CN102933561B - 具有药学活性的二取代三嗪衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及二取代三嗪衍生物和/或其药学可接受的盐其中，R1是式(II)、式(III)或式(IV)：

Description

具有药学活性的二取代三嗪衍生物
本发明涉及二取代三嗪衍生物和/或其药学可接受的盐，这些衍生物作为药学活性物质特别是用于预防和/或治疗细胞增殖性疾病、炎性和免疫性疾病、心血管疾病和感染性疾病的用途。另外，本发明涉及包含至少一种所述二取代三嗪衍生物和/或其药学可接受的盐的药物组合物。
通过细胞周期引发传代的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)家族成员被视作具有吸引力的治疗靶标，对于癌症更是如此。控制其他过程例如转录和RNA加工的CDK家族成员迄今为止获得较少的关注，但越来越多的实验证据表明它们参与不同的病理过程。作为通用转录调节因子，CDK9是治疗诸如炎症、病毒复制(例如HIV、EBV和HCV)、癌症以及心脏肥大的治疗靶标。
CDK9通过将RNA聚合酶II和另外的调节因子磷酸化来调节转录，由此使得转录能够有效延伸。某些基因亚群特别是编码更新迅速的RNA或蛋白质的基因(例如炎症应答的即早基因、NF-κB活化基因(Brasier2008,CellCycle7:17,2661-2666,Hargreaves等人.(2009)Cell138,129-145))；以及抗凋亡基因(例如MCL-1和BcL-2家族成员)似乎对CDK9抑制特别敏感。
另外，已报导心肌细胞的肥大性生长与CDK9活化相关。另外，诸如人免疫缺陷病毒的病毒自动将CDK9补充至新生RNA转录物以辅助它们的复制。抗凋亡基因的表达对CDK9活性的依赖使其成为用于各种形式的白血病(例如慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性髓性白血病(AML)和急性淋巴母细胞白血病)以及实体瘤(例如前列腺癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌和胰腺癌)的具有吸引力的治疗靶标。另外，CDK9抑制剂在中风模型中具有活性(Osuga2000,PNAS97(18):10254-10259)。
综述参见Wang,2009(TrendsinPharmacologicalSciences29:6,302-313),和Kohoutek,2009(CellDivision2009,4:19)。
本发明的目的是提供可用作药学活性物质特别是用于预防和/或治疗细胞增殖性疾病、炎性疾病、免疫性疾病、心血管疾病和感染性疾病的化合物和/或其药学可接受的盐，以及包含作为药学活性成分的那些化合物和/或其药学可接受的盐中的至少一种的组合物。
通过以下方式实现该目的：独立权利要求1的化合物和/或它们的药学可接受的盐，用作药学活性物质的本发明化合物，独立权利要求7的本发明化合物用于制备预防和/或治疗包括机会性疾病在内的感染性疾病、免疫性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、细胞增殖性疾病、炎症、勃起功能障碍和中风的药物组合物的用途，本发明化合物作为蛋白激酶CDK9抑制剂的用途。
从从属权利要求、说明书、实施例和附图可中清楚地看出本发明的另外的有利特征、方面和细节。
本发明的新的二取代三嗪化合物由通式(I)定义，
其中
R1是
L是键或-CR5R6-、-CR5R6-CR7R8-、-CR5R6-CR7R8-CR9R10-、-CR5R6-CR7R8-CR9R10-CR11R12-；
R5-R12各自独立地表示-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-F、-Cl、-Br、-I；
R3选自-H、-NO2、-NH2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-C2H5、-Ph、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-O-CH3、-O-C2H5、-O-C3H7、-O-CH(CH3)2、-O-C4H9、-O-CH2-CH(CH3)2、-O-CH(CH3)-C2H5、-O-C(CH3)3、-CR13R14R21、-CR13R14CR15R16R21、-O-CR13R14R21、-CR13R14-CR15R16-CR17R18R21、-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20R21、-O-CR13R14-CR15R16R21、-O-CR13R14-CR15R16-CR17R18R21、-SO2R22、-CONR23R24、-NR25COR22、-O-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20R21、-NR25SO2NR23R24、-NR25SO2R22、-NR25CONR23R24、-SO2NR23R24、-SO(NR26)R27、-NH-CO-NH-Ph；
R13-R21、R29-R32和R33-R48各自独立地表示-H、-F、-Cl、-Br、-I；
R26是-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-C5H11、-CH(CH3)-C3H7、-CH2-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3)2-C2H5、-CH2-C(CH3)3、-CH(C2H5)2、-C2H4-CH(CH3)2、-C6H13、-C3H6-CH(CH3)2、-C2H4-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-C4H9、-CH2-CH(CH3)-C3H7、-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5、-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2、-CH2-C(CH3)2-C2H5、-C(CH3)2-C3H7、-C(CH3)2-CH(CH3)2、-C2H4-C(CH3)3、-CH(CH3)-C(CH3)3、-CR13R14R21、-COR28、-CR13R14-CR15R16R21、-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20-CR29R30R21、-CR13R14-CR15R16-CR17R18R21、-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20R21、-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20-CR29R30-CR31R32R21、-COOR28、
这些C3-C6-环烷基可进一步被一个、两个、三个、四个、五个或更多个选自R33-R48的取代基取代；
R22、R27和R28独立地选自-CR49R50R51、-CR49R50-CR52R53R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-CR58R59R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-CR58R59-CR60R61R51、-CH2Ph、其中的苯基可进一步被一个、两个、三个、四个或五个选自R5-R12的取代基取代的-CH2Ph；
对R26所列出的C3-C6-环烷基可进一步被一个、两个、三个、四个、五个或更多个选自R33-R48的取代基取代；
R49-R61各自独立地表示-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-NH2；
R23和R24独立地选自-H、-CR49R50R51、-CR49R50-CR52R53R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-CR58R59R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-CR58R59-CR60R61R51、CR49R50-CR52R53-O-R51’、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-O-R51’、-CR49R50-CR52R53-NR51’R51”、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-NR51’R51”、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-NR51’R51”、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-CR58R59-NR51’R51”、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基，或者
残基R23和R24二者与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、氮杂环丁烷环庚烷(azepane)或吗啉环；
R51’和R51”各自独立地表示-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-CH2Ph、-COOC(CH3)3、-COOCH3、-COOCH2CH3、-COOCH2CH2CH3、-COOCH(CH3)2、-COOCH2Ph、-COCH3；
并且R25选自-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5或-C(CH3)3；
R4选自-H、-NO2、-NH2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-CONH2、-SO2CH3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-NH-SO2-CH3、-NH-SO2-C2H5、-NH-SO2-C3H7、-NHCO-CH3、-NHCO-C2H5、-NHCO-C3H7、-SO2NR23R24、-CH2-SO2NR23R24、-C2H4-SO2NR23R24、-C3H6-SO2NR23R24、-SO2NH2、-CH2-SO2NH2、-C2H4-SO2NH2、-C3H6-SO2NH2、
-CR62R63R64、-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70R64、-O-CR62R63-CR65R66R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68R64、-CR62R63-CR65R66-CR67R68R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70R64、-CR62R63-CR65R66R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72R64、-O-CR62R63R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72-CR73R74R64、-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72R64、-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72-CR73R74R64、-OCH2Ph、
这些C3-C6环烷氧基和C3-C6-环烷基可进一步被一个、两个、三个、四个、五个或更多个选自R33-R48的取代基取代；
R62-R74各自独立地表示-H、-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-CR75R76R77、-CR75R76-CR78R79R77、-CR75R76-CR78R79-CR80R81R77、-CR75R76-CR78R79-CR80R79-CR82R81R77、-F、-Cl、-Br、-I、-Ph；
R75-R82各自独立地表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2；
如果R4与-L-R3的邻位连接，则R4可与R22、R23、R24或R25一起形成基团-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
R2是
R83选自-H、-OH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-NR23’R24’、-CF3、-CR62R63R64、-CR62R63-NR23’R24’、-CR62R63-CR65R66R64、-CR62R63-CR65R66-NR23’R24’、-CR62R63-CR65R66-CR67R68R64、-CR62R63-CR65R66-CR67R68-NR23’R24’、-O-CR62R63R64、-O-CR62R63-CR65R66R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68R64、-CHO、-CH2OH、-CR23’O、-CH2OR23’；
R23′和R24′各自独立地表示-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3；-(环-C3H5)；
x是0-3的数值；
B是键、-CR86R87-、-CR86R87-CR88R89-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-CR94R95-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-CR94R95-CR96R97-；
R86-R97各自独立地表示-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-F、-Cl、-Br、-I；
Y是键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CO-、-COO-、-OOC-、-CONH-、-NHCO-、-NH-、-N(CH3)-、-NH-CO-NH-、-O-CO-NH-、-NH-CO-O-；
R84选自键、-CR86R87-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-CR94R95-、-CR86R87-CR88R89-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-CR94R95-CR96R97-；
R85选自
(i)-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-环-C3H5、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OC4H9、-Ph、-OPh、-OCH2-Ph、-OCPh3、-SH、-SCH3、-SC2H5、-SC3H7、-S-环-C3H5、-SCH(CH3)2、-SC(CH3)3、-SC4H9、-NO2、-F、-Cl、-Br、-I、-P(O)(OH)2、-P(O)(OCH3)2、-P(O)(OC2H5)2、-P(O)(OCH(CH3)2)2、-Si(CH3)2(C(CH3)3)、-Si(C2H5)3、-Si(CH3)3、-CN、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-CO-环-C3H5、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COC4H9、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOC4H9、-COO-环-C3H5、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-OOC-CH3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、-OOC-C4H9、-OOC-环-C3H5、-OOC-CH(CH3)2、-OOC-C(CH3)3、-CONR23’R24’、-NHCOCH3、-NHCOC2H5、-NHCOC3H7、-NHCO-环-C3H5、-NHCO-CH(CH3)2、-NHCOC4H9、-NHCO-C(CH3)3、-NHCO-OCH3、-NHCO-OC2H5、-NHCO-OC3H7、-NHCO-O-环-C3H5、-NHCO-OC4H9、-NHCO-OCH(CH3)2、-NHCO-OC(CH3)3、-NHCO-OCH2Ph、-NR23R24、-CF3、-SOCH3、-SOC2H5、-SOC3H7、-SO-环-C3H5、-SOCH(CH3)2、-SOC(CH3)3、-SO2CH3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-SO2-环-C3H5、-SO2CH(CH3)2、-SO2C4H9、-SO2C(CH3)3、-SO3H、-SO2NR23R24、-OCF3、-OC2F5、-O-COOCH3、-O-COOC2H5、-O-COOC3H7、-O-COO-环-C3H5、-O-COOC4H9、-O-COOCH(CH3)2、-O-COOCH2Ph、-O-COOC(CH3)3、-NH-CO-NH2、-NH-CO-NHCH3、-NH-CO-NHC2H5、-NH-CO-NHC3H7、-NH-CO-NHC4H9、-NH-CO-NH-环-C3H5、-NH-CO-NH[CH(CH3)2]、-NH-CO-NH[C(CH3)3]、-NH-CO-N(CH3)2、-NH-CO-N(C2H5)2、-NH-CO-N(C3H7)2、-NH-CO-N(C4H9)2、-NH-CO-N(环-C3H5)2、-NH-CO-N[CH(CH3)2]2、-NH-CO-N[C(CH3)3]2、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHCH3、-NH-C(=NH)-NHC2H5、-NH-C(=NH)-NHC3H7、-NH-C(=NH)-NHC4H9、-NH-C(=NH)-NH-环-C3H5、-OCH2-环-C3H5、-NH-C(=NH)-NH[CH(CH3)2]、-NH-C(=NH)-NH[C(CH3)3]、-NH-C(=NH)-N(CH3)2、-NH-C(=NH)-N(C2H5)2、-NH-C(=NH)-N(C3H7)2、-NH-C(=NH)-N(环-C3H5)2、-NH-C(=NH)-N(C4H9)2、-NH-C(=NH)-N[CH(CH3)2]2、-NH-C(=NH)-N[C(CH3)3]2、-O-CO-NH2、-O-CO-NHCH3、-O-CO-NHC2H5、-O-CO-NHC3H7、-O-CO-NHC4H9、-O-CO-NH-环-C3H5、-O-CO-NH[CH(CH3)2]、-O-CO-NH[C(CH3)3]、-O-CO-N(CH3)2、-O-CO-N(C2H5)2、-O-CO-N(C3H7)2、-O-CO-N(C4H9)2、-O-CO-N(环-C3H5)2、-O-CO-N[CH(CH3)2]2、-O-CO-N[C(CH3)3]2；
(ii)选自以下的芳族或杂芳族单环或二环：2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噁唑基、3-噁唑基、4-噁唑基、2-噻唑基、3-噻唑基、4-噻唑基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯基、1-萘基、2-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、4-吡嗪基、1,3,5-三嗪-2-基、
其任选地被一个或两个选自-F、-Cl、-Br、-I、-OCH3、-CH3、-NO2、-CN、-CF3的取代基取代；
(iii)选自以下的饱和环：环戊基、氮杂环丁烷-1-基、
R99表示-H、-CH3、-CH2Ph、-COOC(CH3)3、-COOCH3、-COOCH2CH3、-COOCH2CH2CH3、-COOCH(CH3)2、-COOCH2Ph、-COCH3；
如果R83与基团-B-Y-R84-R85的邻位连接，则-B-Y-R84-R85可与一个取代基R83一起形成基团-OCH2O-；
条件是如果基团-B-Y-R84-R85是氢，则R83不是氢；
R98选自-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-OH、-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70R64、-O-CR62R63R64、-O-CR62R63-CR65R66R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72R64、-CR62R63-CR65R66-CR67R68R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72-CR73R74R64、-CR62R63-CR65R66R64、-CR62R63-O-CR65R66-CR67R68-CR69R70R64、-CR62R63-O-CR65R66-CR67R68R64、-CR62R63-O-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72R64、-CR62R63-O-CR65R66R64、-CR62R63-O-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72-CR73R74R64、-CR62R63R64、-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72R64、-OCH2Ph、-OCH2-CH2-Ph、-CH2-O-CH2-Ph、-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72-CR73R74R64；条件是如果R98不是位于吡啶和三嗪环之间的键的对位上的氨基，则R98与吡啶和三嗪环之间的键的邻位连接；
R100选自-H、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-OH、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCF3、-OCH2Ph；
并且条件是如果R1是苯基并且R2也是苯基，则仅允许R1苯基上或R2苯基上存在氯取代基而不是这两个基团上同时存在氯取代基；
并且条件是排除化合物4-[4-(2-苯甲酰基氨基苯基)-[1,3,5]三嗪-2-基氨基]苯甲酰胺；
以及上述化合物的对映异构体、立体异构形式、对映异构体的混合物、非对映异构体、非对映异构体的混合物、前药、水合物、溶剂合物、酸式盐形式、互变异构体和外消旋物以及它们的药学可接受的盐或溶剂合物的盐。
前药这一表述的定义为以非活性形式或活性显著较低的形式施用的物质。在施用或掺入后，所述前药在体内被代谢成活性化合物。
互变异构体这一表述的定义为可通过被称作互变异构化的化学反应相互转化的有机化合物。互变异构化可优选被碱或酸或其他适合的化合物催化。
优选具有通式(I)化合物：
其中
R1表示
其中
L是键、-CH2-、-CH2CH2-或-CF2-，特别优选-CH2-；
R3是-SO2NH2、-SO2NH(CH3)、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(CH2CH2OCH3)、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-NHSO2CH2CH2CH3、-NHSO2CF3、-SO2CH3、-NHSO2NH2、-SO(NH)CH3，特别优选-SO2NH2；
R4是-H、-CH3、-F、-Cl或-CF3，特别优选-H；
R2表示
其中基团-B-Y-R84-R85是-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2CH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OPh、-OCH2Ph、-OCH2(4-吡啶基)，特别优选-OCH3；
R83是-H、-F或-Cl；
x是0、1或2；
R98是-OCH3且R100是-H，条件是R98与吡啶和三嗪环之间的键的邻位连接。
在更优选的式(I)化合物中，
取代基-L-R3是-SO2NH2、-CH2SO2NH2、-CH2CH2SO2NH2、-CF2SO2NH2、-NHSO2NH2、-CH2NHSO2NH2、-SO2CH3、-SO(NH)CH3、-CH2SO(NH)CH3；
并且R4是-H；
R2是2-甲氧基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基或6-氟-2-甲氧基苯基。
优选这样的通式(I)化合物，其中R1是并且其中L是键或者是-CH2-或-CH2CH2-；并且R3具有本文定义的含义，并且更优选地，R3表示-SO2R22或-SO2NR23R24，其中R22、R23和R24具有本文定义的含义，并且优选R22、R23和R24各自独立地表示-H、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-NH2、-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2、-CH2-NH-CO-O-C(CH3)3、-CH2-CH2-NH-CO-O-C(CH3)3、-CH2-CH2-CH2-NH-CO-O-C(CH3)3、-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-CO-O-C(CH3)3。
还优选这样的通式(I)化合物，其中L是键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CF2-，更优选-CH2-或-CH2CH2-。
优选这样的通式(I)化合物，其中R2是
如果残基R2是苯环，则优选位于三嗪核心的键的邻位的取代基B-Y-R84-R85不是氢，并且如果该取代基是氢，则R83不是氢，此外，至少一个取代基R83位于三嗪核心的键的邻位。因此，B-Y-R84-R85和R83中的一个取代基需要与氢不同从而使得R2不会是未取代的苯环。另外，如果B、Y和R84是键并且R83与氢不同，则优选R85不是-H。如果存在两个取代基，则优选第二个取代基位于三嗪核心的键的间位或对位。如果存在第三个取代基，则优选2,3,5或2,3,4的取代模式。氟是优选的第二个和/或第三个取代基并且优选位于三嗪核心的键的间位或对位。因此，优选以下R2残基：
如果R2残基是吡啶环，则优选R98的一个取代基位于三嗪核心的键的邻位。优选以下R2残基：
还优选这样的通式(I)化合物，其中R85是
R3优选地选自-H、-NO2、-NH2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-C2H5、-Ph、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-O-CH3、-O-C2H5、-O-C3H7、-O-CH(CH3)2、-O-C4H9、-O-CH2-CH(CH3)2、-O-CH(CH3)-C2H5、-O-C(CH3)3、-SO2R22以及-SO2NR23R24。
R26优选地选自-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-C5H11、-CH(CH3)-C3H7、-CH2-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3)2-C2H5、-CH2-C(CH3)3、-CH(C2H5)2、-C2H4-CH(CH3)2、-C6H13、-环-C3H5、-环-C4H7以及-环-C5H9。
另外，在通式(I)化合物中，R22、R23、R24、R27和R28各自独立地选自-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9或-CH2Ph。
优选地，R62-R74各自独立地表示-H、-Ph、-环-C3H5、-环-C4H7、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-环-C5H9、-F、-Cl、-Br或-I。
还优选这样的通式(I)化合物，其中R4选自-H、-NO2、-NH2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CONH2、-SO2CH3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-NH-SO2-CH3、-NH-SO2-C2H5、-NH-SO2-C3H7、-NHCO-CH3、-NHCO-C2H5、-NHCO-C3H7、-SO2NR23R24、-CH2-SO2NR23R24、-C2H4-SO2NR23R24、-C3H6-SO2NR23R24、-SO2NH2、-CH2-SO2NH2、-C2H4-SO2NH2、-C3H6-SO2NH2、
-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-C5H11、-CH2-CH2-CH2-CH2R64、-O-CH2-CH2R64、-CH2R64、-O-CH2-CH2-CH2R64、-CH2-CH2-CH2R64、-O-CH2-CH2-CH2-CH2R64、-CH2-CH2R64、-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2R64、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2R64、-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2R64、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2R64、-OCH2Ph、-O-CH2R64，其中R64表示-Ph、-F、-Cl、-Br或-I。优选这样的化合物，其中R4选自-NO2、-NH2、-CONH2、-SO2CH3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-NH-SO2-CH3、-NH-SO2-C2H5、-NH-SO2-C3H7、-NHCO-CH3、-NHCO-C2H5、-NHCO-C3H7、-SO2NR23R24、-CH2-SO2NR23R24、-C2H4-SO2NR23R24、-C3H6-SO2NR23R24、-SO2NH2、-CH2-SO2NH2、-C2H4-SO2NH2、-C3H6-SO2NH2、
另外，特别优选两个取代基-L-R3和-R4不是均为氢。因此，优选苯基取代基R1和吡啶基取代基R1具有至少一个取代基，并且优选一个取代基位于间位，最优选上文提及的-L-R3和-R4的优选取代基位于间位，并且特别优选上文提及的-R4的优选取代基位于间位。因此优选以下R1残基，并特别优选以下具有-L-R3和-R4的优选取代基的取代基R1：
还优选这样的通式(I)化合物，其中R83是-H、-OH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(C2H5)、-N(C2H5)2、-CF3、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-C(CH3)3、-CH2-NH2、-CH2-NH(CH3)、-CH2-N(CH3)2、-CH2-NH(C2H5)、-CH2-N(C2H5)2、-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-NH(CH3)、-CH2-CH2-N(CH3)2、-CH2-CH2-NH(C2H5)、-CH2-CH2-N(C2H5)2、-CH2-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-CH2-NH(CH3)、-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2、-CH2-CH2-CH2-NH(C2H5)、-CH2-CH2-CH2-N(C2H5)2、-O-CH3、-O-CH2-CH3、-O-CH2-CH2-CH3、-CHO、-CH2OH、-CO-CH3、-CO-CH2-CH3、-CO-CH2-CH2-CH3、-CO-CH2-CH2-CH2-CH3、-CH2O-CH3、-CH2O-CH2-CH3、-CH2O-CH2-CH2-CH3、-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2-CH2F、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2-CH2F、-CH2-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2-CH2Br。
而且优选这样的通式(I)化合物，其中B表示键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-和/或其中Y表示键、-O-或-NH-。
另外优选这样的通式(I)化合物，其中R84表示键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-。
还优选这样的通式(I)化合物，其中R85是-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-环-C3H5、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OC4H9、-Ph、-OPh、-OCH2-Ph、-OCPh3、-NO2、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-CO-环-C3H5、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COC4H9、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOC4H9、-COO-环-C3H5、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-OOC-CH3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、-OOC-C4H9、-OOC-环-C3H5、-OOC-CH(CH3)2、-OOC-C(CH3)3、-CONR23'R24'、-NHCOCH3、-NHCOC2H5、-NHCOC3H7、-NHCO-环-C3H5、-NHCO-CH(CH3)2、-NHCOC4H9、-NHCO-C(CH3)3、-NHCO-OCH3、-NHCO-OC2H5、-NHCO-OC3H7、-NHCO-O-环-C3H5、-NHCO-OC4H9、-NHCO-OCH(CH3)2、-NHCO-OC(CH3)3、-NHCO-OCH2Ph、-NR23R24、-CF3、-SOCH3、-SOC2H5、-SOC3H7、-SO-环-C3H5、-SOCH(CH3)2、-SOC(CH3)3、-SO2CH3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-SO2-环-C3H5、-SO2CH(CH3)2、-SO2C4H9、-SO2C(CH3)3、-SO3H、-SO2NR23’R24’、-OCF3、-OC2F5、-NH-CO-NH2、-NH-CO-NHCH3、-NH-CO-NHC2H5、-NH-CO-NHC3H7、-NH-CO-NHC4H9、-NH-CO-NH-环-C3H5、-NH-CO-NH[CH(CH3)2]、-NH-CO-NH[C(CH3)3]、-NH-CO-N(CH3)2、-NH-CO-N(C2H5)2、-NH-CO-N(C3H7)2、-O-CO-NH2、-O-CO-NHCH3、-O-CO-NHC2H5、-O-CO-NHC3H7、-O-CO-NHC4H9、-O-CO-NH-环-C3H5、-O-CO-NH[CH(CH3)2]、-O-CO-NH[C(CH3)3]、-O-CO-N(CH3)2、-O-CO-N(C2H5)2、-O-CO-N(C3H7)2、-O-CO-N(C4H9)2、-O-CO-N(环-C3H5)2、-O-CO-N[CH(CH3)2]2、-O-CO-N[C(CH3)3]2、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噁唑基、3-噁唑基、4-噁唑基、2-噻唑基、3-噻唑基、4-噻唑基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯基、1-萘基、2-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、4-吡嗪基、1,3,5-三嗪-2-基、
条件是如果基团-B-Y-R84-R85是氢，则R83不是-H。
还优选这样的通式(I)化合物，其中R98是-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-OH、-CF3、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-C(CH3)3、-CH2-NH2、-CH2-NH(CH3)、-CH2-N(CH3)2、-CH2-NH(C2H5)、-CH2-N(C2H5)2、-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-NH(CH3)、-CH2-CH2-N(CH3)2、-CH2-CH2-NH(C2H5)、-CH2-CH2-N(C2H5)2、-CH2-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-CH2-NH(CH3)、-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2、-CH2-CH2-CH2-NH(C2H5)、-CH2-CH2-CH2-N(C2H5)2、-O-CH3、-O-CH2-CH3、-O-CH2-CH2-CH3、-CH2O-CH3、-CH2O-CH2-CH3、-CH2O-CH2-CH2-CH3、-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2-CH2F、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2-CH2F、-CH2-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2-CH2Br、-OCH2Ph、-OCH2-CH2-Ph、-CH2-O-CH2-Ph。
而且特别优选这样的通式(I)化合物，其中
R1是
L是键、-CH2-或-CH2CH2-；
R3是-H、-SO2NR23R24、-CONR23R24、-NO2、-NH2、-NHSO2R22、-NHCOR22、-SO2R22、-NH-CO-NH-Ph或-Ph；
R4是-H、-CH2-SO2NR23R24、-SO2NR23R24、-CONH2、-C2H4-SO2NR23R24、-NH-SO2-CH3、-NH-SO2-C2H5、-NH-SO2-C3H7、-NHCO-CH3、-NHCO-C2H5、-NO2、-NH2、-SO2CH3或
R23和R24独立地选自-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-(环-C3H5)、-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2或-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-COOC(CH3)3，
R2表示
B是键或-CH2-；
Y是键、-O-或-NH-；
R83选自-H、-CN、-F、-Cl、-O-CR62R63R64、-CF3、-CH2OR23’、-CR23’O、-CR62R63-NR23’R24’、-CR62R63R64；
R23’和R24’各自独立地表示-H、-CH3、-(环-C3H5)；
R62-R64各自独立地表示-H、-CH3、-Ph、-F、-(环-C3H5)；
R84选自键、-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-；
R85选自-H、-CF3、-OCH3、-OCH(CH3)2、-CN、-NHCOCH3、-OCH2-(环-C3H5)、-NR23R24、-Ph、-OPh、-NHCO-OC(CH3)3、
R98表示-OCH3；
以及上述化合物的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，特别是这些化合物的盐酸盐或三氟乙酸盐。
另外，特别优选这样的通式(I)化合物，其中
R1是
L是键、-CH2-或-CH2CH2-；
R3是-H、-SO2NH2、-CONH2、-NO2、-NH2、-NH-SO2-CH3、-NH-SO2-C3H7、-NHCO-CH3、-SO2CH3、-Ph、-SO2-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-COOC(CH3)3、-NH-CO-NH-Ph或-SO2-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2；
R4是-H、-CH2-SO2NH2、-SO2NH2、-C2H4-SO2NH2、-CONH2、-NH-SO2-CH3、-NH-SO2-C3H7、-NHCO-CH3、-NO2、-NH2、-SO2CH3、或
R2表示
B是键或-CH2-；
Y是键、-O-或-NH-；
R83选自-H、-F、-Cl、-O-CH3、-O-C2H5、-OCH2-(环-C3H5)、-CN、-CF3、-CH2OH、-CHO、-CH2-NH(环-C3H5)、-CH2-NH(CH3)、-CF3；
R84选自键、-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-；
R85选自-H、-CF3、-OCH3、-OCH(CH3)2、-CN、-NHCOCH3、-OCH2-(环-C3H5)、-NH2、-NH-(环-C3H5)、-Ph、-OPh、-NHCO-OC(CH3)3、
R98表示-OCH3；
以及上述化合物的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，特别是这些化合物的盐酸盐或三氟乙酸盐。
在一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐特别是盐酸盐或三氟乙酸盐，其中
R1表示
其中取代基-L-R3是-SO2NH2或-CH2SO2NH2；
R4是-H；
R2表示2-甲氧基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基或2-苄氧基苯基。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及选自以下的式(I)化合物或它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐特别是盐酸盐或三氟乙酸盐：3-[(4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺(B1)、3-[(4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯磺酰胺(C1)、3-[(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺(B2)、3-[(4-(2-苄氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺(B13)。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及3-[(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐特别是盐酸盐或三氟乙酸盐。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及1-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苯基)甲磺酰胺盐酸盐。
从本发明排除其中-R4和-L-R3是甲氧基或乙氧基的这些化合物。
还从本发明排除这样的化合物，其中R1是并且其中R2是并且其中-R4和-L-R3之一是氯取代基，并且其中B-Y-R84-R85和-R83之一也是氯取代基。更一般而言，具有两个或更多个氯取代基的通式(I)化合物不是优选的并且可能被排除。
如果基团B-Y-R84-R85表示取代基-NH-CO-Ph，则苯基R1具有至少一个不位于苯基R1和三嗪环或取代基-L-R3之间的键的对位的取代基，其中L是键并且与取代基-CO-NH2不同。另外，通过放弃权利将以下化合物从本发明范围排除：4-[4-(2-苯甲酰基氨基苯基)-[1,3,5]三嗪-2-基氨基]苯甲酰胺
在本发明的另一方面，通式(I)的新化合物表示手性化合物。所述通式(I)的新化合物表示外消旋物，或者S或R对映异构体或异构体的混合物。
在本发明的另一优选实施方案中，通式(I)化合物选自下表1中所列的化合物。
表1
本发明化合物可与有机酸或无机酸或碱形成盐。用于形成此类酸加成盐的适合的酸的实例是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、对氨基水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、磺酸、膦酸、高氯酸、硝酸、甲酸、丙酸、葡糖酸、乳酸、酒石酸、羟基马来酸、丙酮酸、苯乙酸、苯甲酸、对氨基苯甲酸、对羟基苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、亚硝酸、羟乙磺酸、亚乙基二磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、对氨基苯磺酸、樟脑磺酸、瓷酸(chinaacid)、扁桃酸、邻甲基扁桃酸、氢苯磺酸(hydrogen-benzenesulfonicacid)、苦味酸、肥酸、d-邻甲苯基酒石酸、羟基丙二酸、(邻、间、对)-甲基甲苯酸、萘胺磺酸、三氟乙酸以及本领域技术人员熟知的其他无机酸或羧酸。通过使游离碱形式与足量的期望的酸接触从而以常规方式制备盐。优选甲磺酸盐、盐酸盐和三氟乙酸盐，特别优选三氟乙酸盐和盐酸盐。
在本发明化合物携带酸性基团的情况下，还可与无机碱或有机碱形成盐。适合的无机碱或有机碱的实例是例如NaOH、KOH、NH4OH、四烷基氢氧化铵、赖氨酸或精氨酸等。可使用本领域熟知的方法以常规方式制备盐，例如通过用选自上文所述的组的酸的溶液处理通式(I)化合物的溶液。化合物的合成
优选根据路线1-3中所示的通用合成顺序进行本发明的发明性二取代三嗪的合成。
路线1
在第一步中，使2,4-二氯-1,3,5-三嗪与苯胺R1NH2反应，从而得到2-芳基氨基-4-氯-1,3,5-三嗪。在惰性溶剂(例如DMF、THF、DME、二噁烷)或醇(例如异丙醇)或此类溶剂的混合物中用一当量的苯胺进行所述反应。优选在低于室温的温度下进行所述反应从而使反应混合物保持为均质的。优选的条件使用另外的碱例如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
在第二步中，使中间体2-芳基氨基-4-氯-1,3,5-三嗪与硼酸衍生物R2-B(OR)2反应，从而得到式(I)的化合物。所述硼酸衍生物可为硼酸(R=-H)或硼酸的酯例如硼酸异丙酯(R=-CH(CH3)2)，优选衍生自频哪醇的酯(其中所述硼酸中间体形成2-芳基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(R-R=-C(CH3)2-C(CH3)2-))。优选两个R各自独立地表示氢或具有1-10个碳原子的烷基链或具有3-12个碳原子的环烷基链，或者两个残基R一起表示衍生自频哪醇的残基。用Pd催化剂催化偶联反应，例如使用Pd(0)催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)[Pd(PPh3)4]、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)[Pd2(dba)3]，或者使用Pd(II)催化剂例如二氯双(三苯基磷)钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、乙酸钯(II)和三苯基膦，或者更优选使用[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。优选在诸如二噁烷、DMF、DME、THF或异丙醇的溶剂与水的混合物中并且在诸如碳酸氢钠或K3PO4水溶液的碱的存在下进行所述反应。
路线2
可按照与路线1相比相反的反应步骤顺序进行从2,4-二氯-1,3,5-三嗪开始的式(I)的1,3,5-三嗪的合成，从而使得在第一步中三嗪与硼酸衍生物反应，然后在第二步中中间体三嗪与苯胺反应。用于第一步的偶联反应的优选的条件是在作为碱的碳酸钠或碳酸钾的存在下，在含有作为催化剂的二氯双(三苯基磷)钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2]的甲苯中加热反应物质。
路线3
可通过J.Org.Chem.60(1995),8428-8430中记载的方法制备式(I)化合物。将伯酰胺R2-CONH2与缩醛(优选N,N-二甲基甲酰胺的二烷基缩醛，优选其二甲基缩醛或二乙基缩醛，特别是与二甲基缩醛(R=-CH3))一起加热。不分离中间体N-酰基甲脒并且接着通过与胍R1-NH-C(NH)NH2一起加热将其转化成式(I)的1,3,5-三嗪。优选地，通过在诸如叔丁醇钾的碱的存在下在二噁烷中加热反应物质来进行所述反应。
可使用本领域技术人员已知的标准反应，通过将与芳族环R1和/或R2连接的取代基转化成其他取代基来制备数种式(I)的化合物。例如，可将硝基还原成氨基，该氨基可通过与磺酰氯反应被转化成磺酰胺、通过与碳酰氯或羧酸的另一种活化衍生物反应被转化成甲酰胺、通过与异氰酸酯反应被转化成脲。氨基甲酸酯取代基可被裂解成氨基，特别是通过与诸如三氟乙酸或盐酸的酸反应来裂解氨基甲酸叔丁酯。通过在还原性胺化的条件下与伯胺反应可将甲酰基转化成氨基甲基。
使用方法
在本发明的另一方面，将通式(I)的新化合物用作药学活性物质。
本发明的另外的方面涉及通式(I)化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于预防和/或治疗包括机会性疾病在内的感染性疾病、免疫性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、细胞增殖性疾病、炎症、勃起功能障碍和中风。
本发明化合物可用于抑制CDK9的活性或表达。因此，预期式(I)的化合物可作为有价值的治疗剂，因此，在另一实施方案中，本发明提供治疗需要此类治疗的患者中的与CDK9活性相关或由其介导的病症的方法，其包括向所述患者给药有效量的如上定义的式(I)化合物。在某些实施方案中，所述与CDK9活性相关的病症是细胞增殖性病症，特别是癌症。
以常规含义使用本文中通篇使用的术语“治疗”，例如监控或护理个体以对抗、缓解、减少、减轻、改善疾病或病症例如癌症的病况。
术语“个体”或“患者”包括能够罹患细胞增殖性病症或与程序性细胞死亡(凋亡)减少或不足相关的病症或能够从给药本发明化合物中获益的有机体例如人类或非人类动物。优选的人类包括患有或易于罹患如本文所述的细胞增殖性病症或相关病症的人类患者。术语“非人类患者”包括脊椎动物，例如哺乳动物例如非人灵长类、羊、奶牛、犬、猫和啮齿类例如小鼠，以及非哺乳动物例如鸡、两栖动物、爬行动物等。
术语“与CDK9相关或由其介导的病症”应包括与CDK9活性相关或涉及CDK9活性(例如CDK9活性过高)的疾病和伴有这些疾病的病症。“与CDK9相关或由其介导的病症”的实例包括由于调控CDK9活性的基因例如LARP7、HEXIM1/2或7sksnRNA的突变导致CDK9活性增加而引起的病症，或由于病毒蛋白例如HIV-TAT或HTLV-TAX将CDK9/细胞周期蛋白T/RNA聚合酶II复合物活化导致CDK9活性增加而引起的病症，或由于促有丝分裂信号转导途径的活化导致CDK9活性增加而引起的病症。
术语“CDK9的活性过高”指与正常的未患病的细胞相比CDK9的酶活性增加，或者其指导致不利的细胞增殖或程序性细胞死亡(凋亡)减少或不足的CDK9活性增加，或者导致CDK9基本激活的突变。
术语“细胞增殖性病症”包括与细胞的不利的或不受控制的增殖相关的病症并且其包括与程序性细胞死亡(凋亡)减少或不足相关的病症。本发明化合物可用于预防、抑制、阻断、减少、降低、控制细胞增殖和/或细胞分裂和/或引起凋亡等。本方法包括向有此需要的个体(包括哺乳动物，包括人)给药有效治疗或预防所述病症的量的本发明化合物或其药学可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物或溶剂合物。
包括机会性感染在内的感染性疾病
在本发明的另一方面，通式(I)化合物用于制备预防和/或治疗包括机会性疾病和机会感染在内的感染性疾病的药物组合物。术语感染性疾病包括由病毒、细菌、朊病毒、真菌和/或寄生虫引起的感染。
特别提及包括机会性疾病在内的病毒诱导的感染性疾病。在这一方面的优选实施方案中，所述包括机会性疾病在内的病毒诱导的感染性疾病是由逆转录病毒、人内源性逆转录病毒(HERV)、嗜肝性DNA病毒、疱疹病毒、黄病毒和/或腺病毒引起的。优选地，所述逆转录病毒选自慢病毒或致癌逆转录病毒，其中所述慢病毒优选地选自：HIV-1、HIV-2、猫免疫缺陷病毒(FIV)、牛免疫缺陷病毒(BIV)、猿(sivian)免疫缺陷病毒(SIV)、HIV和SIV的嵌合体(SHIV)、羊关节炎脑炎病毒(CAEV)、绵羊脱髓鞘性脑白质炎/慢性进行性肺病病毒(visna/maedivirus,VMV)或马传染性贫血病毒(EIAV)，优选HIV-1和HIV-2，并且所述致癌逆转录病毒优选选自HTLV-I、HTLV-II或牛白血病病毒(BLV)，优选HTLV-I和HTLV-II。
所述嗜肝性DNA病毒优选地选择HBV、地松鼠肝炎病毒(GSHV)或旱獭肝炎病毒(WHV)，优选HBV，所述疱疹病毒选自：单纯疱疹病毒I(HSVI)、单纯疱疹病毒II(HSVII)、Epstein-Barr病毒(EBV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、人巨细胞病毒(HCMV)或人疱疹病毒8型(HHV-8)，优选HCMV，并且所述黄病毒选自HCV、西尼罗病毒或黄热病毒。
应理解的是所有上述病毒还包括耐药性病毒株。
感染性疾病的实例为艾滋病、泡状棘球蚴病(AHD、包虫病)、阿米巴病(溶组织性内阿米巴感染)、血管圆线虫感染、异尖线虫病、炭疽、巴贝虫病(巴贝虫感染)、小袋虫感染(小袋虫病)、贝利蛔虫感染(熊蛔虫)、裂体吸虫病(血吸虫病)、人酵母菌感染(芽生菌病)、疏螺旋体病、肉毒中毒、Brainerd腹泻、布鲁杆菌病、BSE(牛海绵样脑病)、念珠菌病、毛细腺虫病(毛细线虫感染)、CFS(慢性疲劳综合征)、查加斯病(美洲锥虫病)、水痘(水痘带状疱疹病毒)、肺炎衣原体感染、霍乱、CJD(克雅氏病)、华支睾吸虫病(支睾吸虫感染)、CLM(皮肤幼虫移行症、钩虫感染)、球孢菌病、结膜炎、柯萨奇病毒A16(手足口病)、隐球菌病、隐孢子虫感染(隐孢子虫病)、库蚊(西尼罗病毒的载体)、环孢球虫病(环孢子虫感染)、囊虫病(神经系统囊虫病)、巨细胞病毒感染、登革/登革热、复孔绦虫感染(犬蚤和猫蚤绦虫)、埃博拉病毒出血热、棘球蚴病(泡状棘球蚴病)、脑炎、结肠内阿米巴感染、迪斯帕内阿米巴感染、哈氏内阿米巴感染、溶组织性内阿米巴感染(阿米巴病)、波氏內阿米巴感染、蛲虫病(蛲虫感染)、肠道病毒感染(非脊髓灰质炎)、Epstein-Barr病毒感染、大肠杆菌感染、食源性感染、口蹄疫、真菌性皮炎、胃肠炎、A链球菌群病(GroupAstreptococcalDisease)、B链球菌群病(GroupBstreptococcalDisease)、汉森氏病(麻风病)、汉坦病毒肺综合征、头虱侵扰(虱病)、幽门螺旋杆菌感染、血液病、亨德拉病毒感染、肝炎(HCV、HBV)、带状疱疹(带状疱疹(Shingles))、HIV感染、人埃利希体病、人副流感病毒感染、流感、等孢子球虫病(等孢子球虫感染)、拉沙热、利什曼病、黑热病(黑热病、利什曼原虫感染)、麻风、虱(体虱、头虱、阴虱)、莱姆病、疟疾、马尔堡出血热、麻疹、脑膜炎、蚊媒病、鸟分枝杆菌复合体(MAC)感染、纳氏虫感染、医院交叉感染、非致病性肠道阿米巴感染、盘尾丝虫病(河盲症)、肝吸虫病(Opisthorciasis)(肝吸虫(Opisthorcis)感染)、细小病毒感染、鼠疫、PCP(肺孢子虫性肺炎)、脊髓灰质炎、Q热、狂犬病、呼吸道合胞病毒(RSV)感染、风湿热、裂谷热、轮状病毒感染、线虫感染、沙门菌感染、肠炎沙门菌、疥疮、志贺杆菌病、带状疱疹、睡眠病、天花、链球菌感染、绦虫感染(绦虫病)、破伤风、中毒性休克综合征、结核病、溃疡(消化性溃疡病)、溪谷热、副溶血性弧菌感染、创伤弧菌感染、病毒性出血热、疣、水致传染病、西尼罗病毒感染(西尼罗河脑炎)、百日咳、黄热病。
免疫性疾病
本发明另一方面涉及至少一种通式(I)化合物和/或其药学可接受的盐用于预防和/或治疗免疫性疾病、神经免疫性疾病和自身免疫性疾病的用途。
免疫性疾病是例如哮喘和糖尿病、风湿病和自身免疫性疾病、艾滋病、移植器官和组织排斥(如下文所述)、鼻炎、慢性阻塞性肺病、骨质疏松、溃疡性结肠炎、鼻窦炎、红斑狼疮、复发性感染、特应性皮炎/湿疹和职业性变态反应、食物过敏、药物过敏、严重的过敏反应、过敏反应以及变应性疾病的其他表现，以及罕见的疾病，例如包括抗体缺乏症在内的原发性免疫缺陷、细胞介导的免疫缺陷(例如，重度联合免疫缺陷症、DiGeorge综合征、高-IgE综合征、维-奥二氏综合征、运动失调性毛细血管扩张症)、免疫介导的癌症以及白细胞缺陷。
在自身免疫性疾病中，例如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)、免疫介导的或I型糖尿病、免疫介导的肾小球肾炎、硬皮病、恶性贫血、脱发、天疱疮、寻常型天疱疮、重症肌无力、炎性肠病、克罗恩病、银屑病、自身免疫性甲状腺疾病以及侨本氏病、皮肌炎、肺出血肾炎综合征、假麻痹性重症肌无力、交感性眼炎、晶状体原葡萄膜炎(phakogeneuveitis)、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性溶血性贫血、韦尔霍夫病、特定的细胞不受控制地攻击机体自身的组织和器官(自身免疫)、产生炎症反应和其他严重的症状和疾病。
桥本甲状腺炎是最常见的自身免疫性疾病之一。“自身免疫性疾病”指一类超过80种的慢性疾病，每一种的性质差异很大，其能够影响从内分泌腺(例如甲状腺)到诸如肾脏的器官以及消化系统的任何部分。
有许多不同的自身免疫性疾病，并且它们各自能够以不同的方式影响人体。例如，在多发性硬化中自身免疫反应针对大脑，在克罗恩病中针对肠道。在其他自身免疫性疾病例如系统性红斑狼疮(狼疮)中，患有该相同疾病的个体之间的患病组织和器官可能有所差异。患有狼疮的某一个体可能具有皮肤和关节受损，而另一个体可能具有皮肤、肾脏和肺受损。最后，免疫系统对某些组织的损伤可能是永久性的，就像I型糖尿病中对胰腺的胰岛素生成细胞的破坏那样。
心血管疾病
本发明化合物还可用于预防和/或治疗心血管疾病，例如心脏肥大、成人先天性心脏病、动脉瘤、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、心绞痛、血管神经性水肿、主动脉瓣狭窄、主动脉瘤、心律失常、心律失常性右心室发育不良、动脉硬化、动静脉畸形、心房颤动、白塞综合征、心动过缓、心脏压塞、心脏扩大、充血性心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病、心血管病预防、颈动脉狭窄、脑出血、丘斯(Churg-Strauss)综合征、糖尿病、埃布斯坦氏异常(Ebstein′sAnomaly)、Eisenmenger复合征、胆固醇栓塞、细菌性心内膜炎、纤维肌性发育不良、先天性心脏缺损、心脏病、充血性心力衰竭、心脏瓣膜病、心脏病发作、硬膜外血肿、硬膜下血肿、Hippel-Lindau病、充血、高血压、肺性高血压、肥大性生长、左心室肥大、右心室肥大、左心发育不全综合征、低血压、间歇性跛行、缺血性心脏病、克-特-韦三氏(Klippel-Trenaunay-Weber)综合征、延髓外侧综合征、QT延长综合征、二尖瓣脱垂、烟雾病、皮肤粘膜淋巴结综合征、心肌梗死、心肌缺血、心肌炎、心包炎、外周血管病、静脉炎、结节性多动脉炎、肺动脉瓣闭锁、雷诺病、再狭窄、Sneddon综合征、狭窄、上腔静脉综合征、X综合征、心动过速、高安氏动脉炎、遗传性出血性毛细血管扩张症、毛细血管扩张、颞动脉炎、法洛四联症、血栓性脉管炎、血栓症、血栓栓塞、三尖瓣闭锁、静脉曲张、血管疾病、血管炎、血管痉挛、心室颤动、威廉姆斯综合征、外周血管病、静脉曲张和小腿溃疡、深静脉血栓、午-帕-怀三氏(Wolff-Parkinson-White)综合征。
优选心脏肥大、成人先天性心脏病、动脉瘤、绞痛(angina)、心绞痛(anginapectoris)、心律失常、心血管疾病预防、心肌病、充血性心力衰竭、心肌梗塞、肺性高血压、肥大性生长、再狭窄、狭窄、血栓症和动脉硬化。
增殖性疾病
在另一优选的实施方案中，所述细胞增殖性疾病是癌症，其优选选自：
所述增殖性病症和癌症优选选自：腺癌、脉络膜黑素瘤、急性白血病、听神经鞘瘤、壶腹癌、肛门癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、胰腺癌、硬纤维瘤、膀胱癌、支气管癌、乳腺癌、伯基特淋巴瘤、子宫体癌、CUP-综合征(原发部位不明癌)、结直肠癌、小肠癌、小肠肿瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、室管膜瘤、上皮癌类、Ewing氏瘤、胃肠癌、胃癌、胆囊癌(gallbladdercancer)、胆囊癌症(gallbladdercarcinomas)、子宫癌、宫颈癌、胶质母细胞瘤、妇科肿瘤、耳鼻喉肿瘤、血液肿瘤、多毛细胞白血病、尿道癌、皮肤癌、皮肤睾丸癌(skintestiscancer)、脑瘤(神经胶质瘤)、脑转移、睾丸癌、下垂体肿瘤、类癌、卡波西肉瘤、喉癌、胚细胞瘤、骨癌、结直肠癌、头颈部肿瘤(耳鼻喉部的肿瘤)、结肠癌、颅咽管瘤、口癌(口腔内和唇上的癌症)、中枢神经系统癌症、肝癌、肝转移、白血病、睑瘤、肺癌、淋巴结癌(霍奇金淋巴瘤/非霍奇金淋巴瘤)、淋巴瘤、胃癌、恶性黑素瘤、恶性瘤形成、胃肠道恶性肿瘤、乳腺癌、直肠癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、霍奇金病、真菌病、鼻癌、神经鞘瘤、神经母细胞瘤、肾癌、肾细胞癌、少突神经胶质瘤、食管癌、溶骨性癌和成骨性癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、浆细胞瘤、前列腺癌、咽癌、直肠癌、视网膜母细胞瘤、阴道癌、甲状腺癌、Schneeberg病、食管癌、spinalioms、T-细胞淋巴瘤(真菌病)、胸腺瘤、管癌(tubecarcinoma)、眼瘤、尿道癌、泌尿肿瘤、膀胱上皮癌、外阴癌、疣状(wartappearance)、软组织肿瘤、软组织肉瘤、Wilm瘤、宫颈癌、舌癌、浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌、原位小叶癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、支气管腺瘤、胸膜肺母细胞瘤、间皮瘤、脑干胶质瘤、下丘脑胶质瘤(hypophtalmicglioma)、小脑星形细胞瘤、星形细胞瘤、神经外胚层肿瘤、松果体瘤、子宫肉瘤、唾液腺癌、肛腺腺癌、肥大细胞瘤、骨盆瘤、输尿管瘤、遗传性乳头状肾癌、散发性乳头状肾癌、眼内黑素瘤、肝细胞癌(伴有或不伴有纤维板层变化(fibrolamellarvariant)的肝细胞癌)、胆管上皮癌(肝内胆管癌)、混合型肝细胞胆管上皮癌、鳞状细胞癌、恶性黑素瘤、梅克尔细胞皮肤癌、非黑素瘤皮肤癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、口腔癌、鳞状细胞癌、口黑瘤、艾滋病相关淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、中枢神经系统淋巴瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤、横纹肌肉瘤、恶性组织细胞增多症、纤维肉瘤、血管肉瘤、血管外皮细胞瘤、平滑肌肉瘤、犬乳腺癌以及猫乳腺癌。
优选以下癌症类型：白血病(包括但不限于慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓样白血病、混合性白血病)、膀胱癌、乳腺癌(breastcancer)、乳腺癌(breastcarcinoma)、中枢神经系统癌、结肠癌、胃癌、肺癌、肾癌、黑素瘤、头颈部肿瘤(耳鼻喉部的肿瘤)、卵巢癌(ovariancancer)、卵巢癌(ovarialcarcinoma)、宫颈癌(cervicalcancer)、宫颈癌(cervicalcarcinoma)、胶质母细胞瘤、胰腺癌(pancreaticcancer)、胰腺癌(pancreaticcarcinoma)、前列腺癌、胃癌、皮肤癌、皮肤睾丸癌、霍奇金淋巴瘤、肝癌、肝转移以及肾细胞癌。
炎症
在另一优选的实施方案中，所述炎症优选是由细胞因子TNF-α、IL-1β、GM-CSF、IL-6和/或IL-8介导的。
如上所述，通式(I)化合物是用于预防和/或治疗炎性疾病的药学活性物质。因此，将这些化合物用于制备预防和/或治疗包括人类在内的哺乳动物中的炎症和炎性疾病的药物制剂。
炎性疾病可源自传染性和非传染性炎性病症，其可由侵入性生物体或以下列表显示的刺激性、创伤性、代谢性、变应性、自身免疫性或特发性原因引起
I.急性感染
A.病毒性B.细菌性
II.非传染性原因
III.慢性(肉芽肿性)疾病
A.细菌性B.螺旋体性
C.霉菌性(真菌性)D.特发性
IV.变应性、免疫性和特发性病症
A.超敏反应
B.免疫性和特发性病症
V.其他炎性病症
A.寄生虫感染
B.吸入性原因：-急性(热)损伤
-污染和吸入性变态反应
-致癌物
C辐射损伤：-辐射性坏死
因此，本文公开的化合物可用于预防和/或治疗由侵入性生物体例如病毒、细菌、朊病毒和寄生虫引起的炎症，以及用于预防和/或治疗由刺激性、创伤性、代谢性、变应性、自身免疫性或特发性原因引起的炎症。
因此，本文公开的化合物可用于预防和/或治疗由与炎症相关或有关的病毒、寄生虫和细菌引发或引起的炎性疾病。
已知以下细菌会引起炎性疾病：肺支原体(引起例如慢性肺病(CLD)、鼠慢性呼吸系疾病)、解脲支原体(引起新生儿肺炎)、肺炎支原体和肺炎衣原体(chlamydiapneumoniae)(引起慢性哮喘)、肺炎衣原体(C.pneumoniae)(引起动脉粥样硬化、咽炎至伴有脓胸的肺炎、人类冠心病)、幽门螺旋杆菌(人类冠心病、胃溃疡)。
已知以下病毒会引起炎性疾病：疱疹病毒特别是巨细胞病毒(引起人类冠心病)。
本文公开的化合物用于预防和/或治疗由上述细菌或病毒引起的和/或诱导的和/或引发的和/或增强的炎性疾病。
另外，式(I)化合物用于预防和/或治疗中枢神经系统(CNS)的炎性疾病、炎性风湿病、血管的炎性疾病、中耳的炎性疾病、肠道的炎性疾病、皮肤的炎性疾病、炎性疾病葡萄膜炎、喉的炎性疾病。
中枢神经系统(CNS)的炎性疾病的实例是藻病、原藻病、细菌性病症、脓肿、细菌性脑膜炎、特发性炎性病症、嗜酸性脑膜脑炎、猫脑脊髓灰质炎、肉芽肿性脑脊膜脑脊髓炎、脑膜炎、类固醇反应性脑膜炎-动脉炎、其他脑膜炎/脑膜脑炎、灰狗脑膜脑炎、坏死性脑炎、脓肉芽肿性脑脊膜脑脊髓炎、狗摇摆症、中枢神经系统的霉菌性疾病、寄生虫性脑脊髓炎、阮病毒蛋白诱导的疾病、猫海绵状脑病、原生动物性脑炎-脑脊髓炎、弓形虫病、新孢子虫病、肉孢子虫病、脑炎微孢子虫病、锥虫病、棘阿米巴病、巴贝虫病、利什曼病、立克次体病、落矶山斑疹热、犬埃里希体病、鲑鱼肉中毒、病毒性病症、Aujeszky病、Borna病、犬疱疹病毒病毒性脑脊髓炎、犬瘟热病脑炎、未成年动物中的犬瘟热病脑脊髓炎、慢性复发性脑脊髓炎、接种后犬瘟热病脑炎、猫免疫缺陷病毒、猫传染性腹膜炎、猫白血病病毒、犬传染性肝炎、拉克罗斯脑炎病毒、细小病毒脑炎、狂犬病、接种后狂犬病。
炎性风湿病的实例是类风湿性关节炎、硬皮病、狼疮、多肌炎、皮肌炎、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、赖特综合征、青少年型类风湿性关节炎、滑囊炎、腱炎(腱炎)以及纤维肌炎。
血管炎性疾病的实例是血管炎、血管炎中的自身抗体、显微镜下多血管炎、巨细胞性动脉炎、多发性大动脉炎、中枢神经系统的血管炎、血栓闭塞性血管炎(Buerger′sDisease)、从细菌、真菌和寄生虫感染继发的血管炎、血管炎和类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮中的血管炎、特发性炎性肌病中的血管炎、复发性多软骨炎、结节病中的系统性血管炎、血管炎和恶性肿瘤以及药物诱导的血管炎。
中耳的炎性疾病的实例是急性化脓性中耳炎、大疱性鼓膜炎、肉芽性鼓膜炎以及慢性化脓性中耳炎，其可表现为粘膜病、胆脂瘤或二者。
炎性肠病的实例是溃疡性结肠炎、克罗恩病。
皮肤的炎性疾病的实例是炎性皮肤病、荨麻疹(urticaria)(荨麻疹(hives))、棘细胞层水肿性皮炎、变应性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、特应性皮炎、多形性红斑(轻型EM)、史-约综合征(SJS，重型EM)、中毒性表皮坏死松解症(TEN)、慢性炎性皮肤病、银屑病、扁平苔藓、盘状红斑狼疮以及普通座疮。
葡萄膜炎是位于眼内和/或眼上并且可能与体内其他部位的炎症相关的炎症。在多数情况下，患有作为身体其他部位的疾病的一部分的葡萄膜炎的患者应警惕该疾病。大多数葡萄膜炎患者不具有明显相关的全身性疾病。葡萄膜炎的病因可为传染性病因、伪装综合征(masqueradesyndrome)、可疑的免疫介导疾病和/或主要局限于眼部的综合征。
以下病毒与炎症相关：人类免疫缺陷病毒-I、单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒和巨细胞病毒。
由细菌或螺旋体引起的、诱导的、引发的和/或增强的炎症是肺结核、麻风病、丙酸杆菌病、梅毒、惠普尔病、钩端螺旋体病、布氏杆菌病和莱姆病。
由寄生虫(原生动物或蠕虫)引起的、诱导的、引发的和/或增强的炎症是弓形虫病、棘阿米巴病、弓蛔虫病、囊虫病、盘尾丝虫病。
由真菌引起的、诱导的、引发的和/或增强的炎性疾病的实例是组织胞浆菌病、球孢子菌病、念珠菌病、曲霉病、孢子丝菌病、芽生菌病和隐球菌病。
伪装综合征是例如白血病、淋巴瘤、视网膜色素变性和视网膜母细胞瘤。
疑似免疫介导的疾病可选自：强直性脊柱炎、白塞病、克罗恩病、药物反应或超敏反应、间质性肾炎、青少年类风湿性关节炎、川崎病、多发性硬化症、银屑病性关节炎、瑞特综合征、复发性多软骨炎、结节病、干燥综合征、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、血管炎、白癜风、伏格特-小柳-原田三氏综合征。
主要局限于眼部的综合征是例如急性多病灶鳞状色素上皮病、急性视网膜坏死、鸟枪弹样脉络膜病变、Fuchs异色性睫状体炎、青光眼睫状体炎危象、晶状体诱发性葡萄膜炎、多病灶脉络膜炎、扁平部睫状体炎、匐行性脉络膜炎、交感性眼炎和外伤。
喉部的炎性疾病的实例是胃食管(咽喉)反流病、儿童喉炎、成人紧喉风、慢性(肉芽肿性)疾病、变应性、免疫性和特发性病症以及其他炎性病患。
已知儿童喉炎为急性(病毒性或细菌性)感染，例如喉气管炎(哮吼)、声门上炎(会厌炎)、白喉、非传染性病因为例如喘鸣性喉痉挛和外伤性喉炎。
成人紧喉风是例如病毒性喉炎、常见的上呼吸道感染、喉气管炎、单纯疱疹、细菌性喉炎、声门上炎、喉脓肿以及淋病。
慢性(肉芽肿性)疾病可选自细菌性疾病、肺结核、麻风病、硬结、放线菌病、兔热病、鼻疽、螺旋体(梅毒)病、霉菌性(真菌性)疾病、念珠菌病、芽生菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病、曲霉病、特发性疾病、结节病和韦格纳肉芽肿。
变应性、免疫性和特发性病症是例如超敏反应、血管性水肿、史-约综合征、免疫性和特发性病症、免疫受损的宿主的感染、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、疤痕性类天疱疮、复发性多软骨炎、干燥综合征和淀粉样变性病。
其他的炎性病患是例如寄生虫感染、旋毛虫病、利什曼病、血吸虫病、喉比翼线虫、吸入性喉炎、急性(热)损伤、污染和吸入性变态反应、致癌物、辐射损伤、辐射性喉炎、辐射性坏死、声带出血、肌张力性发声困难以及接触性溃疡和肉芽肿。
中风
本发明的通式(I)化合物及其药学可接受的盐还用于治疗中风。
在本发明的另一方面，将通式(I)化合物及其药学可接受的盐用作蛋白激酶的抑制剂，优选用作细胞蛋白激酶的抑制剂。
在这一方面的优选实施方案中，所述细胞蛋白激酶包括细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)。
所述细胞周期蛋白依赖性激酶可选自：CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CrkRS(Crk7,CDC2-相关蛋白激酶7)、CDKL1(细胞周期蛋白依赖性激酶样1)、KKIALRE、CDKL2(细胞周期蛋白依赖性激酶样2)、KKIAMRE、CDKL3(细胞周期蛋白依赖性激酶样3)、NKIAMRE、与细胞周期蛋白依赖性激酶样1相似的CDKL4、CDC2L1(细胞分裂周期2-样1)、PITSLREB、CDC2L1(细胞分裂周期2-样1)、PITSLREA、CDC2L5(细胞分裂周期2-样5)、PCTK1(PCTAIRE蛋白激酶1)、PCTK2(PCTAIRE蛋白激酶2)、PCTK3(PCTAIRE蛋白激酶3)或PFTK1(PFTAIRE蛋白激酶1)。
在一特别优选的实施方案中，所述细胞周期蛋白依赖性激酶是CDK9。因此，将所述通式(I)化合物及其药学可接受的盐用作CDK9的抑制剂。
另外，在另一特别优选的实施方案中，本发明化合物显示出抑制CDK9活性的高功效(由低IC50值证明)。在本发明的上下文中，可通过下文的方法部分中描述的方法测定对CDK9的IC50值。优选地，根据第3.6节中描述的方法测定。
令人惊讶地是，结果表明通式(I)化合物及其药学可接受的盐选择性地抑制CDK9，而不是其他蛋白激酶或其他细胞周期蛋白依赖性激酶。因此，将通式(I)化合物及其药学可接受的盐用作CDK9的选择性抑制剂。
特别优选的本发明的式(I)化合物表现出比CDK2抑制更强的CDK9抑制。在本发明的上下文中，可通过下文方法部分描述的方法测定对CDK2的IC50值。优选地，根据第3.5节中描述的方法测定。
另外，本发明的式(I)化合物介导在肿瘤细胞系例如HeLa、MaTu/ADR、H460、DU145、CACO-2或B16F10中的抗增殖活性。在本发明的上下文中，优选根据下文描述的方法测定所述化合物对这些细胞系的IC50值。
优选的本发明的化合物介导肿瘤细胞系HeLa中的特别强的抗增殖活性。
本文使用的激酶“抑制剂”指能够下调、降低、抑制或调节激酶的量/活性的任意化合物。对这些激酶的抑制可通过本领域已知的多种机制中的任一种来实现，包括但不限于与激酶多肽直接结合、使激酶变性或失活、或者抑制编码激酶的基因的表达(例如，向mRNA的转录、向新生多肽的翻译、和/或向成熟蛋白的最终多肽修饰)。一般而言，激酶抑制剂可为蛋白质、多肽、核酸、小分子或其他化学基团。
本文使用的术语“抑制”指化合物至少部分地下调、降低、减少、压制、灭活或抑制酶活性或者酶或蛋白质的表达和/或病毒复制的能力。
在本发明的另一方面，提供用于预防和/或治疗哺乳动物特别是人类中的包括机会性疾病在内的感染性疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物给药有效预防和/或治疗所述包括机会性疾病在内的感染性疾病的量的至少一种通式(I)化合物。在该方法的一优选实施方案中，所述包括机会性疾病在内的感染性疾病是病毒诱导的感染性疾病。所述包括机会性疾病在内的病毒诱导的感染性疾病是由逆转录病毒、嗜肝性DNA病毒、疱疹病毒、黄病毒和/或腺病毒引起的。在该方法的另一优选实施方案中，所述逆转录病毒选自慢病毒或致癌逆转录病毒，其中所述慢病毒选自：HIV-1、HIV-2、FIV、BIV、SIV、SHIV、CAEV、VMV或EIAV，优选HIV-1或HIV-2，并且其中所述致癌逆转录病毒选自HTLV-I、HTLV-II或BLV。在该方法的另一优选的实施方案中，所述嗜肝性DNA病毒选自HBV、GSHV或WHV，优选HBV，所述疱疹病毒选自：HSVI、HSVII、EBV、VZV、HCMV或HHV8，优选HCMV，并且所述黄病毒选自HCV、西尼罗病毒和黄热病毒。
在本发明的另一方面，提供预防和/或治疗哺乳动物特别是人类中包括机会性疾病在内的感染性疾病、朊病毒病、免疫性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、细胞增殖性疾病、炎症、勃起功能障碍和中风的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药有效预防和/或治疗所述包括机会性疾病在内的感染性疾病、朊病毒病、免疫性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、细胞增殖性疾病、炎症、勃起功能障碍和中风的量的至少一种通式(I)化合物和/或其药学可接受的盐。
在另一优选实施方案中，被称作包括机会性疾病在内的感染性疾病、朊病毒病、免疫性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、细胞增殖性疾病、炎症、勃起功能障碍和中风的具体的疾病选自上文公开的组。
优选将表1中明确显示的化合物用于本文公开的方法和适应症中。本发明的另一方面是将用作药物活性物质的至少一种通式(I)化合物与另一治疗性化合物联合给药。
对于适应症HIV，可将通式(I)化合物优选表4所示用于CDK9的那些化合物与选自以下五类的的抗逆转录病毒药物联合给药：
1)核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、
2)非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、
3)蛋白酶抑制剂(PI)、
4)融合抑制剂，或
5)免疫刺激物。
药物组合物和药物组合
本发明的另一方面涉及药物组合和药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的至少一种通式(I)化合物和至少一种药学可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂以及任选存在的一种或多种其他的抗肿瘤药或一种或多种抗逆转录病毒药。本文使用的术语“药物组合”指至少两种药学活性物质或治疗剂的组合，包含或不包含另外的成分、载体、稀释剂和/或溶剂。本文使用的术语“药物组合物”指至少一种药学活性物质与至少一种另外的成分、载体、稀释剂和/或溶剂的盖仑制剂。
可将式(I)的化合物作为唯一的药剂给药或与一种或多种另外的治疗剂联合给药，其中所述药物组合不引起不可接受的不良作用。该联合治疗包括给药包含作为单独的药物组合物形式的式(I)化合物和一种或多种另外的治疗剂的单一药物剂量制剂，以及给药在各自单独的药物剂量制剂中(即在其各自单独的药物组合物中)的式(I)化合物和每一种另外的治疗剂。例如，可将式(I)化合物和治疗剂以单一口服剂量组合物例如片剂或胶囊剂形式一起给药于患者，或者可以单独的药物组合物形式给药每一种药剂。
当使用单独的药物组合物时，可在基本相同的时间(例如同时地)或在相互错开的时间(例如连续地)给药式(I)化合物和一种或多种另外的治疗剂。
特别地，本发明化合物可用于包含其他抗肿瘤剂的固定的(fixed)或分开的药物组合物中，所述抗肿瘤剂例如烷化剂、抗代谢物、源自植物的抗肿瘤剂、激素治疗剂、拓扑异构酶抑制剂、喜树碱衍生物、激酶抑制剂、靶向药物、抗体、干扰素和/或生物反应调节剂、抗血管生成化合物以及其他抗肿瘤药物。就此而言，以下为可与本发明化合物组合使用的第二种药剂的非限制性列举：
●烷化剂，包括但不限于氮芥、N-氧化物、环磷酰胺、异环磷酰胺、塞替派、雷莫司汀、尼莫司汀、替莫唑胺、六甲蜜胺、阿帕齐醌、溴他利星、苯达莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、马磷酰胺和二溴卫矛醇；铂配位烷化化合物，包括但不限于顺铂、卡铂、依他铂、洛铂、奈达铂、奥沙利铂和沙铂；
●抗代谢物，包括但不限于甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、肌苷、巯嘌呤、单独的或与亚叶酸组合的5-氟尿嘧啶、替加氟、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐(cytarabineocfosfate)、依诺他滨、吉西他滨、氟达拉滨、5-阿扎胞苷、卡培他滨、克拉屈滨、氯法拉滨、地西他滨、依氟鸟氨酸、乙炔基胞苷(ethynylcytidine)、阿糖胞苷、羟基脲、美法仑、奈拉滨、诺拉曲塞、ocfosfite、培美曲塞二钠、喷司他丁、培利曲索、雷替曲塞、triapine、三甲曲沙、阿糖腺苷、长春新碱以及长春瑞滨；
●激素治疗剂，包括但不限于依西美坦、乙酸亮丙瑞林、阿那曲唑、度骨化醇、法倔唑、福美坦、11-β羟基类固醇脱氢酶1抑制剂、17-α羟化酶/17,20裂合酶抑制剂例如乙酸阿比特龙、5-α还原酶抑制剂例如非那雄胺和依立雄胺、抗雌激素类例如枸橼酸他莫昔芬和氟维司群、曲普瑞林、托瑞米芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、来曲唑、抗雌激素类例如比卡鲁胺、氟他胺、米非司酮、尼鲁米特、Casodex和抗孕酮类以及它们的组合；
●源自植物的抗肿瘤物质，包括例如选自有丝分裂抑制剂的那些抗肿瘤物质，例如埃博霉素类，例如沙戈匹隆、伊沙匹隆和埃博霉素B、长春碱、长春氟宁、多西他赛和紫杉醇；
●细胞毒性拓扑异构酶抑制剂，包括但不限于阿柔比星、多柔比星、氨萘非特、倍罗替康、喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、二氟替康、伊立替康、托泊替康、艾特咔林、表柔比星、依托泊苷、依沙替康、吉马替康、勒托替康、米托蒽醌、吡柔比星、匹克生琼、卢比替康、索布佐生、他氟泊苷以及它们的组合；
●免疫制剂，包括干扰素类，例如干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a和干扰素γ-n1，以及其他免疫增强剂例如L19-IL2和其他IL2衍生物、非格司亭、香菇多糖、裂裥多糖、TheraCys、乌苯美司、阿地白介素、阿仑单抗、BAM-002、达卡巴嗪、达利珠单抗、地尼白介素、吉姆单抗、奥佐米星、替伊莫单抗(ibritumomab)、咪喹莫特、来格司亭、香菇多糖、黑瘤疫苗(Corixa)、莫拉司亭、沙格司亭、他索纳明、替西白介素(tecleukin)、胸腺法新(thymalasin)、托西莫单抗、Vimlizin、依帕珠单抗、米妥莫单抗、奥戈伏单抗、帕尼单抗(pemtumomab)以及Provenge、Merial黑素瘤疫苗；
●生物反应调节剂是调节生物体的防御机制或生物反应例如组织细胞的存活、生长或分化从而使它们具有抗肿瘤活性的药剂；此类药剂包括例如云芝多糖、香菇多糖、西佐喃、毕西巴尼、ProMune和乌苯美司；
●抗血管生成化合物，包括但不限于阿维A、阿柏西普、血管抑素、aplidine、asentar、阿西替尼、recentin、贝伐珠单抗、丙氨酸布立尼布、西仑吉肽、考布他汀、DAST、内皮抑素、芬维A胺、卤夫酮、帕唑帕尼、雷珠单抗、瑞马司他、removab、来那度胺(revlimid)、索拉非尼、伐他拉尼、角鲨胺、舒尼替尼、替拉替尼、沙利度胺、ukrain和vitaxin；
●抗体，包括但不限于曲妥珠单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗、利妥昔单抗、托珠单抗(ticilimumab)、伊匹木单抗、鲁昔单抗、卡妥索单抗、阿塞西普、奥戈伏单抗和阿仑珠单抗；
●VEGF抑制剂，例如索拉非尼、DAST、贝伐单抗、舒尼替尼、recentin、阿昔替尼、阿柏西普、替拉替尼、丙氨酸布立尼布、伐他拉尼、帕唑帕尼核和雷珠单抗、Palladia；
●EGFR(HER1)抑制剂，例如西妥昔单抗、帕木单抗、vectibix、吉非替尼、埃罗替尼和Zactima；
●HER2抑制剂，例如拉帕替尼、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗；
●mTOR抑制剂，例如坦罗莫司、西罗莫司/雷帕霉素和依维莫司；
●c-Met抑制剂；
●P13K和AKT抑制剂；
●CDK抑制剂例如roscovitin和夫拉平度(flavopiridol)；
●纺锤体组装检查点抑制剂和靶向抗有丝分裂剂，例如PLK抑制剂、Aurora抑制剂(例如橙皮苷)、检查点激酶抑制剂和KSP抑制剂；
●HDAC抑制剂，例如帕比司他、伏林司他、MS275、贝林司他和LBH589；
●HSP90和HSP70抑制剂；
●蛋白酶体抑制剂例如硼替佐米和卡非佐米；
●丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，包括MEK抑制剂(例如RDEA119)和Raf抑制剂例如索拉非尼；
●法尼基转移酶抑制剂，例如替匹法尼；
●酪氨酸激酶抑制剂，包括例如达沙替尼、尼洛替尼、DAST、博舒替尼、索拉非尼、贝伐单抗、舒尼替尼、AZD2171、阿西替尼、阿柏西普、替拉替尼、甲磺酸伊马替尼、丙氨酸布立尼布、帕唑帕尼、雷珠单抗、瓦他拉尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、vectibix、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和c-Kit抑制剂、
Palladia、马赛替尼；
●维生素D受体激动剂；
●Bcl-2蛋白抑制剂，例如奥巴克拉、奥利默森钠(oblimersensodium)和棉酚；
●分化簇20受体拮抗剂，例如利妥昔单抗；
●核糖核苷酸还原酶抑制剂，例如吉西他滨；
●肿瘤坏死凋亡诱导配体受体1激动剂，例如马帕木单抗；
●5-羟色胺受体拮抗剂，例如rEV598、扎利罗登、盐酸帕洛诺司琼、格拉司琼、Zindol和AB-1001；
●整联蛋白抑制剂，包括α5-β1整联蛋白抑制剂，例如E7820、JSM6425、伏洛昔单抗和内皮抑素；
●雄激素受体拮抗剂，包括例如癸酸诺龙、氟甲睾酮、甲睾酮、摄护定(Prost-aid)、andromustine、比卡鲁胺、氟他胺、apo-cyproterone、apo-flutamide、乙酸氯地孕酮、Androcur、Tabi、乙酸环丙孕酮和尼鲁米特；
●芳族酶抑制剂，例如阿那曲唑、来曲唑、睾内酯、依西美坦、氨鲁米特和福美坦；
●基质金属蛋白酶抑制剂；
●其他抗癌剂，包括例如阿利维A酸、聚肌胞、阿曲生坦、贝沙罗汀、硼替佐米、波生坦、骨化三醇、依昔舒林、福莫司汀、伊班膦酸、米替福新、米托蒽醌、I-门冬酰胺酶、丙卡巴肼、达卡巴嗪、羟基脲、培门冬酶、喷司他丁、他扎罗汀、硼替佐米、硝酸镓、坎磷酰胺、达雷那新和维甲酸。
本发明化合物还可用于与放射疗法和/或手术介入联合的癌症治疗中。
另外，可将式(I)化合物单独或以组合物形式用于研究和诊断中，或用作分析参比标准品等，这些是本领域熟知的。
因此，本发明的另一方面涉及药物组合，其包含至少一种本发明的通式(I)化合物和/或其药学可接受的盐和至少一种抗逆转录病毒药物特别是至少一种上文提及的药物。
本发明的药物组合物包含至少一种作为活性成分的本发明化合物和至少一种药学可接受的(即无毒的)载体、赋形剂和/或稀释剂。可根据已知的方法以适合的剂量水平在常规的固体或液体载体或稀释剂和常规的制药辅剂中制备本发明的药物组合物。优选的制剂适合口服。这些给药形式包括例如丸剂、片剂、薄膜衣片剂、包衣片剂、胶囊剂、散剂和贮库(deposit)。
另外，本发明还包括用于肠胃外施用的药物制剂，包括皮肤、真皮内(intradermal)、胃内、皮内(intracutan)、血管内(intravasal)、静脉内、肌内、腹膜内、鼻内、阴道内、口内、经皮(percutan)、直肠、皮下、舌下、局部或透皮(transdermal)施用，所述制剂除典型的媒介物和/或稀释剂外还包含至少一种作为活性成分的本发明化合物和/或其药学可接受的盐。
通常将包含作为活性成分的至少一种本发明化合物和/或其药学可接受的盐的本发明的药物组合物与根据预期给药形式(即以片剂、胶囊剂(固体填充、半固体填充或液体填充)、用于配制的散剂、凝胶剂、酏剂、可分散的颗粒剂、糖浆剂、混悬剂等形式用于口服给药)并且符合常规药学实践而选择的适合的载体物质一起给药。例如，对于以片剂或胶囊剂的形式口服给药，可将活性药物组分与任意口服的无毒的药学可接受的载体优选惰性载体组合，所述惰性载体例如乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、滑石、甘露醇、乙醇(液体填充胶囊)等。另外，还可将适合的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入所述片剂或胶囊剂中。散剂和片剂可包含约5重量%至约95重量%的作为活性成分的通式(I)的4,6-二取代嘧啶衍生物或其类似化合物或各自的药学活性盐。
适合的粘合剂包括淀粉、明胶、天然的糖、玉米甜味剂、天然的和合成的胶例如阿拉伯胶、褐藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡。可提及的适合的润滑剂为硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。适合的崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、瓜尔胶等。适当时还可包含甜味剂和矫味剂以及防腐剂。所述崩解剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂等在下文中加以更详细地讨论。
另外，可将本发明的药物组合物配制成缓释形式从而提供所述组分或活性成分中的任意一种或多种的控速释放以优化疗效，例如抗组胺活性等。用于缓释的适合的剂型包括具有多个崩解速率不同的层或者浸渍了活性组分并制成片剂形状的控释聚合物基质的片剂，或者包含此类浸渍的或包囊的多孔聚合物基质的胶囊剂。
液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。可提及的实例是用于肠胃外注射的水溶液或水/丙二醇溶液，或者加入甜味剂和遮光剂用于口服的溶液剂、混悬剂和乳剂。液体形式的制剂还可包括用于鼻内给药的溶液剂。
适合吸入的气雾剂可包括溶液剂和粉末形式的固体，其可以与药学可接受的载体例如惰性压缩气体例如氮气组合的形式提供。
为了制备栓剂，首先将低熔点蜡例如脂肪酸甘油酯的混合物例如可可脂熔化，然后例如通过搅拌将所述活性成分均匀地分散于其中。然后将熔化的、均质的混合物倒入大小适当的模具中，使其冷却并因此固化。
还包括预期在使用前不久转化成用于口服或肠胃外给药的液体形式制剂的固体形式制剂。此类液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。
还可透皮递送本发明化合物。透皮组合物可具有乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式并且可包含在用于该目的的本领域已知的基质型或药库型透皮贴剂中。
本文所述的术语“胶囊”指用甲基纤维素、聚乙烯醇或变性明胶或淀粉制成的用于包囊或容纳包含一种或多种所述活性成分的组合物的特定的容器或壳。具有硬壳的胶囊通常是由来自骨或猪皮的凝胶强度相对较高的明胶的混合物制成的。胶囊自身可包含少量的染料、遮光剂、增塑剂和/或防腐剂。
将片剂理解为包含活性成分和适合的稀释剂的压制的或模制的固体制剂。可通过压制按照本领域普通技术人员熟知的湿法制粒、干法制粒或压实法(compaction)获得的混合物或颗粒来制备片剂。
口服凝胶剂指分散或溶解于亲水性半固体基质中的活性成分。
用于配制的散剂指包含活性成分和适合的稀释剂的粉末混合物，其可悬浮于例如水或果汁中。
适合的稀释剂是通常组成所述组合物或剂型的主要部分的物质。适合的稀释剂包括糖类，例如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇，源自小麦、玉米、大米和土豆的淀粉，以及纤维素类例如微晶纤维素。组合物中稀释剂的量可为组合物总重的约5%-约95%，优选约25重量%-约75重量%，并且更优选约30重量%-约60重量%。
术语崩解剂指加入组合物中以辅助破裂(崩解)并释放药物的药学活性成分的物质。适合的崩解剂包括淀粉、“可溶于冷水的”改性淀粉例如羧甲基淀粉钠、天然的和合成的胶例如豆角胶、梧桐胶、瓜尔胶、西黄蓍胶和琼脂、纤维素衍生物例如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠、微晶纤维素以及交联微晶纤维素例如交联羧甲纤维素钠、褐藻酸盐例如褐藻酸和褐藻酸钠、粘土例如膨润土以及泡腾混合物。组合物中崩解剂的量可为组合物的约2重量%-约20重量%，更优选约5重量%-10重量%。
粘合剂是将粉末颗粒粘合或“胶合”并通过形成颗粒使它们具有粘性，因此在制剂中充当“胶粘剂”的物质。粘合剂增加稀释剂或填充剂已有的内聚力。适合的粘合剂包括糖类例如蔗糖，来自小麦、玉米、大米和土豆的淀粉，天然的和合成的胶例如阿拉伯胶、明胶和西黄蓍胶，海藻衍生物例如褐藻酸、褐藻酸钠和褐藻酸铵钙(ammoniumcalciumalginate)，纤维素物质例如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙甲纤维素，聚乙烯吡咯烷酮以及无机化合物例如硅酸镁铝。组合物中粘合剂的量可为组合物的约2重量%-约20重量%，优选约3重量%-约10重量%，并且更优选约3重量%-约6重量%。
润滑剂指加入剂型中从而通过减少摩擦或磨损使片剂颗粒等在被压制后能够从模具或模子中脱出的一类物质。适合的润滑剂包括金属硬脂酸盐，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸钾、硬脂酸、高熔点蜡以及其他水溶性润滑剂例如氯化钠、苯甲酸钠、乙酸钠、油酸钠、聚乙二醇和D,L-亮氨酸。因为润滑剂必须存在于颗粒的表面，所以通常在压片前的最后一步加入它们。组合物中润滑剂的量可为组合物的约0.2重量%-约5重量%，优选约0.5重量%-约2重量%，并且更优选组合物的约0.3重量%-约1.5重量%。
助流剂是防止药物组合物的组分结块并提高颗粒的流动特性从而使流动平滑且均匀的物质。适合的助流剂包括二氧化硅和滑石。组合物中助流剂的量可为最终组合物的约0.1重量%-约5重量%，优选约0.5重量%-约2重量%。
着色剂是使组合物或剂型着色的赋形剂。此类赋形剂包括吸附在适合的吸附剂例如粘土或氧化铝上的食品级染料。着色剂的量可为组合物的约0.1重量%-约5重量%，优选约0.1重量%-约1重量%。
本发明另一方面涉及治疗方法。该方法包括向患有包括机会性疾病在内的感染性疾病、免疫性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、细胞增殖性疾病、炎症、勃起功能障碍或中风的患者给药治疗有效量的至少一种权利要求1中定义的通式(I)化合物，从而治疗所述包括机会性疾病在内的感染性疾病、免疫性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、细胞增殖性疾病、炎症、勃起功能障碍或中风。
本发明另一方面涉及这样的方法，其包括向患有癌症、肿瘤或过度增殖性疾病的患者给药治疗有效量的至少一种权利要求1中定义的通式(I)化合物，从而治疗所述癌症、肿瘤或过度增殖性疾病。
本发明特别用于预防转移的形成。另外，本发明化合物特别用于治疗耐药性和多重耐药性癌症和肿瘤。
实施例
化合物的制备
在化学描述和实施例中使用的缩写如下：
CDCl3(氘代氯仿)；cHex(环己烷)；DCM(二氯甲烷)；DIPEA(二异丙基乙胺)；DMF(二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲亚砜)；eq(当量)；ES(电喷射)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；iPrOH(异丙醇)；MeOH(甲醇)；MS(质谱法)；NMR(核磁共振)；Pd(dppf)Cl2(与二氯甲烷复合的[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II))；iPrOH(异丙醇)；RT(室温)；sat.aq.(饱和水溶液)；SiO2(硅胶)；TFA(三氟乙酸)；THF(四氢呋喃)。
制备例
中间体
中间体1：3-[(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺(A1)
于0℃在N2气氛下向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(1.0eq)在无水DMF(0.7M)中的溶液内加入(3-氨基苯基)甲磺酰胺(1.0eq)在无水DMF(0.7M)中的溶液。于0℃将反应混合物搅拌2.5h。然后加入水并用饱和NaHCO3水溶液中和。用EtOAc萃取水层并且用Na2SO4干燥合并的有机层。蒸发溶剂后得到作为白色固体的A1，未进行进一步纯化而将其用于下一步骤中。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ4.26(s,2H),6.89(s,2H),7.15(d,J=7.4Hz,1H),7.36(d,J=7.4Hz,1H),7.66(d,J=7.4Hz,1H),8.64(s,1H),9.75(br.s,1H),10.83(s,1H)。MS(ES)C10H10ClN5O2S理论值：299，测量值：300(M+H)+。
中间体2：3-[(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯磺酰胺(A2)
使用2,4-二氯-1,3,5-三嗪和3-氨基苯磺酰胺作为反应物质，根据对A1报道的一般操作制备A2。通过硅胶上的快速色谱法(cHex/EtOAc=20:1-1:20)纯化粗产物，得到作为白色固体的期望产物A2(35%)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ7.41(s,2H),7.59(m,2H),7.85(d,J=6.9Hz,1H),8.21(br.s,1H),8.69(s,1H),11.02(s,1H)。MS(ES)C9H8ClN5O2S理论值：285，测量值：286(M+H)+。
中间体3：4-氯-N-(3-硝基苯基)-135-三嗪-2-胺(A3)
使用2,4-二氯-1,3,5-三嗪和3-硝基苯胺作为反应物质，根据对A1报道的一般操作制备A3。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ7.67(t,J=8.1Hz,1H),7.98(dd,J=8.1Hz,J=2.2Hz,1H),8.04(dd,J=8.1Hz,J=2.2Hz,1H),8.69(m,1H),8.77(m,1H),11.17(s,1H)。MS(ES)C9H6ClN5O2理论值：251，测量值：252(M+H)+。
中间体4：2-(3-氨基苯基)乙磺酰胺(A4)
根据WO2009/076140中记载的操作，通过还原2-(3-硝基苯基)乙磺酰胺获得化合物A4，并根据J.Med.Chem.45(2002),567-583从2-(3-硝基苯基)乙醇获得该硝基化合物。
中间体5：2-[3-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基]乙磺酰胺(A5)
使用2,4-二氯-1,3,5-三嗪和2-(3-氨基苯基)乙磺酰胺A4作为反应物质，根据对A1报道的一般操作制备A5。通过硅胶上的快速色谱法(DCM/MeOH=100:0-4:1)纯化粗产物，得到作为棕色固体的期望产物A5(纯度为54%、65%)。MS(ES)C11H12ClN5O2S理论值：313，测量值：314(M+H)+。
中间体6：3-[(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲酰胺(A6)
使用2,4-二氯-1,3,5-三嗪和3-氨基苯甲酰胺作为反应物质，根据对A1报道的一般操作制备A6。MS(ES)C10H8ClN5O理论值：249，测量值：250(M+H)+。
中间体7：外消旋-S-[3-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基]-N-乙氧羰基-S-甲基亚砜亚胺(A7)
将亚砜亚胺A11(500mg,2.064mmol)在iPrOH(12ml)和THF(12ml)的混合物中的溶液冷却至-20℃。在该温度下加入预冷却的2,4-二氯-1,3,5-三嗪(309.5mg,2.064mmol)在相同的溶剂混合物(各6ml)中的另一溶液。搅拌1小时后，加入另一批三嗪(100mg,0.67mmol)并于-20℃继续搅拌1.5小时。用饱和NaHCO3水溶液将该混合物调节至pH7并用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥有机层并减压浓缩，得到作为黄色固体的产物A7。收率：561.1mg(76%);MS(ES)C13H14ClN5O3S理论值：355，测量值：356(M+H)+。
中间体8：6-[(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-磺酰胺(A8)
6-氨基-2,3-二氢-1H-吲哚-1-磺酰胺盐酸盐购自UkrOrgSynthesis，并且如对A7所述通过与2,4-二氯-1,3,5-三嗪反应将其用于制备标题化合物。获得作为棕色固体的产物A8。MS(ES)C11H11ClN6O2S理论值：326，测量值：327(M+H)+。
中间体9：2-[2-((4-吡啶基)甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(A9)
向2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(400mg,1.82mmol)在DMF(6ml)中的溶液中加入4-氯甲基吡啶盐酸盐(4-picolylchloridehydrochloride)(446mg,2.72mmol)和K2CO3(1.0g,7.24mmol)。在微波炉内于150℃将混合物加热1小时。加入水和EtOAc后，分离有机层，用Na2SO4干燥并减压除去溶剂。色谱纯化(硅胶，DCM/MeOH梯度100:0-90:10)后分离得到作为白色固体的标题化合物A9(15%)。MS(ES)C18H22BNO3理论值：311，测量值：312(M+H)+。
中间体10：2-[2-(4-(叔丁氧羰基氨基)丁氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(A10)
按照与对A9所述基本相同的方式从2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚和N-(4-溴丁基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物A10。MS(ES)C21H34BNO5理论值：391，测量值：392(M+H)+和292(M-COOC(CH3)3+H)+。
中间体11：外消旋-S-(3-氨基苯基)-N-乙氧羰基S-甲基亚砜亚胺(A11)
根据WO2008/006560中记载的操作从3-硝基茴香硫醚制备标题化合物A11。
中间体12：[4-((3-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)甲磺酰氨基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(A12)
步骤1：向冰冷的(3-硝基苄基)磺酰氯(7.00g,29.7mmol)在无水DCM(60mL)中的溶液内按序加入吡啶(4mL,3.91g,49.4mmol)和N-叔丁氧羰基-1,4-二氨基丁烷(5.60g,29.7mmol)。于RT将混合物搅拌5.5小时，用CDM稀释，用水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩。用甲苯处理并再次除去溶剂。用乙醚(200mL)搅拌后，磺酰胺固化。将其过滤收集并真空干燥；收率：5.90g(51%)。
步骤2：向步骤1的硝基化合物(5.90g，15.2mmol)在甲醇(250mL)中的溶液内加入兰尼镍(2g)。在Parr反应釜中，于50℃和5bar氢气下，将混合物氢化36小时。通过硅藻土过滤除去催化剂并且将滤液减压浓缩至干燥，得到粗苯胺，未进行进一步纯化而将其用于下一步骤中；收率：5.0g(92%)。
步骤3：将前一步骤的苯胺(2.75g,7.7mmol)在THF/iPrOH1:1(5mL)混合物中的溶液冷却至-20℃。加入DIPEA(2.6mL)后，在30分钟内滴加2,4-二氯-1,3,5-三嗪(1.15g,7.7mmol)在THF/iPrOH(10mL)中的溶液。于-20℃将混合物再搅拌1小时，真空除去溶剂，未进行进一步纯化而将粗品氯代三嗪A12用于下一步骤中。
中间体13：4-氯-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(A13)
将3-(甲基磺酰基)苯胺盐酸盐(277mg,1.3mmol)在THF/iPrOH1:1(3mL)中的溶液冷却至-30℃并用DIPEA(517mg,665μL,4mmol)处理。于-30℃将该混合物滴加至冷却的2,4-二氯-1,3,5-三嗪(200mg,1.33mmol)在THF/iPrOH1:1(3mL)中的溶液内。于-30℃将其再搅拌1小时，真空浓缩至干燥，未进行进一步纯化而将粗中间体A13用于下一步骤中。
中间体14：4-[(4-氯-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺(A14)
根据对A13报道的操作在DIPEA(345mg,440μL,2.7mmol)的存在下从(4-氨基苯基)甲磺酰氯(250mg,1.3mmol)和2,4-二氯-1,3,5-三嗪(200mg,1.3mmol)制备A14。
实施例化合物
实施例1：3-[(4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺(B1)
用N2气流将A1(1.0eq)、2-甲氧基苯基硼酸(1.5eq)和K3PO4(2.0eq)在二噁烷/水(50/1,0.1M)中的混合物脱气15min。加入Pd(dppf)Cl2(0.1eq)，在微波炉中将反应混合物加热至140℃并维持1h。减压浓缩混合物并使用H2O(0.1%TFA)和MeOH(0.1%TFA)作为洗脱剂通过反相RP-HPLC(柱子：C18)纯化残留物。将需要的部分冻干，获得作为白色粉末的标题化合物(B1)(2%)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ3.87(s,3H),4.25(s,2H),6.87(s,2H),7.10(m,2H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),7.37(t,J=8.0Hz,1H),7.55(m,2H),7.71(s,1H),7.84(m,1H),8.82(s,1H),10.52(s,1H).MS(ES)C17H17N5O3S理论值：371，测量值：372(M+H)+。
通过与对B1所述基本相同的方法制备实施例2-23。
实施例2：3-[(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺(B2)
使用A1和4-氟-2-甲氧基苯基硼酸，根据对B1报道的一般操作制备B2。MS(ES)C17H16FN5O3S理论值：389，测量值：390(M+H)+。
实施例3：3-[(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺(B3)
使用A1和5-氟-2-甲氧基苯基硼酸，根据对B1报道的一般操作制备B3。MS(ES)C17H16FN5O3S理论值：389，测量值：390(M+H)+。
实施例4：3-[(4-(6-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺(B4)
使用A1和6-氟-2-甲氧基苯基硼酸，根据对B1报道的一般操作制备B4。MS(ES)C17H16FN5O3S理论值：389，测量值：390(M+H)+。
实施例5：3-[(4-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺(B5)
使用A1和3,5-二氟-2-甲氧基苯基硼酸，根据对B1报道的一般操作制备B5。MS(ES)C17H15F2N5O3S理论值：407，测量值：408(M+H)+。
实施例6：3-[(4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺(B6)
使用A1和4-氯-2-甲氧基苯基硼酸，根据对B1报道的一般操作制备B6。MS(ES)C17H15ClN5O3S理论值：405，测量值：406(M+H)+。
实施例7：3-[(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺(B7)
使用A1和5-氯-2-甲氧基苯基硼酸，根据对B1报道的一般操作制备B7。MS(ES)C17H15ClN5O3S理论值：405，测量值：406(M+H)+。
实施例8：3-[(4-(2-甲氧基-4-三氟甲基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺(B8)
使用A1和2-甲氧基-4-三氟甲基苯基硼酸，根据对B1报道的一般操作制备B8。MS(ES)C18H16F3N5O3S理论值：439，测量值：440(M+H)+。
实施例9：3-[(4-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺(B9)
使用A1和2-甲氧基-5-三氟甲基苯基硼酸，根据对B1报道的一般操作制备B9。MS(ES)C18H16F3N5O3S理论值：439，测量值：440(M+H)+。
实施例10：3-[(4-(5-羟基甲基-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺(B10)
使用A1和5-羟基甲基-2-甲氧基苯基硼酸，根据对B1报道的一般操作制备B10。MS(ES)C18H19N5O4S理论值：401，测量值：402(M+H)+。
实施例11：3-[(4-(5-甲酰基-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺(B11)
使用A1和5-甲酰基2-甲氧基苯基硼酸，根据对B1报道的一般操作制备B11。MS(ES)C18H17N5O4S理论值：399，测量值：400(M+H)+。
实施例12：3-[(4-(2-乙氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺(B12)
使用A1和2-乙氧基苯基硼酸，根据对B1报道的一般操作制备B12。MS(ES)C18H19N5O3S理论值：385，测量值：386(M+H)+。
实施例13：3-[(4-(2-苄氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺(B13)
使用A1和2-苄氧基苯基硼酸，根据对B1报道的一般操作制备B13。MS(ES)C23H21N5O3S理论值：447，测量值：448(M+H)+。
实施例14：1-(3-{[4-(2-苯氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苯基)甲磺酰胺(B14)
使用A1和2-苯氧基苯基硼酸，根据对B1报道的一般操作制备B14。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ4.17(s,2H),6.83(m,2H),6.91(m,2H),7.03(m,4H),7.29(m,3H),7.52(m,2H),7.93(br,2H),8.72(s,1H),10.31(s,1H)。
实施例15：3-[(4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺(B15)
使用A1和(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)硼酸，根据对B1报道的一般操作制备B15。MS(ES)C17H15N5O4S理论值：385，测量值：386(M+H)+。
实施例16：3-[(4-(2-((4-吡啶基)甲氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺(B16)
使用A1和A9，根据对B1报道的一般操作制备B16。MS(ES)C22H20N6O3S理论值：448，测量值：449(M+H)+。
实施例17：3-[(4-(2-(4-(叔丁氧羰基氨基)丁氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺(B17)
使用A1和A10，根据对B1报道的一般操作制备B17。MS(ES)C25H32N6O5S理论值：528，测量值：529(M+H)+。
实施例18：3-[(4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺(B18)
使用A1和4-甲氧基-3-吡啶基硼酸，根据对B1报道的一般操作制备B18。MS(ES)C16H16N6O3S理论值：372，测量值：373(M+H)+。
实施例19：3-[(4-(3-甲氧基吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺(B19)
使用A1和3-甲氧基-4-吡啶基硼酸，根据对B1报道的一般操作制备B19。MS(ES)C16H16N6O3S理论值：372，测量值：373(M+H)+。
实施例20：3-[(4-(2-((吗啉-4-基)甲基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺(B20)
使用A1和(2-((吗啉-4-基)甲基)苯基)硼酸，根据对B1报道的一般操作制备B20。MS(ES)C21H24N6O3S理论值：440，测量值：441(M+H)+。
实施例21：3-[(4-(2-((哌啶-1-基)甲基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺(B21)
使用A1和(2-((哌啶-1-基)甲基)苯基)硼酸，根据对B1报道的一般操作制备B21。MS(ES)C22H26N6O2S理论值：438，测量值：439(M+H)+。
实施例22：3-[(4-(2-(环丙基氨基甲基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺(B22)
使用A1和(2-(环丙基氨基甲基)苯基)硼酸，根据对B1报道的一般操作制备B22。MS(ES)C20H22N6O2S理论值：410，测量值：411(M+H)+。
实施例23：3-[(4-(6-氨基吡啶-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺(B23)
使用A1和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，根据对B1报道的一般操作制备B23。MS(ES)C20H22N6O2S理论值：357，测量值：358(M+H)+。
实施例24：3-[(4-(2-(甲氧基甲基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺(B24)
使用A1(400mg,1.33mmol)和(2-(甲氧基甲基)苯基)硼酸(221mg,1.33mmol)，根据对B1报道的一般操作制备B24；收率：6mg,1.2%。MS(ES)C18H19N5O3S理论值：385，测量值：386(M+H)+。
实施例25：3-[(4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯磺酰胺(C1)
用N2气流将A2(1.0eq)、2-甲氧基苯基硼酸(1.5eq)和K3PO4(2.0eq)在二噁烷-水(50:1,0.1M)中的混合物脱气15min。加入Pd(dppf)Cl2(0.1eq)，在微波炉内将反应混合物加热至140℃并维持1h。将混合物减压浓缩并使用H2O(0.1%TFA)和MeOH(0.1%TFA)作为洗脱剂通过反相RP-HPLC(柱子：C18)纯化残留物。将需要的部分冻干，得到作为白色粉末的标题化合物C1(45%)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ3.86(s,3H),7.08(t,J=7.4Hz,1H),7.21(d,J=8.2Hz,1H),7.37(s,2H),7.55(m,4H),7.80(m,1H),8.28(s,1H),8.88(s,1H),10.70(s,1H).MS(ES)C16H15N5O3S理论值：357，测量值：358(M+H)+。
实施例26：2-[3-((4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基]乙磺酰胺(D1)
用N2气流将A5(1.0eq,纯度65%)、2-甲氧基苯基硼酸(1.5eq)和K3PO4(2.0eq)在二噁烷-水(50:1,0.1M)中的混合物脱气15min。加入Pd(dppf)Cl2(0.1eq)，在微波炉内将反应混合物加热至140℃并维持1h。将混合物减压浓缩并使用H2O(0.1%TFA)和MeOH(0.1%TFA)作为洗脱剂通过反相RP-HPLC(柱子：C18)纯化残留物。将需要的部分冻干，得到作为白色粉末的标题化合物D1(6%)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ3.02(m,2H),3.26(m,2H),3.90(s,3H),6.90(br.s,2H),7.04(d,J=7.5Hz,1H),7.12(t,J=7.5Hz,1H),7.22(d,J=8.2Hz,1H),7.32(t,J=7.9Hz,1H),7.58(t,J=7.9Hz,1H),7.68(m,2H),7.85(br.s,1H),8.86(s,1H),10.70(s,1H).MS(ES)C18H19N5O3S理论值：385，测量值：386(M+H)+。
实施例27：2-[3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基]乙磺酰胺(D2)
使用A5和4-氟-2-甲氧基苯基硼酸，根据对D1报道的一般操作制备D2。MS(ES)C18H18FN5O3S理论值：403，测量值：404(M+H)+。
实施例28：3-[(4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲酰胺(E1)
使用A6和2-甲氧基苯基硼酸，根据对B1报道的一般操作制备E1。使用H2O和MeOH作为洗脱剂进行反相RP-HPLC(柱子：C18)后，将需要的部分冻干，得到作为白色粉末的标题化合物E1(35%)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ3.85(s,3H)6.91(t,J=7.3Hz,1H),6.95(d,J=8.3Hz,1H),7.07(t,J=7.3Hz,1H),7.19(d,J=8.3Hz,1H),7.36(m,1H),7.42(t,J=8.3Hz,1H),7.55(m,2H),7.91(br.s,1H),8.19(s,1H),8.84(s,1H),10.61(s,1H).MS(ES)C17H15N5O2理论值：321，测量值：322(M+H)+。
实施例29：6-[(4-(2-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-磺酰胺(F1)
使用A8和2-甲氧基苯基硼酸，根据对B1报道的一般操作制备F1。MS(ES)C18H18N6O3S理论值：398，测量值：399(M+H)+。
实施例30：外消旋-S-[3-((4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基]-N-乙氧羰基-S-甲基亚砜亚胺(G1)
根据对B1报道的一般操作从A7和2-甲氧基苯基硼酸制备标题化合物G1。MS(ES)C20H21N5O3S理论值：427，测量值：428(M+H)+。
实施例31：4-(2-甲氧基苯基)-N-(3-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(H1)
使用A3和2-甲氧基苯基硼酸，根据对B1报道的一般操作制备H1。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ3.84(s,3H),7.08(d,J=7.5Hz,1H),7.21(d,J=8.3Hz,1H),7.53(t,J=8.7Hz,1H),7.63(t,J=8.3Hz,1H),7.79(br.s,1H),7.90(d,J=7.5Hz,1H),8.24(br.s,1H),8.88(s,1H),8.91(s,1H),10.75(s,1H).MS(ES)C16H13N5O3理论值：323，测量值：324(M+H)+。
实施例32：3-[(4-(2-(4-氨基丁氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺(I1)
将三嗪B17(25mg,0.047mmol)溶解于TFA(2ml)和DCM(2ml)的混合物中。通过LC/MS测定，于RT搅拌1小时后完全脱保护。减压除去溶剂，并使用H2O(0.1%TFA)MeOH(0.1%TFA)作为洗脱剂通过反相RP-HPLC(柱子：C18)纯化残留物。将需要的部分冻干，得到作为黄色固体的标题化合物I1。MS(ES)C20H24N6O3S理论值：428，测量值：429(M+H)+。
实施例33：N-(3-氨基苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(J1)在H2气氛下(1atm)于RT将H1(1.0eq)和Pd/C(10%w/w)在MeOH(0.1M)中的混合物搅拌16h。将混合物通过过滤并减压蒸发溶剂。通过硅胶上的快速色谱法(cHex/EtOAc=100:0-0:100)纯化粗产物，得到作为黄色固体的期望产物J1(18%)。MS(ES)C16H15N5O理论值：293，测量值：294(M+H)+。
实施例34：N-[3-((4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基]甲磺酰胺(K1)
于0℃向J1(1.0eq)和无水吡啶(3.0eq)在DCM(0.1M)中的混合物内缓慢加入甲磺酰氯(2.0eq)。将混合物搅拌16h，通过加入MeOH终止反应并减压浓缩。使用H2O(0.1%TFA)和MeOH(0.1%TFA)作为洗脱剂，通过反相RP-HPLC(柱子：C18)纯化残留物。将需要的部分冻干，得到作为白色粉末的标题化合物K1(44%)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ2.96(s,3H),3.83(s,3H),6.90(d,J=8.3Hz,1H),7.06(t,J=7.3Hz,1H),7.17(d,J=8.1Hz,1H),7.28(t,J=8.1Hz,1H),7.51(t,J=8.3Hz,1H),7.63(m,2H),7.76(br.s,1H),8.80(s,1H),9.75(s,1H),10.50(s,1H).MS(ES)C17H17N5O3S理论值：371：测量值：372(M+H)+.
实施例35：N-[3-((4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基]丙磺酰胺(L1)
使用J1和丙烷-1-磺酰氯，根据对K1报道的一般操作制备L1。MS(ES)C19H21N5O3S理论值：399，测量值：400(M+H)+。
实施例36：N-[3-((4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基]乙酰胺(M1)
使用J1和乙酰氯，根据对K1报道的一般操作制备M1。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ2.02(s,3H),3.83(s,3H),7.06(t,J=7.8Hz,1H),7.18(d,J=8.9Hz,1H),7.24(t,J=8.1Hz,1H),7.29(m,1H),7.52(t,J=7.8Hz,1H),7.91(s,1H),8.80(s,1H),9.92(s,1H),10.40(s,1H).MS(ES)C18H17N5O2理论值：335，测量值：336(M+H)+。
实施例37：N-[3-((4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基]-N’-苯基脲(N1)
于RT将J1(1.0eq)、异氰酸苯酯(2.0eq)和吡啶(3.0eq)在无水DCM(0.01M)中的混合物搅拌12h。将混合物减压浓缩并用最少量的DMSO溶解。加入水并滤掉沉淀。用水洗涤白色固体并真空干燥，得到期望的产物N1(62%)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ3.83(s,3H),6.97(t,J=7.0Hz,1H),7.06(t,J=7.4Hz,1H),7.18(d,J=7.8Hz,1H),7.28(m,4H),7.46(m,3H),7.51(m,2H),7.80(s,1H),8.60(m,2H),8.80(s,1H),10.26(s,1H).MS(ES)C23H20N6O2理论值：412，测量值：413(M+H)+。
实施例38：3-[(4-(2-甲氧基-5-(甲基氨基甲基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺(O1)
于0℃将硼氢化钠(1.5eq)加入到B11和甲胺溶液(MeOH,2M,2.0eq.)在MeOH(0.1M)中的混合物内。2h后，于RT将反应混合物再搅拌12h。用EtOAc稀释该溶液，并按序用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机层。用Na2SO4干燥后，真空除去溶剂。使用H2O(0.1%TFA)和MeOH(0.1%TFA)作为洗脱剂，通过反相RP-HPLC(柱子：C18)纯化残留物。将需要的部分冻干，得到作为白色粉末的标题化合物O1(3%)。MS(ES)C19H22N6O3S理论值：414，测量值：415(M+H)+。
实施例39：4-(2-甲氧基苯基)-N-苯基-1，3，5-三嗪-2-胺(P1)于80℃将2-甲氧基苯甲酰胺(1.0eq)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.4eq)的混合物加热1h。减压除去过量的试剂。将粗产物溶解于1,4-二噁烷(0.2M)中，然后加入苯基碳酸胍(0.43eq)和叔丁醇钾(0.41eq)。在回流和N2气氛下将反应混合物搅拌12h。除去溶剂后，使用H2O(0.1%TFA)和MeOH(0.1%TFA)作为洗脱剂，通过反相RP-HPLC(柱子：C18)纯化残留物。将需要的部分冻干，得到作为白色粉末的标题化合物P1(20%)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ3.87(s,3H),7.08(t,J=7.2Hz,2H),7.20(d,J=8.3Hz,1H),7.35(t,J=7.8Hz,2H),7.54(t,J=7.8Hz,1H),7.81(m,3H),8.81(s,1H),10.50(s,1H).MS(ES)C16H14N4O理论值：278，测量值：279(M+H)+。
实施例40：[4-((3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)甲磺酰氨基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(Q1)
向粗中间体A12(3.62g,7.7mmol)在二噁烷/水50:1(75mL)中的溶液内加入4-氟-2-甲氧基苯硼酸(1.96g,11.5mmol)和K3PO4(3.26g,15.4mmol)。使氮气流通过该混合物15分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(0.63g,0.77mmol)。另通入15分钟氮气后，于140℃将混合物搅拌过夜，冷却至RT，并倾倒入冰冷的水中。用EtOAc萃取并用MgSO4干燥有机层。减压除去溶剂，进行柱色谱法(硅胶，CHCl3/MeOH梯度100:0-90:10)后获得作为无定型固体的标题化合物Q1(1.1g,25%)。1HNMR(300MHz,CDCl3,300K)δ1.10-1.23(m,2H),1.35(s,9H),1.40-1.48(m,2H),1.53(s,1H),2.90-3.11(m,4H),3.85(s,3H),4.20(s,2H),4.48(bs,1H),6.61-6.72(m,2H),6.92(bs,1H),7.10-7.21(m,1H),7.58(s,1H),7.70-7.97(m,3H),8.56(bs,1H).MS(ES)C26H33FN6O5S理论值：560，测量值：561(M+H)+,461(M+H-COOC(CH3)3)+。
实施例41：N-(4-氨基丁基)-1-[3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基]甲磺酰胺(R1)
用冰将Q1(1.10g,1.96mmol)在DCM(20mL)中的溶液冷却，同时在15分钟内滴加TFA(2.24g,19.6mmol)。于RT搅拌2小时后，减压除去溶剂。将残留物溶解于EtOAc中并用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机溶液，用MgSO4干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(硅胶，包含1%三乙胺的CHCl3/MeOH梯度9:1-5:1)纯化后获得作为白色粉末的标题化合物R1(66mg,7%)。1HNMR(300MHz,MeOD,300K)δ1.28-1.50(m,2H),1.50-1.68(m,2H),2.71-2.82(m,2H),2.82-2.97(m,2H),3.80(s,3H),4.21(s,2H),6.66-6.78(m,1H),6.81-6.92(m,1H),7.02-7.12(m,1H),7.20-7.36(m,1H),7.60-7.90(m,3H),8.58(s,1H).MS(ES)C21H25FN6O3S理论值：460，测量值：461(M+H)+。
实施例42：4-(2-甲氧基苯基)-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(S1)
根据对Q1描述的操作从粗品A13(370mg,1.3mmol)和2-甲氧基苯硼酸(303mg,2mmol)制备S1。通过厚层色谱法(硅胶，氯仿/MeOH9:1)纯化标题化合物S1，得到54mg的一批产物，将其通过反相RP-HPLC(柱子：C18；包含0.1%TFA的H2O/MeOH梯度)进一步纯化；收率：1.8mg，白色无定型固体。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)δ3.08(s,3H),3.94(s,3H),7.04-7.11(m,2H),7.50(dt,J=7.4Hz,J=1.8Hz,1H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),7.61(bs,1H),7.68(bd,J=7.8Hz,1H),7.90-8.01(bm,2H),8.41(s,1H),8.89(s,1H).MS(ES)C17H16N4O3S理论值：356，测量值：357(M+H)+。
实施例43：4-[(4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺(T1)
根据对Q1描述的操作从粗品A14(390mg,1.3mmol)和2-甲氧基苯硼酸(303mg,2mmol)制备T1。通过厚层色谱法(硅胶，氯仿/MeOH9:1)纯化标题化合物T1，获得白色无定型固体；收率：20mg(4%)。1HNMR(300MHz,d6-DMSO,300K)δ3.87(bs,3H),4.21(s,2H),6.82(s,2H),7.07(t,J=7Hz,1H),7.13-7.25(m,1H),7.34(d,J=9Hz,2H),7.47-7.59(m,1H),7.70-7.97(bm,3H),8.82(s,1H),10.38(s,1H).MS(ES)C17H17N5O3S理论值：371，测量值：372(M+H)+。
通过与对B1所述基本相同的方法制备以下实施例44-53。
实施列44：1-[3-({4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三嗪-2-基}氨基)苯基]甲磺酰胺(U1)
使用A1和[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]硼酸，根据对B1报道的一般操作制备U1。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ4.23(s,2H),6.85(s,2H),7.10(m,1H),7.34(m,1H),7.70(m,3H),7.81(m,1H),7.91(m,1H),8.85(s,1H),10.52(s,1H)。
实施例45：1-[3-({4-[4-氟-2-(丙-2-基氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2-基}氨基)苯基]甲基磺酰胺(U2)
使用A1和[4-氟-2-(丙-2-基氧基)苯基]硼酸，根据对B1报道的一般操作制备U2。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ1.22(d,6H),4.19(s,2H),4.65(m,1H),6.83(m,3H),7.04(m,2H),7.29(m,1H),7.70(br,3H),8.76(s,1H),10.29(s,1H)。
实施例46：1-(3-{[4-(2-氰基-4-氟苯基)-1，3,5-三嗪-2-基]氨基}苯基)甲磺酰胺(U3)
使用A1和(2-氰基-4-氟苯基)硼酸，根据对B1报道的一般操作制备U3。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ4.25(s,2H),6.85(s,2H),7.10(m,1H),7.34(m,1H),7.73(br,3H),8.01(m,1H),8.40(br,1H),8.88(s,1H),10.54(s,1H)。
实施例47：N-[5-氟-2-(4-{[3-(氨磺酰基甲基)苯基]氨基}-1，3,5-三嗪-2-基)苯基]乙酰胺(U4)
使用A1和[2-(乙酰基氨基)-4-氟苯基]硼酸，根据对B1报道的一般操作制备U4。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ2.10(br,3H),4.26(s,2H),6.88(s,2H),7.05(m,1H),7.15(m,1H),7.39(m,1H),7.70(br,2H),8.39(m,1H),8.56(m,1H),8.88(s,1H),10.52(s,1H),12.40(br,1H)。
实施例48：1-[3-({4-[2-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基]-1,3,5-三嗪-2-基}氨基)苯基]甲磺酰胺(U5)
使用A1和2-[2-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，根据对B1报道的一般操作制备U5。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ0.29(m,2H),0.46(m,2H),1.15(m,1H),3.95(m,2H),4.22(s,2H),6.84(m,3H),7.06(m,2H),7.33(m,1H),7.74(br,3H),8.79(s,1H),10.31(s,1H)。
实施例49：1-(3-{[4-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苯基)甲磺酰胺(U6)
使用A1和(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)硼酸，根据对B1报道的一般操作制备U6。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ3.91(br,3H),4.24(s,2H),6.85(s,2H),7.07(m,1H),7.35(m,2H),7.73(m,3H),8.84(s,1H),10.39(s,1H)。
实施例50：1-(3-{[4-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苯基)甲磺酰胺(U7)
使用A1和(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)硼酸，根据对B1报道的一般操作制备U7。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ3.87(s,3H),4.23(s,2H),6.84(s,2H),7.08(m,1H),7.36(m,2H),7.80(br,3H),8.80(s,1H),10.39(s,1H)。
实施例51：4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-1,3,5-三嗪-2-胺(U8)
于-40℃将DIPEA(0.23ml;1.33mmol)加入2,4-二氯-1,3,5-三嗪在THF/iPrOH(1.30ml;1/1)中的溶液内。加入5-氨基-2-甲基磺酰基吡啶(115mg;0.67mmol;根据H.S.Forrest和J.Walker,J.Chem.Soc.,1948,1939-1945制备)在THF/iPrOH(0.7ml;1/1)中的悬浮液。于-40℃将反应混合物搅拌3.5小时，然后于0℃搅拌3.5小时。在将水浴温度保持低于30℃的同时使用旋转蒸发仪(rotovab)小心地除去溶剂，得到4-氯-N-[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-1,3,5-三嗪-2-胺(420mg)粗品，在未进一步纯化的情况下使用。
用N2气流将86mg粗产物、(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(76mg;0.45mmol)和K3PO4(127mg;0.60mmol)在二噁烷/水(3ml;20/1)中的混合物脱气15min。加入Pd(dppf)Cl2(123mg;0.15mmol)，在微波炉中将反应混合物加热至140℃并维持1h。将混合物减压浓缩并使用H2O(0.1%HCOOH)和乙腈作为洗脱剂通过反相RP-HPLC(柱子：C18)纯化残留物。将需要的部分冻干，得到作为白色固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ3.21(s,3H),3.91(s,3H),6.90(m,1H),7.11(m,1H),8.03(m,2H),8.57(m,1H),8.91(s,1H),9.17(br,1H),10.94(s,1H)。
实施例52：1-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苯基)甲磺酰胺盐酸盐(B2’)
将1-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苯基)甲磺酰胺(914mg;2.35mmol)悬浮于1N盐酸水溶液(2.35ml)中并于室温下搅拌4小时。将混合物减压浓缩后得到期望的产物(980mg;2.30mmol)。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ3.90(s,3H),4.23(s,2H),6.91(m,3H),7.13(m,2H),7.37(m,1H),7.81(m,3H),8.82(s,1H),10.83(s,1H)。
实施例53：3-[(4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺三氟乙酸 盐(B1’)
用N2气流将3-[(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺(1.0eq)、2-甲氧基苯硼酸(1.5eq)和K3PO4(2.0eq)在二噁烷/水(50/1,0.1M)中的混合物脱气15min。加入Pd(dppf)Cl2(0.1eq)，在微波炉中将反应混合物加热至140℃并维持1h。将混合物减压浓缩并使用H2O(0.1%TFA)和MeOH(0.1%TFA)作为洗脱剂通过反相RP-HPLC(柱子：C18)纯化残留物，将需要的部分冻干，得到作为白色粉末的标题化合物(B1’)(2%)。1HNMR(400MHz,DMSO,300K)δ3.87(s,3H),4.25(s,2H),6.87(s,2H),7.10(m,2H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),7.37(t,J=8.0Hz,1H),7.55(m,2H),7.84(br.s,1H),8.82(s,1H),10.52(s,1H).MS(ES)C17H17N5O3S理论值：371，测量值：372(M+H)+。
实施例54：3-[(4-(2-苄氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺三氟乙酸盐(B13’)
使用A1和实施例53所述的2-苄氧基苯基硼酸，根据对B1报道的一般操作制备B13′。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ4.22(s,2H),5.24(s,2H),6.85(br.s,2H),7.08(m,2H),7.19-7.34(m,5H),7.41-7.61(m,3H),7.69(s,1H),7.80(m,2H),8.86(s,1H),10.53(s,1H).MS(ES)C23H21N5O3S理论值：447，测量值：448(M+H)+。
实施例55：3-[(4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯磺酰胺三氟乙酸盐(C1’)
用N2气流将A2(1.0eq)、2-甲氧基苯硼酸(1.5eq)和K3PO4(2.0eq)在二噁烷/水(50:1,0.1M)中的混合物脱气15min。加入Pd(dppf)Cl2(0.1eq)，在微波炉中将反应混合物加热至140℃并维持1h。将混合物减压浓缩并使用H2O(0.1%TFA)和MeOH(0.1%TFA)作为洗脱剂通过反相RP-HPLC(柱子：C18)纯化残留物，将需要的部分冻干，得到作为白色粉末的标题化合物C1’(45%)。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ3.86(s,3H),7.08(t,J=7.4Hz,1H),7.21(d,J=8.2Hz,1H),7.37(s,2H),7.55(m,4H),7.80(m,1H),8.28(s,1H),8.88(s,1H),10.70(s,1H).MS(ES)C16H15N5O3S理论值：357，测量值：358(M+H)+。
实施例56：3-[(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺三氟乙酸盐(B2”)
用N2气流将A2(1.0eq)、4-氟-2-甲氧基苯硼酸(1.5eq)和K3PO4(2.0eq)在二噁烷/水(50:1,0.1M)中的混合物脱气15min。加入Pd(dppf)Cl2(0.1eq)，在微波炉中将反应混合物加热至140℃并维持1h。将混合物减压浓缩并使用H2O(0.1%TFA)和MeOH(0.1%TFA)作为洗脱剂通过反相RP-HPLC(柱子：C18)纯化残留物。将需要的部分冻干，得到作为白色粉末的标题化合物B2″(23%)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ3.89(s,3H),4.24(s,2H),6.90(m,3H),7.11(m,2H),7.36(t,J=7.9Hz,1H),7.72(m,1H),7.90(m,2H),8.81(s,1H),10.63(s,1H).MS(ES)C17H16FN5O3S理论值：389，测量值：390(M+H)+。
材料和方法
1.测定与CDK的结合亲和性
该方案描述如何进行LanthaScreenEu激酶结合测定法来测定通式(I)化合物与CDK/细胞周期蛋白复合物的解离常数(Kd)。该测定的原理是基于与激酶活性位点结合的AlexaFluor647-标记的示踪剂的结合和置换。使用Eu-标记的抗体检测所述示踪剂与激酶的结合。所述示踪剂和抗体同时与激酶结合，导致形成FRET-信号。抑制剂与激酶的结合与示踪剂的结合相竞争，导致FRET减弱。
表2：试剂、储备溶液浓度和终测定浓度
将表1中总结的通式(I)化合物从10mMDMSO储备溶液以1:10稀释于总体积15μL的DMSO中。然后经8步将该化合物的预稀释物在DMSO中以1:3系列稀释，并略微涡旋。然后将每一种化合物在激酶缓冲液(HEPES：20mM，pH：8.0；MgCl2：10mM；DTT：1mM；Brij-35：0.01%)中以1:33.33稀释，充分混匀并涡旋。对于每一个样品，将5μL稀释的化合物与5μL示踪剂工作溶液(例如，对于CDK2/细胞周期蛋白A为激酶缓冲液中的60nM示踪剂236)和5μLCDK/细胞周期蛋白/抗-GST-AB-工作溶液(例如，15nMCDK2/细胞周期蛋白A，抗-GST-AB在激酶缓冲液中的1:250稀释物)在小容量384孔板(CorningIncorporated,Corning,NY.USA;货号3673)的孔中混合。将示踪剂浓度调节至其对CDK/细胞周期蛋白的解离常数(Kd)，其对于CDK2/细胞周期蛋白A、CDK7/细胞周期蛋白H和CDK9/细胞周期蛋白T1为30nM，对于CDK8/细胞周期蛋白C为20nM，并且对于CDK9/细胞周期蛋白K为35nM。对于阴性对照，在各孔中将5μLDMSO工作溶液(稀释于激酶缓冲液中的3%DMSO)与5μL抗-GST-AB-工作溶液(例如，对于CDK2/细胞周期蛋白A为抗-GST-AB在激酶缓冲液中的1:250稀释物)和5μL示踪剂工作溶液(例如，对于CDK2/细胞周期蛋白A为激酶缓冲液中的60nM示踪剂236)混合。对于阳性对照，在各孔中将5μLDMSO工作溶液(稀释于激酶缓冲液中的3%DMSO)与5μLCDK/细胞周期蛋白/抗-GST-AB-工作溶液(例如，15nMCDK2/细胞周期蛋白A，抗-GST-AB在激酶缓冲液中的1:250稀释物)和5μL示踪剂工作溶液(例如，对于CDK2/细胞周期蛋白A为激酶缓冲液中的60nM示踪剂236)混合。从至少8个不同的样品孔计算阳性对照和阴性对照。在Teleshaker板混匀仪(BeckmanCoulter,Brea,CA,USA)内将所述384孔板以2000rpm混合40秒并在读数前于室温下温育1h。使用Envision分光光度计(PerkinElmer,Waltham,MA,USA)，在340nm激发光、665nm和615nm发射光(分别用于激酶示踪剂和LanthaScreenEu-AB)下，以50μs延迟和300μs积分时间测定FRET信号。用QuattroWorkflow软件(QuattroGmbH,Munich,Germany)从S形剂量-反应曲线测定Kd值。结果显示于表4。
2.测定对CDK的半最大抑制浓度
该方案描述如何进行LanceUltraKinaSelect测定法来测定通式(I)化合物和CDK/细胞周期蛋白复合物的半最大抑制浓度(IC50)。该酶法测定的原理是基于ULight-肽底物的磷酸化。通过使用特异性的EU-标记的抗磷酸(anti-phospho)化肽抗体来检测所述磷酸化。所述EU-标记的抗磷酸化肽抗体与磷酸化的ULight标记的肽的结合导致形成FRET信号。抑制剂与激酶的结合阻止ULight-MBP底物的磷酸化，导致FRET减弱。
表3：试剂、储备溶液浓度和终测定浓度
将表5中总结的通式(I)化合物从10mMDMSO储备溶液以1:10稀释于总体积15μL的DMSO中。然后经8步将该化合物的预稀释物在DMSO中以1:3系列稀释，并略微涡旋。然后将每一种化合物溶液在激酶缓冲液(HEPES：50mM，pH：7.5；MgCl2：10mM；EGTA：1mM；DTT：2mM；Tween-20：0.01%)中以1:20稀释，充分混匀并涡旋。对于每一个样品，将2μL稀释的化合物与6μLCDK/细胞周期蛋白/底物溶液和2μLATP溶液在小容量384孔板(CorningIncorporated,Corning,NY.USA;货号3673)的孔中混合。将CDK/细胞周期蛋白稀释至适合的浓度(见表3)，并且将ATP浓度调节至其对CDK/细胞周期蛋白的IC50浓度，其对于CDK2/细胞周期蛋白A为3μM，对于CDK1/细胞周期蛋白B1为20μM，对于CDK7/细胞周期蛋白H和CDK9/细胞周期蛋白T1为25μM，对于CDK6/细胞周期蛋白D3为55μM，对于CDK4/细胞周期蛋白D1为90μM，并且对于CDK9/细胞周期蛋白K为125μM。对于阴性对照，在各孔中将2μLDMSO溶液(1%终DMSO测定浓度)与6μL底物溶液(50nMULightMBP终测定浓度)和2μLATP溶液(适合的终浓度见表3)混合。对于阳性对照，在各孔中将2μLDMSO溶液(1%终DMSO测定浓度)与6μLCDK/细胞周期蛋白/底物(适合的终浓度见表2)和2μL示踪剂ATP溶液(适合的终浓度见表3)混合。从至少8个不同的样品孔计算阳性对照和阴性对照。在Teleshaker板混匀仪(BeckmanCoulter,Brea,CA,USA)内将所述384孔板以2000rpm混合40秒并在读数前于室温下温育1h。在读数前加入10μL检测缓冲液(Lance检测缓冲液1X；EDTA：20nM；Eu-抗-P-MBP：见表3)。使用Envision分光光度计(PerkinElmer,Waltham,MA,USA)，在340nm激发光、665nm和615nm发射光(分别用于激酶示踪剂和LanthaScreenEu-AB)下，以50μs延迟和300μs积分时间测定FRET信号。用QuattroWorkflow软件(QuattroGmbH,Munich,Germany)从S形剂量-反应曲线测定IC50值。结果显示于表5。
3.细胞测定
3.1RNA-聚合酶IISer2细胞磷酸化测定：
将HCT-116细胞(DSMZ,Braunschweig,Germany)维持于添加了10%胎牛血清(PAALaboratoriesGmbH,Pasching,Austria)的McCoy细胞培养基+谷氨酰胺(PANBiotechGmbH,Aidenbach,Germany)中并使其于37℃、5%CO2下生长。对于细胞磷酸化测定，以2x105个细胞/孔/1ml将细胞接种于24孔板(GreinerBio-One,Frickenhausen,Germany;产品目录#662160)中。将表6中总结的通式(I)化合物从10mMDMSO储备溶液以1:10稀释于总体积15μL的DMSO中。于37℃/5%CO2温育过夜后，将稀释于DMSO中的1.5μL化合物加入各样品孔中。将培养基中含有细胞和0.15%DMSO的孔用作阳性对照。将培养基中不含细胞但是含有0.15%DMSO的孔用作阴性对照。于37℃/5%CO2将细胞与所述化合物温育72h。在裂解前，用磷酸盐缓冲盐水洗涤细胞。之后使用Multi-Array技术(MesoScaleDiscovery，Gaithersburg,Maryland,USA，抗体偶联的电化学发光检测与图形化阵列(patternedarray)的组合)分析RNA聚合酶IISer2的磷酸化和用于归一化的微管蛋白水平。遵循生产商的使用说明，并且所有溶液均购自MesoScaleDiscovery。简而言之，通过在CLB1裂解缓冲液(Zeptosens,Witterswil,Switzerland;60μL/孔)中温育30min将细胞裂解，并通过离心除去上清液。对于RNA聚合酶IISer2-磷酸化的分析，用添加了磷酸酶抑制剂和蛋白酶抑制剂的MesoScale裂解缓冲液将裂解产物以1:50稀释，并且将25μL各样品移液至MSDMulti-Array96-WellPlateImagerHighBindPlate(MesoScaleDiscovery;catalog#L15XB-3/L11XB-3)的孔中，并于室温下温育2h。向各孔中加入150μL添加了3%w/vMesoScale封闭剂A的MesoScaleTris洗涤缓冲液，然后将板子密封并在剧烈振摇下温育1h。用1xTris洗涤缓冲液(以1:10稀释于蒸馏水中的10xMesoScale洗涤缓冲液)洗涤板子，加入25μL抗体溶液(来自HelmholtzZentrumMunich,Germany的CTD73E10抗体，以1:100稀释于添加了1%w/vMesoScale封闭剂A的MesoScaleTris洗涤缓冲液中)，并用1xTris洗涤缓冲液将板子洗涤三遍。向各孔中加入25μLSULFO-TAGTM羊-抗-大鼠-抗体(MesoScaleDiscovery，产品目录#R32AH-1，以1:125稀释于含1%(w/v)封闭剂A的Tris洗涤缓冲液中)，将板子密封并于室温下在剧烈振摇下温育1h。最后，用Tris洗涤缓冲液将板子洗涤三遍，向每孔中加入150μl2x读数缓冲液(ReadBuffer,MesoScaleDiscovery)并立即在购自MesoScaleDiscovery的SectorImager中分析板子。对于微管蛋白水平的测定，按照用于RNA聚合酶IISer2-磷酸化的方案,用抗微管蛋白抗体(兔；BIODESIGNInternational,产品目录#T59840R,以1:100稀释)和SULFO-TAGTM羊-抗-大鼠-抗体(MesoScaleDiscovery，产品目录#R32AH-1,以1:125稀释)分析样品。用微管蛋白水平将RNA聚合酶IISer2磷酸化归一化，并且使用XLFit软件(IDBS,Guildford,UK)从包括一式两份的6个浓度的2倍系列稀释物计算EC50值。结果显示于表6。
3.2NF-κB报道基因测定
将细胞维持于添加了10%胎牛血清(PAALaboratoriesGmbH,Pasching,Austria)的RPMI细胞培养基+谷氨酰胺(PANBiotechGmbH,Aidenbach,Germany)中并使其于37℃、5%CO2下生长。使用CellLineKitV(Lonza,Basel,Switzerland,产品目录#VCA-1003)转染生长至50%汇合的HEK293细胞。根据生产商的用于HEK293细胞转染的优化方案进行转染。简而言之，用5μg高度纯化的质粒DNA转染2x105个细胞。用NF-κB报道基因质粒(pNFkBluc)转染细胞，将pTALluc用于对照，或者将pMAXGFP用于转染对照。转染后，将细胞吸收于500μLRPMI1640细胞培养基中，于37℃培养1h，并且在每次转染中加入4.5ml不含酚红的DMEM。以100μL细胞悬浮液/孔将转染的细胞接种于96孔板(GreinerBio-One,Frickenhausen,Germany，产品目录#655098)中并培养48h。向各孔中加入100μL含有用10mMDMSO储备溶液稀释的2x浓缩化合物的DMEM，或者在对照孔中加入100μL含0.4%DMSO的DMEM。
在该测定中使用总结于表6的通式(I)化合物。用20ng/mlTNFα刺激细胞，并且于37%/5%CO2下将板子温育5h。除去细胞培养液上清液，使每孔剩余100μL培养基，然后加入100μlBrightGlo荧光素酶测定试剂(Promega,Madison,WI,USA,产品目录#E2620)并在黑暗中振摇5分钟。用Victor光电比色计(PerkinElmer,Waltham,MA,USA)测定发光。用ExcelFit软件(IDBS,Guildford,UK)从包括一式两份的至少10个浓度的2倍系列稀释物计算EC50值。结果总结于表6。
3.3TNFα释放测定
以每孔100μl添加了10%胎牛血清(PAALaboratoriesGmbH,Pasching,Austria)的细胞培养基(DMEM细胞培养基+谷氨酰胺，来自PANBiotechGmbH,Aidenbach,Germany)中含200,000个细胞，将新鲜分离的外周血单核细胞(PBMC)接种于96-孔细胞培养板中，并于37℃、5%CO2下培养过夜。向各孔中加入含有用10mMDMSO储备溶液稀释的2x浓缩受试化合物的100μL细胞培养基，或者在对照孔中加入含0.4%DMSO的100μLDMEM。在该测定中使用总结于表6的通式(I)化合物。于37℃、5%CO2下温育1h后，用1μg/mLLPS(脂多糖,Sigma,产品目录#L4391-1MG；1mg/ml储备溶液)刺激细胞，或者不进行处理用作阴性对照，并于37℃/5%CO2下将板子温育6h。将细胞培养板以2000rpm离心5分钟，并将上清液转移至新的96-孔聚丙烯板中。将25μL上清液转移至人TNFα组织培养试剂盒(MesoScaleDiscovery，Gaithersburg,Maryland,USA)的96-孔板中，并按照生产商的使用说明分析TNFα的水平。在MesoscaleSectorImager中测定化学发光，并用ExcelFit软件(IDBS,Guildford,UK)从包括一式两份的至少6个浓度的2倍系列稀释物计算EC50值。结果总结于表6。
3.4细胞活力测定
将HeLa-细胞或MDAMB468-细胞或MATUADR、H460、DU145、CACO-2或B16F10细胞维持于添加了10%胎牛血清“Gold”(PAALaboratoriesGmbH,Pasching,Austria;货号A15-151)的RPMI1640培养基或McCoy5A细胞培养基+谷氨酰胺(PANBiotechGmbH,Aidenbach,Germany;orderno.P04-22100;P04-05500)中。对于细胞活力测定，以25μL中400个(Hela细胞,DSMZBraunschweig货号ACC57)或800个(MDAMB468细胞,ATCC货号HTB-132)/孔的密度将细胞接种于384孔板(GreinerBio-One,Frickenhausen,Germany;货号781080)中。于37℃/5%CO2下培养过夜后，通过使用BIOMEKFXPLaboratoryAutomationWorkstation(BeckmanCoulter,USA)向各样品孔中加入25nL或75nL化合物。将在培养基中含有细胞和0.1%或0.3%DMSO的孔用作阳性对照，将在培养基中含有细胞和10μM星状孢子素的孔用作阴性对照。于37℃/5%CO2下将细胞用所述化合物温育。对于细胞活力的测定，向各孔中加入25μL用细胞培养基以1:2稀释的CellTiterGlo试剂(Promega,Madison,USA;货号G7573)。将384孔板在轨道微量板振荡器上放置2min并且在室温下再温育10min使发光信号稳定。通过Envision读板仪(PerkinElmer,USA)测定发光。使用ExcelFit软件(IDBS,Guildford,UK)从包括一式两份的至少8个浓度的3倍系列稀释物计算EC50值。结果显示于表6和7。
3.5CDK2/CycE激酶测定
使用以下段落中描述的CDK2/CycETR-FRET测定法定量本发明化合物的CDK2/CycE抑制活性。
在昆虫细胞(Sf-9)中表达并且通过谷胱甘肽-琼脂糖亲和色谱法纯化的谷胱甘肽S-转移酶(GST)和人CDK2以及GST和人CycE的重组融合蛋白购自ProQinaseGmbH(Freiburg,Germany)。将可购自例如JERINIPeptideTechnologies公司(Berlin,Germany)的生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(C-端为酰胺形式)用作激酶反应的底物。
对于该测定，将受试化合物在DMSO中的100倍浓溶液50nl移液至黑色小容量384-孔微孔板(GreinerBio-One,Frickenhausen,Germany)的孔中，加入CDK2/CycE在水性测定缓冲液[50mMTris/HClpH8.0、10mMMgCl2、1.0mM二硫苏糖醇、0.1mM原钒酸钠、0.01%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的溶液2μl。于22℃将混合物温育15min使得受试化合物在激酶反应开始前预先与酶结合。然后，通过加入三磷酸腺苷(ATP,16.7μM，得到用于5μl测定体积的10μM终浓度)和底物(1.25μM，得到用于5μl测定体积的0.75μM终浓度)在测定缓冲液中的溶液3μl来起始所述激酶反应。于22℃将所得混合物温育25分钟。根据酶批次的活性调节CDK2/CycE的浓度并且进行适当地选择以在所述测定的线性范围内进行测定。典型的浓度为130ng/ml的范围内。通过加入TR-FRET检测试剂(0.2μM链霉亲和素-XL和购自BDPharmingen[#558389]的1nM抗-RB(pSer807/pSer811)-抗体以及1.2nMLANCEEU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer,货号AD0077])在EDTA-水溶液(100mMHEPES/NaOH中的100mMEDTA、0.2%(w/v)牛血清白蛋白，pH7.0)中的溶液5μl来终止反应。
于22℃将所得混合物温育1小时使得磷酸化生物素化的肽与所述检测试剂之间复合物。之后通过测定从Eu-螯合物到链霉亲和素-XL的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，在高时间分辨荧光分析(HTRF)读数计例如Rubystar(BMGLabtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中测定于350nm激发后在620nm和665nm处的荧光发光。将665nm和622nm处的发光的比值作为磷酸化底物的量的量度。将数据归一化，即无抑制剂的酶反应对应0%抑制，并且不存在酶但是存在所有其他测定组分的情况对应100%抑制。使用自用软件通过4参数拟合来计算IC50值。
3.6CDK9/CycT1激酶测定
使用以下段落中描述的CDK9/CycT1TR-FRET测定法定量本发明化合物的CDK9/CycT1-抑制活性。
在昆虫细胞中表达并通过Ni-NTA亲和色谱法纯化的重组全长His-标记的人CDK9和CycT1购自Invitrogen(目录号PV4131)。将可购自例如JERINIPeptideTechnologies公司(Berlin,Germany)的生物素化肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(C-端为酰胺形式)用作激酶反应的底物。
对于该测定，将受试化合物在DMSO中的100倍浓溶液50nl移液至黑色小容量384-孔微量滴定板(GreinerBio-One,Frickenhausen,Germany)中，加入CDK9/CycT1在水性测定缓冲液[50mMTris/HClpH8.0、10mMMgCl2、1.0mM二硫苏糖醇、0.1mM原钒酸钠、0.01%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的溶液2μl。于22℃将混合物温育15min使得受试化合物在激酶反应开始前预先与酶结合。然后，通过加入三磷酸腺苷(ATP.16.7μM，得到用于5μl测定体积的10μM终浓度)和底物(1.25μM，得到用于5μl测定体积的0.75μM终浓度)在测定缓冲液中的溶液3μl来起始激酶反应。于22℃将所得混合物温育25分钟的反应时间。根据酶批次的活性调节CDK9/CycT1的浓度并且进行适当地选择以在所述测定的线性范围内进行测定。典型的浓度为1μg/ml的范围内。通过加入TR-FRET检测试剂(0.2μM链霉亲和素-XL和购自BDPharmingen[#558389]的1nM抗-RB(pSer807/pSer811)-抗体以及1.2nMLANCEEU-W1024标记的抗-小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer,货号AD0077])在EDTA-水溶液(100mMHEPES/NaOH中的100mMEDTA、0.2%(w/v)牛血清白蛋白，pH7.0)中的溶液5μl来终止反应。
于22℃将所得混合物温育1小时使得磷酸化生物素化的肽与所述检测试剂形成复合物。之后通过测定从Eu-螯合物到链霉亲和素-XL的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，在HTRF读数计例如Rubystar(BMGLabtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中测定于350nm激发后在620nm和665nm处的荧光发光。将665nm和622nm处的发光的比值作为磷酸化底物的量的量度。将数据归一化，即无抑制剂的酶反应对应0%抑制，不存在酶但是存在所有其他测定组分的情况对应100%抑制。使用自用软件通过4参数拟合来计算IC50值。
4.生物测定：增殖测定
将培养的肿瘤细胞(NCI-H460，人非小细胞肺癌细胞，ATCCHTB-177；DU145，激素依赖性人前列腺癌细胞，ATCCHTB-81，HeLa-MaTu，人宫颈癌细胞，EPO-GmbH,Berlin；HeLa-MaTu-ADR，多重耐药性人宫颈癌细胞，EPO-GmbH,Berlin；HeLa人宫颈癌细胞，ATCCCCL-2；Caco-2人结直肠癌，ATCCHTB-37；B16F10小鼠黑素瘤细胞，ATCCCRL-6475)以5,000个细胞/孔(DU145、HeLa-MaTu-ADR)、3,000个细胞/孔(NCI-H460、HeLa-MaTu、HeLa)、1,500个细胞/孔(Caco-2)或1,000个细胞/孔的密度接种于96孔多滴定板(multititerplate)中的200μL它们各自的添加了10%胎牛血清的生长培养基内。24小时后，用结晶紫(见下文)将一个板子(零点板)的细胞染色，同时用加入了各种浓度(0μM以及0.001-10μM；溶剂二甲亚砜的终浓度为0.5%)的受试物质的新鲜培养基(200μl)替换其他板子中的培养基。在受试物质存在下将细胞培养4天。通过用结晶紫将细胞染色测定细胞增殖：通过加入20μl/测量点的11%戊二醛溶液在室温下将细胞固定15分钟。用水将固定的细胞洗涤三个循环后，在室温下将板子干燥。通过加入100μl/测量点的0.1%结晶紫溶液(pH3.0)将细胞染色。用水将染色的细胞洗涤三个循环后，在室温下将板子干燥。通过加入100μl/测量点的10%乙酸溶液溶解染料。在595nm波长下用光度法测定消光。通过将测量值归一化至零点板的消光值(=0%)和未处理(0μm)细胞的消光值(=100%)来计算细胞数量的变化，以百分比计。使用本公司的自用软件通过4参数拟合确定IC50值。
结果：
1.测定与CDK的结合亲和性
本发明化合物分别与CDK9、CDK8、CDK7和CDK2结合的解离常数Kd总结于表4。具体的式(I)化合物与多种不同的CDK的结合常数的比较表明化合物与CDK9的结合总是比与其他CDK的结合更强。因此，式(I)化合物特异性地与CDK9相互作用，至少选择性地与CDK9相互作用。
表4：本发明化合物对CDK9、CDK8、CDK7和CDK2的亲和性
使用材料和方法部分的第2节中描述的测定法测定所有数值；“n.t.”表示未在该测定中检测该化合物。
①:化合物号②:CDK9/细胞周期蛋白T1③:CDK9/细胞周期蛋白K
④:CDK8⑤:CDK7⑥:CDK2
2.在酶法测定中测定对CDK的半最大抑制浓度
表5中以分别对CDK9、CDK1、CDK2、CDK4、CDK6和CDK7的抑制的半最大抑制常数(IC50)值显示本发明化合物的抑制活性。
表5：本发明化合物对CDK9、CDK1、CDK2、CDK4、CDK6和CDK7的抑制
使用材料和方法部分的第2节中描述的LANCE测定法测定以nM计的
所有数值。“n.t.”表示未在该测定中检测该化合物。
①:化合物号②:CDK9③:CDK1④:CDK2
⑤:CDK4⑥:CDK6⑦:CDK7
表5a：本发明化合物对CDK9和CDK2的抑制
以nM或μM表示IC50(50%最大作用下的抑制浓度)值，“n.t.”表示未在该测定中检测该化合物。
①:化合物号
②:CDK9：材料和方法部分的第3.6节中描述的CDK9/CycT1激酶测定
③:CDK2：材料和方法部分的第3.5节中描述的CDK2/CycE激酶测定
参比例Ref1-Ref5的来源：
Ref1：WO2008129080A1第45页的实施例85
Ref2：WO2008129080A1第38页的实施例49
Ref3：WO2003/037346A1第32页的实施例33
Ref4：WO2008129080A1第32页的实施例20
Ref5：US20040116388第32页的实施例152
3.细胞测定
在表6中以分别对LPS-诱导的TNFα在PBMC中的释放、NF-κB报道基因活化、细胞CDK9活性(RNA聚合酶IISer2磷酸化)以及Hela-细胞或MDAMB468-细胞中的细胞活力的半最大抑制常数(IC50)值显示本发明化合物的细胞活力。在表7中以在MaTu/ADR、H460、DU145、CACO-2或B16F10细胞中的细胞活力的半最大抑制常数(IC50)值显示本发明化合物的细胞活力。
表6：本发明化合物对LPS-诱导的TNFα在PBMC中的释放、NF-κB报道基因活化、细胞CDK9活性(RNA聚合酶IISer2磷酸化)以及MDAMB468-细胞中的细胞活力的抑制。以nM表示所有的IC50(50%最大作用下的抑制浓度)；“n.t.”表示未在该测定中检测该化合物。
①:化合物号
②:TNFα释放
③:NF-κB活化
④:RNA聚合酶IISer2磷酸化
⑤:细胞活力-MDAMB468细胞
表7：本发明化合物对HeLa、MaTu/ADR、H460、DU145、CACO-2和B16F10细胞的细胞活力的抑制。
以μM表示所有的IC50(50%最大作用下的抑制浓度)值；“n.t.”表示未在该测定中检测该化合物。
①:化合物号
②:细胞活力-HeLa细胞
③:细胞活力-MaTu/ADR细胞
④:细胞活力-H460细胞
⑤:细胞活力-DU145细胞
⑥:细胞活力-CACO-2细胞
⑦:细胞活力-B16F10细胞

Claims (8)

1.通式(I)的化合物
其中
R1表示
其中
L是键、-CH2-、-CH2CH2-或-CF2-；
R3是-SO2NH2、-SO2NH(CH3)、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(CH2CH2OCH3)、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-NHSO2CH2CH2CH3、-NHSO2CF3、-SO2CH3、-NHSO2NH2、-SO(NH)CH3；
R4是-H；
R2表示
其中基团-B-Y-R84-R85是-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2CH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OPh、-OCH2Ph、-OCH2(4-吡啶基)；
R83是-H、-F或-Cl；
x是0、1或2；
以及其酸式盐形式和药学可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中
R1表示
其中
取代基-L-R3是-CH2SO2NH2、-CH2CH2SO2NH2、-CF2SO2NH2、-CH2NHSO2NH2、-CH2SO(NH)CH3；
R4是-H；
R2表示2-甲氧基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基或6-氟-2-甲氧基苯基。
3.权利要求1的化合物，其中
R1表示
其中取代基-L-R3是-CH2SO2NH2，
R4是-H；
R2表示2-甲氧基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基或2-苄氧基苯基，
或它们的盐。
4.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
3-[(4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、
3-[(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、
3-[(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、
3-[(4-(6-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、
3-[(4-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、
3-[(4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、
3-[(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、
3-[(4-(2-乙氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、
3-[(4-(2-苄氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、
1-(3-{[4-(2-苯氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苯基)甲磺酰胺、
3-[(4-(2-((4-吡啶基)甲氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、
3-[(4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯磺酰胺、
2-[3-((4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基]乙磺酰胺、
2-[3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基]乙磺酰胺、
N-[3-((4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基]甲磺酰胺、
N-[3-((4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基]丙磺酰胺、
4-(2-甲氧基苯基)-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-[(4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、
1-[3-({4-[4-氟-2-(丙-2-基氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2-基}氨基)苯基]甲磺酰胺、
1-[3-({4-[2-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基]-1,3,5-三嗪-2-基}氨基)苯基]甲磺酰胺、
1-(3-{[4-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苯基)甲磺酰胺、
1-(3-{[4-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苯基)甲磺酰胺、
3-[(4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺三氟乙酸盐、
1-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苯基)甲磺酰胺盐酸盐、
3-[(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺三氟乙酸盐、
3-[(4-(2-苄氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺三氟乙酸盐。
5.权利要求1-4中任一项的化合物在制备用于预防和/或治疗包括机会性疾病在内的感染性疾病、免疫性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、细胞增殖性疾病、炎症、勃起功能障碍和中风的药物组合物中的用途。
6.权利要求5的用途，其中所述细胞增殖性疾病选自：
腺癌、脉络膜黑素瘤、急性白血病、听神经鞘瘤、壶腹癌、肛门癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、胰腺癌、硬纤维瘤、膀胱癌、支气管癌、乳腺癌、伯基特淋巴瘤、子宫体癌、CUP-综合征、结直肠癌、小肠癌、小肠肿瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、室管膜瘤、上皮癌类、Ewing氏瘤、胃肠癌、胆囊癌、胆囊癌症、子宫癌、宫颈癌、胶质母细胞瘤、妇科肿瘤、耳鼻喉肿瘤、血液肿瘤、多毛细胞白血病、尿道癌、皮肤癌、皮肤睾丸癌、脑瘤、脑转移、睾丸癌、垂体肿瘤、类癌、卡波西肉瘤、喉癌、胚细胞瘤、骨癌、头颈部肿瘤、结肠癌、颅咽管瘤、口癌、中枢神经系统癌症、肝癌、肝转移、白血病、睑瘤、肺癌、淋巴结癌、淋巴瘤、胃癌、恶性黑素瘤、恶性瘤形成、胃肠道恶性肿瘤、乳腺癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、霍奇金病、蕈样肉芽肿病、鼻癌、神经鞘瘤、神经母细胞瘤、肾癌、肾细胞癌、少突神经胶质瘤、食管癌、溶骨性癌和成骨性癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、浆细胞瘤、前列腺癌、咽癌、直肠癌、视网膜母细胞瘤、阴道癌、甲状腺癌、Schneeberg病、食管癌、spinalioms、T-细胞淋巴瘤、胸腺瘤、管癌、眼瘤、尿道癌、泌尿肿瘤、膀胱上皮癌、外阴癌、疣状、软组织肿瘤、软组织肉瘤、Wilm瘤、宫颈癌、舌癌、浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌、原位小叶癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、支气管腺瘤、胸膜肺母细胞瘤、间皮瘤、脑干胶质瘤、下丘脑胶质瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤、神经外胚层肿瘤、松果体瘤、子宫肉瘤、唾液腺癌、肛腺腺癌、肥大细胞瘤、骨盆瘤、输尿管瘤、遗传性乳头状肾癌、散发性乳头状肾癌、眼内黑素瘤、肝细胞癌、胆管上皮癌、混合型肝细胞胆管上皮癌、鳞状细胞癌、恶性黑素瘤、梅克尔细胞皮肤癌、非黑素瘤皮肤癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、口腔癌、鳞状细胞癌、口黑瘤、艾滋病相关淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、中枢神经系统淋巴瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤、横纹肌肉瘤、恶性组织细胞增多症、纤维肉瘤、血管肉瘤、血管外皮细胞瘤、平滑肌肉瘤、犬乳腺癌以及猫乳腺癌。
7.药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种权利要求1-4中任一项的化合物和至少一种药学可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
8.权利要求7的药物组合物，其还包含一种或多种其他抗肿瘤剂。
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