)，7.61 (2H，d，J=8.6Hz)，8·03 (1H, s), 8.44 (1H s)。 MS m/z:500(M++H)。
實施例261 : 3-[5-氣-4-丨(4-氣苯基磺醯基）_(2,5-二氣苯基） 甲基]吡啶-2-基]丙酸
F0=S=O
C02H 在3-[5-氣-4-[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基]„比 啶-2-基]丙酸甲酯（2〇〇 mg ’ 0.400 mmol)之甲醇（2 ml)與四 氫呋喃（2 ml)之混合溶液中，添加1 N氫氧化鈉水溶液（2 94384-990603.doc -358- ml)，並在室溫攪拌1小時《在反應溶液中添加i n鹽酸調 為弱酸性後’用二氯曱烷萃取。將有機層以硫酸鎮乾燥 後，減壓濃縮，再從己烷：乙酸乙酯中再結晶，得到為白 色粉末之標題化合物（161 mg，0.33 1 mmol，83%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.90 (2H, t, J=6.7 Hz) 3.24(2H, t, 1=6.7 Hz), 6.21 (1H, s), 6.92-6.97 (1H, m)} 7.03-7.08 (1H, m)5 7.44 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.51-7.56 (1H, m), 7.61(2H, d, J=8.6 Hz), 8.06 (1H, s), 8.47 (1H，s)。 IR (ATR) cm·1 : 1718, 1587, 1496, 1423, 1396, 1365’ 1321， 1280, 1240, 1205, 1174, 1083, 1054, 1014 。 融點：194-196°C。 MS m/z:486(M++H)。 元素分析：C21H15C12F2N04S :理論值：C，51_86; H，3.11; Cl，14.58; F，7.81; N, 2.88; S，6.59。實測值：C，51.87; H， 3.07; Cl, 14.37; F，7.77; N，2.95; S，6.75。 實施例262 : 5·氯-4-[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲 基]吡啶羧酸
於實施例258得到之[5·氯氯苯磺醯基二氣 苯基）甲基]。比咬-2-基]甲醛（15〇 mg，0.339 mmol)之f酸 94384-990603.doc -359· 1328005 ml)溶液中’添加30%過氧化氫水溶液（11 5 μΐ，1.02 mmol) ’並於室溫攪拌3小時。於反應溶液中加水，遽取析 出之固體，將固體用水洗淨。將得到之固體溶於乙酸乙 酯，用水及飽和食鹽水依序洗淨。將得到之有機層用硫酸 鎂乾燥後’減壓濃縮。將得到之殘餘物從己烷：乙酸乙酯 再結晶’得到為白色粉末之標題化合物（88 mg，0.192 mmol，57%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :6.30 (1H, s), 6.93-7.00 (1H, m), 7.05-7.11 (1H, m), 7.45 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.62-7.66(1H, m), 7.64 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.95 (1H, s), 9.24 (1H, s)。 IR (ATR) cm'1 ： 1758, 1712, 1583, 1542, 1494, 1425, 1396, 1328, 1280, 1228, 1153, 1085, 1054, 1014 。 融點：94-96°C e MS m/z:458(M++H)。 元素分析：C19HnCl2F2N04S :理論值：C，49.80; H，2.42; Cl，15.47; F，8·29; N，3.06; S，7.00。實測值：C，50.05; H， 2.58; Cl，15.17; F，8·28; N，3.06; S，7.05。 實施例263 : 2-溴-5-氯-4-[(2,5-二氟苯基）-(4-三氟甲基苯硫 基）甲基】吼啶 在氮氣環境下於參考例5 2付到之2 -演-5 -氯-4 ·[(2，5 - ·一氟 94384-990603.doc - 360- 1328005 苯基）羥甲基]吡啶（1·34 g，4.00 mmol)之二氣甲燒:容液 中’添加曱續醯氯（0.619 ml，8.00 mmol)，繼而添加三乙 胺（2_23 ml ’ 16.0 mmol)，並在室溫擾拌1小時。將反應混 合物用水繼而飽和食鹽水洗淨後，將有機層以無水硫酸鈉 乾燥，並將濾液於減壓下濃縮。 在得到之殘餘物之N，N-二曱基曱醯胺（60 ml)溶液中，添 加4-三氟苯硫醇（784 mg ’ 4.40 mmol)，繼而添加碳酸鉀 (663 mg，4.80 mmol)，並於室溫搜拌17小時。在反應混合 物中添加乙酸乙醋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後，將有 機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾後，將濾液減壓濃縮。將得 到之殘餘物付諸於急速石夕凝膠層析，將從己烧：乙酸乙酯 =50 : 1溶析得到之部分減壓濃縮，得到為白色固體之標題 化合物（1.33 g，2.69 mmol，67%) » 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :6.10 (1H, s), 6.99-7.11 (2H, m), 7.14-7.20 (1H, m), 7.36 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.1 Hz), 7·69 (1H，s)，8·3ό (1H，s)。 MS m/z:494, 496(M++H) ° 實施例264 : (E)-3-[5-氣-4-[(2,5-二氟苯基）_(4_三氟甲基苯 硫基）甲基]吡啶-2-基]丙烯酸甲酯
94384-990603.doc 361 - 1^28005 在2-漠-5-氣-M(2,5_二氟苯基M4_三氟甲基苯硫基）甲 ⑸^定（396 mg，〇.8〇麵〇1)之甲苯（12叫溶液中，於氬 乳環境及·78Τ：添加正丁基裡之己燒溶液（1 59 %，〇 6〇4 如，0.96 mmol)，並攪拌3〇分鐘。於同溫度下添加νν_二 甲基甲醯胺（0.081如，…mmGl)，並授拌3Q分鐘。在反 應此合物中添加飽和氯化銨水溶液，繼而添加水並升溫至 ^溫後，將生成物用㈣萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾 燥，過濾後，將濾液於減壓下濃縮，將得到之殘餘物付諸 於急速矽凝膠層析。將從己烷：乙酸乙酯=9 : 溶析液 得到之部分減壓濃縮，得到醛體（186 mg)。 將醛體（133 mg)溶於四氫呋喃（2 mi)，於室溫下添加添 加亞三苯正膦基乙酸曱酯（120 mg，〇 36 mm〇1)，於同溫度 下攪拌18小時❶將反應溶液於減壓下濃縮後，將得到之殘 餘物付諸於急速石夕凝膠層析，將從己烧：乙酸乙酯=丨9 :工 溶析得到之部分減壓濃縮，得到為白色固體之標題化合物 (132 mg，0.26 mmol，46%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :3.82 (3H, s), 6.17 (1H, s), 6.92 (1H, d, J=15.7Hz), 6.99-7.09 (2H, m), 7.13-7.IB (1H, m), 7.35 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.1Hz)9 7.61(1H, s), 7.61 (1H，d，J=15.7 Hz)，8.59 (1H, s)。 MS m/z:500(M++H) o 實施例265 : (E)-3-丨5-氣-4-【(2,5-二氟苯基）_(4_三氟甲基苯 罐醢基）甲基】°比咬-2-基】丙稀酸甲酯 94384-990603.doc -362 ‘ 1328005
於（E)-3-[5-氣-4-[(2,5-二氟苯基）-(4-三氟曱基苯硫基）甲 基]0比0定-2-基]丙烯酸甲醋（118 mg，0.24 mmol)之乙酸乙醋 (6 ml)溶液中’添加甲醇（6 ml)、31%過氧化氫水溶液（6 ml)及七鉬酸六銨四水合物（58 mg，0.05 mmol)，並於室溫 攪拌11小時。在反應混合物中加水並於減壓下餾去乙酸乙 酯及曱醇後，添加飽和食鹽水，並將生成物用乙酸乙酯萃 取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，將濾液於減壓 下濃縮。將得到之殘餘物付諸於急速矽凝膠管柱層析，再 將從己烷：乙酸乙酯=9 : 1之溶析液得到之部分減壓濃 縮，得到為白色固體之標題化合物（lu mg，〇21瓜^^， 88%) °
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :3·86 (3Η，s)，6.25 (1Η，s)， 6.91-6.98 (1H, m), 7.01(1H, d, J=15.7Hz), 7.04-7.11 m), 7.53-7.59 (1H, m), 7.74 (1H, d, J=15.7 Hz)5 7.74 d, J=8.3Hz)5 7.83 (2H, d5 J=8.3 Hz), 8.18 (!H, s), 8.56s)。 (1H, (2H, (1H,
MS m/z:532(M++H)。 實施例266 : 3-【5-氣-4-[(2,5_二氟苯基）_(4•三氟甲基苯磺醯 基）甲基】"Λ啶-2-基】丙酸甲酯 94384-990603.doc -363 - Ϊ328005
於（E)-3-[5-氯-4-[(2,5-二氟苯基）_(4_三氟曱基苯磺醯基） 曱基]«比咬-2-基]丙烯酸曱g旨（11〇 mg，〇21咖叫溶於乙酸 乙醋（3 ml)及甲醇（3 ml)之混合溶媒中，添加ι〇%把礙觸媒
⑽mg)，於氫氣環境下，在室溫授拌2小時。觸媒藉由石夕 藻土過濾除去後，將濾液於減壓下濃縮。將得到之殘餘物 付諸於急速矽凝膠管柱層析，再將從己烷：乙酸乙酯: 1之溶析液得到之部分減壓濃縮，得到為白色固體之標題 化合物（94 mg，0.18 mmol，85%)。
JH-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.82-2.89 (2H, m)? 3 21 (2H t，J=7.1HZ)，3.70 (3H，s), 6.25 (1H，s), 6.90-6.97 (1H，m)， 7.03-7.10(lH，m)，7·54-7·60(1Η, m)，7.73 (2H，d，J=8 3
Hz)，7.84 (2H，d，J=8.3Hz)，8.04 (1H，s)，8.44 (in s)。
MS m/z:534(M++H)。 實施例267: 3-[5-氣_4_[(2,5_二氟笨基）_(4_三氟甲基苯磺醯 基）甲基]吼啶-2-基]丙酸
在3-[5-氣-4-[(2,5-二氟苯基）_(4_三氟曱基苯磺醯基）甲 基]吡啶-2-基]丙酸甲酯（92 mg，0.17 mmol)之四氫呋喃（2 94384-990603.doc -364-
1328005 ml)溶液中，於〇。(：添加甲醇（2爪^及丨N氫氧化鈉水溶液（2 ml)後’在室溫攪拌2小時。在反應混合物中添加1N鹽酸， 將生成物用二氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥， 過濾後，將濾液減壓濃縮，得到之殘餘物用乙醇洗淨後， 過濾，得到為白色固體之標題化合物（61 mg，〇 12 mmol，68%) 〇 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.90 (2Η, t, J=6.7 Hz), 3.18-3.31 (2H, m), 6.25 (1H, s), 6.90-6.97 (1H, m), 7.03-7.10 (1H, m), 7.51-7.57(1H, m), 7.74 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.82(2H，d，J=8.3 Hz)，8.07(1H，s), 8.47 (1H，s)。 IR (ATR) cm.1 : 1707, 1495, 1408, 1321，1244, 1174, 1159, 1124, 1063 。 融點：166-167°C。 元素分析：C22Hi5C1F5N〇4S :理論值：C，50.83; H，2.91; Cl，6.82; F，18.27; N，2.69; S，6.17。實測值：C，50.66; H， 2.93; Cl，6.87; F，17.83; N，2.75; S，6.28。 MS m/z:520(M++H) 〇 實施例268:]\-[5-氯-4-[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基） 曱基】吡啶-2-基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺 365 - 94384-990603.doc 1328005
在實施们96得到之Ν·[5_氣-4_[(4_氣苯硫基H2 $二氣 苯基）甲基]°比。定_2_基]胺（93叫，0.217職〇1)及。比咬⑵ μΐ，0.260 mmol)之二氯曱烷（5 _溶液中，添加^甲美 1H-咪唾冬俩氯（47 mg，0 260 mm〇i)，並於室溫揽㈣ 小時。在反應液中添加吡啶（〗ml)，並於室溫攪拌7小時 後，減壓濃縮。在得到之濃縮殘餘物中添加乙酸乙酯，並 用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序洗淨，用無水硫 酸鈉乾燥後，過濾，將濾液於減壓下濃縮。將得到之濃縮 殘餘物付諸於矽凝膠管柱層析，將從甲醇：二氯甲院=1 : 50溶析液得到之部分減壓濃縮，得到白色固體。將得到之 白色固體用乙醇洗淨後，過濾，得到為白色粉末之標題化 合物（68 mg，0.119 mmol，55%)。 *H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ :3.69 (3H, s), 6.25(1H, s), 7.29-7.45 (2H, m), 7.47-7.54 (1H, m), 7.68 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.75 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.77 (1H, s), 7.94 (1H, s), 8·10(1Η，s), 8.26(1H，s)，11.40 (1H，brs)。 融點：294-296°C。 IR (ATR) cm·1 : 1594, 1562, 1494, 1382，1332, 1159, 1118, 993, 817, 755, 723 ° 94384-990603.doc -366· 1328005 MS m/z:572(M+) 〇 EI-MS:571.9962(Calcd for C22Hl6〇4N4Cl2F2S2:571.9958)。 元素分析：C22H16N404C12F2S2 :理論值：C，46.08; H， 2.81; N，9.77; Cl，12.37; F，6.63; S，11.18。實測值：C， 46·04; Η, 2·77; N，9.74; Cl，12.46; F，6.90; S，11.21。 實施例269:]\-[5-氣-4-[(4-氣苯基磺酿基）-(2,5-二氟苯基） 甲基】吡啶-2-基】-1-吡啶-4-基甲磺醯胺
CI 在實施例196得到之N-[5-氣-4-[(4·氣苯確醯基）_(2,5_二 氟苯基）甲基]°比啶-2-基]胺（104 mg，0.242 mmol)及吡咬 (74 μΐ，0.53 3 mmol)之二氯甲烷（2 ml)溶液中，添加（4_吡 咬曱基）績醯氯三氟甲續酸鹽（91 mg，0.266 mmol)，並於 _ 至溫撥拌17小時。在反應液中添加。比咬（μ μΐ，0.533 mmol)及（4-吡啶甲基）磺醯氣三氟曱磺酸鹽（9i mg，〇 266 mmol)，並於室溫攪拌19小時。將反應液用乙酸乙酯稀 釋，並用水及飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥，過 濾後，將濾液於減壓下濃縮。將得到之濃縮殘餘物付諸於 石夕凝膠管柱層析，將從曱醇：二氯曱烧=1 : 4〇溶析液得到 之部分減壓濃縮，得到為白色固體之標題化合物(66邮， 94384-990603.doc •367· 1328005 0.113 mmol，47%) 〇 丨H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ :4.88 (2H，s)，6·30(1Η，s)， 7.27 (2H, d, J=6.0 Hz), 7.29-7.49 (3H, m), 7.70(2H, d, J=8.8 Hz), 7.74(1H, s), 7.79 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.45 (1H, s), 8.53(2H，d，J=6.0 Hz), 11.00 (1H，brs)。 融點：257eC(decomp·)。 IR (ATR) cm-1 : 1592，1490，1467，1340，1326，1280，1238, 1186, 1155, 1128, 1085, 1004, 966, 902, 869, 823。 MS m/z:584(M++H)。 元素分析：C24H17N304C12F2S2 :理論值：C，49.32; H， 2.93; N，7.19; Cl，12.13; F，6.50; S，10.97。實測值：C， 49.35; H，3.12; N, 7.17; Cl，12.05; F，6.43; S，10.93。 實施例270 : Ν_[5·氣-4-[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基） 甲基]吡啶-2-基]哌啶-1-磺醯胺
在實施例196得到之N-[5-氣-4-[(4-氣苯磺醯基）-(2,5-二 氟苯基）甲基]0比咬-2-基]胺（101 mg，0.235 mmol)及派咬-1-績酿氣（48 mg，0.259 mmol)之0比咬（2 ml)溶液中，於70°C 攪拌19小時。在反應液中添加哌啶-1 -磺醯氯（48 mg ’ 94384-990603.doc •368· 1328005 0.259 mmol) ’並於70°C攪拌4日。讓反應液回至定、田 減壓濃縮。將得到之濃縮殘餘物以乙酸乙酯稀釋彳έ ’用水 及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸納乾燥後，過據，將慮液^ 於減壓下濃縮。將得到之濃縮殘餘物付諸於急逮石夕凝膠管 柱層析’將從己烷：乙酸乙酯=4 : 1溶析液得到之部分減 壓濃縮，得到白色固體。將得到之固體用己烷-乙鱗洗淨 後，過濾，得到為白色粉末之標題化合物（63 mg，〇 i Q9 mmol，47%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.51-1.61 (2H, m), 1 65- 1.75(4H，m)，3.38(4H，t，J=4.6Hz)，6.21(lH，s)，6.94- 7.10(2H, m ), 7.41-7.52(3H, m), 7.70 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.24(1H，s)，8·29 (1H，s)，8.71 (1H, brs)。 融點：192-194°C。 IR (ATR) cm'1 ： 1598, 1563, 1492, 1396, 1346, 1322,1234, 1145, 1083, 998, 923, 900, 833。 MS m/z:576(M++H)。 元素分析：C23H21N304Cl2F2S2 :理論值：C，47.92; H， 3.67; N，7.29; Cl，12.30; F，6.59; S，11.12。實測值：C， 47.87; H, 3.66; N, 7.33; Cl, 12.12; F，6.66; S，11.25。 實施例271 : N-[5-氣-4-[(4-氯苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基） 曱基]吡啶-2-基]-4-甲基哌啶-1-磺醯胺 94384-990603.doc • 369-
將實施例196得到之N-[5-氣-4-[(4-氣苯磺醯基）-(2,5-二 氟笨基）曱基]吡啶-2-基]胺（1〇1 mg，0.235 mmol)、4-曱基 底井-1-磺醯氣鹽酸鹽（126 mg，0.534 mmol)及三乙胺（150 W ’ 1.07 mmol)之乙腈（5 ml)溶液，加熱回流23小時。在反 應液中添加4-甲基哌畊-1·磺醯氣鹽酸鹽（126 mg，0.534 mmol)及三乙胺（15〇 μΐ ’ 1〇7 mmol)，並加熱回流22小 時。讓反應液回至室溫後’減壓濃縮。將得到之濃縮殘餘 物以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水 硫酸鈉乾燥後’過濾’將濾液於減壓下濃縮。將得到之濃 縮殘餘物付諸於急速矽凝膠管柱層析，將從曱醇：二氣曱 烧=1 : 20溶析液得到之部分減壓濃縮，得到為淡黃色固體 之標題化合物（34 mg，0.057 mmol，16%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.31 (3Η, s), 2.45-2.60 (4Η, m), 3.38-3.52 (4H, m), 6.20 (1H, s), 6.95-7.10 (2H, m), 7.41-7.50 (3H, m), 7.69 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.24 (1H, s), 8.26 (1H，s)。 融點：215-218°C。 IR (ATR) cm 1 : 1600，1565，1496，1392，1348，1330，1157, 1093, 935, 835, 819。 •370 · 94384.990603.doc MS m/z:591 (M++H)。 元素分析：C23H22N404C12F2S2 :理論值：C，46.70; H， 3.75; N，9‘47; Cl，11.99; F, 6.42; S，10.84。實測值：C， 46·89; H，3.76; N，9.40; Cl，11.78; F，6.42; S，10.72。 實施例272:3-氣-]\-[5-氣-4-[(4-氯苯基磺醯基）-(2,5-二氟 苯基）曱基】咕啶-2-基]_N-(3-氣丙磺酿基）丙-1-磺醯胺
在實施例196得到之N-[5-氣-4-[(4-氣苯磺醯基）-(2,5-二 氟苯基）曱基]。比啶-2-基]胺（130 mg，0.303 mmol)及三乙胺 (42 μΐ，0.303 mmol)之二氣甲烷（5 ml)溶液中，於0°C添加 3-氣丙磺醯氣（37 μΐ，〇·3〇3 mmol) 〇將反應液在室溫攪拌 2.5小時後，於〇°C依順序添加三乙胺（42 μΐ，0.303 mmol) 及3 -虱丙續酿亂（37 μΐ’ 0.303 mmol)。將反應液於室溫授 拌7小時。在反應液中添加乙酸乙酯，並用飽和碳酸氫鈉 水溶液洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，將濾液於減壓 下濃縮。將得到之濃縮殘餘物付諸於矽凝膠管柱層析，將 從己烷：乙酸乙酯=5 : 1溶析液得到之部分減壓濃縮。在 得到之濃縮殘餘物中添加乙醚，濾取析出之固體，得到為 白色粉末之標題化合物。 94384-990603.doc -371 - 1328005 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.47-2.57 (4H, m), 3.74 (4H, t, J=6.1Hz), 3.96-4.05 (4H, m), 6.20 (lH, s), 6.98-7.15 (2H, m), 7.40-7.53 (3H, m), 7.62 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.22 (1H, s), 8.64 (1H，s)。 MS m/z:709, 711(M++H)。 實施例273:3-氣-]\-[5-氣-4-[(4-氣苯磺醯基）-(2,5-二氟苯 基）甲基]吡啶-2-基]丙-1-磺醯胺
CI 在3 -氣-N-[5-氣-4-[(4 -氣苯確酿基）-(2,5-二氣苯基）曱基] 0比咬-2-基]-N-(3-氣丙石黃0盘基）丙-1-續酿胺（193 mg，0.272
mmol)之四氫呋喃（5 ml)溶液中’添加四丁基錄氟化物之四 氮0夫°南溶液（1.0 Μ，0.28 ml ’ 0.28 mmo 1)，於室溫下授摔1 小時。在反應液中添加飽和氣化錄水溶液，並用乙酸乙酉旨 萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸納乾燥， 過濾後，將濾液於減壓下濃縮。將得到之濃縮殘餘物付諸 於矽凝膠管柱層析’將從己烷：乙酸乙酯: i溶析得到 之部分減壓濃縮’得到為白色固體之標題化合物（ι〇8 mg，0.190 mmol，70%)。 JH-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.35-2.44 (2Η, m), 3.61-3 67 94384-990603.doc -372 - 1328005 (2H，m)，3.70 (2H，t，J=6.1 Hz)，6.19 (1H，s)，6.90-6.99 (1H, m), 7.02-7.10 (1HS m), 7.42-7.53 (3H, m), 7.64 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.84 (1H，brs)，8.01 (1H，s)，8.31 (1H，s)。 IR (ATR) cnT1 : 1596，1560，1488，1384，1336，1234，1145, 1083, 997, 925, 844 。 MS m/z:568, 570(M++H)。 實施例274 : 5-氣-4-[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲 基]-2-(1,1-二嗣-1 λ 6-異嗟嗤咬-2-基）吼咬
將3-氯-Ν-[5-氯-4-[(4-氣苯磺醯基）_(2,5_二氟苯基）甲基] 吡啶-2-基]丙_1_磺醯胺（83 mg，〇 146 mm〇1)及18_二氮雜 雙％ [5.4.0]-7-十一碳烯（26 μ 卜 0.175 mmol)之乙腈（5 ml)籲 /夺液，在70 C攪拌4.5小時。讓反應液回至室溫後，減壓
濃縮。將得到之濃縮殘餘物以乙酸乙酯稀釋，並依順序用i N I飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以無水硫 &鈉乾燥，過;慮後，將據液於減壓下濃縮。將得到之濃縮 殘餘物付諸於急速石夕凝膠管柱層析，將從己燒：乙酸乙酯 十1溶析液得到之部分減壓濃縮，得到為白色固體之標 題化合物（75mg，〇.141mm。丨，96%)。 94384-990603.doc -373 - ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.52-2.62 (2H, m), 3.47 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.02 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.24(1H, s), 6.95-7.10 (2H, m), 7.44 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.49-7.56(lH, m), 7.74 (2H，d，J=8.6 Hz), 8.13 (1H, s)，8.24 (1H，s)。 融點：219-221°C。 IR (ATR) cm·1 : 1587，1496, 1467，1386，1346，1315，1278, 1238, 1137, 1089, 998, 831。 MS m/z:532(M+)。 元素分析：C21H16N204C12F2S2 :理論值：C，47.29; H， 3·02; N，5.25; Cl，13.29; F，7.12; S，12.02。實測值：C， 47·39; H，3.02; N，5.37; Cl，13.32; F，7.24; S，11.95。 實施例275 : N-[5-氣-4-[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基） 甲基]吼啶-2-基】-N-(三氟甲磺醯基）三氟甲磺醯胺
在實施例196得到之N-[5-氯-4-[(4-氣苯磺醯基）-(2,5-二 氣本基）甲基]°比咬-2-基]胺（1〇3 mg，0.240 mmol)&D比唆 (19 μΐ ’ 0_240 mmol)之二氯曱烷（5 ml)溶液中，於〇°C添加 三氟曱磺酸酐（39 μΐ，0.240 mmol卜將反應液於室溫授拌 3小時後，於0°C添加吡啶（19" 1，0.240 mmol)及三氟甲續 94384-990603.doc •374- 1328005 酸酐（39 μ卜0.240 mmol)。將反應液於室溫攪拌i5小時 後，減壓濃縮。將得到之濃縮殘餘物付諸於急速矽凝膠管 柱層析，將從己烷：乙酸乙酯=5 : i溶析液得到之部分減 壓濃縮，得到為白色固體之標題化合物（84 mg ’ 〇.12〇 mmol，50%) 〇 JH-NMR (400 MHz, CDC13) δ :6.23 (1H, s), 6.99-7.15 (2H, m)，7.38-7.48 (3H，m)，7.62 (2H，d，J=8.8 Hz), 8.36 (1H，s)’ 8,53 (1H，s)。 IR (ATR) cm·1 : 1581，1498，1442，1332，1214, 1159, 1122 1085, 997, 944, 923, 865, 755。 MS m/z:693(M++H)。 實施例276 : N-[5-氣-4-[(4-氣苯基磺醯基）_(2,5_二氣苯基） 曱基]吼啶-2-基】三氟甲磺醯胺
CI 〇、、0 ϊΐΎ 在N-[5-氣-4-[(4·氯苯磺醯基）-(2,5-二氟笨基）曱基]D比唆_ 2-基]-Ν-(3-氟甲績酿基）三氟曱續醯胺（77 mg，〇. 111 mmol)之四氫呋喃（5 ml)及水（1 ml)之混合溶液中，添加氫 氧化鋰一水合物（5.0 ml，0.111 mmol)，於室溫下攪拌5小 時。在反應液中添加飽和氣化錄水溶液’並用乙酸乙萃 94384-990603.doc •375 · 1328005 取。將有機層用飽和食鹽水洗淨後，無水硫酸鈉乾燥， 過渡後，將遽液於減壓下濃縮。將得到之濃縮殘餘物付諸 於石夕凝膠管柱層析’將從含有0.5%三氟醋酸之己烧：乙酸 乙酯=2 : 1溶析液得到之部分減壓濃縮，在得到之濃縮殘 餘物中添加乙醚，濾取析出之固體，得到為白色粉末之標 題化合物（39 mg，0.069 mmol，63%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :6.21 (1H, s), 6.95-7.03 (lH, m)，7.06-7.15 (1H, m)，7.42-7.52 (3H，m)，7 71 (2H d J=8.8 Hz)，8.23 (1H，s)，8.71 (1H，s)。 融點：221-223°C。 IR (ATR) 0111^:1637, 1496, 1382, 1336, 1195, 1157, 1 130, 1085, 1010, 923, 779, 754。 MS m/z:560 (M+)。 元素分析：C19HnN204Cl2F5S2:理論值：C，40.65; H, 1.98; N, 4.99; Cl，12.63; F，16.92; S，11.42。實測值：C， 40.68; H，1.94; N，5.06; Cl，12.46; F，16.91; S，11.47。 實施例277 : N-[5-氣-4-[(4-氣苯基磺醯基）_(2,5_二氟苯基） 甲基]吡啶-2-基】乙烯磺醯胺
94384-990603.doc .376· 1328005 在實施例196得到之N-[5-氣-4-[(4-氣苯磺醯基）_(2,5_二 乱本基）曱基]0比咬-2-基]胺（982 mg，2.29 mmol)及2 -氯乙 磺酿氣（0.29 ml，2.74 mmol)之二氣甲烷（1〇 ml)溶液中， 添加。比咬（0.44 ml，5.49 mmol)。將反應液於室溫攪拌3 5 小時後，添加2-氣乙磺醯氯（143 μ1，1 π mm〇1)及吡咬 (222 # 1 ’ 2·75 mmol)，將反應液於室溫攪拌丨小時。在反 應液中添加乙酸乙醋’並用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，用 無水硫酸鈉乾燥後’過濾，將濾液於減壓下濃縮。將得到 之濃縮殘餘物付諸於急速矽凝膠管柱層析，將從己烧：乙 酸乙酯=3 : 1溶析液得到之部分減壓濃縮，得到為白色固 體之標題化合物（573 mg，1.1〇 mm〇l，48%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :6.17-6.25 (2H, m), 6.65-6.70 (2H, m), 6.91-7.10 (2H, m), 7.41-7.49 (3H, m), 7.66 (2H, d, J=8.6 Hz)，8.16 (1H，s), 8.33 (1H，s)。 IR (ATR) cm :1600, 1565，1492, 1388, 1349, 1322，1147, 1081，998, 916, 821，757 » MS m/z:519 (M++H)。 實施例278 : N-[5-氣-4-[(4-氣苯基確酿基）-(2，5_二氟苯基） 曱基]吡啶-2-基]-2-哌啶-1-基乙磺醯胺 -377· 94384-990603.doc
在N-[5-氯-4-[(4-氣苯基磺醯基）_(2,5_二氟苯基）曱基]0比 啶-2-基]乙烯磺醯胺（34 mg，〇 〇65 mm〇1)之乙醇ml)溶 液中，添加哌啶（1〇 μ卜〇 〇98 mm〇1)。將反應液於室溫攪 掉3日’於減壓下濃縮。將得到之濃縮殘餘物付諸於矽凝 勝官柱層析’將從甲醇：二氣曱烷=1 : 3〇溶析液得到之部 分減壓濃縮，得到為無定形狀物質之標題化合物（35 mg， 〇·〇5 8 mmol，89°/。）’在得到之無定形狀物質中添加乙醇使 固體化後’過濾’得到為白色粉末之標題化合物。 H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 :1.45-1.76 (6H, m), 2.50-2.65 (4H, m), 2.97 (2H, t, J=5.9 Hz), 3.30-3.38 (2H, m), 6.21 (1H, s), 6.92-7.10 (2H, m), 7.44 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.52- 7.59 (1H, m), 7.69 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.06 (1H, s), 8.22 (1H, s)。 融點：200-203°C。 IR (ATR) οιη'^ΙόΟΟ, 1571, 1492, 1390, 1332, 1141, 1083, 1002, 962, 919, 811, 754 ° MS m/z:604 (M++H)。 元素分析：C25H25N304C12F2S2 :理論值：C，49.67; H， 4.17; N，6.95; Cl，11.73; F，6.29; S，10.61。實測值：C， 94384-990603.doc •378- -令 *3^005 49.90； Η, 4.13; Ν β 8«. , ’ ·88’ C1, 11.64; F，6.17; S，10.52。 實施例279 Ν-[5_氣_4_[(4_氣苯基磺醯基卜(μ二氟苯 甲基】吼咬I基】I(二甲胺基）乙項酿胺
CI 在實施例277得到之M r< # , _ 之1^5·虱_4~[(4-氣苯基磺醯基）_(2,5- 氟苯基）甲基]η比咬_2_基]乙稀績酿胺（μ叫，〇⑵ 随叫之四氫料（3 ml)溶液中，添加二甲胺之四氫料溶 液（2 Μ ’ 0.18 nU，〇.36 _〇1)。將反應液於室溫下授掉3 日’並於減壓T H將得狀濃縮殘餘物付諸於急速石夕 凝膠&柱層析’將從曱:二氯甲H : 2()溶析液得到之 部分減壓濃縮，得到為白色固體之標題化合物（67 mg， 〇·117 mmol，97%)。將得到之固體用乙醇洗淨後，過濾， '^寸到為白色粉末之標題化合物（43 mg)。 !H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ :2.73 (6H, s), 3.37 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.82 (2H, t, J=7.〇 Hz), 6.31 (iH, s), 7.16-7.26 (2H, m), 7.53-7.65 (3H, m), 7.75 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.84 (1H，s)，8.24 (1H, s)。 IR (ATR) cm_1:1587，1494，1455，1321，1151，i〇87, 998, 757 ° MS m/z:564 (M++H)。 94384-990603.doc •379· 1328005 FAB-MS:564.0399 (Calcd f〇r C22H22〇4N3Cl2F2S2 : 564.0397)° 實施例 甲基]吡啶-2-基】-2-嗎福啉_4_基乙項
11 *^3a /Jtl
在實施例277得到之N_[5氯 一氟苯基）甲基]°比咬_2-基] _〇1)之乙醇(3 nU)溶液中’添加嗎福琳(i8…〇2〇4 m:)。將反應液於室溫擾拌3曰，於減壓下濃縮。
-4·[(4-氯苯基磺醯基）-(2,5-乙稀確醯胺（53 mg，〇. 1 〇2 之濃縮殘餘物付諸於急速石夕凝膠管柱層析，將從甲醇._ 氣曱烷…40溶析液得到之部分減愿濃縮。在得 ： 殘餘物中添加乙醚，並濾取析出之固冑，得到 心 之標題化合物（45叫，0.074 _〇1，73%)。 色粉末 ^-NMR (400 MHz, CDCl3) δ :2.51-2.60 (4Η, m)> 2 ^ t，卜6.1 Hz)，3.36-3.45 (2Η，m)，37〇_3.8〇 ’ · 6(2Η， (1H，s)，6·90-7·10 (2H，m)，7 45 (2H，巾 j=8 8 ’ .22
7.59 (1H, m), 7.68 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.19 (lH (1H, s),〇 (1H，s)，8.24 融點：219-22Γ0： » 94384-990603.doc -380- 1328005 IR (ATR) 0111^:1602, 1565, 1492, 1388, 1321, 1286, 1238, 1147, 1116, 1083, 998 。 MS m/z:606 (M++H)。 FAB-MS:606.0499 (Calcd for C24H2405N3Cl2F2S2 : 606.0503) » 元素分析：C24H23N305C12F2S2 :理論值：C，47.53; H，3.82; N，6.93; Cl，11.69; F，6.27; S，10.57。實測值：C，47.73; H， 3.84; N，6.97; Cl，11.72; F，6.25; S，10.72。 實施例281 : 4-[2-[[[5-氯-4-[(4-氣苯基磺酿基）-(2,5-二氟苯 基）甲基】吡啶-2-基I胺基】磺醯基】乙基】哌畊-1-羧睃第三 丁酯
CI
在實施例277得到之N-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺醯基）_(2,5-二氟苯基）甲基]。比啶_2_基]乙烯磺醯胺（59 mg，〇 114 mmol)之乙醇（3 ml)溶液中，添加丨·（第三丁氧羰基）哌畊 (32 mg，0.170 mm〇1)。將反應液於室溫攪拌3日後，於減 壓下濃縮。將得到之濃縮殘餘物付諸於急速錢膠管柱層 析，將從曱醇：二氣曱统=1 : 4〇溶析液得到之部分減壓濃 縮，得到為無定形狀物質之標題化合物(75邮，Ο, 94384-990603.doc •381 - 1328005 mmol，93%)。 'H-NMR (400 MHz, CDCls) δ :1.46 (9H, s), 2.50 (4H, t, J=5.0 Hz), 2.97 (2H, t, J=6.0Hz), 3.35-3.42 (2H, m), 3.44-3.54(4H, m), 6.22 (1H, s), 6.90-7.10 (2H, m), 7.45 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.50-7.58 (1H, m), 7.68 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.19 (1H，s)，8.24 (1H, s)。 IR (ATR) 0111^:1691, 1592, 1494, 1330, 1240, 1147, 1083, 998, 755 ° MS m/z:705 (M++H)。 實施例282:〜[5-氣-4-[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基） 曱基]吡啶-2-基]-2-哌畊 -1-基乙醯胺
在4-[2-[[[5-氣-4-[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲 基]吡啶-2-基]胺基]磺醯基]乙基]哌畊-1-羧酸第三丁酿（72 mg，0.102 mmol)之乙醇（5 ml)溶液中，添力σ濃瞄酸（1 ml)。將得到之反應液於室溫攪拌2日後，於減壓下濃縮。 在得到之濃縮殘餘物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並用_ 氣甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過遽後，將濟 液減壓濃縮。將得到之濃縮殘餘物用乙醚洗淨，得到為& 94384-990603.doc -382- 1328005 色粉末之才示通化合物（23 mg，0.038 mmol，37%)。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ :2.40-2.47 (4H, m), 2.62-2.70 (2H, m), 2.83-2.90 (4H, m), 6.15 (1H, s), 7.25-7.42 (3H, m), 7.47-7.55 (1H, m), 7.68 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.77 (2H，d，J=8.7 Hz), 8.03 (1H，s)，》 MS m/z:605 (M++H)。 實施例283 : [[[5-氣-4-[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基） 甲基]«比啶-2-基】胺基】磺醯基】乙酸乙酯
在實施例196得到之N-[5-氯-4-[(4-氣笨磺醯基）-(2,5-二 氟苯基）甲基]。比啶-2-基]胺（331 mg，0.771 mmol)及吡啶 (94 μ卜1.16 mmol)之二氣甲烷（10 mi)溶液中，於〇〇c添加 眷 亂續酿基乙酸乙g旨（216 mg，1.16 mmol)之二氯曱烧（2 mi) 溶液。將反應液於室溫攪拌12小時後，於依順序添加 吡啶（94 μ卜1.16 mmol)及氣磺醯基乙酸乙酯（2l6 mg， 1 · 16 mmol)之一氯甲统（2 ml)溶液。將反應液於室溫授摔今 小時後，減壓濃縮。在得到之濃縮殘餘物中添加乙酸乙 醋，並依順序用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨 後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，將濾液減壓濃縮。將得 94384-990603.doc -383 . 1328005 到之濃縮殘餘物付諸於急速矽凝膠管柱層析，將從己烷： 乙酸乙酯=3 : 1溶析液得到之部分減壓濃縮，得到為白色 固體之標題化合物（239 mg，〇 412 mmol，53〇/〇>。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.29 (3Η, t, J=7.2 Hz), 4.25 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.37 (2H, s), 6.21 (1H, s), 6.91-7.10 (2H, m), 7.45 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.50-7.58 (1H, m), 7.66 (2H, d, J=8.6 Hz)，8.09 (1H，s)，8.30 (iH，s)。 IR (ATR) 1600，i567，1496，1386, 1355，1317, 1280, 1232, 1147, 108卜 MS m/z:579 (M++H)。 實施例284 : Ν-[5·氣-4_[(4_氣苯基磺醯基）_(2,5•二氟苯基） 甲基]0比咬-2-基]-2-經基乙績酿胺
在[[[5-氯-4-[(4-氯苯基磺醯基）_(2,5_二氟苯基）曱基卜比 咬2-基]胺基]崎醢基]乙酸乙酯（67 mg，0.116 mmol)之四 氫11 夫喃（5 ml)溶液中，於〇°c添加1 μ氫化經鋁之乙醚溶液 (0.18 ml)。將反應液於攪拌，藉由tlc確認反應終了 後’添加飽和氣化銨水溶液。將混合溶液用矽藻土過濾， 將濾液以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，將濾液於減壓下濃 94384-990603.doc -384- 1328005 縮。將得到之濃縮殘餘物付諸於急速矽凝膠管桎層析，將 從己烷：乙酸乙酯=2 : 1溶析液得到之部分減壓濃縮，得 到為白色固體之標題化合物（39 mg，〇.073 mm〇1，63%)。 ]H-NMR (400 MHz, DMS〇-d6) δ :3.63 (2Η, t, J=6.3 Hz), 3.75-3.85 (2H，m)，4.94 (1H，brs)，6·28 (1H，s)，7.28-7.55 (3H, m), 7.70 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.80 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.81 (1H，s)，8.37 (1H，s)，10.91 (1H, brs)。 融點：155-158°C。 IR (ATR) cm ^3093, 2867, 1600, 1565, 1492, 1392, 1322, 1139, 1083, 813, 754 。 ’ MS m/z:536 (M+)。 E1-MS:535.9835 (C20H16〇5N2C12F2S2計算值：535.9846)。 π 素分析：C2〇Hl6N2〇5Cl2F2S2 :理論值：C, 43.96; H，3.14 N，5·13; Cl，12.98; F，6.95; S，11.74。實測值：C，44.22; H， 3.07; N，5.13; Cl, 12.89; F, 7 1〇; s，u 65。 實施例285 . 2-[【【5-氣_4_[(4-氣笨基磺醯基）-(2,5-二氟苯 基）甲基】吼咬-2-基】胺基]橫醢基】乙醯
7 N氨之曱醇溶液（5 ml)中添加實施例283得到之[[[5 94384-990603.doc 氯-4-[(4-氯苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）曱基]n比啶_2-基]胺 基]續S藍基]乙酸乙酿（78 mg’ O.l35 mmol)。將反應液於室 溫攪拌3日’並於減壓下濃縮。將得到之濃縮殘餘物付諸 於急速矽凝膠管柱層析，將從甲醇：二氯曱烷=1 ·· 25溶析 液得到之部分減壓濃縮’得到為白色固體之標題化合物 (66 mg » 0.120 mmol > 89%) ° ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ :4.33 (2H, s), 6.29 (1H, s), 7.29-7.56 (4H, m), 7.64-7.72 (3H, m), 7.76-7.84 (3H, m), 8.35 (1H，s)，11.16 (1H，brs)。 IR (ATR) cm_1:1691，1596，1565，1492，1382，1322，1238, 1149, 1083, 995, 966, 811° MS m/z:550 (M++H)。 元素分析：C2〇H15N305C12F2S2. 0.5H2O:理論值：C，42.94; H，2.8 8; N，7.51; Cl，12.68; F，6.79; S，11.46。實測值：C， 42.64; H，2·73; N，7.46; Cl，12.57; F，6.97; S，11.48 » 實施例286 : [[[5-氣-4-[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基） 甲基]吡啶-2-基]胺基】磺醯基]乙酸
在實施例283得到之[[[5-氯-4-[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二 94384-990603.doc -386· 1328005 氟本基）甲基]。比咬-2 -基]胺基]續酿基]乙酸乙g旨（60 mg， 0.104 mmol)之四氫呋喃（5 ml)及水（1 ml)之混合溶液中， 添加氫氧化鋰一水合物（9.1 m卜0.218 mmol) »將反應液於 室溫下攪拌2小時後，添加1 n鹽酸。將混合溶液用二氯甲 烧萃取後’以無水硫酸鈉乾燥，過濾後將濾液於減壓下濃 縮。將得到之濃縮殘餘物付諸於矽凝膠管柱層析，將從含 有0.5%三氟乙酸之甲醇：二氣曱烷=1 : 3〇溶析液得到之部 分減壓濃縮’得到為白色固體之標題化合物（54 mg，〇 〇98 mmol，94%)。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ :4.45-4.60 (2H, m), 6.29 (1H, s), 7.29-7.55 (3H, m), 7.69 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.80 (2H，d，J=8.9 Hz), 7.81 (1H, s)，8.38 (1H，s)。 MS m/z:551 (M++H)。 實施例287 : (Z)-5-氣-4-[(4-氣苯基磺醯基）_(2,5-二氟苯基） 甲基]-2-(3-[l，3]二氧戊環基丙烯基）吼啶（異構物287·α) 及（Ε)-5-氣-4-[(4_氣苯基磺醯基卜(2,5_二ι苯基）甲基]_2_ (3-[1，3]二氧戊環-2-基丙稀基）吨咬（異構物287-Β)
異性體287-A 異性體287-B 在-78°C，氬氣環境下， 氣環境下，在2-(1，3-二氧戊環_2·基）乙基三 94384-990603.doc •387· 1328005 苯基鱗溴化物（738 mg，丨99 mmol)之四氫呋喃（3〇 ml)溶液 中’添加正丁基鋰（1.59 M己烷溶液，丨3 ml，i 99 mrn〇l) ’並攪拌1小時。在反應溶液中添加實施例258得到 之[5-氣-4-[(4-氯苯基磺醯基）_(2,5•二氟苯基）甲基]π比啶_2一 基]曱醛（400 mg，〇 9〇4 mmol)，升溫至室溫並攪拌4小 時。在反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液後，用二氣甲烷 萃取β將得到之有機層用硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮。 將得到之殘餘物付諸於急速矽凝膠管柱層析，將從己烷： 乙酸乙酯=4: i溶析得到之部分減壓濃縮，得到為無色無 定形物質之異構物287_A(低極性）〇4〇 mg，〇 266 mm〇i， 29%)，及為無色無定形物質之異構物287_B(高極性）（i7〇 mg，0.323 mmol，36%) °
異構物287-A 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :3.03-3.17 (2Η, m)} 3.88-4.10 (4Η, m), 5.11 (1H, t, J=4.3 Hz), 6.10 (1H, dt, J=12.0, 7.6 Hz), 6.25 (1H, s), 6.65 (1H, d, J=12.0 Hz), 6.93-6.99 (1H, m)} 7.03-7.09 (1H, m), 7.44 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.61 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.67-7.71 (1H，m)，8.10 (1H，s)，8.49 (1H，s)。 MS m/z:526 (M++H)。
異構物287-B 】H-NMR (400 MHz，CDC13) δ :2.67-2.71 (2H，m)，3.88-4.08 (4H，m)，5-07 (1H，t，J=4.6 Hz)，6.20 (1H，s)，6·68 (1H, d， J=15.9 Hz)，6.85-7.00 (2H，m)，7.02-7.08 (1H，m)，7.44 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.55-7.62 (1H, m), 7.61 (2H, d, J=8.1 94384-990603.doc -388· 1328005
Hz)，7.96 (1H, s), 8.43 (1H，s)。 MS m/z:526 (M++H)。 實施例288 : 4-[S_氣·4_[(4_氣苯基續酿基)(25·二氟苯基) 甲基]β比咬-2-基]丁路
CHQ F 0=S-0 φ
Cl 將阮尼錦懸浮液（日興理化股份有限公司，R__用水 繼而乙醇洗淨，添加乙醇成為乙醇懸浮液。將得到之乙醇 懸浮液G叫添加於（z)及⑻_5_氯_4_[(4_氣苯基續酿基）· (2,5-二I苯基）甲基]·2_(3七，3]二氧戊環_2_基丙稀奸比。定 (8〇 mg，0·152 mmol)之乙醇（5叫與“二氧雜環己郎 ml)之混合溶液中，在丨大氣壓之氫氣環境下，激烈攪拌川 分鐘。將反應混合物過濾後，於減壓下濃縮。 在得到之殘餘物之1，4-二氧雜環己烷（4 ml)溶液中，添 加濃鹽酸（1 ml)，並於室溫攪拌丨小時。將溶媒於減壓下濃 縮後，在殘餘物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液並用乙酸乙酯 萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，得到之有機層以硫酸 鎂乾燥後，於減壓下濃縮。將得到之殘餘物付諸於急速矽 凝勝管柱層析’並將從己烧：乙酸乙s|=4 : i溶析得到之 部分減壓濃縮，得到為無色無定形物質之標題化合物（44 mg ’ 0.0908 mmol，59%)。 94384-990603.doc -389- 1328005 h-NMR (400 MHz，CDC13) δ :2.09-2.17 (2H，m)，2.56 (2H， td3 J=7.3, 1.5 Hz), 2.92 (2H, t, J=7.7 Hz), 6.21 (1H, s), 6.92-6.97 (1H, m), 7.03-7.08 (1H, m), 7.45 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.51-7.55 (1H, m), 7.61 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.95 (1H, s)，8.47 (1H，s)，9.81 (1H，t，J=1.5 Hz)。 MS m/z:484 (M++H) 〇 實施例289 : 4-[5-氣-4-[(4·氯苯基確酿基）_(2,5_二氟苯基） 甲基]吡啶-2-基】丁酸
0
CI 於4-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）曱基]。比 0定-2-基]丁酿（40 mg ’ 0.0828 mmol)之甲酸（1 mi)溶液中， 添加30%過氧化氫水溶液（84 μΐ，0.745 mmol)，並於室溫 授拌9小時。於反應溶液中加水’並用乙酸乙酯萃取。將 有機層用水及飽和食鹽水依順序洗淨，有機層用硫酸鎂乾 燥後，減壓濃縮。將得到之殘餘物從己烷：乙酸乙酯再結 晶’得到為白色粉末之標題化合物（13 mg，〇.〇26〇 mmol，32%)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :2.16-2.18 (2H, m), 2.46 (2H t, J=7.2 Hz), 2.99 (2H, t, J=7.5 Hz), 6.22 (1H, s), 6.92-6.98 (1H, m)，7.03-7.08 (1H，m)，7.45 (2H，d, J=8.6 Hz)，7.51_ 94384-990603.doc -390- 1328005
7.56(1H，m)，7·61(2Η，d，J = 8.6 HZ)，8.00 (1H，s)，8 49 (1H s)。 融點：147-148°C。 MS m/z:500 (M++H)。 實施例290 : 2-溴甲基_5_氯_4-[(4-氣苯基磺醯基）_(2，s二氟 苯基）甲基】"比啶
在實施例256得到之[5_氣_4_[(4·氣笨硫基）_(2,5_二氟苯 基）甲基]吡啶-2-基]曱醇（582 mg，1·41 mm〇1)之二氯甲烷 (15 ml)溶液中，於〇。(：添加四溴化碳（936叫，2 μ mmol)，繼而三苯膦（407 mg，1.55 mm〇1)。於室溫搜掉 小時後，將反應混合物減壓濃縮，得到之殘餘物付諸於^ 速矽凝膠管柱層析。將從己烷：乙酸乙酷 ^
.1溶析得到 之部分減壓濃縮’得到為無色油狀物質之 <榇題化合物（518 mg，1.09 mmol，77%)。 H-NMR (400 MHz，CDC13) δ :4.51 (1H , ，d，J=10.5 Hz)， 4.54 (1H, d, 1=10.5 Hz), 6.03 (1H, s)s 6 〇 '7.06 (2H, m), 7.10-7.16 (1H, m), 7.23 (2H, d, J=8.5 tr,. 7.28 (2H, d, J=8.5 Hz)，7.73(1H，s)，8·49 (1H，s)。 MS m/z:474, 476 (M++H) ° 氟苯基）甲基]«Λ 實施例291: [5-氣-4-[(4-氣笨硫基）-(2，S、~ 94384-990603.doc •391 - 1328005 α
Μ 2 - yp -/、暴-5-氣_4-[(4-氯苯硫基）-(2,5-二氟苯基）甲基] 0比啶（516 mg，1⑽ ·υ9 mmol)之乙腈（1〇 mi)中，於氬氣環境下 在至'孤添加二甲基矽烷基腈化物（0.226 ml，1.63 mmol)， 繼而四丁基錄氟化物之四氫°夫鳴溶液（1 Μ，1.63 nU，1.63 mmol) ’並㈣3()分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮，得 到之殘餘物付諸於急切凝膠管柱層析。將從己烧：乙酸 乙知9 1心析得到之部分減壓濃縮，得到為褐色油狀物 質之標題化合物（39〇 mg，〇.93 mm〇1 , 85%)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :3.90 (1H, d, j=i9.〇 Hz), 3-95 (1H, d, J=i9.〇 Hz), 6.04 (1H, s), 6.96-7.07 (2H, m), 7.12-7.18 (1H, m), 7.24 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.8 Hz)，7·67 (1H，s)，8.52 (1H，s)。 MS m/z:421 (M++H)。 實施例292 : [5-氣-4-[(4-氣苯基磺醯基）_(2,5_二氟苯基）甲 基】0Λ啶-2-基]乙腈
F
94384-990603.doc -392· 於[5-氣-4-[(4-氣笨硫基）-(2,5-二氟苯基）甲基]D比啶_2_基] 乙腈（387 mg , 0.92 mmol)之乙酸乙酯（5 ml)溶液中，添加 甲醇（5 ml)、3 1%過氧化氣水溶液（3 mi)及七鉬酸六錢四 水合物（227 mg，0.18 mmol)，於室溫攪拌2小時。在反應 混合物中加水並於減壓下餾去乙酸乙酯及曱醇後，添加飽 和碳酸氫鈉水溶液’並將生成物用二氣甲烷萃取。將有機 層以無水硫酸鈉乾燥，過濾後’將濾液於減壓下濃縮，將 得到之殘餘物付諸於急速矽凝膠管柱層析。將從己烧：乙 酸乙酯=17 : 3之溶析液得到之部分減壓濃縮，得到為白色 固體之標題化合物（364 mg，0.80 mmol，87%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :4.02 (2H, s), 6.22 (1H, s), 6-92-6.99 (1H, m), 7.04-7.11 (1H, m), 7.46 (2H, d, J=8.6
Hz), 7.48-7.54 (1H, m), 7.62 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.15 (1H, s)，8.56 (1H，s)。 MS m/z:453 (M++H)。 實施例293 : [5-氯-4-[(4-氣苯基磺醢基）-(2,5-二氟苯基）甲 基】咣啶-2-基]乙酸
在[5-氣-4-[(4-氣苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）曱基]。比啶_ 2-基]乙腈（11 3 mg，0.25 mmol)之乙酸（2 ml)溶液中，於室 溫添加水（2 ml)及濃硫酸（2 ml)之混合物，並於100°c授拌2 94384-990603.doc •393· 1328005 小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加水並用二氯曱烷萃 取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，將濾液減壓濃 縮，將得到之殘餘物藉由乙醚/己烷之混合溶媒洗淨後， 過濾，得到為白色固體之標題化合物（1〇1 mg，〇 21 mmol，86%)。 H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :1.74 (1H, brs), 4.00 (1H, d, J-17.9 Hz), 4.05 (1H, d, J=17.9 Hz), 6.23 (1H, s), 6.92-6.99 (1H, m), 7.04-7.11 (1H, m), 7.45 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.48- 7.54 (1H, m), 7.62 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.12 (1H} s), 8.52 (1H, s) 〇 MS m/z:472 (M++H)。 試驗例 抑制類澱粉蛋白之產生•分泌之物質之測定方法 實施例化合物之点類澱粉蛋白之生成抑制活性係藉由以 下之方法進行試驗。 將為人類野生型卢類澱粉蛋白前驅體蛋白基因之 APP751基因導入人類神經膠質瘤細胞（H4細胞），製成E35 細胞。 將E35細胞接種於96孔之平板，使用含有不活性化丨〇% 牛胎兒血清之經修改伊格培養基（10%fbs_dmem)，並於 37°C之培養器中培養。從接種開始後24小時，以使其之方 式’將溶有被驗化合物且其濃度為最終濃度2〇00倍之 DMSO ’以相當於培養液之1/2〇〇〇體積之量添加於各孔 中。再培養24小時後，回收培養上清液，將培養上清液中 94384-990603.doc -394·
1328005 分泌之石類澱粉蛋白（A /5 )之量藉由Sand witch型酵素結合 免疫吸附（ELISA)法定量《亦即，將能識別A0 25-35之單 株抗體25-1於96孔ELISA用平板中固化，於4°C培養16-20 小時。將其用磷酸緩衝液（pH7.4)(PBS)洗淨後，添加能識 別以生物素標記之A召1-8之單株抗體MA32-40，於4°C靜 置2小時。除去上清液，將各孔用PBS充分洗淨後，添加結 合驗性墙酸酶之抗生蛋白鏈菌素（streptavidin)，並添加 Blue Phos(KPL公司製）做為基質，測定吸光度。使用以已 知濃度之A/3作成之校正線，求取培養上清液中所含之AyS 量。與只添加DMSO之對照細胞之A /3量比較，將可觀察 到抑制50%A /3產生之化合物濃度當做IC50。 另一方面，藉由以下方式求取被驗化合物之細胞毒性。 在以10%FBS-DMEM培養之H4細胞中，添加與上述同樣地 溶於DMSO之被驗化合物。培養72小時後，使用Alamar Blue(BIOSOURCE公司製）測定生存細胞數。將生存細胞數 為只添加DMSO之對照細胞者之80%以下之濃度定義為細 胞毒性表現濃度。 將IC5Q與細胞毒性表現濃度乖離10倍以上之化合物，判 定為具有抑制yS類澱粉蛋白分泌·生成活性之化合物。 本發明之化合物藉由上述檢驗方法評價之結果如表1所 示。表1中IC50為5 nM以下之化合物為+++，5至50 nM之化 合物為++，50至500 nM之化合物為+。 表1 化合物 活性 化合物 活性 1 + 220(B) + 94384-990603.doc -395 - 1328005
19 + 221 + + + 20 + 222 + + 23(化合物A) + + 225 + + 42 + 234 + + + 43 + 236 + + + 46 + 239 + 55 + + 240 + + 56 + + 241 + + 57 + + 242 + 59 + + 243 + + 61 + + + 245 + + 82 + 246 + + 84 + 247 + + + 106 + + + 249 + + + 109 + + 250 + + 111 + + 251 + + + 114 + + 254 + 115 + + + 261 + + 116 + + 267 + + 164 + + + 268 + + + 168 + + + 269 + + + 176 + + + 270 + + 196 + + + 271 + + + 197 + + + 274 + + 203 + + 276 + + 211 + + + 278 + + + 215 + + + 279 + + + 216 + + + 280 + + + 94384-990603.doc 396-

Claims (1)

  1. ΙΒ^«0ϋ5 公告*本j +、~f請專利範圍：
    1. -種化合物、其之N-氧化物、其之s_氧化物、其之鹽或 彼等之溶媒合物，該化合物係表為通式（
    (式中，R表示具有從鹵素原子、Ci6烷基、三鹵曱基、 烷氧基、酮基、氰基、羥基、硫酮基（thi〇x〇)、胺 基、Cw烷胺基、二（Ci·6烷基）胺基、巯基及ci6烷硫基 中選出之1至3個取代基之苯基； R2為可被從下列者中選出之丨至3個基取代之吡啶基：鹵 素原子、氰基、Ck烷基、羥基、Cl 6烷氧基、C2 6烯氧 基、羧基C!·6烧基、C!-6烷氧羰基C〗_6烧基、雜環_羰基 C卜6烧基、.基院基、C6_丨〇芳香族煙基_續醯基c16 院基、N，N- 一烧基胺績醯基Ci_6烧基、雜環6烧基、 C6_i〇方香知煙基-Ci_6烧基、C6-10芳香族煙基_硫代c! 6炫 基、豐氮基(：1_6烷基、胺基(：1.6烷基、（：1-6烷胺基(：1-6烷 基、二（Cw烧基）胺基Cm烷基、經基Cy烷胺基Cl6炫 基、c,·6烷氧基c〗-6烷胺基c,·6烷基、雙（Cy烷氧基Cl6烷 基）胺基Ci-6烧基、（經基^.6烧基XCk烧氧基c16烧基）胺 基匕-6烧基、C：2·6燒醯胺基C!_6烧基、二（c2-6烷醯基）胺基 Cw烷基、羧胺基。!·6烷基、二（Cl·6烷羰胺基Ci6烷基）胺 94384-990603.doc 基(^.6烷基、Cw烷氧羰胺基Cw烷基、二（Cw烷氧幾基） 胺基Ci-6炫•基、胺曱醯胺基Ci·6烧基、N-C^ 6烧基胺曱醯 胺基Ci·6烧基、N，N-二（C!.6烧基）胺甲醯胺基c1-6院基、 胺續酿胺基C!_6烧基、N-CN6烧基確酿胺基Cw烧基、二 (C,·6烷基）胺續醯胺基Cw烷基、（：6.1()芳香族烴基-磺醯胺 基Ci_6烷醯胺基匕―6烧基、胺基Cw烧羰胺基（^_6烷基、 N-Cu烷胺基Cw烷羰胺基Cw烷基、Ν，Ν·二（Cw烷基） 胺基C^6烧羰胺基Ci_6烷基、雜環-Cw炫羰胺基(^.6烧 基、雜環-C2_6烯羰胺基C!，6院基、Cwo芳香族烴基-烯羰胺 基匚丨·6烷基、（:6_1()芳香族烴基-羰胺基C1.6烷基、（36.10芳 香族烴基-硫代羰胺基匚,·6烷基、雜環_羰胺基Ci 6烷基、 Cl-6烧氧草酿胺基C!·6烧基、（ς：6·10芳香族烴基-項醯基）(Ci 6 烷基）胺基C】_6烷基、Cw烷磺醯胺基Cl_6烷基、胺甲醯氧 基CN6烧基、N-Cm烷胺曱醯氧基c!_6烷基、n，N-二（Ck 烧基）胺甲醯氧基C!·6烧基、c：6_10芳香族烴基-Ck烧胺甲酿 氧基c^6烷基、Cl·6烷氧羰氧基_Ci-6烷基、C61G芳香族烴_ 氧羰氧基(^·6烷基、雜環羰亞肼甲基、C61()芳香族烴基_ 羰亞肼甲基、C2·6烯基、羧基_C2_6烯基、Ci 6烷氧羰基_ C2-6烯基、胺甲醯基C：26烯基、雜環_烯基、甲醯基、羧 基、雜環-羰基、<：6·1()芳香族烴基_羰基、C16烷氧羰基、 胺甲醯基、N-C!—6烷基胺甲醯基、N，N_:(Ci 6烷基）胺曱 醯基、Cs_8環烷基-Cl·6烷基胺甲醯基、Ci 6烷硫基Ci —烷 胺甲醯基、Cw烷亞磺醯基Cl_6烷胺曱醯基、€16烷磺醯基 C〗-6烷胺曱醯基、羥胺羰基、Ci·6烷氧胺甲醯基、羥基 94384-990603.doc 1328005 Cw烧基胺甲酿基、Cl 6烷氧基Ci 6烷基胺甲醯基、胺基 Cw烧基胺甲酿基、胺基Cl_6烷基硫代胺甲醯基、羥基 CN0烧基胺曱醯基、Cl 6烷氧基羰基Cl_6烷基胺甲醯基、 C!·6烧氧基羰胺基Cl.6烷基胺甲醯基、cN6烷氧羰胺基cN6 炫基硫代胺甲醯基、雜環-胺甲醯基、雜環-(^^烷胺甲醯 基、Cm芳香族烴基_胺甲醯基、肼羰基' N_Cl.6烷基肼 幾基、N’-Cw烷基肼羰基、Ν，，Ν·_二（Cl 6烷基）肼羰基、 N，N'-二（(：丨-6烷基）肼羰基、Ν，Ν·，Ν，_三（Cl6烷基）肼羰 基、N1-(雜環-幾基）_肼羰基、胺基、Cl_6烷氧基Cl_6烷胺 基、胺基Ck烷胺基、Cw烷胺基Cw烷胺基' (Cw烷胺 基匸,-6烷基烷基）胺基、（Cw烷基羰胺基Cw烷基）胺 基、（Cw烷磺醯胺基Cw烷基）胺基、Cw烷氧羰胺基CN6 烷基胺基、二（Cm烷基）胺基Cw烷胺基、雜環-胺基Cm 烷胺基、羧基C!-6烷胺基、（羧基匚,·6烷基）（(^_6烷基）胺 基、雜環-Cw烷胺基、（雜環-Cw烷基）(CV6烷基）胺基、 羥基Cw烷胺基、（羥基Cw烷基）((：,-6烷基）胺基、Ci.6烷 硫基匚1_6烧胺基、（^1_6烧胺幾氧基(111.6烧胺基、（(111.6烧胺 幾乳基〇1_6炫1基）（〇；1-6烧基）胺基、（31-6烧亞項酿基(1!1.6炫1 胺基、CN6烷磺醯基（^-6烷胺基、通式-N(R12)S〇2Rn(式 中，R11表示Cw烷基、雜環基、Cm烷基-雜環基、雜環_ Cw院基 '經基Ci.6院基、胺基Ci.6坑基' Cw烧胺基Ck 烷基、二（C!_6烷基）胺基C!-6烷基、羧基Cw烷基、胺曱 醯基Ck烷基、三氟曱基、二氟甲基、氟甲基、胺基、 Cn6烷胺基或二（Cw烷基）胺基；R12表示氫原子、Cw烷 94384-990603.doc
    %氧羰胺基、雜 _基、羥亞胺基 環-胺基、 、經亞胺基、cN6烷氧亞胺基、 Cl-6烷基、Cw烷氧羰基(：1·6烷胺基、（(：26烷醯胺基6烷 基）胺基、C6-10芳香族烴基及雜環基（其中，c6_10芳香族 烴基或者雜環或雜環基上亦可被從下列者中選出之i至3 個基取代：鹵素原子、 Cl·6烧基、C!·6烧氧基、甲酿基、 C2-6烷醯基、羧基 '羧胺基<^-6烷基、Cw烷氧羰胺基Cl.6 烷基、酮基、硝基、氰基、羥基、硫酮基、胺基、ci 6烷 胺基、二（c〗·6烷基）胺基、胺基Cl 6烷基、Ci 6烷氧羰基、 胺甲醯基、C!·6烷基胺甲醯基、二（Cl 6烷基）胺甲醯基、 硫代胺甲醯基、C,-6烷基硫代胺甲醯基、二（Ci 6烷基）硫 代胺甲醯基、Cw烷醯胺基、Cw烷醯基（CN6烷基）胺基、 硫代C2·6烷醯胺基、硫代C2·6烷醯基（Cl6烷基）胺基、甲 醯胺基、曱醯基（C^6烷基）胺基、硫代曱醯胺基、硫代曱 聽基（C!—6烧基）胺基、c2_6烧酿氧基、曱醯氧基、魏基及 匸〗-6烷硫基）； R3表示具有從鹵素原子、C,_6烷基、三鹵甲基、Cm烷氧 基、酮基、氰基、羥基、硫酮基、胺基、Cw烷胺基、 二（Cl·6院基）胺基、疏基及〇1_6烧硫基中選出之1至3個取 代基之苯基或η比咬基； R4表示氫原子； X表示-S〇2·)其之Ν-氧化物、其之S-氧化物、其之鹽或彼 等之溶媒合物。 94384-990603.doc 1328005 2.如請求項1之化合物、其之N-氧化物、其之氧化物、 其之鹽或彼等之溶媒合物，其中R2為通式：
    (式中，R1表示氫原子、Cw烷基、羥基Cw烷基、（：丨_6 烷基亞磺醯基C!·6烷基、Cw烷基磺醯基(^.6烷基、羧基 Ci-6烧基、雜環-Ci.6燒基或通式_S〇2-RU(式中，R11表示 C!·6烷基、雜環基、Ck烷基-雜環基、雜環_Ci6烷基、 經基Cw烧基、胺基Cl·6烷基、c16烷胺基Cl.6烷基、二 (C!_6烧基）胺基C!·6炫基、羧基Cl 6烷基、胺曱醯基CN6烷 基、三氟曱基、二氟曱基、氟甲基、胺基、€ι_6烷胺基 或二（C!.6烷基）胺基）；表示氫原子、ei 6烷基、羥基 或胺基’其中’ R11及R12亦可與Ril所鍵結之硫原子及R!2 所鍵結之氮原子一起形成5員或6員之脂肪族雜環；Rn表 示Ci·6烷基、鹵素原子或氰基）表示之基。 3.如凊求項1之化合物、其之氧化物、其之8_氧化物、 其之鹽或彼專之溶媒合物，其中r2為通式··
    R10 94384-990603.doc (式中’ R10表示_SCVRll(式中，Rll表示^烧基、雜環 基、Cl-6烧基-雜環基、雜環々6燒基、經基Cl_6烧基、 胺基CN6烧基Cl6烧胺基Ci6燒基、二烧基）胺基 CL6烧基、叛基Cl_6院基、胺甲醯基^院基、三敦甲 基、二氟甲基、氟甲基、胺基、Cl_6烷胺基或二(Ci6烷 基）胺基）；R〗2表示氫原子、Ci —烧基、羥基或胺基；其 中’ R11及R12亦可與Rn所鍵結之硫原子及r12所鍵結之氮 原子一起形成5員或6員之脂肪族雜環，Rls表示^“烷 基、自素原子或氰基）表示之基。 4. 如請求項1之化合物、其之N_氧化物、其之s氧化物、 其之鹽或彼等之溶媒合物，其中R2為通式： 13
    OH (式中，R13表示C〗·6烷基、鹵素原子或氰基；n表示〇至6 之整數）表示之基。 5.如請求項1之化合物、其之Ν-氧化物、其之8_氧化物、 其之鹽或彼專之溶媒合物，其中 R1為2,5-二氟苯基或2-氟_5_氰基苯基； R為4-氯苯基、4-氟苯基、2,4-二氟笨基、3,4_二氟苯 基、3-氟·4-氣苯基、4-三氟曱基苯基、5_氯_2_噻吩基、 5-氣-2-吡啶基、6-氯-3-吡啶基或6-三氟曱基_3_吡啶基； R2為通式表示之基： 94384-990603.doc 1328005
    (式中，R表示氫原子、Cw烷基、羥基Ci 6烷基、Cw 烷基亞碩醯基Cl·6烷基、6烷基磺醯基Ci6烷基、羧基 C!-6烷基、雜環-d — 6烷基或通式-S〇2-Rn(式中，R11表示 c〗_6烷基、雜環基、Cl_6烷基_雜環基、雜環-Cw烷基、 羥基C!.6烷基、胺基Cl6烷基、Ci6烷胺基烷基、二 (C!·6烷基）胺基C!·6烷基、羧基Ci 6烷基、胺甲醯基烷 基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、胺基、c16炫胺基 或二（Cw烷基）胺基）；Ru表示氫原子、烷基、羥基 或胺基；其中，Rh及r12亦可與Rll所鍵結之^子ar12 所鍵結之氮原子一起形成5員或6員之脂肪族雜環；RU表 示C〗·6烧基、鹵素原子或氰基）。 6.如請求们之化合物、其之N_氧化物、其之s•氧化物、 其之鹽或彼等之溶媒合物，其中 R為2,5-二氟苯基或2_氟_5_氰基苯基； R3為4·氣苯基、4_氟苯基、2,4_二氟苯基、3,4二氟苯 基j 3-氟斗氣苯基、4_三氟曱基苯基、5氯_2_噻吩基、 5-氣-2_%咬基、6nDt^基或6三敗甲基_3“比唆基； R2為通式表示之基： 94384-990603.doc 101328005
    (式中，R10表示-S〇2-R"(式中，RlI表示c】6炫基雜環 基、Cl·6烷基-雜環基、雜環-Cm烷基、羥基Cl_6烷基、 胺基c,—6烷基、Cl·6烷胺基Ci·6烷基、二（Ci6烷基）胺基 Cw烷基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、胺基、烷 胺基或二（Cm烷基）胺基）；Ru表示氫原子、Ci6烷基、 羥基或胺基；其中，Rii&Rl2亦可與Rll所鍵結之硫原子 及R所鍵結之氮原子一起形成5員或6員之脂肪族雜環； R13表示Cw烧基、鹵素原子或氰基）。 如請求項1之化合物、其之Ν·氧化物、其之8_氧化物、 其之鹽或彼等之溶媒合物，其中 R為2,5-二氟苯基或2-氟-5-氰基苯基；
    R為4-氯苯基、4-氟苯基、2,4-二氟笨基、3,4_二氟苯 基、3-氟氯苯基、4_三氟曱基苯基、5_氣_2_噻吩基、 5-氣-2-。比啶基' 6-氯-3-吡啶基或6_三氟曱基_3_吡啶基； R2為通式表示之基： 13 〇
    .II (式中，R13表示C〗·6烷基、鹵素原子或氰基；n表示〇至6 94384-990603.doc 1328005 之整數）。 8. 一種以点類殿粉蛋白之產生、分泌異常為起因之疾病之 預防或治療用醫藥，其係以請求項丨至7中任一項之化合 物、其之N_氧化物、其之s_氧化物、其之鹽或彼等之溶 媒合物做為有效成分。 / 9·如凊求項8之醫藥，其中該以冷類澱粉蛋白之產生、分 泌異常為起因之疾病為阿茲海默病或唐氏症。 1〇_ —種醫藥組合物，其含有如請求項1至7中任一項之化合 物、其之N-氧化物、其之s_氧化物、其之鹽或彼等之溶 媒合物及藥學上可容許之載體。 1種如凊求項1至7申任—項之化合物、其之N-氧化物、 其之S-氧化物、其之鹽或彼等之溶媒合物之用途，其係 用於以/3類澱粉蛋白之產生、分泌異常為起因之疾病之 預防或治療用醫藥之製造。 12 ·如°月求項11之用途，其中該以/3類澱粉蛋白之產生、分 泌異常為起因之疾病為阿茲海默病或唐氏症。 94384-990603.doc -9-
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