EA026917B1 - Фармацевтически активные производные двузамещенного триазина - Google Patents

Фармацевтически активные производные двузамещенного триазина Download PDF

Info

Publication number
EA026917B1
EA026917B1 EA201201309A EA201201309A EA026917B1 EA 026917 B1 EA026917 B1 EA 026917B1 EA 201201309 A EA201201309 A EA 201201309A EA 201201309 A EA201201309 A EA 201201309A EA 026917 B1 EA026917 B1 EA 026917B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
triazin
amino
cancer
phenyl
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
EA201201309A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201201309A1 (ru
Inventor
Ян Айкхофф
Петер Нуссбаумер
Герд Рютер
Карстен Шультц-Фадемрехт
Ульрих Люккинг
Аксель Хойдас
Берт Клебль
Original Assignee
Лид Дискавери Сентр Гмбх
Байер Интеллектчуал Проперти Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лид Дискавери Сентр Гмбх, Байер Интеллектчуал Проперти Гмбх filed Critical Лид Дискавери Сентр Гмбх
Publication of EA201201309A1 publication Critical patent/EA201201309A1/ru
Publication of EA026917B1 publication Critical patent/EA026917B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/22—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to two ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Представленное изобретение касается двузамещенных производных триазина общей формулы (I)и/или их фармацевтически приемлемых солей, применения данных производных как фармацевтически активных агентов, особенно для профилактики и/или лечения инфекционных заболеваний, включая заболевания, вызванные условно-патогенными микроорганизмами, иммунологических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, клеточно-пролиферативных заболеваний, воспаления, эректильной дисфункции и инсульта, и фармацевтических композиций, содержащих по меньшей мере один из упомянутых двузамещенных производных триазина и/или их фармацевтически приемлемых солей. Кроме того, представленное изобретение касается использования упомянутых двузамещенных производных триазина как ингибиторов протеинкиназы.

Description

Представленное изобретение касается двузамещенных производных триазина и/или их фармацевтически приемлемых солей, применения данных производных как фармацевтически активных агентов, особенно для профилактики и/или лечения клеточно-пролиферативных заболеваний, воспалительных и иммунологических заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и инфекционных заболеваний. Кроме того, представленное изобретение направлено на фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно из двузамещенных производных триазина и/или его фармацевтически приемлемые соли.
Члены семейства циклинзависимых киназ (СИК), которые инициируют прохождение по клеточному циклу, рассматриваются как привлекательные терапевтические мишени, особенно для рака. Члены семейства СИК, которые контролируют другие процессы, такие как транскрипция и РНК процессинг, до настоящего времени пользовались меньшим вниманием, хотя появляется экспериментальное подтверждение их сопричастности в разных патологических процессах. Как основной регулятор транскрипции, С.ПК9 является терапевтической мишенью для лечения заболеваний аналогичных воспалению, репликации вируса, таких как ВИЧ, ЕВУ и НСУ, рак и сердечная гипертрофия.
СИК9 регулирует транскрипцию путем фосфорилирования РНК полимеразы II, а также дополнительных регуляторных факторов, таким образом, давая возможность эффективному продлению транскрипции. Определенные подгруппы генов, особенно, генов, кодирующих РНК или протеины с быстрым обновлением подобно прямым раннеспелым генам воспалительного ответа, ΝΕ-кВ активированных генов (Вгак1ег 2008, Се11 Сус1е 7:17, 2661-2666, Нагдгеауек е! а1. (2009) Се11 138, 129-145); и антиапоптических генов, таких как члены семейства МСЬ-1 и Вс1-2, появляются, чтобы быть особенно чувствительными к СИК9 ингибирование.
К тому же сообщалось, что гипертрофический рост кардиомиоцитов относят к активации СИК9. Кроме того, вирусы подобные вирусу иммунодефицита человека активно усиливают СИК9 к возникающим транскрипциям РНК, способствуя их репликации. Зависимость экспрессии антиапоптических генов от активности СИК9 делает ее привлекательной терапевтической мишенью для различных форм лейкемии, таких как хроническая лимфоцитная лейкемия (СЬЬ), острая миелогенная лейкемия (ЛМЬ) и острая лимфобластная лейкемия, и твердых новообразований подобно таким, как рак простаты, легких, ободочной кишки, груди и поджелудочной железы. Кроме того, ингибиторы СИК9 являются активными в моделях инсульта (Окида 2000, ΡΝΆδ 97(18): 10254-10259).
Для обзора см. №аид, 2009 (Тгеибк ίη Рйагшасо1одюа1 8с1еисек 29:6, 302-313) и Койои1ек, 2009 (Се11 Όίνίκίοη 2009, 4:19).
Объект представленного изобретения предусматривает соединения и/или их фармацевтически приемлемые соли, которые могут использовать как фармацевтически активные агенты, особенно для профилактики и/или лечения клеточно-пролиферативных заболеваний, воспалительных заболеваний, иммунологических заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и инфекционных заболеваний, а также композиции, содержащие по меньшей мере одно из соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей как фармацевтически активных ингредиентов.
Данный объект раскрывают соединениями и/или их фармацевтически приемлемыми солями в соответствии с независимым п.1, соединениями представленного изобретения для использования как фармацевтически приемлемые агенты, использованием соединений представленного изобретения для изготовления фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения инфекционных заболеваний; включая заболевания, вызванные условно-патогенными микроорганизмами; иммунологических заболеваний; аутоиммунных заболеваний; сердечно-сосудистых заболеваний; клеточно-пролиферативных заболеваний; воспаления; эректильной дисфункции и инсульта в соответствии с независимым п.7, использованием соединений в соответствии с представленным изобретением как ингибиторы протеинкиназы СИК9.
Дополнительные полезные свойства, аспекты и детали изобретения являются очевидными из зависимых пунктов формулы изобретения, описания, примеров и чертежей.
Новые дизамещенные соединения в соответствии с представленным изобретением определяются общей формулой (I) где К1 представляет собой
Формула (I) ,Ν.
- 1 026917
-СК5К6-,
-СК5К6-СК7К8-;
Ь представляет собой связь,
К5-К8 независимо друг от друга представляют собой -Н, -СН3, -С2Н5, К3 выбирают из -ЗО2К22, -ΝΚ258Ο2ΝΚ23Κ24, -ΝΚ258Θ2Κ22, -8Θ2ΝΚ23Κ2'
С3Н7, -Р, -С1, -Вг, -I; -ЗО(\К )К; ;
Р, -С1, -Вг,
3Π 33 Δ51
К -К и К -К независимо друг от друга представляют собой -Н
К13-К21,
I;
-СН(СН3)-С3Н7, С2Н4-СН(СН3)2, -СН(СН3)-СН2-С(СН3)2-С3Н7, -СК 13К14-СК15К16К21, К 14-СК15К16-СК17К18-
К26 представляет собой -Н, -СН(СН3)2, -СН2-СН(СН3)2, -СН(СН3)-С2Н5, -С(СН3)3 -СН2-СН(СН3)-С2Н5, -СН(СН3)-СН(СН3)2, -С(СН3)2-С2Н5, -СН2-С(СН3)3, -СН(С2Н5)2, -С6Н13, -С3Н6-СН(СН3)2, -С2Н4-СН(СН3)-С2Н5, -СН(СН3)-С4Н9, -СН2-СН(СН3)-С3Н7, СН(СН3)2, -СН(СН3)-СН(СН3)-С2Н5, -СН2-СН(СН3)-СН(СН3)2, -СН2-С(СН3)2-С2Н5, -С(СН3)2-СН(СН3)2, -С2Н4-С(СН3)3, -СН(СН3)-С(СН3)3, -СК13К14К21, -СОК28, -СК13К14-СК15К16-СК17К18-СК19К20-СК29К30К21, -СК13К14-СК15К16-СК17К18К21, -СК СК19К20К21, -СООК28,
К22, К27 и К28 независимо выбирают из -СК49К50К51,
-СК49К50-СК52К53-СК54К55СК56К57-СК58К59К51 -СК 49К50-СК52К53-СК54К55К51, где указанные циклопропильные, циклобутильные, циклопентильные и циклогексильные группы дополнительно могут быть замещены одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Н, -Р, -С1, -Вг и -I;
СК 49К50-СК52К53К51,
СК49К50-СК52К53-СК54К55-СК56К57К51, -СН2РЬ, где фенильная группа указанной группы -СН2РЬ может быть дополнительно замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Н, -СН3, -С2Н5, -С3Н7, -Р, -С1, -Вг, -I;
где указанные циклопропильные, циклобутильные, циклопентильные и циклогексильные группы могут быть дополнительно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Н, -Р, -С1, -Вг и -I;
К49-К59 независимо друг от друга представляют собой -Н, -СН3, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -ΝΟ2, -ΝΉ2;
независимо выбирают из -Н, -СК49К50К51, -СК49К50-СК52К53К51, -СК49К50-СК52К53К23 и К24 СК 54К55К51,
-СК49К50-СК52К53-СК54К55-СК56К57К51, -СК49К50-СК52К53-О-К51',
-СК49К50-СК52К53-СК54К55-ОК51', -СК49К50-СК52К53-МК51'К •>51Ъ51
-ск49к50-ск52к53-ск54к55-мк51'к51, -ск49к50-ск52к53-ск54к55-ск56к57ΝΡ К1 , фенила, бензила, или оба остатка К23 и К24 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, пиперазиновое, азепановое или морфолиновое кольцо;
К51' и К51 независимо друг от друга представляют собой -Н, -СН3, -С2Н5, -С3Н7, -С4Н9, -СН2РЬ, -СООС(СН3)3, -СООСН3, -СООСН2СН3, -СООСН2СН2СН3, -СООСН(СНэ)2, -СООС1 РРР -СОСН3;
и К25 представляет собой -Н, -СН3, -С2Н5, -С3Н7, -СН(СН3)2, -С4Н9, -СН2-СН(СНэ)2, -СЩСН3УС2Н5 или -С(СН3)3;
К4 выбирают из -Н,
О
II
—5=Ν^.ΟΟΗ3 сн3 ΊΓ —з=к.ос2н5 сн3 ΊΓ —3=Ν. СН3
0 0 —3=М^ОС2Н5 0
—5=Ν, /ОСН3 —3=Ν.
ΑΛΥ сгнвУ С2Н6
У о
ОС3Н7 ос3н7
-ЗО2СН3, -ЗО2С2Н5, -ЗО2С3Н7, -]УН-ЗО2-СН3, -]УН-ЗО2-С2Н5, -ХН-ЗО-СЛ , РОР1РК', -СН2 8О2ЯК23К24, -С2Н4-8О2ЯК23К24, -С3Н6-8О2ЯК23К24, -ЗОЛИ, -СН2-ЗО2МН2, -С2Н4-8О2]8Н2, -С3Н6-ЗО2МН2,
К62-К66 независимо друг от друга представляют собой -Н, -цикло-С3Н5 -цикло-С4Н7, -цикло-С5Н9,
-СК75К76К77, -СК75К76-СК78К79К77, -СК75К76-СК78К79-СК80К81К77, -СК75К76-СК78К79-СК80К79-СК82К81К77, -Р,
-С1, -Вг, -I, -РЬ;
К75-К82 независимо друг от друга представляют собой -Н, -Р, -С1, -Вг, -I, -ΝΉ2;
К2 представляет собой
- 2 026917
-чк23к24',
-ск62к63к64, -ск62к63к83 выбирают из -Н, -ОН, -ЧО2, -СЧ, -Р, -С1, -Вг, -I, -СРЗ. ск65к66к64, -о-ск62к63к64, -о-ск62к63-ск65к66к64, -сно, сн2он, -ск23'о, -СН2ОК23';
к23 и К24 независимо друг от друга представляют собой -Н, -СНз, -С2Н5, -С3Н7 -СН2-СН(СНз)2, -СН(СНз)-С2Н5; -С(СНз)з, -(цикло-СзЧ);
х представляет собой значения между 0 и 3;
В представляет собой связь, -СК86К87-, -СК86К87-СК88К89-, -СК86К87-СК88К89-СК90К91-, -СК86К87СК88К89-СК90К91 -СК92К93-;
К86-К93 независимо друг от друга представляют собой -Н, -СНз, -С2Н5, -С3Н7, -С4Н9, -Р, -С1, -Вг, -I;
Υ представляет собой связь, -О-, -8-, -80-, -δθ2-, -δΟ24Η-, -4ΗδΟ2-, -СО-, -СОО-, -ООС-, -ЧН-, -Ч(СНЗ)-, -ЧН-СО-ЧН-, -О-СО-ΝΗ-, -ЧН-СО-О-;
-СН(СНз)2, -С4Н9,
-ск86к87-, -ск86к87-ск88к89-ск90к9
-ск86к87-ск88к89-ск90к91 -ск92к93К выбирают из связи,
СК86К87-СК88К89-;
К85 выбирают из (ί) -Н, -ОН, -ОСНз, -ОС2Н5, -ОС3Н7, -О-цикло-СзЧ, -ОСН(СНз)2 -ОС(СНз)з, -ОС4Н9, -РЬ, -ОРЬ, -ОСН--РЬ, -ОСРЬз, -8Н, -8СНз, -δϋ^, -8СЗН7, -8-цикло-СзН5, -8СН(СНз)2 -8С(СНз)з, -δϋ^, -ΝΟ-, -Р, -С1, -Вг, -I, -Р(О)(ОН)2, -Р(О)(ОСНз)2, -Р(О)(ОСИ,), -Р(О)(ОСН(СН;);), -8кСН;);(С(СН;);). -δκί'Η,Κ -81(СНз)з, -СЧ, -СНО, -СОСНз, -СОС2Н5, -СОСзН7, -СО-цикло-СзЧ, -С0С1КС1Р), -СОС(СНз)з, -СОС4Н9, -СООН, -СООСНз, -СООС2Н5, -СООС3Н7, -СООС4Н9, -СОО-цикло-СзН5, -СООСН(СН;), -СООС(СНз)з, -ООС-СНз, -ООС-С2Н5, -ООС-С3Н7, -ООС-С4Н9, -ООС-цикло-СзЧ, -ООС-СН(СН;), -ООС-С(СНз)з, -ЧК2ЗК24, -СРз, -8ОСНз, -8001Р. -8ОСзЧ, -80-цикло-СзЧ, -8ОСН(СНз)-, -8ОС(СНз)з, -8О2СН3, -8О2С2Н5, -8О2С3Н7, -8О2-цикло-С3Н3, -8О2СН(СН3)2, -8О2С4Н9, -8О2С(СН3)3, -8ОзН, -δθ2ΝΚ23'Κ24', -ОСРз, -ОС2Р5, -О-СООСНз, -О-СООС2Н5, -О-СООС3Н7, -О-СОО-цикло-СзЧ, -ОСООС4Н9, -О-СООСН(СНз)2, -О-СООСН-РЬ, -О-СООС(СНз)з, -ЧН-СО-ЧН, -ЧН-СО-ЧНСНз, -ЧН-СОЧНС2Н5, -ЧН-СО-ЧНС3Н7, -ЧН-СО-ЧНС4Н9, -ЧН-СО-ЧН-цикло-С3Н5, -ЧН-СО-ЧН[СН(СНЗ)2], -чн-соЧН[С(СНз)з], -ЧН-СО-Ч(СНз)2, -ЧН-СО-Ч^Ч)-, -ЧН-СО-Ч(СзН7)2, -ЧН-СО-Ч(С4Н9)2, -чн-соЧ(цикло-СЗН5)2, -ЧН-СО-Ч[СН(СН3)2]2, -ЧН-СО-Ч[С(СН3)3]2, -ЧН-С(=ЧН)-ЧН2, -ЧН-С(=ЧН)-ЧНСН3, -ЧН-С(=ЧН)-ЧНС2Н5, -ЧН-С(=ЧН)-ЧНС3Н7, -ЧН-С(=ЧН)-ЧНС4Н9, -ЧН-С(=ЧН)-ЧН-цикло-С3Н5, -ОСН2-цикло-СзН5, -ЧН-С(=ЧН)-ЧН[СН(СНЗ)2], -ЧН-С(=ЧН)-ЧН[С(СНЗ)З], -ЧН-С(=ЧН)-Ч(СН3)2, -чнС(=ЧН)-Ч(С2Н5)2, -ЧН-С(=ЧН)-Ч(СЗН7)2, -ЧН-С(=ЧН)-Ч(цикло-С3Н5)2, -ЧН-С(=ЧН)-Ч(С4Н9)2, -чнС(=ЧН)-Ч[СН(СНЗ)2]2, -ЧН-С(=ЧН)-Ч[С(СНЗ)З]2, -о-со-чн2, -о-со-чнсн3, -о-со-чнс2н5, -о-соЧНСЗН7, -О-СО-ЧНС4Н9, -О-СО-ЧН-цикло-С3Н5, -О-СО-ЧН[СН(СНЗ)2], -О-СО-ЧН[С(СНЗ)З], -о-соЧ(СНЗ)2, -О-СО-Ч(С2Н5)2, -О-СО-Ч(СЗН7)2, -О-СО-Ч(С4Н9)2, -О-СО-Ч(цикло-С3Н5)2, -о-соЧ[СН(СНз)2]2, -О-СО-Ч[С(СНз)з]2, (ίί) ароматического или гетероароматического моно- или бициклического кольца, выбранного из фенила, 2-пиридила, З-пиридила, 4-пиридила, 2-пиримидинила, 4-пиримидинила, 5-пиримидинила, 2пиразинила, З-пиридазинила, 4-пиридазинила, 1,З,5-триазин-2-ила, который необязательно может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из -Р, -С1, -Вг, -I, -ОСНЗ, -СНЗ, -ЧО2, -СЧ, -СРЗ;
(ίίί) насыщенного кольца, выбранного из
К99 представляет собой -Н, -СНз, -СН-РЬ, -СООС(СНз)з, -СООСНз, -СООСН-СНз, -СООСН-СН-СНз, -СООСН(СНз)-, -СООСН-РЬ;
85 8З группа -Β-Υ-К -К вместе с одним заместителем К может образовывать группу -ОСН2О-, если
8З 84 85
К присоединен в орто-положении к -Β-Υ-К -К ;
8З 84 85 при условии, что К не является -Н, если группа -Β-Υ-К -К представляет собой водород; и при условии, что если К1 является фенильным фрагментом и К2 также является фенильным фрагментом, хлор-заместитель допускается только на К1 фенильном фрагменте или на К2 фенильном фрагменте, но не на обоих одновременно;
и их кислотные солевые формы и фармацевтически приемлемые соли.
- З 026917
Термин пролекарство определяется как вещество, которое применяют в неактивной или значительно менее активной форме. Однажды примененное и введенное пролекарство метаболизирует в организме ίη νίνο в активное соединение.
Термин таутомер определяется как органическое соединение, которое является взаимнопревращаемым путем химической реакции, называемой таутомеризация. Таутомеризация может катализироваться предпочтительно основаниями или кислотами, или другими приемлемыми соединениями.
Предпочтительными являются соединения, которые имеют общую формулу (I) где К1 представляет собой
в котором Ь представляет собой связь, -СН2-, -СН2СН2-, или -СР2-, особенно предпочтительно -СН2-; К3 представляет собой -δΟΝΊI, -δΟΝΊ 1(С11;). -δΟΝ((ΊΙ;), -δΟΝΙ 1(С1 ΚΊ1ОС11;). -ΜΙδΟΤΊ 1;.
-ΜΙδΟΤΊΚΊΙ;. -NНδΟ2СН2СН2СНз, -NНδΟ2СΡз, ^СЩ, -NНδΟ2NН2, ^(ЯЩСНз, особенно предпочтительно -δΟ2NН2;
К4 представляет собой -Н;
К2 представляет собой
в которой группа -Β-Υ-Κ84-Κ85 представляет собой ЮСН3, ЮСНЮЩ, ЮСНЮНЮН -9СН2СН2СН2СН3, -ΟСН(СН3)2-ΟΡЬ, -ΟίΉ.ΡΙί ЮСН2(4-пиридил), особенно предпочтительно ЮСН3;
К83 представляет собой -Н, -Р, или -С1; х является 0, 1 или 2.
В более предпочтительных соединениях формулы -δΟ,'ΝΙ К, -СН2δΟ2NН2, -СН2СН2δΟ2NН2, ^δΟζΝΙ, (I) заместитель
-Ь-К3 представляет собой СН2NНδΟ2NН2, -δΟ2^3,
-δΟ(NН)СН3, -СН2δΟ(NН)СН3, и К4 представляет собой -Н;
К2 представляет собой 2-метоксифенил, 4-фтор-2-метоксифенил 6-фтор-2-метоксифенил. Предпочтительными являются соединения общей формулы (I), где К1 представляет собой
и где Ь представляет собой связь или представляет собой -СН2- или -СН2СН2- и К3 имеет значения такие, как определено в данном документе, и более предпочтительно К3 представляет собой -δΟ2Ρ или
24 22 23 24
-δΟ2ΝΡ. К , где К , К и К имеют значения такие, как определено в данном документе, и предпочтительно К22, К23 и К24 независимо друг от друга представляют собой -Н, -СР3, -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН2СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2-МН2, -СН2-СН2-]МН2, -СН2-СН2-СН2-МН2, -СН2-СН2-СН3СН2-МН2, -ϋ^-ΝΉ-ΟΟ-Ο-ΟίΟ^Χ -СН2-СН2-NН-СΟ-Ο-С(СНз)з, -СН2-СН2-СН2-NН-СΟ-Ο-С(СНз)з, -СН2СН2-СН2-СН2-NН-СΟ-Ο-С(СНз)з.
Кроме того, предпочтительными являются соединения общей формулы (I), где Ь представляет собой связь, -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2- или -СР2-, более предпочтительно -СН2- или -СН2СН2-.
Предпочтительными являются соединения общей формулы (I), где К2 представляет собой
Если фрагмент К2 представляет собой фенильное кольцо, то является предпочтительным, что заместитель В^-К84-К85 в орто-положении связи к триазиновому ядру не является водородом и если такой заместитель представляет собой водород, то К83 не является водородом и более того, что по меньшей мере один заместитель К83 находится в орто-положении связи к триазиновому ядру. Таким образом, один 84 85 83 2 заместитель из Β-Υ-К -К и К должен быть отличным от водорода так, чтобы К не мог быть незамещенным фенильным кольцом. Кроме того, является предпочтительным, что К85 не является -Н, если В, Υ и К84 представляют собой связи и К83 является отличным от водорода. Если присутствует два заместителя, то предпочтительно, что второй заместитель находится в мета-положении или пара-положении связи
- 4 026917 к триазиновому ядру. Если присутствует третий заместитель, то комбинация замещения 2,3,5 или 2,3,4 являются предпочтительными. Фтор, предпочтительно, является вторым и/или третьим заместителем и предпочтительно находится в мета- или пара-положении связи к триазиновому ядру. Таким образом, следующие остатки К являются предпочтительными:
Кроме того, предпочтительными являются соединения общей формулы (I), где К85 представляет собой
К3 предпочтительно выбирают из -8О2К22 и “О -О -ТУ
8СО2МК23К24.
-СН(СНз)2, -С4Н9, -СН2-СН(СНз)2,
К предпочтительно выбирают из -Н, -СН3, -С2Н5, -С3Н7 -СН(СНз)-С2Н5, -С(СНз)з, -С5Н11, -СН(СНз)-СзН7, -СН2-СН(СНз)-С2Н5, -СН(СНз)-СН(СНз)2, -С(СНз)2С2Н5, -СН2-С(СНз)з, -СН(С2Н5)2, -С2Н4-СН(СНз)2, -С6Н13, -цикло-СзН5, -цикло-С4Н и -цикло^Щ
Более того, соединения общей формулы (I), в которых К , К , К , К и К независимо друг от друга выбирают из -Н, -СН3, -С2Н5, -С3Н7, -С4Н9 или -СН2РН
Предпочтительно К62-К66 независимо друг от друга представляют собой -Н, -РН. -цикло-С3Н5, -цикло-С4Н7, -СН3, -С2Н5, -С3Н7, -С4Н9, -цикло-С5Н9, -Р, -С1, -Вг или -I.
Кроме того, предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которых К4 выбирают из -Н, -8О2СН3, -8О2С2Н5, -8О2С3Н7, -ПН-8О2-СН3, -ИН-§О2-С2Н5, -М1-8О-СЛ , -8О2ЫК23К24, -СН28ΟΛΊΙ, -(31.-80414 -С2Н4-8О21МН2, -С3Н6-8О2ПН2,
8О7КТ4
-СЗ 1-8О4КК2/
-СЗ 1..-8О4К1СЗ
О II
-5=Ν.
I
СН3
ОСН3
О II —3=Ν I
СНз
ОС2Н5 о
—8=Ν.
I
СНз
ОС3Н7 о
II —8=Ν^.ΟΟΗ3 С2Н5 Т —3=Νχ.ΟΟ2Η5 •Ϊ
С2Н5 о
-8=М ОС3Н7
С2Н5 т
Предпочтительными являются соединения, в которых К4 выбирают из -8О2СН3, -8О2С2Н
-8О2С3Н7, -М1-8О-С1С
8ОЛЗСЗК4
-С31.-8О41СЗС4 ^-8О2-С2Н5, ^-8О2-СзН7, -0О2 δΟ2NН2, -СН2-8Ο2NН2, -('31-80431;
о о
II
8О41СЗК4
2С2Н5,
2Н4-СН2-8Ο2NК23К24, -С2Н
-СзН6-8Ο2NН2
—5=М^.ОСН3 СН3 —8=Ν ОС2Н5 СНз —3=Ν, СНз
О II —3=Г4.0СНз С2Н5 Т О О
—3=«.ОС2Н5 С2Н5 Т II —3=Ν, С2Н5
Υ о
ОС3Н7
'.,ОС3Н7 т
о
Кроме того, особенно предпочтительно, что оба заместителя -Ь-К3 и -К4 не являются водородом. Таким образом, предпочтительно, что фенильный заместитель К1 и пиридильний заместитель К1 имеют по меньшей мере один заместитель и предпочтительно один заместитель в мета-положении и наиболее предпочтительно предпочтительные заместители, упомянутые выше для -Ь-К3 и -К4 в мета-положении и особенно предпочтительные для -К4 в мета-положении. Поэтому следующие К1 остатки являются предпочтительными и особенно предпочтительными являются следующие заместители К1 с предпочтительными заместителями для -Ь-К3 и -К4:
'к4 1—к3
Кроме того, предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которых К83 представляет собой -Н, -ОН, ЧО2, -ΟΝ, -Р, -С1, -Вг, -I, -ΝΉ2, -1МН(СН3), ^(СН3)2, -N4(^4 ^(С2Н5)2, -СР3, -СН3, -С2Н5, -С3Н7, -СН(СН3)2, -С4Н9, -С(СН3)3, -СН2-Ж2, -СН2-1МН(СН3), -СН2-^СН3)2, -СН2-Ж(С2Н5), -СН3-^С2Н5)2, -СН2-СН2^Н2, -СН2-СН2-Ж(СН3), -СН2-СН2-^СН3)2, -СН2-СН2-Ж(С2Н5), -СН2-СН2^С2Н5)2-СН2-СН2-СН2-Ж2, -СН2-СН2-СН2-Ж(СН3), -СН2-СН2-СН2-ЖСН3)2 -СН2-СН2-СН2-Ж(С2Н5),
- 5 026917
-СН;-СН;-СН;-\(С;Н,);. -О-СН3, -О-СН2-СН3, -О-СН2-СН2-СН3, -СНО, -СН2ОН, -СО-СН3, -СО-СН2-СН3, -СО-СН2-СН2-СН3, -СО-СН2-СН2-СН2-СН3, -СН2О-СН3, -СН2О-СН2-СН3, -СН2О-СН2-СН2-СН3, -СН2Р, -СН2С1, -СН2Вг, -СН2-СН2Р, -СН2-СН2С1, -СН2-СН2Вг, -СН2-СН2-СН2Р, -СН2-СН2-СН2С1, -СН2-СН2СН2Вг.
Кроме того, предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которых В представляет собой связь, -СН2- -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН2СН2СН2СН2-, -СН2СН2СН2СН2СН2- и/или в которых Υ представляет собой связь, -О-, или -ΝΉ-.
К тому же предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которых К84 связь, -СН2, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН2СН2СН3СН3-, -СН2СН2СН2СН2СН2-.
Кроме того, предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которых К85 представляет собой -Н, -ОН, -ОСН3, -ОС2Н5, -ОС3Н7, -О-цикло-С3Н5, -ОСН(СЩ)2, -ОС(СНэ)3, -ОС4Н9, -Рй, -ОРЬ, -ОСН2-РЙ, -ОСРЙ3, ЖО2, -Р, -С1, -Вг, -I, -СК, -СНО, -СОСН3, -СОС2Н5, -СОС3Н7, -СО-цикло^Ю -СОСН(СН3)2, -СОС(СН3)3, -СОС4Н9, -СООН, -СООСН3, -СООС2Н5, -СООС3Н7, -СООС4Н9, -СОО-циклоС3Н5, -СООСН(СН3)2, -СООС(СН3)3, -ООС-СН3, -ООС-С2Н5, -ООС-С3Н7, -ООС-С4Н9, -ООС-цикло-С3Н5, -ООС-СН(СН3)2, -ООС-С(СН3)3, -ΝΚ23Κ24, -СР3, -8ОСН3, >ОС;11,. -ЗОС3Н7, -ЗО-цикло^Ю
-ЗОСН(СН3)2, -ЗОС(СН3)3, -ЗО2СН3, -8О2С2Н5, -8О2С3Н7, -ЗО2-цикло-С3Н3, -ЗО2СН(СН3)2, -ЗО2С4Н9, -ЗО2С(СН3)3, -ЗО3Н, -ЗО2МК23'К24', -ОСР3, -ОС2Р5, -NН-СО-NН2, -NН-СО-NНСН3, -NН-СО-NНС2Н5, -ΝΉСО^НС/Н-, -1МН-СОЖНС4Н9, -ΝΙ1-СО-М 1-иикло-С;1 Р, -NН-СО-NН[СН(СН3)2], -NН-СО-NН[С(СН3)3], -Ж-СОЖ(СН3)2, -1МН-СОЖ(С2Н5)2, -1МН-СОЖ(С3Н7)2, -О-СО-ΝΊI, -О-СО-ЖСН3, -О-СО-ΝΊЮ11,. -ОСО^НС/Н-, -О-СО-ЖС4Н9, -О-СО-Ж-цикло-С3Н5, -О-СО-Ж[СН(СН3)2], -О-СО-Ж[С(СН3)3], -О-СОN(043)2, -О-СОЖССзНзЬ -О-СОЖ(С3Н7)2, -О-СОЖССНЕ -О-СОЖ(цикло-С3Н5)2, -О-СО^СН(СН3)2]2, -О-СОЖ[С(СН3)3]2, фенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4пиримидинил, 5-пиримидинил, 2-пиразинил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 1,3,5-триазин-2-ил
при условии, что К83 не является -Н, если группа -В-Υ-Κ -К является водородом.
Более того, особенно предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которых К1 является
Ь представляет собой связь, -СН2-, или -СН2СН2
К3 представляет собой -ЗО^23К24, -1МНЗО2К22, -ЗОЗГК4 представляет собой -Н, -СН2-ЗО2NК23К24 ЗО2-С2Н5, -1МН-ЗО2-С3Н7, -ЗО2СН3 или
-ЗОЖКК, -С2Н4-ЗОЖКК, -1МН-ЗО2-СН3, -ΝΉ-
К23 и К24 независимо выбирают из -Н, -СН3, -С2Н5, -С3Н7,
-СН2-СН2-СН2-СН2-Ж2 или -СН2-СН2
СН2-СН2ЖН-СООС(СН3)3, К2 представляет собой
В представляет собой связь или -СН2-;
Υ представляет собой связь, -О- или -ΝΉ-;
К83 выбирают из -Н, -ϋΝ, -Р, -С1, -О-СК62К63К64,
СР3, -СН2ОК2
-СК23'О, -СК62К63К64.
К23' и К24' независимо друг от друга представляют собой -Н, -СН3, -(цикло-С3Н5);
К 62-К64 84 независимо друг от друга представляют собой -Н, -СН3, -РЬ, -Р, -(цикло-С3Н5);
К' выбирают из связи, -СН2- или -СН2-СН2-СН2-СН2-;
К85 выбирают из -Н, -СР3, -ОСН3, -ОСН(СН3)2, -СН -ОСН2-(цикло-С3Н5), ЖК23К24, -РЬ, -ОРЬ,
-О -О -ί
К98 представляет собой -ОСН3;
и соли вышеупомянутых соединений и особенно гидрохлоридная соль или трифторацетатная соль данных соединений.
- 6 026917
Кроме того, особенно предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которых К1 является
Ь представляет собой связь, -СН2- или -СН2СН2-;
К3 представляет собой -ЗОЛ1 к -1Ж-ЗО2-СН3, -ΝΉ^Οι-ε^, -ЗО;С1 к -ЗО2-ИН-СН2-СН2-СН2СН2-МН-СООС(СН3)3, или -ЗО2-ХН-СН2-СН2-СН2-СН2-ХН2,
К4 представляет собой -Н, -С1Ε-3ΟΛΊ к -ЗОЛ1 к -Ск Ε-3ΟΛΊ к -]ХН-ЗО2-СН3, -1Ж-ЗО2-С3Н7,
О II .ОС2Н5
СНз
-ЗО2СН3 или
К2 представляет собой
В представляет собой связь или -СН2-;
Υ представляет собой связь, -О- или -Ν4-;
К83 выбирают из -Н, -Р, -С1, -О-СН3, -О-С2Н5, -ОСН2-(цикло-С3Н5), -ΟΝ, -СР3, -СН2ОН, -СНО; К84 выбирают из связи, -СН2- или -СН2-СН2-СН2-СН2-;
К85 выбирают из -Н, -СР3, -ОСН3, -ОСН(СН3)2, -ϋΝ, -ОСН2-(цикло-С3Н5), -ЦН2, -РЬ, -ОРЬ, -0-0 д_о и соли вышеупомянутых соединений и особенно гидрохлоридная соль или трифторацетатная соль данных соединений.
В частности, предпочтительный вариант осуществления представленного изобретения касается соединений формулы (I), в которой
К1 представляет собой
в котором заместитель -Ь-К представляет собой -ЗО2ЯН2 или -СН2ЗО2МН2,
К4 представляет собой -Н;
К2 представляет собой 2-метоксифенил, 4-фтор-2-метоксифенил или 2-бензилоксифенил, или их соли и особенно гидрохлоридная соль или трифторацетатная соль.
В другом частном предпочтительном варианте осуществления представленное изобретение касается соединений формулы (I), выбранных из 3-[(4-(2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамида (В 1), 3-[(4-(2-бензилоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамида(В13), или их солей, и особенно гидрохлоридной соли или трифторацетатной соли.
Исключенными являются те соединения из представленного изобретения, в которых -К4 и -Ь-К3 являются метокси- или этоксигруппами.
Исключенными из представленного изобретения также являются соединения, в которых К1 представляет собой
- 7 026917 и где К2 представляет собой
3 84 85 83 и где один из -К и -Ь-К представляет собой хлор-заместитель, и где один из Β-Υ-К -К и -К также представляет собой хлор-заместитель. Более общее, соединения общей формулы (I) с двумя или более хлор-заместителями не являются предпочтительными и могут быть исключены.
Если группа ВУ-К84-К85 представляет собой заместитель -ΝΗ-СО-РЬ, фенильный фрагмент К1 имеет по меньшей мере один заместитель, который не находится в пара-положении к связи между фенильным фрагментом К1 и триазиновым кольцом или заместитель -Ь-К3, в котором Ь представляет собой связь, К3 является отличным от заместителя -ί'Ό-ΝΗ2. К тому же следующее соединение исключают из объема представленного соединения путем отказа в формуле изобретения:
4-[4-(2-бензоиламинофенил)-[1,3,5]триазин-2-иламино]бензамид
В следующем аспекте представленного изобретения новые соединения в соответствии с общей формулой (I) представляют собой хиральные соединения. Новые соединения в соответствии с общей формулой (I) представляют собой рацемат, или 8, или К энантиомер или смесь изомеров.
Соединение в соответствии с общей формулой (I) выбирают из группы соединений изображенных в следующей табл. 1.
Таблица 1
Сое дин енне № Структура Номенклатура
В1 3 - [(4-(2-метоксифенил)-1,3,5триазин-2- ил)амино]бензолметансульфонамид
- 8 026917
- 9 026917
В17 ί У 0 χ н н<Чм А ‘-С н н,с 0 СН3 3-[{4-{2-{4-{»^рет- бутоксикарб<эниламино)бутокси>фен ил)-1,3,5 -триазин-2ил)амино]бензолметансульфонамид
В18 К1 рр' Д. γΓΤ'Ν Ках н АНз Ύα и 3-[(4-(4-метоксипиридин-3-ил)-1,3,5 триазин-2- ил)амино]бензолметансульфокамид
В19 Нз| % ιτΆ Ках н \Гх V 3-[(4-(3-метоксипиридин-4-ил)-1,3,5триазин-2- ил)амино]бензолметансульфонамид
В20 η2ν р' 1 гАГи исс н X п А-. р 3-[(4-(2-((морфолин-4ил)метил)фенил)-1,3,5 -триазин-2 ил)амино]бензолметансульфонамид
В21 η2ν с ίΓΆι иис Н X а^ 3-[(4-(2-((пи11еридин-1ил)метил)фенил)- 1,3,5-триазин-2ил)амино]бензолметансульфонамид
В22 ΗΖΝ га с 0 Ώ 7 н лчн V 3-[(4-(2-(циклопропиламинометкп)фенил)-1Д 5-триазин-2ил)амино]бензолметансульфонамид
В23 Η/ί з νΆ ГА^| 3-[(4-(6-аминопиридин-3-ил )-1,3,5триазин-2- ил)амино]бензолметансульфонамид
- 10 026917
- 11 026917
ΐ
И-[ЗЧ(4-(2-метоксифвн11л>1,3,5триазин-2-ил)амино)фенил]-М’фенилмочевина
3-[(4-(2-метокси-5(метил аминометил )фенил >1,3,5триазин-2ил)амино]бензолметансульфонамид
4-(2-метоксифенил)-Ы-фенил-1,3,5триазин-2-амин шрето-бутил [4-((3-((4-(4-фтор-2метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил)амино)фенил)метилсульфонамид о) бутил]карбамат
К-(4-аминобутил)-1-[3-((4-(4-фтор2’Метоксифенил)-1 Д5-триазин-2ил)амино)фенил]м<гтансульфонамид
4-(2-метоксифенил)-М-(3(метилсульфонил)фенил)-1,3,5триазин-2-амин
4-[(4-(2-метоксифенил>-1Д 5триазин-2ил)амино]бензолметансульфонамид
1-[3-({4-[4-фтор-2(трифторметил)фенил]-1Д5триазин-2ил} амино)фенил] метансульфонамид
1-[3-({4-[4-фтор-2-(пропан-2илокси)фенил]-1 Д5-триазин-2ил} амино)фенил]метансульфонамид
-(3-{[4-(2-циано-4-фторфенил)1 Д5-триазин-2ил]амино}фекил)метансульфонамид
Ν·[5*φτορ-2-(4-{[3(сул ьфамоилметил)фенил]ам и но} 1 Д5-триазин-2-ил)фенил]ацетамид
1-[3 -((4-[2-(циклопропилметокси)-4фторфенип]-1,3,5-триазин-2“ ил} амино)фенил]метансульфонамид
- 12 026917
Соединения представленного изобретения могут образовывать соли с органическими или неорганическими кислотами или основаниями. Примерами приемлемых кислот для образования таких кислых аддитивных солей являются соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, салициловая кислота, п-аминосалициловая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, сульфоновая кислота, фосфоновая кислота, хлорная кислота, азотная кислота, муравьиная кислота, пропионовая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, винная ки- 13 026917 слота, гидроксималеиновая кислота, пировиноградная кислота, фенилуксусная кислота, бензойная кислота, п-аминобензойная кислота, п-гидроксибензойная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, азотистая кислота, гидроксиэтансульфоновая кислота, этиленсульфоновая кислота, птолуолсульфоновая кислота, нафтилсульфоновая кислота, сульфаниловая кислота, камфорсульфоновая кислота, каолиновая кислота, миндальная кислота, о-метилминдальная кислота, водородбензолсульфоновая кислота, пикриновая кислота, адипиновая кислота, ά-о-толуолвинная кислота, тартроновая кислота, (о, м, п)-толуоловая кислота, нафтиламинсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота и другие минеральные или карбоновые кислоты, хорошо известные квалифицированному специалисту в данной области с уровня техники. Соли получают путем взаимодействия свободной основной формы с достаточным количеством желаемой кислоты, чтобы получить соль традиционным способом. Предпочтительными являются мезилатная соль, гидрохлоридная соль и трифторуксусная соль и особенно предпочтительными являются трифторуксусная соль и гидрохлоридная соль.
В случае патентоспособных соединений, которые несут кислотные группы, также могли образовываться соли с неорганическими или органическими основаниями. Примерами приемлемых неорганических и органических оснований являются, например, ΝαΟΗ, КОН, ΝΗ4ΟΗ, тетрааолкиламмония гидроксид, лизин или аргинин и тому подобное. Соли могут быть получены общепринятым способом, используя способы хорошо известные квалифицированному специалисту в данной области с уровня техники, например путем обработки раствора соединения общей формулы (I) раствором кислоты, выбранной с группы, упомянутой выше.
Синтезы соединений.
Синтез патентоспособных дизамещенных триазинов в соответствии с представленным изобретением предпочтительно проводят в соответствии с общими синтетическими последовательностями, показанными на схемах 1-3.
Схема 1 к-о
Н катализатор н
На первой стадии 2,4-дихлор-1,3,5-триазин подвергается взаимодействию с анилинами Κ?ΝΗ2, чтобы получить 2-ариламино-4-хлор-1,3,5-триазин. Реакцию выполняют с одним эквивалентом анилина в инертном растворителе, таком как ДМФА, ТГФ, ДМЭ (диметилэтаноламин), диоксан или спирт подобный изопропанолу, или в смеси таких растворителей. Предпочтительно реакцию выполняют при температуре ниже комнатной температуры таким образом, чтобы реакционная смесь оставалась гомогенной. Предпочтительные условия используют дополнительное основание, такое как триэтиламин или Ν,Νдиизопропилэтиламин.
На второй стадии промежуточное соединение 2-ариламино-4-хлор-1,3,5-триазин реагирует с производными бороновой кислоты К2-В(ОК)2, образуя соединения формулы (I). Производное бороновой кислоты может быть бороновой кислотой (К = -Н) или сложным эфиром бороновой кислоты, например ее изопропиловым сложным эфиром (К = -СН(СН3)2), предпочтительно сложным эфиром, полученным из пинаколина, в котором промежуточное соединение бороновой кислоты образует 2-арил-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (К-К = -С(СН3)2-С(СН3)2-). Оба К независимо друг от друга представляют собой предпочтительно водород или алкильную цепь с 1-10 атомами углерода или циклоалкильная цепь с 3-12 атомами углерода, или оба остатка К представляют собой вместе остаток, полученный из пинакола. Ρά катализаторы катализируют реакцию сочетания катал, например, Ρά(0) катализаторы подобные тетра(трифенилфосфин)палладию (0) [Ρά(ΡΡΗ3)4], три(дибензилиденацетон)ди-палладию (0) |Ρά2(άΗ;·ι)3|, или Ρά(ΙΙ) катализаторы подобные дихлорбис(трифенилфосфин)палладию (II) [Ρά(ΡΡΗ3)2Ο2], палладия (II) ацетату и трифенилфосфину или более предпочтительно [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия дихлориду. Реакцию предпочтительно проводят в смеси растворителей, таких как диоксан, ДМФА, ДМЭ, ТГФ или изопропанол с водой в присутствии основания, такого как водный бикарбонат натрия или Κ3ΡΟ4.
Схема 2
ι н
Синтез 1,3,5-триазинов формулы (I), исходя из 2,4-дихлор-1,3,5-триазина, могут проводить в обратном порядке стадий реакций по сравнению со схемой 1, по такому способу на первой стадии реакции получают производное триазина с бороновой кислотой с последующей на второй стадии реакцией промежуточного соединения триазина с анилином. Предпочтительными условиями для реакции сочетания на первой стадии является нагревание реагирующих агентов в толуоле с дихлорбис(трифенил- 14 026917 фосфин)палладием (II) [Рй(РРЬ3)2С12] как катализатором, в присутствии карбоната натрия или калия как основания.
Схема 3
Соединения формулы (I) могут быть получены, используя методики, описанные в I. Огд. СЬет. 60 (1995), 8428-8430. Первичные амиды Ρ2-ί'.ΌΝΗ2 нагревают с ацеталями и предпочтительно диалкилацеталями Ν,Ν-диметилформамида, предпочтительно с его диметил- или диэтилацеталем, в частности с диметилацеталем (К=-СН3). Промежуточное соединение Ν-ацилформамидин не выделяют и затем превращают в 1,3,5-триазины формулы (I) путем нагревания с гуанидином Κ?-ΝΗΥ(ΝΗ)ΝΗ2. Предпочтительно реакцию проводят нагреванием реагирующих агентов в диоксане в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия.
Некоторые соединения формулы (I) могут быть получены путем превращения заместителей, которые присоединены к ароматическим кольцам, К1 и/или К2 в другие заместители, используя стандартные реакции, которые хорошо известны квалифицированному специалисту в данной области с уровня техники. Например, нитрогруппа может быть восстановлена до аминогруппы, такая аминогруппа может быть превращена в сульфонамид реакцией с сульфонилхлоридом, в карбоксамид реакцией с карбонилхлоридом или другими активированными производными карбоновой кислоты, в мочевину реакцией с изоцианатом. Карбаматные заместители могут быть расщеплены до аминогрупп, а именно трет-бутилкарбаматы реакцией с кислотами, такими как трифторуксусная кислота или соляная кислота. Формальные группы могут быть превращены в аминометильные группы реакцией с первичными аминами при условиях восстановительного аминирования.
Способы применения.
В следующем аспекте представленного изобретения новые соединения в соответствии с общей формулой (I) используют как фармацевтически активный агент.
Следующие аспекты представленного изобретения касаются применения соединений общей формулы (I) для изготовления фармацевтической композиции пригодной для профилактики и/или лечения инфекционных заболеваний, в том числе заболеваний, вызванных условно-патогенными микроорганизмами; иммунологических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, сердечнососудистых заболеваний, клеточно-пролиферативных заболеваний, воспаления, эректильной дисфункции и инсульта.
Соединения представленного изобретения могут быть использованы для ингибирования активности или экспрессии СЭК9. Вследствие этого предполагается, что соединения формулы (I) являются полезными, как терапевтические агенты. Соответственно, в другом варианте осуществления представленное изобретение предусматривает способ лечения расстройств, который относится к опосредованным активностью СЭК9, у пациентов, которые нуждаются в таком лечении, включая введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I), как определено выше. В конкретном варианте осуществления расстройства, относящиеся к активности СЭК9, являются клеточно-пролиферативными расстройствами, в частности раком.
Термин лечащий или лечение как определено в данном документе, используется условно, например руководство или уход за субъектом с целью борьбы, смягчения, уменьшения, облегчения, улучшения состояния заболевания или расстройства, такого как карцинома.
Термин субъект или пациент включает организмы, которые поддаются страданию от клеточнопролиферативного расстройства или расстройства, связанного со сниженной или недостаточной запрограммированной гибелью клетки (апоптоз) или для кого, в противном случае, могло бы быть полезным введение соединения изобретения, такие как человек и животные, кроме человека. Предпочтительно люди включают пациентов-людей, страдающих от или предрасположенных к страданию от клеточнопролиферативного расстройства или связанного с ним состояния, как описано в данном документе. Термин животные, кроме человека включает позвоночное животное, например млекопитающие, такие как приматы, за исключением человека, овца, корова, собака, кот и грызуны, например мыши, и не млекопитающие, такие как куры, земноводные, рептилии и т.д.
Термин расстройства, относящиеся к или опосредованные СЭК9 будет включать заболевания, связанные с или являющиеся следствием активности СЭК9, например гиперактивности СЭК9, и состояния, которые сопровождают данные заболевания. Примеры расстройств, относящихся к или опосредованных СЭК9 включают расстройства, которые являются результатом повышения активности СЭК9 вследствие мутаций в генах, регулирующих активность СЭК9, таких как ЬАКР7, НЕХГМ1/2 или 7§к 51'ΐΒΝΛ. или расстройства, которые являются результатом повышения активности СЭК9 вследствие активации комплекса СОК9/циклинТ/РНКполимеразы II с помощью вирусных протеинов, таких как ВИЧТАТ или НТЬУ-ТАХ, или расстройства, которые являются результатом повышения активности СЭК9
- 15 026917 вследствие активации путей митогенной индукции.
Термин гиперактивность СЭК9 означает возросшую ферментную активность СЭК9 по сравнению с нормальной незаболевших клеток, или означает возросшую активность СЭК9, приводящую к нежелательной клеточной пролиферации, или к снижению или недостаточной запрограммированной гибели клеток (апоптоз), или мутации, приводящие к конститутивной активации СЭК9.
Термин клеточно-пролиферативное расстройство включает расстройства, содержащие в себе нежелательную или неконтролируемую пролиферацию клетки и включает расстройства, содержащие в себе сниженную или недостаточную запрограммированную гибель клеток (апоптоз). Соединения представленного изобретения могут быть использованы для предупреждения, ингибирования, блокирования, ослабления, снижения, контролирования и т.п. клеточной пролиферации и/или клеточного деления, и/или продуцированного апоптоза. Данный способ включает введение субъекту, который в этом нуждается, включая млекопитающего, в том числе человека, количества соединения данного изобретения, его фармацевтически приемлемой соли, изомера, полиморфа, метаболита, гидрата или сольвата, которое является эффективным для лечения или предупреждения расстройства.
Инфекционные заболевания, включая инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами.
В еще другом аспекте представленного изобретения соединения в соответствии с общей формулой (I) применяют для изготовления фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения инфекционных заболеваний, включая заболевания, вызванные условно-патогенными микроорганизмами, и инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами. Термин инфекционные заболевания включает инфекции, вызванные вирусами, бактериями, прионами, грибами и/или паразитами.
Особенно обращается внимание на вызванные вирусами инфекционные заболевания, включая заболевания, вызванные условно-патогенными микроорганизмами. В предпочтительном варианте осуществления данного аспекта, вызванные вирусами инфекционные заболевания, включая заболевания, вызванные условно-патогенными микроорганизмами, вызываются ретровирусами, человеческими эндогенными ретровирусами (НЕКУ), гепаднавирусами, герпесвирусами, флавивирусами, и/или аденовирусами. Предпочтительно, ретровирусы выбирают из лентивирусов или онкоретровирусов, где лентивирус предпочтительно выбирают из группы, включающей: ВИЧ-1, ВИЧ-2, кошачий вирус иммунодефицита (РГУ), бычий вирус иммунодефицита (ВРУ), сивиан вирусы иммунодефицита (δIУ), химеры от ВИЧ и δΡν ^ШУ), вирус козлиного артритного энцифалита (САЕУ), висна/меди вирус (УМУ) или вирус конской инфекционной анемии (ЕМУ), предпочтительно ВИЧ-1 и ВИЧ-2, и онкоретровирус предпочтительно выбирают из НТЬУЧ, НТЬУ-П или бычьего вируса лейкемии (ВЬУ), предпочтительно НТЬУЧ и НТЬУ-П.
Гепаднавирус предпочтительно выбирают из НВУ, вируса гепатита суслика (ΟδΙΜ) или вируса гепатита сурка (^НУ), предпочтительно НВУ, вирус герпеса выбирают из группы, включающей вирус простого герпеса I (ЖУ I), вирус простого герпеса II (ЖУ II), вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ), вирус ветряной оспы (У/У), цитомегаловирус человека (НСМУ) или вирус герпеса человека 8 (ННУ-8), предпочтительно НСМУ, и флавивирусы выбирают из НСУ, вируса западного Нила и вируса желтой лихорадки.
Следует понимать, что все вирусы, упомянутые выше, также включают штамы вирусов, резистентных к лекарственным средствам.
Примерами инфекционных заболеваний являются СПИД, альвеолярный эхинококкоз (АНЭ, эхинококкоз), амебиаз (ЕйатоеЬа 1йк1о1уйса (дезинтерийная амеба) инфекция), Апдюк1гоп§у1ик инфекция, анизакиаз, сибирская язва, бабезиоз (инфекция пироплазмоза), инфекция инфузорной дезинтерии (балантидиаз), Вауйкаксайк инфекция (енотовая нематода), бильгарциоз (шистосомоз), бластоцист гоминис инфекция (бластомикоз), боррелиоз, ботулизм, диарея Брайнерда, бруцеллез, губкообразная энцефалопатия крупного рогатого скота, ГЭКРС (синдром коровьего бешенства), кандидоз, капилляриоз (инфекция капилярии), СХУ (синдром хронической усталости), болезнь Шагаса (американский трипаносомоз), ветряная оспа (вирус ветряной оспы), инфекционная хламидозная пневмония, холера, спастический псевдосклероз (заболевание Крейтцфельда-Якоба, СГО), клонорхоз (С1опогсЫк инфекции), синдром мигрирующей личинки (мигрирующая личинка кожные формы, анкилостомоз), кокцидиоидомикоз, конъюнктивит, вирус Коксаки А16 (рук, ног и рта), криптококкоз, инфекция криптоспоридии (криптоспоридиоз), кулекс комары (вектор вируса западного Нила), циклоспориаз (Сус1окрога инфекция), цистицеркоз (нейроцистицеркоз), цитомегаловирусная инфекция, денге/лихорадка денге, инфекция ЭТруМшт (блохи солитер собаки и кошки), вирус Эбола геморрагической лихорадки, эхинококкоз (альвеолярной эхинококкозу), энцефалит, ЕПатоеЬа сой инфекция, ЕйатоеЬа Шкраг инфекция, Еп1атоеЬа Найтапш инфекция, Еп1атоеЬа 1йк1о1уйса инфекция (амебиаз), ЕШатоеЬа ро1еск1 инфекция, энтеробиоз (инфекция остриц), энтеровирусная инфекция (без полиомиелита), вирусная инфекция Эпштейна-Барра, ЕксйейсЫа сой инфекция, пищевая инфекция, эпизоотический стоматит (ящур), грибковый дерматит, гастроэнтерит, стрептококковые заболевания группы А, стрептококковые заболевания группы В, болезнь Хансена (проказа), хантавирусный легочный синдром, педикулезная инфекция (педикулез), НейсоЬасТег Ру1оп инфекция, гематологическое заболевание, вирусная инфекция Хендра, гепатит (НСУ, НВУ), опоясывающий герпес (опоясывающий лишай), ВИЧ-инфекция, эрлихиоз человека, вирусная инфекция парагриппа человека, грипп, изоспороз (Покрою инфекция), лихорадка Ласса, лейшманиоз, кала-азар (кала-азар, лейшмания
- 16 026917 инфекция), лепра, вши (телесные вши, головные вши, лобковые вши), болезнь Лайма, малярия, геморрагическая лихорадка Марбурга, корь, менингит, заболевание, передающееся комарами, инфекция микобактериального комплекса (МАК), №-1сд1спа инфекция, внутрибольничные инфекции, непатогененная кишечная амебная инфекции, онхоцеркоз (речная слепота), описторхоз (ОрМНогсй инфекции), парвовирусная инфекция, чума, РСР (пневмоцистная пневмония), полиомиелит, лихорадка Ку, бешенство, респираторно-синцитиальная вирусная (К8У) инфекция, ревматическая лихорадка, лихорадка долины Рифт, ротавирусная инфекция, инфекция, передающаяся круглыми червями, сальмонеллез, 8а1топе11а ΕηΙΟΓίΙίάίδ, чесотка, шигеллез, опоясывающий лишай, сонная болезнь, натуральная оспа, стрептококковая инфекция, инфекция солитера (инфекция легочного цепня), столбняк, синдром токсического шока, туберкулез, язва (пептическая язвенная болезнь), кокцидиоидальная гранулёма, инфекция парагемолитического вибриона, УФгю уи1тйси8 инфекция, вирусная геморрагическая лихорадка, бородавки, инфекционные заболевания, передающиеся через воду, вирусная инфекция западного Нила (энцефалит Западного Нила), коклюш, желтая лихорадка.
Иммунологические заболевания.
Другой аспект представленного изобретения направлен на использование по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемых солей для профилактики и/или лечения иммунологических заболеваний, нейроиммунологических заболеваний и аутоиммунных заболеваний.
Иммунологическими заболеваниями являются, например, бронхиальная астма и сахарный диабет, ревматические и аутоиммунные заболевания, СПИД, отторжение пересаженных органов и тканей (смотри ниже), ринит, хронические обструктивные заболевания легких, остеопороз, неспецифический язвенный колит, синусит, системная красная волчанка, рецидивирующие инфекции, атопический дерматит/экзема и профессиональные аллергии, пищевая аллергия, аллергия на лекарственные средства, тяжелые анафилактические реакции, анафилактический шок, и других проявлений аллергического заболевания, а также необычные проблемы, такие как первичные иммунодефициты, в том числе состояния, связанные с недостаточностью антител, клеточный иммунодефицит (например, тяжелый комбинированный иммунодефицит, синдром Ди Георге, синдром гиперпродукции !дЕ, синдром Вискотта-Олдрича, синдром атаксии-телеангиэктазии), иммунно-опосредованного рака и дефекты белых клеток.
При аутоиммунных заболеваниях, таких как системная красная волчанка, ревматоидный артрит (РА), рассеянный склероз (РС), иммунно-опосредованный или сахарный диабет типа 1, иммунноопосредованный гломерулонефрит, склеродермия, злокачественная анемия, алопеция, пузырчатка, пузырчатка обыкновенная, миастения, воспалительные заболевания кишечника, болезнь Крона, псориаз, аутоиммунные заболевания щитовидной железы и болезнь Хашимото, дерматомиозит, синдром Гудпасчера, миастения гравис псевдопаралитическая, симпатическая офтальмия, факогенный увеит, хронический агрессивный гепатит, первичный желчевыводящих цирроз печени, аутоиммунная гемолитическая анемия, болезнь Верльгофа, специфические клетки бесконтрольно атакуют ткани и органы собственного тела (аутоиммунное), продуцируя воспалительные реакции и другие серьезные симптомы и заболевания.
Тиреоидит Хашимото является одним из наиболее распространенных аутоиммунных заболеваний. Аутоиммунные заболевания относятся к категории более 80 хронических заболеваний, каждое очень разное по природе, которое может повлиять на все, от желез внутренней секреции (например, щитовидной железы), до органов, таких как почки, а также на пищеварительную систему.
Существует много различных аутоиммунных заболеваний, и каждое из них может влиять на тело по-разному. Например, аутоиммунная реакция при рассеянном склерозе направлена против головного мозга, при болезни Крона направлена против кишечника. При других аутоиммунных заболеваниях, таких как системная красная волчанка (туберкулез кожи), поражения тканей и органов могут отличаться для разных людей с тем же заболеванием. Один человек с волчанкой может иметь пораженную кожу и суставы, в то время как другой может иметь пораженные участки кожи, почек и легких. В конечном счете, повреждение определенных тканей иммунной системой может быть постоянньм, а разрушение инсулин-продуцирующих клеток поджелудочной железы при сахарном диабете 1 типа.
Сердечно-сосудистые заболевания.
Соединения изобретения также являются полезными для профилактики и/или лечения сердечнососудистых заболеваний, таких как гипертрофия сердца, врожденный порок сердца у взрослых, аневризмы, стабильная стенокардия, нестабильная стенокардия, стенокардия, ангионевротический отек, аортальный стеноз клапана, аневризма аорты, аритмия, аритмогенная дисплазия правого желудочка, атеросклероз, артериовенозная мальформация, фибрилляция предсердий, синдром Бехчета, брадикардия, тампонада сердца, кардиомегалия, застойная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, рестриктивная кардиомиопатия, предупреждение сердечно-сосудистых заболеваний, стеноз сонной артерии, кровоизлияние в мозг, синдром Чёрга-Страусса, сахарный диабет, аномалии Эпштейна, комплекс Эйзенменгера, холестериновая эмболия, бактериальный эндокардит, фиброзно-мышечная дисплазия, врожденный порок сердца, болезни сердца, застойная сердечная недостаточность, заболевания клапанов сердца, инфаркт миокарда, эпидуральная гематома, гематома, субдуральная, болезнь Хиппеля-Линдау, гиперемия, артериальная гипертензия, легочная гипертензия, гипертрофический рост, гипертрофия левого же- 17 026917 лудочка, гипертрофия правого желудочка, синдром гипоплазии левых отделов сердца, артериальная гипотензия, перемежающаяся хромота, ишемическая болезнь сердца, синдром Клиппеля-Треноне-Вебера, латеральный мозговой синдром, синдром удлиненного ЦТ, пролапс митрального клапана, болезнь моямоя, синдром кожно-слизистых лимфатических узлов, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, миокардит, перикардит, заболеваний периферических сосудов, флебит, узелковый полиартрит, атрезия легочной артерии, болезнь Рейно, рестеноз, синдром Снеддон, стеноз, синдром верхней полой вены, синдром X, тахикардия, артериит Такаясу, наследственная геморрагическая телеангиэктазия, телеангиэктазия, темпоральный артериит, тетрада Фалло, облитерирующий тромбангиит, тромбоз, тромбоэмболия, атрезия трёхстворчатого клапана, варикозное расширение вен, сосудистые заболевания, васкулит, спазм сосудов, фибрилляции желудочков, синдромом Вильямса, заболевания периферических сосудов, варикозное расширение вен и язвы на ногах, тромбоз глубоких вен, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта.
Предпочтительными являются гипертрофия сердца, врожденный порок сердца у взрослых, аневризм, стенокардия, грудная жаба, аритмия, предупреждение сердечно-сосудистых заболеваний, кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, легочная гипертензия, гипертрофический рост, рестеноза, стеноз, тромбоз и атеросклероз.
Пролиферативное заболевание.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления клеточно-пролиферативным заболеванием является рак, который предпочтительно выбирают из группы, включающей пролиферативные расстройства и рак предпочтительно выбирают из группы, включающей аденокарциному, хороидальную меланому, острый лейкоз, неврилеммому слухового нерва, ампулярную карциному, анальную карциному, астроцитомы, базальноклеточный рак, рак поджелудочной железы, десмоидную опухоль, рак мочевого пузыря, бронхиальную карциному, рак молочной железы, лимфому Беркитта, корпусной рак, СИР-синдром (рак неизвестного происхождения), колоректальный рак, мелкоклеточный рак кишечника, мелкоклеточные опухоли кишечника, рак яичников, рак эндометрия, эпендимому, эпителиальные виды рака, опухоли Юинга, желудочно-кишечные опухоли, рак желудка, рак желчного пузыря, карциномы желчного пузыря, рак матки, рак шейки матки, шейки матки, глиобластомы, гинекологические опухоли, опухоли уха, горла и носа, гематологические новообразования, волосатоклеточный лейкоз, уретральный рак, рак кожи, рак кожи яичка, опухоли головного мозга (глиомы), метастазы в головной мозг, рак яичка, опухоль гипофиза, карциноиды, саркому Капоши, рак гортани, эмбриональноклеточную опухоль, рак костей, колоректальную карциному, опухоли головы и шеи (опухоли области уха, горла и носа), карциному толстой кишки, краниофарингиомы, рак ротовой полости (рак в области рта и на губах), рак центральной нервной системы, рак печени, метастазы в печень, лейкемию, опухоль века, рак легких, рак лимфатических узлов (лимфома Ходжкина/не Ходжкинская лимфома), лимфомы, рак желудка, злокачественную меланому, злокачественное новообразование, злокачественные опухоли желудочно-кишечного тракта, карциному молочной железы, рак прямой кишки, медуллобластомы, меланому, менингиомы, болезнь Ходжкина, грибовидный микоз, рак носа, невриному, нейробластому, рак почек, почечно-клеточную карциному, олигодендроглиому, рак пищевода, остеолитические карциномы и остеопластические карциномы, остеосаркому, карциному яичников, карциному поджелудочной железы, рак полового члена, плазмоцитому, рак простаты, рак глотки, карциному прямой кишки, ретинобластому, рак влагалища, карциному щитовидной железы, заболевание Шнейберга, рак пищевода, спиналиомы, Т-клеточную лимфому (грибовидный микоз), тимому, карциному маточных труб, опухоли глаз, рак уретры, урологические опухоли, уротелиальную карциному, рак вульвы, внешние папилломы, опухоли мягких тканей, саркомы мягких тканей, опухоли Вильмса, карциному шейки матки, рак языка, инвазивную протоковую карциному, инвазивную дольковую карциному, протоковую карциному ίη δίΐυ. лобулярную карциному ίη δίίπ, мелкоклеточную карциному легкого, не-мелкоклеточную карциному легкого, бронхиальную аденому, плевролегочную бластому, мезотелиомы, глиомы ствола головного мозга, гипоталамические глиомы, астроцитому мозжечка, мозговую астроцитому, нейроэктодермальные опухоли, опухоли шишковидной железы, саркому матки, рак слюнной железы, аденокарциному анальной железы, опухоли тучных клеток, опухоли лоханки, опухоли мочеточника, наследственный папиллярный рак почки, спорадический папиллярный рак почки, внутриглазную меланому, гепатоцеллюлярную карциному (рак клеток печени с или без фиброламеллярного варианта), холангиокарциномау (карциному внутрипеченочных желчных протоков), смешанную гепатоцеллюлярную холангиокарциному, плоскоклеточный рак, злокачественную меланому, рак кожных клеток Меркеля, немеланомный рак кожи, гипофарингеальный рак, рак носоглотки, рак ротоглотки, рак ротовой полости, плоскоклеточный рак, меланому ротовой полости, связанную со СПИДом лимфому, кожную Т-клеточную лимфому, лимфому центральной нервной системы, злокачественную фиброзную гистиоцитому, лимфосаркому, рабдомиосаркому, злокачественный гистиоцитоз, фибросаркому, гемангиосаркому, гемангиоперицитому, лейомиосаркому, карциному молочной железы у собак и карциному молочной железы у кошек.
Предпочтительными являются следующие типы рака: лейкозы включая, но не ограничиваясь этим, хронический лимфолейкоз, хронический миелолейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз, лейкемию смешанного происхождения, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, карциному молочной железы, рак центральной нервной системы, карциному толстой кишки, рак желуд- 18 026917 ка, рак легкого, рак почки, меланому, опухоли головы и шеи (опухоли область уха, горла и носа), рак яичников, карциному яичников, рак шейки матки, карциному шейки матки, глиобластомы, рака поджелудочной железы, карциному поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак желудка, рак кожи, рак кожи яичка, лимфому Ходжкина, рак печени, метастазы в печень и почечно-клеточные карциномы.
Воспаление.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления изобретения, упомянутое воспаление предпочтительно опосредуется цитокинами ΤΝΕ-α, !Ш-1 β, ОМ-СЗР, ГР-6 и/или Ш-8.
Как описано выше, соединения в соответствии с общей формулой (I) являются фармацевтически активными агентами для профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний. Таким образом, данные соединения используют для производства фармацевтических составов для профилактики и/или лечения воспалений и воспалительных заболеваний у млекопитающих, в том числе людей.
Воспалительные заболевания могут исходить от инфекционных и неинфекционных воспалительных состояний, которые могут возникать в результате инфекции, поражающей организм, или раздражающих, травматических, метаболических, аллергических, аутоиммунных или идиопатических причин, как показано в следующем списке.
I. Острые инфекции.
A. Вирусная.
B. Бактериальная.
II. Неинфекционные причины.
III. Хронические (гоанулематозные) заболевания.
A. Бактериальные.
B. Спирохетозные.
C. Микотические (грибковые).
Ό. Идиопатические.
IV. Аллергические, иммунные и идиопатические расстройства.
A. Реакции гиперчувствительности.
B. Иммунные и идиопатические расстройства.
V. Смешанные воспалительные состояния.
A. Паразитарные инфекции.
B. Ингаляционные случаи острое (термическое) повреждение; загрязнения и аллергия дыхательных путей; канцерогенный фактор.
C. Радиационное поражение радионекроз.
Таким образом, соединения, описанные в данном документе, могут использовать для профилактики и/или лечения воспалений, вызванных поражением организмов, такими как вирусы, бактерии, прионы и паразиты, а также для профилактики и/или лечения воспалений, вызванных раздражающими, травматическими, метаболическими, аллергическими, аутоиммунными или идиопатическими причинами.
Следовательно, раскрытые соединения являются подходящими для профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний, которые инициированы или вызваны вирусами, паразитами и бактериями, которые связаны с или вовлечены в воспанение. Известны следующие бактерии, вызывающие воспалительные заболевания: Мусор1акта ри1тотк (вызывает, например, хронические заболевания легких (СЬО), мышиное хроническое заболевание дыхательных путей), Игеар1акта игеа1уБсит (вызывает пневмонию у новорожденных), Мусор1акта рпеитотае и СЫатуФа рпеитотае (вызывают хроническую астму), С. рпеитотае (вызывает атеросклероз, от фарингита до пневмонии с эмпиемой, ишемическая болезнь сердца человека), НеПсоЬас1ег ру1оп (ишемическая болезнь сердца человека, язва желудка).
Известно, что следующие вирусы вызывают воспалительные заболевания: герпесвирусы, особенно, цитомегаловирус (вызывает коронарную болезнь сердца у человека).
Соединения, раскрытые в данном документе, являются полезными для профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний, вызванных, и/или индуцированных, и/или инициированных, и/или усиленных вышеупомянутыми бактериями или вирусами.
Кроме того, соединения формулы (I) являются полезными для профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), воспалительных ревматических заболеваний, воспалительных заболеваний кровеносных сосудов, воспалительных заболеваний среднего уха, воспалительных заболеваний кишечника, воспалительных заболеваний кожи, воспалительных заболеваний увеита, воспалительных заболеваний гортани.
Примерами воспалительных заболеваний центральной нервной системы (ЦНС) являются расстройства, вызванные водорослями, прототекоз, бактериальных заболеваний, абсцедирование, бактериальный менингит, идиопатические воспалительные заболевания, эозинофильный менингоэнцефалит, кошачий полиоэнцефаломиелит, гранулематозный менингоэнцефаломиелит, менингит, чувствительный к стерои- 19 026917 дам менингит-артериит, смешанный менингит/менингоэнцефалит, менингоэнцефалит у борзых, некротический энцефалит, пиогрануломатозный менингоэнцефаломиелит, трясучая болезнь собак, грибковых заболеваниях ЦНС, паразитарный энцефаломиелит, заболевания, индуцированные прионными белками, спонгиозная энцефалопатия у кошек, протозойный энцефалит-энцефаломиелит, токсоплазмоз, неоспороз, саркоцистоз, энцефалитозооноз, трипаносомоз, акантамебиаз, бабезиоз, лейшманиоз, риккетсийные расстройства, пятнистая лихорадка Скалистых гор, собачий эрлихиоз, семужная интоксикация, вирусные заболевания, болезнь Ауески, болезнь Борна, собачий вирусный герпесный энцефаломиелит, энцефаломиелит при собачьей чуме, энцефаломиелит при собачьей чуме у неполовозрелых животных, хронический рецидивирующий энцефаломиелит, энцефалит после вакцинации от собачьей чумы, кошачий вирус иммунодефицита, кошачий инфекционный перитонит, кошачий вирус лейкемии, инфекционный собачий гепатит, Ла-Кросс вирусный энцефалит, парвовирусный энцефалит, бешенство, поствакцинальное бешенство.
Примерами воспалительных ревматических заболеваний являются ревматоидный артрит, склеродермия, волчанка, полимиозит, дерматомиозит, псориатический артрит, болезнь Бехтерева, синдром Рейтера, ювенильный ревматоидный артрит, бурсит, тендинит (тендинит) и фибромиозит.
Примерами воспалительных заболеваний кровеносных сосудов являются васкулит, васкулит с аутоантителами, микроскопический полиангиит, гигантскоклеточный артериит, артериит Такаясу, васкулит центральной нервной системы, облитерирующий тромбангиит (болезнь Бюргера), васкулит вторичных бактериальных, грибковых и паразитарных инфекций, васкулит и ревматоидный артрит, васкулит при системной красной волчанке, васкулит при идиопатических воспалительных миопатиях, рецидивирующий полихондрит, системный васкулит при саркоидозе, васкулит и злокачественная опухоль и медикаментозный васкулит.
Примерами воспалительных заболеваний среднего уха являются острый гнойный отит среднего уха, буллезный мирингит, гранулированный мирингит и хронический гнойный отит среднего уха, который может проявляться в виде болезни слизистых оболочек, холестеатомы или и того и другого.
Примерами воспалительных заболеваний кишечника являются неспецифический язвенный колит, болезнь Крона.
Примерами воспалительных заболеваний кожи являются острые воспалительные дерматозы, крапивница (сыпь), спонгиозный дерматит, аллергический контактный дерматит, раздражающий контактный дерматит, атопический дерматит, экссудативная эритема (ЕМ второстепенная), синдром СтивенсаДжонсона (818, ЕМ основная), токсический эпидермальный некролиз (ΤΕΝ), хронические воспалительные дерматозы, псориаз, красный плоский лишай, дискоидная красная волчанка и вульгарные угри.
Увеит является воспалениями, расположенными в и/или на глазу и может быть связан с воспалением в каких-либо других частях тела. В большинстве случаев пациенты, которые имеют увеит как часть болезни в других частях тела, осознают, что болеют. Большинство пациентов с увеитом не имеют очевидного ассоциированного системного заболевания. Причинами увеита могут быть инфекционные причины, замаскированные синдромы, подозреваемые иммунно-опосредованные заболевания и/или синдромы, ограниченные главным образом глазами.
Следующие вирусы являются связанными с воспалениями: вирус иммунодефицита человека-!, вирус простого герпеса, вирус опоясывающего герпеса и цитомегаловирус.
Бактериально или спирохетозно вызванные, индуцированные, инициированные и/или усиленные воспаления являются туберкулезом, проказой, пропиономикроорганизмом, сифилисом, болезнью Уиппла, лептоспирозом, бруцеллезом и болезнью Лайма.
Воспаления, вызванные, индуцированные, инициированные и/или усиленные паразитами (простейшими или гельминтами), являются токсоплазмозом, акантамебой, токсокарозом, цистицеркозом, онхоцеркозом.
Примерами воспалительных заболеваний, вызванных, индуцированных, инициированных и/или усиленных грибами являются гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, кандидоз, аспергиллез, споротрихоз, бластомикоз и криптококкоз.
Скрытые синдромы являются, например, лейкемией, лимфомой, пигментным ретинитом и ретинобластомой.
Подозреваемые иммунно-опосредованные заболевания могут быть выбраны из группы, включающей анкилозный спондилит, болезнь Бехчета, болезнь Крона, реакция на лекарственные средства или гиперчувствительность, интерстициальный нефрит, ювенильный ревматоидный артрит, болезнь Кавасаки, рассеянный склероз, псориатический артрит, синдром Рейтера, рецидивирующее полихондрит, саркоидоз, синдром Шегрена, системная красная волчанка, неспецифический язвенный колит, васкулит, витилиго, синдром Фогга-Коянаги-Харада.
Синдромами, ограниченными главным образом глазами, являются, например, острая мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, острый некроз сетчатки, хороидопатия, поражающая птиц, гетерохромный циклит Фукса, глаукоматоциклитный кризис, увеит, вызванный линзами, мультифокальный хориоидит, парс планит, серпигинозный хориоидит, симпатическая офтальмия и травмы.
Примерами воспалительных заболеваний гортани являются гастроэзофагеальная (гортаноглоточ- 20 026917 ная) рефлюксная болезнь, детский ларингит, острые инфекции гортани у взрослых, хронические (гранулематозные) заболевания, аллергические, иммунные и идиопатические расстройства и смешанные воспалительные состояния.
Детский ларингит известен как острая (вирусная или бактериальная) инфекция, такая как ларинготрахеит (круп), супраглоттит (эпиглоттит), дифтерия, и неинфекционными причинами являются, например, спазматические круп и травматический ларингит.
Острыми инфекциями гортани у взрослых являются, например, вирусный ларингит, общие инфекции верхних дыхательных путей, ларинготрахеит, простой герпес, бактериальный ларингит, супраглоттит, абсцесс гортани и гонорея.
Хронические (гранулематозные) заболевания могут быть выбраны из группы, состоящей из бактериальных заболеваний, туберкулеза, проказы, склеромы, актиномикоза, туляремии, сап, спирохетозных (сифилиса) заболеваний, грибковых (вызванных грибами) заболеваний, кандидоза, бластомикоза, гистоплазмоза, коккидиомикоза, аспергиллеза, идиопатических заболеваний, саркоидоза и гранулематоза Вегенера.
Аллергическими, иммунными и идиопатическими расстройствами являются, например, реакции гиперчувствительности, ангионевротический аллергический отёк (отек Квинке), синдром СтивенсаДжонсона, иммунные и идиопатический расстройства, инфекции, подвергающие риску хозяина с ослабленным иммунитетом, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, рубцовый пемфигоид, рецидивирующий полихондрит, синдром Шегрена и амилоидоз.
Смешанными воспалительными состояниями являются, например, паразитарные инфекции, трихинеллез, лейшманиоз, шистосомоз, сингамный ларингит, ингаляторный ларингит, острая (тепловая) травма, загрязнение окружающей среды и аллергия дыхательных путей, канцерогены, радиационное поражение, радиационный ларингит, лучевой некроз, вокальное злоупотреблений, кровотечение голосовых связок, дисфоническое мышечное напряжение, и контактные язвы и гранулема.
Инсульт.
Соединения изобретения, соответствующие общей формуле (I), а также их фармацевтически приемлемые соли также являются полезными для лечения инсульта.
В другом аспекте представленного изобретения соединения, соответствующие общей формуле (I), а также их фармацевтически приемлемые соли используют как ингибитор протеинкиназы, предпочтительно как ингибитор клеточной протеинкиназы.
В предпочтительном варианте осуществления данного аспекта упомянутая клеточная протеинкиназа состоит из циклин-зависимых протеинкиназ (СИК).
Циклинзависимая протеинкиназа может быть выбрана из группы, включающей: СИК1, СИК2, СИК3, СИК4, СИК5, СИК6, СИК7, СИК8, СИК9, СИК10, СИК11, СгкК8 (Сгк7, СИС2-связанная протеинкиназа 7), СИКЬ1 (циклинзависимая киназа типа 1); КШАЕКЕ, СИКЬ2 (циклинзависимая киназа типа
2), КШАМКЕ, СИКЬ3 (циклинзависимая киназа типа 3), МИАМКЕ, СИКЬ4, похожие на циклинзависимую киназу типа 1, СИС2Ь1 (цикл клеточного деления 2-подобно 1), ГНЬЕКЕ В, СИС2Ь1 (цикл клеточного деления 2-подобно 1), ΡΗδΕΡΕ А, СИС2Ь5 (цикл клеточного деления 2-подобно 5), ΡΟΤ^ ^СТАШЕ протеинкиназа 1), ΡСΤΚ2 ОСТАТКЕ протеинкиназа 2), ΡСΤΚ3 ОСТАТКЕ протеинкиназа 3) или ΡΕΤΙ<1 (ТЕТАШЕ протеинкиназа 1).
В конкретном предпочтительном варианте осуществления упомянутой циклинзависимой протеинкиназой является СИК9. Таким образом, соединения, соответствующие общей формуле (I), а также их фармацевтически приемлемые соли используют как ингибитор СИК9.
Кроме того, в другом особенно предпочтительном варианте осуществления соединения в соответствии с изобретением демонстрируют высокую активность (продемонстрированную за счет низкого значения Юо) для ингибирования активности СИК9. В контексте представленного изобретения значение Юо по отношению к СИК9 может быть определено способами, описанными в разделе способов ниже. Предпочтительно, она определяется в соответствии со способом, описанным в разделе 3.6.
Неожиданно выяснилось, что соединения, соответствующие общей формуле (I), а также их фармацевтически приемлемые соли избирательно ингибируют СИК9 по сравнению с другими протеинкиназами и по сравнению с другими циклинзависимыми протеинкиназами. Таким образом, соединения, соответствующие общей формуле (I), а также их фармацевтически приемлемые соли используют как селективные ингибиторы для СИК9.
Особенно предпочтительные соединения представленного изобретения, соответствующие формуле (I), показывают более сильное ингибирование СИК9 чем СИК2. В контексте представленного изобретения значение Ю0 по отношению к СИК2 может быть определено способами, описанными в раздела способы ниже. Предпочтительно, она определяется в соответствии со способом, описанным в разделе 3.5.
Кроме того, соединения представленного изобретения, соответствующие формуле (I), являются посредниками антипролиферативной активности в опухолевых клеточных линиях, таких как НеЬа, МаТи/АЭК, Н460, ИШ45, САСО-2 или В16Р10. В контексте представленного изобретения значение Юо соединений по отношению к данным клеточным линиям предпочтительно определяют в соответствии со способами, описанными ниже.
- 21 026917
Предпочтительные соединения представленного изобретения являются особенно сильными посредниками антипролиферативной активности в опухолевых клетках линии НеЬа.
Как используется в данном документе, термин ингибитор киназы относится к какому-либо соединению способному к снижению регулирования, снижению, подавлению или иному регулированию количества и/или активности киназы. Ингибирование этих киназ может быть достигнуто путем какого-либо из множества механизмов, известных в данной области с уровня техники, включая, но не ограничиваясь этим, связывание непосредственно с полипептидной киназой, денатурирование или иное инактивирование киназы, или ингибирование экспрессии гена (например, транскрипция мРНК, трансляция на возникающих полипептидных и/или конечных полипептидных модификациях в зрелом протеине), который кодирует киназу. Как правило, ингибиторами киназы могут быть протеины, полипептиды, нуклеиновые кислоты, малые молекулы или другие химические фрагменты.
Как используется в данном документе, термин ингибирующий или ингибирование относится к способности соединения понижено регулировать, уменьшать, понижать, подавлять, инактивировать или ингибировать, по меньшей мере, частично, активность фермента, или экспрессию фермента или протеина и/или репликации вируса.
В еще одном аспекте представленного изобретения предусматривается способ предупреждения и/или лечения инфекционных заболеваний, включая заболевания, вызванные условно-патогенными микроорганизмами, у млекопитающих, особенно у человека, предусмотрено, где способ включает введение млекопитающим количества, по крайней мере одного соединения, соответствующего общей формуле (I), эффективного для предупреждения и/или лечения упомянутых инфекционных заболеваний, включая заболевания, вызванные условно-патогенными микроорганизмами. В предпочтительном варианте осуществления данного способа инфекционные заболевания, включая заболевания, вызванные условнопатогенными микроорганизмами, являются вирусно индуцированными инфекционными заболеваниями. Вирусно индуцированные инфекционные заболевания, включая заболевания, вызванные условнопатогенными микроорганизмами, являются вызванными ретровирусами, гепаднавирусами, вирусами герпеса, флавивирусы и/или аденовирусами. В следующем предпочтительном варианте осуществления данного способа ретровирусы выбирают из лентивирусов или онкоретровирусов, где лентивирус выбирают из группы, включающей: ВИЧ-1, ВИЧ-2, ПУ, Βίν, §1У, §Н1У, САБУ, УМУ или Е1АУ, предпочтительно ВИЧ-1 и ВИЧ-2, и где онкоретровирус выбирают из группы, состоящей из: НТЬУЧ, НТЬУ-П или ВЬУ. В следующем предпочтительном варианте осуществления данного способа, гепаднавирус выбирают из НВУ, С8НУ или \УНУ. предпочтительно НВУ, вирус герпеса выбирают из группы, включающей Н8У I, II Н8У, ЕВУ, У2У, НСМУ или ННУ 8, предпочтительно НСМУ и флавивирусы выбирают из НСУ, вируса Западного Нила и вируса желтой лихорадки.
Соединения по изобретению могут использоваться в способе предупреждения и/или лечения инфекционных заболеваний, включая заболевания, вызванные условно-патогенными микроорганизмами, прионных заболеваний, иммунологических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, сердечнососудистых заболеваний, клеточно-пролиферативных заболеваний, воспаления, эректильной дисфункции и инсульта у млекопитающих, особенно у человека, где способы включают введение млекопитающим количества, по меньшей мере одного соединения, соответствующего общей формуле (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли, эффективного для предотвращения и/или лечения упомянутых инфекционных заболеваний, включая заболевания, вызванные условно-патогенными микроорганизмами, прионных заболеваний, иммунологических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, клеточно-пролиферативных заболеваний, воспаления, эректильной дисфункции и инсульта.
В других предпочтительных вариантах осуществления конкретные заболевания, рассматриваемые как инфекционные заболевания, включая заболевания, вызванные условно-патогенными микроорганизмами, прионные заболевания, иммунологические заболевания, аутоиммунные заболевания, сердечнососудистые заболевания, клеточно-пролиферативные заболевания, воспаление, эректильную дисфункцию и инсульт выбирают из групп, раскрытых выше.
Соединения, показанные детально в табл. 1, являются предпочтительными для использования в способах или показаниях, раскрытых в данном документе. По крайней мере одно соединение, соответствующее общей формуле (I), использованное как фармацевтически активный агент, может быть введено в комбинации с другими терапевтическими соединениями.
Для выявленных ВИЧ соединения, соответствующие общей формуле (I), предпочтительно те, что для СЭК9, как показано в табл. 4, могут быть введены в комбинации с антиретровирусными препаратами, выбранными из следующих пяти классов:
1) нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ΝΚΤΊ),
2) ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNΚΤI),
3) ингибиторы протеазы (РЦ,
4) ингибиторы слияния или
5) иммунные стимуляторы.
Фармацевтические композиции и комбинации лекарственных средств.
Соединения по изобретению могут использоваться в комбинациях лекарственных средств и фарма- 22 026917 цевтических композиций, содержащих по меньшей мере одно соединение общей формулы (I), как активный ингредиент вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем и/или разбавителем и необязательно вместе с одним или более другими противоопухолевыми агентами или с одним или более противоретровирусными лекарственными средствами. Как использовано в данном документе, термин комбинация лекарственных средств означает комбинацию, по меньшей мере, фармацевтически активных агентов или терапевтических агентов с или без дополнительных ингредиентов, носителей, разбавителей и/или растворителей. Как использовано в данном документе, термин фармацевтическая композиция означает медицинский состав по меньшей мере из одного фармацевтически активного агента по меньшей мере с одним дополнительным ингредиентом, носителем, разбавителем и/или растворителем.
Соединения формулы (I) могут вводить как единственный фармацевтический агент или в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, где комбинация лекарственных средств не вызывает неприемлемых неблагоприятных эффектов. Данная комбинированная терапия включает введение единичного фармацевтического дозированного состава, который содержит соединение формулы (I) и один или более дополнительных терапевтических агентов в форме единичной фармацевтической композиции, а также введение соединения формулы (I) и каждого дополнительного терапевтического агента в виде своего собственного отдельного фармацевтического дозированного состава, т.е. в виде своей собственной отдельной фармацевтической композиции. Например, соединение формулы (I) и терапевтический агент могут вводить пациенту вместе в единичной пероральной дозированной композиции, такой как таблетка или капсула, или каждый агент может быть введен пациенту в виде отдельных фармацевтических композиций.
Когда применяют отдельные фармацевтические композиции, соединение формулы (I) и один или более дополнительных терапевтических агентов могут вводить, по сути, в одно и тоже время (например, одновременно) или по отдельности ступенчато во времени (например, последовательно).
В частности, соединения представленного изобретения могут использовать в фиксированных или отдельных фармацевтических композициях с другими противоопухолевыми агентами, такими как алкилирующие агенты, антиметаболиты, противоопухолевые агенты растительного происхождения, гормональные терапевтические агенты, ингибиторы топоизомеразы, производные камптотецина, ингибиторы киназы, целевые лекарственные средства, антитела, интерфероны и/или модификаторы биологического ответа, антиангиогенные соединения и другие противоопухолевые лекарственные средства. В этом отношении следующим является неограничивающий список примеров вторичных агентов, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями представленного изобретения алкилирующие агенты включают, но не ограничиваются этим, Ν-оксид азотистого иприта, циклофосфамид, ифосфамид, тиотепу, ранимустин, нимустин темозоломид, альтретамин, апазиквон, бросталлицин, бендамустин, кармустин, эстрамустин, фотемустин, глуфостамид, мафостамид и митолактол; алкилирующие соединения координированной платины включают, но не ограничиваются этим, цисплатин, карбоплатин, эптаплатин, лобаплатип, недаплатин, оксалиплатин и сатраплатин;
антиметаболиты включают, но не ограничиваются этим, метотрексат, 6-меркаптопурин рибозид, меркаптопурин, 5-фторурацил самостоятельно или в комбинации с лейковорином, тегафур, доксифлуридин, кармофур, цитарабин, цитарабин окфосфат, еноцитабин, гемцитабин, флударабин, 5-азацитидин, капецитабин, кладрибин, клофарабин, децитабин, эфлорнитин, этинилцитидин, цитозинарабинозид, гидроксимочевина, неларабин, нолатрексед, окфосфит, динатрия преметрексед, пентостатин, пелитрексол, ралтитрексед, триапин, триметрексат, видарабин, винкристин и винорелбин;
агенты гормональной терапии агенты включают, но не ограничиваются этим, экземестан, лупрон, анастрозол, доксеркальциферол, фадрозол, форместан, ингибиторы 11-β гидроксистероидной дегидрогеназы 1, ингибиторы 17-α гидроксилазы/17,20 лиазы, такие как абиратерон ацетат, ингибиторы 5-αредуктазы, такие как финастерид и эпристерид, антиэстрогены, такие как тамоксифена цитрат и фулвестант, трелстар, торемифен, ралоксифен, лазофоксифен, летрозол, анти-андрогены, таких как бикалутамид, флутамид, мифепристон, нилутамид, Касодекс, и анти-прогестероны и их комбинации;
растительного происхождения противоопухолевые вещества включают, например, те, что выбраны из ингибиторов митоза, например эпотилонов, таких как сагопилон, иксабепилон и эпотилон В, винбластин, винфлунин, доцетаксел, паклитаксел;
цитотоксические агенты, ингибирующие топоизомеразу, включают, но не ограничиваются этим, акларубицин, доксорубицин, амонафид, белотекан, камптотецин, 10-гидроксикамптотецин, 9аминокамптотецин, дифломотекан, иринотекан, топотекан, эдотекарин, эпирубицин, этопозид, эксатекан, гиматекан, луртотекан, митоксантрон, пирамбицин, пиксантрон, рубитекан, собузоксан, тафлупозид и их комбинаций;
иммунологические включают интерфероны, такие как интерферон α, интерферон а-2а, интерферон а-2Ь, интерферон β, у-интерферона-1а и интерферон γ-η1, и другие иммунно-повышающие агенты, такие как Ε194Ε2 и других производные !Ш2, филграстим, лентинан, сизофилан, терацис, убенимекс, альдеслейкин, алемтузумаб, ВАМ-002, дакарбазин, даклизумаб, денилейкин, гемтузумаб, озогамицин, ибриту- 23 026917 момаб, имиквимод, ленограстим, лентинан, меланомная вакцина (Сопха), молграмостим, сарграмостим, тасонермин, теклейкин, тималазин, тоситумомаб, вимлизин, эпратузумаб, митумомаб, ореговомаб, пенитумомаб, и провенге; Мепа1 меланомная вакцина;
модификаторы биологической реакции являются агентами, которые изменяют механизмы защиты живых организмов или биологических реакций, таких как выживание, рост и дифференциацию клеток ткани, чтобы направлять их так, чтобы иметь противоопухолевую активность, такие агенты включают, например, крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил, промуне и убенимекс;
антиангиогенные соединения включают, но не ограничиваются этим, ацитретин, афлиберцепт, ангиостатин, аплидин, асентару, акситиниб, ресентин, бевацизумаб, бриваниба аланинат, силенгтид, комбретастатин, ΌΛδΤ, эндостатин, фенретинид, галофугинон, пазопаниб, ранибизумаб, ребимастат, ремоваб, ревлимид, сорафениб, ваталаниб, скваламин, сунитиниб, телатиниб, талидомид, украин, и витаксин;
антитела включают, но не ограничиваются этим, трастузумаб, цетуксимаб, бевацизумаб, ритуксимаб, тисилимумаб, ипилимумаб, лумиликсимаб, катумаксомаб, атасисепт, ореговомаб и алемтузумаб;
ингибиторы УЕОР, такие как, например, сорафенибом, ΌΛδΤ, бевацизумаб, сунитиниб, ресентин, акситиниб, афлиберцепт, телатиниб, бриваниба аланинат, ваталаниб, пазопаниб, и ранибизумаб; палладия;
ингибиторы ЕОРК (НЕК1), такие как, например, цетуксимаб, панитумумаб, вектибикс, гефитиниб, эрлотиниб и зактима;
ингибиторы НЕК2, такие как, например, лапатиниб, тратузумаб и пертузумаб; ингибиторы тТОК, такие как, например, темсиролимус, сиролимус/рацамицин и эверолимус; ингибиторы с-Ме1;
ингибиторы РГ3К и АКТ;
ингибиторы СОК, такие как росковитин и флавопиридол;
ингибиторы веретенной упорядоченной структуры контрольной точки и целевые антимитотические агенты, такие как ингибиторы РЬК, аурора ингибиторы (например, гесперадин), ингибиторы контрольной точки киназы и ингибиторы К8Р;
ингибиторы НОАС, такие как, например, панобиностат, вориностат, Μδ275, белиностат и ЬВН589; ингибиторы Н8Р90 и Н8Р70;
ингибиторы протеасомов, такие как бортезомиб и карфилзомиб;
ингибиторы серин/треонин киназы, в том числе ингибиторы МЕК (такие как, например, ΚΌΕΛ 119) и ингибиторы Ка£, такие как сорафениб;
ингибиторы фарнесил трансферазы, такие как, например, типифарниб;
ингибиторы тирозинкиназы, включая, например, дазатиниб, нилотибиб, ΌΛδΤ, босутиниб, сорафениб, бевацизумаб, сунитиниб, ΛΖΌ2171, акситиниб, афлиберцепт, телатиниб, иматиниба мезилат, бриваниб аланинат, пазопаниб, ранибизумаб, ваталаниб, цетуксимаб, панитумумаб, вектибикс, гефитиниб, эрлотиниб, лапатиниб,тратузумаб, пертузумаб, и ингибиторы с-КЬ; палладия, маситиниб;
антагонисты рецептора витамина Ό;
ингибиторы Вс1-2 протеина, такие как обатоклакс, натрия облимерсен и госсипол; антагонисты рецептора кластера дифференциации 20, такие как, например, ритуксимаб; ингибиторы рибонуклеотидной редуктазы, такие как, например, гемцитабин;
антагонисты апоптоза некроза опухоли, включая агонисты лиганда рецептора 1, такие как, например, мапатумумаб;
антагонисты 5-гидрокситриптаминового рецептора, такие как, например, гЕУ598, ксалипрод, палоносетрона гидрохлорид, гранисетрон, циндол и АВ-1001;
ингибиторы интегрина, включая ингибиторы α5-β1 интегрина, такие как, например, Е7820, ΙδΜ 6425, волоциксимаб и эндостатин;
антагонисты рецепторов андрогенов, в том числе, например, нандролона деканоат, флюоксиместерон, андроид, прост-аид, андромустин, бикалутамид, флутамид, апо-ципротерон, апо-флутамид, хлормадинона ацетат, андрокур, таби, ципротерона ацетат и нилутамид;
ингибиторы ароматазы, такие как, например, анастрозол, летрозол, тестолактон, экземестан, аминоглутетимид и форместан;
ингибиторы матриксной металлопротеиназы;
другие противораковые агенты, включая, например, алитретиноин, амплиген, астрасентан, бексаротен, бортезомиб, босентан, кальцитриол, эксисулинд, фотемустин, ибандроновую кислоту, милтефозин, митоксантрон, 1-аспарагиназу, прокарбазин, дакарбазин, гидроксикарбамид, пегаспаргазу, пентостатин, тазаротен, велкейд, нитрат галлия, канфосфамид, даринапарсин и третиноин.
Соединения представленного изобретения, кроме того, могут применять в лечении рака в сочетании с лучевой терапией и/или хирургическим вмешательством.
Более того, соединения формулы (I) могут применять, как таковые или в композициях, в исследовании и диагностиках или как аналитические стандартные образцы и т.п., которые хорошо известны в данной области с уровня техники.
Соединения по изобретению могут использоваться в комбинациях лекарственных средств по мень- 24 026917 шей мере одного соединения изобретения в соответствии с общей формулой (I) и/или его фармацевтически приемлемых солей вместе по меньшей мере с одним противоретровирусным лекарственным средством, особенно по меньшей мере одним из лекарственных средств, упомянутых выше.
Фармацевтические композиции в соответствии с представленным изобретением содержат по меньшей мере одно соединение в соответствии с представленным изобретением как активный ингредиент вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым (т.е. нетоксический) носитель, наполнитель и/или разбавитель. Фармацевтические композиции представленного изобретения могут быть получены с общепринятыми твердым или жидким носителем или разбавителем и общепринятым фармацевтически приготовленным вспомогательным веществом с приемлемым уровнем дозирования по известному способу. Предпочтительные препараты адаптированы для перорального применения. Данные формы введения включают, например, драже, таблетки, таблетки с пленочной оболочкой, покрытые таблетки, капсулы, порошки и депо-формы.
Соединения по изобретению могут использоваться в фармацевтических препаратах для парентерального применения, в том числе кожного, интрадермального, внутрижелудочного, внутрикожного, внутрисосудистого, внутривенного, внутримышечного, внутрибрюшинного, интраназального, внутривагинального, интрабукального, чрескожного, ректального, подкожного, сублингвального, местного или трансдермального применения, препараты которые в дополнение к типичным носителям и/или разбавителям содержат по меньшей мере одно соединение представленного изобретения и/или его фармацевтически приемлемую соль, как активный ингредиент.
Фармацевтические композиции в соответствии с представленным изобретением, содержащие по меньшей мере одно соединение в соответствии с представленным изобретением и/или его фармацевтически приемлемую соль, как активный ингредиент, обычно вводят вместе с приемлемыми веществаминосителями, выбранными в зависимости от предполагаемой формы введения, т.е. для перорального введения в форме таблеток, капсул (или твердые желатиновые капсулы, мягкие желатиновые капсулы или заполненные жидкостью капсулы), порошки для состава, гели, эликсиры, диспергируемые гранулы, сиропы, суспензии и т.п., и совместимые с общепринятыми фармацевтическими практическими методиками. Например, для перорального введения в форме таблеток или капсул, активный компонент лекарственного средства может быть комбинирован с каким-либо пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым носителем, предпочтительно с инертным носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, целлюлоза, стеарат магния, дикальция фосфат, сульфат кальция, тальк, маннит, этиловый спирт (капсулы, заполненные жидкостью) и тому подобные. Кроме того, приемлемые связующие, смазывающие, разрыхляющие вещества и красители также могут быть включены в таблетки или капсулы. Порошки и таблетки могут содержать от примерно 5 до примерно 95 мас.% 4,6-дизамещенных производных пиримидинов в соответствии с общей формулой (I) или его аналогичные соединения или соответствующие фармацевтически активные соли как активный ингредиент.
Приемлемые связующие включают крахмал, желатин, натуральные сахара, кукурузные подсластители, природные и синтетические смолы, такие как аравийская камедь, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль и воски. Среди приемлемых смазочных веществ могут быть упомянуты борная кислота, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобные. Приемлемые разрыхлители включают крахмал, метилцеллюлозу, гуаровую камедь и тому подобное. Подсластители и вкусовые агенты, а также консерванты также могут быть включены, где предназначено. Разрыхлители, разбавители, смазывающие вещества, связующие и другие более подробно обсуждаются ниже.
Кроме того, фармацевтические композиции представленного изобретения могут быть сформулированы в форме с замедленным высвобождением, чтобы обеспечить контролируемую скорость высвобождения какого-либо одного или более компонентов или активных ингредиентов для оптимизации терапевтического эффекта(ов), например антигистаминной активности и тому подобное. Приемлемые дозированные лекарственные формы для пролонгированного высвобождения включают таблетки, имеющие слои с различными скоростями распада или для контролируемого высвобождения полимерные матрицы, пропитанные активными компонентами и сформированные в форме таблеток, или капсулы, содержащие такие пропитанные или инкапсулированные пористые полимерные матрицы.
Жидкие формы лекарственных средств включают растворы, суспензии и эмульсии. В качестве примера могут быть приведены водные или водно/пропиленгликолевые растворы для парентеральных инъекций или с добавлением подсластителей и замутнителей для пероральных растворов, суспензий и эмульсий. Жидкие формы лекарственных средств могут также включать растворы для интраназального введения.
Аэрозольные лекарственные средства приемлемые для ингаляций могут включать растворы и твердые вещества в форме порошка, который может присутствовать в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, таким как инертный, сжатый газ, например азот.
Для изготовления суппозиториев воск с низкой температурой плавления, такой как смесь глицеридов жирных кислот, подобных масло-какао, плавят первым, и затем активный ингредиент однородно диспергируют в нем, например, путем перемешивания. Расплавленную гомогенную смесь далее выливают в формы удобного размера, дают остыть и тем самым затвердеть.
- 25 026917
Также включенными являются твердые формы лекарственных средств, которые предназначены для превращения непосредственно перед применением, в жидкие формы лекарственных средств или для перорального или парентерального введения. Такие формы включают жидкие растворы, суспензии и эмульсии.
Соединения в соответствии с представленным изобретением также могут быть доставлены трансдермально. Трансдермальные композиции могут иметь форму крема, лосьона, аэрозоля и/или эмульсии и могут быть включены в трансдермальный пластырь или матричного или накопительного типа, что является известным для этой цели в данной области с уровня техники.
Термин капсула, как изложено в данном документе, относится к специальному контейнеру или оболочке, изготовленной, например, из метилцеллюлозы, поливиниловых спиртов, или денатурированных желатинов или крахмала для хранения или содержания композиции, содержащей активный ингредиент(ы). Капсулы с твердой оболочкой, как правило, сделаны из смешанных желатинов с относительно высокой прочностью геля из костей или свиной кожи. Капсула сама по себе может содержать небольшое количество красителей, непрозрачных агентов, пластификаторов и/или консервантов.
Под таблеткой понимают прессованную или формованную твердую дозированную лекарственную форму, которая содержит активные ингредиенты с приемлемыми разбавителями. Таблетка может быть получена путем прессования смеси или гранул, полученных путем влажной грануляции, сухой грануляции, или путем прямого прессования, хорошо известного квалифицированному специалисту в данной области с уровня техники.
Пероральные гели относятся к активным ингредиентам диспергированным или растворенным в гидрофильной полутвердой матрице.
Порошки для составов относятся к порошкообразным смесям, содержащим активные ингредиенты и подходящие разбавители, которые могут быть суспендированными, например, в воде или соке.
Приемлемыми разбавителями являются вещества, которые обычно составляют основную часть композиции или дозированной формы. Приемлемые разбавители включают сахара, такие как лактоза, сахароза, маннит и сорбит, крахмалы, полученные из пшеницы, кукурузы, риса и картофеля, а также целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза. Количество разбавителя в композиции может находится в диапазоне от 5 до приблизительно 95% от общей массы композиции, предпочтительно от около 25 до около 75 вес.% и более предпочтительно от около 30 до около 60 вес.%.
Термин разрыхлители относится к веществам, добавляемым в композицию для поддержания распада (разрушения) и высвобождения фармацевтически активных ингредиентов лекарственного средства. Приемлемые разрыхлители включают крахмалы, растворимые в холодной воде, модифицированные крахмалы, такие как натрий карбоксиметилкрахмал, натуральные и синтетические смолы, такие как рожкового дерева, карайи, гуаровая камедь, трагакант и агар, производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза и натрия карбоксиметилцеллюлоза, микрокристаллические целлюлозы и кросс-связаные микрокристаллические целлюлозы, такие как натрия кросскарамеллоза, альгинаты, такие как альгиновая кислота и альгинат натрия, глины, такие как бентониты, и шипучие смеси. Количество разрыхлителя в композиции может находится в диапазоне от около 2 до около 20 мас.% композиции, более предпочтительно примерно от 5 до 10 мас.%.
Связующие вещества являются веществами, которые связывают или склеивают вместе частицы порошка и делают их способньми к сцеплению, за счет образования гранул, таким образом, выступая в качестве клея в составе. Связующие вещества добавляют прочность сцепления уже имеющегося в распоряжении разбавителя или объемообразующего агента. Приемлемые связующие вещества включают сахара, такие как сахароза, крахмалы, полученные из пшеницы, кукурузы, риса и картофеля, природные камеди, такие как аравийская камедь, желатин и трагакант, производные водорослей, такие как альгиновая кислота, альгинат натрия и аммония кальция альгинат, целлюлозные вещества, такие как метилцеллюлоза, натрия карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон и неорганические соединения, такие как магния алюминия силикат. Количество связующего вещества в композиции может находится в диапазоне от примерно 2 до примерно 20 мас.% композиции, предпочтительно от примерно 3 до примерно 10 мас.% и более предпочтительно от примерно 3 до примерно 6 мас.%.
Смазочные вещества относятся к классу веществ, которые добавляют в дозированную лекарственную форму для того, чтобы дать возможность таблетированию гранул и т.д. после того, как будучи спрессованными, освободиться из формы или выпасть за счет снижения трения или износа. Приемлемые смазочные вещества включают стеараты металлов, такие как стеарат магния, стеарат кальция или стеарат калия, стеариновую кислоту, воски с высокой температурой плавления и другие растворимых в воде смазывающие вещества, такие как хлорид натрия, бензоат натрия, ацетат натрия, олеат натрия, полиэтиленгликоли и Ό,Ε-лейцин. Смазочные вещества обычно добавляют на самой последней стадии перед прессованием, так как они должны присутствовать на поверхности гранул. Количество смазочного вещества в композиции может находится в диапазоне от примерно 0,2 до примерно 5% от массы композиции, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 2 вес.% и более предпочтительно от примерно 0,3 до примерно 1,5% от массы композиции.
- 26 026917
Скользящие вещества являются веществами, которые предотвращают слипание компонентов фармацевтической композиции и улучшают реологические характеристика гранулята, так что поток является гладким и однородным. Приемлемые скользящие вещества включают диоксид кремния и тальк. Количество скользящего вещества в композиции может находится в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 5% от массы конечной композиции, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 2 мас.%.
Красители являются наполнителями, которые обеспечивают окраску композиции или дозированной лекарственной формы. Такие наполнители могут включать пищевые красители, адсорбированные на подходящих адсорбентах, таких как глина или оксид алюминия. Количество красителя может варьировать от примерно 0,1 до примерно 5% от массы композиции, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 1 мас.%.
Соединения по изобретению могут использоваться в способе лечения. Данный способ включает введение пациенту, страдающему от инфекционного заболевания, включая заболевания, вызванные условно-патогенными микроорганизмами, иммунологического заболевания, аутоиммунного заболевания, сердечнососудистого заболевания, клеточно-пролиферативного заболевания, воспаления, эректильной дисфункции или инсульта, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения, соответствующего общей формуле (I), как определено в п.1 формулы изобретения, с целью лечения инфекционного заболевания, в том числе заболеваний, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, иммунологического заболевания, аутоиммунного заболевания, сердечно-сосудистого заболевания, клеточно-пролиферативного заболевания, воспаления, эректильной дисфункции или инсульта.
Другой аспект касается способа, который включает введение пациенту, страдающему от рака, опухолей или гиперпролиферативного заболевания, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединение, соответствующего общей формуле (I), как определено в п.1 формулы изобретения, с целью лечения рака, опухоли или гиперпролиферативного заболевания.
Соединения изобретения являются особенно пригодньми для предотвращения образования метастазов. Кроме того, соединения изобретения являются особенно пригодными для лечения лекарственноустойчивых и множественно лекарственно-устойчивых раковых заболеваний и опухолей.
Примеры
Получение соединений.
Сокращения, использованные в описании химических процессов и в примерах, которые следуют ниже.
СИС13 (дейтерированный хлороформ); цНех (циклогексан); ДХМ (дихлорметан); ДИПЭА (диизопропилэтиламин); ДМФА (диметилформамид); ДМСО (диметилсульфоксид); экв (эквивалент); ЭС (электроспрей); ЕЮАс (этилацетат); ЕЮН (этанол); ιΡγΟΗ (изопропанол); МеОН (метанол); МС (массспектрометрия); ЯМР (ядерно-магнитный резонанс); Рй(йрр£)С12 ([1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлор палладия (II) комплекс с дихлорметаном); ιΡγΟΗ (изопропанол); к.т. (комнатная температура); насыщенный водный раствор (насыщенный водный раствор); δίΟ2 (силикагель); ТФУ (трифторуксусная кислота); ТГФ (тетрагидрофуран).
Препаративные примеры.
Промежуточные соединения.
Промежуточное соединение 1. 3-[(4-Хлор-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамид (А1).
К раствору 2,4-дихлор-1,3,5-триазина (1,0 экв.) в сухом ДМФА (0,7 М) при 0°С под атмосферой Ν2 добавляли раствор (3-аминофенил)метансульфонамида (1,0 экв.) в сухом ДМФА (0,7 М). Реакционную смесь встряхивали в течение 2,5 ч при 0°С. Затем добавляли воду и водный раствор нейтрализовали насыщенным водным раствором NаΗСΟ3. Водный слой экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические слои сушили над Ν;·ι2δΟ4. После выпаривания растворителя получали А1 в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 'Н ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО, 300К) δ 4,26 (с, 2Н), 6,89 (с, 2Н), 7,15 (д, ί = 7,4 Гц, 1Н), 7,36 (д, ί = 7,4 Гц, 1Н), 7,66 (д, ί = 7,4 Гц, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 9,75 (ш, с, 1Н), 10,83 (с, 1Н). МС (ЭС) υ0Η10αΝ5Ο2δ рассчитано: 299, найдено: 300 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 2. 3-[(4-Хлор-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолсульфонамид (А2).
А2 было получено, следуя общей методике, описанной для А1, используя 2,4-дихлор-1,3,5-триазин и 3-аминобензолсульфонамид, как реакционные агенты. Сырой продукт очищали с помощью флешхроматографии на силикагеле (цНех/ЕЮАс = от 20:1 до 1:20), получая желаемый продукт А2 в виде белого твердого вещества (35%). Ή ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО, 300К) δ 7,41 (с, 2Н), 7,59 (м, 2Н), 7,85 (д, ί = 6,9 Гц, 1Н), 8,21 (ш, с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 11,02 (с, 1Н). МС (ЭС) ВДСШ^ рассчитано: 285, найдено: 286 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 3. 4-Хлор-^(3-нитрофенил)-1,3,5-триазин-2-амин (А3).
А3 было получено, следуя общей методике, описанной для А1, используя 2,4-дихлор-1,3,5-триазин и 3-нитроанилин, как реакционные агенты. 1Н-ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО, 300К) δ 7,67 (т, ί = 8,1 Гц, 1Н), 7,98 (дд, ί = 8,1 Гц, ί = 2,2 Гц, 1Н), 8,04 (дд, ί = 8,1 Гц, ί = 2,2 Гц, 1Н), 8,69 (м, 1Н), 8,77 (м, 1Н), 11,17 (с, 1Н). МС (ЭС) С9Η6С1N5Ο2 рассчитано: 251, найдено: 252 (М+Н)+.
- 27 026917
Промежуточное соединение 4. 2-(3-Аминофенил)этансульфонамид (А4).
Соединение А4 получали путем восстановления 2-(3-нитрофенил)этансульфонамида в соответствии с методикой, описанной в АО 2009/076140, и нитросоединение из 2-(3-нитрофенил)этанола в соответствии с ГМей.СЬет. 45 (2002), 567-583.
Промежуточное соединение 5. 2-[3-((4-Хлор-1,3,5-триазин-2-ил)амино)фенил]этансульфонамид (А5).
А5 было получено, следуя общей методике, описанной для А1, используя 2,4-дихлор-1,3,5-триазин и 2-(3-аминофенил)этансульфонамид А4, как реакционные агенты. Сырой продукт очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН = от 100:0 до 4:1), получая желаемый продукт А5 (54%, 65% чистоты) в виде коричневого твердого вещества. МС (ЭС) СпН^СШЮ^ рассчитано: 313, найдено: 314 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 6. 3-[(4-Хлор-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензамид (А6).
А6 было получено, следуя общей методике, описанной для А1, используя 2,4-дихлор-1,3,5-триазин и 3-аминобензамид, как реакционные агенты. МС (ЭС) С10Н8СШ5О рассчитано: 249, найдено: 250 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 7. рац-8-[3-((4-Хлор-1,3,5-триазин-2-ил)амино)фенил]-N-этоксикарбонил-8-метилсульфоксимид (А7).
Раствор сульфоксимида А11 (500 мг, 2,064 ммоль) в смеси 1РгОН (12 мл) и ТГФ (12 мл) охлаждали до -20°С. Другой предварительно охлажденный раствор 2,4-дихлор-1,3,5-триазина (309,5 мг, 2,064 ммоль) в такой же смеси растворителей (по 6 мл каждого) добавляли при этой же температуре. После встряхивания в течение 1 ч добавляли другую порцию триазина (100 мг, 0,67 ммоль) и продолжали встряхивание при -20°С в течение 1,5 ч. Среду смеси регулировали до рН 7 насыщенным водным раствором NаНСΟ3 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая продукт А7 в виде желтого твердого вещества. Выход: 561,1 мг (76%); МС (ЭС) С13Н14СШ5О35 рассчитано: 355, найдено: 356 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 8. 6-[(4-Хлор-1,3,5-триазин-2-ил)амино]-2,3-дигидро-1Н-индол-1сульфонамид (А8).
6-Амино-2,3-дигидро-1Н-индол-1-сульфонамид гидрохлорид было поставлено от УкрОргСинтез и использовано для получения названного соединения реакцией с 2,4-дихлор-1,3,5-триазином, как описано для А7. Продукт А8 был получен, в виде коричневого твердого вещества. МС (ЭС) СпНпСШЮ^ рассчитано: 326, найдено: 327 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 9. 2-[2-((4-Пиридил)метокси)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан (А9).
К раствору 2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (400 мг, 1,82 ммоль) в ДМФА (6 мл) добавляли 4-пиколина хлорид гидрохлорид (446 мг, 2,72 ммоль) и К2СО3 (1,0 г, 7,24 ммоль). Смесь нагревали при 150°С в течение 1 ч в микроволновой печи. После добавления воды и ЕЮАс, органический слой отделяли, сушили над №28О4 и удаляли растворитель при пониженном давлении. После хроматографической очистки (силикагель, ДХМ/МеОН градиент от 100:0 до 90:10) выделяли названное соединение А9 в виде белого твердого вещества (15%). МС (ЭС) С18Н22ВNΟ3 рассчитано: 311, найдено: 312 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 10. 2-[2-(4-(трет-Бутоксикарбониламино)бутокси)фенил]-4,4,5,5тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан (А10).
Названное соединение А10 получали из 2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола и трет-бутил N-(4-бромбутил)карбамата главным образом таким же способом, как описано для А9. МС (ЭС) С21Н34ВNΟ5 рассчитано: 391, найдено: 392 (М+Н)+ и 292 (М-СООС(СН3)3+Н)+.
Промежуточное соединение 11. рац-8-(3-Аминофенил)-N-этоксикарбонил-8-метилсульфоксимид (А11).
Названное соединение А11 получали из 3-нитротиоанизола в соответствии с методикой, описанной в АО 2008/006560.
Промежуточное соединение 12. трет-Бутил[4-((3-((4-хлор-1,3,5-триазин-2-ил)амино)фенил)метилсульфонамидо)бутил]карбамат (А12).
Стадия 1. К охлажденному на льду раствору (3-нитробензил)сульфонилхлорида (7,00 г, 29,7 ммоль) в сухом ДХМ (60 мл) последовательно добавляли пиридин (4 мл, 3,91 г, 49,4 ммоль) и N-Вос-1,4диаминобутан (5,60 г, 29,7 ммоль). Смесь встряхивали в течение 5,5 ч при к.т., разбавляли ДХМ, промывали водой, сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали толуолом и растворитель снова удаляли. Сульфонамид затвердевал при встряхивании с эфиром (200 мл). Твердый продукт собирали фильтрацией и сушили в вакууме; выход: 5,90 г (51%).
Стадия 2. Νί Ренея (2 г) добавляли к раствору нитросоединения со стадии 1 (5,90 г, 15,2 ммоль) в метаноле (250 мл). Смесь гидрировали в реакторе Пара в течение 36 ч при 50°С и давлении водорода 5 бар. Катализатор удаляли фильтрацией через диатомовую землю и фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении, получая сырой анилин, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; выход: 5,0 г (92 %).
- 28 026917
Стадия 3. Раствор анилина с предыдущей стадии (2,75 г, 7,7 ммоль) в смеси ТГФДРгОН 1:1 (5 мл) охлаждали до -20°С. После добавления ДИПЭА (2,6 мл) по каплям в течение 30 мин добавляли раствор 2,4-дихлор-1,3,5-триазина (1,15 г, 7,7 ммоль) в ТГФЛРгОН (10 мл). Смесь встряхивали еще в течение дополнительного часа при -20°С, растворитель удаляли в вакууме, и сырой хлор-триазин А12 использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 13. 4-ХлорЖ-(3-(метилсульфонил)фенил)-1,3,5-триазин-2-амин (А13).
Раствор 3-(метилсульфонил)анилина гидрохлорида (277 мг, 1,3 ммоль) в ТГФЛРгОН 1:1 (3 мл) охлаждали до -30°С и обрабатывали ДИПЭА (517 мг, 665 мкл, 4 ммоль). Смесь добавляли по каплям при 30°С к охлажденному раствору 2,4-дихлор-1,3,5-триазина (200 мг, 1,33 ммоль) в ТГФЛРгОН 1:1 (3 мл). Смесь встряхивали в течение дополнительного часа при -30°С, концентрировали досуха в вакууме и сырое промежуточное соединение А13 использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 14. 4-[(4-Хлор-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамид (А14).
А14 был получен из (4-аминофенил)метансульфонилхлорида (250 мг, 1,3 ммоль) и 2,4-дихлор-1,3,5триазина (200 мг, 1,3 ммоль) в присутствии ДИПЭА (345 мг, 440 мкл, 2,7 ммоль), следуя методике, описанной для А13.
Примеры соединений.
Пример 1. 3-[(4-(2-Метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамид (В1).
Смесь А1 (1,0 экв.), 2-метоксифенилбороновой кислоты (1,5 экв.), и К3РО4 (2,0 экв.) в смеси диоксан/вода (50/1, 0,1 М) дегазировали с помощью тока Ν2 в течение 15 мин. Добавляли РД(Дрр£)С12 (0,1 экв.) и реакционную смесь нагревали до 140°С в течение 1 ч в микроволновой печи. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: С18), используя Н2О (0,1% ТФУ) и МеОН (0,1% ТФУ), как элюенты. Требуемые фракции лиофилизировали, получая названное соединение (В1) (2%) в виде белого порошка. 'Н ЯМР (400 МГц, Д6-ДМСО, 300К) δ 3,87 (с, 3Н), 4,25 (с, 2Н), 6,87 (с, 2Н), 7,10 (м, 2Н), 7,21 (д, ί = 8,4 Гц, 1Н), 7,37 (т, ί = 8,0 Гц, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,71 (с, 1Н), 7,84 (м, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 10,52 (с, 1Н). МС (ЭС) С17Н17ИО3З рассчитано: 371, найдено: 372 (М+Н)+.
Соединения следующих примеров 2-23 получали, по сути, по такому же способу, как описано для В1.
Пример 2. 3-[(4-(4-Фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамид (В2).
В2 было получено, следуя общей методике, описанной для В1, используя А1 и 4-фтор-2метоксифенилбороновую кислоту. МС (ЭС) С17Н16РНО3З рассчитано: 389, найдено: 390 (М+Н)+.
Пример 3. 3-[(4-(5-Фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]-бензолметансульфонамид (В3).
В3 было получено, следуя общей методике, описанной для В1, используя А1 и 5-фтор-2метоксифенилбороновую кислоту. МС (ЭС) С17Н16РНО3З рассчитано: 389, найдено: 390 (М+Н)+.
Пример 4. 3-[(4-(6-Фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]-бензолметансульфонамид (В4).
В4 было получено, следуя общей методике, описанной для В1, используя А1 и 6-фтор-2метоксифенилбороновую кислоту. МС (ЭС) С17Н16РНО3З рассчитано: 389, найдено: 390 (М+Н)+.
Пример 5. 3-[(4-(3,5-Дифтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамид (В5).
В5 было получено, следуя общей методике, описанной для В1, используя А1 и 3,5-дифтор-2метоксифенилбороновую кислоту. МС (ЭС) С17Н15Р2НО3З рассчитано: 407, найдено: 408 (М+Н)+.
Пример 6. 3-[(4-(4-Хлор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамид (В6).
В6 было получено, следуя общей методике, описанной для В1, используя А1 и 4-хлор-2метоксифенилбороновую кислоту. МС (ЭС) С17Н15СЖ5О3З рассчитано: 405, найдено: 406 (М+Н)+.
Пример 7. 3-[(4-(5-Хлор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамид (В7).
В7 было получено, следуя общей методике, описанной для В1, используя А1 и 5-хлор-2метоксифенилбороновую кислоту. МС (ЭС) С17Н15СЖ5О3З рассчитано: 405, найдено: 406 (М+Н)+.
Пример 8. 3-[(4-(2-Метокси-4-трифторметилфенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамид (В8).
В8 было получено, следуя общей методике, описанной для В1, используя А1 и 2-метокси-4трифторметилфенилбороновую кислоту. МС (ЭС) С18Н16Р3НО3З рассчитано: 439, найдено: 440 (М+Н)+.
Пример 9. 3-[(4-(2-Метокси-5-трифторметилфенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамид (В9).
В9 было получено, следуя общей методике, описанной для В1, используя А1 и 2-метокси-5трифторметилфенилбороновую кислоту. МС (ЭС) СХНиГХЮзЗ рассчитано: 439, найдено: 440 (М+Н)+.
Пример 10. 3-[(4-(5-Гидроксиметил-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамид (В10).
В10 было получено, следуя общей методике, описанной для В1, используя А1 и 5-гидроксиметил-2метоксифенилбороновую кислоту. МС (ЭС) С18Н19НО4З рассчитано: 401, найдено: 402 (М+Н)+.
- 29 026917
Пример 11. 3-[(4-(5-Формил-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамид (В11).
В11 было получено, следуя общей методике, описанной для В1, используя А1 и 5-формил-2метоксифенилбороновую кислоту. МС (ЭС) С^Н^Ю^ рассчитано: 399, найдено: 400 (М+Н)+.
Пример 12. 3-[(4-(2-Этоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамид (В12).
В12 было получено, следуя общей методике, описанной для В1, используя А1 и 2этоксифенилбороновую кислоту. МС (ЭС) ^8Ι19Ν5Ο3δ рассчитано: 385, найдено: 386 (М+Н)+.
Пример 13. 3-[(4-(2-бензилоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамид (В13).
В13 было получено, следуя общей методике, описанной для В1, используя А1 и 2бензилоксифенилбороновую кислоту. МС (ЭС) рассчитано: 447, найдено: 448 (М+Н)+.
Пример 14. 1-(3-{[4-(2-Феноксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}фенил)метансульфонамид (В 14).
В14 было получено, следуя общей методике, описанной для В1, используя А1 и 2феноксифенилбороновую кислоту.
Ή ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО, 300К) δ 4,17 (с, 2Н), 6,83 (м, 2Н), 6,91 (м, 2Н), 7,03 (м, 4Н), 7,29 (м, 3Н), 7,52 (м, 2Н), 7,93 (ш, 2Н), 8,72 (с, 1Н), 10,31 (с, 1Н).
Пример 15. 3-[(4-(1,3-Бензодиоксол-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамид (В 15).
В15 было получено, следуя общей методике, описанной для В1, используя А1 и (1,3-бензодиоксол4-ил)бороновую кислоту. МС (ЭС) СпН^Ю^ рассчитано: 385, найдено: 386 (М+Н)+.
Пример 16. 3-[(4-(2-((4-Пиридинил)метокси)фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамид (В16).
В16 было получено, следуя общей методике, описанной для В1, используя А1 и А9. МС (ЭС) С22Н20МЮ^ рассчитано: 448, найдено: 449 (М+Н)+.
Пример 17. 3-[(4-(2-(4-(трет-Бутоксикарбониламино)бутокси)фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамид (В17).
В17 было получено, следуя общей методике, описанной для В1, используя А1 и А10. МС (ЭС) ^5Ι32Ν6Ο5δ рассчитано: 528, найдено: 529 (М+Н)+.
Пример 18. 3- [(4-(4-Метоксипиридин-3 -ил) -1,3,5-триазин-2-ил)амино] -бензолметансульфонамид (В18).
В18 было получено, следуя общей методике, описанной для В1, используя А1 и 4-метокси-3пиридинилбороновую кислоту. МС (ЭС) рассчитано: 372, найдено: 373 (М+Н)+.
Пример 19. 3-[(4-(3 -Метоксипиридин-4-ил) -1,3,5-триазин-2-ил)амино] бензолметансульфонамид (В19).
В19 было получено, следуя общей методике, описанной для В1, используя А1 и 3-метокси-4пиридинилбороновую кислоту. МС (ЭС) рассчитано: 372, найдено: 373 (М+Н)+.
Пример 20. 3-[(4-(2-((Морфолин-4-ил)метил)фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамид (В20).
В20 было получено, следуя общей методике, описанной для В1, используя А1 и (2-((морфолин-4ил)метил)фенил)бороновую кислоту. МС (ЭС) С^Н^Ю^ рассчитано: 440, найдено: 441 (М+Н)+.
Пример 21. 3-[(4-(2-((Пиперидин-1-ил)метил)фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамид (В21).
В21 было получено, следуя обшей методике, описанной для В1, используя А1 и (2-((пиперидин-1ил)метил)фенил)бороновую кислоту. МС (ЭС) С22Н26МЮ^ рассчитано: 438, найдено: 439 (М+Н)+.
Пример 22. 3-[(4-(2-(Циклопропиламинометил)фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамид (В22).
В22 было получено, следуя общей методике, описанной для В1, используя А1 и (2(циклопропиламинометил)фенил)бороновую кислоту. МС (ЭС) С^^МЮ^ рассчитано: 410, найдено: 411 (М+Н)+.
Пример 23. 3-[(4-(6-Аминопиридин-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамид (В23).
В23 было получено, следуя общей методике, описанной для В1, используя А1 и 5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амин. МС (ЭС) С^Н^МЮ^ рассчитано: 357, найдено: 358 (М+Н)+.
Пример 24. 3-[(4-(2-(Метоксиметил)фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамид (В 24).
В24 было получено, следуя общей методике, описанной для В1, используя А1 (400 мг, 1,33 ммоль) и (2-(метоксиметил)фенил)бороновую кислоту (221 мг, 1,33 ммоль); выход: 6 мг, 1,2%). МС (ЭС) С^Н^Ю^ рассчитано: 385, найдено: 386 (М+Н)+.
Пример 25. 3-[(4-(2-Метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолсульфонамид (С1).
Смесь А2 (1,0 экв.), 2-метоксифенилбороновой кислоты (1,5 экв.), и Κ3ΡΟ4 (2,0 экв.) в смеси диоксан-вода (50:1, 0,1 М) дегазировали с помощью тока Ν2 в течение 15 мин. Добавляли Рй(йрр£)С12 (0,1 экв.) и реакционную смесь нагревали до 140°С в течение 1 ч в микроволновой печи. Смесь концентриро- 30 026917 вали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: С18), используя Н2О (0,1% ТФУ) и МеОН (0,1% ТФУ), как элюенты. Требуемые фракции лиофилизировали, получая названное соединение С1 (45%) в виде белого порошка. 1Н ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО, 300К) δ 3,86 (с, 3Н), 7,08 (т, 1 = 7,4 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,37 (с, 2Н), 7,55 (м, 4Н), 7,80 (м, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 10,70 (с, 1Н). МС (ЭС) С16Н15^О38 рассчитано: 357, найдено: 358 (М+Н)+.
Пример 26. 2-[3-((4-(2-Метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино)фенил]этансульфонамид (Ό1).
Смесь А5 (1,0 экв., 65% чистоты), 2-метоксифенилбороновой кислоты (1,5 экв.), и К3РО4 (2,0 экв.) в смеси диоксан-вода (50:1, 0,1 М) дегазировали с помощью тока Ν2 в течение 15 мин. Добавляли Рй(йрр1)С12 (0,1 экв.) и реакционную смесь нагревали до 140°С в течение 1 ч в микроволновой печи. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: С18), используя Н2О (0,1% ТФУ) и МеОН (0,1% ТФУ), как элюенты. Требуемые фракции лиофилизировали, получая названное соединение Ό1 (6%) в виде белого порошка. 1Н ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО, 300К) δ 3,02 (м, 2Н), 3,26 (м, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 6,90 (ш, с, 2Н), 7,04 (д, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,12 (т, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,32 (т, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,58 (т, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,68 (м, 2Н), 7,85 (ш, с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 10,70 (с, 1Н). МС (ЭС) С18Н19^О38 рассчитано: 385, найдено: 386 (М+Н)+.
Пример 27. 2-[3-((4-(4-Фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино)фенил]этансульфонамид (02).
Ό2 было получено, следуя общей методике, описанной для Ό1, используя А5 и 4-фтор-2метоксифенилбороновую кислоту. МС (ЭС) С!8Н18Р^О38 рассчитано: 403, найдено: 404 (М+Н)+.
Пример 28. 3-[(4-(2-Метоксифенил)-1,3)5-триазин-2-ил)амино]бензамид (Е1).
Е1 было получено, следуя общей методике, описанной для В1, используя А6 и 2метоксифенилбороновую кислоту. После ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: С18), используя Н2О и МеОН, как элюенты, требуемые фракции лиофилизировали., получая названное соединение Е1 (35%) в виде белого порошка. !Н ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО, 300К) δ 3,85 (с, 3Н) 6,91 (т, 1 = 7,3 Гц, 1Н), 6,95 (д, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,07 (т, 1 = 7,3 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1 =8,3 Гц, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,42 (т, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,91 (ш, с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 10,61 (с, 1Н). МС (ЭС) СПН15^О2 рассчитано: 321, найдено: 322 (М+Н)+.
Пример 29. 6-[(4-(2-Метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]-2,3-дигидро-1Н-индол-1-сульфонамид (Р1).
Р1 было получено, следуя общей методике, описанной для В1, используя А8 и 2-метоксифенилбороновую кислоту. МС (ЭС) С18Н18^О38 рассчитано: 398, найдено: 399 (М+Н)+.
Пример 30. рац-8-[3-((4-(2-Метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино)фенил]^-этоксикарбонил-8метилсульфоксимид (01).
Названное соединение 01 было получено из А7 и 2-метоксифенилбороновой кислоты, следуя общей методике, описанной для В1. МС (ЭС) С20Н2^5О38 рассчитано: 427, найдено: 428 (М+Н)+.
Пример 31. 4-(2-Метоксифенил)-^(3-нитрофенил)-1,3,5-триазин-2-амин (Н1).
Н1 было получено, следуя общей методике, описанной для В1, используя А3 и 2-метоксифенилбороновую кислоту. !Н ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО, 300К) δ 3,84 (с, 3Н), 7,08 (д, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,53 (т, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,63 (т, 1 - 8,3 Гц, 1Н), 7,79 (ш, с, 1Н), 7,90 (д, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 8,24 (ш, с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 10,75 (с, 1Н). МС (ЭС) С1бН13^О3 рассчитано: 323, найдено: 324 (М+Н)+.
Пример 32. 3-[(4-(2-(4-Аминобутокси)фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамид (П).
Триазин В17 (25 мг, 0,047 ммоль) растворяли в смеси ТФУ (2 мл) и ДХМ (2 мл). Снятие защиты проходило полностью после встряхивания в течение 1 ч при к.т., как определялось с помощью ЖХ/МС. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: С18), используя Н2О (0,1% ТФУ) и МеОН (0,1% ТФУ), как элюенты. Требуемые фракции лиофилизировали, получая названное соединение Л в виде желтого твердого вещества. МС (ЭС) С20Н24^О38 рассчитано: 428, найдено: 429 (М+Н)+.
Пример 33. ^(3-Аминофенил)-4-(2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-амин (Л).
Смесь Н1 (1,0 экв.) и Рй/С (10% мас./мас.) в МеОН (0,1М) встряхивали в течение 16 ч при к.т. под атмосферой Н2 (1 атм). Смесь фильтровали через СеШе® и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (цНех/Е1ОАс = от 100:0 до 0:100), получая желаемый продукт 11 (18%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭС) СкЛцЧО рассчитано: 293, найдено: 294 (М+Н)+.
Пример 34. ^[3-((4-(2-Метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино)фенил]метансульфонамид (К1).
К смеси Л (1,0 экв.) и сухого пиридина (3,0 экв.) в ДХМ (0,1 М) при 0°С медленно добавляли метансульфонилхлорид (2,0 экв.). Смесь встряхивали в течение 16 ч, гасили путем добавления МеОН и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: С18), используя Н2О (0,1% ТФУ) и МеОН (0,1% ТФУ), как элюенты. Требуемые фракции лиофилизировали, получая названное соединение К1 (44%) в виде белого порошка. 1Н ЯМР (400 МГц, й6- 31 026917
ДМСО, З00К) δ 2,96 (с, ЗН), З,8З (с, ЗН), 6,90 (д, ί = 8,З Гц, 1Н), 7,06 (т, ί = 7,З Гц, 1Н), 7,17 (д, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 7,28 (т, 1 =8,1 Гц, 1Н), 7,51 (т, 1 = 8,З Гц, 1Н), 7,63 (м, 2Н), 7,76 (Ъг, с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 9,75 (с, 1Н), 10,50 (с, 1Н). МС (ЭС) СпНпЧ5Оз8 рассчитано: З71, найдено: 372 (М+Н)+.
Пример 35. Ч-[З-((4-(2-Метоксифенил)-1,З,5-триазин-2-ил)амино)фенил]пропансульфонамид (Ь1).
Ь1 было получено, следуя общей методике, описанной для К1, используя Л и пропан-1сульфонилхлорид. МС (ЭС) С!9Н21Ч5О38 рассчитано: З99, найдено: 400 (М+Н)+.
Пример 36. Ч-[З-((4-(2-Метоксифенил)-1,З,5-триазин-2-ил)амино)фенил]ацетамид (М1).
М1 было получено, следуя общей методике, описанной для К1, используя Л и ацетилхлорид. 1Н ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО, З00К) δ 2,02 (с, ЗН), З,8З (с, ЗН), 7,06 (т, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1 = 8,9 Гц, 1Н), 7,24 (т, 1 =8,1 Гц, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 7,52 (т, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 9,92 (с, 1Н), 10,40 (с, 1Н). МС (ЭС) ϋι8Η17Ν5Ο2 рассчитано: ЗЗ5, найдено: ЗЗ6 (М+Н)+.
Пример З7. Ч-[З-((4-(2-Метоксифенил)-1,З,5-триазин-2-ил)амино)фенил]-Ч'-фенилмочевина (Ν1).
Смесь Л (1,0 экв.), фенилизоцианата (2,0 экв.) и пиридина (З,0 экв.) в сухом ДХМ (0,01 М) встряхивали в течение 12 ч при к.т. Смесь концентрировали при пониженном давлении и растворяли в минимальном количестве ДМСО. Добавляли воду и осадок отфильтровывали. Белое твердое вещество промывали водой и сушили в вакууме, получая желаемый продукт Ν1 (62%). 1Н ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО, З00К) δ З,8З (с, ЗН), 6,97 (т, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 7,06 (т, 1 = 7,4 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,28 (м, 4Н), 7,46 (м, ЗН), 7,51 (м, 2Н), 7,80 (с, 1Н), 8,60 (м, 2Н), 8,80 (с, 1Н), 10,26 (с, 1Н). МС (ЭС) С2ЗН20Ч6О2 рассчитано: 412, найдено: 413 (М+Н)+.
Пример З8. З-[(4-(2-Метокси-5-(метиламинометил)фенил)-1,З,5-триазнн-2-ил)амино]бензолметансульфонамид (О1).
Боргидрид натрия (1,5 экв.) добавляли к смеси В11 и раствора метиламина (МеОН, 2М, 2,0 экв.) в МеОН (0,1 М) при 0°С. Через 2 ч реакционную смесь встряхивали в течение следующих 12 ч при к.т. Раствор разбавляли Е1ОАс и органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором ЧаНСОЗ и солевым раствором. После высушивания над Ν2δΟ4 растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: С18), используя Н2О (0,1% ТФУ) и МеОН (0,1% ТФУ), как элюенты. Требуемые фракции лиофилизировали, получая названное соединение 01 (З%) в виде белого порошка. МС (ЭС) ϋι9Η22Ν6Ο3δ рассчитано: 414, найдено: 415 (М+Н)+.
Пример З9. 4-(2-Метоксифенил)-Ч-фенил-1,З,5-триазин-2-амин (Р1).
Смесь 2-метоксибензамид (1,0 экв.) и Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталь (1,4 экв.) нагревали при 80°С в течение 1 ч. Избыток реагента удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт растворяли в 1,4-диоксане (0,2 М), после чего добавляли фенилгуанидина карбонат (0,4З экв.) и калия третбутоксид (0,41 экв.). Реакционную смесь встряхивали при кипячении с обратным холодильником под атмосферой Ч2 в течение 12 ч. После удаления растворителя, остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: С18), используя Н2О (0,1% ТФУ) и МеОН (0,1% ТФУ), как элюенты. Требуемые фракции лиофилизировали, получая названное соединение Р1 (20%) в виде белого порошка. 1Н ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО, З00К) δ З,87 (с, ЗН), 7,08 (т, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 7,20 (д, 1 = 8,З Гц, 1Н), 7,35 (т, 1 = 7,8 Гц, 2Н), 7,54 (т, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,81 (м, ЗН), 8,81 (с, 1Н), 10,50 (с, 1Н). МС (ЭС) С!6Н14Ч4О рассчитано: 278, найдено: 279 (М+Н)+.
Пример 40. трет-Бутил[4-((З-((4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,З,5-триазин-2-ил)амино)фенил)метилсульфонамидо)бутил]карбамат (01).
К раствору сырого промежуточного соединения А12 (3,62 г, 7,7 ммоль) в смеси диоксан/вода 50:1 (75 мл) добавляли 4-фтор-2-метоксибензолбороновую кислоту (1,96 г, 11,5 ммоль) и КЗРО4 (3,26 г, 15,4 ммоль). Поток азота пропускали через смесь в течение 15 мин, после чего добавляли Рй(йрр£)С12 (0,6З г, 0,77 ммоль). После следующих 15 мин пропускания азота смесь встряхивали на протяжении ночи при 140°С, охлаждали до к.т. и выливали в охлажденную воду со льдом. Экстрагировали ЕЮАс и органический слой сушили над Μ§δΟ4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и после колоночной хроматографии (силикагель, СНС1З/МеОН градиент от 100:0 до 90:10) получали названное соединение Р1 в виде аморфного твердого вещества (1,1 г, 25%). пН ЯМР (З00 МГц, СЛС1З, З00К) δ 1,10-1,23 (м, 2Н), 1,35 (с, 9Н), 1,40-1,48 (м, 2Н), 1,53 (с, 1Н), 2,90-3,11 (м, 4Н), 3,85 (с, ЗН), 4,20 (с, 2Н), 4,48 (шс, 1Н), 6,61-6,72 (м, 2Н), 6,92 (шс, 1Н), 7,10-7,21 (м, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,70-7,97 (м, ЗН), 8,56 (шс, 1Н). МС (ЭС) С-6НззРЧ6О58 рассчитано: 560, найдено: 561 (М+Н)+, 461 (М+Н-СООС(СНз)з)+.
Пример 41. Ч-(4-Аминобутил)-1-[З -((4-(4-фтор-2-метоксифенил)- 1,З,5-триазин-2-ил)амино)фенил]метансульфонамид (К1).
Раствор Р1 (1,10 г, 1,96 ммоль) в ДХМ (20 мл) охлаждали на льду, в тоже время ТФУ (2,24 г, 19,6 ммоль) добавляли по каплям в течение 15 мин. После встряхивания при к.т. в течение 2 ч удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЕЮАс и органический раствор промывали насыщенным водным раствором ЧаНСОЗ, сушили над Μ§δΟ4, и концентрировали в вакууме. Названное соединение К1 получали в виде белого порошка (66 мг, 7%) после очистки с помощью колоночной хроматографии (силикагель, СНС1З/МеОН градиент от 9:1 до 5:1, содержащий 1% триэтиламина). 1Н ЯМР (З00 МГц, МеОР, З00К) δ 1,28-1,50 (м, 2Н), 1,50-1,68 (м, 2Н), 2,71-2,82 (м, 2Н), 2,82-2,97 (м, 2Н), З,80 (с,
- З2 026917
3Н), 4,21 (с, 2Н), 6,66-6,78 (м, 1Н), 6,81-6,92 (м, 1Н), 7,02-7,12 (м, 1Н), 7,20-7,36 (м, 1Н), 7,60-7,90 (м, 3Н), 8,58 (с, 1Н). МС (ЭС) С21Н25РЫ6О3§ рассчитано: 460, найдено: 461 (М+Н)+.
Пример 42. 4-(2-Метоксифенил)-Ы-(3-(метилсульфонил)фенил)-1,3,5-триазин-2-амин (§1).
§1 было получено из сырого А13 (370 мг, 1,3 ммоль) и 2-метоксибензолбороновой кислоты (303 мг, ммоль), следуя методике, описанной для Ц1. Названное соединение §1 очищали с помощью толстослойной хроматографии (силикагель, хлороформ/МеОН 9:1), получая порцию 54 мг, которую дополнительно очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: С18; Н2О/МеОН градиент, содержащий 0,1% ТФУ); выход: 1,8 мг, белое аморфное твердое вещество. 'Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ. 300К) δ 3,08 (с, 3Н), 3,94 (с, 3Н), 7,04-7,11 (м, 2Н), 7,50 (дт, I = 7,4 Гц, I = 1,8 Гц, 1Н), 7,56 (т, I = 8,0 Гц, 1Н), 7,61 (шс, 1Н), 7,68 (шд, I = 7,8 Гц, 1Н), 7,90-8,01 (шм, 2Н), 8,41 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н). МС (ЭС) С17Н16Ы4О3§ рассчитано: 356, найдено: 357 (М+Н)+.
Пример 43. 4-[(4-(2-Метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамид (Т1).
Т1 было получено из сырого А14 (390 мг, 1,3 ммоль) и 2-метоксибензолбороновой кислоты (303 мг, ммоль), следуя методике, описанной для Ц1. Названное соединение Т1 очищали с помощью толстослойной хроматографии (силикагель, хлороформ/МеОН 9:1) и получали в виде белого аморфного твердого вещества; выход: 20 мг (4%). !Н ЯМР (300 МГц, йе-ДМСО, 300К) δ 3,87 (шс, 3Н), 4,21 (с, 2Н), 6,82 (с, 2Н), 7,07 (т, I = 7 Гц, 1Н), 7,13-7,25 (м, 1Н), 7,34 (д, I = 9 Гц, 2Н), 7,47-7,59 (м, 1Н), 7,70-7,97 (шм, 3Н), 8,82 (с, 1Н), 10,38 (с, 1Н). МС (ЭС) С17Н17Ы5О3§ рассчитано: 371, найдено: 372 (М+Н)+.
Соединения следующих примеров 44-53 получали, по сути, по такому же способу, как тот, который описан для В1.
Пример 44. 1-[3-({4-[4-Фтор-2-(трифторметил)фенил]-1,3,5-триазин-2-ил}амино)фенил]метансульфонамид (И1).
И1 было получено, следуя общей методике, описанной для В1, используя А1 и [4-фтор-2(трифторметил)фенил]бороновую кислоту.
!Н ЯМР (400 МГц, (а6-ДМСО, 300К) δ 4,23 (с, 2Н), 6,85 (с, 2Н), 7,10 (м, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,70 (м, 3Н), 7,81 (м, 1Н), 7,91 (м, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 10,52 (с, 1Н).
Пример 45. 1-[3-({4-[4-Фтор-2-(пропан-2-илокси)фенил]-1,3,5-триазин-2-ил}амино)фенил]метансульфонамид (И2).
И2 было получено, следуя общей методике, описанной для В1, используя А1 и [4-фтор-2-(пропан-2илокси)фенил]бороновую кислоту.
!Н ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО, 300К) δ 1,22 (д, 6Н), 4,19 (с, 2Н), 4,65 (м, 1Н), 6,83 (м, 3Н), 7,04 (м, 2Н), 7,29 (м, 1Н), 7,70 (Ьг, 3Н), 8,76 (с, 1Н), 10,29 (с, 1Н).
Пример 46. 1-(3-{[4-(2-Циано-4-фторфенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}фенил)метансульфонамид (И3).
И3 было получено, следуя общей методике, описанной для В1, используя А1 и (2-циано-4фторфенил)бороновую кислоту.
!Н ЯМР (400 МГц, (а6-ДМСО, 300К) δ 4,25 (с, 2Н), 6,85 (с, 2Н), 7,10 (м, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,73 (ш, 3Н), 8,01 (м, 1Н), 8,40 (ш, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 10,54 (с, 1Н).
Пример 47. Ы-[5-Фтор-2-(4-{[3-(сульфамоилметил)фенил]амино}-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]ацетамид (И4).
И4 было получено, следуя общей методике, описанной для В1, используя А1 и [2-(ацетиламино)-4фторфенил]бороновую кислоту.
!Н ЯМР (400 МГц, (а6-ДМСО, 300К) δ 2,10 (ш, 3Н), 4,26 (с, 2Н), 6,88 (с, 2Н), 7,05 (м, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 7,39 (м, 1Н), 7,70 (ш, 2Н), 8,39 (м, 1Н), 8,56 (м, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 10,52 (с, 1Н), 12,40 (ш, 1Н).
Пример 48. 1-[3-({4-[2-(Циклопропилметокси)-4-фторфенил]-1,3,5-триазин-2-ил}амино)фенил]метансульфонамид (И5).
И5 было получено, следуя общей методике, описанной для В1, используя А1 и 2-[2-(циклопропилметокси)-4-фторфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.
!Н ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО, 300К) δ 0,29 (м, 2Н), 0,46 (м, 2Н), 1,15 (м, 1Н), 3,95 (м, 2Н), 4,22 (с, 2Н), 6,84 (м, 3Н), 7,06 (м, 2Н), 7,33 (м, 1Н), 7,74 (ш, 3Н), 8,79 (с, 1Н), 10,31 (с, 1Н).
Пример 49. 1-(3-{ [4-(3,4-Дифтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}фенил)метансульфонамид (И6).
И6 было получено, следуя общей методике, описанной для В1, используя А1 и (3,4-дифтор-2метоксифенил)бороновую кислоту.
!Н ЯМР (400 МГц, (а6-ДМСО, 300К) δ 3,91 (ш, 3Н), 4,24 (с, 2Н), 6,85 (с, 2Н), 7,07 (м, 1Н), 7,35 (м, 2Н), 7,73 (м, 3Н), 8,84 (с, 1Н), 10,39 (с, 1Н).
Пример 50. 1-(3-{ [4-(4,5-Дифтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}фенил)метансульфонамид (И7).
И7 было получено, следуя общей методике, описанной для В1, используя А1 и (4,5-дифтор-2метоксифенил)бороновую кислоту.
!Н ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО, 300К) δ 3,87 (с, 3Н), 4,23 (с, 2Н), 6,84 (с, 2Н), 7,08 (м, 1Н), 7,36 (м,
- 33 026917
2Н), 7,80 (ш, 3Н), 8,80 (с, 1Н), 10,39 (с, 1Н).
Пример 51. 4-(4-Фтор-2-метоксифенил)-Ы-[6-(метилсульфонил)пиридин-3 -ил] - 1,3,5-триазин-2-амин (И8).
ДИПЭА (0,23 мл; 1,33 ммоль) добавляли к раствору 2,4-дихлор-1,3,5-триазина в ТГФЛРгОН (1,30 мл; 1/1) при -40°С. Добавляли суспензию 5-амино-2-метилсульфонилпиридина (115 мг; 0,67 ммоль; полученную в соответствии с Н.З. Роггек! апб 1. №а1кег, 1. СЬет. Зос., 1948, 1939-1945) в ТГФ/1Р1ОН (0,7 мл; 1/1). Реакционную смесь встряхивали при -40°С в течение 3,5 ч, после чего ее встряхивали при 0°С еще в течение 3,5 ч. Растворители осторожно удаляли, используя роторный испаритель, в то же время температуру воды в бане поддерживали ниже 30°С, получая сырой 4-хлор-Ы-[6(метилсульфонил)пиридин-3-ил]-1,3,5-триазин-2-амин (420 мг), который использовали без дополнительной очистки.
Смесь 86 мг сырого продукта, (4-фтор-2-метоксифенил)бороновой кислоты (76 мг; 0,45 ммоль) и К3РО4 (127 мг; 0,60 ммоль) в смеси диоксан/вода (3 мл; 20/1) дегазировали, пропуская поток Ν2 в течение 15 мин. Добавляли РЬ(Ьрр£)С12 (123 мг; 0,15 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 140°С в течение 1 ч в микроволновой печи. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: С18), используя Н2О (0,1% НСООН) и ацетонитрил, как элюенты. Требуемые фракции лиофилизировали, получая названное соединение в виде белого твердого вещества.
'II ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО, 300К) δ 3,21 (с, 3Н), 3,91 (с, 3Н), 6,90 (м, 1Н), 7,11 (м, 1Н), 8,03 (м, 2Н), 8,57 (м, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 9,17 (ш, 1Н), 10,94 (с, 1Н).
Пример 52. 1-(3--{[4-(4-Фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}фенил)метансульфонамид гидрохлорид (В2').
1-(3-{[4-(4-Фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}фенил)метансульфонамид (914 мг; 2,35 ммоль) суспендировали в 1Ν водном растворе соляной кислоты (2,35 мл) и встряхивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Смесь концентрировали при пониженном давлении, получая желаемый продукт (980 мг; 2,30 ммоль).
Ίί ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО, 300К) δ 3,90 (с, 3Н), 4,23 (с, 2Н), 6,91 (м, 3Н), 7,13 (м, 2Н), 7,37 (м, 1Н), 7,81 (м, 3Н), 8,82 (с, 1Н), 10,83 (с, 1Н).
Пример 53. 3-[(4-(2-Метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамид трифторацетат (В1').
Смесь 3-[(4-хлор-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамида (1,0 экв.), 2метоксибензолбороновой кислоты (1,5 экв.) и К3РО4 (2,0 экв.) в смеси диоксан/вода (50/1, 0,1 М) дегазировали, пропуская поток Ν2 в течение 15 мин. Добавляли Ра(брр£)С12 (0,1 экв.) и реакционную смесь нагревали до 140°С в течение 1 ч в микроволновой печи. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: С18), используя Н2О (0,1% ТФУ) и МеОН (0,1% ТФУ), как элюенты, Требуемые фракции лиофилизировали, получая названное соединение (В1') (2%) в виде белого порошка.
11 ЯМР (400 МГц, ДМСО, 300К) δ 3,87 (с, 3Н), 4,25 (с, 2Н), 6,87 (с, 2Н), 7,10 (м, 2Н), 7,21 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,37 (т, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,84 (Ьг, с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 10,52 (с, 1Н). МС (ЭС) С17Н17^О3З рассчитано: 371, найдено: 372 (М+Н)+.
Пример 54. 3-[(4-(2-Бензилоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамид трифторацетат (В13').
В13' было получено, следуя общей методике, описанной для В1, используя А1 и 2бензилоксифенилбороновую кислоту, как описано в примере 53.
11 ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО, 300К) δ 4,22 (с, 2Н), 5,24 (с, 2Н), 6,85 (ш, с, 2Н), 7,08 (м, 2Н), 7,19-7,34 (м, 5Н), 7,41-7,61 (м, 3Н), 7,69 (с, 1Н), 7,80 (м, 2Н), 8,86 (с, 1Н), 10,53 (с, 1Н). МС (ЭС) СЭ 1.\,О;З рассчитано: 447, найдено: 448 (М+Н)+.
Пример 55. 3-[(4-(2-Метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолсульфонамид трифторацетат (С1').
Смесь А2 (1,0 экв.), 2-метоксибензолбороновой кислоты (1,5 экв.) и К3РО4 (2,0 экв.) в смеси диоксан-вода (50:1, 0,1 М) дегазировали, пропуская поток Ν2 в течение 15 мин. Добавляли Ра(бррГ) (0,1 экв.) и реакционную смесь нагревали до 140°С в течение 1 ч в микроволновой печи. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: С18), используя Н2О (0,1% ТФУ) и МеОН (0,1% ТФУ), как элюенты. Требуемые фракции лиофилизировали, получая названное соединение СР (45%) в виде белого порошка.
ΊI ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО, 300К) δ 3,86 (с, 3Н), 7,08 (т, 1 = 7,4 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,37 (с, 2Н), 7,55 (м, 4Н), 7,80 (м, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 10,70 (с, 1Н). МС (ЭС) С16Н15^О3З рассчитано: 357, найдено: 358 (М+Н)+.
Пример 56. 3-[(4-(4-Фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамид соль трифторуксусной кислоты (В2).
Смесь А2 (1,0 экв.), 4-фтор-2-метоксибензолбороновой кислоты (1,5 экв.) и К3РО4 (2,0 экв.) в смеси
- 34 026917 диоксан-вода (50:1, 0,1 М) дегазировали, пропуская поток Ν2 в течение 15 мин. Добавляли Ρά(άρρΓ) (0,1 экв.) и реакционную смесь нагревали до 140°С в течение 1 ч в микроволновой печи. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: С18), используя Н2О (0,1% ТФУ) и МеОН (0,1% ТФУ), как элюенты. Требуемые фракции лиофилизировали, получая названное соединение В2 (23%) в виде белого порошка. 1Н ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО, 300К) δ 3,89 (с, 3Н), 4,24 (с, 2Н), 6,90 (м, 3Н), 7,11 (м, 2Н), 7,36 (т, I = 7,9 Гц, 1Н), 7,72 (м, 1Н), 7,90 (м, 2Н), 8,81 (с, 1Н), 10,63 (с, 1Н). МС (ЭС) С17Н16Р^О38 рассчитано: 389, найдено: 390 (М+Н)+.
Материалы и способы.
1. Измерение сродства к связыванию с СЭК.
Данный протокол описывает, как Ьап1йа8сгееп Ей выполняли анализ связывания киназы для определения константы диссоциации (Кб) соединений общей формулы (I) и СЭК/циклин-комплексов. Принцип данного анализа основан на связывании и смещение А1еха Р1иог 647-меченого изотопного индикатора, который связывается с активным центром киназ. Связывание изотопного индикатора с киназой обнаруживают, используя Еи-меченое антитело. Одновременное связывание как изотопного индикатора так и антитела с киназой приводит к увеличению РКЕТ-сигнала. Связывание ингибитора с киназой конкурирует со связывание с изотопным индикатором, что в результате приводит к потере РКЕТ.
Таблица 2. Реагенты, исходные концентрации и конечные концентрации анализа
Киназа Поставщик Конц. киназы [Н1И1 Инди- катор Поставщик Изотопного индикатора -конц. [нМ| Антитело Поставщик Конц. антитела
СЛК2/Цикл1ш А(135кДа> Рпхцпазе 5 236 Ιηνί(ΓΟ£Βη 20 Еи-Апб- О8Т СЬЬю 1:750
СОК7/Циклин Н/МаИ (126 кДа) Саша Вюзс1епсе5 5 236 ΙηνίΙτοββη 60 Еи-ΑηΙϊ- О5Т ΙηνίίΓΟκβη 2 нМ
СВКЯЛЗиклин С(97кДа) Ιηνί(Γ0£εη 5 236 ΙηνίίΓΟββη 20 Еи-ΑηΙϊ- О8Т ΙηνίίΓΟδβη 2 нМ
СОК9/ Циклин ΤΙ (132 кДа) ΙηνΚτοβΐη 5 236 Ιανίϋοκβη 30 Еи-Αηΐΐ- С8Т €Ί;6ϊο 1:250
СОК9/Циклин К(92кДа) ΙηνίίΓοβεη 10 236 ΙηνίΙτοββη 35 Еи-Апй- О8Т 1ηνί1τΰ(ϊβιι 4 нМ
Соединения общей формулы (I), подытоженные в табл. 1, разбавляли исходя из 10 мМ ДМСО исходного раствора, 1:10 в общем объеме 15 мкл ДМСО. Данное предварительно разбавленное соединение затем серийно разбавляли 1:3 свыше 8 стадий в ДМСО и кратко осаждали центрифугированием. Каждый раствор соединения теперь разбавляли 1:33.33 в киназном буфере (НЕРЕ8: 20 мМ, рН: 8,0; МдС12: 10 мМ; ЭТТ: 1 мМ; ВгЦ-35: 0,01%), тщательно перемешивали и осаждали центрифугированием. Для каждого образца 5 мкл разбавленного соединения смешивали с 5 мкл рабочего раствора изотопного индикатора (например, 60 нМ изотопного индикатора 236 в киназном буфере для СЭК2/Циклин А) и 5 мкл СОК/Циклин/анти-С8Т-АВ-рабочего раствора (например, 15 нМ СЭК2/Циклин А, 1:250 разбавление АпЦ-С8Т-АВ в киназном буфере) в лунке маленького объема 384 луночного планшета (Согтпд Шсогрога1ей, Согтпд, ΝΥ, И8А; порядковый номер 3673). Концентрацию изотопного индикатора регулировали по его константе диссоциации (Кб) для СЭК/Циклин, которая составляла 30 нМ для СЭК2/Циклин А, СЭК7/Циклин Н и СЭК9/Циклин Т1, 20 нМ для СЭК8/Циклин С, и 35 нМ для СЭК9/Циклин К. Для отрицательного контроля в каждой лунке смешивали 5 мкл рабочего раствора ДМСО (3% ДМСО разбавляли в киназном буфере) с 5 мкл рабочего раствора Анти-О8Т-АВ (например, 1:250 разбавление АнтиО8Т-АВ в киназном буфере для СЭК2/Циклин А) и 5 мкл рабочего раствора изотопного индикатора (например, 60 нМ изотопного индикатора 236 в киназном буфере для СЭК2/Циклин А). Для положительных контролей в каждой лунке смешивали 5 мкл рабочего раствора ДМСО (3% ДМСО разбавляли в киназном буфере) с 5 мкл СЭК/Циклин/анти-С8Т-АВ-рабочего раствора: (например, 15 нМ СЭК2/Циклин А, 1:250 разбавление анти-О8Т-АВ в киназном буфере) и 5 мкл рабочего раствора изотопного индикатора (например 60 нМ изотопного индикатора 236 в киназном буфере для СЭК2/Циклин А). Положительные и отрицательный контроли рассчитывали по меньшей мере из 8 разных лунок с образцом. 384-луночные планшеты перемешивали в планшетном смесителе Те1езЬакег (Весктап СоиЙег, Вгеа, СА, И8А) при 2000 об/мин в течение 40 с, и инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре перед считыванием. РКЕТ сигнал измеряли на 340 нМ возбуждения, 665 и 615 нМ эмиссии (для изотопного индикатора киназы и Ьап1ка8сгееп Еи-АВ соответственно) с помощью спектрофотометра ЕпУыоп (Регк1п Е1тег, ^аНкат, МА, И8А) с временем задержки 50 мкс и временем интегрирования 300 мкс. Значения Кб определяли по сигмоидальной кривой доза-реакция, используя программное обеспечение Циайго \УогкГ1о\у (Циайго ОтЬН, Митсй, Оегтапу). Результаты представлены в табл. 4.
2. Измерение половины максимальной ингибирующей концентрации для СЭК.
Данный протокол описывает, как выполняли Ьапсе ИЙга Кта8е1ес1 анализ для определения половины максимальной ингибирующей концентрации ЩС50) соединений общей формулы (I) и СЭК/циклинкомплексов. Принцип, лежащий в основе данного ферментативного анализа, основан на фосфорилирование иПдЫ-пептидного субстрата. Это обнаруживается с помощью использования конкретного ЕИ- 35 026917 меченного антифосфопептидного антитела. Связывание Еи-меченным антифосфопептидным антителом с фосфорилированным иЫдЬ! меченым пептидом приводит к усилению РКЕТ-сигнала. Связывание ингибитора с киназой предотвращает фосфорилирование ИЫдЫ-МВТ субстрата, что в результате приводит к потере РКЕТ.
Таблица 3. Реагенты, исходные концентрации и конечные концентрации анализа
Кнназа Постав* щик Конц. киназы [нМ] Конц. АТФ [мкМ] Суб- страт Пос- тав- щик Кони. суб- страта [нМ| Анти- тело Пос- тавщик Кони. анти- тела [М1
смел/ ЦиклинΒΙ (91кДа) Сагеа 2 20 υΐίβΜ МВР Регкт Е1тег 50 Еи-анти- Р-МВР Регкш Е1тег 0,25
СОК27 Циклин А (135 кДа) Рпх)тазе 5 3 инею МВР Регкт Е1тег 50 Еи-анти- Р-МВР Регкш Е1тег 0,25
СЦК4/ Циклин Г)1 (123 кДа) ΙηνϊΠΟ£Μ1 10 90 ииеы МВР Регкт Итег 50 Еи-аггги- Р-МВР Регкш Е1тег 0,25
СЦК6/ Циклин ЦЗ (123 кДа) Саша 5 55 МВР Регкт Е1тег 50 Еи-анти- Р-МВР Регкт Е1тег 0,025
СЦК7/ Циклин Н/МАТ1 (126 кДа) ίηνίΐτοβεη 10 25 инеы МВР Регкт Б1тег 50 Еи-анти- Р-МВР Регкт Екпег 0,25
СПК9/ Циклин Т1 (132 кДа) ΙηνΟτο^βη 10 25 иигы МВР Регкт Е!тег 50 Еи-анти- Р-МВР Регкш Е1тег 0,25
СОК9/ Циклин К (92кДа) ΙπνίΓτο^επ 10 125 ин@Ь( МВР Регкт Е1тег 50 Еи-аыти- Р-МВР Регкт Е1тег 0,25
Соединения общей формулы (I), подытоженные в табл. 5, разбавляли исходя из 10 мМ исходного раствора ДМСО 1:10 в общем объеме ДМСО 15 мкл. Данное предварительно разбавленное соединение затем серийно разбавляли 1:3 свыше 8 стадий в ДМСО и кратко осаждали центрифугированием. Раствор каждого соединения сразу разбавляли 1:20 ферментным буфером (ΗЕРЕδ: 50 мМ, рН: 7,5; МдС12: 10 мМ; ЕОТА: 1 мМ; ОТТ: 2 мМ; Твин-20: 0,01%), тщательно перемешивали и осаждали центрифугированием. Для каждого образца 2 мкл разбавленного соединения смешивали с 6 мкл СЭК/Циклин/раствора субстрата и 2 мкл раствора АТФ в лунке маленького объема 384-луночного объема (Согтид !псогрога1ей, Согтид, ΝΥ, υδΛ; порядковый номер 3673). СЭК/Циклин разбавляли до соответствующей концентрации (см. табл. 3) и концентрацию АТФ регулировали до ее Ю50 концентрации для СЭК/Циклин, которая составляла 3 мкМ для СЭК2/Циклин А, 20 мкМ для СЭК1/Циклин В1, 25 мкМ для СЭК7/Циклин Н и СЭК9/Циклин Т1, 55 мкМ для СЭКб/Циклин Ό3, 90 мкМ для СЭК4/Циклин Ό1 и 125 мкМ для СЭК9/Циклин К. Для отрицательных контролей в каждой лунке смешивали 2 мкл раствора ДМСО (1% конечной концентрации ДМСО анализа) с 6 мкл раствора субстрата (50 нМ конечной концентрации иЫдЫ МВР анализа) и 2 мкл раствора АТФ (соответствующую конечную концентрацию смотри в табл. 3). Для положительных контролей в каждой лунке смешивали 2 мкл раствора ДМСО (1% конечной концентрации ДМСО анализа) с 6 мкл раствора СЭК/Циклин/субстрата (соответствующую конечную концентрацию смотри в табл. 3) и 2 мкл раствора АТФ с изотопным индикатором (соответствующую конечную концентрацию смотри в табл. 3). Положительные и отрицательные контроли рассчитывали по меньшей мере из 8 разных лунок образца. 384-луночные планшеты перемешивали в смесители для планшетов Те1е§Ьакег (Весктаи СоиЬег, Вгеа, СА, υδΛ) на 2000 об/мин в течение 40 с, и инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре. Перед считыванием добавляли 10 мкл буфера для детекции (Ьаисе буфера для детекции 1Х; ЭДТУ: 20 нМ; Еи-анти-Р-МВР: см. в табл. 3). Сигнал РКЕТ измеряли на 340 нМ возбуждения, 665 и 615 нМ эмиссии (для изотопного индикатора киназы и Ьапйи^сгееп Еи-АВ соответственно), используя спектрофотометр ЕпУыоп (Регкш Е1тег, ХУаЬЬат, МА, υδΆ) с временем задержки 50 мкс и временем интегрирования 300 мкс. Значения Κ.'50 определяли по сигмоидальной кривой доза-реакция, используя программное обеспечение ОиаИго \УогкГ1о\у (ОиаИго ОтЬН, МитсЬ, Оегтапу). Результаты представлены в табл. 5.
3. Анализы клеток.
3.1. Анализ клеточного фосфорилирования РНК-полимеразы II δе^2.
Клетки НСТ-116 (ΌδΜΖ, Вгаии8сЬ№е1д, Оегтаиу) сохраняли в Мс Соу культуральной среде клеток + глутамин (РАЯ Вю1есЬ ОтЬН, АМеиЬасЬ, Оегтаиу) дополненной 10% фетальной телячьей сывороткой (РАА ЬаЬогаЮпех ОтЬН, РаксЬтд, Аи^па) и выращивали при 37°С, 5% СО2. Для анализа клеточного фосфорилирования, клетки сеяли с 2х105 клеток/лунку/1 мл в 24-луночные планшеты (Огешег Вш - Оие, РпскепЬаикеп, Оегтаиу; каталожный # 662160). Соединения общей формулы (I), подытоженные в табл. 6, разбавляли исходя из 10 мМ исходного раствора ДМСО 1:10 в общем объеме ДМСО 15 мкл. После инкубирования на протяжении ночи при 37°С/5% СО2, 1,5 мкл раствора соединения, разбавленного в ДМСО, добавляли к каждой лунке образца. Лунки с клетками и 0,15% ДМСО в культуральной среде ис- 36 026917 пользовали как положительные контроли, лунки без клеток и 0,15% ДМСО в культуральной среде использовали как отрицательные контроли. Клетки инкубировали с соединениями в течение 72 ч при 37°С/5% СО2. Перед лизисом клетки промывали фосфатным забуференным солевым раствором. Фосфорилирование РНК полимеразы II 8ег2 и уровни тубулина для нормализации анализировали впоследствии по МиШ-Лггау технологии (Меко 8са1е О^соуегу. ОаЪЬегкЪигд, Магу1апф И8А), комбинации антитела, связанного электрохемилюсцентоного детектирования и сформированных матриц. Придерживались руководства по изготовлению все растворы были приобретены у компании Меко 8са1е ОРсоуегу. Вкратце, клетки лизировали путем 30-минутного инкубирования в СЬВ1 лизисном буфере (2ер1окепк, ХУШег^уП, 8\УЙ/ег1апЬ; 60 мкл на лунку), супернатанты осветляли центрифугированием. Для анализа пролиферации РНК полимеразы II 8ег2 лизаты разбавляли 1:50 Меко 8са1е лизисным буфером, дополненным ингибиторами фосфатазы и протеазы, и пипеткой добавляли по 25 мкл каждого образца в лунку М8Э МиМ-Аггау 96-луночного планшета 8ес!ог® Ьпадег ШдЬ Βίηά Р1а1е (Меко 8са1е О|ксоуегу: каталожный номер # Ь15ХВ-3/Ь11ХВ-3), и инкубировали в течение 2 ч при комнатной температуре. 150 мкл Меко 8са1е трис промывочного буфера, дополненного 3% мас./об. Меко 8са1е блокатор А добавляли в каждую лунку, затем планшеты запивали и инкубировали 1 ч с интенсивным встряхиванием. Планшеты промывали 1х трис промывочным буфером (10х Меко 8са1е промывочный буфер разбавляли 1:10 в дистиллированной воде), добавляли 25 мкл раствора антитела (СТЭ7 3Е10 антитело от НеЬпЬоЬ/ 2ейгит МитсЬ, Оегтапу, разбавляли 1:100 в Меко 8са1е трис промывочном буфере, дополненном 1% мас./об. Меко 8са1е блокатором А), и планшеты трижды промывали в 1х трис промывочном буфере. 25 мкл М8Э® 8иЬРО-ТАО™ козла-антимыши-антитело (Меко 8са1е О|ксоуегу, каталожный номер # К32АН-1, разбавляли 1:125 трис промывочном буфере, с 1% (мас./об.) блокатора А) добавляли в каждую лунку, планшеты запаивали и инкубировали с энергичным встряхиванием в течение 1 ч при комнатной температуре. Окончательно планшеты трижды промывали трис промывочным буфером, добавляли по 150 мкл 2х буфера считывания (Меко 8са1е ОРсоуегу) на лунку и планшеты анализировали непосредственно в секторе визуализатора от Меко 8са1е Э|ксоуегу. Для определения уровней тубулинового протеина образцы анализировали, следуя протоколу для фосфориляции РНК полимеразы II 8ег2, с антитубулиновым антителом (кролик; ВР ΟΟΕ8!ΟΝ ЬЦегпайопак каталожный номер # Т59840К, разбавляли 1:100) и М8Э® 8ИРРО-ТАО™ козлаантимыши-антитело (Меко 8са1е О|ксоуегу, каталожный номер # К32АН-1, разбавляли 1:125). Фосфориляцию РНК полимеразы II 8ег2 нормировали уровнями тубулинового протеина, и значения ЕС50 рассчитывали, используя программное обеспечение ХЬРЬ (ЮВ8, Ош1Фогф ИК) из серий 2-двукратного разбавления, содержащих 6 концентраций в двойном экземпляре. Результаты представлены в табл. 6.
3.2. Анализ ΝΡ-кВ репортера.
Клетки хранили в ΚРМI культуральной среде клеток + глутамин (ΡΑΝ Вю!есЬ ОтЪН, АМепЪасЬ, Оегтапу), дополненном 10% фетальной телячьей сывороткой (РАА ЬаЪопйопек ОтЪН, РаксЫпд, АикЫа) и выращивали при 37°С, 5% СО2. НЕК293 клетки, вырощенные до 50% слияния, трансфектировали с Атаха® линии клеток №.1с1еоГес1ог кит V (Ьоп/а, Ваке1, 8\уЦ/ег1апЬ, каталожный номер # УСА-1003). Трансфекции выполняли в соответствии с производственным оптимизированным протоколом для трансфекции НЕК293 клеток. Вкратце, 2х105 клеток трансфектировали 5 мкг высоко очищенных плазмид ДНК. Клетки трансфектировали с ΝΡ-кВ репортером плазмид (р№кВ1ис), рТАЫис для контроля, или рМАХОРР для контроля трансфекции. После трансфекции клетки перемещали в 500 мкл КРМП640 культуральной среды клеток, инкубировали в течение 1 ч при 37°С, и добавляли по 4,5 мл ЭМЕМ без красного фенола на трансфекцию. Трансфецированные клетки высевали в 96-луночные планшеты (Огешег Вю-Опе, РпскепЬаикеп, Оегтапу, каталожный номер # 655098) с 100 мкл клеточной суспензии на лунку и инкубировали в течение 48 ч. К каждой лунке добавляли по 100 мкл ЭМЕМ с 2х концентрированным соединением, разбавленым исходя из 10 мМ исходных растворов ДМСО, или 100 мкл ЭМЕМ с 0,4% ДМСО для контрольных лунок. Соединения общей формулы (I), подытоженные в табл. 6, использовали в данном анализе. Клетки стиммулировали 20 нг/мл ΊΝΡα и планшеты инкубировали в течение 5 ч при 37°С/5% СО2. Культуральные супернатанты клеток удаляли так, чтобы осталось 100 мкл среды на лунку, после чего добавляли 100 мкл ВпдЫ О1о реагента для анализа люциферазы (Рготеда, МаФкоп, И8А, са!а1од # Е2620) и встряхивали в течение 5 мин в темноте. Люминесценцию измеряли, используя фотоспектрометер УюЮг (Регкш Е1тег, ^аЬЬат, МА, И8А). Значения ЕС50 рассчитывали, используя программное обеспечение Ехсе1 Ρίΐ (ЮВ8, Ош1Фогф ИК) по сериям 2-кратного разбавления, содержащего по меньшей мере по 10 концентраций в двух экземплярах. Результаты представлены в табл. 6.
3.3. Анализ Т№а высвобождения.
Свежевыделенные моноядерные клетки периферической крови (РВМСк) высевали в 96-луночные планшеты для культур клеток с 200000 клеток в 100 мкл культуральной среды клеток (ЭМЕМ культуральная среда клеток + глутамин от ΡΑN Вю1есЬ ОтЪН, АЫепЪасЬ, Оегтапу), дополненной 10% фетальной телячьей сывороткой (РАА ЬаЪогаФпек ОтЪН, РаксЫпд, АикЫа) на лунку и инкубировали на протяжении ночи при 37°С, 5% СО2. К каждой лунке добавляли 100 мкл культуральной среды клеток с 2х концентрационными исследуемыми соединениями, разбавленными исходя из 10 мМ исходных растворов ДМСО, или 100 мкл ЭМЕМ с 0,4% ДМСО для контрольных лунок. Соединения общей формулы (I), по- 37 026917 дытоженные в табл. 6, использовали в данном анализе. После инкубирования в течение 1 ч при 37°С, 5% СО2, клетки стимулировали 1 мкг/мл ББЗ (липополисахариды, ЗЛдта, каталожный номер # Ь4391-1МО; 1 мг/мл исходного раствора) или оставляли необработанными для отрицательных контролей и планшеты инкубировали в течение 6 ч при 37°С/5% СО2. Планшеты с культурой клеток центрифугировали при 2000 об/мин в течение 5 мин и супернатанты переносили в свежие 96-лунковые полипропиленовые планшеты. 25 мкл супернатантов переносили в 96-луночные планшеты кита культуры ТОТа-ткани человека (Меко Зса1е ИЛксоуегу, СаЛЛЬегкЪигд, Матук-пЛ, ИЗА) и следовали руководствам по проведению для анализа ΊΝΕα уровней. Хемолюминесценцию измеряли с помощью МекоксаЛе ЗесЛог Ппадег и значения ЕС50 рассчитывали, используя программное обеспечение Ехсе1 ЕЛЛ (ГОВЗ, СшИГоМ, ИК) по сериям 2кратного разбавления, которые содержат по меньшей мере 6 концентраций в двух экземплярах. Результаты представлены в табл. 6.
3.4. Анализы жизнеспособности клеток.
НеЬа- или МВАМВ468-клетки или МЛТи_АИК, Н460, Όυ145, САСО-2 или В16Е10 клетки хранили в КΡМI 1640 или МсСоу'к 5А культуральной среде клеток + глутамин (БАМ ВюЛесЬ ОтЪН, Л^άеηЪасΗ. Оегтаиу; порядковый номер Р04-22100; Ρ04-05500), дополненной 10% фетальной телячьей сывороткой СоИ (ΡЛЛ ЬаЪогаЛогЛек ОтЪН, Ρа5сЬ^η§, АикЛтЛа; порядковый номер А15-151) и выращивали при 37°С, 5% СО2. Для анализа жизнеспособности клеток, клетки высевали с плотностью 400 (Не1а клетки, ЭЗМ2 ВгаипксЮеЛд, порядковый номер АСС57) или 800 (МИАМВ468 клетки, АТСС порядковый номер НТВ132) клеток на лунку в 25 мкл в 384-лунковые планшеты (Стешет Вю-Опе, ЕгЛскепЬаикеп, Сегтапу; порядковый номер 781080). После инкубирования на протяжении ночи при 37°С/5% СО2, добавляли 25 нл или 75 нл соединения к каждой лунке с образцом с использованием ВЮМЕК ΕΧΡ ЬаЪогаЛогу АиЛотаЛЛои ^огккЛаЛЛоп (Весктап Сои1Лег, иЗА). Лунки с клетками и 0,1 или 0,3% ДМСО в культуральной среде использовали как положительные контроли, лунки с клетками и 10 мкМ стауроспорина в культуральной среде использовали как отрицательные контроли. Клетки инкубировали с соединениями в течение 72 ч при 37°С/5% СО2. Для измерения жизнеспособности клеток 25 мкл реагента Се11 ТЛЛег С1о (Тготеда, [МЛРоп, иЗА; порядковый номер О7573), разбавляли 1:2 культуральной средой клеток, добавляли в каждую лунку. 384 луночные планшеты размещали в течение 2 мин на орбитальный встряхиватель микропланшетов и инкубировали в течение дополнительных 10 мин при комнатной температуре, чтобы стабилизировать люминесцентный сигнал. Люминесценсию измеряли с помощью планшетного считывающего устройства ЕпУЛкЛоп (Ρе^к^п Е1тег, иЗА). Значения ЕС50 рассчитывали, используя программное обеспечение Ехсе1 ЕЛЛ (ШВЗ, СшШГоМ, иК) по сериям 3-кратного разбавления, которые содержат по меньшей мере 8 концентраций в двойном экземпляре. Результаты представлены в табл. 6 и 7.
3.5. Анализ СИК2/СусЕ киназы.
СИК2/СусЕ-ингибиторную активность соединений представленного изобретения количественно определяли, используя анализ СИК2/СусЕ ТК-ЕКЕТ, как описано в следующем параграфе.
Рекомбинантные слитые протеины глутатиона З-трансферазы (СЗТ) и человеческие СИК2 и СЗТ и человеческий СусЕ, экспрессированные в клетках насекомых (ЗГ-9) и очищенные с помощью глутатионсефарозной аффинной хроматографии, были приобретены у БюРите ОтЪН (ЕгеЛЪигд, Сегтапу). Биотинилированный пептид биотин-ΤЛά5-ΥIЗΡ^ΚЗΡΥΚIЗЕС (С-терминальный в амидной форме), который мог быть приобретенным, например, у компании ЛЕЫМ ΡеρЛ^άе ТесЬио1одЛек (ВегНп, Сегтапу), использовали как субстрат для реакции киназы.
Для анализа 50 нл 100-кратно концентрированного раствора исследуемого соединения в ДМСО добавляли пипеткой в лунку черного с низким объемом 384-луночного планшета для микротитрования (Стешет ВЛо-Опе, ЕтЛскепБаикеи, Сегтапу), добавляли 2 мкл раствора СИК2/СусЕ в водном буфере для анализа [50 мМ трис/НС1 рН 8,0], 10 мМ МдС12, 1,0 мМ дитиотреитола, 0,1 мМ натрия орто-ванадата, 0,01% (об./об.) Nοп^άеЛ-Р40 (ЗЛдта)]. Смесь инкубировали при 22°С в течение 15 мин, чтобы позволить предварительное связывание анализируемых соединений с ферментом до начала реакции киназы. Затем инициировали реакцию киназы путем добавления 3 мкл раствора аденозин-трифосфата (АТФ, 16,7 мкМ, получая в результате конечную концентрацию 10 мкМ для анализируемого объема 5 мкл анализа) и субстрата (1,25 мкМ, получая в результате конечную концентрацию 0,75 мкМ для анализируемого объема 5 мкл анализа) в буфере для анализа. Полученную в результате смесь инкубировали при 22°С в течение 25 мин. Концентрацию СИК2/СусЕ регулировали в зависимости от активности образца фермента и выбирали соответственно для измерений линейный диапазон анализа. Типичные концентрации находились в диапазоне 130 нг/мл. Реакцию останавливали путем добавления 5 мкл раствора ТК-ЕКЕТ реагентов детектирования (0,2 мкМ стрептавидин-ХЬ и 1 нМ анти-КВ(рЗег807/рЗег811)-антитела от ВИ ΡЬа^т^η§еη [# 558389] и 1,2 нМ ЬАМСЕ Еи-\У1024 меченного антимышиного ЦС антитела продукт номер АИ0077]) в водном растворе ЭДТУ (100 мМ ЭДТУ, 0,2% (мас./об.) бычьего сывороточного альбумина в 100 мМ ΗЕΡЕЗ/NаΟΗ, рН 7,0).
Полученную смесь инкубировали при 22°С в течение одного часа, чтобы позволить формирование комплекса между фосфорилированным биотинилированным пептидом и реагентами обнаружения. Впоследствии, количество фосфорилированного субстрата оценивали путем измерения переноса резонанс- 38 026917 ной энергии от Еи-хелата до стрептавидина-ХЬ. Таким образом, флуоресцентные эмиссии на 620 нм и 665 нм после возбуждения на 350 нм измеряли, используя флюорометрическое считывающее устройство с высоким временным разрешением флюорометрии (НТКР), например КиЬу81аг (ВМС ЬаЫесЬпо1од1е8, ΟΓΙοηόιΐΓβ. Сегтапу) или У1еМи\ (Регкт-Е1тег). Соотношение эмиссий при 665 и 622 нм было взято как мера количеств фосфорилированного субстрата. Данные были нормированы, т.е. ферментативная реакция без ингибитора соответствует 0% ингибирования, а все другие компоненты анализа в отсутствие фермента соответствуют 100% ингибированию. Значения Κ.'30 были рассчитаны с помощью соответствия 4-параметров с использованием собственного программного обеспечения.
3.6. Анализ СИК9/СусТ1 киназы.
СЭК9/СусТ1-ингибиторную активность соединений представленного изобретения количественно определяли, используя СИК9/СусТ1 ТК-РКЕТ анализ, как описано в следующих параграфах.
Рекомбинантный во всю дайну Ηίδ-меченый СИК9 и СусТ1 человека, экспрессированный в клетках насекомых и очищенный с помощью Νΐ-ΝΊΆ аффинной хроматографии, были приобретены у компании Шуйгодеп (номер по каталогу РУ4131). Биотинилированный пептида биотин-Тΐά8-ΥI§Р^К§РΥКI§ЕС (Стерминальная в амидной форме), которые могут быть приобретены, например, от компании ТЕМЫ Рерййе ТесЬпо1од1е8 (Берлин, Германия), был использован как субстрат для реакции киназы.
Для анализа 50 нл из 100-кратно концентрированного раствора анализированного соединения в ДМСО отбирали пипеткой в лунку черного малого объема 384-луночного планшета микротитрования (Стешет Β^ο-Οηе. Рпскепйаикеп, Германия), добавляли 2 мкл раствора СИК9/СусТ1 в водном буфере анализа [50 мМ Трис/НС1 рН 8,0], 10 мМ МдС12, 1,0 мМ дитиотреитола, 0,1 мМ натрия орто-ванадата, 0,01% (об./об.) №ш0е1-Р40 (§1§та)]. Смесь инкубировали при 22°С в течение 15 мин, чтобы позволить предварительное связывание анализируемых соединений с ферментом, перед началом реакции киназы. Затем реакцию киназы начинали добавлением 3 мл раствора аденозина-трифосфата (АТФ, 16,7 мкм, получая в результате конечную концентрацию 10 мкМ для анализируемого объема 5 мкл анализа) и субстрата (1,25 мкМ, получая в результате конечную концентрацию 0,75 мкм для анализируемого объема 5 мкл анализа) в буфере для анализа. Полученную в результате смесь инкубировали при 22°С в течение времени реакции 25 мин. Концентрацию СИК9/СусТ1 регулировали в зависимости от активности серии фермента и выбирали соответственно для измерения в линейном диапазоне анализа. Типичные концентрации находились в пределах от 1 мкг/мл. Реакцию останавливали добавлением 5 мкл раствора ТКРКЕТ реагентов обнаружения (0,2 мкм стрептавидина-ХЬ и 1 нМ анти-КВ (р§ег807/р§ег811)-антитела из ΒΌ Рйагштдеп [# 558389] и 1,2 нМ ΡΆΝί'Έ ЕС -\У1024 меченые антиЧдС антитело мыши [Регкш-Итег, продукт номер АЭ0077]) в водном растворе ЭДТУ (100 мМ ЭДТУ, 0,2% (мас./об.) бычьего сывороточного альбумина в 100 мМ НЕРЕ^/МЮН, рН7,0).
Полученную смесь инкубировали при 22°С в течение одного часа, чтобы позволить формирование комплекса между фосфорилированным биотинилированным пептидом и реагентами обнаружения. Впоследствии количество фосфорилированного субстрата оценивали путем измерения переноса резонансной энергии от Еи-хелата к стрептавидину-ХЬ. Таким образом, флуоресцентные эмиссии на 620 и 665 нм после возбуждения на 350 нм измеряли с помощью НТКР считывающего устройства, например, КиЬуйаг (ВМС ЕаЫесЬпо1од1е8, Ο£&ώω·§, Сегтапу) или У1е\\1и\ (Регкш-Е1тег). Соотношение эмиссий на 665 и 622 нм было принято как меры количества фосфорилированного субстрата. Эти данные были нормированы, т.е. ферментная реакция без ингибитора соответствует 0% ингибирования, а все другие компоненты анализа в отсутствие фермента соответствует 100% ингибирования. Κ.'30 значения были рассчитаны, используя 4-параметра соответствия с использованием собственного программного обеспечения.
4. Биологический анализ: пролиферационный анализ.
Культивированные клетки опухоли (ΝΟ-Η460, человеческие клетки немелкоклеточной карциномы легких, АТСС НТВ-177; ИИ 145, клетки гормон независимой карциномы простаты человека, АТСС НТВ-81; НеЬа-МаТи, клетки карциномы шейки матки человека, ЕРΟ-СтЬΗ, ВегПп; НеБа-МаТи-АОК, клетки карциномы шейки матки человека с множественной лекарственной устойчивостью, ЕРΟ-СтЬΗ, ВегПп; НеЬа клетки опухоли шейки матки человека, АТСС ССЬ-2; Сасо-2 колоректальной карциномы человека, АТСС НТВ-37; В16Р10 клеток мышиной меланомы, АТСС СКЬ-6475) высевали с плотностью 5000 клеток/лунку (Όυ145, НеБа-МаТи-АОК), 3000 клеток/лунку (ΝίΊ-Η460, НеЬа-МаТи, НеЬа), 1500 клеток/лунку (Сасо-2) или 1000 клеток/лунку (В16Р10) в 96-луночный планшет для микротитрования в 200 мкл соответствующей среды роста с добавлением 10% эмбриональной телячьей сыворотки. Через 24 ч клетки из одного планшета (планшет нулевой точки) окрашивали кристаллическим фиолетовым (см. ниже), в то время как среду других планшетов меняли на свежую питательную среду (200 мкл), к которым добавляли анализируемые вещества в различных концентрациях (0 мкМ, а также в диапазоне от 0,001 до 10 мкм; конечная концентрация растворителя диметилсульфоксида составляла 0,5%). Клетки инкубировали в присутствии анализируемых веществ в течение 4 дней. Пролиферацию клеток определяли путем окрашивания клеток кристаллическим фиолетовым: клетки фиксировали путем добавления 20 мкл/измерительной точки 11% раствора глутарового альдегида при комнатной температуре в течение 15 мин. После трех циклов промывания фиксированных клеток водой, планшеты сушат при комнатной температуре. Клетки окрашивали путем добавления 100 мкл/точки измерения 0,1% раствора кристалличе- 39 026917 ского фиолетового (рН 3,0). После трех циклов промывания окрашенных клеток водой планшеты сушили при комнатной температуре. Краситель растворяли путем добавления 100 мкл/измерительная точка 10% раствора уксусной кислоты. Экстинкцию определяли фотометрическим способом на длине волны 595 нм. Изменение числа клеток, в процентах, рассчитывается путем нормализации измеренных значений к значениям экстинкции нулевых планшетов (эквивалентно 0%) и экстинкции необработанных (0 мкм) клеток (эквивалентно 100%). Значения Κ.'50 определяли, используя 4 параметра соответствия с использованием собственного программного обеспечения компании.
Результаты.
1. Измерение сродства к связыванию с СИК.
Константы диссоциации К,| соединений в соответствии с представленным изобретением для связывания с СИК9, СИК8, СИК7 и СИК2, соответственно, приведены в табл. 4. Сравнение констант связывания конкретных соединений формулы (I) для целого ряда различных СИК показывает, что связывание соединения с СКЭ9 всегда сильнее, чем связывание с другими СИК. Таким образом, соединение формулы (I) связывается или взаимодействует конкретно с СКИ9 и, по меньшей мере, выборочно с СИК9.
- 40 026917
Таблица 4. Сродство соединений в соответствии с настоящим изобретением к СИК9, С1Ж8, С1Ж7 и С1Ж2
ф Номенклатурное название © @ Ф ф
В1 3-[(4-(2-Метоксифенил)-1,3,5 -триазин-2ил)амино]бензолметансульфонамид 5 не тест. не тест. > 10000 не тест.
вг 3-[(4-{2-Метокс ифенил)-1,3,5-триазин-2- ил)амино]бензолметансульфонамид соль трифторуксусной кислоты 7,6 48,7 не тест. > юооо 798
вю 3-[(4-(5-Гидроксиметил-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2- ил)амино]бензолметансульфонамид 309 110 не тест. > юооо не тест*
Β1Ι 3-[(4-(5-Формил-2 -метоксифенил)-1,3,5 -триазин-2ил)амино]бензолметансульфонамид не тест. не тест. не тест. не тест. не тест.
В12 3-[{4-(2-Этокс ифенил)-1,3, 5-триазин-2ил)амино]бензолметансульфонамид 10 11,1 > 10000 > 10000 2347
В13 3-[(4-(2-Бензилоксифенил}-1,3,5-триазин-2- ил)амиио]бензолметансульфонамид 5 не тест. не тест. > 10000 687
В13' 3 -[{4-(2-Бензилоксифенил)-1,3,5-триазин-2- ил)амино]бензолметансульфонамид соль трифторуксусной кислоты 5,5 5 4857 > 10000 88
В14 3 -[(4-(2-Феноксифенил)-1,3,5 -триазин-2ил)а чино]бензолметансульфонамид 25,5 26,4 5704 > 10000 3453с
В15 3-[(4-( 1,3-Бензодиоксол-4-ил>-1,3,5 -триазин-2ил)амино]бензолметансульфонамид 141 2456 > 10000 > 10000 6464
В16 3- [(4-{2-((4-П ирид инил)метокси)фенил)-1,3,5-триазин-2ил)амино]бензолметансульфонамид <5 5,7 > 10000 > 10000 1693
В17 3-[(4-{2-(4-(треот- Бутоксикарбониламино)6утокси)фенил)-1,3,5-триазин-2ил)амино]бензолметансульфонамид 15 6,4 не тест. 12820 2850
В18 3-[(4-(4-Метоксипиридин-3-ил)-1,3,5-триазин-2- ил)амино]бензолметансульфонамид 104 302 1761 > 10000 не тест.
ΒΙ9 3-[(4-(3-Метоксипнридин-4-н11)-1,3,5-триазин-2ил)амино] бензолметансульфонамид 7 11,5 не тест* > ЮООО не тест.
В2 3-[(4-{4-Фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил)амино]бензолметансульфокамид 5 не тест. не тест. > ЮООО не тест.
В2’ 3-[(4-{4-Фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил)амино] бензолметансульфонамид гидрохлорид 5,6 не тест. не тест* > 10000 207
В2” 3-[(4-{4-Фтор-2-метокс ифенил)-1,3,5-триазин-2ил)амино]бензолметансульфонамид соль трифторуксусной кислоты 6,6 5 > 10000 > 10000 не тест.
В22 3-[(4-(2-(Циклопропиламино-метил)фенил)-1,3,5-триазин2-ил)амино]бензолметансульфонамид 425 373 не тест. не тест. не тест.
В23 3-[(4-(6-Аминопиридии-З-ил )-1,3,5-триазин-2ил)амино] бензолметансульфонамид 99 26,2 не тест. > 10000 не тест.
В24 3-[(4-(2-(Метоксиметил)фенил)-1,3,5 -триазин-2ил)амино] бензолметансульфонамид 907 1106 не тест. > 10000 не тест.
ВЗ 3-[(4-(5-Фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триази н-2ил)амино] бензолметансульфонамид 16 5 не тест. > 10000 375
В4 3-[(4-(6-Фтор-2-метоксифенил )-1,3,5-триазин-2ил)амино] бензолметансульфонамид 54 20,9 > 10000 > 10000 704
В5 3 -[(4-(3,5-Дифтор-2-метоксифеяил}-1,3,5-триази н-2ил)амино]бензолметансульфонамид 835 286 не тест. > 10000 не тест.
- 41 026917
В6 3 -[(4-(4-Хдор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил)амино]бензолметансульфонамид 11 12,5 6784 > юооо не тест.
В7 3 -[(4-(5-Хлор-2 -метоксифенил)-1,3,5 -1риазин-2ил)амико]бензолметансул1>фонамид 55 101 > 10000 > 10000 не тест.
В8 3 -[(4-(2-Метокси-4-трифторметилфенил)-1,3,5-триазин-2ил)амино]бензолметансульфонамид 1225 709 не тест. > 10000 не тест.
В9 3-[(4-(2-Метокси-5-трифторметилфенил)-1,3,5-триазин-2ил)амино}бензолметансульфонам ид 398 1593 не тест, > 10000 не тест.
С1 3-[(4-<2-Метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил )амино }бензолсульфонам ид не тест. не тест. не тест. не тест. не тест.
СГ 3-[(4-{2-Метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил)амино]бентолсул ьфонам ид соль трифторуксусной кислоты <5 5 не тест. > 10000 220
Ш 2-[3-((4-(2-Метоксифенип)-1,3,5-триазин-2ил)ам ино)фенид]этансульфонамид 32,8 99,5 не тест. > 10000 310
02 2-[3 -((4-{4-Фтор-2-метоксифенил)-1,3,5 -триазин-2ил)амино)фенилЗэтансульфонамид 9,5 5,0 не тест. > 10000 <5
Е1 3-[(4-(2-Метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил)амино]бензамид 136 301 не тест. > 10000 2164
П 6-[<4-(2-Метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]-2,3дигидро-1 Н-индол-1 -сульфонамид 131 39,7 не тест. 13372 1098
С1 гас-8-[3-((4-(2-Метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил)амино)фенил]-14-этоксикарбонил-8метилсул ьфоксимид 105 87,2 не тест. > 10000 > 10000
ΗΙ 4-(2-Метоксифеннл)-НЧЗ-нитрофенил)-1,3?5-триазине-2- амин 17,8 15,8 не тест. > 30000 68
11 3- [(4-(2-(4-Аминобутокси)фенил}-1,3,5-триазии-2ил)амино]бевдолметансульфонамид 101 52 не тест. > 30000 не тест.
К1 Ы-[3-((4-{2-Метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил)амино)фенил]метансульфонамид 38,5 35,9 не тест. > 30000 283
ы Ы-[3-((4-(2-Метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил)ам ино)фенил]пропансул ьфонамид 45,5 не тест. не тест. > 30000 не тест.
М1 Ы-[3-((4-(2-Метоксифенил)-1,3»5-триааин-2ип)амиыо)фенил]ацетамид 146 71,2 не тест. > 30000 1454
N1 Т4-[3-((4-(2-Метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил)амино)фенил]-Ы’-ф«нилмоче1>ина 478 159 > 10000 > 30000 2359
Οί 3-[(4-(2-Метокси-5-(метиламинометил)фенил)-1,3,5триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонампд 5407 5978 не тест. > 30000 не тест.
Р1 4-(2-Метоксифенил)-Г4-фенил-1,3,5-триазин-2-амин 126 не тест. не тест. > 30000 709
Ω1 шрат-Бутил (4-((3 -{(4-(4-Фтор-2-метоксифенил)-1,3,5- триазин-2- ил)амино)фенил)метилсульфонамидо)бутил]карбамат 12,9 5 не тест. > 10000 2086
К1 М-(4-Аминобутил)-1-[3-((4-(4-фтор-2-метоксифенил)1,3,5 -триазин-2-ил)амино)фенил]метансульфонамид 5 5 не тест. > 10000 2925
81 4-(2-Метоксифенил)-М-(3-(метш1сульфонил)фенил)-1,3,5трназин-2-амин 6,9 не тест. не тест. > 10000 851
Т1 4-((4-(2-Метоксифенил)-1,3,5-триазин-2нл)амино]бензолметансульфонамид 43,7 не тест. не тест. > 10000 237
Все значения измеряли в нМ, используя анализ, как описано в разделе 2. Материалы и способы; не тест. Означает, что соединение не исследовали в данном анализе.
Ф:
номер соединения; СЭК9/Циклин Т1; СЭК9/Циклин К; 0ΌΚ8;
®: 0ΌΚ7;
®: сок2.
2. Измерение половины максимальной ингибирующей концентрации для 0ΌΚ в ферментативных
- 42 026917 анализах.
Ингибиторные активности соединений в соответствии с представленным изобретением приведены в табл. 5, как константа значений половины максимального ингибирования ЮС50) для ингибирования СЭК9, С1ЖЕ С1Ж2, СОК4, С1Ж6 и С1Ж7 соответственно.
Таблица 5. Ингибирование СЭК9, С1ЖЕ С1Ж2, СОК4, С1Ж6 и С1Ж7 соединениями в соответствии с представленным изобретением
ф Номенклатурное название © Ф @ ® © ©
вг 3-[(4-(2-Метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил)амино]бекзолметансульфонамил соль трифторуксусной кислоты 36,5 12050 3083 > 10000 > 10000 > ЮООО
В12 3-[(442-Этоксифенил)-1,3,5-триазин-2ал)амино]бензолметансульфонамид 102 11550 2930 > 10000 >10000 >10000
В13 3-[(442-Бензилоксифенил)-1,3,5 -триазин-2нл)амино]бензолметансульфонамид соль трифторуксусной кислоты 5,7 3398 1771 681 >10000 > юооо
ΒΙ4 3-[(4-(2-Феноксифенил)-1,3,5-триазин-2нл)амино]беизолметаисульфонамид 9 не тест. не тест. не тест. не тест. не тест.
В16 3-{ (4-(2-((4-Пирццинил)метокси)фенил)-1,3,5-триазин-2лл)амино]бензолметансульфонамид 9 6772 1067 >10000 > юооо > юооо
В2 3-[{4-(4-Фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2нл)амино]бензолметансульфонамид 10,6 не тест. не тест. не тест. не тест. не тест.
В2’ 3-[(4-(4-Фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ип)амино]бензолметансульфонамид гидрохлорид 10,4 не тест. не тест. не тест. не тест. не тест.
В2” 3-[(4-(4-Фтор-2-метоксифенил>-1,3,5-триазин-2ил)амино]бензолметансульфонамид соль трифторуксусной кислоты 11,6 899 568 3205 > 10000 > юооо
В4 3-[(4-(б-Фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазии-2- ил)амино]бензолметансульфонамид 201 5682 1445 >10000 >10000 > юооо
Вб 3-[(444-Хлор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил)амино]бензолметансулъфонамид 16,2 >10000 >10000 >10000 > 10000 > юооо
СГ 3-[(442-Метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил)амино]бензолсульфонамид соль трифторуксусной кислоты 20,7 1349 781 1505 >10000 > юооо
01 2-(3-((4-(2 -Метоксифенил)-!,3,5-триазин-2ип)амино)фенил]этансульфонамид 139 2572 515 9322 > 10000 > юооо
02 2-[3-((4-(4-Фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазии-2ил)амино)фенил]этаисульфонамид 12,8 > 10000 423 >10000 > 10000 > юооо
Е1 3-[(4-(2-Метоксифенил )-1,3,5-триазин-2ил)ами но]бензамид 837 не тест. не тест. не тест. не тест. не тест.
Н1 4-(2-Метоксифенил)44ЧЗ-нитрофенил)-1,3,5“Триазин-2- амии 194 не тест. не тест. не тест. не тест. не тест.
К. 1Ч-[3-((4-(2-Метоксифенил)-1,3,5-триазин-2- ил)амиио)фенил)метансульфонамид 72 >10000 826 >10000 > ЮООО > юооо
ы [Ч-[3-((4-(2-Метоксифенил)-1,3,5-триазин-2- нл)амино)фенил]пропансульфонамид 111 > 10000 >10000 > 10000 > 10000 > юооо
и 4-(2-Метоксифенил)-М-фенил-1,3,5-триазин-2-амин 937 не тест. не тест. не тест. не тест. не тест.
51 442-Метоксифенил )-М-(3-(метилсульфонил)фенил)-1,3,5гриазин-2-амин 24,7 не тест. 1767 не тест. не тест. > юооо
Г1 4-[(4-(2-Метоксифенил)-1,3,5-триазин-2- ял)амино]бензолметан-сульфонамид 190 не тест. 259 не тест. не тест. > юооо
Все значения измеряли в нМ, используя ЬАМСЕ анализ, как описано в разделе 2. Материалы и способы; не тест. Означает, что соединение не исследовали в данном анализе.
номер соединения;
СЭК9;
©:
Ф:
СОК1; СЭК2; ©: СЭК4; ®: СЭК6; ©: СЭК7.
- 43 026917
Таблица 5а. Ингибирование СЭК9 и СЭК2 соединениями в соответствии с настоящим изобретением
ф Номенклатурное название © @
υι 1-(3-( {4-(4-фтор-2-(трифторметил)фенил]-1,3,5-триазин-2ил) амино)фенил]метансул ьфонамид 15 мкМ 15мкМ
ϋ2 1-(3-((4-[4-фтор-2-(пропан-2-илокси)фенил]-1,3,5-триазин-2нл}амино)фенил]метансульфонамид 28 нМ 880 нМ
из 1 -(3- {(4-(2-циано-4-фторфенил)-1,3,5-триазин-2и л]амино (фенил )метансул ьфонамид 3.3 мкМ 14мкМ
ϋ4 [4-[5-фтор-2-(4-{[3-(сульфамоилметил)фенил]амино}-1,3,5- гриазин-2-ил)фенил]ацетамид 3.6 мкМ 3,0 мкМ
ϋ5 1 -[3-({4-[2-(циклопропилметокси)-4-фторфенил]-1,3,5гриазин-2-ил} амино)фенил]метансульфонамид 34 нМ 1,6 мкМ
иб 1 -(3-{ [4-(3,4-<Ифтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2нл]амино(фенил)метансульфонамид 370 нМ 12 мкМ
117 1-(3-((4-(4,5-дифтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил]амино}фенил)метансульфонамид 14 нМ 930 нМ
υβ 4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1Ч-[6-(метилсульфонил)пиридин3-ил]-1,3,5-триазин-2-амин 320 нМ 170 нМ
Β14 3-((4-(2-фенокси фенил)-1,3,5-триазин-2ил)амино]бензолметансульфонамид 62 нМ 4,0 мкМ
Β13 3-[(4-(2-бензилоксифенил)-1,3,5-триазин-2- ил)амино]бензолметансульфонамид 3,2нМ 380 нМ
ΒΙ 3-[(4-(2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил)амино]бензолметансульфонамид 21 нМ 1,8 мкМ
Β2 1-(3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил]амино} фенил)метансульфонамид 8,1 нМ 930 нМ
Β2’ 1 -(3- {[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил]амино}фенил)метансульфонамид гидрохлорид 14 нМ 670 нМ
С1 3- [(4-(2-метоксифени л)-1,3,5-триазин-2ил)амино]бензолсульфонамид 10 нМ 450 нМ
Κ.ο.1 С-(3-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]фени л } мстансульфонамид 43 нМ 2,1 мкМ
Κ.ο.2 С-{3-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]-фенил}-14- метилметансульфонамид 40 нМ 1,6 мкМ
Κ.ο.3 [6-(5-хлор-2-метилфенил)-, 1,3,5]триазин-4-ил]-(4-хлорфенил )амин >20 мкМ >20 мкМ
Κ.ο.4 С-(3-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]-фенил}- Μ,Ν-диметилметансульфонамид 49 нМ 2,7 мкМ
Κ.υ.5 4-[4-(2-бензоиламинофенил)-[1,3,5]триазин-2- «ламино]бензамид 8,4 мкМ 14мкМ
(ингибирующая концентрация при 50% максимальном эффекте) значения указаны в нМ или мкМ, не тест. означает, что соединения не были проанализированы в данном исследовании.
®: номер соединения;
Ф: СЭК9 СЭК9/СусТ1 киназу анализируют, как описано в разделе 3.6 Материалы и способы;
Ф: СЭК2 СЭК2/СусЕ киназу анализируют, как описано в разделе 3.5 Материалы и способы.
Источники для контрольных образцов с К.о.1 по К.о. 5: К.о.1: пример 85 на странице 45 из №О 2008129080А1 К.о.2: пример 49 на странице 38 из №О 2008129080А1 К.о.3: пример 33 на странице 32 из №О 2003/037346А1 К.о.4: пример 20 на странице 32 из №О 2008129080А1 К.о.5: пример 152 на странице 32 из ИЗ 20040116388
3. Анализы клеток.
Клеточная активность соединений в соответствии с представленным изобретением приведены в табл. 6 как константа половины максимального значения ингибирования ^С50) на ЬРЗ-индуцированное α высвобождение ΤΝΕ в РВМС, ΝΕ-кВ репортер активации гена, клеточную активность СЭК9 (фосфорилирование РНК-полимеразы II Зег2), и жизнеспособность клеток в Не1а- или МВАМВ468-клетках соответственно. Клеточные активности соединений в соответствии с представленным изобретением приведены в табл. 7 как константа половины максимального значения ингибирования (Κ.'50) жизнеспособности клеток в МаТи/АЭК, Н460, Όυ145, САСО-2 или В16Р10 клетках.
Таблица 6. Ингибирование ЬРЗ-индуцированной ΤΝΕα высвобождения в РВМС, ΝΕ-кВ репортер актива- 44 026917 ции генов, клеточная активность СЭК9 (фосфорилирование РНК-полимеразы II §ег2) и жизнеспособность клеток в МОАМВ468-клеток, используя соединения в соответствии с представленным изобретением
ф Номенклатурное название Ф Ф Ф
В1 3-[(4-(2-Метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил)амино]бензолметансульфонамид не тест. не тест. не тест, 2,20
вг 3-[(4-{2-Метокеифенил)-1,3,5-триазин-2ил)амино]бензолметансульфонамид соль трифторуксусной кислоты 2,71 3,56 10,86 2,99
В2 3-[(4-(4-Фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил )амино]бензолметансульфонанид 1,03 не тест. не тест. 0,42
В2” 3-[(4-(4-Фтор-2-метоксифенил )-1,3,5-триазин-2ил)амино]бензолметансульфонамид соль трифторуксусной кислоты 0,64 1,6 3,64 0,66
ВЗ 3-[(4-{5-Фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2- ил)амино]бензолметансульфонамид 3,24 2,47 9,62 не тест,
В4 3-[(4-(6-Фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил)амино]бензолметансульфонамид 6,53 9,71 49,82 не тест.
В6 3-[(4-(4-Хлор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил)амино]бензолметансульфонамид не тест. 2,49 15,3 не тест.
В12 3-[(4-(2-Этоксифенил>-1,3,5-триазин-2ил)амино]бензолмстаисульфонамид не тест. 3,67 17,484 не тест,
В13’ 3-[(4-(2-Бензилоксифенил )-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамвд соль трифторуксусной кислоты 0,12 0,36 не тест, 0,16
В13 3-[(4-(2-Бензилоксифенил )-1,3,5-триазин-2ил)амино]бензолметансульфонамид не тест. не тест. не тест. не тест.
В14 3-[(4-(2-Феноксифенил)-1,3,5-триазин-2ил)амино]бензолметансульфонамид не тест. 3,96 14,49 не тест.
В16 3-[(4-(2-((4-Пиридинил)метокси)фенил )-1,3,5-триазин2-ил)амино]бензолметансульфонамид не тест. 0,96 11,92 не тест.
В19 3-[(4-(3-Метоксипирцдин-4-ил )-1,3,5-триазин-2ил)амино]бензолметансульфонамид 10,57 19,86 15,5! не тест.
В23 3-[(4-(6-Аминопирцдин-3-ил )-1,3,5-триазин-2ил)амино]бензолметансульфонамид не тест. >30 >30 не тест.
С1 3-[(4-(2-Метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил)амино]бензолсульфонамид не тест. не тест. не тест. не тест.
С1’ 3-[(4-(2-Метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил)амино]бензолсульфонамид соль трифторуксусной кислоты 0,50 1,47 2,87 0,80
В1 2-[3-((4-(2-Метоксифенил )-1,3,5-триазин-2ил)амино)фенил]этансульфонамид 5,37 4,98 не тест. 4,61
В2 2-[3-({4-{4-Фтор-2-метоксифекил)-1,3,5-триазин-2- ил)амино)фенил]этансульфонамид не тест. 1,63 10,76 не тест.
Е1 3-[(4-(2-Метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил)амино]бензамид не тест. не тест. не тест. 23,03
Н1 4-(2-Метоксифенил)-14-(3-нитрофенил )-1,3,5-1риазине2-амин 2,92 2,67 не тест. 0,83
К1 Ч-[34(4-(2-Метоксифенил)-1,3,5-триазин-2- ил)амино)фснил]метансульфонамид 4,42 5,52 не тест. не тест.
и N-[3 -((4-(2-Метоксифенил)-1,3,5-триазине-2ил)амино)фенил]пропансульфонамид 2,41 6,53 >30 4,50
N1 14-[3-((4-(2-Метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил)амино)фенил]-14’-фенилмочевина 6,71 18,4 не тест. не тест.
Р1 4-(2-Метоксифенил)-Н-фенип -1,3,5-триазин-2-амин 13,9 18,77 не тест. 13,33
Все Юо (ингибирующая концентрация при 50% максимальном эффекте) значения указаны в нМ; не тест. означает, что соединения не были проанализированы в данном исследовании.
®: номер соединения;
®· ΤΝΡα высвобождение;
- 45 026917
Φ: ΝΡ-кВ активация;
РНК полимераза II 8ег2 фосфориляция;
®· жизнеспособность клеток - МИАМВ468 клетки.
Таблица 7. Ингибирование жизнеспособности клеток в НеЬа, МаТи/АЭК, Н460, Όυ145, САСО-2 и
В16Р10 клетках, используя соединения в соответствии с представленным изобретением
ф Номенклатурное название Ф ® ф ф ф ®
В1’ 3-|(4-(2-метоксифенил)-1,3,5,триазин-2ил)амино]бензолметансульфонамид соль трифторуксусной кислоты . 3,2 3,2 3,5 3,8 4,3 4,4
В2’ 1 -(3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5- триазин-2-ил]амино}фенил)метансульфонамид гидрохлорид 1 1 1,5 1 1,5 1,1
В2 3-[(4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин2-ил)амино]бензолметанеульфонамид 1 1 1,3 1,5 1,6 1,6
В13’ 3-[(4-(2-6ензилоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил)амино]бензолметансульфонамид соль трифторуксусной кислоты 0,31 0,29 0,32 0,33 0,37 0,32
СГ 3-[(4-(2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил)амино]бе1иолсульфонамид соль трифторуксусной кислоты 1 0,76 1,1 1 1,1 1
иг 1-[3 -({4-[4-фтор-2-(пропан-2-илокси)фенил]1,3,5-триазин-2- ил}амино)фенил]метансульфонамид 2,7 не тест. не тест. не тест. не тест. не тест.
из 1 -(3- {[4-(2-циано-4-фторфенил)-1,3,5-триазин2-ил]амино)фенил)метансульфонамид 10 не тест. не тест. не тест. не тест. не тест.
47 1-(3-{[4-(4,5-дифтор-2-метоксифенил )-1,3,5триазин-2-ил]амино} фенил)метансульфонамид 1,2 не тест. не тест. не тест. не тест. не тест.
и» 4-(4-фтор-2-метоксифенил)-К1-[0- (метилсуяьфонил)-пиридин-3-ил]-1,3,5- триазин-2-амин 4,2 не тест. не тест. не тест. не тест. не тест.
К.о.1 С- {3-[6-(2-метоксифенил)пиримидмн-4иламино]-фенил} -метансульфонамид 3,4 не тест. не тест. не тест. не тест. не тест.
К.о.2 С-{3-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4иламино]-фенил} -Ν-метилметансульфонамид 4,6 не тест. не тест. не тест. не тест. не тест.
К.о.4 С-{3-[6-(2-мегоксифенил)пиримидин-4- иламино]фенил}-Ы,Ы- диметилметансульфонамид 6,1 не тест. не тест. не тест. не тест. не тест.
Все Κ.'50 (ингибирующая концентрация при 50% максимальном эффекте) значения указаны в мкМ, не тест. означает, что соединения не были проанализированы в данном исследовании.
® номер соединения;
Ф: жизнеспособность клетки - НеЬа клетки;
Ф- жизнеспособность клетки - МаТи/АЭК клетки;
®· жизнеспособность клетки - Н460 клетки;
® * жизнеспособность клетки - ИШ45 клетки;
®· жизнеспособность клетки - САСО-2 клетки;
жизнеспособность клетки - В16Р10 клетки.

Claims (12)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение общей формулы (I) где К1 представляет собой Ь представляет собой связь, -СК5К6-, -СК5К6-СК7К8-; К5-К8 независимо друг от друга представляют собой -Н, -СН3, -С2Н5, -С3Н7, -Р, -С1, -Вг, -I; К3 выбирают из -8О2К22, -ΧΥ'δΟΥΕΥΥ -ΝΚ25δΟ2Κ22, -δΟ2ΝΚ23Κ24, -δΟ(ΝΚ26)Κ27; К -К , К -К и К -К независимо друг от друга представляют собой -Н, -Р, -С1, -Вг, -I; К26 представляет собой -Н, -СН(СН3)2, -СН2-СН(СН3)2, -СН(СН3)-С2Н5, -С(СН3)3, -СН(СН3)-С3Н7, -СН2-СН(СН3)-С2Н5, -СН(СН3)-СН(СН3)2, -С(СН3)2-С2Н5, -СН2-С(СН3)3, -СН(С2Н5)2, -С2Н4-СН(СН3)2, -С6Н13, -С3Н6-СН(СН3)2, -С2Н4-СН(СН3)-С2Н5, -СН(СН3)-С4Н9, -ОД-СНССНэ+СЩ, -СЩСН3ЦСН2СН(СН3)2, -СН(СН3)-СН(СН3)-С2Н5, -СН2-СН(СН3)-СН(СН3)2, -СН2-С(СН3)2-С2Н5, -С(СН3)2-С3Н7, -С(СН3)2-СН(СН3)2, -С2Н4-С(СН3)3, -СН(СН3)-С(СН3)3, -СК13К14К21, -СОК28, -СК13К14-СК15К16К21, -СК13К14-СК15К16-СК17К18К21, -СК13К14-СК15К16-СК17К18СК13К14 СК15К16 СКПК18 СР|9'К2и СК29к3°К21 <-^г>13г>14 ^-г>15г>16 ^-г>17г>18г>21 СК19К20К21, -СООК28, где указанные циклопропильные, циклобутильные, циклопентильные и циклогексильные группы дополнительно могут быть замещены одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Н, -Р, -С1, -Вг и -I; К22, К27 и К28 независимо выбирают из -СК49К5°К51, -СК49К5°-СК52К53К51, -СК49К5°-СК52К53-СК54К55СК56К57-СК58К59К51, -СК49К5°-СК52К53-СК54К55К51, -СК49К5°-СК52К53-СК54К55-СК56К57К51, -СН2РЬ, где фенильная группа указанной группы -СН2РЬ может быть дополнительно замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Н, -СН3, -С2Н5, -С3Н7, -Р, -С1, -Вг, -I, где указанные циклопропильные, циклобутильные, циклопентильные и циклогексильные группы могут быть дополнительно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Н, -Р, -С1, -Вг и -I; К49-К59 независимо друг от друга представляют собой -Н, -СН3, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -ИО2, -ΝΉ2; К23 и К24 независимо выбирают из -Н, -СК49К5°К51, -СК49К5°-СК52К53К51, -СК49К5°-СК52К53СК54К55К51, -СК49К5°-СК52К53-СК54К55-СК56К57К51, -СК49К5°-СК52К53-О-К51-СК49К5°-СК52К53-СК54К55-ОК51', -СК49К5°-СК52К53-ИК51'К51, -ск49к5°-ск52к53-ск54к55-нк51'к51, -ск49к5°-ск52к53-ск54к55-ск56к57ΝΡ51 К51 , фенила, бензила, или оба остатка К23 и К24 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, пиперазиновое, азепановое или морфолиновое кольцо; К51' и К51 независимо друг от друга представляют собой -Н, -СН3, -С2Н5, -С3Н7, -С4Н9, -СН2РЬ, -СООС(СН3)3, -СООСН3, -СООСН2СН3, -СООСН2СН2СН3, -СООСН(СН3)2, -СООС1ΙΤΠ. -СОСН3; и К25 представляет собой -Н, -СН3, -С2Н5, -С3Н7, -СН(СН3)2, -С4Н9, -СН2-СН(СН3)2, -СН(СН3)-С2Н5 или -С(СН3)3; К4 выбирают из -Н, —δ=Ν ОСНз γγ —3=М. ,ОС2Н5 —3=Ν. СН3 о II —8=Ν. ,ОСН3 Υ.Υ О —3=М.ЮС2Н5 С2Н5 I О II —3=Ν С2Н5 ОС3Н7 ос3н7 - 47 026917 -ЗО2СН3, -ЗО2С2Н5, -ЗО2С3Н7, -МН-ЗО-СН;, ΛΉΥΟ-ΟΙ,, -МН-ЗО-САН , -ЗО2МК23К24, -СН2 ЗОЛКЛУ -С-ΙЕ-ЗОЛ'КЛКЛ -СА1 Г.-ЗОЛ'КЛКЛ -ЗО-МН, -СН-ЗО-МН·, -О А-ЗОМI, -СА11..-3ΟΛΊ А, К-К независимо друг от друга представляют собой -Н, -цикло-С3Н5, -цикло-С4Н7, -цикло-С5Н9, -СК75К76К77, -СК75К76-СК78К79К77, -СК75К76-СК78К79-СК80К81К77, -СК75К76-СК78К79-СК80К79-СК82К81К77, -Е, -С1, -Вг, -I, -ΡΡ; К75-К82 независимо друг от друга представляют собой -Н, -Е, -С1, -Вг, -I, -МН2; К2 представляет собой К СК65К6 -ΝΕΊΕΑ -СК62К63К64, -СК62К63- выбирают из -Н, -ОН, -ΝΟ2, -СМ, -Е, -С1, -Вг, -I, -СЕ3.
1-(3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2- 50 026917 ил] амино } фенил)метансульфонамидгидрохлорида,
1-(3-{[4-(3,4-дифтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}фенил)метансульфонамида, 1-(3-{[4-(4,5-дифтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}фенил)метансульфонамида, 3-[(4-(2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамида соли трифторуксусной кислоты,
1- (3-{[4-(2-феноксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}фенил)метансульфонамида,
2- [3-((4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино)фенил]этансульфонамида, 6-[(4-(2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]-2,3-дигидро-1Н-индол-1-сульфонамида,
2- [3-((4-(2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино)фенил]этансульфонамида,
2. Соединение в соответствии с п.1, в котором К1 представляет собой в котором Ь представляет собой связь, -СН2-, -СН2СН2- или -СР2-;
Кз представляет собой -δΟ24Η2, -8О2ЧН(СН3), -δΟ2Ν(ϋΗ3)2, -8О2ЧН(СН2СН2ОСН3), -ЧН8О2СН3 ЧН8О2СН2СН3, -ЧН8О2СН2СН2СН3, -ЧН8О2СР3, -8О2СН3, -ΝΗδΟ2ΝΗ2, -8О(ЧН)СН3;
К4 представляет собой -Н;
К2 представляет собой в котором группа
-Β-Υ-Κ84-Κ85 представляет собой -ОСНЗ, -ОСН2СНЗ, -ОСН2СН2СНЗ
-ОСН2СН2СН2СНЗ, -ОСН(СНЗ)2, -ОРЬ, -ОСН2РЬ, -ОСН2(4-пиридил);
К83 представляет собой -Н, -Р, или -С1; х представляет собой 0, 1 или 2.
З. Соединение в соответствии с п.1, в котором К1 представляет собой в котором заместитель -Ь-К представляет собой -ϋΗ2δΟ2ΝΗ2, -ϋΗ-ΝΗδΟ-ΝΗ-, -СН-8О(ЧН)СНз;
К4 представляет собой -Н;
-СН2СН28О2ЧН2, -СР28О2ЧН2
К2 представляет собой 2-метоксифенил, 4-фтор-2-метоксифенил или 6-фтор-2-метоксифенил. 4. Соединение в соответствии с п.1, в котором К1 представляет собой
Ь представляет собой -СН2- или -СН2СН2
Кз представляет собой -δΟ2ΝΚ23Κ24, -4ΗδΟ2Κ22, -8О2К22·
К4 представляет собой -Н, -СН2-8О2ЧК23К24, δΟ7-ϋ7Η5, -ЧН-8О2-С3Н7, -8О2СН3 или
-δΟ7ΝΚ23Κ24,
-С-Н4-8О7ЧК23К24,
-ЧН-8О2-СН3, -ΝΗ-
К23 и К24 независимо выбирают из -Н, -СНз, -С2Н5, -С3Н7,
-СН2-СН2-СН2-СН2-ЧН2 или -СН2-СН2
СН--СН--ЧН-СООС(СНз)з, К2 представляет собой
В представляет собой связь или -СН2-;
Υ представляет собой связь, -О-, или -ЧН-;
К83 выбирают из -Н, -СЧ, -Р, -С1, -О-СК62К63К64,
СРз, -СН-ОК2
-ск23'о, -ск62к63к64.
- 49 026917
К23' и К24' независимо друг от друга представляют собой -Н, -СН3, -(цикло-С3Н5);
К62-К64 независимо друг от друга представляют собой -Н, -СН3, -РЬ, -Ρ, -цикло-С3Н5;
К84 выбирают из связи, -СН2- или -СН2-СН2-СН2-СН2-;
К85 выбирают из -Н, -СР3, -ОСН3, -ОСН(СН3)2, -ΟΝ, -ОСН2-цикло-С3Н5, -ΝΚ23Κ24, -РЬ, -ОРЬ, или его гидрохлоридная соль или трифторуксусная соль.
3-[(4-(2-бензилоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамида солитрифторуксусной кислоты.
3-[(4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамидасоли трифторуксусной кислоты,
3- [(4-(2-метокси-5-(метиламинометил)фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамида, трет-бутил-[4-((3-((4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил)амино)фенил)метилсульфонамидо)бутил]карбамата, ^(4-аминобутил)-1-[3-((4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил)амино)фенил]метансульфонамида,
3- [(4-(2-(4-аминобутокси)фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамида,
3-[(4-(2-((морфолин-4-ил)метил)фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамида, 3-[(4-(2-((пиперидин-1 -ил)метил)фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамида, 3-[(4-(2-(циклопропиламинометил)фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамида, 3-[(4-(2-(метоксиметил)фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамида,
3-[(4-(2-(4-(трет-бутоксикарбониламино)бутокси)фенил)-1,3,5-триазин-2ил)амино]бензолметансульфонамида,
3-[(4-(2-((4-пиридинил)метокси)фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамида,
3-[(4-( 1,3-бензодиоксол-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамида,
3-[(4-(2-бензилоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамида,
3-[(4-(2-этоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамида,
3-[(4-(5-формил-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамида,
3-[(4-(5 -гидроксиметил-2 -метоксифенил)-1,3,5 -триазин-2 -ил)амино] бензолметансульфонамида,
3-[(4-(2-метокси-5-трифторметилфенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамида,
3-[(4-(2-метокси-4-трифторметилфенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамида,
3-[(4-(5-хлор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамида,
3-[(4-(4-хлор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамида,
3-[(4-(3,5-дифтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамида,
3-[(4-(6-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамида,
3-[(4-(5-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамида,
3-[(4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамида,
3-[(4-(2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамида,
4- [(4-(2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензолметансульфонамида, 1-[3-({4-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]-1,3,5-триазин-2-ил}амино)фенил]метансульфонамида, 1-[3-({4-[4-фтор-2-(пропан-2-илокси)фенил]-1,3,5-триазин-2-ил}амино)фенил]метансульфонамида, 1-(3-{[4-(2-циано-4-фторфенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}фенил)метансульфонамида, 1-[3-({4-[2-(циклопропилметокси)-4-фторфенил]-1,3,5-триазин-2ил}амино)фенил]метансульфонамида,
4 62 63 64 -О-СК62К63-СК65К66К64, -СНО, -СН2ОН независимо друг от друга представляют собой -Н, -СН3, -С2Н5, -С3Н7, -СН(СН3)2, -С4Н СН2-СН(СН3)2, -СН(СН3)-С2Н5, -С(СН3)3, -(цикло-С3Н5); х представляет собой значения между 0 и 3;
К64, -О-СК62К63К64,
-СК23'О, -СН2ОК23';
К23' и К24'
В представляет собой связь, -СК86К87-, -СК86К87-СК88К89-, СК88К89-СК90К91-СК92К93-;
-СК 86К87 СК 88К89-СК90К91-, -СК86К87-
К -К независимо друг от друга представляют собой -Н, -СН3, -С2Н5, -С3Н7, -С4Н9, -Е, -С1, -Вг, -I;
Υ представляет собой связь, -О-, -З-, -ЗО-, -ЗО2- -ЗО2МН- -МНЗО2-, -СО- -СОО-, -ООС-, -МН-,
-М(СН3)-, -МН-СО-МН-, -О-СО-ЛМН-, -М1-СО-О-;
К84 выбирают из связи, -СК86К87-, -СК86К87-СК88К8 -СК86К87-СК88К89-;
К85 выбирают из (ί) -Н, -ОН, -ОСН3, -ОС2Н5, -ОС3Н7, -О-цикло-С3Н5, -ОСН(СН3)2, -ОС(СН3)3, -ОСАД, -ΡΡ, -ΟΡΡ, -ОСД-ΡΡ, -ОСТРа, -ЗН, -ЗСН3, -ЗС2Н5, -ЗС3Н7, -З-цикло-С3Д, -ЗСДСДЦ -ЗС(СН3)3, -ЗС4Н9 -МО, -Е, -С1, -Вг, -I, -?(О)(ОН)2, ^(ОХОСДД -Ρ(Ο)(ΟС2Η5)2, -Ρ(Ο)(ΟСΗ(СΗ3)2)2, -З1(СН3)2(С(СН3)3), -злюдх, -З1(СН3)3, -СМ, -СНО, -СОСД, -СОС2Н5, -СОС3Н7, -СО-цикло-С3Н5, -СОСДСДЦ -СОС(СН3)3, -СОС4Н9-, СООН, -СООСН3, -СООС2Н5, -СООС3Н7, -СООС4Н9, -СОО-цикло-С3Н5, -СООСН(СН3)2, -СООС(СН3)3, -ООС-СН3, -ООС-С2Н5, -ООС-С3Н7, -ООС-С4Н9, -ООС-цикло-С3Н5, -ООС-СН(СН3)2, -ООС-С(СН3)3, -МК23К24, -СЕ3, -ЗОСН3, -ЗОС2Н5, -ЗОС3Н7, -ЗО-цикло-С3Н5, -ЗОСН(СН3)2, -ЗОС(СН3)3, -ЗО2СН3, -ЗО2С2Н5, -ЗО2С3Н7, -ЗО2-цикло-С3Н5, -ЗО2СН(СН3)2, -ЗО2С4Н9, -ЗО2С(СН3)3, -ЗО3Н, -ЗО2МК23'К24', -ОСЕ3, -ОС2Е5, -О-СООСД, -О-СООС2Н5, -О-СООС3Н7, -О-СОО-цикло-С3Н5, -ОСООС4Н9, -О-СООСН(СН3)2, -О-СООСНКи -О-СООС(СН3)3, -МН-СО-МН2, -М1-СО-М11С1 к -МН-СОМНС2Н5, -МН-СО-МНС3Н7, -МН-СО-МНС4Н9, -МН-СО-МН-цикло-С3Н5, -МН-СО-МН[СН(СН3)2], -МН-СОМН[С(СН3)3], -МН-СО-М(СН3)2, -МН-СО-М(С2Н5)2, -МН-СО-М(С3Н7)2, -МН-СО-М(С4Н9)2, -МН-СОМ(цикло-С3Н5)2, -МН-СО-М[СН(СН3)2]2, -МН-СО-М[С(СН3)3]2, -МН-С(-МН)-МН2, -МН-С(=МН)-МНСН3, -МН-С(=МН)-МНС2Н5, -МН-С(=МН)-МНС3Н7, -МН-С(=МН)-МНС4Н9, -МН-С(=МН)-МН-цикло-С3Н5, -ОСН2-цикло-С3Н5, -МН-С(=МН)-МН[СН(СН3)2], -МН-С(=МН)-МН[С(СН3)3], -МН-С(=МН)-М(СН3)2, -МНС(=МН)-М(С2Н5)2, -МН-С(=МН)-М(С3Н7)2, -МН-С(=МН)-М(цикло-С3Н5)2, -МН-С(=МН)-М(С4Н9)2, -МНС(=МН)-М[СН(СН3)2]2, -МН-С(=МН)-М[С(СН3)3]2, -О-СО-МН2, -О-СО-МНСН3, -О-СО-МНС2Н5, -О-СОМНС3Н7, -О-СО-МНС4Н9, -О-СО-МН-цикло-С3Н5, -О-СО-МН[СН(СН3)2], -О-СО-МН[С(СН3)3], -О-СОМ(СН3)2, -О-СО-М(С2Н5)2, -О-СО-М(С3Н7)2, -О-СО-М(С4Н9)2, -О-СО-М(цикло-С3Н5)2, -О-СОМ[СН(СН3)2]2, -О-СО-М[С(СН3)3]2, (ίί) ароматического или гетероароматического моно- или бициклического кольца, выбранного из фенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, 2-пиримидинила, 4-пиримидинила, 5-пиримидинила, 2пиразинила, 3-пиридазинила, 4-пиридазинила, 1,3,5-триазин-2-ила, который необязательно может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из -Е, -С1, -Вг, -I, -ОСН3, -СН3, -МО2, -СМ, -СЕ3;
-СК90К91 -СК 86К87-СК88К89-СК90К91-СК92К93-
К99 представляет собой -Н, -СН3, -СНДР, -СООС(СН3)3, -СООСН3, -СООСН2СН3, -СООСН2СН2СН3
- 48 026917
-СООСН(СНз)-, -СООСН-РЬ;
84 85 8З группа -Β-Υ-К -К вместе с одним заместителем К может образовывать группу -ОСН2О-, если
8З 84 85
К присоединен в орто-положении к -Β-Υ-К -К ;
8З 84 85 при условии, что К не является -Н, если группа -Β-Υ-К -К представляет собой водород; и при условии, что если К1 является фенильным фрагментом и К2 также является фенильным фрагментом, хлор-заместитель допускается только на К1 фенильном фрагменте или на К2 фенильном фрагменте, но не на обоих одновременно;
и его кислотные солевые формы и фармацевтически приемлемые соли.
5. Соединение в соответствии с п.1, в котором К1 представляет собой в котором заместитель -Ь-К3 представляет собой -СН28О2Ж2,
К4 представляет собой -Н;
К2 представляет собой 2-метоксифенил, 4-фтор-2-метоксифенил или 2-бензилоксифенил, или его гидрохлоридная соль или трифторуксусная соль.
6. Соединение в соответствии с п.1, в котором соединение выбирают из группы соединений, состоящей из
7. Применение соединения в соответствии с п.1 в качестве фармацевтически активного агента, обладающего активностью ингибиторов циклинзависимых киназ 9 (СИК9).
8. Применение соединения общей формулы (I), как определено в каком-либо одном из пп.1-6, для профилактики и/или лечения инфекционных заболеваний, иммунологических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, клеточно-пролиферативных заболеваний, воспаления, эректильной дисфункции или инсульта.
9. Применение в соответствии с п.8, в котором пролиферативное заболевание выбирают из группы, включающей аденокарциному, хороидальную меланому, острый лейкоз, неврилеммому слухового нерва, ампулярную карциному, анальную карциному, астроцитомы, базально-клеточный рак, рак поджелудочной железы, десмоидную опухоль, рак мочевого пузыря, бронхиальную карциному, рак молочной железы, лимфому Беркитта, корпусной рак, СиР-синдром (карцинома неизвестного происхождения), колоректальный рак, мелкоклеточный рак кишечника, мелкоклеточные опухоли кишечника, рак яичников, рак эндометрия, эпендимому, эпителиальные виды рака, опухоли Юинга, желудочно-кишечные опухоли, рак желудка, рак желчного пузыря, карциномы желчного пузыря, рак матки, рак шейки матки, глиобластомы, гинекологические опухоли, опухоли уха, горла и носа, гематологические новообразования, волосатоклеточный лейкоз, уретральный рак, рак кожи, рак кожи яичка, опухоли головного мозга (глиомы), метастазы в головной мозг, рак яичка, опухоль гипофиза, карциноиды, саркому Капоши, рак гортани, эмбрионально-клеточную опухоль, рак костей, колоректальную карценому, опухоли головы и шеи, карциному толстой кишки, краниофарингиомы, рак ротовой полости (рак в области рта и на губах), рак центральной нервной системы, рак печени, метастазы в печень, лейкемию, опухоль века, рак легких, рак лимфатических узлов (лимфома Ходжкина/не Ходжкинская лимфома), лимфомы, злокачественную меланому, злокачественное новообразование, злокачественные опухоли желудочно-кишечного тракта, карциному молочной железы, рак прямой кишки, медуллобластомы, меланому, менингиомы, болезнь Ходжкина, грибовидный микоз, рак носа, невриному, нейробластому, рак почек, почечно-клеточную карциному, олигодендроглиому, остеолитические карциномы и остеопластические карциномы, остеосаркому, карциному яичников, карциному поджелудочной железы, рак полового члена, плазмоцитому, рак простаты, рак глотки, карциному прямой кишки, ретинобластому, рак влагалища, карциному щитовидной железы, заболевание Шнейберга, рак пищевода, спиналиомы, Т-клеточную лимфому (грибовидный микоз), тимому, карциному маточных труб, опухоли глаз, урологические опухоли, уротелиальную карциному, рак вульвы, внешние папилломы, опухоли мягких тканей, саркомы мягких тканей, опухоли Вильмса, рак языка, инвазивную протоковую карциному, инвазивную дольковую карциному, протоковую карциному ш δίΐιι, лобулярную карциному ш δίΐιι, мелкоклеточную карциному легкого, немелкоклеточную карциному легкого, бронхиальную аденому, плевролегочную бластому, мезотелиомы, глиомы ствола головного мозга, гипоталамические глиомы, астроцитому мозжечка, мозговую астроцитому, нейроэктодермальные опухоли, опухоли шишковидной железы, саркому матки, рак слюнной железы, аденокарциному анальной железы, опухоли тучных клеток, опухоли лоханки, опухоли мочеточника, наследственный папиллярный рак почки, спорадический папиллярный рак почки, внутриглазную меланому, гепатоцеллюлярную карциному (рак клеток печени с или без фиброламеллярного варианта), холангиокарциномау (карциному внутрипеченочных желчных протоков), смешанную гепатоцеллюлярную холангиокарциному, плоскоклеточный рак, рак кожных клеток Меркеля, немеланомный рак кожи, гипофарингеальный рак, рак носоглотки, рак ротоглотки, рак ротовой полости, плоскоклеточный рак, меланому ротовой полости, связанную со СПИДом лимфому, кожную Т-клеточную лимфому, лимфому центральной нервной системы, злокачественную фиброзную гистиоцитому, лимфосаркому, рабдомиосаркому, злокачественный гистиоцитоз, фибросаркому, гемангиосаркому, гемангиоперицитому, лейомиосаркому, карциному молочной железы у собак и карциному молочной железы у кошек.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение в соответствии с каким-либо одним из пп.1-6 как активный ингредиент вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем и/или разбавителем.
11. Способ синтеза соединения общей формулы (I), как оно определено в п.1 в соответствии со следующими процедурами:
введение в реакцию 2,4-дихлор-1,3,5-триазина с анилином общей формулы К!МН2, где К1 имеет значения такие, как определено в п.1, с получением 2-ариламино-4-хлор-1,3,5-триазина, который затем подвергают реакции с производным бороновой кислоты общей формулы К^В^К)^ где К2 имеет значения такие, как определено в п.1, и оба К фрагмента, независимо друг от друга, представляют собой водород или алкильную цепь с 1-10 атомами углерода или циклоалкильную цепь с 3-12 атомами углерода или оба фрагмента К представляют собой вместе остаток, полученный из пинакола, с получением соединения общей формулы (I) в соответствии со следующей схемой реакции:
- 51 026917 или введение в реакцию 2,4-дихлор-1,3,5-триазина с производным бороновой кислоты общей формулы К2-В(ОК)2, где К2 имеет значения такие, как определено в п.1, и оба К фрагмента, независимо друг от друга, представляют собой водород или алкильную цепь 1-10 атомами углерода или циклоалкильную цепь с 3-12 атомами углерода, или оба фрагмента К представляют собой вместе остаток, полученный от пинакола, с получением К2 замещенного хлор-1,3,5-триазина, который затем подвергают реакции с анилином общей формулы Κ’ΝΗ2, где К1 имеет значения такие, как определено в п.1, с получением соединения общей формулы (I) в соответствии со следующей схемой реакции:
12. Способ синтеза соединения общей формулы (I), как оно определено в п.1 в соответствии со следующими процедурами: введение в реакцию амида общей формулы Β2-ί'.ΌΝΗ2. где К2 имеет значения такие, как определено в п.1, с ацеталем Ν,Ν-диметилформамида с получением промежуточного соединения Ν-ацилформамидина, которое далее подвергают реакции с гуанидином общей формулы К’-ΝΗΟ(ΝΗ)ΝΗ2, где К1 имеет значения такие, как определено в п.1, и К представляет собой метил или этил, с получением соединения общей формулы (I) в соответствии со следующей схемой реакции:
ΝΗ
EA201201309A 2010-03-22 2011-03-20 Фармацевтически активные производные двузамещенного триазина EA026917B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10075131 2010-03-22
US28276610P 2010-03-29 2010-03-29
PCT/EP2011/001445 WO2011116951A1 (en) 2010-03-22 2011-03-20 Pharmaceutically active disubstituted triazine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201201309A1 EA201201309A1 (ru) 2013-04-30
EA026917B1 true EA026917B1 (ru) 2017-05-31

Family

ID=42224568

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201201309A EA026917B1 (ru) 2010-03-22 2011-03-20 Фармацевтически активные производные двузамещенного триазина

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20130079345A1 (ru)
EP (1) EP2550257B1 (ru)
JP (1) JP5921525B2 (ru)
KR (1) KR101752519B1 (ru)
CN (1) CN102933561B (ru)
AR (1) AR080709A1 (ru)
AU (1) AU2011231975B2 (ru)
BR (1) BR112012024017B1 (ru)
CA (1) CA2789200C (ru)
EA (1) EA026917B1 (ru)
ES (1) ES2619585T3 (ru)
HK (1) HK1181771A1 (ru)
IL (1) IL221229A (ru)
MX (1) MX2012010966A (ru)
SA (1) SA111320281B1 (ru)
TW (1) TWI515183B (ru)
UY (1) UY33286A (ru)
WO (1) WO2011116951A1 (ru)
ZA (1) ZA201206262B (ru)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8628554B2 (en) 2010-06-13 2014-01-14 Virender K. Sharma Intragastric device for treating obesity
US9526648B2 (en) 2010-06-13 2016-12-27 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US10010439B2 (en) 2010-06-13 2018-07-03 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US10420665B2 (en) 2010-06-13 2019-09-24 W. L. Gore & Associates, Inc. Intragastric device for treating obesity
MX2013012233A (es) * 2011-04-19 2014-01-23 Bayer Pharma AG 4-aril-n-fenil-1,3,5-triazin-2-aminas sustituidas.
TW201636330A (zh) 2011-05-24 2016-10-16 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺
EP2561867A1 (en) * 2011-08-22 2013-02-27 Lead Discovery Center GmbH CDK9 inhibitors in the treatment of midline carcinoma
EP2562265A1 (en) * 2011-08-22 2013-02-27 Lead Discovery Center GmbH Susceptibility to selective CDK9 inhibitors
CA2848616A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Bayer Intellectual Property Gmbh Disubstituted 5-fluoro-pyrimidines
CA2888381A1 (en) 2012-10-18 2014-04-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4-(ortho)-fluorophenyl-5-fluoropyrimidin-2-yl amines containing a sulfone group
CN104854091B (zh) * 2012-10-18 2018-04-03 拜耳药业股份公司 含砜基团的5‑氟‑n‑(吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑胺衍生物
ES2616441T3 (es) * 2012-10-18 2017-06-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Derivados de N-(piridin-2-il))pirimidin-4-amina que contienen un grupo sulfona
TW201418243A (zh) 2012-11-15 2014-05-16 Bayer Pharma AG 含有磺醯亞胺基團之ｎ－（吡啶－２－基）嘧啶－４－胺衍生物
AP3872A (en) 2012-11-15 2016-10-31 Bayer Pharma AG 5-Fluoro-n-(pyridin-2-yl) pyridin-2-amine derivatives containing a sulfoximine group
US9770445B2 (en) 2013-07-04 2017-09-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximine substituted 5-fluoro-N-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives and their use as CDK9 kinase inhibitors
US8962779B2 (en) 2013-07-16 2015-02-24 Dow Global Technologies Llc Method of forming polyaryl polymers
US9410016B2 (en) 2013-07-16 2016-08-09 Dow Global Technologies Llc Aromatic polyacetals and articles comprising them
US8933239B1 (en) 2013-07-16 2015-01-13 Dow Global Technologies Llc Bis(aryl)acetal compounds
US9063420B2 (en) 2013-07-16 2015-06-23 Rohm And Haas Electronic Materials Llc Photoresist composition, coated substrate, and method of forming electronic device
AR098394A1 (es) * 2013-11-25 2016-05-26 Lilly Co Eli Inhibidores de dgat2 (diacilglicerol o-aciltransferasa 2)
US9856242B2 (en) 2014-03-13 2018-01-02 Bayer Pharma Aktiengesellscaft 5-fluoro-N-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfone group
CA2944251C (en) 2014-04-01 2022-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Disubstituted 5-fluoro pyrimidine derivatives containing a sulfondiimine group
WO2015153870A1 (en) * 2014-04-04 2015-10-08 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Method and kits for identifying of cdk9 inhibitors for the treatment of cancer
TN2016000435A1 (en) 2014-04-11 2018-04-04 Bayer Pharma AG Novel macrocyclic compounds.
CN107001341B (zh) 2014-10-16 2020-08-07 拜耳医药股份有限公司 含有磺亚胺基的氟化苯并呋喃基-嘧啶衍生物
CN107207475A (zh) 2014-10-16 2017-09-26 拜耳医药股份有限公司 含有砜基团的氟化苯并呋喃基‑嘧啶衍生物
CN108290903B (zh) 2015-09-29 2021-09-03 拜耳医药股份有限公司 新的大环磺酰二亚胺化合物
EP3359544B1 (en) 2015-10-08 2020-08-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel modified macrocyclic compounds
WO2017060322A2 (en) 2015-10-10 2017-04-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Ptefb-inhibitor-adc
MX2018011627A (es) 2016-03-24 2019-01-10 Bayer Pharma AG Profarmacos de farmacos citotoxicos que tienen grupos enzimaticamente escindibles.
US10779980B2 (en) 2016-04-27 2020-09-22 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
WO2018177889A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Bayer Aktiengesellschaft Novel ptefb inhibiting macrocyclic compounds
EP3601253B1 (en) 2017-03-28 2021-09-15 Bayer Aktiengesellschaft Novel ptefb inhibiting macrocyclic compounds
EP3749697A4 (en) 2018-02-05 2021-11-03 Bio-Rad Laboratories, Inc. CHROMATOGRAPHIC RESIN WITH A LIGAND WITH ANION EXCHANGE-HYDROPHOBIC MIXED MODE
BR112020016389A2 (pt) 2018-02-13 2020-12-15 Bayer Aktiengesellschaft Uso de 5-fluor-4-(4-fluor-2-metoxifenil)-n-{4-[(s-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina para tratamento de linfoma difuso de células b grandes
EP3613738A1 (en) * 2018-08-23 2020-02-26 Lead Discovery Center GmbH 4-substituted pyrrolo[2,3-b]pyridine as erbb modulators useful for treating cancer
CN109776513A (zh) * 2019-03-18 2019-05-21 福建省医学科学研究院 一类4-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺类抗肿瘤化合物及其制备方法
KR102333854B1 (ko) * 2019-10-24 2021-12-06 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리디닐트리아진 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물
CA3161351A1 (en) 2019-12-09 2021-06-17 Zhenyu Wang Compound as cyclin-dependent kinase 9 inhibitor and use thereof
JPWO2021193982A1 (ru) * 2020-03-27 2021-09-30
US20230080054A1 (en) * 2021-01-22 2023-03-16 Ildong Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibitors of anoctamin 6 protein and uses thereof
US12109210B2 (en) 2021-09-29 2024-10-08 Gongwin Biopharm Co., Ltd Methods for treating mast cell tumors
CN115089591B (zh) * 2022-05-21 2024-04-12 复旦大学 布立尼布在制备抑制肠道病毒71型嗜神经性病毒药物中的应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001025220A1 (en) * 1999-10-07 2001-04-12 Amgen Inc. Triazine kinase inhibitors
WO2003037346A1 (en) * 2001-10-31 2003-05-08 Cell Therapeutics, Inc. 6-phenyl-n-phenyl-(1,3,5) -triazine-2,4-diamine derivatives and related compounds with lysophphosphatidic acid acyltransferase beta (lpaat-beta) inhibitory activity for use in the treatment of cancer
WO2008079933A2 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Novartis Ag Heteroaryl-heteroaryl compounds as cdk inhibitors for the treatment of cancer, inflammation and viral infections
WO2008129080A1 (en) * 2007-04-24 2008-10-30 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh 4, 6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as inhibitors of protein kinases

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000229949A (ja) * 1999-02-10 2000-08-22 Nippon Soda Co Ltd 含窒素ヘテロ環誘導体
EP1670771A4 (en) * 2003-09-30 2010-09-01 Irm Llc COMPOUNDS AND COMPOSITIONS INHIBITING PROTEIN-KINASES
EP1878726A1 (en) 2006-07-12 2008-01-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted sulphoximines as Tie2 inhibitors and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising the same, methods of preparing the same and uses of the same
US8436007B2 (en) * 2007-04-24 2013-05-07 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Inhibitors of protein kinases
WO2008129071A1 (en) * 2007-04-24 2008-10-30 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Inhibitors of protein kinases
US20110098296A1 (en) 2007-12-13 2011-04-28 George Adjabeng Thiazole And Oxazole Kinase Inhibitors
MX2013012233A (es) * 2011-04-19 2014-01-23 Bayer Pharma AG 4-aril-n-fenil-1,3,5-triazin-2-aminas sustituidas.

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001025220A1 (en) * 1999-10-07 2001-04-12 Amgen Inc. Triazine kinase inhibitors
US20040116388A1 (en) * 1999-10-07 2004-06-17 Amgen Inc. Kinase inhibitors
WO2003037346A1 (en) * 2001-10-31 2003-05-08 Cell Therapeutics, Inc. 6-phenyl-n-phenyl-(1,3,5) -triazine-2,4-diamine derivatives and related compounds with lysophphosphatidic acid acyltransferase beta (lpaat-beta) inhibitory activity for use in the treatment of cancer
WO2008079933A2 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Novartis Ag Heteroaryl-heteroaryl compounds as cdk inhibitors for the treatment of cancer, inflammation and viral infections
WO2008129080A1 (en) * 2007-04-24 2008-10-30 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh 4, 6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as inhibitors of protein kinases

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEN CHEN, RAYMOND DAGNINO, JAMES R MCCARTHY: "A Convenient Synthetic Method for Trisubstituted s-Triazines", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY ^ETC.|, vol. 60, no. 26, 1 December 1995 (1995-12-01), pages 8428 - 8430, XP002640102, ISSN: 0022-3263, DOI: 10.1021/jo00131a023 *
PRATISTHA RANJITKAR, AMANDA M BROCK AND DUSTIN J MALY: "Affinity Reagents that Target a Specific Inactive Form of Protein Kinases", CHEMISTRY AND BIOLOGY., CURRENT BIOLOGY, LONDON, GB, vol. 17, no. 2, 26 February 2010 (2010-02-26), GB, pages 195 - 206, XP002640101, ISSN: 1074-5521, DOI: 10.1016/j.chembiol.2010.01.008 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2011231975B2 (en) 2014-07-03
BR112012024017B1 (pt) 2021-12-07
BR112012024017A2 (pt) 2016-08-30
ES2619585T3 (es) 2017-06-26
US20130079345A1 (en) 2013-03-28
MX2012010966A (es) 2013-01-29
JP5921525B2 (ja) 2016-05-24
WO2011116951A1 (en) 2011-09-29
TW201136901A (en) 2011-11-01
SA111320281B1 (ar) 2015-06-04
EP2550257A1 (en) 2013-01-30
UY33286A (es) 2011-10-31
IL221229A0 (en) 2012-10-31
CA2789200A1 (en) 2011-09-29
ZA201206262B (en) 2013-04-24
HK1181771A1 (zh) 2013-11-15
CN102933561A (zh) 2013-02-13
IL221229A (en) 2017-05-29
EA201201309A1 (ru) 2013-04-30
KR20130006632A (ko) 2013-01-17
TWI515183B (zh) 2016-01-01
CN102933561B (zh) 2016-05-11
AU2011231975A1 (en) 2012-08-30
CA2789200C (en) 2020-05-26
JP2013522331A (ja) 2013-06-13
EP2550257B1 (en) 2016-12-21
KR101752519B1 (ko) 2017-06-29
AR080709A1 (es) 2012-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026917B1 (ru) Фармацевтически активные производные двузамещенного триазина
US9242937B2 (en) Pharmaceutically active disubstituted pyridine derivatives
RU2734418C2 (ru) Новые гидроксисложноэфирные производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
KR101821452B1 (ko) 선택성 사이클린-의존성 키나제 저해제로서 피라졸로-트리아진 유도체
US9108926B2 (en) Disubstituted 5-fluoro-pyrimidines
EP2920153B1 (en) 4-(ortho)-fluorophenyl-5-fluoropyrimidin-2-yl amines containing a sulfoximine group
CA2578122A1 (en) Pyrimidine derivatives
CN106459084B (zh) 大环化合物
EP2527332A1 (en) 4-Aryl-N-phenyl-1,3,5-triazin-2-amines containing a sulfoximine group as CDK9 inhibitors
US11691986B2 (en) PTEFB inhibiting macrocyclic compounds
US10717749B2 (en) Macrocyclic sulfondiimine compounds
EP3601253B1 (en) Novel ptefb inhibiting macrocyclic compounds
JP2017511325A (ja) スルホンジイミン基を含むジ置換５−フルオロピリミジン誘導体
CA2964696C (en) Fluorinated benzofuranyl-pyrimidine derivatives containing a sulfoximine group
CA2964683A1 (en) Fluorinated benzofuranyl-pyrimidine derivatives containing a sulfone group

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM