SA111320281B1 - مشتقات ترايازين مستبدلة ثنائيا ونشطة دوائيا - Google Patents

مشتقات ترايازين مستبدلة ثنائيا ونشطة دوائيا Download PDF

Info

Publication number
SA111320281B1
SA111320281B1 SA111320281A SA111320281A SA111320281B1 SA 111320281 B1 SA111320281 B1 SA 111320281B1 SA 111320281 A SA111320281 A SA 111320281A SA 111320281 A SA111320281 A SA 111320281A SA 111320281 B1 SA111320281 B1 SA 111320281B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
cancer
triazin
amino
phenyl
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
SA111320281A
Other languages
English (en)
Inventor
يان اياكوف
بيتر نوسباومر
جيرد روتر
كارسن شولتز ـ فادمريتشت
يولريش لوكينج
اكسل شويداس
بيرت كلبل
Original Assignee
باير انتليكتشوال بروبرتي جي ام بي اتش
ليد ديسكفرى سنتر جى ام بى اتش
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by باير انتليكتشوال بروبرتي جي ام بي اتش, ليد ديسكفرى سنتر جى ام بى اتش filed Critical باير انتليكتشوال بروبرتي جي ام بي اتش
Publication of SA111320281B1 publication Critical patent/SA111320281B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/22—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to two ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات (trizine (derivatives مستبدلة ثنائيا (disubstituted) و/أو بأملاح(salts) مقبولة دوائيا منها، باستخدام هذه المشتقات كعوامل نشطة دوائيا pharmaceutically active agents))، خصوصا للوقاية من و/أو لعلاج الأمراض المعدية (infectious (diseases، متضمنة الأمراض الانتهازية opportunistic diseases))، أمراض الجزئيات البروتينية، الأمراض المناعية (immunological (diseases، أمراض المناعة الذاتية autoimmune) (diseases، الأمراض الوعائية القلبية (cardiovascular diseases) ، أمراض انقسام الخلية(cell proliferative diseases)، الالتهاب inflammation))، خلل وظيفة الانتصاب (erectile dysfunction) والسكتة تحتوي على الأقل على واحد من مشتقات (trizine (derivatives المستبدلة ثنائيا المذكورة و/أوالأملاح المقبولة دوائيا منها. علاوة على هذا، يتعلق الاختراع الحالي باستخدام مشتقات (triazine (derivatives المستبدلة ثنائيا disubstituted)) المذكورة كمثبطات (inhibitors) لبروتين(protein) كيناز (kinase).

Description

¥ مشتقات ترايازين مستبدلة ثنائيا ونشطة دوائيا ‎Pharmaceutically active disubstituted triazine derivatives‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعل ‎١‏ لاختراع الحالي بمشتقات ‎triazine (derivatives)‏ مستبدلة ‎(disubstituted) Lil‏ و/أو بأملاح ‎(salts)‏ مقبولة دواثيا منهاء؛ باستخدام هذه المشتقات كعوامل نشطة درائيا ‎«(pharmaceutically active agents)‏ خصوصا للوقاية من و/أو علاج © أمراض انقسام الخلية ‎«(cell proliferative diseases)‏ الأمراض الالتهابية والمناعية ‎«(inflammatory and immunological diseases)‏ أمراض الأوعية القلبية ‎(cardiovascular diseases)‏ وا لأمراض المعدية ‎(infectious diseases)‏ علاوة على ‎daa‏ ‏يتعلق الاختراع الحالي بتركيبة دوائية ‎(pharmaceutical compositions)‏ تحتوي على الأقل على واحد من مشتقات ‎triazine‏ المستبدلة ثنائيا و/أو ا لأملاح المقبولة دوائيا ملها. (Cyclin-dependent kinase) cyclin ‏معتمد على‎ (kinase) ‏إن أعضاء عائلة كيناز‎ ٠١ ‏التي تطلق الممر خلال دورة الخلية تعتبر أهداف علاجية جذابة؛ خصوصا في‎ (CDK) ‏التي تنظم عمليات أخرى مثل الاستتساخ‎ CDK ‏السرطان ©©06)؛ إن أعضاء عائلة‎ ‏جذبت اهتماما أقل حتى الآن؛‎ (RNA) (ribonucleic acid) ‏ومعااجة الحمض النووي الريبي‎ ‏على الرغم من وجود دليل تجريبي على تدخلها في عمليات مختلفة مسببة للأمراض. كمنظم‎ (inflammation) ‏عام للاستنساخ؛ فإن 9 هدف علاجي لعلاج أمرارض مثل الالتهاب‎ Ve (human immunodeficiency virus) ‏فيروس نقص المناعة الآدمية‎ Jia ‏نسخ الفيروس‎ (Hepatitis © Virus) C ‏وفيروس التهاب الكبد‎ (EBV) Epstein-Barr ‏فيروس‎ (HIV) .(cardiac hypertrophy) ‏وتضخم القلب‎ (cancer) ‏السرطان‎ (ICV) ‏وكذلك‎ RNA polymerase II phosphorylation ‏لاستتساخ عن طريق‎ | CDK9 ‏ينظم‎ ‏عوامل تنظيمية إضافية؛ وبذلك تمكن من إطالة الإنتاجية للاستنساخ. إن مجموعات ذرعية‎ ٠ ‏أو البروثينات مع استبدال سريع مثل‎ RNA ‏معينة من الجينات؛ خصوصا الجينات المشفرة‎
NF-kappaB ‏جينات مبكرة فورية للاستجابة الالتهابية. جينات منشطة مع‎ (Brasier 2008, Cell Cycle 7:17, 266 1-2666, Hargreaves et al. (2009) Cell 1 38,129-
v ‏وجينات مضادة للسكتة مثل أعضاء عائلة 2101-1 و80-2 ظهر أنها حساسة بوجه خاص‎ .CDK9 ‏تتتبيط‎ ‏علاقة النمو الفائق التضخم لخلايا عضلية قلبية‎ Cla ‏بالإضاقة إلى هذا‎ ‏مع تتشيط 9. علاوة على هذاء فإن‎ (hypertrophic growth of cardiomyocytes) ‏تستغل‎ (human immune deficiency virus) ‏فيروسات مثل فيروس نقص المناعة الآدمية‎ © ‏بما يسهل استنساخها. إن اعتماد إظهار‎ (RNA ‏بنشاط لإنشاء نسخ حديثة من‎ CDK9 lias ‏على نشاط 001769 يجعلها‎ (antiapoptotic) ‏الجينات المضادة للموت المبرمج‎ ‏مثل لوكيميا ليمفاوية‎ (leukaemia) ‏من أجل أشكال عديدة من اللوكيميا‎ Waa ‏علاجيا‎ ‎sala ‏لوكيميا من النخاع الشوكي‎ «(CLL) (chronic lymphocytic leukaemia) ‏مزمنة‎ ‏ولوكيميا ليمفاوية سرطائنية حادة‎ (AML) (acute myelogenous leukaemia) ٠ ‏سرطان البروستاتا‎ Je (solid tumours) ‏وأورام صلبة‎ «(acute lymphoblastic leukaemia) (pancreas) ‏والبنكرياس‎ (breast) ‏الندي‎ ¢(colon) ‏القولون‎ (lung) ‏الرئة‎ «(prostate) (stroke) ‏بالإضافة إلى هذاء تكون مثبطات 9 نشطة في نماذج من السكتة‎ ‏انظر‎ .(Osuga 2000, PNAS 97 (18): 10254-10259)
Wang, 2009 (Trends in Pharmacological Sciences 29:6, 302-313); Kohoutek, 2009 ye (Cell Division 2009, 4:19). ‏الوصف العام للإختراع‎ ‏من أغراض الاختراع الحالي توفير مركبات و/أو أملاح مقبولة دوائيا منها يمكن‎ ‏استخدامها كعوامل نشطة دوائياء خصوصا للوقاية من و/أو علاج أمراض انقسام الخلية‎ ‏7ه00)؛ الأمراض‎ 730 diseases) ‏الأمرارض الالتهابية‎ «(cell proliferative diseases) Y. (cardiovascular diseases) ‏أمررض الأوعية القلبية‎ (immunological diseases) ‏المناعية‎ ‏وكذلك تركيبات تشمل على الأقل واحدة من هذه‎ «(infectious diseases) ‏والأمراض المعدية‎ ‏المركبات و/أو أملاح مقبولة دوائيا منها كمقومات نشطة دوائيا.‎ ‏نحقق هذا الغرض بواسطة المركبات و/أو أملاحها المقبولة دوائيا طبقا لعنصر‎ ‏لاختراع الحالي المستخدمة كعوامل نشطة دوائياء استخدام‎ ١ ‏المستقل؛ المركبات من‎ ١ ‏الحماية‎ Ye ‏المركبات من الاختراع في تحضير تركيية دوائية للوقاية من و/أو معالجة الأمراض‎ «(opportunistic diseases) ‏الاتتهازية‎ AIA ١ ‏متضمنة‎ «(infectious diseases) ‏المعدية‎ ‏ا‎
¢ الأمراض ‎(immunological diseases) Ae idl!‏ أمراض المناعة الذاتية ‎«(autoimmune diseases)‏ أمراض الأوعية القلبية ‎«(cardiovascular diseases)‏ أمراض انقسام الخلية ‎(cell proliferative diseases)‏ الالتهاب ‎Ja «(inflammation)‏ وظيفة الانتصاب ‎(erectile dysfunction)‏ والسكتة ‎(stroke)‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١7‏ المستقل ؛ استخدام المركبات © طبقا للاختراع الحالي كمتبطات من أجل ‎CDKO kinase‏ البروتين. تثبت ميزات؛ سمات؛ جوانب وتفصيلات إضافية عن الاختراع من عناصر الحماية التابعة, الوصف؛ الأمثلة والرسومات. تتحدد مركبات ‎triazine‏ المستبدلة ثنائيا الجديدة طبقا للاختراع الحالي في الصيغة العامة ‎nb‏ ‎NTN‏ ‎aw‏ ‎H‏ ‏الصيغة )1( حيث: نملك | لل وج ‎٠# N Je‏ لي - 4 5 ا 4 © الاين ‎R*‏ ‏ش58 هو أو بآ هو ربطة ‎of‏ تمهف ‎ CR*R“-CR'R*-CR’R'’— CRSROCR'RE-‏ مد ‎CRORC-CRTRE-CRORI-CR''R-‏ « يمثل ‎RRP‏ على حدة من بعضهم البعض لك يتل ‎CH‏ بتاك ‎Cl oF‏ ‎«Br‏ ]-؛ ينتقى ‎R®‏ من كلك ‎«CN «NI NO,‏ عي ‎«Br «Cl‏ تك رتتت بتارو ‎Ph‏ ‎CiHy‏ اا ‎+~CHp-CH(CH:):‏ متلى-ومتتماتن- رمه ‎«—O0-Calis —O-CH; ٠‏ بكتي-و-. ‎«—O-CH(CHs)2‏ منمهن.. )11م -0- ‎CRER“-CRPR"R —CRPRMRY «—O-C(CH3)s «—O-CH(CHj3)-CaHs‏ ‎_CRVURM_CRUR'-CRVR'- _CRPRM_CRIERI-CRRR? O-CRPRMRY‏
ه ‎_O-CRURM_CRPR'_CR'R"R —O-CRRM“-CRPR'RY (CRYR¥RY‏ ‎SOR?‏ لتقام ‎_O-CRPRY-CRR'-CR'R"*- NR¥COR®‏ الواتبرتل7" ‎—NR¥SO,NR™R*‏ تثرو وير ‎—SO,NRPRY «NR¥CONR”R*‏ ‎«SOMNR*)R”’‏ لممترجون_يج ‎Jia 5‏ تبثا تنج تنج ‎RB_R®,‏ على حدة من بعضهم البعض ‎«F «H‏ زوك ‎Br‏ ‏1 ‏يكون ‎R*‏ مر لك رتاوت ‎«—CH,—CH(CH;), -—~C4Hy «~CH(CH3) Cllr (C,H;‏ ‎«—C(CHz)s ~CH(CH3)~CoHs‏ باينا ‎CH(CH;)-CoHs «—CH(CH;)-CsH;‏ وتاب ‎«CH(CoHs), «+ CH-C(CHs)s «C(CH;);-CoHs ~~ «~CH(CH3)-CH(CHs):‏ ‎«CHeCH(CHz) ٠‏ مبتومف ‎«CH CH(CH;}-CoHs «—CsHgCH(CHs)‏ ‎_CH(CHs)- «CH(CH3)-CH-CH(CHa) «CH,—CH(CH3)-C3Hy «CH(CHz)-Caty‏ ‎_C(CHy)p~ —CH-C(CHs)—Calls «CH,~CH(CH;)-CH(CHz), «CH(CH3)-CaHs‏ ‎_CRURMRY «~CH(CH;)-C(CHa); «—CoHe—C(CHs)s «—C(CH3),~CH(CHa), «CsHy |‏ ‎SR! oR? 1 COR? 8‏ نب كاج 3 ‎8_CR! 920 «CR!‏ 1 لبج قاع 5 ‎_CRURM_CR!‏ ‎(CRPR}RY yo‏ الله له لب ثانالل مثلع تلمع لب زثلين_ال نل ‎CR! IRM_cR! 5 R! 6_CRr! Ri 8_CR! IR2_CRPR¥-CR® IRR? 1 ‘ CR! 9 ROR? 1‏ ‎«—COOR?‏ — ‘ >— ‘ ~~ ‘ — ‘ )— 6-0 م + + ‎A‏ د = ‎JO‏
+ , ؛ قد تستبدل إضافيا مجموعات ‎C5-Cg-cycloalkyl‏ هذه بواسطة بديل واحد؛ بديلين؛ ثلاثة بدائل» أربعة بدائل؛ خمسة بدائل أو أكثر مختارة من المجموعة المتكونة من ‎(RPR*®‏ ‏ينتقى تنج ‎RY‏ وْ 25ج على حدة من ”رذ العتتنيى_الم وذ 1 تننج ثنين_7 ‎_CR¥R? 0_CRZRY- ‘ _CR¥R? o_CRIRS-CR¥R’ S_CRR’‏ ‎CR¥R’ 0_CRRS _CR¥R’ s_CRRIR 1 . CR? Rd SR? 1‏ تتم تلنيج_للنونلن هذ الال لياه لاني الى -؛ حيث يمكن فيهم استبدال مجموعة ‎phenyl‏ إضافيا مع بديل واحدء بديلين؛ ثلاثة بدائل» أربعة بدائل أو خمسة بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من ‎RORY‏ ‎Ye‏ تدرج مجموعات ‎Cs-Cecycloalkyl‏ لأجل الع التي يمكن أن تستبدل إضافيا بواسطة بديل واحد ؛ بديلين؛ ثلاثة بدائل؛ أربعة بدائل ؛ خمسة بدائل أو أكثر مختارة من المجموعة المتكونة من بيتثين يمثل ‎RO-R®‏ على حدة من بعضهم البعض للك يلت ‎—CoHs‏ بتار متاق ى ‎«NH, «NO, «OH «I «Br «Cl‏ ‎Vo‏ ينتقى ‎Rp 3 R¥‏ على حدة من ‎CRPRO_CRPR™R™ —CRPRYR 1 —H‏ ‎_CRYR’ 0_cR¥R¥- —CR¥R’ 0_CR’ Qs 3_CRMR? 5_CR¥R-CR’ SRR’ i‏ ‎_CRYRS-CR¥R”- CRPRP_CRZRS-CRYR*-CR RR (CRYRR‏ ‎_CR¥YRY- _CRPRO-CRPR¥-O-R* CRMRS_CRIRS-CRR¥-CR™R'R”‏ ‎_CRYR¥-CRZR” _ —CRPR®-CR’ IRB_NR’ 1 Rr? 1 ‘ CRPRP-CR*R¥-OR’ 1’‏ 7 انور ائسيجتتورنى ‎RY‏ للد نوات لوال _ترتى_تر ‎_CRYR-‏ ‎RY‏ العا نوات تان وى ‎‘benzyl «Jaime phenyl «phenyl‏ ‎benzyl‏ مستبدل» أو يشكل كلا المتخلفين ‎RP‏ و24 معا ذرة نيتروجين المرتبطان معها ‎«pyrrolidine cazetidine‏ ‎cazepane «piperazine «piperidine‏ أو حلقة ‎«morpholine‏
—CqHy «Cally ‏و !ل على حدة من بعضهم البعض نك يللاب بللمنات‎ ROU (Jay _COOCH,CH,CH; «-COOCH:CHs _COOCH; «COOC(CHz); ‏مات‎ ‎« COCH; «COOCH;Ph «—COOCH(CHs): _CHy— ‏وليك‎ «~CH(CH;)y ‏بللرنات‎ C,H; «—CH; ‏من لت‎ RY ‏وينتقسى‎ ‎(—C(CHy)s 5) ~CH(CH3)-Cals «CH(CH3)y °
S0,CH; «CONHy «I «Br «Cl «F CN NH; «NO; ‏من لك‎ RY ‏ينتقى‎ ‎NH-SO,~C;H; «~NH-SO-CoHs NH-SO,-CH; «S0,CsHy «S0.CoHs ‏ره جرت‎ —SO,NR¥R* -NHCO-CsHy NHCO-C,Hs «NHCO-CH;
Cyl ‏تاوق رتاوت‎ «SO:NH: —C;H—SONRZRY «— C,H, SONRPRY 0 0
TNO TEN
CHa 1 CHa 3 ‘ ‘ C;He—SO;NH, «SONHz ٠ 1 1 7
TENN TNO TEN
Cabs} | Cots | | CHy J 0 ‏بل ا‎ ‏وناو‎ ‏الززانع لهأل تار ل‎ CRERPRY « 0 ‏أتعتلينى_البرتل”ن-ذ‎ _O_CRZR®-CRER-CRR®R™ _O-CROZRS-CR¥ROR™ ‏ا ا ا الاين لذ‎ (CRIR#R «—O-CRZR®R™ ‏مي‎ CRZR®_CRERS-CRVR#-CR¥R*-CR" RR” Vo _CR®R®- 0 CRORE_CRERY-CRVR®-CROR"-CR'R*-CRPRR™ ‏نب تاه‎ SR6_CRTRS 3_CRR™- ‘ CRERE-CRYR 8_CROR™-CR’ 1 RRS ¢ ‏سوم — ‘ ب ‘ ل>-‎ «CR"'R™-CRPR™R™ go
A
. ) ‘ — . / ¢ B L - $ e TY ‘ | 5 { 3 ‏ص (>-ه‎ je 6 4 ¢ & oy A) ‏عا‎ ‏ع 4 ع‎
Pe 0 7 ‘ ‘ ‘ ‘ o
AO ‏خب دض‎ —0 4 e ‘ ¢ 0 4 ‘ ‏هذه بواسطة‎ C3-Ce-cycloalkyl ‏ومجموعات‎ C3-Ce-cycloalkoxy ‏يمكن أن تستبدل مجموعات‎ ‏بديل واحد؛ بديلين؛ ثلاثة بدائل؛ أربعة بدائل؛ خمسة بدائل أو أكثر مختارة من المجموعة‎ ‏أجلتو‎ a ‏أ .ب‎ ya «—cyclo-C4H7 «—cyclo-CiHs ‏تعمج على حدة من بعضهم البعض نك‎ Jia ‏الاتواتو-اتج 5 نج‎ ‘ CR’ SR7_CR’ SRR «CR SRR ‘ —cyclo-C Hy ‏راف‎ «I «Br «Cl «F CRPRT-CRRP-CRYRP-CRZR}RT (CRMR¥R” $a vo
(NH, ‏ل‎ Br «Cl ‏يمثل تع على حدة من بعضهم البعض لك لف‎ ‏مجموعة --01 0 - أر -يتتورتن ري-‎ RP ‏أو‎ 5“ RE ‏معا مع تون‎ RY ‏قد يشكل‎ ‏إلى ترك‎ ortho ‏مع‎ Jaye 1* ‏إذا كان‎
AR
YR __R85
B oF R98 . > ٍ ‏اج‎ 00 J ( ‏3م‎ X °
CF; ‏ل لكر‎ Br «CLF CN «NO; «OH ‏من لبت‎ RS ‏ينتقى‎ ‎_CRPROCRERY- CRORE -CRERR™ _CRORO NR RY —CROZRER™
CRORE -CRER¥-CRR™- CRORE -CRERS-CRR’ 864 NR? ’ RZ _O.-CROR®-CRER*- O-CRZR-CRERR™ O-CRORPRY NRZR® «_CH,0RY ‏هت‎ «CH0H CHO CRIR®R® ٠ ‏بتزرى‎ Cots «CH —H ‏على حدة من بعضهم البعض‎ R¥ SRY de ‏.متف‎ «CH(CH;)-Calls —CH,—CH(CHz), ~~ «Cally «—CH(CHa) ¢—(cyclo-CsHs) (Fy ‏هو قيمة بين صفر‎ - ‏اانه تاذ -المانه_تتطو_ الو الى‎ —CRORY- ‏هو رابطة‎ B vo _CRMRY-CRMR¥-CR™R’ i_CR%2R%- CR¥RV-CRORY-CR™R’ L_crR%R%- ‏وي‎ CRPRP-CRR-CRPR CRO CRI (CRMR”-
TF «CH «CsHy CoH «CHa ‏على حدة من بعضهم البعض ل‎ RR” ‏يمثل‎ ‎1] «Br «Cl ‏و وو‎ «-NHSO~ ‏هو رابطة وب وك وها روي 0ق‎ Y Ye «—O—CO-NH- ‏)أ سو ترب‎ «NH= «NHCO- «~CONH~ «—00C- + NH-CO-O--
YO
١ _CRMRY- CRY®RY-CR¥R¥-CR'R’'- CRYRY= ‏من رابلحة‎ RY ‏ينتقى‎ ‎_CR¥RY-CR¥R¥-CR*R’ 1 _CRZRZ-CR¥R’ 5_ CR? 3p89_CRYRY! _CRM“R%-
CRYRY_CRMRY_CRR’-CRR -CRMR™-CR*R”~ —CR¥RY_CR¥RY- ‏من‎ RY ‏ينتفى‎ ‎OCH(CHy); «O-cyclo-CsHs ‏بلل00ت‎ OCH; «—OCH; «OH ‏بتك‎ °o «_SC,H; «SCH; «SH «OCPh; «—OCH;-Ph —OPh «Ph «—OC4Hy «OC(CHs)s
Cl ‏ع‎ «NO; ‏وطق‎ ~SC(CHz); «SCH(CHs) «S—cyclo-CsHs ‏لتقف‎ ‎«P(O)OCH(CHs)), +P(OXOC:Hs) P(O)OCHy), «P(O) OH), «I «Br ‏بتارم‎ «COCH; «CHO «CN «—Si(CHs)s (—Si(CoHs)s «—Si(CHz)(C(CHa)s)
COOH «COC,Hy «~COC(CHs); «~COCH(CHs): «—CO-cyclo-C3Hs 000117 ٠ —COO-cyclo-CsHs ‏م000‎ —COOGsH; ‏م000 بللووو .ف‎ ‏بتامرععهو..‎ «—00C-CHs «-O0C—-CHs —COOC(CH3); «—COOCH(CH) 00C-C(CH3); «OOC-CH(CHa) —~00C—cyclo-CsHs ~~ «+—00C-Cally
NHCO—cyclo-CsHs «NHCOC;H7 «-NHCOCoHs NHCOCH; ‏السرم‎ ‎NHCO-OCH; «NHCO-C(CHs)s ‏00ت‎ «NHCO-CH(CHz), ٠
NHCO-0C;Hs —NHCO-O—cyclo-C;Hs 100-06 «—NHCO-OC,Hs
CF; «NR¥R¥ NHCO-OCH;Ph ~NHCO-OC(CHs); «~NHCO-OCH(CHs), + SOC(CH); —SOCH(CHs), «~80-cyelo-Csbs —SOC;H; «—SOC;Hs «—SOCH;
SO,C4Hy «—SO,CH(CH;), «—S0x—cyelo-Csls ‏بلارروف‎ ~S0,CHs ‏بلاوق‎ ‎—O-COOCH; ‏تاوف تروف 0 وتؤعفب‎ —SO.C(CHs)s Ys
O-COOCHy «—0-COO-cyclo-C;Hs «—0-COOC3Hs «—0—COOC,Hs
NH-CO-NH, «~O0-COOC(CI); «O-COOCH:Ph «—O-COOCH(CH;),
NH_CO-NHCsHs «NH-CO-NHC;H; «NH-CO-NHGH; «NH-CO-NHCH;
NH-CO-NH[C(CH;)s] + NH-CO-NH[CH(CHz)] «—NH-CO-NH-cyclo-CsHs
NI-CO- «NH-CON(CiHy), «NH-CO-N(Cos) «NH-CO-N(CHz), Y° _NH-CO— «NH-CO-N[CH(CHz3):]» ‏.وتات مان وروي‎ ~~ N(CH) _NH-C(ENHy NH-C(=NH)-NHCH, NH-C(=NH)-NH, «N[C(CH;)s}
١ 111-1117111 NH-C(=NH)-NHCsHy «—NH-C(=NH)-NHC;3H7 «NHC, Hs _NH-C(=NH)- «NH~-C(=NH)-NH[CH(CH;):] «—OCH,—cyclo-CsHs «cyclo-CaHs _NH-C(=NH)- «NH-C(=NH)}-N(CzHs)2 - NH-C(=NID-N(CHs)2 NH[C(CHs)3] -NH- NH-CENH)-N(CaHo) —NH-C(=NH)-N(cyclo-CsHs) N(C3H7)2 _0-CO- «—0-CO-NH «NH-—-C(=NH)}-N[C(CHz3);]2 «C(=NH)-N[CH(CHz)21» 8 -_0-00-411- «—O—-CO-NHC,Hy «—0-CO-NHGC;H —O-CO-NHC,Hs «NHCH; —~O-CO-N(CHs)2 —0-CO-NH[C(CH3)3] —O-CO-NH[CH(CHs)] «cyclo-CsHs —0-CO-N(cyclo- «—O—CO-N(C4Ho)2 «—0O—-CO-N(CsH7h «—O—CO-N(CyHs) «—O-CO-N[C(CH3)l]2 —O—CO-N[CH(CH;))2 ‏وجنات‎ ‏مختارة من‎ Blase aromatic ‏أو‎ aromatic bicyclic ‏أو‎ mono ‏؟) حلقة‎ ) Ve «4-oxazolyl 3-oxazolyl (2-oxazolyl «3-furanyl «2-furanyl (3-thienyl ¢2-thienyl «4-pyrazolyl 3-pyrazolyl <1 -pyrazolyl «d-thiazolyl ¢3-thiazolyl «2-thiazolyl «phenyl «5-imidazolyl «4-imidazolyl «2-imidazolyl ‏؛‎ 1-imidazolyl ¢5-pyrazolyl «2-pyrimidinyl «4-pyridyl «3-pyridyl «2-pyridyl «2-naphthyl «1 -naphthyl «4-pyridaziny! «3-pyridazinyl «2-pyrazinyl ~~ ¢ 5-pyrimidinyl «4-pyrimidinyl Yo
H
\ : 0 N ~~ 4 4 & | _ ‘ N ‘ N ‘ N ¢1,3,5-triazin-2-yl
H
\ \ \ \ 5 ‘ ‘ vo 0 X + ‘ ‘ N
N N 7 N > 7 7 7 ‏ام‎ =N —N ‏اب‎ | « ‏ال‎ = Co NF } N ¢.Yo
VY
— /~N N= ‏ن"‎ ‎—N —N —N — - ١ <>
Ne ‏بحم‎ = 0 —N —N —N — 2 aN ZN 2 ‏إ+-‎ ‎ ‎iq ‏لب لي ل‎ —N =N N= 0 ‏حم‎ 0 ! —N —N —N - ‏إم- ص2‎ 7 | 7 | 72
J NaN Neo MN NA ‏باحر‎ / ١ N= 0 © - ( 1 J 8 N | <> A > J > ‏ل‎ ‎N= ‏بحر‎ ١ 5. —N —N —N "> ‏ا 7 ا 7 س7‎ 7 4 ¢ _ ‏بحم‎ ١ 5 —N —N —
ZZ 7 7 ~ “ 0 . ‘ > N 4 N ¢ 8 ١ 7 0
VY
Br Cl oF ‏التي يمكن أن تستبدل اختياريا بواسطة بديل واحد أو بديلين مختارين من‎ ‏لدف رت‎ «NO; ‏تنك‎ «-QCH; «1 ‏(؟) حلقة مشبعة مختارة من‎ - ( -“ ere + ( i ‘ 4 ‏نأ‎ * —~] ‏م( )م‎ - nr -) ‏«ميل‎ ‎° ‎¢ ‎ COOCH,CH; «COOCH; «—COOC(CH)3 CH,Ph «CH; ‏تت‎ JSR” ‏إن‎ ‎«_COCH; «COOCH;Ph «—COOCH(CHa), «—COOCH,CH,CHs ‏واحد مجموعة‎ RY ‏معا مع بديل‎ BY-RHRY ‏يمكن أن تشسكل المجموعة‎ i B-Y-R¥-R¥ ‏مع‎ ortho ‏لف في الموضع‎ Loy ‏إذا‎ —OCH0- ٠ ‏هي هيدروجين.‎ B-Y-RMRY ‏إذا كانت المجموعة‎ oH ‏هو‎ RY ‏بشرط أن لا يكون‎ -ترلا_ن١يلتريكأ- ‏تزف‎ «NH; «I «Br «Cl ‏لك‎ CN «NO, ‏ينتقى 187 من‎ —O—-CRZRP-CR® 5 ROR ‘ _O-CR"R® Rr ‘ CRRE_CR¥RTR _O-CRORP-CRPR®-_CRR*-CRYR7R™ -O—CRZRO_CRER®-CRR*R™ _CRORP_CR¥R*- _O_CRORP_CRER®_CRIR®-CRYR™-CR’ IRR yo _O-CRORP_CRER*-CRR*-CR*R"*~CR’ IR2-CR™R7R (CROTRERH _CRER®-O- _CRORS_O-CRR—CRR®-CR¥R™R" ‏“ألو تجن ب تلبذ‎ ‏ج72 1 الوق لتنج اا 5 تهون تب‎ ‘ CRS 5 RE_CRSTR®R™ _CR#R#-O-CR® SRE6_CRTRSB_CRPRT'-CR’ R72. CRORB-O-CRERR™ _CROR®_CRERO_CRIR-CR®R™-CR" RR" —CRERER (CRPRMRH Y. _CRORP_CRORY-CRR®- «CHy-O-CH,-Ph «OCH,-CH,-Ph «-OCH,Ph ‘ CR¥RT_CR’ IR2_CRPRIRY yi ‏إذا لم يكون‎ triazine ‏وحلقة‎ pyridine ‏في الموضع 0ه مع رابطة بين‎ R% ‏بشرط أن يرتبط‎ ¢triazine ‏وحلقة‎ pyridine ‏إلى رابطة بين‎ para ‏هو مجموعة أمينية في الموضع‎ R® «CH; «CF; «OH «NH; ‏تك‎ Br «Cl ‏ع‎ «CN «NO; ‏من لك‎ RIO ‏ينتقى‎ ‎«—OCH,CHCH; «OCH,CH; «OCH; «—CH(CHi) «—CH,CH,CH; «CH,CH; «—OCH,Ph «—OCF; «—OCH(CH3): ° ‏يترك فقط بديل‎ phenyl ‏أيضا هو جزء‎ RE ‏ويكون‎ phenyl ‏وبشرط أنه إذا كان 18 هو جزء‎ ‏وليس على كلاهما؛‎ R? phenyl ‏أو على جنء‎ R! phenyl ‏جزء‎ ie chloro 4-[4-(2-benzoylaminophenyl)- [1,3,5]triazin-2- ‏وبشرط أن يستثنى المركب‎ ylamino]benzamide ‏خلطات من إنانتيومرات‎ o(stereoisomeric) ‏ستريوأيزومر‎ «(enantiomers) ‏وأشكال إنانتيومر‎ ٠ dg ‏عقاقير‎ ٠ ‏خلطات من داياستريومرات‎ ((diastercomers) ‏داياستريومرات‎ «(enantiomers) ‏وراسيماتات‎ (tautomers) ‏مذيبات؛ أشكال ملح حمض؛ توتومرات‎ o(hydrates) ‏هيدراتات‎ ‏وأملاح مقبولة دوائية أو أملاح من المذييات منها.‎ Sel ‏من المركبات المذكورة‎ (racemates) ‏كمادة؛ التي تستخدم في شكل غير نشط أو‎ (prodrug) ‏يُعرف المصطلح عفار أوني‎ َ ‏النشاط قليل بصورة ملحوظة. بمجرد استخدامه وإدخاله؛ يتم أيض العقار الأولي داخل الجسم‎ ٠ ‏في الجسم الحي إلى مركب نشط.‎ ‏ُعرف لمصطلح توتومر كمركب عضوي يكون قابل للتحول الداخلي بتفاعل كيميائي يطلق‎ ‏يمكن تحفيز 0 بصورة مفضلة بمركبات قاعدية أو‎ .{automerization ‏عليه‎ ‏حمضية أو مركبات أخرى مناسبة.‎ :0( ‏أ يفضل مركبات لها الصيغة العامة‎ ‏ير صم‎
ALAS
R “NN ZR?
H
)( ‏الصيغة‎ ‏حيث‎ ‎¢.Yo yo ‏نوع‎ ‏يمثل 4ج‎ R
CH, ‏يفضل تحديدا‎ «CF ‏أو‎ «~CH;CHy- -0112- ‏هو رابطة‎ L
SO,NH(CH,CH,0CH3):~SO;N(CH; 2 +-SONH(CHy) «~SO:NH, ‏يكون 13 فى‎ - _SO,CH; «~NHSO,CF; «NHSO,CH,CH;CH; 11180: ‏ج:‎ «~NHSO,CH; © ¢—SO;NH, ‏يفضل تحديدا‎ —SONH)CH; 0111501 ‏يفضل تحديدا آل؛‎ —CFy ‏أو‎ -Cl 0 ‏هو 1ل ول0-»‎ R* ‏يمتل‎ R?
YR 84_p85
A 8 ‏بع‎ R98 DY = : r100 J ( R%) X «—OCH,CH,CH3 «—OCH;CH; «OCH; ‏انو هيب في‎ RY ‏حيث تكون المجموعة‎ ٠ ‏يفل‎ —OCH,(4-pyridyl) ‏باطو ماطيت00-‎ «—~OCH(CIL), «—OCH,CH,CH,CH; «OCH; ‏تحديدا‎ ‎«Cl ‏أو‎ -F ‏تل هو لك‎ ‏أو لق‎ ء١‎ ha 8 X ‏برابطة بين‎ ortho ‏في الموضع‎ RPP ‏و "لع هو 1 بشرط أن يرتبط‎ -OCH; ‏هو‎ 18“ ve triazine ‏وحلقة‎ pyridine (1) ‏بتفضيل أكثر مركبات من الصيغة‎ «—CF,SO,NH, ‏متلللي ق رن يتن-‎ «CHSONH; -SONHz ‏فى‎ RY ‏يكون البديل‎
CH, SO(NH)CH; «SONH)CH; «-SO,CH; «~CILNHSONH; « NIHSO,NH, «H a R'y ٠ {ovo
YA
6-fluoro-2- ‏أو‎ «4-fluoro-2-methoxyphenyl «2-methoxyphenyl ‏خر‎ R* ‏يكون‎ ‎.methoxyphenyl ‎) ‏يل‎ ‎= AR ‏يفضل مركبات من الصيغة العامة (؛ حيث‎ ‏هو رابطة أو يكون -0[19- أو 11:01127- و83 له المعاني كما تحدد هنا ويفضل‎ L ‏وحيث‎ ‏لهم المعاني كما تحدد‎ R75 RD (RZ Cus 011 ‏أو‎ -SOR? Ja KR ‏أكثر أن‎ © : (CH CF; ‏و12 على 22 من بعضهم البعض 1ل‎ RP RP ‏هنا ويفضل أن يمثل‎ ‏تتفت عمف يسح‎ CHCHCH; —CHCHy
CH, -NH- «CHy-CHy-CHy-CHy-NE: (CH, CHy-CHy- NH, 5 ~CHy-CHz NH; _CH,-CHy-CHy-NH-CO-0- «—CH,-CHy-NH-CO-O-C(CHs); «CO-0-C(CHs)s _CHy-CH;-CHy- CH NH-CO-0-C(CHs)s («C(CHp); ٠
CH,CHy CH ‏هر رابطة؛‎ L ‏يفضل أيضا مركبات من الصيغة العامة )0( حيث‎ ‏أو -017- يفضل أكثر حيل- 5 - بتزعرتزن...‎ «CH,CH,CH- ‏وح صن‎ i: ‏هو‎ RE ‏حيث‎ oh) ‏يفضل مركبات من الصيغة العامة‎ — Res ~ ORS ‏في‎ B-Y_R¥-R® ‏يفضل ألا يكون البديل‎ phenyl ‏هو حلقة‎ R’ ‏إذا كان المتخلف‎ vo ‏هو هيدروجين وإذا كان البديل هو هيدروجين؛ لا‎ iazine ‏من الوصلة إلى لب‎ ortho ‏الموضع‎ ‏واحد على الأقل في الموضع‎ RY ‏هو هيدروجين وعلاوة على ذلك تتواجد بديل‎ RY ‏يكون‎ ‎BV RMRE ‏من الوصلة إلى لب 68 . لذلك يجب أن يكون بديل واحد من‎ 0 ‏غير مستبدلة. علاوة‎ phenyl ‏مختلفاً عن هيدروجين بحيث لا يكون 182 عبارة عن حلقة‎ RY ‏مختلفاً عن‎ RY 5 ‏و18 روابط‎ YB ‏هو 4-11 عندما يكون‎ RY ‏على هذا يفضل ألا يكون‎ ٠ ‏أو الموضع‎ meta ‏هيدروجين. إذا توافر بديلان؛ يفضل أن يكون البديل الثاني في الموضع‎ ‏م7‎
VY
7 ‏إذا تواجد بديل ثالث يفضل أن يستخدم نمط اسدال‎ triazine ‏من الوصلة إلى لب‎ para ‏أو‎ meta ‏كبديل ثان و/أو ثالث ويفضل في الموضع‎ Fluorine ‏أو ؟» 4 . يفضل‎ © ‏التالية:‎ R? ‏تفضل متخلفات‎ ٠ ‏اذلك‎ triazine ‏من الوصلة إلى لب‎ para y—R84-R85 /
B y-R84-R85 y-RB4-RE® / 8 / 8 83 8 83 R83
R83 ‏ا‎ 3 ‘ ‘ y-R84-R8® ,
B
0 ‏83ج‎ ‎R83 ‎. & ‏من‎ ortho ‏يفضل بديل من “ل في الموضع‎ pyridyl ‏كان المتخلف 182 هو حلقة‎ 13) ‏التالية:‎ R? ‏تفضل متخلفات‎ triazine ‏الوصلة إلى لب‎ 98
R98 ‏38ج‎ R RR 0 3 3 — —N = R100 =N “R100 ‘ + + ‘ / 0“ —N 0 ‏هو كنا‎ RY ‏مركبات من الصيغة العامة ()؛ حيث يكون‎ Load ‏يفضل‎ ‎> ' + = 4 3 ٠
CH; «1 «Br «Cl «F «CN «Ni NO, ‏يفضل أن ينتقى 183 من لت‎ «—CH(CH3)-C2Hs «—CH,—-CH(CH3) ‏ملاينات.‎ «—CH(CHa)2 «—C3Hj7 «Ph ‏تاجات‎ ‎—0-CHy— ‏ملاميا-ة‎ —O-CH(CH;), ‏متت-وت متز و متلن-0-‎ «—C(CHa)s ‏رتوو‎ «-0-C(CHs)s «—O—CH(CH3)—-CoHs «CH(CHs) $ 7 o
ما يفضل أن ينتقى ‎RS‏ من ل ‎«CH;‏ بللنات ‎«~CH(CHy), ~CsHy‏ بتليت رتن- ‎«—C(Clh)s «—CH(CHz}-CoHls «CH(CHs)2‏ تاك ‎_CHy «CH(CH3)-C;H;‏ ‎CH, C(CHs); «C(CH3)-CoHs ~~ «~CH(CH3)-CH(CH:), «CH(CH3)-CzHs‏ ‎—cyclo-CsHs 3 —cyclo-CsH; «—cyclo-CaHs «—CeHis «—C,H4~CH(CHs), «—CH(C;Hs),‏ ° علاوة على هذا مركبات من الصيغة العامة ([)؛ حيث ينتقى 72+ تنج ‎R®, RY (RY‏ على حدة من بعضهم البعض من ‎«-CHy «H‏ يليت ‎«CsHy‏ وتاب 5 ‎_CH,Ph‏ ‏يفضل أن يمثل كج - ‎R™‏ على حدة من بعضهم البعض لت ‎—cyolo-CsHs Ph‏ ‎Cl; «—cyclo-C4Hy‏ لنت ‎«City «-CsHy‏ بلا -ماعوت ‎Br «C1 «F‏ أو 1 علاوة على ذلك يفضل مركبات من الصيغة العامة ‎of)‏ حيث ينتقى ‎RY‏ من ‎NO, oH‏ ‎«F «CN «NH; ٠‏ اوت عرف لك بللى-ماعب. جللمنا-ماوف متامن-ماعف ‎«—CH;‏ ‏تاجات ‎«—CH(CHs), «—C;H7‏ بللا ‎«—S0,C3H; «—S02CoHs —S0,CH; «~CONH;‏ ‎«NH-S0,-CoHs «~NH-S0,-CH;‏ بالرميوقيمت ‎NHCO- «NHCO-CH;‏ ‎«C,H, SONRZ RY «—CH;-SO.NR¥R* -SO,NRZRY «—NHCO-CsH7 «CoH;‏ ‎—CHi-SONH; —CHy-SONHy ~SONH «—C3Hg-SO,NR*R*‏ ولزن 0 1 ا وا ‎CHa CHa‏ ‎SO,NH, ٠‏ © ‘ © ¢ ‎OCH RN OC3H‏ ل ‎OC,H‏ ا ‎TN TAY he T‏ 0 : 0 0 و00 بط ‎nT‏ ‎_CH,-CH,-CHy- «~CsHy ~C(CHy)s «~CH(CH)-CaHs ٠ 0‏ كله ‎—CILR® «—O-CHp-CHR®‏ “منت _يتن-يتل0-0- ‏ رتل ‎CH,‏ ‏“يتك ‎_O-CH,-CH,-CHy~CHy— «-CHp-CHR™ o- O—CH,~CH,~CH,~CH,R®‏ ‎O—CH,—CH; -CHy~CH,~CH;~CHR™ « CH,—CH,—CH,—CH,-CH,R* («CHR® ٠‏ + ‎¢.Yo‏
‎«—O-CH,R* «—OCH,Ph «CH,-CH,-CH;-CHy~CH,-CHR™‏ حيث 5 يمثل راف ‎«Br «Cl «F‏ أو 1. يفضل مركبات حيث؛ ينتقى ‎RY‏ من ‎CONH, «NH, «NO,‏ ‎«~NH-S0p-C;H; «~NH-SO-CH; «S0:CsHy «—S0,CHs «-SO:CH3‏ ,ميتو ‎_CH,- «SO,NR®RY «NHCO-Gslly —NHCO-C,Hs «NHCO-CH; «CsHly‏ م ‎(—CH—SO;NRPR™ —CoH—SONRPR™ SONRPR¥‏ م0 ‎—CH,~‏ ‏9 ‏و ب حو ‎CHa‏ ‏لتو ‎Cyl SONH, -CoHiSONH;‏ 0 : 1 7 7 ‎De a TNO Tyo‏ ‎CHs |‏ | 1 وا | ل ‎CoHs‏ 0 0 ‎TNO TNO‏ 025 :ّ ًّ وناو علاوة على هذا يفضل بصفة خاصة ألا يكون كلا البديلين ‎Rg LARD‏ هما هيدروجين. ‎٠‏ لذلك يفضل أن يكون ل ‎R'‏ يديل ‎phenyl‏ ول بديل ‎pyridyl‏ بديل واحد على الأقل ويفضل بديل واحد في الموضع ‎meta‏ والأكثر تفضيلاً البديل المفضل المذكور أعلاه لأجل ‎LR?‏ ‎BR's‏ الموضع ‎meta‏ ويفضل بصفة خاصة لأجل ‎RY‏ في الموضع ‎meta‏ على التعاقب يفضل المتخلف ‎RT‏ التالي ويفضل تحديدا البدائل ‎RY‏ التالية مع البديل المفضل لأجل ‎CLR‏ ‎RY,‏ 4ج ‎L—R®‏ ٍ ‎Judy Yo‏ أيضا مركبات من الصيغة العامة )1( حيث كع مر ليت ‎CN «NO, «OH‏ ‎«N(CHs), «NH(CHs) «NH, «I «Br «Cl «F‏ تلن )تتلا ‎«CF; «N(CpHs)y‏ ‎CH, «CHyNH, «C(CHy); «CiHy «CH(CH:) Cy Call —CHs‏ ‎CH,—CH, NH; «~CH;N(C;Hs); «~CHy-NH(C:Hs) «—CH,~N(CHz), «NH(CH3)‏
Ye _CH,~CH, - «~CHy~CHyNH(C;Hs) «~CHp~CH-N(CHs) «~CH,—CH,-NH(CH3) _CHy,—CHy-CHy— ¢«~CHy—CHy~CH-NH(CH;z) ¢~CHy-CHy-CHp-NH, N(Calls),
O-CH; ~CHy~CH-CH,N(C:Hs)y «~CHz~CH,~CH;-NH(C2Hs) (N(CH3), _CO-CH,— «CO-CH3 «CH;OH «CHO «O-CHy-CHx-CH; «—O—CH,—CH; _CH,O— ¢-CH;O-CH; «~CO-CHy-CHy-CHy-CH; ~CO-CHz-CH,-CH; «CH; © ‏ارت رتت‎ «~CHyBr CHCl «CHF «CH;0-CH-CHy-CHs «CH,~CHj ~CHy-CHy— «~CHy—CH;~CH;Cl ~CHy—CHy-CHoF ‏تان يتن‎ «~CH,—CH;Cl .CI;Br
CH ‏يمثل رابطة؛‎ B ‏علاوة على هذا تفضل مركبات من الصيغة العامة (0؛ حيث‎
Ss —CHCH,CHaCHyCHy- 1101:01:01 «—CH,CH,CHy— «—CH;CHp- ٠ —NH- ‏أو‎ «—O- ‏حيث لا يمتل رابطة؛‎ ‏رابطة؛‎ Ja RY ‏حيث‎ ol) ‏بالإضافة إلى ذلك تفضل مركبات من الصيغة العامة‎
CH, CH,CH,CH,CHy— ‏تن نتيلز -0112 :11.011 -متلع يتا يتن من‎ - OCH; «OH ‏حيث يكون 5 فو تت‎ of) ‏يفضل أيضا مركبات من الصيغة العامة‎
Ph «OCH, ‏رليت00)0ت‎ «OCH(CHs) «O-cyclo-CsHs ‏لما طل00‎ Vo ‏توف‎ «—CHO «CN «I «Br «Cl «F «NO; «-OCPh; 00 «~OPh
COC, «-COC(CHy); «—COCH(CHz), «—CO—cyclo-CiHs «—COCsHy «~COC;Hs
COO-cyclo-C3Hs «~COOCHy —COOC3H; «~COOC,H;s ~COOCH; «COOH
O0C-CiH; «00C—Clls «OOC-CH; «-COOC(CHs); «~COOCH(CIL) «—0O0C—C(CHs)s «—Q0OC-CH(CH;), «—00C—cyclo-C3Hs —QOC-C4Hy ٠٠ « NHCO-cyclo-C3Hs «NHCOC3H; «NHCOC;H; «NHCOCH; —CONRPR¥ _NHCO- «NHCO-OCH; «NHCO-C(CH3); «NHCOC;Hy «NHCO-CH(CHs), _NHCO- «NHCO-OCGH, «NHCO-O-cyelo-CsHs «NHCO-OCsH; «OCH; «_SOCH; «CT; «NRPR* NIICO-OCH;Ph «NHCO-OC(CHs)s «OCH(CHs),
SO,CH; «—SOC(CHz)s ~SOCH(CHs), «—SO-cyclo-CsHs ‏بلاق‎ —SOC,H; Yo
SO,CsHs SOCH(CHz), «SOrcyclo-Cills SO,CsHy ‏بللماد0ة‎ ‎NH_CO-NH, «-OCFs «OCF; ‏تروف دوف‎ «SOC(CHy);s ‏ذا‎
$A «—NH--CO-NHC4Ho «—NH-CO-NHC;H7 «—-NH-CO-NHC,Hs « NH-CO-NHCH; «—NH-CO-NH[C(CH3)3] « NH-CO-NH[CH(CH;)o] - NH-CO-NH-cyclo-C3Hs «—O-CO-NH; «-NH-CO-N(C3H7) «-NH-CO-N(CaHs) «NI-CO-N(CHs) «—O-CO-NHCHo «—O—-CO-NHC;H «—0—-CO-NHC,Hs «—O—-CO-NHCH;3 -O-CO-NH[C(CHa)3] «—-O-CO-NH[CH(CHs)2] —O-CO-NH-cyclo-CsHs ~~ © «—O—CO-N(CsHo)2 «—O-CO-N(CsH7) —O—CO-N(CoHs 2 «—O—CO-N(CHs), «2-thienyl «—O-CO-N[C(CHs):)2 ‏«امتتض-ماعن) لبو-و- )تن ]نوجو‎ :2-thiazolyl «4-oxazolyl (3-oxazoly) «2-oxazolyl (3-furanyl «2-furanyl «3-thienyl «5-pyrazolyl «4-pyrazolyl ¢ 3-pyrazolyl «1 -pyrazolyl «-thiazolyl ¢3-thiazolyl «1-naphthyl «phenyl .5-imidazolyl ¢4-imidazolyl 2-imidazolyl «1-imidazolyl Ye «4-pyrimidinyl «2-pyrimidinyl «4-pyridyl «3-pyridyl «2-pyridyl «2-naphthyl «1,3,5-triazin-2-yl «4-pyridazinyl «3-pyridazinyl Q-pyrazinyl ¢ 5-pyrimidiny! 0-000 ‘ ‘ ‘ ‘ ‘ ‏هي هيدروجين.‎ _B_Y_R¥-RY ‏هو 1 إذا كانت المجمرعة‎ RY ‏بشرط ألا يكون‎
CL oF CN ‏تفضل أيضا مركبات من الصيغة العامة (0؛ حيث كيز مر رملا‎ 10 (—C4Hy «—CH(CHs) CyH; «—CaHs «—CH; «CF; «OH «NH; «1 «Br «CH, NH(CoHs) «—CHy-N(CHa)2 (—CH-NH(CH3) «—CHp-NH2 «—C(CHa)s «—CH,—CH-N(CHs) «—CH,—CH,-NH(CH3) «—CH,;—CH>-NH: «—CH-N(C;Hs)2 _CHy—CHy— «~CHy~CHy-CHy-NH: + CT,—CH~N(C,Hs)y <~CHa~CHy-NH(C2Hs) —CH,—CHy~ CH; NH(CoHs) «—CH,~CHy~CHz-N(CHz) (CHNH(CHy) +٠ «—O—CH,~CH,-CHj3 «-O—CH,—CH; ‏نتم‎ «—CH,—CH,—CH,—N(C2 Hs): «—CH,Cl «CHF «—CH,0--CH,~CH;-CHs «—CH,0-CH,—~CH3 «—CH,0-CHs «—CH,—CH,-CH,F «—CH,—CH,Br «—CH,—CH,Cl «—CH,—CH,F «—CH,Br —CH-O- «—~OCH,-CH»-Ph —OCH,Ph «—CH,—CH,—CH;Br «—CH,—CH,-CHCl .CH,-Ph Y° ‏علاوة على ذلك يفضل بصفة خاصة مركبات من الصيغة العامة (1)؛ حيث‎ xy 0 a ‏م‎ L—R
H 0 4 ‏أو‎ 2 ‘ R ‏هو‎ R! / N «_CH,CHy— ‏أو‎ «CHy— ‏بآ هر رابطة‎ ‏يتوت ل مويرب‎ «NO; CONR®R «—SO,NRPRY «-H ‏مقو‎ rR «Ph 5} -NH-CO-NH-Ph SOR ~NHCOR? ٠ (CoH SONRZR** «~CONH, SO,NR®RY «~CHy-SONR¥R™ ‏هو لت‎ rR? _NHCO— «NHCO-CH; «NH-SO,-C3Hy «-NH-S0,-CoHs «—NH-SO0,—CH, 1
TY
CHa y ‏أو‎ —S0,CH; NH; «NO; «CoHs
CH, —(cyclo-CyHs) ~CaHy «Calls «—CHj ‏ينتقى 182 و1821 على حدة من لل‎ «CH,—CHy- CHy-CH,-NH-COOC(CHs)s ‏أو‎ «CHyCH-CHy- NH; ٠ ‏يمثل‎ R?
IN Y—RB4—RES
R% R98 0° © B 7 \ \ 47 ‏83م ا‎ ‏أو‎ ¢ = ‘ ¢ X / N (_CH,— of ‏هو رابطة‎ B (“NH- of -0- ‏هو رابطة‎ Y Vo
CH,OR® «CF; «O-CRPR®R™ «Cl ‏لل‎ «CN ‏من لك‎ RY ‏ينتقى‎ ‎«_ CRORORY —CRORP_NR¥ RY ‏وات‎
YY
—(oyclo-CsHs) «CH; oH ‏على حدة من بعضهم البعض‎ R™ ‏يمتل 2ج‎ _cyclo-CyHs ‏لل‎ «Ph ‏يلاوت‎ «H ‏يمثل ع - كج على حدة من بعضهم البعض‎ «CH, CHy—CH; CHy— 5 ‏ينتقى “1 من رابطة يتا‎ _OCH,- «NHCOCH; «CN «OCH(CH3), «OCH; «CF; ‏من 1ل‎ R® ‏ينتقى‎ ‎‘ «—NHCO-OC(CH3); «+OPh «Ph «—NR¥R* «cyclo-C3Hs © / 0“ \ ‘ _/ ‘ = «- OCH; ‏يمثل‎ R” ‏وأملاح؛ مواد منحلة أو أملاح من مواد منحلة من المركبات المذكورة سابقا وبصفة خاصة ملح‎ ‏هيدروكلوريد أو ملح 1111010806128 من هذه المركبات.‎ ‏علدوة على ذلك يفضل بصفة خاصة مركبات من الصيغة العامة )0 ‘ حيث‎ Yo ‏ع .0 نح‎ 3 J —R3 ‏مر‎ L—R
So
Ho N R? 1 ‏ا هو ‘ أو‎ / N ~ (_CH,CHa— of ‏فو رابطة حيتت‎ L _NH-SO, «~NH-S0,~ClH; +-NH; «NO; 00111 «SO,NH, «11 ‏هرو‎ R? _80,-NH-CH,—CHy-CH,-CH; NH- «Ph SO,CH; «NHCO-CH; «City Vo «—SO,- NH-CH,~CH,-CH;-CHz- NH, ‏أو‎ «—NH-CO-NH-Ph «COOC(CHzs)3 —NH- «—CONH; «—CoHi—SONH, SO, NH> «—CH,-S0O,INH; «—H ‏هو‎ R* ‏يكون‎ ‏بتتهروف أو‎ «NH; «NO; «NHCO-CH; «~NH-S0,-C5H; +SO,—CHjs 7 —S=N OC,Hs
Go 1 3 0 s.Yo
‏يمتل‎ R ‏ثقج-4قج الا‎ y-R84-R8° g 5 Y—RE4—RS
B
R33 g
R83 83 (RE) ‘ ‘ ‘ y-RB4-R8S / _pB84_nB5 _84_p85 B ~ YR R YR R 0 0 8 8 R83
R83 R83
R83 6 4 4 +
R98 ‏38ج‎ ‎2 J \ 7
N NH;
A b ‘
CHy- sl ‏هو رابطة‎ B ° ¢NH- ol -0- Aki) ‏هو‎ Y
CN «-OCH;—(cyclo-C3Hs) ‏وتروب ماله‎ «Cl ‏لف‎ «H ‏من‎ RY ‏ينتقى‎ ‏بت‎ «CH;-NH(CH3) «CH, NH(eyelo-C;Hs) «CHO ‏6ف‎ «CF; «CH, CHy-CHy-CHa— ‏أن‎ ~CHy— ‏من رابطة؛‎ RM ‏ينتقى‎ ‎_OCH,~ «NHCOCH; «CN ‏ايت )تتم‎ «-OCH; ‏رولك‎ «H ‏من‎ RY ‏ينثقى‎ ٠ ‏وومتتعومو ترب‎ «-OPh «Ph NH-(cyclo-CsHs) «NH, ‏وتان ماعو‎ / 0“ JN —N 0 N —N ¢ ‏لك“‎ ‘ = ¢ i~OCH; ‏يمتل‎ R” ‏وأملاح ؛ مواد منحلة أو أملاح من مواد منحلة من المركبات المذكورة سابقا وبصفة خاصة ملح‎ ‏من هذه المركبات.‎ trifluoroacetate ‏هيدروكلوريد أو ملح‎ ٠ §.Yo
Yo ‏حيث‎ ol) ‏بصفة خاصة يفضل تجسيد من الاختراع الحالي يتعلق بمركبات من الصيغة‎
L—R3 ‏يمثل فج‎ R! ‏حيث‎ ‏11ر0 8ر11-؛‎ | —SONH, ‏يكون البديل 113 فر‎
I ‏هو‎ RY ‏يكون‎ ° «2-benzyloxyphenyl ‏أو‎ A-fluoro-2-methoxyphenyl «2-methoxyphenyl Jia R? ‏أو أملاح منهاء مواد منحلة أو أملاح من مواد منحلة وبصفة خاصة ملح هيدروكلوريد أو ملح‎ -trifluoroacetate (1) ‏يتعلق الاختراع الحالي بمركبات من الصيغة‎ HAT ‏في تجسيد مفضل بصفة خاصة‎ ‏منتقى من‎ ٠ 3-[(4-(2-Methoxyphenyl)-1,3,5 triazin-2-yl)amino]benzenemethanesulfonamide (BI), 3-[(4-(2-Methoxypheny!)-1,3,5 -triazin-2-yl)amino]benzenesulfonamide (C 1), 3-[(4-(4-Fluoro-2-methoxyphenyl)-1.3 5-triazin-2-yl)amino]benzenemethane sulfonamide (B2), Yo 3-[(4-(2-Benzyloxyphenyl)-1,3 ,5-triazin-2-yl)amino] benzenemethanesulfonamide (B13), ‏أو أملاح منهاء مواد منحلة أو أملاح من مواد منحلة وبصفة خاصة ملح هيدروكلوريد أو ملح‎ .Arifluoroacetate )0( ‏في تجسيد مفضل بصفة خاصة آخر يتعلق الاختراع الحالي بمركبات من الصيغة‎ V0 ‏منتقى من‎ 3-[(4-(2-Methoxyphenyl)-1,3,5 _triazin-2-yl)amino]benzenesulfonamide (C1), 3- [(4-(4-Fluoro-2-methoxyphenyl)- 1,3,5-triazin-2-yl)amino]benzenemethane sulfonamide (B2), ¢.Yo
‎_Benzyloxyphenyl)-1,3,5 -triazin-2-y!) amino]benzenemethanesulfonamide‏ 2(-4([-3 ‎(B13),‏ ‏أو أملاح منها؛ مواد منحلة أو أملاح من مواد منحلة وبصفة خاصة ملح هيدروكلوريد أو ملح ‎.rifluoroacetate‏ ‏° في تجسيد مفضل بصفة خاصة آخر يتعلق الاختراع الحالي بمركب ‎3-[(4-(4-Fluoro-2-‏ ‎«methoxyphenyl)-1 3.5-triazin-2-yljamino]benzenemethanesulfonamide‏ أو أملاح منها؛ مواد منحلة أو أملاح من مواد منطة وبصفة خاصة ملح هيدروكلوريد أو © ‎.trifluoroacetate‏ ‏في تجسيد مفضل بصفة خاصة آخر يتعلق الاختراع الحالي بمركب ‎1-(3-{[4-(4-fluoro-‏ ‎2-methoxyphenyl)-1,3 S-triazin-2-yl]amino} phenyl)methanesul fonamide hydro- ٠‏ ‎.chloride‏ يمكن استثناء هذه المركبات من الاختراع الحالي؛ حيث 187- ‎LR}‏ هما مجموعات ‎methoxy‏ أو ‎ethoxy‏ ‏يمكن استثاء تلك المركبات من الاختراع الحالي أيضاء حيث ‎RD‏ هو 84-5 را 8 ‎RY Vo‏ وحيث ‎Xa RY‏ 8" وحيث واحد من 187 ‎IR‏ هو بديل 0 وحيث واحد من ‎r¥, B_Y_R¥-R¥‏ هو أيضا بديل ‎.chloro‏ ‏بصفة عامة أكثر ؛ لا تفضل مركبات من الصيغة العامة )1( مع بديلين أو أكثر من بدائل ‎chloro‏ ويمكن ‎Abe lid‏ إذا كانتت المجموعة ‎B-Y-R*-R®‏ تمثل البديل ‎NH-CO-Ph‏ + يكون لجزء ‎phenyl RY‏ بديل ‎٠‏ - واحد على الأقل الذي لا يكون في الموضع ‎para‏ إلى رابطة بين جزء !18 ‎phenyl‏ والحلقة ‎triazine‏ أو البديل ‎LARD‏ حيث .1 هو رابطة يختلف عن البديل ‎~CO-NH,‏ بالإضافة إلى ذلك يستثنى المركب التالي من نطاق الاختراع الحالي بواسطة الموكل: ‎gave‏
ل ‎«4-[4-(2-benzoylaminophenyl)- [1.3, 5)triazin-2-ylamino}benzami de‏ ‎15h ~‏ ‎So‏ صن ‎HN 5 Fy‏ ‎ANA‏ ب 5 في ‎ola‏ إضافي من الاختراع الحالي ؛ تمثل المركبات الجديدة طبقا للصيغة العامة ‎(I)‏ ‏مركبات كيرال ‎٠‏ تمثل المركبات الجديدة طبقا للصيغة العامة ‎(D)‏ راسيمات؛ أو 8 أو 8 إنانتيومر 2 أو خلطات من أيزومر . في تجسيد مفضل آخر من الاختراع الحالي ؛ ‎A‏ المركب طبقا للصيغة العامة )1( من جموعة المركبات المعلنة فى الجدول ‎CY‏ ‏مجمو في 93 جدول ‎١‏ ‏رقم البناء التسمية ‎ade)‏ ‏المركب ‎3-[(4-(2-Methoxyphenyl)-1 ,3,5- Hy RIN oth 31‏ ‎triazin-2-yl)amino]benzenemethane 1 |‏ ‎sulfonamide A N J‏ ‎3-[(4-(4-Fluoro-2-methoxyphenyl)- Hp Sy oh B2‏ ‎1,3,5-triazin-2-yl)amino] benzene L |‏ ‎methanesulfonamide a N 0‏ ‎3-[(4-(5-Fluoro-2-methoxyphenyl)- HN NR oh B3‏ أ © ‎1,3,5-triazin-2-yl)amino] benzene J.‏ ‎methanesulfonamide 0 N ®‏ ‎br‏ ‎3-[(4-(6-Fluoro-2-methoxyphenyl)- Hp Rn ooh B4‏ ‎1,3,5-triazin-2-yl)amino] benzene 1 2 |‏ ‎methanesulfonamide A N 0)‏ ‎,5-Difluoro-2-methoxy Hp NTS oh 35‏ 3(-4([-3 ‎P -‏ إ 0 1 ‎phenyl)-1 3,5-triazin-2-yl)amino]‏ ‎benzenemethane sulfonamide SN u CO)‏ ‎$e Yo‏
YA
3- [(4-(4-Chloro-2-methoxyphenyl)- Hp ‏رخص‎ oo 1,3,5-triazin-2-yl)amino] benzene 1 methanesulfonamide A N CO 0 3 -[{(4-(5-Chloro-2-methoxyphenyl)- Hn NR oh B7 1,3,5-triazin-2-yl)amino] benzene 1: ‏أ‎ ‎methanesulfonamide FY N -
Cl 3 _[(4-(2-Methoxy-4-trifluoromethyl- HN xy oe Bg phenyl)-1,3,5-triazin-2-yl)amino] °l 0 ‏ب‎ ‎benzenemethanesulfonamide A N ©" 3-[(4-(2-Methoxy-5 -trifluoromethyl- ‏ب‎ A phenyl)-1,3,5-triazin-2 -yl)amino] 2 0 ‏ا‎ 1 benzenemethanesulfonamide SEN N - 3- [(4-(5-Hydroxymethyl-2-methoxy HN NS oh B10 phenyl)-1 3,5-triazin-2-yl)amino) L 0 benzenemethane sulfonamide ‏ص‎ N 2
O
3-[(4-(5 _Formyl-2-methoxyphenyl)- SN 0 B11 1,3,5-triazin-2-yl)amino] benzene il 4 MY) 1 methanesulfonamide a N ‏ل‎ ‏و‎ ‎3-[(4-(2-Ethoxyphenyl)-1 ,3,5-triazin- HY ‏وحص‎ oN B12 2-yl)amino]benzenemethane 1 0 ‏أ‎ ‎sulfonamide ‏يي‎ N - 3-[(4-(2-Benzyloxyphenyl)-1,3,5- Ha ‏يونس‎ B13 triazin-2-yl)amino] benzenemethane i 0 ‏أ‎ Ql sulfonamide S 8 ) 1-(3-{ [4-(2-phenoxyphenyl)- 1,3.5- B14 triazin-2-yiJamino} phenyl)methane PN ‏لل‎ ‎sulfonamide re Js 19 2S 2 0 ! 0 fa "1 o
3-[(4-(1,3 _Benzodioxol-4-yl)-1,3,5- HA ‏بحص‎ 0 B15 {riazin-2-yl)amino]benzenemethane L © ‏بر أ‎ 5 sulfonamide A N Cl 3-[(4- (2-((4-Pyridinyljmethoxy) HN NS EN B16 phenyl)-1 3,5-triazin-2-yl)amino} A © ١ QP! benzenemethanesulfonamide 8 H CJ 3-[(4-(2-(4-(tert-Butoxycarbonyl HES B17 amino)butoxy)phenyl)-1 ,3,5-triazin-2- 0 yDamino]benzenemethanesulfonamide ” OC
ANG
3-[(4-(4-Methoxypyridin-3-y1) | ,3.5- HN SN oh BIR triazin-2-yl)amino]benzenemethane L ‏أ‎ : sulfonamide FY 1 ® 3-[(4-3-Methoxypyridin-4-yl)-1,3.>- HN NSN oh B19 triazin-2-yl)amino]benzenemethane 1 ! sulfonamide a N » 3-[(4-(2-((Morpholin-4-yl)methyl) ‏محم‎ B20 phenyl)-1,3,5 -triazin-2-yl)amino] benzenemethanesulfonamide HA 4 NSH ‏ص‎ N 7 @ 3-[(4-(2-((Piperidin-1 -yl)methyl) B21 phenyl)-1,3, 5-triazin-2-yl)amino] benzenemethanesulfonamide HA 0 NOS
A oN ® 3-[(4-(2-(Cyclopropylamino-methyl} 7 B22 phenyl)-1,3,5-triazin-2 -yb)amino) benzenemethanesulfonamide HN © NSN H )
OC
3-[(4-(6-Aminopyridin- 3-yD)-1,3,5- HN ‏يحص‎ B23 triazin-2-yl)amino]benzenemethane L P sulfonamide ‏ص‎ N oN
So 3-[(4-(2-(Methoxymethyl)phenyl)- Ny ‏الى بخص‎ 4 1,3 S-triazin-2-yl)amino]benzene Py PY PP methanesulfonamide oY we ¢ a y o
: . 3-[(4-(2-Methoxyphenyl)-1,3,5- ‏سب محص‎ 01 triazin-2-yl)amino]benzene od 0 P sulfonamide 0 N 0. 2-[3-((4-(2-Methoxyphenyl)-1 ,3,9- xo D1 triazin-2-yl)amino)phenyl]ethane ‏أ 0 يه‎ sulfonamide ‏بل‎ H 0 2B((@-(4Fluoro-2-methoxyphenyl)- ‏لض هي‎ | D2 1 3,5-triazin-2-yl)amino)phenyl]ethane od 0 ‏أ‎ ‎sulfonamide 0 8 O
HN
3-[(4-(2-Methoxyphenyl)-1,3,5- Sy El triazin-2-yl)amino]benzamide © P ‏كمس‎ ‎9 ‎6-[(4-(2-Methoxyphenyl)-1,3,5- NSN oh Fl iriazin-2-yl)amino]-2,3-dinydro-1H- C1) indole-1-sulfonamide ‏اج‎ N 0 rac-S-[3-((4-(2-Methoxyphenyl)-1,3,5- ‏ناماس كا‎ Gl triazin-2-yl)amino)phenyl]-N-ethoxy eo 0 p carbonyl-S-methyl-sulfoximide Fh, H OC) 4-(2-Methoxyphenyl)-N-(3-nitro ‏بخص‎ oh H1 phenyl)-1,3,5-triazine-2-amine a AAS
FY
3-[(4-(2-(4-Aminobutoxy)phenyl)- H, 11 1,3,5-triazin-2-yl)amino]benzene methanesulfonamide 1 0
BNC
N-(3-Aminophenyl)-4-(2-methoxy ‏ا‎ oh J1 phenyl)-1,3,5 -triazine-2-amine 0 P
COL
N-[3-((4-(2-Methoxyphenyl)-1,3,5- ‏حص‎ oh Kl triazin-2-yl)amino)phenyl}-methane of 0 _ sulfonamide ‏يد‎ 1 8 0
N-[3-((4-(2-Methoxyphenyl)-1.3,5- 0 0 ‏رص‎ ak 1 triazin-2-yl)amino)phenyl|-propane I LL sulfonamide ’ 9 9 2 ٠ ‏؟‎ o
ص ‎M1‏ اس ريص 0 -3,5, ‎N-[3-((4-(2-Methoxyphenyl)-1‏ ‏أ © ‎triazin-2-yl)amino)phenyl]acetamide‏ > حي ‎N-[3-((4-(2-Methoxyphenyl)-1,3.5- 5 Sy oe N1‏ ‎triazin-2-yl)amino)phenyl]-N’ -phenyl- © 0 2‏ ‎urea 0 H ®‏ ‎3-[(4-(2-Methoxy-5-(methylamino- HN Sw oe 01‏ أ 0 3 ‎methyl)phenyl)-1 3,3-triazin-2-yl)‏ ‎amino]benzenemethanesulfonamide AY N @‏
H,
H
4-(2-Methoxyphenyl)-N-phenyl-1 ,3,5- ‏بحص‎ _ P1 triazine-2-amine © _
Ae tert-Butyl [4-((3-((4-(4-Fluoro-2- ‏ص رخص باص صقا ملم‎ 01 methoxyphenyl)-1 3,5-triazin-2-yl) 1 © AILSA amino)phenyl)methylsulfonamido) ‘ butyl]carbamate
N-(4-Aminobutyl)-1-[3 -((4-(4-fluoro- Tr TL J § R1 2-methoxyphenyl)-1 ,3,5-triazin-2- 2 ‏ب‎ ‎yl)amino)phenyljmethanesulfonamide . 4-(2-Methoxyphenyl)-N-(3 (methyl 0 yo 51 sulfonyl)phenyl)-1,3,5-tr1 azin-2-amine od PN 4-[(4-(2-Methoxyphenyl)-1,3,5- ou PS en | 1 triazin-2-yl)amino]benzenemethane- TCL 0 "5 sulfonamide we . 20 1-3-({4-[4-fluoro-2-(trifluoromethyl) NH, ‏يرخص‎ ' : Ul phenyl]-1,3,5-triazin-2-y} amino) 8 A phenyl]methanesutfonamide °° % NN
F
1 -]3-)14-]4-0 ‏ل ٍ (210091-2-71070)-0-2: م‎ 12 phenyl]-1,3,5-triazin-2-yl }amino) NH, NEN ‏و‎ ‎phenyljmethanesulfonamide oR ‏رحا‎ 0 H
F
‘a 7 o
VY
1-(3-{ [4-(2-cyano-4-fluorophenyl)- ~~ "7 U3 1.3 5-triazin-2-ylJamino} phenyl) 0 ‏ل‎ ‎methanesulfonamide ‏و‎ N ‏ص‎ ‎3 ‎N-[5-fluoro-2-(4-{ [3-(sulfamoyl 1 U4 methyl)phenyljamino}-1 3,5-triazin-2- NH, NSN HN yl)phenyl]acetamide 8 A CL 0 ‏ين يم‎ 0 H
F
1-[3-({4-[2-(cyclopropylmethoxy)-4- NH, NTN 0 Us fluorophenyl]-1,3,5-triazin-2-yl} _8 A amino)pheny!methanesulfonamide °° No
F
1-(3-{ [4-(3,4-difluoro-2-methoxy NH, ‏كو يرخص‎ 116 phenyl)-1 3,5-triazin-2-yl amino} 25 A F phenyl)methanesulfonamide 9 % ‏ل‎ ‎F ‎1-(3-{[4-(4,5-difluoro-2-methoxy NH, NIN 07 U7 phenyl)-1,3,5-triazin-2-ylJamino} 2 ‏لل‎ ‎phenyl)methanesulfonamide © ‏ل‎ ‎F ‎F ‎4- (4-fluoro-2-methoxyphenyl)-N -[6- QP Us (methylsulfonyl)pyridin-3-y1}-1 J3,5- “TL NSN 07 triazin-2-amine Nx 5 “CL
H
F
0 3 ‏ملح‎ 4A 8 3-[(4-(2-Methoxyphenyl)-1,3,5- 01 triazin-2-y)amino}benzenemethane F sulfonamide trifluoroacetic acid “ Sy oh 1-(3-{ [4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl) - HCl B2’ 1,3 5-triazin-2-yJamino} phenyl) 0 ‏ب‎ 4 methanesulfonamide hydrochloride ‏لي ا‎ OL 0 H
F
¢ ٠ "1 ‏تن‎ ry
Wh B13’ ‏ملح‎ F OH 3-[(4-(2-B enzyloxyphenyl)-1,3,5- ; triazin-2-yl)amino] benzene methane 0 Sy sulfon-amide trifluoroacetic acid PQ pI “OU 0-4 N N 0 H 0 cr ‏ح ملح‎ 3.{(4-(2-Methoxyphenyl)-1,3,5- a triazin-2-yl)amino] benzene sulfon F amide trifluoroacetic acid 7 XN os
Q
H
HN
‏ملح‎ CF,COOH B22" 1-(3-{[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)- NH, ‏يرخص‎ 07 1 3,5-triazin-2-yl]Jamino} phenyl) 8 A methanesulfonamide trifluoroacetic 07 ‏ل‎ ‎acid F ‏قد تشكل مركبات الاختراع الحالي أملاح مع أحماض أو قواعد عضوية أو غير عضوية.‎ ‏الأمثلة على الأحماض المناسبة لتشكيل ملح إضافة الحمض هي حمض هيدروكلوريد؛‎ «citric acid «acetic acid «phosphoric acid «sulfuric acid <hydrobromic acid «malic acid «p-aminosalicylic acid «salicylic acid «malonic acid oxalic acid sulfonic acid «maleic acid «ascorbic acid «succinic acid «fumaric acid © «propionic acid «formic acid nitric acid «perchloric acid «phosphonic acid cpyruvic acid <hydroxymaleic acid tartaric acid dlactic acid «gluconic acid «p-hydroxybenzoic acid «p-aminobenzoic acid «benzoic acid «phenylacetic acid hydroxyethanesulfonic «nitrous acid cethanesulfonic acid «methanesulfonic acid «naphthylsulfonic acid «p-toluenesulfonic acid cethylenesulfonic acid acid ٠ «mandelic acid «china acid scamphorsulfonic acid «sulfanilic acid «adipic acid «pieric acid <hydrogen-benzenesulfonic acid «o-methylmandelic acid naphthylamine sulfonic «(o, m, p)-toluic acid «tartronic acid «d-o-tolyltartaric acid ‏معروفة جيدا‎ carboxylic acids ‏وأحماض معدنية أخرىء أو‎ «trifluoroacetic acid «acid ‏._للماهرين في الفن. تحضر الأملاح عن طريق اتصال شكل القاعدة الحرة مع كمية كافية من‎ ٠ ‏ف‎ yr o
Ye ‏ملح هيدروكريون‎ mesylate ‏الحمض المرغوب لإنتاج ملح بالطريقة التقليدية. يفضل ملح‎ ‏وملح هيدروكربون.‎ trifluoroacetate ‏ويفضل خصيصا ملح‎ trifluoroacetate ‏وملح‎ ‏في حالة حمل المركبات المبتكرة لمجموعات حمضية؛ يمكن أيضا تشكيل الأملاح مع‎ ‏قواعد غير عضوية أو عضوية. الأمثلة على القواعد غير العضوية أو العضوية المناسبة؛‎ ‏أو‎ lysine tetraalkylammonium hydroxide «NH,OH «KOH (NaOH ‏على سبيل المثالء‎ © (All ‏إلخ. يجوز تحضير الأملاح بطريقة تقليدية باستخدام طرق معروفة جيدا قي‎ carginine ‏على سبيل المثال بمعالجة محلول من مركب الصيغة العامة )1( مع محلول من حمض مختار‎ ‏من المجموعة المذكورة أعلاه.‎ ‏تخليق المركبات‎ ‏يفضل إجراء تخليق 5 غير المستبدلة المبتكرة طبقا للاختراع الحالي باتباع تريب‎ Ve
XY ‏التخليق العام؛ الموضح في البرامج‎ ~~ NON he NSN ‏كلا‎ TN N—R! —
J, I ‏ملي‎ Te yee
H Lf Aad H
Ley anilines R'NH; ‏مع‎ 2,4-Dichloro-1,3,5-triazine ‏في خطوة أولى يتفاعل‎ ‏في مذيب‎ aniline ‏يتم التفاعل مع مكافئ واحد من‎ .2-arylamino-4-chloro-1 3,5-triazines ٠5 ‏أو خلطات من‎ «isopropanol ‏أو كحول شبيه‎ dioxane <DME «THF DMF Fie ‏خامل‎ ‏المذيبات. يفضل أن يتم التفاعل عند درجة حرارة أدنى من درجة حرارة الغرفة بحيث نحافظ‎ ‏أو‎ triethylamine ‏على تجانس خليط التفاعل. يفضل حالات تستخدم قاعدة إضافية مثل‎ .N,N-diisopropylethylamine ‏مع‎ 2-arylamino-4-chloro-1,3,5-triazine ‏في خطوة ثانية يتفاعل المركب الوسطي‎ ٠
Gide ‏لإعطاء مركبات من الصيغة (0). يمكن أن يكون‎ boronic acid ‏مشتق‎ R*-B(OR) “Wi «boronic acid ‏من‎ ester ‏أو‎ boronic acid (R= ~H) ‏هو‎ boronic acid ‏حيث إن المركب‎ pinacol ‏مشتق من‎ ester ‏منه؛ يفضل‎ isopropyl ester (R = ~CH(CHs)) 2-aryl-4,4,5,5-tetramethyl-1 3,2-dioxaborolane (R-R = - ‏يشكل‎ boronic acid ‏الوسطي‎ ‏على حدة من بعضهم البعض يفضل هيدروجين أو سلسلة‎ ROS ‏ولتم ورتن)ه. يمثل‎ ¥° vo ‏كلا‎ Jia ‏ذرة كربون أو‎ ١١ ‏مع ؟ إلى‎ cycloalkyl ‏ذرات كربون أو سلسلة‎ ٠١-١ ‏مع‎ alkyl ‏مثلاً بواسطة‎ (Pd ‏يحفز تفاعل الاقتران بحفاز‎ .pinacol ‏متخلف من‎ Gide ‏المتخلفين © معا‎ etrakis(triphenylphosphine)palladium(0) [Pd(PPh;)s] ‏مثل‎ PA(0) ‏حفازات‎ ‏أو بعفازات‎ ctris(dibenzylideneacetone)di-palladium(0) [Pd;(dba)s] «dichlorobis(triphenylphosphine)-palladium(Ii) [Pd(PPh3),Cl] JA PA(I) © ‏أى يفضسل أكفر بواسطة‎ triphenylphosphine ‏و‎ palladium(II) acetate ‏يفضل أن يجرى التفاعل‎ ]1 1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride ‏مع ماء وفي‎ isopropanol ‏أو‎ «THF DME «DMF «dioxane ‏في خليط من مذيب مثل‎
KPO ‏وجود قاعدة مثل بيكربونات صوديوم مائي أو‎
A er NSN NTN
NY _ ‏اج‎ ‏مخ ياه هد ماس مح محل‎ ‏تحليل حفازي‎ H 2,4-dichloro-1,3,5- ‏بداية من‎ (I) ‏من الصيغة‎ 1,3,5-triazines ‏يجوز إجراء تخليق‎ ‏في عكس ترتيب خطوات تفاعل البرنامج 1 بحيث في الخطوة الأولى يجرى تفاعل‎ triazine .aniline ‏وسطي مع‎ triazine ‏يليه في الخطوة الثانية تفاعل‎ boronic acid ‏مع مشتق‎ triazine ‏إن الظروف المفضلة من أجل تفاعل الاقتران في الخطوة الأولى هي تسخين العوامل المتفاعلة‎ ٠ ‏كحفاز‎ dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(Il) [PA(PPh;),Cly] ‏مع‎ toluene ‏في‎ ‏في وجود صوديوم أو كربونات بوتاسيوم كقاعدة.‎
NH
8 J 9 ‏)لوعي‎ oH | Ne NTN eA, -— Pe tH
H
‏بالطريقة الموصوفة في‎ (I) ‏يجوز تحضير مركبات الصيغة‎ "١
J. Org. Chem. 60 (1995), 8428-8430.
N.N-dimethyl ‏من‎ dialkylacetals ‏ويفضل‎ acetals ‏أولية مع‎ amides 102-0011 ‏تسخن‎ ‎dimethyl acetal ‏منه؛ بوجه خاص مع‎ diethyl acetal ‏أو‎ dimethyl ‏يفضل مع‎ «formamide avo
يتز- ‎«(R=‏ لا يكون ‎N-acylformamidine‏ الوسطي معزولا وبعدها يتحول إلى ‎1.3,5-triazines‏ من الصيغة )1( عن طريق التسخين مع ‎.guanidine R'-NH-C(NH)NH;‏ يفضل إجراء التفاعل عن طريق تسخين العوامل المتفاعلة في 010808 في وجود قاعدة مثل ‎.potassium tert-butoxide‏ ° قد تحضر مركبات عديدة من الصيغة (آ) بواسطة بدائل تحويل التي ‎ay‏ مع الحلقات ‎aromatic‏ 18 و/أو ‎R?‏ مع البدائل الأخرى باستخدام تفاعلات قياسية التي تكون معروفة للشخص الماهر في الفن. على سبيل ‎(JA‏ يمكن أن تختزل مجموعة ‎nitro‏ ‏مجموعة أمينية؛ يمكن تحويل مجموعة أمينية هذه إلى ‎sulfonamide‏ بالتفاعل مع ‎sulfonyl‏ ‎«chloride‏ إلى ‎carboxamide‏ بالتفاعل مع ‎carbonyl chloride‏ أو مشتقات نشطة أخرى من ‎«carboxylic acid ٠‏ إلى ‎urea‏ بالتفاعل مع ‎isocyanate‏ قد تنشق بدائل ‎carbamate‏ إلى مجموعات أمينية؛ بالتحديد ‎tert-butyl carbamates‏ بالتفاعل مع أحماض ‎wriflucroacetic Jie‏ ‎hydrochloric acid ol acid‏ قد تتحول مجموعات ‎formyl‏ إلى مجموعات ‎aminomethyl‏ ‏بالتفاعل مع أمينات أولية تحت شروط أمينية اخنزالية. طرق الاستخدام ‎vo‏ في جانب إضافي من الاختراع الحالي؛ تستخدم المركبات الجديدة طبقا للصيغة العامة () كعامل نشط دوائيا. تتعلق جوانب إضافية من الاختراع الحالي باستخدام مركبات من الصيغة العامة (() في تحضير تركيبة دوائية نافعة في الوقاية من و/أو علاج الأمراض المعدية ‎(infections‏ ‎diseases)‏ متضمنة الأمراض الانتهازية ‎«(opportunistic diseases)‏ الأمراض المناعية ‎s(immunological diseases) XY.‏ أمراض المناعة الذاتية ‎«(autoimmune diseases)‏ أمراض الأوعية القلبية ‎«(cardiovascular diseases)‏ أمراض انقسام الخلية ‎(cell proliferative‏ ‎diseases)‏ الالتهاب. ‎(inflammation)‏ خلل وظيفة الانتصاب ‎(erectile dysfunction)‏ والسكتة ‎(stroke)‏ ‏تستخدم مركبات الاختراع الحالي في تثبيط نشاط أو إظهار 00169. بذلك؛ يتوقع أن تكون ‎YO‏ مركبات الصيغة ‎(D‏ مفيدة كعوامل علاجية. تبعا لهذاء في تجسيد آخرء يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج اضطرابات متعلقة مع أو يتدخل ‎Led‏ نشاط 00169 في مريض بحاجة لهذا العلاج» تشمل إعطاء المريض كمية مؤثرة من مركب الصيغة (() كما هو محدد أعلاه. في ‎RN‏
بم تجسيدات معينة؛ تكون الاضطرابات المتعلقة بنشاط 010169 هي أمراض انقسام الخلية ‎(cell‏ ‎«proliferative disorders)‏ خصوصا السرطان ‎(cancer)‏ ‏يستخدم المصطلح ‎"(treating) dallas’‏ أو "علاج ‎(treatment)‏ المذكور في هذه الوثيقة ‎(ais‏ مثلاء متابعة أو العناية ‎paddy‏ بغرض مكافحة؛ ‎(Ris‏ تخفيف؛ شفاء؛ تحسين حالة مرض أو اضطراب ‎Jie‏ ورم غدي ‎.(carcinoma)‏ ‏يتضمن المصطلح ‎"(subject) (AS‏ أو شخص ‎"(patient)‏ أعضا ء تعاني من اضطراب انقسام خلية ‎(cell proliferative disorder)‏ أو اضطراب مصاحب لموت خلية مبرمج ‎(programmed cell death)‏ منخفض أو غير كاف (الموت المبكر للخلية ‎((apoptosis)‏ أو بخلاف هذا تستفيد من إعطاء مركب الاختراع؛ مثل الإنسان أو الحيوانات غير الآدمية. ‎٠‏ يتضمن الإنسان المفضل أشخاص أدمية تعاني من أو عرضة إلى المعاناة من انقسام الخلية أو ‎Ala‏ مصاحبة لهاء كما هو موصوف هنا. يتضمن المصطلح "حيوانات غير آدمية ‎(non-‏ ‎human animals)‏ الفقاريات؛ مثل الثدييات مثل الأوليات غير الأدمية؛ الخراف» البقرء ‎(ASH‏ القطط والقوارض مثل الفثران وغير الثدييات مثل الدجاج؛ البرمائيات» الزواحف؛ إلخ. يتضمن الممسطلح "اضطرابات متعلقة مع أر متداخل ‎CDK9 Le‏ ‎"(disorders relating to or mediated by CDK9) \o‏ أمراض مصاحبة مع أو تتفاقم مع نشاط ‎«CDK9‏ على سبيل المثال النشاط الفائق من ‎«CDKY‏ والحالات المصاحبة لهذه الأمراض. تتضمن الأمثلة على اضطرابات متعلقة مع أو متداخل فيها 00169 اضطرابات ناتجة عن نشاط ‎CDK‏ زائد بسبب طفرات في الجينات المنظمة لنشاط 0169 ‎LARP7 Jie‏ ‎snRNA of HEXIM1/2‏ 7:6 أو اضطرابات ناتجة عن 00159 زائد بسبب تنشيط معقد ‎RNApolymerase II CDK9/cyclinT/ ٠‏ عن طريق بروتينات فيروسية مثل ‎HIV-TAT‏ أو ‎HTLV-TAX‏ أو اضطرابات ناتجة عن نشاط 69 زائد بسبب تنشيط ممرات تأشير الانقسام الفتيلي ‎.(mitogenic signaling pathways)‏ يشير المصطلح "نشاط 00169 فائق ‎"(hyperactivity of CDK9)‏ إلى نشاط إنزيمي متزايد من 00169 بالمقارنة مع خلايا غير مرضية طبيعية؛ أو يشير إلى نشاط 00169 ‎Fie‏ يؤدي ‎Ye‏ إلى انقسام خلية ‎(cell proliferation)‏ غير مطلوب؛ أو إلى موت خلية مبرمج ‎(programmed‏ ‎cell death)‏ منخفض أو غير كاف (الموت المبكر ‎(apoptosis)‏ أو طفرات تؤدي إلى نشاط أساسي من 00169.
YA
‏اضطرابات‎ "(cell proliferative disorder) ‏يتضمن المصطلح 'اضطراب انقسام خلية‎ ‏لانقسام غير المرغوب أو غير المنظم للخلية ويتضمن أضطرابات تضم موت الخلية‎ ١ ‏تتضمن‎ ‏المبرمج غير الكافي أو المنخفض (الموت المبكر (001055ه)). يمكن استخدام مركبات‎ ell ةيلخلا ‏انقسام‎ al] ‏الاختراع الحالي في منع؛ تثبيط إعاقة؛ خفض؛ تنظيم؛‎ ‏تشمل هذه الطريقة إعطاء‎ ٠ (apoptosis) ‏و/أو إنتاج الموت المبرمج للخلية‎ proliferation) © ‏متضمن ثديي؛ متضمن آدمي؛ كمية من مركب هذا الاختراع؛ أو ملح؛‎ (gd ‏كائن محتاج‎ ‏أيزومر ؛» عديد شكل؛ أيض؛ هيدرات أو مادة ذوابة مقبولة دوائيا منه تكون مؤثرة في علاج أو‎ ‏منع هذا الاضطراب.‎ (opportunistic ‏متضمنة العدوى الإنتهازية‎ ١ Infectious diseases) ‏الأمرا ض المعدية‎ infections} ٠ ‏في‎ (D) ‏في جانب آخر من الاختراع الحالي ؛ تستخدم المركبات طبقا الصيغة العامة‎ (infectious ‏تحضير تركيبة دوائية من أجل الوقاية من و/أو العلاج الأمررض المعدية‎ ‏والعدوى الانتهازية‎ (opportunistic diseases) ‏متضمنة الأمراض الانتهازية‎ cdiseases) ‏العدوى‎ (infectious diseases) ‏يشمل المصطلح أمراض معدية‎ (opportunistic infections) ‏و/أو جزيئات بروتينية.‎ eb) bl ‏بسبب الفيروسات ¢ البكتيرياء‎ ٠ (virally induced infectious ‏لاختراع بوجه خاص بأمراض معدية محثة فيروسيا‎ ١ ‏يتعلق‎ ‏في تطبيق مفضل من‎ .(opportunistic diseases) ‏متضمنة الأمرارض الانتهازية‎ diseases) ‏المحثة فيروسياء متضمنة الأمراض‎ (infectious diseases) ‏هذا الجانب؛ فإن الأمراض المعدية‎ «(retroviruses) ‏تتسبب فيها الفيروسات الارتجاعية‎ (opportunistic diseases) ‏الانتهازية‎ ‎(human endogenous retroviruses) ‏الفيروسات الارتجاعية ذاتية المصدر الأآدمية‎ Ye ‏فيروسات الهربس‎ «(hepadnaviruses) ‏فيروسات قصور النشاط الغدي‎ (HERVS) ‏و/أو الفيروسات الغدية‎ (flaviviridac) ‏الفيروسات المصفرة‎ (herpesviruses) ‏من الفيروسات البطيئة‎ (retroviruses) ‏يفضل اختيار الفيروسات الارتجاعية‎ (adenoviruses) ‏حيث يفضل اختيار‎ «(oncoretroviruses) ‏أو فيروسات ارتجاعية ورمية‎ (lentiviruses) ‏فيروس قصور‎ HIV-2 1117-1 ‏من المجموعة المتكونة من:‎ (lentivirus) ‏الفيروسات البطيئة‎ YO sal ‏فيروس قصور المناعة‎ (FIV) (feline immunodeficiency virus) ‏المناعة السنوري‎ (sivian ‏فيروسات قصور المناعة للقرود‎ «(BIV) (bovine immunodeficiency virus) ¢.Yo v4 ‏فيروس‎ «(SHIV) SIV ‏و‎ HIV ‏أنوا ع هجينة من‎ «(SIVs) immunodeficiency viruses) ‏فيروس‎ «(CAEV) (caprine arthritis encephalitis virus) ‏الالتهاب الدماغ المفصلي للماعز‎ ‏أو فيروس‎ (VMV) (visna/maedi virus) ‏لمرض الأغنام/ الاعتلال الرثوي المزمن في الأغنام‎ 1117-1 ‏يفضل‎ «(EIAV) (equine infectious anemia virus) ‏الأنيميا المعدية في الخيول‎ (HTLV-1 ‏من‎ (oncoretrovirus) ‏و1117-2؛ ويفضل انتقاء الفيروس الارتجاعي الورمي‎ © 111117-]1 ‏يفضل‎ ((BLV) (bovine leukemia virus) ‏أو فيروس لوكيميا البقر‎ HTLV-II 0 HTLV-II ‏فيروس‎ «HBV ‏من‎ (hepadnavirus) = ‏يفضل اختيار فيروس قصور نشاط الغدد الصما‎ ‏أو فيروس‎ (GSHV) (ground squirrel hepatitis virus) ‏التهاب كبدي للسنجاب ! لأرضي‎ ‏يفضل اختيار‎ (HBV ‏يفضل‎ «( WHV) (woodchuck hepatitis virus) ‏التهاب كبدي للمرموط‎ ٠ (Herpes 1] ‏من المجموعة المتكوئة من: فيروس هربس بسيط‎ (herpes) ‏فيروس الهربس‎ «(HSV II) (Herpes simplex virus IT} 1I ‏فيروس هربس بسيط‎ «(HSV I) simplex virus I) (varicella zoster ‏فيروس الجدري‎ (EBV) (Epstein-Barr virus) Epstein-Barr ‏فيروس‎ ‏صلل أ‎ (human cytomegalovirus) ‏(17217)؛ فيروس تضخم الخلايا الآدمية‎ virus) ‏وينتقى انتقاء‎ (HCMV ‏يفضل‎ «(HHV-8) 8 (human herpesvirus 8) ‏لأدمي‎ ١ ‏فيروس الهربس‎ ١٠ ‏أو‎ (West nile Fever) ‏حمى غرب النيل‎ (HCV ‏من‎ (flaviviridac) ‏الفيبروسات المصفرة‎ (Yellow Fever) ‏الصفراء‎ eal) ‏يجب إدراك أن كل الفيروسات المذكورة أعلاه؛ تشمل أيضا سلالات الفيروس المقاومة‎ ‏للعقار.‎ ‎Alveolar ‏هي الإيدزء مرض‎ (infectious diseases) ‏الأمثلة على الأمراض المعدية‎ Y. ‏عدوى‎ «(Entamoeba histolytica ‏(عدوى‎ Amebiasis «(AHD, Echinococcosis) Hydatid ‏عسدوى‎ «(Babesia ‏([عدوى‎ Babesiosis «Anthrax «Anisakiasis «<Angiostrongylus «(Raccoon Roundworm) Baylisascaris ‏عديى‎ «(Balantidiasis) Balantidium «(Blastomycosis) Blastocystis hominis ‏عدوى‎ ¢Bilharzia (Schistosomiasis)
BSE (Bovine Spongiform «Brucellosis «Brainerd Diarrhea <Boreliosis, Botulism Y° ‏(عرض الإجهاد‎ CFS «(Capillaria ‏(عدوى‎ Capillariasis «Candidiasis «Encephalopathy) «(American Trypanosomiasis) Chagas ‏مرض‎ «(Chronic Fatigue Syndrome) ‏المزمن‎ ‎Vo
؛ الجدري (فيروس ‎«(Varicella-Zoster‏ عدوى ‎«Chlamydia pneumoniae‏ الكبليرا ‎«(Cholera)‏ ‏عرض الإجهاد المزمن ‎CID «(Chronic Fatigue Syndrome)‏ (مرض ‎«(Creutzfeldt-Jakob‏ ‎Clonorchiasis‏ (عدوى ‎«Cutaneous Larva Migrans) CLM «(Clonorchis‏ عدوى ‎«Coccidioidomycosis «(Hookworm‏ التهاب الملتحمة ‎Coxsackievirus «(Conjunctivitis)‏ © 16 (سرض اليد ‎«(Hand)‏ القدم ‎«Cryptococcosis «{(Mouth) a—ills (Foot)‏ عدوى ‎«(Cryptosporidiosis) Cryptosporidium‏ ناموسة ‎Culex‏ (ناقلة لفيروس غرب النيل ‎(Vector‏ ‎Cyclosporiasis «Cutaneous Larva Migrans (CLM) «(of West Nile Virus)‏ (عدوى ‎«Cysticercosis (Neurocysticercosis) «(Cyclospora‏ عدوى ‎«Cytomegalovirus‏ الدنج/ حمى الدنج ‎«(Dengue / Dengue Fever)‏ عدوى ‎(Dog and Cat Flea Dipylidium‏ ‎«Tapeworm) ٠‏ عدوى ‎Echinococcosis Ebola Virus Hemorrhagic‏ (مرض ‎Alveolar‏ ‎«Encephalitis «(Hydatid‏ عدوى ‎«Entomoeba coli‏ عدوى ‎«Entomoeba dispar‏ عدوى ‎«Entomoeba hartmanni‏ عدوى ‎«(Amebiasis) Entomoeba histolytica‏ عدوى ‎Entomoeba‏ ‎Enterobiasis «polecki‏ (عدوى ‎«(Pinworm‏ عدوى ‎«(Non-Polio) Enterovirus‏ عدوى فيروس ‎«Epstein-Barr‏ عدوى ‎(Escherichia coli‏ عدوى بسبب الطعام ‎(Foodborne‏ ‎cInfection) ٠‏ مرض القدم والفم ‎«(Foot and mouth Disease)‏ التهاب جلدي فطري ‎(Fungal‏ ‎Dermatitis)‏ مرض ‎streptococcal‏ المجموعة ‎<A‏ مرض ‎streptococcal‏ المجموعة ‎(B‏ ‏مرض ‎«(Leprosy) Hansen‏ عرض ‎Head Lice Infestation «Hantavirus Pulmonary‏ ‎«(Pediculosis)‏ عدورى ‎«Helicobacter pylori‏ مرض ‎«Hematologic‏ عدوى فيروس ‎(Hendra‏ ‎«Herpes Zoster (Shingles) «Hepatitis (HCV, HBV)‏ عدرى ‎Ehrlichiosis «HIV‏ أدمي؛ ‎٠‏ عدوى فيروس ‎Parainfluenza‏ آدمي + ‎Isosporiasis «Influenza‏ (عدوى ‎(Isospora‏ ؛ ‎[Lassa‏ ‎(Kala-azar) Kala-azar «Leishmaniasis «Fever‏ عدوى ‎Lice Leprosy «(Leishmania‏ ‎«(Body lice, Head lice, Pubic lice)‏ مرض ‎Marburg Hemorrhagic «Malaria (Lyme‏ ‎«Meningitis «Measles «Fever‏ مرض ‎«Mosquito-borne‏ معقد عدوى ‎Mycobacterium‏ ‎(MAC) avium‏ عدوى ‎(Naegleria‏ عدوى ‎{Nosocomial‏ عدوى ‎Nonpathogenic‏ ‎Opisthorciasis «Onchocerciasis (River Blindness) «Intestinal ~Amebae Yeo‏ (عدوى ‎«(Opisthorcis‏ عدرى ‎«PCP (Pneumocystis carinii Pneumonia) «Plague «Parvovirus‏ ‎(Rabies «Q Fever «Polio‏ عدوى فيروس ‎Rheumatic «(RSV) Respiratory Syncytial‏
‎«River Blindness (Onchocerciasis) «Rift Valley Fever «Fever‏ عدرى ‎«Rotavirus‏ ‏عدوى ‎«Shigellosis «Scabies «Salmonella Enteritidis «Salmonellosis «Roundworms‏ ‎«Smallpox «Sleeping Sickness «Shingles‏ عدوى ‎«Streptococcal‏ عدرى ‎Tapeworm‏ ‏(عدوى ‎Tetanus «(Taenia‏ عرض ‎Ulcers Tuberculosis «Toxic Shock‏ (مرض ‎Peptic‏ ‎«Valley Fever «(Ulcer 2‏ عدوى ‎«Vibrio parahaemolyticus‏ عدوى ‎«Vibrio vulnificus‏ ‎«Warts «Viral Hemorrhagic Fever‏ أمراض معدية ‎(infectious diseases)‏ بسبب ‎ce Ll‏ عدوى فيروس غرب النيل ‎«Whooping Cough «(West Nile Encephalitis)‏ الحمى الصفراء ‎Fever)‏ بسملاع 17). الأمراض المعدبة ‎(infectious diseases)‏ ‎Ve‏ يتعلق جانب آخر من الاختراع الحالي باستخدام على الأقل مركب واحد من الصيغة () و/أو الأملاح المقبولة دوائيا منه في الوقاية من و/أو لعلاج الأمراض المناعية ‎«(immunological diseases)‏ الأمراض المناعية العصبية ‎«(neuroimmunological diseases)‏ ‎Labels‏ المناعة الذاتية ‎.(autoimmune diseases)‏ الأمراض المناعية ‎(immunological diseases)‏ هي؛ على سبيل المثال؛ ‎(asthma) soll‏ ‎١‏ ومرض السكري ‎(diabetes)‏ الأمراض الروماتزمية ‎(theumatic diseases)‏ وأمراض المناعة الذاتية ‎«(autoimmune diseases)‏ الإيدز ‎(AIDS)‏ رفض ازدراع الأعضاء والأنسجة ‎(rejection of transplanted organs and tissues)‏ (انظر أدناه)؛ الجيوب الأنفية ‎«(rhinitis)‏ ‎PAI‏ الإعاقة الرثئوية المزمنة ‎(chronic obstructive pulmonary diseases)‏ الصدفية (051600011515)؛ التهاب القولون المتقرح ‎c(ulcerative colitis)‏ التهاب غشاء ‎Ca NY‏ ‎«(sinusitis) Y.‏ مرض الذثبة الحمراء ‎«(lupus erythematosus)‏ العدوى الارتجاعية ‎(recurrent‏ ‎cinfections)‏ التهاب الجلد المنتشر ‎(atopic dermatitis)‏ الإكزيميا ‎(cozema)‏ والحساسية الموضعية ‎«(occupational allergies)‏ الحساسية من الطعام ‎«(food allergies)‏ الحساسية من العقار ‎«(drug allergies)‏ تفاعلات العوار الحادة ‎anaphylactic reactions)‏ ا الحساسية لمفعول ‎ORs‏ غريب ‎(anaphylaxis)‏ وظواهر أخرى لمرض الحساسية ‎(allergic‏ ‎cdisease) Yo‏ وكذلك المشاكل غير الشائعة مثل قصور المناعة | لأساسي ‎(primary‏ ‎simmunodeficiencies)‏ متضمنة حالات قصور الجسم المضاد ‎(antibody deficiency‏ ‎states)‏ القصور المتناعي المتداخل فيه خلية ‎Mie) (cell mediated -munodeficiencies)‏ م iy
DiGeorge ‏عرض‎ «(severe combined immunodeficiency) ‏قصور المناعة المتحد الحاد‎ ‏اختلال الحركة العضلية- توسع العروق‎ Wiskott-Aldrich ‏عرض‎ «Hyper-IgE ‏عرض‎ ‏وقصور‎ Aelia Led ‏المتداخلة‎ cancers ‏السرطانات‎ o((ataxia- telangiectasia) ‏الشعرية‎ ‎.(white cell defects) ‏الخلية البيضاء‎ ‏مثل مرض الائبة الحمراء النظامي‎ (autoimmune diseases) ‏أمرارض المناعة الذاتية‎ ° (theumatoid arthritis) ‏الثهاب المفاصسل الروماتويدي‎ «(systemic lupus erythematosus) ‏أو المتداخل‎ ١ ‏مرض السكري من نوع‎ «(MS) (multiple sclerosis) ‏التصلب المتعدد‎ ((RA) ‏التهاب كبيبات الكلى‎ «(immune-mediated or type 1 diabetes mellitus) ‏فيه المناعة‎ ‏تصلب الجلد‎ (immune mediated glomerulonephritis) ‏المتداخلة فيه المناعة‎ «pemphigus «(alopecia) ‏الثعلبة‎ «(pernicious anemia) ‏الأنيميا الخبيثة‎ o(scleroderma) ٠ (inflammatory bowel ‏أمراض المعدة الالتهابية‎ «myasthenia gravis «pemphigus vulgaris ‏أمراض الغدة الدرقية بسبب المناعة الذاتية‎ (psoriasis) ‏الصدفية‎ «Crohn ‏مرض‎ «diseases) ‏عرض‎ «dermatomyositis «Hashimoto ‏مرض‎ ¢(autoimmune thyroid diseases) cophtalmia ~~ sympatica «myasthenia gravis pseudoparalytica ¢<goodpastture «(chronical agressivce hepatitis) ‏التهاب الكبد المتقدم المزمن‎ cphakogene uveitis ٠ ‏الهجوم غير‎ «Werlof ‏مرض‎ cautojmunehemolytic anemy primary billiary cirrhosis ‏المنظم لخلايا معينة على أنسجة وأعضاء الجسم (المناعة الذاتية)؛ إنتاج التفاعلات الالتهابية‎ ‏وأعراض وأمراض أخرى خطيرة.‎ ‏أحد أكثر‎ sa (Hashimoto's thyroiditis) Hashimoto ‏إن مرض التهاب الغدة الدرقية‎ ‏شيوعا. يشير 'مرض المناعة الذاتية‎ (autoimmune diseases) ‏أمراض المناعة الذاتية‎ "٠ ‏مرض مزمن؛ كل منها مختلف في‎ Ar ‏إلى مجموعة من أكثر من‎ "(autoimmune disease) ‏الغدة‎ Jia) (endocrine glands) ‏طبيعته؛ ويمكنها التأثير في كل شيء من الغدد الصماء‎ (digestive ‏أعضاء مثل الكلى (60065؛ وكذلك الجهاز الهضمي‎ (thyroid) ‏الدرقية‎ ‎system) ‏مختلفة عديدة؛ ويمكنها التأثبر في‎ (autoimmune diseases) ‏هناك أمراض مناعة ذاتية‎ Ye ‏يوجه تفاعل المناعة الذاتية ضد المخ في التصلب‎ (JB ‏الجسم بطرق مختلفة. على سبيل‎ ‏في أمراض مناعة ذاتبة‎ Crohn ‏في مرض‎ (gut) ‏والأمعاء‎ (multiple sclerosis) ‏المتعدد‎ ‎g.vo
ال ‎(autoimmune diseases)‏ أخرى مثل مرض الذئبة الحمراء النظامي ‎(systemic lupus‏ ‎erythematosus)‏ (الذئبة ‎«((lupus)‏ تتنوع الأنسجة والأعضاء المصابة ضمن الأشخاص المصابين بنفس المرض. قد يتأثر شخص بالذئبة الحمراء ‎(lupus)‏ في الجلد والمفاصل بينما يتأثر آخر في الجلد؛ الكلى, والرئة. في النهاية؛ يكون الضرر لأنسجة معينة بواسطة الجهاز ‎oe‏ المناعي دائماء كما في تدمير خلايا إنتاج الإنسولين ‎(insulin)‏ في البنكرياس في مرض السكري من النوع ‎(Type 1 diabetes mellitus) ١‏ ‎Wi‏ اض الوعائية القلبية ‎(Cardiovascular diseases)‏ إن المركبات المبتكرة نافعة أيضا في الوقاية من و/أو علاج أمراض الأوعية ‎lil‏ ‎Jie (cardiovascular diseases)‏ تضخم القلب ‎o(cardiac hypertrophy)‏ مرض القلب ‎٠‏ الاحتشائي للبالغين ‎«(adult congenital heart disease)‏ أضطراب دقات القلب ‎«(aneurysm)‏ ‏الذبحة المستقرة ‎angina)‏ 312016)؛ الذبحة غير المستقرة ‎(unstable angina)‏ الذبحة الصدرية ‎«(angina pectoris)‏ تضخم وعاثي عصبي ‎«(angioneurotic edema)‏ انسداد الصمام الأورطي ‎«(aortic valve stenosis)‏ اضطراب ‎١‏ لأورطي ‎«(aortic aneurysm)‏ اضطراب انتظام القلب ‎o(arrhythmia)‏ تنسج البطين الأيمن المولد لاضطراب الانتظام ‎(arrhythmogenic right‏ ‎cventricular dysplasia) ٠‏ التصلب العصيدي ‎(arteriosclerosis)‏ سوء تشكيل الشريان الوريدي ‎«(arteriovenous malformations)‏ الارتجاف | لأديني ‎«(atrial fibrillation)‏ عرض ‎«Behcet‏ ‏بطء ‎(bradycardia) lah‏ اندحاس ‎congestive «cardiomegaly «(cardiac tamponade)‏ ‎cardiomyopathy‏ تضخم عضلة القلب ‎«(hypertrophic cardiomyopathy)‏ إعاقة عضلة القلب ‎(restrictive cardiomyopathy)‏ منع مرض وعائي قلبي ‎(cardiovascular disease‏ ‎cprevention) "٠‏ ضيق الأوعية ‎«(carotid stenosis)‏ نزيف في المخ ‎«(cerebral hemorrhage)‏ عرض ‎«Churg-Strauss‏ مرض السكري ‎«Ebstein's Anomaly (diabetes)‏ معقد :1800006 انسداد الأوعية بسبب الكوليسترول ‎«(cholesterol embolism)‏ الثهاب وعائي بكتيري ‎«(bacterial endocarditis)‏ خلل ليفي عضلي ‎¢(fibromuscular dysplasia)‏ قصور قلبي احتشائي ‎«(congenital heart defects)‏ أمراض القلب ‎(heart diseases)‏ فشل القلب ‎ve‏ الاحتشائي ‎«(congestive heart failure)‏ أمراض صمام القلب ‎¢(heart valve diseases)‏ نوبة قلبية ‎Hippel- (ae ssubdural hematoma «epidural hematoma «(heart attack)‏ ‎hyperemia «Lindau‏ ارتفاع ضغط الدم ‎«(hypertension)‏ ارتفاع ضغط الدم ‎gol)‏ ie ‏تضخم البطين‎ «(hypertrophic growth) ‏النمو التضخمي‎ (pulmonary hypertension) (right ventricular ‏تضخم البطين الأيمن‎ (left ventricular hypertrophy) ‏الأيسر‎ ‎«(hypoplastic left heart syndrome) ‏متلازمة القلب الأيسر ناقص النتسج‎ <hypertrophy) ‏مرض‎ «(intermittent claudication) ‏العرج المتقطع‎ «(hypotension) ‏انخفاض ضغط الدم‎
Klippel-Trenaunay- ‏؛ عرض‎ (ischemic heart disease) ‏القلب بسبب نقص الدم الموضعي‎ oe (long ‏الطويل‎ QT ‏عرض‎ «(lateral medullary syndrome) ‏عرض نخاعي عرضي‎ «Weber «moyamoya ‏مرض‎ «(mitral valve prolapse) ‏انسداد الصمام المترالي‎ «QT syndrome) ‏احتشاءة‎ «(mucocutaneous lymph node syndrome) ‏ليمفاوية مخاطية جلدية‎ Bake ‏عرض‎ ‎(myocardial ‏فقر الدم الموضعي لعضلة القلب‎ (myocardial infarction) ‏عضلة القلب‎ ‏التهاب المنطقة المحيطة بالوعاء‎ (myocarditis) ‏التهاب عضلي وعائي‎ ischemia) ٠ «phlebitis «(peripheral vascular diseases) ‏أمراض وعاثية طرفية‎ «(pericarditis) ‏انسداد الشريان‎ sale} (Raynaud ‏مرض‎ «pulmonary atresia «polyarteritis nodosa ‏عرض‎ (stenosis) ‏انسداد الشريان‎ «(Sneddon syndrome) Sneddon ‏عرض‎ «(restenosis) hereditary «Takayasu's arteritis «tachycardia «X ‏عرض‎ «superior vena cava «(temporal arteritis) ‏تصلب مؤقت‎ «telangiectasis shemorrhagic telangiectasia ٠8 «(thrombosis) pt ‏تخثر‎ cthromboangiitis obliterans «tetralogy ~~ of fallot (vascular ‏أمراض وعائية‎ varicose veins siricuspid atresia «thromboembolism (Williams ‏عرض‎ (vasospasm) ‏تليف البطين‎ (vasculitis) ‏انقباض الأوعية‎ «diseases) (varicose veins ‏الدوالي وقرح الساق‎ «(peripheral vascular discase) ‏مرض وعائي طرفي‎
Wolff-Parkinson- ‏عرض‎ «(deep vein thrombosis) ‏تخثر الوريد العميق‎ cand leg ulcers) Ye
White ‏مرض القلب الاحتشائي للبالغين‎ ¢(cardiac hypertrophy) ‏تفضل أمراض تضخم القلب‎ ‏الذبحة لقصاعدة)؛ الذبحة الصدرية‎ ¢(aneurysms) ‏أم الدم‎ «(adult congenital heart disease) ‏؛ ملع مرض وعائي قلبي‎ (arrhythmias) ‏اضطراب | لانتظام‎ «(angina pectoris) ‏فقشل‎ «(cardiomyopathies) ‏أمراض عضلية قلبية‎ (cardiovascular disease prevention) ~~ V° (myocardial ‏احتشاء العضلة القلبية‎ (congestive heart failure) ‏القلب الاحتشائي‎ ‏النمو التضخمي‎ «(pulmonary hypertension) ‏ارتفاع الضغط الرشوي‎ sinfarction) ‏8ف‎
¢o ‏التخغثر‎ (stenosis) ‏الانسداد‎ c(restenosis) ‏لاتسداد‎ ١ ‏إعادة‎ «(hypertrophic | growth) (arteriosclerosis) ‏والتصلب العصيدي‎ (thrombosis) (Proliferative disease) ‏الاتقسام‎ (ya! sal ‏هو‎ (cell proliferative disease) ‏في تجسيد مفضل آخر أيضاء يكون مرض انقسام الخلية‎ ‏السرطان (800©0)؛ الذي يفضل أن يختار من المجموعة المتكونة من:‎ © ‏والسرطانات‎ (proliferation disorders) ‏يفضل أن تنتقى الاضطرابات الاتقسامية‎ ‏ورم المشيمية‎ (adenocarcinoma) ‏من المجموعة المتكونة من ورم سرطان غدي‎ (cancers) ‏ع2001)؛ ورم عصبي سمعي‎ leukemia) sla ‏سرطان دم‎ (choroidal melanoma) ‏القيتاميني‎ ‏ورم سرطان شرجي‎ «(ampullary carcinoma) ‏ورم سرطان منتفخ‎ «(acoustic neurinomay (basal cell ‏ورم سرطان الخلية القاعدية‎ <(astrocytoma) ‏ورم نجمي‎ «(anal carcinoma) ٠ «(desmoid tumor) ‏ورم رباطي‎ «(pancreatic cancer) ‏سرطان بنكرياسي‎ carcinoma) ‏سرطان‎ «(bronchial carcinoma) ‏)؛ ورم سرطان شعبي‎ 5: cancer) ‏سرطان المثانة‎ ‏سرطان كتلة من‎ (Burkitt's lymphoma) Burkitt ‏ورم ليمفاوي‎ «(breast cancer) sl ‏(ورم سرطاني أولي غير معروف‎ (CUP-syndrome) CUP ‏عرض‎ «(corpus cancer) ‏النسيج‎ ‎«(colorectal cancer) ‏سرطان القوتون والمستقيم‎ «(carcinoma of unknown primary) ٠ (small intestinal ‏أورام الأمعاء الدقيقة‎ «(small intestine cancer) ‏سرطان الأمعاء الدقيقة‎ (endometrial ‏ورم سرطان بطانة الرحم‎ «(ovarian cancer) ‏سرطان المبايض‎ tumors) (epithelial cancer ‏أنواع سرطان ظهاري‎ «(ependymoma) ‏ورم بطاني عصبي‎ ¢carcinoma) «(gastrointestinal tumors) ‏أورام معدية معرية‎ «(Ewing's tumors) Ewing ‏أورام‎ types) ‏ورم سرطان كيس‎ ¢(gallbladder cancer) ‏عتتاوقع) سرطان المرارة‎ cancer) ‏سرطان المعدة‎ ٠ pall Bie ‏سرطان‎ (uterine cancer) ‏سرطان الرحم‎ «(gall bladder carcinomas) ‏المرارة‎ ‏أورام في‎ «(glioblastomas) ‏ورم أرومي دبي‎ «(cervix) ‏أورام عنق الرحم‎ «(cervical cancer) (nose tumors) aN «(ear tumors) ‏أورام الأذن‎ «(gynecologic tumors) ‏الأجهزة النسائية‎ ‏سرطان‎ «(hematologic neoplasias) ‏لأورام المرتبط بالدم‎ ١ ‏تكون‎ «(throat tumors) ‏والحنجرةٍ‎ ‏سرطان‎ c(urethral cancer) ‏بتنقط)؛ سرطان مجرى البول‎ cell leukemia) ‏الشعرية‎ dalla Yo (brain Fall ahs! «(skin testis cancer) ‏سرطان الخصية الجلدي‎ «(skin cancer) ‏الجلد‎ ‏سرطان الخصية‎ «(brain metastases) ‏أورام خبيثة في المخ‎ «((gliomas) ‏(ورم دبقي‎ tumors)
‎oftesticle cancer)‏ ورم الغدة النخامية ‎«(hypophysis tumor)‏ 5 )؛ سرقوم ‎Kaposi‏ ‎(Kaposi's sarcoma)‏ سرطان حنجري ‎«(laryngeal cancer)‏ ورم خلية جرثومية ‎(germ cell‏ ‎ctumor)‏ سرطان العظام ‎«(bone cancer)‏ ورم سرطان القولون والمستقيم ‎(colorectal‏ ‏لقدصمماعتمن» أورام الرأس والرقبة ‎(head and neck tumors)‏ (أورام ‎(tumors)‏ في منطقة الأذن ‎o(ear) ©‏ الأنف ‎(nose)‏ والحنجرة ‎¢((throat)‏ ورم سرطان القولون ‎¢(colon carcinoma)‏ ورم قحفي بلعومي ‎«(craniopharyngiomas)‏ سرطان الفم ‎(oral cancer)‏ (سرطان ‎(cancer)‏ في منطقة الفم والشفتين ‎(mouth area and on lips)‏ سرطان الجهاز العصبي المركزي ‎(cancer‏ ‎cof the central nervous system)‏ سرطان الكبد ‎«(liver cancer)‏ ورم خبيث كبدي ‎(liver‏ ‏(01618918585» سرطان دم ‎«(leukemia)‏ ورم الجفن ‎«(eyelid tumor)‏ سرطان الرئة ‎(lung‏ ‎ccancer) ٠‏ سرطان العقدة الليمفاوية ‎(lymph node cancer)‏ (ورم ليمفاوي ‎[Hodgkin‏ غير ‎«((Hodgkin's/Non-Hodgkin's lymphomas) Hodgkin‏ أورام ليمفاوية ‎s{lymphomas)‏ ‏سرطان المعدة ‎«(stomach cancer)‏ ورم قبتاميني خبيث ‎(malignant melanoma)‏ تكون الورم الخبيث ‎«(malignant neoplasia)‏ أورام خبيثة في المجرى المعدي المعوي ‎(malignant tumors‏ ‎«gastrointestinal tract)‏ ورم سرطان الثدي ‎e(breast carcinoma)‏ سرطان الشرج ‎(rectal‏ ‎cancer) ٠‏ ورم أرومي نخاعي ‎«(medulloblastomas)‏ ورم قيتاميني ‎(melanoma)‏ ورم سحائي ‎«(meningiomas)‏ مرض ‎(Hodgkin's disease) Hodgkin‏ الفطار الفطراني ‎(mycosis‏ ‎fungoides)‏ سرطان الأنف ‎«(nasal cancer)‏ ورم عصبي ‎¢(neurinoma)‏ ورم أرومي عصبي ‎(neuroblastoma)‏ سرطان الكلى ‎o(kidney cancer)‏ سرطان الخلايا الكلوية ‎(renal cell‏ ‎carcinomas)‏ ورم ليمفاوي غير ‎«(non-Hodgkin's lymphomas) Hodgkin‏ ورم الدبقيات ‎٠‏ القليلة التغصن ‎«(oligodendroglioma)‏ ورم سرطان المريء ‎«(esophageal carcinoma)‏ أورام سرطائية محللة للعظم ‎(osteolytic carcinomas)‏ وأورام سرطائية ناشئة في العظم ‎«(osteoplastic carcinomas)‏ سرقوم عظمي (05180387001088)»؛ ورم سرطان المبيض ‎¢(ovarial carcinoma)‏ ورم سرطان البنكرياس ‎o(pancreatic carcinoma)‏ سرطان القضيب ‎«(penile cancer)‏ ورم البلازماويات ‎«(plasmocytoma)‏ سرطان البررستاتا ‎(prostate cancer)‏ ‎YO‏ سرطان البلعوم ‎«(pharyngeal cancer)‏ سرطان المستقيم ‎«(rectal carcinoma)‏ ورم أرومي شبكي ‎o(retinoblastoma)‏ سرطان المهبل ‎«(vaginal cancer)‏ ورم سرطان الغدة الدرقية ‎«(thyroid carcinoma)‏ مرض ‎«Schneeberger‏ سرطان المريء ‎«(esophageal cancer)‏
085 ورم ليمفاوي لخلية ‎(T-cell lymphoma) T‏ (فطار فطراني | ‎(mycosis‏ ‎(fungoides)‏ ورم بالغدة التيموسية ‎¢(thymoma)‏ ورم سرطان الأنبوب ‎«(tube carcinoma)‏ أورام العين ‎(eye tumors)‏ سرطان الإحليل ‎«(urethral cancer)‏ أورام المسالك البولية ‎«(urologic tumors)‏ ورم سرطان الظهارةٍ البولية (قتصمصاعدتفه ‎(urothelial‏ سرطان الفرج ‎«(vulva cancer) °‏ ظهور تؤلول ‎«(wart appearance)‏ أورام الأنسجة اللينة ‎(soft tissue‏ ‎«tumors)‏ سرقوم خلية لينة ‎«(soft tissue sarcoma)‏ ررم ‎«(Wilm's tumor) Wilm‏ ورم سرطان عنق الرحم ‎¢(cervical carcinoma)‏ سرطان اللسان ‎(tongue cancer)‏ ورم سرطان الأقنية الغازية ‎«(invasive ductal carcinoma)‏ ورم سرطان لفص المعدة ‎(invasive lobular‏ ‎carcinoma)‏ ورم سرطان الأقنية في مكانه ‎«(ductal carcinoma in situ)‏ ورم سرطان لقص ‎٠‏ في مكانه ‎«(lobular carcinoma in situ)‏ ورم سرطان رئة لخلية صغيرة ‎(small-cell lung‏ ‎carcinoma)‏ ورم سرطان ‎4d)‏ لخلية غير صغيرة ‎«(non-small-cell lung carcinoma)‏ ورم غدي في الشعب الهوائية ‎«(bronchial adenoma)‏ ا أرومي جنبي روي ‎(pleuropulmonary‏ ‏ض ‎blastoma)‏ ورم ‎3)ledall‏ المتوسطة ‎«(mesothelioma)‏ ورم دبقي جذعي مخي ‎(brain stem‏ بمصمتاع؛ ورم دبقي ‎«(hypophtalmic glioma) hypophtalmic‏ ورم نجمي في المخيخ ‎«(cerebellar astrocytoma) eo‏ ورم نجمي مخي ‎«(cerebral astrocytoma)‏ أورام خارج الأدمة عصبي (قاتن ممتي ‎«(neuroectodermal‏ أورام الغدة الصنوبرية ‎<(pineal tumors)‏ سرقوم الرحم ‎¢(sarcoma of the uterus)‏ سرطان الغدة اللعابية ‎«(salivary gland cancers)‏ أورام سرطانية غدية لغدة الشرج ‎«(anal gland adenocarcinomas)‏ أورام الخلايا البديئة ‎«(mast cell tumors)‏ أورام الحوض ‎(pelvis tumours)‏ أورام الحالب ‎(ureter tumours)‏ سرطانات الكلى الحليمية ‎٠‏ الوراثية ‎c(hereditary papillary renal cancers)‏ سرطانات الكلى الحليمية متفرقة الانتشار ‎«(sporadic papillary renal cancers)‏ ورم سرطاني داخل العين ‎«(intraocular melanoma)‏ ورم سرطان خلايا الكبد ‎(hepatocellular carcinoma)‏ (ورم سرطان خلايا الكبد مع أو بدون المتغير ‎((liver cell carcinomas with or without fibrolamellar variant) fibrolamellar‏ ‘ ورم سرطان الأوعية الصفراوية ‎(cholangiocarcinoma)‏ (سرطان القناة الصفراوية داخل ‎AS‏ ‎«(intrahepatic bile duct carcinoma) Y°‏ ورم سرطان الأوعية الصفراوية الكبدية المختلطة ‎«(mixed hepatocellular cholangiocarcinoma)‏ سرطان الخلايا الحرشفية ‎(squamous cell‏ ‎carcinoma)‏ ورم قيتاميني خبيث ‎(malignant melanoma)‏ سرطان جلد خلية ‎Merkel‏ ‎Yo‏ iA «(non-melanoma skin cancer) ‏سرطان جلد غير قيتاميني‎ (Merkel cell skin cancer) (nasopharyngeal ‏سرطان الأنف والبلعوم‎ «(hypopharyngeal cancer) ‏سرطان البلعوم السفلي‎ (oral cavity adll ‏سرطان تجويف‎ «(oropharyngeal cancer) ‏سرطان الفم والبلعوم‎ cancer) (oral ‏قيتاميني للفم‎ a) «(squamous cell cancer) ‏سرطان الخلية الحرشفية‎ cancer) ‏ورم ليمفاوي لخلية‎ «(AIDS-related lymphoma) ‏أورام ليمفاوية مرثبطة بالإيدز‎ «melanoma) ° ‏ورم ليمفاوي في الجهاز العصبي المركزي‎ «(cutaneous T-cell lymphoma) ‏جلدي‎ T ‏ورم الخلايا النسيجية البلعمية الدموية الليفي‎ «(lymphoma of the central nervous system) ‏؛ سرقوم‎ (lymphosarcoma) ‏سرقوم ليمفاوي‎ «(malignant fibrous histiocytoma) ‏الخبيث‎ ‏وجود الخلايا التنسيجية البلعمية الخبيثة قي الدم‎ (rhabdomyosarcoma) ‏عضلي مخطط‎ ‏سرقوم وعائي دموي‎ (fibrosarcoma) ‏سرقوم ليفي‎ «(malignant histiocytosis) ٠ ‏سرقوم عضلة ملساء‎ «(hemangiopericytoma) ‏ورم الخلايا الحولية‎ «(hemangiosarcoma) ‏وسرطان الثدي‎ (canine mammary carcinoma) ‏سرطان الثدي الكلبي‎ (leiomyosarcoma) ‏عصناء]).‎ mammary carcinoma) ‏السنوري‎ ‏في ذلك ولكن لا تقتصر‎ Lay (Leukemias) ‏يفضل أنواع السرطان التالية: سرطان الدم‎ ‏سرطان الدم النقوي‎ «(chronic fymphocytic leukemia) ‏على سرطان الدم الليمفاوي المزمن‎ ٠ (acute ‏سرطان الدم الأولي الليمفاوي الحاد‎ (chronic myelogenous leukemia) ‏المزمن‎ ‎«(acute myeloid leukemia) ‏سرطان الدم النخاعي الحاد‎ lymphoblastic leukemia) «(bladder cancer) ‏سرطان المثانة‎ (mixed lineage leukemia) ‏سرطان الدم المختلط النسب‎ ‏8891:)؛ سرطان الجهاز‎ carcinoma) ‏ورم سرطاني للثدي‎ «(breast cancer) ‏سرطان الثدي‎ (colon ‏ورم سرطاني للقولون‎ «(cancer of the central nervous system) ‏العصبي المركزي‎ ٠ ‏سرطان الكلى‎ (lung cancer) ‏سرطان الرثة‎ «(gastric cancer) ‏سرطان المعدة‎ carcinoma) (head and neck tumors) ‏أورام الرأس والرقبة‎ (melanoma) ‏ورم قيتاميني‎ «(kidney cancer) ‏سرطان‎ «(tumors of the ear, nose and throat area) ‏(أورام منطقة الأنف والأذن والحنجرة‎ (cervix) ‏سرطان العنق‎ «(cervical cancer) ‏سرطان عنق الرحم‎ «(ovarian cancer) ‏المبيض‎ ‏سرطان‎ (glioblastomas) ‏أورام أرومية دبقية‎ «(cervical carcinoma) ‏الرحم‎ Bie ‏ورم سرطان‎ YO ‏سرطان‎ «(pancreatic carcinoma) ‏ورم سرطان البنكرياس‎ «(pancreatic cancer) ‏البنكرياس‎ ‎(skin دلجلا ‏سرطان‎ ¢(stomach cancer) ‏سرطان المعدة‎ (prostate cancer) ‏البروستاتا‎ ‏ل‎
£9 ‎ccancer)‏ سرطان الخصية الجلدي ‎«(skin testis cancer)‏ ورم ليمفاروي ‎(Hodgkin's Hodgkin‏ ‎dymphoma)‏ سرطان الكبد ‎HL «(liver cancer)‏ ورم في الكبد ‎(liver metastases)‏ وسرطان الخلايا الكلوية ‎(renal cell carcinomas)‏ الإلتهاب ‎(Inflammation)‏ ‏8 في تجسيد مفضل ‎HAT‏ أيضا ‎٠‏ يفضل أن يتوسط الالتهاب ‎(inflammation)‏ المذكور عن طريق سيتركينات ‎TNF- cytokines‏ قاملك ‎IL-8 olf 5 IL-6 «GM-CSF‏ كما هو موصوف أعلاه؛ تكون المركبات طبقا للصيغة العامة (0) هي عوامل نشطة دوائيا للوقاية من ‎Ss‏ معالجة أمرارض التهابية ‎(inflammatory diseases)‏ بذلك؛ تستخدم هذه المركبات في تصنيع مستحضر دوائي للوقاية من و/أو علاج الالتهابات ‎(inflammations)‏ ‎٠‏ والأمراض الالتهابية ‎(inflammatory diseases)‏ في الكائنات الثديية؛ بما في ذلك الآدميين. يمكن أن تصدر الأمرارض الالتهابية ‎(inflammatory diseases)‏ من حالات الالتهابات المعدية وغير المعدية ‎(infectious and non-infectious inflammatory conditions)‏ التي تنتج عن العدوى عن طريق ‎GILES‏ غازية أو لأسباب تهيجية؛ إصابات رضية أيضبة ‎(traumatic)‏ حساسية؛ مناعة ذاتية ‎«(autoimmune)‏ أو مجهولة السبب كما هو موضح في ‎ve‏ القائمة التالية. 1 عدذوى حادة ‎(Acute infections)‏ ‎A‏ فيروسية 5. بكتيرية ‎I‏ أسباب غير معدية 0 أمراض مزمنة (متعلقة بالورم الحبيبي) ‎(Chronic (granulomatous) diseases)‏ ‎A ve‏ بكتيرية 8. بكتيرية حلزونية ©. فطارية (فطرية) ‎D‏ مجهول السبب ‎IV‏ إضطرابات حساسية؛ مناعية؛ ومجهولة السبب ‎(Allergic, immune, and idiopathic‏ ‎disorders)‏ ‎A‏ تفاعلات فرط الحساسية ‎(Hypersensitivity reactions)‏ ‎B Yo‏ اضطرابات مناعية ومجهولة السبب ‎(Immune and idiopathic disorders)‏ ‎V‏ حالات التهابية متعددة ‎(Miscellaneous inflammatory conditions)‏ ‎A‏ عدوى طفيلية ‎(Parasitic infections)‏ ‎¢.Y0‏
‎B‏ أسباب استتشاقية = إصابة حادة (حرارية) ‎(Acute (thermal) injury)‏ - حساسية التلوث وا لاستتشاق ‎(Pollution and inhalant‏ ‎allergy)‏ ‏- مسرطانات ‎(Carcinogens)‏ ‏2 ©. إصابة إشماعية ‎(Radiation injury)‏ - تنكرز إشعاعي ‎(Radionecrosis)‏ ‏بذلك؛ يمكن استخدام المركبات الموصوفة هنا للوقاية من و/أو معالجة التهابات ‎(inflammations)‏ تسبيها الكائنات الغازية مثل الفيروسات: البكتيرياء البريونات؛ والطفيليات وكذلك للوقاية من و/أو معالجة التهابات ‎(inflammations)‏ تسببها أسباب تهيجية؛ إصابات رضية (0778112ة)؛ أيضية ‎(metabolic)‏ حساسية؛ مناعة ذاتية (عصنصسامادة)؛ أو مجهولة ‎٠‏ السبب. بالتالي ‎٠‏ تفيد المركبات المعلنة للوقاية من و/أو ‎dallas‏ أمراض التهابية ‎(inflammations)‏ ‏تبدأها أو ‎lend‏ فيروسات؛ طفيليات؛ وبكتيريا متعلقة أو مشاركة في الالتهابات ‎.(inflammations)‏ ‏من المعروف أن البكتيريا التالية تسبب الأمراض الالتهابية: ‎mycoplasma pulmonis‏ ‎٠‏ (تسبب مثلا أمراض )44 ‎«(chronic lung diseases) (CLD) sala‏ مرض تنفسي حاد لفأر ‎urealyticum «((murine chronic respiratory disease)‏ 18م (تسبب ذات الرثة في الأطفال حديثي الولادة ‎newborns)‏ مذ ‎mycoplasma pneumoniae «(pneumonia‏ ‎chlamydia pneumoniae s‏ (تسبب الربو الحاد ‎C. 006001086 «((chronic asthma)‏ (تسبب التصلب العصيدي ‎(atherosclerosis)‏ التهاب البلعوم ‎(pharyngitis)‏ يؤدي إلى ذات الرئة ‎(pneumonia) Ye‏ مع تجمع صديدي ‎(empyema)‏ مرض القلب التاجي الأدمي ‎(human‏ ‎Helicobacter pylori «(coronary heart disease)‏ (مرض القلب التاجي الآدمي ‎(human‏ ‎«coronary heart disease)‏ قرحة في المعدة ‎-((stomach ulcers)‏ من المعروف أن الفيروسات التالية تسبب الأمراض الالتهابية ‎(inflammatory diseases)‏ : الفيروسات الهربسية بصفة خاصة الفيروسات المضخمة الخلايا ‎(cytomegalovirus)‏ (تسبب ‎YO‏ مرض القلب التاجي الآدمي ‎.((human coronary heart disease)‏ ‎£.Yo‏
(inflammatory ‏تفيد المركبات الموصوفة هنا للوقاية من و/أو معالجة أمراض التهابية‎ ‏التي تسببها و/أو تحثها و/أو تبدأها و/أو تعززها البكتيريا أو الفيروسات المذكورة‎ diseases) ‏من قبل.‎ ‏علاوة على ذلك؛ تفيد مركبات الصيغة (0 للوقاية من و/أو معالجة أمراض التهابية‎ (CNS) (central nervous system} ‏من الجهاز العصبي المركزي‎ (inflammatory diseases) © ‏أمراض التهابية في‎ «(inflammatory rheumatic diseases) ‏روماتويدية التهابية‎ aba ‏أمراض التهابية‎ (inflammatory diseases of blood vessels) ‏الأوعية الدموية‎ ‏أمراض التهاب الأمعاء‎ «(middle ear) ‏في الأذن الوسطى‎ (inflammatory diseases) (inflammatory diseases of the ‏أمراض التهاب الجلد‎ (inflammatory bowel diseases) ‏أمراض التهاب الحنجرة‎ «(inflammatory disease uveitis) ‏مرض التهاب العنبية‎ skin) ٠ (inflammatory diseases of the larynx) (inflammatory diseases of ‏إن أمثلة على الأمراض الالتهابية للجهاز العصبي المركزي‎ ‏داء‎ «(algal disorders) ‏هي اضطرابات طحلبية‎ (CNS) the central nervous system} «abscessation «(bacterial disorders) ‏اضطرابات بكتيرية‎ (protothecosis) ‏القريباوات‎ ‏الاضطرابات الالتهابية مجهول السبب‎ (bacterial meningitis) ‏التهاب السحايا الجرثومي‎ _ ٠ (eosinophilic | ‏التهاب السحايا اليوزيني‎ «(idiopathic inflammatory disorders) (feline ‏التهاب سنجابية الدما خ والنخاع السنوري‎ cmeningoencephalitis) (granulomatous | ‏التهاب السحايا والدماغ والنخاع الحبيبي‎ cpolioencephalomyelitis) ‏التهاب الشرايين السحائية‎ (meningitis) ‏التهاب السحايا‎ emeningoencephalomyelitis) ‏التهاب السحايا المتتوعة‎ «(steroid responsive meningitis-arteritis) steroid ‏المستجيبة إلى‎ ٠ ‏التهاب‎ «(meningoencephalitis) ‏التهاب السحايا والدماغ‎ [(miscellaneous meningitis) ‏التهاب الدماغ‎ «(meningoencephalitis in greyhounds) ‏السحايا والدماغ في الكلاب السلوقية‎ ‏التهاب السحايا والدماغ والنخاع متعلق بالورم الحبيبي‎ «(necrotizing encephalitis} ‏التتكرزي‎ ‎(shaker ‏مرض الكلب الشاكر‎ ¢(pyogranulomatous meningoencephalomyelitis) ‏الفيحي‎ ‎(mycotic discases of the ‏عمل؛ الأمراض الفطرية في الجهاز العصبي المركزي‎ disease) YO ‏الأمراض التي‎ «(parasitic encephalomyelitis) ‏التهاب الدماغ والنخاع الطفيلي‎ «CNS) ‏اعتلال الدماغ الأسفنجي السنوري‎ «(prion protein induced diseases) ‏يسببها بروتين بريون‎ ‏لا‎ oy ‏التهاب الدما ¢— التهاب الدماغ والنخاع الطفيلي‎ «(feline spongiform encephalopathy) ‏الإجهاض‎ (toxoplasmosis) ‏داء المقوسات‎ «(protozoal encephalitis-encephalomyelitis) ‏مرض التواء الرقبة‎ «(sarcocystosis) ‏داء المتكيسات العضلية‎ «(neosporosis) ‏في الأبقار‎ clay El ‏داء‎ «(trypanosomiasis) ‏داء المثقبيسسات‎ (encephalitozoonosis) ‏اضطرابات‎ ¢(leishmaniasis) ‏داء الليشسمائيات‎ ¢(babesiosis) ‏(قثفقاطه سمطتصوع2) البابيزيا‎ © (rocky mountain spotted ‏حمى الجبال الصخرية المبقعة‎ «(rickettsial disorders) ‏الريكتسية‎ ‎(salmon | ‏86)؛ تسمم سمك السلمون‎ ehrlichiosis) ‏الكلبي‎ Ehrlichiosis ‏سد‎ ‎(aujeszky's ~~ Aujeszky ‏أمراض‎ (viral disorders) ‏اضطرابات فيروسية‎ ¢poisoning) ‏التهاب الدماغ والنخاع الفيروسي الهربسي الكلبي‎ «(bona disease) Borna ‏مرض‎ «disease) (canine ‏التهاب الدما غ والنخاع ديستمبر الكلاب‎ «(canine herpes virus encephalomyelitis) ٠ ‏التهاب الدماغ والنخاع ديستمبر الكلاب في الحيوانات غير‎ «distemper encephalomyelitis) ‏التهاب الدماغ‎ (canine distemper encephalomyelitis in immature animals) ‏الناضجة‎ ‏التهاب الدماغ ديستمبر‎ (chronic relapsing encephalomyelitis) ‏والنخاع الانتكاسي المزمن‎ ‏المناعة‎ Ladi ‏فيروس‎ «(post-vaccinal canine distemper encephalitis) ‏الكلاب بعد التطعيم‎ (feline ‏التهاب الصفاق المُعدي السنوري‎ «(feline immunodeficiency virus) ‏السنوري‎ ٠ ‏التهاب‎ «(feline leukemia virus) ‏فيروس سرطان الدم السنوري‎ cinfectious peritonitis) (La La Crosse ‏الثهاب الدماغ الفيروسي‎ (infectious canine hepatitis) ‏الكبد الكلبي المُعدي‎ «(parvovirus encephalitis) ‏التهاب الدماغ الفيروسي الصغير‎ «Crosse virus encephalitis) .(post-vaccinal rabies) ‏وداء الكلب بعد التطعيم‎ o(rabies) ‏داء الكلب‎ ‏هي‎ (inflammatory rheumatic diseases) ‏إن أمثلة على أمرارض روماتيزمية التهابية‎ Ye ‏الذئبة‎ «(scleroderma) ‏تصلب الجلد‎ (rheumatoid arthritis) ‏التهاب المفاصل الروماتويدي‎ ‏الثتهاب الجلد والعضلات‎ (polymyositis) ‏(0115ر10)»؛ التهاب العضلات المتعددة‎ ‏التهاب الفقار‎ «(psoriatic arthritis) ‏التهاب المفاصل الصدفي‎ (dermatomyositis) ‏التهاب‎ ((Reiters's syndrome) Reiters ‏عرض‎ «(ankylosing spondylitis) ‏الروماتويدي‎ ‏التهاب الكيس الزلالي‎ «(juvenile rheumatoid arthritis) ‏المفاصل الروماتويدي في اليافعين‎ Yo ‏والتهاب ليفي عضلي‎ (tendonitis) (tendinitis) ‏التهاب الأوثتار‎ (bursitis) .(fibromyositis)
oY (inflammatory diseases of blood ‏إن أمثلة على أمراض التهابية للأوعية الدموية‎ ‏الأجسام المضادة المناعية في الأوعية‎ «(vasculitis) ‏الدموية‎ ie) ‏هي التهاب‎ vessels) (microscopic ‏التهاب الأوعية المجهرية‎ (autoantibodies in vasculitis) ‏الدموية‎ ‏التهاب الشرايين‎ «(giant cell arteritis) ‏(1115ع001720 التهاب الشرايين لخلية عملاقة‎ ‏التهاب الأوعية الدموية للجهاز العصبي المركزي‎ (Takayasu's arteritis) Takayasu © (thromboangiitis ‏خثاري مسد‎ Slog ‏التهاب‎ «(vasculitis of the central nervous system) ‏5©ع60©8)؛ التهاب الأوعية الدموية الثانوي بسبب‎ Disease) Buerger (ays) obliterans) ‏فطرية؛ وطفيلية؛ التهاب الأوعية الدموية‎ «(vasculitis secondary to bacterial) ‏عدوى بكتيرية‎ ‏التهاب الأوعية‎ «(vasculitis and rheumatoid arthritis) ‏والتهاب المفاصل الروماتويدي‎ «(vasculitis in systemic lupus erythematosus) ‏الدموية في الذئبة الحمامية الذثبية النظامية‎ ٠ (vasculitis in the ‏التهاب الأوعية الدموية في الاعتلالات العضلية الالتهابية مجهولة السبب‎ (relapsing ‏التهاب الغضاريف الانتكاسي‎ cidiopathic inflammatory — myopathies) (systemic vasculitis ‏التهاب الأوعية الدموية النظامي في ساركريد دز‎ cpolychondritis) (vasculitis and ‏التهاب الأوعية الدموية والتهاب الأوعية الدموية بسبب خبيث‎ sarcoidosis) (drug-induced vasculitis) ‏(إعصمصعتلمس وعقار‎ ٠ (inflammatory diseases of the ‏التهابية في الأذن الوسطى‎ abl ‏إن أمثلة على‎ «(acute suppurative otitis media) ‏هي التهاب الأذن الوسطى الصديدي الحاد‎ middle ear) «(granular myringitis) ‏التهاب الطبلة الحبيبية‎ «(bullous myringitis) ‏التهاب الطبلة الفقاعي‎ ‏التي يمكن أن‎ «(chronic suppurative otitis media) ‏والتهاب الأذن الوسطى القيحي المزمن‎ «(cholesteatoma) ‏ورم كولستروتي‎ «(mucosal disease) ‏تظهر كمرض في الغشاء المخاطي‎ Yo ‏أو كلاهما.‎ ‏هي التهاب‎ (inflammatory bowel diseases) ‏إن أمثلة على أمراض الأمعاء الالتهابية‎ ‏8هطم).‎ disease) Crohn ‏مرض‎ ¢(ulcerative colitis) ‏القولون التقرحي‎ ‏هي‎ (inflammatory diseases of the skin) ‏إن أمثلة على الأمراض الالتهابية في الجلد‎ ‏(طفح‎ (urticaria) ‏الشري‎ «(acute inflammatory dermatoses) ‏التهابي حاد‎ gala ‏مرض‎ YO ‏عتتماعددمه)؛ التهاب الجلد التماسي‎ dermatitis) ‏جلدي (1788))؛ التهاب الجلد ا لأسفنجي‎ (irritant contact ‏التهاب الجلد التماسي المهيج‎ (allergic contact dermatitis) ‏الحساس‎ of ‏متعددة الأشكال الحمامية‎ o(atopic dermatitis) ‏التأتبي‎ aad ‏التهاب‎ cdermatitis) (Stevens-Johnson ~~ Stevens-Johnson ‏ثانوي)؛ عرض‎ EM) (erythemal multiforme) (toxic epidermal ‏تحلل الأنسجة البشرانية السمية‎ ٠ ‏رئيسي)‎ EM <SJS) syndrome) «(chronic inflammatory dermatoses) ‏مرض جلدي التهابي مزمن‎ (TEN) necrolysis) ‏الذئبة الحمامية القرصية‎ c(lichen planus) ‏طفح سطحي حزازي‎ (psoriasis) ‏الصدفية‎ © ْ .(acne vulgaris) ‏وحب الشباب‎ «(discoid lupus erythematosus) : ‏تفع في و/أو على العين وقد‎ (inflammations) ‏هو التهابات‎ (Uveitis) ‏إن التهاب القزحية‎ ‏في أماكن أخرى من الجسم. في معظم الظروف؛‎ (inflammation) ‏تكون مصاحبة مع التهاب‎ ‏كجزءٍ من المرض في أماكن أخرى‎ (uveitis) ‏فإن المرضى الذين يعانون من التهاب القزحية‎ ‏.من الجسم مطلعين على هذا المرض. إن غالبية المرضى الذين يعانون من التهاب القزحية‎ ٠ ‏لم يكن لديهم ما يبدو مرض نظامي مصاحب. يمكن أن يسبب التهاب القزحية‎ (uveitis) ‏أعراض تنكرية؛ أمراض مفترضة تتوسطها مناعة؛ و/أو أعراض‎ sre ‏أسباب‎ (uveitis) ‏في المقام الأول في العين.‎ jean (human 1 ‏ترتبط الفيروسات التالية بالالتهابات: فهيروس نقص المناعة الآدمية‎ ‏همعط فيروس‎ simplex virus) ‏فيروس الهريس البسيط‎ dmmunodeficiency virus-I) ٠ .(cytomegalovirus) WAAL ‏والفيروس المضخم‎ c(herpes zoster virus) ‏الهربس النطاقي‎ ‏المسببة؛ المحثة؛ البادئة و/أو المعززة عن طريق بكتيريا‎ (inflammations) ‏إن الالتهابات‎ «(leprosy) ‏الجذام‎ «(tuberculosis) ‏أو بكتيريا حلزونية هي مرض السل‎ ‏داء‎ «(Whipple's disease) Whipple ‏سرض‎ ¢(syphilis) ‏الزرهمري‎ «proprionobacterium (lyme disease) Lyme ‏ومرض‎ ¢(brucellosis) ‏الحمى المالطية‎ (leptospirosis) ‏البريميات‎ Ye ‏المسببة؛ المحثة؛ البادئة و/أو المعززة عن طريق طفيلي‎ (inflammations) ‏إن الالتهابات‎ ‏داء السهميات‎ cacanthameba «(toxoplasmosis) ‏أو ديداني) هي داء المقوسات‎ sl) ‏داء كلابيات الذثئب‎ o(eysticercosis) ‏داء الكيسات المذنبة‎ ¢(toxocariasis) -(onchocerciasis) ‏المسببة؛ المحثة؛ البادئة و/أو المعززة‎ (inflammations) ‏إن أمثلة على الأمراض الالتهابية‎ Yo ‏فطار كرواني‎ ¢(histoplasmosis) ‏عن طريق فطريات هي داء النوسجات‎ ‏داء‎ «(aspergillosis) ‏داء الرشاشيات‎ ¢(candidiasis) ‏داء المبيضات‎ ((coccidioidomycosis) ‏ا‎ so ‏وداء المكورات الخفية‎ (blastomycosis) ‏فطار برعمي‎ (sporotrichosis) ‏الشعريات المبوغة‎ .(cryptococcosis) ‏هي؛ على سبيل المثال؛ سرطان الدم‎ (Masquerade syndromes) ‏إن أعراض التتكر‎ «(retinitis pigmentosa) ‏التهاب الشبكية الصباغي‎ (lymphoma) ‏ورم ليمفاوي‎ «(leukaemia) (retinoblastoma) ‏ووزم أرومي شبكي‎ °
CJ ‏يمكن أن تنتقى أمراض مفترضة تتوسطها مناعة من المجموعة التي تشمل التهاب‎
Crohn ‏مرض‎ «(Behcet's disease) Beheet ‏مرض‎ «(ankylosing spondylitis) ‏القسطي‎ ‎«(drug or hypersensitivity reaction) ‏تفاعل عقار أو فرط الحساسية‎ «(Crohn's disease) ‏التهاب المفاصل الروماتويدي الشبابي‎ «(interstitial nephritis) ‏التهاب الكلية الخلالي‎ ‏التصلب‎ «(Kawasaki's disease) Kawasaki ‏مرض‎ «(juvenile rheumatoid arthritis) ٠
Reiter ‏عرض‎ «(psoriatic arthritis) ‏التهاب المفاصل الصدفي‎ «(multiple sclerosis) ‏المتعدد‎ ‏ساركويد‎ «(relapsing polychondritis) ‏التهاب الغضاريف الانتكاسي‎ (Reiter's syndrome) (systemic ‏الذئبة الحمامية التظامية‎ <(Sjogren's syndrome) Sjogren ‏عرض‎ «(sarcoidosis) ‏التهاب الأوعية‎ «(ulcerative colitis) ‏التهاب القولون التقرحي‎ dupus erythematosus) (Vogt Koyanagi Vogt Koyanagi Harada ‏عرض‎ «(vitiligo) ‏البهاق‎ ¢(vasculitis) ‏الدموية‎ ٠ .Harada syndrome) ‏إن الأعراض المنحصرة في المقام الأول في العين هي؛ على سبيل المثال؛ اعتلال‎ (acute multifocal ‏العصب البصري الصباغي اللوحي متعدد البؤر الحاد فتمعقام‎ ‏اعتلال‎ «(acute retinal necrosis) ‏تنكرز شبكية العين الحاد‎ epigmentary epitheliopathy)
Fuch ‏التهاب الجسم الهدبي المغاير اللون‎ (birdshot choroidopathy) ‏المشيمية الشبكية‎ ٠ «(glaucomatocyclitic ‏التوبة الزرقية الهدبية (قتقتته‎ «(Fuch's heterochromic cyclitis) ‏التهاب المشيمية متعددة البؤر‎ ¢(lens-induced uveitis) ‏التهاب القزحية بسبب عدسة‎ ‏ل(للجزء الهدبي)؛ التهاب‎ 8 planitis) ‏التهاب الجزء الأملس‎ (multifocal choroiditis) «(sympathetic ophthalmia) ‏الرمد التعاطفي‎ ¢(serpiginous choroiditis) ‏المشيمية الساعية‎ (trauma) ‏وجرح العين‎ © ‏هي‎ (inflammatory diseases of the larynx) ‏إن أمثلة على أمراض التهابية في الحتجرةٌ‎ ‏(الحنجري البلعومي‎ (gastroesophageal reflux disease) sel) ‏لارتجاع المعدي‎ ١ ‏مرض‎ ‎6.75
‎o((laryngopharyngeal)‏ التهاب الحنجرة عند الأطفال ‎«(pediatric laryngitis)‏ الإصابة بعدوى مادة في الحنجرة في البالغين ‎«(acute laryngeal infections of adults)‏ أمراض مزمئة ‎(chronic diseases)‏ (ورم حبيبي ‎(granulomatous)‏ اضطرابات حساسية .| ‎(allergic‏ ‎disorders)‏ مناعية ومجهولة السبب وحالات التهابية متنوعة.
5 يعرف التهاب الحنجرة عند الأطفال ‎(Pediatric laryngitis)‏ كعدوى حادة (فيروسية أو بكتيرية) ‎acute (viral or bacterial) infection‏ مثل التهاب الحنجرة الرغامي ‎(laryngotracheitis)‏ (الخانوق ‎of (croup)‏ التهاب المزمار العلوي ‎(supraglottitis)‏ (التهاب لسان المزمار ‎((epiglottitis}‏ « الخناق ‎(diphtheria)‏ وتكون الأسباب غير المعدية هي على سبيل المثال خانوق تشنجي ‎(spasmodic croup)‏ والتهاب الحنجرة الصدمية ‎(traumatic‏ laryngitis) ٠ ‏هي؛‎ (Acute laryngeal infections of adults) ‏إن التهابات الحنجرةٍ الحادة عند البالغين‎ ‏عدوى الجهاز التنفسي العلوي‎ sire laryngitis) ‏على سييل المثال» التهاب الحنجرة الفيروسي‎ ‏التهاب الحنجرة الرغامى‎ (common upper respiratory infection) ‏الشائعة‎ ‎(bacterial ‏التهاب الحنجرة البكتيري‎ c(herpes simplex) ‏الهربس البسيط‎ «(laryngotracheitis) «(laryngeal abscess) ‏خراريج الحنجرة‎ «(supraglottitis) ‏التهاب المزمار العلوي‎ claryngitis) ٠ (gonorrhea) ‏والسيلان‎ ‏من‎ (granulomatous) ‏(ورم حبيبي‎ (Chronic diseases) ‏يمكن اختيار الأمراض المزمنة‎ ‏الجذام‎ «(tuberculosis) ‏السل‎ «(bacterial diseases) ‏المجموعة التي تشمل الأمراض البكتيرية‎ ‏مرض‎ tularemia «(actinomycosis) ‏فطار شعبي‎ ¢(scleroma) ‏ورم صلب‎ (leprosy) ‏الأمراض الفطارية‎ (syphilis) ‏(الزهري‎ (spirochetal) ‏البريميات‎ Gabel o(glanders) ‏الرعام‎ ٠ ‏فطار برعمي‎ ¢(candidiasis) ‏المبيضات‎ (mycotic (fungal) diseases) ‏(الفطرية)‎ ‎«(coccidiomycosis) ‏فطار كرراني‎ (histoplasmosis) ‏المنسسجات‎ ¢(blastomycosis) ‏ساركويد‎ «(idiopathic diseases) ‏أمراض مجهولة السبب‎ «(aspergillosis) ‏الرشاشيات‎ ‎.(Wegener's granulomatosis) Wegener ‏وأورام حبيبية‎ «(sarcoidosis) ‏تكون اضطرابات الحساسية؛ الاضطرابات المناعية؛ ومجهولة السبب هي؛ على سبيل‎ 0 isles ‏أوديما‎ «(hypersensitivity reactions) ‏المثال » تفاعلات فرط الحساسية‎ ‏الاضطرايبات‎ ¢(Stevens-Johnson syndrome) Stevens-Johnson ‏عرض‎ «(angioedema) £.V0 ov
المناعية والمجهولة السبب ‎«(immune and idiopathic disorders)‏ إصابة العائل ناقص المناعة بعدوى ‎«(infections of the immunocompromised host)‏ التهاب المفاصل الروماتويدي ‎¢(rheuatoid arthritis)‏ الذثئبة الحمامية النظامية | ‎(systeic lupus‏ ‎cerythematosus)‏ التهاب ندبي فقاعي ‎«(cicatricial pemphigoid)‏ التهاب الغضاريف الانتكاسي ‎«(relapsing polychondritis)‏ عرض ‎«(Sjogren's syndrome) Sjogren‏ والداء
النشواني ‎.(amyloidosis)‏ ‏إن الحالات الالتهابية المتنوعة ‎(Miscellaneous inflammatory conditions)‏ هيء؛ على سبيل المثال؛ العدوى الطفيلية ‎«(parasitic infections)‏ داء الشعرينات ‎«(trichinosis)‏ داء الليشمانيات ‎«(leishmaniasis)‏ داء البلهارسيا ‎«syngamus laryngeus «(schistosomiasis)‏
(acute (thermal) ‏ص«متتةلقطصة)ء إصابة حادة (حرارية)‎ laryngitis) ‏التهاب الحنجرة الاستنشاقي‎ ٠ ‏المواد المسببة‎ «(pollution and inhalant allergy) ‏حساسية التلوث والاستنشاق‎ injury) ‏التهاب الحنجرة الإشعاعي‎ (radiation injury) ‏الإصابة الإشعاعية‎ ¢(carcinogens) ‏للسرطان‎ ‎(vocal ‏إساءة استخدام الصوت‎ «(radionecrosis) ‏التتكرز الإشعاعي‎ «(radiation laryngitis) ‏البحة بسبب توتر العضلات‎ ((vocal-cord hemorrhage) ‏نزيف الأوتار الصوتية‎ abuse)
‎(muscle tension dysphonias) ٠8‏ وقرحة الاتصال ‎(contact ulcer)‏ والورم الحبيبي ‎.(granuloma)‏
‏إن المركبات المبتكرة طبقا للصيغة العامة )1( وكذلك الأملاح المقبولة دوائيا منها نافعة في علاج السكتة ‎(stroke)‏
‏7 في جانب آخر من الاختراع الحالي؛ تستخدم المركبات طبقا للصيغة العامة ‎(I)‏ وكذلك أملاحها المقبولة دوائيا كمثبط من أجل كيناز بروتين؛ يفضل كمثبط من أجل كيناز بروتين خلوي.
‏في تجسيد مفضل لهذا الجانب؛ يتكون كيناز البروتين الخلوي المذكور من كيناز البروتين المعتمد على ‎(CDKs) cyclin‏
‎(CDK ‏من المجموعة المتكوئة من‎ cyclin ‏كيناز البروتين المعتمد على‎ olan ‏يمكن‎ Yo «CDK10 «CDK9 ‏قعاص‎ («CDK7 ‏كط‎ CDK5 «CDK4 «CDK3 «CDK2 ‏(كيناز يشبه‎ 0011.1 ¢(CDC2 ‏كيناز 7 بروتين المرتبط بواسطة‎ «Crk7) CrkRS «CDKI11 oA (eyclin ‏(كيناز يشبه ¥ المعتمد على‎ CDKL2 (KKIALRE cyclin ‏المعتمد على‎ ١ .CDKL4 {NKIAMRE «(cyclin ‏(كيناز يشبه ¥ المعتمد على‎ CDKL3 613 ؛)١ ‏(انقسام خلية دائرية ؟ تشبه‎ 000211 cyclin ‏المعتمد على‎ ١ ‏مشابه إلى كيناز يشبه‎ ‏(انقسام‎ 000215 PITSLRE A :)١ ‏(انقسام خلية دائرية ؟ تشبه‎ CDC2L1 «PITSLRE B ‏بروتين‎ ١ ‏(كيناز‎ 201162 ¢(PCTAIRE ‏بروتين‎ ١ ‏دائرية ؟ تشبه #)؛ 201161 (كيناز‎ ga oe .(PFTAIRE ١ ‏(كيناز‎ PFTK1 ‏أو‎ (PCTAIRE ‏(كيناز ؟ بروتين‎ PCTK3 «(PCTAIRE ‏المذكور هو‎ oyelin ‏خاص؛ يكون كيناز البروتين المعتمد على‎ dag ‏في تجسيد مفضل‎ ‏بذلك؛ تستخدم المركبات طبقا للصيغة العامة )1( وكذلك أملاحها المقبولة دوائيا‎ .CDKS .CDK9 ‏كمتبط‎ ‏علاوة على هذاء في تجسيد مفضل بصفة خاصة آخرء تظهر المركبات طبقا للاختراع قوة‎ ٠ ‏في سياق الاختراع الحالي؛ يمكن‎ .CDK9 ‏منخفضة) اتثبيط نشاط‎ ICsp ‏عالية (تظهر في قيمة‎ ‏مقابل 010169 بالطرق الموصوفة في قسم الطرق أدناه. يفضل تحديدها طبقا‎ ICs ‏تحديد قيمة‎
AY ‏الطريقة الموصوفة في القسم‎ ‏من المدهش ظهور أن المركبات طبقا للصيغة العامة )1( وكذلك أملاحها المقبولة دوائيا‎ ‏تثبط انتقائيا 010169 بالمقارنة مع كينازات بروتين أخرى وبالمقارنة مع كينازات بروتين معتمدة‎ ٠ ‏أخرى. بذلك؛ تستخدم المركبات طبقا للصيغة العامة )1( وكذلك أملاحها المقبولة‎ eydlin ‏على‎ ‏دوائيا كمثبطات 00169 انتقائية.‎
CDKO ‏تثبيط‎ (I) ‏للصيغة‎ lida ‏تظهر المركبات المفضلة بوجه خاص من الاختراع الحالي‎ ‏بالنسبة لقيمة‎ [Cs ‏أقوى من تثبيط 00162. في سياق الاختراع الحالي؛ يمكن تحديد قيمة‎ ‏يفضل تحديدها طبقا للطريقة الموصوفة في‎ ٠ ‏بالطرق الموصوفة في قسم الطرق أدناه‎ ©0122 ٠ oY ‏القسم‎ ‏علاوة على هذاء تدخل المركبات من الاختراع الحالي طبقا للصيغة () في النشاط المضاد‎ «HeLa Jie (tumor cell lines) ‏في خطوط خلية ورم‎ (anti-proliferative activity) ‏للاتقسام‎ ‏أو 0. في سياق الاختراع الحالي؛ يفضل‎ CACO-2 ‏45اناه‎ «H460 «<MaTw/ADR ‏للمركبات بالنسبة لخطوط الخلية طبقا للطرق الموصوفة أدناه.‎ ICs ‏تحديد قيم‎ Yo (anti- ‏تتداخل المركبات المفضلة من الاختراع الحالي في نشاط مضاد للاتقسام‎
HeLa ‏قوي بوجه خاص في خط خلية ورم‎ proliferative activity) £.Y0 oq
كما هو مستخدم هناء يشير "مثبط ‎(inhibitor)‏ كيناز إلى أي مركب قادر على خفض تنظيم؛ خفض؛ كبح أو بخلاف هذا تنظيم كمية و/أو نشاط كيناز. يتحقق تثبيط الكينازات عن طريق آليات متنوعة معروفة في الفن؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ الارتباط مباشرة مع ‎kinase polypeptide‏ تغير طبيعة أو بخلاف هذا إخماد كيناز» أو تثبيط إظهار الجين © (مثلا استتساخ ‎«mRNA‏ الترجمة إلى ‎polypeptide‏ مولدء و/أو تعديلات ‎polypeptide‏ نهائية في بروتين ناضج)؛ ‎Lay‏ يشفر كيناز. بصفة عامة؛ فإن مثبطات كيناز قد تكون بروتينات؛
‎polypeptides‏ أحماض نووية ‎«(nucleic acids)‏ جزيئات صغيرة» أو أجزاء كيميائية أخرى. كما هو مستخدم ‎(ba‏ يشير المصطلح ‎"(inhibiting) Jari‏ أو 'تثبيطي ‎(inhibition)‏ إلى قدرة المركب على خفض تنظيم؛ تفليل؛ خفض؛ كبح؛ إخماد؛ أو تثبيط على الأقل جزئيا نشاط
‎٠‏ إنزيم أو إظهار إنزيم أو بروتين و/أو نسخ فيروس. في جانب إضافي من الاختراع الحالي؛ تتوفر طريقة لمنع و/أو معالجة الأمراض المعدية ‎(infectious diseases)‏ متضمنة الأمراض الانتهازية ‎«(opportunistic diseases)‏ في تديي؛ خصوصا في الإنسان؛ تشمل هذه الطريقة إعطاء الثديي كمية من على الأقل مركب واحد طبقا للصيغة العامة ‎Bia oI)‏ لمنع و/أو لمعالجة الأمراض المعدية ‎(infectious diseases)‏ ‎ve‏ المذكورة؛ بما في ذلك الأمراض الانتهازية ‎(opportunistic diseases)‏ في تجسيد مفضل لهذه الطريقة؛ تكون الأمراض المعدية ‎diseases)‏ نا0055000؛ ‎Lay‏ في ذلك الأمراض الانتهازية ‎«(opportunistic diseases)‏ أمراض معدية ‎(infectious diseases)‏ محثة فيروسيا. إن الأمراض المعدية ‎(infectious diseases)‏ المحثة فيروسياء بما في ذلك الأمراض الانتهازية ‎«(opportunistic diseases)‏ تسببها الفيروسات الارتجاعية ‎(retroviruses)‏ فيروسات قصور ‎٠‏ النشاط الغدي ‎«(hepadnaviruses)‏ فيروسات الهربس ‎(herpesviruses)‏ الفيروسات المصفرة ‎«(flaviviridae)‏ و/أو الفيروسات الغدية ‎-(adenoviruses)‏ في تجسيد مفضل آخر لهذه الطريقة يفضل اختيار الفيروسات ‎(retroviruses) due lad V1‏ من الفيروسات البطيئة ‎(lentiviruses)‏ أو فيروسات ارتّجاعية ورمية ‎(oncoretroviruses)‏ حيث يفضل اختيار الفيروسات البطيئة من المجموعة المتكونة من: 1117-1» 1117-2 فيروس قصور المناعة السنوري ‎(feline‏ ‎«(FIV) immunodeficiency virus) Ye‏ فيروس قصور المناعة البقري ‎(bovine‏ ‎o(BIV) immunodeficiency virus)‏ فيروسات قصور المناعة للقرود ‎(sivian‏ ‎immunodeficiency viruses)‏ (8178)؛ أنوا ع هجينة من ‎HIV‏ و 517 ‎«(SHIV)‏ فيروس
Te ‏فيروس‎ «(CAEV) (caprine arthritis encephalitis virus) ‏الالتهاب الدما & المفصلي للماعز‎ ‏أو فيروس‎ (VMV) (visna/maedi virus) ‏لمرض الأغنام/ الاعتلال الرئوي المزمن في الأغنام‎ 1117-1 ‏يفضل‎ ((EIAV) (equine infectious anemia virus) ‏الأنيميا المعدية في الخيول‎ (HTLV-I ‏من‎ (oncoretrovirus) ‏ويفضل انتقاء الفيروس الارتجاعي الورمي‎ (HIV-2 ‏في جانب مفضل من‎ (BLY) (bovine leukemia virus) ‏أو فيروس لوكيميا البقر‎ HTLVAL © (HBV ‏من‎ (hepadnavirus) ‏هذه الطريقة؛ يفضل اختيار فيروس قصور نشاط الغدد الصماء‎ ‏أو‎ (GSHV) (ground squirrel hepatitis virus) ‏فيروس التهاب كبدي للسنجاب الأرضي‎ ‏يفضل‎ <HBV ‏يفضل‎ ((WHV) (woodchuck hepatitis virus) ‏فيروس التهاب كبدي لالمرموط‎ (Herpes 1 ‏من المجموعة المتكونة من: فيروس هربس بسيط‎ (herpes) ‏اختيار فيروس الهربس‎ (HSV II) (Herpes simplex virus 11( II ‏فيروس هربس بسيط‎ (HSV I) simplex virus I) Ye (varicella zoster ‏فيروس الجدري‎ (EBV) (Epstein-Barr virus) Epstein-Barr ‏فيروس‎ ‏ل‎ (human cytomegalovirus) ‏فيروس تضخم الخلايا الآدمية‎ (VZV) virus) ‏وينتقى انتقاء‎ (HCMV ‏يفضل‎ (HHV-8) 8 (human herpesvirus 8) ‏لأدمي‎ ١ ‏فيروس الهربس‎ ‏أو الحمى الصفراء‎ (West nile Fever) ‏حمى غرب النيل‎ (ICV ‏الفيروسات المصفرة من‎ (Yellow Fever) 1° ‏تتوافر طرق لمنع و/أو علاج الأمراض المعدبة‎ sad ‏في جانب إضافي من الاختراع‎ ‏أمراض‎ «(opportunistic diseases) ‏متضمنة الأمراض الانتهازية‎ (infectious diseases) ‏أمراض المناعة الذاتية‎ (immunological diseases) ‏الجزيئات البروتينية؛ الأمراض المناعية‎ ‏أمراض‎ «(cardiovascular diseases) ‏القلبية‎ Ale ll UalY «(autoimmune diseases) «(erectile dysfunction) ‏خلل الانتصاب‎ «(cell proliferative diseases) ‏اتقسام الخلية‎ ٠ ‏خصوصا في الإنسان؛‎ «(stroke ina mammal) ‏والسكتة في تديي‎ (inflammation) ‏الالتهاب‎ ‏تشمل الطرق إعطاء الثديي كمية من على الأقل مركب واحد طبقا للصيغة العامة () و/أو‎ (infectious diseases) ‏أملاحها المقبولة دوائيا ؛ مؤثرةٍ في منع أو علاج الأمراض المعدية‎ ‏أمراض الجزيئات البروتينية‎ «(opportunistic diseases) ‏المذكورة متضمنة الأمراض الانتهازية‎ ‏أمراض المناعة الذاتية‎ «(immunological diseases) ‏الأمراض المناعية‎ «(prion diseases) 8 ‏أمراض‎ «(cardiovascular diseases) ‏الأمراض الوعائية القلبية‎ (autoimmune diseases)
‏الانتصاب‎ Ha (inflammation) ‏الالتهاب‎ «(cell proliferative diseases) ‏انقسام الخلية‎ (stroke) ‏والسكتة‎ «(erectile dysfunction) (infections ‏تنتفى الأمراض المعينة المعتبرة أمراض معدية‎ gal ‏في تجسيدات مفضلة‎
SL jad ‏أمراض‎ «(opportunistic diseases) ‏متضمنة الأمراض الانتهازية‎ diseases) ‏أمراض المناعة‎ ((immunological diseases) ‏الأمراض المناعية‎ «(prion diseases) ‏البروثينية‎ oe «(cardiovascular diseases) ‏الأمرارض الوعائية القلبية‎ «(autoimmune diseases) ‏الذاتية‎ ‏خلل‎ (inflammation) ‏الء»)؛ الالتهاب‎ proliferative diseases) ‏أمراض أنقسام الخلية‎ ‏من المجموعات المذكورة أعلاه.‎ (stroke) ‏والسكتة‎ «(erectile dysfunction) ‏الانتصاب‎ ‏في هذه الطرق أو‎ ١ ‏يفضل استخدام المركبات المنصوص عليها صراحة في الجدول‎ ‏جانب آخر من الاختراع الحالي هو استخدام على الأقل مركب واحد طبقا‎ la ‏المشار إليها‎ ٠ ‏كعامل نشط علاجيا يجوز إعطاؤه في اتحاد مع مركبات علاجية إضافية.‎ (D) ‏للصيغة العامة‎ ‏يفضل التي من‎ oD) ‏يجوز إعطاء المركبات طبقا للصيغة العامة‎ HIV ‏من أجل مرض‎ ‏في اتحاد مع عقاقير مضادة للفيروس الارتجاعي -ثادة)‎ of ‏أجل 69 الظاهر في الجدول‎ ‏مختارة من الأصناف الخمسة التالية:‎ cretroviral drugs) «(NRTIs) nucleoside reverse transcriptase ‏مقبطات‎ ( ١ ) Yo «(NNRTIs) Non-nucleoside reverse transcriptase ‏مثبطات‎ )7( «(PTs) Protease ‏مقبطات‎ (V) ‏مثبطات التحام؛ أو‎ (£) ‏محث للمناعة.‎ (©) ‏اتحادات العقار والتركيبات الدوائية‎ ٠ ‏يتعلق جانب آخر من الاختراع الحالي باتحادات عقار وتركيبات دوائية تشمل على الأقل‎ ‏مركب واحد من الصيغة العامة () كمقوم نشط مع على الأقل مادة حاملة مقبولة دوائيا واحدة؛‎ ‏مادة مسوغة و/أو مادة مخففة واختياريا مع واحد أو أكثر من عوامل أخرى مضادة للورم أو مع‎ ‏كما هو‎ (anti-retroviral drugs) ‏لارتجاعي‎ ١ ‏واحد أو أكثر من عقاقير مضادة للفيروس‎ ‏إلى اتحاد من على الأقل‎ (drug combination) ‏يشير المصطلح "اتحاد عقار‎ (lis ‏مستخدم‎ Yo ‏مادة حاملة؛ مواد مخففة‎ cod] ‏عوامل نشطة دوائيا أو عوامل علاجية مع أو بدون مقومات‎ ‏و/أو مذيبات. كما هو مستخدم هنا ؛ يشير المصطلح 'تركيبة دوائية ' إلى مستحضر طبي من‎
على الأقل عامل نشط دوائيا واحد مع على الأقل مقوم إضافي واحد؛ مادة حاملة؛ مادة مخففة و/أو مذيب. يجوز إعطاء مركبات الصيغة () كعامل دوائي وحيد أو في اتحاد مع واحد أو أكثر من عوامل علاجية إضافية؛ حيث لا يسبب اتحاد العقار في تأثيرات ضارة غير مقبولة. يتضمن هذا العلاج الاتحادي إعطاء مستحضر جرعة دوائية وحيدء يحتوي على مركب الصيغة ‎(I)‏ ‏وواحد أو أكثر من عوامل علاجية إضافية في شكل تركيبة دوائية وحيدة؛ وكذلك إعطاء مركب الصيغة (1) وكل عامل علاجي إضافي في مستحضر الجرعة الدوائية المنفصلة الخاصة به؛ يعني في تركيبته الدوائية المنفصلة. على سبيل المثال» يجوز إعطاء مركب الصيغة (0 وعامل علاجي لشخص مع تركيبة جرعة معوية وحيدة مثل قرص أو كبسولة؛ أو يجوز إعطاء كل ‎٠‏ عامل في تركيبات دوائية منفصلة. عند استخدام تركيبات دوائية منفصلة يجوز إعطاء مركب الصيغة ‎(I)‏ وواحد أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية في نفس الوقت جوهريا (مثلا متزامنة) أو على ‎dial‏ منفصلة (مثلا بصفة خاصة؛ يمكن استخدام مركبات من الاختراع الحالي في تركيب أو فصل تركيبات ‎٠‏ دوائية مع عوامل أخرى مضادة للورم ‎Jie‏ عوامل ‎alkylating‏ مضادات أيض؛ عوامل مضادة للورم مشتقة من نبات؛ عوامل علاجية بهرمونات؛ مثبطات ‎topoisomerase‏ مشتقات معط ماصدده؛ مثبطات ‎jas‏ ¢ عقاقير مستهدفة. أجسام مضادة ‎interferons‏ و/أو مواد معدلة للاستجابة الحيوية, مركبات مضادة لتكوين أوعية دموية؛ وعقاقير أخرى مضادة للورم. في هذا الصدد؛ فيما يلي قائمة غير محددة لأمثلة لعوامل ثانوية قد تستخدم متحدة مع مركبات ‎٠‏ الاختراع الحالي: عوامل 8لا تتضمن ؛ بسدون تحديد؛ نيقروجين ريل ‎(N-oxide‏ ‎«temozolomide «nimustine ¢ranimustine cthiotepa «ifosfamide «cyclophosphamide‏ ‎«estramustine «carmustine «bendamustine «brostallicin ¢apaziquone «altretamine‏ ‎ol Se ¢mitolactol 5 cbendamustin «mafosfamide «glufosfamide «fotemustine‏ ‎alkylating ©‏ متناسقة مع ‎platinum‏ تتضمن ؛ بدون تحديد؛ ‎carboplatin «cisplatin‏ ‎ssatraplatin s «oxaliplatin «nedaplatin «lobaplatin ceptaplatin‏ ‎to‏ ay «6-mercaptopurine riboside «methotrexate ‏مضادات أيض تتضمن؛ بدون تحديدء‎ itegafur «leucovorin ‏بمفرده أو في اتحاد مع‎ 5-0000 «mercaptopurine «enocitabine «cytarabine ocfosfate «cytarabine «carmofur «doxifluridine «clofarabine «cladribine «capecitabine «5-azacitidine «fludarabin ¢gemcitabine hydroxyurea «cytosine arabinoside sethynylcytidine «eflornithine «decitabine © «pentostatin «disodium premetrexed «ocfosfite «nolatrexed «nelarabine «melphalan «vincristine ¢vidarabine «irimetrexate driapine «raltitrexed «pelitrexol vinorelbine 3 «anastrozole «Lupron <exemestane ‏عوامل علاج غرمون تتضمن؛ بدون تحديد‎ 11-beta hydroxysteroid ‏مثبطسات‎ formestane «fadrozole «doxercalciferol | ٠ abiraterone ‏مقثل‎ 17-alpha hydroxylase/17,20 lyase ‏مثبطات‎ «dehydrogenase 1 estrogens ‏مضادات‎ cepristeride finasteride (Jie S-alpha reductase ‏مقبطات‎ cacetate dasofoxifene «raloxifene storemifene ¢Trelstar fulvestrant s tamoxifen citrate Jie «mifepristone «flutamide (bicalutamide ‏مقمل‎ androgens ‏مضادات‎ «letrozole ‏واتحادات من ذلك؛‎ progesterones ‏ومضادات‎ «Casodex cpilutamide ٠ ‏مواد مضادة لورم مشتقة من نبات تتضمن؛ بدون تحديد؛ تلك المنتقاة من مثبطات‎ «epothilone Bs ixabepilone ¢sagopilone ‏مثل‎ epothilones ‏على سبيل المثال‎ mitotic ¢paclitaxel 5 «docetaxel «vinflunine «vinblastine caclarubicin ‏تتضمن؛ بدون تحديد‎ Cytotoxic topoisomerase ‏عوامل تتبيط‎ «10-hydroxycamptothecin «camptothecin sbelotecan camonafide «doxorubicin ٠ edotecarin «topotecan «irinotecan «diflomotecan «9-aminocamptothecin «pirambicin ¢mitoxantrone ¢lurtotecan «gimatecan cexatecan etoposide «epimbicin ‏واتحادات من ذلك؛‎ tafluposide ¢sobuzoxane «rubitecan spixantrone interferon alpha-2a «interferon alpha Jie interferons ‏عوامل مناعية نتضمن‎ «interferon gamma-nl ‏و‎ interferon gamma-la «interferon beta «interferon alpha-2b ~~ ¥° dentinan «filgrastim «yf 112 ‏ومشتقات‎ 119-112 Joe ‏وعوامل تعزيز مناعة أخرى‎ (BAM-002 alemtuzumab «aldesleukin cubenimex TheraCys «sizofilan £.Y0
«ibritumomab <ozogamicin «gemtuzumab «denileukin ¢daclizumab «dacarbazine «molgramostim «(Corixa) ‏فقيتاميني‎ ays ‏ممستاهل لقاح‎ <lenograstim ¢«imiquimod «Vimlizin «tositimomab «thymalasin «tecleukin «tasonermin ¢sargramostim
J as ¢Provenge sy «pemtumomab ¢oregovomab «mitumomab <epratuzumab ¢Merial melanoma © ‏مواد معدلة للاستجابة الحيوية هي عوامل تعدل الآليات الدفاعية للكائنات الحية المتعضية‎ glial ‏أو الاستجابات الحيوية مثلا البقاء على قيد الحياة؛ النمو أو التباين في خلايا النسيج‎ dlentinan <krestin Nie ‏على الحصول على نشاط مضاد لورم؛ مثلا عوامل تتضمن‎ tubenimex ‏و‎ «ProMune «picibanil «sizofiran «angiostatin «aflibercept «acitretin ‏بدون تحديد؛‎ cangiogenic ‏تتضمن مركبات مضادة‎ Ya ccilengtide <brivanib alaninat ¢bevacizumab recentin «axitinib <asentar «aplidine «pazopanib chalofuginone «fenretinide <endostatin <DAST «combretastatin «squalamine «vatalanib «sorafenib ¢revlimid <removab «rebimastat «ranibizumab tvitaxin y <ukrain «thalidomide stelatinib ¢sunitinib «bevacizumab «cetuximab strastuzumab ‏تتضمن أجسام مضادة بدون تحديد؛‎ Ve catacicept «catumaxomab <lumiliximab «ipilimumab <ticilimumab rituximab talemtuzumab <oregovomab crecentin ¢sunitinib <bevacizumab «DAST sorafenib ‏مقتل‎ VEGF ‏مبطات‎ ‎«pazopanib «vatalanib <brivanib alaninate «telatinib «aflibercept ¢axitinib
Palladia tranibizumabs ٠ «gefitinib «vectibix «panitumumab «cetuximab ‏مقل‎ (HERI) EGFR ‏مقبطات‎ ‎¢Zactima 9 «erlotinib ¢pertuzumab tratuzumab <lapatinib ‏مثل‎ HER2 ‏مثبطات‎ ‎severolimus ‏و‎ «sirolimus/Rapamycin «temsirolimus Jie mTOR ‏مشبطات‎ ‎te-Met ‏مبطات‎ \ ¢AKT 5 PI3K ‏مثبطات‎ ‎tflavopiridol g roscovitine ‏مثل‎ CDK ‏مشبطات‎ ‏0م‎
م“ متبطات نقاط فحص تجميع مغزلي وعوامل مستهدفة مضادة للانقسام الفتيلي ‎(anti-‏ ‎Jie mitotic)‏ مثبطات ‎(PLK‏ متبطات ‎«(Hesperadin Sis) Aurora‏ مقبطات ‎checkpoint‏ ‎ckinase‏ ومشبطاتث ‎{KSP‏ ‏مثبطات ‎«LBHS89 5 <belinostat :MS275 ¢vorinostat ¢panobinostat « Jie HDAC‏ ‎e‏ مثبطات ‎¢HSP70 5 HSP90‏ مشبطات ‎¢carfilzomib s bortezomib Ji Proteasome‏ مبطات ‎Serine/threonine kinase‏ تتضمن مثقبطات ‎MEK‏ (مثل 119 ‎(RDEA‏ ومثبطات ‎Raf‏ مثل ‎¢sorafenib‏ ‏مقبطات ‎stipifarnib Jie Farnesyl transferase‏ ‎٠١‏ مثبطات ‎Tyrosine kinase‏ تتضمن ‎‘bosutinib <DAST «nilotibib «dasatinib Mis‏ ‎«aflibercept axitinib «AZD2171 ٠ sunitinib ¢bevacizumab sorafenib‏ طنسناداءك ‎cvatalanib ranibizumab «pazopanib «brivanib alaninate «imatinib mesylate‏ ‎gefitinib evectibix «panitumumab <cetuximab‏ ؛ ‎«tratuzumab ¢lapatinib cerlotinib‏ ‎cpertuzumab‏ ومثشبطات ‎masitinib «Palladia tc-Kit‏ ‎Yo‏ معضدات مستقبل ‎Deli‏ ‏مثبطات ‎Bel-2 protein‏ مثل ‎«oblimersen sodium cobatoclax‏ و ‎¢gossypol‏ ‏سلسلة تياين ‎٠١‏ مضاد مستقبل ‎rituximab Jie‏ مثبطات ‎Je Ribonucleotide reductase‏ 18 61100118ع؛ معضدات مستقبل مركب ترابطي ‎١‏ يحثه الموت المبرمج لتنكرز ورم ‎(Tumor necrosis‏ ‎¢mapatumumab (fe apoptosis) ٠‏ معضصدات مس_تقبل ‎5-Hydroxytryptamine‏ مثّل ‎«xaliprode «EV398‏ ‎«palonosetron hydrochloride‏ مداع تصوع» ‎«Zindol‏ و ‎¢AB-1001‏ ‏متبطات 72 تتضمن مبطاث ‎JSM 6425 «E7820 Jie alphaS-betal integrin‏ ‎tendostatin y «volociximab‏ ‎Yo‏ معضدات مستقبل ‎Androgen‏ تتضمن مثلا ‎«fluoxymesterone «nandrolone decanoate‏ ‎«apo-cyproterone «flutamide «bicalutamide andromustine «Prost-aid «Android‏ م in «cyproterone acetate «Tabi «Androcur schlormadinone acetate «apo-flutamide tnilutamide 3 cexemestane stestolactone ¢letrozole «anastrozole ‏مقسل‎ Aromatase ‏متبطات‎ ‎iformestane ‏و‎ <aminoglutethimide ‏نسيج بيني؛‎ metalloproteinase ‏متبطات‎ ° campligen calitretinoin «Hi ¢ (posh ‏أخرى‎ (cancer) ‏عوامل مضادة للسرطان‎ fotemustine cexisulind «calcitriol bosentan ¢bortezomib «atrasentan bexarotene «procarbazine «-asparaginase «mitoxantrone «miltefosine ¢ibandronic acid «velcade «tazaroten «pentostatin «pegaspargase «hydroxycarbamide «dacarbazine tretinoin s «darinaparsin «canfosfamide gallium nitrate Ve ‏باتحاد‎ (cancer) ‏يمكن أيضا استخدام المركبات من الاختراع الحالي في معالجة سرطان‎ ‏مع علاج إشعاعي و/أو تدخل جراحي.‎ ‏مثلا في تركيبات؛ في الأبحاث‎ oD) ‏علاوة على هذاء يمكن استخدام مركبات من الصيغة‎ ‏والاختبارات التشخيصية أو تستخدم كمقابيس مرجعية تحليلية؛ إلخ وهي طرق معروفة جيدا في‎ ‏الفن.‎ ve ‏لذلك. يتعلق جانب آخر من الاختراع الحالي باتحادات عقار تشمل مركب مبتكر واحد‎ ‏على الأقل طبقا للصيغة العامة () و/أو أملاح مقبولة دوائيا منه مع على الأقل عقار واحد‎ ‏مضاد للفيروس الارتجاعي؛ خصوصا على الأقل واحد من العقاقير الموصوفة أعلاه.‎ ‏تشمل التركيبات الدوائية طبقا للاختراع الحالي على الأقل مركبا واحدا طبقا للاختراع‎ ‏الحالي كمقوم نشط مع على الأقل مادة حاملة مقبولة دوائيا (يعني غير سامة)؛ مادة مسوغة‎ _ ٠ ‏و/أو مادة مخففة. يمكن تحضير التركيبات الدوائية من الاختراع الحالي في مادة حاملة أو‎ ‏مخففة تقليدية صلبة أو سائلة ومادة إضافية دوائية تقليدية عند مستوى جرعة مناسب بأي‎ ‏طريقة. تتبع التحضيرات المفضلة من أجل التطبيق المعوي. تتضمن أشكال الجرعة؛ على‎ ‏غشاء؛ أقراص مغلفة؛ كبسولات؛ مساحيق؛‎ aly dl ‏سبيل المثال؛ حبيبات»؛ أقراص؛‎ ‏*؟ ومستودعات.‎ ‏علاوة على هذاء يتضمن الاختراع الحالي أيضا مستحضرات دوائية للتطبيق غير المعوي؛‎ ‏متضمنا التطبيق الجلدي؛ عبر الأدمة؛ عبر المعدة؛ عبر الجلد؛ عبر الأوعية؛ عبر الأوردة؛‎ ‏م‎ vy ‏عبر الفم؛ على الجلدء شرجي؛‎ ٠ ‏عبر العضلة؛ عبر الغشاء البريتوني؛ عبر الأنف؛ عبر المهبل‎ ‏بالإضافة إلى مواد حاملة و/أو مواد مخففة‎ ٠ ‏تحت الجلد ؛ تحت اللسان؛ موضعي؛ أو في الجلد‎ ‏على الأقل على مركب واحد طبقا للاختراع الحالي و/أو ملح مقبول دوائيا منه‎ (geil ‏نموذجية‎ ‏كمقوم نشط.‎
2 تعطى نموذجيا التركيبات الدوائية طبقا للاختراع الحالي المحتوية على الأقل على مركب واحد طبقا للاختراع الحالي و/أو ملح مقبول دوائيا منه كمقوم نشط مع مواد حاملة مناسبة مختارة تبعا لشكل الإعطاء المقصود؛ يعني من أجل الإعطاء المعوي في شكل أقراص؛ كبسولات (سواء معبأة صلبة؛ معبأة شبه صلبة أو معبأة سائلة)؛ مساحيق؛ هلام» إكسيرات: حبيبات مشتتة؛ مشاريب؛ معلقات. إلخ؛ ومتناسقة مع الاستخدامات الدوائية التقليدية. على
‎٠‏ سبيل ‎JB‏ من أجل الإعطاء المعوي في شكل أقررص أو كبسولات»؛ يجوز اتحاد مكون العقار النشط مع أي مادة حاملة معوية غير سامة مقبولة دوائياء يفضل مع مادة حاملة خاملة مثل لاكتوز ؛ نشاء؛ سكروز؛ جلوكوز ¢ ‎«dicalcium phosphate «magnesium stearate‏ ‎cthyl alcohol «mannitol talc calcium sulfate‏ (كبسولات مملوءة سائلة)؛ إلخ. علاوة على هذاء يجوز أيضا اندماج مواد رابطة؛ مواد مزلجة؛ عوامل مفككة؛ وعوامل تلوين مناسبة ‎٠٠‏ في القرص أو الكبسولة. قد تحتوي المساحيق والأقراص على حوالي © إلى حوالي © بالوزن7 من مشتق ‎6-disubstituted pyrimdine‏ 4 طبقا للصيغة العامة ‎(I)‏ أو مركب نظير لها أو الملح النشط دوائيا المقابل كمقوم نشط. تتضمن المواد الرابطة المناسبة النشا ¢ 8687؛ سكريات طبيعية؛ مواد تحلية ذرة؛ أصماغ طبيعية وصناعية مثل ‎polyethylene «carboxymethylcellulose «sodium alginate «acacia‏ ‎glycol ٠‏ وشموع. تتضمن المواد المزلجة المناسبة ‎sodium «sodium benzoate ¢boric acid‏ ‎acetate‏ كلوريد صوديوم؛ إلخ. تتضمن المواد المفككة المناسبة النتشاء صمغ جوار,ء ‎-methyleellulose‏ يجوز إدخال أيضا عوامل تحلية ونكهة وكذلك مواد حافظة عند الملاءمة. نناقش بتفصيل أكثر ‎oll‏ المواد المفككة؛ المواد المخففة؛ المواد المزلجة؛ المواد ‎Adal‏ إلخ. علاوة على هذاء تجوز صياغة التركيبات الدوائية من الاختراع الحالي في شكل إطلاق ‎VO‏ مستمر لتوفير إطلاق بمعدل منتظم لأي واحد أو أكثر من المكونات أو المقومات النشطة لرفع مستوى التأثيز (التأثيرات العلاجية)؛ ‎Se‏ نشاط مضاد لأجل ‎<histamine‏ إلخ. تتضمن أشكال الجرعة المناسبة للإطلاق المستمر أقررص ذات طبقات لها معدلات تفكك متنوعة أو قوالب ل
1A ‏للإطلاق المنتظم متشربة بالمكونات النشطة ومتشكلة في شكل قرص أو كبسولات‎ polymeric ‏المسامية المتشربة أو المكبسلة.‎ polymeric ‏محتوية على هذه القوالب‎ ‏تتضمن مستحضرات الشكل السائل المحاليل؛ المعلقات والمستحلبات. على سبيل المثال؛‎ ‏من أجل الحقن أو إضافة مواد تحلية ومواد‎ propylene glycol ‏نذكر الماء أو محاليل ماء/‎ ‏أن تتضمن مستحضرات‎ Lal ‏معتمة من أجل المحاليل المعوية,؛ المعلقات والمستحلبات. يجوز‎ © ‏الشكل السائل محاليل عبر الأئف.‎ ‏تتضمن مستحضرات الرش الهوائي المناسبة للاستنشاق محاليل ومواد صلبة في شكل‎
Mie ‏غاز منضغط خامل؛‎ Jie ‏مسحوق؛ التي قد توجد في اتحاد مع مادة حاملة مقبولة دوائيا‎ ‏نيتروجين.‎ ‏خليط من‎ Jie leat) ‏من أجل تحضير التحاميل؛ ينصهر أولا شمع منخفض‎ Va ‏ثم يشتت المقوم النشط متجانسا فيه مثلا بالتقليب.‎ ٠ SSE ‏زبدة‎ Jia ‏دهني‎ (aes glycerides ‏يصب الخليط المنصهر المتجانس في قوالب ذات مقاس تقليدي؛ ويترك ليبرد؛ وبذلك‎ Mie ‏قبل فترة قليلة من الاستخدام؛‎ (pail ‏نستخدم أيضا مستحضرات الشكل الصلب؛ المعدة‎ ‎١‏ إلى مستحضرات شكل سائل سواء للإعطاء المعوي أو غير المعوي. تتضمن هذه الأشكال ‏السائلة محاليل؛ معلقات ومستحابات. ‏يجوز أيضا توصيل المركبات طبقا للاختراع الحالي عبر الجلد. إن التركيبات عبر الجلد قد يكون لها شكل دهان» غسول» رش هوائي و/أو مستحلب ويجوز إدخالها في رقعة عبر الجلد من نوع قالب أو خزان المعروف في الفن هذا الغرض. ‎Y.‏ يشير المصطلح كبسولة ‎(capsule)‏ المذكور هنا إلى حاوية أو غلاف معين مصنوع مثلا من ‎«polyvinyl alcohols «methylcellulose‏ جيلاتينات متغيرة الطبيعة أو ‎Li‏ لحفظ أو احتواء تركيبات تشمل المقوم (المقومات) النشط. تصنع نموذجيا كبسولات ذات صدفات صلبة من جيلاتينات مقاومة للهلام المرتفع نسبيا من عظام أو جلد الخنزير. قد تحتوي الكبسولة ذاتها على كميات صغيرة من الأصباغ؛ عوامل معتمة؛ عوامل ملدنة؛ و/أو مواد حافظة. ‎Yo‏ يضم المصطلح قرص شكل جرعة منضغطة أو صلبة مقولبة تشمل المقومات النشطة مع مواد مخففة مناسبة. يجوز تحضير القرص عن طريق ضغط خلطات أو حبيبات ناتجة عن التحبيب المبلل؛ التحبيب الجاف؛ أو عن طريق دمج معروف جيدا للشخص الماهر في الفن.
تشير هلامات معوية إلى المقومات النشطة المشتتة أو المذابة في قالب شبه صلب محب للماء. تشير مساحيق للتشكيل إلى خلطات مسحوق محتوية على المقومات النشطة ومواد مخففة مناسبة من الممكن تعليقها في ماء أو في عصير.
8 تكون المواد المخففة المناسبة هي مواد تشكل عادة القسم الرئيسي من التركيبة أو شكل الجرعة. تتضمن المواد المخففة المناسبة السكريات مثل لاكتوزء سكريزء؛ ‎mannitol‏ ‎esorbitol‏ النشويات المشتقة من القمح؛ الذرة؛ الأرز والبطاطاء وجلوكوزات مثل جلوكوز مجهري بلوري. تتراوح كمية المادة المخففة في التركيبة من حوالي © إلى حوالي 748 بالوزن من التركيبة الإجمالية؛ يفضل من حوالي من ‎Yo‏ إلى حوالي 7975 بالوزن؛ ويفضل أكثر من
‎٠‏ حوالي © إلى حوالي ‎I‏ بالوزن. يشير المصطلح مواد مفككة إلى مواد مضافة إلى التركيبة لدعم تفككها وإطلاق المقومات النشطة دوائيا من الدواء. تتضمن المواد المفككة المناسبة النشويات؛ نشويات معدلة لتذوب في الماء البارد مثل ‎sodium carboxymethyl Las‏ أصماغ طبيعية وصناعية ‎Jie‏ صمغ عسل النحل؛ ‎«karaya‏ عقني ‎agar s tragacanth‏ مشتقات ‎cellulose‏ مقل ‎methylcellulose‏ ‎celluloses s sodium carboxymethylcelluloses ٠‏ مجهرية بلورية؛ وجلوكوزات مجهرية بلورية متقاطعة الرابطة مثتل ‎alginates «sodium ~~ croscaramellose‏ مقل ‎alginic acid‏ ‎sodium alginate 5‏ صلصال ‎cbentonites Jie‏ وخلطات فوارة. تتراوح كمية المادة المفككة في التركيب من حوالي ؟ إلى حوالي ‎Zs Te‏ من التركيبة؛ يفضل أكثر من حوالي * إلى ‎٠١‏ ‎Js‏ ‏»> إن المواد الرابطة هي المواد التي تريط أو تلصق جسيمات المسحوق معا وتجعلها ملتصقة عن طريق تكوين حبيبات؛ وبذلك تعمل 'كمادة لاصقة" في المستحضر. تضيف المواد الرابطة مقاومة لاصقة متاحة بالفعل في المادة المخففة أو عامل التكتل. تتضمن المواد الرابطة المناسبة السكريات ‎Jia‏ سكروز؛ النشويات المشتقة من القمح؛ الذرة؛ الأرز والبطاطاء الأصماغ الطبيعية متل ‎gelatin cacacia‏ وطاصةع8ع008؛ مشتقات طحالب بحرية مقل ‎«alginic acid‏ ‎cammonium calcium alginate § sodium alginate Yo‏ مواد ‎«methylcellulose Jie cellulose‏ ‎polyvinyl | c<hydroxypropyl methylcellulose 3 sodium carboxymethylcellulose‏ ‎pyrrolidone‏ ومركبات غير عضوية ‎magnesium aluminum silicate Jie‏ تتراوح كمية
المادة الرابطة في التركيبة من حوالي ؟ إلى حوالي ‎Yo‏ وزن7 من التركيبة؛ يفضل من حوالي إلى حوالي ‎Tops ٠١‏ ؛ ويفضل أكثر من حوالي © إلى حوالي ‎Tit‏ ‏تير المواد المزلجة إلى صنف من المواد تضاف إلى شكل الجرعة لتمكن حبيبات القرص بعد انضغاطها من الانطلاق من القالب أو اللقمة عن طريق خفض الاحتكاك أو البلي. ‎٠‏ ‏° تتضمن المواد المزلجة المناسبة ‎metallic stearates‏ مقل ‎«magnesium stearate‏ ‎«calcium stearate‏ أو ‎stearic acid «potassium stearate‏ شموع ذات نقطة انصهار ‎dle‏ ‏ومواد مزلجة أخرى قابلة للذويان في الماء مثل كلوريد صوذيوم؟ ‎sodium «sodium benzoate‏ ‎polyethylene glycols «sodium oleate acetate‏ و ‎.D,L-leucine‏ تضاف عادة المواد المزلجة عند الخطوة الأخيرة قبل الكبس» نظرا لوجوب وجودها عند سطح الحبيبات. تتراوح ‎١‏ كمية المادة المزلجة في التركيبة من حوالي ‎٠.‏ إلى حوالي © وزن7 من التركيبة» يفضل من حوالي 0.9 إلى حوالي ؟ وزن7؛ ويفضل أكثر من حوالي ‎١.3‏ إلى حوالي 1,0 ‎Ts‏ من التركيبة. إن المواد المزلقة هي مواد تمنع تعجن مكونات التركيبة الدوائية وتحسن من خواص تدفق الحبيبات بحيث تتدفق بنعومة وتجانس ‎٠‏ تتضمن المواد المزلقة المناسبة ‎silicon dioxide‏ ‎cles‏ تتراوج كمية المادة المزلقة في التركيبة من حوالي ‎٠,١‏ إلى حوالي © ‎ip‏ من التركيبة النهائية. يفضل من حوالي ‎٠,‏ إلى حوالي ؟ وزن7. إن المواد الملونة هي مواد مسوغة توفر تلوين التركيبة أو شكل الجرعة. تتضمن هذه ‎od‏ ‏المسوغة أصباغ من فئة الطعام ‎Bias‏ على مادة ممتزة مناسبة مثل الصلصال أو أكسيد ألومنيوم ‎٠‏ تتنوع كمية عامل التلوين من حوالي ‎٠.١‏ إلى حوالي © وزن7 من التركيبة؛ يفضل ‎١.١ moe ٠‏ إلى حوالي ‎Tap)‏ ‏تحضير المركبات الاختصارات المستخدمة في وصف الكيمياء وفي الأمثلة التالية: ‎(dichloro DCM (cyclohexane) cHex ¢(deuterated chloroform) CDCl3‏ ‎¢(dimethyl formamide) DMF ¢(di-iso-propyl ethyl amine) DIPEA smethane) 5‏ ‎eq ¢(dimethyl sulfoxide) DMSO‏ (مكافئ)؛ ‎(electrospray) ES‏ (رش كيربي)؛ ‎EtOAc‏ ‎MS ¢(methanol) MeOH ¢(iso-propanol) iPrOH ¢(ethanol) EtOH ¢(ethyl acetate)‏ ا
الا ‎(mass spectrometry)‏ (طيف الكتلة)؛ ‎(nuclear magnetic resonance) NMR‏ (رنين مغناطيسي نووي) ؛ ‎Pd(dppf)CL,‏ (معقد ‎_bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloro‏ > 1,1[ ‎palladium(i)‏ مع ‎(room temperature) RT ¢(iso-propanol) iPrOH ¢ (dichloromethane‏ (درجة حرارة الغرفة) ؛ ‎(saturated aqueous) sat. aq.‏ (مائي مشبع)؛ ‎SiO;‏ (هلام ‎¢(silica‏ ‎(tetrahydrofuran) THF ¢ (trifluoroacetic acid) TFA ©‏ الأمثلة التحضيرية المركبات الوسطية المركب الوسطي 1: ‎3-[(4-Chloro-1.3,5-triazin-2-yl)amino |benzenemethanesulfon-amide (Al)‏ ‎٠١‏ إلى محلول من ‎24-dichloro-1,3,5 triazine‏ )1 مكافئ) في ‎DMF‏ جاف ‎+Y)‏ جزيئي جرامي) عند صفر ‏ مثوية تحت جو ‎Np‏ يضاف محلول من ‎(3-aminophenyl)-‏ ‎١( methanesulfonamide‏ مكافئ) في ‎DMF‏ جاف ‎V)‏ جزيثي جرامي). يقلب خليط التفاعل لمدة ساعتين ونصف عند صفر”مئوية. يضاف ماء بعد ذلك ويتعادل المحلول المائي مع محلول ‎NaHCO;‏ مائي مشبع. تستخلص الطبقة المائية مع 6ر2:0 وتجفف الطبقات ‎٠‏ _ العضوية المتحدة فوق 08:50. إن تبخير المذيب يعطي ‎AL‏ كمادة صلبة بلون أبيض التي تستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. ‎'H NMR (400MHz, dg-DMSO, 300K) 8 4.26 (s, 2H), 6.89 (s, 2H), 7.15(d, J = 4‏ ‎Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.66 (d,] = 7.4 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.75 (br. s,‏ ‎1H), 10.83 (s, 1H).‏ ‎MS (ES) CrollioCINSO2S ٠‏ المطلوب: 794 الموجود: ‎(MEH) 30٠‏ المركب الوسطي 2: ‎3-[(4-Chloro-1,3.5-triazin-2-yl)amino |benzenesulfonamide (A2}‏ يحضر ‎A2‏ باتباع الإجراء العام المدرج لأجل ‎Al‏ باستخدام ‎A-dichloro-1,3,5-triazine‏ 2 ‎3-aminobenzenesulfonamide s‏ كعوامل تفاعل ‎٠‏ ينقى المنتج الخام بواسطة تحليل ‎T°‏ كروماتوجرافي وميضي على هلام ‎٠:٠١ = EtOAc [cHex) silica‏ إلى ‎(Yoo)‏ لإنتاج المنتج المرغوب ‎A2‏ كمادة صلبة بلون أبيض )170( 2.5
VY as a white solid (35%). 'H NMR (400MHz, d-DMSO, 300K) 8 7.41 (5, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.85 (d, J = 6.9Hz, 1H), 8.21 (br.s, 1H), 8.69 (s, 1H), 11.02 (s, 1H). . (M+H)" YAT ‏الموجود:‎ (YAO ‏المطلوب:‎ MS (ES) CoHgCIN;5O,S 13 ‏المركب الوسطي‎ 4-Chloro-N-(3-nitrophenyl}-1,3.5 -triazine-2-amine (A3) 2 2 4-dichloro-1,3,5-triazine ‏باستخدام‎ Al ‏باتباع الإجراء العام المدرج لأجل‎ A3 ‏يحضر‎ ‏كعوامل تفاعل.‎ 3-nitroaniline ١171111 (400MHz, ‏,01130-يه‎ 300K) 8 7.67 (t, J =8.1 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.1
Hz, J =2.2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.1 Hz, J=22Hz, 1H), 8.69 (m, 1 H), 8.77 (m, 1H), 11.17 (s, 1H). ٠١ (M+H)" YoY ‏المطلوب : 1 الموجود:‎ MS (ES) CoHsCIN5O2 4 asl ‏المركب‎ ‎2-(3-Aminophenvl) ethanesulfonamide (A4) ‏طبقا‎ 2-(3-nitrophenyl)-ethanesulfonamide ‏باختزال‎ Ad4 ‏تم الحصول على المركب‎ ‏من‎ nitro ‏أ { ومركب‎ a 4 / + VT 3 Hl ٠ ‏للإجراء الموصوف في الطلب الدولي رقم‎ Ve .J.Med.Chem. 45 (2002), 567-583 ‏طبقا‎ 2-(3-nitrophenyl)ethanol :5 ‏المركب الو‎ 2-[3-((4-Chloro-1,3.5 -triazin-2-yl)amino)phenyl |ethanesulfon-amide (AS) 2 d-dichloro-1,3,5-triazine ‏باستخدام‎ Al Ja¥ goad) ‏باتباع الإجراء العام‎ AS ‏يحضر‎ ‏كعوامل تفاعل . ينتقى المنتج الخام بواسطة‎ 2-(3-aminophenyl)ethanesulfonamide Ads ٠ )1:4 ‏صفر إلى‎ :٠٠١ = 146011 [DCM) silica ‏تحليل كروماتوجرافي وميضي على هلام‎ ‏كمادة صلبة بلون بتي.‎ ( Zhe Jot ¢ ‏(نقا‎ A5 ‏لإنتاج المنتج المرغوب‎
AMHH)” ١ : ‏الموجود‎ JY: ‏المطلوب‎ MS (ES) Ci 01058 :6 ‏المركب الوسطي‎ 3-[(4-Chloro-1.3 ,5-triazin-2-yl)amino]benzamide (A6) Yo ¢.Yo
يحضر ‎AG‏ باتباع ‎cha)‏ العام المدرج لأجل ‎Al‏ باستخدام ‎4-dichloro-1,3,5-triazine‏ 2 ‎3-aminobenzamide 5‏ كعوامل تفاعل. ‎MS (ES) C1oHsCINsO‏ المطلوب: 45 ؟»؛ الموجود: ‎(MH) You‏ المركب الوسطي 7: ‎rac-S-[3-((4-Chloro-1,3.5 -triazin-2-vl)amino)phenyl] -N-ethoxy-carbonyl-S-methyl- 8‏ ‎sulfoximide (A7)‏ يبرد محلول من ‎O00 ) sulfoximide All‏ مجم + كا مرا مللي جزيء جرامي) في خليط ‎VY ) iPrOH‏ ملليلتر) 5 ‎VY) THF‏ ملليلتر) إلى -١٠"مئوية.‏ يضاف محلول مبرد مسبقا آخر من ‎٠١ 4,0) 2,4-dichloro-1 ,3,5-triazine‏ مجمء؛ ‎YE‏ مللي جزيء جرامي) في نفس ‎ve‏ الخليط من المذيبات ( ‎١‏ ملليلتر كل مرة) عند درجة الحرارة هذه. بعد التقليب لمدة ساعة واحدة يضاف دفعة أخرى من ‎٠٠١( triazine‏ مجمء ‎١,19‏ مللي جزيء جرامي) ويستمر التقليب عند ‎Yom‏ “مئوية لمدة ساعة ونصف. يضبط الخليط إلى أس هيدروجيني ‎V‏ مع محلول و1361100 مائي مشبع ويستخلص مع 6ه10. تجفف الطبقة العضوية فوق ,110150 وتركز تحت ضغط مخفض لإعطاء المنتج ‎AT‏ كمادة صلبة بلون أصفر. الإنتاجية: ‎011,١‏ مجم (779)؛ ‎MS‏ ‎٠‏ قومو يبلطا تاي ‎(ES)‏ المطلوب: ‎(Yoo‏ الموجود: ‎You‏ أرتتداي. المركب الوسطي 8: ‎6-[(4-Chloro-1,3,5-triazin-2-yl Jamino]-2,3-dihydro-1H-indole-1 -sulfonamide (A8)‏ يتم شراء ‎6-Amino-2,3-dihydro-1H-indole-1 _sulfonamide hydrochloride‏ من 05 ويستخدم لتحضير مركب العنوان بالتفاعل مع ‎4-dichloro-1,3,5-‏ 2 ‎triazine ٠‏ كما هو موصوف لأجل 7. نحصل على المنتج ‎AB‏ كمادة صلبة بلون بني. قيما0 تار ‎(FY MS (ES)‏ الموجرد: ‎7١7‏ “رتتجي. المركب الوسطي 9: ‎2-[2-((4-Pyridylymethoxy )phenyl]-4.4,5.5-tetramethyl-1.3 2-dioxaborolane (A9)‏ إلى محلول من ‎2-(4,4,5,5-tetramethyl-1 3,2-dioxaborolan-2-yphenol‏ )£01 مجم؛ ‎VAY TO‏ مللي جزيء جرامي) في 017 )1 ملليلتر) يضاف | ‎4-picolyl chloride‏ ‎hydrochloride‏ ( 1 مجم؛ ‎VYY‏ مللي جزيء جرامي) 5 ‎١ ) K2COs‏ جم؛ ‎le ٠,75‏ جزيء جرامي). يسخن الخليط عند ‎sad Angie) os‏ ساعة واحدة في فرن ميكروويف. بعد
Vi ‏ويزال المذيب تحت‎ NapSOy ‏تنفصل الطبقة العضوية؛ تجفف فوق‎ EtOAC 5 ‏إضافة ماء‎
MeOH [DCM ‏مستوى متدرج‎ ssilica ‏ضغط مخفض. بعد التثنقية الكروماتوجرافية (هلام‎ (730) ‏كمادة صلبة بلون أبيض‎ A9 ‏يعزل مركب العنوان‎ (Voir ‏صفر إلى‎ ٠
AMHH)T 7١ ‏الموجود:‎ FY) ‏المطلوب:‎ MS (ES) CisHuBNO; :10 ‏المركب الوسطي‎ © 2-[2-(4-(tert-Butoxycarbonylamino)butoxy )phenyl]-4.4,5.5-tetramethyl-1.3,2- dioxaborolane (A10) 2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2- ‏يحضر مركب العنوان 10م من‎ ‏أساسيا بنفس الطريقة كما هو‎ tert-butyl ~~ N-(4-bromobutyljcarbamate ‏و‎ yl)phenol (MAH) 797 ‏المطلوب: )79( الموجود:‎ MS (ES) C2iH3aBNOs -A9 ‏موصوف لأجل‎ ٠ ‏التتدرريت)200-,0.‎ YAY :11 ‏المركب الوسطي‎ rac-S-(3-Aminophenyl )-N-ethoxycarbonyl-S-methyl-sulfoximide (Al 1) ‏طبقا للإجراء الموصوف في الطلب‎ 3-nitro-thioanisol ‏من‎ All ‏يحضر مركب العنوان‎ ٠٠١8/0 1855 ‏الدولي رقم‎ ve :12 ‏المركب الوسطي‎ tert-Butyl [4-((3-((4-Chloro-1,3.5-friazin-2-vl \amino)pheny!) methylsulfonamido) butyl]carbamate (A12) ‏مللي‎ YAY ‏(لا جم؛‎ (3-nitrobenzyl)sulfonyl chloride ‏خطوة 1: إلى محلول مبرد بالثلج من‎ ْ pyridine ‏ملليلقر) يضاف على التعاقب‎ ٠ ( ‏جاف‎ DCM ‏جزيء جرامي) في‎ T° 2, +) N-Boc-1,4-diaminobutane 5 ‏جم؛ 55,4 مللي جزيء جرامي)‎ ؟,١‎ «alll £) ‏مللي جزيء جرامي). يقلب الخليط لمدة خمس ساعات ونصف عند درجة حرارة‎ YAY ‏جم‎ ‏ويركز تحت ضغط مخفض.‎ «MgSO ‏يجفف فوق‎ cole ‏يغسل مع‎ (DCM ‏الغرفة يخفف مع‎ ‏عند التقليب مع‎ sulphonamide aly ‏ويزال المذيب مرة أخرى.‎ toluene ‏يعالج ذلك مع‎ .)751( ‏ملليلتر). يجمع بالترشيح ويجفف بالشفط؛ الإنتاجية: 5,90 جم‎ Yoo) ether Ye can 8,90( 1 ‏من الخطوة‎ nitro ‏إلى محلول من مركب‎ (pa 7( Raney-Ni ‏خطوة 2: يضاف‎
Parr ‏ملليلتر). تتم هدرجة الخليط في مفاعل‎ YOu ( methanol ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠8 vo ‏لمدة 77 ساعة عند ١٠٠"مثوية و5 بار من هيدروجين. يزال الحفاز بالترشيح خلال تراب‎ ‏الخام الذي‎ aniline ‏دياتومي وتركز المادة المرشحة حتى الجفاف تحت ضغط مخفض اترك‎ . (% AY) ‏يستخدم في الخطوة التالية بدون تنفية إضافية؛ الإنتاجية: © جم‎ ‏من الخطوة السابقة (75,؟ جم؛ ,لا مللي‎ aniline ‏خطوة 3: يبرد إلى -<١٠7"مئوية محلول من‎ ‏(,؟‎ DIPEA ‏(ه ملليلتر). بعد إضافة‎ Vi) iPrOH [THF ‏جزيء جرامي) في خليط من‎ © ‏جم؛ ,لا مللي‎ ٠ V0) 2,4-dichloro-1 3,5-triazine ‏ملليلتر) يضاف بالتنقيط محلول من‎ ‏دقيقة. يقلب الخليط لمدة ساعة‎ Tr ‏ملليلتر) خلال‎ +) 81 THF ‏جزيء جرامي) في‎ ‏الخام لأجل‎ chloro-triazine ‏##مثوية؛ يزال المذيب بالشفط ويستخدم اخ‎ om ‏أخرى عند‎ ‏الخطوة التالية بدون تنقية إضافية.‎ :13 ‏الوسطي‎ HD ٠ 4-Chloro-N=(3-(methylsulfonyDphenyl)-1.3.5 -triazin-2-amine (A13)
YVYV) 3-(methylsulfonyl)aniline hydrochloride ‏يبرد إلى -<١٠؟#مثوية محلول من‎
DIPEA ‏(؟ ملليلتر) ويعالج مع‎ ٠:١ 1 [THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ١,١ ‏مجم؛‎ ‏ميكرولتر؛ ؛ ملي جزيء جرامي). يضاف الخليط بالتنقيط‎ 7١9 ‏مجمء؛‎ © Vv) ‏مللي‎ 1 FY cana ٠٠١( 2,4-dichloro-1,3,5-triazine ‏؟*مئوية إلى محلول مبرد من‎ ٠< ‏عند‎ ٠ ‏ملليلتر). يقلب لمدة ساعة أخرى‎ ¥) ٠:٠ 10:011 [THE ‏جزيء جرامي) في‎ ‏7”مثوية؛ يركز حتى الجفاف بالشغط؛ ويستخدم المركب الوسطي الخام 813 لأجل‎ em ‏عند‎ ‏الخطوة التالية بدون تتقية إضافية.‎ :14 ‏المركب الوسطي‎ 4-[(4-Chloro-1.3.5-triazin-2-yl amino] benzenemethanesulfon-amide (A14) Ye ‏مجمء ؟,١ مللي‎ Yoo ) (4-aminophenyl)methanesulfonyl chloride ‏من‎ Ald ‏يحضر‎ ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ١,7 ‏مجمء؛‎ ٠ ) 2,4-dichloro-1,3,5-triazine 5 ‏جزيء جرامي)‎ ‏مللي جزيء جرامي) يليه الإجراء المدرج‎ TY ٠ ‏؛ ميكرولتر‎ 0 cana T£0) DIPEA ‏وجود‎ ‎Al13 ‏لأجل‎ ‏مركبات المثال‎ YO ١ Jb
Ya 3-[(4-(2-Methoxyphenyl)-1.3.5-triazin-2-yl}amino |benzene-methane-sulfonamide (B1) ‏مكافئ)؛‎ 1,2) 2-methoxyphenylboronic 0 ‏مكافئ)؛‎ ١( ‏يزال غاز خليط من 1م‎ ‏لمدة‎ Ny ‏جزيئي جرامي) مع تيار من‎ ١.١ ‏ماء (1/90؛‎ [dioxane ‏وب0طيكا )¥ مكافئ) في‎ ‏مكافئ) ويسخن خليط التفاعل إلى 0١؟٠"مثوية لمدة‎ ١,١( Pd(dpph)CL ‏دقيقة. يضاف‎ ١١ © ‏ساعة واحدة في فرن ميكروويف. يركز الخليط تحت ضغط مخفض وتنقى المادة المتخلفة‎
MeOH 5 (TFA 7 001( HO ‏باستخدام‎ (C18 ‏طور معكوس (عمود:‎ RP-HPLC ‏بواسطة‎ ‎)77( (B1) ‏كمواد تصفية. تجفد الأجزاء المرغوبة لتوفير مركب العنوان‎ (TFA 7501( ‏كمسحوق بلون أبيض.‎ "HNMR (400MHz, dg-DMSO, 300K) 8 3.87 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 6.87 (s, 2H), 7.10 ٠ (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (t, ] = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.82 (s, 1H), 10.52 (5, 1H).
MH)" TVY ‏الموجود:‎ FV) ‏المطلوب:‎ MS 55( 8
Bl ‏تحضر الأمثلة التالية ؟ إلى 77 تقريبا بنفس الطريقة كما هو موصوف لأجل‎ ‏مثل ؟:‎ ٠ 3-[(4-(4-Fluoro-2-methoxyphenyl)-1,3.5-triazin-2-yl)amino]-benzene-methane sulfonamide (B2) 4-fluoro-2- 5 Al ‏باتباع الإجراء العام الموصوف المدرج لأجل 131 باستخدام‎ B2 ‏يحضر‎ ‎Ya. ‏الموجود:‎ (VAS ‏المطلوب:‎ MS (ES) Ci7Hi6FNsO3S .methoxyphenylboronic acid (M+H)" ٠ ‏مثال ؟:‎ 3-{(4-(5-Fluoro-2-methoxyphenyl)-1,3.5-triazin-2-yhamino]-benzene-methane sulfonamide (B3) 5-fluoro-2- 5 Al ‏باستخدام‎ Bl ‏يحضر 33 باتباع الإجراء العام المدرج لأجل‎
Ya. ‏الموجود:‎ (FAS ‏المطلوب:‎ MS (ES) Ci7Hi6FNsO3S .methoxyphenylboronic acid 8
M+H)* it ‏مثال‎ ‎¢.Vo
بكلا ‎6-Fluoro-2-methoxyphenyl)-1.3,5-triazin-2-yl Jamino]-benzene-methane‏ -4) [-3 ‎sulfonamide (B4)‏ يحضر 84 باتباع الإجراء العام المدرج لأجل 1 باستخدام ‎6-fluoro-2- 5 Al‏ ‎MS (ES) Cy7H16FN5O33 .methoxyphenylboronic acid‏ المطلوب ‎(VAG:‏ الموجود: ‎Fae‏ ‎MH)" eo‏ ‎Ju‏ 0 ‎-Difluoro-2-methoxyphenyl -1 .3.5-triazin-2-yl)amino] -benzenemethane‏ 3.5(-4([-3 ‎sulfonamide (B35)‏ يحضر ‎BS‏ باتباع الإجراء العام المدرج لأجل ‎Bl‏ باستخدام ‎3.5-difluoro-2- 5 Al‏ ‎sF2N505$ .methoxyphenyliboronic acid Ye‏ تام ‎MS (ES)‏ المطلوب: 4097؛ الموجود: ‎AMA)" £0 A‏ مثال ؟: ‎3-[(4-(4-Chioro-2-methoxyphenyl)- 1,3.5-triazin-2-yl)amino] -benzene-methane‏ ‎sulfonamide (B6)‏ يحضر ‎BO‏ باتباع الإجراء العام المدرج لأجل ‎BI‏ باستخدام ‎4ochloro-2- 5 Al‏ ‎5CIN5O3S .methoxyphenylboronic acid‏ تج ‎MS (ES)‏ المطلوب: £40( الموجود: ‎(M+H)" £1‏ مثال ‎iV‏ ‎3-[(4-(5-Chloro-2-methoxyphenyl)-1.3, 5-triazin-2-yl)amino]-benzene-methane‏ ‎sulfonamide (B7) 5‏ يحضر 37 باتباع الإجراء العام المدرج لأجل 1 باستخدام ‎5-chloro-2- 5 Al‏ ‎.methoxyphenylboronic acid‏ قلي ‎MS (ES)‏ المطلوب: 8 الموجود: ‎(MH) £41‏ مثال ‎ih‏ ‎2-Methoxy-4-trifluoromethyl-phenyl}-1.3,5 -triazin-2-yl)-amino]-benzene Yo‏ (-4([-3 ‎methanesulfonamide (B8)‏ ‎£.Vo‏
YA
2-methoxy-4- 3 Al ‏باتباع الإجراء العام المدرج لأجل 1 باستخدام‎ BS ‏يحضر‎ ‎74 ‏المطلوب:‎ 118 (BS) CigHieFsNsOsS .trifluoromethyl-phenylboronic acid (MAH) 4460 ‏الموجود:‎ ‎4 ‏مثال‎ ‎3-[(4-(2-Methoxy-5 -trifluoromethyl-phenyl)-1,3.5-triazin-2-yl)-amino]-benzene ° methanesulfonamide (B9) 2-methoxy-5- ‏و‎ Al ‏يحضر 39 باتباع الإجراء العام المدرج لأجل 1 باستخدام‎ $74 ‏المطلوب:‎ MS (ES) ‏5ل الى‎ .trifluoromethyl-phenylboronic acid (MAH) 54560 ‏الموجود:‎ ‎:٠١ ‏مثال‎ Va 3-[(4-(5-Hydroxymethyl-2-methoxyphenyl)-1.3 ,S-triazin-2-yl)-amino]-benzene methanesulfonamide (B10) 5-hydroxymethyl-2- 5 Al ‏باستخدام‎ 31 Ja¥ ‏يحضر 310 باتباع الإجراء العام المدرج‎ 407 ‏الموجود:‎ 40٠ ‏المطلوب:‎ MS (ES) ‏يلورالى©‎ 05 .methoxyphenylboronic acid (MHH)" ‏د‎ ‎:١١ ‏مثال‎ ‎3-[(4-(5-Formyl-2-methoxyphenyl)-1.3.5 -triazin-2-yl)amino]-benzene-methane sulfonamide (B11) 5-formyl-2- 5 Al ‏باستخدام‎ Bl ‏يحضر !311 باتباع الإجراء العام المدرج لأجل‎ 405٠0 ‏المطلوب: 989؟؛ الموجود:‎ MS (ES) C,sH,7N50,4S .methoxyphenylboronic acid ٠ (M+H)" :17 ‏مال‎ ‎3-[(4-(2-Ethoxyphenyl)-1.3,5-triazin-2-yl)amino |benzene-methane-sulfonamide (B12)
Al ‏باستخدام‎ BI ‏يحضر 312 باتباع الإجراء العام المدرج لأجل‎ Yo
FAT ‏الموجود:‎ (FAO ‏المطلوب:‎ MS (ES) C 3H oNs5O3S .2-ethoxyphenylboronic acid 3 (M+H)" £.Yo
Y4
DY ‏مثال‎ ‎3-[(4-( 2-Benzyloxyphenyl)-1,3.5 -triazin-2-yl)amino |benzene-methane-sulfonamide (B13)
Al ‏باستخدام‎ Bl ‏يحضر 313 باتباع الإجراء العام المدرج لأجل‎ ‏المطلوب: 449؛ الموجود:‎ MS (ES) 1:05 .2-benzyloxyphenylboronic acids ° (M+H)" EEA
HE ‏مثال‎ ‎1-(3-{[4-(2-phenoxyphenyl)-1.3 ,5-triazin-2-yllamino} phenyl ymethane-sulfonamide (B14) .2-phenoxyphenylboronic acid 5 ‏ترا‎ NMR (400MHz, d¢-DMSO, 300K) 8 4.17 (s, 2H), 6.83 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 7.03 (m, 4H), 7.29 (m, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.93 (br, 2H), 8.72 (s, 1H), 10.31 (s, 11).
Ho Ji 3-[(4-(13 -Benzodioxol-4-y1)-1.3,5-triazin-2-yl)amino |benzene-methanesulfonamide Yo (B15) (1,3-benzodioxol-4- 5 Al ‏باستخدام‎ 1 daly ‏يحضر 815 باتباع الإجراء العام المدرج‎ (MAH) FAT ‏الموجود:‎ (VAS ‏المطلوب:‎ MS (ES) Ci7HisNsO4S -yl)boronic acid 1 Jl 3-{(4-(2-((4-Pyridinyl )methoxy)phenyl)-1.3,5 -triazin-2-yl)amino]-benzenemethane Yo sulfonamide (B16)
A935 Al ‏باستخدام‎ Bl ‏باتباع الإجراء العام المدرج لأجل‎ B16 ‏يحضر‎ ‎.1111( 449 ‏الموجود:‎ (EEA ‏المطلوب:‎ MS (ES) ‏ورتين‎ 5
AY ‏مثال‎ ‎3-[(4-(2-(4-( tert-Butoxycarbonylamino)butoxy )phenyl)-1.3.5-triazin-2-yl)amino} Yo benzenemethanesulfonamide (B17) £ ‏أ‎ o
As
A105 Al ‏باستقدام‎ Bl ‏يحضر 317 باتباع الإجراء العام المدرج لأجل‎
AMHH)" oY ‏المطلوب: 74 ؛ الموجود:‎ MS (ES) ‏05م‎
A ‏مثال‎ ‎3-[(4-(4-Methoxypyridin-3-y1)-1.3, 5-triazin-2-yl)amino|benzene-methane sulfonamide (B18) ° 4-methoxy-3- 3 Al ‏يحضر 318 باتباع الإجراء العام المدرج لأجل 1 باستخدام‎
FYY ‏المطلوب: 777؛ الموجود:‎ MS (ES) CigHigNeOsS .pyridinyl-boronic acid (M+H)* 29 ‏مثال‎ ‎3-[(4-(3-Methoxypyridin-4-y1)-1.3.5 -triazin-2-yl)amino|benzene-methane Ye sulfonamide (B19) 3-methoxy-3-5 Al ‏باستخدام‎ Bl ‏يحضر 819 باتباع الإجراء العام المدرج لأجل‎
FY ‏الموجود:‎ (FY ‏المطلوب:‎ MS (ES) CH eNGOsS -pyridinyl-boronic acid
M+H)" مثال ‎:٠١‏ ‎5-triazin-2-yl)amino]-benzene‏ .3 1-( اليمعطم( ا بوطاعحو(ا بسنا مطع:010)-1)4-12]-2 ‎methanesulfonamide (B20)‏ (2-((morpholine-4- 5 Al ‏باتباع الإجراء العام المدرج لأجل 1 باستخدام‎ B20 ‏يحضر‎ ‏؛ الموجود:‎ 44٠0 ‏المطلوب:‎ MS (ES) ‏ابيط‎ .yl)methyl)phenyl)boronic acid
AMAT 44١ ٠٠
Jie 3-[(4-(2-((Piperidin-1-yl)methyl)phenyl)-1.3. 5-triazin-2-ylamino]-benzene methanesulfonamide (B21) (2-(piperidine-4- 5 Al ‏باستخدام‎ Bl ‏يحضر 321 باتباع الإجراء العام المدرج لأجل‎ ‏المطلوب: 478؛ الموجود:‎ MS (ES) 1105 .yDmethyl)phenyl)boronic acid ~~ Y° (M+H)" £Y4
TY ‏مال‎ ¢.Yo
AN
3-[(4-(2-(Cyclopropylamino-methyl )phenyl)-1,3,5-triazin-2-yl)-amino}-benzene methanesulfonamide (B22) (2-5 Al ‏باستخدام‎ 1 Jal ‏باتباع الإجراء العام المدرج‎ B22 ‏يحضر‎ ‏المطلوب:‎ MS (ES) ‏قد مااستلمين‎ .(cyclopropylamino-methyl)phenyl)boronic acid (MEH) EY) ‏الموجود:‎ ؛4٠0‎ 0
YY ‏مثال‎ ‎3-[(4-(6-Aminopyridin-3-yl)-1.3 ,S-triazin-2-yl)amino |benzene-methanesulfonamide (B23)
Al ‏باستخدام‎ Bl ‏يحضر 323 باتباع الإجراء العام المدرج لأجل‎
MS (ES) .5-(4,4.5,5-tetramethyl-1 32-dioxa borolan-2-yl) pyridin-2-amine 5 Ye .01411( Yo ‏الموجود:‎ (YoV ‏المطلوب:‎ 11105
AARNE
3-[(4-(2-(Methoxymethyl)phenyl)-1 .3.5-triazin-2-yl)amino |benzene-methane sulfonamide (B24)
LIT ‏مجمء‎ £00) Aly Al ‏باتباع الإجراء العام المدرج لأجل 31 باستخدام‎ B24 ‏يحضر‎ ‏مللي‎ ٠,١ ‏مجمء‎ YY ) (2-(methoxymethyl)phenyl)boronic acid 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ (FAO ‏المطلوب:‎ MS (ES) ‏ليطي‎ 5 (NY ‏مجم؛‎ ١ ‏جزيء جرامي)؛ الإنتاجية:‎
AMHH)Y FAT ‏الموجرد:‎ ‎vo Ji 3-[(4-(2-Methoxyphenyl)-1.3 ,5-triazin-2-yl)amino]benzenesulfon-amide (C1) XY. ‏مكافئ)؛‎ 1,0) 2-methoxyphenylboronic acid ‏مكافئ)؛‎ ١( A2 ‏غاز خليط من‎ Jha ‏لمدة‎ Ny ‏جزيئي جرامي) مع تيار من‎ ٠ Vio) ‏ماء‎ ~dioxane ‏مكافئ) في‎ Y) K3PO4 5 ‏مكافئ) ويسخن خليط التفاعل إلى ١٠٠"مثوية لمدة‎ +, Y) Pd(dppf)Cl ‏دقيفة. يضاف‎ ٠ ‏ضغط مخفض وتنقى المادة المتخلفة‎ Cand ‏ساعة واحدة في فرن ميكروويف. يركز الخليط‎
MeOH 5 (TFA 7,1) HO ‏طور معكوس (عمود : 018)؛ باستخدام‎ RP-HPLC ‏بواسطة‎ ¥9 (12) ©1 ‏كمواد تصفية. تجفد الأجزاء المرغوبة لإنتاج مركب العنوان‎ (TFA 74,)) ‏كمسحوق بلون أبيض.‎ ‏ا‎
AY
'H NMR (400Mlz, de-DMSO, 300K) 3 3.86 (s, 3H), 7.08 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.55 (m, 4H), 7.80 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.70 (s, 1H). (MHH)T TOA ‏الموجود:‎ (VOY ‏المطلوب:‎ MS (ES) CiHisNsO33
JG © 2-[3-((4-(2-Methoxyphenyl)-1,3.5-triazin-2-yl)amino )phenyl]-ethane-sulfonamide (D1) 1,2) 2-methoxyphenylboronic acid « (X70 ‏مكافئ؛ نقاء‎ ١( AS ‏يزال غاز خليط من‎ ‏جزيئي جرامي) مع تيار من‎ ١ 1:59 0( ‏ماء‎ —dioxane ‏(؟ مكافئ) في‎ KsPOu 5 ‏مكافئ)؛‎ ‏مكافئ) ويسخن خليط التفاعل إلى‎ +, Y) ‏دقيقة. يضاف .ا70)00000‎ ١5 ‏يآ لمدة‎ Ve ‏تمئوية لمدة ساعة واحدة في فرن ميكروويف. يركز الخليط تحت ضغط مخفض وتتنقى‎ £ 70.1( 11:0 ‏طور معكوس (عمود: 018)؛ باستخدام‎ RP-HPLC ‏المادة المتخلفة بواسطة‎ ‏كمواد تصفية. تجفد الأجزاء المرغوبة لإنتاج مركب العنوان‎ (TFA /+,Y) MeOH s (TFA ‏كمسحوق بلون أبيض.‎ (41) DI 'H NMR (400MHz, d¢-DMSO, 300K) 8 3.02 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), Vo 6.90 (br. s, 2H), 7.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12(, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22(d,J=82
Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.85 (brs, 1H), 8.86 (s, 1H), 10.70 (s, 1H) . (MAH) TAT ‏الموجود:‎ (FAS ‏المطلوب:‎ MS (ES) 05
TY ‏مثل‎ ٠٠ 2-[3-((4-(4-Fluoro-2-methoxyphenyl)-1.3, 5-triazin-2-vl)amino)-phenyl]ethane sulfonamide (D2) 4-fluoro-2- 5 AS ‏يحضر 172 باتباع الإجراء العام المدرج لأجل 1 باستخدام‎ 4 4 ‏الموجود:‎ (fF ‏المطلوب:‎ MS (ES) ‏0:3يالوركلى©‎ -methoxyphenylboronic acid
M+H)" Ye :14 ‏مثال‎ ‎3-[(4-(2-Methoxyphenyl)-1,3,5-triazin-2-yl)amino] benzamide (E1) to
AY
‏باتباع الإجراء العام المدرج لأجل 81 باستخام م‎ BL ‏يحضر‎ ‏طور معكوس (عمود : 618)؛ باستخدام‎ RP-HPLC ‏بعد‎ .2-methoxyphenylboronic acid 3 (1170) EL ‏كمواد تصفية؛ تجفد الأجزاء المرغوية لإنتاج مركب العنوان‎ MeOH 5 0 ‏كمسحوق بلون أبيض.‎ 'H NMR )400<1712, dg-DMSO, 300K) 53.85 (s, 3H) 6.91 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.95 5 )4 1 8.3 Hz, 1H), 7.07 127.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J =8.3 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.42 (t, ] = 8.3 Hz, 111), 7.55 (m, 2H), 7.91 (br. s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 10.61 (s, 1H).
AME) 77 ‏الموجود:‎ (FY Y ‏المطلوب:‎ MS (ES) Ci7HisNsOz :5 ‏مثال‎ Ye 6-[(4-(2-Methoxyphenyl)-1.3. 5-triazin-2-yl)amino]-2,3-dihydro-1H-indole-1- sulfonamide (F1)
A8 ‏باتباع الإجراء العام المدرج لأجل 31 باستخام‎ FL ‏يحضر‎ ‏الموجود:‎ (FAA ‏المطلوب:‎ MS (ES) C5l11sNs0:S -2-methoxyphenylboronic acid s
AMHH)T 4 ‏فد‎ ‎ie ‏مثال‎ ‎rac-S-[3-((4-(2-Methoxyphenyl)-1.3.5 triazin-2-y1)amino)phenyl]-N-¢thoxycarbonyl -S-methyl-sulfoximide (G1) ‏باتباع الإجراء العام‎ 2-methoxyphenylboronic acid s A7 ‏يحضر مركب العنوان 1 من‎ .01+11( 4748 ‏المطلوب: 77 الموجود:‎ MS (ES) CoofliNsOsS Bl ‏المدرج لأجل‎ ٠
Ji 4-(2-Methoxyphenyl)-N-(3 -pitrophenyl}-1,3,5-triazine-2-amine (H1}
A3 ‏يحضر !11 باتباع الإجراء العام المدرج لأجل 31 باستخدام‎ .2-methoxyphenylboronic acid 'H NMR (400MHz, ds-DMSO, 300K) § 3.84 (s, 3H), 7.08(d, J) = 75 Hz, 1H), 7.21 Yo (d, 1 8.3 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (br. ‏مق‎ 1H), 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.24 (br.s, 1H), 8.88 (5, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.75 (s, 1H).
At (MAH) 77 4 ‏الموجود:‎ FYY ‏المطلوب:‎ MS (ES) CisHisNsOs
YJ
3-[(4-(2-(4-Aminobutoxy)phenyl)-1.3.5 -triazin-2-yl)amino]-benzene-methane sulfonamide (11)
Y) TFA ‏مللي جزيء جرامي) في خليط من‎ +0 £Y ‏مجمء‎ Yo) triazine 1317 ‏يذاب‎ ° ‏ملليلتر). تكتمل إزالة الحماية بعد التقليب لمدة ساعة واحدة عند درجة‎ Y) ‏ملليلتر) و7034‎ ‏حرارة الغرفة كتحديد بواسطة 10/048. يزال المذيب تحت ضغط مخفضء وتنقى المادة‎ (TEA 7+,%) 5:0 ‏طور معكوس (عمود: 018)؛ باستخدام‎ RP-HPLC ‏المتخلفة بواسطة‎ ‏كمواد تصفية. تجفد الأجزاء المرغوبة لإنتاج مركب العنوان 11 كمادة‎ (TFA 7 0:1( MeOH 5 (MEH) 473 ‏المطلوب: 78 الموجود:‎ MS (ES) CooHaNeOsS ‏صلبة بلون أصفر.‎ ٠
WY ‏مثال‎ ‎N-(3-Aminophenyl)-4-(2-methoxyphenyl)-1.3,5 -triazine-2-amine (J1) ‏جزيني‎ + V) MeOH ‏وزن/ وزن) في‎ 7) +) PA/Cs ‏مكافئ)‎ ١( HI ‏يقلب خليط من‎ ‏ضغط جوي). يرشح الخليط‎ ١( Hy ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة تحت جو‎ ٠١ ‏جرامي) لمدة‎ ‏ويتبخر المذيب تحت ضغط مخفض. ينقى المنتج الخام بواسطة تحليل‎ Celite® ‏خلال‎ ٠ (Yer ‏صفر إلى صفر:‎ :٠٠١ = 206 [cHex) silica ‏كروماتوجرافي وميضي على هلام‎
MS (ES) CigHisNsO ‏كمادة صلبة بلون أصفر.‎ (VA) 11 ‏لإنتاج المنتج المرغوب‎ (MAH) YE ‏الموجود:‎ (YAY ‏المطلوب:‎ ‎Ve Jo
N-[3-((4-(2-Methoxyphenyl)-1.3,5-triazin-2-yl)amino)phenyl |-methane-sulfonamide | ٠ (K1) ‏جزيئي‎ +) DCM ‏جاف (؟ مكافئ) في‎ pyridine s ‏مكافئ)‎ ١( 11 ‏إلى خليط من‎ ‏مكافئ). يقلب الخليط‎ Y) methancsulfonyl chloride ‏جرامي) عند صفر*مئوية يضاف ببطء‎ ‏ويركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة‎ MeOH ‏ساعة؛ يخمد بإضافة‎ ١ ‏لمدة‎ ‎MeOH 5 (TFA 7+,1) HyO ‏طور معكوس (عمود: 018)؛ باستخدام‎ RP-HPLC ‏بواسطة‎ 70 (148) 161 ‏كمواد تصفية. تجفد الأجزاء المرغوبة لإنتاج مركب العنوان‎ (TFA 70,1( ‏كمسحوق بلون أبيض.‎
دم ‎'H NMR (400MHz, de-DMSO, 300K) 5 2.96 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.90 (d, J = 8.3‏ ‎Hz, 1H), 7.06 ) J = 7.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (t, J =8.1 Hz, 1H),‏ ‎(t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.76 (br. s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.75 (s, 1H),‏ 7.51 ‎(s, 1H).‏ 10.50 ‎MS (ES) CiHpNsOsS ©‏ المطلوب: ‎(FV)‏ الموجود: 7977 ‎AMAH)T‏ ‎Ye J‏ ‎N-[3-((4-( 2-MethoxyphenyD-1,3.5 -triazin-2-yl)amino)phenyl] -propane-sulfonamide‏ ‎(L1)‏ ‏يحضر ‎LL‏ باتباع الإجراء العام المدرج لأجل 11 باستخدام ‎propane-1-sulfonyl Jl‏ ‎٠‏ #لتتملطه. 0:5:ا ريل1ور ‎MS (ES)‏ المطلوب ‎(FAT:‏ الموجود: 500 ‎AMHH)‏ ‎ARS‏ ‎N-[3-((4-( 2-Methoxyphenyl)-1,3.5 -triazin-2-yDamino)phenyl] -acet-amide (M1)‏ يحضر ‎M1‏ باتباع ‎١‏ لإجراء العام المدرج لأجل 1ج باستخدام 11 5 ‎.acetyl chloride‏ ‎'H NMR (400MHz, dg-DMSO, 300K) § 2.02 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.06 (t, J =7.8‏ ‎Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 (t,] =8.1 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.52 (4,1 = Yo‏ ‎Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 10.40 (s, 1H).‏ 7.8 ويلا 1لى0 ‎MS (ES)‏ المطلوب : 75 الموجود: 777 ‎(MAH)‏ ‏مثال لا؟: ‎N-[3-((4-( 2-Methoxyphenyl)-1.3.5 -triazin-2-yl)amino)phenyl]-N’ -phenyl-urea (N1)‏ ‎A‏ يقلب خليط من 11 ( ‎١‏ مكافئ)ء ‎pheny! isocyanate‏ ) ¥ مكافئ) ¢ 5 ‎pyridine‏ ( مكافئ) في 17014 جاف ( 61 جزيئي جرامي) ‎١١ sad‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. يركز الخليط تحت ضغط مخفض ويذاب مع كمية قليلة من ‎DMSO‏ يضاف ‎Jas ela‏ المادٌ المترسبة بالترشيح. تغسل المادة الصلبة ذات اللون الأبيض مع ماء وتجفف بالشفط لإنتاج المنتج المرغوب ‎(LAY) NT‏ ‎'H NMR (400MHz, d¢-DMSO, 300K) 53.83 (5, 3H), 6.97 (t, I = 7.0 Hz, 1H), 7.06 Yo‏ ‎(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.28 (m, 4H), 7.46 (m, 3H), 7.5 1 (m,‏ ‎2H), 7.80 (s, 1H), 8.60 (m, 2H), 8.80 (s, 1H), 10.26 (5, 1H).‏ ‎٠ Y 0‏ ¢
AT
(MAH) 41 ‏المطلوب: 7 ؛ الموجود:‎ MS (ES) Ca3HaoNsO2
YA ‏مثال‎ ‎3-[(4-(2-Methoxy-5- methylamino-methyl)phenyl)-1.3. 5-triazin-2-yl)-amino] benzenemethanesulfonamide (O1} methylamine ‏مكافئ) إلى خليط من 311 ومحلول‎ 1,0) Sodium borohydride ‏يضاف‎ ° ‏جزيئي جرامي) عند صفرةمئوية.‎ +1) MOH ‏؟ جزيئي جرامي؛ ؟ مكافئ) في‎ MeO) ‏ساعة أخرى عند درجة حرارة الغرفة. يخفف المحلول‎ ١١ ‏بعد ساعتين يقلب خليط التفاعل لمدة‎ ‏مائي مشبع ومع‎ NaHCO3 ‏وتغسل الطبقة العضوية على التوالي مع محلول‎ EtOAC ‏مع‎ ‏محلول ملحي. بعد التجفيف فوق ,119:80 يزال المذيب بالشفط. تنقى المادة المتخلفة بواسطة‎ 74,Y) MeOH 5 (TFA ‏باستخدام 0ي11 (1ر75‎ ((C18 ‏طور معكوس (عمود:‎ RP-HPLC ٠ ‏مركب العنوان 01 (77) كمسحوق بلون‎ UY ‏كمواد تصفية. تجفد الأجزاء المرغوبة‎ (TFA (MAH) £10 ‏المطلوب: £1( الموجود:‎ MS (ES) CigHaaNsOsS ٠ ‏أبيض‎ ‎8 ‏مثال‎ ‎4-(2-Methoxyphenyl)-N-phenyl-1,3.5 -triazine-2-amine (P1) ‏مكافئ)‎ 1) 2-methoxybenzamide ‏ساعة واحدة خليط من‎ tad ‏8"مثوية‎ ٠ ‏يسخن عند‎ Vo ‏مكافئ). يزال الفائض من العامل‎ VE) N.N-dimethylformamide dimethyl acetal 5 ‏جزيئي جرامي) يليه‎ ٠" ( 1,4-dioxane ‏الكاشف تحت ضغط مخفض. يذاب المنتج الخام في‎ ‏مساوم‎ tert-butoxide 5 ‏مكافئ)‎ 4 ¥) phenylguanidine carbonate ‏إضاقة‎ ‏ساعة. بعد‎ VY ‏لمدة‎ Np ‏مكافئ). يقلب خليط التفاعل مع إعادة تكثيف البخار وجو‎ 451 ) ‏باستخدام‎ (C18 : ‏طور معكوس (عمود‎ RP-HPLC ‏إزالة المذيب؛ تتقى المادة المتخلفة بواسطة‎ ٠ ‏كمواد تصفية. تجفد الأجزاء المرغوبة لإنتاج‎ (TFA 7 ‏(ر‎ MeOH (TFA Z+,Y) HO ‏مركب العنوان 21 )4 77) كمسحوق بلون أبيض.‎ 'H NMR (400MHz, ‏,0330م‎ 300K) 53.837 (s, 3H), 7.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.20 (d, 1 8.3 Hz, 1H), 7.35 (t, J =7.8 Hz, 2H), 7.54 (1, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (m, 3H), 8.81 (s, 1H), 10.50 (s, 1H). Yo (MAH) 77/5 ‏الموجود:‎ (YVA ‏المطلوب:‎ MS (ES) ‏امور‎ ‎ite ‏مثال‎
لام ‎tert-Butyl [4-((3-((4-( 4-Fluoro-2-methoxyphenyl)-1.3.5 _triazin-2-yl)-amino)phenyl)‏ ‎methylsulfonamido)butyl carbamate ١) Qh‏ إلى محلول من المركب الوسطي الخام 12م ( 57 جم ‎V,Y‏ مللي جزيء جرامي) في ‎[dioxane‏ ماء ‎V 5 Vion‏ ملليلتر) يضاف 40 ‎4-fluoro-2-methoxybenzeneboronic‏ ‎١,5 pa ,37( 5‏ مللي جزيء جرامي) ‎VT) KsPOss‏ جم» ‎Vout‏ مللي جزيء جرامي). يمرر تيار من نيتروجين خلال الخليط لمدة ‎٠‏ دقيقة يليه إضافة ‎can +, 1%) Pd(dppf)Cly‏ ‎VY‏ مللي جزيء جرامي). بعد ‎VO‏ دقيقة أخرى من نيتروجين يقلب الخليط طوال الليل عند ‎NE‏ يبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ ويصب في ماء مبردٍ بالثلج. يستخلص ذلك مع 20/6 وتجفف الطبقة العضوية فوق ب1850. يزال المذيب تحت ضغط مخفض ونحصل ‎٠‏ على مركب العنوان 01 كمادة صلبة غير متبلورة ( ‎١‏ جم؛ 278) بعد تحليل كروماتوجرافي عمود (هلام ‎silica‏ مستوى متدرج ‎:٠٠١ MeOH [CHC‏ صفر إلى +0418( ‎'H NMR (300MHz, CDCl, 300K) 6 1.10-1.23 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.40-1.48 (m,‏ ‎(s, 1H), 2.90-3.11 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.48 (bs, 1H), 6.61-‏ 1.53 ,211 ‎(m, 2H), 6.92 (bs, 1H), 7.10-7.21 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.70-7.97 (m, 3H), 8.56‏ 6.72 ‎(bs, 1H). Vo‏ ‎MS (ES) C26H33FNGOsS‏ المطلوب: 210 الموجود: )01 ‎(MAH)‏ )£1 ‎(M+H-COOC(CHz)s)"‏ ‎Je‏ )6 ‎N-(4-Aminobutyl}-1-[3-((4-( 4-fluoro-2-methoxyphenyl)-1,3.5-triazin-2-yl Jamino)‏ "م ‎phenylmethanesulfonamide ( R1)‏ يبرد محلول من 01 )110 جم 1,57 مللي جزيء جرامي) في ‎٠١( DOM‏ ملليلثر) مع تلج أثناء إضافة ‎TRA‏ بالتنقيط )£ ‎JY‏ ؟ جم؛ ‎VT‏ مللي جزيء جرامي) خلال ‎١١‏ دقيقة. بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين يزال المذيب تحت ضغط مخفض. تذاب المادة المتخلفة في ‎EIOAC‏ ويغسل المحلول العضوي مع ‎NaHCO;‏ مائي مشبع؛ يجفف فوق ‎MgSO; YO‏ ويركز بالشفط. نحصل على مركب العنوان ‎RY‏ كمسحوق بلون أبيض )11 مجم ‎(ZV‏ بعد التنقية بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود (هلام ‎silica‏ مستوى متدرج ‎JCHCL;‏ ‎1:١ 1‏ إلى ‎Yio‏ يحتوي ‎(triethylamine 7١‏
AA
'H NMR (300MHz, MeOD, 300K) 5 1.28-1.50 (m, 2H), 1.50-1.68 (m, 2H), 2.71- 2.82 (m, 2H), 2.82-2.97 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.21 (s, 21), 6.66-6.78 (m, 1H), 6.81- 6.92 (m, 1H), 7.02-7.12 (m, 1H), 7.20-7.36 (m, 1H), 7.60-7.90 (m, 3H), 8.58 (s, 1H). (MAH) 471 ‏المطلوب: £70( الموجود:‎ MS (ES) ‏نمل بتري‎
HY ‏مثال‎ © 4-(2-Methoxyphenyl)-N-(3-(methylsulfonyl)phenyl)-1.3.5-triazin-2-amine (S1) ‏مللي جزيء جرامي)‎ VV ‏مجم؛‎ YY) ‏يحضر 381 من 13 الخام‎ ‏مجم؛ ¥ مللي جزيء جرامي) باتباع الإجراء‎ Yo 1) 2-methoxybenzencboronic acid 5 ‏بتحليل كروماتوجرافي طبقة سميكة (هلام‎ ST ‏الموصوف لأجل 01. ينقى مركب العدوان‎ ‏مجم التي تنقى إضافيا بواسطة‎ ٠4 ‏لإعطاء دفعة‎ (1:9 MeOH [chloroform ‏#عتلتى‎ ٠ ‏[1)؛‎ 700١ ‏يحتوي‎ MeOH /11.0 ‏مستوى متدرج‎ ¢C18 : ‏طور معكوس (عمود‎ RP-HPLC ‏مادة صلبة غير متبلورة بلون أبيض.‎ cana ١,8 ‏الإنتاجية:‎ ‎'H NMR (400MHz, CDCl, 300K) 5 3.08 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.04-7.11 (m, 2H), 7.50 (dt, 1 = 7.4Hz, 1 = 1.8 Hz, 1H), 7.56 (t, ] = 8.0Hz, 1H), 7.61 (bs, 111}, 7.68 (bd,
J=17.8Hz, 1H), 7.90-8.01 (bm, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.89 (s, 1H). Veo (MAH) YoV ‏الموجود:‎ (Fo ‏المطلوب:‎ MS 28( 5 £7 Ji 4-[(4-(2-Methoxyphenyl)-1.3.5-triazin-2-yl)amino]benzenemethane-sulfonamide (TD ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠١١ ‏مجسم؛‎ ٠ ( ‏الغام‎ Ald ‏يحضر 11 من‎ Ye ‏الإجراء‎ Lil ‏؟ مللي جزيء جرامي)‎ cana ٠٠ ¥} 2-methoxybenzeneboronic acid 5 ‏الموصوف لأجل 01. ينقى مركب العنوان 11 بواسطة تحليل كروماتوجرافي طبقة سميكة‎ ‏ونحصل على مادة صلبة غير متبلورة بلون‎ (1:9 MeOH [chloroform ssilica ‏(هلام‎ ‎.)74( ‏مجم‎ ٠١ ‏أبيض؛ الإنتاجية‎ 'H NMR (300MHz, 01150, 300K) 8 3.87 (bs, 3H), 4.21 (s, 2H), 6.82 (s, 2H), Yo 7.07 (t, 1 = THz, 1H), 7.13-7.25 (m, 1H), 7.34 (d, J = 9Hz, 2H), 7.47-7.59 (m, 1H), 7.70-7.97 (bm, 3H), 8.82 (s, 1H), 10.38 (s, 1H). ‏75م‎
Ad
AMEE" YVY ‏الموجود:‎ (FV) ‏المطلوب:‎ MS )28( 8
Bl ‏التالية تقريبا بنفس الطريقة كما هو موصوف لأجل‎ oF ‏تحضر الأمثلة £4 إلى‎ :44 Jie 1-[3-({4-{4-fluoro-2-( triftuoromethyl)phenyl]-1,3.5-triazin-2-y1} amino)-phenyl] methanesulfonamide (U1) e [4-fluoro-2-5 Al ‏باستخدام‎ Bl ‏باتباع الإجراء العام المدرج لأجل‎ Ul ‏يحضر‎ ‎(trifluoromethy!)phenyl]boronic acid
IH NMR (400MIiz, de-DMSO, 300K) 6 4.23 (s, 2H), 6.85 (s. 2H), 7.10 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.81 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 10.52 (s, 1H). io ‏مثال‎ ٠ 1-[3-({4-[4-fluoro-2-(propan-2-yloxy yphenyl]-1,3.5-triazin-2-yl }amino }-phenyl] methanesulfonamide (U2) [4-fluoro-2-(propan- 3 Al ‏باتباع الإجراء العام المدرج لأجل 131 باستخدام‎ U2 ‏يحضر‎ ‎.2-yloxy)phenyl]boronic acid ‏برا‎ NMR (400Milz, de-DMSO, 300K) 6 1.22 (d, 6H), 4.19 (s, 2H), 4.65 (m, 1H), Yo 6.83 (m, 3H), 7.04 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.70 (br, 3H), 8.76 (s, 111), 10.29 (5, 1H). :51 ‏مثال‎ ‎1-(3-{[4-(2-cyano-4-fluorophenyl)-1. 3,5-triazin-2-yl]amino} phenyl)-methane sulfonamide (U3)
Al ‏باتباع الإجراء العام المدرج لأجبل 1 باستخدام‎ U3 ‏يحضر‎ Y. . (2-cyano-4-fluorophenyl)boronic acid 3 'H NMR (400MHz, dg-DMSO, 300K) & 4.25 (s, 2H), 6.85 (s, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.73 (br, 3H), 8.01 (m, 1H), 8.40 (br, 111), 8.88 (s, 1H), 10.54 (s, 1H). :57 ‏مثال‎ ‎N-[5-fluoro-2-(4-{[3( sulfamoylmethyl)phenyl]amino}-1.3.5 -triazin-2-yl)phenyl] Ye acetamide (U4)
4a [2-(acetylamino)-4- ‏و‎ Al ‏باستخدام‎ Bl ‏لإجراء العام المدرح لأجل‎ ١ ‏باتباع‎ Ud ‏يحضر‎ ‎.fluorophenyl]boronic acid 'H NMR (400MHz, de-DMSO, 300K) 82.10 (br, 3H), 4.26 (s, 2H), 6.88 (s, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.70 (br, 2H), 8.39 (m, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 12.40 (br, 1H). °
HEA ‏مثال‎ ‎1-[3-({4-[2-(cyclopropylmethoxy )-4-fluorophenyl]-1,3,5-triazin-2-v1} amino) phenyl] methanesulfonamide (U5)
Al ‏باستخدام‎ Bl ‏باتباع الإجراء العام المدرج لأجل‎ US ‏يحضر‎ ‎2-[2-(cyclo propyl methoxy) -4-fluoro phenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1 J3,2-dioxa ‏و‎ 0٠ .borolane 'H NMR (400MHz, de-DMSO, 300K) $0.29 (m, 2H), 0.46 (m, 2H), 1.15 (m, 1 H), 3.95 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 6.84 (m, 3H), 7.06 (m, 21), 7.33 (m, 1H), 7.74 (br, 3H), 8.79 (s, 1H), 10.31 (s, 1H).
ANS ٠ 1-(3-{[4-3.4 _difluoro-2-methoxyphenyl)-1,3.5-triazin-2-yl] amino }-phenyl) methanesulfonamide (U6) (3,4-difluoro-2- 5 Al ‏باتباع الإجراء العام المدرج لأجل 1 باستخدام‎ UE ‏يحضر‎ ‎.methoxyphenyl)boronic acid 'H NMR (400MHz, dg-DMSO, 300K) 8 3.91 (br, 3H), 4.24 (5, 2H), 6.85 5, 2H), Ys 7.07 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.73 (m, 3H), 8.84 (s, 1H), 10.39 (s, 1H). or ‏مثال‎ ‎1-(3-{[4-(4.5 _difluoro-2-methoxyphenyl)-1,3.5-triazin-2-yljJamino } -phenyl)methane sulfonamide (U7) (4,5-difluoro-2- 5 Al ‏باستخدام‎ Bl ‏باتباع الإجراء العام المدرج لأجل‎ UT ‏يحضر‎ Yo .methoxyphenyl)boronic acid
‎'H NMR (400MHz, ds-DMSO, 300K) 8 3.87 (s, 3H), 4.23 (s, 2H), 6.84 (s, 2H), 7.08‏ ‎(m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.80 (br, 3H), 8.80 (5, 1H), 10.39 (s, 1H).‏ مثال )10 ‎4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-N-[6- methylsulfonyl)pyridin-3-yl]-1.3.5 -triazin-2-‏ ‎amine (U8) °‏ يضاف ‎YT) DIPEA‏ ,+ ملليلتر؛ 1,37 مللي جزيء جرامي) إلى محلول من -2,4 ‎dichloro-1,3,5-triazine‏ في ‎٠١٠١( 1 THF‏ ملليلتر؛ ‎)١/١‏ عند -<40؟“مئوية. يضاف معلق من ‎5-amino-2-methylsulphonylpyridine‏ )0 )\ مجم؛ ‎TY‏ مللي جزيء جرامي؛ محضر طبقًا ل 1939-1945 ,1948 ‎Forrest and J.
Walker, J.
Chem.
Soc.,‏ .11.5) في ‎[TIF‏ ‎٠‏ 011ط (, ‎٠‏ ملليلتر؛ ‎.)1/١‏ يقلب خليط التفاعل عند -0؛"مئوية لمدة ثلاث ساعات ونصف قبل التقليب عند صفر مئوية لمدة ثلاث ساعات ونصف. تزال المذيبات بحرص باستخدام مبخر دوار مع استبقاء درجة حرارة حمام الماء ‎df‏ من ‎Atel‏ لإعطاء ‎AR ) als 4-chloro-N-[6-(methylsulfonyl)pyridin-3-yl]-1 .3,5-triazin-2-amine‏ مجم) الذي يستخدم بدون 485 إضافية. ‎Vo‏ يزال غاز خليط من ‎AT‏ مجم من المنتج الخام ‎(4-fluoro-2-methoxyphenyl)boronic ٠٠‏ ‎V1) acid‏ مجم؛ ‎(le ١45‏ جزيء جرامي)؛ ‎YYV) K3POus‏ مجم؛ 0,10 مللي جزيء جرامي) في ‎[dioxane‏ ماء )¥ ملليلتر؛ ‎)١/٠١‏ مع تيار من ‎Ny‏ لمدة 10 دقيقة. يضاف ‎YYY) Pd(dppf)Cl‏ مجم؛ 110+ مللي جزيء جرامي) ويسخن ‎dads‏ التفاعل إلى ‎dog) fe‏ لمدة ساعة واحدة في فرن ميكروويف. يركز الخليط تحت ضغط مخفض وتنقى المادة المتخافة ‎٠‏ بواسطة ‎RP-HPLC‏ طور معكوس (عمود : ‎(C18‏ باستخدام ‎(HCOOH 7 +,}) HzO‏ ‎acetonitrile s‏ كمواد تصفية. تجفد الأجزاء المرغوبة لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض. ‎lH NMR (400MHz, d-DMSO, 300K) 53.21 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.90 (m, 1H),‏ ‎(m, 11), 8.03 (m, 2H), 8.57 (m, 1H), 8.91 (5, 1H), 9.17 (br, 1H), 10.94 (s, 1H).‏ 7.11 مثل ‎of‏ ‎1-(3-{[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-1.3. 5-triazin-2-yl]Jamino} phenyl)-methane‏ ‎sulfonamide hydrochloride (B2°)‏ ‎¢Vo‏
ب يعلق ‎(4-fluoro-2-methoxyphenyl) -1,3,5-triazin-2-ylJamino} phenyl)‏ -4[{-3(-1 ‎methanesulfon-amide‏ ( 4 مجم؛ 7,79 مللي جزيء جرامي) في محلول كلوريد هيدروجين مائي ‎١‏ عياري ‎Y,¥0)‏ ملليلتر) ويقلب لمدة ‎auf‏ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. يركز الخليط تحت ضغط مخفض لإعطاء المنتج المرغوب ( ‎٠‏ مجم؛ ‎TY‏ مللي جزيء جرامي). ‎'H NMR (400MHz, 1-0150, 300K) & 3.90 (s, 3H), 4.23 (s, 2H), 6.91 (m, 3H),‏ ‎(m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.81 (m, 3H), 8.82 (s, 1H), 10.83 (s, 1H).‏ 7.13 ‎oF Jo‏ ‎3-[(4-(2-Methoxyphenyl)-1.3.5 -triazin-2-yl)amino |benzenemethane-sulfonamide‏ ‎trifluoroacetate (B1’) ٠١‏ ‎Jha‏ غاز خليط من ‎3-[(4-Chloro-1 3,5-triazin-2-yl)amino}benzenemethanesul fon-‏ ‎١( amide‏ مكافئ)»؛ ‎2-methoxybenzeneboronic acid‏ (5, مكافئ) وو0طيك (؟ مكافئ) في ‎[dioxane‏ ماء ‎0.٠١ fo)‏ جزيئي جرامي) مع تيار من ‎Np‏ لمدة 10 دقيقة. يضاف 220000 )11+ مكافئ) ويسخن خليط التفاعل إلى ١؟٠*مئوية‏ لمدة ساعة واحدة في فرن ‎٠5‏ ميكروويف. يركز الخليط تحت ضغط مخفض وتنقى المادة المتخلفة بواسطة ‎RP-HPLC‏ طور معكوس (عمود: ‎«(C18‏ باستخدام ‎HO‏ (1ر0 7 ‎(TFA 7+,)) MeOH s (TFA‏ كمواد تصفية؛ تجفد الأجزاء المرغوبة لتوفير مركب العنوان ‎(BY)‏ (77) كمسحوق بلون أبيض. ‎'H NMR (400MHz, DMSO, 300K) 83.87 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 6.87 (s, 2H), 7.10‏ ‎(m, 2H), 7.21 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.84 (br. 5,‏ ‎1H), 8.82 (s, 1H), 10.52 (s, 1H). Y.‏ قم ‎MS (ES) C17H17Ns‏ المطلوب: ‎(FY)‏ الموجود؛ 777 ‎AMHHED'‏ ‏مثال ‎ot‏ ‎3-[(4-(2-Benzyloxyphenyl)-1.3.5 -triazin-2-yl)amino |benzenemethane-sulfonamide‏ ‎trifluoroacetate (B13")‏ ‎Yo‏ يحضر 313 باتباع الإجراء العام المدرج لأجبل 1 باستخدام ‎Al‏ ‎2-benzyloxyphenylboronic acid 3‏ كما هو موصوف في مثال ‎oF‏ ‏م
Ay 'H NMR (400MHz, de-DMSO, 300K) 6 4.22 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.85 (br. 8, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.19-7.34 (m, 5H), 7.41 27.61 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 8.86 (s, 1H), 10.53 (s, 1H). 120 J 3-[(4-(2-Methoxypheny})-1.3, 5-triazin-2-yl)amino]benzenesulfon-amide trifluoro ° acetate (C1°) (88,0) 2-methoxybenzeneboronic acid ‏مكاقئ)؛‎ ١ ( ‏يزال غاز خليط من 2م‎ ‏لمدة‎ Np ‏جزيثي جرامي) مع تيار من‎ ١ Nee ( ‏ماء‎ —dioxane ‏ميتي ( ¥ مكافئ) في‎ sad ةيوئم"٠60 ‏مكافئ) ويسخن خليط التفاعل إلى‎ ١ ( Pd(dppf)Cl, ‏دقيقة. يضاف‎ ٠ ‏ساعة واحدة في فرن ميكروويف. يركز الخليط تحت ضغط مخفض وتنقى المادة المتخلفة‎ ٠
MeOH 3 (TFA 7+,1) ‏باستخدام 0ي11‎ (C18 ‏طور معكوس (عمود:‎ RP-HPLC ‏بواسطة‎ ‎)745( 01' ‏كمواد تصفية؛ تجفد الأجزاء المرغوبة لتوفير مركب العنوان‎ (TFA 7501( ‏كمسحوق بلون أبيض.‎ "HH NMR 400112, d-DMSO, 300K) 6 3.86 (s, 3H), 7.08 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.55 (m, 4H), 7.80 (m, 1H), 8.28 (s, 11), 8.88 (s, Ve 1H), 10.70 (s, 1H). (MAH) TOA ‏الموجود:‎ (VOY ‏المطلوب:‎ MS )88( 8 21 ‏مثال‎ ‎3-[(4-( 4-Fluoro-2-methoxyphenyl)}-1,3,5-triazin-2-yl)amino |benzene-methane sulfonamide trifluoroacetic acid salt (B2"") Y. 4-fluoro-2-methoxybenzeneboronic acid ‏يزال غاز خليط من م )1 مكافئ)؛‎ ‏جزيئي جرامي) مع تيار‎ ١.١ 110+) ‏ماء‎ dioxane ‏مكافئ) و,0طيك1 )¥ مكافئ) في‎ 1.2) ‏لمدة 10 دقيقة. يضاف :20400001 )+ مكافئ) ويسخن خليط التفاعل إلى‎ Np ‏من‎ ‏مئوية لمدة ساعة واحدة في فرن ميكروويف . يركز الخليط تحت ضغط مخفض وتنقى‎ ٠ 0 ‏باستخدام‎ (C18 : ‏طور معكوس (عمود‎ RP-HPLC ‏المادة المتخلفة بواسطة‎ Yo ‏كمواد تصفية؛ تجفد الأجزاء المرغوبة لتوفير مركب‎ (TFA 72,0) MeOH 5 (TFA 72 51( ‏العنوان "32 (777) كمسحوق بلون أبيض.‎ ‏ا‎
‎TH NMR (400MHz, dg-DMSO, 300K) 5 3.89 (s, 3H), 4.24 (s, 2H), 6.90 (m, 3H),‏ ‎(m, 2H), 7.36 (1, J = 7.9Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.90 (m, 211), 8.81 (s, 1H),‏ 7.11 ‎(s, 1H).‏ 10.63 ‎MS (ES) Ci7H16FNsOsS‏ المطلوب: ‎(TAR‏ الموجود: 748 (01+11). ‎e‏ المواد والطرق: ‎-١‏ قياس ألفة الارتباط مع ‎CDKs‏ ‏يصف هذا البروتوكول كيفية إجراء اختبار ‎LanthaScreen Eu Kinase Binding‏ لتحديد ثوابت انفصال ‎(Kg)‏ عن مركبات الصيغة العامة (1) ومعقدات ‎LCDK/Cyclin‏ يعتمد أساس هذا الاختيار على ‎Lig)‏ وإزاحة مادة مقتفية معلمة-647 ‎Fluor‏ «علف التي ترتبط مع الموقع ‎٠‏ النشط من الكينازات. يكتشف ارتباط المادة المقتفية مع ‎JUS‏ باستخدام مضاد جسم معلم ‎Eu‏ ‏ينتج عن الارتباط المتزامن لكل من المادة المقتفية ومضاد الجسم مع كيناز إشارة ‎FRET‏ إن ارتباط مثبط مع ‎JUS‏ يتنافس للارتباط مع المادة المقتفية؛ ينتج عنه فاقد في ‎FRET‏
. = 4 £5 [Ber ao 4 2 ‏و‎ ‏أ‎ 9 Se ads 390 2 fF 3 SME qd ‏و ص ل > لات‎ ‏ا 4 2 وٌ‎ a = 283% 3 0 > - 2 ٍ § g 5 31 _ 2 gs 2 80 0 33 ‏في 05 ا‎ : all 5 2 C2 2 > 3 َ 2 5 =
J
=)
HEH 4 31:43 al : 3 3 = rr | ‏يرا صو‎ ‏ب‎ : + 3 p +
Jig FE fF
Fl = £0 £0 $0 5 =| 4 g 5 5 5
TE 2 E a La a 14
A ICE = 3 ‏57ت‎ i 8 1 ‏هه‎ ‎— > @ Z JE 1 % 2 : ٍٍ
Ih = = ‏نه نب‎ 1 5 g g < 5 3 5 7 3] [a m Mm 5 2 = 2 2 g 2 3 Z £ £ z 5 E 2 © a 2 3 ~ 23: > 34+ 45 1 > 4, b A, bY 2 so
=) = 4 a ‏سس‎ ‎Sr 3 ‏”9ج‎ ‏م 4 أ‎ a oo
Q
50
Oo يسوم = =
Pon ص سس و = 0 oh [=] 5 =
Su) — a” 0 سس
A x = = < 3 [Aa] o 0 oh
S
> = , 3 hog ‏في‎ 3 i 5 ¢.Vo iy
تخفف مركبات الصيغة العامة (1) الملخصة في الجدول ‎١‏ من محلول تخزين ‎٠١ DMSO‏
مللي جزيئي جرامي بنسبة ‎1١‏ في الحجم الإجمالي من ‎١5‏ ميكرولتر ‎DMSO‏ عندئة
يخفف بالتسلسل هذا المركب المخفف مسبقا بنسبة ‎7:١‏ عبر ‎A‏ خطوات في ‎DMSO‏ ثم يدوم
لفترة وجيزة. يكون كل محلول مركب مخفف بنسبة ‎7,77:١‏ في محلول ضبط كيناز
‎٠١ HEPES) ©‏ مللي ‎Sa‏ جرامي؛ أس هيدروجيني: ‎٠١ MCh $A‏ مللي جزيئي جرامي؛
‎١ :7>‏ مللي جزيني جرامي؛ 35-ز30: ‎(Frye)‏ يخلط جيدا ويدوّم. من أجل كل عينة؛
‏يخلط © ميكرولتر من المركب المخفف مع © ميكرولتر من محلول إعداد المادة المقتفية (مثلا
‎(CDK2/Cyclin A ‏نانوجزيئي جرامي مادة مقتفية 6 في محلول ضبط كيناز من أجل‎ ٠
‏© ميكرولتر ‎[CDK/Cyclin‏ محلول إعداد مضاد ‎GST-AB‏ (مثلا ‎Vo‏ نانوجزيئي جرامي ٠ل ‎«CDK2/Cyclin‏ نسبة تخفيف 91 من ‎Anti-GST-AB‏ في محلول ضبط كيناز) في
‏العين الواحدة من طبق له 4 عين ذات حجم صغير
‎(Corning Incorporated, Corning, NY, USA; order no. 3673).
‏يضبط تركيز المادة المقتفية إلى ثابت تفككها ‎(Ko)‏ من أجل ‎«CDK/Cyclin‏ والذي يكون
‎«CDK9/Cyclin 11 ‏,و‎ CDK7/Cyclin H «CDK2/Cyclin A ‏نانوجزيئي جرامي من أجل‎ "٠
‎٠١ ٠‏ نانوجزيئي جرامي من أجل © ‎«CDK8/Cyclin‏ و ‎TO‏ نانوجزيئي جرامي من أجل ‎.CDK9 / Cyclin K‏ من أجل مواد مقارنة سالبة يخلط في كل عين © ميكرولتر من محلول
‏إعداد ‎DMSO 77( DMSO‏ مخفف في محلول ضبط كيناز) مع © ميكرولتر من محلول إعداد ‎Anti-GST-AB‏ (مثلا بنسبة تخفيف 91 من ‎Anti-GST-AB‏ في محلول ضبط كيناز من أجل ‎(CDK2/Cyclin A‏ وه ميكرولتر محلول إعداد المادة المقتفية (مثلا ‎٠١0‏ ‎٠‏ نانوجزيئي جرامي مادة مقتفية 236 في محلول ضبط كيناز من أجل ‎-(CDK2/Cyclin A‏ من أجل مواد مقارنة موجبة يخلط في كل عين © ميكرولتر من محلول إعداد ‎DMSO‏ )77 ‎DMSO‏ مخفف في محلول ضبط كيناز) مع © ميكرولتر من محلول ‎Anti-GST-AB hae)‏ (مثلا؛ 10 نانوجزيئي جرامي ‎CDK2/Cyclin A‏ بنسبة تخفيف )1+ ‎TO‏ من ‎ARG-GST-AB‏ ‏في محلول ضبط كيناز ‎Vo‏ نانوجزيئي جرامي م . ‎(CDK2/Cyelin‏ وه ميك رولتر ‎YO‏ محلول إعداد مادة مقتفية ‎٠ Mia)‏ نانوجزيئي جرامي مادة مقتفية 236 في محلول ضبط كيناز من أجل ‎.(CDK2/Cyclin A‏ تحسب المواد المقارنة الموجبة والسالبة من على الأقل ‎A‏ عيون ‎Lue‏ مختلفة. تخلط الأطباق ذات ‎FAL‏ عين في خلاط طبق ‎(Beckman Teleshaker‏
‏سر 2
AA
‏ثانية؛ وتحضن لمدة ساعة‎ 5٠0 ‏دورة في الدقيقة لمدة‎ 06١ ‏عند‎ Coulter, Brea, CA, USA) ‏نانومترء‎ 74٠0 ‏عند استثارة‎ FRET ‏واحدة عند درجة حرارة الغرفة قبل القراءة. تقاس إشارة‎
LanthaScreen Eu- 5 ‏وانبعاث 110 نانومتر و59٠1 نانومتر (من أجل المادة المقتفية كيناز‎ (Perkin Elmer, Waltham, MA, Envision ‏على التوالي) مع مقياس طيف ضوئي‎ «AB ‏من‎ Kg ‏ميكروثائية. تتحدد قيم‎ Tov ‏ميكروثانية وزمن اندماج‎ ٠٠ ‏مع زمن تأخير‎ USA) 2
Quattro Workflow (Quattro GmbH, ‏منحنيات استجابات الجرعة السيجمويدية مع برنامج‎ . 4 ‏تقدم النتائج في الجدول‎ Munich, Germany) "- قياس نتصف أقصى تركيز تثبيطي إلى ‎CDKs‏ ‏يصف هذا البروتوكول كيفية إجراء اختبار ‎Lance Ultra KinaSelect Assay‏ لتحديد نصف ‎٠‏ أقصى تركيز تثبطي ‎(ICs)‏ لمركبات الصيغة العامة ‎(I)‏ ومعقدات ‎.CDK/Cyelin‏ يعتمد أساس هذا الاختبار الإنزيمي على ‎phosphorylation‏ المادة الخاضعة ‎-ULight-Peptide‏ ويتم اكتشافها عن طريق استخدام مضاد جسم ضد ‎Eu plas phospho peptide‏ ينتج عن ارتباط مضاد الجسم ضد ‎phospho peptide‏ المعلم ‎Eu‏ مع ‎phosphorylated ULight labeled‏ ‎peptide‏ إشارة ‎FRET‏ إن ارتباط المثبط مع كيناز يمنع ‎phosphorylation‏ المادة الخاضعة
FRET ‏؛ ينتج عنه فاقد في‎ ULight-Peptide ٠ 5.70
3 2 TEL RTEC EG 1 3 2 2 9 iB = A 2 45453454827 3 ‏ال‎ = 219 al ‏قاد‎ ag > ~~ — MOS ‏مي كم كا كا‎ 1 3 2 ‏ع3‎ BE RE ZEA 3 * 1g ‏ا .ا‎
Ell 3 ‏قا‎ ‎1 SEE © 3 ; = 9 - * 4 ‏ب‎ hl ay 2 ‏اد‎ & 2 po — — 3 “3 7
Alaa T 4 4 . - 0 : 3 > 4 3 > lll) 3
Y _ = = % |= = 5 3 = = 2 12 2 = 3 5 15 2B iE
EE BEE PB gw gn ‏جح قا‎ [ES 3 282268 5 [BE 7 SE ‏نا مانن بها £21 م لها‎ wg 4 ‏الا‎ A 113743 elle ‏يم د ب بد ب‎ ١5 ‏يه‎ ‎77 £5132 58 32 [33 14 22 BA RE RE BL ‏و2‎ 25 |E 8 7 S288 [22 [22 [32 3 ‏بر بم ا‎ n= OQ — ‏نأ ره‎ pe A ‏نا‎ a © ay moa HAH ‏ل‎ 0 31 54 ‏ا يا لا قا ء‎ 133 ‏ا‎ ‎A ‎¢.Yo
~~ ‏محر‎ ‏فيا 5 ا‎ - © rig ‏عي‎ ‎BE ~ = 24153 © Sa
I 2 ‏هذا‎ 7
ARE 3 = ‏ها‎ ‎2b o 2 ‏ب‎ ‎= = oy] >
Z 5
EF = sl 9 > ‏نس سر‎ ‏ب‎ ‏به‎ ‎3 ‏م‎ ‎Ez ‎~ 3 5 5 2
Co g 5 oe ‏زان‎ ‎a A) 22 RE
Sm alm ! ‏بم بار‎ = ‏بخ‎ = 5# 5 1 ! 1 23 2 ed £8 |EB “E ‏يا‎ E
Lo Ym ‏بم‎ Fay 0 0 ‏هم‎
٠١١ ٠١ DMSO ‏الملخصة في الجدول © من محلول تخزين‎ (I) ‏تخفف مركبات الصيغة العامة‎ ‏عندئذ‎ DMSO ‏في الحجم الإجمالي من 10 ميكرولتر‎ ٠١:١ ‏مللي جزيني جرامي بنسبة‎ ‏ثم يدوم‎ DMSO ‏خطوات في‎ A ‏عبر‎ 7:١ ‏يخفف بالتسلسل هذا المركب المخفف مسبقا بنسبة‎ ‏لفترة وجيزة. يكون كل محلول مركب مخفف بنسبة 0:1 في محلول ضبط‎ ‏مللي‎ ٠١ MgCl £Y,0 ‏مللي جزيني جرامي؛ أس هيدروجيني:‎ ٠٠١ HEPES) Enzymatic © :Tween-20 ‏؟ مللي جزيثي جرامي؛‎ DTT ¢ ‏مللي جزيثي جرامي‎ ١ :EGTA ‏جزيئي جرامي ؛‎ + ‏2)؛ يخلط جيدا ويدوّم. من أجل كل عينة؛ يخلط ؟ ميكرولتر من المركب المخفف مع‎ 01١ ‏في عين من طبق له‎ ATP ‏ومحلول ؟ ميكرولتر‎ CDK/Cyelin/Substrat ‏ميكرولتر من محلول‎ ‏عين ذات حجم صغير‎ 4 (Corning Incorporated, Corning, NY, USA; order no. 3673). Ye ‏إلى تركيزء وم‎ ATP ‏إلى التركيز الملائم (انظر الجدول 7( ويضبط‎ CDK/Cyclin ‏يخفف‎ ‎Y. «CDK2/Cyclin A ‏والذي يكون ؟ ميكروجزيئي جرامي من أجل‎ «CDK/Cyclin ‏من أجل‎ ‏ميك روجزيئي جرامي من أجل‎ YO «CDK1/Cyelin 1 ‏ميكروجزيئي جرامي من أجل‎
CDK6/Cyclin ‏مده ميكروجزيئي جرامي من أجل‎ (CDK9/Cyclin 11 CDK7/Cyclin H ‏ميكروجزيئي جرامي من‎ 1 V0 ‏و‎ CDK4/Cyelin DI ‏ميكروجزيئي جرامي من أجل‎ ٠0 03 00 ‏من أجل مواد مقارنة سالبة يخلط في كل عين ؟ ميكرولتر من‎ .CDK9/Cyclin 16 ‏أجل‎ ‏من‎ lg Sue 1 ‏نهائي) يخلط مع‎ DMSO ‏تركيز اختبار‎ 71) DMSO ‏محلول‎ ‏و3 ميكروجزيئي جرامي محلول‎ )٠ ‏(تركيز نهائي ملاثم انظر الجدول‎ CDK/Cyclin/Substrat ‏(تركيز نهائي ملائم انظر الجدول 7( من أجل مواد مقارنة موجبة يخلط في‎ ATP ‏مادة مزلجة‎ ‏نهائي) يخلط مع‎ DMSO ‏تركيز اختبار‎ 71) DMSO she] ‏عين ؟ ميكرولتر من محلول‎ gov ‏انظر الجدول ؟) و؟ ميكرولتر‎ ae ‏(تركيز نهائي‎ CDK/Cyclin/Substrat ‏ميكرولتر من‎ ‏ملاثم انظر الجدول ؟). تحسب المواد المقارنة‎ Aled ‏المادة المقتفية (تركيز‎ ATP ‏من محلول‎ ‏عين في‎ TAL ‏عيون عينة مختلفة. تخلط الأطباق ذات‎ A ‏الموجبة والسالبة من على الأقل‎ ‏دورة في الدقيقة‎ ٠٠٠١ ‏عند‎ (Beckman Coulter, Brea, CA, USA) Teleshaker ‏خلاط طبق‎ ٠١ ‏واحدة عند درجة حرارةٍ الغرفة. قبل القراءة». يضاف‎ dela ‏لمدة 56 ثانية؛ وتحضن لمدة‎ YO ‏نانوجزيئي‎ ¥. :EDTA ¢Lance Detection Buffer 1X) ‏ميكرولتر من محلول ضبط اكتشاف‎ ‏نانومترء‎ Yo ‏عند استثارة‎ FRET ‏تقاس إشارة‎ . )١ ‏انظر الجدول‎ :Eu-Anti-P-MBP ‏جرامي؛‎ ‎{Yo
١
LanthaScreen ‏نانومتر و59١١ نانومتر (من أجل المادة المقتفية كيناز ونا‎ ١159 ‏وانبعاث‎ ‎(Perkin Elmer, Waltham, MA, Envision ‏على التوالي) مع مقياس طيف ضوئي‎ «AB ‏من‎ [Cs ‏ميكروثانية. تتحدد قيم‎ 70١ ‏مع زمن تأخير © ميكروثانية وزمن اندماج‎ USA)
Quattro Workflow (Quattro GmbH, ‏منحنيات استجابات الجرعة السيجمويدية مع برنامج‎ 0 ‏تقدم النتائج في الجدول‎ .Munich, Germany) ° ‏الاختبارات الخلوية‎ =v :RNA-Polymerase [I Ser2 Cellular Phosphorylation ‏اختبار‎ -
Me ‏في وسط مزرعة خلية‎ (DSMZ, Braunschweig, Germany) HCT-116 ‏تحفظ خلايا‎ 1s ‏مستكمل مع‎ (PAN Biotech GmbH, Aidenbach, Germany) glutamine + Coy ‏#تمئوية,‎ ١ ‏وتنمو عند‎ (PAA Laboratories GmbH, Pasching, Austria) ‏مصل جنين بقري‎ ٠ ‏خلية/‎ ٠١# XY ‏الخلوي. تبذر الخلايا مع‎ phosphorylation Saat ‏من أجل‎ 00; Lo ‏ملليلتر في أطباق ذات 4 ؟ عين‎ ١ ‏عين/‎ ‎(Greiner Bio — One, Frickenhausen, Germany; catalog # 662160).
DMSO ‏تخفف من مطول مخزون‎ ١ ‏إن مركبات الصيغة العامة )1( الملخصة في الجدول‎ ‏بعد التحضين‎ DMSO ‏ميكرولتر‎ ١١ ‏في حجم إجمالي‎ ٠١:١ ‏مللي جزيئي جرامي بنسبة‎ ٠١ ٠ ‏يضاف 5 ميكرولتر من المركب المخفف في‎ «CO, 75 ‏طوال الليل عند #7”مثوية/‎ ‏في وسط مزرعة‎ DMSO 750.15 ‏إلى كل عين عينة. تستخدم العيون ذات الخلايا و‎ 0 ‏في وسط مزرعة كمواد‎ DMSO 70.15 5 ‏كمواد مقارنة موجبة؛ تستخدم العيون بدون خلايا‎ ‏قبل‎ .CO, 75 /ةيوئمت؟١7 ‏ساعة عند‎ VY ‏مقارنة سالبة. تحضن الخلايا مع المركبات لمدة‎
RNA Phosphorylation ‏التحلل؛ تغسل الخلايا مع محلول ملحي مضبوط مع فوسفات. تخلل‎ . ٠
Multi-Array ‏من أجل التطبيع بعد ذلك مع تقنية‎ tubulin ‏ومستويات‎ Polymerase 11] 2 ‏واتحاد من جسم مضاد مقترن‎ «(Meso Scale Discovery, Gaithersburg, Maryland, USA) ‏مع اكتشاف كهروكيميائي ضوئي استشعاعي ومصفوفات نمطية. يتم اتباع تعليمات المصنع‎ ‏الخلايا عن طريق‎ Hat ‏باختصار‎ Meso Scale Discovery ‏وتشترى كل المحاليل من‎ «Witterswil «Zeptosens) CLB1 ‏دقيقة في محلول ضبط تحلل‎ ٠ ‏التحضين لمدة‎ YO ‏ميكرولتر لكل عين)؛ وتصفى المواد الطافية بالطرد المركزي. من أجل‎ ٠١ 40 ‏تخفف المواد المتحللة بنسبة 86:1 مع‎ (RNA Polymerase IT Ser2-phosphorylation Cala ¢.Yo
YoY ‏وتضاف بماصة‎ protease 3 phosphatase ‏مستكمل مع مثبطات‎ 0 Scale Lysis Buffer ‏ميكرولتر لكل عينة في عين من‎ 8
MSD Multi-Array 96-Well Plate Sector® Imager High Bind Plate (Meso Scale
Discovery: catalog # L.15XB-3/L1 1XB-3), ‏وتحضن لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. يضاف 10 ميكرواتر من‎ ©
Meso Scale Blocker A ‏وذن/ حجم من‎ AY ‏مستكمل مع‎ Meso Scale Tris Wash Buffer ‏في كل عين؛ عندئذ تغلق الأطباق بإحكام وتحضن لمدة ساعة واحدة مع الرج الشديد.‎ ‏مخفف‎ Meso Scale Wash Buffer XV +) Tris Wash Buffer X ١ ‏تغسل الأطباق مع‎ ‏ميكرواتر من محلول الجسم المضاد‎ Yo ‏في ماء مقطر)؛ ويضاف‎ ٠١:١ ‏بنسبة‎ ‏مخفف‎ 0177 3210 antibody from Helmholtz Zentrum Munich, Germany) ٠ ‏مستكمل مع )7 وزن/ حجم‎ Meso Scale Tris Wash Buffer ‏في‎ ٠000٠ ‏نسبة‎ ‏يضاف‎ Tris Wash Buffer XV ‏لأطباق ثلاث مرات في‎ ١ ‏وتغسل‎ «(Meso Scale Blocker A ‏ميكرولتر من‎ YO
MSD® SULFO-TAG™ Goat - Anti - Rat - Antibody (Meso Scale Discovery, catalog # R32AH-1, ve (blocker ‏(وزن/ حجم) م‎ 2١ ‏مع‎ Tris Wash Buffer ‏في‎ ١78:1١ ‏مخفف بنسبة‎ ‏في كل عين؛ تغلق الأطباق بإحكام وتحضن مع الرج الشديد لمدة ساعة واحدة عند‎
Yo ‏يضاف‎ (Tris Wash Buffer ‏درجة حرارة الغرفة. أخيراء تغسل الأطباق ثلاث مرات مع‎ ‏في كل عين ويتم‎ 40 Buffer (Meso Scale Discovery) ١ ily Sie ‏من‎ Meso Scale Discovery ‏من‎ Sector Imager ‏تحليل الأطباق على الفور في‎ Ye ‏يجرى تحليل العينات مع البروتوكول من أجل‎ tubulin ‏أجل تحديد مستويات بروتين‎ ¢ ‏(أرنب‎ tubulin ‏مع مضاد جسم ضد‎ (RNA Polymerase II Ser2-phosphorylation ‏و‎ (Vers) ‏مخفف بنسبة‎ «BIODESIGN International, catalog # 15984016
MSD® SULFO-TAG™ Goat - Anti - Rat - Antibody (Meso Scale Discovery, catalog # R32AH-1, Yo t.Yo
ا مخفف بنسبة ‎(YYor)‏ . يتم تطبيع ‎RNA Polymerase 11 Ser2 phosphorylation‏ مع مستويات بروتين ‎ctubulin‏ وتحسب قيم ‎ECsp‏ مع البرنامج ‎XLFit (IDBS, Guildford, UK)‏ من سلسلة تخفيف ضعفين تشمل 6 تركيزات في كميات مزدوجة. تقدم النتائج في الجدول ‎A‏ ‏جل اختبار ‎NF-kappaB nde‏ ° تحفظ الخلايا في وسط مزرعة خلية ‎glutamine + RPMI‏ ‎(PAN Biotech GmbH, Aidenbach, Germany)‏ مستكمل مع ‎2٠١‏ مصل جنين بقري ‎Pasching, Austria)‏ بلاط ‎(PAA Laboratories‏ وتنمو عند 7١7*مئوية؛‏ 70 ‎.COp‏ إن الخلايا ‎HEK293‏ النامية إلى درجة احتشاد + 25 تلقح مع ‎Amaxa® Cell Line Nucleofector® Kit V (Lonza, Basel, Switzerland, catalog # ١‏ ‎VCA-1003).‏ ‏تجرى التلقيحات طبقا لبروتوكول الصانع من أجل تلقيح خلايا ‎HEK293‏ باختصار؛ تلقح ؟ ‎٠‏ خلايا مع © ميكروجرام من ‎DNA‏ بلازميد عالي النقاء. تلقح الخلايا مع بلازميد المخبر 3 ‎pTALluc «(pNFkBluc) NF-kappa‏ من أجل المقارنة؛ أو ‎PMAXGFP‏ من ‎٠‏ أجل مقارنة التلقيح. بعد التلقيح؛ ‎AAS‏ الخلايا في 00 ميكرولتر من وسط مزرعة خلية ‎(RPMI1640‏ تحضن لمدة ساعة واحدة عند 77"مثئوية؛ ويضاف 0,£ مللياتر ‎DMEM‏ بدون ‎phenol‏ أحمر لكل تلقيحة. تبذر الخلايا الملقحة ذات أطباق 976 عين ‎(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany, catalog # 655098)‏ مع ‎٠٠١‏ ميكرولتر من معلق خلية لكل عين وتحضن لمدة ‎£A‏ ساعة. إلى ‎JS‏ عين؛ يضاف ‎٠٠١‏ ميكرولتر ‎DMEM‏ ‎X Yeo ٠‏ مركب مركز مخفف من مخزون ‎٠١ DMSO‏ مللي جزيئي جرامي أو ‎٠٠١‏ ميكرولتر 41 مع ‎٠.4‏ ا ‎DMSO‏ من أجل العيون المقارنة. تستخدم مركبات الصيغة العامة () الملخغخصة في جدول ‎١‏ في هذا الاختبار. تستثار الخلايا مع ‎٠١‏ نانوجرام/ ملليلتر ‎TNE‏ ‎calpha‏ وتحضن الأطباق لمدة © ساعات عند ‎.COp 75 [Rage TY‏ تزال المواد الطافية من مزرعة الخلية لتترك ‎٠٠١‏ ميكرولتر من الوسط لكل عين؛ ثم يضاف ‎٠٠١‏ ميكرولتر من ‎Jule YO‏ كاشف للاختبار ‎(Promega, Madison, WI, USA, catalog # Bright Glo luciferase‏ ‎(E2620)‏ وترج ‎sad‏ 0 دقائق في الظلام. يقاس ‎١‏ لاستشعاع مع جهاز ‎Victor Photospectrometer (Perkin Elmer, Waltham, MA, USA)‏ تحسب قيم ‎ECso‏ مع ذا
برنامج ‎Excel Tit (IDBS, Guildford, UK)‏ من سلسلة تخفيف ضعفين تشمل على الأقل ‎٠١‏ ‏تركيزات في مقادير مزدوجة. تقدم النتائج في الجدول 6. ‎TNF alpha | (8) hal v-¥‏ تبذر خلايا أحادية نووية للدم الطرفي معزولة حديثا ‎(PBMCs)‏ في أطباق مزرعة خلية ‎Mak oe‏ عين مع 000560 خلية في ‎٠٠١‏ ميكرولتر من وسط مزرعة خلية (وسط مزرعة خلية ‎glutamine + DMEM‏ من ‎(PAN Biotech GmbH, Aidenbach, Germany‏ مستكمل مع ‎٠‏ مصل جنين بقري ‎(PAA Laboratories GmbH, Pasching, Austria)‏ لكل عين وتحضن طوال الليل عند 7"مئوية؛ 75 :00. إلى كل عين؛ يضاف ‎٠٠١‏ ميكرولتر من وسط مزرعة خلية مع ‎XY‏ مركبات اختبار مركزة مخففة من مخزون ‎٠١ DMSO‏ مللي جزيئي ‎٠‏ جرامي؛ أو ‎٠‏ ميكرولتر ‎DMEM‏ مع 70.4 ‎DMSO‏ من أجل العيون المقارنة. تستخدم المركبات من الصيغة العامة ‎(D)‏ الملخصة في الجدول ‎١‏ في هذا الاختبار. بعد التحضين لمدة ساعة واحدة عند /ا7"مثوية؛ 75 ‎(CO,‏ تستحث الخلايا مع ‎١‏ ميكروجرام/ ملليلتر ‎LPS‏ ‎١ tLipopolysaccharides, Sigma, catalog # L4391-1MG)‏ مجم/ ملليلتر محلول مخزون)؛ أو تترك بغير معالجة من أجل مواد المقارنة السالبة؛ وتحضن الأطباق لمدة 1 ساعات عند ‎٠‏ 7ممنوية/ 75 ‎(CO,‏ تطرد مركزيا أطباق مزرعة الخلية عند 50080 دورةٍ في الدقيقة لمدة 0 ‎Fi‏ وتنقل المواد الطافية إلى أطباق ‎polypropylene‏ ذات 93 عين طازجة. ينقل ‎Yo‏ ‏ميكرولتر من المواد الطافية ذات أطباق ذات 97 عين من مجموعة مزرعة نسيج- ‎TNF‏ ‎sol alpha‏ ‎(Meso Scale Discovery, Gaithersburg, Maryland, USA),‏ ‎٠‏ ويتم اتباع تعليمات الصانع من أجل تحليل مستويات ‎TNF alph‏ يقاس الاستشعاع الكيميائي في ‎(Mesoscale Sector Imager‏ وتحسب قيم ‎ECso‏ مع برنامج ‎Excel Fit (IDBS, Guildford, UK)‏ من سلسلة تخفيف ضعفين تشمل على الأقل 6 تركيزات في كميات مزدوجة. تظهر النتائج في الجدول 6. ‎ £-V‏ اختبارات حيوية الخلية ‎Yo‏ تحفظ خلايا م11 أو ‎ol MDAMB468‏ خلايا ‎\DU145 1460 sMATU ADR‏ ‎CACO-2‏ أو 0 1 في وسط مزرعة خلية 1640 ‎RPMI‏ أو ‎glutamine + McCoy's 5A‏ ‎PAN Biotech GmbH, Aidenbach, Germany; order no.
P04-22100; P04-05500)‏ ذا yo ‏مصل جنين بقري‎ 7٠0 ‏مستكمل مع‎ “Gold” (PAA Laboratories GmbH, Pasching, Austria; order no. A15-151) ‏من أجل اختبار حيوية الخلية؛ تبذر الخلايا‎ CO; fo ghee ‏وينمو عند‎ ‏م‎ of (Hela cells, DSMZ Braunschweig order no. ACCS7) 5 ‏بكثافة‎ ‏ميكرولتر في أطباق‎ YO ‏لكل عين في‎ (MDAMBA468 cells, ATCC order no. HTB-132) © ‏بعد‎ (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany; order no. 781080) ‏عين‎ TAL ‏ذات‎ ‏نانولتر من‎ vo ‏نانولتر أو‎ Yo ‏يضاف‎ «CO, fo fags ‏الليل عند‎ dish ‏التعضين‎ ‏المركب إلى كل عين عينة باستخدام‎
BIOMEK FXP Laboratory Automation Workstation (Beckman Coulter, USA). ‏في وسط مزرعة كمواد مقارنة موجبة؛‎ 0 Tox ‏تستخدم عيون مع خلايا ور أو‎ ٠ ‏في وسط مزرعة كمواد‎ staurosporine ‏وتستخدم عيون مع خلايا و١٠ ميكروجزيئي جرامي‎
CO, 75 ‏؟تمثرية/‎ ١7 ‏عند‎ dela VY ‏مقارنة سالبة. تحضن الخلايا مع المركبات لمدة‎
Cell Titer Glo wails ‏ميكرولتر من عامل‎ YO ‏من أجل قياس حيوية الخلية؛ يضاف‎ ‏مع مزرعة وسط خلية‎ 7:١ ‏مخفف بنسبة‎ (Promega, Madison, USA; order no. G7573) ‏لمدة دقيقتين على هزاز طبق مجهري مداري وتحضن‎ VAL ‏إلى كل عين. توضع الأطباق ذات‎ ٠ ‏الغرفة لتثبيت إشارة الاستشعاع. يقاس الاستشعاع‎ Bhs ‏دقائق إضافية عند درجة‎ ٠١ ‏لمدة‎ ‎Excel ‏تحسب قيم 10 مع برنامج‎ Envision Plate Reader (Perkin Elmer, USA) ‏بواسطة‎ ‏تركيزات في‎ A ‏من سلاسل تخفيف ¥ أضعاف تشمل على الأقل‎ Fit (IDBS, Guildford, UK) ‏كميات مزدوجة. تعطى النتائج في الجدولين + ول7.‎
CDK2/CycE kinase ‏؟*-8 _اختبار‎ 0 ٠ ‏يحسب نشاط تتبيط 1 لمركبات الاختراع الحالي باستعمال اختبار‎ ‏كما هو موصوف في الفقرات التالية.‎ CDK2/CycE TR-FRET
GST ‏وقرون أدمي من‎ glutathione S-transferase (GST) ‏إن بروتينات التحام تخليقية‎ ‏آدمي» ظاهران في خلايا حشرة (589) وتتم التنقية بواسطة تحليل كروماتوجرافي ألفة‎ CycE 5 ‏يستخدم‎ "2006 GmbH (Freiburg, Germany) ‏يشتروا من‎ «glutathion-sepharose Yo (amide ‏طرفي في شكل‎ C) biotinylated peptide biotin-Ttds-YISPLKSPYKISEG ‏م‎
YoV ‏خاضعة‎ 30S (JERINI Peptide Technologies (Berlin, Germany) ‏يمكن شراؤه من شركة‎ ‏لتفاعل كيناز.‎ ‏ضعف من مركب‎ ٠٠١ ‏نانولتر من محلول مركز‎ 9٠ ‏ينقل بماصة‎ «laa ‏من أجل‎ ‏منخفض الحجم أسود‎ (pe TAL ‏في عين من طبق عيار مجهري له‎ DMSO ‏الاختبار في‎ ‏ويضاف ؟ ميكرولتر من محلول‎ (Greiner Bio-One, 06656 Germany) © ‏أس‎ THSHC ‏في محلول ضبط اختبار مائي [0 © مللي جزيشي جرامي‎ CDK2/CycE ١ dithiothreitol ‏مللي جزيئي جرامي‎ ١ ‏مللي جزيثي جرامي دا1486,‎ ٠١ ofA ‏هيدروجيني‎ ‎Nonidet-P40 ‏(حجم/ حجم)‎ +o) sodium ortho-vanadate ‏مللي جزيئي جرامي‎ ‏دقيقة للسماح بالارتباط المسبق لمركبات‎ ٠ saad ‏(0<ع:5)]. يحضن الخليط عند 7 7”مئوية‎ + ‏كيناز عن طريق إضافة‎ deli ‏الاختبار مع إنزيم قبل بداية تفاعل كيناز. عندئذ؛ يبدأ‎ ٠ ‏ميكروجزيئي جرامي؛ ينتج عنه‎ ١١١ «ATP) adenosine-triphosphate ‏ميكرولئر من محلول‎ ‏ميكروجزيئي جرامي من أجل حجم اختبار © ميكرولتر) ومادة خاضعة‎ ٠١ ‏تركيز نهائي‎ ‏ميكروجزيئي جرامي من أجل حجم‎ + VO ‏ميكروجزيئي جرامي ينتج عنها تركيز نهائي‎ LT)
Yo ‏اختبار © ميكرولتر) في محلول ضبط الاختبار . يحضن الخليط الناتج عند 7 ؟"مثوية لمدة‎ ‏با لاعتماد على إجمالي نشاط إنزيم ويختار بدقة من أجل‎ CDK2/CycE ‏دقيقة. يضبط تركيز‎ ٠ ‏نانوجرام/‎ ١7١ ‏القياسات في المدى الخطي للاختبار . تكون التركيبات النموذجية في حدود‎ 7-7007 ‏يوقف التفاعل بإضافة © ميكرولتر من محلول عوامل كاشفة للاكتشاف‎ ٠ ‏ملليلتر‎ ‎anti- ‏نانوجزيئي جرامي جسم مضاد‎ ١و‎ streptavidine-XL ‏ميك روجزيئي جرامي‎ 7 ‏نانوجزيئي جرامي من‎ ٠,١ , BD Pharmingen [# 558389] ‏من‎ RB(pSer807/pSer8ll
Perkin-Elmer, product no. LANCE EU-W1024 ples ‏مضاد جسم 180 ضد فأر‎ Yo ‏(وزن/ حجم)‎ 2 0.7 (EDTA ‏جرامي‎ J ‏مللي‎ ٠٠١( ‏مائي‎ EDTA ‏في محلول‎ (ADOOT7]
AY ‏أس هيدروجيني‎ (HEPES/NaOH ‏مللي جزيني جرامي‎ ٠٠١ ‏مصل بقري في‎ albumin ‏يحضن الخليط الناتج عند ؟؟"مثوية لمدة ساعة واحدة للسماح بتشكيل معقد بين‎ ‏بعد هذا؛ تقيم كمية المادة‎ ٠ ‏وعوامل كاشفة للاكتشاف‎ phosphorylated biotinylated peptide ‏إلى‎ Bu ‏طريق قياس نقل طاقة الرنين من كلاب‎ oe phosphorylated ‏الخاضعة‎ Yo ‏نانومتر‎ 110 5 fags 17١ ‏لذلك؛ تقاس الانبعاثات الفلورينية عند‎ . streptavidine-XL ‏بعد استثارة عند 7860 نانومتر في قارئ مقياس فلورية عالي التحديد الزمني‎
Ye A
Rubystar (BMG Labtechnologies, ie ((HTRF) (high time-resolved fluorometry) 110 ‏تؤخذ نسبة الانبعاقات عند‎ Viewlux (Perkin-Elmer) ‏أر‎ Offenburg, Germany) ‏يجرى تطبيع‎ phosphorylated ‏الخاضعة‎ alll ‏نانومتر و 177 نانومتر كمقياس لكميات‎ ‏البيانات؛ يعني تفاعل إنزيم بدون مثبط مقابل تثبيط صفر ¢ وكل مكونات الاختبار الأخرى مع‎ ‏تحسب قيم 16,0 عن طريق معادلة من أربعة حدود‎ . 7٠٠0 ‏غياب الإنزيم المقابل لتثبيط‎ © ‏باستخدام برنامج منزلي.‎ 019/1 add 1 ‏؟-‎ ‏يحسب نشاط تثبيط 0169/0211 لمركبات | لاختراع الحالي باستعمال اختبار‎ ‏كما هو موصوف في الفقرات التالية.‎ 019/0611 TR-FRET ‏كامل الطول تخليقيء ظاهران في خلايا‎ His ‏معلم مع‎ CycT1 ‏إن 69) و‎ ٠١
Invitrogen ‏يشتروا من‎ (Ni-NTA ‏حشرة وتتم التنقية بواسطة تحليل كروماتوجرافي ألفة‎ 0 peptide biotin-Ttds-YISPLKSPYKISEG ‏يستخدم‎ (catalogue number PV4131)
JERINI Peptide Technologies ‏يمكن شراؤه من شركة‎ «(amide ‏طرفي في شكل‎ ‏كمادة خاضعة لتفاعل كيناز.‎ (Berlin, Germany) ‏ضعف من مركب‎ ٠٠١ ‏نانولتر من محلول مركز‎ ٠٠ ‏من أجل الاختبارء ينقل بماصة‎ - ‏عين منخفض الحجم أسود‎ TAL ‏في عين من طبق عيار مجهري له‎ DMSO ‏الاختبار في‎ ‏ويضاف ؟ ميكرولتر من محلول‎ «(Greiner 810-005 Frickenhausen, Germany) ‏أس‎ THSHCL ‏مللي جزيئي جرامي‎ 5 ١[ ‏في محلول ضبط اختبار مائي‎ 019/01 ١ «dithiothreitol ‏مللي جزيثي جرامي‎ ١ «MgCl ‏جرامي‎ Se ‏مللي‎ ٠ ]48 ‏هيدروجيني‎ ‎Nonidet-P40 (aaa ‏(حجم/‎ J+.) ¢sodium ortho-vanadate ‏مللي جزيني جرامي‎ ٠ ‏يحضن الخليط عند 77"مثوية لمدة 10 دقيقة للسماح بالارتباط المسبق لمركبات‎ (Sigma) ‏يبدأ تفاعل كيناز عن طريق إضافة ؟‎ aie ‏الاختبار مع إنزيم قبل بداية تفاعل كيناز.‎ ‏ميكروجزيئي جرامي؛ ينتج عنه‎ \1,Y ‏(طتف‎ adenosine-triphosphate ‏ميكرولتر من محلول‎ ‏ميكروجزيئي جرامي من أجل حجم اختبار © ميكرولتر) ومادة خاضعة‎ ٠١ ‏تركيز نهائي‎ ‏ميكروجزيئي جرامي من أجل حجم‎ ٠76 ‏ميكروجزيئي جرامي ينتج عنها تركيز نهائي‎ ),T0) YO
Yo ‏لمدة‎ Age YY ‏اختبار © ميكرولتر) في محلول ضبط أ لاختبار. يحضن الخليط الناتج عند‎ ‏دقيقة. يضبط تركيز 0019/01 بالاعتماد على إجمالي نشاط إنزيم ويختار بدقة من أجل‎
القياسات في المدى الخطي للاختبار . تكون التركيبات النموذجية في حدود ‎١‏ ميكروجرام/ ملليلتر ‎٠‏ يوقف التفاعل بإضافة © ميكرولتر من محلول عوامل كاشفة للاكتشاف ‎TR-FRET‏ ‎ty 7‏ ميك روجزيئي جرامي ‎streptavidine-XL‏ و١‏ تانو جزيثي جرامي جسم مضاد ‎anti-‏ ‎RB(pSer807/pSer811‏ من ]558389 #[ ‎BD Pharmingen‏ و ‎٠,١7‏ نانوجزيئي جرامي من © مضاد جسم ‎IgG‏ ضد فأر معلم ‎[Perkin-Elmer, product no.
LANCE EU-W1024‏ ‎(ADOO77]‏ في محلول ‎EDTA‏ مائي ‎٠٠١(‏ مللي جزيئي جرامي ‎EDTA‏ 20.7 (وزن/ حجم) ‎albumin‏ مصل بقري في ‎٠٠١‏ مللي جزيئي جرامي ‎(HEPES/NaOH‏ أس هيدروجيني 7). يحضن الخليط الناتج عند 7١"مئوية‏ لمدة ساعة واحدة للسماح بتشكيل معقد بين ‎phosphorylated biotinylated peptide‏ وعوامل كاشفة للاكتشاف ‎٠‏ بعد هذاء تقيم كمية المادة ‎٠‏ الخاضعة ‎phosphorylated‏ عن طريق قياس نقل طاقة الرنين من كلاب ‎Fu‏ إلى ‎.streptavidine-XL‏ لذلك؛ تقاس الانبعاثشات الفلورينية عند ‎١7١‏ نانومتر و3768 نانومتر بعد استثارة عند 0 ‎YO‏ نانومتر في قارئ مقياس فلورية عالي التحديد الزمني ‎«(HTRF)‏ ‎Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany) se‏ أو ‎Viewlux‏ ‎(Perkin-Elmer)‏ تؤخذ نسبة الانبعاثات عند 1715 نانومتر ‎YY‏ نانومتر كمقياس لكميات ‎Ve‏ المادة الخاضعة 0 .,. يجرى تطبيع البيانات ؛ يعني تفاعل إنزيم بدون متبط مقابل تثبيط ‎of sina‏ وكل مكونات الاختبار الأخرى مع غياب الإنزيم المقابل لتثبيط ‎.7٠٠١‏ تحسب يم 10 عن طريق معادلة من أربعة حدود باستخدام برنامج منزلي. ؛-الاختبار الحيوى: اختبار الانقسام إن خلايا ورم مزروعة (0101-11460 خلايا ورم غدي لرئة لخلية غير صغيرة آدمية ‎(DU 5 (ATCC HTB-177 «(human non-small cell lung carcinoma cells) V+‏ خلايا ورم غدي لبروستاتا أدمية غير معتمدة على هرمون ‎(hormone-independent human prostate‏ ‎«carcinoma cells)‏ 1173-81 0 اذ؛ ‎(HeLa-MaTu‏ خلايا ورم غدي عنقي أدمي ‎{human‏ ‎«Hela-MaTu-ADR (Berlin «EPO-GmbH «cervical carcinoma cells)‏ خلايا ورم غدي عنقي أدمي مقاوم لعقاقير متعددة ‎«(multidrug-resistant human cervical carcinoma cells)‏ ‎«Berlin «EPO-GmbH Yo‏ خلايا ورم عنقي أدمي ‎(Hela human cervical tumour Hela‏ ‎(ATCC CCL-2 «cells)‏ ورم غدي قولوني شرجي آدمي ‎(Caco-2 human Caco-2‏ ‎(ATCC HTB-37 «colorectal carcinoma)‏ خلايا ورم قيتاميني في الفم ‎(BIGF10 BIGF10‏ ما
YY. ‏خلية/ عين‎ ov ‏يتم فردها بكتثافة‎ (ATCC CRL-6475 «mouse melanoma cells) «(NCI-H460, HeLa-MaTu, Hela) ‏خلية/ عين‎ vo 01145, HelLa-MaTu-ADR) ‏خلية/ عين (516110) في طبق عياري متعدد له‎ ٠ ‏أو‎ (Caco-2) ‏خلية/ عين‎ No ‏مصل جنين بقري.‎ 70٠0 ‏ميكرولتر من وسط النمو المعين له مستكمل مع‎ Yoo ‏عين في‎ 5١ ‏ساعة؛ تبقع خلايا واحد من الأطباق (طبق النقطة صفر) مع لون أرجواني بلوري‎ YE ‏بعد‎ © ‏ميكرولتر)؛‎ Yoo) ‏(انظر أدناه)؛ بينما يستبدل وسط الأطباق الأخرى مع وسط مزرعة طازج‎ ‏تضاف إليه المواد الخاضعة للاختبار في تركيزات متنوعة (صفر ميكروجزيئي جرامي وكذلك‎ dimethyl بيذملل ‏ميكروجزيئي جرامي؛ يكون التركيز النهائي‎ ٠١-١00٠ ‏في حدود‎ ‏هو 5.ر70) . تحضن الخلايا في وجود المواد الخاضعة للاختبار لمدة 4 أيام. يتحدد‎ sulfoxide
Yo ‏انقسام الخلية عن طريق تبقيع الخلايا بلون أرجواني بلوري: تثبت الخلايا بإضافة‎ ٠ ‏عند درجة حرارةٍ الغرفة‎ 71١ glutaric aldehyde ‏ميكرولتر/ على نقطة القياس من محلول‎ ‏تجفف الأطباق عند درجة حرارة‎ lel ‏المثبتة‎ LOAN ‏دقيقة. بعد ؟ دورات غسيل‎ ١١5 ‏لمدة‎ ‎70,1 ‏ميكرولتر/ نقطة القياس من محلول أرجواني بلوري‎ ٠٠١ ‏الغرفة . تبقع الخلايا بإضافة‎ ‏لأس هيدروجيني ؟). بعد ؟ دورات غسيل للخلايا المبقعة بالماء؛ تجفف الأطباق عند درجة‎ acetic acid ‏ميكرولتر/ نقطة القياس من محلول‎ ٠٠١ ‏حرارة الغرفة. تذاب الصبغة بإضافة‎ 00 ‏يتحدد التمييز بالقياس الضوئي عند طول موجة 080 نانومتر. يحسب التغير في عدد‎ .٠ ‏في المائة؛ عن طريق تطبيع القيم المقاسة إلى قيم التمييز من طبق نقطة الصفر‎ dala) ‏(المكافئ إلى صفر7) وتمييز الخلايا غير المعالجة (صفر ميكروجزيء جرامي) (مكافئة إلى‎ ‏بواسطة معادلة ذات ؛ حدود باستخدام برنامج الشركة.‎ [Cso ‏تتحدد قيم‎ .)٠ ‏النتائج:‎ ١ ©0166 ‏قياس ألفات الارتباط إلى‎ -١ ‏للمركبات طبقا للاختراع الحالي من أجل‎ Ky ‏تلخص في الجدول © ثوابت الانفصال‎ ‏على التوالي. مقارنة ثوابت ارتباط المركب‎ «CDK2 5 «CDKT ‏قئرن:؛‎ «CDK9 ‏الارتباط مع‎ ‏دائما‎ CKD9 ‏مختلفة أن ارتباط مركب مع‎ CDKs ‏لتوضح أن عدد‎ (I) ‏الخاص من الصيغة‎
Lig ‏يكون أقوى من الارتباط مع 00169 الأخرى. لذلك؛ يرتبط مركب الصيغة (1) أو يتفاعل‎ Ye ‏مع 01009 بصفة خاصة وانتقائيا مع 00169 على الأقل.‎ ‏م7‎
YA
‏من مركبات طبقا للاختراع‎ CDK2 5 «CDK «CDKS «CDK ‏جدول 4: انجذاب تجاه‎ ‏الحالى‎ ‏لاختبار الموصوف في ؟ للمواد والطرق؛‎ ١ ‏ثقاس كل القيم بالنانو جزيئي جرامي باستخدام‎ ‏يعني أنه لم يتم اختبار المركبات في هذا الاختبار.‎ "(not tested)” “n.t.” ‏رقم المركب‎ :1 ٠
CDK9/ Cyclin 11 :2
CDK9 / ‏سناع‎ © :3
CDKS :4
CDK7 5
CDK2 :6 1: 6 | 53 /) 4 ) 3 7 2 | whee nt. < n.t. n.t. 3-[(4-(2-Methoxy phenyl)-1,3,5- B1 triazin-2-yl)amino]benzene ‏غلا‎ methane sulfonamide via | > ‏لط‎ ١ ‏املح 1 ألم‎ BY ‏ل‎ 7 3-[(4-(2-Methoxy phenyl)-1,3,5- triazin-2-yl)amino]benzene methane sulfonamide trifluoroacetic acid n.t. < nt. vy. | ‏فت‎ 3-[(4-(5-Hydroxymethyl-2- Bl methoxy phenyl)-1,3,5-triazin- 0
Youn 2-yl)amino] benzenemethanesulfonamide nt. nt. n.t. nt. | ni | 3-[(4-(5-Formyl-2- BI methoxyphenyl)-1,3,5-triazin-2- | 1 yl)amino]benzene methanesulfonamide ‏بيس‎ < < YY, | ٠ 3-[(4-(2-Ethoxyphenyl)- 1,3,5- Bl triazin-2- 2
Yaovar | ‏م تا‎ ١ yl)amino]benzenemethane sulfonamide
TAY < nt. n.t. 3-[(4-(2-Benzyloxyphenyl)- Bl 1,3,5-triazin-2- 3
Yaa yl)amino]benzenemethane sulfonamide 81
AN < §AOY ‏ملح‎ 3 '
Vers 3-[(4-(2-Benzyloxyphenyl)- 1,3,5-triazin-2- ¢ ٠ ‏؟‎ o yy
CTT] Emma sulfonamide trifluoroacetic acid voy < ov. § ‏كل‎ | Ye, 3-[(4-(2-Phenoxyphenyl)-1 ,3,5- | Bl triazin-2- 4 ¢ Youn g o | yl)amino]benzenemethane sulfonamide 1174 < < vio | ١ 3-[(4-(1,3-Benzodioxol-4-yl)- Bl 1,3,5-triazin-2- 5
Varun | Yeon 1 yl)amino]benzenemethane sulfonamide
SE phenyl)-1,3,5-triazin-2- 6
Youn | ٠١م‎ yl)amino]benzenemethanesuifo namide
YAO. | | n.t. wt | 5 3-[(4-(2-(4-(tert- 31
Butoxycarbonyl 7 amino)butoxy)phenyl)-1,3,5- triazin-2- yl)amino|benzenemethanesulfo namide me 1,3,5-triazin-2- 8
Youn yl)amino]benzenemethane sulfonamide ee 1,3,5-triazin-2- 9
Yeas o yl)amino]benzenemethane sulfonamide nt. < n.t. n.t. 3-[(4-(4-Fluoro-2- B2 methoxyphenyl)-1,3,5-triazin-2-
Yara yl)amino]benzene methanesulfonamide methoxyphenyl)-1,3,5-triazin-2-
Yoana yl)amino]benzene methanesulfonamide hydrochloride n.t. < < = 1 ‏ملح‎ B2" ‏ل‎ 3-[(4-(4-Fluoro-2- methoxyphenyl)-1,3,5-triazin-2- yl)amino]benzene methanesulfonamide trifluoroacetic acid 1 ٍ ‏ا‎ | per 0 ‏ض‎ 5 7 4' methyl) phenyl)-1,3,5-triazin-2- 2 yh ¢ ٠ ‏ل‎ o
YAY
‏ا‎ ‎mide ‎n.t. < n.t. v1 4 3-[(4-(6-Aminopyridin-3-yl)- B2 1,3,5-triazin-2- 3
Vou Y yl)amino]benzenemethane sulfonamide n.t. < n.t. YY. q.Y 3-{(4-(2- B2 (Methoxymethyl)phenyl)-1,3,5- | 4 ‏ف علا‎ 1 triazin-2-yl)amino|benzene methanesulfonamide ‏د بام‎ < nt. 5 3-[(4-(5-Fluoro-2- B3 methoxyphenyl)-1,3,5-triazin-2-
Youn yl)amino]benzene methanesulfonamide w < < vo | ot 3-[(4-(6-Fluoro-2- B4 methoxyphenyl)-1,3,5-triazin-2- ‏م ءا أ ميا‎ q yl)amino}benzene methanesulfonamide n.t. < n.t. YAT | AYO 3-[(4-(3,5-Difluoro-2- Bj methoxyphenyl) -1,3,5-triazin-
Yau 2-yl)amino]benzene methanesulfonamide nt. < TYAS VY ‏ف‎ 3-[(4-(4-Chloro-2- methoxypheny!)-1,3,5-triazin-2- ‏هت .يا‎ yl)amino]benzene methanesulfonamide n.t. < < ١١١ 3-[(4-(5-Chloro-2- B7 methoxyphenyl)-1,3,5-triazin-2-
Youve Youn yl)amino]benzene methanesulfonamide nt. < n.t. ved | VY 3-[(4-(2-Methoxy-4- BS trifluoromethyl-phenyl)-1,3,5-
Yor en o | triazin-2-yl)amino] benzenemethanesulfonamide nt. < nt. vod | vaA 3-[(4-(2-Methoxy-5- trifluoromethyl-phenyl)-1,3,5-
Yuvan ‏3ق‎ triazin-2-yl)amino] benzenemethanesulfonamide n.t, n.t. 3-[(4-(2-Methoxyphenyl)-1,3,5- triazin-2-yl)amino]benzene
Hi sulfonamide
YY. < n.t. o< ‏ملح‎ 01
Veron 3-[(4-(2-Methoxyphenyl)-1,3,5- triazin-2-yl)amino]benzene sulfonamide trifluoroacetic acid 1,3,5-triazin-2- 0 0 Tv o
"م ‎De‏ +[ أ ‎sulfonamide‏ ‎oc < nt. 4.0 2-[3-((4-(4-Fluoro-2- D2‏ ‎methoxyphenyl)-1,3,5-triazin-2-‏ |" ‎ylamino)phenyl]‏ فو مل ‎ethanesulfonamide‏ ‎triazin-2-yl)amino]benzamide‏ ‎Yona‏ ‎nt. vq ١+١ 6-[(4-(2-Methoxyphenyl)- 1 3 ,5- F1‏ بد ‎١4‏ ‎triazine-2-yl)amino]-2,3-‏ ‎dihydro-1H-indole-1-‏ 7 ‎sulfonamide‏ ‎rac-S-[3-((4-(2- 01‏ مي | ‎n.t.
AY.‏ < < ‎١ Methoxyphenyl)-1,3,5-triazin-2-‏ ‎Yara AR ¥ yl)amino)phenyl]}-N-‏ ‎ethoxycarbonyl-S-methyl-‏ ‎sulfoximide‏ ‎TA < n.t. vo, | 1, 4-(2-Methoxyphenyl)-N-(3- HI‏ ‎nitrophenyl)-1,3,5-triazine-2-‏ ‎Yea A A | amine‏ ‎nt. < n.t. oY ١٠١١ 3-[(4-(2-(4- 11‏ ‎Aminobutoxy)phenyl)-1,3,5-‏ ‎Faun triazin-2-yl)amino]benzene‏ ‎methanesulfonamide‏ ‎YAY < n.t. vo, | TA, N-[3-((4-(2-Methoxyphenyl)- Ki‏ ‎1,3,5-triazine-2-‏ ‎Tova 4 o | yl)amino)phenyl]-‏ ‎methanesulfonamide‏ ‎N-[3-((4-(2-Methoxyphenyl)- L1‏ هع | ‎nt. < n.t. nt.‏ ‎1,3,5-triazine-2-‏ ‏-[الإصعطم(ممنصدزا | ‎o‏ ريما ‎propanesulfonamide‏ ‎Vio < n.t. vy, | yen N-[3-((4-(2-Methoxyphenyl)- Mi‏ ‎1,3,5-triazine-2-‏ ‎Yeon Y yl)amino)phenyl]acetamide‏ ‎xvod < N-[3-((4-(2-Methoxyphenyl)-‏ ‎1,3,5-triazine-2-‏ ‎Yoon yl)amino)phenyl]-N’-phenyl-‏ | ل.ل ‎urea‏ ‎n.t. < nt. 0qV | of. 3-[(4-(2-Methoxy-5- 01‏ ‎(methylamino-methyl)phenyl)-‏ ‎,3,5-triazin-2-‏ 1 ل" ‎Vara A‏ ‎yl)amino]benzenemethanesulfo‏ ‎namide‏ ‎¢.Vo‏
Yye [ese
YAY < n.t. ١ tert-Buty! [4-((3-((4-(4-Fluoro- 01 ' | 2-methoxyphenyl)-1,3,5-triazin- ‏مم ملا‎ 9 |2- yl)amino)phenyl)methylsulfona mido) butyl]carbamate
Yayo < nt. N-(4-Aminobutyl)-1-{3-((4-(4- R1 fluoro-2-methoxyphenyl)-1,3,5-
Yer triazin-2- yl)amino)phenyljmethanesulfon amide
AoA < nt. nto | ‏قب‎ 4-(2-Methoxyphenyl)-N-(3- 51 (methylsulfonyl)phenyl)-1 ,3,5-
Youn triazin-2-amine vy < nt. nt | ‏لع‎ 4-[(4-(2-Methoxyphenyl)-1 J3,5- | 1 triazin-2-
Yuvan vy | yl)amino)benzenemethane- sulfonamide $ ٠ vv ©
خلا "- قياس نصف التركيز التثبيطي الأقصى لأجل ‎CDKs‏ في الاختبارات ‎.enzymatic‏ ‏توضح الأنشطة التثبيطية للمركبات طبقًا للاختراع الحالي في جدول © كقيم (10.0 ثابتة لنصف التثبيط الأقصسى من أجل تبيط ‎\CDK6 «CDK4 <CDK2 «CDK1 «CDK9‏ و0157©؛ على التوالي. ° ا
احلا جدول 10 تبيط ‎CDK7 5 «CDK6 «CDK4 «CDK2 (CDK1 «CDK9‏ لمركبات طبقا للاختراع الحالي تقاس كل القيم بالتانو >( جرامي باستخدام اختبار ‎LANCE‏ الموصوف في ‎Y‏ للمواد والطرق؛ ‎“nt”‏ يعني أنه لم يتم اختبار المركبات في هذا الاختبار. © ©: رقم المركب ‎CDK9 :©‏ ‎CDK1 :®‏ ‎CDhK2 :@‏ ‎CDK4 :©‏ ‎CDK6 :® | ٠‏ ‎CDhK7 :@‏ التسمية الكيميائية 31 ملح ب | مرك ‎١‏ غلبت < < < ‎3-[(4-(2-Methoxy phenyl)-‏ | و ‎Vern | Yoon | Yous‏ ‎1,3,5-triazin-2-‏ ‎٠ ٠ . yl)amino]benzene methane‏ ‎sulfonamide trifluoroacetic‏ ‎acid‏ ‎var. | vyoo | ٠ 3-[(4-(2-Ethoxyphenyl)- 31‏ < < < ‎1,3,5-triazin-2-yl)amino] 2‏ ‎benzenemethane‏ أ ‎١١١ ١١١ ١١ ٠‏ ‎sulfonamide‏ ‎Bl‏ ‎YYAA oY‏ | ااا ‎TAY‏ < < | ملح ‎١٠١. ١ | ٠١٠ 3-[(4-(2-Benzyloxy‏ ‎phenyl)-1,3, 5-triazin-2-‏ . ٠ yl)amino]benzene methanesulfonamide trifluoroacetic acid nt. n.t. n.t. nt. nt. 4 1-(3-[(4-(2-Phenoxyphenyl) Bl -1,3,5-triazin-2-yl)aminoj 4 benzenemethane sulfonamide < < < | yay avy | oa 314-2-44- Bl
Pyri dinyl)methoxy) 6
Yuan Yen Yuu phenyl)-1 ,3,5-triazin-2- yl)amino]benzenemethanes ulfonamide § Yo ٠
لا ‎n.t. n.t. n.t. n.t. n.t. = 3-[(4-(4-Fluoro-2- B2‏ ‎methoxyphenyl)-1,3,5-‏ | " ‎triazin-2-yl)amino]benzene‏ | 1 ‎methanesulfonamide‏ ‎3-[(4-(4-Fluoro-2- B2‏ ا ‎nt. nt. nt. nt. nt‏ ‎methoxyphenyl)-1,3,5- ١‏ | ’ ‎triazin-2-yl)aminolbenzene‏ | ¢ ‎methanesulfonamide‏ ‎hydrochloride‏ > |< ‏افا‎ ena ARs | ‏ملح‎ BZ
Veee Dyes 1 3-[(4-(4-Fluoro-2- methoxyphenyl)-1,3,5- ٠ ٠ triazin-2-yl)amino]benzene methanesulfonarmide trifluoroacetic acid < < < Vigo | ‏لامع‎ | ٠ 3-[(4-(6-Fluoro-2- B4 methoxyphenyl)-1,3,5- ٠١... | Your [Yea y | triazin-2-yl)amino]benzene methanesulfonamide < < < < < ‏أ‎ 3-[(4-(4-Chloro-2- methoxyphenyl)-1,3,5-
Yoon | ‏تيملا ميل ا ل.ل‎ PY ene | triazin-2-yl)amino]benzene methanesulfonamide < > ‏م.م‎ | YAY |١975| at C1
Vove | Youn V 3-[(4-(2-Methoxyphenyl)- 1,3,5-triazin-2- . ٠ yl)amino]benzene sulfonamide trifluoroacetic acid < > |arvy | eve | yovy yy |2134 Di
Methoxyphenyl)-1,3,5- ١٠... | Youn 4 | triazin-2- yl)amino)phenyl]ethane * * sulfonamide < < < Evy < VY, 2-[3-((4-(4-Fluoro-2- D2 methoxyphenyl)-1,3,5-
Youve | ‏تق‎ Yew ٠... A |triazin-2-yl)amino)phenyl] ethanesulfonamide nt. n.t. n.t. n.t. nt. | ay 3 -[(4-(2-Methoxyphenyl)- | El 1,3,5-triazin-2- ¥ | ylJamino]benzamide ‏ذا‎ n.t. nt. nt. n.t. nt. ١1 4-(2-Methoxyphenyl)-N-(3- | 1 nitrophenyl)-1,3,5-triazine- ¢ | 2-amine < < > | AYR > | vy [NBGA Kl
Methoxyphenyl)-1,3,5- ١١... | ٠١... | ١: ‏مم قلأ‎ triazine-2- yl)amino)phenyl]- ' * ١ ١ methanesulfonamide < < < < > yy | NABA-(2- L1
Methoxyphenyl)-1,3,5-
Yous | ٠... | ‏مف | تقل | تبقل‎ ١ | triazine-2- yl)amino)phenyl]- ١ ١ * ١ . propanesulfonamide n.t. nt. n.t. n.t. nt. ‏و‎ 4-(2-Methoxyphenyl)-N- P1 phenyl-1,3,5-triazine-2- ‏لا‎ | amine < nt. n.t. ‏بوب‎ | Bt ١ 4-(2-Methoxyphenyl)-N-(3- | 51 (methylsulfonyl)phenyl)-
Yous VY 1 1,3,5-triazin-2-amine < nt. nt. Yod n.t. 3 4-[(4-(2-Methoxyphenyl)- 11 1,3,5-triazin-2-
Youn + | yl)amino|benzenemethane- sulfonamide $a 1 o
VY. ‏لمركبات طبقا للاختراع الحالي‎ CDK2 5 00169 ‏تثبيط‎ : (he ‏جدول‎ ‏من التأثير الأقصى) بالنانو جزيئي جرامي‎ 725 ٠ ‏(تركيز تتبيطي عند‎ ICs0 ‏يشار إلى قيم‎ ‏أو الميكرو جزيني جرامي؛ 0.7“ يعني أنه لم يتم اختبار المركبات في هذا الاختبار.‎ ‏رقم المركب‎ :© ‏كما هو موصوف تحت 7,6 من المواد والطرق‎ CDK9 CDK9/CycT1 kinase ‏اختبار‎ :© © ‏كما هو موصوف تحت 0,¥ من المواد والطرق‎ CDK?2 CDK2/CycE kinase lial :© ops 0 1-[3-({4-[4-fluoro-2 _(irifluoromethyl)phenyl] - ul
Vo Yo ‏ميكرو ميكرو‎ 1,3,5-triazin-2-yl} amino)phenyl] methane ‏جزيئي جرامى جزيثئى‎ sulfonamide ‏جرامي‎ ‏نانو‎ AA ‏تانو‎ YA 1 -]3-)14-]4-11070-2-)0010 ‏م20-2-7107‎ [- u2 1,3,5-triazin-2-yl} amino)phenyl] methane ‏جزيثي جرامى جزيثى‎ sulfonamide ‏جرامي‎ ‎1-)3-4 [4-(2-cyano-4-fluorophenyl)- 1,3,5-triazin- | U3 6 vv ‏ميكرو ميكرو‎ 2-yl]amino} phenyl)methane sulfonamide ‏جزيثي جرامي | جزيئي‎ ‏جرامي‎ ‎N-[5-fluoro-2-(4-{[3 ~(sulfamoylmethyl)phenyl] U4
J va CL : ‏ميكرو ميكرو‎ amino}-1,3,5 -triazin-2-yl)phenyl] acetamide ‏جزيثي جرامي | جزيئي‎ ‏جرامي‎ ‏ميك‎ ٠ ‏؛؟ نانو‎ 1 _[3-({4-[2-(cyclopropylmethoxy)-4- Us
AE fluorophenyl]-1 3,5-triazin-2-yl} amino} ‏جزيئي جرامى جزيني‎ phenyl]methanesulfonamide ‏جرامي‎ ‏ميكر‎ VY ‏نانو‎ ٠ 1 “(3-{[4-(3,4-difluoro-2-methoxyphenyl)- 1,3,5- | Ub ‏5ر3‎ riazin-2-ylJamino} phenyl ‏تاسوه ممطاع و(‎ 6 ‏جزيئي جرامي | جزيئي‎ ‏جرامي‎ ‏نانو‎ ٠ ‏نانو‎ ٠ {-(3-{[4-(4,5-difluoro-2-methoxyphenyl)-1 3,5- | U7 triazin-2-yl]amino} phenyl)methanesulfonamide ‏جزيني جرامي | جزيئي‎ ‏جرامي‎ ‏ءءء‎
YY ae Ae 4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-N-[6- us ‏نانو .لاا نانو‎ YY. . (methylsulfonyl)pyridin-3 -yl}-1,3,5-triazin-2- ‏جزيئي جرامي جزينى‎ amine ‏جرامي‎ ١
A 3-[(4-(2-Phenoxyphenyl)-1,3,5-triazin-2- | B14 ¢ ‏نا‎ ١“ ‏[ممعنصد(1 و ميكرو‎ benzenemethanesulfonamide ‏جزيئي جرامي | جزيئي‎ ‏جرامي‎ ‏ياد‎ FA ‏نانو‎ ©," 3-[(4-(2-Benzyloxyphenyl)-1 ,3,5-triazin-2- B13 > yl)amino]benzenemethanesulfonamide ‏جزيئي جرامي | جزيئي‎ ‏جرامي‎ ‏ميكر‎ VA ‏نانو‎ ١ 3-[(4-(2-Methoxyphenyl)-1 ,3,5-triazin-2- Bl ‏2ر3‎ yl)amino]benzenemethanesul fonamide ‏جزيني جرامي | جزيئي‎ ‏جرامي‎ ‏تانو‎ 9٠ SUA 1 (3-{[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-1,3,5- B2 triazin-2-yljamino} phenyl)methanesulfonamide ‏جزيئي‎ ١ ‏جزيئي جرامي‎ ‏جرامي‎ ‏تالو‎ 19٠ ‏ثانو‎ 4 1-(3-{[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)- 1,3,5- B2’ triazin-2-yl]amino} phenyl)methanesulfonamide ‏جزيني جرامى جزيئى‎ hydrochloride ‏جرامي‎ ‏ثانو ا‎ ٠ 3-[(4-(2-Methoxyphenyl)-1 ,3,5-triazin-2-yl) Cl > amino]benzenesulfonamide ‏جزيئي جرامي | جزيئي‎ ‏جرامي‎ ‏ميك‎ 7,١ ‏؟ نانو‎ C-{3-[6-(2-Methoxy-phenyl)-pyrimidin-4- Refl ‏د حبر‎ ylamino]-pheny!}-methanesulfonamide ‏جزيئي‎ br ‏جزيئي‎ ‏جرامي‎ ‏ميكر‎ V0 ‏ثانو‎ ٠ C-{3-[6-(2-Methoxy-phenyl)-pyrimidin-4- Ref2 ‏د لخر‎ ylamino]-phenyl}-N-methylmethane ‏جزيثي جرامى جزينى‎ sulfonamide ‏جرامي‎ ‎Y.< v. < [6-(5-Chloro-2-methyl-phenyl)-[1 3,5]triazin-4- | ‏قم‎ ‏ميكرو ميكرو‎ y1]-(4-chloro-phenyl)-amine ‏.م‎
١ ‏لاع‎ ‏جرامي‎ ‏جزيئي جرامي جزيئي‎ sulfonamide ‏جرامي‎ ‏جزيئي‎ br ‏جزيئي‎ ‎b> :# ‏إلى‎ ١ ‏مصدر أمثلة المراجع مرجع‎ ‏مثال 5+ الصفحة £0 من الطلب الدولي رقم 48ت 1م‎ :١ ‏مرجع‎ ‎ALY AYA A ‏من‎ PA ‏مرجع ؟: مثال £4 الصفحة‎ ‏1م‎ YF [TYPE ‏من الطلب الدولي رقم‎ VY ‏الصفحة‎ YF ‏مثال‎ iY ‏مرجع‎ ‎AL Yc ‏من ب قةاتخ‎ TY ‏الصفحة‎ Yo ‏مرجع ؛: مثال‎ ©
Yoo 0111784 ‏من براءة الاختراع الأمريكية رقم‎ TY ‏الصفحة‎ ١ ‏مرجع 10 مثال‎ ‏اختبارات خلوية‎ -5 ‏النشاط الخلوي للمركبات طبقا للاختراع الحالي كقيم (1050 ثابتة لنصف‎ ١ ‏يوضح جدول‎ ‏تنشيط جين مخبر‎ (PBMCs ‏فى‎ LPS ‏يحثه‎ TNF alpha ‏التتبيط الأقصى عند انطلاق‎ ‏وقدرة‎ «(RNA Polymerase II Ser2 phosphorylation) ‏خلوي‎ «DKg ‏نشاط‎ (NF-Kappa 5 | ٠ ‏الأنشطة‎ VY ‏أو 8ه على التوالي. يوضح جدول‎ Hela ‏الخلية على الحياة في خلايا‎ ‏ثابتة لنصف التثبيط الأقصى لقدرةٍ الخلية‎ (ICS0) ‏الخلوية للمركبات طبقا للاختراع الحالي كقيم‎
BI6F10 ‏أر‎ CACO-2 «DU145 ‏على الحياة في خلايا #التخمستمايل 460تل‎ ‏ل‎
‏تتنشسيط جين مخبر‎ PBMCs ‏في‎ LPS ‏يحثه‎ TNF alpha ‏تثبيط انطلاق‎ :١ ‏جدول‎ ‏وقدرة‎ (RNA Polymerase 11 2 phosphorylation) ‏خلوي‎ CDK9 ‏نشاط‎ (NF-kappaB ‏للاخترا ع الحالى. تقاس كل‎ ds ‏بواسطة مركبات‎ MDAMB468 ‏الخلية على الحياة ف , خلايا‎ ‏(التركيز التثبيطي عند + 78 من التأثير الأقص ) بالنانو جزيئي جرامي؛ 0-47“ يعني أنه‎ ICs ‏لم يتم اختبار المركبات في هذا الاختبار.‎ 5 ‏رقم المركب‎ :©
TNF alpha ‏إطلاق‎ :©
NF-kappaB ‏تنشيط‎ :©
RNA Polymerase II 2 Phosphorylation :®
MDAMB468 Wa - ‏قدرة الخلية على الحياة‎ :© | ٠ 8 | #8 08 0# ‏التسمية الكيميائية‎ ©
YY. n.t. nt. n.t. 3-[(4-(2-Methoxyphenyl)-1,3,5-triazin Bl -2-yl)amino]benzene methane sulfonamide ‏حورا‎ | VAT] Tet ١ ‏ملح الا‎ BY 3-[(4-(2-Methoxyphenyl)-1,3.5- triazin-2-yl)amino]benzenemethane sulfonamide trifluoroacetic acid 0 n.t. nt. 6 3-[(4-(4-Fluoro-2-methoxyphenyl)- B2 1,3,5-triazin-2-yl)amino]benzene methanesulfonamide ‏كت ا حتى‎ ١ ‏تل‎ | ee ‏املح‎ BY 3-[(4-(4-Fluoro-2-methoxyphenyl)- 1,3,5-triazin-2-yl)amino}benzene methanesulfonamide trifluoroacetic acid nt. q.1Y Y, EV RT: 3 -[(4-(5-Fluoro-2-methoxyphenyl)- B3 1,3,5-triazin-2-yl)amino]benzene methanesulfonamide n.t. (AAT | AVY 1 ov 3-[(4-(6-Fluoro-2-methoxyphenyl)- B4 1,3,5-triazin-2-yl)amino]benzene methanesulfonamide nt. vot | 48 nt | 3-[(4-(4-Chloro-2-methoxyphenyl)- 1,3,5-triazin-2-yl)aminojbenzene methanesulfonamide n.t. WEA | TY nt. | 3-[(4-(2-Ethoxyphenyl)-1,3,5-triazin- B12 2-yljamino}benzene d methanesulfonamide 4 Yo cat] ‏اك ل ل‎ ey ‏ملح‎ | BE 3 -[(4-(2-Benzyloxyphenyl)- 1,3,5- triazin-2-yl)amino] benzene methanesulfon-amide trifluoroacetic acid nt. n.t. nt. n.t. 3 -[(4-(2-Benzyloxyphenyl)- 1,3,5- B13 triazin-2-yl)amino]benzene methane sulfonamide 3-[(4-(2-Phenoxyphenyl)-1,3,5 -triazin -2-yl)amino]benzene methane sulfonamide : - ; 2 wr : - 01 phenyl)-1,3,5-triazin-2- yl)amino] benzenemethanesulfonamide 3+[(4-(3-Methoxypyridin-4-y1)-1 35- | B19 triazin-2-yl)aminojbenzene methane sulfonamide . : 2 oh <7 : ٍ | ‏ل ض | ض‎ triazin-2-yl)amino]benzene methanesulfonamide n.t. nt. n.t. nt. | 3-[(4-(2-Methoxyphenyl)-1,3,5- Cl {riazin-2-yl)amino}benzene sulfonamide
GA | YAY Tey ‏|ملح‎ CF 3-[(4-(2-Methoxyphenyl)-1,3,5- triazin-2-yl)amino]benzene sulfon amide trifluoroacetic acid triazin-2-yl)amino)phenyl]ethane sulfonamide 2-[3-((4-(4-Fluoro-2-methoxyphenyl)- 1,3,5-triazin-2-yl)amino)phenyl} ethanesulfonamide triazin-2-yl)amino]benzamide ’ nitrophenyl)-1,3,5-triazine-2-amine nt. N-[3-((4-(2-Methoxyphenyl)-1,3,5- triazin-2-yl)amino)phenyl}- methanesulfonamide < ov N-[3-((4-(2-Methoxyphenyl)-1,3,5- Ll ١ ١ ١ triazine-2-yl)amino)phenyl}- propanesulfonamide 1 !' : i 5 i we 1 : | ‏ض‎ ٍ ١ triazin-2-yl)amino)phenyl]-N’-phenyl- urea t.Yo
١ ‏الايد له الهس‎ 4 4-(3-Methoxyphenyl)-N-phenyl-1,3.5- riazine-2-amine
DU145 H460 «MaTuw/ADR «HeLa ‏جدول 7: تتبيط قدرة الخلية على الحياة في خلايا‎ ‏بواسطة مركبات طبقًا للاخترا ع الحالى.‎ B16F10 5 CACO-2 ‏(التركيز التثبيطي عند 750 من التأثير الأقصى) بالنانو جزيئي‎ 10 ard ‏تقاس كل‎ ‏يعني أنه لم يتم اختبار المركبات في هذا الاختبار.‎ nt” ‏جرامي؛‎ ‏رقم المركب‎ :0© *
HeLa ‏قدرةٍ الخلية على الحياة - خلايا‎ :©
MaTw/ADR ‏قدرة الخلية على الحياة - خاايا‎ :© 11460 WA - ‏قدرة الخلية على الحياة‎ :©
DU145 ‏قدرة الخلية على الحياة - خلايا‎ :©
CACO-2 Wha - ‏قدرة الخلية على الحياة‎ :© | ٠ 31610 ‏قدرةٍ الخلية على الحياة - خلايا‎ :© ep $81 1 | VA vol ١ YY ‏ملح‎ Bl’ 3- [(4-(2-Methoxyphenyl)- 1,3,5- triazin-2-yl)amino] benzene methane sulfonamide trifluoroacetic acid ١ , \ ١ \ ١ ٍ o ١ ‏أ‎ 1 -(3-{[4-(4-fluoro-2- B2 methoxyphenyl)-1,3,3 -triazin-2- yllamino} phenyl) methanesulfonamide hydrochloride \, " ‏ب‎ "1 8 y, Vv \ \ 3-[(4-(4-Fluoro-2- B2 methoxyphenyl)-1,3,5 -triazin-2- yl)amino] benzene methanesulfonamide ‏ا اع ا‎ arly ey ‏ملح‎ 3 ¥ 0 v Y q y |3- [(4-(2-Benzyloxyphenyl)- 1,3,5- triazin-2-yl)amino] benzenemethane sulfon-amide trifluoroacetic acid ١ ‏بأ‎ ١ ‏ل ل‎ ١ ‏ملح‎ cr 1 3-[(4 _(2-Methoxyphenyl) -1,3,5- triazin-2-yl)amino]benzene sulfonamide trifluoroacetic acid ¢ ٠ v o at | nt | nt | nto) ‏بحب | كل‎ 1-[3-({4-[4-fluoro-2-(propan-2- U2 yloxy)phenyl]-1,3, 5-triazin-2- yl}amino)pheny!]methanesulfona mide nt | nt | nt | nt | nto, 1-(3-{[4-(2-cyano-4- U3 fluorophenyl)-1,3,5 -triazin-2- yllamino} phenyl) methanesulfonamide nt | nt | nt | ontop ‏ال‎ | y 1-(3-{[4-(4,5-difluoro-2- u7 ١ methoxyphenyl)-1,3,5-triazin-2-yl] amino} phenyl)methanesulfonamid ‏ع‎ ‎ْ ‏ض | ض‎ ١ [6-(methylsulfonylpyridin-3-yl]- 1,3,5-triazin-2-amine : : | - by 7 ّ 7 : 5 َ ]ّ '* | pyrimidin-4-ylamino]-phenyl}- 1 methanesulfonamide : ; - ; 5 > Jp ' | pyrimidin-4-ylamino]-phenyl}-N- 2 methylmethanesulfonamide : ‏ا‎ | . anny ' | pyrimidin-4-ylamino]-phenyl}- 4
N,N-dimethylmethanesulfonamide ‏م‎

Claims (2)

  1. يك عناصر الحمابة ‎-١ ١‏ مركبات ‎(compounds)‏ له الصيغة العامة ‎(I)‏ ‎NSN‏ ‎LA‏ ‎A R2‏ ل" ‎H‏ ‏الصيغة ‎(I)‏ ‎V‏ حيث: ميك يد م ‎aR‏ انم 0 الاين ‎RO‏ ‏° آ[هموطتاتئعفت طثوتن_ترثوري ‏ العتع_نستعه_ابرنو ا طوتع طلوئ_ ‎R! 2 1‏ 1 ابر ‎CRR!‏ 0 ‎v‏ يمثل 251 على 822 من بعضهم البعض ‎«CH «—H‏ بلك بتاك ل ‎oC]‏ ‎«J «Br A‏ 4 ينتقى تج من لك ‎Ph «C,H «—CHj «1 «Br «Cl «F «CN «NH; «NO;‏ ‎«—CH(CH3), «CH; ٠‏ بلتمف ررتن)تن يتن ‎C(CHy); «—CH(CH3}-CoHs‏ ‎١‏ لوت ‎«—O—CH,—CH(CHy); ~0-CsHy «~O-CH(CHs); «~O-Csbr —0-CHs‏ ‎ «—O-C(CHs); (—O—CH(CH;)-Colls Y‏ تتامف ‎_CRVRM_CRURIRY‏ ‏د المع الهم لاع المع تلن لبرت ‎_CRPRM-CRPR'-CR'R"-‏ ‎ 1¢‏ ل ل اواج ‎—O-CRPR¥-CR! sple_CRIRBR? O—CRPRM-CR!‏ ‎ O-CRPRM-CRUR'-CR'R'"-CRR'R™ NR¥CORZ « -SO,R® e‏ ‎«SONR®R® -NRPCONR”R* NRPSORZ (NRPSO,NRR* 11‏ - ‎NH-CO-NH-Ph (SONR*R WV‏ _« 7 يمثل اقم تاس ‎RY¥_R¥‏ ونع لتعج على ‎Baa‏ من بعضهم البعض تل ‎«Br —Cl —F‏ 8 ]
    ‎¢.Yo‏
    «—CH,~CH(CHs) «—CyHyg «—CH(CH3) ‏تاجات جنات‎ «—CHj3 «—H ‏يكون 2ج هو‎ AR «—CH,—CH(CH;)-CoHs «—CH(CH;)-C3H5 «—CsH, 1 ‏يرن -(يت1)01- «بت)-‎ YA ‏وبين )تت‎ «—CH,—C(CHa)s «—C(CH;)—Calls «—CH(CH;)-CH(CH;)2 YY «—C,H,—CH(CH3)-C,Hs «-C3Hs—CH(CHs)a ‘ - ‏رم‎ 3 «—C,H4—~CH(CHz)2 YY _CH(CH;)- «—CH(CH;)-CHy-CH(CH:), «CH,-CH(CH;)-CsHy —CH(CH:)-CsHy ٠ _(CHy)p= CH C(CHs)=CaHls CH,—CH(CHs)-CH(CH;), «CH(CH3)-CoHls 7° CRPRMR? —CH(CH3)-C(CHz); «Cola C(CHa)s —C(CH3)p—CH(CHz), ‏طلين‎ ٠ _ ‏الال لين ال نا التورثلين_ثاج7 لع 6 جاجع ارتل‎ —COR® Yv _CRPRM_CRPR'-CR! RIE. —CRPR! _CRVR_CRVRPRY CRERMRY YA _CRBRM_CRPR'-CR! ‏لبر تاج‎ 9IR2_CRER?_CR’! R3RY (CRURMPRY Yd 3 ‘ = ‘ _ ‘ . ‘ «—~COOR? ٠ ‘ ‘ ‘ ) ‘ 2 ‘ [ 7 ‘ ‏بم‎ | ‘ ‘ TY ‘ Ty ‏هذه بواسطة بديل‎ C3-Co-cycloalkyl ‏ض ؛» قد تستبدل إضافيا مجموعات‎ TY ‏واحدء بديلين؛ ثلاثة بدائل؛ أربعة بدائل» خمسة بدائل أو أكثر مختارة من المجموعة المتكونة‎ TE RIR® ‏من‎ TO CRYRS_CRIR¥R” —CRYR*R™! . ‏حدة‎ | R® RY +02 iy vi _CR¥RM_CRZR®- _CRPRN_CRIR-CR¥R’ 5_CRORI-CRPRPR® YY _CRYRY-CR¥RY- CRYRYP_CRIRP-CR¥R¥-CR*R’'R’ ٠ ‏لتوتتوائق‎ YA Yo
    ¥9 الطائط هع تتجةن_تتوانى_تترنلين -؛ حيث يمكن فيهم استبدال مجموعة ‎phenyl ٠‏ إضافيا مع بديل واحد؛ بديلين؛ ثلاثة بدائل؛ أربعة بدائل أو خمسة بدائل مختارة من )8 المجموعة المتكونة من ‎(ROR?‏ ‏3 تدرج مجموعات ‎C3-Ceroycloalkyl‏ لأجل ‎RY‏ التي يمكن أن تستبدل إضافيا بواسطة ‎ET‏ بديل واحد ؛ بديلين» ثلاثة بدائل؛ أربعة بدائل ‎٠‏ خمسة بدائل أو أكثر مختارة من المجموعة £8 المتكونة من تت يمثل ‎ROR‏ على حدة من بعضهم البعض لك يلات ‎«CoHs‏ بتافت متلق ‎F‏ ‎NH, «NO; «OH «I «Br «Cl #1‏ ب ينتقى ‎R* Rr:‏ على حدة من ‎—CRPRS_CRIR¥R’ 1 —CRYRIR’ § —H‏ ‎_CRYRI_CR¥R’ i CRYR’ _CRSZRI_CR*R s_CRYRY-CR® SRR’ 1 § A‏ ‎5_CRYRYR? 1 CR¥R? SR? 1 4‏ تمان تتمتتى_-البر لذ 3 ‎_CRYRS_CR¥R®‏ ‏ب ‎CRMRS-CRORT-CR¥RP-CRUR'R”!‏ ’1 تم تعتي_-ال برذ "اتبرنب_ ف ‎rR 1. ‘ CRIRS -CR¥R*-0-R’ v‏ 1 عا جنات لذ ثنعةنجن_ نجلب ‎(CR¥RI-NR'RY oy‏ تاكيال ادن ار ا م نا ‎_CR¥R-‏ ‎of‏ اق العا ‎tbenzyl «Jaime phenyl «phenyl CRVRS_CRMRS-CR¥RY-CR¥RY‏ ‎benzyl © {‏ مستبدلء أو © يشكل كلا المتخلفين ‎RP‏ و24 ‎Las‏ ذرة نيتروجين المرتبطان معها ‎ipyrrolidine cazetidine‏ ‎«azepane «piperazine (piperidine 1‏ أو حلقة ‎¢morpholine‏ ‎ov‏ يمثل ئطو "ات على حذة من بعضيم البعض أت بلكو بارت ‎CH «—C3Hy‏ ‎COOCH,CH,CH; «-COOCH,CH; «~COOCIH; COOC(CHs); «CHPh 4‏ ‎«~COOCH(CH3); 2%‏ لطبت ممت ‎«COCH;‏ ‎ie‏ وينتقى ‎R¥‏ مسن لك ‎_CHy— —C4Hy «—CH(CHy), «—C3Hy Cols (CH‏ ‎(—C(CHy)s sl ~CH(CH3)-C;Hs «CH(CHz),‏ + ينتققى ‎R*‏ من لك ‎CRORER® «I «Br Cl «F «CN «NI «NO‏ ? 7 ? ‎TN Ha‏ به ا اي ‎J | CHs | CHs 1 1‏ وا م
    YY 1 7 7 —S$=N OC;Hy —S=N 0625 -- ‏باحق‎ OCH; La 1 La 1 had 2115 0 215 6 PAR 0 0 ‏ع‎ & $ «- NH-SO7-C,Hs (—NH-SO,-CH; «—S0,C3H7 «—S0,C,Hs ‏تتامو‎ «—CONH; ie -SO,NRPRY «-NHCO-Csty ‏بتارم ترب‎ «NHCO-CH; ‏بتابقموفتريى‎ ٠ 0 ‏امير متت تلن تار‎ 1Y ‏الى الب‎ ~C;H—SO,NHy ‏متناو يت ابتار‎ A 0 CRORE_CRPR—CRTR¥R™ _O-CRZR®-CR¥R*R™ . CRYRRH 14 O-CRORS-CRORS-CRR®-CRR RY CRORP_CRERE-CRTRPR™ Ve 0 CRZRP_CRERY-CRR®-CRR"'-CR’ 1 R72R* CREZRE-CRPR*RY YA 0 CRORE ‏رن‎ CROR-CRYR CR R-CRPRR —O_CR2R®R vy _CRERE_CRPRE-CRR®- CRORE_CRER®-CRIR®-CRYR-CR RVR” vy ‘ _ ‘ ‘ «—OCH,Ph CRORP_CRTR™-CRPR™*R™ Vi ‘ 1 ¢ 2 ُ 2 ¢ B ¢ ~ Ye ¢ ٠ TY ¢ | ¢ ¢ | YH 0 ¢ oo : ‏برل‎ ‎‘ ¢ ‘ ‘ YY op ‏لص لم زم‎ ‘ ‘ ¢ ‘ YA $Y
    YY ‏و‎ 0 َ ‏و‎ © { L & ‘ v 4 ‏يم 7م لأهم‎ —0Q * ‘ ‘ ‘ Av Pd 58 7 0 ‘ ¢ ~~ AN ‏هذه بواسطة‎ C3-Cy-cycloalkyl ‏ومجموعات‎ C3-Cy-cycloalkoxy ‏يمكن أن تستبدل مجموعات‎ AY ‏بديل وأحد؛ بديلين » ثلاثة بدائل؛ أربعة بدائل ؛ خمسة بدائل أو أكثر مختارة من المجموعة‎ AY (RI_R* ‏المتكونة‎ A $ —cyclo-CyHsy «—cyclo-C3Hs «H ‏على حدة من بعضهم البعض‎ RO2_R™ Jia Ao _CRPRTS-CR™*R"- ‏تبثت الت مانتب‎ «—cyclo-CsHy At ‏رز‎ «I «Br «Cl «F CRPR_CR*RP-CR¥R”-CR¥R*'R" «CRYRHRT AV (NH, «1 «Br «Cl «F «H ‏على حدة من بعضهم البعض‎ RP RY ‏يمتل‎ AA _CH,CHyCH- ‏أر‎ - CHRCHz - ‏مجموعة‎ RS J ‏كت‎ (R® R® ‏معا مع‎ RT ‏قد يشكل‎ AS ( LR’ ‏إلى‎ ortho ‏مرتيط مع‎ RY ‏إذا كان‎ ٠ ‏هو‎ Rr? 91 y_R84_R85 / B = N R83 ¢ X qv CF; ‏لباقي‎ «I Br «Cl ‏لي‎ «CN «NO; «OH ‏من لك‎ RY ‏ينتقى‎ ay _CRORE-CRYR%- CREZRS_CRERORY CRORE _NRERY CROIRSR® at _CRERP-_CR® RE_CROTRE- _CROZR®-CRPR%*—CRO'R¥RY NRER® 40
    ‏الج تبرج اتج _-م العطلعطلى_-المرق وى أنورثلين_تا تمه‎ 3 ‏و تعب لومي‎ «~CH,0H «CHO ‏اذ تلوقورتلي"ن,‎ Cally «~CoHls ‏على حذة من بعضيهم البعض 1ت متاك‎ BR? ‏يمثل 37و‎ 3A -C(CHs); +—CH(CH:)-CoHs —CH,-CH(CH;), تيلتم‎ «CH(CHz 3 —(cyclo-CsHs) ٠ ‏هو قيمة بين صفر و ؟؛‎ ٠١١ _ ‏تثعرائى-الب انبر اناه ترثا الا‎ —CR¥RY- daly ‏هو‎ B ‏ل‎ ‏العال_اتوائق_ لتوناى_تنرنلين اانبه_اتورال_ ترالي_تلبرنن‎ 1.7 CRMRY-CRMR¥-CR¥R’ L_CR2ZRB_CR¥RP-CR¥R”- (CRMRP- ‏ل‎ ‏وللمتك ف‎ «C3Hy «CaHs ‏بت‎ H ‏يمثل اتج فج على حدة من بعضهم البعض‎ ١. i] «Br «Cl ٠١ COO ‏مف‎ «NHSO;— ~SO;NH- ‏يف وق يوقت‎ —O- ‏هو رابطة؛‎ Y Vay « NH-CO-O- «-O-CO-NH- «-NH-CO-NH- «-N(CHz)- —NH- ‏وت‎ +A _CR¥RY- CRYRY-CRE®RYP-CR"R’'- —CRYRY- ‏من رابطة‎ rR ‏ينتقى‎ CR¥RY_CRYRY -CR™R’ I_CRZR¥-CR*R*- (CRPRY_CRYRY'-CR*R”- 1h.
    CRERY_CRPRY-CRR’ I CRZRY-CRMRP-CRYR"'- CRYRY-CR¥RY-- ١١ ‏من‎ RY ‏ا ينتقى‎ —OCH(CHy), «0-cyclo-CsHs —OCsHy ‏تاوت لوت‎ OH ‏تت‎ (V) Ny SC,Hs «SCH; «SH «OCPh; ~OCH,~Ph ‏ب‎ Ph «OCHs ‏الاعف‎ ٠ «(1 ‏ع‎ «NO; ‏بللماق‎ « SC(CH3)3 «—SCH(CH3): —S-cyclo-CsHs SCH, ١ «P(O)OCH(CHa)2)2 P(OYOCaHs), «P(O)OCH3) —P(O)(OH); «1 «Br 71 COC,H; «COCH; —CHO «CN «~Si(CI)s «Si(CaHs)s SICH CCH) MY COOH « COC4Hs +~COC(CHs); «~COCH(CHs) «—~CO-cyclo-C3Hs «~COCsHy YMA COO-cyclo-CoHs ~~ —COOCsHy 000 -COOC,Hs «~COOCH; M4 —00C—CsH; —00C-CyHs «~OO0C-CHs -COOC(CHy); «—COOCH(CH3)» ٠ —00C-C(CH:); | +OOC-CH(CHz): 00C—cyclo-CsHs ~~ «~00C-CaHly 7 «CF; ‏د وكوب‎
    ‏ا‎ «~S0-cyclo-CsHs ‏بتترووف مم0‎ «—SOCH; YY —S0,C4Ho +—SO,CH(CHs)2 «—S0,—cyclo-C3Hs «—S0,C5Hy —S0,C,Hs ~SO,CHy ٠5 —O-COOCH; «—0CFs «OCF; —SO,NR¥ RY «SO;H «SO,C(CH3)s 7° —O-COOC Hs «~O—-COO0-cyclo-CsHs «—0-COOC;H, «—O-COOC,Hs ٠ NH-CO-NH, -0-COOC(CHs)s —O-COOCH,Ph ~~ —O—-COOCH(CHz), 'Y —NH-CO-NHC4Hy «NH-CO-NHC;Hy .NH-CO-NHC,Hs «NH-CO-NHCH; 4 —NH-CO-NH[C(CH);] «—NH-CO-NH[CH(CH;),] « NH-CO-NH—cyclo-C3Hs ~~ 3 _NH-CO- ‏.ومتتن ون ترب وتان )لمم ترب‎ «+ NH-CO-N(CHs) Ve _NH-CO- «NH-CO-N[CH(CHa):]2 —NH-CO-N(cyclo-C3Hs), «{N(CqHoh ١ -1111-0)2711(- «-NH-C(=NH)-NHCH; ~NH-C(=NH)}-NH; «N[C(CHs)s}2 AN ~NH-C(=NH)-NH- «~NH-C(=NIH)}-NHC4Hy «-NH- C(=NH)-NHC3;H; «{NHC.Hs ١" -111-0)-14(- «—NH- C(=NH)-NH[CH(CHa)] «—OCH—cyclo-C3Hs ccyclo-C3Hs ve ~NH-C(=NH)- «- NH--C(=NH)-N(CzHs), «-NH-C(=NH}-N(CHz); «NH[C(CH;)s] ye NH- «NH-C(ENHN(CsHoh «—NH-C(=NH)-N(cyclo-CsHs) ‏يطاعتل‎ 71 ‏ومعهم‎ «+0-CO-NH2 ‏بدل "تن ]وتان جب تت‎ (C(ENH)-N[CH(CHa))a 7 _O-CO-NII- ‏وتلماتانجم_م-.‎ O-CONHC;H; «—0-CO-NHC,Hs «NHCH; AYA «—O-CO-N(CH;) «—O-CO-NH[C(CH;)] —O-CO-NH[CH(CH;),] ¢cyclo-Cslls va _0-CO-N(cyelo- «—0—~CO-N(C4Ho), O-CO-N(C3H7) «—O-CO-N(CHs) Yin —O—CO-N[C(CH;)s)s «~O-CO-N[CH(CHs)}2 «C3Hs)y 51 ‏أو أروماتية‎ (aromatic bicyclic) ‏أو ثنائية دائرية أروماتية‎ (mono) ‏حلقة أحادية‎ (Y) VEX ‏مغايرة مختارة من‎ (aromatic) ‏ا‎ ‎«4-oxazolyl «3-oxazolyl (2-oxazolyl «3-furanyl «2-furanyl «3-thienyl «2-thienyl 4 «4-pyrazolyl «3-pyrazolyl «1-pyrazolyl «4-thiazolyl «3-thiazolyl 2-thiazolyl ٠5 «phenyl ¢5-imidazolyl «4-imidazolyl «2-imidazolyl «1-imidazolyl ¢5-pyrazolyl 7 «2-pyrimidinyl 4-pyridyl ~~ «3-pyridyl «2-pyridyl ~~ «2-naphthyl ٠ l-naphthyl ~~ 69 «4-pyridazinyl «3-pyridaziny! (2-pyrazinyl ~~ <5-pyrimidinyl 4-pyrimidinyl 4
    AA H 0 N aN {10 <I <2 N N N ¢1,3,5-triazin-2-yl 4 H \ ‏ب‎ N\ \ ١ ‏مهم‎ XO XO N N ° > > & > N 1 8 1 N = vo) ‏ل‎ ASD TO ‘ = N c A ¢ > ‘ > N oy —N —N —N —N ZN ‘ > ‘ ¢ ¢ er ‏دار‎ /~N N= —N —N —N —N 27 ‏اا‎ (١ ‏لع‎ ‎> N ‏ل‎ N ‏ل‎ |ّ N ‏ل‎ 4 /=N ‏بحم‎ N= 0 —N —N —N —N ‏ان‎ SY ‏وم لامجلا‎ _ N= = =N /=N / ve —N —N —N J ZN ZN ZN J << ‏ا زر‎ J x J ‘ > ‘ N ‘ N ‘ N vet 4١7ه‎
    كد ‎N N — ==‏ =[ بح ‎N‏ ‎—N —N —N —N‏ 2 | 2 | 7 ! 2 ‎ev‏ ‘ ‘ 5 ‘ ب بم ‎N‏ / ب ‎—N —N —N —N‏ ب 21 = ‎Pi‏ ‎١ 0 0 0‏ ‎N ‘ N ‘ N Yo‏ ‘ > ¢ 0 ‎—N |‏ 4 0 ¢ ‎٠‏ التي يمكن أن تستبدل اختياريا بواسطة بديل واحد أو بديلين مختارين من تت ‎Cl‏ روب ‎«CF; «CN «NO; «CH; «OCH; «1 1١‏ ‎yy‏ () حلقة مشبعة مختارة من ‎scyclopentyl‏ ال 1حوتة نوق 99 م ‎AO CO‏ © 0 ‎yay‏ ‘ نكأ ¢ ‘ ‘ ‎A‏ هه ‎Ap‏ 0 ‎Yd‏ + ‘ نكا ¢ ‘ نل _ ‎Vie‏ ¢ ‎Vil‏ إن ‎_COOCH,CH; «—COOCH; «~COOC(CH:)s «CH,Ph «CH; «H Jaa rR”‏
    ‎«.COOCH,Ph «COOCH(CH3)2 COOCH,CH,CH; WY‏ محا يمكن أن تشكل المجموعة تاوقو معا مع بديل ‎RY‏ وأاحد مجموعة ‎-OCH0- 4‏ إذا ارقبط ‎R®‏ في الموضع ‎ortho‏ مع عاق ‎٠‏ بشرط ألا يكون ‎RY‏ هو 11-؛ إذا كانت ‎_B_Y-R¥M-RY depend)‏ هي هيدروجين. ‎Ze Y o‏
    YA _CRORP_CRPR- OH «NH ‏لك‎ «Br «Cl ‏لك‎ «CN NO, ‏من‎ R* ‏ينتقى‎ ١7١ ‏العالرى_تلبن مي‎ O—CRZRORH CROIRS_CRORPRY 7 _O_CRPR®_CROR® -CROR®-CRPRR" O_CRORP_CRERE_CRITR™RY YY CRORE CRERY- _O_CROR®_CRER-CRR®-CR¥R"-CR’ IRR AVE ‏رع ى‎ CRPR*_CROR®-CROR-CRR-CR7R"'R” ‏دب تلوقوتين.‎ _CRZR®-0-- _CRORE-O_CRSR®_CRR®-CRPRTR™ _CROR®_CRORYRY V1 _CRERO_O-CRERP_CRRE-CRPR™-CR’ IRT2R64 CRORS_CRIROERS ‏لد‎ ‎_CRPRI_O-CRER®—CRR®-CR¥R™-CR’ lR72_ _CRORB_O-CRERORY ‏لد‎ ‎_CRR®-CRER¥—CRIR®-CRPR"-CR"'R"R" ‏تعتمت المع‎ VA ‏-أكرتتيح_ “ونين تع‎ —CHy-O-CHy-Ph —OCH,-CH>-Ph 8 YA: ¢_CH,-O-CH;-Ph ‏يتاه متتو‎ «~OCH;Ph (CRERT-CR7'R2-CRPRRY ‏ناخد‎ ‏إذا لم يكن‎ triazine ‏وحلقة‎ pyridine ‏مع رابطة بين‎ ortho ‏ل في الموضع‎ bpte OA ‘triazine ‏وحلقة‎ pyridine ‏كد قاع هو مجموعة أمينية في الموضع حم إلى رابطة بين‎ CH; «CF; ‏يتات ياف‎ «I «Br «Cl ‏لل‎ «CN NO, ‏من تت‎ R03 VAS «—QCH,CH,CH; «—OCH,CH; «OCH; «—CIH{(CHa)z —CH,CH,CH; ‏دا ل‎ «_OCILPh OCF; —OCH(CHs), ‏تخ‎ ‏يترك فقط بديل‎ phenyl ‏أيضا هو جزء‎ R? ‏ويكون‎ phenyl ‏هو جزء‎ R! ‏وبشرط أنه إذا كان‎ VAY ‏وليس على كليهما؛‎ 182 phenyl ‏أو على جزء‎ 8 phenyl ‏على جزء‎ chloro ‏4ل‎ ‏خلطات من إنانتيومر‎ ¢ (stereoisomeric) ‏ستيروأزومرية‎ ¢(enantiomers) ‏وأشكال إنانتيومرية‎ 5 ‏خلطات من دايامستيروأزمر‎ (diastereomers) ‏دايامستوأيزومر‎ (enantiomers) | ٠ ‏مذيبات» أشكال ملح حمض؛ توتومرات‎ (hydrates) ‏عقاقير أولية؛ هيدراتات‎ «(diastereomers) ١ 1 ‏من المركبات المذكورة أعلاه وأملاح مقبولة دوائية منها‎ (racemates) ‏وراسيماتات‎ o(tautomers) 7 ‏أو أملاح من مواد منحلة منها.‎ ٠8" ‏طبقا لعنصر الحماية ١؛ حيث:‎ (compounds) ‏؟- المركبات‎ ١ - ‏مد‎ ‎R* JiR! .
    g.Yo
    YY led V (CF ‏أ‎ «-CHCHp— «CH» L ¢ SO,NH(CH;CH,OCH;)«-S02N(CHs)» SO,NH(CH;) «-SO:NHz ‏هو‎ R* ‏يكون‎ ° S0,CH; «~NHSO,CF; «NHSOCHCH.CHs .NHSO,CH;CH; «NHSO,CH; 1 «SO(NH)CH; «-NHSO:NHz VY CF; 9 «Cl ‏لك‎ «CH; ‏فر لك‎ Rr A ‏يمثل‎ R? 1 y__R84 R85 = (RY 0: —OCH,CILCH; «—OCH,CH; «OCH; ‏فيها تكون المجموعة تلع يق في‎ ١ ‏(اليفتعرمم رت و-؛‎ —OCH,Ph ‏باطو‎ «-OCH(CHs), «—OCH,CH,CH,CH; ٠ «Cl 5 -F ‏مر كلتك‎ 11 NX ‏أو‎ ١ ‏هو صفرء‎ * V4 ‏أو حيث:‎ ١ ‏طبقا لعنصر الحماية‎ (compound) ‏؟- المركب‎ ١ ‏م دقع‎ ‏يمثل 4ج‎ RY . ‏؟ فيها:‎ (—CF,SO,NH, 01130 —CH,SO,NH; ‏يكون البديل تعن هر‎ « CH,SONH)CH3—CH,NHSONH, ~~ © «H aR’ 1 6-fluoro-2- ‏أو‎ «4-fluoro-2-methoxyphenyl 2-methoxyphenyl ‏لا يكون ثم هرو‎ .methoxyphenyl A ‏طبقا لعنصر الحماية ٠؛ حيث:‎ (compounds) ‏المركبات‎ -4 ‏م‎
    م1 ‎Foe‏ — © ٍ يل ) 7 يكون 1 هو فج اوكا أو سب ‎«—CHp— 5 L v‏ أر ‎«.CH,CHy—‏ ‎rR? 1‏ هر ‎«-H‏ اروف روي ‎«NH,‏ رو 111 موت طروي ‎«Ph sl -NH-CO-NH-Ph ٠‏ ‎rR! 1‏ فر لتك ‎«~CONH; SO;NRPRY —CH-SONRPR™‏ ارو تان ‎_NHCO- «NHCO-CH; «NH-80-Cslly —NH-SO,~C,Hs «~NH-SO,-CH3 VY‏ 7 ‎TY Hs‏ ‎CHy |‏ ف ‎~SO,CH; «NH, «NO; «Gls‏ أو § ينتقى ‎RP‏ و1241 على حدة من ‎~CaHs «CH «=H‏ بطرت ‎CH, «—(cyclo-C3Hs)‏ ‎(CH;-CHy-CHy-NH, ٠‏ أو ‎CH, -CH,-CH,—CH,-NH-COOC(CHs)s‏ ‎R? ١‏ يمثل ا > ‎B‏ 0 0° ‎RE) X YY‏ ( ‘ ‘ ب 3 هو ‎day‏ أو ‎ CHy—‏ ‎٠4‏ لا هو رايطة -0- أر ‎INF‏ ‏ينتقى ةج من لك ‎«CN‏ ف ‎-O-CRRPR® «Cl‏ ضف ‎«—CH,OR®‏ ‎—CR¥ 0 14‏ ثثج ‎—CRORE_NRZ‏ “رتل ”ين ‎VY‏ يمثل ‎sR‏ 24ج على حدة من بعضهم البعض ل ‎i—(cyclo-Cslls) «CH;‏ ‎R%* - R® Jia VA‏ على حدة من بعضهم البعض ل ‎«Ph «CH;‏ تل ‎(cyclo-CsHs‏ ‏4 ينتقى ‎RY‏ من رابطة يتات أ ‎ CHy—CHy-CHy—CHy—‏ ‎{Yo‏
    .9 ينتفى تا من تك رمك ‎OCH;‏ م0011 للف بلانل- داعي رهم - ‎OO‏ ‎«NHCO-OC(CH;3); «—OPh «Ph (NR¥R®‏ : = ‘ 0 ‎YY‏ ‘ ‎daly ١"‏ مواد منحلة أو أملاح من مواد منحلة من المركبات المذكورة سابقا وبصفة خاصة ملح ‎YE‏ هيدروكلوريد أو ملح ‎trifluoroacctate‏ من هذه المركبات. ‎١‏ #- المركبات ‎(compounds)‏ طبقا لعنصر الحماية ٠؛‏ حيث: ‎L—R3‏
    ‏. يمثل 4ج ¥ فيها:
    ؛ . يكون البديل ث1 هو وتالار0ةر1ز-؛ ° يكون ‎RY‏ هو آ[-؛ ‎4-fluoro-2-methoxyphenyl «2-methoxyphenyl Jie: Rr 1‏ أو ‎«2-benzyloxyphenyl‏ ‏أو أملاح ‎lee‏ مواد منحلة أو أملاح من مواد منحلة وبصفة خاصة ملح هيدروكلوريد أو ملح ‎rifluoroacetate 4‏ ‎-١ ١‏ المركب ‎(compound)‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ ؛ حيث ينتقى المركب ‎(compound)‏ من المجموعة المتكونة من: ‎(2-Methoxyphenyl}- 1,3,5-triazin-2-yl)amino] benzenemethanesulfonamide, ¥‏ -4)]-3 ‎3-[(4-(4-Fluoro-2 _methoxyphenyl)-1,3,3-tri azin-2-yl) amino ]benzenemethane- £‏ ‎sulfonamide, ®‏ ‎3-[(4-(5-Flnoro-2 -methoxyphenyl)-1,3,5 _triazin-2-yl)amino]benzenemethane- 1‏ ل ‎sulfonamide,‏
    ‏2.75
    ١٠ 3-[(4- (6-Fluoro-2-methoxyphenyl)- 1,3,5-triazin-2 -yl)amino]benzenemethane- A sulfonamide, i 3-[(4-(3.5 _Difluoro-2-methoxyphenyl)-1.3, 5-riazin-2-yl)amino]benzenemethane- AR sulfonamide, ١١ 3- [(4-(4-Chloro-2-methoxyphenyl)- 1,3,5 _triazin-2-yl)amino]benzenemethane- VY sulfonamide, 7 3-[(4-(5 -Chloro-2-methoxyphenyl)-1,3,5 _triazin-2-yl)amino]benzenemethane- Vi sulfonamide, yo 3- [(4-(2-Methoxy-4-trifluoromethyl-phenyl)- 1,3,5 -triazin-2-yl)amino]benzene- 1 methanesulfonamide, ‏لي‎ ‎3-[(4-(2-Methoxy-5 -trifluoromethyl-phenyl)-1,3,5 -triazin-2-yl)amino |benzene- YA methanesulfonamide, vq 3-[(4-(5 _Hydroxymethyl-2-methoxypheny!)- 1,3,5 -triazin-2-yl)amino |benzene- ١ methanesulfonamide, 1 3-[(4-(5 Formyl-2-methoxyphenyl)- 1,3,5 -triazin-2-yl)amino]benzenemethane- YY sulfonamide, 7 3-[(4-(2-Ethoxyphenyl)-1,3 ,5 riazin-2-yl)amino]benzenemethanesulfonamide, Yi 3-[(4-(2-Benzyloxyphenyl)-1 3,5-triazin-2-yl)amino] benzenemethanesulfonamide, Ye 1-(3-{[4-(2-phenoxyphenyl)-1 3,5-triazin-2-ylJamino} phenyl)methanesulfonamide, 1 3-[(4-(1,3 -Benzodioxol-4-yl)-1,3, 5-triazin-2-yl)amino)benzenemethanesulfonamide, vy 3- [(4-(2-((4-Pyridiny])methoxy)phenyl)- 1,3,5 _triazin-2-yl)amino|benzenemethane- TA sulfonamide, 19 3- [(4-(2-(4-(tert-Butoxycarbonylamino)butoxy)phenyl)- 1,3,5-triazin-2-yl)amino}- Te benzenemethanesulfonamide, ١ 3-[(4-(2- ((Morpholin-4-yDmethyl)phenyl) -1,3,5 -triazin-2-yl)amino]benzene- vy methanesulfonamide, 7 ‏ماكر‎
    VEN 3-[(4-(2-((Piperidin-1 -yhymethyl)pheny!)-1, 3,5-triazin-2-yl)amino]benzene- vi methanesulfonamide, yo 3 [(4-(2-(Cyclopropylamino-methyl)phenyl)- 1,3,5-triazin-2-yl) amino]benzene- 5791 methanesulfonamide, 97 3-[(4-(2 -(Methoxymethyl)phenyl)- 1,3,5-triazin-2-yl)amino]benzene- YA methanesulfonamide, 3 2-3 -((4-(2-Methoxyphenyl)-1 ,3,5 -triazin-2-yl)amino)phenyl] ethanesulfonamide, te 2-3 ~((4-(4-Fluoro-2-methoxypheny?)- 1,3,5 -triazin-2-yl)amino)pheny!]ethane- ١ sulfonamide, $Y 6-[(4-(2 -Methoxyphenyl)-1,3,3 -riazin-2-yl)amino]-2,3-dihydro- 1H-indole-1- 33 sulfonamide, if 3- [(4-(2-(4-Aminobutoxy)phenyl)- 1.3,5 _triazin-2-yl)amino]benzenemethane- go sulfonamide, £1 3-[(4-(2-Methoxy-5 -(methylamino-methyl)phenyl)- 1,3,5-triazin-2-yl)amino}- Vv benzenemethanesulfonamide, $A tert-Butyl-[4-((3 -((4-(4-Fluoro-2-methoxyphenyl)- 1,3,5-triazin-2-yl)amino)phenyl)- £4 methylsulfonamido) butyl]carbamate, 0. N-(4-Aminobutyl)-1-[3 ~((4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)- 1,3,5-triazin-2-yl)amino)- 5١ phenyl]methanesulfonamide, oY 4-[(4-(2-Methoxyphenyl)-1,3 Jd triazin-2-yl)amino]benzenemethane-sulfonamide, ay 1-[3-({4-[4-fluoro-2 ~(trifluoromethyl)phenyl] -1,3,5-triazin-2-yl} amino)phenyl}- of methanesulfonamide, oo 1-[3-({4-[4-fluoro-2- (propan-2-yloxy)phenyl] -1,3,5-triazin-2-yl}amino)phenyl}- 1 methanesulfonamide, ov 1-(3-{[4-(2-cyano-4 -fluorophenyl)-1,3,5 “triazin-2-ylJamino }phenyl)methane- oA sulfonamide, oq
    Vey 1-[3-({4- [2-(cyclopropylmethoxy)-4-fluorophenyl|- 1,3,5-triazin-2- Te yl}amino)phenyl] -methanesulfonamide, 11 1-(3-{[4-(3.4 _difluoro-2-methoxyphenyl)-1,3, 5-triazin-2-yl]lamino} phenyl)methane- 157 sulfonamide, 1 1-(3-{[4-(4,5-difluoro _2-methoxyphenyl)-1,3,5 -triazin-2-yljamino} phenyl)methane- 14 sulfonamide, le 3 -[(4-(2-Methoxyphenyl)- 1,35 _triazin-2-yl)amino]benzenemethanesulfonamide 11 trifluoroacetic acid salt, iv 1-(3-{ [4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)- 1,3,5-triazin-2-ylJamino} phenyl)methane- A sulfonamide hydrochloride, 14 3- [(4-(4-Fluoro-2-methoxyphenyl)- 1,3,5 -triazin-2-yl)amino]benzene- Ve methanesulfonamide trifluoroacetic acid salt, ‏لف‎ ‎3 _[(4-(2-Benzyloxyphenyl)- 1,3,5-triazin-2-yl)amino] benzenemethanesulfon-amide 7 trifluoroacetic acid salt, VY Jalal ‏إلى > للاستخدام‎ ١ ‏طبقًا لأي وأحد من عناصر الحماية من‎ (compound) ‏مركب‎ -v .(pharmaceutically active agent) ‏نشط دوائيا‎ ¥ ‏كما تحددت في أي وأحد من‎ (I) ‏من الصيغة العامة‎ (compounds) ‏المركبات‎ =A) ‏المستخدمة في تصنيع دواء للوقاية من و/أو علاج الأمر/رض‎ 1-١ ‏عناصر الحماية من‎ " «(opportunistic diseases) ‏متضمنة الأمراض الانتهازية‎ (infectious diseases) ‏المعدية‎ ‎(autoimmune ‏أمراض المناعة الذاتية‎ «(immunological diseases) ‏؛ الأمراض المناعية‎ (cell ‏أمراض أنقسام الخلية‎ «(cardiovascular diseases) ‏أمراض الأوعية القلبية‎ «diseases) © (erectile ‏خلل وظيفة الانتصاب‎ (inflammation) ‏ةنامج الالتهاب‎ diseases) 1 (stroke) ‏والسكتة‎ dysfunction) ‏ل‎ ‎(proliferative disease) ‏لانقسامي‎ ١ ‏حيث ينتقى المرض‎ cA ‏مركب طبقا لعنصر الحماية‎ = qa ‏؟ من المجموعة المتضمنة:‎ «(choroidal melanoma) ‏؛ ورم المشيمية القتاميني‎ (adenocarcinoma) ‏ورم سرطان غدي‎ ¥ ‏ورم سرطان‎ (acoustic neurinoma) ‏ورم عصبي سمعي‎ » (acute leukemia) ‏سرطان دم حاد‎ ؛‎ ‏ا‎
    VEY ‏ورم نجمي‎ «(anal carcinoma) ‏ورم سرطان شرجي‎ «(ampullary carcinoma) ‏منتفخ‎ °° ‏سرطان بنكرياسي‎ «(basal cell carcinoma) ‏ورم سرطان الخلية القاعدية‎ (astrocytoma) ‏ورم‎ «(bladder cancer) ‏سرطان المثائة‎ «(desmoid tumor) ‏ورم رباطي‎ «(pancreatic cancer) ~~ V ‏ورم ليمفاوي‎ «(breast cancer) (sil) ‏سرطان‎ «(bronchial carcinoma) ‏سرطان شعبي‎ 4 CUP ‏عرض‎ «(corpus cancer) ‏سرطان كتلة من النسيج‎ «(Burkitt's lymphoma) Burkitt 4 (carcinoma of unknown primary) ‏(ورم سرطاني أولي غير معروف‎ (CUP-syndrome) Ye (small intestine ‏سرطان الأمعاء الدقيقة‎ c(colorectal cancer) ‏سرطان القولون والمستقيم‎ ١١ (ovarian ‏سرطان المبايض‎ (small intestinal tumors) ‏أورام الأمعاء الدقيقة‎ cancer) ٠5 ‏ورم بطاني عصبي‎ «(endometrial carcinoma) ‏ورم سرطان بطانة الرحم‎ cancer) MV (Ewing's Ewing ‏أورام‎ «(epithelial cancer types) ‏أنواع سرطان ظهاري‎ (ependymoma) 1? «(gastric cancer) ‏سرطان المعدة‎ (gastrointestinal tumors) ‏أورام معدية معوية‎ tumors) ٠ «(gall bladder carcinomas) ‏ورم سرطان كيس المرارة‎ «(gallbladder cancer) ‏سرطان المرارة‎ ١ ‏أورام عنق الرحم‎ «(cervical cancer) ‏عصلهان)؛ سرطان عنق الرحم‎ cancer) ‏سرطان الرحم‎ ١١ (gynecologic ‏في الأجهزة النسائية‎ ahs! «(glioblastomas) ‏ورم أرومي دبقي‎ (cervix) MA «(throat tumors) ‏وأورام الحنجرة‎ (nose tumors) ‏أورام الأنف‎ «(ear) ‏تعمس أورام الأذن‎ 9 (hairy cell ‏سرطان دم الخلية الشعرية‎ «(hematologic neoplasias) ‏لأورام المرتبط بالدم‎ ١ ‏تكون‎ Ye ‏سرطان‎ (skin cancer) ad! ‏سرطان‎ c(urethral cancer) ‏سرطان مجرى البول‎ leukemia) V) (gliomas) ‏(ورم دبقي‎ (brain tumors) ‏أورام المخ‎ «(skin testis cancer) ‏؟؟* الخصية الجلدي‎ ‏ورم الغدة‎ «(testicle cancer) ‏سرطان الخصية‎ «(brain metastases) ‏أورام خبيثة في المخ‎ YY ‏سرطان‎ «(Kaposi's sarcoma) Kaposi ‏سرقوم‎ «Carcinoids «(hypophysis tumor) ‏النخامية‎ ve (bone ‏سرطان العظام‎ «(germ cell tumor) ‏ورم خلية جرثومية‎ c(laryngeal cancer) ‏حنجري‎ Yo (head ‏أورام الرأس والرقبة‎ «(colorectal carcinoma) ‏ورم سرطان القولون والمستقيم‎ cancer) "١ ‏والحنجرة‎ (nose) ‏الأنف‎ (ear) ‏في منطقة الأذن‎ (tumors) ahs) and neck tumors) YY ‏قحفي بلعومي‎ ayy «(colon carcinoma) ‏ورم سرطان القولون‎ ¢ (throat) ~~ YA ‏في منطقة الفم‎ (cancer) ‏(سرطان‎ (oral cancer) ‏سرطان الفم‎ «(craniopharyngiomas) ~~ Y3 (cancer of the ‏سرطان الجهاز العصبي المركزي‎ «(mouth area and on lips) ‏والشفتين‎ ٠ (liver | ‏ورم خبيث كبدي‎ (liver cancer) ‏سرطان الكبد‎ <central nervous system) ١
    ¢.Yo yié (lung ‏سرطان الرئة‎ ¢ (eyelid tumor) ‏ورم الجفن‎ (leukemia) ‏سرطان دم‎ cmetastases) TY ‏غير‎ [Hodgkin ‏(ورم ليمفاوي‎ (lymph node cancer) ‏سرطان العقدة الليمفاوية‎ cancer) VV (lymphomas) ‏أورام ليمقاوية‎ ((Hodgkin'sNon-Hodgkin's lymphomas) Hodgkin Tt ‏تكون الورم‎ ((malignant melanoma) ‏ورم قيتاميني خبيث‎ «(stomach cancer) ‏سرطان المعدة‎ TO (malignant tumors ‏أورام خبيثة في المجرى المعدي المعوي‎ «(malignant neoplasia) ‏الخبيث‎ 1 (rectal ‏سرطان الشرج‎ c(breast carcinoma) ‏؛ ورم سرطان الثدي‎ gastrointestinal tract) Yv ‏ورم سحائي‎ «(melanoma) ‏ورم فيتاميني‎ «(medulloblastomas) ‏ورم أرومي نخاعي‎ cancer) TA (mycosis ‏الفطار الفطراني‎ «(Hodgkin's disease) Hodgkin ‏مرض‎ (meningiomas) 3 ‏ورم أرومي عصبي‎ «(neurinoma) ‏ورم عصبي‎ «(nasal cancer) ‏سرطان الأئف‎ fungoides) Er (renal cell ‏سرطان الخلايا الكلوية‎ «(kidney cancer) ‏ل(مسمامةا امعو سرطان الكلى‎ 5 ‏؛ ورم الدبقيات‎ (non-Hodgkin's lymphomas) Hodgkin ‏وزم ليمفاوي غير‎ «carcinomas) £7 ‏أورام‎ «(esophageal carcinoma) ‏ورم سرطان المريء‎ «(oligodendroglioma) ‏القليلة التغصن‎ EY ‏وأورام سرطانية 3530 في العظم‎ (osteolytic carcinomas) ‏سرطانية محللة للعظم‎ EF ‏ورم سرطان المبيض‎ «(osteosarcomas) ‏سرقوم عظمي‎ «(osteoplastic carcinomas) 8 ‏سرطان القضيب‎ o(pancreatic carcinoma) ‏ورم سرطان البنكرياس‎ «(ovarial carcinoma) f° «(prostate cancer) ‏سرطان البروستاتا‎ «(plasmocytoma) ‏ورم البلازماويات‎ «(penile cancer) 5“ ‏ورم أرومي‎ «(rectal carcinoma) ‏سرطان المستقيم‎ «(pharyngeal cancer) ‏سرطان البتلعرم‎ EA ‏ورم سرطان الغدة الدرقية‎ «(vaginal cancer) ‏سرطان المهبل‎ (retinoblastoma) ‏شبكي‎ 8d «(esophageal cancer) ‏سرطان المريء‎ «Schneeberger ‏مرض‎ «(thyroid carcinoma) 8 (mycosis | ‏(فطار فطراني‎ (T-cell lymphoma) 1 ‏؛ ورم ليمفاوي لخلية‎ 105 21١ «(tube carcinoma) ‏ورم سرطان الأنبوب‎ (thymoma) ‏ورم بالغدة التبموسية‎ ¢(fungoides) © ‏أورام المسالك البولية‎ «(urethral ~ cancer) ‏سرطان الإحليل‎ «(eye tumors) ‏أورام العين‎ of ‏سرطان الفرج‎ «(urothelial carcinoma) ‏ورم سرطان الظهارة البولية‎ «(urologic tumors) °F (soft tissue ‏عد أورام الأنسجة اللينة‎ appearance) ‏ظهور تؤلول‎ «(vulva cancer) °° ‏ورم‎ «(Wilm's tumor) Wilm ‏يرم‎ «(soft tissue sarcoma) ‏سرقوم خلية لينة‎ tumors) ol ‏ورم سرطان‎ (tongue cancer) ‏سرطان اللسان‎ «(cervical carcinoma) ‏سرطان عنق الرحم‎ oY (invasive lobular ‏سرطان لفص المعدة‎ ay c(invasive ductal carcinoma) ‏الأقنية الغازية‎ oA
  2. 2.75
    م ‎(carcinoma) 34‏ ورم سرطان الأقنية في مكانه ‎«(ductal carcinoma in situ)‏ ورم سرطان لفص ‎٠‏ في مكانه ‎«(lobular carcinoma in situ)‏ ورم سرطان )45 لخلية صغيرة ‎(small-cell lung‏ ل(قصمصنمسي؛ ورم سرطان رثة لخلية غير صغيرةٌ ‎«(non-small-cell lung carcinoma)‏ ورم 1 غدي في الشعب الهوائية ‎(bronchial adenoma)‏ ؛ ورم أرومي جنبي رثئوي ‎(pleuropulmonary‏ ‎blastoma) iy‏ ورم الظهارة المتوسطة ‎«(mesothelioma)‏ ورم دبقي جذعي مخي ‎(brain stem‏ ‎(glioma) 1%‏ ورم دبقي ‎«(hypophtalmic عاتمسمل hypophtalmic‏ ورم نجمي في المخيخ ‎«(cerebellar astrocytoma) 5‏ ورم نجمي مخي ‎«(cerebral astrocytoma)‏ أورام خارج الأئمة 11 عصبي ‎«(neuroectodermal tumours)‏ أورام الغدة الصنويرية ‎«(pineal tumors)‏ سرقوم الرحم ‎«(sarcoma of the uterus) VY‏ سرطان الغدة اللعابية ‎(salivary gland cancers)‏ أورام سرطانية ‎A‏ غدية ‎pad‏ الشرح ‎«(anal gland adenocarcinomas)‏ أورام الخلايا ‎«(mast cell tumors) Anal‏ 214 أورام الحوض ‎«(pelvis tumours)‏ أورام الحالب ‎o(ureter tumours)‏ سرطانات الكلى الحليمية ‎«(hereditary papillary renal cancers) adsl Ve‏ سرطانات الكلى الحليمية متفرقة الانتشار ‎«(sporadic papillary renal cancers) ١‏ ورم سرطاني ‎Jabs‏ العين ‎(intraocular melanoma)‏ آلا ورم سرطان خلايا الكبد ‎(hepatocellular carcinoma)‏ (ورم سرطان خلايا الكبد مع أو بدون ‎١‏ _المتغير ‎«((liver cell carcinomas with or without fibrolamellar variant) fibrolamellar‏ ‎VE‏ ورم سرطان الأوعية الصفراوية ‎(cholangiocarcinoma)‏ (سرطان القناة الصفراوية داخل الكبد ‎duct carcinoma) ~~ Y°‏ علاط ‎(intrahepatic‏ ورم سرطان الأوعية الصفراوية الكبدية المختاطة ‎«(mixed hepatocellular cholangiocarcinoma) ٠١‏ سرطان الخلايا الحرشفية ‎(squamous cell‏ ‎«carcinoma) YY‏ ورم فيتاميني خبيث ‎«(malignant melanoma)‏ سرطان جلد خلية ‎Merkel‏ ‎«(Merkel cell skin cancer) YA‏ سرطان ‎ala‏ غير قيتاميني ‎«((non-melanoma skin cancer)‏ ‎VR‏ .سرطان البلعوم السفلي ‎«(hypopharyngeal cancer)‏ سرطان الأثف والبلعوم ‎(nasopharyngeal‏ ‎cancer) ٠‏ سرطان ‎adl‏ والبلعوم ‎«(oropharyngeal cancer)‏ سرطان تجريف ‎(oral cavity all‏ ‎ccancer) A‏ سرطان الخلية الحرشفية ‎«(squamous cell cancer)‏ ورم فيتاميني للفم ‎(oral‏ ‎melanoma) AY‏ أورام ليمفاوية مرتبطة بالإيدز ‎«(AIDS-related lymphoma)‏ ورم ليمفاوي لخلية ‎AT‏ 1 جلدي ‎«(cutaneous Tcell lymphoma)‏ ورم ليمفاوي في الجهاز العصبي المركزي ‎(lymphoma of the central nervous system) ~~ Af‏ ورم الخلايا النسيجية البلعمية الدموية الليفي ‎٠‏ الخبيث ‎(malignant fibrous histiocytoma)‏ سرقوم ليمفاوي ‎«(lymphosarcoma)‏ سرقوم
    Ve ‏وجود الخلايا النسيجية البلعمية الخبيثة في الدم‎ (rhabdomyosarcoma) ‏عضلي مخطط‎ A ‏سرقوم وعائي دموي‎ (fibrosarcoma) ‏سرقوم ليفي‎ «(malignant histiocytosis) ~~ AY ‏؛ سرقوم عضلة ملساء‎ (hemangiopericytoma) ‏ورم الخلايا الحولية‎ «(hemangiosarcoma) ‏فك‎ ‏وسرطان الثدي‎ «(canine mammary carcinoma) ‏سرطان الثدي الكلبي‎ (leiomyosarcoma) 3 (feline mammary carcinoma) ‏السنوري‎ ٠ (compound) ‏تشمل على الأقل مركب‎ (pharmaceutical composition) ‏تركيبة دوائية‎ ٠ ١ ‏معا‎ «(active ingredient) ‏إلى 1 كمقوم نشط‎ ١ ‏من عناصر الحماية من‎ aly ‏؟ واحد طبقا لأي‎ ‏و/أو مادة‎ (excipient) ‏مقبولة دوائيا واحدة؛ مادة مسوغة‎ (carrier) ‏على الأقل مادة حاملة‎ eT (diluent) ‏مخففة‎ ¢ ‏تشتمل إضافيا‎ ٠١ ‏طبقا لعنصر الحماية‎ (pharmaceutical composition) ‏تركيبة دوائية‎ ١١ ١ .(anti-tumor) ‏أكثر من عوامل أخرى مضادة للورم‎ 0 aly ‏على‎ FY ‏من الصيغة العامة )1( كما هو محدد‎ (compounds) ‏لتصنيع مركبات‎ (Method) ‏طريقة‎ YY) ‏للإجراءات التالية:‎ ada ١ ‏"في عنصر الحماية‎ AR! ‏حيث‎ RINE, ‏من الصيغة العامة‎ aniline ‏مع‎ 2,4-dichloro-1 3,5-triazine ‏تفاعل‎ Y 2-arylamino-4-chloro-1 3,5-triazine ‏المعاني كما تحدد في عنصر الحماية )¢ لإعطاء‎ § ‏حيث 82 له‎ (REB(OR), ‏من الصيغة العامة‎ boronic acid ‏الذي بعدئذ يتفاعل مع مشتق‎ ‏وتمثل كلا أجزاء 8 على حدة من بعضهم البعض‎ ١ ‏المعاني كما تحدد في عنصر الحماية‎ ١ ‏مع ؟-7١ ذرة‎ cycloalkyl ‏ذرات كربون أو سلسلة‎ ٠١-١ ‏مع‎ alkyl ‏هيدروجين أو سلسلة‎ VY ‏لإنتاج مركبات من الصيغة‎ pinacol ‏متخلف من‎ Fide ‏معا‎ R ‏كربون أو يمثل كلا الجزءين‎ + ‏طبقا لبرنامج التفاعل التالي:‎ (I) ‏العامة‎ 4 ‏لي بيخ حر‎ ‏مما هم‎ ee JA A oN NT cl ‏"م‎ R ‏كن ب‎ TR? H ‏تحفيري‎ H 3 ‏من الصيقة العامة‎ boronic acid ‏مع مشتق‎ 2.4-dichloro-1,3,5-triazine ‏أو تفاعل‎ ١ R ‏وتمثل كلا الجزمين‎ ١ ‏المعاني كما تحدد في عنصر الحماية‎ JR? ‏حيث‎ (REB(OR); ٠١ ‏ذرات كربون أو سلسلة‎ ٠١-١ ‏مع‎ alkyl ‏على حدة من بعضهم البعض هيدروجين أو سلسلة‎ ١" pinacol ‏مشتق متخلف من‎ Las R ‏كلا الجزمين‎ Jia ‏ذرة كربون أو‎ ١7-7 ‏مع‎ cycloalkyl
    ‏.م‎
    VEY ‏من‎ aniline ‏الذي بعدئذ يتفاعل مع‎ chloro-1,3,5- triazine ‏مستبدل بواسطة‎ RP ‏الإعطاء‎ ٠ ‏لإنتاج مركبات‎ ١١ ‏له المعاني كما تحدد في عنصر الحماية‎ 1! Cua (RINH) ‏الصيغة العامة‎ ٠ ‏_من الصيغة العامة )1( طبقا لبرنامج التفاعل التالي:‎ ١" ‏0-ع‎ ‎B—R? Pa Rn A 7 NT ‏يوج‎ N N ‏الل‎ TN R—O HzN—R = rR a ‏ل‎ ‎C MA ‏يلح‎ 1 Pd GC A RZ oN N ‏2ج‎ م 8 تحليل حفازي ‎١‏ أو تفاعل ‎amide‏ من الصيغة العامة 182-0037 حيث ‎R‏ له المعاني كما تحدد في ‎Yo‏ عنصر الحماية ‎١٠‏ مع ‎acetal‏ من ع0نصة ‎10٠‏ إطاعسنة-11,1 لإعطاء ‎N-acylformamidine‏ ‎١‏ الوسطي الذي يتفاعل بالتعاقب مع ‎guanidine‏ من الصيغة العامة ب[0071(117-تربجالع, ‎١"‏ حيث ‎R'‏ له المعاني كما تحدد في عنصر الحماية ‎١١‏ لإنتاج مركبات من الصيغة العامة )1( ‎١"‏ طبقًا لبرنامج التفاعل التالي: ‎NH
    ‎RL. Jo 0 oO H NNR NTN (H3C)zN—CH(OR)2 H = ‏اج بيإل ل‎ on, Pc, 8 ‏ا‎ ‎H vé t.Yo
SA111320281A 2010-03-22 2011-03-21 مشتقات ترايازين مستبدلة ثنائيا ونشطة دوائيا SA111320281B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10075131 2010-03-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA111320281B1 true SA111320281B1 (ar) 2015-06-04

Family

ID=42224568

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA111320281A SA111320281B1 (ar) 2010-03-22 2011-03-21 مشتقات ترايازين مستبدلة ثنائيا ونشطة دوائيا

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20130079345A1 (ar)
EP (1) EP2550257B1 (ar)
JP (1) JP5921525B2 (ar)
KR (1) KR101752519B1 (ar)
CN (1) CN102933561B (ar)
AR (1) AR080709A1 (ar)
AU (1) AU2011231975B2 (ar)
BR (1) BR112012024017B1 (ar)
CA (1) CA2789200C (ar)
EA (1) EA026917B1 (ar)
ES (1) ES2619585T3 (ar)
HK (1) HK1181771A1 (ar)
IL (1) IL221229A (ar)
MX (1) MX2012010966A (ar)
SA (1) SA111320281B1 (ar)
TW (1) TWI515183B (ar)
UY (1) UY33286A (ar)
WO (1) WO2011116951A1 (ar)
ZA (1) ZA201206262B (ar)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8628554B2 (en) 2010-06-13 2014-01-14 Virender K. Sharma Intragastric device for treating obesity
US9526648B2 (en) 2010-06-13 2016-12-27 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US10010439B2 (en) 2010-06-13 2018-07-03 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US10420665B2 (en) 2010-06-13 2019-09-24 W. L. Gore & Associates, Inc. Intragastric device for treating obesity
MX2013012233A (es) * 2011-04-19 2014-01-23 Bayer Pharma AG 4-aril-n-fenil-1,3,5-triazin-2-aminas sustituidas.
TW201636330A (zh) 2011-05-24 2016-10-16 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺
EP2561867A1 (en) * 2011-08-22 2013-02-27 Lead Discovery Center GmbH CDK9 inhibitors in the treatment of midline carcinoma
EP2562265A1 (en) * 2011-08-22 2013-02-27 Lead Discovery Center GmbH Susceptibility to selective CDK9 inhibitors
CA2848616A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Bayer Intellectual Property Gmbh Disubstituted 5-fluoro-pyrimidines
CA2888381A1 (en) 2012-10-18 2014-04-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4-(ortho)-fluorophenyl-5-fluoropyrimidin-2-yl amines containing a sulfone group
CN104854091B (zh) * 2012-10-18 2018-04-03 拜耳药业股份公司 含砜基团的5‑氟‑n‑(吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑胺衍生物
ES2616441T3 (es) * 2012-10-18 2017-06-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Derivados de N-(piridin-2-il))pirimidin-4-amina que contienen un grupo sulfona
TW201418243A (zh) 2012-11-15 2014-05-16 Bayer Pharma AG 含有磺醯亞胺基團之ｎ－（吡啶－２－基）嘧啶－４－胺衍生物
AP3872A (en) 2012-11-15 2016-10-31 Bayer Pharma AG 5-Fluoro-n-(pyridin-2-yl) pyridin-2-amine derivatives containing a sulfoximine group
US9770445B2 (en) 2013-07-04 2017-09-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximine substituted 5-fluoro-N-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives and their use as CDK9 kinase inhibitors
US8962779B2 (en) 2013-07-16 2015-02-24 Dow Global Technologies Llc Method of forming polyaryl polymers
US9410016B2 (en) 2013-07-16 2016-08-09 Dow Global Technologies Llc Aromatic polyacetals and articles comprising them
US8933239B1 (en) 2013-07-16 2015-01-13 Dow Global Technologies Llc Bis(aryl)acetal compounds
US9063420B2 (en) 2013-07-16 2015-06-23 Rohm And Haas Electronic Materials Llc Photoresist composition, coated substrate, and method of forming electronic device
AR098394A1 (es) * 2013-11-25 2016-05-26 Lilly Co Eli Inhibidores de dgat2 (diacilglicerol o-aciltransferasa 2)
US9856242B2 (en) 2014-03-13 2018-01-02 Bayer Pharma Aktiengesellscaft 5-fluoro-N-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfone group
CA2944251C (en) 2014-04-01 2022-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Disubstituted 5-fluoro pyrimidine derivatives containing a sulfondiimine group
WO2015153870A1 (en) * 2014-04-04 2015-10-08 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Method and kits for identifying of cdk9 inhibitors for the treatment of cancer
TN2016000435A1 (en) 2014-04-11 2018-04-04 Bayer Pharma AG Novel macrocyclic compounds.
CN107001341B (zh) 2014-10-16 2020-08-07 拜耳医药股份有限公司 含有磺亚胺基的氟化苯并呋喃基-嘧啶衍生物
CN107207475A (zh) 2014-10-16 2017-09-26 拜耳医药股份有限公司 含有砜基团的氟化苯并呋喃基‑嘧啶衍生物
CN108290903B (zh) 2015-09-29 2021-09-03 拜耳医药股份有限公司 新的大环磺酰二亚胺化合物
EP3359544B1 (en) 2015-10-08 2020-08-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel modified macrocyclic compounds
WO2017060322A2 (en) 2015-10-10 2017-04-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Ptefb-inhibitor-adc
MX2018011627A (es) 2016-03-24 2019-01-10 Bayer Pharma AG Profarmacos de farmacos citotoxicos que tienen grupos enzimaticamente escindibles.
US10779980B2 (en) 2016-04-27 2020-09-22 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
WO2018177889A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Bayer Aktiengesellschaft Novel ptefb inhibiting macrocyclic compounds
EP3601253B1 (en) 2017-03-28 2021-09-15 Bayer Aktiengesellschaft Novel ptefb inhibiting macrocyclic compounds
EP3749697A4 (en) 2018-02-05 2021-11-03 Bio-Rad Laboratories, Inc. CHROMATOGRAPHIC RESIN WITH A LIGAND WITH ANION EXCHANGE-HYDROPHOBIC MIXED MODE
BR112020016389A2 (pt) 2018-02-13 2020-12-15 Bayer Aktiengesellschaft Uso de 5-fluor-4-(4-fluor-2-metoxifenil)-n-{4-[(s-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina para tratamento de linfoma difuso de células b grandes
EP3613738A1 (en) * 2018-08-23 2020-02-26 Lead Discovery Center GmbH 4-substituted pyrrolo[2,3-b]pyridine as erbb modulators useful for treating cancer
CN109776513A (zh) * 2019-03-18 2019-05-21 福建省医学科学研究院 一类4-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺类抗肿瘤化合物及其制备方法
KR102333854B1 (ko) * 2019-10-24 2021-12-06 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리디닐트리아진 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물
CA3161351A1 (en) 2019-12-09 2021-06-17 Zhenyu Wang Compound as cyclin-dependent kinase 9 inhibitor and use thereof
JPWO2021193982A1 (ar) * 2020-03-27 2021-09-30
US20230080054A1 (en) * 2021-01-22 2023-03-16 Ildong Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibitors of anoctamin 6 protein and uses thereof
US12109210B2 (en) 2021-09-29 2024-10-08 Gongwin Biopharm Co., Ltd Methods for treating mast cell tumors
CN115089591B (zh) * 2022-05-21 2024-04-12 复旦大学 布立尼布在制备抑制肠道病毒71型嗜神经性病毒药物中的应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000229949A (ja) * 1999-02-10 2000-08-22 Nippon Soda Co Ltd 含窒素ヘテロ環誘導体
AU770600B2 (en) * 1999-10-07 2004-02-26 Amgen, Inc. Triazine kinase inhibitors
WO2003037346A1 (en) * 2001-10-31 2003-05-08 Cell Therapeutics, Inc. 6-phenyl-n-phenyl-(1,3,5) -triazine-2,4-diamine derivatives and related compounds with lysophphosphatidic acid acyltransferase beta (lpaat-beta) inhibitory activity for use in the treatment of cancer
EP1670771A4 (en) * 2003-09-30 2010-09-01 Irm Llc COMPOUNDS AND COMPOSITIONS INHIBITING PROTEIN-KINASES
EP1878726A1 (en) 2006-07-12 2008-01-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted sulphoximines as Tie2 inhibitors and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising the same, methods of preparing the same and uses of the same
US20100048597A1 (en) * 2006-12-22 2010-02-25 Novartis Ag Organic Compounds and Their Uses
US8436007B2 (en) * 2007-04-24 2013-05-07 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Inhibitors of protein kinases
US8507498B2 (en) * 2007-04-24 2013-08-13 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh 4, 6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as inhibitors of protein kinases
WO2008129071A1 (en) * 2007-04-24 2008-10-30 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Inhibitors of protein kinases
US20110098296A1 (en) 2007-12-13 2011-04-28 George Adjabeng Thiazole And Oxazole Kinase Inhibitors
MX2013012233A (es) * 2011-04-19 2014-01-23 Bayer Pharma AG 4-aril-n-fenil-1,3,5-triazin-2-aminas sustituidas.

Also Published As

Publication number Publication date
AU2011231975B2 (en) 2014-07-03
BR112012024017B1 (pt) 2021-12-07
BR112012024017A2 (pt) 2016-08-30
ES2619585T3 (es) 2017-06-26
US20130079345A1 (en) 2013-03-28
MX2012010966A (es) 2013-01-29
JP5921525B2 (ja) 2016-05-24
WO2011116951A1 (en) 2011-09-29
TW201136901A (en) 2011-11-01
EP2550257A1 (en) 2013-01-30
UY33286A (es) 2011-10-31
IL221229A0 (en) 2012-10-31
CA2789200A1 (en) 2011-09-29
ZA201206262B (en) 2013-04-24
HK1181771A1 (zh) 2013-11-15
EA026917B1 (ru) 2017-05-31
CN102933561A (zh) 2013-02-13
IL221229A (en) 2017-05-29
EA201201309A1 (ru) 2013-04-30
KR20130006632A (ko) 2013-01-17
TWI515183B (zh) 2016-01-01
CN102933561B (zh) 2016-05-11
AU2011231975A1 (en) 2012-08-30
CA2789200C (en) 2020-05-26
JP2013522331A (ja) 2013-06-13
EP2550257B1 (en) 2016-12-21
KR101752519B1 (ko) 2017-06-29
AR080709A1 (es) 2012-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA111320281B1 (ar) مشتقات ترايازين مستبدلة ثنائيا ونشطة دوائيا
US9242937B2 (en) Pharmaceutically active disubstituted pyridine derivatives
US9226929B2 (en) Pharmaceutically active disubstituted triazine derivatives
KR101821452B1 (ko) 선택성 사이클린-의존성 키나제 저해제로서 피라졸로-트리아진 유도체
US9096608B2 (en) Pharmaceutically active pyrazolo-triazine derivatives
CN106459084B (zh) 大环化合物
CA2895404A1 (en) Bet-protein-inhibiting dihydropyridopyrazinones
WO2020119739A1 (zh) 2-氨基嘧啶类化合物及其应用
AU2005245536A1 (en) Substituted azachinazolines having an antiviral action
CN118234715A (zh) 新ras抑制剂
US11851436B2 (en) Fused bicyclic pyrimidine derivatives and uses thereof
EA041983B1 (ru) Индольные ингибиторы арил-гидрокарбонового рецептора (ahr) и их применение