TWI515183B - 醫藥活性之二取代三衍生物 - Google Patents

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蓋德 魯德
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艾塞爾 丘伊達
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Description

醫藥活性之二取代三 衍生物
本發明係關於二取代三衍生物及/或其醫藥上可接受之鹽；該等衍生物作為醫藥活性劑之用途，尤其用於預防及/或治療細胞增殖性疾病、炎性及免疫性疾病、心血管疾病及傳染性疾病。此外，本發明係關於含有該等二取代三衍生物及/或其醫藥上可接受之鹽中之至少一者的醫藥組合物。
將經由細胞週期觸發通道之細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)家族成員視為有吸引力的治療靶，尤其對於癌症而言。迄今為止，人們對控制其他過程(例如轉錄及RNA加工)之CDK家族成員尚不太關注，但正在獲得其參與不同的病理過程之實驗證據。作為轉錄之一般調節劑，CDK9係用於治療諸如以下等疾病之治療靶：炎症、病毒(例如HIV、EBV及HCV)複製、癌症及心臟肥大。
CDK9藉由磷酸化RNA聚合酶II以及其他調節因子來調節轉錄，由此使得能夠達成生產性轉錄延伸。某些基因亞群似乎對CDK9抑制尤其敏感，尤其係具有快速周轉率之編碼RNA或蛋白之基因(例如炎性反應之即刻早期基因)、NF-κB活化之基因(Brasier 2008,Cell Cycle 7:17,2661-2666；Hargreaves等人(2009) Cell 138,129-145)；及抗細胞凋亡基因(例如MCL-1及Bcl-2家族成員)。
另外，已報導心肌細胞之肥大生長與CDK9活化有關。此外，病毒(例如人類免疫缺陷病毒)積極地向新生RNA轉錄物補充CDK9，從而促進其複製。抗細胞凋亡基因之表現對CDK9活性之依賴性使得其成為各種形式的白血病(例如慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)及急性淋巴母細胞白血病)及實體腫瘤(例如前列腺癌、肺癌、結腸癌、乳癌及胰腺癌)之有吸引力的治療靶。另外，CDK9抑制劑在中風模型中具有活性(Osuga 2000,PNAS 97(18): 10254-10259)。
有關綜述參見Wang,2009(Trends in Pharmacological Sciences 29:6,302-313)及Kohoutek,2009(Cell Division 2009,4:19)。
本發明之目的係提供可用作醫藥活性劑之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，尤其用於預防及/或治療細胞增殖性疾病、炎性疾病、免疫性疾病、心血管疾病及傳染性疾病；以及包含彼等化合物及/或其醫藥上可接受之鹽中之至少一者作為醫藥活性成份的組合物。
該目的係藉由以下來解決：如獨立技術方案1之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽；用作醫藥活性劑之本發明化合物；如獨立技術方案7之本發明化合物之用途，其用於製備用於預防及/或治療以下疾病之醫藥組合物：傳染性疾病(包括機會性疾病)、免疫性疾病、自體免疫性疾病、心血管疾病、細胞增殖性疾病、炎症、勃起功能障礙及中風；本發明化合物作為蛋白激酶CDK9抑制劑之用途。
本發明之其他有利特徵、態樣及詳細說明自獨立技術方案、說明、實例及圖示顯而易見。
本發明之新穎二取代三化合物由通式(I)定義
其中
L係鍵或-CR5R6-、-CR5R6-CR7R8-、-CR5R6-CR7R8-CR9R10-、-CR5R6-CR7R8-CR9R10-CR11R12-；R5-R12彼此獨立地代表-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-F、-Cl、-Br、-I；R3選自-H、-NO2、-NH2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-C2H5、-Ph、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-O-CH3、-O-C2H5、-O-C3H7、-O-CH(CH3)2、-O-C4H9、-O-CH2-CH(CH3)2、-O-CH(CH3)-C2H5、-O-C(CH3)3、-CR13R14R21、-CR13R14-CR15R16R21、-O-CR13R14R21、-CR13R14-CR15R16-CR17R18R21、-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20R21、-O-CR13R14-CR15R16R21、-O-CR13R14-CR15R16-CR17R18R21、-SO2R22、-CONR23R24、-NR25COR22、-O-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20R21、-NR25SO2NR23R24、-NR25SO2R22、-NR25CONR23R24、-SO2NR23R24、-SO(NR26)R27、-NH-CO-NH-Ph；R13-R21、R29-R32及R33-R48彼此獨立地代表-H、-F、-Cl、-Br、-I；R26係-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-C5H11、-CH(CH3)-C3H7、-CH2-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3)2-C2H5、-CH2-C(CH3)3、-CH(C2H5)2、-C2H4-CH(CH3)2、-C6H13、-C3H6-CH(CH3)2、-C2H4-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-C4H9、-CH2-CH(CH3)-C3H7、-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5、-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2、-CH2-C(CH3)2-C2H5、-C(CH3)2-C3H7、-C(CH3)2-CH(CH3)2、-C2H4-C(CH3)3、-CH(CH3)-C(CH3)3、-CR13R14R21、-COR28、-CR13R14-CR15R16R21、-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20-CR29R30R21、-CR13R14-CR15R16-CR17R18R21、-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20R21、-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20-CR29R30-CR31R32R21、-COOR28、
該等C3-C6-環烷基可進一步經1個、2個、3個、4個、5個或更多個選自由R33-R48組成之群之取代基取代；R22、R27及R28獨立地選自-CR49R50R51、-CR49R50-CR52R53R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-CR58R59R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-CR58R59-CR60R61R51、-CH2Ph；其苯基可進一步經1個、2個、3個、4個或5個選自由R5-R12組成之群之取代基取代之-CH2Ph；針對R26所列示之C3-C6-環烷基可進一步經1個、2個、3個、4個、5個或更多個選自由R33-R48組成之群之取代基取代；R49-R61彼此獨立地代表-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-NH2；R23及R24獨立地選自-H、-CR49R50R51、-CR49R50-CR52R53R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-CR58R59R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-CR58R59-CR60R61R51、-CR49R50-CR52R53-O-R51'、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-O-R51'、-CR49R50-CR52R53-NR51'R51"、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-NR51'R51"、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-NR51'R51"、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-CR58R59-NR51'R51"、苯基、經取代之苯基、苄基、經取代之苄基，或殘基R23及R24二者與其所附接之氮原子一起形成氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫啶啶、哌、氮雜環庚烷或嗎啉環；R51'及R51"彼此獨立地代表-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-CH2Ph、-COOC(CH3)3、-COOCH3、-COOCH2CH3、-COOCH2CH2CH3、-COOCH(CH3)2、-COOCH2Ph、-COCH3；且R25選自-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5或-C(CH3)3；R4選自-H、-NO2、-NH2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-CONH2、-SO2CH3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-NH-SO2-CH3、-NH-SO2-C2H5、-NH-SO2-C3H7、-NHCO-CH3、-NHCO-C2H5、-NHCO-C3H7、-SO2NR23R24、-CH2-SO2NR23R24、-C2H4-SO2NR23R24、-C3H6-SO2NR23R24、-SO2NH2、-CH2-SO2NH2、-C2H4-SO2NH2、-C3H6-SO2NH2、
-CR62R63R64、-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70R64、-O-CR62R63-CR65R66R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68R64、-CR62R63-CR65R66-CR67R68R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70R64、-CR62R63-CR65R66R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72R64、-O-CR62R63R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72-CR73R74R64、-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72R64、-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72-CR73R74R64、-OCH2Ph、
該等C3-C6-環烷氧基及C3-C6-環烷基可進一步經1個、2個、3個、4個、5個或更多個選自由R33-R48組成之群之取代基取代；R62-R74彼此獨立地代表-H、-環-C3H5、-環-C4H7、-環-C5H9、-CR75R76R77、-CR75R76-CR78R79R77、-CR75R76-CR78R79-CR80R81R77、-CR75R76-CR78R79-CR80R79-CR82R81R77、-F、-Cl、-Br、-I、-Ph；R75-R82彼此獨立地代表-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2；若R4附接至-L-R3的鄰位，則R4可與R22、R23、R24或R25一起形成基團-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；R2係
R83選自-H、-OH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-NR23'R24'、-CF3、-CR62R63R64、-CR62R63-NR23'R24'、-CR62R63-CR65R66R64、-CR62R63-CR65R66-NR23'R24'、-CR62R63-CR65R66-CR67R68R64、-CR62R63-CR65R66-CR67R68-NR23'R24'、-O-CR62R63R64、-O-CR62R63-CR65R66R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68R64、-CHO、-CH2OH、-CR23'O、-CH2OR23'；R23'及R24'彼此獨立地代表-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3；-(環-C3H5)；x為介於0與3間之值；B係鍵、-CR86R87-、-CR86R87-CR88R89-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-CR94R95-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-CR94R95-CR96R97-；R86-R97彼此獨立地代表-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-F、-Cl、-Br、-I；Y係鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CO-、-COO-、-OOC-、-CONH-、-NHCO-、-NH-、-N(CH3)-、-NH-CO-NH-、-O-CO-NH-、-NH-CO-O-；R84選自鍵、-CR86R87-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-CR94R95-、-CR86R87-CR88R89-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-CR94R95-CR96R97-；R85選自
(i) -H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-環-C3H5、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OC4H9、-Ph、-OPh、-OCH2-Ph、-OCPh3、-SH、-SCH3、-SC2H5、-SC3H7、-S-環-C3H5、-SCH(CH3)2、-SC(CH3)3、-SC4H9、-NO2、-F、-Cl、-Br、-I、-P(O)(OH)2、-P(O)(OCH3)2、-P(O)(OC2H5)2、-P(O)(OCH(CH3)2)2、-Si(CH3)2(C(CH3)3)、-Si(C2H5)3、-Si(CH3)3、-CN、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-CO-環-C3H5、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COC4H9、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOC4H9、-COO-環-C3H5、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-OOC-CH3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、-OOC-C4H9、-OOC-環-C3H5、-OOC-CH(CH3)2、-OOC-C(CH3)3、-CONR23'R24'、-NHCOCH3、-NHCOC2H5、-NHCOC3H7、-NHCO-環-C3H5、-NHCO-CH(CH3)2、-NHCOC4H9、-NHCO-C(CH3)3、-NHCO-OCH3、-NHCO-OC2H5、-NHCO-OC3H7、-NHCO-O-環-C3H5、-NHCO-OC4H9、-NHCO-OCH(CH3)2、-NHCO-OC(CH3)3、-NHCO-OCH2Ph、-NR23R24、-CF3、-SOCH3、-SOC2H5、-SOC3H7、-SO-環-C3H5、-SOCH(CH3)2、-SOC(CH3)3、-SO2CH3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-SO2-環-C3H5、-SO2CH(CH3)2、-SO2C4H9、-SO2C(CH3)3、-SO3H、-SO2NR23'R24'、-OCF3、-OC2F5、-O-COOCH3、-O-COOC2H5、-O-COOC3H7、-O-COO-環-C3H5、-O-COOC4H9、-O-COOCH(CH3)2、-O-COOCH2Ph、-O-COOC(CH3)3、-NH-CO-NH2、-NH-CO-NHCH3、-NH-CO-NHC2H5、-NH-CO-NHC3H7、-NH-CO-NHC4H9、-NH-CO-NH-環-C3H5、-NH-CO-NH[CH(CH3)2]、-NH-CO-NH[C(CH3)3]、-NH-CO-N(CH3)2、-NH-CO-N(C2H5)2、-NH-CO-N(C3H7)2、-NH-CO-N(C4H9)2、-NH-CO-N(環-C3H5)2、-NH-CO-N[CH(CH3)2]2、-NH-CO-N[C(CH3)3]2、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHCH3、-NH-C(=NH)-NHC2H5、-NH-C(=NH)-NHC3H7、-NH-C(=NH)-NHC4H9、-NH-C(=NH)-NH-環-C3H5、-OCH2-環-C3H5、-NH-C(=NH)-NH[CH(CH3)2]、-NH-C(=NH)-NH[C(CH3)3]、-NH-C(=NH)-N(CH3)2、-NH-C(=NH)-N(C2H5)2、-NH-C(=NH)-N(C3H7)2、-NH-C(=NH)-N(環-C3H5)2、-NH-C(=NH)-N(C4H9)2、-NH-C(=NH)-N[CH(CH3)2]2、-NH-C(=NH)-N[C(CH3)3]2、-O-CO-NH2、-O-CO-NHCH3、-O-CO-NHC2H5、-O-CO-NHC3H7、-O-CO-NHC4H9、-O-CO-NH-環-C3H5、-O-CO-NH[CH(CH3)2]、-O-CO-NH[C(CH3)3]、-O-CO-N(CH3)2、-O-CO-N(C2H5)2、-O-CO-N(C3H7)2、-O-CO-N(C4H9)2、-O-CO-N(環-C3H5)2、-O-CO-N[CH(CH3)2]2、-O-CO-N[C(CH3)3]2，
(ii)　芳香族或雜芳香族單環或二環，其選自2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噁唑基、3-噁唑基、4-噁唑基、2-噻唑基、3-噻唑基、4-噻唑基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯基、1-萘基、2-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡基、3-嗒基、4-嗒基、1,3,5-三-2-基、
其視情況可經1個或2個選自-F、-Cl、-Br、-I、-OCH3、-CH3、-NO2、-CN、-CF3之取代基取代；
(iii)飽和環，其選自
R99代表-H、-CH3、-CH2Ph、-COOC(CH3)3、-COOCH3、-COOCH2CH3、-COOCH2CH2CH3、-COOCH(CH3)2、-COOCH2Ph、-COCH3；若R83附接至-B-Y-R84-R85的鄰位，則基團-B-Y-R84-R85可與一個取代基R83一起形成基團-OCH2O-；條件係若基團-B-Y-R84-R85為氫，則R83不為-H。
R98選自-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-OH、-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70R64、-O-CR62R63R64、-O-CR62R63-CR65R66R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72R64、-CR62R63-CR65R66-CR67R68R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72-CR73R74R64、-CR62R63-CR65R66R64、-CR62R63-O-CR65R66-CR67R68-CR69R70R64、-CR62R63-O-CR65R66-CR67R68R64、-CR62R63-O-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72R64、-CR62R63-O-CR65R66R64、-CR62R63-O-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72-CR73R74R64、-CR62R63R64、-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72R64、-OCH2Ph、-OCH2-CH2-Ph、-CH2-O-CH2-Ph、-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72-CR73R74R64；條件係若R98不為位於吡啶與三環之間鍵結對位的胺基，則R98附接至吡啶與三環之間鍵結的鄰位；R100選自-H、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-OH、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCF3、-OCH2Ph；且條件係若R1為苯基部分且R2亦為苯基部分，則僅允許在R1苯基部分上或在R2苯基部分上而非在二者上同時具有氯取代基；且條件係不包括化合物4-[4-(2-苯甲醯基胺基苯基)-[1,3,5]三-2-基胺基]苯甲醯胺；及上述化合物之對映異構體、立體異構形式、對映異構體混合物、非對映異構體、非對映異構體混合物、前藥、水合物、溶劑合物、酸式鹽形式、互變異構體及外消旋體、及其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之鹽。
表達前藥定義為以非活性或顯著較小活性形式施用之物質。在施用及納入後，前藥在體內活體內代謝為活性化合物。
表達互變異構體定義為可藉由化學反應(所謂的互變異構化)相互轉化之有機化合物。互變異構化較佳可藉由鹼或酸或其他適宜化合物來催化。
較佳者係具有通式(I)之化合物：
其中R1代表其中L係鍵、-CH2-、-CH2CH2-或-CF2-，尤佳係-CH2-；R3係-SO2NH2、-SO2NH(CH3)、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(CH2CH2OCH3)、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-NHSO2CH2CH2CH3、-NHSO2CF3、-SO2CH3、-NHSO2NH2、-SO(NH)CH3，尤佳係-SO2NH2；R4係-H、-CH3、-F、-Cl或-CF3，尤佳係-H；R2代表
其中基團-BY-R84-R85係-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2CH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OPh、-OCH2Ph、-OCH2(4-吡啶基)，尤佳係-OCH3；R83係-H、-F、或-Cl；x為0、1或2；R98係-OCH3且R100係-H，條件係R98附接至吡啶與三環之間鍵結的鄰位。
在更佳之式(I)化合物中取代基-L-R3係-SO2NH2、-CH2SO2NH2、-CH2CH2SO2NH2、-CF2SO2NH2、-NHSO2NH2、-CH2NHSO2NH2、-SO2CH3、-SO(NH)CH3、-CH2SO(NH)CH3，且R4係-H；R2係2-甲氧基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基或6-氟-2-甲氧基苯基。
較佳者係通式(I)化合物，其中R1係且其中L係鍵或係-CH2-或-CH2CH2-且R3具有如本文所定義之含義且更佳地R3代表-SO2R22或-SO2NR23R24，其中R22、R23及R24具有如本文所定義之含義且較佳地R22、R23及R24彼此獨立地代表-H、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-NH2、-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2、-CH2-NH-CO-O-C(CH3)3、-CH2-CH2-NH-CO-O-C(CH3)3、-CH2-CH2-CH2-NH-CO-O-C(CH3)3、-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-CO-O-C(CH3)3。
亦較佳者係通式(I)化合物，其中L係鍵、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-CF2-，更佳係-CH2-或-CH2CH2-。
若殘基R2係苯基環，則較佳地，位於與三核心之連接之鄰位的取代基B-Y-R84-R85不為氫，且若該取代基為氫，則R83不為氫，且此外至少一個取代基R83位於與三核心之連接的鄰位。因此，B-Y-R84-R85及R83中之一個取代基必須與氫不同，使得R2不可為未經取代之苯基環。此外，若B、Y及R84係鍵且R83與氫不同，則較佳地，R85不為-H。若存在兩個取代基，則第二取代基較佳位於與三核心之連接的間位或對位。若存在第三取代基，則取代型式2,3,5或2,3,4較佳。氟係較佳之第二及/或第三取代基且較佳位於與三核心之連接的間位或對位。因此，以下殘基R2較佳：
若殘基R2係吡啶基環，則R98之一個取代基較佳位於與三核心之連接的鄰位。較佳者係以下R2殘基：
R3較佳選自-H、-NO2、-NH2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-C2H5、-Ph、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-O-CH3、-O-C2H5、-O-C3H7、-O-CH(CH3)2、-O-C4H9、-O-CH2-CH(CH3)2、-O-CH(CH3)-C2H5、-O-C(CH3)3、-SO2R22及-SO2NR23R24。
R26較佳選自-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-C5H11、-CH(CH3)-C3H7、-CH2-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3)2-C2H5、-CH2-C(CH3)3、-CH(C2H5)2、-C2H4-CH(CH3)2、-C6H13、-環-C3H5、-環-C4H7及-環-C5H9。
此外，通式(I)化合物，其中R22、R23、R24、R27及R28彼此獨立地選自-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9或-CH2Ph。
較佳地，R62-R74彼此獨立地代表-H、-Ph、-環-C3H5、-環-C4H7、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-環-C5H9、-F、-Cl、-Br或-I。
此外較佳者係通式(I)化合物，其中R4選自-H、-NO2、-NH2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-環-C3H5、-環-C4H7、-環-C5H9、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CONH2、-SO2CH3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-NH-SO2-CH3、-NH-SO2-C2H5、-NH-SO2-C3H7、-NHCO-CH3、-NHCO-C2H5、-NHCO-C3H7、-SO2NR23R24、-CH2-SO2NR23R24、-C2H4-SO2NR23R24、-C3H6-SO2NR23R24、-SO2NH2、-CH2-SO2NH2、-C2H4-SO2NH2、-C3H6-SO2NH2，
-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-C5H11、-CH2-CH2-CH2-CH2R64、-O-CH2-CH2R64、-CH2R64、-O-CH2-CH2-CH2R64、-CH2-CH2-CH2R64、-O-CH2-CH2-CH2-CH2R64、-CH2-CH2R64、-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2R64、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2R64、-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2R64、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2R64、-OCH2Ph、-O-CH2R64，其中R64代表-Ph、-F、-Cl、-Br或-I。
較佳者係其中R4選自以下之化合物：-NO2、-NH2、-CONH2、-SO2CH3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-NH-SO2-CH3、-NH-SO2-C2H5、-NH-SO2-C3H7、-NHCO-CH3、-NHCO-C2H5、-NHCO-C3H7、-SO2NR23R24、-CH2-SO2NR23R24、-C2H4-SO2NR23R24、-C3H6-SO2NR23R24、-SO2NH2、-CH2-SO2NH2、-C2H4-SO2NH2、-C3H6-SO2NH2，
此外，尤佳地，取代基-L-R3及-R4二者不同時為氫。因此，較佳地，苯基取代基R1及吡啶基取代基R1具有至少一個取代基且較佳在間位上具有一個取代基，且最佳在間位上具有上文針對-L-R3及-R4所提及之較佳取代基且在間位上具有針對-R4所提及之尤佳取代基。因此，以下R1殘基較佳且尤佳者係具有-L-R3及-R4較佳取代基之以下取代基R1：
亦較佳者係通式(I)化合物，其中R83係-H、-OH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(C2H5)、-N(C2H5)2、-CF3、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-C(CH3)3、-CH2-NH2、-CH2-NH(CH3)、-CH2-N(CH3)2、-CH2-NH(C2H5)、-CH2-N(C2H5)2、-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-NH(CH3)、-CH2-CH2-N(CH3)2、-CH2-CH2-NH(C2H5)、-CH2-CH2-N(C2H5)2、-CH2-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-CH2-NH(CH3)、-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2、-CH2-CH2-CH2-NH(C2H5)、-CH2-CH2-CH2-N(C2H5)2、-O-CH3、-O-CH2-CH3、-O-CH2-CH2-CH3、-CHO、-CH2OH、-CO-CH3、-CO-CH2-CH3、-CO-CH2-CH2-CH3、-CO-CH2-CH2-CH2-CH3、-CH2O-CH3、-CH2O-CH2-CH3、-CH2O-CH2-CH2-CH3、-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2-CH2F、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2-CH2F、-CH2-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2-CH2Br。
此外，通式(I)化合物較佳，其中B代表鍵、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-及/或其中Y代表鍵、-O-或-NH-。
另外，通式(I)化合物較佳，其中R84代表鍵、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-。
較佳者亦係通式(I)化合物，其中R85係-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-環-C3H5、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OC4H9、-Ph、-OPh、-OCH2-Ph、-OCPh3、-NO2、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-CO-環-C3H5、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COC4H9、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOC4H9、-COO-環-C3H5、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-OOC-CH3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、-OOC-C4H9、-OOC-環-C3H5、-OOC-CH(CH3)2、-OOC-C(CH3)3、-CONR23'R24'、-NHCOCH3、-NHCOC2H5、-NHCOC3H7、-NHCO-環-C3H5、-NHCO-CH(CH3)2、-NHCOC4H9、-NHCO-C(CH3)3、-NHCO-OCH3、-NHCO-OC2H5、-NHCO-OC3H7、-NHCO-O-環-C3H5、-NHCO-OC4H9、-NHCO-OCH(CH3)2、-NHCO-OC(CH3)3、-NHCO-OCH2Ph、-NR23R24、-CF3、-SOCH3、-SOC2H5、-SOC3H7、-SO-環-C3H5、-SOCH(CH3)2、-SOC(CH3)3、-SO2CH3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-SO2-環-C3H5、-SO2CH(CH3)2、-SO2C4H9、-SO2C(CH3)3、-SO3H、-SO2NR23'R24'、-OCF3、-OC2F5、-NH-CO-NH2、-NH-CO-NHCH3、-NH-CO-NHC2H5、-NH-CO-NHC3H7、-NH-CO-NHC4H9、-NH-CO-NH-環-C3H5、-NH-CO-NH[CH(CH3)2]、-NH-CO-NH[C(CH3)3]、-NH-CO-N(CH3)2、-NH-CO-N(C2H5)2、-NH-CO-N(C3H7)2、-O-CO-NH2、-O-CO-NHCH3、-O-CO-NHC2H5、-O-CO-NHC3H7、-O-CO-NHC4H9、-O-CO-NH-環-C3H5、-O-CO-NH[CH(CH3)2]、-O-CO-NH[C(CH3)3]、-O-CO-N(CH3)2、-O-CO-N(C2H5)2、-O-CO-N(C3H7)2、-O-CO-N(C4H9)2、-O-CO-N(環-C3H5)2、-O-CO-N[CH(CH3)2]2、-O-CO-N[C(CH3)3]2、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噁唑基、3-噁唑基、4-噁唑基、2-噻唑基、3-噻唑基、4-噻唑基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯基、1-萘基、2-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡基、3-嗒基、4-嗒基、1,3,5-三-2-基、
條件係若基團-B-Y-R84-R85為氫，則R83不為-H。
亦較佳者係通式(I)化合物，其中R98係-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-OH、-CF3、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-C(CH3)3、-CH2-NH2、-CH2-NH(CH3)、-CH2-N(CH3)2、-CH2-NH(C2H5)、-CH2-N(C2H5)2、-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-NH(CH3)、-CH2-CH2-N(CH3)2、-CH2-CH2-NH(C2H5)、-CH2-CH2-N(C2H5)2、-CH2-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-CH2-NH(CH3)、-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2、-CH2-CH2-CH2-NH(C2H5)、-CH2-CH2-CH2-N(C2H5)2、-O-CH3、-O-CH2-CH3、-O-CH2-CH2-CH3、-CH2O-CH3、-CH2O-CH2-CH3、-CH2O-CH2-CH2-CH3、-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2-CH2F、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2-CH2F、-CH2-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2-CH2Br、-OCH2Ph、-OCH2-CH2-Ph、-CH2-O-CH2-Ph。
此外，尤佳者係通式(I)化合物，其中R1係L係鍵、-CH2-或-CH2CH2-；R3係-H、-SO2NR23R24、-CONR23R24、-NO2、-NH2、-NHSO2R22、-NHCOR22、-SO2R22、-NH-CO-NH-Ph或-Ph，
R23及R24獨立地選自-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-(環-C3H5)、-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2或-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-COOC(CH3)3，R2代表
或B係鍵或-CH2-；Y係鍵、-O-或-NH-；R83選自-H、-CN、-F、-Cl、-O-CR62R63R64、-CF3、-CH2OR23'、-CR23'O、-CR62R63-NR23'R24'、-CR62R63R64；R23'及R24'彼此獨立地代表-H、-CH3、-(環-C3H5)；R62-R64彼此獨立地代表-H、-CH3、-Ph、-F、-環-C3H5；R84選自鍵、-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-；R85選自-H、-CF3、-OCH3、-OCH(CH3)2、-CN、-NHCOCH3、-OCH2-環-C3H5、-NR23R24、-Ph、-OPh、-NHCO-OC(CH3)3、；R98代表-OCH3；及上述化合物之鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽且尤其該等化合物之鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。
此外，尤佳者係通式(I)化合物，其中R1係L係鍵、-CH2-或-CH2CH2-；R3係-H、-SO2NH2、-CONH2、-NO2、-NH2、-NH-SO2-CH3、-NH-SO2-C3H7、-NHCO-CH3、-SO2CH3、-Ph、-SO2-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-COOC(CH3)3、-NH-CO-NH-Ph、或-SO2-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2，
R2代表
B係鍵或-CH2-；Y係鍵、-O-或-NH-；R83選自-H、-F、-Cl、-O-CH3、-O-C2H5、-OCH2-(環-C3H5)、-CN、-CF3、-CH2OH、-CHO、-CH2-NH(環-C3H5)、-CH2-NH(CH3)、-CF3；R84選自鍵、-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-；R85選自-H、-CF3、-OCH3、-OCH(CH3)2、-CN、-NHCOCH3、-OCH2-環-C3H5、-NH2、-NH-(環-C3H5)、-Ph、-OPh、-NHCO-OC(CH3)3、R98代表-OCH3；及上述化合物之鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽且尤其該等化合物之鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。
在尤佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R1代表其中取代基-L-R3係-SO2NH2或-CH2SO2NH2，R4係-H；R2代表2-甲氧基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基或2-苄基氧基苯基，或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽且尤其鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於選自以下之式(I)化合物：3-[(4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三-2-基)胺基]苯甲烷磺醯胺(B1)、3-[(4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三-2-基)胺基]苯磺醯胺(C1)、3-[(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三-2-基)胺基]苯甲烷磺醯胺(B2)、3-[(4-(2-苄基氧基苯基)-1,3,5-三-2-基)胺基]苯甲烷磺醯胺(B13)、或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽且尤其鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於選自以下之式(I)化合物：3-[(4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三-2-基)胺基]苯磺醯胺(C1)、3-[(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三-2-基)胺基]苯甲烷磺醯胺(B2)、3-[(4-(2-苄基氧基苯基)-1,3,5-三-2-基)胺基]苯甲烷磺醯胺(B13)、或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽且尤其鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於3-[(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三-2-基)胺基]苯甲烷磺醯胺、或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽且尤其鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於1-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三-2-基]胺基}苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽。
不包括來自本發明之該等化合物，其中-R4及-L-R3係甲氧基或乙氧基。
本發明亦不包括以下化合物：其中R1係且其中R2係且其中-R4及-L-R3中之一者為氯取代基且其中B-Y-R84-R85及-R83中之一者亦為氯取代基。更通常，具有兩個或更多個氯取代基之通式(I)化合物並非較佳且可能不包括在內。
若基團B-Y-R84-R85代表取代基-NH-CO-Ph，則苯基部分R1具有至少一個不位於苯基部分R1與三環之間鍵結之對位的取代基或取代基-L-R3，其中L係與取代基-CO-NH2不同之鍵。另外，否認聲明自本發明範疇排除以下化合物：
在本發明之再一態樣中，新穎通式(I)化合物代表對掌性化合物。新穎通式(I)化合物代表外消旋體、或S或R對映異構體或異構體混合物。
在本發明之又一較佳實施例中，通式(I)化合物選自下表1中所繪示之化合物之群。
本發明之化合物可與有機酸或無機酸或鹼形成鹽。可形成該酸加成鹽之適宜酸之實例係鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、對-胺基水楊酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸、磺酸、膦酸、高氯酸、硝酸、甲酸、丙酸、葡糖酸、乳酸、酒石酸、羥基馬來酸、丙酮酸、苯乙酸、苯甲酸、對-胺基苯甲酸、對-羥基苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、亞硝酸、羥基乙磺酸、乙二磺酸、對-甲苯磺酸、萘基磺酸、對胺基苯磺酸、樟腦磺酸、瓷酸(china acid)、扁桃酸、鄰-甲基扁桃酸、氫-苯磺酸、苦味酸、己二酸、d-鄰-甲苯基酒石酸、丙醇二酸、(鄰、間、對)-甲苯甲酸、萘基胺磺酸、三氟乙酸、及其他熟習此項技術者熟知之礦物酸或羧酸。鹽係以習用方式製備：藉由使游離鹼形式與足量的期望酸接觸以產生鹽。較佳者係甲磺酸鹽、鹽酸鹽及三氟乙酸鹽且尤佳者係三氟乙酸鹽及鹽酸鹽。
在本發明化合物具有酸性基團之情形下，亦可與無機鹼或有機鹼形成鹽。適宜無機鹼或有機鹼之實例係(例如)NaOH、KOH、NH4OH、四烷基氫氧化銨、離胺酸或精胺酸及諸如此類。可使用業內熟知方法以習用方式製備鹽，例如藉由用選自上文所提及群之酸之溶液處理通式(I)化合物之溶液。
化合物之合成
本發明二取代三之合成較佳係根據反應圖1至3中所示之一般合成順序來實施。
反應圖1
在第一步驟中，使2,4-二氯-1,3,5-三與苯胺R1NH2反應,得到2-芳基胺基-4-氯-1,3,5-三。使用1當量苯胺在惰性溶劑(例如DMF、THF、DME、二噁烷或醇(例如異丙醇))或該等溶劑之混合物中實施該反應。較佳地，在低於室溫之溫度下以保持反應混合物均勻之方式實施該反應。較佳之條件使用額外鹼，例如三乙胺或N,N-異丙基乙胺。
在第二步驟中，使中間體2-芳基胺基-4-氯-1,3,5-三與二羥硼酸衍生物R2-B(OR)2反應，得到式(I)化合物。二羥硼酸衍生物可為二羥硼酸(R=-H)或二羥硼酸酯，例如其異丙酯(R=-CH(CH3)2)，較佳為衍生自頻哪醇之酯，其中二羥硼酸中間體形成2-芳基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(R-R=-C(CH3)2-C(CH3)2-)。兩個R較佳彼此獨立地代表氫或具有1個至10個碳原子之烷基鏈或具有3個至12個碳原子之環烷基鏈或兩個R殘基一起代表衍生自頻哪醇之殘基。該偶合反應係藉由Pd觸媒來催化，例如藉由Pd(0)觸媒，例如四(三苯基膦)鈀(0)[Pd(PPh3)4]、叁(二亞苄基丙酮)二-鈀(0)[Pd2(dba)3]；或藉由Pd(II)觸媒，例如二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、乙酸鈀(II)及三苯基膦；或更佳藉由[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀。較佳在溶劑(例如二噁烷、DMF、DME、THF或異丙醇)與水之混合物中且在鹼(例如碳酸氫鈉水溶液或K3PO4)存在下實施該反應。
反應圖2
始於2,4-二氯-1,,，5-三之式(I)之1,3,5-三之合成可以與反應圖1之反應步驟相反之順序按以下方式實施：在第一步驟中使三與二羥硼酸衍生物之反應，隨後在第二步驟中使中間體三與苯胺反應。第一步驟偶合反應之較佳條件係在甲苯中使用二氯雙(三苯基膦)鈀(II)[Pd(PPh3)2Cl2]作為觸媒在碳酸鈉或碳酸鉀作為鹼存在時加熱反應試劑。
反應圖3
式(I)化合物可藉由J. Org. Chem. 60(1995),8428-8430中所述方法來製備。使一級醯胺R2-CONH2與縮醛且較佳N,N-二甲基甲醯胺之二烷基縮醛(較佳與其二甲基或二乙基縮醛，具體而言與二甲基縮醛(R=-CH3))共熱。未對中間體N-醯基甲脒實施分離且隨後藉由與胍R1-NH-C(NH)NH2共熱使其轉化為式(I)之1,3,5-三。較佳地，藉由在二噁烷中在鹼(例如第三丁醇鉀)存在下加熱反應試劑來實施該反應。
可藉由使用熟習此項技術者已知之標準反應將附接至芳香族環R1及/或R2之取代基轉化為其他取代基來製備一些式(I)化合物。舉例而言，可將硝基還原為胺基，此一胺基藉由與磺醯氯反應可轉化為磺醯胺，藉由與羰基氯或羧酸之另一活化衍生物反應可轉化為羧醯胺，藉由與異氰酸酯反應可轉化為脲。可將胺基甲酸酯取代基解離為胺基，具體而言藉由胺基甲酸第三丁基酯與酸(例如三氟乙酸或鹽酸)之反應。可藉由與一級胺在還原胺化條件下反應將甲醯基轉化為胺基甲基。
使用方法
在本發明之再一態樣中，通式(I)之新穎化合物用作醫藥活性劑。
本發明之其他態樣係關於通式(I)化合物之用途，其用於製備可用於預防及/或治療以下疾病之醫藥組合物：傳染性疾病(包括機會性疾病)、免疫性疾病、自體免疫性疾病、心血管疾病、細胞增殖性疾病、炎症、勃起功能障礙及中風。
本發明化合物可用於抑制CDK9之活性及表現。因此，預計式(I)化合物可作為有價值之治療劑。因此，在另一實施例中，本發明提供治療需要該治療的患者之與CDK9活性相關或由其介導之病症的方法，其包含向該患者投與有效量的如上文所定義之式(I)化合物。在某些實施例中，與CDK9活性相關之病症係細胞增殖性病症，尤其係癌症。
本文件通篇所敍述之術語「治療(treating或treatment)」具有常規含義，例如管理或護理個體以達成抵抗、減輕、減少、解除、改善疾病或病症(例如癌)之病況之目的。
術語「個體」或「患者」包括能夠患有細胞增殖性病症或與程式化細胞死亡(細胞凋亡)減少或不充分相關之病症、或可以其他方式受益於本發明化合物投與的生物體，例如人類及非人類動物。較佳之人類包括患有或易患如本文所述細胞增殖性病症或相關狀態之人類患者。術語「非人類動物」包括脊椎動物，例如哺乳動物(例如非人類靈長類、綿羊、牛、犬、貓及齧齒類動物(例如，小鼠))及非哺乳動物(例如雞、兩棲動物、爬行動物等)。
術語「與CDK9有關或由CDK9介導之病症」應包括與CDK9活性相關或涉及CDK9活性之疾病(例如CDK9過度活化)、及該等疾病伴發之病況。「與CDK9有關或由CDK9介導之病症」之實例包括因調節CDK9活性之基因(例如LARP7、HEXIM1/2或7sk snRNA)之突變致使CDK9活性增加所引起的病症、或因病毒蛋白(例如HIV-TAT或HTLV-TAX)活化CDK9/細胞週期蛋白T/RNA聚合酶II複合物致使CDK9活性增加所引起的病症、或因促有絲分裂信號途徑活化致使CDK9活性增加所引起的病症。
術語「CDK9過度活化」係指與正常未患病細胞相比CDK9之酶活性增加，或其係指導致不期望細胞增殖或導致程式化細胞死亡(細胞凋亡)減少或不充分之CDK9活性增加、或導致CDK9持續激活之突變。
術語「細胞增殖性病症」包括涉及不期望或不受控細胞增殖之病症且其包括涉及程式化細胞死亡(細胞凋亡)減少或不充分之病症。本發明化合物可用於防止、抑制、阻斷、減少、減小、控制(等)細胞增殖及/或細胞分裂及/或產生細胞凋亡。該方法包含向.有需要的個體(包括哺乳動物(包括人類))投與有效量的本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物、多形體、代謝物、水合物或溶劑合物以治療或預防該病症。
傳染性疾病(包括機會性感染)
在本發明之又一態樣中，通式(I)之化合物係用於製備用於預防及/或治療傳染性疾病(包括機會性疾病及機會性感染)的醫藥組合物。術語傳染性疾病包含由病毒、細菌、朊病毒、真菌及/或寄生蟲引起之感染。
尤其，闡述病毒誘發之傳染性疾病(包括機會性疾病)。在該態樣之較佳實施例中，病毒誘發之傳染性疾病(包括機會性疾病)係由逆轉錄病毒、人類內源性逆轉錄病毒(HERV)、嗜肝性DNA病毒、皰疹病毒、黃病毒科及/或腺病毒引起的。較佳地，逆轉錄病毒選自慢病毒或致癌逆轉錄病毒，其中慢病毒較佳選自包含下列之群：HIV-1、HIV-2、貓免疫缺陷病毒(FIV)、牛免疫缺陷病毒(BIV)、猴免疫缺陷病毒(sivian immunodeficiency viruse；SIV)、HIV與SIV之嵌合體(SHIV)、山羊關節炎-腦炎病毒(CAEV)、維斯那-梅迪病毒(visna/maedi virus)(VMV)或馬傳染性貧血病毒(EIAV)，較佳為HIV-1及HIV-2，且致癌逆轉錄病毒較佳選自HTLV-I、HTLV-II或牛白血病病毒(BLV)，較佳為HTLV-I及HTLV-II。
嗜肝性DNA病毒較佳選自HBV、地松鼠肝炎病毒(GSHV)或土撥鼠肝炎病毒(WHV)，較佳為HBV，疱疹病毒選自包含下列之群：I型單純疱疹病毒(HSVI)、II型單純疱疹病毒(HSV II)、愛潑斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus)(EBV)、水痘帶狀疱疹病毒(VZV)、人類巨細胞病毒(HCMV)或8型人類疱疹病毒(HHV-8)，較佳為HCMV，且黃病毒科選自HCV、西尼羅熱(West nile Fever)或黃熱病(Yellow Fever)。
應瞭解，上文所提及之所有病毒亦包含抗藥病毒品種。
傳染性疾病之實例係AIDS、泡狀棘球蚴病(Alveolar Hydatid Disease)(AHD、包蟲病(Echinococcosis))、阿米巴病(Amebiasis)(溶組織內阿米巴感染(Entamoeba histolytica Infection))、管圓線蟲屬感染(Angiostrongylus Infection)、異尖線蟲病(Anisakiasis)、炭疽病、巴貝蟲病(Babesiosis)(巴貝蟲屬感染(Babesia Infection))、小袋蟲屬感染(Balantidium Infection)(小袋蟲病(Balantidiasis))、貝利蛔線蟲屬感染(Baylisascaris Infection)(浣熊蛔蟲症(Raccoon Roundworm))、裂體吸蟲(Bilharzia)(血吸蟲病(Schistosomiasis))、人芽囊原蟲感染(Blastocystis hominis Infection)(芽生菌病(Blastomycosis))、包柔氏螺旋體病(Borreliosis)、肉毒中毒(Botulism)、布雷納德腹瀉(Brainerd Diarrhea)、布氏菌病(Brucellosis)、BSE(牛海綿狀腦病)、念珠菌病(Candidiasis)、毛細線蟲病(Capillariasis)(毛細線蟲屬感染(Capillaria Infection))、CFS(慢性疲勞症候群)、恰加斯病(Chagas Disease)(美洲錐蟲病(American trypanosomiasis))、水痘(水痘帶狀疱疹病毒)、肺炎衣原體感染(Chlamydia pneumoniae Infection)、霍亂、慢性疲勞症候群、CJD(克羅伊茨費爾特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob Disease))、華支睪吸蟲病(Clonorchiasis)(支睪吸蟲屬感染(Clonorchis Infection))、CLM(皮膚幼蟲移行症、鉤蟲感染(Hookworm Infection))、球孢菌病(Coccidioidomycosis)、結膜炎、柯薩奇病毒(Coxsackievirus)A16型(手足口病)、隱球菌病(Cryptococcosis)、隱孢子蟲屬感染(Cryptosporidium Infection)(隱孢子蟲病(Cryptosporidiosis))、庫蚊(西尼羅河病毒(West Nile Virus)之媒介)、皮膚幼蟲移行症(CLM)、環孢子蟲病(Cyclosporiasis)(環孢子蟲感染(Cyclospora Infection))、囊蟲病(cysticercosis)(神經系統囊蟲病(Neurocysticercosis))、巨細胞病毒感染、登革熱(Dengue,Dengue Fever)、複孔絛蟲屬感染(Dipylidium Infection)(犬及貓跳蚤絛蟲(Dog and Cat Flea Tapeworm))、伊波拉病毒出血熱(Ebola Virus Hemorrhagic Fever)、包蟲病(泡狀棘球蚴病)、腦炎、結腸內阿米巴感染(Entamoeba coli Infection)、迪斯帕內阿米巴感染(Entamoeba dispar Infection)、哈特曼內阿米巴感染(Entamoeba hartmanni Infection)、溶組織內阿米巴感染(阿米巴病)、波氏內阿米巴感染(Entamoeba polecki Infection)、蟯蟲病(Enterobiasis)(蟯蟲感染(Pinworm Infection))、腸道病毒感染(非小兒麻痺症)、愛潑斯坦-巴爾病毒感染、大腸桿菌感染(Escherichia coli Infection)、食源性感染、口蹄病、真菌性皮炎、胃腸炎、A群鏈球菌病、B群鏈球菌病、漢森氏病(Hansen's Disease)(麻風病)、漢坦病毒肺症候群(Hantavirus Pulmonary Syndrome)、頭蝨滋生(Head Lice Infestation)(虱病(Pediculosis))、幽門螺桿菌感染(Helicobacter pylori Infection)、血液病、亨德拉病毒感染(Hendra Virus Infection)、肝炎(HCV、HBV)、帶狀疱疹(Herpes Zoster,Shingles)、HIV感染、人類埃利希體病(ehrlichiosis)、人類副流感病毒感染、流感、等孢子球蟲屬病(Isosporiasis)(等孢子球蟲屬感染(Isospora Infection))、拉沙熱(Lassa Fever)、利什曼病(Leishmaniasis)、黑熱病(黑熱病利什曼原蟲屬感染(Kala-azar Leishmania Infection))、麻風病、虱病(體虱病、頭蝨病、陰虱病)、萊姆病(Lyme Disease)、瘧疾、馬爾堡出血熱(Marburg Hemorrhagic Fever)、麻疹、腦膜炎、蚊媒病、鳥複合分枝桿菌(MAC)感染(Mycobacterium avium Complex Infection)、耐格裏原蟲屬感染(Naegleria Infection)、醫院內感染、非病原性腸阿米巴感染、盤尾絲蟲病(Onchocerciasis)(河盲)、後睪吸蟲病(Opisthorchiasis)(後睪吸蟲屬感染(Opisthorcis Infection))、細小病毒感染(Parvovirus Infection)、鼠疫、PCP(卡氏肺囊蟲肺炎(Pneumocystis carinii Pneumonia))、小兒麻痺症、Q熱、狂犬病、呼吸道合胞病毒(RSV)感染、風濕熱、裂谷熱、河盲(盤尾絲蟲病)、輪狀病毒感染、蛔蟲感染、沙門菌病(Salmonellosis)、沙門菌腸炎(Salmonella Enteritidis)、疥瘡、細菌性痢疾、帶狀疱疹、昏睡症、天花、鏈球菌感染、絛蟲屬感染(Taenia Infection)、破傷風、中毒性休克症候群、肺結核、潰瘍(消化性潰瘍病)、溪穀熱、副溶血性弧菌感染(Vibrio parahaemolyticus Infection)、創傷弧菌感染(Vibrio vulnificus Infection)、病毒性出血熱、疣、水源性傳染性疾病、西尼羅河病毒感染(西尼羅河腦炎)、百日咳、黃熱病。
免疫性疾病
本發明之另一態樣係關於至少一種通式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於預防及/或治療免疫性疾病、神經免疫性疾病及自體免疫性疾病。
免疫性疾病係(例如)哮喘及糖尿病、風濕性及自體免疫性疾病、AIDS、移植器官及組織排斥(參照下文)、鼻炎、慢性阻塞性肺病、骨質疏鬆症、潰瘍性結腸炎、鼻竇炎、紅斑狼瘡、復發性感染、特應性皮炎/濕疹及職業性過敏、食物過敏、藥物過敏、嚴重過敏性反應、過敏反應及其他過敏性疾病之現象，以及不常見問題，例如原發性免疫缺陷，包括抗體缺陷狀態、細胞介導之免疫缺陷(例如，嚴重聯合免疫缺陷、迪格奧爾格症候群(DiGeorge syndrome)、高免IgE症候群、威斯科特-奧爾德裏奇症候群(Wiskott-Aldrich syndrome)、運動失調性毛細血管擴張症)、免疫介導之癌症及白細胞缺陷。
在自體免疫性疾病中，例如全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎(RA)、多發性硬化(MS)、免疫介導之糖尿病或1型糖尿病、免疫介導之腎小球腎炎、硬皮病、惡性貧血、脫髮、天皰瘡、尋常型天皰瘡、重症肌無力、炎性腸疾病、克羅恩氏病(Crohn's disease)、銀屑病、自體免疫性甲狀腺病、及橋本氏病(Hashimoto's disease)、皮肌炎、古德帕斯丘症候群(goodpasture syndrome)、假麻痺性重症肌無力、交感性眼炎(ophthalmia sympatica)、晶狀體基因葡萄膜炎(phakogene uveitis),、慢性侵襲性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、自體免疫性溶血性貧血、Werlof病、特異性細胞不可控攻擊自身組織及器官(自體免疫)、產生炎性反應及其他嚴重症狀及疾病。
喬本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)係一種最常見的自體免疫性疾病。「自體免疫性疾病」係指可侵襲自內分泌腺(例如甲狀腺)至器官(例如腎臟)以及至消化系統之每一事物的80種以上慢性病類別，每一者本質極為不同。
存在多種不同的自體免疫性疾病，且其每一者皆會以不同方式侵襲身體。舉例而言，自體免疫反應在多發性硬化中針對腦且在克羅恩氏病中針對腸。在諸如全身性紅斑狼瘡(狼瘡)等其他自體免疫性疾病中，患有相同疾病之個體的受侵襲之組織及器官可能有所不同。一個患有狼瘡的人可能皮膚及關節受侵襲，而另一個可能皮膚、腎及肺受侵襲。最終，免疫系統對某些組織的損傷可為永久性的，如在1型糖尿病中產生胰島素之胰腺細胞遭到破壞。
心血管疾病
本發明化合物亦可用於預防及/或治療諸如以下心血管疾病：心臟肥大、成人先天性心臟病、動脈瘤、穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛、心絞痛、血管神經性水腫、主動脈瓣狹窄、主動脈瘤瘤、心律失常、心律失常性右心室發育不良、動脈硬化、動靜脈畸形、心房顫動、貝切特症候群(Behcet syndrome)、心動過緩、心臟壓塞、心臟擴大、充血性心肌病、肥厚性心肌病、限制性心肌病、心血管疾病預防、頸動脈狹窄、腦出血、丘格-斯特勞斯症候群(Churg-Strauss syndrome)、糖尿病、愛潑斯坦異常(Ebstein's Anomaly)、艾森門格綜合徵(Eisenmenger complex)、膽固醇栓塞、細菌性心內膜炎、纖維肌性發育不良、先天性心臟缺損、心臟病、充血性心臟衰竭、心臟瓣膜疾病、心臟病發作、硬膜外血腫、硬膜下血腫、希佩爾-林道病(Hippel-Lindau disease)、充血、高血壓、肺性高血壓、肥厚性生長、左心室肥大、右心室肥大、左心發育不全症候群、低血壓、間歇性跛行、缺血性心臟病、克-特-韋三氏症候群(Klippel-Trenaunay-Weber syndrome)、延髓外側症候群、QT延長症候群、二尖瓣脫垂、腦底異常血管網病、黏膜皮膚淋巴結症候群、心肌梗塞、心肌缺血、心肌炎、心包炎、外周血管疾病、靜脈炎、結節性多動脈炎、肺動脈瓣閉鎖、雷諾病(Raynaud disease)、再狹窄、斯內登症候群(Sneddon syndrome)、狹窄、上腔靜脈症候群、X症候群、心動過速、高安動脈炎(Takayasu's arteritis)、遺傳性出血性毛細血管擴張、毛細血管擴張、顳動脈炎、法樂四聯症(tetralogy of fallot)、閉塞性血栓性脈管炎、血栓形成、血栓栓塞、三尖瓣閉鎖、靜脈曲張、血管疾病、血管炎、血管痙攣、心室顫動、威廉斯症候群(Williams syndrome)、外周血管病、靜脈曲張及小腿潰瘍、深靜脈血栓形成、沃夫-帕金森-懷特症候群(Wolff-Parkinson-White syndrome)。
較佳者係心臟肥大、成人先天性心臟病、動脈瘤、咽狹炎、心絞痛、心律失常、心血管疾病預防、心肌病、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、肺性高血壓、肥厚性生長、再狹窄、狹窄、血栓形成及動脈硬化。
增殖性疾病
在又一較佳實施例中，細胞增殖性疾病係癌症，其較佳選自包含下列之群：增殖病症及癌症較佳選自包含下列之群：腺癌、脈絡膜黑素瘤、急性白血病、聽神經鞘瘤、壺腹癌、肛門癌、星形細胞瘤、基底細胞癌、胰腺癌(pancreatic cancer)、硬纖維瘤、膀胱癌、支氣管癌、乳癌(breast cancer)、伯基特淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、子宮體癌、CUP-症候群(原發灶不明的癌)、結腸直腸癌(colorectal cancer)、小腸癌、小腸腫瘤、卵巢癌(ovarian cancer)、子宮內膜癌、室管膜瘤、上皮樣癌型、尤文氏瘤(Ewing's tumor)、胃腸腫瘤、胃癌、膽囊癌(gallbladder cancer,gall bladder carcinomas)、子宮癌、子宮頸癌(cervical cancer,cervix)、膠質母細胞瘤、婦科腫瘤、耳、鼻及喉腫瘤、血液瘤、多毛細胞白血病、尿道癌、皮膚癌、皮膚睪丸癌、腦瘤(神經膠質瘤)、腦轉移、睪丸癌、垂體瘤、類癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、喉癌、胚細胞瘤、骨癌、結腸直腸癌(colorectal carcinoma)、頭部及頸部腫瘤(耳、鼻及喉區域腫瘤)、結腸癌、顱咽管瘤、口癌(口腔區域內及唇上之癌症)、中樞神經系統癌、肝癌、肝轉移、白血病、瞼瘤、肺癌、淋巴結癌(霍奇金氏(Hodgkin's)/非霍奇金氏淋巴瘤)、淋巴瘤、胃癌、惡性黑色素瘤、惡性贅瘤、胃腸道惡性腫瘤、乳癌(breast carcinoma)、直腸癌(rectal cancer)、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、霍奇金氏病、蕈樣真菌病、鼻癌、神經鞘瘤、神經母細胞瘤、腎癌、腎細胞癌、非霍奇金氏淋巴瘤、少突神經膠質瘤、食道癌(esophageal carcinoma)、溶骨性癌及成骨性癌、骨肉瘤、卵巢癌(ovarial carcinoma)、胰腺癌(pancreatic carcinoma)、陰莖癌、漿細胞瘤、前列腺癌、咽癌、直腸癌(rectal carcinoma)、視網膜母細胞瘤、陰道癌、甲狀腺癌、施尼博格病(Schneeberger disease)、食道癌(esophageal cancer)、脊髓細胞癌(spinaliom)、T細胞淋巴瘤(蕈樣真菌病)、胸腺瘤、管癌、眼部腫瘤、尿道癌、泌尿道腫瘤、膀胱上皮癌、外陰癌、疣外表、軟組織腫瘤、軟組織肉瘤、威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor)、子宮頸癌(cervical carcinoma)、舌癌、侵襲性導管癌、侵襲性小葉癌、原位導管癌、原位小葉癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、支氣管腺瘤、胸膜肺母細胞瘤、間皮瘤、腦幹神經膠質瘤、腦下垂體神經膠質瘤(hypophtalmic glioma)、小腦星形細胞瘤、大腦星形細胞瘤、神經外胚層瘤、松果體瘤、子宮肉瘤、涎腺癌、肛腺腺癌、肥大細胞腫瘤、骨盆腫瘤、輸尿管腫瘤、遺傳性乳突腎癌、偶發性乳突腎癌、眼內黑色素瘤、肝細胞癌(具有或不具有纖維板層變化形式之肝細胞癌)、膽管上皮癌(肝內膽管癌)、混合型肝細胞膽管上皮癌、鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma)、惡性黑色素瘤、梅克爾細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)、非黑色素瘤皮膚癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、口腔癌、鱗狀細胞癌(squamous cell cancer)、口腔黑色素瘤、AIDS相關之淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、中樞神經系統淋巴瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤、橫紋肌肉瘤、惡性組織細胞增多症、纖維肉瘤、血管肉瘤、血管外皮細胞瘤、平滑肌肉瘤、犬乳腺癌及貓乳腺癌。
較佳者係以下癌症類型：白血病(包括但不限於慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性髓性白血病、混合性白血病)、膀胱癌、乳癌(breast cancer,breast carcinoma)、中樞神經系統癌症、結腸癌、胃癌(gastric cancer)、肺癌、腎癌、黑色素瘤、頭部及頸部腫瘤(耳、鼻及喉區域腫瘤)、卵巢癌(ovarian cancer,ovarial carcinoma)、子宮頸癌(cervical cancer,cervix,cervical carcinoma)、膠質母細胞瘤、胰腺癌(pancreatic cancer,pancreatic carcinoma)、前列腺癌、胃癌(stomach cancer)、皮膚癌、皮膚睪丸癌、霍奇金氏淋巴瘤、肝癌、肝轉移及腎細胞癌。
炎症
在又一較佳實施例中，該炎症較佳由細胞因子TNF-α、IL-1β、GM-CSF、IL-6及/或IL-8介導。
如上文所述，通式(I)化合物係用於預防及/或治療炎性疾病之醫藥活性劑。因此，該等化合物可用於製造用於預防及/或治療哺乳動物(包括人類)之炎症及炎性疾病的醫藥調配物。
炎性疾病可發源於傳染性及非傳染性炎性病況，該等病況可由侵入生物體造成之感染引起，或由下文列表所示之刺激性、創傷性、代謝性、過敏性、自體免疫性或特發性原因引起。
I.　急性感染
A.　病毒性　B.細菌性
II.　非傳染性原因 III.　慢性(肉芽腫性)疾病
A.　細菌性　B.螺旋體性
C.　黴菌性(真菌)　D.特發性
IV.　過敏性、免疫性及特發性病症
A.　超敏反應
B.　免疫性及特發性病症
V.　混雜型炎性病況
A.　寄生性感染
B.　吸入原因：-急性(熱)損傷
-污染及吸入性過敏反應過敏症
-致癌物
C.　輻射損傷：-輻射性壞死
因此，本文所揭示化合物可用於預防及/或治療由侵入生物體(例如病毒、細菌、朊病毒及寄生蟲)引起之炎症以及用於預防及/或治療由刺激性、創傷性、代謝性、過敏性、自體免疫性或特發性原因引起之炎症。
因此，所揭示化合物可用於預防及/或治療由關聯或參與炎症之病毒、寄生蟲及細菌引發或引起之炎性疾病。
已知以下細菌可引起炎性疾病：肺支原體(引起例如慢性肺病(CLD)、鼠類慢性呼吸性疾病)、尿素分解尿素支原體(引起新生兒肺炎)、肺炎支原體及肺炎衣原體(引起慢性哮喘)、肺炎衣原體(引起動脈粥樣硬化、咽炎至肺炎合併膿胸、人類冠心病)、幽門螺桿菌(人類冠心病、胃潰瘍)。
已知以下病毒引起可炎性疾病：疱疹病毒、尤其巨細胞病毒(引起人類冠心病)。
本文所揭示化合物可用於預防及/或治療由上述細菌或病毒引起及/或誘發及/或引發及/或增強之炎性疾病。
此外，式(I)化合物可用於預防及/或治療中樞神經系統(CNS)炎性疾病、炎性風濕性疾病、血管炎性疾病、中耳炎性疾病、炎性腸病、皮膚炎性疾病、炎性疾病葡萄膜炎、喉炎性疾病。
中樞神經系統(CNS)炎性疾病之實例係海藻病症、原藻病、細菌病症、膿腫形成、細菌性腦膜炎、特發性炎性病症、嗜酸性腦膜腦炎、貓腦脊髓灰質炎、肉芽腫性腦脊膜腦脊髓炎、腦膜炎、類固醇反應性腦膜炎-動脈炎、混雜型腦膜炎/腦膜腦炎、灰狗腦膜腦炎、壞死性腦炎、膿性肉芽腫性腦脊膜腦脊髓炎、犬顫抖病、CNS黴菌病、寄生性腦脊髓炎、朊病毒蛋白誘發之疾病、貓海綿狀腦病、原生動物性腦炎-腦脊髓炎、弓形蟲病(toxoplasmosis)、新孢子蟲病(neosporosis)、肉孢子蟲病(sarcocystosis)、腦炎微孢子蟲病(encephalitozoonosis)、錐蟲病、棘阿米巴病、巴貝蟲病、利什曼病、立克次體病症(rickettsial disorder)、落磯山斑點熱(rocky mountain spotted fever)、犬埃裏希體病、鮭魚肉中毒、病毒病症、奧耶斯基氏病(aujeszky's disease)、博納病(borna disease)、犬疱疹病毒性腦脊髓炎、犬瘟熱性腦脊髓炎、未成熟動物犬瘟熱腦脊髓炎、慢性復發性腦脊髓炎、犬疫苗接種後瘟熱性腦炎、貓免疫缺陷病毒、貓傳染性腹膜炎、貓白血病病毒、犬傳染性肝炎、拉克羅斯(La Crosse)病毒性腦炎、細小病毒性腦炎、狂犬病、疫苗接種後狂犬病。
炎性風濕性疾病之實例係類風濕性關節炎、硬皮病、狼瘡、多肌炎、皮肌炎、銀屑病關節炎、強直性脊柱炎、萊特爾氏症候群(Reiters's syndrome)、青少年類風濕性關節炎、滑囊炎、腱炎(肌腱炎)及纖維肌炎。
血管炎性疾病之實例係血管炎、血管炎之自身抗體、顯微鏡下多血管炎、巨細胞動脈炎、高安動脈炎、中樞神經系統血管炎、閉塞性血栓性脈管炎(伯格氏病(Buerger's Disease))、繼發於細菌性、真菌性及寄生性感染之血管炎、血管炎併發類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡之血管炎、特發性炎性肌病之血管炎、復發性多軟骨炎、結節病之全身性血管炎、血管炎併發惡性腫瘤及藥物誘發之血管炎。
中耳炎性疾病之實例係急性化膿性中耳炎、大皰性鼓膜炎、肉芽性鼓膜炎及慢性化膿性中耳炎，慢性化膿性中耳炎可表現為黏膜病、膽脂瘤或二者。
炎性腸疾病之實例係潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病。
皮膚炎性疾病之實例係急性炎性皮膚病、蕁麻疹(urticaria,hives)、棘細胞層水腫性皮炎、變應性接觸性皮炎、刺激性接觸性皮炎、特應性皮炎、多形紅斑(輕度EM)、史蒂芬-強森症候群(Stevens-Johnson syndrome)(SJS，重度EM)、中毒性表皮壞死松解症(TEN)、慢性炎性皮膚病、銀屑病、扁平苔癬、盤狀紅斑狼瘡及尋常痤瘡。
葡萄膜炎係位於眼睛內及/或眼睛上之炎症且可能與體內別處炎症相關。在大多數情形下，部分地因體內別處疾病而患有葡萄膜炎之患者可意識到該疾病。大多數葡萄膜炎患者未患有明顯相關之全身性疾病。葡萄膜炎之原因可為傳染性原因、假面症候群(masquerade syndrome)、疑似免疫介導之疾病及/或主要侷限於眼睛之症候群。
以下病毒與炎症相關：I型人類免疫缺陷病毒、純疱疹病毒、帶狀疱疹病毒及巨細胞病毒。
細菌或螺旋體引起、誘發、引發及/或增強之炎症係肺結核、麻風病、丙酸桿菌屬(propionibacterium)、梅毒、惠普耳氏病(Whipple's disease)、鉤端螺旋體病(leptospirosis)、布氏菌病及萊姆病。
寄生性(原生動物或蠕蟲)引起、誘發、引發及/或增強之炎症係弓形蟲病、棘阿米巴屬(acanthamoeba)、弓蛔蟲病(toxocariasis)、囊蟲病、盤尾絲蟲病。
由真菌引起、誘發、引發及/或增強之炎性疾病之實例係組織胞漿菌病、球孢菌病、念珠菌病、曲黴菌病、孢子絲菌病(sporotrichosis)、芽生菌病及隱球菌病。
假面症候群係(例如)白血病、淋巴瘤、色素性視網膜炎及視網膜母細胞瘤。
疑似之免疫介導之疾病可選自包含以下之群：強直性脊柱炎、貝切特氏病(Behcet's disease)、克羅恩氏病、藥物或超敏反應、間質性腎炎、青少年類風濕性關節炎、川畸病(Kawasaki's disease)、多發性硬化、牛皮癬關節炎、萊特爾氏症候群、復發性多軟骨炎、結節病、斯耶格倫氏症候群(Sjogren's syndrome)、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、血管炎、白癜風、伏格特-小柳-原田三氏症候群(Vogt Koyanagi Harada syndrome)。
主要侷限於眼睛之症候群係(例如)急性多病灶盾狀色素上皮病、急性視網膜壞死、鳥槍彈樣脈絡膜病變、富克司氏異色性睫狀體炎(Fuch's heterochromic cyclitis)、青光眼睫狀體炎危象、晶狀體誘發性葡萄膜炎、多病灶脈絡膜炎、睫狀體扁平部炎、匐行性脈絡膜炎、交感性眼炎及創傷。
喉炎性疾病之實例係胃食管(咽喉)回流病、小兒喉炎、成人急性喉感染、慢性(肉芽腫性)疾病、過敏性、免疫性及特發性病症及混雜型炎性病況。
小兒喉炎稱為急性(病毒性或細菌性)感染，例如喉氣管炎(哮吼)、聲門上炎(會厭炎)、白喉，且非傳染性原因係(例如)痙攣性喘咳及創傷性喉炎。
成人急性喉感染，例如病毒性喉炎、常見上呼吸道感染、喉氣管炎、單純疱疹、細菌性喉炎、聲門上炎、喉膿腫及淋病。
慢性(肉芽腫性)疾病可選自包含以下之群：細菌病、肺結核、麻風病、硬結、放線菌病(actinomycosis)、土拉菌病(tularemia)、馬鼻疽、螺旋體(梅毒)病、黴菌性(真菌)病、念珠菌病(candidiasis)、芽生菌病(blastomycosis)、組織胞漿菌病、球胞子菌病(coccidiomycosis)、曲黴菌病(aspergillosis)、特發性疾病、結節病及韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)。
過敏性、免疫性及特發性病症係(例如)超敏反應、血管性水腫、史蒂芬-強森症候群、免疫性及特發性病症、免疫減弱宿主感染、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、瘢痕性類天皰瘡、復發性多軟骨炎、斯耶格倫氏症候群及澱粉樣變性。
混雜型炎性病況係(例如)寄生性感染、旋毛蟲病、利什曼病、血吸蟲病、喉比翼線蟲病、吸入性喉炎、急性(熱)損傷、污染及吸入性過敏症、致癌物、輻射性損傷、輻射性喉炎、輻射性壞死、聲濫用、聲帶出血、肌肉緊張性音聲障礙及接觸性潰瘍及肉芽腫。
中風
本發明通式(I)化合物以及其醫藥上可接受之鹽亦可用於治療中風。
在本發明之另一態樣中，通式(I)化合物以及其醫藥上可接受之鹽用作蛋白激酶抑制劑，較佳用作細胞蛋白激酶抑制劑。
在該態樣之較佳實施例中，該細胞蛋白激酶由細胞週期蛋白依賴性蛋白激酶(CDK)組成。
細胞週期蛋白依賴性蛋白激酶可選自包含下列之群：CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CrkRS(與Crk7、CDC2有關之蛋白激酶7)、CDKL1(細胞週期蛋白依賴性激酶樣1)；KKIALRE、CDKL2(細胞週期蛋白依賴性激酶樣2)、KKIAMRE、CDKL3(細胞週期蛋白依賴性激酶樣3)、NKIAMRE、CDKL4(類似於細胞週期蛋白依賴性激酶樣1)、CDC2L1(細胞分裂週期2樣1)、PITSLRE B、CDC2L1(細胞分裂週期2樣1)、PITSLRE A、CDC2L5(細胞分裂週期2樣5)、PCTK1(PCTAIRE蛋白激酶1)、PCTK2(PCTAIRE蛋白激酶2)、PCTK3(PCTAIRE蛋白激酶3)或PFTK1(PFTAIRE蛋白激酶1)。
在尤佳實施例中，該細胞週期蛋白依賴性蛋白激酶係CDK9。因此，通式(I)化合物以及其醫藥上可接受之鹽用作CDK9抑制劑。
此外，在另一尤佳實施例中，本發明化合物顯示抑制CDK9活性之高效力(由低IC50值證實)。在本發明之上下文中，關於CDK9之IC50值可藉由下文方法部分中所述方法來測定。較佳地，根據部分3.6中所述方法來測定。
令人驚奇的是，已證實與其他蛋白激酶及其他細胞週期蛋白依賴性蛋白激酶相比，通式(I)化合物以及其醫藥上可接受之鹽可選擇性抑制CDK9。因此，通式(I)化合物以及其醫藥上可接受之鹽可用作CDK9之選擇性抑制劑。
尤佳之本發明式(I)化合物對CDK9之抑制性高於對CDK2之抑制性。在本發明之上下文中，關於CDK2之IC50值可藉由下文方法部分中所述方法來測定。較佳地，根據部分3.5中所述方法來測定。
此外，本發明式(I)化合物介導腫瘤細胞系(例如HeLa、MaTu/ADR、H460、DU145、CACO-2或B16F10)之抗增殖活性。在本發明之上下文中，關於該等細胞系之化合物IC50值較佳根據下文所述方法來測定。
本發明之較佳化合物可在腫瘤細胞系HeLa中介導特別強的抗增殖活性。
本文所用激酶「抑制劑」係指能夠下調、減少、抑制或以其他方式調節激酶之量及/或活性之任一化合物。該等激酶之抑制作用可藉由業內已知之多種機制中之任一者達成，該等機制包括但不限於直接結合至激酶多肽、使激酶變性或以其他方式鈍化，或抑制編碼激酶之基因之表現(例如，轉錄為mRNA，轉譯為新生多肽，及/或最終經多肽修飾成為成熟蛋白)。通常，激酶抑制劑可為蛋白質、多肽、核酸、小分子或其他化學部分。
本文所用術語「抑制(inhibiting或inhibition)」係指化合物至少部分下調、減小、減少、抑制、鈍化或抑制酶活性、或酶或蛋白質之表現及/或病毒複製之能力。
在本發明之再一態樣中，提供預防及/或治療哺乳動物(尤其人類)之傳染性疾病(包括機會性疾病)之方法，該方法包含向該哺乳動物投與有效量的至少一種通式(I)化合物，以預防及/或治療該等傳染性疾病(包括機會性疾病)。在該方法之較佳實施例中，傳染性疾病(包括機會性疾病)係病毒誘發之傳染性疾病。病毒誘發之傳染性疾病(包括機會性疾病)係由逆轉錄病毒、嗜肝性DNA病毒、皰疹病毒、黃病毒科及/或腺病毒引起。在該方法之再一較佳實施中，逆轉錄病毒選自慢病毒或致癌逆轉錄病毒，其中慢病毒選自包含下列之群：HIV-1、HIV-2、FIV、BIV、SIV、SHIV、CAEV、VMV或EIAV，較佳為HIV-1或HIV-2，且其中致癌逆轉錄病毒選自由HTLV-I、HTLV-II或BLV組成之群。在該方法之再一較佳實施例中，嗜肝性DNA病毒選自HBV、GSHV或WHV，較佳為HBV，皰疹病毒選自包含下列之群：HSV I、HSV II、EBV、VZV、HCMV或HHV 8，較佳為HCMV，且黃病毒科選自HCV、西尼羅熱或黃熱病。
在本發明之再一態樣中，提供預防及/或治療哺乳動物(尤其人類)以下疾病之方法：傳染性疾病(包括機會性疾病)、朊病毒病、免疫性疾病、自體免疫性疾病、心血管疾病、細胞增殖性疾病、炎症、勃起功能障礙及中風，該方法包括向該哺乳動物投與有效量的至少一種通式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，以預防及/或治療該等傳染性疾病(包括機會性疾病)、朊病毒病、免疫性疾病、自體免疫性疾病、心血管疾病、細胞增殖性疾病、炎症、勃起功能障礙及中風。
在其他較佳實施例中，闡述為以下疾病之具體疾病選自上文所揭示之群：傳染性疾病(包括機會性疾病)、朊病毒病、免疫性疾病、自體免疫性疾病、心血管疾病、細胞增殖性疾病、炎症、勃起功能障礙及中風。
在本文所揭示方法或適應症中，較佳係使用表1中所明確顯示之化合物。本發明之另一態樣在於用作醫藥活性劑之至少一種通式(I)化合物可與其他治療化合物組合投與。
對於HIV適應症而言，通式(I)化合物(較佳彼等如表4中針對CDK9所示者)可與選自以下5種抗逆轉錄病毒藥物組合投與：
1)核苷逆轉錄酶抑制劑(NRTI)、
2)非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)、
3)蛋白酶抑制劑(PI)、
4)融合抑制劑或
5)免疫刺激。
醫藥組合物及藥物組合
本發明之另一態樣係關於藥物組合及醫藥組合物，其包含至少一種通式(I)化合物作為活性成份與至少一種醫藥上可接受之載劑、賦形劑及/或稀釋劑及視情況一或多種其他抗腫瘤試劑、或一或多種抗逆轉錄病毒藥物。本文所用術語「藥物組合」係指至少一種醫藥活性劑或治療劑與或不與其他成份、載劑、稀釋劑及/或溶劑之組合。本文所用術語「醫藥組合物」係指至少一種醫藥活性劑與至少一種其他成份、載劑、稀釋劑及/或溶劑之蓋倫調配物(galenic formulation)。
式(I)化合物可以單獨藥劑或與一或多種額外治療劑之組合形式投與，其中該藥物組合未產生不可接受之副作用。該組合療法包括投與單一醫藥劑量調配物，該調配物以單一醫藥組合物形式含有式(I)化合物及一或多種額外治療劑；以及以其自身單獨醫藥劑量調配物(即以其自身單獨醫藥組合物)投與式(I)化合物及每一額外治療劑。舉例而言，式(I)化合物及治療劑可以單一口服劑量組合物(例如錠劑或膠囊)一起投與患者，或每一試劑可以單獨醫藥組合物投與。
若使用單獨醫藥組合物，可大體上同時(例如併發地)或在分開交錯之時間(例如依次地)投與式(I)化合物及一或多種額外治療劑。
具體而言，本發明化合物可與其他抗腫瘤劑以固定或單獨醫藥組合物使用，該等抗腫瘤劑例如烷基化試劑、抗代謝藥、源於植物之抗腫瘤劑、激素治療劑、拓撲異構酶抑制劑、喜樹鹼(camptothecin)衍生物、激酶抑制劑、靶向藥物、抗體、干擾素及/或生物應答調節劑、抗血管生成化合物及其他抗腫瘤藥物。就此而言，以下為與本發明化合物組合使用之輔助劑之實例之非限制性列表：‧烷基化試劑，包括但不限於氮芥N-氧化物、環磷醯胺、異環磷醯胺、塞替派(thiotepa)、雷莫司汀(ranimustine)、尼莫司汀(nimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、六甲蜜胺(altretamine)、阿帕茲醌(apaziquone)、伯斯坦尼辛(brostallicin)、苯達莫司汀(bendamustine)、卡莫司汀(carmustine)、雌莫司汀(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷醯胺(glufosfamide)、馬磷醯胺(mafosfamide)、苯達莫司汀(bendamustin)及二溴衛矛醇(mitolactol)；鉑配位之烷基化化合物，包括但不限於順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、依他鉑(eptaplatin)、洛鉑(lobaplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)及沙鉑(satraplatin)；‧抗代謝藥，包括但不限於甲胺蝶呤、6-巰基嘌呤核苷、巰嘌呤、5-氟尿嘧啶單獨或與以下之組合：醛氫葉酸(leucovorin)、替加氟(tegafur)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽(cytarabine ocfosfate)、依諾他濱(enocitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、氟達拉濱(fludarabine)、5-阿紮胞苷(5-azacitidine)、卡培他濱(capecitabine)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、地西他濱(decitabine)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、乙炔基胞苷(ethynylcytidine)、胞嘧啶阿糖核苷(cytosine arabinoside)、羥基脲、美法侖(melphalan)、奈拉濱(nelarabine)、諾拉曲塞(nolatrexed)、奧氟司氟特(ocfosfite)、培美曲塞二鈉(disodium pemetrexed)、噴司他丁(pentostatin)、培裏克松(pelitrexol)、雷替曲塞(raltitrexed)、非洛地平(triapine)、三甲曲沙(trimetrexate)、阿糖腺苷(vidarabine)、長春新鹼(vincristine)及長春瑞濱(vinorelbine)；‧激素治療劑，包括但不限於依西美坦(exemestane)、醋酸亮丙瑞林(Lupron)、阿那曲唑(anastrozole)、度骨化醇(doxercalciferol)、法倔唑(fadrozole)、福美坦(formestane)、11-β羥基固醇脫氫酶1抑制劑、17-α羥化酶/17,20裂解酶抑制劑(例如乙酸阿比特龍(abiraterone acetate))、5-α還原酶抑制劑(例如非那雄胺(finasteride)及愛普列特(epristeride))、抗雌激素藥(例如枸櫞酸他莫昔芬(tamoxifen citrate)及氟維司群(fulvestrant))、替瑞司他(Trelstar)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、來曲唑(letrozole)、抗雄激素藥(例如比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、米非司酮(mifepristone)、尼魯米特(nilutamide)、康士得(Casodex))、及抗黃體激素藥、及其組合；‧源於植物之抗腫瘤物質，包括(例如)彼等選自有絲分裂抑制劑者，例如埃博黴素(epothilone)(例如沙戈匹隆(sagopilone)、伊沙匹隆(ixabepilone)及埃博黴素B)、長春鹼(vinblastine)、長春氟寧(vinflunine)、多西他賽(docetaxel)及紫杉醇；‧細胞毒性拓撲異構酶抑制劑，包括但不限於阿柔比星(aclarubicin)、多柔比星(doxorubicin)、胺萘非特(amonafide)、貝洛替康(belotecan)、喜樹鹼、10-羥基喜樹鹼、9-胺基喜樹鹼、二氟替康(diflomotecan)、伊立替康(irinotecan)、托泊替康(topotecan)、伊都特瑞(edotecarin)、表柔比星(epimbicin)、依託泊苷(etoposide)、依沙替康(exatecan)、吉馬替康(gimatecan)、勒托替康(lurtotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、吡喃阿黴素(pirambicin)、匹善重(pixantrone)、盧比替康(rubitecan)、索布佐生(sobuzoxane)、他氟普沙(tafluposide)及其組合；‧免疫藥，包括干擾素，例如干擾素α、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β、干擾素γ-1a及干擾素γ-n1；及其他免疫增強劑，例如L19-IL2及其他IL2衍生物、非格司亭(filgrastim)、香菇多糖、裂襇多糖(sizofilan)、泰斯(TheraCys)、烏苯美司(ubenimex)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖珠單抗(alemtuzumab)、BAM-002、達卡巴嗪(dacarbazine)、達克珠單抗(daclizumab)、地尼白介素(denileukin)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、奧佐米星(ozogamicin)、替伊莫單抗(ibritumomab)、咪喹莫特(imiquimod)、來格司亭(lenograstim)、香菇多糖、黑色素瘤疫苗(Corixa)、莫拉司亭(molgramostim)、沙格司亭(sargramostim)、他索那敏(tasonermin)、替克白介素(tecleukin)、胸腺法新(thymalfasin)、托西莫單抗(tositumomab)、維魯利秦(Virulizin)、依帕珠單抗(epratuzumab)、米妥莫單抗(mitumomab)、奧戈伏單抗(oregovomab)、帕木單抗(pemtumomab)及普魯汶(Provenge)；Merial黑色素瘤疫苗；‧生物反應調節劑係可調節活的有機體或生物反應(例如組織細胞之存活、生長或分化)之防禦機制以使其具有抗腫瘤活性的試劑；該等試劑包括(例如)雲芝素(krestin)、蘑菇多糖、西佐喃(sizofiran)、溶鏈菌素(picibanil)、匹洛恩(ProMune)及烏苯美司；‧抗血管生成化合，包括但不限於阿維A(acitretin)、阿柏西普(aflibercept)、血管他丁(angiostatin)、阿匹利定(aplidine)、阿森他(asentar)、阿西替尼(axitinib)、瑞森汀(recentin)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、丙胺酸布立尼布(brivanib alaninate)、西侖吉肽(cilengitide)、考布他汀(combretastatin)、DAST、內皮他丁(endostatin)、芬維A銨(fenretinide)、鹵夫酮(halofuginone)、帕唑帕尼(pazopanib)、蘭尼單抗(ranibizumab)、瑞馬司他(rebimastat)、瑞莫韋比(removab)、雷利米得(revlimid)、 索拉非尼(sorafenib)、 瓦他拉尼(vatalanib)、角鯊胺、舒尼替尼(sunitinib)、拉帕替尼(telatinib)、沙立度胺(thalido mide)、尿激酶(ukrain)及維他辛(vitaxin)；‧抗體，包括但不限於曲妥珠單抗(trastuzumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、貝伐珠單抗、利妥昔單抗(rituximab)、替西莫單抗(ticilimumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、魯昔單抗(lumiliximab)、卡妥索單抗(catumaxomab)、阿塞西普(atacicept)、奧戈伏單抗及阿侖珠單抗；‧VEGF抑制劑，例如索拉非尼、DAST、貝伐珠單抗、舒尼替尼、瑞森汀、阿西替尼、阿柏西普、拉帕替尼、丙胺酸布立尼布、瓦他拉尼、帕唑帕尼及蘭尼單抗；帕拉底奧(Palladia)；‧EGFR(HER1)抑制劑，例如西妥昔單抗、帕尼單抗(panitumumab)、維克替比(vectibix)、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)及凡德他尼(Zactima)；‧HER2抑制劑，例如拉帕替尼(lapatinib)、曲妥珠單抗及帕妥珠單抗(pertuzumab)；‧mTOR抑制劑，例如特癌適(temsirolimus)、西羅莫司(sirolimus)/雷帕黴素(Rapamycin)、及依維莫司(everolimus)；‧c-Met抑制劑；‧PI3K及AKT抑制劑；‧CDK抑制劑，例如羅可韋汀(roscovitine)及夫拉平度(flavopiridol)；‧紡錘體組裝檢查點抑制劑及靶向抗有絲分裂劑，例如PLK抑制劑、極光抑制劑(例如禾比瑞丁(Hesperadin))、檢查點激酶抑制劑及KSP抑制劑；‧HDAC抑制劑，例如帕比司他(panobinostat)、伏立諾他(vorinostat)、MS275、比利諾他(belinostat)及LBH589；‧HSP90及HSP70抑制劑；‧蛋白酶體抑制劑，例如硼替佐米(bortezomib)及卡非佐米(carfilzomib)；‧絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑，包括MEK抑制劑(例如RDEA 119)及Raf抑制劑(例如索拉非尼)；‧法尼基轉移酶抑制劑，例如替吡法尼(tipifarnib)；‧酪胺酸激酶抑制劑，包括(例如)達沙替尼(dasatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、DAST、博舒替尼(bosutinib)、索拉非尼、貝伐珠單抗、舒尼替尼、AZD2171、阿西替尼、阿柏西普、拉帕替尼、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、丙胺酸布立尼布、帕唑帕尼、蘭尼單抗、瓦他拉尼、西妥昔單抗、帕尼單抗、維克替比、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗及c-Kit抑制劑；帕拉底奧、馬賽替尼(masitinib)；‧維生素D受體激動劑；‧Bcl-2蛋白抑制劑，例如奧巴克拉(obatoclax)、奧利默森鈉(oblimersen sodium)及棉酚；‧分化簇20受體拮抗劑，例如利妥昔單抗；‧核糖核苷酸還原酶抑制劑，例如吉西他濱；‧腫瘤壞死細胞凋亡誘導配體受體1激動劑，例如馬帕托單抗(mapatumumab)；‧5-羥色胺受體拮抗劑，例如rEV598、紮利羅登(xaliproden)、鹽酸帕洛司瓊(palonosetron hydrochloride)、格蘭塞隆(granisetron)、辛多(Zindol)及AB-1001；‧整聯蛋白抑制劑，包括α5-β1整聯蛋白抑制劑，例如E7820、JSM 6425、沃羅西單抗(volociximab)及內皮他丁；‧雄激素受體拮抗劑，包括(例如)癸酸諾龍(nandrolone decanoate)、氟甲睪酮(fluoxy mesterone)、甲睪酮(Android)、前列腺康(Prost-aid)、雄氮芥(andromustine)、比卡魯胺、氟他胺、脫輔基環丙孕酮(apo-cyproterone)、脫輔基氟他胺、乙酸氯地孕酮(chlormadinone acetate)、色普龍(Androcur)、泰比(Tabi)、乙酸環丙孕酮及尼魯米特；‧芳香酶抑制劑，例如阿那曲唑、來曲唑、睪內酯(testolactone)、依西美坦、胺魯米特及福美坦；‧基質金屬蛋白酶抑制劑；‧其他抗癌劑，包括(例如)阿利維A酸(alitretinoin)、聚肌胞(ampligen)、阿曲生坦(atrasentan)、貝沙羅汀(bexarotene)、硼替佐米、波生坦(bosentan)、骨化三醇(calcitriol)、依昔舒林(exisulind)、福莫司汀、伊班膦酸(ibandronic acid)、米替福新(miltefosine)、米托蒽醌、I-門冬醯胺酶、丙卡巴肼(procarbazine)、達卡巴嗪、羥基脲、培門冬酶(pegaspargase)、噴司他丁、他紮羅汀(tazarotene)、萬珂(velcade)、硝酸鎵、坎磷醯胺(canfosfamide)、達瑞那辛(darinaparsin)及維甲酸。
本發明化合物亦可與輻射療法及/或外科手術聯合用於癌症治療中。
此外，在研究及診斷中式(I)化合物可原樣或以組合物使用，或作為分析參比標準及諸如此類，此已為業內所熟矢口。
因此，本發明之另一態樣係關於藥物組合，其包含至少一種本發明通式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽以及至少一種抗逆轉錄病毒藥物、尤其上文所提及藥物中之至少一者。
本發明醫藥組合物包含至少一種本發明化合物作為活性成份以及至少一種醫藥上可接受(即無毒)載劑、賦形劑及/或稀釋劑。本發明醫藥組合物可在習用固體或液體載劑或稀釋劑及習用藥用佐劑中以適宜劑量濃度以習知方式製備。較佳之製劑適於經口施用。該等投與形式包括(例如)片劑、錠劑、膜衣錠劑、包衣錠劑、膠囊、粉劑及沈積物。
此外，本發明亦包括非經腸施用(包括表皮、真皮內、胃內、皮內、血管內、靜脈內、肌肉內、腹膜內、鼻內、陰道內、頰內、經皮、直腸、皮下、舌下、局部、或透皮施用)之醫藥製劑，該等製劑除典型媒劑及/或稀釋劑以外含有至少一種本發明化合物及/或其醫藥上可接受之鹽作為活性成份。
含有至少一種本發明化合物及/或其醫藥可接受之鹽作為活性成份的本發明醫藥組合物通常可與適宜載劑材料一起投與，該等載劑材料係針對預期投與形式(即用於經口投與之呈錠劑、膠囊(經固體填充、經半固體填充或經液體填充)、構造用粉劑、凝膠、酏劑、可分散顆粒、糖漿、懸浮液及諸如此類形式)所選且習用醫藥實踐一致。舉例而言，用於經口投與之呈錠劑或膠囊形式之活性藥物組份可與任一口服無毒醫藥上可接受之載劑、較佳與惰性載劑(例如乳糖、澱粉、蔗糖、纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、滑石粉、甘露醇、乙醇(經液體填充之膠囊)及諸如此類)組合。此外，亦可向錠劑或膠囊中納入適宜之黏合劑、潤滑劑崩解劑及著色劑。粉劑及錠劑可含有約5重量%至約95重量%的通式(I)之4,6-二取代嘧啶衍生物或其類似化合物或各自之醫藥活性鹽作為活性成份。
適宜之黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖類、玉米甜味劑、天然及合成樹膠(例如阿拉伯樹膠)、海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇及蠟。在適宜之潤滑劑中，可提及者為硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及諸如此類。適宜之崩解劑包括澱粉、甲基纖維素、瓜爾膠及諸如此類。視需要亦可包括甜味劑及矯味劑以及防腐劑。下文將對崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑等予以更詳細論述。
此外，本發明醫藥組合物可調配成持續釋放形式以提供組份或活性成份中之任一者或多者之速率受控釋放，以使治療效果(例如抗組胺活性及諸如此類)達到最佳。用於持續釋放之適宜劑型包括具有崩解速率不同或經活性組份浸漬且定形為錠劑形式之受控釋放聚合物基質之層的錠劑、或含有該等經浸漬或經囊封之多孔聚合物基質之膠囊。
液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液。可提及之實例為用於非經腸注射之水或水/丙二醇溶液，或可向口服溶液、懸浮液及乳液中添加甜味劑及遮光劑。液體形式製劑亦可包括鼻內投與之溶液。
適於吸入之氣溶膠製劑可包括溶液及呈粉末形式之固體，其可以與醫藥上可接受之載劑(例如惰性壓縮氣體，例如氮)之組合存在。
為製備栓劑，首先將諸如脂肪酸甘油酯混合物(例如可可油)等低熔點蠟熔化，且然後藉由攪拌使活性成份均勻分散於其中。然後將該熔化之均勻混合物倒入大小合適之模具中，使其冷卻，並藉此固化。
亦包括擬在即將使用之前轉化為用於經口或非經腸投與之液體形式製劑的固體形式製劑。該等液體形式包括溶液、懸浮液和乳液。
本發明化合物亦可以透皮方式遞送。為此，透皮組合物可具有乳霜、洗劑、氣溶膠及/或乳液形式且可納入業內已知之基質或儲存器類型之透皮貼劑中。
本文所述術語膠囊係指用於容納或含有包含活性成份之組合物之特定容器或外殼，其由(例如)甲基纖維素、聚乙烯醇、或變性明膠或澱粉製成。具有硬殼之膠囊通常由相對較高凝膠強度之來自骨與豬皮摻合而成的明膠製成。膠囊本身可含有少量染料、敝光劑、增塑劑及/或防腐劑。
錠劑應理解為包含活性成份與適宜稀釋劑之壓縮或模製固體劑型。錠劑可藉由壓縮藉助濕法造粒、乾法造粒獲得之混合物或粒化物或藉由熟習此項技術者熟知之壓實方法來製備。
口服凝膠係指分散或溶解於親水性半固體基質中之活性成份。
「構造用粉劑」係指含有活性成份及適宜稀釋劑且可懸浮於(例如)水或果汁中之粉末摻合物。
適宜稀釋劑係通常構成組合物或劑型之主要部分的物質。適宜之稀釋劑包括糖，例如乳糖、蔗糖、甘露醇及山梨醇；來源於小麥、玉米、水稻及馬鈴薯之澱粉；及纖維素，例如微晶纖維素。組合物中稀釋劑的量可介於組合物之約5重量%至約95重量%之間、較佳約25%重量%至約75重量%、更佳約30重量%至約60重量%。
術語崩解劑係指添加至組合物中以支持分裂(崩解)並釋放藥劑醫藥活性成份的物質。適宜之崩解劑包括澱粉；「冷水可溶」經修飾澱粉，例如羧基甲基澱粉鈉；天然及合成樹膠，例如刺槐豆膠、梧桐膠、瓜爾膠、黃蓍膠及瓊脂；纖維素衍生物，例如甲基纖維素及羧甲基纖維素鈉；微晶纖維素及交聯微晶纖維素，例如交聯羧甲基纖維素鈉；藻酸鹽，例如海藻酸及海藻酸鈉；黏土，例如膨潤土；及泡騰合劑。組合物中崩解劑的量可介於組合物之約2重量%至約20重量%之間，更佳為約5重量%至約10重量%。
「黏合劑」係使粉末黏合或「膠合」在一起並藉由形成顆粒使其黏結而由此在調配物中充當「黏著劑」的物質。已在稀釋劑或填充劑中使用黏合劑來增加黏結強度。適宜之黏合劑包括糖，例如蔗糖；來源於小麥、玉米、水稻及馬鈴薯之澱粉；天然樹膠，例如亞拉伯樹膠、明膠及黃蓍膠；海藻衍生物，例如海藻酸、海藻酸鈉及海藻酸鈣銨；纖維素物質，例如甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉及羥丙甲基纖維素；聚乙烯吡咯啶酮；及無機化合物，例如矽酸鎂鋁。組合物中黏合劑的量可介於組合物之約2重量%至約20重量%之間，較佳為約3重量%至約10重量%，且更佳約3重量%至約6重量%。
潤滑劑係指一類添加至劑型中之物質，其藉由減少摩擦或磨損而使得錠劑顆粒等能在壓縮後自模型或模具釋放出來。適宜潤滑劑包括金屬硬脂酸鹽，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鉀；硬脂酸；高熔點蠟；及其他水溶性潤滑劑，例如氯化鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、油酸鈉、聚乙二醇及D,L-亮胺酸。由於潤滑劑必須存於顆粒表面，故通常在壓縮前的最後步驟添加。組合物中潤滑劑的量可介於組合物之約0.2重量%至約5重量%之間，較佳為約0.5重量%至約2重量%，且更佳為組合物之約0.3重量%至約1.5重量%。
助流劑係防止醫藥組合物組份結塊並改良微粒流動特性以使流動平滑且均勻的物質。適宜之助流劑包括二氧化矽及滑石粉。組合物中助流劑的量可介於最終組合物之約0.1重量%至約5重量%之間、較佳為約0.5重量%至約2重量%。
「著色劑」係提供組合物或劑型著色之賦形劑。該等賦形劑可包括吸附在適宜吸附劑(例如黏土或氧化鋁)上之食品級染料。著色劑的量可自組合物之約0.1重量%至約5重量%、較佳自約0.1重量%至約1重量%。
實例 化合物之製備： 在化學品說明中及在下列實例中所用縮寫係：
CDCl3(氘化氯仿)；cHex(環己烷)；DCM(二氯甲烷)；DIPEA(二-異丙基乙胺)；DMF(二甲基甲醯胺)；DMSO(二甲亞碸)；eq(當量)；ES(電噴射)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；iPrOH(異丙醇)；MeOH(甲醇)；MS(質譜)；NMR(核磁共振)；Pd(dppf)Cl2([1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物)；iPrOH(異丙醇)；RT(室溫)；sat. aq.(飽和水溶液)；SiO2(矽膠)；TFA(三氟乙酸)；THF(四氫呋喃)。
製備實例 中間體 中間體1：3-[(4-氯-1,3,5-三 -2-基)胺基]苯甲烷磺醯胺(A1)
在0℃及N2氣氛下向2,4-二氯-1,3,5-三(1.0當量)於無水DMF(0.7 M)中之溶液中添加(3-胺基苯基)-甲烷磺醯胺(1.0當量)於無水DMF(0.7 M)中之溶液。在0℃下將反應混合物攪拌2.5 h。然後添加水並用飽和NaHCO3水溶液中和該水溶液。用EtOAc萃取水層並經Na2SO4乾燥合併的有機層。蒸發掉溶劑，得到呈白色固體形式之A1,其未經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400 MHz,d6-DMSO,300 K)δ4.26(s,2H),6.89(s,2H),7.15(d,J=7.4 Hz,1H),7.36(d,J=7.4 Hz,1H),7.66(d,J=7.4 Hz,1H),8.64(s,1H),9.75(br. s,1H),10.83(s,1H)。MS(ES) C10H10ClN5O2S規定值：299，實驗值：300(M+H)+。
中間體2：3-[(4-氯-1,3,5-三 -2-基)胺基]苯磺醯胺(A2)
A2係根據針對A1所報告之一般程序使用2,4-二氯-1,3,5-三及3-胺基苯磺醯胺作為反應試劑進行製備。藉由在矽膠上實施急驟層析(cHex/EtOAc=20:1至1:20)來純化粗產物，得到呈白色固體形式之預期產物A2(35%)。1H NMR(400 MHz,d6-DMSO,300 K)δ7.41(s,2H),7.59(m,2H),7.85(d,J=6.9 Hz,1H),8.21(br.s,1H),8.69(s,1H),11.02(s,1H)。MS(ES) C9H8ClN5O2S規定值：285，實驗值：286(M+H)+。
中間體3：4-氯-N-(3-硝基苯基)-1,3,5-三 -2-胺(A3)
A3係根據針對A1所報告之一般程序使用2,4-二氯-1,3,5-三及3-硝基苯胺作為反應試劑進行製備。1H-NMR(400 MHz,d6-DMSO,300 K)δ 7.67(t,J=8.1 Hz,1H),7.98(dd,J=8.1 Hz,J=2.2 Hz,1H),8.04(dd,J=8.1 Hz,J=2.2 Hz,1H),8.69(m,1H),8.77(m,1H),11.17(s,1H)。MS(ES)C9H6ClN5O2規定值：251，實驗值：252(M+H)+。
中間體4：2-(3-胺基苯基)乙烷磺醯胺(A4)
化合物A4已藉由根據WO 2009/076140中所述程序還原2-(3-硝基苯基)-乙烷磺醯胺來獲得，且該硝基化合物係根據J. Med. Chem. 45(2002),567-583自2-(3-硝基苯基)乙醇獲得。
中間體5：2-[3-((4-氯-1,3,5-三 -2-基)胺基)苯基]乙烷磺醯胺(A5)
A5係根據針對A1所報告之一般程序使用2,4-二氯-1,3,5-三及2-(3-胺基苯基)乙烷磺醯胺A4作為反應試劑進行製備。藉由在矽膠上實施急驟層析(DCM/MeOH=100:0至4:1)來純化粗產物，得到呈褐色固體形式之預期產物A5(54%，純度為65%)。MS(ES) C11H12ClN5O2S規定值：313，實驗值：314(M+H)+。
中間體6：3-[(4-氯-1,3,5-三 -2-基)胺基]苯甲醯胺(A6)
A6係根據針對A1所報告之一般程序使用2,4-二氯-1,3,5-三及3-胺基苯甲醯胺作為反應試劑進行製備。MS(ES)C10H8ClN5O規定值：249，實驗值：250(M+H)+。
中間體7：外消旋-S-[3-((4-氯-1,3,5-三 -2-基)胺基)苯基]-N-乙氧基-羰基-S-甲基-碸亞胺(A7)
將碸亞胺A11(500 mg,2.064 mmol)於iPrOH(12 ml)與THF(12 ml)之混合物中之溶液冷卻至-20℃。在該溫度下添加另一預先冷卻之2,4-二氯-1,3,5-三(309.5 mg,2.064 mmol)於相同溶劑混合物(每一者6 ml)中之溶液。在攪拌1小時後，再添加一批三(100 mg,0.67 mmol)並在-20℃下連續攪拌1.5小時。用飽和NaHCO3水溶液將混合物調節至pH 7並用EtOAc萃取。有機層經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，得到呈黃色固體形式之產物A7。產率：561.1 mg(76%)；MS(ES) C13H14ClN5O3S規定值：355，實驗值：356(M+H)+。
中間體8：6-[(4-氯-1,3,5-三 -2-基)胺基]-2,3-二氫-1H-吲哚-1-磺醯胺(A8)
6-胺基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-磺醯胺鹽酸鹽係自UkrOrgSynthesis購得，且用於如針對A7所述與2,4-二氯-1,3,5-三反應來製備標題化合物。獲得呈褐色固體形式之產物A8。MS(ES) C11H11ClN6O2S規定值：326，實驗值：327(M+H)+。
中間體9：2-[2-((4-吡啶基)甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 (A9)
向2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(400 mg,1.82 mmol)於DMF(6 ml)中之溶液中添加4-氯甲基吡啶鹽酸鹽(446 mg,2.72 mmol)及K2CO3(1.0 g,7.24 mmol)。在微波烘箱中在150℃下將混合物加熱1小時。在添加水及EtOAc後，分離出有機層，經Na2SO4乾燥，並在減壓下去除溶劑。在層析純化後(矽膠，DCM/MeOH梯度為100:0至90:10)，分離得到呈白色固體形式之化合物A9(15%)。MS(ES)C18H22BNO3規定值：311，實驗值：312(M+H)+。
中間體10：2-[2-(4-(第三丁氧基羰基胺基)丁氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 (A10)
標題化合物A10係自2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚及N-(4-溴丁基)胺基甲酸第三丁基酯以基本上與針對A9所述相同之方式進行製備。MS(ES) C21H34BNO5規定值：391，實驗值：392(M+H)+及292(M-COOC(CH3)3+H)+。
中間體11：外消旋-S-(3-胺基苯基)-N-乙氧基羰基-S-甲基-碸亞胺(A11)
標題化合物A11係根據WO 2008/006560中所述程序自3-硝基-苯硫基甲烷進行製備。
中間體12：[4-((3-((4-氯-1,3,5-三 -2-基)胺基)苯基)甲基磺基醯胺基)丁基]胺基甲酸第三丁基酯(A12)
步驟1：向冰冷的(3-硝基苄基)磺醯氯(7.00 g,29.7 mmol)於無水DCM(60 mL)中之溶液中依次添加吡啶(4 mL,3.91 g,49.4 mmol)及N-BOc-1,4-二胺基丁烷(5.60 g,29.7 mmol)。在室溫下將混合物攪拌5.5小時，用DCM稀釋，用水洗滌，經MgSO4乾燥，並在減壓下濃縮。經甲苯處理並再次去除溶劑。磺醯胺在與醚(200 mL)攪拌後固化。藉由過濾來收集並在真空中乾燥；產率：5.90 g(51%)。
步驟2：向來自步驟1之硝基化合物(5.90 g,15.2 mmol)於甲醇(250 mL)中之溶液中添加雷尼-Ni(Raney-Ni)(2 g)。在50℃及5巴氫下將混合物在Parr反應器中氫化36小時。經由矽藻土過濾以去除觸媒並在減壓下將濾液濃縮至乾燥以留下粗製苯胺，其未經進一步純化即用於下一步驟；產率：5.0 g(92%)。
步驟3：將來自先前步驟之苯胺(2.75 g,7.7 mmol)於THF/iPrOH 1:1混合物(5 mL)中之溶液冷卻至-20℃。在添加DIPEA(2.6 mL)後，在30分鐘期間逐滴添加2,4-二氯-1,3,5-三(1.15 g,7.7 mmol)於THF/iPrOH(10 mL)中之溶液。在-20℃下將混合物再攪拌1小時，在真空中去除溶劑，且粗製氯-三A12未經進一步純化即用於下一步驟。
中間體13：4-氯-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-1,3,5-三 -2-胺(A13)
將3-(甲基磺醯基)苯胺鹽酸鹽(277 mg,1.3 mmol)於THF/iPrOH 1:1(3 mL)中之溶液冷卻至-30℃並用DIPEA(517 mg,665 μL,4 mmol)處理。在-30℃下將該混合物逐滴添加至2,4-二氯-1,3,5-三(200 mg,1.33 mmol)於THF/iPrOH 1:1(3 mL)中之經冷卻溶液中。在-30℃下將其再攪拌1小時，在真空中濃縮至乾燥，且粗製中間體A13未經進一步純化即用於下一步驟。
中間體14：4-[(4-氯-1,3,5-三 -2-基)胺基]苯甲烷磺醯胺(A14)
A14係根據針對A13所報告之程序在DIPEA(345 mg,440 μL,2.7 mmol)存在下自(4-胺基苯基)甲磺醯氯(250 mg,1.3 mmol)及2,4-二氯-1,3,5-三(200 mg,1.3 mmol)進行製備。
實例化合物 實例1：3-[(4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三 -2-基)胺基]苯甲烷-磺醯胺(B1)
將A1(1.0當量)、2-甲氧基苯基二羥硼酸(1.5當量)及K3PO4(2.0當量)於二噁烷/水(50/1,0.1 M)中之混合物用N2流脫氣15 min。添加Pd(dppf)Cl2(0.1當量)並在微波烘箱中將反應混合物加熱至140℃，持續1 h。在減壓下濃縮混合物並藉由反相RP-HPLC(管柱：C18)使用H2O(0.1% TFA)及MeOH(0.1% TFA)作為洗脫液來純化殘餘物。將期望部分凍乾，得到呈白色粉末形式之標題化合物(B1)(2%)。1H NMR(400 MHz,d6-DMSO,300 K)δ3.87(s,3H),4.25(s,2H),6.87(s,2H),7.10(m,2H),7.21(d,J=8.4 Hz,1H),7.37(t,J=8.0 Hz,1H),7.55(m,2H),7.71(s,1H),7.84(m,1H),8.82(s,1H),10.52(s,1H)。MS(ES) C17H17N5O3S規定值：371，實驗值：372(M+H)+。
以下實例2-23係藉由基本上與針對B1所述相同之方法進行製備。
實例2：3-[(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三 -2-基)胺基]-苯甲烷磺醯胺(B2)
B2係根據針對B1所報告之一般程序使用A1及4-氟-2-甲氧基苯基二羥硼酸進行製備。MS(ES)C17H16FN5O3S規定值：389，實驗值：390(M+H)+。
實例3：3-[(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三 -2-基)胺基]-苯甲烷磺醯胺(B3)
B3係根據針對B1所報告之一般程序使用A1及5-氟-2-甲氧基苯基二羥硼酸進行製備。MS(ES)C17H16FN5O3S規定值：389，實驗值：390(M+H)+。
實例4：3-[(4-(6-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三 -2-基)胺基]-苯甲烷磺醯胺(B4)
B4係根據針對B1所報告之一般程序使用A1及6-氟-2-甲氧基苯基二羥硼酸進行製備。MS(ES)C17H16FN5O3S規定值：389，實驗值：390(M+H)+。
實例5：3-[(4-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三 -2-基)胺基]-苯甲烷磺醯胺(B5)
B5係根據針對B1所報告之一般程序使用A1及3,5-二氟-2-甲氧基苯基二羥硼酸進行製備。MS(ES)C17H15F2N5O3S規定值：407，實驗值：408(M+H)+。
實例6：3-[(4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三 -2-基)胺基]-苯甲烷磺醯胺(B6)
B6係根據針對B1所報告之一般程序使用A1及4-氯-2-甲氧基苯基二羥硼酸進行製備。MS(ES)C17H15ClN5O3S規定值：405，實驗值：406(M+H)+。
實例7：3-[(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三 -2-基)胺基]- 苯甲烷磺醯胺(B7)
B7係根據針對B1所報告之一般程序使用A1及5-氯-2-甲氧基苯基二羥硼酸進行製備。MS(ES) C17H15ClN5O3S規定值：405，實驗值：406(M+H)+。
實例8：3-[(4-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-1,3,5-三 -2-基)-胺基]-苯甲烷磺醯胺(B8)
B8係根據針對B1所報告之一般程序使用A1及2-甲氧基-4-三氟甲基-苯基二羥硼酸進行製備。MS(ES) C18H16F3N5O3S規定值：439，實驗值：440(M+H)+。
實例9：3-[(4-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-1,3,5-三 -2-基)-胺基]-苯甲烷磺醯胺(B9)
B9係根據針對B1所報告之一般程序使用A1及2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基二羥硼酸進行製備。MS(ES) C18H16F3N5O3S規定值：439，實驗值：440(M+H)+。
實例10：3-[(4-(5-羥基甲基-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三 -2-基)-胺基]-苯甲烷磺醯胺(B10)
B10係根據針對B1所報告之一般程序使用A1及5-羥基甲基-2-甲氧基苯基二羥硼酸進行製備。MS(ES) C18H19N5O4S規定值：401，實驗值：402(M+H)+。
實例11：3-[(4-(5-甲醯基-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三 -2-基)胺基]-苯甲烷磺醯胺(B11)
B11係根據針對B1所報告之一般程序使用A1及5-甲醯基-2-甲氧基苯基二羥硼酸進行製備。MS(ES) C18H17N5O4S規定值：399，實驗值：400(M+H)+。
實例12：3-[(4-(2-乙氧基苯基)-1,3,5-三 -2-基)胺基]苯甲烷-磺醯胺(B12)
B12係根據針對B1所報告之一般程序使用A1及2-乙氧基苯基二羥硼酸進行製備。MS(ES) C18H19N5O3S規定值：385，實驗值：386(M+H)+。
實例13：3-[(4-(2-苄基氧基苯基)-1,3,5-三 -2-基)胺基]苯甲烷-磺醯胺(B13)
B13係根據針對B1所報告之一般程序使用A1及2-苄基氧基苯基二羥硼酸進行製備。MS(ES) C23H21N5O3S規定值：447，實驗值：448(M+H)+。
實例14：1-(3-{[4-(2-苯氧基苯基)-1,3,5-三 -2-基]胺基}苯基)甲烷-磺醯胺(B14)
B14係根據針對B1所報告之一般程序使用A1及2-苯氧基苯基二羥硼酸進行製備。
1H NMR(400 MHz,d6-DMSO,300 K)δ4.17(s,2H),6.83(m,2H),6.91(m,2H),7.03(m,4H),7.29(m,3H),7.52(m,2H),7.93(br,2H),8.72(s,1H),10.31(s,1H)。
實例15：3-[(4-(1,3-苯并二氧雜環戊-4-基)-1,3,5-三 -2-基)胺基]苯甲烷磺醯胺(B15)
B15係根據針對B1所報告之一般程序使用A1及(1,3-苯并二氧雜環戊-4-基)二羥硼酸進行製備。MS(ES) C17H15N5O4S規定值：385，實驗值：386(M+H)+。
實例16：3-[(4-(2-((4-吡啶基)甲氧基)苯基)-1,3,5-三 -2-基)胺基]-苯甲烷磺醯胺(B16)
B16係根據針對B1所報告之一般程序使用A1及A9進行製備。MS(ES)C22H20N6O3S規定值：448，實驗值：449(M+H)+。
實例17：3-[(4-(2-(4-(第三丁氧基羰基胺基)丁氧基)苯基)-1,3,5-三 -2-基)胺基]苯甲烷磺醯胺(B17)
B17係根據針對B1所報告之一般程序使用A1及A10進行製備。MS(ES)C25H32N6O5S規定值：528，實驗值：529(M+H)+。
實例18：3-[(4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1,3,5-三 -2-基)胺基]苯甲烷磺醯胺(B18)
B18係根據針對B1所報告之一般程序使用A1及4-甲氧基-3-吡啶基二羥硼酸進行製備。MS(ES)C16H16N6O3S規定值：372，實驗值：373(M+H)+。
實例19：3-[(4-(3-甲氧基吡啶-4-基)-1,3,5-三 -2-基)胺基]苯甲烷磺醯胺(B19)
B19係根據針對B1所報告之一般程序使用A1及3-甲氧基-4-吡啶基二羥硼酸進行製備。MS(ES)C16H16N6O3S規定值：372，實驗值：373(M+H)+。
實例20：3-[(4-(2-((嗎啉-4-基)甲基)苯基)-1,3,5-三 -2-基)胺基]-苯甲烷磺醯胺(B20)
B20係根據針對B1所報告之一般程序使用A1及(2-((嗎啉-4-基)甲基)苯基)二羥硼酸進行製備。MS(ES)C21H24N6O3S規定值：440，實驗值：441(M+H)+。
實例21：3-[(4-(2-((六氫吡啶-1-基)甲基)苯基)-1,3,5-三 - 2-基)胺基]-苯甲烷磺醯胺(B21)
B21係根據針對B1所報告之一般程序使用A1及(2-((六氫吡啶-1-基)甲基)苯基)二羥硼酸進行製備。MS(ES)C22H26N6O2S規定值：438，實驗值：439(M+H)+。
實例22：3-[(4-(2-(環丙基胺基-甲基)苯基)-1,3,5-三 -2-基)-胺基]-苯甲烷磺醯胺(B22)
B22係根據針對B1所報告之一般程序使用A1及(2-(環丙基胺基-甲基)苯基)二羥硼酸進行製備。MS(ES)C20H22N6O2S規定值：410，實驗值：411(M+H)+。
實例23：3-[(4-(6-胺基吡啶-3-基)-1,3,5-三 -2-基)胺基]苯甲烷磺醯胺(B23)
B23係根據針對B1所報告之一般程序使用A1及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺進行製備。MS(ES)C20H22N6O2S規定值：357，實驗值：358(M+H)+。
實例24：3-[(4-(2-(甲氧基甲基)苯基)-1,3,5-三 -2-基)胺基]苯甲烷磺醯胺(B24)
B24係根據針對B1所報告之一般程序使用A1(400 mg,1.33 mmol)及(2-(甲氧基甲基)苯基)二羥硼酸(221 mg,1.33 mmol)進行製備；產率：6 mg,1.2%)。MS(ES)C18H19N5O3S規定值：385，實驗值：386(M+H)+。
實例25：3-[(4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三 -2-基)胺基]苯磺醯胺(C1)
將A2(1.0當量)、2-甲氧基苯基二羥硼酸(1.5當量)及K3PO4(2.0當量)於二噁烷-水(50:1,0.1 M)中之混合物用N2流脫氣15 min。添加Pd(dppf)Cl2(0.1當量)並在微波烘箱中將反應混合物加熱至140℃，持續1 h。在減壓下濃縮混合物並藉由反相RP-HPLC(管柱：C18)使用H2O(0.1% TFA)及MeOH(0.1% TFA)作為洗脫液來純化殘餘物。將期望部分凍乾，得到呈白色粉末形式之標題化合物C1(45%)。1H NMR(400 MHz,d6-DMSO,300 K)δ3.86(s,3H),7.08(t,J=7.4 Hz,1H),7.21(d,J=8.2 Hz,1H),7.37(s,2H),7.55(m,4H),7.80(m,1H),8.28(s,1H),8.88(s,1H),10.70(s,1H)。MS(ES) C16H15N5O3S規定值：357，實驗值：358(M+H)+。
實例26：2-[3-((4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三 -2-基)胺基)苯基]-乙烷-磺醯胺(D1)
將A5(1.0當量，純度為65%)、2-甲氧基苯基二羥硼酸(1.5當量)及K3PO4(2.0當量)於二噁烷-水(50:1,0.1 M)中之混合物用N2流脫氣15 min。添加Pd(dppf)Cl2(0.1當量)並在微波烘箱中將反應混合物加熱至140℃，持續1 h。在減壓下濃縮混合物，並藉由反相RP-HPLC(管柱：C18)使用H2O(0.1% TFA)及MeOH(0.1% TFA)作為洗脫液來純化殘餘物。將期望部分凍乾，得到呈白色粉末形式之標題化合物D1(6%)。1H NMR(400 MHz,d6-DMSO,300 K)δ3.02(m,2H),3.26(m,2H),3.90(s,3H),6.90(br. s,2H),7.04(d,J=7.5 Hz,1H),7.12(t,J=7.5 Hz,1H),7.22(d,J=8.2 Hz,1H),7.32(t,J=7.9 Hz,1H),7.58(t,J=7.9 Hz,1H),7.68(m,2H),7.85(br.s,1H),8.86(s,1H),10.70(s,1H)。MS(ES) C18H19N5O3S規定值：385，實驗值：386(M+H)+。
實例27：2-[3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三 -2-基)胺基)-苯基]乙烷磺醯胺(D2)
D2係根據針對D1所報告之一般程序使用A5及4-氟-2-甲氧基苯基二羥硼酸進行製備。MS(ES) C18H18FN5O3S規定值：403，實驗值：404(M+H)+。
實例28：3-[(4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三 -2-基)胺基]苯甲醯胺(E1)
E1係根據針對B1所報告之一般程序使用A6及2-甲氧基苯基二羥硼酸進行製備。在使用H2O及MeOH作為洗脫液實施反相RP-HPLC(管柱：C18)後，將期望部分凍乾，得到呈白色粉末形式之標題化合物E1(35%)。1H NMR(400 MHZ,d6-DMSO,300 K)δ3.85(s,3H)6.91(t,J=7.3 Hz,1H),6.95(d,J=8.3 Hz,1H),7.07(t,J=7.3 Hz,1H),7.19(d,J=8.3 Hz,1H),7.36(m,1H),7.42(t,J=8.3 Hz,1H),7.55(m,2H),7.91(br. s,1H),8.19(s,1H),8.84(s,1H),10.61(s,1H)。MS(ES) C17H15N5O2規定值：321，實驗值：322(M+H)+。
實例29：6-[(4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三 -2-基)胺基]-2,3-二氫-1H-吲哚-1-磺醯胺(F1)
F1係根據針對B1所報告之一般程序使用A8及2-甲氧基苯基二羥硼酸進行製備。MS(ES) C18H18N6O3S規定值：398，實驗值：399(M+H)+。
實例30：外消旋-S-[3-((4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三 -2-基)胺基)苯基]-N-乙氧基羰基-S-甲基-碸亞胺(G1)
標題化合物G1係根據針對B1所報告之一般程序自A7及2-甲氧基苯基二羥硼酸進行製備。MS(ES)C20H21N5O3S規定值：427，實驗值：428(M+H)+。
實例31：4-(2-甲氧基苯基)-N-(3-硝基苯基)-1,3,5-三 -2-胺(HI)
H1係根據針對B1所報告之一般程序使用A3及2-甲氧基苯基二羥硼酸進行製備。1H NMR(400 MHz,d6-DMSO,300 K)δ3.84(s,3H),7.08(d,J=7.5 Hz,1H),7.21(d,J=8.3 Hz,1H),7.53(t,J=8.7 Hz,1H),7.63(t,J=8.3 Hz,1H),7.79(br. s,1H),7.90(d,J=7.5 Hz,1H),8.24(br.s,1H),8.88(s,1H),8.91(s,1H),10.75(s,1H)。MS(ES) C16H13N5O3規定值：323,實驗值：324(M+H)+。
實例32：3-[(4-(2-(4-胺基丁氧基)苯基)-1,3,5-三 -2-基)胺基]-苯甲烷磺醯胺(I1)
將三B17(25 mg,0.047 mmol)溶於TFA(2 ml)與DCM(2 ml)之混合物中。在室溫下攪拌1小時後完成去保護，如藉由LC/MS所測定。在減壓下去除溶劑，並藉由反相RP-HPLC(管柱：C18)使用H2O(0.1% TFA)及MeOH(0.1% TFA)作為洗脫液來純化殘餘物。將期望部分凍乾，得到呈黃色固體形式之標題化合物I1。MS(ES) C20H24N6O3S規定值：428，實驗值：429(M+H)+。
實例33：N-(3-胺基苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三 -2- 胺(J1)
在室溫及H2氣氛(1 atm)下將H1(1.0當量)及Pd/C(10% w/w)於MeOH(0.1 M)中之混合物攪拌16 h。經由Celite過濾混合物並在減壓下蒸發掉溶劑。藉由在矽膠上實施急驟層析(cHex/EtOAc=100:0至0:100)來純化粗產物，得到呈黃色固體形式之預期產物J1(18%)。MS(ES) C16H15N5O規定值：293，實驗值：294(M+H)+。
實例34：N-[3-((4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三 -2-基)胺基)苯基]-甲烷-磺醯胺(K1)
在0℃下向J1(1.0當量)與無水吡啶(3.0當量)於DCM(0.1 M)中之混合物中緩慢添加甲磺醯氯(2.0當量)。將混合物攪拌16 h，藉由添加MeOH淬滅，並在減壓下濃縮。藉由反相RP-HPLC(管柱：C18)使用H2O(0.1% TFA)及MeOH(0.1% TFA)作為洗脫液來純化殘餘物。將期望部分凍乾，得到呈白色粉末形式之標題化合物K1(44%)。1H NMR(400 MHz,d6-DMSO,300 K)δ2.96(s,3H),3.83(s,3H),6.90(d,J=8.3 Hz,1H),7.06(t,J=7.3 Hz,1H),7.17(d,J=8.1 Hz,1H),7.28(t,J=8.1 Hz,1H),7.51(t,J=8.3 Hz,1H),7.63(m,2H),7.76(br. s,1H),8.80(s,1H),9.75(S,1H),10.50(s,1H)。MS(ES) C17H17N5O3S規定值：371，實驗值：372(M+H)+。
實例35：N-[3-((4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三 -2-基)胺基)苯基]-丙烷-磺醯胺(L1)
L1係根據針對K1所報告之一般程序使用J1及丙烷-1-磺醯氯進行製備。MS(ES) C19H21N5O3S規定值：399，實驗值：400(M+H)+。
實例36：N-[3-((4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三 -2-基)胺基)苯基]乙醯胺(M1)
M1係根據針對K1所報告之一般程序使用J1及乙醯氯進行製備。1H NMR(400 MHz,d6-DMSO,300 K)δ 2.02(s,3H),3.83(s,3H),7.06(t,J=7.8 Hz,1H),7.18(d,J=8.9 Hz,1H),7.24(t,J=8.1 Hz,1H),7.29(m,1H),7.52(t,J=7.8 Hz,1H),7.91(s,1H),8.80(s,1H),9.92(s,1H),10.40(s,1H)。MS(ES) C18H17N5O2規定值：335，實驗值：336(M+H)+。
實例37：N-[3-((4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三 -2-基)胺基)苯基]-N'-苯基-脲(N1)
在室溫下將J1(1.0當量)、異氰酸苯基酯(2.0當量)及吡啶(3.0當量)於無水DCM(0.01 M)中之混合物攪拌12 h。在減壓下濃縮混合物並用最少的DMSO溶解。添加水並濾出沉澱。用水洗滌白色固體並在真空中乾燥，得到預期產物N1(62%)。1H NMR(400 MHz,d6-DMSO,300 K)δ 3.83(s,3H),6.97(t,J=7.0 Hz,1H),7.06(t,J=7.4 Hz,1H),7.18(d,J=7.8 Hz,1H),7.28(m,4H),7.46(m,3H),7.51(m,2H),7.80(s,1H),8.60(m,2H),8.80(s,1H),10.26(s,1H)。MS(ES) C23H20N6O2規定值：412,實驗值：413(M+H)+。
實例38：3-[(4-(2-甲氧基-5-(甲基胺基-甲基)苯基)-1,3,5-三 -2-基)-胺基]苯甲烷磺醯胺(O1)
在0℃下向B11及甲胺溶液(MeOH,2M,2.0 eq.)於MeOH(0.1 M)中之混合物中添加硼氫化鈉(1.5當量)。在2 h後，在室溫下將反應混合物再攪拌12 h。用EtOAc稀釋溶液，並依次用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌有機層。在經Na2SO4乾燥後，在真空中去除溶劑。藉由反相RP-HPLC(管柱：C18)使用H2O(0.1% TFA)及MeOH(0.1% TFA)作為洗脫液來純化殘餘物。將期望部分凍乾，得到呈白色粉末形式之標題化合物O1(3%)。MS(ES) C19H22N6O3S規定值：414，實驗值：415(M+H)+。
實例39：4-(2-甲氧基苯基)-N-苯基-1,3,5-三 -2-胺(P1)
在80℃下將2-甲氧基苯甲醯胺(1.0當量)及N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(1.4當量)之混合物加熱1 h。在減壓下去除過量的試劑。將粗產物溶於1,4-二噁烷(0.2 M)中，隨後添加苯基胍碳酸鹽(0.43當量)及第三丁醇鉀(0.41當量)。在回流及N2氣氛下將反應混合物攪拌12 h。在去除溶劑後，藉由反相RP-HPLC(管柱：C18)使用H2O(0.1% TFA)及MeOH(0.1% TFA)作為洗脫液來純化殘餘物。將期望部分凍乾，得到呈白色粉末形式之標題化合物P1(20%)。1H NMR(400 MHz,d6-DMSO,300 K)δ3.87(s,3H),7.08(t,J=7.2 Hz,2H),7.20(d,J=8.3 Hz,1H),7.35(t,J=7.8 Hz,2H),7.54(t,J=7.8 Hz,1H),7.81(m,3H),8.81(s,1H),10.50(s,1H)。MS(ES) C16H14N4O規定值：278，實驗值：279(M+H)+。
實例40：[4-((3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三 -2-基)- 胺基)苯基)甲基磺基醯胺基)丁基]胺基甲酸第三丁基酯(Q1)
向粗製中間體A12(3.62 g,7.7 mmol)於二噁烷/水50:1(75 mL)中之溶液中添加4-氟-2-甲氧基苯二羥硼酸(1.96 g,11.5 mmol)及K3PO4(3.26 g,15.4 mmol)。使氮流通過混合物，持續15分鐘，隨後添加Pd(dppf)Cl2(0.63 g,0.77 mmol)。再次通氮15分鐘後，在140℃下將混合物攪拌過夜，冷卻至室溫，並倒入冰冷的水中。用EtOAc萃取並經MgSO4乾燥有機層。在減壓下去除溶劑並在管柱層析(矽膠，CHCl3/MeOH梯度為100:0至90:10)後，獲得呈非晶形固體形式之標題化合物Q1(1.1 g,25%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3,300 K)δ1.10-1.23(m,2H),1.35(s,9H),1.40-1.48(m,2H),1.53(s,1H),2.90-3.11(m,4H),3.85(s,3H),4.20(s,2H),4.48(bs,1H),6.61-6.72(m,2H),6.92(bs,1H),7.10-7.21(m,1H),7.58(s,1H),7.70-7.97(m,3H),8.56(bs,1H)。MS(ES)C26H33FN6O5S規定值：560，實驗值：561(M+H)+,461(M+H-COOC(CH3)3)+。
實例41：N-(4-胺基丁基)-1-[3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三 -2-基)胺基)苯基]甲烷磺醯胺(R1)
將Q1(1.10 g,1.96 mmol)於DCM(20 mL)中之溶液用冰冷卻，同時在15分鐘期間逐滴添加TFA(2.24 g,19.6 mmol)。在室溫下攪拌2小時後，在減壓下去除溶劑。將殘餘物溶於EtOAc中並用飽和NaHCO3水溶液洗滌有機溶液，經MgSO4乾燥，並在真空中濃縮。在藉由管柱層析(矽膠，含有1%三乙胺之CHCl3/MeOH梯度為9:1至5:1)純化後，獲得呈白色粉末形式之標題化合物R1(66 mg,7%)。1H NMR(300 MHz,MeOD,300 K)δ1.28-1.50(m,2H),1.50-1.68(m,2H),2.71-2.82(m,2H),2.82-2.97(m,2H),3.80(s,3H),4.21(s,2H),6.66-6.78(m,1H),6.81-6.92(m,1H),7.02-7.12(m,1H),7.20-7.36(m,1H),7.60-7.90(m,3H),8.58(s,1H)。MS(ES) C21H25FN6O3S規定值:460，實驗值：461(M+H)+。
實例42：4-(2-甲氧基苯基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-1,3,5-三 -2-胺(S1)
S1係根據針對Q1所述程序自粗製A13(370 mg,1.3 mmol)及2-甲氧基苯二羥硼酸(303 mg,2 mmol)進行製備。藉由厚層層析(矽膠，氯仿/MeOH為9:1)來純化標題化合物S1，得到54 mg批料，其藉由反相RP-HPLC(管柱：C18；含有0.1% TFA之H2O/MeOH梯度)進一步純化；產率：1.8 mg，白色非晶形固體。1H NMR(400 MHz,CDCl3,300 K)δ3.08(s,3H),3.94(s,3H),7.04-7.11(m,2H),7.50(dt,J=7.4 Hz,J=1.8 Hz,1H),7.56(t,J=8.0 Hz,1H),7.61(bs,1H),7.68(bd,J=7.8 Hz,1H),7.90-8.01(bm,2H),8.41(s,1H),8.89(s,1H)。MS(ES) C17H16N4O3S規定值：356，實驗值：357(M+H)+。
實例43：4-[(4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三 -2-基)胺基]苯甲烷-磺醯胺(T1)
T1係根據針對Q1所述程序自粗製A14(390 mg,1.3 mmol)及2-甲氧基苯二羥硼酸(303 mg,2 mmol)進行製備。標題化合物T1係藉由厚層層析(矽膠，氯仿/MeOH 9:1)來純化並以非晶形固體形式獲得；產率：0 mg(4%)。1H NMR(300 MHz,d6-DMSO,300 K)δ3.87(bs,3H),4.21(s,2H),6.82(s,2H),7.07(t,J=7 Hz,1H),7.13-7.25(m,1H),7.34(d,J=9 Hz,2H),7.47-7.59(m,1H),7.70-7.97(bm,3H),8.82(s,1H),10.38(s,1H)。MS(ES) C17H17N5O3S規定值：371，實驗值：372(M+H)+。
以下實例44-53係藉由基本上與針對B1所述相同之方法進行製備。
實例44：1-[3-({4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三 -2-基}胺基)-苯基]甲烷磺醯胺(U1)
U1係根據針對B1所報告之一般程序使用A1及[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]二羥硼酸進行製備。
1H NMR(400 MHz,d6-DMSO,300 K)δ4.23(s,2H),6.85(s,2H),7.10(m,1H),7.34(m,1H),7.70(m,3H),7.81(m,1H),7.91(m,1H),8.85(s,1H),10.52(s,1H)。
實例45：1-[3-({4-[4-氟-2-(丙-2-基氧基)苯基]-1,3,5-三 -2-基}胺基)-苯基]甲烷磺醯胺(U2)
U2係根據針對B1所報告之一般程序使用A1及[4-氟-2-(丙-2-基氧基)苯基]二羥硼酸進行製備。
1H NMR(400 MHz,d6-DMSO,300 K)δ1.22(d,6H),4.19(s,2H),4.65(m,1H),6.83(m,3H),7.04(m,2H),7.29(m,1H),7.70(br,3H),8.76(s,1H),10.29(s,1H)。
實例46：1-(3-{[4-(2-氰基-4-氟苯基)-1,3,5-三 -2-基]胺基}苯基)-甲烷磺醯胺(U3)
U3係根據針對B1所報告之一般程序使用A1及(2-氰基-4-氟苯基)二羥硼酸進行製備。
1H NMR(400 MHz,d6-DMSO,300 K)δ4.25(s,2H),6.85(s,2H),7.10(m,1H),7.34(m,1H),7.73(br,3H),8.01(m,1H),8.40(br,1H),8.88(s,1H),10.54(s,1H)。
實例47：N-[5-氟-2-(4-{[3-(胺磺醯基甲基)苯基]胺基}-1,3,5-三 -2-基)苯基]乙醯胺(U4)
U4係根據針對B1所報告之一般程序使用A1及[2-(乙醯基胺基)-4-氟苯基]二羥硼酸進行製備。
1H NMR(400 MHz,d6-DMSO,300 K)δ2.10(br,3H),4.26(s,2H),6.88(s,2H),7.05(m,1H),7.15(m,1H),7.39(m,1H),7.70(br,2H),8.39(m,1H),8.56(m,1H),8.88(s,1H),10.52(s,1H),12.40(br,1H)。
實例48：1-[3-({4-[2-(環丙基甲氧基)-4-氟苯基]-1,3,5-三 -2-基}胺基)苯基]甲烷磺醯胺(U5)
U5係根據針對B1所報告之一般程序使用A1及2-[2-(環丙基甲氧基)-4-氟苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼進行製備。
1H NMR(400 MHz,d6-DMSO,300 K)δ0.29(m,2H),0.46(m,2H),1.15(m,1H),3.95(m,2H),4.22(s,2H),6.84(m,3H),7.06(m,2H),7.33(m,1H),7.74(br,3H),8.79(s,1H),10.31(s,1H)。
實例49：1-(3-{[4-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三 -2-基]胺基}-苯基)甲烷磺醯胺(U6)
U6係根據針對B1所報告之一般程序使用A1及(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)二羥硼酸進行製備。
1H NMR(400 MHz,d6-DMSO,300 K)δ3.91(br,3H),4.24(s,2H),6.85(s,2H),7.07(m,1H),7.35(m,2H),7.73(m,3H),8.84(s,1H),10.39(s,1H)。
實例50：1-(3-{[4-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三 -2-基]胺基}-苯基)甲烷磺醯胺(U7)
U7係根據針對B1所報告之一般程序使用A1及(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)二羥硼酸進行製備。
1H NMR(400 MHz,d6-DMSO,300 K)δ3.87(s,3H),4.23(s,2H),6.84(s,2H),7.08(m,1H),7.36(m,2H),7.80(br,3H),8.80(s,1H),10.39(s,1H)。
實例51：4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]-1,3,5-三 -2-胺(U8)
在-40℃下將DIPEA(0.23 ml;1.33 mmol)添加至2,4-二氯-1,3,5-三於THF/iPrOH(1.30 ml;1/1)中之溶液中。添加5-胺基-2-甲基磺醯基吡啶(115 mg;0.67 mmol；根據H.S. Forrest及J. Walker,J. Chem. Soc.,1948,1939-1945進行製備)於THF/iPrOH(0.7 ml;1/1)中之懸浮液。在-40℃下將反應混合物攪拌3.5小時，然後在0℃下攪拌3.5小時。使用旋轉蒸發儀小心地去除溶劑，同時水浴溫度保持低於30℃，得到粗製4-氯-N-[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]-1,3,5-三-2-胺(420 mg)，其未經進一步純化即使用。
將86 mg粗產物、(4-氟-2-甲氧基苯基)二羥硼酸(76 mg;0.45 mmol)及K3PO4(127 mg;0.60 mmol)於二噁烷/水(3 ml;20/1)中之混合物用N2流脫氣15 min。添加Pd(dppf)Cl2(123 mg;0.15 mmol)並在微波烘箱中將反應混合物加熱至140℃，持續1 h。在減壓下濃縮混合物並藉由反相RP-HPLC(管柱：C18)使用H2O(0.1% HCOOH)及乙腈作為洗脫液來純化殘餘物。將期望部分凍乾，得到呈白色固體形式之標題化合物。
1H NMR(400 MHz,d6-DMSO,300 K)δ3.21(s,3H),3.91(s,3H),6.90(m,1H),7.11(m,1H),8.03(m,2H),8.57(m,1H),8.91(s,1H),9.17(br,1H),10.94(s,1H)。
實例52：1-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三 -2-基]胺基}苯基)-甲烷磺醯胺鹽酸鹽-B2')
將1-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三-2-基]胺基}苯基)甲烷磺醯胺(914 mg;2.35 mmol)懸浮於1 N鹽酸水溶液(2.35 ml)中並在室溫下攪拌4小時。在減壓下濃縮混合物,得到預期產物(980 mg;2.30 mmol)。
1H NMR(400 MHz,d6-DMSO,300 K)δ3.90(s,3H),4.23(s,2H),6.91(m,3H),7.13(m,2H),7.37(m,1H),7.81(m,3H),8.82(s,1H),10.83(s,1H)。
實例53：3-[(4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三 -2-基)胺基]苯甲烷-磺醯胺三氟乙酸鹽(B1')
將3-[(4-氯-1,3,5-三-2-基)胺基]苯甲烷磺醯胺(1.0當量)、2-甲氧基苯二羥硼酸(1.5當量)及K3PO4(2.0當量)於二噁烷/水(50/1,0.1 M)中之混合物用N2流脫氣15 min。添加Pd(dppf)Cl2(0.1當量)並在微波烘箱中將反應混合物加熱至140℃，持續1 h。在減壓下濃縮混合物並藉由反相RP-HPLC(管柱：C18)使用H2O(0.1% TFA)及MeOH(0.1% TFA)作為洗脫液來純化殘餘物，將期望部分凍乾，得到呈白色粉末形式之標題化合物(B1')(2%)。1H NMR(400 MHz,DMSO,300 K)δ3.87(s,3H),4.25(s,2H),6.87(s,2H),7.10(m,2H),7.21(d,J=8.4 Hz,1H),7.37(t,J=8.0 Hz,1H),7.55(m,2H),7.84(br. s,1H),8.82(s,1H),10.52(s,1H)。MS(ES)C17H17N5O3S規定值：371，實驗值：372(M+H)+。
實例54：3-[(4-(2-苄基氧基苯基)-1,3,5-三 -2-基)胺基]苯甲烷-磺醯胺三氟乙酸鹽(B13')
B13'係根據針對B1所報告之一般程序使用A1及2-苄基氧基苯基二羥硼酸如實例53中所述進行製備。
1H NMR(400 MHz,d6-DMSO,300 K)δ4.22(s,2H),5.24(s,2H),6.85(br. s,2H),7.08(m,2H),7.19-7.34(m,5H),7.41-7.61(m,3H),7.69(s,1H),7.80(m,2H),8.86(s,1H),10.53(s,1H)。MS(ES) C23H21N5O3S規定值：447，實驗值：448(M+H)+。
實例55：3-[(4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三 -2-基)胺基]苯磺醯胺三氟乙酸鹽(C1')
將A2(1.0當量)、2-甲氧基苯二羥硼酸(1.5當量)及K3PO4(2.0當量)於二噁烷-水(50:1,0.1 M)中之混合物用N2流脫氣15 min。添加Pd(dppf)(0.1當量)並在微波烘箱中將反應混合物加熱至140℃，持續1 h。在減壓下濃縮混合物並藉由反相RP-HPLC(管柱：C18)使用H2O(0.1% TFA)及MeOH(0.1% TFA)作為洗脫液來純化殘餘物，將期望部分凍乾，得到呈白色粉末形式之標題化合物(C1')(45%)。
1H NMR(400 MHz,d6-DMSO,300 K)δ 3.86(s,3H),7.08(t,J=7.4 Hz,1H),7.21(d,J=8.2 Hz,1H),7.37(s,2H),7.55(m,4H),7.80(m,1H),8.28(s,1H),8.88(s,1H),10.70(s,1H)。MS(ES) C16H15N5O3S規定值：357，實驗值：358(M+H)+。
實例56：3-[(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三 -2-基)胺基]苯甲烷磺醯胺三氟乙酸鹽(B2")
將A2(1.0當量)、4-氟-2-甲氧基苯二羥硼酸(1.5當量)及K3PO4(2.0當量)於二噁烷-水(50:1,0.1 M)中之混合物用N2流脫氣15 min。添加Pd(dppf)(0.1當量)並在微波烘箱中將反應混合物加熱至140℃，持續1 h。在減壓下濃縮混合物並藉由反相RP-HPLC(管柱：C18)使用H2O(0.1% TFA)及MeOH(0.1% TFA)作為洗脫液來純化殘餘物，將期望部分凍乾，得到呈白色粉末形式之標題化合物(B2")(23%)。1H NMR(400 MHz,d6-DMSO,300 K)δ 3.89(s,3H),4.24(s,2H),6.90(m,3H),7.11(m,2H),7.36(t,J=7.9 Hz,1H),7.72(m,1H),7.90(m,2H),8.81(s,1H),10.63(s,1H)。MS(ES) C17H16FN5O3S規定值：389，實驗值：390(M+H)+。
材料及方法： 1.　對CDK結合親和力之量測
該方案闡述如何實施LanthaScreen Eu激酶結合分析來測定通式(I)化合物與CDK/細胞週期蛋白複合物之解離常數(Kd)。該分析背後的原理係基於結合至激酶之活性位點之Alexa Fluor 647標記之示蹤劑之結合及移位。使用Eu標記之抗體來檢測示蹤劑與激酶之結合。示蹤劑及抗體二者同時與激酶結合產生FRET-信號。抑制劑與示蹤劑競爭結合激酶，導致FRET損失。
將匯總於表1中之通式(I)化合物自10 mM DMSO原液溶液以1:10稀釋於總體積15 μL的DMSO中。然後經8個步驟將該化合物預稀釋液以1:3連續稀釋於DMSO中並簡單旋轉沉澱。接著將每一化合物溶液以1:33.33稀釋於激酶緩衝液(HEPES: 20 mM,pH: 8.0;MgCl2: 10 mM;DTT: 1 mM;Brij-35: 0.01%)中，充分混合並旋轉沉澱。針對每個樣品，在小體積384孔板(Corning有限公司，Corning,NY,USA；訂單號3673)之孔中將5 μL經稀釋化合物與5 μL示蹤劑工作溶液(例如對於CDK2/細胞週期蛋白A為存於激酶緩衝液中之60 nM示蹤劑236)及5 μL CDK/細胞週期蛋白/抗-GST-AB-工作溶液(例如15 nM CDK2/細胞週期蛋白A、抗-GST-AB於激酶緩衝液中之1:250稀釋液)混合。針對CDK/細胞週期蛋白將示蹤劑濃度調節至其離解常數(Kd)，對於CDK2/細胞週期蛋白A、CDK7/細胞週期蛋白H及CDK9/細胞週期蛋白T1為30 nM，對於CDK8/細胞週期蛋白C為20 nM，且對於CDK9/細胞週期蛋白K為35 nM。對於陰性對照，在每一孔中將5 μL DMSO工作溶液(存於激酶緩衝液中之3% DMSO稀釋液)與5 μL抗-GST-AB工作溶液(例如對於CDK2/細胞週期蛋白A為抗-GST-AB於激酶緩衝液中之1:250稀釋液)及5 μL示蹤劑工作溶液(例如對於CDK2/細胞週期蛋白A為存於激酶緩衝液中之60 nM示蹤劑236)混合。對於陽性對照，在每一孔中將5 μL DMSO工作溶液(稀釋存於激酶緩衝液中之3% DMSO)與5 μL CDK/細胞週期蛋白/抗-GST-AB-工作溶液(例如15 nM CDK2/細胞週期蛋白A、抗-GST-AB於激酶緩衝液中之1:250稀釋液)及5 μL示蹤劑工作溶液(例如對於CDK2/細胞週期蛋白A為存於激酶緩衝液中之60 nM示蹤劑236)混合。計算來自至少8個不同樣品孔之陽性及陰性對照。在讀數前，使384孔板在Teleshaker板式混合器(Beckman Coulter,Brea,CA,USA)中以2000 rpm混合40秒並在室溫下培育1 h。使用Envision分光光度計(Perkin Elmer,Waltham,MA,USA)在340 nm激發、665 nm及615 nm發射(分別針對激酶示蹤劑及LanthaScreen Eu-AB)下量測FRET信號，其中延遲時間為50 μs且積分時間為300 μs。使用軟體Quattro Workflow(Quattro GmbH,Munich,Germany)自S形劑量反應曲線測定Kd值。結果於表4中給出。
2.　對CDK半最大抑制濃度之量測
該方案闡述如何實施Ultra KinaSelect分析來測定通式(I)化合物及CDK/細胞週期蛋白複合物之半最大抑制濃度(IC50)。該酶分析背後的原理係基於ULight-肽受質之磷酸化。藉由使用特異性Eu標記之抗-磷酸化肽抗體來檢測磷酸化。Eu標記之抗-磷酸化肽抗體與磷酸化ULigh標記之肽結合產生FRET-信號。抑制劑與激酶結合阻止ULight-MBP受質磷酸化，導致FRET損失。
將匯總於表5中之通式(I)化合物自10 mM DMSO原液溶液以1:10稀釋於總體積15 μL的DMSO中。然後經8個步驟將該化合物預稀釋液以1:3連續稀釋於DMSO中並簡單旋轉沉澱。接著將每一化合物溶液以1:20稀釋於酶緩衝液(HEPES: 50 mM,pH: 7.5;MgCl2: 10 mM;EGTA: 1 mM;DTT: 2mM;Tween-20: 0.01%)中，充分混合並旋轉沉澱。針對每個樣品，在小體積384孔板(Corning有限公司，Corning,NY,USA；訂單號3673)之孔中將2 μL經稀釋化合物與6 μL CDK/細胞週期蛋白/受質溶液及2 μL ATP溶液混合。將CDK/細胞週期蛋白稀釋至適當濃度(參見表3)並針對CDK/細胞週期蛋白將ATP濃度調節至其IC50濃度，對於CDK2/細胞週期蛋白A為3 μM，對於CDK1/細胞週期蛋白B1為20 μM，對於CDK7/細胞週期蛋白H及CDK9/細胞週期蛋白T1為25 μM，對於CDK6/細胞週期蛋白D3為55 μM，對於CDK4/細胞週期蛋白D1為90 μM且對於CDK9/細胞週期蛋白K為125 μM。對於陰性對照，在每一孔中將2 μL DMSO溶液(1%最終DMSO分析濃度)與6 μL受質溶液(50 nM ULight MBP最終分析濃度)及2 μL ATP溶液(適當最終濃度參見表3)混合。對於陽性對照，在每一孔中將2 μL DMSO溶液(1%最終DMSO分析濃度)與6 μL CDK/細胞週期蛋白/受質(適當最終濃度參見表3)及2 μL示蹤劑ATP溶液(適當最終濃度參見表3)混合。計算來自至少8個不同樣品孔之陽性及陰性對照。使384孔板在Teleshaker板式混合器(Beckman Coulter,Brea,CA,USA)中以2000 rpm混合40秒並在室溫下培育1 h。在讀數前，添加10 μL檢測緩衝液(Lance檢測緩衝液1X；EDTA：20nM；Eu-抗-P-MBP：參見表3)。使用Envision分光光度計(Perkin Elmer,Waltham,MA，USA)在340 nm激發、665 nm及615 nm發射(分別針對激酶示蹤劑及LanthaScreen Eu-AB)下量測FRET信號，其中延遲時間為50 μs且積分時間為300 μs。使用軟體Quattro Workflow(Quattro GmbH,Munich,Germany)自S形劑量反應曲線測定IC50值。結果於表5中給出。
3.　細胞分析 3.1 RNA-聚合酶II Ser2細胞磷酸化分析：
將HCT-116細胞(DSMZ,Braunschweig,Germany)保持在補充有10%胎牛血清(PAA實驗室GmbH,Pasching,Austria)之Mc Coy's細胞培養基+麩醯胺酸(PAN Biotech GmbH,Aidenbach,Germany)中並在37℃及5% CO2下使其生長。為進行細胞磷酸化分析，將細胞以2×105個細胞/孔/1 ml接種於24孔板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany；目錄編號662160)中。將匯總於表6中之通式(I)化合物自10 mM DMSO原液溶液以1:10稀釋於總體積15 μL的DMSO中。在37℃/5% CO2下培育過夜後，向每一樣品孔中添加稀釋於DMSO中之1.5 μL化合物。使用培養基中含有細胞及0.15% DMSO之孔作為陽性對照，使用培養基中不含細胞及0.15% DMSO之孔作為陰性對照。在37℃/5% CO2下使用該等化合物將細胞培育72 h。在裂解前，用磷酸鹽緩衝鹽水洗滌細胞。然後使用多陣列技術(Meso Scale Discovery,Gaithersburg,Maryland,USA)(抗體偶聯電致化學發光檢測與圖案化陣列之組合)來分析RNA聚合酶II Ser2之磷酸化及標準化微管蛋白含量。按照製造商說明書且所有溶液均係自Meso Scale Discovery購得。簡言之，藉由在CLB1裂解緩衝液(Zeptosens,Witterswil,Switzerland；60 μL/孔)中培育30 min使細胞裂解，並藉由離心清除上清液。為分析RNA聚合酶II Ser2-磷酸化，用補充有磷酸酶-及蛋白酶-抑制劑之Meso Scale裂解緩衝液以1:50稀釋裂解物，並將25 μL每一樣品移液至MSD多陣列96孔板Sector成像儀高結合板(Meso Scale Discovery；目錄編號L15XB-3/L11XB-3)之孔中，並在室溫下培育2 h。每孔添加補充有3% w/v Meso Scale阻斷劑A之150 μL Meso Scale Tris洗滌緩衝液，然後將板密封並在劇烈震盪下培育1 h。用1x Tris洗滌緩衝液(以1:10稀釋於蒸餾水中之10x Meso Scale洗滌緩衝液)洗滌板，添加25 μL抗體溶液(購自Helmholtz Zentrum Munich,Germany之CTD7 3E10抗體，以1:100稀釋於補充有1% w/v Meso Scale阻斷劑A之Meso Scale Tris洗滌緩衝液中)，並在1x Tris洗滌緩衝液中將板洗滌3次。
每孔添加25 μL MSDSULFO-TAGTM山羊-抗-兔-抗體(Meso Scale Discovery，目錄編號R32AH-1，以1:125稀釋於含有1%(w/v)阻斷劑A之Tris洗滌緩衝液中)，將板密封並在室溫及劇烈震盪下培育1 h。最後，用Tris洗滌緩衝液將板洗滌3次，每孔添加150 μl 2x讀數緩衝液(Meso Scale Discovery)並立即在購自Meso Scale Discovery之Sector成像儀中對板進行分析。為測定微管蛋白蛋白含量，使用RNA聚合酶II Ser2-磷酸化方案利用抗-微管蛋白抗體(兔；BIODESIGN International，目錄編號T59840R，以1:100稀釋)及MSD SULFO-TAGTM山羊-抗-兔-抗體(Meso Scale Discovery，目錄編號R32AH-1，以1:125稀釋)來分析樣品。使用微管蛋白蛋白含量將RNA聚合酶II Ser2磷酸化標準化，並使用軟體XLFit(IDBS,Guildford,UK)自包含6種濃度之2倍連續稀釋液一式兩份來計算EC50值。結果於表6中給出。
3.2 NF-κB報導子基因分析
將細胞保持在補充有10%胎牛血清(PAA實驗室GmbH,Pasching,Austria)之RPMI細胞培養基+麩醯胺酸(PAN Biotech GmbH,Aidenbach,Germany)中並在37℃及5% CO2下生長。用Amaxa細胞系Nucleofector套組V(Lonza,Basel,Switzerland，目錄編號VCA-1003)轉染生長至50%匯合度之HEK293細胞。根據HEK293細胞轉染之製造商最佳方案方案實施轉染。簡言之，用5 μg高度純化質粒DNA轉染2×105個細胞。用NF-κB報導子基因質粒(pNFkBluc)轉染細胞，pTALluc用於對照，或pMAXGFP用於轉染對照。在轉染後，將細胞加至500 μL RPMI1640細胞培養基中，在37℃下培育1 h，且每次轉染皆添加不含酚紅之4.5 ml DMEM。將轉染細胞以100 μL細胞懸浮液/孔接種於96孔板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany，目錄編號655098)中，並培育48 h。向每一孔中添加含有自10 mM DMSO原液稀釋之2x濃縮化合物之100 μL DMEM，或向對照孔中添加含有0.4% DMSO之100 μL DMEM。在該分析中使用匯總於表6中之通式(I)化合物。用20 ng/ml TNF α刺激細胞，並在37℃/5% CO2下將板培育5 h。去除細胞培養上清液，每孔留下100 μl培養基，隨後添加100 μl Bright Glo螢光素酶分析試劑(Promega,Madison,WI,USA，目錄編號E2620)，並在黑暗中震盪5分鐘。用Victor光電比色計(Perkin Elmer,Waltham,MA,USA)來量測發光。使用軟體Excel Fit(IDBS,Guildford,UK)自包含至少10種濃度之2倍連續稀釋液一式兩份計算EC50值。結果於表6中給出。
3.3 TNF α釋放分析
將新分離之外周血單核細胞(PBMCs)以200,000個細胞/孔接種於96孔細胞培養板中，其中每孔具有補充有10%胎牛血清(PAA實驗室GmbH,Pasching,Austria)之100 μl細胞培養基(購自PAN Biotech GmbH,Aidenbach,Germany之DMEM細胞培養基+麩醯胺酸)，並在37℃及5% CO2下培育過夜。向每一孔中添加含有自10 mM DMSO原液稀釋之2x濃縮測試化合物之100 μL細胞培養基，或向對照孔中添加含有0.4% DMSO之100 μL DMEM。在該分析中使用匯總於表6中之通式(I)化合物。在37℃及5% CO2下培育1 h後，用1 μg/mL LPS(脂多糖類，Sigma，目錄編號L4391-1MG；1 mg/ml原液溶液)刺激細胞，或不經處理以用於陰性對照，並在37℃/5% CO2下將板培育6 h。將細胞培養板以2000 rpm離心5分鐘，並將上清液轉移至新的96孔聚丙烯板上。將25 μL上清液轉移至人類TNF α-組織培養套組(Meso Scale Discovery,Gaithersburg,Maryland,USA)之96孔板中，並按照製造商說明書實施TNF α含量分析。在Mesoscale Sector成像儀中量測化學發光，並使用軟體Excel Fit(IDBS,Guildford,UK)自包含至少6種濃度之2倍連續稀釋液一式兩份計算EC50值。結果於表6中給出。
3.4　細胞活力分析
將HeLa細胞或MDAMB468細胞或MATU_ADR、H460、DU145、CACO-2或B16F10細胞保持在RPMI 1640或補充有10%胎牛血清「金」(PAA實驗室GmbH，Pasching,Austria；訂單號A15-151)之McCoy氏5A細胞培養基+麩醯胺酸(PAN Biotech GmbH,Aidenbach,Germany；訂單號P04-22100；P04-05500)中並在37℃及5% CO2下生長。為進行細胞活力分析，將25 μL細胞以400個(Hela細胞，DSMZ Braunschweig訂單號ACC57)或800個(MDAMB468細胞，ATCC訂單號HTB-132)/孔之密度接種於384孔板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany；訂單號781080)中。在37℃/5% CO2下培育過夜後，藉由使用BIOMEK FXP實驗室自動化工作站(Beckman Coulter,USA)向每一樣品孔中添加25 nL或75 nL化合物。使用培養基中含有細胞及0.1%或0.3% DMSO之孔作為陽性對照，使用培養基中含有細胞及10 μM星狀孢子素之孔作為陰性對照。在37℃/5% CO2下使用該等化合物將細胞培育72 h。為量測細胞活力，向每一孔中添加經細胞培養基以1:2稀釋之25 μL Cell Titer Glo試劑(Promega,Madison,USA；訂單號G7573)。將384孔板在定軌微板振盪器上放置2 min並在室溫下再培育10 min以穩定發光信號。藉由Envision板讀數器(Perkin Elmer,USA)來量測發光。使用軟體Excel Fit(IDBS,Guildford,UK)自包含至少8種濃度之3倍連續稀釋液一式兩份計算EC50值。結果於表6及7中給出。
3.5.　CDK2/CycE激酶分析
使用如以下段落中所述之CDK2/CycE TR-FRET分析來定量本發明化合物之CDK2/CycE-抑制活性。
麩胱甘肽S-轉移酶(GST)與人類CDK2及GST與人類CycE之重組融合蛋白係自ProQinase GmbH(Freiburg,Germany)購得，其表現於昆蟲細胞(Sf-9)中並藉由麩胱甘肽-瓊脂糖親和力層析來純化。使用生物素化肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(C-端呈醯胺形式)作為激酶反應之受質，其可自(例如)JERINI Peptide Technologies公司(Berlin,Germany)購得。
為進行分析，將測試化合物於DMSO中之50 nl 100倍濃溶液移液至黑色小體積384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)之孔中，添加CDK2/CycE於水性分析緩衝液[50 mM Tris/HCl pH 8.0]中之2 μl溶液、10 mM MgCl2、1.0 mM二硫蘇糖醇、0.1 mM原釩酸鈉、0.01%(v/v) Nonidet-P40(Sigma)]。在激酶反應開始前，在22℃下將混合物培育15 min以使測試化合物與酶預先結合。然後，藉由添加腺苷-三磷酸(ATP，16.7 μM，所得最終濃度為10 μM，分析體積為5 μl)及受質(1.25 μM，所得最終濃度為0.75 μM，分析體積為5 μl)存於分析緩衝液中之3 μl溶液來引發激酶反應。在22℃下將所得混合物培育25分鐘。端視酶批料(enzyme lot)之活性調節CDK2/CycE濃度並加以適當選擇以使量測值在分析之線性範圍內。典型濃度係在130 ng/ml範圍內。藉由添加TR-FRET檢測試劑(0.2 μM鏈黴抗生物素-XL及購自BD Pharmingen之1 nM抗-RB(pSer807/pSer811)-抗體[558389號]及1.2 nM LANCE EU-W1024標記之抗-小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產品編號AD0077])於EDTA水溶液(100 mM EDTA、存於100 mM HEPES/NaOH(pH 7.0)中之0.2%(w/v)牛血清白蛋白)中之5 μl溶液來終止反應。
在22℃下將所得混合物培育1小時以在磷酸化生物素化肽與檢測試劑之間形成複合物。隨後，藉由量測自Eu-螯合物至鏈黴抗生物素-XL之共振能量轉移來評價磷酸化受質之量。因此，在高時間解析螢光計(HTRF)讀數器(例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))中量測在350 nm下激發後在620 nm及665 nm下之螢光發射。將在665 nm下與在622 nm下之發射比視為磷酸化受質之量的量度。將數據標準化，即不存在抑制劑之酶反應對應於0%抑制，且不存在酶之所有其他分析組份對應於100%抑制。使用內部軟體藉由4-參數擬合來計算IC50值。
3.6. CDK9/CycT1激酶分析
使用如以下段落中所述之CDK9/CycT1 TR-FRET分析來定量本發明化合物之CDK9/CycT1-抑制活性。
重組全長His標示之人類CDK9及CycT1係自Invitrogen(目錄編號PV4131)購得，其表現於昆蟲細胞中並藉由Ni-NTA親和力層析來純化。使用生物素化肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(C-端呈醯胺形式)作為激酶反應之受質，其可自(例如)JERINI Peptide Technologies公司(Berlin,Germany)購得。
為進行分析，將50 nl測試化合物於DMSO中之100倍濃溶液移液至黑色小體積384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)之孔中，添加CDK9/CycT1於水性分析緩衝液[50 mM Tris/HCl pH 8.0]中之2 μl溶液、10 mM MgCl2、1.0 mM二硫蘇糖醇、0.1 mM原釩酸鈉、0.01%(v/v) Nonidet-P40(Sigma)]。在激酶反應開始前，在22℃下將混合物培育15 min以使測試化合物與酶預先結合。然後，藉由添加腺苷-三磷酸(ATP，16.7 μM，所得最終濃度為10 μM，分析體積為5 μl)及受質(1.25 μM，所得最終濃度為0.75 μM，分析體積為5 μl)存於分析緩衝液中之3 μl溶液來引發激酶反應。在22℃下將所得混合物培育25分鐘之反應時間。端視酶批料之活性調節CDK9/CycT1濃度並加以適當選擇以使量測值在分析之線性範圍內。典型濃度係在1 μg/ml範圍內。藉由添加TR-FRET檢測試劑(0.2 μM鏈黴抗生物素-XL及購自BD Pharmingen之1 nM抗-RB(pSer807/pSer811)-抗體[558389號]及1.2 nM LANCE EU-W1024標記之抗-小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產品編號AD0077])於EDTA水溶液(100 mM EDTA、存於100 mMHEPES/NaOH(pH 7.0)中之0.2%(w/v)牛血清白蛋白)中之5 μl溶液來終止反應。
在22℃下將所得混合物培育1小時以在磷酸化生物素化肽與檢測試劑之間形成複合物。隨後，藉由量測自Eu-螯合物至鏈黴抗生物素-XL之共振能量轉移來評價磷酸化受質之量。因此，在HTRF讀數器(例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))中量測在350 nm下激發後在620 nm及665 nm下之螢光發射。將在665 nm下與在622 nm下之發射比視為磷酸化受質之量的量度。將數據標準化，即不存在抑制劑之酶反應對應於0%抑制，且不存在酶之所有其他分析組份對應於100%抑制。使用內部軟體藉由4-參數擬合來計算IC50值。
4.　生物學分析：增殖分析
將所培養腫瘤細胞(NCI-H460人類非小細胞肺癌細胞，ATCC HTB-177；DU 145激素非依賴性人類前列腺癌細胞，ATCC HTB-81；HeLa-MaTu人類宮頸癌細胞，EPO-GmbH,Berlin；HeLa-MaTu-ADR多重耐藥性人類宮頸癌細胞，EPO-GmbH,Berlin；HeLa人類宮頸腫瘤細胞，ATCC CCL-2；Caco-2人類結腸直腸癌，ATCC HTB-37；B16F10小鼠黑色素瘤細胞，ATCC CRL-6475)以5,000個細胞/孔(DU145、HeLa-MaTu-ADR)、3,000個細胞/孔(NCI-H460、HeLa-MaTu、HeLa)、1,500個細胞/孔(Caco-2)或1,000個細胞/孔(B16F10)之密度平鋪於96孔微量滴定板中補充有10%胎牛血清之200 μL其各自生長培養基中。在24小時後，用結晶紫對一個板(零點板)之細胞進行染色(見下文)，而用新鮮培養基(200 μl)替代其他板之培養基，以不同濃度向該新鮮培養基中添加測試物質(0 μM以及在0.001 μM至10 μM範圍內；溶劑二甲亞碸之最終濃度為0.5%)。在測試物質存在下將細胞培育4天。藉由用結晶紫對細胞實施染色來測定細胞增殖：藉由在室溫下經15分鐘添加20 μ1/量測點之11%戊二醛溶液來固定細胞。在用水將已固定細胞洗滌三次後，在室溫下乾燥各板。藉由添加100 μl/量測點之0.1%結晶紫溶液(pH 3.0)對細胞實施染色。在用水將經染色細胞洗滌三次後，在室溫下乾燥各板。藉由添加100 μl/量測點之10%乙酸溶液來溶解染料。在595 nm波長下藉由光度測定法來測定消光。藉由將所量測之值標準化為零點板之消光值(等於0%)及未處理(0 μm)細胞之消光值(等於100%)來計算細胞數量變化百分比。使用該公司之自有軟體借助4參數擬合來測定IC50值。
結果： 1.　對CDK結合親和力之量測
分別與CDK9、CDK8、CDK7及CDK2結合之本發明化合物之解離常數Kd匯總於表4中。特定式(I)化合物對多種不同CDK之結合常數之比較表明化合物對CKD9之結合往往強於對其他CDK之結合。因此，式(I)化合物可特定地或至少有選擇地與CDK9結合或相互作用。
表4：本發明化合物對CDK9、CDK8、CDK7及CDK2之親和力
所有值均係使用如材料及方法2.下所述之分析以nM量測；「n.t.」意味著在該分析中未測試該等化合物。
：化合物編號　：CDK9/細胞週期蛋白T1
：CDK9/細胞週期蛋白K　：CDK8
：CDK7　：CDK2
2.　在酶分析中對CDK之半最大抑制濃度之量測
本發明化合物對CDK9、CDK1、CDK2、CDK4、CDK6及CDK7抑制之抑制活性分別以半最大抑制常數(IC50)值顯示於表5中。
表5：本發明化合物對CDK9、CDK1、CDK2、CDK4、CDK6及CDK7之抑制
所有值均係使用如材料及方法2.下所述之LANCE分析以nM量測；「n.t.」意味著在該分析中未測試該等化合物。
：化合物編號　：CDK9　：CDK1
：CDK2　：CDK4　：CDK6
：CDK7
表5a：本發明化合物對CDK9及CDK2之抑制
IC50(在50%最大效果下之抑制濃度)值係以nM或μM指示，「n.t.」意味著在該分析中未測試該等化合物。
：化合物編號
：如材料及方法3.6下所述之CDK9 CDK9/CycT1激酶分析
：如材料及方法3.5下所述之CDK2 CDK2/CycE激酶分析
參考實例Ref1至Ref5之來源：
Ref1：WO 2008129080A1第45頁實例85
Ref2：WO 2008129080A1第38頁實例49
Ref3：WO 2003/037346A1第32頁實例33
Ref4：WO 2008129080A1第32頁實例20
Ref5：US 20040116388第32頁實例152
3.　細胞分析
本發明化合物之細胞活性分別以對以下之半最大抑制常數(IC50)值顯示於表6中：PBMC中LPS誘導之TNF α釋放、NF-κB報導子基因活化、細胞CDK9活性(RNA聚合酶II Ser2磷酸化)及Hela細胞或MDAMB468細胞之細胞活力。本發明化合物之細胞活性以MaTu/ADR、H460、DU145、CACO-2或B16F10細胞之細胞活力的半最大抑制常數(IC50)值顯示於表7中。
表6：本發明化合物對PBMC中之LPS誘導之TNF α釋放、NF-κB報導子基因活化、細胞CDK9活性(RNA聚合酶II Ser2磷酸化)及MDAMB468細胞之細胞活力之抑制。所有IC50(在50%最大效果下之抑制濃度)值以nM指示；「n.t.」意味著在該分析中未測試該等化合物。
：化合物編號
：TNF α釋放
：NF-κB活化
：RNA聚合酶II Ser2磷酸化
：細胞活力-MDAMB468細胞
表7：本發明化合物對HeLa、MaTu/ADR、H460、DU145、CACO-2及B16F10細胞之細胞活力之抑制
所有IC50(在50%最大效果下之抑制濃度)值以μM指示，「n.t.」意味著在該分析中未測試該等化合物。
：化合物編號
：細胞活力-HeLa細胞
：細胞活力-MaTu/ADR細胞
：細胞活力-H460細胞
：細胞活力-DU145細胞
：細胞活力-CACO-2細胞
：細胞活力-B16F10細胞

Claims (13)

  1. 一種具有通式(I)之化合物， 其中R1係、或L係鍵或-CR5R6-、-CR5R6-CR7R8-、-CR5R6-CR7R8-CR9R10-、-CR5R6-CR7R8-CR9R10-CR11R12-；R5-R12彼此獨立地代表-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-F、-Cl、-Br、-I；R3選自-H、-NO2、-NH2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-C2H5、-Ph、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-O-CH3、-O-C2H5、-O-C3H7、-O-CH(CH3)2、-O-C4H9、-O-CH2-CH(CH3)2、-O-CH(CH3)-C2H5、-O-C(CH3)3、-CR13R14R21、-CR13R14-CR15R16R21、-O-CR13R14R21、-CR13R14-CR15R16-CR17R18R21、-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20R21、-O-CR13R14-CR15R16R21、-O-CR13R14-CR15R16-CR17R18R21、-SO2R22、-NR25COR22、-O-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20R21、-NR25SO2NR23R24、-NR25SO2R22、- NR25CONR23R24、-SO2NR23R24、-SO(NR26)R27、-NH-CO-NH-Ph；R13-R21及R29-R32彼此獨立地代表-H、-F、-Cl、-Br、-I；R26係-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-C5H11、-CH(CH3)-C3H7、-CH2-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3)2-C2H5、-CH2-C(CH3)3、-CH(C2H5)2、-C2H4-CH(CH3)2、-C6H13、-C3H6-CH(CH3)2、-C2H4-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-C4H9、-CH2-CH(CH3)-C3H7、-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5、-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2、-CH2-C(CH3)2-C2H5、-C(CH3)2-C3H7、-C(CH3)2-CH(CH3)2、-C2H4-C(CH3)3、-CH(CH3)-C(CH3)3、-CR13R14R21、-COR28、-CR13R14-CR15R16R21、-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20-CR29R30R21、-CR13R14-CR15R16-CR17R18R21、-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20R21、-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20-CR29R30-CR31R32R21、-COOR28；R22、R27及R28獨立地選自-CR49R50R51、-CR49R50-CR52R53R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-CR58R59R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-CR58R59-CR60R61R51、-CH2Ph，其苯基可進一步經1個、2個、3個、4個或5個選自由R5-R12組成之群之取代基取代R49-R61彼此獨立地代表-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、 -C4H9、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-NH2；R23及R24獨立地選自-H、-CR49R50R51、-CR49R50-CR52R53R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-CR58R59R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-CR58R59-CR60R61R51、-CR49R50-CR52R53-O-R51'、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-O-R51'、-CR49R50-CR52R53-NR51'R51"、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-NR51'R51"、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-NR51'R51"、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-CR58R59-NR51'R51"、苯基、苄基，或殘基R23及R24二者與其所附接之氮原子一起形成氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶、哌、氮雜環庚烷或嗎啉環；R51'及R51"彼此獨立地代表-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-CH2Ph、-COOC(CH3)3、-COOCH3、-COOCH2CH3、-COOCH2CH2CH3、-COOCH(CH3)2、-COOCH2Ph、-COCH3；且R25係-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3；R4選自-H、-NO2、-NH2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-CR62R63R64、 -SO2CH3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-NH-SO2-CH3、-NH-SO2-C2H5、-NH-SO2-C3H7、-NHCO-CH3、-NHCO-C2H5、-NHCO-C3H7、-SO2NR23R24、-CH2-SO2NR23R24、-C2H4-SO2NR23R24、-C3H6-SO2NR23R24、-SO2NH2、-CH2-SO2NH2、-C2H4-SO2NH2、-C3H6-SO2NH2、-O-CR62R63-CR65R66R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68R64、-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70R64、-CR62R63-CR65R66-CR67R68R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72R64、-CR62R63-CR65R66R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72-CR73R74R64、-O-CR62R63R64、-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72R64、-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72-CR73R74R64、-OCH2Ph；R62-R74彼此獨立地代表-H、-環-C3H5、-環-C4H7、-環-C5H9、-CR75R76R77、-CR75R76-CR78R79R77、-CR75R76-CR78R79-CR80R81R77、-CR75R76-CR78R79-CR80R79-CR82R81R77、-F、-Cl、-Br、-I、-Ph； R75-R82彼此獨立地代表-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2；若R4附接至-L-R3的鄰位，則R4可與R22、R23、R24或R25一起形成基團-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；R2係 R83選自-H、-OH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-NR23'R24'、-CR62R63R64、-CR62R63-NR23'R24'、-CR62R63-CR65R66R64、-CR62R63-CR65R66-NR23'R24'、-CR62R63-CR65R66-CR67R68R64、-CR62R63-CR65R66-CR67R68-NR23'R24'、-O-CR62R63R64、-O-CR62R63-CR65R66R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68R64、-CHO、-CH2OH、-CR23'O、-CH2OR23'；R23'及R24'彼此獨立地代表-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3；-(環-C3H5)；x為介於0與3間之值；B係鍵、-CR86R87-、-CR86R87-CR88R89-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-CR94R95-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-CR94R95-CR96R97-；R86-R97彼此獨立地代表-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、 -C4H9、-F、-Cl、-Br、-I；Y係鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CO-、-COO-、-OOC-、-CONH-、-NHCO-、-NH-、-N(CH3)-、-NH-CO-NH-、-O-CO-NH-、-NH-CO-O-；R84選自鍵、-CR86R87-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-CR94R95-、-CR86R87-CR88R89-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-CR94R95-CR96R97-；R85選自(i)-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-環-C3H5、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OC4H9、-Ph、-OPh、-OCH2-Ph、-OCPh3、-SH、-SCH3、-SC2H5、-SC3H7、-S-環-C3H5、-SCH(CH3)2、-SC(CH3)3、-SC4H9、-NO2、-F、-Cl、-Br、-I、-P(0)(OH)2、-P(O)(OCH3)2、-P(O)(OC2H5)2、-P(O)(OCH(CH3)2)2、-Si(CH3)2(C(CH3)3)、-Si(C2H5)3、-Si(CH3)3、-CN、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-CO-環-C3H5、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COC4H9、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOC4H9、-COO-環-C3H5、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-OOC-CH3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、-OOC-C4H9、-OOC-環-C3H5、-OOC-CH(CH3)2、-OOC-C(CH3)3、-CONR23'R24'、-NHCOCH3、-NHCOC2H5、-NHCOC3H7、-NHCO-環-C3H5、-NHCO-CH(CH3)2、-NHCOC4H9、-NHCO-C(CH3)3、-NHCO-OCH3、-NHCO- OC2H5、-NHCO-OC3H7、-NHCO-O-環-C3H5、-NHCO-OC4H9、-NHCO-OCH(CH3)2、-NHCO-OC(CH3)3、-NHCO-OCH2Ph、-NR23R24、-CF3、-SOCH3、-SOC2H5、-SOC3H7、-SO-環-C3H5、-SOCH(CH3)2、-SOC(CH3)3、-SO2CH3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-SO2-環-C3H5、-SO2CH(CH3)2、-SO2C4H9、-SO2C(CH3)3、-SO3H、-SO2NR23'R24'、-OCF3、-OC2F5、-O-COOCH3、-O-COOC2H5、-O-COOC3H7、-O-COO-環-C3H5、-O-COOC4H9、-O-COOCH(CH3)2、-O-COOCH2Ph、-O-COOC(CH3)3、-NH-CO-NH2、-NH-CO-NHCH3、-NH-CO-NHC2H5、-NH-CO-NHC3H7、-NH-CO-NHC4H9、-NH-CO-NH-環-C3H5、-OCH2-環-C3H5、-NH-CO-NH[CH(CH3)2]、-NH-CO-NH[C(CH3)3]、-NH-CO-N(CH3)2、-NH-CO-N(C2H5)2、-NH-CO-N(C3H7)2、-NH-CO-N(C4H9)2、-NH-CO-N(環-C3H5)2、-NH-CO-N[CH(CH3)2]2、-NH-CO-N[C(CH3)3]2、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHCH3、-NH-C(=NH)-NHC2H5、-NH-C(=NH)-NHC3H7、-NH-C(=NH)-NHC4H9、-NH-C(=NH)-NH-環-C3H5、-NH-C(=NH)-NH[CH(CH3)2]、-NH-C(=NH)-NH[C(CH3)3]、-NH-C(=NH)-N(CH3)2、-NH-C(=NH)-N(C2H5)2、-NH-C(=NH)-N(C3H7)2、-NH-C(=NH)-N(環-C3H5)2、-NH-C(=NH)-N(C4H9)2、-NH-C(=NH)-N[CH(CH3)2]2、-NH-C(=NH)-N[C(CH3)3]2、-O-CO-NH2、-O-CO-NHCH3、-O-CO-NHC2H5、-O-CO-NHC3H7、-O-CO-NHC4H9、-O-CO- NH-環-C3H5、-O-CO-NH[CH(CH3)2]、-O-CO-NH[C(CH3)3]、-O-CO-N(CH3)2、-O-CO-N(C2H5)2、-O-CO-N(C3H7)2、-O-CO-N(C4H9)2、-O-CO-N(環-C3H5)2、-O-CO-N[CH(CH3)2]2、-O-CO-N[C(CH3)3]2，(ii)芳香族或雜芳香族單環或二環，其選自2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噁唑基、3-噁唑基、4-噁唑基、2-噻唑基、3-噻唑基、4-噻唑基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯基、1-萘基、2-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡基、3-嗒基、4-嗒基、1,3,5-三-2-基、 其視情況可經1個或2個選自-F、-Cl、-Br、-I、-OCH3、-CH3、-NO2、-CN、-CF3之取代基取代；(iii)飽和環，其選自環戊基、氮雜環丁烷-1-基、 R99代表-H、-CH3、-CH2Ph、-COOC(CH3)3、-COOCH3、-COOCH2CH3、-COOCH2CH2CH3、-COOCH(CH3)2、-COOCH2Ph、-COCH3；若R83附接至-B-Y-R84-R85的鄰位，則基團-B-Y-R84-R85可與一個取代基R83一起形成基團-OCH2O-；條件係若基團-B-Y-R84-R85為氫，則R83不為-H，且條件係若R1為苯基部分且R2亦為苯基部分，則僅允許在R1苯基部分上或在R2苯基部分上而非在二者上同時具有氯取代基；或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1代表 其中L係鍵、-CH2-、-CH2CH2-、或-CF2-；R3係-SO2NH2、-SO2NH(CH3)、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(CH2CH2OCH3)、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-NHSO2CH2CH2CH3、-NHSO2CF3、-SO2CH3、-NHSO2NH2、-SO(NH)CH3；R4係-H、-CH3、-F、-Cl或-CF3；R2代表 其中基團-B-Y-R84-R85係-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2CH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OPh、-OCH2Ph、-OCH2(4-吡啶基)；R83係-H、-F、或-Cl；x為0、1或2。
  3. 如請求項1之化合物，其中R1代表 其中取代基-L-R3係-SO2NH2、-CH2SO2NH2、-CH2CH2SO2NH2、-CF2SO2NH2、-NHSO2NH2、-CH2NHSO2NH2、-SO2CH3、-SO(NH)CH3、-CH2SO(NH)CH3；R4係-H；R2代表2-甲氧基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基或6-氟-2-甲氧基苯基。
  4. 如請求項1之化合物，其中R1係、或L係鍵、-CH2-或-CH2CH2-；R3係-H、-SO2NR23R24、-NO2、-NH2、-NHSO2R22、-NHCOR22、-SO2R22、-NH-CO-NH-Ph、或-Ph，R4係-H、-CH2-SO2NR23R24、-SO2NR23R24、 -C2H4-SO2NR23R24、-NH-SO2-CH3、-NH-SO2-C2H5、-NH-SO2-C3H7、-NHCO-CH3、-NHCO-C2H5、-NO2、-NH2、- SO2CH3，或 R23及R24獨立地選自-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-(環-C3H5)、-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2、或-CH2-CH2-CH2-CH2- NH-COOC(CH3)3，R2代表 B係鍵或-CH2-；Y係鍵、-O-或-NH-；R83選自-H、-CN、-F、-Cl、-O-CR62R63R64、-CF3、-CH2OR23'、-CR23'O、-CR62R63-NR23'R24'、-CR62R63R64；R23'及R24'彼此獨立地代表-H、-CH3、-(環-C3H5)；R62-R64彼此獨立地代表-H、-CH3、-Ph、-F、-環-C3H5；R84選自鍵、-CH2-、或-CH2-CH2-CH2-CH2-；R85選自-H、-CF3、-OCH3、-OCH(CH3)2、-CN、-NHCOCH3、-OCH2-環-C3H5、-NR23R24、-Ph、-OPh、-NHCO-OC(CH3)3、、、；或上述化合物之鹽。
  5. 如請求項1之化合物，其中 R1代表 其中 取代基-L-R3係-SO2NH2或-CH2SO2NH2，R4係-H；R2代表2-甲氧基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基或2-苄基氧基苯基，或其鹽。
  6. 如請求項1之化合物，其中該化合物選自由下列化合物組成之群中：3-[(4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三-2-基)胺基]苯甲烷磺醯胺、3-[(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三-2-基)胺基]苯甲烷磺醯胺、3-[(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三-2-基)胺基]苯甲烷磺醯胺、3-[(4-(6-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三-2-基)胺基]苯甲烷磺醯胺、3-[(4-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三-2-基)胺基]苯甲烷磺醯胺、3-[(4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三-2-基)胺基]苯甲烷磺醯胺、3-[(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三-2-基)胺基]苯甲烷磺醯胺、3-[(4-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-1,3,5-三-2-基)胺基]苯甲烷磺醯胺、3-[(4-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-1,3,5-三-2-基)胺基] 苯甲烷磺醯胺、3-[(4-(5-羥基甲基-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三-2-基)胺基]苯甲烷磺醯胺、3-[(4-(5-甲醯基-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三-2-基)胺基]苯甲烷磺醯胺、3-[(4-(2-乙氧基苯基)-1,3,5-三-2-基)胺基]苯甲烷磺醯胺、3-[(4-(2-苄基氧基苯基)-1,3,5-三-2-基)胺基]苯甲烷磺醯胺、1-(3-{[4-(2-苯氧基苯基)-1,3,5-三-2-基]胺基}苯基)甲磺醯胺、3-[(4-(1,3-苯并二氧環戊烯-4-基)-1,3,5-三-2-基)胺基]苯甲烷磺醯胺、3-[(4-(2-((4-吡啶基)甲氧基)苯基)-1,3,5-三-2-基)胺基]苯甲烷磺醯胺、3-[(4-(2-(4-(第三丁氧基羰基胺基)丁氧基)苯基)-1,3,5-三-2-基)胺基]-苯甲烷磺醯胺、3-[(4-(2-((嗎啉-4-基)甲基)苯基)-1,3,5-三-2-基)胺基]苯甲烷磺醯胺、3-[(4-(2-((六氫吡啶-1-基)甲基)苯基)-1,3,5-三-2-基)胺基]苯甲烷磺醯胺、3-[(4-(2-(環丙基胺基-甲基)苯基)-1,3,5-三-2-基)胺基]苯甲烷磺醯胺、3-[(4-(2-(甲氧基甲基)苯基)-1,3,5-三-2-基)胺基]苯甲 烷磺醯胺、3-[(4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三-2-基)胺基]苯磺醯胺、2-[3-((4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三-2-基)胺基)苯基]乙烷磺醯胺、2-[3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三-2-基)胺基)苯基]乙烷-磺醯胺、6-[(4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三-2-基)胺基]-2,3-二氫-1H-吲哚-1-磺醯胺、外消旋-S-[3-((4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三-2-基)胺基)苯基]-N-乙氧基-羰基-S-甲基-碸亞胺、4-(2-甲氧基苯基)-N-(3-硝基苯基)-1,3,5-三-2-胺、3-[(4-(2-(4-胺基丁氧基)苯基)-1,3,5-三-2-基)胺基]苯甲烷磺醯胺、N-(3-胺基苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三-2-胺、N-[3-((4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三-2-基)胺基)苯基]-甲磺醯胺、N-[3-((4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三-2-基)胺基)苯基]-丙烷磺醯胺、N-[3-((4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三-2-基)胺基)苯基]乙醯胺、N-[3-((4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三-2-基)胺基)苯基]-N'-苯基-脲、3-[(4-(2-甲氧基-5-(甲基胺基-甲基)苯基)-1,3,5-三-2-基)胺基]-苯甲烷磺醯胺、 4-(2-甲氧基苯基)-N-苯基-1,3,5-三-2-胺、[4-((3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三-2-基)胺基)苯基)-甲基磺基醯胺基)丁基]胺基甲酸第三丁基酯、N-(4-胺基丁基)-1-[3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三-2-基)胺基)-苯基]甲磺醯胺、4-(2-甲氧基苯基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-1,3,5-三-2-胺、4-[(4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三-2-基)胺基]苯甲烷磺醯胺、1-[3-({4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三-2-基}胺基)苯基]-甲磺醯胺、1-[3-({4-[4-氟-2-(丙-2-基氧基)苯基]-1,3,5-三-2-基}胺基)苯基]-甲磺醯胺、1-(3-{[4-(2-氰基-4-氟苯基)-1,3,5-三-2-基]胺基}苯基)甲磺醯胺、N-[5-氟-2-(4-{[3-(胺磺醯基甲基)苯基]胺基}-1,3,5-三-2-基)苯基]-乙醯胺、1-[3-({4-[2-(環丙基甲氧基)-4-氟苯基]-1,3,5-三-2-基}胺基)苯基]-甲磺醯胺、1-(3-{[4-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三-2-基]胺基}苯基)甲磺醯胺、1-(3-{[4-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三-2-基]胺基}苯基)甲磺醯胺、4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]- 1,3,5-三-2-胺、3-[(4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三-2-基)胺基]苯甲烷磺醯胺三氟乙酸鹽、1-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三-2-基]胺基}苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽、3-[(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三-2-基)胺基]苯甲烷磺醯胺三氟乙酸鹽、3-[(4-(2-苄基氧基苯基)-1,3,5-三-2-基)胺基]苯甲烷磺醯胺三氟乙酸鹽、3-[(4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三-2-基)胺基]苯磺醯胺三氟乙酸鹽。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其用作醫藥活性劑。
  8. 如請求項1至6中任一項之通式(I)化合物，其用於治療包括機會性疾病在內的傳染性疾病、免疫性疾病、自體免疫性疾病、心血管疾病、細胞增殖性疾病、炎症、勃起功能障礙及中風。
  9. 一種如請求項1至6中任一項之通式(I)化合物之用途，其用於製造用於治療以下疾病之醫藥組合物：包括機會性疾病在內的傳染性疾病、免疫性疾病、自體免疫性疾病、心血管疾病、細胞增殖性疾病、炎症、勃起功能障礙及中風。
  10. 如請求項9之用途，其中該增殖性疾病選自包含以下之群：腺癌、脈絡膜黑素瘤、急性白血病、聽神經鞘瘤、壺 腹癌、肛門癌、星形細胞瘤、基底細胞癌、胰腺癌(pancreatic cancer)、硬纖維瘤、膀胱癌、支氣管癌、乳癌(breast cancer)、伯基特淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、子宮體癌、CUP-症候群(原發灶不明的癌)、結腸直腸癌(colorectal cancer)、小腸癌、小腸腫瘤、卵巢癌(ovarian cancer)、子宮內膜癌、室管膜瘤、上皮樣癌型、尤文氏瘤(Ewing's tumor)、胃腸腫瘤、胃癌、膽囊癌(gallbladder cancer,gall bladder carcinomas)、子宮癌、子宮頸癌(cervical cancer,cervix)、膠質母細胞瘤、婦科腫瘤、耳、鼻及喉腫瘤、血液瘤、多毛細胞白血病、尿道癌、皮膚癌、皮膚睪丸癌、腦瘤(神經膠質瘤)、腦轉移、睪丸癌、垂體瘤、類癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、喉癌、胚細胞瘤、骨癌、結腸直腸癌(colorectal carcinoma)、頭部及頸部腫瘤(耳、鼻及喉區域腫瘤)、結腸癌、顱咽管瘤、口癌(口腔區域內及唇上之癌症)、中樞神經系統癌、肝癌、肝轉移、白血病、瞼瘤、肺癌、淋巴結癌(霍奇金氏(Hodgkin's)/非霍奇金氏)、淋巴瘤、胃癌、惡性黑色素瘤、惡性贅瘤、胃腸道惡性腫瘤、乳癌(breast carcinoma)、直腸癌(rectal cancer)、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、霍奇金氏病、蕈樣真菌病、鼻癌、神經鞘瘤、神經母細胞瘤、腎癌、腎細胞癌、非霍奇金氏淋巴瘤、少突神經膠質瘤、食道癌(esophageal carcinoma)、溶骨性癌及成骨性癌、骨肉瘤、卵巢癌(ovarial carcinoma)、胰腺癌(pancreatic carcinoma)、陰莖癌、漿細胞瘤、前列腺癌、咽癌、直腸癌(rectal carcinoma)、視網膜母細胞瘤、陰道癌、甲狀腺癌、施尼博格病(Schneeberger disease)、食道癌(esophageal cancer)、脊髓細胞癌(spinalioms)、T細胞淋巴瘤(蕈樣真菌病)、胸腺瘤、管癌、眼部腫瘤、尿道癌、泌尿道腫瘤、膀胱上皮癌、外陰癌、疣外表、軟組織腫瘤、軟組織肉瘤、威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor)、子宮頸癌(cervical carcinoma)、舌癌、侵襲性導管癌、侵襲性小葉癌、原位導管癌、原位小葉癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、支氣管腺瘤、胸膜肺母細胞瘤、間皮瘤、腦幹神經膠質瘤、腦下垂體神經膠質瘤(hypophtalmic glioma)、小腦星形細胞瘤、大腦星形細胞瘤、神經外胚層瘤、松果體瘤、子宮肉瘤、涎腺癌、肛腺腺癌、肥大細胞腫瘤、骨盆腫瘤、輸尿管腫瘤、遺傳性乳突腎癌、偶發性乳突腎癌、眼內黑色素瘤、肝細胞癌(具有或不具有纖維板層變化形式之肝細胞癌)、膽管上皮癌(肝內膽管癌)、混合型肝細胞膽管上皮癌、鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma)、惡性黑色素瘤、梅克爾細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)、非黑色素瘤皮膚癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、口腔癌、鱗狀細胞癌(squamous cell cancer)、口腔黑色素瘤、與AIDS有關之淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、中樞神經系統淋巴瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤、橫紋肌肉瘤、惡性組織細胞增多症、纖維肉瘤、血管肉瘤、血管外皮細胞 瘤、平滑肌肉瘤、犬乳腺癌及貓乳線癌。
  11. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1至6中任一項之化合物作為活性成份、以及至少一種醫藥上可接受之載劑、賦形劑及/或稀釋劑。
  12. 如請求項11之醫藥組合物，其進一步包含一或多種其他抗腫瘤劑。
  13. 一種合成如請求項1之通式(I)化合物之方法，其係根據以下程序實施：使2,4-二氯-1,3,5-三與通式R1NH2之苯胺反應，得到2-芳基胺基-4-氯-1,3,5-三，其中R1具有如請求項1中所定義之含義，然後使該2-芳基胺基-4-氯-1,3,5-三與通式R2-B(OR)2之二羥硼酸衍生物反應，獲得該等通式(I)化合物，其中R2具有如請求項1中所定義之含義且兩個R部分彼此獨立地代表氫或具有1個至10個碳原子之烷基鏈或具有3個至12個碳原子之環烷基鏈，或兩個R部分一起代表衍生自頻哪醇之殘基，該等反應係根據以下反應圖實施： 或使2,4-二氯-1,3,5-三與通式R2-B(OR)2之二羥硼酸衍生物反應，得到經R2取代之氯-1,3,5-三，其中R2具有如請求項1中所定義之含義且兩個R部分彼此獨立地代表氫 或具有1個至10個碳原子之烷基鏈或具有3個至12個碳原子之環烷基鏈，或兩個R部分一起代表衍生自頻哪醇之殘基，然後使該經R2取代之氯-1,3,5-三與該通式R1NH2之苯胺反應，獲得該等通式(I)化合物，其中R1具有如請求項1中所定義之含義，該等反應係根據以下反應圖實施： 或使通式R2-CONH2之醯胺與N,N-二甲基甲醯胺之縮醛反應，得到中間體N-醯基甲脒，其中R2具有如請求項1中所定義之含義，隨後使該中間體N-醯基甲脒與通式R1-NH-C(NH)NH2之胍反應，獲得該等通式(I)化合物，其中R1具有如請求項1中所定義之含義，該等反應係根據以下反應圖實施：
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