BRPI0713463A2

BRPI0713463A2 - composto, formulação farmacêutica, uso de um composto, e, métodos para inibir a atividade de bace e para tratar ou prevenie uma patologia

Info

Publication number: BRPI0713463A2
Application number: BRPI0713463-0A
Authority: BR
Inventors: James Arnold; Stefan Berg; Gianni Chessari; Miles Congreve; Phil Edwards; Joerg Holenz; Annika Kers; Karin Kolmodin; Christopher Murray; Sahil Patel; Laszlo Rakos; Didier Rotticci; Mark Sylvester; Liselotte Ihberg
Original assignee: Atrazeneca Ab E Astex Therapeutics Ltd
Priority date: 2006-06-22
Filing date: 2007-06-20
Publication date: 2012-01-24
Also published as: RU2446158C2; RU2008148901A; RU2446158C9

Abstract

COMPOSTO, FORMULAçãO FARMACêUTICA, USO DE UM COMPOSTO, E, MéTODOS PARA INIBIR A ATIVIDADE DE BACE E PARA TRATAR OU PREVENIR UMA PATOLOGIA. Esta invenção refere-se a compostos inéditos apresentando a fórmula estrutural I abaixo: e a seu sal farmaceuticamente aceitável, composições e métodos de uso. Estes compostos inéditos proporcionam um tratamento ou profilaxia de deficiência cognitiva, mal de Alzheimer, neurodegeneração e demência.

Description

"COMPOSTO, FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO, E, MÉTODOS PARA INIBIR A ATIVIDADE DE BACE E PARA TRATAR OU PREVENIR UMA PATOLOGIA"

A presente invenção refere-se a compostos inéditos, suas composições farmacêuticas. Adicionalmente, a presente invenção refere-se a métodos terapêuticos para o tratamento e/ou a prevenção de patologias relacionadas com Αβ, como síndrome de Dovm e angiopatia β-amilóide, como, embora sem limitação, angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, distúrbios associados com deficiência cognitiva, como, embora sem limitação, MCI ("deficiência--cognitiva branda" [Mild Cognitive Impairment]), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit da atenção associados com mal de Alzheimer, neurodegeneração associada com doenças, como mal de Alzheimer ou demência incluindo demência de origem degenerativa e vascular mista, demência pré-senil, demência senil e demência associada com mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical. Anterioridades da invenção

Vários grupos identificaram e isolaram aspartato proteinases que apresentam atividade de β-secretase (Hussain et al.,JSi9Q LnrétTãl72OO1Ü^Yanetal, 1999; Sinha et al, 1999 e Vassar et al., 1999). A β-secretase também é conhecida na literatura como Asp2 (Yan et al,

1999), enzima de clivagem de sítio beta da APP (BACE, Beta site APP Cleaving Enzyme) (Vassar et al., 1999) ou memapsina-2 (Lin et al.,

2000). BACE foi identificada usando-se diversas abordagens experimentais, como análise de banco de dados EST (Hussain et al. 1999); clonagem de expressão (Vassar et al. 1999); identificação de homólogos humanos de bancos de dados públicos de proteínas preditas de C. elegans (Yan et al. 1999) e, finalmente, usando um inibidor para purificar a proteína do cérebro humano (Sinha et al. 1999). Assim, cinco grupo que empregam três abordagens experimentais diferentes levaram à identificação da mesma enzima, corroborando fortemente que BACE é uma β-secretase.

Verificou-se que BACE é uma proteinase aspártica similar a pepsina, a enzima madura que consiste do domínio N-terminal, um domínio de transmembrana, e um pequeno domínio citoplasmático. BACE apresenta uma atividade ótima a pH 4,0-5,0 (Vassar et al, 1999) e é fracamente inibida por inibidores de pepsina convencionais, como pepstatina. Mostrou-se que o domínio catalítico menos o domínio de transmebrana e citoplasmático apresenta atividade contra peptídios de substrato (Lin et a/, 2000). BAGE é uma proteína de tipo 1 ligada a membrana que é sintetizada como uma proenzima parcialmente ativa, e é expressa abundantemente no tecido do cérebro. Considera-se que representam a principal atividade de β-secretase, e considera-se serem a etapa limitadora de taxa na produção de proteína β- amilóide (Αβ). Portanto, é particularmente interessante na patologia da mal de Alzheimer, e no desenvolvimento de drogas como um tratamento para mal de Alzheimer.

Proteína β-amilóide ou Αβ é o principal constituinte das placas no cérebro que são características da mal de Alzheimer (De Strooper et al,- 1999). Αβ é um peptídio de 39 a 42 radicais formado pela clivagem específica de uma proteína de transmembrana de classe I denominada APP, ou proteína precursora de amilóide. A atividadede Αβ-secretase cliva esta proteína entre os radicais Met671 e Asp672 (numeração da isoforma de 770aa da APP) formando a ponta N de Αβ. Uma segunda clivagem do peptídio é associada com γ-secretase formando a ponta C do peptídio Αβ.

Estima-se que a mal de Alzheimer (AD, Alzheimer's diseasé) acomete mais de 20 milhões de pessoas em todo o mundo, e acredita-se que é a forma mais comum de demência. A mal de Alzheimer é uma demência progressiva em que depósitos maciços de produtos de degradação de proteína agregada - placas amilóides e emaranhados neurofibrilares - se acumulam no cérebro. Considera-se que as placas amilóides são responsáveis pelo declínio mental observado em pacientes com Alzheimer.

A probabilidade de desenvolver mal de Alzheimer aumenta com a idade e, à medida que aumenta a população senescente do mundo desenvolvido, esta doença torna-se um problema cada vez maior. Adicionalmente a isto, há uma relação familiar com a mal de Alzheimer e, conseqüentemente, quaisquer indivíduos que apresentam a mutação dupla de APP, conhecida como a mutação suéca (em que a APP mutada forma um substrato consideravelmente melhorado para BACE), apresentam uma probabilidade muito maior de desenvolver AD, e também de desenvolver a mesma numa idade precoce (ver também US 6.245.964 e US 5.877.399 referentes a roedores transgênicos compreendendo APP-Suéca). Conseqüentemente, também há uma forte necessidade de desenvolver um composto que pode ser usado de uma maneira profilática para estes indivíduos.

O gene que codifica a APP é encontrado no cromossomo 21, que também é o cromossomo encontrado como uma cópia extra na síndrome de Down. Pacientes com síndrome de Down tendem a adquirir a mal de Alzheimer numa idade precoce, em que quase todos aqueles acima de 40 anos de idade apresentam patologia de tipo Alzheimer (Oyama et ai., 1994). Considera-se que isto se deve à cópia extra do gene de APP encontrado nestes pacientes, o que leva à superexpressão de APP e, portanto, a níveis incrementados de ΑΡΡβ, causando a elevada prevalência de mal de Alzheimer observada nesta população. Assim, inibidores de BACE poderiam ser úteis na redução da patologia de tipo em pacientes com sindrom de Down.

Assim, drogas que reduzem ou bloqueiam a atividade de BACE deveriam reduzir os níveis de Αβ e níveis de fragmentos de Αβ no cérebro, ou alhures onde Αβ ou fragmentos da mesma se depositam, e, assim, desaceleram a formação de placas amilóides e a progressão de AD ou de outras doenças envolvendo a deposição de Αβ ou fragmentos da mesma (Yankner, 1996; De Strooper e Konig, 1999). Portanto, BACE é um candidato importante para o desenvolvimento de drogas como um tratamento e/ou profilaxia de patologias relacionadas com Αβ, como síndrome de Down e angiopatia β-amilóide, como, embora sem limitação, angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, distúrbios associados com deficiência cognitiva, como, embora sem limitação, MCI ("deficiência cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit da atenção associados com mal de Alzheimer, neurodegeneração associada com doenças, como mal de Alzheimer ou demência incluindo demência de origem degenerativa e vascular mista, demência pré-senil, demência senil e demência associada com mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical.

Portanto, seria útil inibir a deposição de Αβ e porções da mesma mediante inibição de BACE por meio de inibidores, como os compostos aqui proporcionados.

O potencial terapêutico da inibição da deposição de Αβ motivou muitos grupos a isolar e caracterizar enzimas de secretase e identificar seus inibidores potenciais (ver, p. ex., WOO1/23533 A2, EP0855444, WOOO/17369, WOOO/58479, WOOO/47618, W000/77030, WOO1/00665, W001/00663, WOOl/29563, W002/25276, US5.942.400, US6.245.884, US6.221.667, US6.211.235, W002/02505, W002/02506, W002/02512, W002/02518, W002/02520, W002/14264, W005/058311, W005/097767, W006/041404, W006/041405, W006/0065204, W006/0065277, US2006287294, W006/138265, US20050282826, US20050282825, US20060281729, W006/138217, W006/138230, W006/138264, W006/138265, W006/138266, W006/099379, W006/076284, US20070004786, US20070004730, W007/011833, W007/011810, US20070099875, US20070099898, W007/049532).

Os compostos da presente invenção apresentam propriedades benéficas em comparação com os inibidores potenciais conhecidos na arte, p. ex. seletividade melhorada de hERG. Revelação da invenção

Proporciona-se aqui compostos inéditos de fórmula estrutural I:

<formula>formula see original document page 6</formula>

em que

R1 é selecionado dentre hidrogênio, nitro, ciano, -Q-C1- 6alquila, -Q-C2-6alquenila, -Q-C2-6alquinila, -Q-C3-6CÍcloalquila, -Q-C5- 7cicloalquenila, -Q-C1-6alquilaC3-6cicloalquila, -Q-arila, -Q-heteroarila, -Q-C1- 6alquilarila, -Q-C1-6alquil-heteroarila, -Q-heterociclila e -Q-C1-6alquil- heterociclila, em que referido -Q-C1-6alquila, -Q-C2-6alquenila, -Q-C2- 6alquinila, -Q-C3-6cicloalquila, -Q-C1-6cicloalquenila, -Q-C1-6alquilaC1- 6cicloalquila, -Q-arila, -Q-heteroarila, -Q-C1-6alquilarila, -Q-C1-6alquil- heteroarila, -Q-heterociclila, ou -Q-C1-6alquil-heterociclila é opcionalmente substituída por um, dois ou três R ;

R2 é (C(R4)(R5))nR6, C2-4alquenilaR6, C2-4alquinilaR6, C5- 7cicloalquenilaR6, nitro ou ciano e se n>l, então cada C(R4)(Rs) é independente dos outros;

R3 é selecionado independentemente dentre hidrogênio, halogênio, C1-6alquila, C3-6alquenila, C3-6alquinila, C3-6cicloalquila, C5- 7cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila, C1-6alquilaC3-6cicloalquila, C1- 6alquilarila, C1-6alquil-heteroarila e C1-6alquil-heterociclila, em que referido C1-6alquila, C3-6alquenila, C3-6alquinila, C3-6cicloalquila, C5-7cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila, C1-6alquilaC3-6cicloalquila, C1-6alquilarila, C1- 6alquil-heteroarila ou C1-6alquil-heterociclila é opcionalmente substituído por um, dois ou três A;

-Q- é uma ligação direta, -CONH-, -CO-, -CON(C1-6alquila)-, - CON(C3-6cicloalquila)-, -SO-, -SO2-, -SO2NH-, -SO2N(C1-6alquila)-, - S02N(C3-6eicloalquila)-, -NHSO2-, -N(C1-alquila)SO2-, -NHCO-, -N(C1- 6alquila )C0-, -N(C3-6cicloalquila)CO- ou -N(C3-6cicloalquila)S02-;

R4 e R5 são selecionados independentemente dentre hidrogênio, C1-6alquila, ciano, halo ou nitro; ou R4 e R5 em conjunto, formam oxo, C3-6cicloalquila ou heterociclila;

R6 é selecionado dentre metila, C1-6cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que referido metila, C3-6cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituído por entre um e quatro R7, e em que qualquer um dos grupos [] ou arila individuais podem ser fundidos opcionalmente com um grupo cicloalquila, cicloalquenila ou heterociclila com 4, 5, 6 ou 7 membros para formar um sistema de anel bicíclico, em que sistema de anel bicíclico é opcionalmente substituído por entre um e quatro A;

R7 é selecionado independentemente dentre halogênio. nitro. CHO, C0-6alquilaCN, OC1-6alquilaCN, C0-6alquilaOR8, OC2-6alquilaOR8, hidróxi, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, C0-6alquilaNR8R9, OC2-6alquilaNR8R9, OC2-6alquilaOC2-6alquilaNR8R9, NR8OR9, C0-6alquilaCO2R8, 0C1-6alquilaC02R8, C0-6alquilaCONR8R9, OC1-6alquilaCONR8R9, OC2-6alquilaNR8(CO)R9, C0-6alquilaNR8 (CO)R9, O(CO)NR8R9, NR8(CO)OR9, NR8(CO)NR8R9, O(CO)OR8, O(CO)R8, C0-6alquilaCOR8, OC1-6alquilaCOR8, NR8(CO)(CO)R8, NR8(CO)(CO)NR8R9, C0-6alquilaSR8, C0-alquila(SO2)NR8R9, 0C1-6alquilaNR8(S02)R9, OC0-6alquila(SO2)NR8R9, C0-6alquila(SO)NR8R9, OC1-6alquila(SO)NR8R9, OSO2R8, SO3R8, C0-6alquilaNR8(SO2)NR8R9, C0-6alquilaNR8(SO)R9, OC2-6alquilaNR8(SO)R8, OC1-6alquilaSO2R8, C1-6alquilaS02R8, C0-6alquilaSOR8, C1-alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, Co-6alquilaC3-6cicloalquila, Co-6alquilarila, Co-6alquil-heteroarila, C0-6alquil-heterociclila e OC2-6alquil-heterociclila, em que referido C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C0-6alquilaC3-6CÍcloalquila, C0-6alquilarila, C0-6alquil-heteroarila, C0-6alquil- heterociclila ou OC2-6alquil-heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais R14, e em que qualquer um dos grupos arila ou heteroarila pode ser opcionalmente fundido por um grupo cicloalquila, cicloalquenila ou heterociclila com 4, 5, 6 ou 7 membros para formar um sistema de anel bicíclico, em que sistema de anel bicíclico é opcionalmente substituído por entre um e quatro A com a condição de que referido sistema de anel bicíclico não é um sistema de anel indano, benzo[l,3]dioxol ou 2,3-diidrobenzo[l,4]- dioxina;

R14 é selecionado dentre halogênio, nitro, CHO, Co-6alquilaCN, OC1-6alquilaCN, C0-6alquilaOR8, OC1-6alquilaOR8, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, C0-6alquilaNR8R9, OC2.6alquilaNR8R9, OC2-6alquilaOC2-6alquilaNR8R9, NR8OR9, C0.6alquilaCO2R8, OC-6alquilaCO2R8, C0-6alqui IaCONR8R9, OC1-6alquilaCONR8R9, OC2-6alquilaNR8(CO)R9, C0-6alquilaNR8 (CO)R9, O(CO)NR8R9, NR8(CO)OR9, NR8(CO)NR8R9, O(CO)OR8, O(CO)R8, C0-6alquilaCOR8, OC1-6alquilaCOR8, NR8(CO)(CO)R8, NR8(CO)(CO)NR8R9, C0-6alquilaSR8, C0.6alquila(SO2)NR8R9, 0C2.6alquilaNR8(S02)R9, OC0-6alquila(SO2)NR8R9, C0-6alquila(SO)NR8R9, OC1-6alquila(SO)NR8R9, OSO2R8, SO3R8, Co-6alquilaNR8(S02)NR8R9, C0-6alquilaNR8(SO)R9, OC2-6alquilaNR8(SO)R8, OC1-66alquilaS02R8, C1-6alquilaSO2R8, Co-6alquilaSOR, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C0-6alquilaC3-6cicloalquila, C0-6alquilarila, C0-6alquil-heteroarila, C0-6alquil- heterociclila e OC2-6alquil-heterociclila, em que referido C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C0-6alquilaC3-6cicloalquila, C0-6alquilarila, C0-6alquil-heteroarila, C0-6alquil-heterociclila ou OC2-6alquil-heterociclila é opcionalmente substituído por entre um e quatro A;

R8 e R9 são selecionados independentemente dentre hidrogênio e C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, Co06alquilaC3- 6cicloalquila, C0-6alquilarila, C0-6alquil-heteroarila, C0-6alquil-heterociclila e C1-6alquilaNR10R11, em que referido C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C0-6alquilaC3-6cicloalquila, C0-6alquilarila, C0-6alquil-heteroarila ou C0-6alquil-heterociclila é opcionalmente substituído-por entre um e quatro A;

ou

R8 e R9 podem formar, em conjunto, um anel heterocíclico com de 4 a 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre Ν, O ou S que é opcionalmente substituído por A; onde quer que dois grupos R8 venham a ocorrer na estrutura, então eles podem formar opcionalmente, em conjunto, um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre Ν, O ou S, que é opcionalmente substituído por A;

R10 e R11 são selecionados independentemente dentre hidrogênio, C1-6alquila, C3-6alquenila, C3-6alquinila, C0-6alquilaC3- 6cicloalquila, C0-6alquilarila, C0-6alquil-heterociclila e C0-6alquil-heteroarila, em que referido C1-6alquila, C3-6alquenila, C3-6alquinila, C0-6alquilaC3- 6cicloalquila, C0-6alquilarila, C0-6alquil-heteroarila ou C0-6alquil-heterociclila é opcionalmente substituído por A; ou

R10 e R11 podem formar, em conjunto, um anel heterocíclico com de 4 a 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre Ν, O ou S opcionalmente substituído por A;

m é 0, 1, 2 ou 3;

η é 0, 1, 2 ou 3; A é selecionado dentre oxo, halogênio, nitro, CN, OR125 C 6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C0-6alquilarila, C0-6alquil-heteroarila, Co- 6alquilaC3-6cicloalquila, C0-6alquil-heterociclila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, OC2- 6alquilaNR12R13, NR12R13, CONR12R13, NR12(CO)R13, O(CO)C1-6alquila, (CO)OC1-6alquila, COR12, (SO2)NR12R13, NSO2R12, SO2R12, SOR12, (CO)C1- 6alquilaNR12R13, (S02)C1-6alquilaNR12R13, OSO2R12 e SO3R12, em que referido C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C0-6alquilarila, C0-6alquil- heteroarila, C0-6alquil-heterociclila ou C0-6alquilaC3-6cicloalquila, é opcionalmente substituído por halo, OSO2R12, SO3R12, nitro, ciano, OR12, C1- 6alquila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi ou trifluorometóxi;

R12 e R13 podem formar, em conjunto, um anel heterocíclico hidrogênio, C1-6alquila, C3-6cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila, em que referido C1-6alquila, C3-6cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído por um, dois ou três hidróxi, ciano, halo ou C1-3alquilóxi; ou

R12 e R13 são selecionados independentemente dentre com de 4 a 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre Ν, O ou S opcionalmente substituído por hidróxi, C1-3alquilóxi, ciano ou halo;

como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo.

Em outro aspecto da invencao, proporciona-se um composto de formula I:

<formula>formula see original document page 10</formula> em que

R1 é selecionado dentre hidrogênio, nitro, ciano, -Q-C1. 6alquila, -Q-C2-6alquenila, -Q-C2^alquinila, -Q-C3-6cicloalquila, -Q-C5. 7cicloalquenila, -Q-C1-6alquilaC3-6cicloalquila, -Q-arila, -Q-heteroarila, -Q-C1- 6alquilarila, -Q-C1.6alquil-heteroarila, -Q-heterociclila, e -Q-C1_6alquil- heterociclila, em que referido -Q-C1_6alquila, -Q-C2^alquenila, -Q-C2. 6alquinila, -Q-C3-6cicloalquila, -Q-C5-7cicloalquenila, -Q-C1.6alquilaC3. 6cicloalquila, -Q-arila, -Q-heteroarila, -Q-C1-6alquilarila, -Q-C1-6alquil- heteroarila, -Q-heterociclila, ou -Q-C1-6alquil-heterociclila é opcionalmente substituído por um, dois ou três R7;

R2 é (C(R4)(R5))nR6, C2-4alquenilaR6, C2-4alquinilaR6, C5- ycicloalquenilaR6, nitro ou ciano e se n>1, então cada C(R4)(Rs) é independente dos outros;

R3 é selecionado independentemente dentre hidrogênio, halogênio, C1-6alquila, C3-6alquenila, C3-6alquinila, C3-6cicloalquila, C5- 7cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila, C1-6alquilaC3-6cicloalquila, Q. 6alquilarila, C1-6alquil-heteroarila e C1-6alquil-heterociclila, em que referido C1-6alquila, C3-6alquenila, C3-6alquinila, C3-6cicloalquila, C5-7cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila, C1-6alquilaC3-6cicloalquila, C1-6alquilarila, C1- 6alquil-heteroarila ou C1-6alquil-heterociclila é opcionalmente substituído por um, dois ou três A;

-Q- é uma ligação direta, -CONH-, -CO-, -CON(C1-6alquila)-, - CON(C3-6cicloalquila)-, -S0-, -SO2-, -SO2NH-, -SO2N(C1-6alquila)-, - S02N(C3-6alquila)-, -NHSO2-, -N(Ci^alquila)SO2-, -NHCO-, -N(C1- 6alquila)CO-, -N(C3-6cicloalquila)CO- ou -N(C3-6cicloalquila)S02-;

R6 é selecionado dentre metila, C3-6cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que cada um de referido metila, C3-6cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituído por entre um e quatro R7, e em que qualquer um dos grupos arila ou heteroarila pode ser opcionalmente fundido por um grupo cicloalquila, cicloalquenila ou heterociclila com 4, 5, 6 ou 7 membros para formar um sistema de anel bicíclico, em que sistema de anel bicíclico é opcionalmente substituído por entre um e quatro A;

R7 é selecionado independentemente dentre halogênio, nitro, CHO3 C0-6alquilaCN, OC1-6alquilaCN, C0-6alquilaOR8, OC2-6alquilaOR8, hidróxi, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, C0-6alquilaNR8R9, OC2-6alquilaNR8R9, OC2-6alquilaOC2-6alquilaNR8R9, NR8OR9, C0-6alquilaCO2R8, 0C1-6alquilaC02R8, C0-6alquilaCONR8R9, OC1-6alquilaCONR8R9, OC2-6alquilaNR8(CO)R9, C0-6alquilaNR8 (CO)R9, O(CO)NR8R9, NR8(CO)OR9, NR8(CO)NR8R9, O(CO)OR8, O(CO)R8, C0-6alquilaCOR8, OC1-6alquilaCOR8, NR8(CO)(CO)R8, NR8(CO)(CO)NR8R9, C0-6alquilaSR8, C0.6alquila(SO2)NR8R9, OC1-6alquilaNR8(SO2)R9, OC0.6alquila(SO2)NR8R9, C0.6alquila(SO)NR8R9, OC1-6alquila(SO)NR8R9, OSO2R8, SO3R85 CoalquilaNR8(SO2)NR8R9, C0-6alquilaNR8(SO)R9, OC2-6alquilaNR8(SQ)R8, OC1-6alquilaSO2R8, C1-6alquilaSO2R8, C0-6alquilaSOR8, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C0-6alquilaC3-6cicloalquila, C0-6alquilarila, C0-6alquil-heteroarila, C0-6alquil-heterociclila, e OC2-6alquil-heterociclila, em que cada C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C0-6alquilaC3-6cicloalquila, C0-6alquilarila, C0-6alquil-heteroarila, C0-6alquil-heterociclila ou OC2-6alquil- heterociclila é opcionalmente substituído or um ou mais R14, e em que qualquer um dos grupos arila ou heteroarila pode ser opcionalmente fundido por um grupo cicloalquila, cicloalquenila ou heterociclila com 4, 5, 6 ou 7 membros para formar um sistema de anel bicíclico, em que sistema de anel bicíclico é opcionalmente substituído por entre um e quatro A; com a condição de que referido sistema de anel bicíclico é não é um sistema de anel indano, benzo[1,3]dioxol ou 2,3-diidrobenzo[l,4]-dioxina;

R14 é selecionado dentre halogênio, nitro, CHO5 C0-6alquilaCN, OC1-6alquilaCN, C0-6alquilaOR8, OC1-6alquilaOR8, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, C0-6alquilaNR8R9, OC2-6alquilaNR8R9, OC2-6alquilaOC2-6alquilaNR8R9, NR8OR95 C0-6alquilaCO2R8, OC1-6alquilaCO2R8, C0-6alquilaCONR8R9, OC1-6alquilaCONR8R9, OC2-6alquilaNR8(CO)R9, C0-6alquilaNR8 (CO)R9, O(CO)NR8R9, NR8(CO)OR9, NR8(CO)NR8R9, O(CO)OR8, O(CO)R8, C0-6alquilaCOR8, OC1-6alquilaCOR8, NR8(CO)(CO)R8, NR8(CO)(CO)NR8R9, C0-6alquilaSR8, C0-6alquila(SO2)NR8R9, 0C2-6alquilaNR8(S02)R9, OC0-6alquila(SO2)NR8R9, C0-6alquila(SO)NR8R9, OC1-6alquila(SO)NR8R9, OSO2R8, SO3R8, C0-6alquilaNR8(S02)NR8R9, C0-6alquilaNR8(SO)R9, OC2-6alquilaNR8(SO)R8, OC1-6alquilaSO2R8, C1-6alquilaSO2R8, C0-6alquilaSOR, C1-66alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C0-6alquilaC3-6cicloalquila, C0-6alquilarila, C0-6alquil-heteroarila, C0-6alquil- heterociclila e OC2-6alquil-heterociclila, em que qualquer um C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C0-6alquilaC3-6cicloalquila, C0-6alquilarila, C0-6alquil-heteroarila, C0-6alquil-heterociclila ou OC2-6alquil-heterociclila é opcionalmente substituído por entre um e quatro A;

R8 e R9são selecionados independentemente dentre hidrogênio, Cr6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, C0-6alquilaC3-6cicloalquila, C0-6alquilarila, C0-6alquil-heteroarila, C0-6alquil- heterociclila e CrealquilaNR10R11, em que referido Cróalquila,

C2-6alquenila, C2-6alquinila, C0-6alquilaC3-6cicloalquila, C0- 6alquilarila, C0-6alquil-heteroarila ou C0-6alquil-heterociclila é opcionalmente substituído por entre um e quatro A; ou

R8 e R9 podem formar, em conjunto, um anel heterocíclico com de 4 a 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre Ν, O ou S que é opcionalmente substituído por A; onde quer que dois grupos R8 venham a ocorrer na estrutura, então eles podem formar opcionalmente, em conjunto, um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre Ν, 0 ou S, que é opcionalmente substituído por A;

R10 e R11 são selecionados independentemente dentre hidrogênio, C1-6alquila, C3-6alquenila, C3-6alquinila, C0-6alquilaC3- 6cicloalquila, C0-6alquilarila, C0-6alquil-heterociclila e C0-6alquil-heteroarila, em que referido G1-6alquila, C3-6alquenila, C3-6alquinila, C0-6alquilaC3- 6cicloalquila, C0-6alquilarila, C0-6alquil-heteroarila ou C0-6alquil-heterociclila é opcionalmente substituído por A; ou

m é 0, 1, 2 ou 3;

η é 0, 1, 2 ou 3;

A é selecionado independentemente dentre oxo, halogênio,

nitro, CN, OR12 , C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6alquinila, C06alquilarila, C0- 6alquil-heteroarila, C0-6alquilaC3-6cicloalquila, C0-6alquil-heterociclila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, OC2 -6alquilaNR12R13, NR12R13, CONR12R13, NR12(CO)R13, 0(C0)C1-6alquila, (CO)OC1-6alquila, COR12, (SO2)NR12R13, NSO2R12,

SO2R12, SOR12, (CO)C1-6alquilaNR12R13, (SO2)C1-6alquilaNR12R13, OSO2R12 e SO3R12 , em que referido C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C0- 6alquilarila, C0-6alquil-heteroarila, C0-6alquil-heterociclila ou C0-6alquilaC3. 6cicloalquila é opcionalmente substituído por halo, OSO2R12, SO3R12, mtro, ciano, OR12 , C1-6alquila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi ou trifluorometóxi; R12 e R13 são selecionados independentemente dentre hidrogênio, C1-6alquila, C3-6cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila, em que referido C1-6alquila, C3-6cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído por um, dois ou três hidróxi, ciano, halo ou C1- 3alquilóxi; ou

R12 e R13 podem formar, em conjunto, um anel heterocíclico com de 4 a 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre Ν, O ou S opcionalmente substituído por hidróxi, C1-3alquilóxi, ciano ou halo;

desde que os compostos-a seguir sejam excluídos:

3 -amino-1 -ciano-1H-fenil- 1H-isoindol-1-carboxamida;

3-amino-1 -(1H-benzimidazol-2-il)-1H-isoindol-1-carbonitrila;

4,4'-(3-amino-1H-isoindol-1,1-diil)difenol;

1 -fenil-1H-isoindol-3-amina;

1-metil-1H-isoindol-3-amina;

1,1-dimetil-1H-isoindol-3-amina;

2-[3-amino- 1-(4-hidroxifenil)- 1H-isoindol-1 -il]fenol;

como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em outro aspecto da invenção, proporciona-se um composto de fórmula I:

<formula>formula see original document page 15</formula>

em que

R1 é selecionado dentre hidrogênio, nitro, ciano, -Q-C1- 6alquila, -Q-C2-6alquenila, -Q-C2-6alquinila, -Q-C3-6cicloalquila, -Q-C5- 7cicloalquenila, -Q-C1-6alquilaC3-6cicloalquila, -Q-arila, -Q-heteroarila, -Q-C1- 6alquilarila, -Q-C1-6alquil-heteroarila, -Q-heterociclila e -Q-C1-6alquil- heterociclila, em que referido -Q-C1-6alquila, -Q-C2-6alquenila, -Q-C2- ôalquinila, -Q-C3-6cicloalquila, -Q-C5-7cicloalquenila, -Q-C1-6alquilaC3- 6cicloalquila, -Q-arila, -Q-heteroarila, -Q-C1-6alquilarila, -Q-C1-6alquil- heteroarila, -Q-heterociclila ou -Q-C1-6alquil-heterociclila é opcionalmente substituído por um, dois ou três R7;

R2 é (C(R4)(R5))nR6, C2-4alquenilaR6, C2-4alquinilaR6, C5- ycicloalquenilaR6, nitro ou ciano e se n>l, então cada C(R4)(R5) é independente dos outros;

-Q- é uma ligação direta, -CONH-, -CO-,CONCC1-6alquila)-, - CON(C3-6cicloalquila)-, -SO-, -SO2-, -SO2NH-, -SO2N(C1-6alquila)-, - S02N(C3-6alquila)-, -NHSO2-, -N(C1-6alquila)SO2-, -NHCO-, -N(C1- 6alquila)CO-, -N(C3^cicloalquila)CO- ou -N(C3-6cicloalquila)S02-;

R4 e R5 são selecionados independentemente dentre hidrogênio, C1-6alquila, ciano, halo e nitro; ou R4 e R5 em conjunto, formam oxo, C3-6cicloalquila ou heterociclila;

R6 é selecionado dentre metila, C3-6cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que referido metila, C3-6cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituído por entre um e quatro R7, e em que qualquer um dos grupos arila ou heteroarila pode ser opcionalmente fundido por um grupo cicloalquila, cicloalquenila ou heterociclila com 4, 5, 6 ou 7 membros para formar um sistema de anel bicíclico, em que sistema de anel bicíclico é opcionalmente substituído por entre um e quatro A;

R7 é selecionado independentemente dentre halogênio, nitro, CHO, C0-6alquilaCN, OC1-6alquilaCN, C0-6alquilaOR8, OC2-6alquilaOR8, hidróxi, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, C0-6alquilaNR8R9, OC2-6alquilaNR8R9, OC2-6alquilaOC2-6alquilaNR8R9, NR8OR9, C0-6alquilaCO2R8,

OC1-6alquilaC02R8, Co-6alquilaCONR8R9, OC1-6alquilaCONR8R9, OC2-6alquilaNR8(CO)R9, C0-6alquilaNR8 (CO)R9, O(CO)NR8R9, NR8(CO)OR9, NR8(CO)NR8R9, O(CO)OR8, O(CO)R8, C0-6alquilaCOR8, OC1-6alquilaCOR8, NR8(CO)(CO)R8, NR8(CO)(CO)NR8R9, C0-6alquilaSR8, C0-6alquila(SO2)NR8R9, 0C1-6alquilaNR8(S02)R9, OC0-6alquila(SO2)NR8R9, C0-6alquila(SO)NR8R9, OC1-6alquila(SO)NR8R9, OSO2R8, SO3R8, Co-6alquilaNR8(S02)NR8R9, C0-6alquilaNR8(SO)R9, OC2-6alquilaNR8(SO)R8, OC1-6alqmlaSO2R8, C1-6alquilaSO2R8, C0-6alquilaSOR8, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C0-6alquilaC3-6ciccloalquila, C0-6alquilarila, C0-6alquil-heteroarila, C0-6alquil-heterociclila e OC2-6alquil-heterociclila, em que referido C1-6alquila, C1-6alquenila, C2-6alquinila, C0-6alquilaC3-6cicloalquila, Co-6alquilarila, Co-6alquil-heteroarila, C0-6alquil- heterociclila ou OC2-6alquil-heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais R14, e em que qualquer um dos grupos arila ou heteroarila pode ser opcionalmente fundido por um grupo cicloalquila, cicloalquenila ou heterociclila com 4, 5, 6 ou 7 membros para formar um sistema de anel bicíclico, em que sistema de anel bicíclico é opcionalmente substituído por entre um e quatro A com a condição de que referido sistema de anel bicíclico é não é um sistema de anel indano, benzo[l,3]dioxol ou 2,3-diidrobenzo[l,4]- dioxina;

R14 é selecionado dentre halogênio, nitro, CHO, C0-6alquilaCN, OC1-6alquilaCN, C0-6alquilaOR8, OC1-6alquilaOR8, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, C0-6alquilaNR8R9, OC2-6alquilaNR8R9, OC2-6alquilaOC2-6alquilaNR8R9, NR8OR95 C0-6alquilaCO2R8, OC1-6alquilaCO2R8, C0-6alquilaCONR8R9, OC1-6alquilaCONR8R9, OC2-6alquilaNR8(CO)R9, C0-6alquilaNR8 (CO)R9, O(CO)NR8R9, NR8(CO)OR9, NR8(CO)NR8R9, O(CO)OR8, O(CO)R8, C0-6alquilaCOR8, OC1-6alquilaCOR8, NR8(CO)(CO)R8, NR8(CO)(CO)NR8R9, C0-6alquilaSR8, C0-6alquila(SO2)NR8R9, 0C2-6alquilaNR8(S02)R9, OC0-6alquila(SO2)NR8R9, C0-6alquila(SO)NR8R9, OC1-6alquila(SO)NR8R9, OSO2R8, SO3R8, Co-6alquilaNR8(S02)NR8R9, C0-6alquilaNR8(SO)R9, OC2-6alquilaNR8(SO)R8, OC1-6alqmlaSO2R8, C1-6alquilaSO2R8, C0-6alquilaSOR, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C0-6alquilaC3-6cicloalquila, C0-6alquilarila, C0-6alquil-heteroarila, C-6alquil- heterociclila e OC2-6alquil-heterociclila, em que referido C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C0-6alquilaC3-6cicloalquila, C0-6alquilarila, C0-6alquil-heteroarila, Co-6alquil-heterociclila ou OC2.6alquil-heterociclila é opcionalmente substituído por entre um e quatro A;

R0 e R são selecionados independentemente dentre hidrogênio, C1-6alquila, C2-6alquenila,C2-6alquinila,fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, C0-6alquilaC3-6cicloalquila, Co-6alquilarila, C0-6alquil-heteroarila, C0-6alquil- heterociclila e C1ealquilaNR10R11, em que referido C1-6alquila,

R8 e R9 podem formar, em conjunto, um anel heterocíclico com de 4 a 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O ou S que é opcionalmente substituído por A; onde quer que dois grupos R venham a ocorrer na estrutura, então eles podem formar opcionalmente, em conjunto, um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre ?, O ou S, que é opcionalmente substituído por A;

R10 e R11 são selecionados independentemente dentre hidrogênio, C1-6alquila, C3-6alquenila, C3-6alquinila, C0-6alquilaC3- 6cicloalquila, C0-6alquilarila, C0-6alquil-heterociclila e C0-6alquil-heteroarila, em que referido C0-6alquila, C3-6alquenila, C3-6alquinila, C0-6alquilaC3- 6cicloalquila, C0-6alquilarila, C0-6alquil-heteroarila ou C0-6alquil-heterociclila é opcionalmente substituído por A; ou

R10 e R11 podem formar, em conjunto, um anel heterocíclico com de 4 a 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre ?, O ou S opcionalmente substituído por A;

m é 0, 1, 2 ou 3;

n é 0, 1, 2 ou 3;

A é selecionado independentemente dentre oxo, halogênio,

nitro, CN, OR12 , C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C0-6alquilarila, C0-

6alquil-heteroarila, C0-6alquilaC3.6cicloalquila, C0-6alquil-heterociclila,

fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi,

trifluorometóxi, OC2^alquilaNR12R13, NR12R13, CQNR12R13, NR12(CO)R13,

0(C0)C1-6alquila, (CO)OC1-6alquila, COR12, (SO2)NR12R13, NSO2R12,

SO2R12, SOR12, (CO)C1^alquilaNR12R13, (So2)Ci^alquilaNR12R13, OSO2R12 e

SO3R12 , em que referido C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C0-

6alquilarila, C0-6alquil-heteroarila, C0-6alquil-heterociclila ou C0-6alquilaC3.

6cicloalquila é opcionalmente substituído por halo, OSO2R12, SO3R12, nitro,

ciano, OR12 , C1-6alquila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi ou trifluorometóxi;

R12,z e R13 são selecionados independentemente dentre hidrogênio, C1-6alquila, C3-6cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila, em que referido C1-6alquila, C3-6Cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído por um, dois ou três hidróxi, ciano, halo ou Ci. 3alquilóxi; ou

R12 e R13 podem formar, em conjunto, um anel heterocíclico com de 4 a 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre Ν, O ou S opcionalmente substituído por hidróxi, C1-3 alquiloxi, ciano ou halo;

desde que os compostos a seguir sejam excluídos:

3-amino-1-ciano-N-fenil-1H-isoindol-1-carboxamida;

3-amino-1 -(1H-benzimidazol-2-il)-1H-isoindol-1-carbonitrila;

4,4'-(3-amino-1H-isoindol-1,1 -diil)difenol;

1-fenil-1H-isoindol-3-amina;

1 -metil- 1H-isoindol-3-amina;

1,1 -dimetil-1H-isoindol-3 -amina;

2-[3-amino-1-(4-hidroxifenil)-1H-isoindol-1 -il]fenol; e

desde que os compostos a seguir sejam excluídos:

3-metil-3-fenilisoindolin-1 -imina;

3 '-(3-metil-2,3-diidro- 1H-isoindol-1-il)bifenil-3-carbonitrila;

3-(3 'metoxibifenil-3-il)-3 metilisoindolin-1-imina;

3-(3 'clorobifenil-3-il)-3-metilisoindolin-1-imina; e

3-metil-3-(3-piridin-3-ilfenil)isoindolin-1-imina; como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em outro aspecto da invenção, proporciona-se um composto de fórmula I, em que

R8 e R9 são selecionados independentemente dentre hidrogênio, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, C0-6alquilaC3-6cicloalquila, C0-6alquilarila, C0-6alquil-heteroarila, C0-6alquil- heterociclila e C1-6alquilaNR10R11, em que referido C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, Co-6alquilaC3-6Cicloalquila, Co- 6alquilarila, Co-6alquil-heteroarila ou Co-6alquil-heterociclila é opcionalmente substituído por A; ou

R8 e R9 podem formar, em conjunto, um anel heterocíclico com de 4 a 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre Ν, O ou S que é opcionalmente substituído por A; onde quer que dois grupos R8 venham a ocorrer na estrutura, então eles podem formar opcionalmente, em conjunto, um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre Ν, O ou S, que é opcionalmente substituído por-A.

R1 é selecionado dentre -Q-arila e -Q-heteroarila, em que referido -Q-arila ou -Q-heteroarila é opcionalmente substituído por um, dois ou três R7;

R2 é (C(R4)(R5))nR6, e se n>l, então cada C(R4)(R5) é independente dos outros;

R3 é selecionado independentemente dentre hidrogênio, halogênio, C1-6alquila, C3-6alquenila, C3-6alquinila, C3-6cicloalquila, C5- 7cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila, C1-6-alquilaC3-6cicloalquila, C1- 6alquilarila, C1-6alquil-heteroarila ou C1-6alquil-heterociclila, em que o C1- ôalquila, C3-6alquenila, C3-6alquinila, C3-6cicloalquila, C5-7cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila, C1-6alquilaC3-6Cicloalquila, C1-6alquilarila, C1-6alquil- heteroarila ou C1-6alquil-heterociclila é opcionalmente substituído por um, dois ou três A;

-Q- é uma ligação direta;

R4 e R5 são selecionados independentemente dentre hidrogênio, C1-66alquila, ciano, halo ou nitro; ou R4 e R5 em conjunto, formam oxo, C3-6cicloalquila ou heterociclila; R6 é selecionado dentre arila ou heteroarila em que cada um de referido arila ou heteroarila é opcionalmente substituído por entre um e quatro R7, e em que qualquer um dos grupos arila ou heteroarila pode ser opcionalmente fundido por um grupo cicloalquila, cicloalquenila ou heterociclila com 4, 5, 6 ou 7 membros para formar um sistema de anel bicíclico;

R7 é selecionado independentemente dentre halogênio, C0-6alquilaOR, hidróxi, OSO2R, C1-6alquila, C0-6alquilarila e C0-6alquil- heteroarila, em que cada C1-6alquila, C0-6alquilarila e C0-6alquil-heteroarila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R14;

R14 é selecionado dentre halogênio, OSO2R e Co-6alquilaOR , R8 é selecionado independentemente dentre hidrogênio, C1- 6alquila e trifluorometila,

Em outro aspecto, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas compreendendo como ingrediente ativo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula I em associação com excipientes, carreadores ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.

Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto descrito aqui ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como um medicamento.

Em outro aspecto adicional, a presente invenção proporciona um composto descrito aqui ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento ou na prevenção de uma patologia relacionada com Αβ.

Em outro aspecto adicional, a presente invenção proporciona um composto descrito aqui ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento ou na prevenção de uma patologia relacionada com Αβ em que referida patologia relacionada com Αβ é síndrome de Down, uma angiopatia β-amilóide, angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, um distúrbio associado com deficiência cognitiva, MCI ("deficiência cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit da atenção associados com mal de Alzheimer, neurodegeneração associada com mal de Alzheimer, demência de origem vascular mista, demência de origem degenerativa, demência pré-senil, demência senil, demência associada com mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical.

Em outro aspecto adicional, a presente invenção proporciona um composto descrito aqui na fabricação de uma droga para tratar ou prevenir uma patologia relacionada com Αβ.

Em outro aspecto adicional, a presente invenção proporciona um composto descrito aqui na fabricação de uma droga para tratar ou prevenir uma patologia relacionada com Αβ, em que referido patologia relacionada com Αβ é síndrome de Down, uma angiopatia β-amilóide, angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, um distúrbio associado com deficiência cognitiva, MCI ("deficiência cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit da atenção associados com mal de Alzheimer, neurodegeneração associada com mal de Alzheimer, demência de origem vascular mista, demência de origem degenerativa, demência pré-senil, demência senil, demência associada com mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical.

Em outro aspecto adicional, a presente invenção proporciona métodos de inibir a atividade de BACE compreendendo contactar referida BACE com um composto de Fórmula I.

Em outro aspecto adicional, a presente invenção proporciona métodos de tratar ou prevenir uma patologia relacionada com Αβ em um mamífero, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de Fórmula I.

Referidos métodos também podem ser métodos de tratar ou prevenir uma patologia relacionada com Αβ em um mamífero, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula I e pelo menos um agente de melhora cognitiva, agente de melhora de memória, agente antiinflamatório ou inibidor de colina esterase.

Referidos métodos também podem ser métodos de tratar ou prevenir uma patologia relacionada com Αβ em um mamífero, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula I em combinação com um agente antipsicótico atípico.

Referidos métodos referem-se a um mamífero e referidos mamífero pode ser um humano.

Referida patologia relacionada com Αβ pode ser selecionada dentre síndrome de Down, uma angiopatia β-amilóide, angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, um distúrbio associado com deficiência cognitiva, MCI ("deficiência cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit da atenção associados com mal de Alzheimer, neurodegeneração associada com mal de Alzheimer, demência de origem vascular mista, demência de origem degenerativa, demência pré-senil, demência senil, demência associada com mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva e degeneração basal cortical.

Agentes de melhora cognitiva, agentes de melhora de memória e inibidores de colina esterase incluem, embora sem limitação, onepezila (Aricept), galantamina (Reminila ou Razadina), rivastigmina (Exelon), tacrina (Cognex) e memantina (Namenda, Axura ou Ebixa)

Agentes antipsicóticos atípicos incluem, embora sem limitação, olanzapina (comercializado como Zyprexa), aripiprazol (comercializado como Abilify), risperidona (comercializado como Risperdal), quetiapina (comercializado como Seroquel), clozapina (comercializado como Clozaril), ziprasidona (comercializado como Geodon) e olanzapina/fluoxetina (comercializado como Symbyax).

Em outro aspecto da invenção, os compostos da presente invenção são representados por um método para a profilaxia de patologias relacionadas com Αβ compreendendo administrar a um humano uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido aqui.

Em outro aspecto da invenção, a presente invenção proporciona que o mamífero ou humano sendo tratado com um composto da invenção foi diagnosticado com uma doença ou distúrbio particular, como aquelas descritas aqui. Nestes casos, o mamífero ou humano que está sendo tratado necessita de referido tratamento. No entanto, não é preciso realizar o diagnóstico previamente.

Em outro aspecto da invenção proporciona-se um composto de fórmula I, em que

R1 é -Q-arila, em que referido -Q-arila é opcionalmente substituído por um, dois ou três R7;

R2 é (C(R4)(R5))nR6;

-Q- é uma ligação direta;

R6 é arila, em que referido arila é opcionalmente substituído por entre um e quatro R7, e em que o grupo arila individual pode ser opcionalmente fundido com um grupo arila pode ser opcionalmente fundido com grupo heterociclila com 6 ou 7 membros para formar um sistema de anel bicíclico;

R7 é selecionado independentemente dentre halogênio, Co-6alquilaOR8, hidróxi, OSO2R8, C1-6alquila, Co-6alquilarila e C0-6alquil- heteroarila, em que cada C1-6alquila, Co-6alquilarila e Co-6alquil-heteroarila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R14;

R14 é selecionado dentre halogênio, OSO2R8 e Co-6alquilaOR8, R8 é selecionado independentemente dentre hidrogênio, Q- 6alquila e trifluorometila;

m é 0;

η é 0;

R1 é selecionado dentre -Q-arila e -Q-heteroarila, em que referido -Q-arila ou -Q-heteroarila é opcionalmente substituído por um, dois ou três R ;

R2 é (C(R4)(R5))nR6;

R é halogênio;

-Q- é uma ligação direta;

R6 é selecionado dentre arila e heteroarila, em que referido arila ou heteroarila é opcionalmente substituído por entre um e quatro R7 ;

R7 é selecionado independentemente dentre halogênio, Co-6alquilaCN, C0-6alquilaOR , trifluorometila, trifluorometóxi, Co-6alquilarila e Co-6alquil-heteroarila, em que referido Co-6alquilarila ou Co-6alquil- heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais R14;

R14 é selecionado dentre halogênio, CHO, Co-6alquilaCN, C0-6alquilaOR8, C0-6alquilaCONR8R9, (CO)R9 e C1-6alquila;

R8 e R9 são selecionados independentemente dentre hidrogênio, Crôalquila;

m é 0 ou 1; e

η é 0. Em outro aspecto da invenção, proporciona-se um composto de fórmula I, em que

R1 é -Q-C1-6alquila;

R2 é (C(R4)(R5))nR6;

-Q- é uma ligação direta;

R6 é arila, em que referido arila é opcionalmente substituído por entre um ou dois R ;

R7 é selecionado independentemente dentre halogênio, C0-6alquilaCN, C0-6alquilaOR , C0-6alquilarila e C6-6alquil-heteroarila, em que referido- C0-6alquilarila ou C0-6alquil-heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais R14;

R14 é selecionado dentre halogênio, Co-6alquilaCN e C0-6alquilaOR8;

R8 é C1-6alquila;

m é 0; e

η é 0.

R1 é -Q-arila substituído por um ou dois R ; R1 é (C(R4)(R5))nR6;

-Q- é uma ligação direta;

6 7

R6 é arila substituído por entre um e quatro R ;

R7 é selecionado independentemente dentre halogênio, trifluorometila, OSO2R, C0-6alquilaOR, C1-6alquila, C0-6alquilarila e C0-6alquil-heteroarila, em que cada C0-6alquilarila ou C0-6alquil-heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais R14;

R14 é selecionado dentre halogênio, C0-6alquilaCN e C0-6alquilaOR8;

R8 é selecionado dentre C1-6alquila, trifluorometila, C0- 6alquilarila e C0-6alquil-heteroarila, em que referido C0-6alquilarila ou C0- 6alquil-heteroarila ou C0-6alquil-heterociclila é opcionalmente substituído por entre um e quatro A;

m é 0;

n é 0;

A é selecionado dentre halogênio e C1-6alquila.

R1 é -Q-arila substituído por um ou dois R7 ;

R2 é (C(R4)(R5))nR6;

-Q- é uma ligação direta;

R6 é heteroarila substituído por entre um e quatro R7 ;

R7 é selecionado independentemente dentre halogênio,

OSO2R8, C0-6alquilaOR8 , C1-6alquila, C0-6alquilarila e C0-6alquil-heteroarila, em que cada C 0-6alquilarila ou C0-6alquil-heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais R14;

R14 é selecionado dentre halogênio, C0-6 alquilaCN e C0-6alquilaOR8;

R8 é selecionado dentre C1-6alquila, trifluorometila, C0- 6alquilarila e C0-6alquil-heteroarila, em que referido C0-6alquilarila ou C0- 6alquil-heteroarila ou Co-6alquil-heterociclila é opcionalmente substituído por entre um e quatro A;

m é 0;

η é 0;

A é selecionado dentre halogênio e C0-6alquila.

Em um outro aspecto da invenção, é provido um composto de Fórmula I, em que

R1 é arila-Q substituído por um ou dois R7;

R2 é (C(R4)(R5))nR6; -Q- é uma ligação direta;

R6 é heteroarila, opcionalmente substituído com entre um t quatro R7;

R7 é independentemente selecionado de halogênio, OSO2R8, Co-6alquilarilaOR8, Co-6alquil-heteroarila, em que qualquer Co-6alquilarila ou Co-6alquil-heteroarila é opcionalmente substituída poru m ou mais R14;

R14 é selecionado de halogênio, C0-6alquilCN e Co-6alquilOR8;

R8 é selecionado de C1-6alquil, trifluorometil, Co-6alquilarila e Co-6alquil-heteroarila,

em que dito Co-6alquilarila ou Co-galquil-heteroarila ou Co- 6alquil-heterociclila é opcionalmente substituído por entre um e quatro A;

m é 0;

η é 0;

A é selecionado de halogênio e C1-6alquila.

Em outro aspecto da invenção, proporciona-se um composto de fórmula I, selecionado dentre:

3,3-Difenil-3H-isoindol-l-ilamina;

trifluoroacetato de 3-(3'-metóxi-bifenil-3-il)-3-(4-metóxi-fenil)-3H-isoindol- 1 -ilamina;

trifluoroacetato de 5-[3-amino-1 -(4-metóxi-fenil)-lH-isoindol-l-il]-3'-metóxi- bifenil-2-il éster do ácido trifluoro-metanossulfônico;

trifluoroacetato de 5-[3-amino-1 -(4-metóxi-fenil)- lH-isoindol-1 -il]-3'-metóxi- bifenil-2-ol;

4,4'-(3 -amino-isoindol-1,1 -diil)-bis-fenol;

trifluoroacetato de 4-[3-amino-1 -(4-metóxi-fenil)-ΙΗ-isoindol-1 -il]-2-piridin- 3-il-fenol;

trifluoroacetato de 4- [3-amino-1 -(4-metóxi-fenil)-1 H-isoindol-1 -il]-2- pirimidin-5-il-fenol;

trifluoroacetato de 3-(4-metóxi-fenil)-3-(3-piridin-3-il-fenil)-3H-isoindol-l- ilamina;

trifluoroacetato de 3-[3-(2-fluoro-piridin-3-il)-phenil]-3-(4-metóxi-fenil)-3H- isoindol-1 -ilamina;

3 -(3 -bromo-fenil)-3 -(4-metóxi-fenil)-3 H-i soindol-1 -ilamina; trifluoroacetato de 3 -(4-metóxi-fenil)-3 - [3 -(5 -metóxi-piridin-3 -il)-fenil] -3 H- isoindol-1 -ilamina;

trifluoroacetato de 3-(4-metóxi-fenil)-3-(3-pirimidin-5-il-fenil)-3H-isoindol- 1-ilamina;

trifluoroacetato de 3'-[3-amino-1 -(4-metóxi-fenil)-1 H-isoindol-1 -il]-5-metóxi- bifenil-3-il éster ácido metanossulfônico;

trifluoroacetato de 3-(2,3-diidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-3-(3-(2- fluoropiridin-3-il)fenil)-3H-isoindol-1 -amina;

trifluoroacetato de 3-(2,3-diidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-3-(3-(5- metoxipiridin-3-il)fenil)-3H-isoindol-1 -amina;

trifluoroacetato de 3 -(2,3 -diidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il)-3 -(3 -(piridin-3 - il)fenil)-3 H-isoindol-1 -amina;

trifluoroacetato de 3-(2,3-diidrobenzo[b][ 1,4]dioxin-6-il)-3-(3-(pirimidin-5- il)fenil)-3H-isoindol-1 -amina;

trifluoroacetato de 3 -(3 '-metóxi-bifenil-3 -il)-3 -(4-metóxi-3 -metil-fenil)-3 H- isoindol-1 -ilamina;

trifluoroacetato de 3 -(4-metóxi-3 -metil-fenil)-3 - [3 -(5 -metóxi-piridin-3 -il)- fenil]-3 H-isoindol-1 -ilamina;

trifluoroacetato de 3 -(4-metóxi-3 -metil-fenil)-3 -(3 -piridin-3 -il-fenil)-3 H- isoindol-1 -ilamina;

trifluoroacetato de 3-(4-metóxi-3-metil-fenil)-3-(3-pirimidin-5-il-fenil)-3H- isoindol-1 -ilamina;

trifluoroacetato de 3 - [3 -(2-fluoro-piridin-3 -il)-fenil] -3 -(4-metóxi-3 -metil- fenil)-3H-isoindol-1 -ilamina;

trifluoroacetato de 3'-[3-amino-l-(4-metóxi-3-metil-fenil)-lH-isoindol-l-il]- 5-metóxi-bifenil-3-il éster do ácido metanossulfônico;

3 -benzo [ 1,3 ] dioxol-5 -il-3 -(3 -bromofenil)-3 H-isoindol-1 -ilamina; trifluoroacetato de 3-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-(3-pirimidin-5-ilfenil)-3H- isoindol-1-ilamina;

trifluoroacetato de 3-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-[3-(2-fluoropiridin-3-il)-fenil]- 3H-isoindol-1 -ilamina;

trifluoroacetato de 3 -benzo [1,3] dioxol-5 -il-3 - [3 -(5 -metoxipiridin-3 -il)- fenil]3H isoindol-1-ilamina;

Trifluoroacetato de 3-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-(3'-metóxi-bifenil-3-il)-3H- isoindol-1-ilamina;

trifluoroacetato de 3'-(3-amino-1-benzo[1,3]dioxol-5-il-lH-isoindol-1-il)-5- metóxi-bifenil-3-il éster do ácido metanossulfônico;

trifluoroacetato de 4- [3 -amino-1 -(3 -piridin-3 -il-fenil)-1 ií-isoindol-1 -il] -fenil éster do ácido metanossulfônico;

trifluoroacetato de 4-[3-amino-1-(3-bromo-fenil)-1H-isoindol-1-il]-fenil éster do ácido metanossulfônico;

trifluoroacetato de 4-{3-amino-1-[3-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-1H-isoindol- 1-il}-fenil éster do ácido metanossulfônico;

trifluoroacetato de 4-[3-amino-1-(3-pirimidin-5-il-fenil)-1H-isoindol-1-il]- fenil éster do ácido metanossulfônico;

trifluoroacetato de 4-{3-amino-1-[3-(5-metóxi-piridin-3-il)-fenil]-1H- isoindol-1-il}-fenil éster do ácido metanossulfônico;

trifluoroacetato de 4-[3-amino-1-(3'-metóxi-bifenil-3-il)-1H-isoindol-1-il]- fenil éster do ácido metanossulfônico; trifluoroacetato de 4-[3-amino-l-(5'-metanosulfonilóxi-3'-metóxi-bifenil-3-il)- lH-isoindol-l-il]-fenil éster do ácido metanossulfônico; trifluoroacetato de 3 - [3-(2-fluoro-piridin-3 -il)-fenil]-3-piridin-4-il-3H- isoindol-1-ilamina;

trifluoroacetato de 3-piridin-4-il-3-(3-piridin-3-il-fenil)-3H-isoindol-l- ilamina;

trifluoroacetato de 3-piridin-4-il-3-(3-pirimidin-5-il-fenil)-3H-isoindol-1- ilamina;

trifluoroacetato de 3-[3-(5-metóxi-piridin-3-il)-fenil]-3-piridin-4-il-3H- isoindol-1-ilamina;

trifluoroacetato de 3-(3'-metóxi-bifenil-3-il)-3-piridin-4-il-3H-isoindol-1- ilamina;

1,5 acetato de 3-{3-[3-amino-1 -(4-metoxifenil)- lH-isoindol-1 - il]fenil}tiofeno-2-carbaldeido;

4-[3-Amino- l-(3-bromofenil)- lH-isoindol-1 -il]benzonitrila; 0,5 acetato de 1-[3-(1-isobutil-lH-pirazol-4-il)fenil]-l-(4-metoxifenil)-1H- isoindol-3-amina;

0,5 acetato de l-(4-metoxifenil)-l-[3-(5-metil-2-furil)fenil]-lH-isoindol-3- amina;

20 0,5 acetato de 3'-[3-amino-l-(4-metoxifenil)- lH-isoindol-1-il]bifenil-2- carboxamida;

0,75 acetato de l-[3-(5-fluoropiridin-3-il)fenil]-l-[4-(trifluorometóxi)fenil]- li/-isoindol-3-amina;

0,25 acetato de l-(3-pirimidin-5-ilfenil)-l-[4-(trifluorometóxi)fenil]-lH- isoindol-3-amina;

0,25 acetato de 4-[3-amino-l-(3-pirimidin-5-ilfenil)-lH-isoindol-l- iljbenzonitrila;

0,25 acetato de l-[3-(5-fluoropiridin-3-il)fenil]-l-[4-(trifluorometil)fenil]-lH- isoindol-3-amina; 0,25 acetato de 1-(3-pirimidin-5-ilfenil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H- isoindol-3-amina;

3-[3-(3-amino-1 -piridin-4-il- 1H-isoindol-1 -il)fenil]tiofeno-2-carbaldeído; 0,25 acetato de 1-[3-(1-isobutil-1H-pirazol-4-il)fenil]-1-piridin-4-il-1H- isoindol-3-amina;

acetato de 1 -[3-(5-metil-2-furil)fenil]-1 -piridin-4-il- 1H-isoindol-3-amina; 0,25 acetato de 3'-(3-amino-1-piridin-4-il-1H-isoindol-1-il)bifenil-2- carboxamida;

4-{ 3-amino-1 - [3 -(2-fluoropiridin-3 -il)fenil]- 1H-isoindol-1 -il} benzonitrila; 1-[3-(2-Fluoropiridin-3-il)fenil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]- 1H-isoindol-3- amina;

0,75 acetato de l-[3-(5-fluoropiridin-3-il)fenil]-1-piridin-4-il-1H-isoindol-3- amina;

0,5 acetato de l-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-1-piridin-4-il-lH-isoindol-3- amina;

0,75 acetato de l-[4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-3-il)fenil]-1-piridin-4-il-1H- isoindol-3-amina;

0,5 acetato de l-(3-fluoropiridin-4-il)-1-[3-(5-fluoropiridin-3-il)fenil]-1H- isoindol-3-amina;

1,25 acetato de 1-(3-fluoropiridin-4-il)-1-(3-pirimidin-5-ilfenil)-1H-isoindol- 3-amina;

1,25 acetato de 1-(3-fluoropiridin-4-il)-1-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1H- isoindol-3-amina;

1,25 acetato de 1-(3-fluoropiridin-4-il)-1-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-1H- isoindol-3-amina;

1,5 acetato de 1-[4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-3-il)fenil]-1-(3-fluoropiridin-4- il)-1H-isoindol-3-amina;

1,5 acetato de 1-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1-(3-fluoropiridin-4- il)- 1H-isoindol-3-amina; acetato de 5-[3-(3-amino-1 -piridin-4-il-1Hisoindol-1 -il)fenil]nicotinonitrila;

6-fluoro-1 -(4-metoxifenil)-1 -(3-pirimidin-5-ilfenil)- 1H-isoindol-3-amina;

6-fluoro-1 -(4-metoxifenil)-1 -(3-piridin-3-ilfenil)- lH-isoindol-3 -amina;

6-fluoro-1 -(3'-metoxibifenil-3-il)-1 -(4-metoxifenil)-1H-isoindol-3 -amina;

6-fluoro-1 -(4-metoxifenil)-1 - [3 -(5 -metoxipiridin-3 -il)fenil] -1Hisoindol-3 - amina;

6-fluoro-l-piridin-4-il-l-(3-piridin-3-ilfenil)-lH-isoindol-3-amina;

6-fluoro-1 -piridin-4-il- l-(3-pirimidin-5-ilfenil)-1H-isoindol-3-amina;

6-fluoro- l-[3-(5-metoxipiridin-3-il)fenil]-1 -piridin-4-il-lH-isoindol-3-amina;

6-fluoro-l-[3-(-2-fluoropiridin-3-il)fenil]-lH-isoindol-3-amina;

acetato de l-(3',5'-diclorobifenil-3-il)-l-(4-metoxifenil)-lH-isoindol-3-amina;

acetato de 3'-(3-amino-1 -ciclopropil-1H-isoindol-1 -il)-5-metoxibifenil-2- carbonitrila;

acetato de 1 -ciclopropil-1 -(3-pirimidin-5-ilfenil)- 1H-isoindol-3-amina;

acetato de 3'-(3-ammo-l-metil-lH-isomdol-l-il)-5-metoxibifenil-2- carbonitrila;

cloridrato de 1 -(3',5'-diclorobifenil-3-il)-1 -metil-1H-isoindol-3-amina;

acetato de 1 -metil-1 -(3-pirimidin-5-ilfenil)-1H-isoindol-3-amina;

acetato de 1 - [3 -(2-fluoropiridin-3 -il)fenil] -1 -metil- lH-isoindol-3 -amina;

acetato de l-isopropil-l-(3-pirimidin-5-ilfenil)-lH-isoindol-3-amina; e

acetato de l-[3-(5-fluoropiridin-3-il)fenil]-l -metil-lH-isoindol-3-amina;

l-(2l-Fluoro-5'-metoxibifenil-3-il)-l-(3-fluoropiridin-4-il)-lH-isoindol-3- amina;

1 -(2'-fluoro-3 '-metoxibifenil-3 -il)-1 -(3 -fluoropiridin-4-il)-1Hisoindol-3 - amina; l-(2',6-difluoro-3'-metoxibifenil-3-il)-l-(3-fluoropiridin-4-il)-1H-isoindol-3- amina;

5 - { 3 - [3 -amino-1 -(3 -fluoropiridin-4-il)-1H-isoindol-1 -il] fenil} nicotinonitrila; 1 -(2'-fluoro-5'-metoxibifenil-3-il)-1 -piridin-4-il- lH-isoindol-3 -amina; 1 -(2'-fluoro-3 '-metoxibifenil-3 -il)-1 -piridin-4-il- lH-isoindol-3 -amina;

1 -[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1 -piridin-4-il- 1H-isoindol-3-amina; 1 -[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1 -(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-isoindol-3- amina;

l-(2-metoxipirimidin-5-il)-l-(3-pirimidin-5-ilfenil)-1H-isoindol-3-amina; l-(2'-fluoro-3'-metoxibifenil-3-il)-l--(-2-metoxipirimidin-5-il)-1H-isoindol-3- amina;

1 -(2-etilpiridin-4-il)- l-(3-pirimidin-5-ilfenil)- lH-isoindol-3-amina; l-(2-etilpiridin-4-il)-l-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-lH-isoindol-3-amina; l-(2-isopropilpiridin-4-il)-l-(3-pirímidin-5-ilfenil)-lH-isoindol-3-amina; 15 1 -[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1 -(2-isopropilpiridin-4-il)-lH-isoindol-3- amina;

1 -(2-fluoropiridin-4-il)- l-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-lH-isoindol-3-amina; 1 -[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1 -(2-metoxipiridin-4-il)- lH-isoindol-3-amina; 1 -(2-cloropiridin-4-il)- l-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-lH-isoindol-3-amina; 1 -(2-cloropiridin-4-il)-1 -(3 -pirimidin-5 -ilfenil)-1H-isoindol-3 -amina;

1 -(5 -fluoropiridin-3 -il)-1 - [3 -(2-fluoropiridin-3 -il)fenil] -1H-isoindol-3 -amina; l-(5-fluoropiridin-3-il)-l-(3-pirimidin-5-ilfenil)-lH-isoindol-3-amina; l-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-l-(4-metóxi-3-metilfenil)-lH-isoindol-3- amina;

25 l-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-l-(4-metóxi-3-metilfenil)-lH- isoindol-3-amina;

6-cloro-l-piridin-4-il-l-(3-pirimidin-5-ilfenil)-1H-isoindol-3-amina;

0,66 acetato de l-(3-pirimidin-5-ilfenil)-l-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-1H- isoindol-3-amina; 3 - [3 -amino-1 -(2,6-dicloropiridin-4-il)-1H-isoindol-1 -il]phenila 5-cloro-1,3- dimetil- 1H-pirazol-4-sulfonato;

6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonato de 3-[3-amino-1-(2,6- dicloropiridin-4-il)- 1H-isoindol-1-il]fenila;

2,6-difluorobenzenossulfonato de 3-[3-amino-1 -(2,6-dicloropiridin-4-il)-1H- isoindol-1-il] fenila;

trifluorometanossulfonato de 3-[3-amino-1-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)- 1H-isoindol-1-il] fenila;

trifluorometanossulfonato de 3-[3-amino-1-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)- lH-isoindol-1-il] fenila; e

trifluorometanossulfonato de 4-[3-amino-1-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)- 1H-isoindol-1-il] fenila;

Alguns compostos de fórmula podem possuir centros estereogênicos e/ou centros isoméricos geométricos (isômeros E e Z), e deve- se compreender que a invenção compreende todos os referidos isômeros ópicos, enantiômeros, diastereoisômeros, atropisômeros e isômeros geométricos.

A presente invenção refere-se ao uso de compostos de fórmula I como definido previamente e também aos seus sais. Sais para uso em composições farmacêuticas serão sais farmaceuticamente aceitáveis, porém outros sais podem ser úteis na produção dos compostos de fórmula I.

Deve-se compreender que a presente invenção refere-se a qualquer forma e a todas as formas tautoméricas dos compostos de fórmula I.

Compostos da invenção podem ser usados como drogas. Em algumas concretizações, a presente invenção proporciona compostos de fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros ou seus precursores hidrolisáveis in vivo, para uso como drogas. Em algumas concretizações, a presente invenção proporciona compostos descritos aqui para uso como drogas para tratar ou prevenir uma patologia relacionada com Αβ. Em algumas concretizações adicionais, a patologia relacionada com Αβ é síndrome de Down, uma angiopatia β-amilóide, angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, um distúrbio associado com deficiência cognitiva, MCI ("deficiência cognitiva branda" [Mild Cognitive Deficiency]), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit de atenção associados com mal de Alzheimer, neurodegeneração associada com mal de Alzheimer, demência de origem vascular mista, demência de origem degenerativa, demência pré-senil, demência senil,. demência associada com mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical.

Em algumas concretizações, a presente invenção proporciona o uso de compostos de fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros ou precursores hidrolisáveis in vivo dos mesmos, na fabricação de uma medicamento para o tratamento ou a profilaxia de patologias relacionadas com Αβ. Em concretizações adicionais, as patologias relacionadas com Αβ incluem [] como síndrome de Down e angiopatia β- amilóide, de tal forma que não se limita a angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, distúrbios associados com deficiência cognitiva, como, mas sem limitação, MCI ("deficiência cognitiva branda"), Mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit da atenção associados com mal de Alzheimer, neurodegeneração associada com doenças, como mal de Alzheimer ou demência, incluindo demência de origem degenerativa ou vascular mista, demência pré-senil, demência senil e demência associada com mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical.

Em algumas concretizações, a presente invenção proporciona um método para inibir a atividade de BACE compreendendo contactar a BACE com um composto da presente invenção. Considera-se que BACE representa a principal atividade de β-secretase, e é considerada como sendo a etapa limitador de taxa na produção de proteína β-amilóide (Αβ). Assim, a inibição de BACE por meio de inibidores, como os compostos proporcionados aqui, poderia ser útil para inibir a deposição de Αβ e porções da mesma. Como a deposição de Αβ e porções da mesma é ligada a doenças, como mal de Alzheimer, BACE é um candidato importante para o desenvolvimento de drogas como um tratamento e/ou profilaxia de patologias relacionadas com Αβ, como síndrome de Down e angiopatia β-amilóide, como, embora sem limitação, angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, distúrbios associados com deficiência cognitiva, como, embora sem limitação, MCI ("deficiência cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit da atenção associados com mal de Alzheimer, neurodegeneração associada com doenças, como mal de Alzheimer ou demência incluindo demência de origem degenerativa e vascular mista, demência pré-senil, demência senil e demência associada com mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical.

Em algumas concretizações, a presente invenção proporciona um método para o tratamento de patologias relacionadas com Αβ, como síndrome de Down e angiopatia β-amilóide, como, embora sem limitação, angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, distúrbios associados com deficiência cognitiva, como, embora sem limitação, MCI ("deficiência cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit da atenção associados com mal de Alzheimer, neurodegeneração associada com doenças, como mal de Alzheimer ou demência incluindo demência de origem degenerativa e vascular mista, demência pré-senil, demência senil e demência associada com mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical, compreendendo administrar a um mamífero (incluindo humano) uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou seu precursor hidrolisável in vivo.

Em algumas concretizações, a presente invenção proporciona um método para a profilaxia de patologias relacionadas com Αβ, como síndrome de Down e angiopatia β-amilóide, como, embora sem limitação, angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, distúrbios associados com deficiência cognitiva, como, embora sem limitação, MCI ("deficiência cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit da atenção associados com mal de Alzheimer, neurodegeneração associada com doenças, como mal de Alzheimer ou demência incluindo demência de origem degenerativa e vascular mista, demência pré-senil, demência senil e demência associada com mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical compreendendo administrar a um mamífero (incluindo humano) uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula Ia ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou precursores hidrolisáveis in vivo.

Em algumas concretizações, a presente invenção proporciona um método para tratar ou de prevenir patologias relacionadas com Αβ, como síndrome de Down e angiopatia β-amilóide, como, embora sem limitação, angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, distúrbios associados com deficiência cognitiva, como, embora sem limitação, MCI ("deficiência cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit da atenção associados com mal de Alzheimer, neurodegeneração associada com doenças, como mal de Alzheimer ou demência incluindo demência de origem degenerativa e vascular mista, demência pré-senil, demência senil e demência associada com mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical por meio de administração a um mamífero (incluindo humano) um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou precursores hidrolisáveis in vivo e um agente cognitivo e/ou agente de melhora de memória.

Em algumas concretizações, a presente invenção proporciona um método para tratar ou prevenir Patologias relacionadas com A, como síndrome de Down e angiopatia -amilóide, como, embora sem limitação, angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, distúrbios associados com deficiência cognitiva, como, mas sem limitação, MCI ("deficiência cognitiva branda"), Mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit da atenção associado com mal de Alzheimer, neurodegeneração associada com doenças, como mal de Alzheimer ou demência incluindo demência de origem degenerativa ou vascular mista, demência pré-senil, demência senil e demência associada com mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical por meio de administração a um mamífero (incluindo humano) um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou precursores hidrolisáveis in vivo do mesmo, em que membros constituintes são proporcionados aqui, e um inibidor de colina esterase ou agente antiinflamatório.

Em algumas concretizações, a presente invenção proporciona um método para tratar ou prevenir patologias relacionadas com A, como síndrome de Down e angiopatia -amilóide, como, embora sem limitação, angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, distúrbios associados com deficiência cognitiva, como, mas sem limitação, MCI ("deficiência cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit da atenção associado com mal de Alzheimer, neurodegeneração associada com doenças, como mal de Alzheimer ou demência, incluindo demência de origem degenerativa ou vascular mista, demência pré-senil, demência senil e demência associada com mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical, ou qualquer outra doença, distúrbio, ou condição descrita aqui, por meio de administração a um mamífero (incluindo humano) de um composto da presente invenção e um agente antipsicótico atípico. Agentes antipsicóticos atípicos incluem, embora sem limitação, Olanzapina (comercializada como Zyprexa), Aripiprazol (comercializado como Abilify), Risperidona (comercializada como Risperdal), Quetiapina (comercializada como Seroquel), Clozapina (comercializada como Clozaril), Ziprasidona (comercializada como Geodon) e Olanzapina/Fluoxetina (comercializada como Symbyax).

Em algumas concretizações, o mamífero ou humano que está sendo tratado com um composto da invenção foi diagnosticado com uma doença ou distúrbio particular, como aquelas descritas aqui. Nestes casos, o mamífero ou humano que está sendo tratado não necessita de referido tratamento. No entanto, não é necessário reaalizar o diagnóstico previamente.

A presente invenção também inclui composições farmacêuticas que contém, como o ingrediente ativo, um ou mais dos compostos da invenção aqui descrita, juntamente com pelo menos um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

As definições apresentadas destinam-se a esclarecer termos usados em todo este pedido. O termo "aqui" significa todo o pedido.

Diversos compostos na presente invenção podem existir em formas estereoisoméricas ou geométricas particulares. A presente invenção considera todos os compostos do tipo referido, incluindo isômeros eis e trans, enantiômeros R e S, diaesterômeros, isômeros (D), isômeros (L), suas misturas racêmicas, e outras misturas dos mesmos, como sendo compreendidos pelo escopo desta invenção. Átomos de carbono assimétricos adicionais podem estar presentes em um substituinte, como um grupo alquila. Todos estes isômeros, e também as misturas dos mesmos, destinam-se a serem incluídos nesta invenção. Os compostos aqui descritos podem apresentar centros assimétricos. Compostos da presente invenção contendo um átomo substituído assimetricamente podem ser isolados em formas racêmicas ou opticamente ativas. E de conhecimento geral na arte como preparar formas opticamente ativas, como por meio de resolução de formas racêmicas, por meio de síntese de materiais de partida opticamente ativos, ou síntese usando reagentes opticamente ativos. Quando requerido, é possível obter a separação do material racêmico por meio métodos conhecidos na arte.

Muitos isômeros geométricos de olefinas, duplas ligações C=N, e análogos também podem estar presentes nos compostos=descritos-aqui, e todos estes isômeros estáveis são considerados na presente invenção. Isômeros geométricos eis e trans dos compostos da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas. Considera-se todas as formas quirais, diastereoméricas, racêmicas e todas as formas isoméricas geométricas de uma estrutra, exceto se a estereoquímica ou forma isomerica específica for indicada especificamente.

Quando se mostra que uma ligação a um substituinte cruza uma ligação que conecta dois átomos em um anel, então, referido substituinte pode ser ligado a qualquer átomo no anel. Quando um substituinte é listado sem indicação do átomo através do qual referido substituinte é ligado ao resto do composto de uma dada fórmula, então referido substituinte pode ser ligado via qualquer átomo em referido substituinte. Combinações de substituintes, posições de substituintes e/ou variáveis só são permissíveis se referidas combinações resultarem em compostos estáveis.

Como usado aqui, "alquila", "alquilenila" ou "alquileno" usado apenas ou como um sufixo ou prefixo, destina-se a incluir tanto grupos hidrocarboneto alifáticos saturados de cadeia ramificada e de cadeia reta apresentando de 1 a 12 átomos de carbono ou se um número especificado de átomos de carbono é proporcionado, então aquele número específico deveria ser considerado. Por exemplo, "C1-6alquila" indica alquila apresentando 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Exemplos de alquila incluem, embora sem limitação, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, pentila, e hexila. Como usado aqui, "C1-3alquila", se um substituinte terminal ou um grupo alquileno (ou alquilenila) ligando dois substituintes, é compreendido como incluindo especificamente metila, etila e propila, tanto de cadeia ramificada como de cadeia reta.

Como usado aqui, "alquenila" refere-se a um grupo alquila apresentando uma ou mais duplas ligações carbono-carbono. Grupos alquenila exemplares incluem etenila, propenila, ciclo-hexenila, e análogos; O termo "alquenilenila" refere-se a um grupo alquenila de ligação divalente.

Como usado aqui, "alquinila" refere-se a um grupo alquila apresentando uma ou mais triplas ligações carbono-carbono. Grupos alquinila exemplares incluem etinila, propinila, e análogos. O termo "alquinilenila" refere-se a um grupo alquinila de ligação divalente.

Como usado aqui, "aromático" refere-se a grupos hidrocarbila apresentando um ou mais anéis de carbono poliinsaturados apresentando caracteres aromáticos, (p. ex., 4n + 2 elétrons deslocalizados) e compreendendo até cerca de 14 átomos de carbono.

Como usado aqui, o termo "arila" refere-se a uma estrutura de anel aromático preparada com de 5 a 14 átomos de carbono. Estruturas de anel contendo 5, 6, 7 e 8 átomos de carbono poderiam ser grupos aromáticos de anel simples, por exemplo, fenila. Estruturas de anel contendo 8, 9, 10, 11, 12, 13, ou 14 poderiam ser uma porção policíclica em que pelo menos um carbono é comum a quaisquer dois anéis adjaceentes ali presentes (por exemplo, os anéis são "anéis fundidos"), por exemplo naftila. O anel aromático pode ser substituído em uma ou mais posições do anel por referidos substituintes como descrito acima. O termo "arila" também inclui sistemas de anel policíclico apresentando dois ou mais anéis cíclicos em que dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes (os anéis são "anéis fundidos") em que pelo menos um dos anéis é aromático, por exemplo, os outros anéis podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas ou cicloalquinilas. Os termos orto, meta e para aplicam-se a benzenos 1,2-, 1,3- e 1,4-dissubstituídos, respectivamente. Por exemplo, os nomes 1,2-dimetilbenzeno e orto-dimetilbenzeno são sinônimos.

Como usado aqui, "cicloalquila" refere-se a hidrocarbonetos cíclicos não-aromáticos incluindo grupos alquila, alquenila, e alquinila ciclizados, apresentando o número especificado de átomos de carbono.

Grupos cicloalquila podem incluir grupos mono- ou policíclicos (p. ex., apresentando 2, 3 ou 4 anéis fundidos ou ligados em ponte). Grupos cicloalquila exemplares incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo- hexadienila, ciclo-heptatrienila, norbornila, norpinila, norcarnila, adamantila, e análogos. Inclui-se também na definição de cicloalquila porções que apresentam um ou mais anéis aromáticos fundidos (i.e., apresentando uma ligação em comum com) ao anel cicloalquila, por exemplo, derivados benzo de ciclopentano (i.e., indanila), ciclopenteno, ciclo-hexano, e análogos. O termo "cicloalquila" inclui adicionalmente grupos de anel saturado, apresentando o número especificado de átomos de carbono. Estes podem incluir sistemas policíclicos fundidos ou ligados em ponte. Cicloalquilas preferidos apresentam de 3 a 10 átomos de carbono em sua estrutura de anel, e, mais preferivelmente, apresentam 3, 4, 5, e 6 carbonos na estrutura de anel. Por exemplo, "C3.6 cicloalquila" indica referidos grupos como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila.

Como usado aqui, "cicloalquenila" refere-se a grupos hidrocarbila contendo anel apresentando pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono no anel, e apresentando de 3 a 12 átomos de carbono.

Como usado aqui, "halo" ou "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo, e iodo.

"Contra-íon" é usado para representar uma espécie pequena, carregada negativamente ou positivamente, como cloreto (Cl"), brometo (Br"), hidróxido (OH"), acetato (CH3COO"), sulfato (S042"), tosilato (CH3-fenil- SO3"), benezenossulfonato (fenil-S03"), íon sódio (Na+), potássio (K+), amônio (NH41"), e análogos.

Como usado aqui, o termo "heterociclila" ou "heterocíclico" ou "heterociclo" refere-se a estruturas divalentes ou monovalentes contendo anel apresentando um ou mais heteroátomos, selecionados independentemente dentre N, O e S, como parte da estrutura de anel e compreendendo de 3 a 20 átomos nos anéis, mais preferivelmente anéis com de 3 a 7 membros. O número de átomos formadores de anel no heterociclila são dados em faixas ali indicadas. Por exemplo, C5-10 heterociclila refere-se a uma estrutura de anel compreendendo de 5 a 10 átomos formadores de anel, em que pelo menos um dos átomos formadores de anel é Ν, O ou S. Grupos heterocíclicos podem ser saturados ou parcialmente saturados ou insaturados, contendo uma ou mais duplas ligações, e grupos heterocíclicos podem conter mais do que um anel como no caso de sistemas policíclicos. Os anéis heterocíclicos aqui descritos podem ser substituídos no carbono ou em um heteroátomo, se o composto 20 resultante for estável. Se for indicado especificamente, o nitrogênio no heterociclila pode ser opcionalmente quaternizado. Compreende-se que, quando o número total de átomos de S e de O no heterociclila exceder 1, então estes heteroátomos não são mutucamente adjacentes.

Exemplos de heterociclilas incluem, embora sem limitação, 1Η-indazol, 2-pirrolidonila, 2H, 6H-1, 5,2-ditiazinila, 2H-pirrolila, 3H-indolila, 4-piperidonila, 4aH-carbazol, 4H-quinolizinila, 6H-1, 2,5-tiadiazinila, acridinila, azabiciclo, azetidina, azepano, aziridina, azocinila, benzimidazolila, benzodioxol, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benzotriazolila, benzotetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazalonila, carbazolila, 4aH-carbazolila, b-carbolinila, chromanila, cromenila, cinnolinila, diazepano, decaidroquinolinila, 2H,6H-l,5,2-ditiazinila, dioxolano, furila, 2,3-diidrofurano, 2,5-diidrofurano, diidrofuro[2,3-b]tetraidroflirano, furanila, furazanila, homopiperidinila, imidazolidina, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, ΙΗ-indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, isobenzofuranila, isochromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, morpholinila, naftiridinila, octaidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxirano, oxazolidinilperimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenarsazinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, piperidonila, 4-piperidonila, purinila, piranila, pirrolidinila, pirrolina, pirrolidina, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinila, N-óxido-piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolidinila diona, pirrolinila, pirrolila, piridina, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, carbolinila, tetraidrofuranila, tetrametilpiperidinila, tetraidroquinolina, tetraidroisoquinolinila, tiofano, tiotetraidroquinolinila, 6H-l,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tienila, tienotiazolila, tienooxazolila, tienoimidazolila, tiofenoila, tiirano, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila, xantenila.

Como usado aqui, "heteroarila" refere-se a um heterociclo aromático apresentando pelo menos um membro de anel heteroátomo, como enxofre, oxigênio, ou nitrogênio. Grupos heteroarila incluem sistemas monocíclico e policíclico (p. ex., apresentando 2, 3 ou 4 anéis fundidos). Exemplos de grupos heteroarila incluem, sem limitação, piridila (i.e., piridinila), pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, furila (i.e. furanila), quinolila, isoquinolila, tienila, imidazolila, tiazolila, indolila, pirrila, oxazolila, benzofurila, benzotienila, benztiazolila, isoxazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, indazolila, 1,2,4-tiadiazolila, isotiazolila, benzotienila, purinila, carbazolila, benzimidazolila, indolinila, e análogos. Em algumas concretizações, o grupo heteroarila apresenta de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, e, em concretizações adicionais, de cerca de 3 a cerca de 20 átomos de carbono. Em algumas concretizações, o grupo heteroarila contém de 3 a cerca de 14, de 4 a cerca de 14, de 3 a cerca de 7, ou de 5 a 6 átomos formadores de anel. Em algumas concretizações, o grupo heteroarila tem de 1 a cerca de 4, de 1 a cerca de 3, ou de 1 a 2 heteroátomos. Em algumas concretizações, o grupo heteroarila tem 1 heteroátomo.

Como usado aqui, o termo "heterocicloalquila" destina-se a significar um grupo não-aromático com de 5 a 7 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos de anel selecionados independentemente dentre O, N e S. Exemplos de grupos heterocicloalquila incluem, embora sem limitação, tetraidrofuranila, diidrofuranila, pirrolidinila, e análogos. Um grupo heterocicloalquila vantajoso é tetraidrofuranila.

Como usado aqui, "alcóxi" ou "alquilóxi" representam um grupo alquila como definido acima com o número indicado de átomos de carbono ligados através de uma ponte de oxigênio. Exemplos de alcóxi incluem, embora sem limitação, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, t-butóxi, n-pentóxi, isopentóxi, ciclopropilmetóxi, alilóxi e propargilóxi. De maneira análoga, "alquiltio" ou "tioalcóxi" representam um grupo alquila como definido acima com o número indicado de átomos de carbono ligados através de uma ponte de enxofre.

Como usado aqui, o termo "carbonila" é reconhecido na arte e inclui porções do tipo referido como é possível representar pela fórmula geral:

<formula>formula see original document page 47</formula> em que X é uma ligação ou representa um oxigênio ou enxofre, e R representa um hidrogênio, um alquila, um alquenila, -(CH2)m-R" ou um sal farmaceuticamente aceitável, R' representam um hidrogênio, um alquila, um alquenila ou -(CH2)m-R", em que m é um número inteiro menor que ou igual a dez, e R" é alquila, cicloalquila, alquenila, arila, ou heteroarila. Onde X é um oxigênio e R e R' não é hidrogênio, a fórmula representa um "éster". Onde X é um oxigênio, e R é como definido acima, a porção é referida aqui como um grupo carboxila, e particularmente quando R' é um hidrogênio, a fórmula representa um "ácido carboxílico". Quando X é oxigênio, e R' é um hidrogênio, a fórmula representa um "formiato". De uma forma geral, onde o átomo de oxigênio da fórmula acima é substituído por enxofre, a fórmula representam um grupo "tiolcarbonila". Onde X é um enxofre e R e R' não é hidrogênio, a fórmula representa um "tioléster". Onde X é enxofre e R é hidrogênio, a fórmula representa um "ácido tiolcarboxílico". Onde X é enxofre e R' é hidrogênio, a fórmula representa um "tiolformiato". Por outro lado, onde X é uma ligação, e R não é um hidrogênio, a fórmula acima representa um grupo "cetona". Onde X é uma ligação, e R é hidrogênio, a fórmula acima representa um grupo "aldeído".

Como usado aqui, o termo "sulfonila" refere-se a uma porção que pode ser representada pela fórmula geral:

<formula>formula see original document page 48</formula>

em que R é representado por, embora sem limitação, hidrogênio, alquila, cicloalquila, alquenila, arila, heteroarila, aralquila, ou heteroaralquila.

Como usado aqui, alguns substituintes são descritos em uma combinação de dois ou mais grupos. Por exemplo, a expressão "C(=0)C3-9cicloalquilaRd" significa que se refere à estrutura: <formula>formula see original document page 49</formula>

em que ρ é 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 (i.e., C3-9cicloalquila); o C3-9cicloalquila é substituído por Rd; e o ponto de ligação do "C(=0)C3-9cicloalquilaRd" é através do átomo de carbono do grupo carbonila, que se encontra no lado esquerdo da expressão.

Como usado aqui, a expressão "grupo protetor" significa substituintes temporários que protegem um grupo funcional potencialmente reativo de transformações químicas indesejadas. Exemplos de referidos grupos protetores incluem ésteres de ácidos carboxílicos, silil éteres de alcoóis, e acetais e cetais de aldeídos e cetonas, respectivamente. O campo da química dos grupos protetores foi revisto (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed.; Wiley: New York, 1999).

Como usado aqui, "farmaceuticamente aceitável" é empregado aqui para referir aaqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que se encontram dentro do escopo da avaliação médica abalizada, vantajosos para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, proporcional a uma relação risco/benefício razoável.

Como usado aqui, "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se a derivados dos compostos revelados, em que o composto parental é modificado preparando-se sais de ácido ou base dos mesmos (i.e., também incluem contra-íons). Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, embora sem limitação, sais de ácidos minerais ou orgânicos de radicais básicos, como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de radicais ácidos, como ácidos carboxílicos; e análogos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não-tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário do composto parental formado, por exemplo, de ácidos orgânicos ou inorgânicos não-tóxicos. Por exemplo, referidos sais não-tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos, como clorídrico, fosforico, e análogos; e os sais preparados de ácidos orgânicos, como láctico, maléico, cítrico, benzóico, metanossulfônico, e análogos.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto parental que contém uma porção ácida ou básica por meio de métodos químicos convencionais. De uma forma geral, referidos sais podem ser preparados reagindo-se as formas de base ou ácido livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido ou base apropriada em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; é possível usar meios aquosos, como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila.

Como usado aqui, "precursores hidrolisáveis in vivo" significa um éster hidrolisável in vivo (ou clivável) de um composto de qualquer uma das fórmulas aqui descritas e que contém um grupo carbóxi ou hidróxi. Por exemplo, ésteres de aminoácido, C1-6alcoximetil ésteres, como metoximetila; ésteres de C1-6alcanoiloximetila, como pivaloiloximetila; ésteres de C3-8cicloalcoxicarbonilóxi C1-6alquila, como 1-ciclo-hexilcarboniloxietila, acetoximetóxi, ou ésteres cíclicos fosforamídicos.

Como usado aqui, "tautômero" significa outros isômeros estruturais que existem em equilíbrio resultantes da migração de um átomo de hidrogênio. Por exemplo, tautomerismo de ceto-etanol em que o composto resultante apresenta as propriedades de ambos, uma cetona e um álcool insaturado.

Como usado aqui "composto estável" e "estrutura estável" devem indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento em um grau de pureza útil de uma mistura de reação, e formulação em um agente terapêutico eficaz.

Compostos da invenção incluem adicionalmente hidratos e solvatos. A presente invenção inclui adicionalmente compostos marcados isotopicamente da invenção. Um composto marcado "isotopicamente" ou "rádio-marcado" é um composto da invenção em que um ou mais átomos são substituídos ou substituídos por um átomo apresentando uma massa atômica diferente da massa atômica ou número de massa encontrado tipicamente na natureza (i.e., naturalmente ocorrente). Radionuclídeos vantajosos que podem ser incorporados em compostos da presente invenção incluem, embora sem limitação, H (também escrito como D para deutério), 3H (também escrito como T para trítio), 11C, 13C5 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl5 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I e 131I. O radionuclídeo que é incorporado nos presentes compostos rádio-marcados dependerá da aplicação específica daquele composto rádio-marcado. Por exemplo, para marcação de receptor in vitro e ensaios de competição, compostos que incorporam 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, 35S ou geralmente serão os mais úteis. Para aplicações de rádio-formação de imagem 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br ou 77Br geralmente serão os mais úteis.

Compreende-se que um "composto rádio-marcado" é um composto que possui incorporado pelo menos um radionuclídeo. Em algumas concretizações o radionuclídeo é selecionado do grupo que consiste de 3H, 14C, 1251, 35S e 82Br.

O tratamento anti-demência aqui definido pode ser aplicado como a única terapia ou pode envolver, adicionalmente ao composto da invenção, quimioterapia convencional. Referida quimioterapia pode incluir uma ou mais das seguintes categorias de agentes: inibidores de acetil colinesterase, agentes antiinflamatórios, agentes de melhora cognitiva e/ou da memória ou agentes antipsicóticos atípicos.

Referido tratamento conjunto pode ser obtido por meio de dosagem simultânea, seqüencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Referidos produtos de combinação empregam os compostos desta invenção.

Compostos da presente invenção podem ser administrados oralmente, por via parenteral, bucal, vaginal, retal, por inalação, insuflação, por via sublingual, intramuscularmente, subcutaneamente, topicamente, por via intranasal, intraperitonealmente, intratoracicamente, intravenosamente, epiduralmente, intratecalmente, intracerebroventricularmente e por meio de injeção nas juntas.

A dosagem dependerá da via de administração, da gravidade da doença, idade e peso do paciente e de outros fatores normalmente considerados pelo médico responsável, quando da determinação do regime individual e do nível de dosagem como o mais apropriado para um paciente em particular.

Uma quantidade efetiva de um composto da presente invenção para uso na terapia da demência é uma quantidade suficiente para aliviar sintomaticamente, em um animal de sangue quente, particularmente um humano, os sintomas da demência, para retardar a progressão da demência, ou para reduzir, em pacientes com sintomas de demência, o risco de piorarem.

Para a preparação de composições farmacêuticas a partir dos compostos desta invenção, carreadores inertes farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. Preparações em forma sólida incluem pós, tabletes, grânulos dispersáveis, cápsulas, pílulas revestidas, e supositórios.

Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias, que também podem atuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizadores, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes, ou agentes desintegradores de tabletes; ele também pode ser um material encapsulante.

Em pós, o veículo é um sólido finamente dividido, que se encontra em mistura com o componente ativo finamente dividido. Em tabletes, o componente ativo é misturado com o veículo apresentando as propriedades de ligação necessárias em proporções vantajosas e compactado na forma e tamanho desejados.

Para a preparação de composições para supositórios, primeiramente funde-se uma cera de fusão lenta, com uma mistura de glicerídeos de ácido graxo e manteiga de cacau, e o ingrediente ativo é dispersado ali, por exemplo, por meio de agitação. A mistura homogênea fundida é então despejada em moldes de tamanho apropriado e é deixada resfriar e solidificar.

Carreadores vantajosos incluem carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, lactose, açúcar, pectina, dextrina, amido, tragacanto, metilcelulose, carboximetil celulose de sódio, uma-cera com baixo ponto de fusão, manteiga de cacau, e análogos.

Em algumas concretizações, a presente invenção proporciona um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento terapêutico (incluindo tratamento profilático) de mamíferos, incluindo humanos, e ele é formulado normalmente de acordo com prática farmacêutica convencional como uma composição farmacêutica.

Adicionalmente aos compostos da presente invenção, a composição farmacêutica desta invenção também pode conter, ou pode ser coadministrada (simultaneamente ou seqüencialmente) com um ou mais agentes farmacológicos de valor no tratamento de uma ou mais condições de doença referida aqui.

O termo composição destina-se a incluir a formulação do componente ativo ou um sal farmaceuticamente aceitável com um veículo farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, esta invenção pode ser formulada com meios conhecidos na arte em forma de, por exemplo, tabletes, cápsulas, soluções aquosas ou oleosas, suspensões, emulsões, cremes, ungüentos, géis, sprays nasais, supositórios, pós finamente divididos ou aerossóis ou nebulizadores para inalação, e para uso parenteral (incluindo administração intravenosa, intramuscular ou por meio de infusão) soluções aquosas ou oleosas estéreis ou suspensões ou emulsões estéreis.

Composições em forma líquida incluem soluções, suspensões, e emulsões. Soluções em água ou propileno glicol-água estéreis dos compostos ativos pode ser indicadas como um exemplo de preparações líquidas vantajosas para administração parenteral. Composições líquidas também podem ser formuladas em solução, numa solução aquosa de polietileno glicol. Soluções aquosas para administração oral podem ser preparadas dissolvendo-se o componente ativo em água e adicionando-se corantes, agentes aromatizantes, estabilizadores, e agentes espessantes vantajosos conforme_desejado. Suspensões aquosas para uso oral podem ser preparadas dispersando-se o componente ativo finamente dividido em água, juntamente com um material viscoso, como gomas sintéticas naturais, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, e outros agentes de suspensão conhecidos na arte da formulação farmacêutica.

As composições farmacêuticas podem encontrar-se em forma de unidade de dosagem. Em uma forma do tipo referido, a composição é dividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação empacotada, a embalagem contendo quantidades distintas das preparações, por exemplo, tabletes empacotados, cápsulas, e pós em frascos ou ampolas. A forma de unidade de dosagem também pode ser uma cápsula, pílulas revestidas, ou de tablete propriamente dito, ou pode ser o número apropriado de qualquer uma destas formas empacotadas.

Composições podem ser formuladas para qualquer via apropriada e quaisquer meios de administração. Diluentes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles usados em formulações vantajosas para administração oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal e epidural). As formulações podem ser apresentadas de maneira vantajosa em forma de unidade de dosagem e podem ser preparadas por meio de qualquer um dos métodos bem conhecidos na arte da farmácia.

Para composições sólidas, carreadores sólidos não-tóxicos convencionais incluem, por exemplo, classes farmacêuticas de manitol, lactose, celulose, derivados de celulose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, talco, glucose, sacarose, carbonato de magnésio, e análogos podem ser usados. Composições líquidas administráveis farmaceuticamente podem ser preparadas, por exemplo, por meio de dissolução, dispersão, etc, de um composto ativo como definido acima e adjuvantes farmacêuticos opcionais em um veículo, como, por exemplo, água, dextrose aquosa salina, glicerol, etanol, e análogos, para formar com isto uma solução ou suspensão. Se desejado, a composição farmacêutica a ser administrada também pode conter quantidades menores de substâncias auxiliares não-tóxicas, como agentes molhantes ou emulsificantes, agentes tamponadores de pH e análogos, por exemplo, acetato de sódio, monolaurato de sobitol, trietanolamina acetato de sódio, monolaurato de sobitol, oleato de trietanolamina, etc. Métodos efetivos de preparação de referidas formas de dosagem são conhecidos, ou serão perceptíveis, por aqueles com prática nesta arte; por exemplo, ver Remington 's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15a edição, 1975.

Os compostos da invenção podem ser derivatizados de diversas maneiras. Como usado aqui "derivados" dos compostos inclui sais (p. ex. sais farmaceuticamente aceitáveis), quaisquer complexos (p. ex., complexos de inclusão ou clatratos com compostos, como ciclodextrinas, ou complexos de coordenação com íons de metal, como Mn e Zn ), bases ou ácidos livres, formas polimórficas dos compostos, solvatos (p. ex., hidratos), pró-drogas ou lipídeos, parceiros de acoplamento e grupos protetores. Por "pró-drogas" compreende-se, por exemplo, qualquer composto que é convertido in vivo a um composto biologicamente ativo.

De preferência, sais dos compostos da invenção são bem tolerados fisiologicamente não-tóxicos. Muitos exemplos de sais são conhecidos por aqueles com prática na arte. Todos estes sais estão dentro do escopo desta invenção, e referências a compostos incluem as formas salinas dos compostos.

Onde os compostos contêm uma função de amina, eles podem formar sais de amônio quaternários, por exemplo, por meio de reação com um agente alquilador de acordo com métodos bem conhecidos pela pessoa versada na arte. Referidos compostos de amônio quaternários estão-dentro-do escopo da invenção.

Compostos contendo uma função amina também podem formar N-óxidos. Uma referência aqui a um composto que contém uma função amina também inclui o N-óxido.

Onde um composto contém várias funções amina, é possível oxidar um ou mais de um átomo de nitrogênio para formar um N-óxido. Exemplos particulares de N-óxidos são os N-óxidos de uma amina terciária ou um átomo de nitrogênio de um heterociclo contendo nitrogênio.

N-óxidos podem ser formados por meio de tratamento da amina correspondente com um agente oxidante, como peróxido de hidrogênio ou um per-ácido (p. ex. um ácido peroxicarboxílico), ver, por exemplo, Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4a edição, Wiley Interscience, páginas. Mais particularmente, N-óxidos podem ser preparados por meio do procedimento de L. W. Deady {Syn. Comm. 1977, 7, 509-514) em que o composto amina é reagido com ácido m-cloroperoxibenzóico (MCPBA), por exemplo, em um solvente inerte, como diclorometano.

Onde os compostos contêm centros quirais, todas as formas ópticas individuais, como enantiômeros, epímeros e diastereoisômeros, e também as misturas racêmicas dos compostos estão dentro do escopo da invenção.

Compostos podem existir numa variedade de formas tautoméricas e isoméricas geométricas diferentes, e referências a compostos incluem todas estas formas. Para evitar dúvidas, onde um composto pode existir em uma forma de várias formas tautoméricas ou isoméricas geométricas, e apenas uma é descrita ou mostrada especificamente, todas as outras são compreendidas pelo escopo desta invenção.

A quantidade do composto a ser administrado variará para o paciente que está sendo tratado e variará de cerca de 100 ng/kg de peso corporal a 100 mg/kg de peso corporal por dia e será, de preferência, de 10 pg/kg a 10 mg/kg por dia. Por exemplo, dosagens podem ser facilmente determinadas por aqueles com prática na arte a partir desta revelação e do conhecimento na arte. Assim, a pessoa versada na arte pode determinar facilmente a quantidade de composto e de aditivos opcionais, carreadores, e/ou suporte em composições, e a serem administradas nos métodos da invenção.

Mostrou-se que compostos da presente invenção inibem a atividade de beta secretase (incluindo BACE) in vitro. Mostrou-se que inibidores de beta secretase são úteis no bloqueio da formação ou agregação de peptídio Αβ e, portanto, apresentam efeitos benéficos no tratamento de mal de Alzheimer e de outras doenças neurodegenerativas associadas com níveis elevados e/ou deposição de peptídio Αβ. Acredita-se, portanto, que os compostos da presente invenção podem ser usados para o tratamento de mal de Alzheimer e doença associada com demência. Conseqüentemente, espera- se que compostos da presente invenção e seus sais sejam ativos contra doenças relacionadas com a idade, como Alzheimer, e também contra outras patologias relacionadas com Αβ, como síndrome de Down e angiopatia β- amilóide. Espera-se que os compostos da presente invenção poderiam ser usados com maior probabilidade como agentes simples, mas que também poderiam ser usados em combinação com uma ampla faixa de agentes de aumento do déficit da cognição.

Métodos de preparação

A presente invenção também se refere a processos para a preparar do composto de fórmula I como uma base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em todo a descrição dos referidos processos, a seguir, compreende-se que, onde apropriado, serão adicionados grupos protetores vantajosos a, e subseqüentemente removidos dos diversos reagentes e intermediários de uma maneira que será facilmente compreendida por alguém com prática na arte da síntese orgânica. Procedimentos convencionais para o uso de referidos grupos protetores e também exemplos de grupos protetores vantajosos encontram-se descritos, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M Wutz, Wiley- Interscience, New York, 1999. Compreende-se que é possível usar microondas para o aquecimento de misturas de reação.

Exemplos

Métodos gerais

Procedimentos gerais para a preparação dos compostos da invenção são como a seguir:

A invenção será ilustrada agora com os exemplos não- limitantes a seguir, em que, exceto se indicado de outra forma:

Temperaturas são dadas em graus Celsius (°C); exceto se indicado de outra forma, operações foram realizadas à temperatura ambiente ou do recinto, ou seja, a uma temperatura na faixa de 18-25°C;

Soluções orgânicas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidro; evaporação do solvente foi realizada usando-se um evaporador rotativo sob pressão reduzida (600-4000 Pascais; 4,5-30 mm de Hg) com uma temperatura do banho de até 60°C;

Cromatografia significa cromatografia de flash em sílica-gel; cromatografia de camada delgada (TLC) foi realizada em placas de sílica-gel;

De uma forma geral, o curso das reações foi monitorado por meio de TLC ou HPLC e os tempos de reação são dados apenas para fins de ilustração;

Pontos de fusão são não-corrigidos, e (dec) indica decomposição;

Produtos finais apresentaram espectros satisfatórios de ressonância magnética nuclear (RMN) do próton;

Quando indicados, dados de RMN encontram-se em forma de valores delta para prótons diagnósticos principais, dados em partes por milhão (ppm) relativamente ao tetrametilsilano (TMS) como um padrão interno, determinado a 300-500 MHz usando clorofórmio deuterado (CDCI3), sulfóxido de dimetila ((I6-DMSO) ou sulfóxido de dimetila/TFA (d6- DMSO/TFA) como solvente; usa-se abreviaturas convencionais para forma de sinal; para espectros de AB reporta-se os desvios diretamente observados; constantes de acoplamento (J) são dadas em Hz; Ar indica um próton aromático quando uma indicação desse tipo é feita;

Pressões reduzidas são dadas como pressões absolutas em pascais (Pa); pressões elevadas são dadas como pressões medidas em bar;

Reações não-aquosas foram realizadas sob uma atmosfera de nitrogênio

Relações de solventes são dada em termos de volume:volume (v/v); e

Espectros de massa (MS) foram obtidos usando um sistema automatizado com ionização química a pressão atmosférica (APCI, atmospheric pressure chemical ionization), impacto de elétron (EI), foto- ionização a pressão atmosférica (APPI, atmospheric pressure photo ionisation) ou ionização de eletrospray (+ES). De uma forma geral, reporta-se apenas espectros em que se observa massas parentais. Algumas vezes, o ion principal de massa mais baixa é reportado para moléculas onde a separação de isótopos resulta em múltiplos picos espectrais de massa (por exemplo, quando cloro está presente).

Espectros de massa foram registrados usando um equipamento Hewlett Packard 5988A e espectrômetro de massa MicroMass Quattro-I Mass Spectrometer, e são reportados como m/z para o íon molecular parental com sua intensidade relativa.

Condições de HPLC LC-MS: Coluna: Agilent Zorbax SB-C8 2mm de diâmetro interno X 5Omm Fluxo: 1,4 ml/min Gradiente: 95% de A a 90% de B ao-longo de 3 min. e esperar 1 minuto rampa desce a 95% de A ao longo de 1 minuto e esperar 1 minuto. Onde A = 2% de acetonitrila em água com 0,1% de ácido fórmico e B = 2% de água em acetonitrila com 0,1% de ácido fórmico. UV-DAD 210-400 nm Condições de HPLC LC-MS para dados de Massa Exata: Coluna: Agilent Zorbax SB-C8 2mm de diâmetro interno X 50mm Fluxo: 1,4 ml/min Gradiente: 95% de A a 90% de B ao longo de 11,5 min. esperar 1 minuto rampa desce a 95% de A ao longo de 1 minuto e esperar 1 minuto. Onde A = 2% de acetonitrila em água com 0,1% de ácido fórmico e B = 2% de água em acetonitrila com 0,1% de ácido fórmico. UV-DAD 210-400 nm.

Espectros de massa foram registrados de outra forma usando os seguintes sistemas:

Análises de LC-MS foram realizadas em um sistema de LC- MS consistindo de um equipamento de HPLC Waters Alliance 2795, um detector de conjunto de diodos Waters PDA 2996, um detector Sedex 75 ELS e um espectrômetro de massa quadrupolo simples ZMD. O espectrômetro de massa foi equipado com uma fonte de íons de eletrospray (ES, electrospray ion source) operada em modo de íon positivo ou negativo. A voltagem capilar foi ajustada em 3,2 kV e a voltagem do cone em 30 V, respectivamente. O espectrômetro de massa foi escaneado entre m/z a de 100 a 600 com um tempo de varredura de 0,7 s. O detector de conjunto de diodos foi escaneado de 200 a 400 nm. A temperatura do detector de ELS foi ajustada a 40°C e a pressão foi ajustada em 1,9 bar. Para separação aplicou-se um gradiente linear partindo em 100% de A (A: 10 mM de acetato de amônio em 5% de uma X-Terra MS C8, 3,0 mm χ 50 mm, 3,5 μπι (Waters) operada a uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min. A temperatura de estufa da coluna foi ajustada em 40°C, ou análises de LC-MS foram realizadas em um sistema de LC-MS consistindo de um equipamento Waters Alliance 2795 HPLC, um detector de conjunto de diodos Waters PDA 2996, um detector Sedex 75 ELS e um espectrômetro de massa quadrupolo simples ZQ. O espectrômetro de massa foi equipado com uma fonte de íon de eletrospray (ES) operada em modo de íon positivo ou negativo. A voltagem capilar foi ajustada em 3,2 kV e a voltagme do cone em 30 V, respectivamente. O espectrômetro de massa foi escaneado entre m/z de 100 a 700 com um tempo de varredura de 0,3 s. O detector de conjunto de diodos escaneou de 200 a 400 nm. A temperatura do detector de ELS foi ajustada em 40°C e a pressão foi ajustada em 1,9 bar. A separação foi realizada em uma coluna X-Terra MS C8, 3,0 mm χ 50 mm, 3,5 μm (Waters) operada a uma taxa de fluxo de 1 ml/min. Aplicou-se um gradiente linear partindo de 100% de A (A: 10 mM de acetato de amônio em 5% de acetonitrila ou 8 mM de ácido fórmico em 5% de acetonitrila) terminando em 100% B (B: acetonitrila). A temperatura de estufa da coluna foi ajustada em 40°C, ou

análises de LC-MS foram realizadas em um sistema Water Acquity com PDA (Waters 2996) e espectrômetro de massa Waters ZQ. Coluna; Acquity UPLC™ BEH C8 1,7μm 2,1 χ 50mm. A temperatura da coluna foi ajustada em 65°C. Um gradiente linear de 2 min de 100% de A (A: 95% de 0,0 IM de acetato de amônio em água MilliQ e 5% de acetonitrila) a 100% de B (5% de acetato de amônio 0,01 M em água MilliQ e 95% de acetonitrila) foi aplicado para a separação de LC a uma taxa de fluxo de 1,2 ml/min. O PDA foi escaneado de 210 a 350nm e 254nm foi extraído para determinação da pureza. O espectrômetro de massa ZQ foi operado com ES em modo alternante pos/neg. A voltagem capilar foi de 3 kV e a voltagem do cone foi de 30V ou

Análises de LC-MS foram realizadas em um LC-MS consistindo de um controlador de amostra Waters 2777C, a bomba binária Waters 1525 μ, uma estufa de coluna Waters 1500, um espectrômetro de massa quadrupole simples Waters ZQ, um detector de conjunto de diodos Waters PDA2996 e um detector Sedex 85 ELS. O espectrômetro de massa foi configurado com uma fonte de íons para ionização química a pressão atmosférica (APCI) que foi equipada adicionalmente com um dispositivo de foto-ionização a pressão atmosférica (APPI). O espectrômetro de massa escaneou no modo positivo, alternando entre modo APCI e APPI. A faixa de massas foi ajustada em m/z de 120 a 800 usando um tempo de varredura de 0,3 s. O repulsor de APPI e a corona de APCI foram ajustados em 0,86 kV e 0,80 μΑ, respectivamente. Adicionalmente, a temperatura de desolvatação (300°C), gás de desolvatação (400 l/hora) e gás do cone (5 l/hora) foram consistentes para ambos os modos, APCI e APPI. A separação foi realizada usando uma coluna Gemini C18, 3,0 mm χ 50 mm, 3 μπι, (Phenomenex) e operada a uma taxa de fluxo de 1 ml/min. Usou-se um gradiente linear partindo em 100% de A (A: 10 mM de NH4OAc em 5% de MeOH) e terminando em 100% de B (MeOH). A temperatura de estufa da coluna foi ajustada em 40°C ou

Análises de LC-MS foram realizadas em um LC-MS consistindo de um controlador de amostras Waters 2777C, uma bomba binária Waters 1525 μ, uma estufa de coluna Waters 1500, um espectrômetro de massa quadrupolo simples Waters ZQ, um detector de conjunto de diodos Waters PDA2996 e um detector Sedex 85 ELS. O espectrômetro de massa foi equipado com uma fonte de íons de eletrospray (ES)

operada em modo de íon positivo ou negativo. O espectrômetro de massa escaneou entre m/z de 100 a 700 com um tempo de varredura de 0,3 s. A voltagem capilar foi ajustada em 3,4 kV e a voltagem do cone foi ajustada em 30 V, respectivamente. O detector de conjunto de diodos escaneou de 200 a 400 nm. A temperatura do detector de ELS foi ajustada em 40°C e a pressão foi ajustada em 1,9 bar. Para separação aplicou-se um gradiente linear partindo em 100% de A (A: 10 mM de NH4OAc em 5% de CH3CN ou 8 mM de HCOOH em 5% de CH3CN) e terminando em 100% de B (B: CH3CN). A coluna usada foi uma Gemini C18, 3,0 mm χ 50 mm, 3 μm, (Phenomenex) que foi operada a uma taxa de fluxo de 1 ml/min. A temperatura da estufa da coluna foi ajustada em 40°C.

GC-MS: A identificação de compostos foi realizada em um sistema de GC-MS (GC 6890, 5973N MSD) fornecido pela Agilent 15 Technologies. A coluna usada foi uma VF-5 MS, diâmetro interno de 0,25 mm χ 15m, 0,25 μm (Varian Inc.). Aplicou-se um gradiente linear de temperatura partindo de 40°C (esperar 1 min) e terminando a 300°C (esperar 1 min), 25°C/minuto. O espectrômetro de massa foi equipado com uma fonte de íon de ionização química (Cl) e o gás reativo foi o metano. O espectrômetro de massa foi equipado com uma fonte de íon de impacto de elétron (EI) e a voltagem de elétron foi ajustada em 70 eV. O espectrômetro de massa escaneou entre m/z de 50 a 500 e a velocidade de varredura foi ajustada em 3,25 varreduras/s.

Cromatografia preparativa foi operada de acordo com: condições de HPLC de fase invertida preparativa Agilent:

Compostos foram purificados usando uma coluna de fase invertida Phenomenex Luna Cl8 (250 X 21 mm, tamanho de partículas de 10 mícrons). Alguém com prática na arte perceberá que as amostras brutas podem ser dissolvidas em metanol, DMF, ou numa ampla faixa de misturas de acetonitrila/água com e sem TFA, metanol, ou DMF em concentrações compreendendo de diluída a concentrada. Todas as purificações foram realizadas usando comprimento de onda de 220nm para coletar frações. Tempo de retenção (íR) = min. Agilent Gradient 1 (AGI): 0% de acetonitrila com 0,1% de TFA 3 min, rampa de 0-50% de acetonitrila/água com 0,1% de TFA ao longo de 12 min, espera a 50% de acetonitrila/água durante 3 min, 50-100% de acetonitrila/água com 0,1% de TFA ao longo de 7 min, taxa de fluxo de 40 ml/min. Agilent Gradient 2 (AG2): 5-100% de acetonitrila/água com 0,1% de TFA ao longo de 20 min, taxa de fluxo de 40 ml/min. Agilent Gradient 3 (AG3): 0% de acetonitrila com 0,1% de TFA 3 min, rampa de 0- 100% de acetonitrila/água com 0,1% TFA ao longo de 25 min, taxa de fluxo de 40 ml/min ou

Cromatografia preparativa foi operada em HPLC de auto purificação Waters com um detector de conjunto de diodos. Coluna: XTerra MS C8, 19 χ 300 mm, 10 μπι. Gradiente com acetonitrila/0,1 M de acetato de amônio em 5% de acetonitrila em MilliQ Water. Taxa de fluxo: 20 ml/min. Alternativamente, a purificação foi obtida em um equipamento de HPLC semi-preparativa Shimadzu LC-8A com um detector Shimadzu SPD-10A UV-vis. equipado com uma coluna Waters Symmetry® (Cl8, 5 μm, 100 mm χ 19 mm). Gradiente com acetonitrila/0,1% de ácido trifluoroacético em MilliQ Water. Taxa de fluxo: 10 ml/min. Alternativamente, usou-se outra coluna; coluna Atlantis C18 19x 100 mm, 5 μm. Gradiente com acetonitrila/0,1 M de acetato de amônio em 5% de acetonitrila em MilliQ Water. Taxa de fluxo: 15 ml/min, ou

HPLC preparativa foi realizada em um sistema Waters FractionLynx com um auto-coletador de amostras Autosampler combinado com coletor de frações automatizado Automated Fraction Collector (Waters 2767), bomba de gradiente (Waters 2525), bomba de regeneração (Waters 600), bomba de tratamento (Waters 515), separador ativo Waters, coluna Switch (Waters CFO), PDA (Waters 2996) e espectrômetro de massa Waters ZQ. Coluna; XBridge™ Prep C8 5μπι OBD™ 19 χ IOOmm, com coluna guará, XTerra ® Prep MS C8 ΙΟμιη 19x10 mm para o cartucho. Aplicou-se um gradiente de 100% de A (95% de acetato de amônio 0,1 M em água MilliQ e 5% de acetonitrila) a 100% de B (100% de acetonitrila) para separação de LC a uma taxa de fluxo de 25 ml/min. O PDA foi escaneado de 210 a 350 nm. O espectrômetro de massa ZQ foi operado com ES em modo positivo. A voltagem capilar foi de 3kV e a voltagem do cone foi de 30V. Disparo misto, UV e sinal de MS, determinou a coleta de frações.

Análises de HPLC foram realizadas em um sistema Agilent HP1100 consistindo de um desgaseificador a vácuo G1379A Micro Vacuum

Degasser1 , uma bomba binária G1312A Binary Pump2 , um auto-coletador de amostras de placas com poços G1367 Well-Plate Autosampler , um compartimento de coluna termostatizado G1316A e um detector de conjunto de diodos G1315B. O detector de conjunto de diodos foi escaneado de 210 a 300 nm, etapa e largura do pico foram ajustados em 2 nm e 0,05 min, respectivamente. A coluna usada foi uma X-Terra MS C8, 3,0 χ 100 mm, 3,5 μm (Waters) operada a uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min. A temperatura de estufa da coluna foi ajustada em 40°C. Aplicou-se um gradiente linear, partindo em 100% de A (A: 10 mM de NH4OAc em 5% de CH3CN) e terminando em 100% de B (B: CH3CN).

Condições de cromatografia de fase normal: Cromatografia de flash usou como um método para purificação para intermediários selecionados. Instrumento Isco CombiFlash Sq 16x: colunas de fase estacionária descartáveis pré-empacotadas RediSep S1O2 (tamanhos de 4, 12, 40, 120 gramas) com gradiente de eluição de 5 a 125 ml/min de mistura selecionada de dois solventes, detecção de UV (faixa de 190 a 760 nm) ou coleta temporizada, comprimento do caminho da célula de fluxo de 0,1 mm ou sílica-gel 60 Merck (0,040-0,063 mm). Espectros de RMN 1H foram registrados no solvente deuterado indicado a 400MHz, exceto se indicado de outra forma, usando um espectrômetro de RMN Bruker DPX400 operando a 400 MHz equipado com uma cabeça de sonda de 4 núcleos com gradientes Z ou um espectrômetro de RMN Bruker av400 equipado com uma cabeça de sonda SEI1H/D- 13C com injeção de fluxo de 3 mm com gradientes Z, usando um manipulador de líquido BEST 215 para injeção de amostra. Multiplicidades de ressonância são indicadas como s, d, t, q, m e br para singleto, dubleto, tripleto, quarteto, multipleto, e amplo respectivamente.

Instrumentação de aquecimento de microondas: Usou-se uma unidade Personal Chemistry Smith Synthesizer (monomodal, 2,45 GHz, 300W max.), um Creator, um Initiaror ou uma cavidade de microondas de modo simples Smith Synthesizer produzindo irradiação contínua a 2450 MHz, para aquecimento de reações com microondas.

Usou-se reagentes comerciais sem purificação adicional.

Temperatura ambiente refere-se a 20-25°C.

Termos e abreviaturas: Composições de mistura de solventes são dadas como percentuais em volume ou relações em volume. Em casos em que os espectros de RMN são complexos; reporta-se apenas sinais diagnósticos, atm: pressão atmosférica; Boc: t-butoxicarbonila; Cbz: benziloxicarbonila; DCM: diclorometano; DIPEA: diisopropiletilamina; DMF: N;N-dimetil formamida; DMSO: sulfóxido de dimetila; Et2O: éter de dietila; EtoAc: acetato de etila; h: hora(s); HPLC: cromatografia líquido de alta pressão; minuto(s): min; RMN: ressonância magnética nuclear; psi: libras por polegada quadrada [0,45 kg/6,45 cm ]; TFA: ácido trifluoroacético; THF: tetraidrofiirano; ACN: acetonitrila.

Compostos foram nominados usando ACD/Name, versão 8.08, ou versão 9.0 programa [software] da Advanced Chemistry Development, Inc. (ACD/Labs), Toronto ON, Canadá, www.acdlabs.com, 2004 e 2005; Beilstein AutoNom versão 4.01, MDL Information Systems GmbH, Frankfurt, Alemanha ou ChemDraw Ultra versão 9.0, programa da CambridgeSoft Corporation, Cambridge, MA, USA, www.cambridgesoft.com.

Esquema 1

<formula>formula see original document page 67</formula>

Exemplo 1

3,3-Difenil-3H-isoindol-1 -ilamina (Esquema n° 1, A)

<formula>formula see original document page 67</formula>

A uma solução resfriada a -78°C de 1,2-dicianobenzeno (200 mg, 1,56 mM) em tetraidrofurano (10 ml) adicionou-se 1,8 M de fenil lítio em di-n-butiléter (1,73 ml, 3,12 mM). Após 30 minutos a reação foi aquecida à temperatura ambiente e extinta por meio de adição de água (1,5 ml) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O sólido castanho foi purificado por meio de HPLC de fase invertida usando acetonitrila/água como a fase móvel em uma coluna Cl8 com o seguinte gradiente:

<table>table see original document page 67</column></row><table>

Foi necessária uma segunda purificação usando SFC preparativa empregando uma coluna de piridila Berger com um gradiente de 10-35% de Me0H.C02 durante 8 min (TR=5,36 min) dando o composto titular como um sólido branco (37 mg, 8%). RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) δ 7,77 - 7,73 (m, 1 H), 7,64 (t,J = 4,3 Hz, 1 H), 7,41 (dt,J = 8,8, 4,9 Hz, 2 Η), 7,30-7,14 (m, 10 H); MS (TOF ES+) m/z 285 [M+l]+; tR = 6,65 min. Massa exata: calculado 285,1392, Encontrado 285,1315.

Esquema 2

<formula>formula see original document page 68</formula>

Exemplo 2

Trifluoroacetato de 3 -(3 '-metóxi-bifenil-3 -il)-3 -(4-metóxi-fenil)-3H-isoindol- 1-ilamina (Esquema n° 2, H)

<formula>formula see original document page 68</formula>

A 5-[3-t-butoxicarbonilamino-l-(4-metóxi-fenil)-1H-isoindol- l-il]-3'-metóxi-bifenil-2-il éster do ácido trifluoro-metanossulfônico (Esquema n° 2, G) (50 mg, 0,075 mM) adicionou-se fosfato de potássio (32 mg, 0,15 mM), diclorobis(trifenilfosfino)paládio(II) (16 mg, 0,022 mM), e l,2-dimetoxietano:água:etanol (7:3:2, 2,0 ml). A reação foi aquecida em um microondas a 125°C durante 15 minutos, adicionou-se mais diclorobis(trifenilfosfmo)paládio(II) (16 mg, 0,022 mM), e a reação foi reaquecida a 125°C durante 15 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o material bruto foi dissolvido em acetonitrila/água com ácido trifluoroacético (75:25:0,1, 1,0 ml), o material insolúvel foi removido por filtração e o filtrado foi purificado usando RP-HPLC AGl (tR = 21,2 min). As frações purificadas combinadas foram liofilizadas dando o composto titular (9,0 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSO-dô/TFA-d) δ 8,33 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) 7,87 (m, 2 H), 7,22 - 7,13 (m, 4 H), 7,76 - 7,64 (m, 2 H), 7,59 - 7,47 (m, 2 H), 7,40 - 7,29 (m, 2 H), 6,97 (d, J= 8,8 Hz, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H); MS (ES+) m/z 421 [M+l]+; tR = 2,08 min.

5-[3-t-Butoxicarbonilamino-l-(4-metòxi-fenil)-lH-isoÍndol-1-il]-3'-metóxi- bifenil-2-il éster do ácido trifluoro-metanossulfônico (Esquema n° 2, G)

<formula>formula see original document page 69</formula>

A t-butil éster do ácido [3-(6-hidróxi-3'-metóxi-bifenil-3-il)-3- (4-metóxi-fenil)-3H-isoindol-1 -il]-carbâmico (Esquema n° 2, F) (196 mg, 0,365 mM) em uma solução gelada de diclorometano adicionou-se piridina (60,0 ul, 0,730 mM) seguido de anidrido trifluorometanossulfônico (93 ul, 0,438 mM). Após agitação durante 30 minutos a reação foi removida do solvente sob pressão reduzida e a mistura bruta foi purificada em 20 g de sílica eluindo-se com 5% de acetona/diclorometano dando os compostos titulares como um sólido branco (226 mg, 93%). RMN 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 7,86 (d, J= 7,5 Hz, 1 H), 7,72 - 7,64 (m, 2 H), 7,58 - 7,36 (m, 5 H), 7,28 - 7,20 (m, 2 H), 7,02 - 6,84 (m, 5 H), 3,77 (s, 3 H), 3,72 (m, 3 H), 1,49 (m, 9 H); MS (APCI+) m/z 669 [M+l]+; tR = 2,94 min. Exemplo 3

Trifluoroacetato de 5-r3-amino-1 -(4-metóxi-fenil)-1H-isoindol-1-il]-3'- metóxi-bifenil-2-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico

<formula>formula see original document page 70</formula>

A 5-[3-t-butoxicarbonilamino-1-(4-metóxi-fenil)-1H-isoindol- 1-il]-3'-metóxi-bifenil-2-il éster do ácido trifluoro-metanossulfônico (Esquema n° 2, G) (22,5 mg, 33,6 umol) adicionou-se ácido trifluoroacético em diclorometano (10%, 1-2 ml) e a reação foi agitada durante 60 minutos.

Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e a goma resultante colocada sob alto vácuo a 5O0C de um dia para o outro, dando o composto titular como um sólido ceroso (22,9 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) δ 8,30 (d, /= 7,7 Hz, 1 H), 7,88 (q, 8,2 Hz, 2 H), 7,77 - 7,71 (m, 1 H), 7,62 - 7,59 (m, 1 H), 7,49 - 7,38 (m, 3 H), 7,20 - 7,16 (m, 2 H), 7,05 - 6,96 (m, 5 H), 3,78 (s, 3 H), 3,74 (s, 3 H); MS (APCI+) m/z 569 [M+l]+; íR = 2,64 min.

Exemplo 4

Trifluoroacetato de 5-[3-amino-1-(4-metóxi-fenil)- 1H-isoindol-1-il]-3'- metóxi-bifenil-2-ol

<formula>formula see original document page 70</formula>

A t-butil éster do ácido [3-(6-hidróxi-3'-metóxi-bifenil-3-il)-3- (4-metóxi-fenil)-3H-isoindol-l-il]-carbâmico (Esquema n°2, F) (10,0 mg, 18,6 umol) adicionou-se ácido trifluoroacético em diclorometano (10%, 1-2 ml) e a reação foi agitada durante 60 minutos. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e a goma resultante colocada sob alto vácuo a 5O0C de um dia para o outro dando o composto titular como um sólido ceroso (10,4 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSO-(I6) δ 8,26 (d,J= 7,8 Hz, 1 H), 7,85 - 7,67 (m, 3 H), 7,32 - 7,18 (m, 4 H), 7,03 - 6,85 (m, 8 H), 3,74 (d, J= 2,7 Hz, 6 H); MS (APCI+) m/z 437 [M+l]+; tR = 2,14 min.

t-Butil éster do ácido [3-(6-hidróxi-3'-metòxi-bifenil-3-il)-3-(4-metòxi-fenil)- 3H-isoindol-l-il]-carbâmico (Esquema n°2, F)

<formula>formula see original document page 71</formula>

A t-butil éster do ácido [3-(3-bromo-4-hidróxi-fenil)-3-(4- metóxi-fenil)-3i/-isoindol-l-il]-carbâmico (Esquema n° 2, E) (364 mg, 0,72 mM) adicionou-se fosfato de potássio (303 mg, 1,43 mM), ácido 3- metoxifenilborônico (163 mg, 1,07 mM), diclorobis(trifenilfosfino)paládio(II) (50 mg, 0,072 mM), e l,2-dimetoxietano:água:etanol (7:3:2, 20 ml). A reação foi colocada em um banho quente e aquecida em refluxo. Após 10 minutos adicionou-se mais ácido 3-metoxifenilborônico (60 mg) e diclorobis(trifenilfosfino)paládio(II) (25 mg) e a reação foi refluxada durante 30 minutos. Adicionou-se acetato de etila, sais removidos por filtração, e o filtrado removido do solvente sob pressão reduzida. A mistura foi purificada três vezes; primeiramente usando 20 g de sílica eluindo-se com 5% de acetona/diclorometano, em segundo lugar usando 20 g de sílica eluindo-se com diclorometano, depois 5% de acetona/diclorometano, e em terceiro lugar usanddo 40 g de sílica eluindo-se com um gradiente de hexanos a 50% de acetato de etila/hexanos. O produto foi removido do solvente sob pressão reduzida dando os compostos titulares como um sólido branco que foi colocado sob alto vácuo de um dia para o outro (208 mg, 54%). RMN 1H (300 MHz, DMSOdeZTFA-d) δ 8,62 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,88 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,78 - 7,69 (m, 2 H), 7,34 - 7,29 (m, 4 H), 7,10 - 7,02 (m, 3 H), 6,95 - 6,86 (m, 4 H), 3,76 (d, J = 2,1 Hz, 6 H), 1,62 (s, 9 H); MS (APCI+) m/z 537 [M+l]+; íR = 2,50 min.

Exemplo 5

Trifluoroacetato de 4-[3-amino-1 -(4-metóxi-fenil)-l/Z-isoindol-1 -iH-2-bromo- fenol

<formula>formula see original document page 72</formula>

A t-butil éster do ácido [3-(3-bromo-4-hidróxi-fenil)-3-(4- metóxi-fenil)-3H-isoindol-l-il]-carbâmico (Esquema n° 2, E) (9,5 mg, 18,6 umol) adicionou-se ácido trifluoroacético em diclorometano (10%, 1-2 ml) e a reação foi agitada 30 minutos. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e a goma resultante colocada sob alto vácuo a 50°C de um dia para o outro dando o composto titular como um sólido ceroso (10,3 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) δ 8,26 (d, J= 7,7 Hz, 1 H), 7,83 (t, J= 7,2 Hz, 1 H), 7,76 - 7,68 (m, 2 H), 7,30 (d, J= 2,3 Hz, 1 H), 7,16 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 7,04 (dd, J= 8,5, 2,3 Hz, 1 H), 6,97 - 6,93 (m, 3 H), 3,75 (s, 3 H); MS (APCI+) m/z 409 [M+l]+; tR = 1,95 min.

t-Butil éster do ácido [3-(3-bromo-4-hidròxi-fenil)-3-(4-metóxi-fenil)-3H- isoindol-l-il]-carbâmico (Esquema n° 2, E)

<formula>formula see original document page 72</formula> A uma solução gelada de t-butil éster do ácido [3-(4-hidróxi- fenil)-3-(4-metóxi-fenil)-3H-isoindol-1 -il]-carbâmico (Esquema n° 2, D) (663 mg, 1,540 mM) em clorofórmio seco adicionou-se N-bromossuccinimida (274 mg, 1,540 mM) de maneira fracionada ao longo de 30 minutos e a reação foi agitada durante 25 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida e a mistura foi cromatografada em 80 g de sílica eluindo-se com 5% de acetona em diclorometano. As frações purificadas combinadas foram removidas dos solventes sob pressão reduzida e colocadas sob alto vácuo de um dia para o outro dando o composto titular como um sólido cor de bronze (390 mg, 50%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-de/TFA-d) δ 8,63 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,88 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,75 - 7,70 (m, 2 H), 7,48 (d, J= 2,3 Hz, 1 H), 7,29 (d, J= 8,9 Hz, 2 H), 7,07 (dd, J= 8,6, 2,3 Hz, 1 H), 6,94 (dd, J= 8,8, 2,4 Hz, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 1,62 (s, 9 H); MS (APCI+) m/z 509 [M+l]+; íR = 2,27 min. t-Butil éster do ácido [3-(4-hidròxi-fenil)-3-(4-metòxi-fenil)-3H-isoindol-l- il]-carbâmico (Esquema n°2, D):

<formula>formula see original document page 73</formula>

A uma solução de trietil éster de ácido [3,3-bis-(4-hidróxi- fenil)-3H-isoindol-l-il]-carbâmico (Esquema n° 2, C) (5,0 g, 12,0 mM) e carbonato de césio (3,9 ml, 12,0 mM) em Ν,Ν-dimetil formamida (100 ml) adicionou-se iodometano (0,7 ml, 11,4 mM) em Ν,Ν-dimetil formamida (3 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A Ν,Ν- dimetil formamida foi removida sob pressão reduzida dando um xarope cor de âmbar. A isto adicionou-se acetato de etila (250 ml) e a mistura foi agitada vigorosamente durante 0,5 h. Os insoluveis foram filtrados e o filtrado concentrado sob pressão reduzida dando um sólido cor de bronze. O composto bruto foi purificado usando cromatografia de flash (sílica; 90:10 de diclorometano:acetato de etila) dando o composto titular como um sólido branco (2,11 g, 34%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,83 (d,J = 7,5 Hz, 1 H), 7,64 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,55 - 7,49 (m, 2 H), 7,16 (d,J = 8,8 Hz, 2 H), 7,04 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 6,89 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 6,71 (d, J= 8,7 Hz, 2 H), 3,71 (d, J= 8,3 Hz, 3 H), 1,46 (s, 9 H); MS (APCI+) m/z 430 [M+l]+; /R = 2,20 min.

t-Butil éster do ácido [3,3-bis-(4-hidróxi-fenil)-3H-isoindol-l-il]-carbâmico (Esquema n°2, C):

<formula>formula see original document page 74</formula>

A uma solucao de 4,4'-(3-amino-isoindol-1,1-diil)-bis-fenpl (Esquema n° 2, B, Exemplo 6) (5,0 g, 15,8 mM) e trietilamina (6,6 ml, 47,4 mM) em Ν,Ν-dimetil formamida (100 ml) adicionou-se di-t-butil-dicarbonato (3,8 g, 17,4 mM) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A Ν,Ν-dimetil formamida foi removida sob pressão reduzida dando um xarope laranja. A isto adicionou-se diclorometano (200 ml) e o precipitado resultante foi filtrado dando o composto titular como um sólido rosa claro (6,1 g, 92%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-dô/TFA-d) δ 8,59 (d, J= 7,8 Hz, 1 H), 7,86 (t, J= 7,2 Hz, 1 H), 7,68 (m, 2 H), 7,14 (d, J= 8,7 Hz, 4 H), 6,75 (d, J = 8,7 Hz, 4 H), 1,61 (s, 9 H); MS (APCI+) m/z 417 [M+l]+; tR = 1,48 min.

Exemplo 6

4,4'-(3-Amino-isoindol-l,l-diil)-bis-fenol (Esquema n° 2, B)

<formula>formula see original document page 74</formula>

Uma mistura de fenol (294 g, 3,10 mols.) e 1,2- dicianobenzeno (20 g, 0,16 mol) foi aquecida em refluxo a 185°C durante 3 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com 2:1 de éter:hexano (1,5 1). O precipitado resultante foi agitado durante 1 hora e filtrado. A torta de filtração isolada foi triturada com diclorometano (0,6 1), agitada durante 0,5 hora e filtrada. O composto bruto foi purificado usando cromatografia de flash (sílica; 65:30:5 de diclorometano:acetona:metanol com 0,1% de NH4OH, 8 1; 50:50 de diclorometano:metanol com 0,1% NH4OH, 4 1; metanol com 0,1% de NH4OH, 1 1) dando o composto titular como um sólido amarelo claro (9 g, 20%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-df/TFA-d) δ 8,47 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,91 (t, J= 7,2 Hz, 1 H), 7,87 (m, 2 H), 7,25 (d, J = 8,7 Hz, 4 H), 6,98 (d, J= 8,7 Hz, 4 H); MS (ES+) m/z 317 [M+l]+; tR = 1,24 min.

Exemplos de 7 a 9

Os compostos a seguir foram preparados usando-se a via descrita acima:

Tabela 1

<table>table see original document page 75</column></row><table> Esquema 3

<formula>formula see original document page 76</formula>

Exemplo 10

Trifluoroacetato de 3-[3-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-3-(4-metóxi-fenil)-3H- isoindol-l-ilamina (Esquema n° 3, J)

<formula>formula see original document page 76</formula>

A 3-(3-bromo-fenil)-3-(4-metóxi-fenil)-3H-isoindol-1 -ilamina (Esquema n° 3, I, Exemplo 11) (50 mg, 0,13 mM) adicionou-se fosfato de potássio (81 mg, 0,38 mM), ácido 2-fluoropiridil-3-borônico (27 mg, 0,19 mM), diclorobis(trifenilfosfino)paládio(II) (9 mg, 0,013 mM), e 1,2- dimetoxietano:água:etanol (7:3:2, 2,0 ml). A reação foi aquecida em um reator de microondas a 100°C durante 15 minutos. A reação foi filtrada e o filtrado foi removido do solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em acetonitrila/água com ácido trifluoroacético, (75:25:0,1, 2,0 ml), e purificado usando RP-HPLC AG2 (íR = 15,2 min). As frações purificadas combinadas foram liofilizadas dando o composto titular (40,5 mg, 61%). RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 8,29 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 8,08 - 8,04 (m, 1 H), 7,84 (d, J= 4,0 Hz, 2 H), 7,75 - 7,71 (m, 1 H), 7,64 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 7,55 (t, J= 7,8 Hz, 2 H), 7,51 (s, 1 H), 7,48 - 7,45 (m, 2 H), 7,38 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,17 (d, J= 8,9 Hz, 1 H), 6,96 (d, J= 8,9 Hz, 1 Η), 3,75 (s, 3 H); MS (ES+) m/z 537 [M+l]+; tR = 2,50 min.

Exemplo 11

3-(3-Bromo-fenil)-3-(4-metóxi-fenil)-3H-isoindol-1 -ilamina (Esquema n° 3,1)

<formula>formula see original document page 77</formula>

A uma solução resfriada a -78°C de 4-bromoanisol (489 ul, 3,90 mM) em tetraidrofurano (20 ml) adicionou-se 1,6 M de n-butil lítio em hexanos (2,44 ml, 3,90 mM) e a solução foi agitada durante 10 minutos. Isto foi canulado para uma solução a -78°C de 1,2-dicianobenzeno (500 mg, 3,90 mM) em tetraidrofurano (20 ml).

Em um frasco de fundo redondo separado adicionou-se 1,3- dibromobenzeno (471 ul, 3,90 mM) e tetraidrofurano (20 ml) e a solução foi resfriada em um banho a -78°C. A isto adicionou-se 1,6 M n-butil lítio em hexanos (2,44 ml, 3,90 mM) e a solução foi agitada durante 10 minutos. Este ânion foi canulado para a reação de 1,2-dicianobenzeno e a mistura foi agitada a -78°C durante 2 horas. A reação foi despejada em cloreto de amônio saturado (100 ml) e extraída com acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso saturado, secadas sobre sulfato de magnésio e removidas do solvente sob pressão reduzida dando um óleo cor de âmbar. O óleo cor de âmbar foi colocado em uma coluna de 40 g de sílica-gel eluída com diclorometano/metanol (9:1) e as frações purificadas combinadas foram removidas do solvente sob pressão reduzida dando o composto titular como um sólido cor de bronze (170 mg, 11%). RMN 1H (300 MHz, DMSO- dé/TFA-d) δ 8,33 (d,J = 7,7 Hz, 1 H), 7,89 - 7,71 (m, 3 H), 7,60 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,41 - 7,29 (m, 2 H), 7,17 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 6,97 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 3,77 (s, 3 H); MS (ES+) m/z 393 [M+l]+; tR = 1,89 min. Exemplos de 12 a 25

Os compostos a seguir foram preparados usando-se a via descrita acima:

Tabela 2

<table>table see original document page 78</column></row><table> <table>table see original document page 79</column></row><table> <table>table see original document page 80</column></row><table> <table>table see original document page 81</column></row><table>

O éster borônico requerido necessário para o Exemplo 14, foi preparado como delineado no Esquema 4:

Esquema 4

<formula>formula see original document page 81</formula>

3-Metòxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil éster do ácido metanossulfônico (Esquema n° 4, M)

<formula>formula see original document page 81</formula>

A triciclo-hexilfosfíno (1,78 g, 6,34 mM) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (1,93 g, 2,11 mM) em um frasco de fundo redondo sob nitrogênio adicionou-se 1,2-dimetoxietano (50 ml) e a reação foi agitada durante 10 minutos. A isto adicionou-se 3-cloro-5-metóxi-fenil éster do ácido metanossulfõnico (Esquema n° 4, L) (5,00 g, 21,13 mM), 4,4,4',4',5,5,5',5'- octametil-2,2'-bi-l,3,2-dioxaborolano (8,05 g, 31,69 mM), e acetato de potássio (4,15 g, 42,25 mM) e a mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 5 horas. Após resfriar, a mistura foi filtrada através de Celite e o solvente foi removido sob pressão reduzida dando uma goma marrom. A mistura foi cromatografada primeiro sobre 300 g de sílica eluindo-se com 0-100% de hexanos/diclorometano com uma lavagem final de acetona, depois cromatografada em 40 g de sílica eluindo-se com 50% de acetato de etila/hexanos dando o composto titular como. uma goma semi- purificada (1,02 g) que foi usada como a mistura nas reações de Suzuki. MS (ES+) m/z 329 [M+l]+;; tR = 2,35 min.

3-Cloro-5-metòxi-fenil éster do ácido metanossulfõnico (Esquema n° 4, L)

<formula>formula see original document page 82</formula>

A uma solução a 0°C de 3-cloro-5-metóxi-fenol (Esquema n° 4, K) (16,62 g, 104,80 mM) e piridina (12,8 ml, 157,20 mM) em diclorometano (150 ml) adicionou-se cloreto de metanossulfonila (8,9 ml, 115,28 mM). A reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 24 horas. O diclorometano foi removido sob pressão reduzida e o material bruto foi repartido entre acetato de etila e ácido clorídrico IN. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico IN (4X), cloreto de sódio aquoso saturado (IX), carbonato de potássio saturado (3X), cloreto de sódio aquoso saturado (IX), secada sobre sulfato de magnésio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O sólido bruto foi cristalizado de um dia para o outro a partir de diclorometano (50 ml) e cristais foram removidos por filtração, lavado com diclorometano, e colocado sob alto vácuo dando o composto titular (9,35 g, 38%). RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) δ 7,09 (t,J= 2,0 Hz, 1 Η), 7,05 (t, J = 1,9 Hz, 1 Η), 6,93 (t, J = 2,1 Hz, 1 Η), 3,82 (s, 3 Η), 3,42 (s, 3 H); MS (APCI+) m/z 237 [M+l]+; tR = 2,28 min.

3-Cloro-5-metoxi-fenol(Esquema n°4, K)

<formula>formula see original document page 83</formula>

A metanotiolato de sódio (12,32 g, 173,80 mM) adicionou-se 1-metil-2-pirrolidina (75 ml) seguido de 1-cloro-3,5-dimetóxi-benzeno (20,00 g, 115,87 mM) e a reação foi aquecida em um banho a 140°C durante 2,5 horas, depois isto foi agitado à temperatura ambiente de um dia para o outro.

A 1-metil-2-pirrolidina foi removida sob pressão reduzida e o material repartido entre acetato de etila/água/ácido clorídrico IN. A camada orgânica foi lavada duas vezes com ácido clorídrico IN, uma vez com cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob pressão reduzida dando um sólido amarelado. O sólido foi cromatografado em um plugue de 400 ml de sílica-gel eluindo-se com diclorometano. As frações purificadas combinadas foram removidas do solvente dando o composto titular como um sólido amarelo (16,62 g, 90%). RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) δ 6,43 (t, J= 2,0 Hz, 1 H), 6,40 (t,J= 1,9 Hz, 1 H), 6,28 (t, J= 2,1 Hz, 1 H), 3,71 (s, 3 H); MS (APCI+) m/z 159 [M+l]+; íR = 2,04 min.

Esquema 6

<formula>formula see original document page 83</formula> Exemplo 28

Trifluoroacetato de 3-benzon,31dioxol-5-il-3-(3-piridin-3-il)-3H-isoindol-l- ilamina trifluoroacetate (Esquema n°5, P)

<formula>formula see original document page 84</formula>

3 -Benzo [ 1,3 ]dioxol-5-il-3 -(3 -bromofenil)-3 H-isoindol-1 - ilamina (0,060 g, 0,147 mM) (Esquema n° 5, O, Exemplo 29) e tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) (10 mg) foram combinados em etileno glicol dimetil éter (1,4 ml). Adicionou-se ácido piridina 3-borônico (0,025 g, 0,203 mM) e solução de bicarbonato de sódio aquoso IM (1,0 ml), respectivamente. A mistura foi refluxada durante uma hora, resfriada à temperatura ambiente, e filtrada. O filtrado foi repartido entre água e acetato de etila. A porção orgânica foi lavada (água, salmoura), secada (sulfato de magnésio), filtrada, e evaporada. O material bruto foi cromatografado em uma coluna de flash em sílica-gel com 10% de amônia 2M em metanol/diclorometano, então o material parcialmente purificado foi dissolvido em acetonitrila/água e purificado por meio de RP-HPLC AG2 (tr=10,7 min). As frações purificadas combinadas foram liofilizadas dando o composto titular (0,066 g). RMN 1H (500 MHz, DMSOd6) δ 11,71 (s, 1 H), 10,02 (s, 1 H), 9,50 (s, 1 H), 8,86 (s, 1 H), 8,61 - 8,60 (m, 1 H), 8,29 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,06 (d,J = 8,0 Hz, 1 H), 7,94 (d, J= 7,9 Hz, 1 H), 7,87 - 7,84 (m, 1 H), 7,76 - 7,72 (m, 2 H), 7,61 (s, 1 H), 7,56 - 7,52 (m, 2 H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,92 (d,J= 8,1 Hz, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 6,74 - 6,72 (m, 1 H), 6,03 (s, 2 H); MS (APCI+) m/z 406 [M+l]+; tR=l,67 min. Exemplo 29

3-Benzo[1,3]dioxol-5-il-3-(3-bromofenilV3H-isoindol-1 -ilamina (Esquema n° 5, O)

<formula>formula see original document page 85</formula>

Adicionou-se solução de n-butil lítio (1,6 M, 0,75 ml, 1,15 mM) por gotejamento a uma solução a -78°C de 4-bromo-l,2- metilenodioxibenzeno (0,25 g, 1,24 mM) em tetraidrofurano (4,8 ml) e agitada durante 30 min. Uma solução de N-[(3-bromofenil)(2- cianofenil)metileno]-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,400 g, 1,03 mM) (Esquema n° 5, N) em tetraidrofurano (3,0 ml) foi adicionada por gotejamento ao longo de 15 min e a agitação foi prosseguida a —78°C durante duas horas. A reação foi aquecida lentamente a -25°C e extinta por meio de adição de água (5 ml). A mistura foi repartida entre água e acetato de etila. A porção orgânica foi lavada (água, salmoura), secada (sulfato de magnésio), e concentrada a um óleo bruto. O óleo foi cromatografado em uma coluna de flash em sílica-gel com 3:1 de hexano/acetato de etila dando o intermediário como uma goma branca. A goma foi dissolvida em metanol (10 ml), tratada com 1 M de cloreto de hidrogênio em dietil éter (2 ml), e agitada à temperatura ambiente durante 22 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo repartido entre solução aquosa de bicarbonato de sódio e diclorometano. A porção orgânica foi lavada (salmoura), secada (sulfato de sódio), e evaporada. O material bruto foi cromatografado em uma coluna de flash em sílica-gel com 5% de amônia 2 M em metanol/diclorometano, depois triturada com hexano dando o composto titular como um sólido branco-sujo (0,300 g, 71%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,78 - 7,67 (m, 2 Η), 7,47 - 7,37 (m, 4 Η), 7,31 - 7,19 (m, 2 Η), 6,78 - 6,72 (m, 5 Η), 5,95 (s, 2 H); MS (APCI+) m/z 407 [M+l]+; tK=2,12 min.

N-[(3-bromofenil) (2-cianofenil)metileno]-2-metilpropano-2-sulfinamida (Esquema n° 5, N)

<formula>formula see original document page 86</formula>

A uma solução de etóxido de titânio (IV) (3,48 g, 15,3 mM) em tetraidrofurano (14,0 ml) adicionou-se 3-bromo-2'- cianobenzofenona (2,00, 7,0 mM). Após agitação durante dois minutos adicionou-se 2-metil-2-propanossulfinamida (0,93 g, 7,68 mM). A mistura foi refluxada durante 13 horas e aquecida a 50°C durante 31 horas. Após resfriar à temperatura ambiente a mistura foi diluída com metanol (15 ml) e tratada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (15 gotas) para formar um precipitado gelatinoso. O material foi diluído adicionalmente com acetato de etila e filtrado com vácuo através de um leito de sulfato de sódio para remover o precipitado. O filtrado foi concentrado a um óleo bruto que foi purificado por meio de cromatografia de flash em sílica-gel com 10% de acetonitrila/diclorometano e triturado com hexano/acetato de etila dando o composto titular como um sólido amarelo (1,81 g, 66%). RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) δ 7,98 (d, J= 7,7 Hz, 1 H), 7,87 - 7,79 (m, 2 H), 7,72 - 7,66 (m, 2 H), 7,64 - 7,43 (m, 3 H), 1,27 (s, 9 H).

Exemplos de 30 a 33

Compostos adicionais na Tabela 3 foram preparados de acordo com o Esquema 5 usando-se o material de partida de ácido borônico apropriado. Tabela 3

<table>table see original document page 87</column></row><table> <formula>formula see original document page 88</formula>

Exemplo 35

Trifluoroacetato de 4-[3-amino-1-[3-piridin-3-il-fenil)-1H-isoindol-1-il]-fenil éster di ácido metanossulfônico (Esquema n° 6, V)

<formula>formula see original document page 88</formula>

A 4- [3-amino-1-(3 -bromo-fenil)-1H-isoindol-1-il]-fenil éster do ácido metanossulfônico (Esquema n° 6, U) (100 mg, 0,18 mM) ) adicionou-se fosfato de potássio (112 mg, 0,53 mM), ácido 3-piridil borônico (33 mg, 0,26 mM), diclorobis(trifenilfosfino)paládio(II) (12 mg, 0,018 mM) e l,2-dimetoxietano:água:etanol (7:3:2, 3,0 ml). A reação foi aquecida em um bloco de alumínio a 100°C durante 15 minutos. A mistura foi filtrado através de um filtro de seringa e o filtrado foi removido do solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em acetonitrila/água com ácido trifluoroacético, (75:25:0,1, 4 ml), e purificado usando-se RP-HPLC AG2 (tR = 10,6 min). As frações purificadas combinadas foram liofilizadas dando o composto titular (52,3 mg, 59%). RMN 1H (500 MHz, DMSOd6ZTFA-d) δ 9,23 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,96 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,87 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 8,37 (d, J= 7,8 Hz, 1 H), 8,17 (dd, J= 8,2, 5,7 Hz, 1 H), 8,02 (d, J= 7,9 Hz, 1 H), 7,90 (dd, J= 18,6, 7,8 Hz, 2 H), 7,82 (s, 1 H), 7,77 (t, J= 7,6 Hz, 1 H), 7,67 (t, J= 7,8 Hz, 1 H), 7,56 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 7,41 (s, 4 H), 3,39 (s, 3 H); MS (ES+) m/z 456 [M+l]+; tK = 1,42 min.

Exemplo 36

Trifluoroacetato de 4-[3-amino-l-(3-bromo-fenil)-lH-isoindol-l-il]-fenil éster do ácido metanossulfônico (Esquema n° 6, U)

<formula>formula see original document page 89</formula>

A 4-[ 1 -(3-bromo-fenil)-3-í-butoxicarbonilamino-lH-isoindol- l-il]-fenil éster do ácido metanossulfônico (Esquema n° 6, T) (730 mg, 1,31 mM) adicionou-se ácido trifluoroacético a 10% em diclorometano (10 ml) e a reação foi agitada 30 minutos. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o óleo resultante colocado sob alto vácuo. Adicionou-se éter, 20 ml, à goma e o solvente foi removido sob pressão reduzida dando o composto titular (671 mg, 90%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,32 (d, J= 7,9 Hz, 1 H), 7,90 - 7,86 (m, 2 H), 7,76 (ddd, J= 7,9, 6,1, 2,0 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,46 (t,J = 1,8 Hz, 1 H), 7,41 - 7,35 (m, 5 H), 7,31 (d, J= 8,5 Hz, 1 Η), 3,40 (d, J= 4,0 Hz, 3 H); MS (ES+) m/z 457 [M+1]+; /R = 1,84 min. 4-[1-(3-Bromo-fenil)-3-t-butoxicarbonilamino-lH-isoindol-l-il]-fenil éster do ácido metanossulfônico (Esquema n°6, T)

<formula>formula see original document page 90</formula>

A t-butil éster do ácido [3-(3-bromo-fenil)-3-(4-hidróxi-fenil)- 3H-isoindol-1-il]-carbâmico (Esquema n° 6, S) (900 mg, 1,88 mM) em tetraidrofurano (10 ml) adicionou-se piridina (306 ul, 3,76 mM) e cloreto de metanossulfonila (218 ul, 2,82 mM). Após agitação de um dia para o outro, adicionou-se mais piridina (306 ul, 3,76 mM) e cloreto de metanossulfonila (218 ul, 2,82 mM) e a reação foi deixada agitando durante 8 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o óleo resultante colocado sob alto vácuo. O material bruto foi cromatografado em 20 g de sílica-gel eluindo-se com 2,5% de metanol/diclorometano e as frações purificadas combinadas removidas do solvente dando o composto titular como um sólido branco (734 mg, 70%). RMN 1H (500 MHz, DMSOd6ATFA-d) δ 8,67 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,92 (t,J= 7,6 Hz, 1 H), 7,84 (d,J= 7,8 Hz, 1 H), 7,78 (t,J= 7,7 Hz, 1 H), 7,62 (d, J= 7,6 Hz, 2 H), 7,49 (d, J= 8,7 Hz, 2 H), 7,39 - 7,33 (m, 4 H), 3,40 (s, 3 H), 1,63 (s, 9 H); MS (ES+) m/z 557 [M+l]+; tR = 2,29 min.

t-Butil éster do ácido [3-(3-bromo-fenil)-3-(4-hidròxi-fenil)-3H-isoindol-l-il]- carbâmico (Esquema n° 6, S)

<formula>formula see original document page 90</formula>

A t-butil éster do ácido {3-(3-bromo-fenil)-3-[4-(í-butil- dimetil-silanilóxi)-fenil]-3H-isoindol-l-il}-carbâmico (Esquema n° 6, R) (1,07 g, 1,80 raM) em tetraidrofurano (20 ml) adicionou-se fluoreto de tetrabutilamônio 1,0 M em tetraidrofurano (1,98 ml, 1,98 mM). Após 10 minutos a reação foi extinta com água (50 ml) e extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob pressão reduzida dando um óleo amarelo. Isto foi cromatografado em 20 g de sílica-gel eluindo-se com 40% de acetato de etila/hexanos e as frações purificadas combinadas foram removidas do solvente sob pressão reduzida dando o composto titular como um sólido amarelo (906 mg, rendimento quantitativo). RMN 1H (300 MHz, DMSOd6ZTFA-d) δ 8,64 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,89 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,74 (t, J= 7,5 Hz, 2 H), 7,61 - 7,57 (m, 2 H), 7,33 (dd, J= 4,7, 1,2 Hz, 2 H), 7,14 (dd, J= 6,8, 1,9 Hz, 2 H), 6,78 (d, J= 8,9 Hz, 2 H), 1,62 (s, 9 H); MS (APCI+) m/z 479 [M+l]+; = 2,23 min.

t-Butil éster do ácido {3-(3-bromo-fenil)-3-[4-(t-butil-dimetil-silanilóxi)- fenil]-3H-isoindol-l-il}-carbâmico (Esquema n° 6, R)

<formula>formula see original document page 91</formula>

A 3 -(3 -bromo-fenil)-3 - [4-(t-butil-dimetil-silanilóxi)-fenil] -3 H- isoindol-l-ilamina (Esquema 6, Q) (1,64 g, 3,32 mM) em diclorometano adicionou-se dicarbonato de di-tbutila (1,09 g, 4,98 mM). Após 30 minutos adicionou-se mais dicarbonato de di-tbutila (0,75 g, 3,44 mM) e a reação foi agitada 1 hora. A mistura foi despejada diretamente em uma coluna de sílica- gel (20 g) e eluída com diclorometano e as frações combinadas foram removidas do solvente sob pressão reduzida dando o produto como material semi-purificado. Em seguida, este material foi purificado em coluna de 20 g de sílica-gel eluindo-se com um gradiente de etapas de 25% de hexanos a diclorometano, 200 ml a cada lavar. As frações purificadas combinadas foram removidas do solvente sob pressão reduzida dando o composto titular como um sólido amarelo (1,07 g, 54%). RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) δ 7,86 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,69 - 7,42 (m, 5 H), 7,29 (quintet, J= 7,9 Hz, 2 H), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,84 - 6,75 (m, 2 H), 1,50 (d, J = 13,7 Hz, 9 H), 0,93 (s, 9 H), 0,17 (d, J= 6,7 Hz, 6 H); MS (APCI+) m/z 593 [M+l]+; /R = 3,39 min.

3-(3-Bromo-feníl)-3-[4-(t-butil-dimetÍl-silanilòxi)-fenil]-3H-isoindol-1- ilamina (Esquema n° 6, Q)

<formula>formula see original document page 92</formula>

A uma solução resfriada a -78°C de (4-bromo-fenóxi)-t-butil- dimetil-silano (3,82 ml, 15,61 mM) em tetraidrofurano (50 ml) adicionou-se 2,5 M de n-butil lítio em hexanos (6,2 ml, 15,61 mM) e o ânion agitado durante 20 minutos. Ao mesmo tempo em um frasco de fundo redondo separado contendo 1,3-dibromobenzeno (2,83 ml, 23,41 mM) e tetraidrofurano (50 ml) resfriado em um banho a -78°C adicionou-se 2,5 M de n-butil lítio em hexanos (9,37 ml, 23,41 mM) e o ânion foi agitado durante 20 minutos. O primeiro ânion foi canulado para uma solução a -78°C de 1,2- dicianobenzeno (2,00 g, 15,61 mM) em tetraidrofurano (20 ml) e esta mistura foi agitada durante 10 minutos. O segundo ânion foi canulado na reação e a mistura foi agitada durante 45 minutos. A reação foi despejada em cloreto de amônio saturado (100 ml) e extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso saturado, secadas sobre sulfato de magnésio e removidas do solvente sob pressão reduzida dando uma espuma cor de âmbar. O material bruto foi colocado em uma coluna de 180 g de sílica-gel e eluído com um gradiente de diclorometano para diclorometano/metanol (9:1) ao longo de 30 minutos a 40 ml/min e as frações purificadas combinadas foram removidas do solvente sob pressão reduzida dando o composto titular como um sólido branco-sujo (1,64 g, 21%). RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) δ 7,69 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,60 - 7,47 (m, 3 H), 7,42 (s, 2 H), 7,28 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,14 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 6,76 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 0,92 (s, 9 H), 0,16 (s, 6 H); MS (APCI+) m/z 493 [M+l]+; tR = 2,79 min.

Exemplos de 37 a 41

Compostos adicionais na Tabela 4 foram preparados de acordo com o Esquema 6 usando-se o material de partida de ácido borônico apropriado.

Tabela 4

<table>table see original document page 93</column></row><table> <table>table see original document page 94</column></row><table>

Esquema 7

<formula>formula see original document page 94</formula>

Exemplo 42

Trifluoroacetato de 3-[3-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-3-piridin-4-il-3H- isoindol-l-ilamina (Esquema n° 7, Y)

<formula>formula see original document page 94</formula>

A 3-(3-bromo-fenil)-3-piridin-4-il-3H-isoindol-l-ilamina (Esquema n° 7, X) (100 mg, 0,25 mM) adicionou-se fosfato de potássio (160 mg, 0,75 mM), ácido 2-fluoropiridil-3-borônico (53 mg, 0,37 mM), diclorobis(trifenilfosfino)paládio(II) (18 mg, 0,025 mM), e 1,2- dimetoxietano:água:etanol (7:3:2, 3,0 ml). A reação foi aquecida em um bloco de alumínio a 100°C durante 30 minutos. A mistura foi filtrada através de um filtro de seringa e o filtrado foi removido do solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em acetonitrila/água com ácido trifluoroacético, (75:25:0,1,4 ml), e purificado usando-se RP-HPLC AGl (tR =10,6 min). As frações purificadas combinadas foram liofilizadas e colocadas sob alto vácuo de um dia para o outro a 50°C dando o composto titular (43 mg, 35%). RMN 1H (500 MHz, DMSOd6ATFA-d) δ 9,01 (d, J = 6,9 Hz, 2 H), 8,41 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,26 (d, J= 4,6 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 8,12 - 8,08 (m, 1 H), 8,04 (d,J= 7,9 Hz, 1 H), 7,95 (t, J= 7,6 Hz, 1 H), 7,84 (t, J= 7,6 Hz, 1 H), 7,75 (d, J= 7,1 Hz, 1 H), 7,61 (t, J= 7,9 Hz, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,46 (t, J= 7,0 Hz, 1 H), 7,34 (d, J= 8,9 Hz, 1 H); MS (ES+) m/z 381 [M+l]+; tR = 1,37 min.

Exemplo 43

Trifluoroacetato de 3-[3-bromo-fenil)-3-piridin-4-il-3H-isoindol-1 -ilamina (Esquema 7, X)

A uma solução fortemente agitada de cloridrato de cloridrato de 4-bromopiridina em 20 ml de água adicionou-se solid sodium bicarbonato até cessar a evolução de gás. A mistura foi lavada duas vezes com éter (25 ml each) e as orgânicas combinadas lavadas com cloreto de sódio aquoso saturado, isto foi coloado em um frasco cor de âmbar e secado sobre sulfato de sódio de um dia para o outro enquanto no freezer a -7°C. O agente secante foi removido por filtração e lavado com uma quantidade mínima de éter. O éter foi removido do filtrado sob um fluxo de nitrogênio. O óleo de 4- bromopiridina foi colocado sob alto vácuo durante 10 minutos, depois armazenado no freezer sob nitrogênio (6,4 g, 79%). RMN 1H (500 MHz, DMSOd6) δ 8,48 (dd, J= 4,6, 1,4 Hz, 2 Η), 7,68 (dd, J= 4,6, 1,5 Hz, 2 Η).

Em um fracso de 3 bocas, fundo redondo, volume de 250 ml, com purga de nitrogênio, e secado em estufa, adicionou-se Ν,Ν,Ν',Ν'- tetrametil-etano-l,2-diamina (1,70 ml, 11,30 mM) seguido de tetraidrofurano anidro (40 ml) e a solução foi resfriada em um banho de pentano/nitrogênio líquido a uma temperatura interna de -106°C. A isto adicionou-se 1,7 M de t- butil lítio em pentano (13,3 ml, 22,59 mM) e a solução amarela foi mantida a uma temperatura interna de -104°C. Em um frasco de fundo redondo separado, seco, de uma boca só, com volume de 50 ml, com purga de nitrogênio, adicionou-se 4-bromopiridina recentemente preparada (1,78 g, 11,30 mM) e a solução foi resfriada em um banho a -78°C. A solução de 4- bromopiridina foi canulada por gotejamento na reação de t-butil lítio ao longo de 20 minutos, mantendo-se cuidadosamente a temperatura interna abaixo de -78°C. Após a adição, a reação foi resfriada a -98°C. Em um frasco de fundo redondo separado, de uma boca só, seco, com volume de 50 ml e purga de nitrogênio, adicionou-se N- [(3 -bromofenil)(2-cianofenil)metileno] -2- metilpropano-2-sulfinamida (Esquema de preparação 5, Exemplo N) (1,50 g, 3,77 mM) e tetraidrofurano (20 ml) e a solução foi resfriada em um banho a - 78°C. Isto foi canulado para a reação de ânion 4-litiopiridina ao longo de 2 minutos. A reação foi agitada durante 15 minutos, extinta com água, aquecida à temperatura ambiente, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de sódio, e removida do solvente sob pressão reduzida dando um sólido cor de bronze. O sólido foi cromatografado em 50 g de sílica-gel eluindo-se com porções de 100 ml de diclorometano e diclorometano com metanol: 2,5%, 5% e 10%. O produto foi isolado como material protegido e não-protegido, numa relação de 4,5:1, e estes combinados entre si e levados diretamente para e etapa seguinte (1,82 g).

A mistura de material protegido e não-protegido (1,82 g) em 5 ml de metanol adicionou-se 1,25 M de ácido clorídrico em metanol (30 ml) e a reação foi agitada 15 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida dando um sólido cor de bronze. Os sólidos foram triturados com éter (25 ml), removidos por filtração, e transferidos para um frasco por meio de dissolução em metanol. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o material colocado sob alto vácuo a 5O0C dando o composto titular como um sólido cor de bronze que foi levado adiante tal qual para a reação seguinte (1,91 g). Uma pequan porção (100 mg) foi purificada por meio de RP-HPLC AGl (íR = 11,6 min) dando o composto titular purificado (70 mg). RMN 1H (500 MHz,

DMSOd6ATF A-d) δ 9,02 (d, J = 6,9 Hz, 2 H), 8,40 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,11 (d, J= 6,8 Hz, 2 H), 8,00 (d, J= 7,8 Hz, 1 H), 7,94 (t, J= 7,6 Hz, 1 H), 7,84 (t, J= 7,6 Hz, 1 H), 7,70 (d, J= 9,1 Hz, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,43 (t, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,26 (d, J= 8,0 Hz, 1 H); MS (ES+) m/z 364 [M+l]+; tR = 1,34 min.

Exemplos de 44 a 47

Compostos adicionais na Tabela 5 foram preparados de acordo com o Esquema 7 usando-se o material de partida de ácido borônico apropriado.

Tabela 5

<table>table see original document page 97</column></row><table> <table>table see original document page 98</column></row><table>

Esquema 8

<formula>formula see original document page 98</formula>

Exemplo 48

1,5 acetato de 3- {3 - [3 -amino-1 -(4-metoxifenil)- lH-isoindol-1 - il]fenil}tiofeno-2-carbaldeído (Esquema n° 8, B)

<formula>formula see original document page 98</formula>

1 -(3 -Bromofenil)-1 -(4-metoxifenil)- 177-isoindol-3 -amina (0,079 g, 0,2 mM) (Esquema n° 8, A), ácido (2-formil-3-tienil)borônico (0,047 g, 0,3 mM), produto de adição química de diclorometano de cloreto de [l,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) (0,016 g, 0,02 mM), carbonato de potássio (0,083 g, 0,6 mM) e solvente (3 ml de uma mistura de dimetoxietano, água e etanol numa relação de 6:3:1) foi irradiada sob uma atmosfera de argônio em um microondas a 130°C durante 15 min. Quando resfriada à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e adicionou-se sulfóxido de dimetila (1,0 ml). A solução foi concentrada em vácuo e purificada por meio de HPLC preparativa dando 0,003 g (4% de rendimento) do composto titular. RMN 1H (DMSO-d6) δ 9,68 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 5,02 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J= 5,52, 3,01 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J= 5,52, 2,76 Hz, 1 H), 7,68 - 7,53 (m, 1 H), 7,50 - 7,38 (m, 5 H), 7,33 (d, J= 5,02 Hz, 1 H), 7,26 (d, J= 8,78 Hz, 2 H), 6,83 (d, J= 8,78 Hz, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 1,91 (s, 3 H); MS (AP) m/z 425 [M+l]+.

1 -(3-Bromofenil)-1-(4-metoxifenil)-1 H-isoindol-3-amina (Esquema n° 8, A)

<formula>formula see original document page 99</formula>

A uma solução a -7S°C de 4-bromoanisol (0,45 ml, 3,6 mM) em tetraidrofurano (15 ml) adicionou-se rc-butil lítio (2,5 M em hexano, 1,3 ml, 3,3 mM), após 0,5 h adicionou-se uma solução de N-[(3-bromofeni 1)(2- cianofenil)metileno]-2-metilpropano-2-sulfinamida (Esquema n° 5, N) (1,2 g, 3,0 mM) em tetraidrofurano (5 ml). A mistura de reação foi agitada a -78°C durante 3 h e, depois, extinta por meio de adição de água. Adicionou-se acetato de etila e a mistura foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi dissolvido em metanol (25 ml) e tratado com ácido clorídrico (2 M em éter de dietila, 3,0 ml, 6,0 mml) de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada e então repartida entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e clorofórmio, a fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. Purificação por meio de cromatografia de coluna usando um gradiente de metanol em diclorometano deu o composto titular (0,70 g, 59%). RMN 1H (CDCl3) δ 7,57 - 7,48 (m, 3 H), 7,47 - 7,41 (m, 1 H), 7,39 - 7,32 (m, 2 H), 7,32 - 7,28 (m, 1 H), 7,26 - 7,20 (m, 2 H), 7,10 (t, J= 7,83 Hz, 1 H), 6,83 - 6,77 (m, 2 H), 5,86 (br s, 2 H), 3,75 (s, 3 H); MS (AP) m/z 393, 395 [M+l]+. Exemplo 49

l-(3-Bromofenil)-[4-(trifluorometóxi)fenil]-lH-isomdol-3-amina

<formula>formula see original document page 100</formula>

O composto titular foi sintetizado como descrito no Esquema n° 8, A partindo de l-bromo-4-(trifluorometóxi)benzeno com 56% de rendimento. RMN 1H (DMSO-J6) δ 7,86 - 7,78 (m, 1 H), 7,78 - 7,71 (m, 1 H), 7,55 - 7,36 (m, 6 H), 7,36 - 7,21 (m, 4 H), 6,89 (br s, 2 H); MS (AP) m/z 447, 449 [M+l]+.

Exemplo 50

4-[3 -Amino-1-(3-bromofenil)-1H-isoindol-1-il]benzonitrila

<formula>formula see original document page 100</formula>

O composto titular foi sintetizado como descrito no Esquema n° 8, A partindo de 4-bromobenzonitrila com 69% de rendimento. RMN 1H (DMSO-J6) δ 7,84 - 7,79 (m, 1 H), 7,77 - 7,70 (m, 3 H), 7,51 - 7,40 (m, 6 H), 7,33 - 7,28 (m, 1 H), 7,28 - 7,21 (m, 1 H), 6,95 (br s, 2 H); MS (AP) m/z 387, 389 [M+l]+.

Exemplo 51

l-(3-Bromofenil)-l-[4-(trifluorometil)fenill-lH-isoindol-3-amina

<formula>formula see original document page 100</formula>

O composto titular foi sintetizado como descrito no Esquema n° 8, A partindo de l-bromo-4-trifluorometilbenzeno com 82% de rendimento. RMN 1H (DMSO-J6) δ 7,85 - 7,78 (m, 1 Η), 7,77 - 7,71 (m, 1 Η), 7,63 (d,J = 8,34 Hz, 2 Η), 7,53 - 7,39 (m, 6 Η), 7,35 - 7,29 (m, 1 Η), 7,29 - 7,20 (m, 1 Η), 6,92 (br s, 2 H); MS (AP) m/z 430, 432 [M+l]+.

Exemplo 52

Acetato de 1 -(3-bromofenil)-M6-ftrifluorometi0piridin-3-il1-li/-isoindol-3- amina

<formula>formula see original document page 101</formula>

O composto titular foi preparado como descrito no Esquema n° 8, A partindo de 5-bromo-2-(trifluorometil)piridina. Purificação por meio de cromatografia de coluna usando eluição de gradiente de diclorometano para diclorometano:amônia 3,5 M em metanol 95:5 e HPLC preparativa deu 13% de rendimento: RMN 1H (DMSO-J6) δ 8,67 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 7,94 (dd, J = 8,03, 1,76 Hz, 1 H), 7,89 - 7,79 (m, 3 H), 7,56 - 7,42 (m, 4 H), 7,39- 7,32 (m, 1 H), 7,32 - 7,23 (m, 1 H), 7,00 (br s, 2 H), 1,89 (s, 3 H); MS (ES) m/z 432, 434 [M+l]+.

Esquema 9

<formula>formula see original document page 101</formula>

(Exemplo 5, Exemplo N)

1-(3-Bromofenil)-1-pirÍdin-4-il-1H-isoÍndol-3-amÍna (Esquema n°9, C)

<formula>formula see original document page 101</formula>

A uma solução de t-butil lítio (1,7 M em pentano, 3,5 ml, 6,0 mM) em tetraidrofurano (20 ml) a -105°C adicionou-se uma solução de 4- iodopiridina (0,68 g, 3,3 mM) em tetraidrofurano (10 ml) por gotejamento. Em seguida, adicionou-se uma solução de N- [(3 -bromofenil)(2- cianofenil)metileno]-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,2 g, 3,0 mM) em tetraidrofurano (10 ml). Após lha -105°C a reação foi extinta por meio de adição de água. A mistura resultante foi repartida entre acetato de etila e água, a fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e evaporada. O resíduo foi dissolvido em metanol (25 ml) e tratado com ácido clorídrico (2 M em éter de dietila, 3,0 ml, 6,0 mml) de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada e, depois, repartida entre bicarbonato de sódioaquososaturado e clorofórmio, a fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. Purificação por meio de cromatografia de coluna usando-se um gradiente escalonado de metanol em acetato de etila (5-10%) com trietilamina a 1% deu o composto titular (0,66 g, 61%). RMN 1H (CDCl3) δ 8,56 - 8,48 (m, 2 H), 7,60 - 7,38 (m, 6 H), 7,27 - 7,21 (m, 3 H), 7,21 - 7,14 (m, 1 H), 5,16 (br s, 2 H); MS (AP) m/z 364, 366 [M+l]+.

Exemplos de 53 a 64

Os compostos a seguir foram preparados de acordo com Exemplo 48 (Esquema n° 8, B) usando-se o material de partida descrito acima e o ácido borônico apropriado ou éster borônico.

Tabela 6

<table>table see original document page 102</column></row><table> <table>table see original document page 103</column></row><table> <table>table see original document page 104</column></row><table> Exemplo 65

4- {3-Amino-1- [3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1H-isoindol-1-il}benzonitrila

<formula>formula see original document page 105</formula>

4-[3-Amino-1 -(3-bromofenil)-1H-isoindol-1 -il]benzonitrila (0,086 g, 0,22 mM) (Exemplo 50), ácido (2-fluoropiridin-3-il)borônico (0,047 g, 0,33 mM), produto de adição química de diclorometano cloreto de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) (0,018 g, 0,022 mM), carbonato de potássio (0,091 g, 0,66 mM) e solvente (3 ml de uma mistura de dimetoxieteno, água e etanol numa relação de 6:3:1) foi irradiada sob atmosfera de argônio em um microondas a 1250C durante 6 min. Quando resfriada à temperatura ambiente a mistura foi repartida entre acetato de etila e água; a fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e evaporada. Purificação por meio de HPLC preparativa dando 0,062 g (70% de rendimento) do composto titular. RMN 1H (DMSO-J6) δ 8,22 (dd, J = 3,28, 1,52 Hz, 1 H), 8,05 - 7,94 (m, 1 H), 7,84 - 7,75 (m, 2 H), 7,75 - 7,69 (m, 2 H), 7,56 - 7,34 (m, 9 H), 6,90 (br s, 2 H); MS (AP) m/z 405 [M+l]+.

Exemplo 66

1 -[3-(2-Fluoropiridin-3-il)fenil]-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-1H-isoindol-3- amina

<formula>formula see original document page 105</formula>

O composto titular foi sintetizado como descrito no Exemplo 65 partindo de l-(3-bromofenil)-l-[4-(trifluorometil)fenil]-lH-isoindol-3- amina (Exemplo 51), com 70% de rendimento. RMN 1H (DMSO-J6) δ 8,25 - 8,18 (m, 1 H), 8,05 - 7,95 (m, 1 H), 7,85 - 7,73 (m, 2 H), 7,63 (d, J= 8,34 Hz, 2 H), 7,57 - 7,37 (m, 9 H), 6,89 (br s, 2 H); MS (AP) m/z 448 [M+l]+.

Exemplo 67

0,75 acetato de 1 -[3-(5-fluoropiridin-3-il)fenil]-1-piridin-4-il-1H-isoindol-3-

Uma mistura de l-(3-bromofenil)-l-piridin-4-il-1H-isoindol-3- amina (Esquema n° 9, C) (0,073 g, 0,20 mM), 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (0,067 g, 0,30 mM), carbonato de potássio (0,055 g, 0,40 mM), produto de adição química de diclorometano cloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) (0,020 g, 0,025 mM), dimetoxietano (2 ml), água (1 ml) e etanol (0,3 ml) sob uma atmosfera de argônio foi irradiada em um microondas a IOO0C durante 15 min. A mistura de reação foi filtrada e repartida entre água e acetato de etila, a fase orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa, que deu o composto titular (0,041 g, 54%). RMN 1H (DMSO-J6) δ 8,67 - 8,63 (m, 1H), 8,57 (d, J= 2,78 Hz, 1 H), 8,49 - 8,42 (m, 2 H), 7,99 - 7,90 (m, 2 H), 7,85 - 7,79 (m, 1 H), 7,67 - 7,62 (m, 2 H), 7,55 - 7,41 (m, 4 H), 7,37 - 7,28 (m, 2 H), 6,95 (br s, 2 H), 1,91 (s, 2,2 H); MS (ESI) m/z 381 [M+l]+. Esquema 11

<formula>formula see original document page 107</formula>

Exemplo 68

0,5 acetato de 1 -f4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)1 -piridin-4-il-1 H-isoindol-3- amina (Esquema n° 11, H)

<formula>formula see original document page 107</formula>

O composto titular foi sintetizado de 1-(3-bromo-4- fluorofenil)-l-piridin-4-il-1H-isoindol-3-amina (Esquema n° 11, G) como descrito no Exemplo 67 (Esquema n° 10, D) com 41% de rendimento usando ácido pirimidin-5-ilborônico. RMN 1H (DMSO-J6) δ 9,02 (s, 1 H), 8,78 - 8,72 (m, 2 H), 8,30 - 8,23 (m, 2 H), 7,78 - 7,70 (m, 1 H), 7,66 - 7,58 (m, 1 H), 7,41 - 7,26 (m, 4 H), 7,20 - 7,08 (m, 3 H), 6,76 (br s, 2 H), 1,72 (s, 1,9 H); MS (ESI) m/z 382 [M+l]+. l-(3-Bromo-4-fluorofenil)-1 -piridÍn-4-il- lH-isoindol-3-amina (Esquema η ° 11, G)

<formula>formula see original document page 108</formula>

O composto titular foi sintetizado como descrito no Esquema n° 9, C com 16% de rendimento partindo de 7V-[(3-bromo-4-fluorofenil)(2- cianofenil)metileno]-2-metilpropano-2-sulfinamida (Esquema n° 11, F). MS (AP) m/z 382, 384 [M+l]+.

N-[(3-Bromo-4-fluorofenü) (2-cianofenil)metileno]-2-metilpropano-2- sulfinamida (Esquema n° 11, F)

<formula>formula see original document page 108</formula>

Uma mistura de 2-(3-bromo-4-fluorobenzoil)benzonitrila (Esquema n° 11, E) e ortotitanato de tetraetila (solução 1 M em tetraidrofurano, 18,3 ml, 18,3 mM) foi agitada durante 5 minutos, depois adicionou-se 2-metil-2-propanossulfinamida (1,11 g, 9,13 mM) e a mistura resultante foi aquecida em refluxo de um dia para o outro. Quando a reação resfriou à temperatura ambiente metanol, adicionou-se bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila. Após filtração da mistura de reação através um leito de sulfato de sódio, o filtrado foi concentrado. Purificação do resíduo por meio de cromatografia de coluna usando clorofórmio como o eluente deu o composto titular (1,22 g, 30% em 2 etapas). RMN 1H (CDCl3) δ 7,90 - 7,69 (m, 3 H), 7,68 - 7,39 (m, 3 H), 7,18 (t, J= 8,21 Hz, 1 H), 1,38 (br s, 9 H); MS (AP) m/z 407, 409 [Μ+1 ]+. 2-(3-Bromo-4-fluorobenzoil)benzonitrila (Esquema n° 11, E)

<formula>formula see original document page 109</formula>

A uma solução a -20°C de brometo de 2-cianofenil zinco (0,5 M em tetraidrofurano, 20 ml, 10 mM) adicionou-se uma solução de cianeto de cobre (0,94 g, 10,5 mM) e brometo de lítio (1,82 g, 21,0 mM) em tetraidrofurano (15 ml), a reação foi deixada atingir lentamente a temperatura ambiente, após 15 minutos a mistura de reação foi novamente resinada a - 25°C. Adicionou-se uma solução de cloreto de 3-bromo-4-fluorobenzoíla (1,45 g, 10,5 mM) em tetraidrofurano (10 ml), a mistura de reação foi agitada a -25°C durante 1 h e à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após repartir entre cloreto de amônio aquoso e éter de dietila, a fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada dando o produto titular bruto que foi usado sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 304, 306 [M+l]+.

Exemplo 69

0,75 acetato de l-[4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-3-il)fenill-l-piridin-4-il-lH- isoindol-3-amina

<formula>formula see original document page 109</formula>

O composto titular foi sintetizado de l-(3-bromo-4- fluorofenil)-l-piridin-4-il-lH-isoindol-3-amina (Esquema n° 11, G) como descrito no Exemplo 67 (Esquema n° 10, D) com 31% de rendimento usando 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina. RMN 1H (DMSO-J6) δ 8,63 (d, J= 2,78 Hz, 1 H), 8,57 - 8,51 (m, 1 H), 8,50 - 8,42 (m, 2 H), 7,95 - 7,86 (m, 2 H), 7,85 - 7,78 (m, 1 H), 7,56 - 7,46 (m, 4 H), 7,36 - 7,27 (m, 3 H), 6,96 (br s, 2 H), 1,91 (s, 2,5 H); MS (ESI) m/z 399 [M+l]+. Esquema 12

<formula>formula see original document page 110</formula>

1-(3-Bromofenil)-l-(3-fluoropiridin-4-il)-lH-isoindol-3-amina (Esquema n° 12,1)

A uma solução a -78°C de diisopropilamina (0,77 ml, 5,50 mM) em tetraidrofurano (10 ml) adicionou-se «-butil lítio (2,5 M em hexano, 2,20 ml, 5,50 mM), a mistura foi agitada durante 0,5 h e, depois, adicionou-se uma solução de 3-fluoropiridina (0,47 ml, 5,50 mM) em tetraidrofurano (2 m 1) e, após mais 0,5 h, adicionou-se 7V-[(3-bromofenil)(2-cianofenil)metileno]- 2-metilpropano-2-sulfinamida (Esquema n° 5, N) (1,95 g, 5,0 mM) em tetraidrofurano (5 ml). Após 1,5 h a -78°C adicionou-se água, a mistura foi extraída com acetato de etila, a fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O residue foi dissolvido em metanol (40 ml) e tratado com ácido clorídrico (2 M em éter de dietila, 5 ml, 10,0 mM) de um dia para o outro. Após evaporação, o resíduo foi repartido entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e clorofórmio, a fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e evaporada. Purificação do resíduo por meio de cromatografia de coluna usando-se um gradiente escalonado de metanol em clorofórmio (0-10%) como o eluente deu o composto titular (1,22 g, 64%). RMN 1H (CDCl3) δ 8,43 (d, J= 2,78 Hz, 1 H), 8,35 (d, J= 5,05 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,08 Hz, 1 H), 7,60 - 7,50 (m, 3 H), 7,45 - 7,37 (m, 2 H), 7,37 - 7,33 (m, 1 Η), 7,20 - 7,13 (m, 2 Η), 5,37 (br s, 2 H); MS (AP) m/z 382, 384 [M+l]+.

Exemplo 70

1 -(3-Bromo-4-fluorofenil)-1 -(3-fluoropiridin-4-il)- lH-isoindol-3-amina

<formula>formula see original document page 111</formula>

O composto titular foi sintetizado partindo de 7V-[(3-bromo-4- fluorofenil)(2-cianofenil)metileno]-2-metilpropano-2-sulfinamida (Esquema n° 11, F) como descrito no Esquema n° 12, I com 74% de rendimento. RMN 1H (DMSO-J6) δ 8,46 (d, J = 2,78 Hz, 1 H), 8,38 (d, J = 5,05 Hz, 1 H), 7,89 - 7,71 (m, 2 H), 7,66 - 7,53 (m, 2 H), 7,44 - 7,35 (m, 2 H), 7,19 - 7,13 (m, 1 H), 7,05 (t, J= 8,34 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 400, 402 [M+l]+.

Exemplo 71

0,5 acetato de l-(3-fluoropiridin-4-il)-1-[3-(5-fluoropiridin-3-il)fenil1-1H- isoindol-3-amina

O composto titular foi sintetizado de 1-(3-bromofenil)-l-(3- fluoropiridin-4-il)-1H-isoindol-3-amina (Esquema n° 12, I) como descrito no Esquema n° 10, D com 57% de rendimento usando 3-fluoro-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina. RMN 1H (DMSO-J6) δ 8,58 - 8,52 (m, 1 H), 8,49 (d, J = 2,78 Hz, 1 H), 8,37 (d, J = 2,78 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 4,80 Hz, 1 H), 7,88 - 7,82 (m, 1 H), 7,81 - 7,72 (m, 2 H), 7,60 - 7,53 (m, 1 H), 7,51 - 7,40 (m, 3 H), 7,35 (t, J= 7,71 Hz, 1 H), 7,30 - 7,25 (m, 1 H), 7,21 (dd, J= 6,82, 5,05 Hz, 1 H), 6,95 (br s, 2 H), 1,84 (s, 1,4 H); MS (ESI) m/z 399 [M+l]+. Exemplo 72

1,25 acetato de 1 -(3-fluoropiridin-4-il)-1 -(3-pirimidin-5-ilfenil)-1H-isoindol- 3-amina

<formula>formula see original document page 112</formula>

O composto titular foi sintetizado de l-(3-bromofenil)-l-(3- fluoropiridin-4-il)-lH-isoindol-3-amina (Esquema n° 12, I) como descrito no Esquema n° 10, D com 91% de rendimento usando ácido pirimidin-5- iiborônico. RMN 1H (DMSO-d6) δ 9,10 (s, 1 H), 8,91 (s, 2 H), 8,37 (d, J = 2,78 Hz, 1 H), 8,27 (d, J= 5,05 Hz, 1 H), 7,81 - 7,74 (m, 2 H), 7,62 - 7,56 (m, 1 H), 7,52 - 7,48 (m, 1 H), 7,46 - 7,34 (m, 3 H), 7,33 - 7,27 (m, 1 H), 7,21 (dd, J= 6,82, 5,05 Hz, 1 H), 6,95 (br s, 2 H), 1,84 (s, 3,6 H); MS (ESI) m/z 382 [M+l]+.

Exemplo 73

1,25 acetato de 1 -[3-fluoropiridin-4-il)-1-[3-2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1H- isoindol-3-amina

<formula>formula see original document page 112</formula>

O composto titular foi sintetizado de l-(3-bromofenil)-l-(3- fluoropiridin-4-il)-1H-isoindol-3-amina (Esquema n° 12, I) como descrito no Esquema n° 10, D com 47% de rendimento usando ácido (2-fluoropiridin-3- il)borônico. RMN 1H (DMSO-^6) δ 8,38 (d,J= 2,78 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 5,05 Hz, 1 H), 8,17 - 8,12 (m, 1 H), 7,96 - 7,88 (m, 1 H), 7,80 - 7,74 (m, 1 H), 7,71 - 7,65 (m, 1 H), 7,48 - 7,31 (m, 6 H), 7,27 - 7,20 (m, 2 H), 6,93 (br s, 2 H), 1,89 (s, 3,9 H); MS (ESI) m/z 397 [M-l]-. Exemplo 74

1,25 acetato de 1-0-fluoropiridin-4-il)-1-(4-fluoro-3-pirímidin-5-ilfenil)-1H- isoindol-3-amina

<formula>formula see original document page 113</formula>

O composto titular foi sintetizado de 1-(3-bromo-4- fluorofenil)-l-(3-fluoropiridin-4-il)-1H-isoindol-3-amina (Exemplo 70) como descrito no Esquema n° 10, D com 47% de rendimento usando ácido pirimidin-5-ilborônico. RMN 1H (DMSO-J6) δ 9,00 (s, 1 H), 8,70 (d, J = 1,26 Hz, 2 H), 8,24 (d, J = 3,03 Hz, 1 H), 8,13 (d, J= 5,05 Hz, 1 H), 7,68 - 7,60 (m, 2 H), 7,35 - 7,24 (m, 3 H), 7,24 - 7,18 (m, 1 H), 7,11 (dd, J= 10,11, 8,84 Hz, 1 H), 7,05 (dd, J= 6,82, 5,05 Hz, 1 H), 6,82 (br s, 2 H), 1,88 (s, 3,8 H); MS (ESI) m/z 400 [M+l]+.

Exemplo 75

1,5 acetato de l-r4-fluoro-3-('5-fluoropiridin-3-il)fenil1-l-(3-fluoropiridin-4- il)-1H-isoindol-3-amina

<formula>formula see original document page 113</formula>

O composto titular foi sintetizado de 1-(3-bromo-4- fluorofenil)-l-(3-fluoropiridin-4-il)-1H-isoindol-3-amina (Exemplo 70) como descrito no Esquema n° 10, D com 26% de rendimento usando 3-fluoro-5- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina. RMN 1H (DMSO-J6) δ 8,41 (d, J= 2,78 Hz, 1 H), 8,30 (d, J= 1,52 Hz, 1 H), 8,25 (d, J= 2,78 Hz, 1 H), 8,13 (d, J= 4,80 Hz, 1 H), 7,59 - 7,70 (m, 3 H), 7,35 - 7,27 (m, 2 H), 7,25 - 7,15 (m, 2 H), 7,13 - 7,03 (m, 2 H), 6,83 (br s, 2 H), 1,89 (s, 4,3 H); MS (ESI) m/z 415 [M-1] Exemplo 76

1,5 acetato de l-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-infenil]-l-f3-fluoropiridin-4- il)-1H-isoindol-3-amina

<formula>formula see original document page 114</formula>

O composto titular foi sintetizado de l-(3-bromo-4- fluorofenil)-l-(3-fluoropiridin-4-il)-lH-isoindol-3-amina (Exemplo 70) como descrito no Esquema n° 10, D com 21% de rendimento usando ácido (2- fluoropiridin-3-il)borônico. RMN-1H (DMSO-J6) δ 8,25 (d, J= 2,78 Hz, 1 H), 8,16 - 8,06 (m, 2 H), 7,79 - 7,69 (m, 1 H), 7,67 - 7,60 (m, 1 H), 7,60 - 7,54 (m, 1 H), 7,36 - 7,22 (m, 3 H), 7,21 - 7,11 (m, 2 H), 7,11 - 7,03 (m, 2 H), 6,82 (br s, 2 H), 1,87 (s, 4,3 H); MS (ESI) m/z 415 [M-l].

Esquema 13

<formula>formula see original document page 114</formula>

Exemplo 77

Acetato de 5-[3-(3-amino-1 -piridin-4-il- 1H-isoindol-1 -il)fenil]nicotinonitrila (Esquema n° 13, J)

<formula>formula see original document page 114</formula>

Uma mistura de 5-bromo-3-cianopiridina (0,073 g, 0,40 mM), hexametildi-estanho (0,13 g, 0,40 mM), tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0,012 g, 0,010 mM) e dimetoxietano (2 ml) sob uma atmosfera de argônio foi irradiada em um microondas a 130°C durante 1 h. Adicionou-se l-(3- bromofenil)-l-piridin-4-il-lH-isoindol-3-amina (Esquema n° 9, C) (0,073 g, 0,20 mM) e tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0,012 g, 0,010 mM) à mistura de reação e prosseguiu-se aquecendo durante 2 h a 100°C. A mistura de reação foi filtrada e repartida entre água e acetato de etila, a fase orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa, o que deu o composto titular (0,017 g, 23%). RMN 1H (DMSO-J6) δ 8,97 (d,J = 2,27 Hz, 1 H), 8,93 (d, J = 1,77 Hz, 1 H), 8,48 (t, J= 2,02 Hz, 1 H), 8,43 - 8,34 (m, 2 H), 7,91 - 7,85 (m, 1 H), 7,78 - 7,73 (m, 1 H), 7,66 - 7,57 (m, 2 H), 7,48 - 7,35 (m, 4 H), 7,23 (d,J= 6,06 Hz, 2 H), 6,91 (br s, 2 H), 1,83 (s, 2,9 H); MS (ESI) m/z 388 [M+l]+.

Esquema 14

<formula>formula see original document page 115</formula> Exemplo 78

6-Fluoro-1 -(4-metoxifenil)-1 -(3-pirimidin-5-ilfenil)- lH-isoindol-3-amina (Esquema n° 14, N)

<formula>formula see original document page 116</formula>

Uma mistura de l-(3-bromofenil)-6-fluoro-l-(4-metoxifenil)- lH-isoindol-3-amina (Esquema n° 14, M) (77 mg, 0,187 mM), ácido pirimidin-5-ilborônico (30 mg, 0,243 mM), produto de adição química de diclorometano dicloreto de [l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) (15,5 mg, 0,019 mM) e carbonato de césio (183 mg, 0,561 mM) em uma mistura de dimetoxietano, água e etanol (6:3:1, 5 ml) foi irradiada com microondas a 130°C, sob uma atmosfera de argônio durante 15 min. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada, concentrada em vácuo e purificada por meio de HPLC preparativa dando 10,3 mg (13,4% de rendimento): RMN 1H (CDCl3) δ 9,17 (s, 1 H), 8,87 (s, 2 H), 7,53 (m, 1 H), 7,48 - 7,37 (m, 4 H), 7,24 (m, 3 H), 7,12 (m, 1 H), 6,82 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 411 [Μ+1 ]+.

l-(3-Bromofenil)-6-fluoro-l-(4-metoxifenil)-lH-isoindol-3-amina (Esquema n° 14, M)

<formula>formula see original document page 116</formula>

O composto titular foi preparado como descrito no Esquema n° 5, O usando N-[(3-bromofenil) (2-ciano-5-fluorofenil)metileno]-2- metilpropano-2-sulfinamida (Esquema n° 14, L) como material de partida (73,5% de rendimento): RMN 1H (CDCl3) δ 7,45 (t,J = 1,77 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J= 8,21, 4,67 Hz, 1 H), 7,37 (m, 1 H), 7,25 - 7,17 (m, 4 H), 7,19 - 7,09 (m, 2 Η), 6,81 (m, 2 Η), 3,78 (s, 3 Η).

N-[(3-bromofenil)(2-ciano-5-fluorofenil)metileno]-2-metilpropano-2- sulfinamida (Esquema n° 14, L)

<formula>formula see original document page 117</formula>

O composto titular foi preparado como descrito no Esquema n° 5, N usando 2-(3-bromobenzoil)-4-fluorobenzonitrila (Esquema n° 14, K) como material de partida (55% de rendimento): RMN 1H (CDCl3) δ 7,82 - 7,72 (m, 2 H), 7,67 (m, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 7,30 (m, 2 H), 7,12 (m, 1 H), 1,39 (br s, 9 H).

2-(3-Bromobenzoil)-4-fluorobenzonitrila (Esquema n° 14, K)

<formula>formula see original document page 117</formula>

Uma suspensão a 0,1 g/ml de pó de zinco altamente ativado, em tetraidrofurano (33 ml, 50 mM), foi transferida via cânula para uma solução de 2-bromo-4-fluorobenzonitrila (5,0 g, 25 mM) em tetraidrofurano anidro (100 ml) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de argônio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h e então sonificada com ultrasom durante 30 min. O excesso de zinco foi deixado sedimentar de um dia para o outro a -20°C. A solução do topo foi transferida via cânula para outro frasco sob atmosfera de argônio e resfriada a -20°C. A isto adicionou-se 1 M de solução de complexo de CuCNx2LiBr em tetraidrofurano (26,3 ml). A solução resultante foi agitada a -20°C durante 10 min e a 0°C durante 25 min, depois foi resfriada a -25°C e adicionou-se cloreto de 3-bromobenzoíla. A mistura foi agitada durante 1 h enquanto a temperatura foi mantida entre - 25°C e -15°C, e então ela foi armazenada em um refrigerador a 0°C durante dois dias e meio. A reação foi extinta por meio de adição de cloreto de amônio saturado solução. A mistura foi diluída com acetato de etila, as fases foram separadas e a fase orgânico foi lavada com 1 M de ácido clorídrico e 1 M de solução de carbonato de sódio, isto foi secado sobre sulfato de magnésio e evaporado. Purificação por meio de cromatografia de coluna usando um gradiente de concentração gradualmente crescente de acetato de etila em heptano (0-40%) deu 5,58 g do produto titular (73% de rendimento): RMN 1H (CDCl3) δ 7,96 (t, J= 1,64 Hz, 1 H), 7,88 (dd, J = 8,46, 4,93 Hz, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 7,72 (m, 1 H), 7,44 - 7,37 (m, 2 H), 7,35 (dd, J=8,08, 2,53 Hz, 1H); MS (EI) m/z 304, 306 [M+l]+.

Exemplo 79

6-Fluoro-1 -(4-metoxifenil)-1 -f 3 -piridin-3 -ilfeni 1)-1H-isoindol-3 -amina

<formula>formula see original document page 118</formula>

O composto titular foi preparado como descrito no Exemplo 78 (Esquema n° 14, N) usando ácido piridin-3-ilborônico (15% de rendimento): RMN 1H (CDCl3) δ 8,76 (dd, J= 2,40, 0,88 Hz, 1 H), 8,56 (dd, J = 4,80, 1,52 Hz, 1 H), 7,80 (m, 1 H) 7,53 (m, 1 H), 7,46 (m, 1 H), 7,42 - 7,36 (m, 2 H), 7,36 - 7,30 (m, 2 H), 7,27 -7,23 (m, 3 H), 7,12 (m, 1 H), 6,82 (m, 2 H), 3,79 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 410 [M+l]+.

Exemplo 80

O composto titular foi preparado como descrito no Exemplo 78 (Esquema n° 14, N) usando ácido (3-metoxifenil)borônico (23% de rendimento): RMN 1H (CDCl3) δ 7,53 (m, 1 Η), 7,46 (m, 1 Η), 7,39 (dd, J = 8,34, 4,55 Hz, 1 Η), 7,28 (m, 6 Η), 7,09 (m, 2 Η), 7,04 (m, 1 Η), 6,87 (m, 1 Η), 6,81 (m, 2 Η), 3,83 (s, 3 Η), 3,78 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 439 [M+l]+.

Exemplo 81

6-Fluoro-1 -(4-metoxifenil)- 1[3-(5-metoxipiridin-3-il)fenil]-lH-isoindol-3- amina

<formula>formula see original document page 119</formula>

O composto titular foi preparado como descrito no Exemplo 78 (Esquema n° 14, N) usando ácido (5-metoxipiridin-3-il)borônico (42% de rendimento): RMN 1H (CDCl3) δ 8,36 (d, J= 1,77 Hz, 1 H), 8,26 (d, J= 2,78 Hz, 1 H), 7,53 (m, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 7,38 (m, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 7,30 (dd, J= 2,78, 1,77 Hz, 1 H), 7,24 (m, 3 H), 7,12 (m, 1 H), 6,82 (m, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 440 [M+l]+.

Exemplo 82

1 -(3-Bromofenil)-6-fluoro-1 -piridin-4-il- lH-isoindol-3-amina

<formula>formula see original document page 119</formula>

O composto titular foi preparado como descrito no Esquema n° 9, C usando N-[(3-bromofenil)(2-ciano-5-fluorofenil)metileno]-2- metilpropano-2-sulfinamida (Esquema n° 14, L) como material de partida (90% de rendimento): RMN 1H (CDCl3) δ 8,46 (m, 2 H), 7,83 (dd, J= 8,46, 4,93 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J= 8,97, 2,15 Hz, 1 H), 7,47 - 7,43 (m, 2 H), 7,37 - 7,31 (m, 2 H), 7,30 - 7,23 (m, 3 H), 6,98 (br s, 2 H). Exemplo 83

6-Fluoro- l-piridin-4-il-1 -(3-piridin-3-ilfenil)-1H-isoindol-3-amina

<formula>formula see original document page 120</formula>

O composto titular foi preparado como descrito no Exemplo 78 (Esquema n° 14, N) usando ácido piridin-3-ilborônico e 1-(3-bromofenil)- 6-fluoro-1 -piridin-4-il-1H-isoindol-3-amina (Exemplo 82) (18,5% de rendimento): RMN 1H (DMSO-d6) δ 8,77 (m, 1 H), 8,55 (dd,J= 4,80, 1,52 Hz, 1 H), 8,46 (m, 2 H), 7,95 (m, 1 H), 7,87 - 7,81 (m, 2 H), 7,59 (m, 2 H), 7,47 (m, 1 H), 7,39 - 7,44 (m, 2 H), 7,37 - 7,31 (m, 3 H), 6,96 (br s, 2 H); MS (ESI) m/z 381 [M+l]+.

Exemplo 84

6-Fluoro-1 -piridin-4-il-1-(3 -pirimidin-5 -ilfenil)-1H-isoindol-3-amina

<formula>formula see original document page 120</formula>

O composto titular foi preparado como descrito no Exemplo 78 (Esquema n° 14, N) usando ácido pirimidin-5-ilborônico e l-(3- bromofenil)-6-fluoro-1 -piridin-4-il- l//-isoindol-3-amina (Exemplo 82) (26% de rendimento): RMN 1H (CDCl3) δ 9,19 (s, 1 H), 8,87 (s, 2 H), 8,55 (m, 2 H), 7,53 - 7,45 (m, 4 H), 7,36 (m, 1 H), 7,29 - 7,25 (m, 3 H), 7,20 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 382 [M+l]+. Exemplo 85

6-Fluoro-1 - [3 -(5 -metoxipiridin-3 -il)fenil]-1 -piridin-4-il-1H-isoindol-3 -amina

<formula>formula see original document page 121</formula>

O composto titular foi preparado como descrito no Exemplo 78 (Esquema n° 14, N) usando ácido (5-metoxipiridin-3-il)borônico e l-(3- bromofenil)-6-fluoro-l-piridin-4-il-lH-isoindol-3-amina (Exemplo 82) (16% de rendimento): RMN 1H (CDCl3) δ 8,54 (m, 2 H), 8,36 (d, J= 1,77 Hz, 1 H), 8,28 (d, J= 2,78 Hz, 1 H), 7,52 - 7,45 (m, 3 H), 7,42 (m, 1 H), 7,32 - 7,25 (m, H), 7,18 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 411 [M+l]+. Exemplo 86

6-Fluoro-l-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-l-piridin-4-il-lH-isoindol-3-amina

<formula>formula see original document page 121</formula>

O composto titular foi preparado como descrito no Exemplo 78 (Esquema n° 14, N) usando ácido (2-fluoropiridin-3-il)borônico e l-(3- bromofenil)-6-fluoro-1 -piridin-4-il- lH-isoindol-3-amina (Exemplo 82) (22,5% de rendimento): RMN 1H (CDCl3) δ 8,54 (m, 2 H), 8,18 (m, 1 H), 7,79 (m, 1 H), 7,50 (m, 1 H), 7,48 - 7,39 (m, 3 H), 7,32 (m, 1 H), 7,29 - 7,23 (m, 4 H), 7,18 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 399 [M+l]+. Exemplo 87

Acetato de 1 -(3-bromofenil)-1 -(4-metoxifenil)-lH-isoindol-3-amina

<formula>formula see original document page 122</formula>

O composto titular foi preparado com 2,8% de rendimento como descrito para o Esquema n° 3,1 e purificado por meio de cromatografia de coluna usando de 0-10% a metanol em diclorometano seguido de cromatografia de coluna usando acetato de etila:metanol 4:1 + 1% de ácido acético: RMN 1H (400 MHz) δ 7,82 - 7,58 (m, 3 H), 7,58 - 7,49 (m, 1 H), 7,45 - 7,41 (m, 1 H), 7,36 - 7,24 (m, 3 H), 7,19 - 7,12 (m, 2 H), 6,96 - 6,86 (m, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 1,91 (s, 3 H); MS (ES) m/z 393, 395 [M+l]+.

Exemplo 88

Acetato de 1 -(3',5'-diclorobifenil-3-il)-1 -(4-metoxifenil)-1H-isoindol-3-amina

<formula>formula see original document page 122</formula>

O composto titular foi preparado como descrito para o Exemplo 78 (Esquema n° 14, N) partindo de acetato de 1-(3-bromofenil)-1-(4- metoxifenil)-lH-isoindol-3-amina (Exemplo 87) e ácido (3,5- diclorofenil)borônico com 28% de rendimento: RMN 1H (DMSO-J6) δ 7,78 - 7,74 (m, 2 H), 7,59 - 7,52 (m, 5 H), 7,47 - 7,41 (m, 2 H), 7,41 - 7,34 (m, 2 H), 7,23 - 7,18 (m, 2 H), 6,82 - 6,77 (m, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 1,88 (s, 3 H); MS (ES) m/z 459, 461, 463 [M+l]+. Esquema 15

<formula>formula see original document page 123</formula>

Acetato de l-(3-bromofenil)-l-ciclopropil-lH-isoindol-3-amina (Esquema 15, O)

<formula>formula see original document page 123</formula>

Adicionou-se brometo de ciclopropilmagnésio (7,20 ml, 3,60 mM, 0,5 M em tetraidrofurano) por gotejamento a N-[(3-bromofenil)(2- cianofenil)metileno]-2-metilpropano-2-sulfinamida (Esquema n° 5, N) (1,00 g, 2,57 mM) em tetraidrofurano seco (10 ml) à temperatura ambiente sob atmosfera de argônio. A reação foi aquecida a 30°C e agitada durante 2,5 h, depois resfriada a 0°C. A reação foi extinta com metanol (5 ml) e extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas (cloreto de amônio aquoso saturado e água), secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas. Cromatografia de coluna usando solução de gradiente de diclorometano para diclorometano:amônia 3,5 M em metanol 97:3 seguido de HPLC preparativa (Coluna: Gemini C8; Fase móvel: 35% de acetonitrila em 0,1 M de acetato de amônio/água; fluxo: 1 ml/min) deu 0,108 g (11% de rendimento) do composto titular: RMN 1H (DMSO-CZ6) δ 7,72 - 7,69 (m, 1 H), 7,62 - 7,57 (m, 3 H), 7,40 - 7,35 (m, 3 H), 7,25 (t, J= 7,78 Hz, 1 H), 1,89 (s, 3 H), 1,86-1,81 (m, 1 H), 0,46 - 0,35 (m, 2 H), 0,21-0,13 (m, 1 H), -0,09 - -0,02 (m, 1 H); MS (ES) m/z 327, 329 [M+l]+. Esquema 16

<formula>formula see original document page 124</formula>

Esquema N

<formula>formula see original document page 124</formula>

Exemplo 89

Cloridrato de 1 -(3-bromofeniQ-1 -isopropil-1H-isoindol-3-amina (Esquema n° 16, P)

<formula>formula see original document page 124</formula>

Cloreto de isopropilmagnésio (1,56 ml, 3,08 mM, 2 M em tetraidrofurano) foi adicionado lentamente, por gotejamento, a N-[(3- bromofenil)(2-cianofenil)metileno]-2-metilpropano-2-sulfinamida (Esquema n° 5, N) (1,00 g, 2,57 mM) em tetraidrofurano seco (15 ml) à temperatura ambiente sob atmosfera de argônio. A reação foi aquecida a 30°C e agitada durante 3 h e, depois, resfriada a 0°C. A reação foi extinta com água (5 ml) e extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com cloreto de amônio aquoso saturado. O produto foi extraído cinco vezes com ácido clorídrico 2 M e uma vez com ácido clorídrico 6 Μ. A fase água foi neutralizada com hidróxido de sódio e extraída duas vezes com acetato de etila. A fase orgânica foi concentrada. Cromatografia de coluna usando de 20 a 100% de clorofórmio saturado com amônia em clorofórmio e 0-100% de clorofórmio saturado com amônia em clorofórmio não proporcionou o produto puro. Purificação adicional foi realizada por meio de HPLC preparativa usando 5-100% de acetonitrila em 0,1 M de acetato de amônio/água seguido de HPLC preparativa (Coluna: Gemini C8) usando acetonitrila:água a 37:63 + 1% de ácido trifluoroacético. O resíduo foi repartido entre acetato de etila e bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi lavada (água), secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi dissolvido em ácido clorídrico em dietil éter (0,13 ml, 1 M), agitado durante 1 h à temperatura ambiente e, depois, concentrado dando 30,1 mg (3,2% de rendimento) do composto titular: RMN 1H (DMSO-J6) δ 8,27 (d, J= 8,03 Hz, 1 H), 7,92 (d, J= 7,78 Hz, 1 H), 7,84 - 7,76 (m, 2 H), 7,70 (d, J= 8,03 Hz, 1 H), 7,64 (t, J= 7,53 Hz, 1 H), 7,57 - 7,52 (m, 1 H), 7,39 (t, J= 7,91 Hz, 1 H), 3,17 - 3,07 (m, 1 H), 0,88 (d, J= 7,03 Hz, 3 H), 0,51 (d,J = 6,78 Hz, 3 H); MS (ES) m/z 329, 331 [M+l]+.

Esquema 17

<formula>formula see original document page 125</formula>

Acetato de l-(3-bromofenil)-l-isopropil-lH-isoindol-3-amina (Esquema n° 17, Q)

<formula>formula see original document page 125</formula>

Isopropil lítio (0,88 ml, 0,616 mM, 0,7 M em pentano) foi adicionado por gotejamento a N-[(3-bromofenil)(2-cianofenil)metileno]-2- metilpropano-2-sulfinamida (Esquema n° 5, N) (0,200 g, 0,514 mM) em tetraidrofurano (5 ml) a -78°C. A temperatura foi deixada elevar-se a —25°C após 2 h de agitação. A reação foi extinta com água (2 ml) e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada (água e salmoura), secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi dissolvido em metanol (5 ml) e adicionou-se ácido clorídrico (1 ml, 1 M em éter de dietila). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h e, então, foi concentrada. O resíduo foi repartido entre diclorometano e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A fase orgânica foi lavada (salmoura), secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. Purificação por meio de cromatografia de coluna usando eluição de gradiente de diclorometano para diclorometano:amônia 3,5 M em metanol a 90:10 e HPLC preparativa deu 9,0 mg (4,5% de rendimento) do composto titular: RMN 1H (CDCl3) δ 7,97 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,69 (t, J = 1,89 Hz, 1 H), 7,67 - 7,63 (m, 1 H), 7,61 - 7,55 (m, 1 H), 7,55 - 7,45 (m, 2 H), 7,43 - 7,35 (m, 1 H), 7,22 (t, J= 7,96 Hz, 1 H), 2,92 - 2,77 (m, 1 H), 2,11 (s, 3 H), 1,02 (d, J= 6,82 Hz, 3 H), 0,63 (d, J = 6,57 Hz, 3 H); MS (ES) m/z 329, 331 [M+l]+.

Exemplo 90

1 -(3 -Bromofenil)-1 -metil- lH-isoindol-3 -amina

<formula>formula see original document page 126</formula>

N-[(3-Bromofenil)(2-cianofenil)metileno]-2-metilpropano-2- sulfinamida (Esquema n° 5, N) (1,00 g, 2,57 mM) em tetraidrofurano seco (20 ml) resfriada a -78°C foi adicionada por gotejamento a metil lítio (1,93 ml, 3,08 mM, 1,6 M em éter de dietila) em tetraidrofurano seco (10 ml) a -78°C sob atmosfera de argônio. A reação foi agitada durante 2 h e, depois, a temperatura foi deixada elevar-se a -25°C. A reação foi extinta com água (10 ml) e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas (salmoura, água), secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas. Cromatografia de coluna usando solução de gradiente de clorofórmio para clorofórmio:clorofórmio saturado com amônia a 0:100 dando o intermediário que, então, foi dissolvido em metanol (25 ml) e adicionou-se ácido clorídrico (5 ml, 1 M em éter de dietila). A mistura de reação foi agitada durante 23 h e, depois, concentrada. O resíduo foi repartido entre diclorometano e bicarbonato de sódio aquoso saturado. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas (salmoura), secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas. Cromatografia de coluna usando solução de gradiente de diclorometano para diclorometano:amônia 3,5 M em metanol a 95:5 deu 0,456 g (59% de rendimento) do composto titular: RMN 1H (DMSO-J6) δ 7,73 - 7,68 (m, 1 H), 7,59 - 7,52 (m, 3 H), 7,39 - 7,33 (m, 3 H), 7,24 (t, J = 8,03 Hz, 1 H), 6,59 (br s, 2 H), 1,66 (s, 3 H); MS (ES) m/z 301, 303 [M+l]+.

Exemplo 91

Acetato de 3'-(3-amino-1 -ciclopropil-1H-isoindol-1-il)-5-metoxibifenil-2- carbonitrila

<formula>formula see original document page 127</formula>

O composto titular foi preparado com 51% de rendimento como descrito para o Exemplo 78 (Esquema n° 14, N) partindo de acetato de l-(3-bromofenil)-l-ciclopropil-1H-isoindol-3-amina (Esquema n° 15, O) e 4- metóxi-2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)ben2;onitrila: RMN 1H (DMSO-J6) δ 7,89 - 7,84 (m, 2 H), 7,75 - 7,68 (m, 1 H), 7,68 - 7,63 (m, 1 H), 7,56 - 7,51 (m, 1 H), 7,43 - 7,35 (m, 4 H), 7,12 (dd, J = 8,66, 2,64 Hz, 1 H), 7,06 (d, J= 2,51 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 1,92 - 1,83 (m, 4 H), 0,49 - 0,38 (m, 2 H), 0,25 - 0,16 (m, 1 H), -0,04 - 0,03 (m, 1 H): MS (ES) m/z 380 [M+l]+.

Exemplo 92

Acetato de 1-ciclopropil-1-(3-pirimidin-5-ilfenil)-1H-isoindol-3-amina

<formula>formula see original document page 127</formula>

O composto titular foi preparado com 85% de rendimento como descrito para o Exemplo 78 (Esquema n° 14, N) partindo de acetato de 1-(3-bromofenil)-l-ciclopropil-lH-isoindol-3-amina (Esquema n° 15, O) e ácido pirimidina-5-ilborônico: RMN 1H (DMSO-J6) δ 9,19 (s, 1 H), 9,10 (s, 2 Η), 8,02 (t, J = 1,76 Hz, 1 Η), 7,77 (t, J = 8,03 Hz, 2 Η), 7,64 (dd, J= 7,78, 1,25 Hz, 1 Η), 7,60 - 7,55 (m, 1 Η), 7,47 - 7,37 (m, 3 Η), 2,05 - 1,94 (m, 1 Η), 1,87 (s, 3 Η), 0,52 - 0,41 (m, 2 Η), 0,28 - 0,17 (m, 1 Η), -0,04 - 0,05 (m, 1 H); MS (ES) m/z 327 [Μ+1]+.

Exemplo 93

Acetato de 3'-(3 -amino-1 -metil-1H-isoindol-1 -il)-5-metoxibifenil-2- carbonitrila

<formula>formula see original document page 128</formula>

O composto titular foi preparado com rendimento de 49% como descrito para o Exemplo 78 (Esquema n° 14, N) partindo de l-(3- bromofenil)-l -metil- lH-isoindol-3-amina (Exemplo 90) e 4-metóxi-2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila: RMN 1H (DMSO-J6) δ 7,86 (d, J= 8,78 Hz, 1 H), 7,77 - 7,71 (m, 2 H), 7,66 - 7,62 (m, 1 H), 7,54 - 7,50 (m, 1 H), 7,41 - 7,35 (m, 4 H), 7,12 (dd, J= 8,66, 2,64 Hz, 1 H), 7,06 (d, J= 2,51 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 1,89 (s, 3 H), 1,73 (s, 3 H); MS (ES) m/z 354 [M+l]+.

Exemplo 94

Cloridrato de 1 -(3',5'-diclorobifenil-3-il)-1 -metil- lH-isoindol-3-amina

<formula>formula see original document page 128</formula>

O composto titular foi preparado como descrito para o Exemplo 78 (Esquema n° 14, N) partindo de 1 -(3-bromofenil)-1 -metil- IH- isoindol-3-amina (Exemplo 90) (71,4 mg, 0,237) e ácido (3,5- diclorofenil)borônico (47,4 mg, 0,249 mM) com a exceção de que o cloridrato de foi preparado por meio de dissolução do produto em diclorometano (1 ml) e adição de ácido clorídrico (0,71 ml, 1 M em éter de dietila). A solução foi agitada durante 1 h e foi então concentrada dando 31,0 mg (32% de rendimento) do composto titular: RMN 1H (DMSO-J6) δ 8,23 (d, J= 7,78 Hz, 1 H), 7,91 - 7,87 (m, 1 H), 7,84 - 7,74 (m, 4 H), 7,71 (d,J = 7,78 Hz5 1 H), 7,67 - 7,62 (m, 2 H), 7,47 (t, J= 7,78 Hz, 1 H), 7,43 - 7,38 (m, 1 H), 2,06 (s, 3 H); MS (ES) m/z 367, 369, 371 [M+l]+.

Exemplo 95

Acetato de 1 -metil-1 -(3-pirimidin-5-ilfenil)-1H-isoindol-3-amina

<formula>formula see original document page 129</formula>

O composto titular foi preparado com 89% de rendimento como descrito para o Exemplo 78 (Esquema n° 14, N) partindo de 1-(3- bromofenil)-l -metil-1H-isoindol-3-amina (Exemplo 90) e ácido pirimidina-5- ilborônico com a exceção de que o produto foi purificado por meio de cromatografia de coluna usando solução de gradiente de diclorometano para diclorometano:amônia 3,5 M em metanol a 95:5 antes da purificação por meio de HPLC preparativa: RMN 1H (DMSO-J6) δ 9,19 (s, 1 H), 9,11 (s, 2 H), 7,94 (t, J= 1,76 Hz, 1 H), 7,82 - 7,77 (m, 1 H), 7,70 (dd, J= 6,40, 0,88 Hz, 1 H), 7,65 - 7,61 (m, 1 H), 7,54 - 7,50 (m, 1 H), 7,47 - 7,37 (m, 3 H), 1,90 (s, 3 H), 1,80 (s, 3 H); MS (ES) m/z 301 [M+l]+.

Exemplo 96

Acetato de 1 -[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil)-1 -metil-1H-isoindol-3-amina

<formula>formula see original document page 129</formula>

O composto titular foi preparado com 76% de rendimento como descrito para o Exemplo 78 (Esquema n° 14, N) partindo de 1-(3- bromofenil)-1-metil-1H-isoindol-3-amina (Exemplo 90) e ácido (2- fluoropiridina-3-il)borônico: RMN 1H (DMSO-J6) δ 8,27 - 8,20 (m, 1 Η), 8,10 - 8,02 (m, 1 Η), 7,80 - 7,73 (m, 1 Η), 7,71 (d, J = 1,25 Hz, 1 Η), 7,66 - 7,61 (m, 1 Η), 7,59 - 7,53 (m, 1 Η), 7,50 - 7,35 (m, 5 Η), 1,87 (s, 3 Η), 1,74 (s, 3 H); MS (ES) m/z 318 [M+l]+.

Exemplo 97

Acetato de 1-isopropil-1 -(3-pirimidin-5-ilfenil)-1H-isoindol-3-amina

<formula>formula see original document page 130</formula>

O composto titular foi preparado como descrito para o Exemplo 78 (Esquema n° 14, N) partindo de cloridrato de l-(3-bromofenil)-l- isopropil-lH-isoindol-3-amina (Exemplo 89, Esquema n° 16, P) (15,0 mg, 0,0410 mM), acetato de 1 -(3-bromofenil)-1 -isopropil-lH-isoindol-3-amina (Esquema n° 17, Q) (6,5 mg, 0,0167 mM) e ácido pirimidina-5-ilborônico (15,9 mg, 0,128 mM) dando 18,2 mg (81% de rendimento): RMN 1H (DMSO-J6) δ 9,19 (d, J = 2,14 Hz, 1 H), 9,10 (d, J= 2,14 Hz, 2 H), 8,06 (d, J,=,1,23 Hz, 1 H), 7,85 (d, J= 8,58 Hz, 1 H), 7,73 (t, J= 9,19 Hz, 2 H), 7,62 (d,J= 7,66 Hz, 1 H), 7,48 - 7,31 (m, 3 H), 3,02 - 2,91 (m, 1 H), 1,89 (s, 3 H), 0,86 (d, J m/z 329 [M+1]+.

Esquema 1

<formula>formula see original document page 130</formula> Exemplo 98

Acetato de 1 -[3-C5-fluoropiridín-3-il)fenil]-1 -metil- lH-isoindol-3-amina (Esquema n° 18, R)

<formula>formula see original document page 131</formula>

3-Bromo-5-fluoropiridina (205 mg, 1,17 mM), hexametildi- estanho (0,24 ml, 1,17 mM) e tetraquis(trifenilfosfmo)paládio(0) (34,0 mg, 0,0294 mM) foram dissolvidos em tetraidrofurano seco (3 ml) e aquecidos a 130°C durante 30 min em um microondas. Adicionou-se l-(3-bromofenil)-l- metil- lH-isoindol-3-amina (Exemplo 90) (82,5 mg, 0,274 mM) e tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) (13,5 mg, 0,0117 mM) e a mistura de reação foi aquecida a 130°C durante 10 h em um microondas. Não foi possível detectar qualquer produto por meio de análise de LC-MS. Adicionou-se óxido de prata (Ag2O) (38,3 mg, 0,274 mM) e tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) (13,5 mg, 0,0117 mM) e a mistura de reação foi aquecida a 130°C durante 30 min, e a 150°C durante 2 h em um microondas. Quando resfriou à temperatura ambiente a mistura foi filtrada e purificada por meio de cromatografia de coluna usando solução de gradiente de diclorometano para diclorometanoramônia 3,5 M em metanol 95:5 e HPLC preparativa dando 20,2 mg (20% de rendimento) do composto titular: RMN 1H (DMSO-J6) δ 8,74 (t, J = 1,76 Hz, 1 H), 8,57 (d, J = 2,76 Hz, 1 H), 8,07 - 7,99 (m, 1 H), 7,90 (t, J= 1,63 Hz, 1 H), 7,78 - 7,72 (m, 1 H), 7,69 (dd, J = 6,15, 1,88 Hz, 1 H), 7,62 - 7,55 (m, 1 H), 7,54 - 7,47 (m, 1 H), 7,43 - 7,34 (m, 3 H), 1,87 (s, 3 H), 1,76 (s, 3 H); MS (ES) m/z 318 [M+l]+. Exemplo 99

1 -(2'-Fluoro-5'-metoxibifenil-3 -il)-1 -(3 -fluoropiridin-4-il)-1H-isoindol-3 - amina

<formula>formula see original document page 132</formula>

O composto titular foi sintetizado de 1-(3-bromofenil)-1-(3- fluoropiridin-4-il)-lH-isoindol-3-amina (Esquema n° 12, I) como descrito no Exemplo 67 (Esquema n° 10, D) com 73% de rendimento usando ácido 2- fluoro-5-metoxifenilborônico. RMN 1H (DMSO-J6) δ 8,45 (d,J = 2,78 Hz, 1 H), 8,34 (d, J= 4,80 Hz, 1 H), 7,88 - 7,82 (m, 1 H), 7,77 - 7,69 (m, 1 H), 7,54 - 7,46 (m, 2 H), 7,45 - 7,30 (m, 4 H), 7,27 - 7,15 (m, 2 H), 7,04 - 6,85 (m, 4 H), 3,76 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 428 [M+l]+.

Exemplo 100

1 -(2'-Fluoro-3'-metoxibifenil-3-il)-1 -(3-fluoropiridin-4-il)- 1H-isoindol-3- amina

<formula>formula see original document page 132</formula>

O composto titular foi sintetizado de 1-(3-bromofenil)-l-(3- fluoropiridin-4-il)-lH-isoindol-3-amina (Esquema n° 12, I) como descrito no Exemplo 67 (Esquema n° 10, D) com 69% de rendimento usando ácido 2- fluoro-3-metoxifenilborônico. RMN 1H (DMSO-J6) δ 8,26 (d, J= 2,78 Hz, 1 H), 8,14 (d, J= 5,05 Hz, 1 H), 7,67 - 7,61 (m, 1 H), 7,55 - 7,50 (m, 1 H), 7,34 - 7,28 (m, 2 H), 7,21-7,10 (m, 4 H), 7,07 - 6,92 (m, 3 H), 6,77 (br s, 2 H), 6,74 - 6,68 (m, 1 H), 3,65 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 428 [M+1]+. Exemplo 101

l-(2'6-Difluoro-3'-metoxibifenil-3-il)-1-(3-fluoropiridin-4-il)-1H-isoindol-3 amina

<formula>formula see original document page 133</formula>

O composto titular foi sintetizado de l-(3-bromo-4- fluorofenil)-l-(3-fluoropiridin-4-il)-lH-isoindol-3-amina (Exemplo 70) como descrito no Exemplo 67 Esquema n° 10, D com 25% de rendimento usando ácido 2-fluoro-3-metoxifenil borônico. RMN 1H (DMSO-J6) δ 8,39 (d, J = 3,03 Hz, 1 H), 8,26 (d, J= 5,05 Hz, 1 H), 7,83 - 7,73 (m, 1 H), 7,71 - 7,64 (m, 1 H), 7,48 - 7,39 (m, 2 H), 7,29 - 7,11 (m, 6 H), 6,92 (br s, 2 H), 6,81 - 6,73 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 446 [M+l]+.

Exemplo 102

5-{3-[3-Amino-1 -(3-fluoropiridin-4-il)-lH-isoindol-1 -il]fenil}nicotinonitrila

<formula>formula see original document page 133</formula>

O composto titular foi sintetizado de l-(3-bromofenil)-l-(3- fluoropiridin-4-il)-lH-isoindol-3-amina (Esquema n° 12, I) como descrito no Exemplo 77 (Esquema n° 13, J) com 37% de rendimento. RMN 1H (DMSO- d6) δ 8,92 (dd, J= 10,74, 2,15 Hz, 2 H), 8,43 (t, J= 2,15 Hz, 1 H), 8,34 (d, J= 3,03 Hz, 1 H), 8,25 (d, J= 5,05 Hz, 1 H), 7,80 - 7,72 (m, 2 H), 7,61 - 7,55 (m, 1 H), 7,54 - 7,50 (m, 1 H), 7,45 - 7,39 (m, 2 H), 7,38 - 7,26 (m, 2 H), 7,17 (dd, J= 6,82, 5,05 Hz, 1 H), 6,89 (br s, 2 H); MS (ESI) m/z 406 [M+l]+. Exemplo 103

1 -(2'-Fluoro-5'-metoxibifenil-3-il)-1 -piridin-4-il- lH-isoindol-3 -amina

<formula>formula see original document page 134</formula>

O composto titular foi sintetizado de l-(3-bromofenil)-l- piridin-4-il-l#-isoindol-3-amina (Esquema n° 9, C) como descrito no Exemplo 67 Esquema n° 10, D com 66% de rendimento usando ácido 2- fluoro-3-metoxifenil borônico. RMN 1H (DMSO-J6) δ 8,31 - 8,23 (m, 2 H), 7,67 - 7,55 (m, 2 H), 7,34 - 7,25 (m, 3 H), 7,25 - 7,10 (m, 5 H), 7,01 (dd, J = 10,11, 8,84 Hz, 1 H), 6,62 - 6,84 (m, 4 H), 3,58 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 410 [M+l]+.

Exemplo 104

<formula>formula see original document page 134</formula>

O composto titular foi sintetizado de l-(3-bromofenil)-l- 1 -(2'-Fluoro-3'-metoxibifenil-3-il)-1 -piridin-4-il- lH-isoindol-3-amina piridin-4-il-lH-isoindol-3-amina (Esquema n° 9, C) como descrito no Exemplo 67 Esquema n° 10, D com 50% de rendimento usando ácido 2- fluoro-3-metoxifenil borônico. RMN 1H (DMSO-J6) δ 8,42 - 8,32 (m, 2 H), 7,78 - 7,67 (m, 2 H), 7,44 - 7,34 (m, 3 H), 7,34 - 7,20 (m, 5 H), 7,15 - 7,02 (m, 2 H), 6,92 - 6,74 (m, 3 H), 3,78 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 410 [M+l]+. Exemplo 105

1 - [4-Fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-iDfenil1 -1-piridin-4-il-1H-isoindol-3 -amina

<formula>formula see original document page 135</formula>

O composto titular foi sintetizado de 1(3-bromo-4- fluorofenil)-1 -piridin-4-il-1H-isoindol-3-amina (Esquema n° 11, G) como descrito no Exemplo 67 Esquema n° 10, D usando ácido 2-fluoropiridina-3- borônico. RMN 1H (DMSO-J6) δ 8,49 - 8,41 (m, 2 H), 8,32 - 8,27 (m, 1H), 8,04 - 7,95 (m, 1 H), 7,88 - 7,79 (m, 2 H), 7,55 - 7,40 (m, 5 H), 7,35 - 7,25 (m, 3 H), 6,92 (br s, 2 H); MS (ESI) m/z 399 [M+l]+.

Exemplo 106

1 -(3-Bromofenil)-1 -(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-isoindol-3-amina

<formula>formula see original document page 135</formula>

O composto titular foi sintetizado de l-(3-bromo-4- n° 8, A partindo de 5-bromo-2-metoxipirimidina a -100°C com 66% de rendimento. RMN 1H (DMSO-J6) δ 8,51 (s, 2 H), 7,99 - 7,75 (m, 2 H), 7,56 - 7,41 (m, 4 H), 7,40 - 7,33 (m, 1 H), 7,26 (t, J= 7,83 Hz, 1 H), 6,97 (br s, 2 H), 3,88 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 395, 397 [M+l]+.

Exemplo 107

1 -[3-(2-Fluoropiridin-3-il)fenil]-1 -(2-metoxipirimidin-5-il)- 1H-isoindol-3-amina

<formula>formula see original document page 135</formula>

O composto titular foi sintetizado de 1-(3-bromofenil)-1-(2- metoxipirimidin-5-il)-1H-isoindol-3-amina (Exemplo 106) como descrito no <formula>formula see original document page 136</formula>

Exemplo 67 Esquema n° 10, D com 34% de rendimento usando ácido 2- fluoropiridina-3-borônico. RMN 1H (DMSO-J6) δ 8,47 (s, 2 H), 8,19 - 8,13 (m, 1 H), 8,01 - 7,91 (m, 1 H), 7,88 - 7,81 (m, 1 H), 7,77 (d, J = 5,56 Hz, 1 H), 7,52 - 7,48 (m, 1 H), 7,46 - 7,32 (m, 6 H), 6,88 (br s, 2 H), 3,80 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 412 [Μ+1 ]+.

Exemplo 108

l-(2-Metoxipirimidin-5-il)-l-(3-pirimidin-5-ilfenil)-lH-isoindol-3-amina

<formula>formula see original document page 136</formula>

O composto titular foi sintetizado de l-(3-bromofenil)-l-(2- metoxipirimidin-5-il)-lH-isoindol-3-amina (Exemplo 106) como descrito no Exemplo 67 Esquema n° 10, D com 54% de rendimento usando ácido pirimidina-5-borônico. RMN 1H (DMSO-J6) δ 9,18 (s, 1 H), 9,05 (s, 2 H), 8,55 (s, 2 H), 7,98 - 8,11 (m, 1 H), 7,79 - 7,88 (m, 1 H), 7,70 - 7,77 (m, 1 H), 7,67 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 7,41 - 7,57 (m, 4 H), 6,96 (br s, 2 H), 3,87(s, 3 H); MS (ESI) m/z 395 [M+l]+.

Exemplo 109

l-(2'-Fluoro-3'-metoxibifenil-3-il)-l-('2-metoxipirimidin-5-il)-lH-isoindol-3- amina

<formula>formula see original document page 136</formula>

O composto titular foi sintetizado de l-(3-bromofenil)-l-(2- metoxipirimidin-5-il)-1H-isoindol-3-amina (Exemplo 106) como descrito no Exemplo 67 Esquema n° 10, D com 27% de rendimento usando ácido 2- fluoro-3-metoxifenilborônico. RMN 1H (DMSO-J6) δ 8,55 (s, 2 Η), 7,96 - 7,79 (m, 2 Η), 7,58 - 7,43 (m, 3 Η), 7,43 - 7,34 (m, 3 Η), 7,24 - 7,12 (m, 2 Η), 7,08 - 6,83 (m, 3 Η), 3,88 (s, 3 Η), 3,86 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 441 [M+l]+.

Exemplo 110

1 -(3-Bromofenil)-1 -(2-etilpiridin-4-il)- lH-isoindol-3-amina

<formula>formula see original document page 137</formula>

O composto titular foi sintetizado como descrito no Esquema n° 9, C partindo de 4-bromo-2-etilpiridina (sintetizado de acordo com Comins et ai, J. Org. Chem. 4410) com 45% de rendimento. RMN 1H (DMSO-J6) δ 8,41 - 8,34 (m, 1 H), 7,92 - 7,73 (m, 2 H), 7,59 - 7,38 (m, 4 H), 7,33 - 7,23 (m, 2 H), 7,18 - 7,13 (m, 1 H), 7,10 (dd, J = 5,18, 1,64 Hz, 1 H), 6,95 (br s, 2 H), 2,68 (q, J = 7,58 Hz, 2 H), 1,16 (t, J= 7,58 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 392, 394 [M+l]+.

Exemplo 111

1 -(2-Etilpiridin-4-il)-1 -(3-pirimidin-5-ilfenil)-lH-isoindol-3-amina

<formula>formula see original document page 137</formula>

O composto titular foi sintetizado de l-(3-bromofenil)-l-(2- etilpiridin-4-il)-l#-isoindol-3-amina (Exemplo 110) como descrito no Exemplo 67 Esquema n° 10, D com 58% de rendimento usando ácido pirimidina-5-borônico. RMN 1H (DMSO-J6) δ 9,11 (s, 1 H), 8,93 (s, 2 H), 8,28 (d, J= 5,30 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J= 6,06, 1,77 Hz, 1 H), 7,80 - 7,68 (m, 1 H), 7,64 - 7,54 (m, 2 H), 7,47 - 7,36 (m, 4 H), 7,19 - 7,10 (m, 1 H), 7,07 (dd, J = 5,18, 1,64 Hz, 1 H), 6,85 (br s, 2 H), 2,59 (q, J= 7,58 Hz, 2 H), 1,08 (t, J = 7,58 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 392 [M+l]+.

Exemplo 112

1 -(2-Etilpiridin-4-il)-1 -[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-lH-isoindol-3-amina

<formula>formula see original document page 138</formula>

O composto titular foi sintetizado de l-(3-bromofenil)-l-(2- etilpiridin-4-il)-lH-isoindol-3-amina (Exemplo 110) como descrito no Exemplo 67 Esquema n° 10, D com 61% de rendimento usando ácido 2- fluoropiridina-3-borônico. RMN 1H (DMSO-J6) δ 8,28 (d, J=5,31 Hz, 1 H), 8,20 - 8,11 (m, 1 H), 7,98 - 7,89 (m, 1 H), 7,79 - 7,71 (m, 2 H), 7,47 - 7,28 (m, 7 H), 7,15 - 7,10 (m, 1 H), 7,06 (dd, J = 5,18, 1,64 Hz, 1 H), 6,83 (br s, 2 H), 2,60 (q,J = 7,58 Hz, 2 H), 1,08 (t, J= 7,58 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 409 [M+l]+.

Exemplo 113

1 -(3-Bromofenil)-1 -(2-isopropilpiridin-4-il)- lH-isoindol-3-amina

<formula>formula see original document page 138</formula>

O composto titular foi sintetizado como descrito no Esquema n° 9, C partindo de 4-bromo-2-isopropilpiridina (obtido de acordo com o procedimento descrito por Comins et al, J. Org. Chem. 4410) com 37% de rendimento. RMN 1H (DMSO-J6) δ 8,38 (d, J= 5,05 Hz, 1 H), 7,88 - 7,75 (m, 2H), 7,55 - 7,38 (m, 4 H), 7,33 - 7,23 (m, 2 H), 7,17 - 7,12 (m, 1 H), 7,10 (dd, J= 5,31, 1,77 Hz, 1 H), 6,94 (br s, 2 H), 3,01 - 2,85 (m, 1 H), 1,16 (d, J = 6,82 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z 406, 408 [M+l]+. Exemplo 114

1 -(2-Isopropilpiridin-4-il)-1 -(3 -pirimidin-5-ilfenil)-1H-isoindol-3 -amina

<formula>formula see original document page 139</formula>

O composto titular foi sintetizado de 1-(3-bromofenil)-1-(2- isopropilpiridin-4-il)-1H-isoindol-3-amina (Exemplo 113) como descrito no Exemplo 67 Esquema n° 10, D com 58% de rendimento usando ácido pirimidina-5-borônico. RMN 1H (DMSO-J6) δ 9,11 (s, 1 H), 8,93 (s, 2 H), 8,30 (d, J = 5,30 Hz, 1 H), 7,90 - 7,82 (m, 1 H), 7,81 - 7,69 (m, 1 H), 7,65 - 7,53 (m, 2 H), 7,49 - 7,33 (m, 4 H), 7,17 - 7,11 (m, 1 H), 7,07 (dd, J = 5,31, 1,77 Hz, 1 H), 6,86 (br s, 2 H), 2,97 - 2,75 (m, 1 H), 1,08 (d, J= 6,82 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z 406 [Μ+1 ]+.

Exemplo 115

1-[3-(2-Fluoropiridin-3 -il)fenill-1 -(2-isopropilpiridin-4-il)- 1H-isoindol-3 - amina

<formula>formula see original document page 139</formula>

O composto titular foi sintetizado de 1-(3-bromofenil)-1-(2- isopropilpiridin-4-il)-1H-isoindol-3-amina (Exemplo 113) como descrito no Exemplo 67 Esquema n° 10, D com 42% de rendimento usando ácido 2- fluoropiridina-3-borônico. RMN 1H (DMSO-J6) δ 8,29 (d, J= 5,30 Hz, 1 H), 8,19 - 8,11 (m, 1 H), 7,97 - 7,90 (m, 1 H), 7,82 - 7,70 (m, 2 H), 7,49 - 7,27 (m, 7 H), 7,18 - 7,11 (m, 1 H), 7,05 (dd, J= 5,31, 1,77 Hz, 1 H), 6,84 (br s, 2 H), 2,93 - 2,77 (m, 1 H), 1,08 (d, J= 6,82 Hz, 6 H); MS (ESI) w/z 423 [M+l]+. Exemplo 116

1 -(3-Bromofenil)-1 -(2-fÍuoropiridin-4-il)-1H-isoindol-3 -amina

<formula>formula see original document page 140</formula>

O composto titular foi sintetizado como descrito no Esquema n° 9, C partindo de 4-bromo-2-fluoropiridina. RMN 1H (DMSO-J6) δ 8,15 (d, J= 5,05 Hz, 1 H), 7,98 - 7,78 (m, 2 H), 7,58 - 7,38 (m, 4 H), 7,37 - 7,22 (m, 3 H), 7,10 - 6,92 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 382, 384 [M+l]+.

Exemplo 117

l-(2-Fluoropiridin-4-il)-l-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-lH-isoindol-3-amina

<formula>formula see original document page 140</formula>

O composto titular foi sintetizado de l-(3-bromofenil)-l-(2- fluoropiridin-4-il)-lH-isoindol-3-amina (Exemplo 116) como descrito no Exemplo 67 Esquema n° 10, D com 19% de rendimento usando ácido 2- fluoropiridina-3-borônico. RMN 1H (DMSO-J6) δ 8,26 - 8,19 (m, 1 H), 8,15 (d, J = 5,31 Hz, 1 H), 8,08 - 7,99 (m, 1 H), 7,95 - 7,79 (m, 2 H), 7,59 - 7,38 (m, 7 H), 7,37 - 7,30 (m, 1 H), 7,18 - 6,82 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 399 [M+l]+.

Exemplo 118

1 -H-Bromofenil)-1 -(2-metoxipiridin-4-il)-1H-isoindol-3-amina

O composto titular foi obtido como um subproduto na síntese de l-(3-bromofenil)-l-(2-fluoropiridin-4-il)-lH-isoindol-3-amina (Exemplo 116). RMN 1H (DMSO-d6) δ 8,12 - 8,00 (m, 1 Η), 7,91 - 7,72 (m, 2 Η), 7,61 - 7,36 (m, 3 Η), 7,35 - 7,20 (m, 3 Η), 7,05 - 6,80 (m, 3 Η), 6,64 (s, 1 Η), 3,80 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 394, 396 [Μ+1]+.

Exemplo 119

l-[3-(2-Fluoropiridin-3-il)fenil]-l-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-isoindol-3-amina

<formula>formula see original document page 141</formula>

O composto titular foi sintetizado de l-(3-bromofenil)-l-(2- metoxipiridin-4-il)-lH-isoindol-3-amina (Exemplo 118) como descrito no Exemplo 67 Esquema n° 10, D com 23% de rendimento usando ácido 2- fluoropiridina-3-borônico. RMN 1H (DMSO-J6) δ 8,20 - 8,26 (m, 1 H), 7,97 - 8,09 (m, 2 H), 7,75 - 7,92 (m, 2 H), 7,37 - 7,58 (m, 7 H), 6,78 - 7,10 (m, 3 H), 6,67 (s, 1 H), 3,79 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 411 [M+l]+.

Exemplo 120

1-(3-Bromofenil)-l-(2-cloropiridin-4-il)-lH-isoindol-3-amina

<formula>formula see original document page 141</formula>

O composto titular foi sintetizado como descrito no Esquema n° 9, C partindo de 2-cloro-4-iodopiridina com 85% de rendimento. RMN 1H (DMSO-J6) δ 8,37 - 8,28 (m, 1 H), 7,91 - 7,79 (m, 2 H), 7,59 - 7,43 (m, 4 H), 7,39 - 7,23 (m, 4 H), 7,04 (br s, 2 H); MS (ESI) m/z 398, 400 [M+l]+. Exemplo 121

1-(2-Cloropiridin-4-il)-1-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1H-isoindo

<formula>formula see original document page 142</formula>

O composto titular foi sintetizado de l-(3-bromofenil)-l-(2- cloropiridin-4-il)-1H-isoindol-3 -amina (Exemplo 120) como descrito no Exemplo 67 Esquema n° 10, D com 35% de rendimento usando ácido 2- fluoropiridina-3-borônico. RMN 1H (DMSO-í/6) δ 8,32 (d, J = 5,31 Hz, 1 H), 8,27 - 8,19 (m, 1 H), 8,08 - 7,99 (m, 1 H), 7,96 - 7,81 (m, 2 H), 7,61 - 7,31 (m, 9 H), 7,01 (br s, 2 H); MS (ESI) m/z 415 [M+l]+.

Exemplo 122

1 -(2-Cloropiridin-4-il)-1 -[3-pirimidin-5-il)fenil)-1H-isoindol-3-amina

<formula>formula see original document page 142</formula>

O composto titular foi sintetizado de 1-(3-bromofenil)-1-(2- cloropiridin-4-il)-1H-isoindol-3-amina (Exemplo 120) como descrito no Exemplo 67 Esquema n° 10, D com 51% de rendimento usando ácido pirimidina-5-borônico. RMN 1H (DMSO-d6) δ 9,18 (s, 1 H), 9,04 (s, 2 H), 8,31 (d, J = 5,30 Hz, 1 H), 8,06 - 7,94 (m, 1 H), 7,89 - 7,81 (m, 1 H), 7,72 - 7,65 (m, 2 H), 7,57 - 7,45 (m, 4 H), 7,38 (dd, J= 5,31, 1,52 Hz, 1 H), 7,36 - 7,33 (m, 1 H), 7,01 (br s, 2 H); MS (ESI) m/z 398 [M+1]+. Exemplo 123

1 -(3-Bromofenil)-1 -(5-fluoropiridin-3-il)- lH-isoindol-3-amina

<formula>formula see original document page 143</formula>

O composto titular foi sintetizado como descrito no Esquema n° 9, C partindo de 3-bromo-5-fluoropiridina com 80% de rendimento. RMN 1H (DMSO-J6) δ 8,52 - 8,38 (m, 2 H), 7,95 - 7,79 (m, 2 H), 7,60 - 7,40 (m, 5 H), 7,39 - 7,32 (m, 1 H), 7,31 - 7,21 (m, 1 H), 7,01 (br s, 2 H); MS (ESI) m/z 382,384 [M+l]+.

Exemplo 124

1 -(5 -Fluoropiridin-3 -il)-1 - Γ3 -(2-fluoropiridin-3 -il)fenill -1H-isoindol-3 -amina pirimidin-5-il

<formula>formula see original document page 143</formula> O composto titular foi sintetizado de l-(3-bromofenil)-l-(5- fluoropiridin-3-il)-lH-isoindol-3-amina (Exemplo 123) como descrito no Exemplo 67 Esquema n° 10, D com 41% de rendimento usando ácido pirimidina-5-borônico. RMN 1H (DMSO-J6) δ 9,18 (s, 1 H), 9,04 (s, 2 H), 8,49 (t,J = 1,77 Hz, 1 H), 8,45 (d, J= 2,53 Hz, 1 H), 8,08 - 8,02 (m, 1 H), 7,90 - 7,80 (m, 1 H), 7,74 - 7,64 (m, 2 H), 7,62 - 7,43 (m, 5 H), 6,98 (br s, 2 H); MS (ESI) m/z 382 [M+l]+.

Exemplo 126

1-(3-Bromo-4-fluorofenil)-1-(4-mrtoxi-3-metilfenil)-1H-isoindol-3-amina

<formula>formula see original document page 144</formula>

Uma solução de 4-bromo-1 -metóxi-2-metilbenzeno (1,21 g, 6,0 mM) em dietil éter (10 ml) foi adicionada por gotejamento a magnésio (0,22 g, 9,0 mM) e iodo. A mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 2 h e foi então deixada resfriar à temperatura ambiente. O reagente preparado foi adicionado a uma solução de N-((3-bromo-4-fluorofenil)(2- cianofenil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Esquema n° 11 F, 0,82 g, 2,0 mM) em tetraidrofurano (20 ml) a 0o. A mistura foi agitada a 0°C durante 1h e depois extinta por meio de adição de cloreto de amônio aquoso saturado. A mistura de reação foi repartida entre água e acetato de etila, a fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e evaporada. O resíduo foi dissolvido em metanol (20 ml) e foi tratado com ácido clorídrico (2M em éter de dietila, 2 ml) de um dia para o outro. O solvente foi evaporado e o resíduo foi repartido entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e clorofórmio, a fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e evaporada. Purificação por meio de cromatografia de flash usando clorofórmio:metanol (9:1) deu 0,53 g (63% de rendimento) do composto titular. RMN 1H (DMSO-J6) δ 7,90 - 7,74 (m, 1 H), 7,74 - 7,67 (m, 1 Η), 7,59 - 7,42 (m, 3 Η), 7,35 - 7,21 (m, 2 Η), 7,12 - 7,00 (m, 2 Η), 6,97 - 6,71 (m, 3 Η), 3,74 (s, 3 Η), 2,06 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 425, 427 [Μ+1]+.

Exemplo 127

1 -(4-Fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-1 -(4-metóxi-3-metilfenil)-1H-isoindol-3- amina

<formula>formula see original document page 145</formula>

O composto titular foi sintetizado de 1-(3-bromo-4- fluorofenil)-1 -(4-metóxi-3 -metilfenil)- 1H-isoindol-3 -amina (Exemplo 126) como descrito no Exemplo 67 Esquema n° 10, D com 41% de rendimento usando ácido pirimidina-5-borônico. RMN 1H (DMSO-J6) δ 9,07 (s, 1 H), 8,78 (d, J= 1,26 Hz, 2 H), 7,76 - 7,61 (m, 2 H), 7,43 - 7,24 (m, 4 H), 7,22 - 7,11 (m, 1 H), 7,01 - 6,90 (m, 2 H), 6,88 - 6,54 (m, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 1,92 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 425 [M+l]+.

Exemplo 128

1 -[4-Fluoro-3-(2-fluoropirídin-3-il)fenil]-1-(4-metóxi-3-metilfenil)- 1H- isoindol-3-amina

<formula>formula see original document page 145</formula>

O composto titular foi sintetizado de l-(3-bromo-4- fluorofenil)-1 -(4-metóxi-3-metilfenil)-1H-isoindol-3-amina (Exemplo 126) como descrito no Exemplo 67 Esquema n° 10, D com 5% de rendimento usando ácido 2-fluoropiridina-3-borônico. RMN 1H (DMSO-J6) δ 8,54 - 8,46 (m, 1 Η), 8,22 - 8,15 (m, 1 Η), 8,05 - 7,84 (m, 2 Η), 7,76 - 7,55 (m, 5 Η), 7,53 - 7,41 (m, 1 Η), 7,32 - 7,23 (m, 2 Η), 7,08 - 6,78 (m, 3 Η), 3,93 (s, 3 Η), 2,27 (s, 3 H); MS (ESI) πι/ζ 442 [Μ+1]+.

Esquema 18

<formula>formula see original document page 146</formula>

Exemplo 129

6-Cloro-1 -piridin-4-il-1 -(3-pirimidin-5-ilfeml)- lH-isoindol-3-amina (Esquema n° 18, U)

<formula>formula see original document page 146</formula>

O composto titular foi sintetizado de l-(3-bromofenil)-6-cloro- l-piridin-4-il-li7-isoindol-3-amina (Esquema n° 18 T) como descrito no Exemplo 67 Esquema n° 10, D com 61% de rendimento usando ácido pirimidina-5-borônico. RMN 1H (DMSO-^6) δ 9,06 (s, 1 H), 8,93 (s, 2 H), 8,47 - 8,44 (m, 1 Η), 8,37 - 8,33 (m, 2 Η), 7,88 (d, J= 1,01 Hz, 2 Η), 7,59 - 7,53 (m, 2 Η), 7,43 - 7,33 (m, 2 Η), 7,24 - 7,19 (m, 2 Η), 7,02 (br s, 2 H); MS (ESI) m/z 398 [M+l]+.

Acetato de l-(3-bromofenil)-6-cloro-l-piridin-4-il-lH-isoindol-3-amina (Esquema n° 18, T)

<formula>formula see original document page 147</formula>

Adicionou-se t-butil lítio (1,7 M em pentano, 2,20 ml, 3,72 mM) a tetraidrofurano (15 ml) a -105°C sob atmosfera de argônio. Adicionou-se 4-iodopiridina em tetraidrofurano (5 ml) ao longo de 10 minutos.Adicionou-se TV- [(1 £)-(3 -bromofenil)(5 -cloro-2- cianofenil)metileno]-2-metilpropano-2-sulfinamida (Esquema n° 18 S, 0,789 g, 1,86 mM) em tetraidrofurano (5 ml) por gotejamento. A mistura foi agitada durante 1,5 h a aproximadamente -90°C, então a temperatura foi deixada elevar-se lentamente a -65°C. A reação foi extinta com água (4 ml) e a mistura de reação foi diluída adicionalmente com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e concentradas. O resíduo foi dissolvido em metanol (15 ml), e adicionou-se ácido clorídrico (1 M em éter de dietila, 2 ml) à temperatura ambiente sob atmosfera de argônio. A mistura foi agitada durante o fim-de-semana, depois concentrada. O resíduo foi repartido entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas. Purificação por meio de HPLC preparativa deu 0,249 g (29% de rendimento) do composto titular. RMN 1H (DMSO-^6) δ 8,46 (d, J=6,02 Hz, 2 H), 7,92 (d, J-1,51 Hz, 1 H), 7,82 (d, ./=8,03 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J=8,03, 1,76 Hz, 1 H), 7,52 - 7,40 (m, 2 H), 7,36 - 7,22 (m, 4 H), 6,99 (br. s., 2 H), 1,90 (s, 1 H); MS (ES) m/z 398, 400, 402 [M+H]+. N-[(lE)-(3-Bromofenil)(5-cloro-2-cianofenil)metileno]-2-metilpropano-2- sulfinamida (Esquema n° 18, S)

<formula>formula see original document page 148</formula>

Adicionou-se etóxido de titânio(IV) (1M em tetraidrofurano, 7,07 ml, 7,07 mM) a 2-(3-bromobenzoil)-4-clorobenzonitrila (Esquema n° 18 R, 1,03 g, 3,21 mM) à temperatura ambiente sob atmosfera de argônio.

Adicionou-se 2-metil-2-propanossulfinamida (0,428 g, 3,53 mM) 2 minutos mais tarde. A mistura de reação foi refluxada de um dia para o outro e, depois, agitada a 50°C durante 24h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com metanol (7 ml). Adicionou-se bicarbonato de sódio aquoso saturado e a mistura foi diluída com acetato de etila. O precipitado gelatinoso formado foi removido por filtração através de um leito de sulfato de magnésio (topo) e terra de diatomáceas (fundo). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de flash usando-se acetato de etila em heptano (0-40%) dando 0,956 g (70% de rendimento) do composto titular. RMN 1H (DMSO-d6) δ 8,01 (d, J=6,53 Hz, 1 H), 7,95 - 7,75 (m, 3 H), 7,71 (s, 1 H), 7,52 - 7,44 (m, 2 H), 1,28 (s, 9 H).

2-(3-Bromobenzoil)-4-clorobenzonitrila (Esquema n° 18, R)

<formula>formula see original document page 148</formula>

Adicionou-se 2-bromo-4-clorobenzonitrila (1,00 g, 4,62 mM) a cloreto de isopropilmagnésio χ complexo de cloreto de lítio (1,05 M em tetraidrofurano, 4,62 ml, 1,05 mM) a -15°C sob atmosfera de argônio. Após agitação durante 1,5 h adicionou-se cloreto de 3-bromobenzoíla e solução de complexo de CuCNx2LiCl (1M em tetraidrofurano, 0,092 ml, 0,0924 mM) e a temperatura foi elevada a 0°C. Após 2 h de agitação a reação foi extinta com cloreto de amônio aquoso saturado (10 ml) e diluída com água. O produto foi extraído com acetato de etila e a fase orgânica foi lavada com água e concentrada. O resíduo foi purificado com cromatografia de flash usando-se diclorometano em heptano (de 0% a 100%) dando 1,03 g (70% de rendimento) do composto titular. RMN 1H (DMSOd6) δ 8,12 (d, J=8,28 Hz, 1 H), 8,00 - 7,92 (m, 3 H), 7,88 (d, /=2,01 Hz, 1 H), 7,77 (d, J=8,03 Hz, 1 H), 7,60 - 7,53 (m, 1 H); MS (ES) m/z 320, 322 [M+H]+.

Exemplo 130

0,66 acetato de l-(3-pirimidin-5-ilfenil)-l-[6-(trifluorometil)piridin-3-ill-lH- isoindol-3-amina

<formula>formula see original document page 149</formula>

Acetato de 1 -(3 -bromofenil)-1 - [6-(trifluorometil)piridin-3 -il] - lH-isoindol-3-amina (Exemplo 52, 0,046 g, 0,09 mM), ácido pirimidina-5- borônico (0,023 g, 0,186 mM), produto de adição química de diclorometano cloreto de [l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) (0,004 g, 0,0046 mM) e carbonato de césio (0,092 g, 0,284 mM) foram dissolvidos em 1,2-dimetóxi etano:etanol:água (6:3:1, 2 ml) e isto foi aquecido a 130°C durante 20 minutos em um forno de microondas. Adicionou-se mais produto de adição química de diclorometano cloreto de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) (0,004 g, 0,0046 mM) e a mistura resultante foi aquecida a 130°C durante mais 20 minutos. Após resfriar à temperatura ambiente a mistura foi filtrada e purificada por meio de HPLC preparativa dando 0,011 g (26% de rendimento) do composto titular. RMN 1H (MeOD) δ 9,12 (s, 1 H), 9,02 - 8,95 (m, 2 H), 8,64 (d, J= 2,02 Hz, 1 H), 8,06 - 7,92 (m, 2 H), 7,80 (dd, /=7,96, 2,40 Hz, 2 H), 7,76 - 7,69 (m, 2 H), 7,68 - 7,61 (m, 2 H), 7,57 (t, J= 7,83 Hz, 1 H), 7,49 - 7,41 (m, 1 H), 1,94 (s, 2 H); MS (ES) m/z 430 [M-H]", m/z 432 [M+H]+. Esquema 19

<formula>formula see original document page 150</formula>

Exemplo 131

5-Cloro-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-sulfonato de 3-[3-amino-l-(2,6- dicloropiridin-4-il)-li7-isoindol-l-il1fenila (Esquema#19, E)

<formula>formula see original document page 150</formula>

Adicionou-se hidróxido de sódio aquoso (2,0 M, 0,559 ml, 1,12 mM) à solução de 3-(3-amino-l-(2,6-dicloropiridin-4-il)-lH-isoindol-l- il)fenol (Esquema n° 19, D, 0,069 g, 0,19 mM) em tetraidrofurano (1 ml) a 0°C. Adicionou-se então cloreto de 5-cloro-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-sulfonila (0,051 g, 0,22 mM) à mistura de reação. Após 30 minutos a mistura de reação foi repartida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e evaporada. Purificação por meio de cromatografia de flash usando acetato de etila seguido de purificação usando HPLC preparativa deu 0,029 g (28% de rendimento) do composto titular. RMN 1H (DMSO-J6) δ 7,87 - 7,77 (m, 2 Η), 7,56 - 7,48 (m, 2 Η), 7,41 - 7,34 (m, 2 Η), 7,29 (s, 2 Η), 7,12 - 7,01 (m, 3 Η), 6,91 (d, J= 1,77 Hz, 1 Η), 3,74 (s, 3 Η), 1,89 (s, 3 H); MS (AP) m/z 562 [M+l]+.

3-(3-Amino-l-(2,6-dicloropiridin-4-il)-lH-isoindol-l-il)fenol (Esquema n° 19, D)

<formula>formula see original document page 151</formula>

Adicionou-se tribrometo de boro (0,229 ml, 2,42 mM) a uma solução de 1 -(2,6-dicloropiridin-4-il)-1 -(3-metoxifenil)- lH-isoindol-3-amina (Esquema n° 19, C, 0,62 g, 1,61 mM) em diclorometano seco (40 ml) a O°C. A reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e foi agitada durante 6 h. A reação foi extinta por meio de adição de hidrogeniocarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e evaporada. Purificação por meio de cromatografia de flash usando acetato de etila deu 0,302 g (51% de rendimento) do composto titular. RMN 1H (DMSO-J6) δ 7,86 - 7,77 (m, 2 H), 7,53 - 7,46 (m, 2 H), 7,37 (s, 2 H), 7,07 (t, J=7,83 Hz, 1 H), 6,96 (br s, 2 H), 6,72 - 6,58 (m, 3 H); MS (API) m/z 370 [M+l]+.

l-(2,6-Dicloropiridin-4-il')-1 - (3-metoxifenil) - lH-isoindol-3-amina (Esquema n° 19, C)

<formula>formula see original document page 151</formula>

(E)-N-((2-cianofenil)(2,6-dicloropiridin-4-il)metileno)-2- metilpropano-2-sulfínamida (Esquema n° 19, B, 0,69 g, 1,81 mM) foi dissolvida em tetraidrofurano seco (20 ml) a O°C, a que se adicionou uma solução de brometo de 3-metoxifenilmagnésio (1,0 M em tetraidrofurano, 5,44 ml, 5,44 mM) em tetraidrofurano. A reação foi agitada durante 50 minutos e então extinta por meio de adição de cloreto de amônio aquoso saturado (25 ml), depois diluída adicionalmente com hidrogeniocarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e evaporada. O resíduo foi dissolvido em metanol (20 ml) e tratado com cloridrato (1,0 M em éter de dietila, 3,63 ml, 3,63 mM) durante 1,5 h e, depois, tratado com hidrogeniocarbonato de sódio aquoso saturado e lavado com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e evaporada. Purificação por meio de cromatografia de flash usando acetato de etila deu 0,621 g (89% de rendimento) do composto titular. RMN 1H (CDCl3) δ 7,59 - 7,43 (m, 4 H), 7,29 - 7,20 (m, 3 H), 6,89 - 6,87 (m, 3 H), 3,75 (s, 3 H). MS (AP) m/z 384 [M+l]+.

(E)-N-((2-Cianofenil) (2,6-dicloropiridin-4-il)metileno)-2-metilpropano-2- sulfinamida (Esquema n° 19 B)

<formula>formula see original document page 152</formula>

Adicionou-se etóxido de titânio(IV) (1M em tetraidrofurano, 10,2 ml, 10,2 mM) a uma solução de 2-(2,6-dicloroisonicotinoil)benzonitrila (Esquema n° 19, A, 1,0 g, 3,3 mM) em tetraidrofurano (5 ml) à temperatura ambiente. Após 5 minutos adicionou-se 2-metil-propanossulfinamida (0,48 g, 3,96 mM) e a mistura de reação foi refluxada de um dia para o outro. Adicionou-se quantidades adicionais de etóxido de titânio (IV) (1M em tetraidrofurano, 3,0 ml, 3,0 mM) e adicionou-se 2-metil-propanossulfinamida (0,2 g, 1,6 mM) e a mistura de reação foi refluxada durante 5 h. Após resfriar à temperatura ambiente adicionou-se metanol (5 ml) e hidrogeniocarbonato de sódio aquoso saturado (0,1 ml) à mistura de reação. Ocorreu uma precipitação e o bruto foi filtrado através de um leito de sulfato de sódio antes da evaporação. Purificação por meio de cromatografia de flash usando um gradiente escalonado de acetato de etila em heptano deu o composto titular com 44% de rendimento. RMN 1H (CDCl3) δ 7,85 - 7,78 (m, 1 H), 7,78 - 7,70 (m, 1 H), 7,68 - 7,61 (m, 1 H), 7,44 - 7,35 (m, 1 H), 7,32 (s, 2 H), 1,38 (s, 9 H). MS (API) m/z 380 [M+l]+.

2-(2,6-Dicloroisonicotinoil)benzonitrila (Esquema n° 19, A)

<formula>formula see original document page 153</formula>

Uma solução preparada por meio de misturação de cianeto de cobre (0,94 g, 10,05 mM) e brometo de lítio (1,82 g, 21,0 mM) em tetraidrofurano (20 ml) foi adicionada a uma solução fria (-20°C) de brometo de 2-cianofenil zinco (0,5 M em tetraidrofurano, 20 ml, 10 mM) em tetraidrofurano. A mistura de reação foi deixada atingir 0°C e agitada durante 15 minutos. A mistura de reação foi então resfriadad a -30°C antes que uma solução de cloreto de 2,6-dicloro-isonicotionoíla em tetraidrofurano (20 ml), formada quando ácido 2,6-dicloro-isonicotínico (1,9 g, 10 mM) foi refluxado em cloreto de tionila (20 ml) durante 2 h, seguido de co-evaporação com tolueno. A mistura de reação foi agitada durante 4 h e deixada atingir a temperatura ambiente. A mistura foi então tratada com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com éter de dietila. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e evaporada. Purificação por meio de cromatografia de flash usando um gradiente escalonado de acetato de etila em heptano deu 1,8 g (65%) do composto titular. RMN 1H (CDCl3) δ 7,95 - 7,91 (m, 1 H), 7,83 - 7,77 (m, 2 H), 7,69 - 7,64 (m, 1 H), 7,55 (s, 2 H). MS (AP) m/z 277 [M+l]+. Exemplo 132

6-Cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonato de 3-[3 -amino-1-(2,6- dicloropiridin-4-il)-1H-isoindol-1 -il]fenila

<formula>formula see original document page 154</formula>

O composto titular foi sintetizado como descrito no Exemplo 131 (Esquema n°19, E) usando-se cloreto de 6-cloroimidazo[2,1- B][1,3]tiazol-5-sulfonila com 56% de-rendimento. RMN 1H (DMSO-J6) δ 7,86 - 7,76 (m, 2 H), 7,70 (d, J= 5,56 Hz, 1 H), 7,64 (d,=4,55 Hz, 1 H), 7,55 - 7,45 (m, 2 H), 7,41 - 7,33 (m, 2 H), 7,22 (s, 2 H), 7,11 - 7,00 (m, 3 H), 6,82 (s, 1 H); MS (ES) m/z 590 [M+l]+.

Exemplo 133

2,6-Difluorobenzenossulfonato de 3-[3-amino-1-(2,6-dicloropiridin-4-il)-1H- isoindol-1-il] fenila

<formula>formula see original document page 154</formula>

O composto titular foi sintetizado como descrito no Exemplo 131 (Esquema n° 19, E) usando cloreto de 2,6-diflurobenzenossulfonila com 55% de rendimento. RMN 1H (DMSO-J6) δ 7,89 - 7,79 (m, 2 H), 7,77 - 7,71 (m, 1 H), 7,54 - 7,46 (m, 2 H), 7,43 - 7,37 (m, 1 H), 7,35 - 7,30 (m, 1 H), 7,30 - 7,22 (m, 4 H), 7,19 - 7,14 (m, 1 H), 7,05 (br s, 2 H), 6,84 (t, J= 2,02 Hz, 1 H); MS (ES) m/z 546 [M+l]+. Esquema 20

<formula>formula see original document page 155</formula>

Exemplo 134

Trifluorometanossulfonato de 3-[3-amino-l-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)- lH-isoindol-l-il1fenila (Esquema n° 20,1)

<formula>formula see original document page 155</formula>

Trifluorometano-sulfonato de 3-(3-amino-l-(3-bromo-4- fluorofenil)-1 H-isoindol-1 -il)fenila (Esquema n° 20, H, 0,083 g, 0,16 mM), ácido 5-pirimidinilborônico (0,019 g, 0,16 mM), acetato de potássio (0,031 g, 0,31 mM), 1, 1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-diclorometano de dicloreto de paládio(II) (0,006 g, 7,84 μmol) e solvente (2 ml de uma mistura de dimetoxieteno e água numa relação de 4:1) foi irradiada sob atmosfera de argônio em um microondas a 130°C durante 20 minutos. Quando resfriada à temperatura ambiente a mistura foi repartida entre acetato de etila e água, a fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e evaporada. Purificação por meio de HPLC preparativa deu 0,031 g (37%) do composto titular. RMN 1H (CDCl3) δ 9,18 (s, 1 H), 8,86 (d, J= 1,26 Hz, 2 H), 7,58 - 7,45 (m, 4 H), 7,43 - 7,31 (m, 4 Η), 7,30 - 7,25 (m, 1 Η), 7,19 - 7,10 (m, 2 Η), 5,43 (br s, 2 H); MS (ES) m/z 529 [M+l]+.

Trifluorometano-sulfonato de 3-[3-amino-1-(S-bromo-4-fluorofenil)-IH- isoindol-l-iljfenila (Esquema n° 20, H)

<formula>formula see original document page 156</formula>

Uma solução de 3-(3-amino-l-(3-bromo-4-fluorofenil)-lH- inden-l-il)fenol (Esquema n° 20, G, 0,165 g, 0,42 mM) e N- fenilbis(trifluorometanossulfonimida) (0,164 g, 0,46 mM) em diclorometano anidro (10 ml) purgada com argônio foi resfriada a 0°C. Adicionou-se trietilamina (0,064 ml, 0,46 mM) por gotejamento e a temperatura foi então deixada atingir a temperatura ambiente. Após 2 h adicionou-se mais N- fenilbis(trifluorometanossulfonimida (0,041 g, 0,12 mM) e a reação foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e evaporada. Purificação por meio de cromatografia de flash usando acetato de etila deu 0,168 g (76% de rendimento) do composto titular. RMN 1H (CDCl3) δ 7,64 (d, J= 7,33 Hz, 1 H), 7,58 - 7,51 (m, 1 H), 7,49 - 7,32 (m, 4 H)7,29 (t, /=7,96 Hz, 1 H), 7,26 - 7,20 (m, 1 H), 7,17 - 7,11 (m, 1 H), 7,11 - 7,00 (m, 2 H), 6,97 - 6,81 (m, 2 H); MS (AP) m/z 529 [M+l]+.

3-(3-Amino-l-(3-bromo-4-fluorofenil)-lH-inden-l-il)fenol (Esquema n° 20, G)

<formula>formula see original document page 156</formula>

O composto titular foi sintetizado como descrito no Esquema n° 19, D usando l-(3-bromo-4-fluorofenil)-l-(3-metoxifenil)-lH-isoindol-3- amina (Esquema n° 20, F) com 68% de rendimento. RMN 1H (CDCl3) δ 7,62 - 7,54 (m, 1 H), 7,53 - 7,49 (m, 2 H), 7,48 - 7,40 (m, 2 H), 7,29 - 7,20 (m, 1 H), 7,08 (t, J=I,96 Hz, 1 H), 6,98 - 6,88 (m, 2 H), 6,78 - 6,70 (m, 1 H), 6,56 (d, J= 7,83 Hz, 1 H), 5,89 (br s, 2 H); MS (AP) m/z 397,398 [M+l]+.

l-(3-Bromo-4-fluorofeníl)-l-(3-metoxifenil)-lH-isoindol-3-amina (Esquema n° 20, F)

<formula>formula see original document page 157</formula>

O composto titular foi sintetizado como descrito no Esquema n° 19, C usando 2-(3-bromo-4-fluorobenzoil)benzonitrila (Esquema n° 11, E) com 56% de rendimento. RMN 1H (CDCl3) δ 7,57 - 7,39 (m, 5 H), 7,28 - 7,16 (m, 2 H), 6,99 (t, /=8,46 Hz, 1 H), 6,89 - 6,84 (m, 2 H), 6,82 - 6,74 (m, 1 H), 4,79 (br s, 2 H), 3,73 (s, 3 H); MS (AP) m/z 411 [M+l]+.

Exemplo 135

Trifluorometanossulfonato de 3-[3-amino-1 -(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)- 1H-isoindol-l-illfenila

<formula>formula see original document page 157</formula>

O composto titular foi sintetizado como descrito no Esquema n° 20, I usando ácido 2-fluoropiridina-3-borônico com 29% de rendimento. RMN 1H (DMSOiZ6) δ 8,29 (d, J=4,80 Hz, 1 H), 8,01 - 7,91 (m, 1 H), 7,88 - 7,77 (m, 2 H), 7,53 - 7,40 (m, 6 H), 7,39 - 7,32 (m, 3 H), 7,32 - 7,23 (m, 1 H), 6,92 (br s, 2 H); MS (ES) m/z 546 [M+l]+. Esquema 21

<formula>formula see original document page 158</formula>

Exemplo 136

Trifluorometanossulfonato de 4-[3-amino-1-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)- 1H-isoindol-1-il]fenila (Esquema n° 21, M)

<formula>formula see original document page 158</formula>

O composto titular foi sintetizado como descrito no Esquema n° 20, I usando trifluormetanossulfonato de 4-(3-amino-1-(3-bromo-4- fluorofenil)-lH-isoindol-l-il)fenila (Esquema n° 21, L) com 39% de rendimento. RMN 1H (DMSO-^6) δ 9,20 (s, 1 H), 8,92 (d, J= 1,52 Hz, 2 H), 7,94 - 7,88 (m, 1 H), 7,83 - 7,76 (m, 1 H), 7,59 - 7,43 (m, 6 H), 7,42 - 7,28 (m, 3 H), 6,87 (br s, 2 H); MS (ES) m/z 529 [Μ+1 ]+. Trifluorometano-sulfonato de 4-(3-amino-1-(3-bromo-4-fluorofenil)-1H- isoindol-1-il)fenila (Esquema n° 21,L)

<formula>formula see original document page 159</formula>

O composto titular foi sintetizado como descrito no Esquema n° 20, H usando 4-(3-amino-1-(3-bromo-4-fluorofenil)-lH-isoindol-l-il)fenol (Esquema n0 21, K-) com 69% de rendimento. RMN 1H (CDCl3) δ 7,58 - 7,42 (m, 5 H), 7,39 - 7,30 (m, 2 H), 7,22 - 7,13 (m, 3 H), 7,01 (t,J=8,34 Hz, 1 H), 6,26 (br s, 2 H); MS (AP) m/z 529, 531 [M+l]+.

4-(3-Amino-1 -(S-bromo-4-fluorofeníl)-lH-isoindol-1 -il)fenol (Esquema n° 21,

<formula>formula see original document page 159</formula>

O composto titular foi sintetizado como descrito no Esquema n° 20, G partindo de 1-(3-bromo-4-fluorofenil)-l-(4-metoxifenil)-lH- isoindol-3-amina (Esquema n° 21, J) com 70% de rendimento. RMN 1H (CDCl3) δ 7,77 (dd, /=5,43, 2,65 Hz, 1 H), 7,69 - 7,60 (m, 1 H), 7,50 (dd, J=6,82, 2,02 Hz, 1 H), 7,47 - 7,39 (m, 2 H), 7,35 - 7,20 (m, 2 H), 7,10 - 7,01 (m, 2 H), 6,68 - 6,54 (m, 2 H); MS (API) m/z 397, 399 [M+l]+. l-(3-Bromo-4-fl uorofen il)-l-(4-metoxifen il) -IH- iso indol -3-am ina (Esq uema n°21, J)

<formula>formula see original document page 160</formula>

O composto titular foi sintetizado como descrito no Esquema n° 20, F partindo de 2-(3-bromo-4-fluorobenzoil)benzonitrila (Esquema n° 11, E) com 68% de rendimento. RMN 1H (CDCl3) δ 7,55 - 7,50 (m, 2 H), 7,50 - 7,40 (m, 3 H), 7,28 - 7,18 (m, 3 H), 6,99 (t, J= 8,46 Hz, 1 H), 6,84 - 6,77 (m, 2 H), 4,90 (br s, 2 H), 3,77 (s, 3 H); MS (AP) m/z 411,413 [M+l]+. Ensaios

Compostos foram testados em pelo menos um dos ensaios a seguir:

Enzima β-secretase

A enzima usada nos ensaios de clivagem em IGEN, fluorescente e TR-FRET e BiaCore é descrita como a seguir:

A parte solúvel da β-secretase humana (do aminoácido 1 ao aminoácido 460) foi clonada no vetor de expressão mamífero ASP2-FclO-l- IRES-GFP-neoK. O gene foi fundido ao domínio Fc da IgGl (marcador de afinidade) e clonada de forma estável em células HEK 293. sBACE-Fc purificado é armazenado em tamponador Tris, pH 9,2 e apresenta uma pureza de 95%.

Ensaio de clivagem em IGEN

A enzima foi diluída a 43 μg/ml em 40 mM de MES pH 5,0. O substrato IGEN foi diluído a 12 μΜ em 40 mM de MES pH 5,0. Compostos foram diluídos à concentração desejada em sulfóxido de dimetila (concentração final de sulfóxido de dimetila no ensaio é de 5%). O ensaio foi realizado em uma placa de PCR de 96 poços da Greiner (#650201). Adicionou-se composto em sulfóxido de dimetila (3 μl) e enzima (27 μl) à placa, e isto foi pré-incubado durante 10 min. A reação foi iniciada com substrato (30 μl). A diluição final de enzima foi de 20 μg/ml e a concentração final de substrato foi de 6 μΜ. Após 20 minutos de reação à temperatura ambiente (t.a.), a reação foi interrompida removendo-se 10 μl da mistura de reação e diluindo-se a mesma a 1:25 em 0,2 M de Trizma-HCl, pH 8,0. O produto foi quantificado por meio de adição de 50 μl de uma diluição a 1:5000 do anticorpo do neoepitopo a 50 μl da diluição a 1:25 da mistura de reação (todos os anticorpos e as pérolas revestidas com estreptavidina foram diluídos em PBS contendo 0,5% de BSA e 0,5% de Tween20). Em seguida adicionou-se 100 μl de 0,2 mg/ml de pérolas revestidas com estreptavidina (Dynabeads M-280) e uma diluição a 1:5000 de anticorpo anti-coelho de cabra rutenilado (Ru-GaR). A mistura foi medida quando à eletro- quimioluminescência em um analisador BioVeris M8 Analyzer após 2 horas de incubação com agitação à temperatura ambiente. O controle de sulfóxido de dimetila definiu o nível de 100% de atividade, e 0% de atividade foi definido pela exclusão da enzima (usando, ao invés, 40 mM de tamponador MES pH 5,0).

Ensaio fluorescente

A enzima foi diluída a 52 μg/ml em 40 mM de MES pH 5,0. O substrato (Dabcil-Edans) foi diluído a 30 μΜ em 40 mM de MES pH 5,0. Compostos foram diluídos à concentração desejada em sulfóxido de dimetila (concentração final de sulfóxido de dimetila no ensaio é de 5%). O ensaio é realizado em uma placa Corning de superfície não aderente, de 384 poços de fundos redondos, baixo volume, (Corning #3676). Adicionou-se enzima (9 μl) juntamente com 1 μl de composto em sulfóxido de dimetila na placa, e isto foi pré-incubado durante 10 min. Adicionou-se substrato (10 μl) e a reação prosseguiu no escuro à temperatura ambiente durante 25 min. A diluição final de enzima foi de 23 μg/ml, e a concentração final de substrato foi de 15 μΜ (Km de 25 μΜ). A fluorescência do produto foi medida em uma leitora de placas Victor II com um comprimento de onda de excitação de 360 nm e um comprimento de donda de emissão de 485 nm usando um protocolo para peptídio Edans marcado. O controle de sulfóxido de dimetila definiu o nível de 100% de atividade, e 0% de atividade foi definido pela exclusão da enzima (usando, ao invés, 40 mM de tamponador MES pH 5,0). Ensaio TR-FRET

Enzima foi diluída a 6 μg/ml e o substrato (Europium)CEVNLDAEFK(Qsy7) a 200 nM em tamponador de reação (NaAcetate, ehaps, triton x-100, EDTApH 4,5). Compostos foram diluídos à concentração desejada em sulfóxido de dimetila (concentração final de sulfóxido de dimetila no ensaio é de 5%). O ensaio foi realizado em uma placa Costar de superfície não aderente de 384 poços de fundos redondos, baixo volume (Corning #3676). Adicionou-se enzima (9 μΐ) e 1 μΐ de composto em sulfóxido de dimetila à placa, isto foi misturado e pré-incubado durante 10 min. Adicionou-se substrato (10 μΐ) e a reação prosseguiu no escuro durante 15 min à temperatura ambiente. A reação foi interrompida com a adição de 7 μΐ de NaAcetato [acetato de sódio], pH 9. A fluorescência do produto foi medida em uma leitora de placas Victor II com um comprimento de onda de excitação de 340 nm e um comprimento de onda de emissão de 615 nm. A concentração final da enzima foi de 2,7 μg/ml e a concentração final do substrato foi de 100 nM (Km de 290 nM). O controle de sulfóxido de dimetila definiu o nível de atividade de 100% e 0% de atividade foi definido por exclusão da enzima (usando, ao invés, tamponador de reação).

Preparação de chip sensor Biacore de BACE

BACE foi analisada em um instrumento Biacore3000 ligando- se ou um isóstero de estado de transição (TSI, transition state isostere) peptídico ou uma versão embaralhada do TSI peptídico à superfície de um chip sensor Biacore CM5. A superfície de um chip sensor CM5 apresenta 4 canais distintos que podem ser usados para acoplar os peptídios. O peptídio embaralhado KFES-estatina-ETIAEVENV foi acoplado ao canal Ieo inibidor de TSI KTEEISEVN-estatina-VAEF foi acoplado ao canal 2 do mesmo chip. Os dois peptídios foram dissolvidos a 0,2 mg/ml em 20 mM de acetato de sódio pH 4,5, e, então, as soluções foram centrifugadas a 14K rpm para remover quaisquer particulados. Grupos carboxila na camada de dextrano foram ativados por meio de injeção de uma mistura a um-por-um de N-etil-N' (3-dimetilaminopropil)-carbodiimida 0,5 MeN- hidroxissuccinimida a 0,5 M a 5 μΐ/min durante 7 min. Em seguida, a solução de consumo do peptídio de controle foi injetada no canal 1 durante 7 min a 5 μl/min., e, em seguida, os grupos carboxila ativados remanescentes foram bloqueados por meio de injeção de etanolamina 1 M durante 7 min a 5 μl/min. Protocolo de ensaio Biacore de BACE

O ensaio Biacore de BACE foi realizado diluindo-se BACE a 0,5 μΜ em tamponador de acetato de sódio a pH 4,5 (tamponador de fluxo menos sulfóxido de dimetila). A BACE diluída foi misturada com sulfóxido de dimetila ou composto diluído em sulfóxido de dimetila a uma concentração final de 5% de sulfóxido de dimetila. A mistura de BACE/inibidor foi incubada durante 30 minutos à temperatura ambiente antes de ser injetada pelo canal 1 e 2 do chip Biacor CM5 a uma taxa de 20 μΐ/min. A medida que BACE se ligou ao chip, o sinal foi medido em unidades de resposta (RU, response units). A ligação de BACE ao inibidor de TSI no canal 2 forneceu um determinado sinal. A presença de um inibidor de BACE reduziu o sinal por meio de ligação a BACE e inibição da interaçã ocom o TSI peptídico no chip. Qualquer ligação ao canal 1 foi não-específica e foi subtraída das respostas do canal 2. O controle de sulfóxido de dimetila foi definido como 100% e o efeito do composto foi reportada como inibição percentual o controle de sulfóxido de dimetila. Ensaios de células inteiras com Beta-Secretase Geração de HEK293-APP695

O plasmídio pcDNA3.1 que codifica o cDNA de APP695 humano de comprimento pleno foi transfectado de forma estável em células HEK-293 usando o reagente de transfecção Lipofectamina de acordo com o protocolo do fabricante (Invitrogen). Colônias foram selecionadas com O,Ι- Ο,5 mg/ml de zeocina. Realizou-se clonagem de diluição limitada para gerar linhas de células homogêneas. Clones foram caracterizados por níveis de expressão de APP e por Αβ secretada nos meios condicionados usando-se um ensaio ELISA desenvolvido no próprio laboratório.

Cultura de células para HEK293-APP695

Células HEK293 expressando de forma estável APP humana de tipo selvagem (HEK293-APP695) foram desenvolvidas a 37°C, 5% de CO2, em DMEM contendo 4500 g/l de glucose, GlutaMAX e piruvato de sódio suplmentado com 10% de FBS, 1% de aminoácidos não-essenciais e 0,1 mg/ml do antibiótico de seleção zeocina. Ensaio de liberação de Αβ40

Células HEK293-APP695 foram colhidas a 80-90% de confluência e semeadas a uma concentração de 0,2x106 células/ml, 100 ml de suspensão de células poço, sobre uma placa preta transparente, de 96 poços, revestida com poli-D-lisina. Após incubação de um dia para o outro a 37°C, 5% CO2, o meio de células foi substituído por meio de cultura de células com penicilina e estreptomicina (100 U/ml, 100 μg/ml, respectivamente) contendo compostos de teste em uma concentração final de sulfóxido de dimetila de 1%. Células foram expostas aos compostos de teste durante 24 h a 37°C, 5% CO2. Para quantificar a quantidade liberada de Αβ, 100 μl de meio de células foi transferido para uma placa de 96 poços de fundos redondos, em polipropileno (placa de ensaio). A placa de ensaio foi guardada para o ensaio de ATP, como descrito abaixo. Adicionou-se à placa de ensaio 50 μΐ de solução de detecção primária contendo 0,5 μ g/ml do anticorpo anti-Ap40 de coelho e e 0,5 μg/ml do anticorpo 6E10 de camundongo monoclonal biotinilado em DPBS com 0,5% de BSA e 0,5% de Tween-20, em cada poço, e isto foi incubado de um dia para o outro a 4°C. Em seguida, adicionou-se em cada poço 50 μl de solução de detecção secundária contendo 0,5 μg/ml de um anticorpo anti-coelho de cabra rutenilado e 0,2 mg/ml de pérolas revestidas com estreptavidina (Dynabeads M-280). A placa foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente durante de 1 a 2 horas. A placa foi então medida quanto à eletro-quimioluminescência em um analisador BioVeris M8 Analyzer.

Cultura de células para SH-SY5Y

Células SH-SY5Y foram desenvolvidas a 37°C com 5% CO2, em DMEM/F-12 a 1:1 contendo GlutaMAX suplementado com 1 mM de HEPES, 10% de FBS e 1% de aminoácidos não-essenciais.

Ensaio de liberação de ςΑΡΡβ

Células SH-SY5Y foram colhidas a 80-90% de confluência e semeadas a uma concentração de 1,5x106 células/ml, 100 ml de suspensão de células/poço, sobre uma placa de cultura de tecido de 96 poços, de fundos planos, preta transparente. Após 7 horas de incubação a 37°C, 5% CO2, o meio de células foi substituído por 90 μl de meio de cultura de células com penicilina e estreptomicina (100 U/ml, 100 μg/ml, respectivamente) contendo compostos de teste a uma concentração final de sulfóxido de dimetila de 1%. Células foram expostas aos compostos de teste durante 18 h a 37°C, 5% de CO2. Para medira a sAPPp liberada no meio de células, usou-se microplacas de sAPPp da Meso Scale Discovery (MSD) e realizou-se o ensaio de acordo com o protocolo do fabricante. Em resumo, transferiu-se 25 μl de meio de células para uma microplaca de sAPPp MSD previamente bloqueada. A placa de células foi guardada para o ensaio de ATP, como descrito abaixo. A sAPPp foi capturada durante a agitação à temperatura ambiente durante 1 hora, por anticorpos aplicados pontualmente nos poços da microplaca. Após múltiplas lavagens, adicionou-se anticorpo de detecção marcado com SULFO-TAG (25 μl/poço, concentração final de 1 nM) à placa de ensaio, e a placa foi incubada com agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. Após múltiplas lavagens, adicionou-se na placa 150 μl/poço de tamponador de leitura Read Buffer T. Após 10 minutos à temperatura ambiente a placa foi lida no formador de imagem SECTOR™ quando à eletro-quimioluminescência. Ensaio de ATP

Como indicado acima, após transferência do meio para análise de Αβ40 ou sAPPp da placa de células, a placa foi usada para analisar a citotoxicidade usando-se um kit ViaLight™ Plus de proliferação de células/citotoxicidade da Cambrex BioScience que mede o ATP celular total. O ensaio foi realizado de acordo com o protocolo do fabricante. Em resumo, adicionou-se 50 μl de reagente de Iise de células por poço. As placas foram incubadas à temperatura ambiente durante 10 min. Dois minutos após a adição de 100 μl de reagente de ATP ViaLight™ Plus reconstituído, mediu-se a luminescência em um contador de multi-marcadores Wallac Victor 1420.

Ensaio de hERG

Cultura de células

As células de ovário de hâmster chinês Kl (CHO) expressando hERG descritas por (Persson, Carlsson, Duker, & Jacobson, 2005) foram desenvolvidas à semi-confluência a 37°C em um ambiente umidificado (5% de CO2) em meio F-12 Ham contendo L-glutamina, 10% de soro de bezerro fetal (FCS, foetal calf serum) e 0,6 mg/ml de higromicina (todos da Sigma- Aldrich). Antes do uso, a monocamada foi lavada usando-se uma fração de 3 ml previamente aquecida (37°C) de Versene 1:5.000 (Invitrogen). Após aspiração desta solução, o frasco foi incubado a 37°C em um incubador com mais 2 ml de Versene a 1:5.000 durante um período de 6 minutos. Células foram então separadas do fundo do frasco batendo-se delicadamente, e adicionou-se então no frasco 10 ml de solução salina tamponada com fosfato Dulbecco contendo cálcio (0,9 mM) e magnésio (0,5 mM) (PBS; Invitrogen) e isto foi aspirado em um tubo de centrífuga de 15 ml antes da centrifugação (50 g, durante 4 min). O sobrenadante resultante foi descartado e o pellet foi cuidadosamente ressuspenso em 3 ml de PBS. Removeu-se uma fração de 0,5 ml de suspensão de células, e determinou-se o número de células viáveis (com base na exclusão de azul de tripano) em uma leitora automatizada (Cedex; Innovatis) de forma que o volume de ressuspensão de células pôde ser ajustado com PBS dando a desejada concentração final de células. Esta é a concentração de células que é mencionada neste ponto do ensaio quando se refere a este parâmetro. Células CHO-Kν 1.5, que foram usadas para ajustar o deslocamento [offset] de voltagem em HT IonWorks™, foram conservadas e preparadas para uso da mesma maneira.

Eletrofisiologia

Os princípios e a operação deste dispositivo foram descritos por (Schroeder, Neagle, Trezise, & Worley, 2003). Em resumo, a tecnologia baseia-se numa placa de 384 poços (PatchPlate™) em que se tenta um registro em cada poço com o uso de sução para posicionar e manter uma célula sobre um orifício pequeno que separa duas câmaras de fluido isoladas. Uma vez ocorrida a vedação, a solução do lado inferior da PatchPlate™ é trocada por uma contendo anfotericina B. Isto permeabiliza o pedaço de membrana celular que cobre o orifício em cada poço e, efetivamente, permite realizar uma patch clamp [técnica do estudo de canais iônicos] perfurada de célula inteira.

Usou-se uma HT de teste β IonWorks™ HT da Essen Instrument. Não há capacidade de aquecer soluções neste dispositivo, portanto ele foi operado à temperatura ambiente (-21 °C), como indicado a seguir. O reservatório na posição "tamponador" foi carregado com 4 ml de PBS, e aquele na posição "células" [foi carregado] com a suspensão de células CHO-hERG descrita acima. Uma placa de 96 poços (fundo em V, Greiner Bio-one) contendo os compostos a serem testados (a 3 vezes acima de sua concentração de teste) foi colocada na posição "placa 1" e uma PatchPlate™ foi conectada na posição PatchPlate™. Cada placa de composto foi distribuída em 12 colunas para permitir a construção de dez curvas de concentração-efeito de 8 pontos; as duas curvas remanescentes na placa foram recolhidas com veículo (concentração final de 0,33% de DMSO), para definir a linha-de-base do ensaio, e uma concentração de bloqueio supra-máxima de cisaprida (concentração final de 10 μΜ) para definir o nível de inibição de 100%. A cabeça de fluidos (F-Head\fluidics-head) da IonWorks™ HT adicionou então 3,5 μl de PBS em cada poço da PatchPlate™ e seu-lado inferior foi perfundido com solução "interna" que apresentou a composição a seguir (em mM): K-Gluconato 100, KCl 40, MgCl2 3,2, EGTA 3 e HEPES 5 (todos da Sigma-Aldrich; pH 7,25-7,30 usando 10 M de KOH). Após preparação e remoção de bolhas, removeu-se então a cabeça eletrônica (E- head, electronics-head) em torno da PatchPlate™ realizando-se um teste de orifício (i.e. aplicando um pulso de voltagem para determinar se o orifício em cada poço se encontrava aberto). A cabeça de fluidos [F-head] introduziu então 3,5 μl da suspensão de células descrita acima em cada poço da PatchPlate™ e deu-se às células para atingir e vedar o orifício em cada poço. Após isto, a cabeça eletrônica [E-head] moveu-se em torno da PatchPlate™ para determinar a resistência de vedação obtida em cada poço. Em seguida, a solução do lado inferior da PatchPlate™ foi trocada por solução de "acesso" que apresentava a composição a seguir (em mM): KCl 140, EGTA 1, MgCl2 1 e HEPES 20 (pH 7,25-7,30 usando 10 M de KOH) mais 100 μg/ml de anfotericina B (Sigma-Aldrich). Após um tempo de 9 minutos para perfuração do pedaço \patch] a cabeça eletrônica moveu-se em torno da PatchPlate™, 48 poços de uma vez, para se obter medições correntes de hERG pré-composto. A cabeça de fluidos [F-head\ adicionou então 3,5 μl de solução de cada poço da placa de composto em 4 poços na PatchPlate™ (a concentração final de DMSO foi de 0,33% em cada poço). Isto foi obtido com movimentação do poço mais diluído para o poço mais concentrado da placa de composto para minimizar o impacto qualquer transposição de composto. Após aproximadamente 3,5 min de incubação, a cabeça eletrônica [E-head] moveu- se então em torno de todos os 384 poços da PatchPlate™ para se obter medições correntes de hERG pós-composto. Desta maneira foi possível produzir curvas de concentração-efeito não-cumulativas onde, desde que os critérios de aceitação fossem atendidos em um percentual suficiente de poços (ver abaixo), o efeito de cada concentração de composto de teste baseou-se no registro de entre 1 e 4 células.

A corrente de hERG pré- e pós-composto foi evocada por um único pulso de voltagem consistindo de um período de contenção de 20 s a - 70 mV, uma etapa de 160 ms a -60 mV (para se obter uma estimativa de vazamento), uma etapa de 100 ms de volta a -70 mV, uma etapa de 1 s a + 40 mV, uma etapa de 2 s a -30 mV e, finalmente, uma etapa de 500 ms a - 70mV. Entre os pulsos de voltagem pré- e pós-composto não houve pinçagem do potencial da membrana. Correntes tiveram o vazamento subtraído com base na estimativa da corrente evocada durante a etapa de +IOmV no início do protocolo de pulso de voltagem. Quaisquer deslocamentos \offsets\ de voltagem no IonWorks™ HT foram ajustados de uma de duas maneiras. Quando da determinação da potência do composto, aplicou-se uma rampa de voltagem de despolarização em células CHO-Kv 1.5 e registrou-se a voltagem à qual houve um ponto de inflexão no traço de corrente (i.e. o ponto em que a ativação do canal foi observada com um protocolo de rampa). A voltagem à qual isto ocorreu havia sido determinada previamente usando-se o mesmo comando de voltagem na eletrofisiologia convencional e verificou-se que é de -15 mV (dados não mostrados); assim, foi possível introduzir um potencial de deslocamento [offset] no programa do IonWorks™ HT usando-se este valor como um ponto de referência. Quando se determina as propriedades eletrofisiológicas básicas do hERG, qualquer deslocamento [offset] foi ajustado determinando-se o potencial de inversão da corrente de saída de hERG em IonWorks™ HT, comparando-se o mesmo com aquele encontrado na eletrofisiologia convencional (-82 mV) e, depois, fazendo o ajuste de deslocamento [offset] necessário no programa IonWorks™ HT. O sinal de corrente foi verificado por coleta de amostra a 2,5 kHz.

A magnitude de corrente de hERG pré- e pós-varredura foi medida automaticamente, a partir dos traços com vazamento subtraído, com o programa IonWorks™ HT considerando-se uma média de 40 ms da corrente durante o período de contenção inicial a-70 mV (corrente de linha-de-base) e subtraindo-se isto do pico da resposta de corrente de saída. Os critérios de aceitação para as correntes evocadas em cada poço foram: resistência da vedação pré-varredura >60 ΜΩ, amplitude da corrente de saída de hERG pré- varredura >150 pA; resistência da vedação pós-varredura >60 ΜΩ. O grau de inibição da corrente de hERG foi avaliado dividindo-se a corrente de hERG pós-varredura pela respectiva corrente de hERG pré-varredura para cada poço.

Resultados

Valores IC50 típicos para os compostos da presente invenção situam-se na faixa de cerca de 1 a cerca de 100.000 nM. Dados biológicos para compostos finais exemplificados são dados abaixo na Tabela 1.

Tabela 1.

<table>table see original document page 170</column></row><table> <table>table see original document page 171</column></row><table> <table>table see original document page 172</column></row><table>

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é de Fórmula I <formula>formula see original document page 173</formula> em que R1 é selecionado dentre hidrogênio, nitro, ciano, -Q-C1- 6alquila, -Q-C2-6alquenila, -Q-C2-6alquinila, -Q-C3_6cicloalquila, -Q-C5. ycicloalquenila, -Q-C1-6alquilaC3_6cicloalquila, -Q-arila, -Q-heteroarila, -Q-C1- 6alquilarila, -Q-C1-6alquil-heteroarila, -Q-heterociclila, e -Q-C1-6alquil- heterociclila, em que referido -Q-C^alquila, -Q-C2-6alquenila, -Q-C2. 6alquinila, -Q-C3-6cicloalquila, -Q-C5.7cicloalquenila, -Q-C1-6alquilaC3. 6cicloalquila, -Q-arila, -Q-heteroarila, -Q-C1-6alquilarila, -Q-C1-6alquil- heteroarila, -Q-heterociclila, ou -Q-C1-6al quil-heterociclila é opcionalmente substituído por um, dois ou três R7; R2 é (C(R4)(R5))nR6, C2-4alquenilaR6, C2-4alquinilaR6, C5- 7cicloalquenilaR6, nitro ou ciano e se n>1, então cada C(R4)(Rs) é independente dos outros; R é selecionado independentemente dentre hidrogênio, halogênio, C1-6alquila, C3-6alquenila, C3-6alquinila, C3-6cicloalquila, C5- 7cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila, C1-6alquilaC3_6CÍcloalquila, C1- 6alquilarila, C1-6alquil-heteroarila e C1-6alquil-heterociclila, em que referido C1-6alquila, C3-6alquenila, C3-6alquinila, C3-6cicloalquila, C5-7cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila, C1-6alquilaC3-6cicloalquila, C1-6alquilarila, C1-6 6alquil-heteroarila ou C1-6alquil-heterociclila é opcionalmente substituído por um, dois ou três A; -Q- é uma ligação direta, -CONH-, -CO-, -CON(C^alquila)-, - CON(C3-6cicloalquila)-, -S0-, -SO2-, -SO2NH-, -S02N(C1-6alquila)-, - S02N(C3-6cicloalquila)-, -NHSO2-, -N(C1-6alquil)SO2-, -NHCO-, -N(C1- 6alquil)CO-, -N(C3.6cicloalquil)CO- ou -N(C3-6icloalquil)S02-; R4 e R5 são selecionados independentemente dentre hidrogênio, C1-6alquila, ciano, halo ou nitro; ou R4 e R5 em conjunto, formam oxo, C3-6cicloalquila ou heterociclila; R6 é selecionado dentre metila, C3-6cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que cada um de referido metila, C3-6cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituído por entre um e quatro R7, e em que qualquer um dos-grupos arila ou heteroarila pode ser opcionalmente fundido por um grupo cicloalquila, cicloalquenila ou heterociclila com 4, 5, 6 ou 7 membros para formar um sistema de anel bicíclico, em que sistema de anel bicíclico é opcionalmente substituído por entre um e quatro A; R7 é selecionado independentemente dentre halogênio, nitro, CHO, C0-6alquilaCN, OC1-6alquilaCN, C0-6alquilaOR8, OC2-6alquilaOR8, hidróxi, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, C0-6alquilaNR8R9, OC2-6alquilaNR8R9 OC2-6alquilaOC2-6alquilaNR8R9, NR8OR9, C0-6alquilaCO2R8, 0C1-6alquilaC02R8, C0-6alquilaCONR8R9, OC1-6alquilaCONR8R9, OC2-6alquilaNR8(CO)R9, C0-6alquilaNR8 (CO)R9, O(CO)NR8R9, NR8(CO)OR9, NR8(CO)NR8R9, O(CO)OR8, O(CO)R8, C0-6alquilaCOR8, OC1-6alquilaCOR8, NR8(CO)(CO)R8, NR8(CO)(CO)NR8R9, C0-6alquilaSR8, C0-6alquila(S02)NR8R9, OC1-6alquilaNR8(SO2)R9, OC0-6alquila(SO2)NR8R9, C0-6alquila(SO)NR8R9, OC-6alquila(SO)NR8R9, OSO2R8, SO3R8, C0-6alquilaNR8(SO2)NR8R9, C0-C6alquilaNR8(SO)R9, OC2-6alquilaNR8(SO)R8, OC1-6alquilaSO2R8, C1-6alquilaSO2R8, C0-6alquilaSOR8, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C0-6alquilaC3-6cicloalquila, C0-6alquilarila, C0-6alquil-heteroarila, C0-6alquil-heterociclila, e OC2-6alquil-heterociclila, em que cada C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C0-6alquilaC3-6cicloalquila, C0-6alquilarila, C0-6alquil-heteroarila, C0-6alquil-heterociclila ou OC2-6alquil- heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais R14, e em que qualquer um dos grupos arila ou heteroarila pode ser opcionalmente fundido por um grupo cicloalquila, cicloalquenila ou heterociclila com 4, 5, 6 ou 7 membros para formar um sistema de anel bicíclico, em que sistema de anel bicíclico é opcionalmente substituído por entre um e quatro A; com a condição de que referido sistema de anel bicíclico é não é um sistema de anel indano, benzo[l,3]dioxol ou 2,3-diidrobenzo[l,4]-dioxina; R14 é selecionado dentre halogênio, nitro, CHO, C0-6alquilaCN, OC1-6alquilaCN, C0-6alquilaOR8, OC1-6alquilaOR8, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, C0-6alquilaNR8R9, OC2-6alquilaNR8R9, OC2-6alquilaOC2-6alquilaNR8R9, NR8OR95 Co-6alquilaC02R8, 0C1-6alquilaC02R8, C0-6alquilaCONR8R9, OC1-6alqmlaCONR8R9, OC2.6alquilaNR8(CO)R9, C0-6alquilaNR8 (CO)R9, O(CO)NR8R9, NR8(CO)OR9, NR8(CO)NR8R9, O(CO)OR8, O(CO)R8, C0-6alquilaCOR8, OC1-6alqmlaCOR8, NR8(CO)(CO)R8, NR8(CO)(CO)NR8R9, C0-6alquilaSR8, C0-6alquila(SO2)NR8R9, 0C2-6alquilaNR8(S02)R9, OC0-6alquila(SO2)NR8R9, C0-6alquila(SO)NR8R9, OC1-6alquila(SO)NR8R9, OSO2R8, SO3R8, C0-6alquilaNR8(SO2)NR8R9, C0-6alquilaNR8(SO)R9, OC2-6alquilaNR8(SO)R8, OC1-6alquilaSO2R8, C1-6alquilaSO2R8, C0-6alquilaSOR, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C0-6alquilaC3-6cicloalquila, C0-6alquilarila, C0-6alquil-heteroarila, C0-6alquil- heterociclila e OC2-6alquil-heterociclila, em que qualquer um C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C0-6alquilaC3-6cicloalquila, C0-6alquilarila, C0-6alquil-heteroarila, C0-6alquil-heterociclila ou OC2-6alquil-heterociclila é opcionalmente substituído por entre um e quatro A; R8 e R9 são selecionados independentemente dentre hidrogênio, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, C0-6alquilaC3-6cicloalquila, C0-6alquilarila, C0-6alquil-heteroarila, C0-6alquil- heterociclila e CrealquilaNR10R11, em que referido C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C0-6alquilaC3-6cicloalquila, C0-6alquilarila, C0-6alquil- heteroarila ou C0-6alquil-heterociclila é opcionalmente substituído por entre um e quatro A; ou R8 e R9 podem formar, em conjunto, um anel heterocíclico com de 4 a 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre Ν, O ou S que é opcionalmente substituído por A; onde quer que dois grupos R venham a ocorrer na estrutura, então eles podem formar opcionalmente, em conjunto, um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre Ν, O ou S, que é opcionalmente substituído por A; R10 e R11 são selecionados independentemente dentre hidrogênio, C1-6alquila, C3-6alquenila, C3-6alquinila, Co-6alquilaC3- 6cicloalquila, C0-6alquilarila, C0-6alquil-heterociclila e Co-6alquil-heteroarila, em que referido C1-6alquila, C3-6alquenila, C3-6alquinila, C0-6alquilaC3- 6cicloalquila, C0-6alquilarila, C0-6alquil-heteroarila ou C0-6alquil-heterociclila é opcionalmente substituído por A; ou R10 e R11 podem formar, em conjunto, um anel heterocíclico com de 4 a 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre Ν, O ou S opcionalmente substituído por A; m é 0, 1, 2 ou 3; η é 0, 1, 2 ou 3; A é selecionado independentemente dentre oxo, halogênio, nitro, CN, OR12, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C0-6alquilarila, C0- 6alquil-heteroarila, C0-6alquilaC3-6cicloalquila, C0-6alquil-heterociclila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, OC2-6alquilaNR12R13, NR12R13, CONR12R13, NR12(CO)R13, O(CO)C1-6alquila, (CO)OC1-alquila, COR12, (SO2)NR12R13, NSO2R12, SO2R12, SOR12, (CO)C1-6alquilaNR12R13, (S02)C1-6alquilaNR12R13, OSO2R12 e SO3R12, em que referido C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C0- -6alquilarila, C0-6alquil-heteroarila, C0-6alquil-heterociclila ou C0-6alquilaC3. -6cicloalquila é opcionalmente substituído por halo, OSO2R12, SO3R12, nitro, ciano, OR12, C1-6alquila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi ou trifluorometóxi; R12 e Rl3 são selecionados independentemente dentre hidrogênio, C1-6alquila, C3-6cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila, em que referido C1-6alquila, C3-6cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído por um, dois ou três hidróxi, ciano, halo ou C1- -3alquilóxi; ou R12 e R13 podem formar, em conjunto, um anel heterocíclico com de 4 a 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre Ν, O ou S opcionalmente substituído por hidróxi, C1-3alquilóxi, ciano ou halo; desde que os compostos a seguir sejam excluídos: -3-amino-1 -ciano-N-fenil- lH-isoindol-1 -carboxamida; -3-amino-1 -(lH-benzimidazol-2-il)- lH-isoindol-1 -carbonitrila; -4,4'-(3-amino- lH-isoindol-1,1 -diil)difenol; -1 -fenil- lH-isoindol-3-amina; -1-metil- lH-isoindol-3-amina; -1,1 -dimetil- lH-isoindol-3-amina; -2- [3 -amino-1 -(4-hidroxifenil)-1H-isoindol-1 -il] fenol; como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R8 e R9 são selecionados independentemente dentre hidrogênio, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, C0-6alquilaC3-6cicloalquila, C0-6alquilarila, C0-6alquil-heteroarila, Co-6alquil- heterociclila e C1-6alquilaNR10R11, em que referido C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C0-6alquilaC3-6cicloalquila, C0-6alquilarila, C0-6alquil- heteroarila ou C0-6alquil-heterociclila é opcionalmente substituído por A; ou R8 e R9 podem formar, em conjunto, um anel heterocíclico com de 4 a 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre Ν, O ou S que é opcionalmente substituído por A; onde quer que dois grupos R8 venham a ocorrer na estrutura, então eles podem formar opcionalmente, em conjunto, um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre Ν, O ou S, que é opcionalmente substituído por A.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que os compostos a seguir são excluídos: - 3 -metil-3 -fenilisoindolin-1 -imina; - 3 '-(3-metil-2,3-diidro- 1H-isoindol-1-il)bifenil-3-carbonitrila; - 3-(3'metoxibifenil-3-il)-3 metilisoindolin-1-imina; - 3 -(3' clorobifenil-3 -il)-3 -metilisoindolin-1-imina; e - 3 -metil-3 -(3 -piridin-3 -ilfenil)isoindolin-1 -imina; como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado dentre -Q-arila e -Q-heteroarila, em que referido -Q-arila ou -Q-heteroarila é opcionalmente substituído por um, dois ou três R7; R2 é (C(R4)(R5))nR6, e se n>l, então cada C(R4)(Rs) é independente dos outros; R3 é selecionado independentemente dentre hidrogênio, halogênio, C1-6alquila, C3-6alquenila, C3-6alquinila, C3.6cicloalquila, C5- 7cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila, C1-6alquilaC3-6cicloalquila, C1- 6alquilarila, C1-6alquil-heteroarila ou C1-6alquil-heterociclila, em que o C1- 6alquila, C3.6alquenila, C3-6alquinila, C3-6cicloalquila, C5-7cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila, C1-6alquilaC3-6cicloalquila, C1-6alquilarila, C1-6alquil- heteroarila ou C1-6alquil-heterociclila é opcionalmente substituído por um, dois ou três A; -Q- é uma ligação direta; R4 e R5 são selecionados independentemente dentre hidrogênio, C1-6alquila, ciano, halo ou nitro; ou R4 e R5 em conjunto, formam oxo, C3.6cicloalquila ou heterociclila; R6 é selecionado dentre arila ou heteroarila em que cada um de referido arila ou heteroarila é opcionalmente substituído por entre um e quatro R, e em que qualquer um dos grupos arila ou heteroarila pode ser opcionalmente fundido por um grupo cicloalquila, cicloalquenila ou heterociclila com 4, 5, 6 ou 7 membros para formar um sistema de anel bicíclico; R7 é selecionado independentemente dentre halogênio, C0-6alquilaOR8 , hidróxi, OSO2R8 , C1-6alquila, C0-6alquilarila e C0-6alquil- heteroarila, em que cada C1-6alquila, C0-6alquilarila e C0-6alquil-heteroarila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R14; R14 é selecionado dentre halogênio, OSO2R e C0-6alquilaOR , R8 é selecionado independentemente dentre hidrogênio, C1-6alquila e trifluorometila.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 é -Q-arila, em que referido -Q-arila é opcionalmente substituído por um, dois ou três R7; R2 é (C(R4)(R5))nR6; -Q- é uma ligação direta; R6 é arila, em que referido arila é opcionalmente substituído por entre um e quatro R , e em que o grupo arila individual pode ser opcionalmente fundido com um grupo heterociclila com 4, 5, 6 ou 7 membros para formar um sistema de anel bicíclico; R7 é selecionado independentemente dentre halogênio, C0-6 alquilaOR8, hidróxi, OSO2R, C1-6alquila, C0-6alquilarila e C0-6alquil- heteroarila, em que cada C1-6alquila, C0-6alquilarila e C0-6alquil-heteroarila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R14; R14 é selecionadodentre halogênio, OSO2R8 e C0-6alquilaOR8, R8 é selecionado independentemente dentre hidrogênio, C1- 6alquila e trifluorometila; m é 0; η é 0.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado dentre -Q-arila e -Q-heteroarila, em que referido -Q-arila ou -Q-heteroarila é opcionalmente substituído por um, dois ou três R7; R2 é (C(R4)(R5))nR6; R é halogênio; -Q- é uma ligação direta; R6 é selecionado dentre arila e heteroarila, em que referido arila ou heteroarila é opcionalmente substituído por entre um e quatro R7; R7 é selecionado independentemente dentre halogênio, C0-6alquilaCN, C0-6alquilaOR8, trifluorometila, trifluorometóxi, C0-6alquilarila e C0-6alquil-heteroarila, em que referido C0-6alquilarila ou C0-6alquil- heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais R14; R14 é selecionado dentre halogênio, CHO, C0-6alquilaCN, C0-6alquilaOR8, C0-6alquilaCONR8R9, (CO)R9 e C1-66alquila; R8 e R9 são selecionados independentemente dentre hidrogênio, C1-6alquila; m é O ou 1; e η é 0.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 é -Q-C1-6alquila; R2 é (C(R4)(R5))nR6; -Q- é uma ligação direta; R6 é arila, em que referido arila é opcionalmente substituído por entre um ou dois R7; R7 é selecionado independentemente dentre halogênio, C0-6alquilaCN, C0-6alquilaOR8, C0-6alquilarila e C0-6alquil-heteroarila, em que referido C0-6alquilarila ou C0-6alquil-heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais R14; R14 é selecionado dentre halogênio, C0-6alquilaCN e C0-6alquilaOR8; R8 é C1-6alquila; m é 0; e η é 0.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é -Q-arila substituído por um ou dois R7; R2 é (C(R4)(R5))nR6; -Q- é uma ligação direta; R6 é selecionado dentre arila e heteroarila, em que referido arila ou heteroarila é opcionalmente substituído por entre um e quatro R7; R7 é selecionado independentemente dentre halogênio, trifluorometila, OSO2R8, C0-6alquilaOR8, C1-6alquila, C0-6alquilarila e C0-6alquil-heteroarila, em que cada C0-6alquilarila ou C0-6alquil-heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais R14; R14 é selecionado dentre halogênio, C0-6alquilaCN e C0-6alquilaOR8; R8 é selecionado dentre C1-6alquila, trifluorometila, C0- -6alquilarila e C0-6alquil-heteroarila, em que referido C0-6alquilarila ou C0- -6alquil-heteroarila ou C0-6alquil-heterociclila é opcionalmente substituído por entre um e quatro A; m é 0; η é 0; A é selecionado dentre halogênio e C1-6alquila.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é -Q-arila substituído por um ou dois R7; R2 é (C(R4)(R5))nR6; -Q- é uma ligação direta; R6 é arila substituído com entre um e quatro R7; R7 é selecionado independentemente dentre halogênio, OSO2R8, C0-6alquilaOR8, C1-6alquila, C0-6alquilarila e C0-6alquil-heteroarila, em que cada C0-6alquilarila ou C0-6alquil-heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais R14; R14 é selecionado dentre halogênio, C0-6alquilaCN e C0-6alquilaOR8; R8 é selecionado dentre C1-6alquila, trifluorometila, C0- -6alquilarila e C0-6alquil-heteroarila, em que referido C0-6alquilarila ou C0- -6alquil-heteroarila ou C0-6alquil-heterociclila é opcionalmente substituído por entre um e quatro A; m é 0; η é 0; A é selecionado dentre halogênio e C1-6alquila.

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é -Q-arila substituído por um ou dois R7; R2 é (C(R4)(R5))nR6; -Q- é uma ligação direta; R6 é heteroarila, opcionalmente substituído por entre um e quatro R7; R7 é selecionado independentemente dentre halogênio, OSO2R0, C0-6alquilaOR8, C1-6alquila, C0-6alquilarila e C0-6alquil-heteroarila, em que cada C0-6alquilarila ou C0-ealquil-heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais R14; R14 é selecionado dentre halogênio, C0-6alquilaCN e C0-6alquilaOR8; R8 é selecionado dentre C1-6alquila, trifluorometila, C0- -6alquilarila e C0-6allquil-heteroarila, em que referido C0-6alquilarila ou C0- -6alquil-heteroarila ou C0-6alquil-heterociclila é opcionalmente substituído por entre um e quatro A; m é 0; η é 0; A é selecionado dentre halogênio e C1-6alquila.

11. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: -3,3-Difenil-3H-isoindol-l-ilamina; trifluoroacetato de 3-(3'-metóxi-bifenil-3-il)-3-(4-metóxi- fenil)-3H-isoindol-1 -ilamina; trifluoroacetato de 5-[3-amino-l-(4-metóxi-fenil)-lH-isoindol- -l-il]-3'-metóxi-bifenil-2-il éster do ácido trifluoro-metanossulfônico; trifluoroacetato de 5-[3-amino-1 -(4-metóxi-fenil)- lH-isoindol- -l-il]-3'-metóxi-bifenil-2-ol; -4,4'-(3-amino-isoindol-l,l-diil)-bis-fenol; trifluoroacetato de 4-[3-amino-l-(4-metóxi-fenil)-lH-isoindol- -l-il]-2-piridin-3-il-fenol; trifluoroacetato de 4-[3-amino-1-(4-metóxi-fenil)-lH-isoindol- -1-il]-2-pirimidin-5-il-fenol; trifluoroacetato de 3-(4-metóxi-fenil)-3-(3-piridin-3-il-fenil)- -3H-isoindol-l-ilamina; trifluoroacetato de 3-[3-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-3-(4- metóxi-fenil)-3H-isoindol-1 -ilamina; -3-(3-bromo-fenil)-3-(4-metóxi-fenil)-3H-isoindol-1 -ilamina; trifluoroacetato de 3-(4-metóxi-fenil)-3-[3-(5-metóxi-piridin- -3-il)-fenil]-3H-isoindol-1 -ilamina; trifluoroacetato de 3-(4-metóxi-fenil)-3-(3-pirimidin-5-il- fenil)-3H-isoindol-l-ilamina; trifluoroacetato de 3'-[3-amino-1-(4-metóxi-fenil)-IH- isoindol-l-il]-5-metóxi-bifenil-3-il éster do ácido metanossulfônico; trifluoroacetato de 3-(2,3-diidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-3-(3- (2-fluoropiridin-3-il)fenil)-3H-isoindol-1 -amina; trifluoroacetato de 3-(2,3-Diidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-3- (3-(5-metoxipiridin-3-il)fenil)-3H-isoindol-l-amina; trifluoroacetato de 3-(2,3-Diidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-3- (3 -(piridin-3 -il)fenil)-3 H-isoindol-1 -amina; trifluoroacetato de 3-(2,3-diidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-3-(3- (pirimidin-5-il)fenil)-3 H-isoindol-1 -amina; trifluoroacetato de 3-(3'-metóxi-bifenil-3-il)-3-(4-metóxi-3- metil-fenil)-3 H-isoindol-1-ilamina; trifluoroacetato de 3-(4-metóxi-3-metil-fenil)-3-[3-(5-metóxi- piridin-3-il)-fenil]-3H-isoindol-l-ilamina; trifluoroacetato de 3-(4-metóxi-3-metil-fenil)-3-(3-piridin-3-il- fenil)-3H-isoindol-1 -ilamina; trifluoroacetato de 3-(4-Metóxi-3-metil-fenil)-3-(3-pirimidin- -5-il-fenil)-3H-isoindol-1-ilamina; trifluoroacetato de 3-[3-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-3-(4- metóxi-3-metil-fenil)-3H-isoindol-1 -ilamina; trifluoroacetato de 3'-[3-amino-l-(4-metóxi-3-metil-fenil)-lH- isoindol-l-il]-5-metóxi-bifenil-3-il éster do ácido metanossulfônico; trifluoroacetato de 5L(3-amino-l-(2,3- diidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il)-1 H-isoindol-1 -il)-5 -metoxibifenil-3 -il metanossulfonato; trifluoroacetato de 3-(2,3-diidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-3- (3'-metoxibifenil-3-il)-3H-isoindol-1 -amina; trifluoroacetato de 3-benzo[l,3]dioxol-5-il-3-(3-piridin-3-il)- -3H-isoindol-1 -ilamina; -3-benzo [1,3] dioxol-5 -il-3 -(3 -bromofenil)-3 H-isoindol-1 - ilamina; trifluoroacetato de 3-benzo[l,3]dioxol-5-il-3-(3-pirimidin-5- ilfenil)-3H-isoindol-1-ilamina; trifluoroacetato de 3-benzo [1,3] dioxol-5-il-3-[3-(2- fluoropiridin-3-il)-fenil]-3H-isoindol-l-ilamina; trifluoroacetato de 3-benzo[l,3]dioxol-5-il-3-[3-(5- metoxipiridin-3-il)-fenil]3H isoindol-1 -ilamina; como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

12. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: trifluoroacetato de 3-benzo[l,3]dioxol-5-il-3-(3'-metóxi- bifenil-3-il)-3H-isoindol-l-ilamina; trifluoroacetato de 3'-(3-amino-l-benzo[l,3]dioxol-5-il-lH- isoindol-l-il)-5-metóxi-bifenil-3-il éster do ácido metanossulfônico; trifluoroacetato de 4-[3-amino-l-(3-piridin-3-il-fenil)-lH- isoindol-l-il]-fenil éster do ácido metanossulfônico; trifluoroacetato de 4-[3-amino-l-(3-bromo-fenil)-lH-isoindol- l-il]-fenil éster do ácido metanossulfônico; trifluoroacetato de 4-{3-amino-l-[3-(2-fluoro-piridin-3-il)- fenil]-lH-isoindol-l-il}-fenil éster do ácido metanossulfônico; trifluoroacetato de 4-[3-amino-l-(3-pirimidin-5-il-fenil)-lH- isoindol-l-il]-fenil éster do ácido metanossulfônico; trifluoroacetato de 4-{3-amino-l-[3-(5-metóxi-piridin-3-il)- fenil]-lH-isoindol-l-il}-fenil éster do ácido metanossulfônico; trifluoroacetato de 4-[3-amino-l-(3'-metóxi-bifenil-3-il)-lH- isoindol-l-il]-fenil éster do ácido metanossulfônico; trifluoroacetato de 4-[3-amino-l-(5'-metanossulfonilóxi-3'- metóxi-bifenil-3-il)-lH-isoindol-l-il]-fenil éster do ácido metanossulfônico; trifluoroacetato de 3-[3-(2-Fluoro-piridin-3-il)-fenil]-3-piridin- -4-il-3H-isoindol-1-ilamina; trifluoroacetato de 3-piridin-4-il-3-(3-piridin-3-il-fenil)-3H- isoindol-1-ilamina; trifluoroacetato de 3-piridin-4-il-3-(3-pirimidin-5-il-fenil)-3H- isoindol-1-ilamina; trifluoroacetato de 3-[3-(5-metóxi-piridin-3-il)-fenil]-3-piridin- -4-il-3H-isoindol-1-ilamina; trifluoroacetato de 3-(3'-metóxi-bifenil-3-il)-3-piridin-4-il-3H- isoindol-1-ilamina; -1,5 acetato de 3-{3-[3-amino-l-(4-metoxifenil)-lH-isoindol-l- il]fenil}tiofeno-2-carbaldeído; -4-[3-amino-1 -(3-bromofenil)- lH-isoindol-1 -il]benzonitrila; -0,5 acetato de l-[3-(l-isobutil-li7-pirazol-4-il)fenil]-l-(4- metoxifenil)-lH-isoindol-3-amina; 0,5 acetato de l-(4-metoxifenil)-l-[3-(5-metil-2-furil)fenil]- -lH-isoindol-3-amina; -0,5 acetato de 3'-[3-amino-l-(4-metoxifenil)-lH-isoindol-l- il]bifenil-2-carboxamida; -0,75 acetato de l-[3-(5-Fluoropiridin-3-il)fenil]-l-[4- (trifluorometóxi)fenil]-lH-isoindol-3-amina; -0,25 acetato de l-(3-pirimidin-5-ilfenil)-l-[4- (trifluorometóxi)fenil] -1H-isoindol-3 -amina; -0,25 acetato de 4-[3-amino-l-(3-pirimidin-5-ilfenil)-lH- isoindol-1-il]benzonitrila; -0,25 acetato de l-[3-(5-fluoropiridin-3-il)fenil]-l-[4- (trifluorometil)fenil]-1H-isoindol-3-amina; -0,25 acetato de l-(3-pirimidin-5-ilfenil)-l-[4- (trifluorometil)fenil]-lH-isoindol-3-amina; -3-[3-(3-amino-l-piridin-4-il-lH-isoindol-l-il)fenil]tiofeno-2- carbaldeído; -0,25 acetato de l-[3-(l-isobutil-lH-pirazol-4-il)fenil]-l- piridin-4-il-lH-isoindol-3-amina; acetato de l-[3-(5-metil-2-furil)fenil]-l-piridm-4-il-lH- isoindol-3-amina; -0,25 acetato de 3'-(3-amino-l-piridin-4-il-lH-isoindol-l- il)bifenil-2-carboxamida; -4-{3 -amino-1-[3-(2-fluoropiridin-3 -il)fenil]-1H-isoindol-1 - il}benzonitrila; -l-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H- isoindol-3-amina; -0,75 acetato de l-[3-(5-fluoropiridin-3-il)fenil]-l-piridin-4-il- -1H-isoindol-3-amina; -0,5 acetato de l-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-l-piridin-4-il- -lH-isoindol-3-amina; -0,75 acetato de l-[4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-3-il)fenil]-l- piridin-4-il-lH-isoindol-3-amina; -0,5 acetato de l-(3-fluoropiridin-4-il)-l-[3-(5-fluoropiridin-3- il)fenil] -1H-isoindol-3 -amina; -1,25 acetato de l-(3-fluoropiridin-4-il)-l-(3-pirimidin-5- ilfenil)-1H-isoindol-3-amina; -1,25 acetato de l-(3-fluoropiridin-4-il)-l-[3-(2-fluoropiridin-3- il)fenil]-1H-isoindol-3-amina; -1,25 acetato de l-(3-fluoropiridin-4-il)-l-(4-fluoro-3- pirimidin-5 -ilfenil)-1H-isoindol-3 -amina; -1,5 acetato de l-[4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-3-il)fenil]-l-(3- fluoropiridin-4-il)-lH-isoindol-3-amina; -1,5 acetato de l-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-l-(3- fluoropiridin-4-il)-lH-isoindol-3-amina; acetato de 5-[3-(3-amino-l-piridin-4-il-lH-isoindol-l- il)fenil]nicotinonitrila; -6-fluoro-1-(4-metoxifenil)-1-(3-pirimidin-5-ilfenil)-1H- isoindol-3-amina; -6-fluoro-1 -(4-metoxifenil)-1 -(3-piridin-3-ilfenil)-lH-isoindol- -3-amina; -6-fluoro-l-(3'-metoxibifenil-3-il)-l-(4-metoxifenil)-lH- isoindol-3 -amina; -6-fluoro-1-(4-metoxifenil)-1-[3-(5-metoxipiridin-3-il)fenil]- -lH-isoindol-3-amina; -6-fluoro-1-piridÍn-4-il-1-(3 -piridin-3 -ilfenil)-lH-isoindol-3- amina; -6-fluoro-1 -piridin-4-il-1 -(3 -pirimidin-5 -ilfenil)-1H-isoindol-3 - amina; -6-fluoro-1 -[3-(5-metoxipiridin-3 -il)fenil]-1 -piridin-4-il-1H- isoindol-3-amina; -6-fluoro-1 -[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1 -piridin-4-il-lH- isoindol-3-amina; acetato de l-(3',5'-diclorobifenil-3-il)-l-(4-metoxifenil)-lH- isoindol-3 -amina; acetato de 3'-(3-amino-1 -ciclopropil-1H-isoindol-1 -il)-5- metoxibifenil-2-carbonitrila; acetato de 1 -ciclopropil-1 -(3-pirimidin-5-ilfenil)-1H-isoindol- -3-amina; acetato de 3'-(3-amino-l-metil-lH-isoindol-l-il)-5- metoxibifenil-2-carbonitrila; cloridrato de 1 -(3',5'-diclorobifenil-3-il)-1 -metil-lH-isoindol- -3-amina; acetato de 1 -metil- l-(3-pirimidin-5-ilfenil)-lH-isoindol-3- amina; acetato de l-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-l-metil-1H- isoindol-3-amina; acetato de l-isopropil-l-(3-pirimidin-5-ilfenil)-lH-isoindol-3- amina; e acetato de l-[3-(5-fluoropiridin-3-il)fenil]-l-metil-lH- isoindol-3-amina; como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

13. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: -1 -(2'-Fluoro-5'-metoxibifenil-3-il)-1 -(3-fluoropiridin-4-il)- 1H- isoindol-3-amina; -1-(2'-fluoro-3'-metoxibifenil-3 -il)-1 -(3-fluoropiridin-4-il)-1H- isoindol-3 -amina; -1 -(2',6-difluoro-3'-metoxibifenil-3 -il)-1 -(3 -fluoropiridin-4-il)- -lH-isoindol-3-amina; -5-{3 -[3-amino-1 -(3 -fluoropiridin-4-il)- lH-isoindol-1 - il]fenil}nicotinonitrila; -l-(2'-fluoro-5'-metoxibifenil-3-il)-1 -piridin-4-il-lH-isoindol-3- amina; -l-(2,-fluoro-3'-metoxibifenil-3-il)-l-piridin-4-il-lH-isoindol-3- amina; -1-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1-piridin-4-il-1H- isoindol-3-amina; -1-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H- isoindol-3-amina; -1-(2-metoxipirimidin-5-il)-1-(3-pirimidin-5-ilfenil)-lH- isoindol-3-amina; -l-(2'-fluoro-3'-metoxibifenil-3-il)-l-(2-metoxipirimidin-5-il)- lH-isoindol-3-amina; -1-(2-etilpiridin-4-il)-1 -(3-pirimidin-5-ilfenil)-lH-isoindol-3- amina; -1-(2-etilpiridin-4-il)-l-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-lH- isoindol-3-amina; -1-(2-isopropilpiridin-4-il)-1 -(3-pirimidin-5-ilfenil)-1H- isoindol-3 -amina; -1- [3 -(2-fluoropiridin-3 -il)fenil]-1-(2-isopropilpiridin-4-il)- 1H- isoindol-3 -amina; -1-(2-fluoropiridin-4-il)-1 - [3 -(2-fluoropiridin-3 -il)fenil]- 1H- isoindol-3 -amina; -1-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1 -(2-metoxipiridin-4-il)-1H- soindol-3-amina; -1 -(2-cloropiridin-4-il)- l-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-lH- isoindol-3-amina; -1-(2-cloropiridin-4-il)-1 -(3 -pirimidin-5 -ilfenil)-1H-isoindol-3 - amina; -1-(5-fluoropiridin-3-il)-1 -[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1H- isoindol-3-amina; -1-(5-fluoropiridin-3-il)-l-(3-pirimidin-5-ilfenil)-lH-isoindol- -3-amina; -1-(4-fluoro-3 -pirimidin-5 -ilfenil)-1 -(4-metóxi-3 -metilfenil)- lH-isoindol-3-amina; -1- [4-fluoro-3 -(2-fluoropiridin-3 -il)fenil]-1-(4-metóxi-3 - metilfenil)-1H-isoindol-3 -amina; -6-cloro-1 -piridin-4-il-1 -(3-pirimidin-5-ilfenil)-1H-isoindol-3 - amina; -0,66 acetato de l-(3-pirimidin-5-ilfenil)-l-[6- (trifluorometil)piridin-3-il]-lH-isoindol-3-amina; -3-[3-amino-1 -(2,6-dicloropiridin-4-il)-lH-isoindol-1 -il]fenila -5-cloro-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-sulfonato; -3-[3 -amino-1 -(2,6-dicloropiridin-4-il)-1H-isoindol-1 -il] fenila -6-cloroimidazo[2,1-b] [1,3]tiazol-5-sulfonato; -2,6-difluorobenzenossulfonato de 3-[3-amino-l-(2,6- dicloropiridin-4-il)- lH-isoindol-1 -il]fenila; trifluorometanossulfonato de 3-[3-amino-l-(4-fluoro-3- pirimidin-5-ilfenil)- lH-isoindol-1 -il]fenila; trifluorometanossulfonato de 3-[3-amino-l-(4-fluoro-3- pirimidin-5-ilfenil)-1H-isoindol-l-il]fenila; e trifluorometanossulfonato de 4-[3-amino-l-(4-fluoro-3- pirimidin-5-ilfenil)- lH-isoindol-1-il]fenila; como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo fato de que é para uso na terapia.

15. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende como ingrediente ativo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 13 em associação com excipientes, carreadores ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.

16. Uso de um composto de qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo fato de que é como um medicamento.

17. Uso de um composto de qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo fato de ser como um medicamento para tratar ou prevenir uma patologia relacionada com Αβ.

18. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo fato de ser como um medicamento, para tratar ou prevenir uma patologia relacionada com Αβ, em que referida patologia relacionada com Αβ é síndrome de Down, uma angiopatia β-amilóide, angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, um distúrbio associado com deficiência cognitiva, MCI ("deficiência cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit da atenção associados com mal de Alzheimer, neurodegeneração associada com mal de Alzheimer, demência de origem vascular mista, demência de origem degenerativa, demência pré-senil, demência senil, demência associada com mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical.

19. Uso de um composto de qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma patologia relacionada com Αβ.

20. Uso de um composto de qualquer uma das reivindicações de 1 a 13 caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma patologia relacionada com Αβ, em que referida patologia relacionada com Αβ é síndrome de Down, uma angiopatia β- amilóide, angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, um distúrbio associado com deficiência cognitiva, MCI ("deficiência cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit da atenção associados com mal de Alzheimer, neurodegeneração associada com mal de Alzheimer, demência de origem vascular mista, demência de origem degenerativa, demência pré-senil, demência senil, demência associada com mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical.

21. Método para inibir a atividade de BACE, caracterizado pelo fato de que compreende contactar referida BACE com um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 13.

22. Método para tratar ou prevenir uma patologia relacionada com Αβ em um mamífero, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a referido paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 13.

23. Método de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que referida patologia relacionada com Αβ é síndrome de Down, uma angiopatia β-amilóide, angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, um distúrbio associado com deficiência cognitiva, MCI ("deficiência cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit da atenção associados com mal de Alzheimer, neurodegeneração associada com mal de Alzheimer, demência de origem vascular mista, demência de origem degenerativa, demência pré-senil, demência senil, demência associada com mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical.

24. Método de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que referido mamífero é um humano.

25. Método para tratar ou prevenir uma patologia relacionada com Αβ em um mamífero, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a referido paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 13 e pelo menos um agente de melhora cognitiva, agente de melhora de memória, ou inibidor de colina esterase.

26. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que referido patologia relacionada com Αβ é síndrome de Down, uma angiopatia β-amilóide, angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, um distúrbio associado com deficiência cognitiva, MCI ("deficiência cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit da atenção associados com mal de Alzheimer, neurodegeneração associada com mal de Alzheimer, demência de origem vascular mista, demência de origem degenerativa, demência pré-senil, demência senil, demência associada com mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical.

27. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que referido mamífero é um humano.