JP5039543B2 - ピリジルメチルスルホン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明はβアミロイド蛋白の産生・分泌を阻害する作用を有する新規な化合物、及びβアミロイド蛋白の産生・分泌異常に起因する種々の疾患、例えばアルツハイマー病、ダウン症、アミロイド沈着に関係する他の疾患の治療薬に関する。
アルツハイマー病は神経細胞の変性、脱落と共に老人斑の形成と神経原線維変化の病理学的特徴を有する神経変性疾患である。アルツハイマー病は記憶、認識、思考、判断等が進行的に損失する痴呆症状を引き起こし、最終的に死に至らせる。現在まで本疾病を予防、治療する有効な方法は知られていない。
脳内に沈着した老人斑を構成する主たる蛋白質はβアミロイド蛋白（ａｍｙｌｏｉｄ β ｐｒｏｔｅｉｎ、Ａβ）であり、３９−４３個のアミノ酸から成る。βアミロイド蛋白は細胞障害性を示し、これによりアルツハイマー病が引き起こされると考えられている（非特許文献１）。細胞から分泌されるβアミロイド蛋白は主に４０個あるいは４２個のアミノ酸から成るポリペプチドであり、特に４２個から成るβアミロイド蛋白はより凝集性が強く早期に脳内に沈着すること、及び細胞毒性が強いことが知られている（非特許文献２）。βアミロイド蛋白はユビキチナスに生体で産生されているが、本来の機能は明らかとなっていない。
βアミロイド蛋白は膜蛋白であるアミロイド前駆体蛋白（ＡＰＰ）からのプロセッシングにより産生される。家族性アルツハイマー病患者の中にはＡＰＰ遺伝子に変異が認められる症例が存在する。また、この変異ＡＰＰ遺伝子が導入された細胞ではβアミロイド蛋白の産生・分泌量が増加することが知られている。これらのことから、βアミロイド蛋白の産生・分泌を阻害する薬剤はアルツハイマー病の予防又は治療に有効であると考えられる。
ＡＰＰからβアミロイド蛋白が切り出される過程において、βアミロイド蛋白Ｎ末側の切断に関与するβセクレターゼとしてアスパラギン酸プロテアーゼであるＢＡＣＥ（β側ＡＰＰ切断酵素）（非特許文献３）やＡｓｐ１（非特許文献４）が報告されている。他方、Ｃ末側を切断するγセクレターゼについては、プレセニリンがその一部を構成していることが強く示唆されている（非特許文献５）。これらβセクレターゼやγセクレターゼの阻害剤が報告されているが（非特許文献６）、その多くはペプチド性の化合物である。
ＳＭＩＴＨらは特許文献１においてスルホンアミド骨格を有し、βアミロイド蛋白産生を制御する化合物を開示している。またＢＥＬＡＮＧＥＲらは特許文献２においてビシクロアルキルスルホンアミド骨格を有し、γセクレターゼを阻害する化合物を開示している。さらに、特許文献３，４及び５には、βアミロイド蛋白産生を抑制する活性を有する化合物が開示されている。また特許文献６、７及び８にもγセクレターゼを阻害するジアリールスルホン化合物が開示されている。さらに特許文献９及び１０には、βアミロイド蛋白産生を抑制する化合物が開示されている。一方、特許文献１１にはアミロイド蛋白の凝集を阻害するチオナフタレン誘導体が開示されている。
国際公開第００／５０３９１号パンフレット 国際公開第０１／７０６７７号パンフレット 国際公開第０２／４０４５１号パンフレット 国際公開第０２／４０５０８号パンフレット 国際公開第０２／４７６７１号パンフレット 国際公開第０２／０８１４３３号パンフレット 国際公開第０２／０８１４３５号パンフレット 国際公開第０３／０１８５４３号パンフレット 国際公開第０３／０５５８５０号パンフレット 国際公開第０５／０００７９８号パンフレット 特開平９−９５４４４号公報 サイエンス，２５９巻，５１４頁（１９９３） ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー，２７０巻，７０１３頁（１９９５） サイエンス，２８６巻，７３５頁（１９９９） モレキュラー アンド セルラー ニューロサイエンス，１６巻，６０９頁（２０００） ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー，４４巻，２０３９頁（２００１）
本発明の目的は、βアミロイド蛋白の産生・分泌に対する強力な阻害作用を有し、βアミロイド蛋白の産生・分泌異常に基づく各種疾患の予防・治療に有効な化合物を提供することにある。
本発明者は、種々検討した結果、下記一般式（１）で表されるピリジルメチルチオ化合物、ピリジルメチルスルフィン化合物、及びピリジルメチルスルホン化合物が強力にγセクレターゼを阻害することによりβアミロイド蛋白の産生・分泌を抑制し、したがってβアミロイド蛋白の産生・分泌異常に起因する各種疾患の治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は次の一般式（１）
Figure 0005039543
［式中、Ａｒ１は置換基を有するフェニル基を示し；
Ａｒ２は置換基を有することもあるフェニル基又は置換基を有することもある複素環基を示し；
Ｘは−Ｓ−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ２−を示し；
Ｙは水素原子、−ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、又は水酸基を示し、Ｒ２は水素原子、置換基を有することもある低級アルキル基、低級アルカノイル基、置換基を有することもあるアルコキシカルボニル基、置換基を有することもある低級アルコキシ基、置換基を有することもあるアミノ基、ホスホノ基、置換基を有することもあるフェニル基、又は置換基を有することもある芳香族複素環基を示し、あるいは、Ｒ１とＲ２はこれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成し、さらに当該飽和複素環基は置換基を有していてもよいことを示す。）、又は−ＯＲ１’（式中、Ｒ１’は水素原子又は置換基を有していてもよい低級アルキル基を示す。）を示し；
Ｚは酸素原子又は硫黄原子を示し；
Ｒ３は水素原子、低級アルキル基、又はハロゲン原子を示す。］
で表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物を提供するものである。
また本発明は、上記一般式（１）で表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬を提供するものである。
また本発明は、上記一般式（１）で表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物及び薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
さらに本発明は、上記一般式（１）で表される化合物、その塩、又はその溶媒和物の、医薬製造のための使用を提供するものである。
さらにまた、本発明は、上記一般式（１）で表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とするβアミロイド蛋白の産生・分泌異常に起因する疾患の処置方法を提供するものである。
本発明により、医薬的に種々の疾患、例えばアルツハイマー病、ダウン症又はアミロイド沈着に関係する他の疾患を予防、治療する手段を提供できる。
一般式（１）で示される化合物について以下に説明する。
Ａｒ１は置換基を有するフェニル基を示す。
ここで当該フェニル基は、ハロゲン原子及びハロゲン原子又は水酸基で置換されることもある低級アルキル基からなる群から選ばれる１〜３個の原子又は基を置換基として有する。置換基の数は、２個又は３個であることが望ましい。複数の基が置換している場合、それらの置換基は同一の原子又は基であってもよく、一部が異なった原子及び／又は基であってもよく、全てが異なった原子及び／又は基であってもよい。
置換基が２個である場合、その置換位置は２位と５位が好ましく、置換基が３個である場合は、２位、３位、及び６位であることが好ましい。
次に、Ａｒ１で示されるフェニル基に置換される原子及び置換基について以下に説明する。
ハロゲン原子は、塩素原子、フッ素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。この中で、塩素原子及びフッ素原子が好ましく、特にフッ素原子が好ましい。
ハロゲン原子または水酸基で置換されることもある低級アルキル基とは、無置換の低級アルキル基の他、前記ハロゲン原子又は水酸基で置換された低級アルキル基を意味する。
低級アルキル基は、炭素数が１〜６個である直鎖状、分岐鎖状又は環状アルキル基を意味する。したがって、低級アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−メチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２−メチルペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
ハロゲン原子又は水酸基で置換された低級アルキル基において、ハロゲン原子や水酸基の置換する数は置換し得る限りにおいて限定はないが、１〜３個が好ましい。また、複数の原子又は基が置換する場合、同一の原子又は基が置換しても良いし異なった原子又は基が置換しても良いが、同一の原子が置換していることが好ましい。したがって、ハロゲン原子または水酸基で置換された低級アルキル基としては、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２−ジフルオロエチル基、２−トリフルオロエチル基、１−フルオロエチル基、１−ジフルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシエチル基等が挙げられる。
したがって、Ａｒ１の具体例としては、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２，３，６−トリクロロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、２，３，５−トリフルオロフェニル基、２，３，６−トリフルオロフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２，５−ジメチルフェニル基、３−クロロ−２−メチルフェニル基、３−フルオロ−２−メチルフェニル基、５−クロロ−２−メチルフェニル基、５−フルオロ−２−メチルフェニル基、２−クロロ−５−メチルフェニル基、２−フルオロ−３−メチルフェニル基、２−クロロ−５−メチルフェニル基、２−フルオロ−５−メチルフェニル基、２−クロロメチルフェニル基、３−クロロメチルフェニル基、２−ジクロロメチルフェニル基、３−ジクロロメチルフェニル基、２−トリクロロメチルフェニル基、３−トリクロロメチルフェニル基、２−フルオロメチルフェニル基、３−フルオロメチルフェニル基、４−フルオロメチルフェニル基、２−ジフルオロメチルフェニル基、３−ジフルオロメチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、２−クロロ−５−クロロメチルフェニル基、２−クロロ−５−ジクロロメチルフェニル基、２−クロロ−５−トリクロロメチルフェニル基、２−クロロ−５−フルオロメチルフェニル基、２−クロロ−５−ジフルオロメチルフェニル基、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル基、５−クロロ−２−クロロメチルフェニル基、５−クロロ−２−フルオロメチルフェニル基、５−クロロ−２−ジフルオロメチルフェニル基、５−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル基、２−フルオロ−５−クロロメチルフェニル基、２−フルオロ−５−フルオロメチルフェニル基、２−フルオロ−５−ジフルオロメチルフェニル基、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル基、５−フルオロ−２−クロロメチルフェニル基、５−フルオロ−２−フルオロメチルフェニル基、５−フルオロ−２−ジフルオロメチルフェニル基、５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル基、２−メチル−５−クロロメチルフェニル基、２−メチル−５−フルオロメチルフェニル基、２−メチル−５−ジフルオロメチルフェニル基、２−メチル−５−トリフルオロメチルフェニル基、２−クロロメチル−５−メチルフェニル基、２−フルオロメチル−５−メチルフェニル基、２−ジフルオロメチル−５−メチルフェニル基、２−トリフルオロメチル−５−メチルフェニル基、５−クロロ−２−フルオロフェニル基、２−クロロ−５−フルオロフェニル基、５−クロロ−２−ヒドロキシメチルフェニル基、５−フルオロ−２−ヒドロキシメチルフェニル基、２−クロロ−５−ヒドロキシメチルフェニル基、２−フルオロ−５−ヒドロキシメチルフェニル基、２，３−ジフルオロ−５−ヒドロキシメチルフェニル基、２，６−ジフルオロ−５−ヒドロキシメチルフェニル基等が挙げられる。この中で、２，５−ジフルオロフェニル基及び２，３，６−トリフルオロフェニル基が好ましい。
次に、Ａｒ２について以下に説明する。
Ａｒ２は置換基を有することもあるフェニル基又は置換基を有することもある複素環基を示す。
ここで、置換基を有することもあるフェニル基とは、無置換のフェニル基の他、ハロゲン原子で置換されることもある低級アルキル基、水酸基、置換されることもある低級アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる、１個又は同一もしくは異なった２個の置換基を有するフェニル基を意味する。置換基が１個である場合、その置換位置は４位であることが好ましく、置換基が２個である場合は、３位と４位又は３位と５位が置換されていることが好ましい。
当該フェニル基の置換基であるハロゲン原子で置換されることもある低級アルキル基とは、前記Ａｒ１の置換基として説明したハロゲン原子で置換されることもある低級アルキル基と同様の基を意味する。
当該フェニル基の置換基である置換されることもある低級アルコキシ基における低級アルコキシ基とは、前記低級アルキル基を構成成分とするアルコキシ基を意味し、これらの低級アルコキシ基はハロゲン原子でさらに置換されていてもよい。したがって、置換されることもある低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペントキシ基、ヘキシル基、シクロプロピルオキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基等を挙げることができ、これらの中でメトキシ基およびトリフルオロメトキシ基が好ましい。
当該フェニル基の置換基であるハロゲン原子としては、前記Ａｒ１上の置換基として説明をしたハロゲン原子と同様のものを挙げることができ、塩素原子とフッ素原子が好ましく、フッ素原子が特に好ましい。
置換基を有することもある複素環基における複素環基は、単環または二環性の複素環基を意味し、具体的には、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、チオフェン−２−イル基、ベンゾフラン−６−イル基、ジヒドロベンゾフラン−６−イル基、又はピリミジン−５−イル基等を意味する。これらの複素環には、Ａｒ２が置換基を有することもあるフェニル基である場合と同様に、ハロゲン原子で置換されることもある低級アルキル基、水酸基、置換されることもある低級アルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群から選ばれる１つ又は同一若しくは異なった２個の基又は原子が置換していてもよい。すなわち、複数の基又は原子が置換している場合、これらの基又は原子は同一でもいいし、それぞれ異なっていてもよい。
Ａｒ２が置換基を有するピリジン−２−イル基、置換基を有するピリジン−３−イル基又はピリミジン−５−イル基である場合、置換基が硫黄原子との結合に対してパラ位に１箇所置換していることが好ましい。すなわち、Ａｒ２が置換基を有するピリジン−２−イル基である場合、５位に基又は原子が置換していることが好ましく、Ａｒ２が置換基を有するピリジン−３−イル基である場合、６位に基又は原子が置換していることが好ましく、Ａｒ２が置換基を有するピリミジン−５−イル基である場合、２位に基又は原子が置換していることが好ましい。
したがって、Ａｒ２として、具体的には、フェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−プロピルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、４−シクロプロピルフェニル基、４−ブチルフェニル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、４−シクロブチルフェニル基、４−シクロペンチルフェニル基、４−シクロヘキシルフェニル基、２，３−ジメチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、２−メチル−４−エチルフェニル基、３−メチル−４−エチルフェニル基、３−エチル−４−メチルフェニル基、４−クロロメチルフェニル基、４−ジクロロメチルフェニル基、４−トリクロロメチルフェニル基、２−フルオロメチルフェニル基、２−ジフルオロメチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−フルオロメチルフェニル基、３−ジフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−フルオロメチルフェニル基、４−ジフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリクロロメチル−３−メチルフェニル基、４−トリフルオロメチル−３−メチルフェニル基、５−トリクロロメチル−３−メチルフェニル基、５−トリフルオロメチル−３−メチルフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−エトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、４−クロロ−３−メチルフェニル基、４−フルオロ−３−メチルフェニル基、３−クロロ−４−メチルフェニル基、３−フルオロ−４−メチルフェニル基、３−フルオロ−４−フルオロメチルフェニル基、３−フルオロ−４−ジフルオロメチルフェニル基、５−クロロ−３−メチルフェニル基、５−フルオロ−３−メチルフェニル基、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル基、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル基、３−フルオロ−４−メトキシフェニル基、３−クロロ−４−メトキシフェニル基、３−フルオロ−４−エトキシフェニル基、３−クロロ−４−エトキシフェニル基、４−フルオロ−３−メトキシフェニル基、４−クロロ−３−メトキシフェニル基、４−フルオロ−３−エトキシフェニル基、４−クロロ−３−エトキシフェニル基；ピリジン−２−イル基、３−メチルピリジン−２−イル基、４−メチルピリジン−２−イル基、５−メチルピリジン−２−イル基、６−メチルピリジン−２−イル基、５−（クロロメチル）ピリジン−２−イル基、５−（ジクロロメチル）ピリジン−２−イル基、５−（トリクロロメチル）ピリジン−２−イル基、５−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル基、５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル基、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル基、５−ヒドロキシピリジン−２−イル基、５−メトキシピリジン−２−イル基、５−エトキシピリジン−２−イル基、３−クロロピリジン−２−イル基、３−フルオロピリジン−２−イル基、４−クロロピリジン−２−イル基、４−フルオロピリジン−２−イル基、５−クロロピリジン−２−イル基、５−フルオロピリジン−２−イル基、６−クロロピリジン−２−イル基、６−フルオロピリジン−２−イル基、５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル基、５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル基、５−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル基、５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル基、５−クロロ−６−メチルピリジン−２−イル基、５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル基、５−トリフルオロメチル−４−メチルピリジン−２−イル基；ピリジン−３−イル基、２−メチルピリジン−３−イル基、４−メチルピリジン−３−イル基、５−メチルピリジン−３−イル基、６−メチルピリジン−３−イル基、６−（クロロメチル）ピリジン−３−イル基、６−（ジクロロメチル）ピリジン−３−イル基、６−（トリクロロメチル）ピリジン−３−イル基、２−（フルオロメチル）ピリジン−３−イル基、２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル基、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル基、４−（フルオロメチル）ピリジン−３−イル基、４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル基、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル基、５−（フルオロメチル）ピリジン−３−イル基、５−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル基、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル基、６−（フルオロメチル）ピリジン−３−イル基、６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル基、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル基、６−メトキシピリジン−３−イル基、２−クロロピリジン−３−イル基、２−フルオロピリジン−３−イル基、４−クロロピリジン−３−イル基、４−フルオロピリジン−３−イル基、５−クロロピリジン−３−イル基、５−フルオロピリジン−３−イル基、６−クロロピリジン−３−イル基、６−フルオロピリジン−３−イル基、６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル基、６−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル基、６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル基、６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル基、５−メチル−６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル基；チオフェン−２−イル基、３−メチルチオフェン−２−イル基、４−メチルチオフェン−２−イル基、５−メチルチオフェン−２−イル基、５−トリクロロメチルチオフェン−２−イル基、５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イル基、５−ヒドロキシチオフェン−２−イル基、５−クロロチオフェン−２−イル基、５−フルオロチオフェン−２−イル基；ベンゾフラン−６−イル基、３−メチルベンゾフラン−６−イル基、５−メチルベンゾフラン−６−イル基；２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル基、３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル基、５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル基；ピリミジン−５−イル基、２−メチルピリミジン−５−イル基、２−クロロピリミジン−５−イル基、２−フルオロピリミジン−５−イル基、２−トリクロロメチルピリミジン−５−イル基、２−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル基等を例示することが出来る。
この中でフェニル基、４−メチルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリクロロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、４−クロロ−３−メチルフェニル基、４−フルオロ−３−メチルフェニル基、５−クロロピリジン−２−イル基、５−フルオロピリジン−２−イル基、５−メチルピリジン−２−イル基、５−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル基、５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル基、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル基、６−クロロピリジン−３−イル基、６−フルオロピリジン−３−イル基、６−メチルピリジン−３−イル基、６−（フルオロメチル）ピリジン−３−イル基、６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル基、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル基、２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル基、５−クロロチオフェン−２−イル基、５−フルオロチオフェン−２−イル基、ベンゾフラン−６−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル基等が好ましく、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、４−クロロ−３−メチルフェニル基、４−フルオロ−３−メチルフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル基、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル基、及びベンゾフラン−６−イル基であることがさらに好ましい。
Ｘは、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−を示す。一般式（１）で表される化合物であって、Ｘが、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−である化合物は、特にｉｎ ｖｉｖｏにおいて好ましい作用を発揮することがある。
Ｙは、水素原子、−ＮＲ１Ｒ２、又は−ＯＲ１’を示す。
Ｙが−ＮＲ１Ｒ２である場合、Ｒ１及びＲ２としては、具体的には以下に記す基を例示することができるが、生体内で代謝を受けてＹとして−ＮＨ２を生成するような基であれば、特に制限はない。
Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、又は水酸基を意味する。低級アルキル基は、前記同様、炭素数が１〜６個の直鎖状、分鎖状又は環状のアルキル基を意味し、メチル基及びエチル基が好ましい。Ｒ１としては、水素原子又はメチル基が特に好ましい。
Ｒ２は、水素原子、置換基を有することもある低級アルキル基、低級アルカノイル基、置換基を有することもあるアルコキシカルボニル基、置換基を有することもある低級アルコキシ基、置換基を有することもあるアミノ基、ホスホノ基、置換基を有することもあるフェニル基、又は置換基を有することもある芳香族複素環基を示す。
Ｒ２が置換基を有することもある低級アルキル基である場合の置換基を有することもある低級アルキル基とは、無置換の低級アルキル基の他、低級アルカノイル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、水酸基、置換基を有することもある低級アルコキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、置換基を有することもあるアミノ基、ハロゲン原子、置換基を有することもあるフェニル基、及び置換基を有することもある芳香族複素環基からなる群から選ばれる１〜３個の基を置換基として有する低級アルキル基を意味する。複数の基が置換している場合、それらは同一でもよいし、一部同一でも良いし、全てが異なっていてもよい。
ここで、置換基を有することもある低級アルキル基における低級アルキル基としては、前記と同様のものが挙げられるが、メチル基、エチル基、プロピル基、及びｔｅｒｔ−ブチル基が好ましく、メチル基又はエチル基がさらに好ましい。
次に、Ｒ２が置換基を有することもある低級アルキル基である場合の低級アルキル基上の置換基について説明する。
低級アルカノイル基とは、炭素数２〜６個の直鎖状及び分岐状のアルカノイル基を意味し、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。
低級アルコキシカルボニル基とは、前記低級アルキル基をその構成成分として有する低級アルコキシカルボニル基を意味し、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等を意味する。
置換基を有することもある低級アルコキシ基における低級アルコキシ基とは、Ａｒ１上の置換基として説明した低級アルコキシ基と同様の基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペントキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基等が挙げられる。この中で、メトキシ基とエトキシ基が好ましい。これら低級アルコキシ基はさらにカルボキシル基、アルコキシカルボニル基、水酸基あるいはピリジル基等の複素環基で置換されていてもよい。したがって、置換されていてもよい低級アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシメトキシ基、メトキシカルボニルメトキシ基、エトキシカルボニルメトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基、ピリジン−３−イル−メトキシ基等を好ましい基としてあげることができ、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシメトキシ基、エトキシカルボニルメトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基、ピリジン−３−イル−メトキシ基等をさらに好ましい基としてあげることができる。
低級アルキルチオ基とは、前記低級アルキル基を構成成分として有する低級アルキルチオ基を意味し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、シクロプロピルチオ基等を例示することができる。
低級アルキルスルフィニル基とは、前記低級アルキル基を構成成分として有する低級アルキルスルフィニル基を意味し、例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基、シクロプロピルスルフィニル基等を例示することが出来る。
低級アルキルスルホニル基とは、前記低級アルキル基を構成成分として有する低級アルキルスルホニル基を意味し、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基等を例示することが出来る。
置換基を有することもあるアミノ基とは、無置換のアミノ基の他、低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、及び含窒素複素環基からなる群から選ばれる、１個の置換基で置換されたアミノ基を意味し、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基等を例示することができる。これらの中でジメチルアミノ基が好ましい。
ハロゲン原子としては、前記と同様、塩素原子、フッ素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
置換基を有することもあるフェニル基とは、無置換のフェニル基の他、１〜３個の水酸基または低級アルコキシ基で置換されたフェニル基を意味する。置換基の置換位置に特に限定は無く、また、複数の置換基を有する場合、同一の置換基で置換されていてもよいし、一部が同一であってもよく、すべてが異なった基であってもよい。したがって、置換されることもあるフェニル基の具体例としては、フェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、３，４−ジヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル基、３，５−ジヒドロキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基等を挙げることができる。
置換基を有することもある芳香族複素環基とは、上記低級アルキル基で置換されることもある含窒素芳香族複素環基を意味し、無置換のピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基の他、メチルピリジル基、メチルピリダジニル基、メチルピリミジニル基、メチルピラジニル基等を意味する。
さらに、Ｒ２が水酸基で置換された低級アルキル基である場合、当該水酸基は、生体内で加水分解されて当該水酸基を生成し得る置換基でさらに置換されていてもよい。このような置換基の種類に特に限定は無く、そのような性質があることが一般的に知られている置換基を用いることができ、例えば置換されたカルボニル基やホスホノ基のようにエステル結合等を生じさせる置換基を例として挙げることができる。置換されたカルボニル基として具体的には、アルカノイル基、ベンゾイル基、芳香族複素環カルボニル基等を例示することができる。これらの基は、水酸基、アミノ基やカルボキシル基でさらに置換されるものであってもよい。したがって、置換基を有することもある低級アルキル基における置換基として、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、ヒドロキシアセトキシ基、アミノアセトキシ基、オキザリルオキシ基、カルボキシアセトキシ基、カルボキシプロピオニルオキシ基、カルボキシブチリルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、カルボキシベンゾイルオキシ基、ピリジルカルボニルオキシ基、カルボキシピリジルカルボニルオキシ基、ホスホノオキシ基等を挙げることができる。
したがって、Ｒ２における置換基を有することもある低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−メチルペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基；アセチルメチル基、１−アセチルエチル基、２−アセチルエチル基、３−アセチルプロピル基；カルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基、３−カルボキシプロピル基、２−カルボキシプロピル基；メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、ブトキシカルボニルメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル基、２−メトキシカルボニルエチル基、２−エトキシカルボニルエチル基、２−プロポキシカルボニルエチル基、２−ブトキシカルボニルエチル基、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル基；ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシエチル基、１，２−ジヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル基、１−ヒドロキシブチル基、２−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシブチル基、２−ヒドロキシシクロプロピル基、２−ヒドロキシシクロブチル基、４−ヒドロキシシクロヘキシル基；アセトキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、ブチリルオキシメチル基、ヒドロキシアセトキシメチル基、アミノアセトキシメチル基、オキザリルオキシ基、カルボキシルアセトキシメチル基、カルボキシプロピオニルオキシメチル基、ベンゾイルオキシメチル基、カルボキシベンゾイルオキシメチル基、ピリジルカルボニルオキシメチル基、カルボキシピリジルカルボニルオキシメチル基、ホスホノオキシメチル基；メトキシメチル基、エトキシメチル基、カルボキシメトキシメチル基、メトキシカルボニルメトキシメチル基、エトキシカルボニルメトキシメチル基、２−ヒドロキシエトキシメチル基、（ピリジン−３−イル−メトキシ）メチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシイソプロピル基、メトキシブチル基；メルカプトメチル基；メチルチオメチル基、エチルチオメチル基、２−メチルチオエチル基、２−エチルチオエチル基、３−メチルチオプロピル基、２−メチルチオプロピル基、３−エチルチオプロピル基；メチルスルフィニルメチル基、エチルスルフィニルメチル基、２−メチルスルフィニルエチル基、２−エチルスルフィニルエチル基、３−メチルスルフィニルプロピル基、３−エチルスルフィニルプロピル基；メチルスルホニルメチル基、エチルスルホニルメチル基、２−メチルスルホニルエチル基、２−エチルスルホニルエチル基、３−メチルスルホニルプロピル基、２−メチルスルホニルプロピル基、３−エチルスルホニルプロピル基；アミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、アセチルアミノメチル基、プロピオニルアミノメチル基、ブチリルアミノメチル基、２−アミノエチル基、２−アセチルアミノエチル基、２−プロピオニルアミノエチル基、２−ブチリルアミノエチル基、１−アセチルアミノエチル基、１−プロピオニルアミノエチル基、１−ブチリルアミノエチル基、メトキシカルボニルアミノメチル基、エトキシカルボニルアミノメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル基、２−メトキシカルボニルアミノエチル基、２−エトキシカルボニルアミノエチル基、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル基；クロロメチル基、フルオロメチル基、２−クロロエチル基、２−フルオロエチル基；フェニルメチル基、３−ヒドロキシフェニルメチル基、３，４−ジヒドロキシフェニルメチル基、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニルメチル基、３，５−ジヒドロキシフェニルメチル基、３−メトキシフェニルメチル基、３，４−ジメトキシフェニルメチル基、３，４，５−トリメトキシフェニルメチル基；２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、３−メチル−４−ピリジルメチル基、２−ピリダジニルメチル基、２−ピリミジニルメチル基、４−ピリミジニルメチル基、２−ピラジニルメチル基、１Ｈ−イミダゾール−２−イル−メチル基、１Ｈ−ピラゾール−５−イル−メチル基、１Ｈ−トリアゾール−５−イル−メチル基等を例示することができる。
Ｒ２が低級アルカノイル基である場合の低級アルカノイル基とは、炭素数２〜６個の直鎖状及び分岐状のアルカノイル基を意味し、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。
Ｒ２が置換基を有することもある低級アルコキシカルボニル基である場合の置換基を有することもある低級アルコキシカルボニル基とは、水酸基または芳香族複素環基で置換されることもある上記低級アルコキシ基を意味し、例えばカルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２−ヒドロキシエトキシカルボニル基、ピリジルオキシカルボニル基等を挙げることができる。
Ｒ２が置換基を有することもある低級アルコキシ基である場合の置換基を有することもある低級アルコキシ基とは、水酸基または芳香族複素環基で置換されることもある上記低級アルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基、２−ピリジルメトキシ基等を挙げることができる。
Ｒ２が置換基を有することもあるアミノ基である場合の置換基を有することもあるアミノ基とは、無置換のアミノ基の他メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、２−ヒドロキシエチルアミノ基、２−ピリジルアミノ基、アセチルアミノ基等を意味する。さらに置換基を有することもあるアミノ基は、当該アミノ基を構成する窒素原子を構成成分として含む置換基を有する脂肪族複素環基であってもよく、例えば、モルホリン−４−イル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、４−メチルピペラジノ基等を例示することができる。
Ｒ２が置換基を有することもあるフェニル基である場合の置換基を有することもあるフェニル基としては、無置換のフェニル基の他、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、アミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、及びジメチルアミノカルボニル基からなる群から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を意味する。これらの置換基は当該フェニル基とアミノ基との結合に対してパラ位に置換していることが望ましい。したがって、置換基を有することもあるフェニル基としては、フェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、４−ヒドロキシメチルフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−アミノカルボニルフェニル基、４−メチルアミノカルボニルフェニル基、４−ジメチルアミノカルボニルフェニル基等を例示することができる。
Ｒ２が複素環基である場合の芳香族複素環基としては、５員または６員の含窒素芳香族複素環基、例えば、２−ピリジル基、３−ピリジル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、２−ピリダジニル基、１Ｈ−イミダゾール−２−イル基、１Ｈ−ピラゾール−５−イル基、１Ｈ−トリアゾール−５−イル基等を挙げることが出来る。
これらの中で、Ｒ２としては、水素原子、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、カルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基、２−（エトキシカルボニル）エチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、４−ヒドロキシシクロヘキシル基、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル基、アセトキシメチル基、メチルチオプロピル基、メチルスルフィニルプロピル基、メチルスルホニルプロピル基、メチルカルボニルアミノエチル基、メトキシカルボニルアミノエチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル基、２−クロロエチル基、ヒドロキシアセトキシメチル基、ジメチルアミノメチル基、カルボキシメトキシメチル基、メトキシカルボニルメトキシメチル基、エトキシカルボニルメトキシメチル基、２−ヒドロキシエトキシメチル基、（ピリジン−３−イルメトキシ）メチル基、メルカプトメチル基、アセチル基、及びメトキシ基等を好ましい基として挙げることができ、また、水素原子、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、カルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、アセトキシメチル基、メチルスルフィニルプロピル基、メチルスルホニルプロピル基、メトキシカルボニルアミノエチル基、ヒドロキシアセトキシメチル基、ジメチルアミノメチル基、カルボキシメトキシメチル基、エトキシカルボニルメトキシメチル基、２−ヒドロキシエトキシメチル基、（ピリジン−３−イルメトキシ）メチル基、メルカプトメチル基、アセチル基、及びメトキシ基をさらに好ましい基として挙げることができる。さらに最も好ましい基としては、水素原子、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、ジメチルアミノメチル基、及びメトキシ基を挙げることができる。
−ＮＲ１Ｒ２で示される置換基としては、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、（ヒドロキシメチル）アミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（ヒドロキシメチル）アミノ基、（２−ヒドロキシエチル）アミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ基を好ましい基として挙げることができる。
また、Ｒ１とＲ２は、これらの基が結合している窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよい。この場合の飽和複素環基は、当該窒素原子の他に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる同一または異なった１〜３個の原子を構成成分として有していてもよい４〜７員の飽和複素環基を意味し、具体例としてはアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ヘキサヒドロピリミジニル基、テトラヒドロピリダジニル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジニル基、ホモモルホニル基等が挙げられる。
これらのうち、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、ヘキサヒドロピリミジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基およびホモピペラジニル基が好ましく、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基およびチオモルホニル基がより好ましい。
これら４〜７員の飽和複素環基には、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、オキソ基、アミノ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる１個または同一若しくは異なった２〜３個の基が置換していてもよい。これらの置換基は置換し得る限りにおいて、同じ原子に置換していても良いし異なった原子に置換していても良い。当該飽和複素環基に置換し得る低級アルキル基とハロゲン原子としては、前記と同様のものが挙げられる。
４〜７員の飽和複素環基がチオモルホニル基である場合、１個または２個のオキソ基が硫黄原子に置換している場合が好ましい。
したがって、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している窒素原子と一緒になって置換基を有することもある４〜７員の飽和の複素環基を形成する場合の具体例としては、アゼチジン−１−イル基、３−メチルアゼチジン−１−イル基、２，２−ジメチルアゼチジン−１−イル基、３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル基、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル基、２−オキソアゼチジン−１−イル基、３−オキソアゼチジン−１−イル基、３−フルオロアゼチジン−１−イル基、３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル基；ピロリジン−１−イル基、２，２−ジメチルピロリジン−１−イル基、３，３−ジメチルピロリジン−１−イル基、２−ヒドロキシピロリジン−１−イル基、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル基、３，４−ジヒドロキシメチルピロリジン−１−イル基、２−オキソピロリジン−１−イル基、３−オキソピロリジン−１−イル基、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル基、３−アミノピロリジン−１−イル基；ピラゾリジン−１−イル基、２−メチルピラゾリジン−１−イル基、２−ヒドロキシピラゾリジン−１−イル基、３−オキソピラゾリジン−１−イル基、３，５−ジオキソピラゾリジン−１−イル基；イミダゾリジン−１−イル基、３−メチルイミダゾリジン−１−イル基、２−オキソイミダゾリジン−１−イル基、４−オキソイミダゾリジン−１−イル基、３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル基、３−メチル−４−オキソイミダゾリジン−１−イル基、２，２−ジメチルイミダゾリン−１−イル基；ピペリジン−１−イル基、４−メチルピペリジン−１−イル基、２，２−ジメチルピペリジン−１−イル基、３，３−ジメチルピペリジン−１−イル基、４，４−ジメチルピペリジン−１−イル基、４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル基、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル基、２−オキソピペリジン−１−イル基、３−オキソピペリジン−１−イル基、４−オキソピペリジン−１−イル基、４−アミノピペリジン−１−イル基、４−フルオロピペリジン−１−イル基、４−クロロピペリジン−１−イル基、３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル基、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル基、３，３−ジクロロピペリジン−１−イル基、４，４−ジクロロピペリジン−１−イル基；ピペラジン−１−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、４−エチルピペラジン−１−イル基、４−イソプロピルピペラジン−１−イル基、２−シクロプロピルピペラジン−１−イル基、３−シクロプロピルピペラジン−１−イル基、４−シクロプロピルピペラジン−１−イル基、４−シクロブチルピペラジン−１−イル基、２，２−ジメチルピペラジン−１−イル基、３，３−ジメチルピペラジン−１−イル基、２，６−ジメチルピペラジン−１−イル基、２−シクロプロピル−４−メチルピペラジン−１−イル基、３−シクロプロピル−４−メチルピペラジン−１−イル基、３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル基、２，２，４−トリメチルピペラジン−１−イル基、３，３，４−トリメチルピペラジン−１−イル基、４−ヒドロキシメチルピペラジン−１−イル基、４−ヒドロキシピペラジン−１−イル基、２−オキソピペラジン−１−イル基、３−オキソピペラジン−１−イル基、２−オキソ−４−メチルピペラジン−１−イル基、３−オキソ−４−メチルピペラジン−１−イル基、２，３−ジオキソピペラジン−１−イル基、３，５−ジオキソピペラジン−１−イル基、２，６−ジオキソピペラジン−１−イル基、２，３−ジオキソ−４−メチルピペラジン−１−イル基、３，５−ジオキソ−４−メチルピペラジン−１−イル基、３，３，４−トリメチル−５−オキソピペラジン−１−イル基、２，２，４−トリメチル−３−オキソピペラジン−１−イル基；ヘキサヒドロピリダジン−１−イル基、２−メチルヘキサヒドロピリダジン−１−イル基、３，３−ジメチルヘキサヒドロピリダジン−１−イル基、４，４−ジメチルヘキサヒドロピリダジン−１−イル基、６−ヒドロキシヘキサヒドロピリダジン−１−イル基、３−オキソヘキサヒドロピリダジン−１−イル基、６−オキソヘキサヒドロピリダジン−１−イル基；ヘキサヒドロピリミジン−１−イル基、２−メチルヘキサヒドロピリミジン−１−イル基、３−メチルヘキサヒドロピリミジン−１−イル基、２，２−ジメチルヘキサヒドロピリミジン−１−イル基、４，４−ジメチルヘキサヒドロピリミジン−１−イル基、５，５−ジメチルヘキサヒドロピリミジン−１−イル基、６，６−ジメチルヘキサヒドロピリミジン−１−イル基、２−オキソヘキサヒドロピリミジン−１−イル基、４−オキソヘキサヒドロピリミジン−１−イル基、５−オキソヘキサヒドロピリミジン−１−イル基、６−オキソヘキサヒドロピリミジン−１−イル基；モルホリン−４−イル基、２，２−ジメチルモルホリン−４−イル基、３，３−ジメチルモルホリン−４−イル基；チオモルホリン−４−イル基、２，２−ジメチルチオモルホリン−４−イル基、３，３−ジメチルチオモルホリン−４−イル基、２−オキソチオモルホリン−４−イル基、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル基；ホモピペラジン−１−イル基、２−メチルホモピペラジン−１−イル基、４−メチルホモピペラジン−１−イル基、４−シクロプロピルホモピペラジン−１−イル基、２，２−ジメチルホモピペラジン−１−イル基、３，３−ジメチルホモピペラジン−１−イル基、５，５−ジメチルホモピペラジン−１−イル基、６，６−ジメチルホモピペラジン−１−イル基、７，７−ジメチルホモピペラジン−１−イル基、３，４，５−トリメチルホモピペラジン−１−イル基、２−オキソホモピペラジン−１−イル基、３−オキソホモピペラジン−１−イル基、５−オキソホモピペラジン−１−イル基、６−オキソホモピペラジン−１−イル基、７−オキソホモピペラジン−１−イル基、２−オキソ−４−メチルホモピペラジン−１−イル基、３−オキソ−４−メチルホモピペラジン−１−イル基、５−オキソ−４−メチルホモピペラジン−１−イル基、６−オキソ−４−メチルホモピペラジン−１−イル基、７−オキソ−４−メチルホモピペラジン−１−イル基、２，３−ジオキソホモピペラジン−１−イル基、２，３−ジオキソ−４−メチルホモピペラジン−１−イル基等が挙げられる。この中で、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル基、３−オキソピペラジン−１−イル基、及びモルホリン−１−イル基が好ましい。
Ｙが−ＯＲ１’である場合、Ｒ１’は、水素原子又は水酸基で置換基を有することもある低級アルキル基を示す。低級アルキル基は、前記同様、炭素数が１〜６個の直鎖状、分鎖状又は環状のアルキル基を意味し、これらは１〜２個の水酸基で置換されていてもよい。水酸基の置換位置は、置換し得る限りにおいて特に限定はない。したがって、Ｒ１’としては、水素原子、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等を挙げることができる。これらの中で、水素原子、メチル基及びエチル基が好ましい。
Ｚは、酸素原子または硫黄原子を示す。
Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基、又はハロゲン原子を示す。低級アルキル基は、前記同様、炭素数が１〜６個の直鎖状、分鎖状又は環状のアルキル基を意味する。ハロゲン原子も前記と同様の基を示す。これらの中で、水素原子、メチル基及び塩素原子が好ましい。
一般式（１）における各置換基の組合せについて特に限定はないが、Ａｒ１が２，５−ジフルオロフェニル基であり、Ａｒ２が４−フルオロフェニル基であり、Ｘが−ＳＯ−であり、Ｙがジメチルアミノ基であり、Ｚが酸素原子であり、Ｒ３がメチル基であることは、好ましい置換基の組合せの一例である。
さらに、Ａｒ１が２，５−ジフルオロフェニル基又は２，３，６−トリフルオロフェニル基であり、Ａｒ２がフェニル基、４−フルオロフェニル基、又は６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル基であり、Ｘが−ＳＯ２−であり、Ｙが（ヒドロキシメチル）アミノ基またはアミノ基であり、Ｚが酸素原子であり、Ｒ３がメチル基であることも好ましい置換基の組合せの一例である。
このような好ましい置換基の組合せの一例として、例えば、Ａｒ１が２，５−ジフルオロフェニル基であり、Ａｒ２が４−フルオロフェニル基であり、Ｘが−ＳＯ２−であり、Ｙが（ヒドロキシメチル）アミノ基であり、Ｚが酸素原子であり、Ｒ３がメチル基であること；あるいはＡｒ１が２，３，６−トリフルオロフェニル基であり、Ａｒ２が４−フルオロフェニル基であり、Ｘが−ＳＯ２−であり、Ｙが（ヒドロキシメチル）アミノ基であり、Ｚが酸素原子であり、Ｒ３がメチル基であること；Ａｒ１が２，３，６−トリフルオロフェニル基であり、Ａｒ２がフェニル基であり、Ｘが−ＳＯ２−であり、Ｙが（ヒドロキシメチル）アミノ基であり、Ｚが酸素原子であり、Ｒ３がメチル基であること；さらにＡｒ１が２，３，６−トリフルオロフェニル基であり、Ａｒ２が６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル基であり、Ｘが−ＳＯ２−であり、Ｙが（ヒドロキシメチル）アミノ基であり、Ｚが酸素原子であり、Ｒ３がメチル基であることを挙げることができる。
本発明の一般式（１）で示される化合物には、立体異性体あるいは不斉炭素原子に由来する光学異性体が存在することもあるが、これらの立体異性体、光学異性体及びこれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。
本発明の一般式（１）で示される化合物の塩としては、医薬的に許容し得る塩であれば特に限定されないが、具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩及び硫酸塩等の鉱酸塩類、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩類、並びに酢酸塩、プロパン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩及びマンデル酸塩等の有機カルボン酸塩類等を挙げることができる。
また、一般式（１）で示される化合物が酸性基を有する場合には、アルカリ金属イオン又はアルカリ土類金属イオンの塩となってもよい。溶媒和物としては、医薬的に許容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等を挙げることができる。
以下に、本発明の一般式（１）で示される化合物の製造方法について説明する。
本発明の一般式（１）で示される化合物、その塩およびそれらの溶媒和物は、既知の一般的化学的な製造方法の組み合わせにより製造することができ、以下に代表的な合成法を説明する。
以下に、本発明の一般式（１）においてＺが酸素原子であるピリジン化合物（１：Ｚ＝Ｏ）の製造方法について、代表的な方法を示す。
Figure 0005039543
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’及びＹは前記と同じものを示す。）
１）アルコール誘導体（３）の製造法
Figure 0005039543
（式中、Ａｒ１及びＲ３は前記と同じものを示す。）
トルエン又はジエチルエーテルなどの溶媒中で、２，５−ジブロモピリジン誘導体（２）に当量の有機金属試薬（代表的には、有機リチウム試薬、又はグリニャール試薬）を反応させることによりピリジンの５位を選択的にリチオ化できる。この溶液に求電子試薬としてＡｒ１−ＣＨＯで示されるアルデヒドを加えることにより、アルコール誘導体（３）を得ることができる。
別法としては、上記の反応において、求電子試薬としてジメチルホルムアミド又はギ酸エチルを加えることにより、アルデヒド誘導体（４）を得ることができる。これに、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルなどの溶媒中でＡｒ１−Ｂｒ又はＡｒ１−Ｈと当量から２等量の有機金属試薬（代表的には有機リチウム試薬）で調整されるＡｒ１−Ｌｉを加えることによっても合成できる。
尚、上記の製造工程中で用いたアリールカルバルデヒド（Ａｒ１−ＣＨＯ）、アリールブロミド（Ａｒ１−Ｂｒ）、若しくはアリール（Ａｒ１−Ｈ）、又は２、５−ジブロモピリジン誘導体（２）は、公知化合物であるか、又はこの分野の当業者に周知な方法を組み合わせることにより製造することができる。
２）スルフィド誘導体（６）の製造法
Figure 0005039543
（式中、Ｌは脱離基を示し、Ａｒ１、Ａｒ２、及びＲ３は前記と同じものを示す。）
アルコール誘導体（３）を化合物（５）に導いた後、得られた化合物（５）とチオール化合物（Ａｒ２−ＳＨ）を塩基存在下に反応させることによりスルフィド化合物（６）を製造することができる。この場合、チオール化合物は、アルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム）として用いてもよい。
化合物（５）とチオール化合物（Ａｒ２−ＳＨ）との反応における温度は、通常−２０〜２００℃、好ましくは室温〜６０℃である。化合物（５）またはチオール化合物（Ａｒ２−ＳＨ）の種類によっては、これよりも高い反応温度が好ましい場合もあり、また、封管中で反応させることが好ましい場合がある。反応時間は通常０．５時間〜１日である。
塩基としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物（例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム）；アルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド類（例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド）；アルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド）；アルカリ金属、アルカリ土類金属（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム）；アルカリ金属、アルカリ土類金属又は銀の炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸銀）；アルカリ金属の炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）；アルキルリチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウム）又はアルキルグリニャール（例えば、メチルマグネシウムブロマイド）；酸化銀等の無機塩基、あるいはアミン類（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン）；塩基性複素環化合物（例えば、ジメチルアミノピリジンピリジン−、イミダゾール、２，６−ルチジン、コリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン）等の有機塩基等が挙げることができる。
溶媒としては、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水を挙げることができる、これらの２種類以上を混合して用いることもできる。これらの中でも、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等が好ましい。
脱離基Ｌを有する化合物（５）はアルコール誘導体（３）から公知の方法によって水酸基を脱離基に変換することにより製造することができる。Ｌで示される脱離基としては、ハロゲン原子（塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０芳香族炭化水素スルホニルオキシ基等が挙げられる。芳香族炭化水素スルホニルオキシ基の置換基としては、１〜３個のハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基等が挙げられる。脱離基の好ましい例としては、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、１−ナフタレンスルホニルオキシ基、２−ナフタレンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
尚、上記の製造工程中で用いたチオール化合物（Ａｒ２−ＳＨ）は、公知化合物、又はこの分野の当業者に周知な方法を組み合わせることにより製造することができる。
３）ピリジン−２−カルボン酸誘導体（７）の製造法
Figure 0005039543
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、及びＲ３は前記と同じものを示す。）
２−ブロモピリジン誘導体（６）は有機金属試薬を加え攪拌した後に、求電子試薬として二酸化炭素を加えることによりピリジン−２−カルボン酸誘導体（７）を製造することができる。
有機溶媒としては、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルなどエーテル系溶媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、又はヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）、又はこれらを組み合わせても良い。有機金属試薬としては等量〜過剰量、好ましくは等量のアルキルリチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム等）を反応させる。反応における温度は、通常−１００〜５０℃、好ましくは−７８〜０℃である。攪拌する時間は通常０．１時間〜１日である。
この反応溶液中に、求電子試薬として気体又は固体の二酸化炭素を加える。反応における温度は通常−１００〜５０℃、好ましくは−７８〜０℃である。反応時間は通常０．１時間〜１日である。
４）ピリジン−２−カルボン酸誘導体（９）の製造法
Figure 0005039543
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、及びＲ３は前記と同じものを示す。）
２−ブロモピリジン誘導体（６）は有機金属試薬を加え攪拌した後に、求電子試薬としてジメチルホルムアミド又はギ酸エチルなどのギ酸エステルを加えることによりピリジン−２−カルバルデヒド誘導体（８）を製造することができる。
有機溶媒としては、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルなどエーテル系溶媒、又はトルエンなどの炭化水素系溶媒、又はヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）、又はこれらを組み合わせても良い。有機金属試薬としては等量〜過剰量、好ましくは等量のアルキルリチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム等）を反応させる。反応における温度は、通常−１００〜５０℃、好ましくは−７８〜０℃である。攪拌する時間は通常０．１時間〜３日である。
この反応溶液中に、ジメチルホルムアミド又はギ酸エチルなどのギ酸エステルを加える。
反応における温度は通常−１００〜５０℃、好ましくは−７８〜０℃である。反応時間は通常０．１時間〜３日である。得られたピリジン−２−カルバルデヒド誘導体（８）は、溶媒中で酸化剤により酸化することによりピリジン−２−カルボン酸誘導体（９）を製造することができる。
反応温度は通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃、反応時間は０．５時間から３日間である。溶媒としては、有機酸（例えばギ酸、酢酸）、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水を挙げることができ、これらの２種類以上を混合して用いることもできる。これらの中では、ギ酸、塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノール等が好ましい。
酸化剤としては、過酸化水素、有機過酸化合物（例えば、過ギ酸、過酢酸、メタ−クロロ過安息香酸）、メタ過沃素酸塩（例えば、メタ過沃素酸ナトリウム）、硝酸アシル、四酸化二窒素、ハロゲン、Ｎ−ハロゲン化合物（例えば、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド）、ヒドロペルオキシド（例えば、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド）、ヨードベンゼンジアセテート、ヨードベンゼンジクロリド、ジ亜塩素酸ｔ−ブチル、塩化スルフリル、一重項酸素、オゾン、セレンオキシド、セレニン酸等が挙げられる。
具体的な反応条件の例を挙げると、ギ酸溶媒中でピリジン−２−カルバルデヒド誘導体（８）に１〜２当量の過酸化水素を加えて、室温で約１時間から２日間処理することによりピリジン−２−カルボン酸誘導体（９）を製造することができる。
５）ピリジン−２−カルボキサミド誘導体（１ａＮ）、（１ｃＮ）の製造法
本発明中のピリジン誘導体に関してピリジン−２−カルボキサミド誘導体（１ａＮ）又は（１ｃＮ）は、下記のように、溶媒中でピリジン−２−カルボン酸誘導体（７）又は（９）、１級若しくは２級アミン（ＨＮＲ１Ｒ２）又はその塩、及び縮合剤を加えることにより製造することができる。
Figure 0005039543
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は前記と同じものを示す。）
反応温度は通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜５０℃であり、反応時間は通常０．５時間から３日である。溶媒としては、エーテル系溶媒、ハロゲン系溶媒、芳香族系溶媒、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水を挙げることができ、これらの２種類以上を混合して用いることもできる。これらの中では、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム等が好ましい。
縮合剤としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム等が挙げられ、これに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び／又はＮ−エチルジイソプロピルアミン等の３級アミンを添加しても良い。
別法としてピリジン−２−カルボキサミド誘導体（１ａＮ）又は（１ｃＮ）はピリジン−２−カルボン酸誘導体（７）又は（９）を酸クロリドに変換した後に、溶媒中で１級又は２級アミンを加えることによっても製造することができる。
具体的な反応例を挙げるとピリジン−２−カルボン酸誘導体（７）又は（９）に、室温で過剰量の塩化チオニルを加える。極少量のジメチルホルムアミドが共存していた方が好ましく、溶媒を用いた場合には塩化メチレン、クロロホルム等が好ましい。これを濃縮した後に、溶媒で希釈して等量から過剰量のアミンを加えることによりピリジン−２−カルボキサミド誘導体（１ａＮ）又は（１ｃＮ）を製造することができる。溶媒にはテトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、又はジメチルホルムアミド等が好ましく、この時に、塩基として、トリエチルアミン等の３級アミン、又はピリジン等の芳香族アミンが存在していても良い。
尚、上記の製造工程中で用いたアミン（ＨＮＲ１Ｒ２）は、公知化合物、又はこの分野の当業者に周知な方法を組み合わせることにより製造することができる。
６）ピリジン−２−カルボキシラート誘導体（１ａＯ）、（１ｃＯ）の製造法
本発明中のピリジン誘導体に関してピリジン−２−カルボキシラート誘導体（１ａＯ）又は（１ｃＯ）は、下記のように、溶媒中でピリジン−２−カルボン酸誘導体（７）又は（９）、アルコール及び縮合剤を加えることにより製造することができる。
Figure 0005039543
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１’、及びＲ３は前記と同じものを示す。）
反応温度は通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜５０℃であり、反応時間は通常０．５時間から３日である。溶媒としては、エーテル系溶媒、ハロゲン系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒を挙げることができ、これらの２種類以上を混合して用いることもできる。これらの中では、トルエン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン等が好ましい。
縮合剤としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等が挙げられ、これに０．１から２等量の４−ジメチルアミノピリジン等のアミンが共存しても良い。
別法としてピリジン−２−カルボキシラート誘導体（１ａＯ）又は（１ｃＯ）はピリジン−２−カルボン酸誘導体（７）又は（９）を酸クロリドに変換した後に、溶媒中で塩基共存下にアルコールを加えることによっても製造することができる。
具体的な反応例を挙げるとピリジン−２−カルボン酸誘導体（７）又は（９）に、室温で過剰量の塩化チオニルを加える。極少量のジメチルホルムアミドが共存していた方が好ましく、溶媒を用いた場合には塩化メチレン、クロロホルム等が好ましい。これを濃縮した後に、溶媒で希釈して等量から過剰量のアルコール及び塩基を加えることによりピリジン−２−カルボキシラート誘導体（１ａＯ）又は（１ｃＯ）を製造することができる。溶媒にはテトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、又はジメチルホルムアミド等が好ましく、この時に、塩基として、トリエチルアミン又はピリジン等の３級アミン又は芳香族アミンが存在していても良い。
尚、上記の製造工程中で用いたアルコールは（ＨＯＲ１’）は、公知化合物、又はこの分野の当業者に周知な方法を組み合わせることにより製造することができる。
７）ピリジン誘導体（１ｂ）（１ｃ）の製造法
本発明中のピリジン誘導体に関して、スルフィニル化合物（１ｂ）又はスルホニル化合物（１ｃ）は、下記のように、スルフィド化合物（１ａ）を溶媒中で酸化剤により酸化することにより製造することができる。
Figure 0005039543
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ３、及びＹは前記と同じものを示す。）
反応温度は通常−２０〜１５０℃、好ましくは０〜５０℃であり、反応時間は通常０．５時間から３日である。
溶媒としては、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン系溶媒、芳香族系溶媒、カルボン酸系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水を挙げることができ、これらの２種類以上を混合して用いることもできる。これらの中では、塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノール、酢酸等が好ましい。
酸化剤としては、過酸化水素、有機過酸化合物（例えば、過酢酸、メタ−クロロ過安息香酸）、メタ過沃素酸塩（例えば、メタ過沃素酸ナトリウム）、硝酸アシル、四酸化二窒素、ハロゲン、Ｎ−ハロゲン化合物（例えば、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド）、ヒドロペルオキシド（例えば、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド）、ヨードベンゼンジアセテート、ヨードベンゼンジクロリド、ジ亜塩素酸ｔ−ブチル、塩化スルフリル、一重項酸素、オゾン、セレンオキシド、セレニン酸等が挙げられる。
具体的な反応条件の例を挙げると、塩化メチレン、テトラヒドロフラン−水、メタノール等の溶媒中で、スルフィド化合物（１ａ）と１〜２当量のメタ−クロロ過安息香酸、又は過沃素酸ナトリウムを加えて、０〜１００℃で約１時間から２日間処理することにより、スルフィニル化合物（１ｂ）を製造することができる。或いは、スルフィド化合物（１ａ）と２〜５当量の酸化剤（例えば、メタ−クロロ過安息香酸、過沃素酸ナトリウム、過酸化水素、過酸化水素−アンモニウムモリブデートなど）を塩化メチレン、テトラヒドロフラン−水、ギ酸、又はメタノール中０〜１００℃で約１時間から３日間反応させることにより、スルホン化合物（１ｃ）を製造することができる。
また、光学活性なスルホキシド（１ｂ）を製造する場合には、酸化剤として、チタニウムテトライソプロポキシド／光学的に純粋な酒石酸ジエチル／ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、チタニウムテトライソプロポキシド／光学的に純粋な酒石酸ジエチル／過酢酸等を用いればよい。
本発明の化合物（１）においてＺが硫黄原子である場合、本発明のピリジン誘導体は以下の方法により製造可能である。
８）ピリジル−２−チオアミド誘導体（１：Ｙ＝ＮＲ １ Ｒ ２ 、Ｚ＝Ｓ）、ピリジル−２−チオカルボキシラート誘導体（１：Ｙ＝ＯＲ １ ’、Ｚ＝Ｓ）の製造法
Figure 0005039543
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ３、Ｘ、及びＹは前記と同じものを示す。）
ピリジル−２−カルボキサミド誘導体（１：Ｙ＝ＮＲ１Ｒ２、Ｚ＝Ｏ）又はピリジル−２−カルボキシラート誘導体（１：Ｙ＝ＯＲ１’、Ｚ＝Ｏ）は公知の方法によりピリジル−２−チオアミド誘導体（１：Ｙ＝ＮＲ１Ｒ２、Ｚ＝Ｓ）、ピリジル−２−チオカルボキシラート誘導体（１：Ｙ＝ＯＲ１’、Ｚ＝Ｓ）へ変換することができる。一例を挙げるならば、ピリジル−２−カルボキサミド誘導体（１：Ｙ＝ＮＲ１Ｒ２、Ｚ＝Ｏ）又はピリジル−２−カルボキシラート誘導体（１：Ｙ＝ＯＲ１、Ｚ＝Ｏ）に溶媒中で、１から５等量のＬａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）を加えればよい。溶媒としてはトルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン等が好ましく、反応温度は０℃から２００℃、好ましくは室温から１３０℃であり、反応時間は通常０．５時間から３日間である。
以上で例示した本発明化合物ピリジン誘導体（１）の製造方法においては、窒素原子、水酸基、カルボキシル基等の置換基を保護する必要がある場合もあり、その場合には適宜除去可能な公知の一般的な保護基を用いてもよく、これらの保護基は必要な時に有機合成化学上知られている一般的な方法により除去できる。
また、本発明化合物ピリジン誘導体（１）のＹ（−ＮＲ１Ｒ２）について、Ｒ１及び／又はＲ２の基が水素原子の場合は、さらに構造変換することも可能である。一例を挙げるならば、カルボキサミド（Ｒ１，Ｒ２＝Ｈ）の場合には、エチレングリコールジメチルエーテル中でホルムアルデヒド水溶液と水酸化ナトリウム水溶液を反応させることにより、Ｎ−（ヒドロキシメチル）カルボキサミド（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ２ＯＨ）へと変換することができる。
また、Ｒ１及び／又はＲ２の基中に１もしくは複数の官能基を有する場合は、さらに構造変換することも可能である。例えば、Ｒ１及び／又はＲ２の基中に水酸基を有している化合物は公知の方法により、エステル、カルバメート、又はハロゲンなどの基へ変換することができる。さらには、それらの基をアルコキシ、アミン、アミド、又はスルフィドなどの基へと変換することができる。このような変換は水酸基以外の様々な官能基についても可能であり、その変換方法は公知の技術で行うことができる。これらの変換工程に用いる試薬、溶媒及び反応条件は、この分野の当業者に周知のものを用いればよい。
本発明の一般式（１）で表される化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでβアミロイド蛋白の産生・分泌を強力に阻害した。また本発明の一般式（１）で表される化合物は、経口投与によりｉｎ ｖｉｖｏにおいてもβアミロイド蛋白の産生・分泌を強力に阻害した。以上の結果から、本発明の一般式（１）で表される化合物はβアミロイド蛋白の産生・分泌異常に起因する疾患、例えばアルツハイマー病、ダウン症、その他のアミロイド沈着に関係する疾患の予防治療薬として極めて有用であると考えられる。
特に、一般式（１）において、Ａｒ１が２，５−ジフルオロフェニル基であり、Ａｒ２が４−フルオロフェニル基であり、Ｘが−ＳＯ−であり、Ｙがジメチルアミノ基であり、Ｚが酸素原子であり、Ｒ３がメチル基である、下記式（１―１）で表される化合物、
Figure 0005039543
５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルフィニル］メチル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルピリジン−２−カルボキサミドは、経口投与により効果を示す用量と繰り返し投与により免疫抑制作用が生じる用量との間に充分の乖離が認められ、医薬品として優れた資質を有する化合物であると考えられた。
また、一般式（１）において、Ａｒ１が２，５−ジフルオロフェニル基であり、Ａｒ２が４−フルオロフェニル基であり、Ｘが−ＳＯ２−であり、Ｙが（ヒドロキシメチル）アミノ基であり、Ｚが酸素原子であり、Ｒ３がメチル基である、下記式（１−２）で表される化合物、
Figure 0005039543
５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル）−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
一般式（１）において、Ａｒ１が２，３，６−トリフルオロフェニル基であり、Ａｒ２が４−フルオロフェニル基であり、Ｘが−ＳＯ２−であり、Ｙが（ヒドロキシメチル）アミノ基であり、Ｚが酸素原子であり、Ｒ３がメチル基である、下記式（１−３）で表される化合物、
Figure 0005039543
５−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル）−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
一般式（１）において、Ａｒ１が２，３，６−トリフルオロフェニル基であり、Ａｒ２がフェニル基であり、Ｘが−ＳＯ２−であり、Ｙが（ヒドロキシメチル）アミノ基であり、Ｚが酸素原子であり、Ｒ３がメチル基である、下記式（１−４）で表される化合物、
Figure 0005039543
Ｎ−（１−ヒドロキシメチル）−４−メチル−５−［（フェニルスルホニル）（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド；および
一般式（１）において、Ａｒ１が２，３，６−トリフルオロフェニル基であり、Ａｒ２が６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル基であり、Ｘが−ＳＯ２−であり、Ｙが（ヒドロキシメチル）アミノ基であり、Ｚが酸素原子であり、Ｒ３がメチル基である、下記式（１−５）で表される化合物、
Figure 0005039543
Ｎ−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−５−［［［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］スルホニル］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミドについても、経口投与により化合物（１−１）と同様の効果が認められ、同じく医薬品としての高い資質を有するものと考えられた。
本発明化合物を人体用の医薬として使用する場合、投与量は成人一日当たり１ｍｇから１ｇ、好ましくは１０ｍｇから３００ｍｇの範囲である。また動物用としての投与量は、投与の目的（治療或いは予防）、処置すべき動物の種類や大きさ、感染した病原菌の種類、程度によって異なるが、一日量として一般的には動物の体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇから２００ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇから１００ｍｇの範囲である。この一日量を一日１回、あるいは２〜４回に分けて投与する。また一日量は必要によっては上記の量を超えてもよい。
本発明化合物を含有する医薬組成物は投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。本発明化合物を主剤とする医薬組成物の剤形としては例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を経口用製剤として例示できる。
注射剤としては製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使用することもあり、これらの補助剤を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また一回投与量を一の容器に収納してもよく、また多投与量を一の容器に収納してもよい。
また外用製剤として液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプレー、貼付剤等を例示できる。
固形製剤としては本発明化合物とともに薬学上許容されている添加物を含み、例えば充填剤類や増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
液体製剤としては溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含むこともある。
以下、本発明を実施例を挙げて具体的に説明するが、本発明の範囲は下記実施例に限定されることはない。なお、以下の実施例においてＥ体、Ｚ体の記載がしていない場合、得られる化合物はＥ体又はＺ体のいずれか一方である。
参考例１：（６−ブロモ−４−メチルピリジン−３−イル）（２，５−ジフルオロフェニル）メタノール
Figure 0005039543
２，５−ジブロモ−４−メチルピリジン（３．００ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１２０ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、−７８℃にてｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６０Ｍ，８．２２ｍｌ，１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌した後、２，５−ジフルオロベンズアルデヒド（１．３４ｍｌ，１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。同温にて１時間攪拌した後、室温にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。分液操作後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝４：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（１．２６ｇ，４．０１ｍｍｏｌ，３４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２７（３Ｈ，ｓ），２．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．９５−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳｍ／ｚ：３１４，３１６（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例１：２−ブロモ−５−［［（４−クロロフェニル）チオ］（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン
Figure 0005039543
（６−ブロモ−４−メチルピリジン−３−イル）（２，５−ジフルオロフェニル）メタノール（１．２５ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下、０℃にて塩化チオニル（２．９０ｍｌ，３９．８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２０ｍｌ）を加え室温にて３０分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に塩化メチレンを加え飽和重曹水、次いで飽和食塩水にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。
得られた残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下、０℃にて４−クロロベンゼンチオール（５７５ｍｇ，３．９８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液、次いで炭酸カリウム（５５０ｍｇ，３．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応混合物に０℃にて酢酸エチル及び水を加え、分液操作後、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（１．４８ｇ，３．３６ｍｍｏｌ，８４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），５．７７（１Ｈ，ｓ），６．９２−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４４０，４４２（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例２：５−［［（４−クロロフェニル）チオ］（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルバルデヒド
Figure 0005039543
２−ブロモ−５−［［（４−クロロフェニル）チオ］（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン（１．４８ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、−７８℃にてｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６０Ｍ，２．５２ｍｌ，４．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌した後、同温にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３１２ｍｌ，４．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌した後、同温にて水を加え室温まで昇温した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、次いで飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（４１９ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ，３２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），５．８８（１Ｈ，ｓ），６．９４−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２７（４Ｈ，ｍ），７．３６−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｓ），１０．０２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：３９０（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例３：５−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸
Figure 0005039543
５−［［（４−クロロフェニル）チオ］（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルバルデヒド（４１５ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）のギ酸（２０ｍｌ）溶液に３１％過酸化水素水（２ｍｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取し水にて洗浄した。得られた固体を塩化メチレンに溶解し１規定塩酸にて洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（３４７ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ，７４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｓ），６．９３−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．６１−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．７２−７．７８（１Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｓ），９．２２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１７３９，１７１２，１４９５，１４１７，１３１１，１１５５，１０９２，７２７．
ｍｐ：２０８−２０９℃．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１４ＣｌＦ２ＮＯ４Ｓ：Ｃ，５４．８６；Ｈ，３．２２；Ｃｌ，８．１０；Ｆ，８．６８；Ｎ，３．２０；Ｓ，７．３２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５４．５５；Ｈ，３．１５；Ｃｌ，８．０２；Ｆ，８．６０；Ｎ，３．２５；Ｓ，７．４４．
ＭＳ ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例４：５−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ，４−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
５−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸（８８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に、室温にてメチルアミン塩酸塩（１５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．０４８ｍｌ，０．４４ｍｍｏｌ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて５時間攪拌した後、反応混合物を飽和重曹水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝３：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテル及びヘキサンの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（７３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，８１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２１（３Ｈ，ｓ），３．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｓ），６．９２−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７４−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１６７４，１５３３，１４９５，１３２９，１１５１．
ｍｐ：２００−２０１℃．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３Ｓ：Ｃ，５５．９４；Ｈ，３．８０；Ｃｌ，７．８６；Ｆ，８．４３；Ｎ，６．２１；Ｓ，７．１１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５５．７０；Ｈ，３．７２；Ｃｌ，７．９１；Ｆ，８．５１；Ｎ，６．１７；Ｓ，７．２６．
ＭＳ ｍ／ｚ：４５１（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例５：５−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
実施例３で得られた５−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸（８８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に、室温にてジメチルアミン塩酸塩（１８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．０４８ｍｌ，０．４４ｍｍｏｌ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて６時間攪拌した後、反応混合物を飽和重曹水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝１：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテル及びヘキサンの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（８３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，８９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２４（３Ｈ，ｓ），３．１４（６Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｓ），６．９１−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７２−７．７８（１Ｈ，ｍ），９．１６（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１６３３，１４９３，１３２７，１１５１，１０８４．
ｍｐ：２０７−２０８℃．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３Ｓ：Ｃ，５６．８４；Ｈ，４．１２；Ｃｌ，７．６３；Ｆ，８．１７；Ｎ，６．０３；Ｓ，６．９０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６．５３；Ｈ，４．０８；Ｃｌ，７．５３；Ｆ，８．２５；Ｎ，５．９３；Ｓ，７．００．
ＭＳ ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例６：５−［［（４−クロロフェニル）チオ］（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸
Figure 0005039543
実施例１で得られた２−ブロモ−５−［［（４−クロロフェニル）チオ］（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン（５．０４ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、−７８℃にてｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５４Ｍ，８．９１ｍｌ，１３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−４０℃にて３０分間攪拌した後、再び−７８℃まで冷却し、二酸化炭素を吹き込んだ。反応混合物を３０分間攪拌した後、室温まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。反応混合物を減圧濃縮後、残渣にクロロホルムを加え、１規定塩酸にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。塩化メチレン：メタノール＝１０：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール及びジエチルエーテルの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（２．０６ｇ，５．０８ｍｍｏｌ，４４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４６（３Ｈ，ｓ），５．８８（１Ｈ，ｓ），６．９５−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２４（４Ｈ，ｓ），７．３６−７．４２（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４０６（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例７：５−［［（４−クロロフェニル）チオ］（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
５−［［（４−クロロフェニル）チオ］（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸（４０６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温にてヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（７８１ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０３ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１０７ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．６９７ｍｌ，４．００ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１２時間攪拌した後、反応混合物に酢酸エチルを加え、０．５規定塩酸にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝２：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（３９８ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ，９８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），５．５５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．８８（１Ｈ，ｓ），６．９３−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．２２（４Ｈ，ｓ），７．３５−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４０５（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例８：５−［［（４−クロロフェニル）スルフィニル］（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
５−［［（４−クロロフェニル）チオ］（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド（３９５ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、０℃にて３−クロロ過安息香酸（２５９ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１４日間攪拌した後、反応混合物を１規定水酸化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝１：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール及びジエチルエーテルの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（２４３ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ，５９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９５（２．１Ｈ，ｓ），２．１５（０．９Ｈ，ｓ），５．３５（０．３Ｈ，ｓ），５．３７（０．７Ｈ，ｓ），５．５１−５．６２（１Ｈ，ｍ），６．８８−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．５５（５Ｈ，ｍ），７．８０−７．９０（１Ｈ，ｍ），７．９４（０．７Ｈ，ｓ），７．９９（０．３Ｈ，ｓ），８．８７（０．７Ｈ，ｍ），９．０５（０．３Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３１２６，１６９５，１５９５，１４９３，１４２１，１０５３，８２３．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ２Ｓ：Ｃ，５７．０８；Ｈ，３．５９；Ｃｌ，８．４２；Ｆ，９．０３；Ｎ，６．６６；Ｓ，７．６２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６．７５；Ｈ，３．５９；Ｃｌ，８．３５；Ｆ，９．０６；Ｎ，６．６５；Ｓ，７．７１．
ＭＳ ｍ／ｚ：４２１（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例９：５−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
５−［［（４−クロロフェニル）スルフィニル］（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１０５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に、０℃にて３−クロロ過安息香酸（６６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて５日間攪拌した後、反応混合物を１規定水酸化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝４０：１にて展開、塩化メチレン：メタノール＝４：１にて溶出）に付した。得られた分画を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール及びジエチルエーテルの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（５６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，５１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２３（３Ｈ，ｓ），５．５７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．９７（１Ｈ，ｓ），６．９２−７．００（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７５−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），９．１６（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３４４２，３２８８，１７０１，１４９３，１３１５，１１５３，１０８８．
ｍｐ：２４１−２４２℃．
ＭＳ ｍ／ｚ：４３７（Ｍ＋＋Ｈ）．
参考例２：２−ブロモ−５−［クロロ（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン
Figure 0005039543
参考例１で得られた（６−ブロモ−４−メチルピリジン−３−イル）（２，５−ジフルオロフェニル）メタノール（９．４２ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５０ｍｌ）溶液に、０℃にて塩化チオニル（２１．９ｍｌ，３００ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２３２ｍｌ）を加え室温にて２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、飽和重曹水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物（９．８２ｇ，２９．５ｍｍｏｌ，９８％）を褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｓ），７．０１−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：３３２，３３４（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例１０：２−ブロモ−５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）チオ］メチル］−４−メチルピリジン
Figure 0005039543
２−ブロモ−５−［クロロ（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン（６．４４ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、０℃にて４−フルオロベンゼンチオール（２．０６ｍｌ，１９．４ｍｍｏｌ）、次いで炭酸カリウム（２．９４ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加え、分液操作後、有機層を飽和重曹水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（８．２０ｇ，１９．３ｍｍｏｌ，１００％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２８（３Ｈ，ｓ），５．７２（１Ｈ，ｓ），６．９１−６．９８（４Ｈ，ｍ），７．２７−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４２４，４２６（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例１１：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）チオ］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルバルデヒド
Figure 0005039543
２−ブロモ−５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）チオ］メチル］−４−メチルピリジン（８．１０ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、−７８℃にてｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５４Ｍ，２２．３ｍｌ，３４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌した後、同温にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．６３ｍｌ，２１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌した後、同温にて水を加え室温まで昇温した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、次いで飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテル及びヘキサンの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（４．２７ｇ，１１．４ｍｍｏｌ，６０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３９（３Ｈ，ｓ），５．８３（１Ｈ，ｓ），６．９２−７．００（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｓ），１０．０３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：３７４（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例１２：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸
Figure 0005039543
５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）チオ］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルバルデヒド（４．２２ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）のギ酸（１００ｍｌ）溶液に３１％過酸化水素水（１０ｍｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取し０．１規定塩酸にて洗浄した。得られた固体を塩化メチレンに溶解し０．１規定塩酸にて洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール及びヘキサンの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（４．３４ｇ，１０．３ｍｍｏｌ，９１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３０（３Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｓ），６．９１−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６８−７．７８（３Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ），９．２３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３６１，１７６３，１５９３，１４９３，１４０２，１２８８，１２３６，１１４９．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１４Ｆ３ＮＯ４Ｓ：Ｃ，５７．０１；Ｈ，３．３５；Ｆ，１３．５３；Ｎ，３．３２；Ｓ，７．６１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６．８７；Ｈ，３．２３；Ｆ，１３．５４；Ｎ，３．３９；Ｓ，７．８６．
ＭＳ ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例１３：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−Ｎ，４−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸（１０５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液に、室温にてメチルアミン塩酸塩（１９ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．０６１ｍｌ，０．５５ｍｍｏｌ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２時間攪拌した後、反応混合物に水を加え、飽和重曹水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝７：３溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール及びヘキサンの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（７３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，６７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２０（３Ｈ，ｓ），３．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｓ），６．９２−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．６６−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．７５−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），９．１４（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１６７２，１５９１，１５３３，１４９３，１３２７，１２９４，１２３６，１１４６，１０８２．
ｍｐ：２０１−２０２℃．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ： Ｃ，５８．０６；Ｈ，３．９４；Ｆ，１３．１２；Ｎ，６．４５；Ｓ，７．３８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．０５；Ｈ，３．８３；Ｆ，１３．０５；Ｎ，６．４７；Ｓ，７．５１．
ＭＳ ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例１４：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
実施例１２で得られた５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸（１０５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液に、室温にてジメチルアミン塩酸塩（２３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．０６１ｍｌ，０．５５ｍｍｏｌ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて３時間攪拌した後、反応混合物に水を加え、飽和重曹水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝３：２溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール及びヘキサンの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（７７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，６９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２３（３Ｈ，ｓ），３．１４（６Ｈ，ｓ），５．９５（１Ｈ，ｓ），６．９０−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．７０−７．７８（３Ｈ，ｍ），９．１８（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１６３３，１５８９，１４９３，１４０４，１３２７，１２９４，１２３６，１１４７，１０８４．
ｍｐ：１７６−１７７℃．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ： Ｃ，５８．９２；Ｈ，４．２７；Ｆ，１２．７１；Ｎ，６．２５；Ｓ，７．１５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．７４；Ｈ，４．１８；Ｆ，１２．６８；Ｎ，６．３２；Ｓ，７．２６．
ＭＳ ｍ／ｚ：４４９（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例１５：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
実施例１２で得られた５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸（２１１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温にてヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（３９０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０１ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（５４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．３４８ｍｌ，２．００ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて５時間攪拌した後、反応混合物に酢酸エチル及び水を加え、飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝７：３溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール及びヘキサンの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（１５４ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，７３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２２（３Ｈ，ｓ），５．５８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．９６（１Ｈ，ｓ），６．９１−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．７６−７．８２（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），９．１７（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３４２９，３１６８，１６９１，１５８９，１４９１，１４２１，１３１３，１２３４，１１４６，１０８０．
Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ：Ｃ，５７．１４；Ｈ，３．６０；Ｆ，１３．５６；Ｎ，６．６６；Ｓ，７．６３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６．９６；Ｈ，３．５５；Ｆ，１３．７６；Ｎ，６．６７；Ｓ，７．８２．
ＭＳ ｍ／ｚ：４２１（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例１６：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−Ｎ−エチル−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
実施例１２で得られた５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸（１２６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液に、室温にてエチルアミン塩酸塩（２７ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．０７３ｍｌ，０．６６ｍｍｏｌ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて７日間攪拌した後、反応混合物を飽和重曹水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝７：３溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール及びヘキサンの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（１２０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，８９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．１９（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．４，６．１Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｓ），６．９２−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．６６−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．７５−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），９．１４（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１６７２，１５９１，１５２０，１４９３，１２９２，１２４０，１１４９．
ｍｐ：１９１−１９３℃．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ：Ｃ，５８．９２；Ｈ，４．２７；Ｆ，１２．７１；Ｎ，６．２５；Ｓ，７．１５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．６４；Ｈ，４．３１；Ｆ，１２．８４；Ｎ，６．２２；Ｓ，７．２０．
ＭＳ ｍ／ｚ：４４９（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例１７：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
実施例１２で得られた５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸（４２１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、室温にて２−アミノエタノール（０．０６７ｍｌ，１．１０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４９ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．１２ｍｌ，１．１０ｍｍｏｌ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２１１ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて７日間攪拌した後、反応混合物を飽和重曹水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝２：３溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール及びヘキサンの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（４２７ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ，９２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２１（３Ｈ，ｓ），２．５８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．６３−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｓ），６．９２−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．７５−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ），９．１６（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３５５４，３４１０，１６７６，１５８９，１５２０，１４９３，１２７９，１２３６，１１４４．
ｍｐ：１５３−１５４℃．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：Ｃ，５６．８９；Ｈ，４．１２；Ｆ，１２．２７；Ｎ，６．０３；Ｓ，６．９０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６．８５；Ｈ，４．０５；Ｆ，１２．５６；Ｎ，６．０３；Ｓ，６．９７．
ＭＳ ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例１８：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−Ｎ−エチル−Ｎ，４−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
実施例１２で得られた５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸（１２６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液に、室温にてＮ−メチルエチルアミン（０．０６０ｍｌ，０．６６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて４時間攪拌した後、反応混合物を飽和重曹水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝１：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテル及びヘキサンの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（３８ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，２７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１９−１．３０（３Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｓ），３．４７（１．２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．６０（０．８Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｓ），６．８９−６．９７（１Ｈ，ｍ），６．９９−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４４（０．６Ｈ，ｓ），７．４６（０．４Ｈ，ｓ），７．６９−７．７９（３Ｈ，ｍ），９．１７（０．６Ｈ，ｓ），９．１８（０．４Ｈ，ｓ）．
ＩＲ （ＡＴＲ）ｃｍ−１：１６２６，１５９１，１４９３，１２８６，１２４０，１１４７，１０８４．
ｍｐ：１６５−１６７℃．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ：Ｃ，５９．７３；Ｈ，４．５８；Ｆ，１２．３２；Ｎ，６．０６；Ｓ，６．９３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．３１；Ｈ，４．３１；Ｆ，１２．５９；Ｎ，６．００；Ｓ，７．０５．
ＭＳ ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例１９：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，４−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
実施例１２で得られた５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸（３３７ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍｌ）溶液に、室温にて２−（メチルアミノ）エタノール（０．０７７ｍｌ，０．９６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．１９４ｍｌ，１．７６ｍｍｏｌ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１８４ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２４時間攪拌した後、反応混合物を１規定塩酸にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール及びジエチルエーテルの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（３２８ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ，８５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２４（０．３Ｈ，ｓ），２．２９（２．７Ｈ，ｓ），３．１７（２．７Ｈ，ｓ），３．２１（０．３Ｈ，ｓ），３．４７−４．０１（４Ｈ，ｍ），５．９５（１Ｈ，ｓ），６．８９−６．９６（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５２（０．１Ｈ，ｓ），７．６８（０．９Ｈ，ｓ），７．７０−７．７８（３Ｈ，ｍ），９．０８（０．９Ｈ，ｓ），９．１９（０．１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３２２８，１６２６，１５９１，１４９５，１２３６，１１４９，８３３．
ｍｐ：１２３−１２５℃．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５７．２０；Ｈ，４．４９；Ｆ，１１．８０；Ｎ，５．８０；Ｓ，６．６４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５７．１３；Ｈ，４．３４；Ｆ，１１．９２；Ｎ，５．８６；Ｓ，６．８４．
ＭＳ ｍ／ｚ：４７９（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例２０：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）チオ］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸
Figure 0005039543
実施例１０で得られた２−ブロモ−５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）チオ］メチル］−４−メチルピリジン（１．３９ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、−７８℃にてｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５４Ｍ，２．５５ｍｌ，３．９３ｍｍｏｌ）を加えた。同温にて１時間攪拌した後、二酸化炭素を吹き込んだ。反応混合物を２時間かけて室温まで昇温した後、０．１規定塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。塩化メチレン：メタノール＝１０：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール、ジエチルエーテル及びヘキサンの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（８１５ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ，６４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４１（３Ｈ，ｓ），５．８３（１Ｈ，ｓ），６．８９−７．０３（４Ｈ，ｍ），７．２７−７．４４（３Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：３９０（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例２１：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルフィニル］メチル］−Ｎ，４−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）チオ］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸（３０７ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍｌ）溶液に、室温にてメチルアミン塩酸塩（１０８ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２１３ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．３４７ｍｌ，３．１５ｍｍｏｌ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３０２ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１６時間攪拌した後、反応混合物を飽和重曹水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝３：１溶出部より得た分画を減圧濃縮した。得られた残渣の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に、０℃にて３−クロロ過安息香酸（１１０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１時間攪拌した後、反応混合物を１規定水酸化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１にて展開、塩化メチレン：メタノール＝４：１にて溶出）に付した。得られた分画を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール及びヘキサンの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（１２９ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，３９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９４（１．９５Ｈ，ｓ），２．１３（１．０５Ｈ，ｓ），３．０４（１．９５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．０５（１．０５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．３２（０．３５Ｈ，ｓ），５．３５（０．６５Ｈ，ｓ），６．８７−７．１３（４Ｈ，ｍ），７．２７−７．３５（２．３５Ｈ，ｍ），７．４８−７．５４（０．６５Ｈ，ｍ），７．９２（０．６５Ｈ，ｓ），７．９７（０．３５Ｈ，ｓ），８．００（０．３５Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．０３（０．６５Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．８４（０．６５Ｈ，ｓ），９．０１（０．３５Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３５９，１６６４，１５９１，１５２９，１４９１，１２２８，１０８６，１０５１．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ：Ｃ，６０．２８；Ｈ，４．１０；Ｆ，１３．６２；Ｎ，６．６９；Ｓ，７．６６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．８６；Ｈ，４．０４；Ｆ，１３．６５；Ｎ，６．６５；Ｓ，７．６７．
ＭＳ ｍ／ｚ：４１９（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例２２：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルフィニル］メチル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
実施例２０で得られた５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）チオ］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸（３０７ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍｌ）溶液に、室温にてジメチルアミン塩酸塩（１３０ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２１３ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．３４７ｍｌ，３．１５ｍｍｏｌ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３０２ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１７時間攪拌した後、反応混合物を飽和重曹水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝１：１溶出部より得た分画を減圧濃縮した。得られた残渣の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に、０℃にて３−クロロ過安息香酸（１１２ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１時間攪拌した後、反応混合物を１規定水酸化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２にて展開、塩化メチレン：メタノール＝４：１にて溶出）に付した。得られた分画を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール及びヘキサンの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（７８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，２３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０３（２Ｈ，ｓ），２．１１（１Ｈ，ｓ），３．１４（４Ｈ，ｓ），３．１５（２Ｈ，ｓ），５．３１（０．３３Ｈ，ｓ），５．３７（０．６７Ｈ，ｓ），６．８７−７．１３（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．４３（０．６７Ｈ，ｓ），７．４６（０．３３Ｈ，ｓ），８．９６（０．６７Ｈ，ｓ），９．０３（０．３３Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１６３１，１５８７，１４９３，１４０８，１２１７，１０４９．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ：Ｃ，６１．１０；Ｈ，４．４３；Ｆ，１３．１８；Ｎ，６．４８；Ｓ，７．４１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．８３；Ｈ，４．３６；Ｆ，１３．４３；Ｎ，６．４４；Ｓ，７．４２．
ＭＳ ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例２３：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）チオ］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
実施例２０で得られた５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）チオ］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸（１７８ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温にてヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（３５７ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９３ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４９ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．３１９ｍｌ，１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて５時間攪拌した後、反応混合物に酢酸エチル及び水を加え、飽和重曹水、次いで飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝４：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し標記化合物（１５６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ，８８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３８（３Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．８３（１Ｈ，ｓ），６．９１−７．０１（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：３８９（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例２４：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルフィニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）チオ］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１５２ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に、０℃にて３−クロロ過安息香酸（１０４ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２時間攪拌した後、反応混合物を１規定水酸化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝７：３溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール及びヘキサンの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（９１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，５８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９５（１．９Ｈ，ｓ），２．１４（１．１Ｈ，ｓ），５．３３（０．３７Ｈ，ｓ），５．３６（０．６３Ｈ，ｓ），５．５１−５．６４（１Ｈ，ｍ），６．８７−７．１４（４Ｈ，ｍ），７．２７−７．３７（２．３７Ｈ，ｍ），７．４９−７．５６（０．６３Ｈ，ｍ），７．８０−７．９０（１Ｈ，ｍ），７．９４（０．６３Ｈ，ｓ），７．９８（０．３７Ｈ，ｓ），８．８７（０．６３Ｈ，ｓ），９．０５（０．３７Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３４５８，３３７７，３１５５，１６９７，１４９１，１４２１，１３４８，１２２７，１０８２，１０４３．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ：Ｃ，５９．４０；Ｈ，３．７４；Ｆ，１４．０９；Ｎ，６．９３；Ｓ，７．９３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．２９；Ｈ，３．７６；Ｆ，１３．８８；Ｎ，６．８８；Ｓ，７．９３．
ＭＳ ｍ／ｚ：４０５（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例２５：２−ブロモ−５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］チオ］メチル］−４−メチルピリジン
Figure 0005039543
ジチオ炭酸 Ｏ−エチル Ｓ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］（２．６７ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加え、５０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、塩化メチレンにて洗浄した後、水層を１規定塩酸にて酸性とし、塩化メチレンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−チオールを粗生成物として得た。
参考例１で得られた（６−ブロモ−４−メチルピリジン−３−イル）（２，５−ジフルオロフェニル）メタノール（３．１４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍｌ） 溶液に、０℃にて塩化チオニル（７．２９ｍｌ，１００ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５０ｍｌ）を加え室温にて２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加え、０℃にて水、次いで飽和重曹水を滴下した。分液操作後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下、０℃にて６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−チオールのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液、次いで炭酸カリウム（１．５２ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。反応混合物に０℃にて酢酸エチル及び水を加え、分液操作後、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテル及びヘキサンの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（３．４３ｇ，７．２２ｍｍｏｌ，７２％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），５．９３（１Ｈ，ｓ），６．９７−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４７５，４７７（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例２６：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］チオ］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸
Figure 0005039543
２−ブロモ−５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］チオ］メチル］−４−メチルピリジン（３．４３ｇ，７．２２ｍｍｏｌ）のトルエン（７０ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、−７８℃にてｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５４Ｍ，５．６２ｍｌ，８．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−４０℃にて３０分間攪拌した後、再び−７８℃まで冷却し、二酸化炭素を吹き込んだ。同温にて１時間攪拌した後、反応混合物を室温まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に塩化メチレン及び水を加えた。分液操作後、水層に１規定塩酸を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。塩化メチレン：メタノール＝１００：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール及びジエチルエーテルの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（８６２ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ，２７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．５２（３Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｓ），７．０１−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４４１（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例２７：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］チオ］メチル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］チオ］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸（３５２ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、室温にてジメチルアミン塩酸塩（７３ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１９ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．１９４ｍｌ，１．７６ｍｍｏｌ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１６９ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１３時間攪拌した後、反応混合物を０．５規定塩酸にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝１：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（３７０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ，９９％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｓ），６．９７−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４６８（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例２８：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］スルホニル］メチル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルピリジン−２−カルボキサミド（化合物Ａ）、及び５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］スルフィニル］メチル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルピリジン−２−カルボキサミド（化合物Ｂ）
Figure 0005039543
５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］チオ］メチル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルピリジン−２−カルボキサミド（３６５ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、０℃にて３−クロロ過安息香酸（２５９ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて６時間攪拌した後、反応混合物を１規定水酸化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝１：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール及びジエチルエーテルの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物Ａ（９４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，２４％）を白色固体として得た。次いで、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール及びジエチルエーテルの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物Ｂ（１１４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，３０％）を白色固体として得た。
化合物Ａ
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３０（３Ｈ，ｓ），３．１５（６Ｈ，ｓ），６．０１（１Ｈ，ｓ），６．９１−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．６５−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．２２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１６３０，１４９３，１３３３，１１５５，１１０５，１０７６，７２３，６２５．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１８Ｆ５Ｎ３Ｏ３Ｓ：Ｃ，５２．９０；Ｈ，３．６３；Ｆ，１９．０２；Ｎ，８．４１；Ｓ，６．４２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５２．６９；Ｈ，３．５８；Ｆ，１９．１４；Ｎ，８．４２；Ｓ，６．５１．
ＭＳ ｍ／ｚ：５００（Ｍ＋＋Ｈ）．
化合物Ｂ
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１０（２．１Ｈ，ｓ），２．１７（０．９Ｈ，ｓ），３．１４（２．１Ｈ，ｓ），３．１５（２．１Ｈ，ｓ），３．１６（０．９Ｈ，ｓ），３．１６（０．９Ｈ，ｓ），５．３８（０．３Ｈ，ｓ），５．５１（０．７Ｈ，ｓ），６．８４−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４７（０．７Ｈ，ｓ），７．５２（０．３Ｈ，ｓ），７．７２（０．３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１．０．７Ｈｚ），７．７７（０．７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１．０．７Ｈｚ），７．８４（０．３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ），８．０４（０．７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ），８．５０（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６５（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．０２（０．７Ｈ，ｓ），９．１５（０．３Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１６３１，１４９３，１３３１，１１６９，１１３２，１０６８．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１８Ｆ５Ｎ３Ｏ２Ｓ：Ｃ，５４．６６；Ｈ，３．７５；Ｆ，１９．６５；Ｎ，８．６９；Ｓ，６．６３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５４．３８；Ｈ，３．６６；Ｆ，１９．９４；Ｎ，８．７０；Ｓ，６．６８．
ＭＳ ｍ／ｚ：４８４（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例２９：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］チオ］メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
実施例２６で得られた５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］チオ］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸（１３２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に、室温にて２−アミノエタノール（０．０２０ｍｌ，０．３３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．０３６ｍｌ，０．３３ｍｍｏｌ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて６時間攪拌した後、反応混合物を０．５規定塩酸にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝１：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（１４３ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ，９９％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４６（３Ｈ，ｓ），２．５２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．６１−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｓ），６．９８−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４８４（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例３０：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］スルホニル］メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］チオ］メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１９５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍｌ）溶液に、０℃にて３−クロロ過安息香酸（２１４ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１０時間攪拌した後、反応混合物を１規定水酸化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝２：３溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール及びジエチルエーテルの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（１１８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，５７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３０（３Ｈ，ｓ），２．４９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．６４−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｓ），６．９２−７．００（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．２２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３７３，１６６２，１５３３，１４９３，１３２７，１２３８，１１８４，１１５５，１１３８，１０７４，７２３．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１８Ｆ５Ｎ３Ｏ４Ｓ：Ｃ，５１．２６；Ｈ，３．５２；Ｆ，１８．４３；Ｎ，８．１５；Ｓ，６．２２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５１．０２；Ｈ，３．４６；Ｆ，１８．８６；Ｎ，８．１４；Ｓ，６．２９．
ＭＳ ｍ／ｚ：５１６（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例３１：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］チオ］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
実施例２６で得られた５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］チオ］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸（１７６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温にてヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（３１２ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８１ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４３ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．２７９ｍｌ，１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて５時間攪拌した後、反応混合物に酢酸エチル及び水を加え、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝２：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し標記化合物（１６８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，９６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４７（３Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．０４（１Ｈ，ｓ），６．９８−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４４０（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例３２：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］チオ］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１６４ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍｌ）溶液に、０℃にて３−クロロ過安息香酸（２１５ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて４日間攪拌した後、反応混合物を１規定水酸化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。塩化メチレン：メタノール＝１００：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノールにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（１０９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，６２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），５．５９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．０３（１Ｈ，ｓ），６．９２−７．００（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．７２（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．２４（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３４１０，１６８５，１４９５，１３３１，１１５７，１１３６，１１０３，１０７６．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１４Ｆ５Ｎ３Ｏ３Ｓ：Ｃ，５０．９６；Ｈ，２．９９；Ｆ，２０．１５；Ｎ，８．９１；Ｓ，６．８０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５１．０６；Ｈ，２．９４；Ｆ，２０．２５；Ｎ，８．９４；Ｓ，６．９６．
ＭＳ ｍ／ｚ：４７２（Ｍ＋＋Ｈ）．
参考例３：（６−ブロモ−４−メチルピリジン−３−イル）（２，３，６−トリフルオロフェニル）メタノール
Figure 0005039543
２，５−ジブロモ−４−メチルピリジン（４．２７ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２００ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、−７８℃にてｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５４Ｍ，１２．２ｍｌ，１８．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌した後、２，３，６−トリフルオロベンズアルデヒド（１．９９ｍｌ，１７．０ｍｍｏｌ）を加えた。同温にて３０分間攪拌した後、室温にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝４：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（４．６０ｇ，１３．９ｍｍｏｌ，８１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２５（３Ｈ，ｓ），２．８３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．２９（１Ｈ，ｓ），６．８４−６．９２（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：３３２，３３４（Ｍ＋＋Ｈ）．
参考例４：２−ブロモ−５−［クロロ（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン
Figure 0005039543
（６−ブロモ−４−メチルピリジン−３−イル）（２，３，６−トリフルオロフェニル）メタノール（４．６０ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７０ｍｌ）溶液に、０℃にて塩化チオニル（１０．１ｍｌ，１３９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６０ｍｌ）を加え室温にて２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、０℃にて水、次いで飽和重曹水を加えた。分液操作後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物（４．６５ｇ，１３．３ｍｍｏｌ，９６％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２５（３Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｓ），６．８６−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：３５０，３５２（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例３３：２−ブロモ−５−［［（４−フルオロフェニル）チオ］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン
Figure 0005039543
２−ブロモ−５−［クロロ（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン（４．６５ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、０℃にて４−フルオロベンゼンチオール（１．４１ｍｌ，１３．３ｍｍｏｌ）、次いで炭酸カリウム（２．０２ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応混合物に０℃にて酢酸エチル及び水を加え、分液操作後、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をヘキサンにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（５．１７ｇ，１１．７ｍｍｏｌ，８８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１６（３Ｈ，ｓ），５．６７（１Ｈ，ｓ），６．７５−６．８２（１Ｈ，ｍ），６．９１−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．０１−７．１１（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．３９（２Ｈ，ｍ），８．８８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４４２，４４４（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例３４：５−［［（４−フルオロフェニル）チオ］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸
Figure 0005039543
２−ブロモ−５−［［（４−フルオロフェニル）チオ］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン（２．６５ｇ，６．００ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、−７８℃にてｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５４Ｍ，４．６８ｍｌ，７．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−４０℃にて３０分間攪拌した後、再び−７８℃まで冷却し、二酸化炭素を吹き込んだ。同温にて３０分間攪拌した後、反応混合物を０℃まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。反応混合物を減圧濃縮後、残渣にクロロホルム及び１規定塩酸を加えた。分液操作後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。塩化メチレン：メタノール＝１０：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテル及びヘキサンの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（９８１ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ，４０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２１（３Ｈ，ｓ），３．４７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．７４（１Ｈ，ｓ），６．７３−６．８１（１Ｈ，ｍ），６．９０−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．００−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４０８（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例３５：５−［［（４−フルオロフェニル）チオ］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
５−［［（４−フルオロフェニル）チオ］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸（３８３ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、室温にてジメチルアミン塩酸塩（８５ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．２２７ｍｌ，２．０７ｍｍｏｌ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１９８ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１７時間攪拌した後、反応混合物を０．５規定塩酸にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝１：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（３７３ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ，９１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２３（３Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．１３（３Ｈ，ｓ），５．７７（１Ｈ，ｓ），６．７５−６．８３（１Ｈ，ｍ），６．９１−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．０２−７．１１（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例３６：５−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルピリジン−２−カルボキサミド（化合物Ａ）、及び５−［［（４−フルオロフェニル）スルフィニル］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルピリジン−２−カルボキサミド（化合物Ｂ）
Figure 0005039543
５−［［（４−フルオロフェニル）チオ］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルピリジン−２−カルボキサミド（３７０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、０℃にて３−クロロ過安息香酸（２８３ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１８時間攪拌した後、反応混合物を１規定水酸化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝１：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール及びジエチルエーテルの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物Ａ（１１０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，２８％）を白色固体として得た。次いで、ヘキサン：酢酸エチル＝１：４溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール及びジエチルエーテルの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物Ｂ（１５７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，４１％）を白色固体として得た。
化合物Ａ
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１３（３Ｈ，ｓ），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），５．９０（１Ｈ，ｓ），６．８２−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．７５−７．８２（２Ｈ，ｍ），９．４０（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１６３１，１５８７，１４９１，１４０６，１３２９，１２３４，１１４６．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１８Ｆ４Ｎ２Ｏ３Ｓ：Ｃ，５６．６５；Ｈ，３．８９；Ｆ，１６．２９；Ｎ，６．０１；Ｓ，６．８７．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６．６３；Ｈ，３．９１；Ｆ，１６．５４；Ｎ，６．０１；Ｓ，７．０４．
ＭＳ ｍ／ｚ：４６７（Ｍ＋＋Ｈ）．
化合物Ｂ
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８８（０．９Ｈ，ｓ），２．３６（２．１Ｈ，ｓ），３．１０（０．９Ｈ，ｓ），３．１３（０．９Ｈ，ｓ），３．１４（２．１Ｈ，ｓ），３．１５（２．１Ｈ，ｓ），５．４１（０．３Ｈ，ｓ），５．４４（０．７Ｈ，ｓ），６．７２−６．８０（０．７Ｈ，ｍ），６．９１−６．９８（０．３Ｈ，ｍ），７．０２−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．３６（０．３Ｈ，ｓ），７．４２−７．４７（０．６Ｈ，ｍ），７．５１（０．７Ｈ，ｓ），７．５５−７．６１（１．４Ｈ，ｍ），９．００（０．３Ｈ，ｓ），９．１２（０．７Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１６３７，１５８９，１４９１，１２２３，１０８６，１０６６．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１８Ｆ４Ｎ２Ｏ２Ｓ：Ｃ，５８．６６；Ｈ，４．０３；Ｆ，１６．８７；Ｎ，６．２２；Ｓ，７．１２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．５１；Ｈ，３．９８；Ｆ，１６．８４；Ｎ，６．１５；Ｓ，７．２２．
ＭＳ ｍ／ｚ：４５１（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例３７：５−［［（４−フルオロフェニル）チオ］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
実施例３４で得られた５−［［（４−フルオロフェニル）チオ］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸（４０７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温にてヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（７８１ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０３ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１０７ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．６９７ｍｌ，４．００ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１６時間攪拌した後、反応混合物に酢酸エチルを加え、０．５規定塩酸にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝２：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し標記化合物（３９２ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ，９６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２５（３Ｈ，ｓ），５．５５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．７８（１Ｈ，ｓ），６．７５−６．８３（１Ｈ，ｍ），６．９２−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．０２−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），９．０８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例３８：５−［［（４−フルオロフェニル）スルフィニル］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
５−［［（４−フルオロフェニル）チオ］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド（３８９ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、０℃にて３−クロロ過安息香酸（２５４ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１３日間攪拌した後、反応混合物を１規定水酸化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２にて展開、塩化メチレン：メタノール＝４：１にて溶出）に付した。得られた分画を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール及びジエチルエーテルの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（７８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），５．４６（１Ｈ，ｓ），５．６０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７４−６．８２（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．５２−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３４４６，３２０９，１６８９，１５８７，１４９５，１４１２，１３４２，１２３０，１０４３．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１４Ｆ４Ｎ２Ｏ２Ｓ：Ｃ，５６．８７；Ｈ，３．３４；Ｆ，１７．９９；Ｎ，６．６３；Ｓ，７．５９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６．６６；Ｈ，３．３８；Ｆ，１８．１２；Ｎ，６．６３；Ｓ，７．６５．
ＭＳ ｍ／ｚ：４２３（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例３９：５−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
５−［［（４−フルオロフェニル）スルフィニル］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１０６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に、０℃にて３−クロロ過安息香酸（６６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて５日間攪拌した後、反応混合物を１規定水酸化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３にて展開、塩化メチレン：メタノール＝４：１にて溶出）に付した。得られた分画を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール及びジエチルエーテルの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（６７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，６１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１４（３Ｈ，ｓ），５．５９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．９０（１Ｈ，ｓ），６．８２−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．７３−７．７９（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），９．４３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３９６，３１６７，１６８７，１５８７，１４９６，１４１９，１２９６，１２３４，１１４４，１０７８，８４５，８１６．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１４Ｆ４Ｎ２Ｏ３Ｓ：Ｃ，５４．７９；Ｈ，３．２２；Ｆ，１７．３３；Ｎ，６．３９；Ｓ，７．３１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５４．５４；Ｈ，３．２６；Ｆ，１７．１７；Ｎ，６．３７；Ｓ，７．３９．
ＭＳ ｍ／ｚ：４３９（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例４０：２−ブロモ−５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−メトキシフェニル）チオ］メチル］−４−メチルピリジン
Figure 0005039543
参考例２で得られた２−ブロモ−５−［クロロ（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン（１．００ｇ，３．０１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、０℃にて４−メトキシベンゼンチオール（０．３８１ｍｌ，３．０１ｍｍｏｌ）、次いで炭酸カリウム（４５７ｍｇ，３．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１３時間攪拌した。０℃にて反応混合物に酢酸エチル及び水を加え、分液操作後、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（１．０８ｇ，２．４８ｍｍｏｌ，８２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２６（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），５．６６（１Ｈ，ｓ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８９−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３１−７．３８（１Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４３６，４３８（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例４１：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−メトキシフェニル）チオ］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルバルデヒド
Figure 0005039543
２−ブロモ−５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−メトキシフェニル）チオ］メチル］−４−メチルピリジン（１．０８ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、−７８℃にてｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５４Ｍ，１．７７ｍｌ，２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−４０℃にて３０分間攪拌した後、再び−７８℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２２１ｍｌ，２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間攪拌した後、同温にて水を加え室温まで昇温した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（５９７ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ，６３％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．７７（１Ｈ，ｓ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９３−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４２−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ），１０．０２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例４２：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸
Figure 0005039543
５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−メトキシフェニル）チオ］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルバルデヒド（５９５ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）のギ酸（１５ｍｌ）溶液に３１％過酸化水素水（１．５０ｍｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取し０．０１規定塩酸にて洗浄した。得られた固体を塩化メチレンに溶解し０．１規定塩酸にて洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール及びヘキサンの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（４０４ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ，６０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２５（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），５．９５（１Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９３−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８０−７．８６（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），９．１８（１Ｈ，ｓ）．
ｍｐ：１９４−１９５℃．
ＭＳ ｍ／ｚ：４３４（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例４３：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸（１０８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液に、室温にて２−アミノエタノール（０．０１７ｍｌ，０．２８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．０３０ｍｌ，０．２８ｍｍｏｌ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１７時間攪拌した後、反応混合物を水、次いで飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝１：４溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール及びジエチルエーテルの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（９６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，８１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１５（３Ｈ，ｓ），２．５６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．６２−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．８８（２Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），５．９３（１Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９２−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８２−７．８８（１Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．１１（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３４５６，３３６７，１６５３，１５９１，１５３５，１４９３，１２９４，１２６５，１１４７．
ｍｐ：１３４−１３５℃．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ５Ｓ：Ｃ，５７．９７；Ｈ，４．６５；Ｆ，７．９７；Ｎ，５．８８；Ｓ，６．７３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５７．９３；Ｈ，４．３９；Ｆ，８．１８；Ｎ，５．９１；Ｓ，６．７９．
ＭＳ ｍ／ｚ：４７７（Ｍ＋＋Ｈ）．
参考例５：ジチオ炭酸Ｏ−エチルＳ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）
Figure 0005039543
３−フルオロ−４−メトキシアニリン（５．０ｇ，３５．４ｍｍｏｌ）をメタノール（３５ｍｌ）に溶解し、−５℃にて１規定塩酸（１０６ｍｌ）を加え、次いで亜硝酸ナトリウム（２．９ｇ，４２．５ｍｍｏｌ）の水（２０ｍｌ）溶液を滴下した後、同温にて３０分間攪拌した。得られた反応液をジチオ炭酸Ｏ−エチルカリウム（８．５ｇ，５３．１ｍｍｏｌ）の水（１００ｍｌ）溶液に６５℃にて滴下した。反応混合物を９０℃まで昇温、３０分間攪拌した後、室温まで冷却し、水を加えて、酢酸エチルにて２回抽出した。合わせた有機層を水で２回、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（３．０ｇ，１２．２ｍｍｏｌ，３４％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３３−１．３７（３Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．６０−４．６３（２Ｈ，ｍ），６．９８−７．００（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．２５（２Ｈ，ｍ）．
実施例４４：２−ブロモ−５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）チオ］メチル］−４−メチルピリジン
Figure 0005039543
ジチオ炭酸Ｏ−エチルＳ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１．２３ｇ，５．００ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）を加え、５０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、塩化メチレンにて洗浄した後、水層を１規定塩酸にて酸性とし、塩化メチレンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣と参考例２で得られた２−ブロモ−５−［クロロ（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン（１．６６ｇ，５．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下、炭酸カリウム（７６０ｍｇ，５．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１９時間攪拌した。０℃にて反応混合物に酢酸エチル及び水を加え、分液操作後、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（１．８５ｇ，４．０７ｍｍｏｌ，８１％）を緑色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２９（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），５．６９（１Ｈ，ｓ），６．７９−７．１２（５Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．３３（１Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｍ）．
実施例４５：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）チオ］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルバルデヒド
Figure 0005039543
２−ブロモ−５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）チオ］メチル］−４−メチルピリジン（１．８５ｇ，４．０７ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、−７８℃にてｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５４Ｍ，３．１７ｍｌ，４．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−４０℃にて３０分間攪拌した後、再び−７８℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３７８ｍｌ，４．８９ｍｍｏｌ）を加えた。滴下終了後、反応混合物を０℃まで昇温し、同温にて水を加えた。反応混合物に酢酸エチルを加え、分液操作後、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝１２：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（１．２０ｇ，２．９７ｍｍｏｌ，７３％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４０（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），５．８０（１Ｈ，ｓ），６．７９−６．８５（１Ｈ，ｍ），６．９４−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｍ），１０．０３（１Ｈ，ｓ）．
実施例４６：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸
Figure 0005039543
５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）チオ］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルバルデヒド（１．２０ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）のギ酸（３０ｍｌ）溶液に３１％過酸化水素水（３ｍｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取し０．０１規定塩酸にて洗浄した。得られた固体を塩化メチレンに溶解し０．１規定塩酸にて洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール及びヘキサンの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（８２５ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ，６１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｓ），６．９１−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．３７−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．７２−７．７８（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ），９．２１（１Ｈ，ｓ）．
ｍｐ：１９６−１９７℃．
ＭＳ ｍ／ｚ：４５２（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例４７：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）スルホニル］メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸（１１３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液に、室温にて２−アミノエタノール（０．０１７ｍｌ，０．２８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．０３０ｍｌ，０．２８ｍｍｏｌ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１９時間攪拌した後、反応混合物を水、次いで飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール及びジエチルエーテルの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（９９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，８０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２２（３Ｈ，ｓ），２．５５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．６２−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ），５．９５（１Ｈ，ｓ），６．９２−７．０８（３Ｈ，ｍ），７．３７−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．７４−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．１４（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３４６０，３３７１，１６５１，１５９９，１５３５，１４９３，１２８１，１２１９，１１３４．
ｍｐ：１３７−１３８℃．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓ：Ｃ，５５．８７；Ｈ，４．２８；Ｆ，１１．５３；Ｎ，５．６７；Ｓ，６．４８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５５．７３；Ｈ，４．００；Ｆ，１１．７７；Ｎ，５．６６；Ｓ，６．５８．
ＭＳ ｍ／ｚ：４９５（Ｍ＋＋Ｈ）．
参考例６：ジチオ炭酸Ｓ−（４−エトキシフェニル）Ｏ−エチル
Figure 0005039543
４−エトキシアニリン（５．０ｇ，３６．４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、−１０℃にて１規定塩酸（１１０ｍｌ）を加え、次いで亜硝酸ナトリウム（３．０ｇ，４３．７ｍｍｏｌ）の水（２０ｍｌ）溶液を滴下した後、同温にて３０分間攪拌した。得られた反応液をジチオ炭酸Ｏ−エチルカリウム（８．８ｇ，５４．６ｍｍｏｌ）の水（１００ｍｌ）溶液に６５℃にて滴下した。反応混合物を９０℃まで昇温、３０分間攪拌した後、室温まで冷却し、水を加えて、酢酸エチルにて２回抽出した。合わせた有機層を水で２回、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（２．０８ｇ，８．５８ｍｍｏｌ，２４％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２４−１．４３（６Ｈ，ｍ），４．０３−４．０７（２Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９２−６．９３（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４０（２Ｈ，ｍ）．
実施例４８：２−ブロモ−５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−エトキシフェニル）チオ］メチル］−４−メチルピリジン
Figure 0005039543
ジチオ炭酸Ｓ−（４−エトキシフェニル）Ｏ−エチル（１．４５ｇ，６．００ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）を加え、５０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、塩化メチレンにて洗浄した後、水層を１規定塩酸にて酸性とし、塩化メチレンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣と参考例２で得られた２−ブロモ−５−［クロロ（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン（１．６６ｇ，５．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下、炭酸カリウム（７６０ｍｇ，５．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。０℃にて反応混合物に酢酸エチル及び水を加え、分液操作後、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（１．１８ｇ，２．６２ｍｍｏｌ，５２％）を淡緑色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．６５（１Ｈ，ｓ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８９−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１−７．３７（１Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｍ）．
実施例４９：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−エトキシフェニル）チオ］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルバルデヒド
Figure 0005039543
２−ブロモ−５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−エトキシフェニル）チオ］メチル］−４−メチルピリジン（１．１８ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、−７８℃にてｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５４Ｍ，２．０４ｍｌ，３．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−４０℃にて３０分間攪拌した後、再び−７８℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２４３ｍｌ，３．１４ｍｍｏｌ）を加えた。滴下終了後、反応混合物を−４０℃まで昇温し、同温にて水を加えた。反応混合物に酢酸エチルを加え、分液操作後、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（７８６ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ，７５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．７６（１Ｈ，ｓ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９２−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４１−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ），１０．０２（１Ｈ，ｓ）．
実施例５０：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−エトキシフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸
Figure 0005039543
５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−エトキシフェニル）チオ］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルバルデヒド（７８３ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）のギ酸（２０ｍｌ）溶液に３１％過酸化水素水（２ｍｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取し、水にて洗浄した。得られた固体を塩化メチレンに溶解し０．１規定塩酸にて洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール及びヘキサンの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（７９７ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ，９１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｓ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９２−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８０−７．８６（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），９．１７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４４８（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例５１：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−エトキシフェニル）スルホニル］メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−エトキシフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸（１１２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液に、室温にて２−アミノエタノール（０．０１７ｍｌ，０．２８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．０３０ｍｌ，０．２８ｍｍｏｌ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて３時間攪拌した後、反応混合物を水、次いで飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝１：２溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール及びジエチルエーテルの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（９７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，７９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．５７（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．６２−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．８８（２Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｓ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９２−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８２−７．８９（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．１１（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３８１，１６６８，１５９３，１５２７，１４９３，１３２１，１２６９，１１４０．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ５Ｓ：Ｃ，５８．７７；Ｈ，４．９３；Ｆ，７．７５；Ｎ，５．７１；Ｓ，６．５４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．４１；Ｈ，４．９０；Ｆ，７．９１；Ｎ，５．７３；Ｓ，６．６６．
ＭＳ ｍ／ｚ：４９１（Ｍ＋＋Ｈ）．
参考例７：５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−チオール
Figure 0005039543
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．４５ｇ，８．００ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍｌ）溶液に、チオ尿素（６８４ｍｇ，８．８０ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水酸化カリウム（７９２ｍｇ，１２．０ｍｍｏｌ）の水（４ｍｌ）溶液を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を再び室温まで冷却し、１規定水酸化ナトリウム及び塩化メチレンを加えた。分液操作後、水層に酢酸を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をヘキサン及びジエチルエーテルの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（８６０ｍｇ，４．８０ｍｍｏｌ，６０％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：１８０（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例５２：２−ブロモ−５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］チオ］メチル］−４−メチルピリジン
Figure 0005039543
参考例２で得られた２−ブロモ−５−［クロロ（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン（１．５９ｇ，４．７８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、０℃にて５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−チオール（８５７ｍｇ，４．７８ｍｍｏｌ）、次いで炭酸カリウム（９９２ｍｇ，７．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。０℃にて反応混合物に酢酸エチル及び水を加え、分液操作後、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（１．９７ｇ，４．１５ｍｍｏｌ，８７％）を淡緑色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６．９３−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｍ），８．５８−８．６０（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４７５，４７７（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例５３：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］チオ］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルバルデヒド
Figure 0005039543
２−ブロモ−５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］チオ］メチル］−４−メチルピリジン（１．９７ｇ，４．１５ｍｍｏｌ）のトルエン（４５ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、−７８℃にてｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５４Ｍ，３．２３ｍｌ，４．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−４０℃にて３０分間攪拌した後、再び−７８℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３８５ｍｌ，４．９７ｍｍｏｌ）を加えた。滴下終了後、反応混合物を０℃まで昇温し、同温にて水を加えた。反応混合物に酢酸エチルを加え、分液操作後、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（１．０７，２．５２ｍｍｏｌ，６１％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．５６（３Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ），６．９５−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｍ），８．５８−８．６０（１Ｈ，ｍ），８．７９（１Ｈ，ｓ），１０．０２（１Ｈ，ｓ）．
実施例５４：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸
Figure 0005039543
５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］チオ］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルバルデヒド（１．０７ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）のギ酸（２０ｍｌ）溶液に３１％過酸化水素水（２ｍｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取し、水にて洗浄した。得られた固体を塩化メチレンに溶解し０．１規定塩酸にて洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール及びヘキサンの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（６０４ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ，５１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．６３（３Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｓ），６．９７−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．７３（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．１５−８．１７（２Ｈ，ｍ），８．９６（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４７３（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例５５：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］スルホニル］メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸（１１８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液に、室温にて２−アミノエタノール（０．０１７ｍｌ，０．２８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．０３０ｍｌ，０．２８ｍｍｏｌ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて５時間攪拌した後、反応混合物を水、次いで飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝１：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をヘキサンにて洗浄後、減圧乾燥し、標記化合物（９１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，７１％）を無色泡状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），３．６１−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｓ），６．９７−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．６６−７．７２（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．１２−８．１５（２Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３７７，１６６４，１５２９，１４９５，１３２５，１１６５，１１３８，１０９９，１０７２．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１８Ｆ５Ｎ３Ｏ４Ｓ：Ｃ，５１．２６；Ｈ，３．５２；Ｆ，１８．４３；Ｎ，８．１５；Ｓ，６．２２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５１．３９；Ｈ，３．６１；Ｆ，１８．３６；Ｎ，８．０４；Ｓ，６．３１．
ＭＳ ｍ／ｚ：５１６（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例５６：２−ブロモ−５−［（２，５−ジフルオロフェニル）（フェニルチオ）メチル］−４−メチルピリジン
Figure 0005039543
参考例２で得られた２−ブロモ−５−［クロロ（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン（２．０ｇ，６．０ｍｍｏｌ）とベンゼンチオール（６１８μｌ，６．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解し、０℃にて炭酸カリウム（９９６ｍｇ，７．２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた固体をヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で洗浄後、ろ過し、標記化合物（１．６ｇ，３．９ｍｍｏｌ，６６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），５．８１（１Ｈ，ｓ），６．９３−７．００（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．３９（７Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｓ）．
実施例５７：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）（フェニルチオ）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルバルデヒド
Figure 0005039543
２−ブロモ−５−［（２，５−ジフルオロフェニル）（フェニルチオ）メチル］−４−メチルピリジン（１．２ｇ，３．０ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、アルゴン雰囲気下、ｎ−ブチルリチウム（１．５４Ｍヘキサン溶液、２．５ｍｌ，３．９ｍｍｏｌ）を加えた。同温で１０分間攪拌後、−４０℃に昇温し３０分間攪拌し、再び−７８℃に冷却後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０２μｌ，３．９ｍｍｏｌ）を加えた。同温で３０分間攪拌後、水を加え酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（２５０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ，２５％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），５．９１（１Ｈ，ｓ），６．９５−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．４４−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｓ），１０．０２（１Ｈ，ｓ）．
実施例５８：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）（フェニルスルホニル）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸
Figure 0005039543
５−［（２，５−ジフルオロフェニル）（フェニルチオ）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルバルデヒド（２５０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）をギ酸（７ｍｌ）に溶解し、０℃にて３１％過酸化水素水（０．７ｍｌ）を加えた。室温で３時間攪拌後、反応液に水を加え、析出した固体をろ取し、十分水で洗浄した後、減圧乾燥し、標記化合物（９０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，３２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２３（３Ｈ，ｓ），５．９９（１Ｈ，ｓ），６．９１−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．７０（３Ｈ，ｍ），７．８０−７．８４（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），９．２０（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４０４（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例５９：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）（フェニルスルホニル）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
５−［（２，５−ジフルオロフェニル）（フェニルスルホニル）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸（９０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール（２７μｌ，０．４５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６４ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（９２μｌ，０．６６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍｌ）に溶解し、室温で一晩攪拌した。反応混合液に水を加え、塩化メチレンで２回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（５％メタノール／塩化メチレンで展開し、３０％メタノール／塩化メチレンで溶出）にて精製し、標記化合物（３０ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ，３０％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１４（３Ｈ，ｓ），２．５２−２．５６（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．８７（２Ｈ，ｍ），５．９７（１Ｈ，ｓ），６．９０−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．６９（３Ｈ，ｍ），７．８１−７．８７（１Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．１３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ （ＡＴＲ）ｃｍ−１：３４１３，２９４０，１６６２，１６５０，１５２９，１４９６，１３０７，１１４３．
ＭＳ ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋＋Ｈ）．
ＦＡＢ−ＭＳ：４４７．１１９４（Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ２Ｏ４Ｓ：４４７．１１９０）．
実施例６０：２−ブロモ−５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−メチルフェニル）チオ］メチル］−４−メチルピリジン
Figure 0005039543
参考例２で得られた２−ブロモ−５−［クロロ（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン（２．０ｇ，６．０ｍｍｏｌ）と４−メチルベンゼンチオール（７４６ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解し、０℃にて炭酸カリウム（９９６ｍｇ，７．２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（２．５ｇ，６．０ｍｍｏｌ，ｑｕａｎｔ．）を淡緑色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２９（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），５．７５（１Ｈ，ｓ），６．９０−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．３９（１Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｓ）．
実施例６１：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−メチルフェニル）チオ］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルバルデヒド
Figure 0005039543
２−ブロモ−５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−メチルフェニル）チオ］メチル］−４−メチルピリジン（２．５ｇ，６．０ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、アルゴン雰囲気下、ｎ−ブチルリチウム（１．５４Ｍヘキサン溶液、４．６ｍｌ，７．１ｍｍｏｌ）を加えた。同温で１０分間攪拌後、−４０℃に昇温し３０分間攪拌し、再び−７８℃に冷却後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７２０μｌ，７．１ｍｍｏｌ）を加えた。同温で３０分間攪拌後、水を加え酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（９００ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ，４１％）を淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２９（３Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），５．８５（１Ｈ，ｓ），６．９６−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４５−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｓ），１０．０２（１Ｈ，ｓ）．
実施例６２：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸
Figure 0005039543
５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−メチルフェニル）チオ］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルバルデヒド（９００ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）をギ酸（２０ｍｌ）に溶解し、０℃にて３１％過酸化水素水（２．５ｍｌ）を加えた。室温で５時間攪拌後、反応液に水を加え、析出した固体をろ取し、十分水で洗浄した後、減圧乾燥し、標記化合物（５２０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，５１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２３（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｓ），６．９２−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８１−７．８６（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），９．１７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例６３：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸（２０８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール（４６μｌ，０．７５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１４４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２０９μｌ，１．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３５ｍｌ）に溶解し、室温で一晩攪拌した。反応混合液に水を加え、塩化メチレンで２回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（６％メタノール／塩化メチレンで展開し、３０％メタノール／塩化メチレンで溶出）にて精製し、標記化合物（１２５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，５４％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１４（３Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．６２−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｓ），６．９２−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８３−７．８８（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．１１（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３８８，１６６４，１５９４，１５２７，１４９２，１１４５．
ＭＳ ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋＋Ｈ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ４Ｓ：Ｃ，５９．９９；Ｈ，４．８２；Ｆ，８．２５；Ｎ，６．０８，Ｓ，６．９６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．９４；Ｈ，４．８１；Ｆ，８．０３；Ｎ，５．９４；Ｓ，６．８１．
参考例８：ジチオ炭酸Ｓ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）Ｏ−エチル
Figure 0005039543
４−クロロ−３−メチルアニリン（４．５ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、−５℃にて１規定塩酸（９５ｍｌ）を加えた、次いで亜硝酸ナトリウム（２．６ｇ，３８．２ｍｍｏｌ）の水（２０ｍｌ）溶液を滴下した後、同温にて３０分間攪拌した。得られた反応液をジチオ炭酸Ｏ−エチルカリウム（７．６ｇ，４７．７ｍｍｏｌ）の水（１００ｍｌ）溶液に６５℃にて滴下した。反応混合物を９０℃まで昇温、３０分間攪拌した後、室温まで冷却し、水を加えて、酢酸エチルにて２回抽出した。合わせた有機層を水で２回、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（３．９ｇ，１５．８ｍｍｏｌ，５０％）を淡褐色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２５−７．４０（３Ｈ，ｍ）．
実施例６４：２−ブロモ−５−［［（４−クロロ−３−メチルフェニル）チオ］（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン
Figure 0005039543
ジチオ炭酸Ｓ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）Ｏ−エチル（３．９ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（４８ｍｌ）を加え６０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた後、塩化メチレンにて洗浄した。水層を５規定塩酸にて酸性とした後、塩化メチレンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣と参考例２で得られた２−ブロモ−５−［クロロ（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン（４．５ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（２．４ｇ，１８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた固体をヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で洗浄後、ろ過し、標記化合物（４．３ｇ，９．５ｍｍｏｌ，６０％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２９（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），５．７８（１Ｈ，ｓ），６．９３−７．３３（７Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４５４，４５６（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例６５：５−［［（４−クロロ−３−メチルフェニル）チオ］（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルバルデヒド
Figure 0005039543
２−ブロモ−５−［［（４−クロロ−３−メチルフェニル）チオ］（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン（２．０ｇ，４．４ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、アルゴン雰囲気下、ｎ−ブチルリチウム（１．５４Ｍヘキサン溶液、３．４ｍｌ，５．３ｍｍｏｌ）を加えた。同温で１０分間攪拌後、−４０℃に昇温し３０分間攪拌し、再び−７８℃に冷却後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０９μｌ，５．３ｍｍｏｌ）を加えた。同温で３０分間攪拌後、水を加え酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（７００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ，４０％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２９（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），５．８８（１Ｈ，ｓ），６．９９−７．０５（３Ｈ，ｍ），７．１９−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｓ），１０．０２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４０４（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例６６：５−［［（４−クロロ−３−メチルフェニル）スルホニル］（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸
Figure 0005039543
５−［［（４−クロロ−３−メチルフェニル）チオ］（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルバルデヒド（７００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）をギ酸（１５ｍｌ）に溶解し、０℃にて３１％過酸化水素水（１．７ｍｌ）を加えた。室温で２時間攪拌後、反応液に水を加え、析出した固体をろ取し、十分水で洗浄した後、減圧乾燥し、標記化合物（６００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ，７８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｓ），６．９３−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．７７（１Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｓ），９．２２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４５２（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例６７：５−［［（４−クロロ−３−メチルフェニル）スルホニル］（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
５−［［（４−クロロ−３−メチルフェニル）スルホニル］（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸（３００ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール（６０μｌ，０．９９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１９１ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８９ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２７５μｌ，１．９８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６０ｍｌ）に溶解し、室温で一晩攪拌した。反応混合液に水を加え、塩化メチレンで２回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（５％メタノール／塩化メチレンで展開し、３０％メタノール／塩化メチレンで溶出）にて精製し、標記化合物（１９０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，５８％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２２（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５８−２．５９（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．８４−３．８６（２Ｈ，ｍ），５．９５（１Ｈ，ｓ），６．９２−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．７４−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．１４（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３９０，１６６４，１５２７，１４９２，１１４７，１０４９．
ＭＳ ｍ／ｚ：４９５（Ｍ＋＋Ｈ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ４Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５５．３１；Ｈ，４．３４；Ｃｌ，７．１０；Ｆ，７．６１；Ｎ，５．６１，Ｓ，６．４２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５５．２９；Ｈ，４．２４；Ｃｌ，７．５０；Ｆ，７．５６；Ｎ，５．６４；Ｓ，６．５１．
参考例９：ジチオ炭酸Ｏ−エチルＳ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）
Figure 0005039543
４フルオロ−３−メチルアニリン（５．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、−５℃にて１規定塩酸（１２０ｍｌ）を加え、次いで亜硝酸ナトリウム（３．３ｇ，４８ｍｍｏｌ）の水（２０ｍｌ）溶液を滴下した後、同温にて３０分間攪拌した。得られた反応液をジチオ炭酸Ｏ−エチルカリウム（９．６ｇ，６０ｍｍｏｌ）の水（１００ｍｌ）溶液に６５℃にて滴下した。反応混合物を９０℃まで昇温、３０分間攪拌した後、室温まで冷却し、水を加えて、酢酸エチルにて２回抽出した。合わせた有機層を水で２回、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（４．０ｇ，１７．４ｍｍｏｌ，４３％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３０−１．３５（３Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），４．５９−４．６３（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２６−７．３７（２Ｈ，ｍ）．
実施例６８：２−ブロモ−５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）チオ］メチル］−４−メチルピリジン
Figure 0005039543
ジチオ炭酸Ｏ−エチルＳ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）（４．０ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）のエタノール（５５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（４８ｍｌ）を加え６０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた後、塩化メチレンにて洗浄した。水層を５規定塩酸にて酸性とした後、塩化メチレンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣と参考例２で得られた２−ブロモ−５−［クロロ（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン（４．８ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（２．６ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた固体をヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で洗浄後、ろ過し、標記化合物（３．１ｇ，７．１ｍｍｏｌ，４１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），５．７１（１Ｈ，ｓ），６．８５−７．３３（７Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４３８，４４０（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例６９：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）チオ］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルバルデヒド
Figure 0005039543
２−ブロモ−５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）チオ］メチル］−４−メチルピリジン（２．０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、アルゴン雰囲気下、ｎ−ブチルリチウム（１．５４Ｍヘキサン溶液、３．６ｍｌ，５．５ｍｍｏｌ）を加えた。同温で１０分間攪拌後、−４０℃に昇温し３０分間攪拌した。再び−７８℃に冷却後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４２４μｌ，５．５ｍｍｏｌ）を加えた。同温で３０分間攪拌後、水を加え酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（１．１ｇ，２．８ｍｍｏｌ，６３％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１８（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），５．８２（１Ｈ，ｓ），６．８５−６．９９（３Ｈ，ｍ），７．０９−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ），１０．０２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：３８８（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例７０：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸
Figure 0005039543
５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）チオ］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルバルデヒド（１．１ｇ，２．８ｍｍｏｌ）をギ酸（２０ｍｌ）に溶解し、０℃にて３１％過酸化水素水（２．８ｍｌ）を加えた。室温で２時間攪拌後、反応液に水を加え、析出した固体をろ取し、十分水で洗浄した後、減圧乾燥し、標記化合物（１．０ｇ，２．３ｍｍｏｌ，８１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２８（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｓ），６．９３−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．４８−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．７３−７．７７（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ），９．２３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４３６（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例７１：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）スルホニル］メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸（３００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール（６０μｌ，１．０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１９３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９３ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２９２μｌ，２．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６０ｍｌ）に溶解し、室温で一晩攪拌した。反応混合液に水を加え、塩化メチレンで２回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（５％メタノール／塩化メチレンで展開し、３０％メタノール／塩化メチレンで溶出）にて精製し、標記化合物（１９０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，５８％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２１（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．６３−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．９４（１Ｈ，ｓ），６．９２−７．０８（３Ｈ，ｍ），７．４４−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．７８（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．１５（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３８８，１６６４，１５２７，１４９０，１２４０，１１４１．
ＭＳ ｍ／ｚ：４７９（Ｍ＋＋Ｈ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：Ｃ，５７．７３；Ｈ，４．４２；Ｆ，１１．９１；Ｎ，５．８５，Ｓ，６．７０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５７．５７；Ｈ，４．６３；Ｆ，１１．６６；Ｎ，５．６０；Ｓ，６．５９．
実施例７２：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチル−Ｎ−［３−（メチルチオ）プロピル］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
実施例１２で得られた５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸（２２２ｍｇ，０．５２７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に、３−メチルチオプロピルアミン（６６ｍｇ，０．６３２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７１ｍｇ，０．５２７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１２１ｍｇ，０．６３２ｍｍｏｌ）ならびに４−メチルモルホリン（６９μｌ，０．６３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温にて３日間攪拌し、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：塩化メチレン（＝１：２０）の溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（２５３ｍｇ，０．４９７ｍｍｏｌ，９４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９０−２．００（２Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５５−３．６５（２Ｈ，ｍ），５．９５（１Ｈ，ｓ），６．９０−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．６６−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．７５−７．８４（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．１３−８．２０（１Ｈ，ｍ），９．１４（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３４２１，１６７９，１５８９，１５２５，１４９４，１２９５，１２７８，１２３４，１１４３，８５０，８２５．
ＭＳ ｍ／ｚ：５０９（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例７３：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチル−Ｎ−［３−（メチルスルフィニル）プロピル］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチル−Ｎ−［３−（メチルチオ）プロピル］ピリジン−２−カルボキサミド（１４９ｍｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に３−クロロ過安息香酸（５１ｍｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）を氷冷にて加え３０分間攪拌した。反応液に氷冷にて３−クロロ過安息香酸（２０ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）を加え１５分間攪拌した。反応液に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール：塩化メチレン（＝１：３０）の溶出部より得た分画を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチル−ヘキサンを加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（１２２ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ，７９％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１０−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．５８−２．６１（３Ｈ，ｍ），２．７６−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．７１（２Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，ｓ），６．９０−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．６８−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．７５−７．８２（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．２１−８．２９（１Ｈ，ｍ），９．１５（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３９４，１６７０，１５９０，１５２５，１４９２，１３１９，１２８８，１２３６，１１４９，１０４９．
ｍｐ：１７０−１７３℃
ＭＳ ｍ／ｚ：５２５（Ｍ＋＋Ｈ）．
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ２：Ｃ，５４．９５；Ｈ，４．４２；Ｆ，１０．８７；Ｎ，５．３４；Ｓ，１２．２３．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５４．９６；Ｈ，４．３４；Ｆ，１１．１４；Ｎ，５．４２；Ｓ，１２．２０．
実施例７４：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチル−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）プロピル］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
実施例７２で得られた５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチル−Ｎ−［３−（メチルチオ）プロピル］ピリジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に３−クロロ過安息香酸（６８ｍｇ，０．３９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温にて１５分間攪拌後、３−クロロ過安息香酸（３０ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温にて１５分間攪拌した。反応液に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン：酢酸エチル（＝３：２）の溶出部より得た分画を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチル−ヘキサンを加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（７９ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ，７４％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１７−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．９３（３Ｈ，ｓ），３．０９−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．７０（２Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，ｓ），６．９０−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．８２（３Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．１８−８．２８（１Ｈ，ｍ），９．１５（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３９２，１６６８，１５９０，１５２５，１４９４，１３１７，１２８８，１２３６，１１５１，１１４１，１０８１．
ｍｐ：１８２−１８５℃
ＭＳ ｍ／ｚ：５４１（Ｍ＋＋Ｈ）．
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２３ Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓ２：Ｃ，５３．３２；Ｈ，４．２９；Ｆ，１０．５４；Ｎ，５．１８；Ｓ，１１．８６．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５３．３８；Ｈ，４．２４；Ｆ，１０．５４；Ｎ，５．１９；Ｓ，１２．０１．
実施例７５：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
実施例１２で得られた５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸（９３ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液に２−アミノ−１，３−プロパンジオール（２４ｍｇ，０．２６５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３０ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５１ｍｇ，０．２６５ｍｍｏｌ）ならびに４−メチルモルホリン（２９μｌ，０．２６５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１７時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール：塩化メチレン（＝１：２０）の溶出部より得た分画を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチル−ヘキサンを加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（８１ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ，７４％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２１（３Ｈ，ｓ），２．４６−２．５７（２Ｈ，ｍ），３．８７−４．０３（４Ｈ，ｍ），４．１０−４．１９（１Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，ｓ），６．９０−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．７５−７．８２（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．１７（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３４２１，３２７８，１６３９，１５９０，１５３６，１４９４，１３１９，１２９２，１２３４，１１４３，１０７６，１０４１．
ｍｐ：１５０−１５２℃
ＭＳ ｍ／ｚ：４９５（Ｍ＋＋Ｈ）．
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓ：Ｃ，５５．８７；Ｈ，４．２８；Ｆ，１１．５３；Ｎ，５．６７；Ｓ，６．４８．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５５．７４；Ｈ，４．１３；Ｆ，１１．７４；Ｎ，５．６８；Ｓ，６．６３．
実施例７６：１−［［５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−イル］カルボニル］ピペリジン−４−オール
Figure 0005039543
実施例１２で得られた５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸（９４ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液に４−ヒドロキシピペリジン（２７ｍｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３０ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５１ｍｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）ならびに４−メチルモルホリン（２９μｌ，０．２６８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール：塩化メチレン（＝１：３０）の溶出部より得た分画を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチル−ヘキサンを加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（７６ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ，６８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．８２−４．０８（２Ｈ，ｍ），４．１２−４．２８（１Ｈ，ｍ），５．９５（１Ｈ，ｓ），６．８９−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．７０−７．８０（３Ｈ，ｍ），９．１７（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３４６３，１６０６，１５８９，１４９２，１４４４，１３２６，１２８２，１２３８，１１４７，１０８１，１０２７．
ｍｐ：１７１−１７３℃
ＭＳ ｍ／ｚ：５０５（Ｍ＋＋Ｈ）．
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：Ｃ，５９．５２；Ｈ，４．５９；Ｆ，１１．３０；Ｎ，５．５５；Ｓ，６．３６．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．４３；Ｈ，４．６８；Ｆ，１１．４１；Ｎ，５．５５；Ｓ，６．５３．
実施例７７：４−［［５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−イル］カルボニル］モルホリン
Figure 0005039543
実施例１２で得られた５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸（１１９ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液にモルホリン（３０μｌ，０．３３９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３８ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６５ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）ならびに４−メチルモルホリン（３７μｌ，０．３３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温にて５日間攪拌し、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、６５％酢酸エチル／ヘキサンの溶出部より得た分画を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチル−ヘキサンを加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（９４ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ，６８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２６（３Ｈ，ｓ），３．６８−３．８６（８Ｈ，ｍ），５．９５（１Ｈ，ｓ），６．８９−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．７０−７．８０（３Ｈ，ｍ），９．１７（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１６２９，１５９０，１４９２，１４６１，１３２４，１２８０，１２２６，１１４７，１１１４，１０８３．
ｍｐ：１６５−１６７℃
ＭＳ ｍ／ｚ：４９１（Ｍ＋＋Ｈ）．
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：Ｃ，５８．７７；Ｈ，４．３２；Ｆ，１１．６２；Ｎ，５．７１；Ｓ，６．５４．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．８１；Ｈ，４．２５；Ｆ，１１．９４；Ｎ，５．７８；Ｓ，６．７１．
実施例７８：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−Ｎ−メトキシ−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
実施例１２で得られた５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸（９６ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液にＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２３ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３１ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５２ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）ならびに４−メチルモルホリン（５９μｌ，０．５４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温にて５日間攪拌し、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、６５％酢酸エチル／ヘキサンの溶出部より得た分画を減圧濃縮し、白色固体を得た。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（６６ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ，６４％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２２（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，ｓ），６．９０−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．８０（３Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），９．１１（１Ｈ，ｓ），１０．２１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３４３，１６８９，１５８７，１４７５，１２９５，１２３８，１２０７，１１７２，１１４１，１１１２，１０７９．
ｍｐ：２３１−２３４℃
ＭＳ ｍ／ｚ：４５１（Ｍ＋＋Ｈ）．
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：Ｃ，５６．００；Ｈ，３．８０；Ｆ，１２．６５；Ｎ，６．２２；Ｓ，７．１２．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６．００；Ｈ，３．８０；Ｆ，１２．８５；Ｎ，６．３２；Ｓ，７．２３．
実施例７９：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
実施例１２で得られた５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸（９９ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２８ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５４ｍｇ，０．３８２ｍｍｏｌ）ならびに４−メチルモルホリン（６１μｌ，０．５６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温にて５日間攪拌し、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（＝１：１）の溶出部より得た分画を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチル−ヘキサンを加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（７３ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ，６７％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２１（３Ｈ，ｓ），３．４２（３Ｈ，ｂｒ ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），５．９５（１Ｈ，ｓ），６．９０−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．６８−７．８１（３Ｈ，ｍ），９．２０（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１６３１，１５９０，１４９０，１４２５，１３２４，１２８６，１２３２，１１４７，１０８３，９８７，９０４．
ｍｐ：１５６−１５８℃
ＭＳ ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋＋Ｈ）．
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：Ｃ，５６．８９；Ｈ，４．１２；Ｆ，１２．２７；Ｎ，６．０３；Ｓ，６．９０．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６．９６；Ｈ，４．１１；Ｆ，１２．５３；Ｎ，６．０８；Ｓ，７．０２．
実施例８０：Ｎ−［［５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−イル］カルボニル］−β−アラニンエチルエステル
Figure 0005039543
実施例１２で得られた５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸（１０６ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液にβ−アラニンエチルエステル塩酸塩（４６ｍｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５８ｍｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）ならびに４−メチルモルホリン（６６μｌ，０．６０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温にて１５時間攪拌し、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（＝１：１）の溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（１２６ｍｇ，０．２４２ｍｍｏｌ，９６％）をアモルファス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．７０−３．７９（２Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｓ），６．９０−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６５−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．７６−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．４０−８．５０（１Ｈ，ｍ），９．１４（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３９６，１７２７，１６７１，１５８９，１５２１，１４９２，１３２６，１２９２，１２３６，１１８６，１１４７，１０８１．
ＭＳ ｍ／ｚ：５２０（Ｍ＋）．
実施例８１：Ｎ−［［５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−イル］カルボニル］−β−アラニン
Figure 0005039543
Ｎ−［［５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−イル］カルボニル］−β−アラニンエチルエステル（１２０ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）ならびに水（３ｍｌ）溶液に水酸化リチウム一水和物（１２ｍｇ，０．２７７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２．５時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（０．３ｍｌ）および水を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチル−ヘキサンを加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（１０２ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ，９０％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２０（３Ｈ，ｓ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｓ），６．９０−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６５−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．７６−７．８２（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），９．１７（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３０６２，２９６９，１７１６，１６５４，１５８９，１５３１，１４９０，１３２６，１２３０，１１８２，１１４５，１０８５．
ｍｐ：２２３−２２６℃
ＭＳ ｍ／ｚ：４９３（Ｍ＋＋Ｈ）．
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓ：Ｃ，５６．０９；Ｈ，３．８９；Ｆ，１１．５７；Ｎ，５．６９；Ｓ，６．５１．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６．００；Ｈ，３．９１；Ｆ，１１．５７；Ｎ，５．６７；Ｓ，６．６０．
実施例８２：［２−［［［５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−イル］カルボニル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005039543
実施例１２で得られた５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸（３７４ｍｇ，０．８８８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７０μｌ，１．０７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２０ｍｇ，０．８８８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２０６ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）ならびに４−メチルモルホリン（１１６μｌ，１．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１９時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（＝１：１）の溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（４９１ｍｇ，０．８７１ｍｍｏｌ，９８％）をアモルファス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），３．３２−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．６５（２Ｈ，ｍ），４．８７−４．９７（１Ｈ，ｍ），５．９５（１Ｈ，ｓ），６．９０−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６７−７．８２（３Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．２５−８．３５（１Ｈ，ｍ），９．１５（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３３４，１７００，１６７０，１５８９，１５２１，１４９２，１３６５，１３２８，１２３６，１１４５，１０８１．
ＭＳ ｍ／ｚ：５６４（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例８３：Ｎ−［２−（アセチルアミノ）エチル］−５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
［２−［［［５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−イル］カルボニル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えて、室温にて２．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、塩化メチレンおよび０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（２３μｌ，０．２４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２６μｌ，０．２４０ｍｍｏｌ）ならびに触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加えた。反応液を室温にて２０時間攪拌し、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール：塩化メチレン（＝１：２０）の溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（７９ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ，９８％）をアモルファス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９９（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．４６−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．５９（２Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，ｓ），６．１８−６．２８（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７７−７．９２（３Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．３３−８．４３（１Ｈ，ｍ），９．１６（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３９２，３３６１，１５８７，１５３６，１４９０，１４５４，１３１７，１２７６，１２３２，１１４７．
ＭＳ ｍ／ｚ：５０５（Ｍ＋）．
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ：Ｃ，５７．０２；Ｈ，４．３９；Ｆ，１１．２７；Ｎ，８．３１；Ｓ，６．３４．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６．８８；Ｈ，４．４７；Ｆ，１１．４５；Ｎ，８．２５；Ｓ，６．４４．
実施例８４：［２−［［［５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−イル］カルボニル］アミノ］エチル］カルバミン酸メチル
Figure 0005039543
実施例８２で得られた［２−［［［５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−イル］カルボニル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、塩化メチレンならびに０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、クロロギ酸メチル（１９μｌ，０．２４０ｍｍｏｌ）ならびにトリエチルアミン（２６μｌ，０．２４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温にて２０時間攪拌し、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、６０％酢酸エチル／ヘキサンの溶出部より得た分画を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチル−ヘキサンを加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（７１ｍｇ，０．１３６ｎｍｍｏｌ，８５％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２１（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），５．１１−５．２２（１Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，ｓ），６．９０−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６８−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．７５−７．８２（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．２８−８．３５（１Ｈ，ｍ），９．１５（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３９６，３３４０，１７１８，１６７０，１５８９，１５３３，１４９０，１４５２，１３１５，１２７０，１２３４，１１４５．
ｍｐ：１６７−１６９℃
ＭＳ ｍ／ｚ：５２１（Ｍ＋）．
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓ：Ｃ，５５．２７；Ｈ，４．２５；Ｆ，１０．９３；Ｎ，８．０６；Ｓ，６．１５．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５５．２３；Ｈ，４．２１；Ｆ，１１．１３；Ｎ，７．９６；Ｓ，６．２０．
実施例８５：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル）−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
実施例１５で得られた５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド（７４４ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル溶液（８ｍｌ）に、０℃にてホルムアルデヒド水溶液（３７％，０．４ｍｌ）、５％水酸化ナトリウム水溶液（１．６ｍｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応混合物に炭酸ナトリウム（８０ｍｇ）を加え、室温にて１０分間撹拌した。減圧濃縮後、残渣をクロロホルムに溶解し、硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（５２４ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ，６３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２２（３Ｈ，ｓ），３．０６（１Ｈ，ｂｒ），５．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｓ），６．９２−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６７−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．７５−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．７８−８．８５（１Ｈ，ｂｒ），９．１７（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３４０５，１６８３，１５８９，１５１１，１４９２，１２３６，１１４７，１０３５，７２３，５９３，５５５，５２２．
Ｍｐ：１６４−１６６℃．
ＭＳ ｍ／ｚ：４５１（Ｍ＋＋Ｈ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：Ｃ，５６．００；Ｈ，３．８０；Ｆ，１２．６５；Ｎ，６．２２；Ｓ，７．１２．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５５．９７；Ｈ，３．８０；Ｆ，１２．８３；Ｎ，６．１２；Ｓ，７．１８．
実施例８６：酢酸［［［５−［（２，５−ジフルオロフェニル）（４−フルオロフェニルスルホニル）メチル］−４−メチルピリジン−２−イル］カルボニル］アミノ］メチル
Figure 0005039543
実施例８５で得られた５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル）−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド（２００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍｌ）溶液に無水酢酸（２ｍｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝１０：３溶出部より得た分画を減圧濃縮し、ジエチルエーテルにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（８６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，３９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０８（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），５．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｓ），６．９１−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．１Ｈｚ），７．７４−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），９．１７（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３２８０，１７３５，１６７７，１５１９，１４９２，１２３４，１１４７，１０１８，７１５，５６８，５３０．
Ｍｐ １１１−１１３℃．
ＭＳ ｍ／ｚ：４９３（Ｍ＋＋Ｈ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓ：Ｃ，５６．０９；Ｈ，３．８９；Ｆ，１１．５７；Ｎ，５．６９；Ｓ，６．５１．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５５．９１；Ｈ，３．７７；Ｆ，１１．６８；Ｎ，５．６６；Ｓ，６．６７．
実施例８７：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
実施例１２で得られた５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸（１１４ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液にｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（４９ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３７ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６２ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）ならびに４−メチルモルホリン（７１μｌ，０．６５０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１７時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール：塩化メチレン（＝１：４０）の溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（１２９ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ，９２％）をアモルファス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３２−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．９８−２．１８（４Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），３．６４−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．８９−４．００（１Ｈ，ｍ），５．９５（１Ｈ，ｓ），６．９０−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１１−７１９（２Ｈ，ｍ），７．６８−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．７５−７．８２（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），９．１３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３８０，２９３３，１６６４，１５８９，１５２１，１４９２，１３２６，１２９２，１２３６，１１４５，１０８１．
ＭＳ ｍ／ｚ：５１８（Ｍ＋）．
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：Ｃ，６０．２２；Ｈ，４．８６；Ｆ，１０．９９；Ｎ，５．４０；Ｓ，６．１８．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．１５；Ｈ，４．８６；Ｆ，１０．８２；Ｎ，５．４１；Ｓ，６．２１．
実施例８８：１−［［５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−イル］カルボニル］アゼチジン−３−オール
Figure 0005039543
１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−オール（２３０ｍｇ，０．９６１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液にパラジウム炭素（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１．５時間攪拌した。反応懸濁液をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、実施例１２で得られた５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸（１１３ｍｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３６ｍｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６２ｍｇ，０．３２２ｍｍｏｌ）ならびに４−メチルモルホリン（３５μｌ，０．３２２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４日間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール：塩化メチレン（＝１：４０）の溶出部より得た分画を減圧濃縮し、固体を得た。得られた固体をエタノールにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（７２ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ，５６％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０８−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．１７（１．５Ｈ，ｓ），２．１９（１．５Ｈ，ｓ），４．０２−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．４２−４．６２（２Ｈ，ｍ），４．７０−４．８０（１Ｈ，ｍ），４．９５−５．０７（１Ｈ，ｍ），５．９４（１Ｈ，ｓ），６．９０−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．７５−７．８２（１Ｈ，ｍ），７．８９（０．５Ｈ，ｓ），７．９１（０．５Ｈ，ｓ），９．１７（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３４０９，１６１２，１５８７，１５４６，１４９４，１４６１，１４１９，１３５９，１３２４，１２９４，１２３４，１２１６，１１４３．
ｍｐ：２１９−２２１℃
ＭＳ ｍ／ｚ：４７７（Ｍ＋＋Ｈ）．
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：Ｃ，５７．９８；Ｈ，４．０２；Ｆ，１１．９６；Ｎ，５．８８；Ｓ，６．７３．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５７．７０；Ｈ，４．０４；Ｆ，１２．２１；Ｎ，５．９０；Ｓ，６．７９．
実施例８９：４−［［５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−イル］カルボニル］ピペラジン−２−オン
Figure 0005039543
実施例１２で得られた５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸（１１４ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液にピペラジン−２−オン（３３ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３７ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６２ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）ならびに４−メチルモルホリン（３５μｌ，０．３２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温にて４日間攪拌し、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール：塩化メチレン（＝１：３０）の溶出部より得た分画を減圧濃縮し、固体を得た。得られた固体をエーテルにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（１１６ｍｇ，０．２３０ｍｍｏｌ，８５％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２２（１．５Ｈ，ｓ），２．２７（１．５Ｈ，ｓ），３．４９−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．９２−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．５３（２Ｈ，ｍ）５．９６（１Ｈ，ｓ），５．９９−６．１０（１Ｈ，ｍ），６．８９−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．５８（０．５Ｈ，ｓ），７．６５（０．５Ｈ，ｓ），７．７０−７．８３（３Ｈ，ｍ），９．１６（０．５Ｈ，ｓ），９．１８（０．５Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１６８１，１６６０，１６１９，１５８９，１４９２，１４７１，１４１３，１３２２，１２９７，１２３６，１２１８．
ＭＳ ｍ／ｚ：５０４（Ｍ＋＋Ｈ）．
ＦＡＢ−ＭＳ：５０４．１１８９（Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２１Ｏ４Ｎ３Ｆ３Ｓ：５０４．１２０５）．
実施例９０：Ｎ−（２−クロロエチル）−５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
実施例１７で得られた５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１２０ｍｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に塩化チオニル（１００μｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応液に塩化チオニル（１００μｌ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、３５％酢酸エチル／ヘキサンの溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（１０２ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ，８２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２２（３Ｈ，ｓ），３．６９−３．９０（４Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，ｓ），６．９０−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．７７−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．３７−８．４５（１Ｈ，ｍ），９．１７（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３６９，１６８５，１５９０，１５２５，１４８８，１４３８，１３２８，１２９５，１２３２，１１４７，１０７８．
ＭＳ ｍ／ｚ：４８３（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例９１：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸＝エチル
Figure 0005039543
実施例１２で得られた５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸（１０４ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）および濃塩酸（５０μｌ）のエタノール溶液を２１時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、３０％酢酸エチル／ヘキサンの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、固体を得た。得られた固体をエタノールにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（９０ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ，８１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２３（３Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．９７（１Ｈ，ｓ），６．９０−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．６９−７．８０（３Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｓ），９．３６（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１７３９，１５８９，１５５６，１３３２，１３１７，１２７８，１２３２，１２１６，１１４５，１１０１，１０８１．
ｍｐ：１５１−１５３℃
ＭＳ ｍ／ｚ：４５０（Ｍ＋＋Ｈ）．
ＦＡＢ−ＭＳ：４５０．１００８（Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１９Ｏ４ＮＦ３Ｓ：４５０．０９８７）．
実施例９２：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルピリジン−２−カルボチオアミド
Figure 0005039543
実施例１４で得られた５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルピリジン−２−カルボキサミド（１６８ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（１６７ｍｇ，０．４１３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液を３時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、４０％酢酸エチル／ヘキサンの溶出部より得た分画を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にエーテルを加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（１１９ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ，６８％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２６（３Ｈ，ｓ），３．２４（３Ｈ，ｓ），３．６０（３Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，ｓ），６．８８−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．７０−７．８０（３Ｈ，ｍ），９．０９（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１５８５，１５２７，１４９２，１４０７，１３１５，１２９２，１２３０，１１３９，１０８１．
ｍｐ：１６１−１６４℃
ＭＳ ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋＋Ｈ）．
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ２：Ｃ，５６．８８；Ｈ，４．１２；Ｆ，１２．２７；Ｎ，６．０３；Ｓ，１３．８１．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６．６０；Ｈ，４．１０；Ｆ，１２．２７；Ｎ，６．０６；Ｓ，１３．６４．
実施例９３：５−［［（４−フルオロフェニル）チオ］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
実施例３４で得られた５−［［（４−フルオロフェニル）チオ］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸（１６３ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に、室温にて２−アミノエタノール（０．０２７ｍｌ，０．４４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．０４８ｍｌ，０．４４ｍｍｏｌ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて３時間攪拌した後、反応混合物を水、次いで飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝２：３溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（１７５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，９７％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２５（３Ｈ，ｓ），２．６８−２．７５（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．８９（２Ｈ，ｍ），５．７８（１Ｈ，ｓ），６．７５−６．８４（１Ｈ，ｍ），６．９２−７．００（２Ｈ，ｍ），７．０２−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．３７−８．４５（１Ｈ，ｍ），９．０７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４５１（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例９４：５−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
５−［［（４−フルオロフェニル）チオ］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１７３ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に、室温にて３−クロロ過安息香酸（２０４ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて３時間攪拌した後、更に３−クロロ過安息香酸（１０２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加え、同温にて１時間攪拌した。反応混合物を１規定水酸化ナトリウム水溶液にて洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２溶出部より得た分画を減圧濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（１２６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，６８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１４（３Ｈ，ｓ），２．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．６３−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．８９（２Ｈ，ｍ），５．８９（１Ｈ，ｓ），６．８２−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．７３−７．７９（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．４１−８．４８（１Ｈ，ｍ），９．４２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３７９，１６６２，１５３３，１４９３，１３２９，１２３０，１１４６，１０８２，８２０．
ｍｐ：１６４−１６５℃．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１８Ｆ４Ｎ２Ｏ４Ｓ：Ｃ，５４．７７；Ｈ，３．７６；Ｆ，１５．７５；Ｎ，５．８１；Ｓ，６．６５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５４．７６；Ｈ，３．６９；Ｆ，１５．７６；Ｎ，５．８４；Ｓ，６．７５．
ＭＳ ｍ／ｚ：４８３（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例９５：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）チオ］メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
実施例２０で得られた５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）チオ］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸（４８３ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、室温にて２−アミノエタノール（０．０８３ｍｌ，１．３６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８４ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．１５０ｍｌ，１．３６ｍｍｏｌ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２６２ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて４時間攪拌した後、反応混合物に水を加え、飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝１：３溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（４８１ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ，９０％）を無色泡状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），２．５７−２．６５（１Ｈ，ｍ），３．６１−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．８７（２Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｓ），６．９１−７．００（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．３８（３Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．３１−８．３７（１Ｈ，ｍ），８．６１（１Ｈ，ｓ）．
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例９６：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルフィニル］メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）チオ］メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド（４７８ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液に、０℃にて３−クロロ過安息香酸（２９３ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。同温にて３時間攪拌した後、反応混合物を１規定水酸化ナトリウム水溶液にて洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２溶出部より得た分画を減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサンにて洗浄後、残渣を減圧乾燥し、標記化合物（２３８ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ，４８％）を無色泡状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９４（１．５Ｈ，ｓ），２．１３（１．５Ｈ，ｓ），２．５１−２．６５（１Ｈ，ｍ），３．６３−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．９０（２Ｈ，ｍ），５．３３（０．５Ｈ，ｓ），５．３５（０．５Ｈ，ｓ），６．８７−７．１４（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．３７（２．５Ｈ，ｍ），７．４８−７．５４（０．５Ｈ，ｍ），７．９２（０．５Ｈ，ｓ），７．９７（０．５Ｈ，ｓ），８．３６−８．４６（１Ｈ，ｍ），８．８５（０．５Ｈ，ｓ），９．０３（０．５Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３８３，１６６０，１５８９，１５２７，１４８９，１２２５，１０８２，１０４９．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ：Ｃ，５８．９２；Ｈ，４．２７；Ｆ，１２．７１；Ｎ，６．２５；Ｓ，７．１５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．５３；Ｈ，４．３０；Ｆ，１２．９１；Ｎ，６．１６；Ｓ，７．０８．
ＭＳ ｍ／ｚ：４４９（Ｍ＋＋Ｈ）．
参考例１０：ジチオ炭酸Ｏ−エチルＳ−（３，５−ジフルオロフェニル）
Figure 0005039543
３，５−ジフルオロアニリン（７．１１ｇ，５４．０ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、−１０℃にて１規定塩酸（１５０ｍｌ）を加えた。次いで、同温にて亜硝酸ナトリウム（４．５４ｇ，６４．８ｍｍｏｌ）の水（３０ｍｌ）溶液を滴下した後、同温にて３０分間攪拌した。得られた反応液をジチオ炭酸Ｏ−エチルカリウム（市販）（１３．０ｇ，８１．０ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍｌ）溶液に６５℃にて滴下した。反応混合物を１００℃まで昇温、３０分間攪拌した後、室温まで冷却し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（１．８６ｇ，７．９４ｍｍｏｌ，１５％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８７−６．９４（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．１０（２Ｈ，ｍ）．
実施例９７：２−ブロモ−５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（３，５−ジフルオロフェニル）チオ］メチル］−４−メチルピリジン
Figure 0005039543
ジチオ炭酸Ｏ−エチルＳ−（３，５−ジフルオロフェニル）（１．８６ｇ，７．９４ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、６５℃にて２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、塩化メチレンにて洗浄した後、水層を１規定塩酸にて酸性とし、塩化メチレンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣と参考例２で得られた２−ブロモ−５−［クロロ（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン（２．６４ｇ，７．９４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下、０℃にて炭酸カリウム（１．２１ｇ，８．７３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。０℃にて反応混合物に酢酸エチル及び水を加え、分液操作後、有機層を飽和重曹水、次いで飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をヘキサンにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（２．３５ｇ，５．３１ｍｍｏｌ，６７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），５．８６（１Ｈ，ｓ），６．６２−６．６９（１Ｈ，ｍ），６．７１−６．７８（２Ｈ，ｍ），６．９６−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４４２，４４４（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例９８：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（３，５−ジフルオロフェニル）チオ］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルバルデヒド
Figure 0005039543
２−ブロモ−５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（３，５−ジフルオロフェニル）チオ］メチル］−４−メチルピリジン（２．３５ｇ，５．３１ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、−７８℃にてｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５４Ｍ，４．１４ｍｌ，６．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−４０℃にて３０分間攪拌した後、再び−７８℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４９４ｍｌ，６．３８ｍｍｏｌ）を加えた。滴下終了後、反応混合物を０℃まで昇温し、同温にて水を加えた。反応混合物に酢酸エチルを加え、分液操作後、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（１．３６ｇ，３．４７ｍｍｏｌ，６５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４９（３Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｓ），６．６３−６．７０（１Ｈ，ｍ），６．７３−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．９８−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｍ），１０．０３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：３９２（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例９９：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸
Figure 0005039543
５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（３，５−ジフルオロフェニル）チオ］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルバルデヒド（１．３６ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）のギ酸（４０ｍｌ）溶液に３１％過酸化水素水（４ｍｌ）を加え、０℃にて２時間攪拌した。更に室温にて２時間攪拌した後、反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取し、水にて洗浄した。得られた固体を塩化メチレンに溶解し０．１規定塩酸にて洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（１．３９ｇ，３．１６ｍｍｏｌ，９１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３８（３Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｓ），６．９５−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．７０（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｓ），９．２４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４４０（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例１００：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸（１０５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に、室温にて２−アミノエタノール（０．０１６ｍｌ，０．２６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．０２９ｍｌ，０．２６ｍｍｏｌ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５１ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて４時間攪拌した後、反応混合物を１規定塩酸にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝２：３溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール及びジエチルエーテルの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（３６ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，３１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３０（３Ｈ，ｓ），２．４７−２．５３（１Ｈ，ｍ），３．６３−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．８９（２Ｈ，ｍ），６．００（１Ｈ，ｓ），６．９３−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．７２（１Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．３６−８．４４（１Ｈ，ｍ），９．１７（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３８８，１６６０，１６０４，１５２９，１４９３，１４４４，１３３３，１２９８，１１４６，１０７８，９８９．
ｍｐ：８２−８４℃．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１８Ｆ４Ｎ２Ｏ４Ｓ：Ｃ，５４．７７；Ｈ，３．７６；Ｆ，１５．７５；Ｎ，５．８１；Ｓ，６．６５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５４．８９；Ｈ，３．９５；Ｆ，１５．４６；Ｎ，５．７６；Ｓ，６．７８．
ＭＳ ｍ／ｚ：４８３（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例１０１：５−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル）−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
実施例３９で得られた５−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル溶液（３ｍｌ）に、０℃にてホルムアルデヒド水溶液（３７％，０．１ｍｌ）、５％水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応混合物に炭酸ナトリウム（２０ｍｇ）を加え、室温にて２０分間撹拌した。減圧濃縮後、残渣をクロロホルムに溶解し、硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝１：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（９３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，５８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１５（３Ｈ，ｓ），３．０４−３．０９（１Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．８９（１Ｈ，ｓ），６．８５−６．８８（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．７４−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．８４−８．８８（１Ｈ，ｂｒ），９．４３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３３２，１６５０，１５９２，１５２１，１４９６，１１４５，１０５４，８１７，５８２．
ＭＳ ｍ／ｚ：４６９（Ｍ＋＋Ｈ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１６Ｆ４Ｎ２Ｏ４Ｓ ０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５２．８３；Ｈ，３．５９；Ｆ，１５．９２；Ｎ，５．８７；Ｓ，６．７２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５２．６５；Ｈ，３．５６；Ｆ，１５．８７；Ｎ，５．８１；Ｓ，６．６５．
実施例１０２：２−ブロモ−４−メチル−５−［（フェニルチオ）（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］ピリジン
Figure 0005039543
参考例４で得られた２−ブロモ−５−［クロロ（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン（１．８０ｇ，５．１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下、０℃にて炭酸カリウム（１．２１ｇ，８．７３ｍｍｏｌ）、ベンゼンチオール（０．５８ｍｌ，５．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２４時間攪拌した。０℃にて反応混合物に酢酸エチル及び水を加え、分液操作後、有機層を水、次いで飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（２．０５ｇ，４．８３ｍｍｏｌ，９４％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１７（３Ｈ，ｓ），５．７６（１Ｈ，ｓ），６．７６−６．８２（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３６（６Ｈ，ｍ），８．９０（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例１０３：４−メチル−５−［（フェニルチオ）（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルバルデヒド
Figure 0005039543
２−ブロモ−４−メチル−５−［（フェニルチオ）（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］ピリジン（２．００ｇ，４．４０ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、−７５℃にてｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５８Ｍ，３．３ｍｌ，５．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−４０℃にて１時間攪拌した後、再び−７５℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６８ｍｌ，８．８０ｍｍｏｌ）を加えた。滴下終了後、反応混合物を０℃まで昇温し、同温にて水を加えた。反応混合物に酢酸エチルを加え、分液操作後、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（１．０３ｇ，２．７６ｍｍｏｌ，６３％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２８（３Ｈ，ｓ），５．８８（１Ｈ，ｓ），６．７８−６．８４（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），９．３４（１Ｈ，ｓ），１０．０６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：３７４（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例１０４：４−メチル−５−［（フェニルスルホニル）（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0005039543
４−メチル−５−［（フェニルチオ）（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルバルデヒド（１．００ｇ，２．６８ｍｍｏｌ）のギ酸（１０ｍｌ）溶液に３１％過酸化水素水（３ｍｌ）を加え、０℃にて４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取し、水にて洗浄した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、水、次いで飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をエタノールにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（０．９９ｇ，２．３６ｍｍｏｌ，８８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１６（３Ｈ，ｓ），５．９１（１Ｈ，ｓ），６．８２−６．８８（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｓ），９．５３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例１０５：４−メチル−５−［（フェニルスルホニル）（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
４−メチル−５−［（フェニルスルホニル）（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸（３００ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温にてヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（５５６ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１４４ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（７６ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．５ｍｌ，２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて３時間攪拌した後、反応混合物に酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（２２７ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，７６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０９（３Ｈ，ｓ），５．６７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．９２（１Ｈ，ｓ），６．８２−６．８８（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｂｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），９．４５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４２１（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例１０６：Ｎ−（１−ヒドロキシメチル）−４−メチル−５−［（フェニルスルホニル）（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
４−メチル−５−［（フェニルスルホニル）（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド（２１５ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル溶液（６ｍｌ）に、０℃にてホルムアルデヒド水溶液（３７％，０．２ｍｌ）、５％水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物に炭酸ナトリウム（４０ｍｇ）を加え、室温にて２０分間撹拌した。減圧濃縮後、残渣をクロロホルムに溶解し、硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝１：２溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（９０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，３９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１１（３Ｈ，ｓ），３．１４−３．１８（１Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，ｓ），６．８０−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．６１−７．７８（３Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｂｒ），９．４５（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３８２，３３３４，１６５４，１４９４，１１４９，１０５４，９８７，７２３，５９５，５５５．
ＭＳ ｍ／ｚ：４５１（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例１０７：Ｎ−アセチル−５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
実施例１５で得られた５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）溶液に、０℃にて水素化ナトリウム（６０％，３４ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌後、反応液に０℃にて無水酢酸（４０μｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝１０：３溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテル、ｎ−ヘキサンにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（８０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，４８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２９（３Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｓ），６．９２−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７４−７．７９（１Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｓ），９．２０（１Ｈ，ｓ），１０．３８（１Ｈ，ｂｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１７２５，１７０６，１５８９，１４６３，１２５９，１２３４，１１８７，１１４３，１０７９，９７０，８４４，７１７，６７１，５９３，５２０，４８７．
ｍｐ：１８２−１８３℃．
ＭＳ ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋＋Ｈ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：Ｃ，５７．１４；Ｈ，３．７１；Ｆ，１２．３２；Ｎ，６．０６；Ｓ，６．９３．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５７．３３；Ｈ，３．６２；Ｆ，１２．６４；Ｎ，６．０９；Ｓ，７．００．
参考例１１：（４−メトキシベンジルオキシ）酢酸
Figure 0005039543
４−メトキシベンジルアルコール（１．００ｇ，７．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に０℃にて水素化ナトリウム（６９５ｍｇ，１７．４ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸（１．００ｇ，７．２４ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ジクロロメタン：メタノール＝１０：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテル、ｎ−ヘキサンにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（４４８ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ，３２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８２（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．５０（１Ｈ，ｂｓ）．
実施例１０８：（４−メトキシベンジルオキシ）酢酸［［［５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−イル］カルボニル］アミノ］メチル
Figure 0005039543
実施例８５で得られた５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル）−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に（７８ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（９６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、触媒量のジメチルアミノピリジンを加え、室温にて１晩攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝２：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（２０５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，９９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２３（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｓ），５．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｓ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９１−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７４−７．７９（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），９．１７（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３８６，１７５１，１６９１，１５８９，１５１１，１４９２，１２３６，１１４５，１１０５，１０８１，８１７，７２３，５９０，５２４．
実施例１０９：ヒドロキシ酢酸［［［５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−イル］カルボニル］アミノ］メチル
Figure 0005039543
（４−メトキシベンジルオキシ）酢酸［［［５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−イル］カルボニル］アミノ］メチル（１５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン−水（１：１，１０ｍｌ）混合溶液に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（６５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１晩攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ジクロロメタン：メタノール＝５０：３溶出部より得た分画を減圧濃縮し、ジエチルエーテルにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（２６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，２１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２４（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），５．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｓ），６．９１−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７４−７．７８（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），９．１８（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３８６，１７４７，１６８７，１５８９，１５１５，１４９２，１２３６，１１４５，１０８１，５９０，５２６．
ｍｐ：８４℃．
ＭＳ ｍ／ｚ：５０９（Ｍ＋＋Ｈ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ６Ｓ：Ｃ，５４．３３；Ｈ，３．７７；Ｆ，１１．２１；Ｎ，５．５１；Ｓ，６．３１．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５４．６１；Ｈ，３．９３；Ｆ，１１．３２；Ｎ，５．５９；Ｓ，６．３３．
実施例１１０：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−Ｎ−（ジメチルアミノメチル）−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
実施例１５で得られた５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に、０℃にてホルムアルデヒド溶液（３７％，５４μｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（１３６ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ジクロロメタン：メタノール＝１０：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣物をジエチルエーテル、ジクロロメタンにて洗浄、乾燥し、標記化合物（９９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，６３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２２（３Ｈ，ｓ），２．３８（６Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．９７（１Ｈ，ｓ），６．９１−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７５−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．１６（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３４０，１６７０，１５９２，１５２１，１４９４，１２３８，１１４５，１０３９，８３８，８１７，７１１，６５７，５９０，５３０．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ．０．７５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５６．２６；Ｈ，４．８２；Ｆ，１１．６１；Ｎ，８．５６；Ｓ，６．５３．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５５．９７；Ｈ，４．５６；Ｆ，１２．４４；Ｎ，８．４６；Ｓ，６．５１．
実施例１１１：Ｎ−［［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ］メチル］−５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
実施例８５で得られた５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル）−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１１３ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）、及び２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エタノール（１３６ｍｇ，０．４５３ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（１０ｍｇ）のベンゼン（５ｍｌ）溶液を６０℃加熱下に３時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、２５％酢酸エチル／ヘキサンの溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（９３ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ，５１％）をアモルファス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（９Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．８５（４Ｈ，ｍ），４．９５−５．０５（２Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，ｓ），６．９０−７．０８（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．４３（６Ｈ，ｍ），７．６０−７．８０（７Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．６５−７．０２（１Ｈ，ｍ），９．１４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：７３３（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例１１２：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−Ｎ−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
Ｎ−［［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ］メチル］−５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド（５６ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）、酢酸（５μｌ，０．０９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ テトラヒドロフラン溶液）（９１μｌ，０．０９１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて６時間攪拌した。さらに反応液に酢酸（５μｌ，０．０９１ｍｍｏｌ）、フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ テトラヒドロフラン溶液）（９１μｌ，０．０９１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。さらに反応液に酢酸（５μｌ，０．０９１ｍｍｏｌ）、フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ テトラヒドロフラン溶液）（９１μｌ，０．０９１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、７０％酢酸エチル／ヘキサンの溶出液より得た分画を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にエーテルを加え、固体を析出させた後、エーテルを留去し、標記化合物（３５ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ，９３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２２（３Ｈ，ｓ），３．６８−３．８０（４Ｈ，ｍ），４．９５−５．０５（２Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，ｓ），６．９０−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．８０（３Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），９．１８（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３４７，１６６８，１５８９，１５１３，１４９４，１３０９，１２８２，１２３０，１１４７．
ｍｐ：１７５−１７７℃
ＭＳ ｍ／ｚ：４９５（Ｍ＋＋Ｈ）．
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓ：Ｃ，５５．８７；Ｈ，４．２８；Ｆ，１１．５３；Ｎ，５．６７；Ｓ，６．４８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５５．６３；Ｈ，４．２７；Ｆ，１１．４０；Ｎ，５．５４；Ｓ，６．４３．
実施例１１３：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチル−Ｎ−［（ピリジン−３−イルメトキシ）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
実施例８５で得られた５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル）−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１５５ｍｇ，０．３４４ｍｍｏｌ）、３−ピリジンメタノール（４０μｌ，０．４１３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（９８ｍｇ，０．５１６ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液を水を留去しながら２時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、７０％酢酸エチル／ヘキサンの溶出液より得た分画を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にエーテルを加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（４６ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ，２５％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２５（３Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），５．００−５．１０（２Ｈ，ｍ），５．９７（１Ｈ，ｓ），６．９０−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．６７−７．８０（４Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．５０−８．５５（１Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．７４（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），９．１８（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１６７５，１５９０，１５２３，１４９２，１３０９，１２９５，１２３６，１１４７．
ｍｐ：１２１−１２３℃
ＭＳ ｍ／ｚ：５４１（Ｍ＋）．
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ：Ｃ，５９．８８；Ｈ，４．０９；Ｆ，１０．５２；Ｎ，７．７９；Ｓ，５．９２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．８０；Ｈ，４．０７；Ｆ，１０．７３；Ｎ，７．７０；Ｓ，６．１３．
実施例１１４：２−ブロモ−４−メチル−５−［［［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］チオ］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］ピリジン
Figure 0005039543
ジチオ炭酸 Ｏ−エチル Ｓ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］（３．０９ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えジクロロメタンにて洗浄した後、水層を１規定塩酸にて酸性とし、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にて参考例４で得られた２−ブロモ−５−［クロロ（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン（３．９４ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）、次いで、炭酸カリウム（１．７１ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。反応混合物に０℃にて酢酸エチル及び水を加え、分液操作後、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝９：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（４．７６ｇ，９．６５ｍｍｏｌ，８６％）を淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２４（３Ｈ，ｓ），５．８７（１Ｈ，ｓ），６．８１−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４９３，４９５（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例１１５：４−メチル−５−［［［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］チオ］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルバルデヒド
Figure 0005039543
２−ブロモ−４−メチル−５−［［［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］チオ］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］ピリジン（４．７６ｇ，９．６５ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、−７８℃にてｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５８Ｍ，６．７２ｍｌ，１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−４０℃にて３０分間攪拌した後、再び−７８℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８９７ｍｌ，１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。滴下終了後、反応混合物を０℃まで昇温し、同温にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。反応混合物にジクロロメタン及び水を加え、分液操作後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（２．５２ｇ，５．７０ｍｍｏｌ，５９％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），５．９９（１Ｈ，ｓ），６．８３−６．９１（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．２９（１Ｈ，ｓ），１０．０６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４４３（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例１１６：４−メチル−５−［［［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］スルホニル］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0005039543
４−メチル−５−［［［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］チオ］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルバルデヒド（２．５２ｇ，５．７０ｍｍｏｌ）のギ酸（６０ｍｌ）溶液に０℃にて３１％過酸化水素水（６ｍｌ）を加えた。室温にて５時間攪拌した後、反応混合物に水、次いでジクロロメタンを加えた。分液操作後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、次いで、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液にて洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をエタノールにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（２．１９ｇ，４．４７ｍｍｏｌ，７８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２６（３Ｈ，ｓ），５．９３（１Ｈ，ｓ），６．８５−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．５０（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４９１（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例１１７：４−メチル−５−［［［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］スルホニル］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
４−メチル−５−［［［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］スルホニル］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸（３９２ｍｇ，０．８００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温にてヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（６２４ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１６２ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（８５．６ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．５５７ｍｌ，３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。同温にて２時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルに溶解し、１規定塩酸、１規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶水、次いで、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝１：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール及びジエチルエーテルの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（２２９ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ，５８％）を白色固体として得た。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール及びジエチルエーテルの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（６６ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ，１７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２１（３Ｈ，ｓ），５．６１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．９６（１Ｈ，ｓ），６．８５−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．３９（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３４６２，３１５９，１７０１，１５９５，１４９５，１３２９，１１９２，１１６３，１１４０，１１０７，１０７８，１０１８，９８９．
ｍｐ：２３７−２３８℃．
ＭＳ ｍ／ｚ：４９０（Ｍ＋＋Ｈ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１３Ｆ６Ｎ３Ｏ３Ｓ：Ｃ，４９．０８；Ｈ，２．６８；Ｆ，２３．２９；Ｎ，８．５９；Ｓ，６．５５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４８．９９；Ｈ，２．７０；Ｆ，２３．１４；Ｎ，８．６０；Ｓ，６．７０．
実施例１１８：Ｎ−（１−ヒドロキシメチル）−４−メチル−５−［［［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］スルホニル］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
４−メチル−５−［［［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］スルホニル］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド（１４７ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（０．８ｍｌ）溶液に、室温にてホルムアルデヒド水溶液（３７％，０．２００ｍｌ）、及び、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．２００ｍｌ）を加え１６時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和重曹水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝１：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル及びジエチルエーテルの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（１１３ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ，７３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２２（３Ｈ，ｓ），３．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．４Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｓ），６．８４−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．３９（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３２４９，１６５５，１５４１，１４９６，１３３３，１１８６，１１６１，１１０５，１０７８，１０４３．
ｍｐ：１８１−１８２℃．
ＭＳ ｍ／ｚ：５２０（Ｍ＋＋Ｈ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１５Ｆ６Ｎ３Ｏ４Ｓ：Ｃ，４８．５６；Ｈ，２．９１；Ｆ，２１．９５；Ｎ，８．０９；Ｓ，６．１７．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４８．４８；Ｈ，２．８４；Ｆ，２１．６７；Ｎ，８．１８；Ｓ，６．３９．
参考例１２：２−ブロモ−５−［［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン
Figure 0005039543
参考例３で得られた（６−ブロモ−４−メチルピリジン−３−イル）（２，３，６−トリフルオロフェニル）メタノール（５１．３ｇ，１５４ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチルクロロ（ジフェニル）シラン（４３．０ｍｌ，１６２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５０ｍｌ）溶液に、室温にてイミダゾール（２２．１ｇ，３２４ｍｍｏｌ）を加え室温にて８日間攪拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加え、分液操作後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、次いで飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（７５．６ｇ，１３３ｍｍｏｌ，８６％）を無色泡状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０７（９Ｈ，ｓ），１．８５（３Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｓ），６．５８−６．６５（１Ｈ，ｍ），６．９１−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．５４（１０Ｈ，ｍ），９．１２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：５７０，５７２（Ｍ＋＋Ｈ）．
参考例１３：５−［［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
２−ブロモ−５−［［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン（７５．６ｇ，１３３ｍｍｏｌ）のトルエン（１２００ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、−７８℃にてｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６０Ｍ，９９．４ｍｌ，１５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−５０℃にて３０分間攪拌した後、再び−７８℃まで冷却し、二酸化炭素を吹き込んだ。同温にて３０分間攪拌した後、反応混合物を０℃まで昇温し、水、次いで１規定塩酸を加えて減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（１０００ｍｌ）に溶解し、−５℃にてクロロ炭酸イソブチル（２５．３ｍｌ，１９５ｍｍｏｌ）、次いで、トリエチルアミン（３６．２ｍｌ，２６０ｍｍｏｌ）を加えた。同温にて３０分間攪拌した後、７規定アンモニアメタノール溶液（１００ｍｌ，７００ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル及び水を加えた。分液操作後、有機層を１規定塩酸、飽和重曹水、次いで飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（５０．０ｇ，９３．５ｍｍｏｌ，７０％）を淡褐色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０９（９Ｈ，ｓ），１．９６（３Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．２３（１Ｈ，ｓ），６．５８−６．６５（１Ｈ，ｍ），６．９２−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．５４（１０Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．３３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：５３５（Ｍ＋＋Ｈ）．
参考例１４：５−［ヒドロキシ（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
５−［［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド（５０．０ｇ，９３．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）溶液に、０℃にて１規定フッ化テトラブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（１００ｍｌ，１００ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル及び水を加えた。分液操作後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル及びジエチルエーテルの混合溶媒、次いでジエチルエーテルにて洗浄後、減圧下にて乾燥し、標記化合物（２０．８ｇ，７０．２ｍｍｏｌ，７５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．２２（３Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｓ），６．９３−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．９９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：２９７（Ｍ＋＋Ｈ）．
参考例１５：メタンスルホン酸［６−カルバモイル−４−メチルピリジン−３−イル］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル
Figure 0005039543
５−［ヒドロキシ（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド（７．１１ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃にて塩化メタンスルホニル（３．７２ｍｌ，４８．０ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（１３．４ｍｌ，９６．０ｍｍｏｌ）を加え室温にて２時間攪拌した。反応混合物に０℃にて水及び酢酸エチルを加え、分液操作後、有機層を１規定塩酸、飽和重曹水、次いで飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン：メタノール＝４９：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（４．７１ｇ，１２．６ｍｍｏｌ，５２％）を淡褐色泡状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３８（３Ｈ，ｓ），３．０４（３Ｈ，ｓ），５．６５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９１−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：３７５（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例１１９：５−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
参考例１５で得たメタンスルホン酸［６−カルバモイル−４−メチルピリジン−３−イル］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル（１８７ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下、０℃にて４−クロロベンゼンチオール（７２．２ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）、次いで炭酸カリウム（８２．９ｍｇ，０．６００ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３日間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加え、分液操作後、有機層を飽和重曹水、次いで飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、０℃にて３−クロロ過安息香酸（３１８ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて４時間攪拌した後、反応混合物を１規定水酸化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ジクロロメタン：メタノール＝９９：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（１９０ｍｇ，０．４１８ｍｍｏｌ，８４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１５（３Ｈ，ｓ），５．６２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．９０（１Ｈ，ｓ），６．８３−６．９１（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），９．４２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３９６，３１６８，１６８７，１４９６，１４１９，１３１１，１２３８，１１４６，１０８２．
ＭＳ ｍ／ｚ：４５５（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例１２０：５−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
５−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１９０ｍｇ，０．４１８ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（４ｍｌ）溶液に、室温にてホルムアルデヒド水溶液（３７％，９４．２μｌ）、及び、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２１．０μｌ）を加え１７時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄した後、有機層に１規定塩酸を加え１時間攪拌した。分液操作後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル及びジエチルエーテルの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（１１３ｍｇ，０．２３３ｍｍｏｌ，５６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１６（３Ｈ，ｓ），３．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．６Ｈｚ），５．９０（１Ｈ，ｓ），６．８３−６．９１（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），９．４２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３２５１，１６５７，１５３７，１４９３，１３３５，１２３２，１１４９，１０８８，１０４７．
ｍｐ：１７７−１７８℃．
ＭＳ ｍ／ｚ：４８５（Ｍ＋＋Ｈ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：Ｃ，５２．０２；Ｈ，３．３３；Ｃｌ，７．３１；Ｆ，１１．７５；Ｎ，５．７８；Ｓ，６．６１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５２．０６；Ｈ，３．３１；Ｃｌ，７．２３；Ｆ，１１．４６；Ｎ，５．７８；Ｓ，６．６９．
実施例１２１：５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
参考例１５で得たメタンスルホン酸［６−カルバモイル−４−メチルピリジン−３−イル］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル（２６２ｍｇ，０．７００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下、０℃にて３，４−ジフルオロベンゼンチオール（８０．６μｌ，０．７００ｍｍｏｌ）、次いで炭酸カリウム（１１６ｍｇ，０．８４０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３日間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加え、分液操作後、有機層を飽和重曹水、次いで飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（７ｍｌ）に溶解し、０℃にて３−クロロ過安息香酸（４４６ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて５時間攪拌した後、反応混合物を１規定水酸化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ジクロロメタン：メタノール＝９９：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣を２−プロパノールにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（２１３ｍｇ，０．４６７ｍｍｏｌ，６７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１８（３Ｈ，ｓ），５．５９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．９０（１Ｈ，ｓ），６．８４−６．９２（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），９．４２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３９６，３１６５，１６９１，１５９７，１４９８，１４１７，１３３３，１２７９，１２３８，１１４２．
ｍｐ：２００−２０１℃．
ＭＳ ｍ／ｚ：４５７（Ｍ＋＋Ｈ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１３Ｆ５Ｎ２Ｏ３Ｓ：Ｃ，５２．６３；Ｈ，２．８７；Ｆ，２０．８１；Ｎ，６．１４；Ｓ，７．０３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５２．５８；Ｈ，２．７７；Ｆ，２０．９４；Ｎ，６．１８；Ｓ，７．１４．
実施例１２２：５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１６０ｍｇ，０．３５０ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（３ｍｌ）溶液に、室温にてホルムアルデヒド水溶液（３７％，７８．９μｌ）、及び、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１７．５μｌ）を加え１８時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄した後、有機層に１規定塩酸を加え１時間攪拌した。分液操作後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル及びジエチルエーテルの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（１００ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ，５９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１９（３Ｈ，ｓ），３．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．８Ｈｚ），５．９０（１Ｈ，ｓ），６．８４−６．９２（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），９．４２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３９４，３３３２，１６４７，１５２２，１４９６，１４１７，１３３５，１２８４，１２１３，１１４１，１０５５．
ｍｐ：１１９−１２０℃．
ＭＳ ｍ／ｚ：４８７（Ｍ＋＋Ｈ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１５Ｆ５Ｎ２Ｏ４Ｓ：Ｃ，５１．８５；Ｈ，３．１１；Ｆ，１９．５３；Ｎ，５．７６；Ｓ，６．５９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５１．６４；Ｈ，３．０１；Ｆ，１９．４５；Ｎ，５．８１；Ｓ，６．７４．
実施例１２３：４−メチル−５−［［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
参考例１５で得たメタンスルホン酸［６−カルバモイル−４−メチルピリジン−３−イル］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル（２６２ｍｇ，０．７００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下、０℃にて４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンチオール（１３６ｍｇ，０．７００ｍｍｏｌ）、次いで炭酸カリウム（１１６ｍｇ，０．８４０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３日間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加え、分液操作後、有機層を飽和重曹水、次いで飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（７ｍｌ）に溶解し、０℃にて３−クロロ過安息香酸（４４６ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて３時間攪拌した後、反応混合物を１規定水酸化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ジクロロメタン：メタノール＝９９：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル及びジエチルエーテルの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（２４４ｍｇ，０．４８４ｍｍｏｌ，６９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１５（３Ｈ，ｓ），５．６２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．９０（１Ｈ，ｓ），６．８３−６．９１（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．６６−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），９．４２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３４３８，３１６１，１７０３，１５９７，１４９３，１４１９，１３２３，１２５５，１２１７，１１５１．
ｍｐ：２１９−２２０℃．
ＭＳ ｍ／ｚ：５０５（Ｍ＋＋Ｈ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１４Ｆ６Ｎ２Ｏ４Ｓ：Ｃ，５０．００；Ｈ，２．８０；Ｆ，２２．６０；Ｎ，５．５５；Ｓ，６．３６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４９．６５；Ｈ，２．７４；Ｆ，２２．４９；Ｎ，５．５２；Ｓ，６．４３．
実施例１２４：Ｎ−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−５−［［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
４−メチル−５−［［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド（１７７ｍｇ，０．３５０ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（３ｍｌ）溶液に、室温にてホルムアルデヒド水溶液（３７％，７８．９μｌ）、及び、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１７．５μｌ）を加え２日間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄した後、有機層に１規定塩酸を加え１時間攪拌した。分液操作後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル及びジエチルエーテルの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（５９．４ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ，３２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１５（３Ｈ，ｓ），３．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．６Ｈｚ），５．８９（１Ｈ，ｓ），６．８２−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．７７−７．８３（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），９．４３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３２３６，１６５７，１５４１，１４９５，１２５２，１２２７，１１５１，１０４３．
ｍｐ：１４０−１４１℃．
ＭＳ ｍ／ｚ：５３５（Ｍ＋＋Ｈ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１６Ｆ６Ｎ２Ｏ５Ｓ：Ｃ，４９．４４；Ｈ，３．０２；Ｆ，２１．３３；Ｎ，５．２４；Ｓ，６．００．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４９．４４；Ｈ，２．９４；Ｆ，２１．４２；Ｎ，５．２９；Ｓ，６．１５．
参考例１６：ジチオ炭酸Ｓ−（ベンゾフラン−６−イル）Ｏ−エチル
Figure 0005039543
ベンゾフラン−６−イルアミン（５７４ｍｇ，４．３１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に、０℃にて１規定塩酸（１０ｍｌ）、次いで亜硝酸ナトリウム（３６２ｍｇ，５．１７ｍｍｏｌ）の水（２ｍｌ）溶液を滴下した後、同温にて１時間攪拌した。反応混合物を６５℃に加温したＯ−エチルジチオ炭酸カリウム（１．３８ｇ，８．６２ｍｍｏｌ）の水（２ｍｌ）溶液に加えた。同温にて２時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、水を加え生成物を酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（３５１ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ，３４％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８０−６．８４（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６８−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：２３９（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例１２５：５−［（１−ベンゾフラン−６−イルチオ）（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
参考例１６で得たジチオ炭酸Ｓ−（ベンゾフラン−６−イル）Ｏ−エチル（１４５ｍｇ，０．６０４ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍｌ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加え６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水、および１規定水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ）を加えた後、ジクロロメタンで洗浄した。水層を１規定塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。アルゴン雰囲気下、残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）を加え、０℃で、参考例１５で得られたメタンスルホン酸［６−カルバモイル−４−メチルピリジン−３−イル］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル（２７１ｍｇ，０．７２５ｍｍｏｌ）、ついで炭酸カリウム（１００ｍｇ，０．７２５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で４時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却後、酢酸エチル、および水を順次加えた。有機層を分離後、水、および飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後，濃縮し，得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１溶出部より得た分画を濃縮し、標記化合物（２２６ｍｇ，０．５２８ｍｍｏｌ，８７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２６（３Ｈ，ｓ），５．４８−５．５４（１Ｈ，ｍ），５．８８（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｍ），６．７６−６．８３（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１８．１，９．０，４．９Ｈｚ），７．２６−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４２９（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例１２６：５−［（１−ベンゾフラン−６−イルスルホニル）（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
５−［（１−ベンゾフラン−６−イルチオ）（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド（９３．０ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）溶液に３０％過酸化水素水（２．５ｍｌ）、および七モリブデン酸六アンモニウム四水和物（１０ｍｇ，０．００８０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で９時間攪拌した。反応混合物に七モリブデン酸六アンモニウム四水和物（１０ｍｇ，０．００８０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。さらに、反応混合物に３０％過酸化水素水（１．０ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、有機溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を酢酸エチルで抽出し、水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル＝２：３溶出部より得た分画を濃縮した。得られた固体を酢酸エチルより再結晶し標記化合物（３５．８ｍｇ，０．０７７８ｍｍｏｌ，３６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０８（３Ｈ，ｓ），５．５５（１Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｓ），６．８０−６．８７（１Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１８．０，９．３，４．９Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．８６−７．９０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９４（２Ｈ，ｍ），９．４８（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３４５６，３１５３，１６９９，１５９７，１４９３，１４２７，１３１３，１２４２，１１８２，１１４９，１１２４，１０５１，９８９，８８７，８２９，７７１，７２７，７０８，６３３，５８６，５６３，５０１，４２０．
ｍｐ：２３７−２４０℃．
ＭＳ ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋＋Ｈ）．
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：Ｃ，５７．３９；Ｈ，３．２８；Ｆ，１２．３８；Ｎ，６．０８；Ｓ，６．９６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５７．２５；Ｈ，３．２５；Ｆ，１２．３７；Ｎ，５．９１；Ｓ，６．９７．
実施例１２７：５−［（１−ベンゾフラン−６−イルスルホニル）（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
５−［（１−ベンゾフラン−６−イルスルホニル）（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド（２１０ｍｇ，０．４５７ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン溶液（５ｍｌ）にホルムアルデヒド水溶液（３７％，０．１１１ｍｌ）、および１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．０２３ｍｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応混合物にホルムアルデヒド水溶液（３７％，０．１１１ｍｌ）、および１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．０２３ｍｌ）を追加し、室温にて５時間攪拌した。さらにホルムアルデヒド水溶液（３７％，０．１１１ｍｌ）を加えた後、室温で１８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、水、および飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル＝２：３溶出部より得た分画を濃縮した。得られた固体を２−プロパノールより再結晶し標記化合物（１３８ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ，６０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０９（３Ｈ，ｓ），３．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．９８（１Ｈ，ｓ），６．８０−６．８７（１Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．７Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．８，９．０，４．９Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｍ），８．８５−８．９１（１Ｈ，ｍ），９．４８（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３９４，１６７０，１６０１，１５１６，１４９６，１４２３，１３２１，１３０２，１２３０，１１８６，１１４４，１１２６，１０５４，１０３６，８２２，７２９，７１４，６３３，５８６，５５２，５３２，４９６．
ｍｐ：１８５−１８６℃（ｄｅｃ．）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４９１（Ｍ＋＋Ｈ）．
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓ・０．２５Ｃ３Ｈ８Ｏ：Ｃ，５６，４３；Ｈ，３．７９；Ｆ，１１．２８；Ｎ，５．５４；Ｓ，６．３４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６．３８；Ｈ，３．７６；Ｆ，１１．５１；Ｎ，５．４９；Ｓ，６．４３．
実施例１２８：４−メチル−５−［［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
参考例１５で得られたメタンスルホン酸［６−（アミノカルボニル）−４−メチルピリジン−３−イル］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル（２６２ｍｇ，０．７００ｍｍｏｌ）、及び４−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（１２９ｍｇ，０．７００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃にて炭酸カリウム（１１６ｍｇ，０．８４０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加え、分液操作後、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃にて３−クロロ過安息香酸（４６５ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１４時間攪拌した後、反応混合物を１規定水酸化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ジクロロメタン：メタノール＝９９：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（２６０ｍｇ，０．５３２ｍｍｏｌ，７６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１４（３Ｈ，ｓ），５．５８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．９３（１Ｈ，ｓ），６．８３−６．９１（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．８１（２Ｈ，ｍ），７．８４−７．９４（３Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ），９．４３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例１２９：Ｎ−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−５−［［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
４−メチル−５−［［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド（１７１ｍｇ，０．３５０ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（５ｍｌ）溶液に、室温にてホルムアルデヒド水溶液（３７％，７８．９μｌ）、及び、水酸化ナトリウム水溶液（１７．５μｌ）を加え１５時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄した後、有機層に１規定塩酸を加え１時間攪拌した。分液操作後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣を２−プロパノール及びヘキサンの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（１３９ｍｇ，０．２６８ｍｍｏｌ，７７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１５（３Ｈ，ｓ），３．０３−３．０８（１Ｈ，ｍ），４．９８−５．０５（２Ｈ，ｍ），５．９３（１Ｈ，ｓ），６．８３−６．９１（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．８３−８．９１（１Ｈ，ｍ），９．４３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３４７９，３３８１，１６８２，１５２０，１４９１，１４０２，１３２１，１２５５，１１８６，１１７１，１１４７，１１２８，１０５５，１０１６．
ｍｐ：１９０−１９２℃．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１６Ｆ６Ｎ２Ｏ４Ｓ：Ｃ，５０．９７；Ｈ，３．１１；Ｆ，２１．９９；Ｎ，５．４０；Ｓ，６．１９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５０．９５；Ｈ，３．０６；Ｆ，２２．２４；Ｎ，５．４７；Ｓ，６．３１．
ＭＳ ｍ／ｚ：５１９（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例１３０：［［［［５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−イル］カルボニル］アミノ］メトキシ］酢酸エチル
Figure 0005039543
実施例８５で得られた５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−Ｎ−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド（４２１ｍｇ，０．９３５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシ酢酸エチル（１０６μｌ，１．１２ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（１８ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０ｍｌ）溶液を３０分間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、３５％酢酸エチル／ヘキサンの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（１７５ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ，３５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２２（３Ｈ，ｓ），４．１５−４．２５（４Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｓ），６．９０−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．６７−７．８２（３Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），９．１８（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１７５２，１６８３，１５９０，１５１３，１４９４，１２８６，１２３６，１２０３，１１４９，１０９３．
ＭＳ （ｍ／ｚ）：５３７（Ｍ＋＋Ｈ）．
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ６Ｓ：Ｃ，５５．９７；Ｈ，４．３２；Ｆ，１０．６２；Ｎ，５．２２；Ｓ，５．９８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５５．９３；Ｈ，４．２４；Ｆ，１０．３３；Ｎ，５．２８；Ｓ，６．０６．
実施例１３１：［［［［５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−イル］カルボニル］アミノ］メトキシ］酢酸
Figure 0005039543
［［［［５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−イル］カルボニル］アミノ］メトキシ］酢酸エチル（１６７ｍｇ，０．３１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）および水（３ｍｌ）の混合溶液に水酸化リチウム・一水和物（１６ｍｇ，０．３７３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０時間攪拌した。反応液に１規定塩酸（０．５ｍｌ）、水を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール：塩化メチレン（＝１：１０）の溶出液より得た分画を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチル−ヘキサンの混合溶液を加えた後、ろ取し、白色粉末状の標記化合物（３８ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ，２４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２４（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），４．９８−５．０５（２Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，ｓ），６．９０−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．６７−７．８０（３Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．８５−８．９５（１Ｈ，ｍ），９．１９（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１７６２，１６８２，１５８９，１５２１，１４９２，１３２１，１２９２，１２３６，１１４７．
ＭＳ （ｍ／ｚ）：５０９（Ｍ＋＋Ｈ）．
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ６Ｓ・０．７５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５２．９２；Ｈ，３．９６；Ｆ，１０．９２；Ｎ，５．３７；Ｓ，６．１４．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５３．２０；Ｈ，３．９０；Ｆ，１０．６９；Ｎ，５．１９；Ｓ，６．０３
実施例１３２：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−Ｎ−（メルカプトメチル）−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
実施例８５で得られた５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−Ｎ−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１７０ｍｇ，０．３７７ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（７６ｍｇ，０．３７７ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液を３０分間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、３０％酢酸エチル／ヘキサンの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、固体を得た。得られた固体をエタノールにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（７１ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ，４０％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２１（３Ｈ，ｓ），２．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．５５−４．６５（２Ｈ，ｍ），５．９５（１Ｈ，ｓ），６．９０−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．６７−７．８０（３Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．４５−８．５５（１Ｈ，ｍ），９．１６（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１６７３，１５８９，１５０８，１４９２，１３１５，１２８６，１２３８，１２１１，１１４７．
ｍｐ：１９０−１９３℃
ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６（Ｍ＋）．
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ２：Ｃ，５４．０７；Ｈ，３．６７；Ｆ，１２．２２；Ｎ，６．０１；Ｓ，１３．７５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５４．０５；Ｈ，３．６４；Ｆ，１２．１３；Ｎ，６．０７；Ｓ，１３．７８．
実施例１３３：５−［（２，５−ジフルオロフェニル）（（４−フルオロフェニル）スルホニル）メチル］−Ｎ−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，４−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
実施例１２で得られた５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボン酸（４０５ｍｇ，０．９６１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３０ｍｇ，０．９６１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２７７ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５８μｌ，１．４４ｍｍｏｌ）、無水硫酸ナトリウムのテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液にメチルアミン（２Ｍ テトラヒドロフラン溶液：１．４ｍｌ）と３７％ホルマリン水溶液（４６７ｍｇ，５．７６ｍｍｏｌ）を室温にて９０分間攪拌した溶液を加えた。反応液を室温にて９０分間攪拌した後、シリカゲルを用いたろ過に付し、酢酸エチルにて溶出後、溶出液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（＝１：２）の溶出液より得た分画を減圧濃縮し、固体（７３ｍｇ）を得た。得られた固体をヘキサン：酢酸エチル（＝１：２）にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（３９ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ，８．７％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２７（３Ｈ，ｓ），３．２５（３Ｈ，ｓ），４．７０−４．８４（２Ｈ，ｍ），５．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｓ），６．９０−７．１９（４Ｈ，ｍ），７．６９−７．７８（４Ｈ，ｍ），９．１２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１６３５，１５８９，１４９０，１３２６，１２９５，１２３０，１１４９，１０３９．
ｍｐ：１８４−１８６℃
ＭＳ ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋＋Ｈ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：Ｃ，５６．８９；Ｈ，４．１２；Ｆ，１２．２７；Ｎ，６．０３；Ｓ，６．９０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６．８３；Ｈ，４．０３；Ｆ，１２．１８；Ｎ，５．９０；Ｓ，６．９０．
参考例１７：５−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン
Figure 0005039543
５−ブロモピリジン−２−カルバルデヒド（３７２ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃にて三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（０．５５３ｍｌ，３．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて３時間攪拌した後、飽和重曹水を加えた。さらに、水及びジクロロメタンを加えて有機層を取り、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（３０１ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ，７２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：２０８，２１０（Ｍ＋＋Ｈ）．
参考例１８：［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005039543
５−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン（２５０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃にてｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６０Ｍ，０．８２５ｍｌ，１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。同温にて３０分間攪拌した後、二酸化炭素を導入した。反応温度を０℃まで昇温した後、反応混合物に水、次いで、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加えて分液操作を行った。有機層を１規定水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）にて２回抽出した後、得られた水層をあわせて１規定塩酸にて酸性とし、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、褐色固体（１４８ｍｇ）を得た。得られた固体（１４５ｍｇ）を２−メチル−２−プロパノール（４ｍｌ）及びトルエン（４ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてトリエチルアミン（０．２３３ｍｌ，１．６８ｍｍｏｌ）、次いで、ジフェニルリン酸アジド（０．２６９ｍｌ，１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間加熱還流した後、室温まで冷却し減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（８２．４ｍｇ，０．３３７ｍｍｏｌ，２９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５３（９Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５５．６Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０９−８．１６（１Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：２４５（Ｍ＋＋Ｈ）．
参考例１９：６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−アミン
Figure 0005039543
［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１１ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍｌ）溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）を加えた。反応混合物を同温にて５時間攪拌した後、減圧濃縮し、得られた残渣にジクロロメタン及び飽和重曹水を加えた。有機層を取り、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（５４０ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ，８２％）を淡緑色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５５．９Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：１４５（Ｍ＋＋Ｈ）．
参考例２０：ジチオ炭酸Ｓ−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］Ｏ−エチル
Figure 0005039543
６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（３０５ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍｌ）に溶解し、−５℃にて１規定塩酸（４ｍｌ）を加え、次いで亜硝酸ナトリウム（２２２ｍｇ，３．１７ｍｍｏｌ）の水（２ｍｌ）溶液を滴下した後、同温にて３０分間攪拌した。得られた反応混合物をジチオ炭酸Ｏ−エチルカリウム（６７８ｍｇ，４．２３ｍｍｏｌ）の水（４ｍｌ）溶液に６０℃にて滴下した後、反応温度を８０℃まで昇温し３０分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル及び水を加えて有機層を分取した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）にて精製し、標記化合物（１５６ｍｇ，０．６２６ｍｍｏｌ，３０％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
実施例１３４：５−［［［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］チオ］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
ジチオ炭酸Ｓ−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］Ｏ−エチル（２０６ｍｇ，０．８２６ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加え、６０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンと水を加えて分液操作を行った。得られた水層を１規定塩酸にて酸性とし、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。
参考例１４で得た５−［ヒドロキシ（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド（３５５ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温にて塩化メタンスルホニル（０．１８６ｍｌ，２．４０ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（０．５０２ｍｌ，３．６０ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、水、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて分液操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）に溶解し、先に得たチオール並びに炭酸カリウム（１９９ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温にて２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、次いで、飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（１３３ｍｇ，０．３０３ｍｍｏｌ，３７％）を淡褐色泡状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），５．５５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．９３（１Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５５．４Ｈｚ），６．８１−６．８８（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．０８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４４０（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例１３５：５−［［［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］スルホニル］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
５−［［［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］チオ］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１３２ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍｌ）に溶解し、メタノール（２ｍｌ）、３１％過酸化水素水（３ｍｌ）、及び七モリブデン酸六アンモニウム四水和物（３７．１ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１７時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、水、次いで飽和重曹水を加えて分液操作を行った。得られた有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン：メタノール＝１００：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（１１８ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ，８３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２０（３Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．９４（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ），６．８４−６．９１（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．４０（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４７２（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例１３６：５−［［［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］スルホニル］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル）−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005039543
５−［［［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］スルホニル］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド（９０．０ｍｇ，０．１９１ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（２ｍｌ）溶液に、室温にてホルムアルデヒド水溶液（３７％，４３．０μｌ，０．５７３ｍｍｏｌ）、及び、１規定水酸化ナトリウム水溶液（９．５μｌ）を加え１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄した後、有機層に１規定塩酸（５ｍｌ）を加え１時間攪拌した。分液操作後、有機層を飽和重曹水、次いで飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル＝２：３溶出部より得た分画を減圧濃縮した。得られた残渣を２−プロパノール及びヘキサンの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（７７．０ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ，８０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２１（３Ｈ，ｓ），３．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．９８−５．０５（２Ｈ，ｍ），５．９４（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ），６．８４−６．９２（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．４０（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３４４２，３３８３，１６７６，１５２３，１４９１，１３３８，１１５３，１０８４，１０５５，１０３６，１０１４．
ｍｐ：１８１−１８３℃．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１６Ｆ５Ｎ３Ｏ４Ｓ：Ｃ，５０．３０；Ｈ，３．２２；Ｆ，１８．９４；Ｎ，８．３８；Ｓ，６．３９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５０．０７；Ｈ，３．３５；Ｆ，１９．０３；Ｎ，８．４０；Ｓ，６．５０．
ＭＳ ｍ／ｚ：５０２（Ｍ＋＋Ｈ）．
（試験例１）βアミロイド蛋白の産生・分泌を阻害する物質を同定するための細胞を用いたスクリーニング系
化合物のβアミロイド蛋白生成阻害活性は、ヒトグリオーマ細胞（Ｈ４細胞）にヒト野生型βアミロイド蛋白前駆体蛋白遺伝子であるＡＰＰ７５１遺伝子を導入したＥ３５細胞を用いて、培養液中に分泌されるβアミロイド蛋白（Ａβ）の量をサンドイッチ型の酵素結合免疫吸着（ＥＬＩＳＡ）法で定量することにより測定した。
すなわち、９６穴プレートに播種したＥ３５細胞を、非働化した１０％牛胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地を培地として用い、５％の二酸化炭素で平衡に保たれた３７℃のインキュベーター内で培養した。播種から２４時間後にＤＭＳＯ溶液に溶解した被検化合物を添加した。被検化合物のＤＭＳＯ溶液は、培養液中のＤＭＳＯ濃度が０．０５％となるように、終濃度の２０００倍の濃度に調製した。さらに２４時間培養後、培養上清を回収し、これをＡβに対するモノクローナル抗体２５−１を固相化した９６穴ＥＬＩＳＡ用プレートに加え、４℃で１６−２０時間インキュベーションした。プレートをリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）で洗浄した後、ビオチン標識した、Ａβに対するモノクローナル抗体ＭＡ３２−４０を加え、４℃で２時間静置した。プレートを再度リン酸緩衝液で洗浄した後、アルカリフォスファターゼを結合したストレプトアビジンを加え、ビオチンにストレプトアビジンを結合させた後、リン酸緩衝液でプレートを洗浄した。ここにブルーフォス（Ｂｌｕｅ Ｐｈｏｓ：ＫＰＬ社）を添加し、適当な時間インキュベートした後、酸にて反応を停止し、各ウェルの吸光度を測定した。別途作成した検量線から培養上清に含まれるＡβ量を求め、化合物非添加の対照細胞と比較してＡβの産生が５０％阻害される濃度（ＥＣ５０値）を算出した。なお、ＥＬＩＳＡで使用した２５−１抗体及びＭＡ３２−４０抗体は、それぞれＡβ２５−３５及びＡβ１−８を抗原として定法に従って作製・選出した、それぞれの抗原を特異的に認識するハイブリドーマ細胞クローン株由来のマウスモノクローナル抗体である。
細胞毒性発現濃度は以下の試験によって求めた。Ｈ４細胞を９６穴ウェルプレート上でセミコンフルエントになるまで培養し、ここに被検化合物を添加してさらに培養を続けた。７２時間後にアラマーブルー（Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ；バイオソース（ＢＩＯＳＯＵＲＣＥ）社）を用いて発色させ、色素濃度を測定することにより生細胞数を求めた。生細胞数が化合物を添加していない対照細胞の８０％以下となる濃度を細胞毒性発現濃度とした。ＥＣ５０に対して細胞毒性発現濃度が乖離している化合物をβアミロイド蛋白の産生を阻害する活性がある化合物と判定した。
本発明の化合物（１）を上記アッセイ方法により評価した結果を表１に示す。ＥＣ５０が５ｎＭ以下の場合＋＋＋＋、５〜５０ｎＭの場合＋＋＋、５０〜５００ｎＭの場合＋＋、５００ｎＭ〜５μＭの場合＋と表記した。
βアミロイド蛋白の分泌抑制活性を有することが知られている対照化合物ＬＹ（（Ｎ）−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリル）−１−（Ｌ−アラニニル）−（Ｓ）−１−アミノ−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン）は、本明細書で引用した特許文献３〜５に記載された方法により合成した。
Figure 0005039543
（試験例２）ｉｎ ｖｉｖｏにおけるβアミロイド蛋白生成阻害作用および免疫抑制作用評価
（実験方法）
化合物（１）の一例として、実施例２２、実施例８５、実施例１０１、実施例１０６、実施例１１８に記載された化合物（それぞれ、上記式（１−１）、（１−２）、（１−３）、（１−４）及び（１−５）で示される化合物。以下、それぞれ化合物（１−１）、（１−２）、（１−３）、（１−４）及び（１−５）と記す。）または対照化合物ＬＹを０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁し、雄性ＳＤラット（約５週齢）に単回経口投与した。溶媒対照群には０．５％メチルセルロース水溶液のみを投与した。投与３時間後に脳を摘出し、大脳を採取した。大脳を４２％ギ酸水溶液でホモジナイズし、１００，０００×ｇで６０分間遠心した。得られた上清を１Ｍ Ｔｒｉｓで中和し、これらサンプル中のＡβ濃度を試験例１に記載したサンドイッチＥＬＩＳＡ法を用いて測定した。また、化合物（１−１）〜（１−５）又は対照化合物ＬＹを７日間経口反復投与した雄性ＳＤラットの病理組織学的及び血清学的な検査を行うことにより、これらの化合物の免疫抑制作用を評価した。
（結果）
化合物（１−１）、（１−２）、（１−３）、（１−４）及び（１−５）について、統計学的に有意な脳内Ａβ量の低下を示す用量と免疫抑制作用を示す用量との間に充分な乖離が認められた。一方、対照化合物ＬＹについては、薬効用量と毒性を示す用量との間に充分な差は認められなかった。

Claims (8)

  1. 一般式（１）
    Figure 0005039543
    （式中、Ａｒ 1 が２，５−ジフルオロフェニル基を、Ａｒ 2 が４−フルオロフェニル基を、Ｘが−ＳＯ−を、そしてＹがジメチルアミノ基を示すか；あるいはＡｒ 1 が２，５−ジフルオロフェニル基又は２，３，６−トリフルオロフェニル基を、Ａｒ 2 がフェニル基、４−フルオロフェニル基又は６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル基を、Ｘが−ＳＯ 2 −を、そしてＹが（ヒドロキシメチル）アミノ基又はアミノ基を示す）
    で表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物。
  2. Ａｒ1が２，５−ジフルオロフェニル基であり、Ａｒ2が４−フルオロフェニル基であり、Ｘが−ＳＯ−であり、Ｙがジメチルアミノ基である、請求項１に記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物。
  3. Ａｒ1が２，５−ジフルオロフェニル基又は２，３，６−トリフルオロフェニル基であり、Ａｒ2がフェニル基、４−フルオロフェニル基、又は６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル基であり、Ｘが−ＳＯ2−であり、Ｙが（ヒドロキシメチル）アミノ基またはアミノ基である、請求項１に記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物。
  4. ５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルフィニル］メチル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルピリジン−２−カルボキサミド、５−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル）−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド、５−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル）−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（１−ヒドロキシメチル）−４−メチル−５−［（フェニルスルホニル）（２，３，６−トリフルオロメチル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド、及びＮ−（１−ヒドロキシメチル）−４−メチル−５−［［［（６−トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］スルホニル］（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミドから選ばれる化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物である請求項１に記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物。
  5. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
  6. βアミロイド蛋白の産生及び／又は分泌異常に起因する疾患の予防又は治療薬である、請求項５に記載の医薬。
  7. βアミロイド蛋白の産生及び／又は分泌異常に起因する疾患がアルツハイマー病又はダウン症である、請求項６に記載の医薬。
  8. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物及び製薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003055850A1 (fr) * 2001-12-27 2003-07-10 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs de la production/secretion de la proteine amyloide-$g(b)
TW200920362A (en) * 2007-09-11 2009-05-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Alkylsulfone derivatives
US8742123B2 (en) * 2008-06-04 2014-06-03 Taimed Biologics, Inc. HIV integrase inhibitors from pyridoxine
WO2012007836A1 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Purdue Pharma .Lp. Pyridine compounds as sodium channel blockers
US9206127B2 (en) 2012-03-16 2015-12-08 Purdue Pharm, L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
US9714252B2 (en) 2012-12-20 2017-07-25 Purdue Pharma L.P. Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
US10730866B2 (en) 2014-04-07 2020-08-04 Purdue Pharma L.P. Indole derivatives and use thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003055850A1 (fr) * 2001-12-27 2003-07-10 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs de la production/secretion de la proteine amyloide-$g(b)
WO2005000798A1 (ja) * 2003-06-30 2005-01-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. 複素環メチルスルホン誘導体

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0995444A (ja) 1995-10-02 1997-04-08 Teijin Ltd アミロイド蛋白凝集阻害剤
CN1348442A (zh) * 1999-02-26 2002-05-08 默克公司 新的磺胺化合物及其应用
EP1268412B8 (en) 2000-03-20 2007-02-21 MERCK SHARP & DOHME LTD. Sulphonamido-substituted bridged bicycloalkyl derivatives
UA77165C2 (en) 2000-11-17 2006-11-15 Lilly Co Eli (n)-((s)-2-hydroxy-3-methyl-butyryl)-1-(l-alaninyl)-(s)-1-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one dihydrate, processes for manufacturing and pharmaceutical composition
UA74849C2 (en) 2000-11-17 2006-02-15 Lilly Co Eli Lactam
ES2311561T3 (es) 2000-11-17 2009-02-16 Eli Lilly And Company Dipeptido de lactama y su uso en la inhibicion de la liberacion del peptido beta amiloide.
GB0108592D0 (en) 2001-04-05 2001-05-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0108591D0 (en) * 2001-04-05 2001-05-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
HUP0401241A3 (en) 2001-08-21 2008-03-28 Merck Sharp & Dohme Novel cyclohexyl sulphones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003055850A1 (fr) * 2001-12-27 2003-07-10 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs de la production/secretion de la proteine amyloide-$g(b)
WO2005000798A1 (ja) * 2003-06-30 2005-01-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. 複素環メチルスルホン誘導体

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