CN118234715A - 新ras抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新化合物及其作为药物的用途,尤其是用于治疗增殖性障碍。本发明还涉及包含所述新化合物的药物组合物。而且,本发明涉及在有需要的个体中抑制癌细胞的增殖或转移、或诱导其细胞死亡的方法。另外,本发明涉及体外抑制对抑制RAS活化,尤其是抑制KRAS、HRAS和NRAS活化敏感的细胞群增殖的方法。此外,本发明涉及体外抑制对抑制eIF4A复合物敏感的细胞群的增殖的方法。此外,本发明涉及含有制剂的药盒,所述制剂包含药物组合物,所述药物组合物包含根据本发明的化合物。
Description
本发明涉及新化合物及其作为药物的用途,尤其是用于治疗增殖性障碍。本发明还涉及包含所述新化合物的药物组合物。而且,本发明涉及在有需要的个体中抑制癌细胞的增殖或转移、或诱导其细胞死亡的方法。另外,本发明涉及体外抑制对抑制RAS活化,尤其是抑制KRAS、HRAS和NRAS活化敏感的细胞群增殖的方法。此外,本发明涉及体外抑制对抑制eIF4A复合物或结合在质膜中的PHB1/2复合物敏感的细胞群的增殖的方法。此外,本发明涉及含有制剂的药盒,所述制剂包含药物组合物,所述药物组合物包含根据本发明的化合物。
发明背景
已知许多治疗肿瘤疾病的方法。第一种可能是RAS蛋白的抑制,其是在很大一部分人类癌症中被突变激活的主要的致癌基因之一。
RAS致癌基因在人类癌症中频繁突变,并且KRAS是在三种亚型(KRAS、HRAS和NRAS)中最频繁突变的致癌基因。已知一些flavagline如楝酰胺(rocaglamide),一类天然抗肿瘤药物和抗增殖蛋白(prohibitin)的化学配体,通过解偶联质膜平面中RAS与其效应器之间的相互作用来抑制细胞中的RAS活化。尽管用楝酰胺处理抑制了KRAS突变细胞系中的RAS活化,但仍需要对RAS致癌基因具有更好活性的化合物。
还已知各种flavagline衍生物表现出细胞毒性。WO 2005/113529 A2描述了环戊二烯并[b]苯并呋喃衍生物及其在生产药物中的用途,特别是用于预防和/或治疗急性或慢性疾病的中的用途。
WO 2010/060891 A1描述了洛克米兰醇(rocaglaol)衍生物和这些衍生物预防或限制抗肿瘤药的心脏毒性的用途。
WO 2012/0666002 A1描述了flavagline衍生物及其作为神经保护药和/或心脏保护药和/或抗肿瘤药物的用途。
WO 2017/058768 A1描述了具有G12C突变KRAS蛋白的抑制剂的活性的化合物。
WO 2020/078975 A1涉及KRAS致癌基因活化的抑制剂,其是具有靶向抗增殖蛋白以抑制KRAS活化的能力的flavagline衍生物。
N.Ribeiro等人,J.Med.Chem.,2012,55,100064涉及flavagline衍生物,尤其是在低于洛克米兰醇的剂量下对抑制细胞增殖和增强生存力有效的FL3和FL23。
此外,已知患者频繁地对RAS致癌基因抑制剂、如KRAS G12C抑制剂产生耐药性(Tanaka等人,Cancer Discov,2021,PMID 33824136)。另外,用KRAS G12C抑制剂治疗的患者经常产生其他RAS亚型的继发性突变(Awad MM等人,New England J.of Med.,2021,PMID34161704)。
如之前所提到的,已经有一些方法可以抑制RAS致癌基因。然而,用小分子有效靶向该基因仍然是一个挑战。
治疗肿瘤疾病的另一种选择是抑制蛋白翻译失调。换而言之,有一些靶向真核起始因子(eIF4A复合物)的开发,其将多个致癌信号输入整合到翻译器(apparatus)中。
真核起始因子4A(eIF4A)是DEAD-box盒蛋白,含有ATP酶和ATP依赖性RNA解旋酶,这些酶是熔化局部二级结构和促进核糖体进入mRNA模板所需的。该因子调节cap依赖性蛋白的合成。
在哺乳动物中存在3种eIF4A的亚型(eIF4AI、II和III),其中eIF4AII和eIF4AIII与最丰富的细胞因子eIF4AI分别具有~90%和~65%的同源性。所有亚型都是DEAD-boxRNA解旋酶家族成员,但在eIF4F复合物中仅发现旁系同源物eIF4AI和eIF4AII并参与翻译起始。
WO 2017/091585描述了具有作为eIF4A抑制剂的活性的化合物。然而,已公开的化合物相比根据本发明的化合物具有不同的结构。
抗增殖蛋白是进化上保守的蛋白质,并且最近的研究揭示了抗增殖蛋白通过使RAS-效应器在质膜平面上相互作用,在RAS的激活中起关键作用。Polier等人,Chemistryand Biology,19,1093–1104,2012表明楝酰胺靶向这种相互作用(PHB1-CRAF)以抑制RAS-CRAF相互作用。以下是几项证实了这些影响的后续研究。
Ernst等人,J.Med.Chem.2020,63,5879描述了flavagline化合物楝酰胺A和Zotatifin通过稳定用于选择具有eIF4A的信使RNA(mRNA)的翻译无能力的(translation-incompetent)复合物对蛋白合成表现出抑制性。
因此,尽管在该领域取得了进展,但仍需特异性抑制RAS和eFI4A活性的化合物,特别是关于eIF4A在调节癌症通路中的作用,以及相关的组合物和方法。
与可能在质膜上通过结合抗增殖蛋白驱动的纳米团簇等发生的RAS致癌基因的抑制相反,(H.Yurugi等人,Journal of Cell Science,133,1,2020),真核因子4A的抑制发生在细胞溶质中。因此,可能靶向两种不同的致癌蛋白复合物来深度抑制肿瘤细胞增殖和存活。此外,活化的RAS还可以通过其中一种效应器通路(MAPK级联)影响eIF4A复合物的功能。
如之前所提到的,已经有一些方法可以抑制RAS致癌基因或抑制eFI4A活性。然而,用小分子有效靶向该基因仍然是一个挑战。
因此,本发明的目的是提供具有抑制RAS致癌基因活化的能力的药学活性化合物,特别是在细胞中于纳摩尔浓度具有高特异性的。此外,本发明的目的是提供具有抑制RAS和eFI4A活性的药学活性化合物,特别是在细胞中于纳摩尔浓度下具有高特异性的,特别是关于RAS和eIF4A在调节癌症通路中的作用。
通过式(I)的化合物实现了这些目的。
发明概述
本发明涉及式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐,其中R1选自
C1-C4烷基,其中烷基是未被取代的或被1个、2个或3个取代基Ra取代;
C3-C7杂环烷基,其包含1个、2个或3个相同的或不同的选自N、NRc、O、S、SO和SO2的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,并且其中杂环烷基是未被取代的或被1个、2个、3个、4个或5个相同的或不同的基团Re取代,并且其中杂环烷基通过碳原子连接至分子的余下部分;
NR2R3,其中R2和R3彼此独立地选自氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基和C3-C7杂环烷基,所述杂环烷基包含1个、2个或3个相同的或不同的选自N、NRc、O、S、SO和SO2的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,并且其中杂环烷基是未被取代的或被1个、2个或3个取代基Rh取代,并且其中烷基是未被取代的或被1个、2个或3个取代基Ra取代,其中环烷基是未被取代的或被1个、2个或3个取代基Rb取代;
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元饱和的或部分不饱和的杂环,其中杂环具有1个、2个或3个相同的或不同的选自N、NRc、O、S、SO和SO2的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,并且其中杂环是未被取代的或被1个、2个、3个、4个或5个相同的或不同的基团Rd取代;
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和的或部分不饱和的双-、三-或四环环系,其包含1个、2个或3个相同的或不同的选自N、NRc、O、S、SO和SO2的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,并且其中杂环是未被取代的或被1个、2个、3个、4个或5个相同的或不同的基团Rf取代;
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和的或部分不饱和的螺环部分,其包含1个、2个或3个相同的或不同的选自N、NRc、O、S、SO和SO2的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,并且其中杂环是未被取代的或被1个、2个、3个、4个或5个相同的或不同的基团Rg取代;
Ra选自卤素、OH、C3-C7环烷基、C1-C3烷氧基、苯基、NR5aR5b、C1-C4-烷基磺酰基、C3-C7杂环烷基,所述杂环烷基包含1个、2个或3个相同的或不同的选自N、NRc、O、S、SO和SO2的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,并且其中杂环烷基是未被取代的或被1个、2个或3个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基的取代基取代,并且其中C3-C7环烷基和苯基是未被取代的或被1个、2个或3个选自F、Cl、Br和OH的取代基取代;
Rb选自卤素、OH和C1-C3烷氧基;
Rc选自氢、C1-C4-烷基、C3-C7环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-氰基烷基、羰基氧基-C1-C4-烷基和C1-C4-羟基烷基;
Rd选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、羧基、羰基氧基-C1-C4-烷基和NR5aR5b;
Re选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基、羰基氧基-C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷氧基;
Rf选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和NR5aR5b;
Rg选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基;
Rh选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基;
R4选自Cl、CN和C3-C7环烷基;
R5a和R5b彼此独立地选自氢、C1-C4-烷基和C3-C7环烷基;
R6选自氢和F;
R7选自氢和C1-C2-烷基;
条件是,如果R6是H,R7是C1-C2-烷基,以及如果R6是F,R7是氢;
R8选自OCH3、OCD3;
R9选自OCH3、OCD3;
条件是下面的化合物除外:
R1是NH2,R4是Cl、R6是F,R7是氢,R8是OCH3,R9是OCH3;
R1是N(CH3)2,R4是Cl,R6是F、R7是氢,R8是OCH3,R9是OCH3;
R1是CH2N(CH3)2,R4是Cl,R6是F,R7是氢,R8是OCH3,R9是OCH3。本发明还涉及式(I-A)的化合物
或其药学上可接受的盐,其中R1选自
C1-C4烷基,其中烷基是未被取代的或被1个、2个或3个取代基Ra取代;
NR2R3,其中R2和R3彼此独立地选自氢、C1-C4烷基和C3-C7环烷基,其中烷基是未被取代的或被1个、2个或3个取代基Ra取代,其中环烷基是未被取代的或被1个、2个或3个取代基Rb取代;
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元饱和的或部分不饱和的杂环,其中杂环具有1个、2个或3个相同的或不同的选自N、NRc、O、S、SO和SO2的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,并且其中杂环是未被取代的或被1个、2个、3个、4个或5个相同的或不同的基团Rd取代;
Ra选自卤素、OH、C3-C7环烷基、C1-C3烷氧基和苯基,其中C3-C7环烷基和苯基是未被取代的或被1个、2个或3个选自F、Cl、Br和OH的取代基取代;
Rb选自卤素、OH和C1-C3烷氧基;
Rc选自氢、C1-C4-烷基、C3-C7环烷基、C1-C4-卤代烷基和C1-C4-羟基烷基;
Rd选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基;
R4选自Cl、CN和C3-C7环烷基;
条件是,如果R4是Cl,R2和R3不都是氢并且不都是甲基,优选条件是,R2和R3不都是氢并且不都是甲基。
本发明还涉及如上文和下文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a)、(I.a’)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物、其对映异构体混合物,其中每个化合物可以是药学上可接受的盐的形式,其用作药物。
本发明还涉及根据本发明的化合物(I),尤其是如上文和下文所定义的式(I.a)、(I.b)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)和(G)的化合物或其药学上可接受的盐,或包含至少一种如上文和下文所定义的式(I)、(I.a)、(I.b)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)和(G)的化合物的药物组合物,其用作药物。
本发明还涉及如上文和下文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a)、(I.a’)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物、其对映异构体混合物,其中每个化合物可以是药学上可接受的盐的形式,其用于治疗和/或预防疾病。
本发明还涉及根据本发明的化合物(I),尤其是如上文和下文所定义的式(I.a)、(I.b)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)和(G)的化合物或其药学上可接受的盐,或包含至少一种如上文和下文所定义的式(I)、(I.a)、(I.b)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)和(G)的化合物的药物组合物,其用于治疗和/或预防疾病。
本发明还涉及如上文和下文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a)、(I.a’)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物、其对映异构体混合物,其中每个化合物可以是药学上可接受的盐的形式,其用于治疗增殖性障碍。
本发明还涉及根据本发明的化合物(I),尤其是如上文和下文所定义的式(I.a)、(I.b)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)和(G)的化合物或其药学上可接受的盐,或包含至少一种如上文和下文所定义的式(I)、(I.a)、(I.b)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)和(G)的化合物的药物组合物,其用于治疗增殖性障碍。
本发明还涉及如上文和下文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a)、(I.a’)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物、其对映异构体混合物,其中每个化合物可以是药学上可接受的盐的形式,其用于治疗癌症。
本发明还涉及根据本发明的化合物(I),尤其是如上文和下文所定义的式(I.a)、(I.b)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)和(G)的化合物或其药学上可接受的盐,或包含至少一种如上文和下文所定义的式(I)、(I.a)、(I.b)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)和(G)的化合物的药物组合物,其用于治疗癌症。
本发明还涉及如上文和下文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a)、(I.a’)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物、其对映异构体混合物,其中每个化合物可以是药学上可接受的盐的形式,其用作RAS蛋白活化的抑制剂。
本发明还涉及根据本发明的化合物(I),尤其是如上文和下文所定义的式(I.a)、(I.b)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)和(G)的化合物或其药学上可接受的盐,或包含至少一种如上文或下文所定义的式(I)、(I.a)、(I.b)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)和(G)的化合物的药物组合物,其用作RAS蛋白(RAS致癌基因)活化的抑制剂。
本发明还涉及如上文和下文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a)、(I.a’)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物、其对映异构体混合物,其中每个化合物可以是药学上可接受的盐的形式,其用于治疗或预防任何与RAS蛋白(RAS致癌基因)活性相关的疾病或病症。
本发明还涉及根据本发明的化合物(I),尤其是如上文和下文所定义的式(I.a)、(I.b)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)和(G)的化合物或其药学上可接受的盐,或包含至少一种如上文或下文所述的式(I)、(I.a)、(I.b)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)和(G)的化合物的药物组合物,其用于治疗或预防任何与RAS蛋白(RAS致癌基因)活性相关的疾病或病症。
本发明还涉及如上文和下文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a)、(I.a’)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物、其对映异构体混合物,其中每个化合物可以是药学上可接受的盐的形式,其用于治疗增殖性障碍,其中涉及RAS-信号传导,优选其中涉及KRAS G12V、NRAS G12V、HRAS G12V、KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12C/Y96D、KRAS G13C、KRAS G13D、KRASG13S、KRAS Q61H、KRAS Q61R或KRAS Q61K或其中涉及KRAS、HRAS和NRAS中的任何活化突变或其中涉及任何获得对RAS抑制剂的耐药性的突变。
本发明还涉及根据本发明的化合物(I),尤其是如上文和下文所定义的式(I.a)、(I.b)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)和(G)的化合物或其药学上可接受的盐,或包含至少一种如上文所定义的式(I)、(I.a)、(I.b)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)和(G)的化合物的药物组合物,其用于治疗增殖性障碍,其中涉及RAS信号传导,优选其中涉及KRAS G12V、NRASG12V、HRAS G12V、KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12C/Y96D、KRAS G13C、KRAS G13D、KRASG13S、KRAS Q61H、KRAS Q61R或KRAS Q61K。
本发明还涉及如上文和下文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a)、(I.a’)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物、其对映异构体混合物,其中每个化合物可以是药学上可接受的盐的形式,其用作真核起始因子4A(eIF4A)的抑制剂。
本发明还涉及根据本发明的化合物(I),尤其是如上文和下文所定义的式(I.a)、(I.b)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)和(G)的化合物或其药学上可接受的盐,或包含至少一种如上文或下文所定义的式(I)、(I.a)、(I.b)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)和(G)的化合物的药物组合物,其用作真核起始因子4A(eIF4A)的抑制剂。
本发明还涉及如上文和下文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a)、(I.a’)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物、其对映异构体混合物,其中每个化合物可以是药学上可接受的盐的形式,其用作质膜中抗增殖蛋白(PHB1/2复合物)的配体。
本发明还涉及如上文和下文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a)、(I.a’)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物、其对映异构体混合物,其中每个化合物可以是药学上可接受的盐的形式,其用于治疗增殖性障碍,其中涉及eIF4A的失调,优选其中涉及EIF4A1、EIF4A2或EIF4A3。
本发明还涉及根据本发明的化合物(I),尤其是如上文和下文所定义的式(I.a)、(I.b)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)和(G)的化合物或其药学上可接受的盐,或包含至少一种如上文或下文所定义的式(I)、(I.a)、(I.b)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)和(G)的化合物的药物组合物,其用于治疗或预防任何其中涉及eIF4A的失调、优选其中涉及eIF4AI、eIF4AII或eIF4AIII的疾病或病症。
本发明还涉及如上文和下文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a)、(I.a’)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物、其对映异构体混合物,其中每个化合物可以是药学上可接受的盐的形式,其用于治疗增殖性障碍,其中涉及抗增殖蛋白(PHB/2)的过表达。
本发明还涉及药物组合物,其包含至少一种如上文和下文所定义的式(I)、(I-A)的化合物,尤其是选自式(I.a)、(I.a’)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物、其对映异构体混合物,其中每个化合物可以是药学上可接受的盐的形式,还包含药学上可接受的载体。
本发明还涉及药物组合物,其包含至少一种根据本发明的式(I)的化合物,尤其是至少一种选自如上文和下文所定义的式(I.a)、(I.b)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)和(G)的化合物、或其药学上可接受的盐,还包含药学上可接受的载体。
本发明还涉及药物组合物,其包含至少一种式(I)或(I-A)的化合物,尤其是选自如上文和下文所定义的式(I.a)、(I.a’)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物、其对映异构体混合物,其中每个化合物可以是药学上可接受的盐的形式,其中药物组合物另外包含另外的活性物质,优选选自化学治疗剂、放射治疗剂、免疫肿瘤剂及其组合。
本发明还涉及药物组合物,其包含至少一种根据本发明的化合物(I),尤其是至少一种选自如上文和下文所定义的式(I.a)、(I.b)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)和(G)的化合物或其药学上可接受的盐,其中药物组合物另外包含另外的活性物质,优选选自化学治疗剂、放射治疗剂、免疫肿瘤剂及其组合。
本发明还涉及如上文和下文所定义的药物组合物,其用于增殖性障碍的预防和/或治疗。
本发明还涉及药物组合物,其包含至少一种式(I)或(I-A)的化合物,尤其是选自如上文和下文所定义的式(I.a)、(I.a’)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物、其对映异构体混合物,其中每个化合物可以是药学上可接受的盐的形式,其用于增殖性障碍的预防和/或治疗。
本发明还涉及药物组合物,其包含至少一种式(I)或(I-A)的化合物,尤其是选自如上文和下文所定义的式(I.a)、(I.a’)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物、其对映异构体混合物,其中每个化合物可以是药学上可接受的盐的形式,其用于预防和/或治疗遗传性障碍,其中涉及RAS信号传导,尤其是包括RAS信号通路相关综合征(RASopathies)、颅面综合征和I型神经纤维瘤病。
本发明还涉及在有需要的个体中抑制癌细胞的生长、增殖或转移的方法,所述方法包含向个体施用治疗有效量的至少一种式(I)、(I-A)的化合物,尤其是选自如上文和下文所定义的式(I.a)、(I.a’)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物、其对映异构体混合物,其中每个化合物可以是药学上可接受的盐的形式,或如上文或下文所定义的药物组合物。
本发明还涉及在有需要的个体中抑制癌细胞的生长、增殖或转移的方法,所述方法包含向个体施用治疗有效量的至少一种根据本发明的化合物(I),尤其是至少一种选自如上文和下文所定义的式(I.a)、(I.b)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)和(G)的化合物,或其治疗上可接受的盐,或包含至少一种如上文所述的式(I)、(I.a)、(I.b)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)和(G)的化合物的药物组合物。
本发明还涉及体外或离体抑制对抑制RAS活化,尤其是对抑制KRAS、HRAS或NRAS活化敏感的的细胞群增殖的方法,,方法包含使细胞群与至少一种式(I)、(I-A)的化合物,尤其是选自如上文和下文所定义的式(I.a)、(I.a’)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物、其对映异构体混合物接触,其中每个化合物可以是药学上可接受的盐的形式,或如上文和下文所定义的药物组合物。
本发明还涉及体外或离体抑制对抑制RAS活化,尤其是对抑制KRAS、HRAS或NRAS活化敏感的细胞群增殖的方法,方法包含使细胞群与至少一种根据本发明的化合物(I),尤其是至少一种选自如上文和下文所定义的式(I.a)、(I.b)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)和(G)的化合物,或其治疗上可接受的盐,或包含至少一种如上文所定义的式(I)、(I.a)、(I.b)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)和(G)的化合物的药物组合物接触。
本发明还涉及体外或离体抑制对抑制eIF4A敏感的细胞群增殖的方法,方法包含将细胞群与至少一种式(I)或(I-A)的化合物,尤其是选自如上文和下文所定义的式(I.a)、(I.a’)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物、其对映异构体混合物接触,其中每个化合物可以是药学上可接受的盐的形式,或如上文和下文所定义的药物组合物。
本发明还涉及尤其是体外或离体抑制对抑制eIF4A敏感的细胞群增殖并因此抑制其下游信号传导的方法,方法包含使细胞群与至少一种式(I)或(I-A)的化合物,尤其是选自如上文和下文所定义的式(I.a)、(I.a’)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物、其对映异构体混合物接触,其中每个化合物可以是药学上可接受的盐的形式,或如上文和下文所定义的药物组合物。
本发明还涉及体外或离体抑制对抑制eIF4A活化敏感的细胞群增殖的方法,方法包含使细胞群与至少一种根据本发明的化合物(I),尤其是至少一种选自如上文和下文所定义的式(I.a)、(I.b)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)和(G)的化合物,或其治疗上可接受的盐,或包含至少一种如上文所定义的式(I)、(I.a)、(I.b)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)和(G)的化合物的药物组合物接触。
本发明还涉及包含制剂的药盒,所述制剂包含:a1)至少一种式(I)(I)或(I-A)的化合物,尤其是选自如上文和下文所定义的式(I.a)、(I.b)(I.a’)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物、其对映异构体混合物,其中每个化合物可以是药学上可接受的盐的形式,或a2)药物组合物,其包含至少一种式(I)或(I-A)的化合物,尤其是选自如上文和下文所定义的式(I.a)、(I.a’)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物、其对映异构体混合物,其中每个化合物可以是药学上可接受的盐或其治疗上可接受的盐的形式,还包含药学上可接受的载体;以及b)用于治疗障碍的药物组合物的给药说明书,其中抑制RAS活化对治疗障碍是有效的。
本发明还涉及含有制剂的药盒,所述制剂包含:a1)至少一种式(I)(I)或(I-A)的化合物,尤其是选自如上文和下文所定义的式(I.a)、(I.b)(I.a’)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物、其对映异构体混合物,其中每个化合物可以是如上文和下文所定义的药学上可接受的盐的形式、其对映异构体混合物,其中每个化合物可以是药学上可接受的盐或其治疗上可接受的盐的形式,还包含药学上可接受的载体;以及b)用于治疗障碍的药物组合物的给药说明书,其中抑制RAS活化对治疗障碍是有效的。
本发明还涉及含有制剂的药盒,所述制剂包含:a2)药物组合物,其包含至少一种式(I)或(I-A)的化合物,尤其是选自如上文和下文所定义的式(I.a)、(I.a’)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物、其对映异构体混合物,其中每个化合物可以是药学上可接受的盐或其治疗上可接受的盐的形式,还包含药学上可接受的载体;以及b)用于治疗障碍的药物组合物的给药说明书,其中抑制RAS活化对治疗障碍是有效的。
本发明还涉及含有制剂的药盒,所述制剂包含:a)至少一种根据本发明的化合物(I),尤其是至少一种选自如上文和下文所定义的式(I.a)、(I.b)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)和(G)的化合物,或药物组合物,其包含至少一种根据本发明的化合物(I),尤其是至少一种选自如上文或下文所定义的式(I.a)、(I.b)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)和(G)的化合物,或其治疗上可接受的盐,还包含药学上可接受的载体;以及b)用于治疗障碍的药物组合物的给药说明书,其中抑制RAS活化对治疗障碍是有效的。
本发明还涉及药盒,其包含:a1)至少一种式(I)或(I-A)的化合物,尤其是选自如上文和下文所定义的式(I.a)、(I.a’)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)(U)、(V)的化合物、其对映异构体混合物,其中每个化合物可以是药学上可接受的盐的形式,或a2)药物组合物,其包含至少一种式(I)或(I-A)的化合物,尤其是选自如上文和下文所定义的式(I.a)、(I.a’)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物、其对映异构体混合物,其中每个化合物可以是药学上可接受的盐的形式,还包含药学上可接受的载体;以及b)用于治疗障碍的药物组合物的给药说明书,其中抑制eIF4A的活性对治疗障碍是有效的。
本发明还涉及药盒,其包含:a1)至少一种式(I)或(I-A)的化合物,尤其是选自如上文和下文所定义的式(I.a)、(I.a’)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)(U)、(V)的化合物、其对映异构体混合物,其中每个化合物可以是药学上可接受的盐的形式、其对映异构体混合物,其中每个化合物可以是药学上可接受的盐的形式,还包含药学上可接受的载体;以及b)用于治疗障碍的药物组合物的给药说明书,其中抑制eIF4A的活性对治疗障碍是有效的。
本发明还涉及药盒,其包含:a2)药物组合物,其包含至少一种式(I)或(I-A)的化合物,尤其是选自如上文和下文所定义的式(I.a)、(I.a’)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物、其对映异构体混合物,其中每个化合物可以是药学上可接受的盐的形式,还包含药学上可接受的载体;以及b)用于治疗障碍的药物组合物的给药说明书,其中抑制eIF4A的活性对治疗障碍是有效的。
本发明还涉及含有制剂的药盒,所述制剂包含:a)至少一种根据本发明的化合物,尤其是至少一种选自如上文和下文所定义的式(I.a)、(I.b)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)和(G)的化合物,或药物组合物,其包含:至少一种式(I)的化合物,尤其是至少一种选自如上文所定义的式(I.a)、(I.b)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)和(G)的化合物或其治疗上可接受的盐,还包含药学上可接受的载体;以及b)用于治疗障碍的药物组合物的给药说明书,其中抑制涉及eIF4A的蛋白翻译的失调对治疗障碍是有效的。
本发明还涉及式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或其药学上可接受的盐的制备方法,
其中
R1如上文和下文所定义;
R4选自Cl、CN和C3-C7环烷基;
R6选自氢和F;
R7选自氢和C1-C2-烷基;
条件是,如果R6是H,R7是C1-C2-烷基,以及如果R6是F,R7是氢;
R8选自OCH3、OCD3;
R9选自OCH3、OCD3;
该过程包含以下步骤:
a1)提供式(II)的化合物
其中
R4选自Cl、CN和C3-C7环烷基,
a2)使化合物(II)与化合物(III)反应
得到加合物(IV)
a3)使化合物(IV)与三甲基氰硅烷反应生成羟腈甲硅烷基醚(cyanhydrinsilylether)(V)
a4)在碱的存在下,使化合物(V)进行环形成反应生成化合物(VI)
a5)使化合物(VI)与四正丁基氟化铵反应生成化合物(VII)
a6)使化合物(VII)与甲氧基胺盐酸盐反应生成肟化合物(VIII)
a7)还原肟化合物(VIII)生成胺化合物(IX)
a8.1)使胺化合物(IX)与式(X.1)的化合物进行反应
R1-C(=O)-X
(X.1)
其中X是选自Cl、Br、O-苄基、CH3SO3和CF3SO3的离去基团
生成式(I)的化合物
或
a8.2)使胺化合物(IX)与式(X.2)的异氰酸酯进行反应
R2-N=C=O
(X.2)
生成式(I)的化合物,其中R1是NHR2,其中R2选自C1-C4烷基和C3-C7环烷基,其中烷基是未被取代的或被1个、2个或3个取代基Ra取代,其中环烷基是未被取代的或被1个、2个或3个取代基Rb取代,
Ra选自卤素、OH、C3-C7环烷基、C1-C3烷氧基和苯基,其中C3-C7环烷基和苯基是未被取代的或被1个、2个或3个选自F、Cl、Br和OH的取代基取代,Rb选自卤素、OH和C1-C3烷氧基,
a9)任选地,使选自步骤a2)中获得的化合物(IV)、步骤a3)中获得的化合物(V)、步骤a4)中获得的化合物(VI)、步骤a5)中获得的化合物(VII)、步骤a6)中获得的化合物(VIII)、步骤a7)中获得的化合物(IX)、步骤a8.1)中获得的化合物(I)和步骤a8.2)中获得的化合物(I)的至少一种化合物进行一个或多个纯化步骤。
本发明还涉及式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或其药学上可接受的盐的制备,
其中
R1如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10中的任一项所定义;
R4是CN;
R6选自氢和F;
R7选自氢和C1-C2-烷基;
条件是,如果R6是H,R7是C1-C2-烷基,以及如果R6是F,R7是氢;
R8选自OCH3、OCD3;
R9选自OCH3、OCD3;
该过程包含以下步骤:
a1)提供式(II)的化合物
其中
R4’选自卤素,尤其是Br,
a2)使化合物(II)与化合物(III)反应
得到加合物(IV)
a3)使化合物(IV)与三甲基氰硅烷反应生成羟腈甲硅烷基醚(V)
a4)在碱的存在下,使化合物(V)进行环形成反应生成化合物(VI)
a5)使化合物(VI)与四正丁基氟化铵反应生成化合物(VII)
a6)使化合物(VII)与甲氧基胺盐酸盐反应生成肟化合物(VIII)
a7)还原肟化合物(VIII)生成胺化合物(IX)
a7.1)使化合物(IX)与氯甲酸苄酯(benzyl carbonochloridate)反应生成化合物(IX’)
其中Cbz是苄氧基羰基,
a7.2)使化合物(IX’)与氰化锌反应,随后裂解Cbz生成化合物(IX”),
a8.1)使胺化合物(IX”)与式(X.1)的化合物进行反应
R1-C(=O)-X
(X.1)
其中X是选自Cl、Br、O-苄基、CH3SO3和CF3SO3的离去基团
生成式(I)的化合物
或
a8.2)使胺化合物(IX”)与式(X.2)的异氰酸酯反应
R2-N=C=O
(X.2)
生成式(I)的化合物,其中R1是NHR2,其中R2选自C1-C4烷基和C3-C7环烷基,其中烷基是未被取代的或被1个、2个或3个取代基Ra取代,其中环烷基是未被取代的或被1个、2个或3个取代基Rb取代,
Ra选自卤素、OH、C3-C7环烷基、C1-C3烷氧基和苯基,其中C3-C7环烷基和苯基是未被取代的或被1个、2个或3个选自F、Cl、Br和OH的取代基取代,Rb选自卤素、OH和C1-C3烷氧基,
a9)任选地,使选自步骤a2)中获得的化合物(IV)、步骤a3)中获得的化合物(V)、步骤a4)中获得的化合物(VI)、步骤a5)中获得的化合物(VII)、步骤a6)中获得的化合物(VIII)、步骤a7)中获得的化合物(IX)、步骤a8.1)中获得的化合物(I)和步骤a8.2)中获得的化合物(I)的至少一种化合物进行一个或多个纯化步骤。
本发明尤其是涉及式(I-A)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或其药学上可接受的盐的制备过程,
其中
R1如上文和下文所定义,
R4选自Cl、CN和C3-C7环烷基,
该过程包含以下步骤:
a1)提供式(II-A)的化合物
其中
R4选自Cl和C3-C7环烷基,
a2)使化合物(II-A)与化合物(III-A)反应
得到加合物(IV-A)
a3)使化合物(IV-A)与三甲基氰硅烷反应生成羟腈甲硅烷基醚(V-A)
a4)在碱的存在下,使化合物(V-A)进行环形成反应生成化合物(VI-A)
a5)使化合物(VI-A)与四正丁基氟化铵反应生成化合物(VII-A)
a6)使化合物(VII-A)与甲氧基胺盐酸盐反应生成肟化合物(VIII-A)
a7)还原肟化合物(VIII-A)生成胺化合物(IX-A)
a8.1)使胺化合物(IX-A)与式(X.1-A)的化合物进行反应
R1-C(=O)-X
(X.1-A)
其中X是选自Cl、Br、O-苄基、CH3SO3和CF3SO3的离去基团,
生成式(I-A)的化合物
或
a8.2)使胺化合物(IX-A)与式(X.2-A)的异氰酸酯反应
R2-N=C=O
(X.2-A)
生成式(I)的化合物,其中R1是NHR2,其中R2选自C1-C4烷基和C3-C7环烷基,其中烷基是未被取代的或被1个、2个或3个取代基Ra取代,其中环烷基是未被取代的或被1个、2个或3个取代基Rb取代,
Ra选自卤素、OH、C3-C7环烷基、C1-C3烷氧基和苯基,其中C3-C7环烷基和苯基是未被取代的或被1个、2个或3个选自F、Cl、Br和OH的取代基取代,Rb选自卤素、OH和C1-C3烷氧基,
a9)任选地,使选自步骤a2)中获得的化合物(IV-A)、步骤a3)中获得的化合物(V-A)、步骤a4)中获得的化合物(VI-A)、步骤a5)中获得的化合物(VII-A)、步骤a6)中获得的化合物(VIII-A)、步骤a7)中获得的化合物(IX-A)、步骤a8.1)中获得的化合物(I-A)和步骤a8.2)中获得的化合物(I-A)的至少一种化合物进行一个或多个纯化步骤。
发明详述
本发明具有以下优点:
-根据本发明的化合物表现出有利的RAS抑制特性。换而言之,根据本发明的化合物通过抑制抗增殖蛋白通路,尤其是抑制细胞中EGF诱导的RAS-GTP负荷,而可作为RAS致癌基因活化的抑制剂,RAS-GTP负荷是通过RAS与其效应蛋白(如RAF激酶)结合的能力来测量的。
-根据本发明的化合物可阻止RAS、尤其是KRAS的活化,因为RAS、特别是KRAS在质膜平面的纳米聚集存在缺陷,导致RAS、特别是KRAS与其效应器之间的相互作用解偶联。
-通过对根据本发明的化合物进行筛选,可以识别潜在的候选物质,这些化合物能够通过直接破坏活化的KRAS(通过EGF和突变活化)与细胞中CRAF激酶的RAS结合域(RBD)或其他RAS相互作用域(如RA(RAS关联)域)之间的相互作用来抑制RAS的活化。
-化合物可以合理规模获得用于进一步开发。
-化合物是可溶的,具有良好的药代动力学/药效学(PK/PD)特性。这些化合物在纳摩尔范围内抑制KRAS而无论突变如何,并且还对NRAS和HRAS表现出另外的抑制作用。
-另外,化合物会抑制负责几种致癌基因翻译的eIF4A复合物尤其是在增加浓度和在治疗后较长时间点时。这种复合物已经被所谓的STIs(选择性翻译抑制剂)所靶向。
-已经建立了双荧光素酶测定法来测量体外eIF4A活性,并且还筛选了用于抑制eIF4A的化合物。
式(I)的化合物
除非本文另有明确说明,单数引用也可以包括复数。例如,“一个”可以指一个,也可以指一个或多个。
在本发明的上下文中,前缀Cn-Cm表明由此指定的分子或残基可以含有的碳原子数。
在本发明的上下文中,表述“C1-C4-烷基”指无支链或支链的具有1至4个碳原子的饱和烃基。例如,C1-C4-烷基是甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基。
在本发明的上下文中,表述“C1-C4-烷氧基”指如上文所定义的无支链或支链的饱和C1-C4-烷基,其通过氧原子结合。优选烷氧基基团具有1个或2个碳原子。C1-C2-烷氧基是甲氧基或乙氧基。例如,C1-C4-烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、丁氧基、1-甲基丙氧基(仲丁氧基)、2-甲基丙氧基(异丁氧基)或1,1-二甲基乙氧基(叔丁氧基)。
在本发明的上下文中,表述“羰基氧基-C1-C4-烷基”指如上文所定义的无支链或支链的饱和C1-C4-烷基,其通过羧基连接。
在本发明的上下文中,表述“卤代烷基”和“卤代烷氧基”指部分或完全卤化的烷基或烷氧基。换而言之,连接至烷基或烷氧基的一个或多个碳原子的一个或多个氢原子,例如1个、2个、3个、4个或5个氢原子被卤原子替代,尤其是被氟或氯替代。
在本发明的上下文中,表述“羟基烷基”指部分或完全羟基化的烷基。换而言之,连接至烷基的一个或多个碳原子的一个或多个氢原子,例如1个、2个、3个、4个或5个氢原子被羟基替代。
在本发明的上下文中,表述"C3-C7-环烷基"指具有3个至7个碳原子的单环的环脂肪族基团,诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基,优选环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
表述"卤素"在每种情况下表示氟、氯、溴或碘。
在本发明的上下文中,表述"3-、4-、5-、6-或7-元饱和或部分不饱和的含有1个、2个或3个杂原子或含杂原子的基团的杂环,其中选自N、O、S、NRc、SO和SO2的那些杂原子(基团)是环成员”,指经由氮环成员连接至分子的余下部分的单环的或多环的基团。“杂环”还尤其是包含“多环的”,例如双环的、三环的或四环的环系,其中,在每种情况下,前述的单环杂环残基之一与至少一种另外的、相同的或不同的杂环或至少一种根据上述定义的环烷基稠合或桥接。3-、4-、5-、6-或7-元饱和杂环的实例包括:氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、1,2,4-噁二唑烷基、1,2,4-噻二唑烷基、1,2,4-三唑烷基、1,3,4-噁二唑烷基、1,3,4-噻二唑烷基、1,3,4-三唑烷基、哌啶基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、六氢嘧啶基、哌嗪基、1,3,5-六氢三嗪基、1,2,4-六氢三嗪基、吗啉基、2-硫代吗啉基、3-硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1,1-二氧代硫代吗啉基、1,1-二氧代硫代吗啉基、六氢氮杂基、六氢氧杂基、六氢二氮杂/>基、六氢氧氮杂/>基等。3-、4-、5-、6-或7-元部分不饱和杂环的实例包括:吡咯啉基、异噁唑啉基、异噻唑啉基、二氢吡唑基、四氢吡啶基、四氢哒嗪基、四氢哒嗪基和四氢嘧啶基。3-、4-、5-、6-或7-元多环环系、尤其是双-、三-或四环环系的实例包括:8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基。
在本发明的上下文中,表述"C3-C7杂环烷基”指具有3个至7个、优选3个至6个环原子的饱和环脂肪族,其中环碳原子中的1个、2个或3个已被优选选自NRc、O、S、SO和SO2的杂原子或含杂原子的基团替代,并且其可以任选地被取代。在取代的情况下,这些杂环脂肪族基团优选具有1、2或3个取代基,尤其优选1或2个取代基,尤其是1个取代基。杂环烷基指经由碳环成员连接至分子的余下部分的单环的基团。作为此类杂环脂肪族残基的实例,可以提及氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、1,2,4-噁二唑烷基、1,2,4-噻二唑烷基、1,2,4-三唑烷基、1,3,4-噁二唑烷基、1,3,4-噻二唑烷基、1,3,4-三唑烷基、哌啶基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、六氢嘧啶基、哌嗪基、1,3,5-六氢三嗪基、1,2,4-六氢三嗪基、吗啉基、2-硫代吗啉基、3-硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1,1-二氧代硫代吗啉基、1,1-二氧代硫代吗啉基、六氢氮杂氮杂基、六氢氧杂/>基、六氢二氮杂/>基、六氢氧氮杂/>基等。
在本发明的上下文中,表述"螺”指具有至少两个分子环且仅具有一个共同原子的化合物。
式(I)或(I-A)的化合物,尤其是式(I.a)、(I.a’)、(I-A.a)、(I-A.a’)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物、其对映异构体混合物,可以形成盐,这些盐也属于本发明的范围。本文所用的术语"盐",表示与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐。优选药学上可接受的(即无毒的、生理学上可接受的)盐,尽管其它盐也是有用的,例如在制备中可以用于分离或纯化步骤中。例如,通过将式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物、或其对映异构体混合物与至少一种酸或碱反应,可以形成式(I)或(I-A)的化合物,尤其是式(I.a)、(I.a’)、(I-A.a)、(I-A.a’)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物或其对映异构体混合物的盐。酸或碱以适于部分或完全中和的量,例如当量加入。
本文所用的短语"药学上可接受的盐",除非另外说明,包括含有药理学上可接受的阴离子或阳离子的盐,诸如氯盐、溴盐、碘盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、异烟酸盐、醋酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐(citrate)、柠檬酸盐(acidcitrate)、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、硫酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和棕榈酸盐[即4,4'-亚甲基-双-(3-羟基-2-萘甲酸)]盐。
在本发明的上下文中,未明确显示特定立体化学取向的化学结构通常意味着所有可能的立体异构体及其混合物,除非另有说明,例如
其中*表示不对称中心。
本发明中的“手性化合物”是指不含有不适当的旋转轴(Sn)的化合物。在本发明的上下文中,它们尤其是具有至少四个手性中心并且不具有Sn-对称性的化合物。
本发明上下文中的“立体异构体”是指具有相同组成但在三维空间中原子排列不同的化合物。
“对映异构体”是指其行为类似于彼此镜像的立体异构体,例如式(I.a)和(I.b)的化合物是对映异构体。不对称合成中实现的“对映体异构体过量”(ee)由以下公式得出:ee[%]=(R-S)/(R+S)×100。R和S是两种对映异构体的CIP系统描述符,描述不对称原子上的绝对构型。对映异构体纯的化合物(ee=100%)也称为“同手性化合物”。
“非对映异构体”是指彼此之间不是对映异构体的立体异构体。
本发明的化合物可以以各种异构形式存在,也可以以一种或多种互变异构形式存在,包括单一互变异构体和互变异构体的混合物。术语“异构体”旨在涵盖本发明化合物的所有异构形式,包括化合物的互变异构形式。
本文描述的一些化合物能具有不对称中心,因此存在不同的对映体和非对映形式。本发明的化合物可以是光学异构体或非对映异构体的形式。因此,本发明涵盖本发明的化合物及其以光学异构体、非对映异构体及其混合物(包括外消旋混合物)形式的如本文所述的用途。本发明化合物的光学异构体能通过已知技术获得,例如不对称合成、手性色谱法,或通过使用光学活性拆分剂对立体异构体进行化学分离。
除非另有说明,“立体异构体”是指化合物的一种基本上不含该化合物的其他立体异构体的立体异构体。因此,具有一个手性中心的立体异构体纯化合物将基本上不含该化合物的相反对映异构体。具有两个手性中心的立体异构体纯化合物将基本上不含该化合物的其它非对映异构体。典型的立体异构体纯的化合物包含以重量计大于约80%的化合物的一种立体异构体和以重量计小于约20%的化合物的其他立体异构体,例如以重量计大于约90%的化合物的一种立体异构体和以重量计小于约10%的化合物的其他立体异构体,或者以重量计大于约95%的化合物的一种立体异构体和以重量计小于约5%的化合物的其他立体异构体,或者以重量计大于约97%的化合物的一种立体异构体和以重量计小于约3%的化合物的其他立体异构体。
“立体异构体”是指由同样的原子通过同样的键结合而成的化合物,但具有不同的三维结构,且不能互换。本发明涵盖各种立体异构体及其混合物,并包括指两种立体异构体的分子为彼此不可重叠的镜像的“对映异构体”。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以含有一个或多个不对称中心,因此可能产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式,这些形式在绝对立体化学方面可以定义为(R)-或(S)-,或者对于氨基酸可以定义为(D)-或(L)-。本发明旨在包括所有这些可能的异构体,以及它们的外消旋形式和光学纯形式。可以使用手性合成子或手性试剂制备光学活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-的异构体,或者可以使用常规技术、例如色谱法和分级结晶进行拆分。制备/分离单个对映体的常规技术包括从合适的光学纯前体进行手性合成或使用例如手性高压液相色谱法对外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)进行拆分。
立体化学中的相对构型(相对立体化学)是相对于分子中其他原子或基团描述的原子或基团排列。换而言之,该术语描述了原子或基团在空间中相对于位于分子其他地方的其他原子或基团的位置。
立体化学中的绝对构型(绝对立体化学)是独立于分子中的任何其他原子或基团描述的原子或基团的排列。这种类型的构型是为描述手性分子实体及其立体化学而定义的(例如R或S)。
就连接在5元环上取代基(4个不对称碳原子)的取向而言,Syn意指所有取代基相对于5元环的平面指向同一方向。
本发明的结构式中的符号(+/-)表示该化合物以外消旋混合物的形式存在。
外消旋混合物或外消旋物被定义为由两种结构类似影像(like image)和镜像(=对映异构体)的分子组成的化合物的混合物,并且它们以等摩尔混合物、即比例为1:1(50:50)存在。
式(I.a’)和(I-A.a’)的化合物
其中R1、R4、R6、R7、R8和R9具有上文或下文所定义的含义之一,涉及其中指定了其相对立体化学的化合物。
式(I.a’)和(I-A.a’)的化合物具有全部顺式的相对立体化学并且是两种对映异构体的外消旋混合物(所有4个结合在5元环上的取代基都朝向同一方向)。
本发明的一个优选的实施方案是式(I.a’)的外消旋混合物。
本发明的另一个优选的实施方案是式(I-A.a’)的外消旋混合物。
换而言之,化合物(I.a’)((+/-))涉及化合物(I.a)和(I.b)的如下所示的混合物,其中(I.a):(I.b)的比例是1:1
其中R1、R4、R6、R7、R8和R9具有上文或下文所定义的含义之一。
另外,化合物(I-A.a’)((+/-))涉及化合物(I-A.a)和(I-A.b)的如下所示的混合物,其中(I-A.a):(I-A.b)的比例是1:1
其中R1和R4具有上文或下文所定义的含义之一。
式(I)的化合物
其中*表示不对称中心,代表式(I.a)、(I.b)、(I.c)、(I.d)、(I.e)、(I.f)、(I.g)、(I.h)、(I.i)、(I.j)、(I.k)、(I.l)、(I.m)、(I.n)、(I.o)和(I.p)的异构体:
/>
其中,R1、R4、R6、R7、R8和R9具有上文或下文所定义的含义之一。
式(I.a)至(I.p)的化合物由它们的绝对立体化学确定。
另外,式(I-A)的化合物
其中*表示不对称中心,代表式(I-A.a)、(I-A.b)、(I-A.c)、(I-A.d)、(I-A.e)、(I-A.f)、(I-A.g)、(I-A.h)、(I-A.i)、(I-A.j)、(I-A.k)、(I-A.l)、(I-A.m)、(I-A.n)、(I-A.o)和(I-A.p)的异构体:
/>
/>
其中,R1和R4具有上文或下文所定义的含义之一。
式(I-A.a)至(I-A.p)的化合物由它们的绝对立体化学确定。
在优选的实施方案中,式(I)的化合物是至少两种对映异构体(I.a)至(I.p)或(I-A.a)至(I-A.p)的混合物或其药学上可接受的盐的混合物,其中一种对映体是富集的。
优选式(I)的化合物是(I.a)和(I.b)的混合物或其药学上可接受的盐的混合物,其中式(I.a)的对映异构体的对映异构体过量(ee)是至少20%,优选至少50%,尤其是至少80%,特别是至少99%。
优选式(I)的化合物是(I-A.a)和(I-A.b)的混合物或其药学上可接受的盐的混合物,其中式(I-A.a)的对映异构体的对映异构体过量(ee)是至少20%,优选至少50%,尤其是至少80%,特别是至少99%。
优选的是根据本发明的式(I)的化合物,或其药学上可接受的盐,其中R8和R9都是OCH3。
另外,优选的是根据本发明的式(I)的化合物,或其药学上可接受的盐,其中R6是F并且R7是氢。
优选的是式(I)的化合物,其中R1选自
C1-C4烷基,其是未被取代的或被1个、2个或3个取代基Ra取代;或
C3-C7杂环烷基,其包含1个或2个相同的或不同的选自NRc和O的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,其中杂环烷基是未被取代的或被1个、2个或3个相同的或不同的基团Re取代,并且其中杂环烷基经由碳原子连接至分子的余下部分;或
NR2R3,其中R2和R3彼此独立地选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基,其中烷基是未被取代的或被1个、2个或3个取代基Ra取代,其中环烷基是未被取代的或被1个、2个或3个取代基Rb取代;或
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成3-、4-、5-或6-元饱和的或部分不饱和的杂环,其中杂环具有1个、2个或3个选自N、NRc、S、SO和SO2的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,其中杂环是未被取代的或被1个、2个、3个、4个或5个相同的或不同的基团Rd取代;或
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和的或部分不饱和的双-或三环环系,其包含1个、2个或3个相同的或不同的选自N、NRc、O、S、SO和SO2的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,并且其中杂环是未被取代的或被1个、2个或3个相同的或不同的基团Rf取代;或
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和的或部分不饱和的螺环部分,其包含1个、2个相同的或不同的选自N、NRc和O的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,并且其中杂环是未被取代的或被1个、2个或3个相同的或不同的基团Rg取代;
R4、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg具有如上文和下文所定义的含义之一。
优选的是式(I)的化合物,其中R1选自
C1-C4烷基,其是未被取代的或被1个、2个或3个取代基Ra取代;
NR2R3,其中R2和R3彼此独立地选自氢和C1-C4烷基和C3-C6环烷基,其中烷基是未被取代的或被1个、2个或3个取代基Ra取代,其中环烷基是未被取代的或被1个、2个或3个取代基Rb取代;或
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成3-、4-、5-或6-元饱和的或部分不饱和的杂环,其中杂环具有1个、2个或3个选自N、NRc或O的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,其中杂环是未被取代的或被1个、2个、3个、4个或5个相同的或不同的基团Rd取代。
尤其是R1选自
C3-C7杂环烷基,其包含1个或2个相同的或不同的选自NRc和O的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,其中杂环烷基是未被取代的或被1个或2个相同的或不同的基团Re取代,并且其中杂环烷基经由碳原子连接至分子的余下部分;或
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和的或部分不饱和的双环环系,其包含1个或2个相同的或不同的选自N或NRc的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,优选R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基环系;或
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和的或部分不饱和的螺环部分,包含2个相同的或不同的选自N、NRc和O的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,优选R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基螺环化合物。
更优选地,R1选自
C5-C7杂环烷基,其包含1个或2个选自NRc和S的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,其中杂环烷基经由碳原子连接至分子的余下部分,优选C5-C7杂环烷基选自吡咯烷基和哌啶基;或
NR2R3,其中R2和R3彼此独立地选自氢和C1-C3烷基和C3-C6环烷基,其中烷基是未被取代的或被1个或2个取代基Ra取代,其中环烷基是未被取代的或被1个或2个取代基取代,优选氢、未被取代的C2-C3烷基和未被取代的C3-C6环烷基;或
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元饱和的或部分不饱和的杂环,其包含1个或2个选自N、NRc、SO2和O的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,其中Rc选自氢、C1-C4-烷基,其中杂环是未被取代的或被1个或2个相同的或不同的选自C1-C4-烷基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基、NH2、N(C1-C2烷基)2和NH(C1-C2烷基)的基团取代,优选R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环、哌嗪环、氮杂环丁烷环或吗啉环,其中吡咯烷环、哌嗪环、氮杂环丁烷环或吗啉环是未被取代的或被1个或2个选自C1-C4-烷基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基、NH2、N(C1-C2烷基)2、NH(C1-C2烷基)羰基氧基-C1-C2-烷基的取代基取代;或
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和的或部分不饱和的双环环系,其包含1个或2个相同的或不同的选自N或NRc的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,优选R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基环系。
特别地,R1是NR2R3,其中R2和R3彼此独立地选自氢和C1-C3烷基和C3-C6环烷基,其中烷基是未被取代的或被1个或2个取代基Ra取代,其中环烷基是未被取代的或被1个或2个取代基取代,特别是R2和R3彼此独立地选自氢、未被取代的C2-C3烷基和未被取代的C3-C6环烷基;或
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元饱和的或部分不饱和的杂环,其包含1个或2个选自N、NRc和O的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,其中Rc选自氢和C1-C4-烷基。优选R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环、哌嗪环、氮杂环丁烷环或吗啉环,其中吡咯烷环、哌嗪环、氮杂环丁烷环和吗啉环是未被取代的或被1个或2个选自C1-C4-烷基、C1-C4-羟基烷基和C1-C4-烷氧基的取代基取代。
特别地,R1选自甲基、4-甲基-哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、N,N-二乙基氨基、N-异丙基氨基、N-乙基氨基、N,N-甲基-异丙基氨基、氮杂环丁烷-1-基、吗啉-4-基、N-环戊基氨基、[1-(4-氟苯基)乙基]氨基、(环丙基甲基)氨基、8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、1-甲基哌啶-4-基、硫代吗啉-4-基-1,1二氧化物(1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮基)、3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基、4-(二甲基氨基)哌啶-1-基、N-乙烷-1-醇-氨基、氮杂环丁烷-3-羰基氧基甲基、N,N-二甲基氨基甲基、2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基和吡咯烷-3-基。特别是,甲基、4-甲基-哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、N,N-二乙基氨基、N-异丙基氨基、N-乙基氨基、N,N-甲基-异丙基氨基、氮杂环丁烷-1-基、吗啉-4-基、N-环戊基氨基、[1-(4-氟苯基)乙基]氨基、(环丙基甲基)氨基。
在第一个优选的实施方案中,R1选自C1-C4烷基,其是未被取代的或被1个、2个或3个取代基Ra取代,尤其是R1选自C1-C2烷基,特别是R1是甲基。
在第二个优选的实施方案中,R1选自NR2R3,其中R2和R3彼此独立地选自氢和C2-C3烷基,其是未被取代的或被1个或2个取代基Ra取代,优选未被取代的C2-C3烷基。特别地,R1是氢并且R2是未被取代的C2-C3烷基,特别是,R1是氢并且R2选自乙基和异丙基。
在第三个优选的实施方案中,R1选自NR2R3,其中R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元饱和的或部分不饱和的杂环,其包含1个或2个选自N、NRc和O的杂原子或含杂原子的基团作为环成员。优选R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环、哌嗪环、氮杂环丁烷环或吗啉环,其中吡咯烷环、哌嗪环、氮杂环丁烷环或吗啉环是未被取代的或被1个或2个选自C1-C4-烷基、C1-C4-羟基烷基和C1-C4-烷氧基的取代基取代。
尤其是R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪-1-基环、N-、氮杂环丁烷-1-基或吗啉-4-基或吡咯烷-1-基环,特别是4-甲基-哌嗪-1-基环、吡咯烷-1-基环、氮杂环丁烷-1-基或吗啉-4-基。
在第四个优选的实施方案中,R1选自C3-C7杂环烷基,其包含1个或2个相同的或不同的选自NRc和O的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,其中杂环烷基是未被取代的或被1个、2个或3个相同的或不同的基团Re取代,并且其中杂环烷基经由碳原子连接至分子的余下部分,尤其是R1选自C5-C7杂环烷基,其包含1个或2个选自NRc和S的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,其中杂环烷基经由碳原子连接至分子的余下部分。
在第五个优选的实施方案中,R1选自NR2R3,其中R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和的或部分不饱和的双-或三环环系,其包含1个、2个或3个相同的或不同的选自N、NRc、O、S、SO和SO2的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,并且其中杂环是未被取代的或被1个、2个或3个相同的或不同的基团Rf取代,尤其是R1选自NR2R3,其中R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和的或部分不饱和的双环环系,其包含1个或2个相同的或不同的选自N或NRc的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,优选R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基环系。
在第六个优选的实施方案中,R1选自NR2R3,其中R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和的或部分不饱和的螺环部分,其包含1个、2个或3个相同的或不同的选自N、NRc、O、S、SO和SO2的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,并且其中杂环是未被取代的或被1个、2个、3个、4个或5个相同的或不同的基团Rg取代,尤其是R1选自NR2R3,其中R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和的或部分不饱和的螺环化合物,其包含1个或2个相同的或不同的选自N、NRc和O的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,并且其中杂环是未被取代的或被1个、2个或3个相同的或不同的基团Rg取代,优选R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和的或部分不饱和的螺环部分,其包含2个相同的或不同的选自N、NRc和O的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,特别是R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基螺环化合物。尤其是R4选自Cl、CN和C3-C6环烷基。特别是,R4选自Cl、CN和环丙基。
无论其是否出现,Ra优选选自C1-C2-烷基、C3-C6环烷基和苯基,其中C3-C6环烷基和苯基是未被取代的或被1个或2个选自F和Cl的取代基取代。特别是,Ra选自C1-C2-烷基、C3-C6环烷基和4-氟-苯基。
无论其是否出现,Rb优选选自C1-C2-烷基。
无论其是否出现,Rc优选选自氢和C1-C4-烷基,尤其是C1-C2-烷基,特别是甲基。
无论其是否出现,Rd优选选自C1-C4-烷基、C1-C4-羟基烷基和C1-C4-烷氧基,尤其是C1-C2-烷基和C1-C2-羟基烷基。
无论其是否出现,Re选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和NR5aR5b。
无论其是否出现,Rf优选选自卤素、C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基。
无论其是否出现,Rg优选选自卤素、C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基。
无论其是否出现,Rh优选选自卤素、C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基。
无论其是否出现,R5a和R5b彼此独立地优选选自氢和C1-C4-烷基。
另一个优选的实施方案是如上文和下文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的混合物,其是外消旋混合物(I.a’)或(I-A.a’)
其中R1、R4、R6、R7、R8和R9具有上文所定义的含义。
另一个优选的实施方案是式(I)的化合物,其是式(I.a)的化合物或包含式(I.a)和(I.b)的化合物的对映异构体混合物或其药学上可接受的盐,
其中R1、R4、R6、R7、R8和R9具有如上文和下文所定义的同样的含义。
特别地,式(I)的化合物是(I.a)和(I.b)的混合物或其药学上可接受的盐的混合物,其中式(I.a)的对映异构体的对映异构体过量(ee)是至少20%,优选至少50%,尤其是至少80%,特别是至少99%。
特别地,式(I)的化合物是化合物(I.a)或(I-A.a)或其药学上可接受的盐,
其中R1、R4、R6、R7、R8和R9具有上文所定义的含义。
优选的是式(I.a)的化合物,或外消旋混合物(I.a’),或包含比例不同于1:1的式(I.a)和(I.b)的化合物的对映异构体混合物,或其药学上可接受的盐,其中R1选自
C1-C4烷基,其中烷基是未被取代的或被1个、2个或3个取代基Ra取代;或
C3-C7杂环烷基,其包含1个、2个或3个相同的或不同的选自N、NRc、O、S、SO和SO2的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,并且其中杂环烷基是未被取代的或被1个、2个、3个、4个或5个相同的或不同的基团Re取代,并且其中杂环烷基经由碳原子连接至分子的余下部分;或
NR2R3,其中R2和R3彼此独立地选自氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基和C3-C7杂环烷基,其包含1个、2个或3个相同的或不同的选自N、NRc、O、S、SO和SO2的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,并且其中杂环烷基是未被取代的或被1个、2个或3个取代基Rh取代,并且其中烷基是未被取代的或被1个、2个或3个取代基Ra取代,其中环烷基是未被取代的或被1个、2个或3个取代基Rb取代;或
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元饱和的或部分不饱和的杂环,其中杂环具有1个、2个或3个相同的或不同的选自N、NRc、O、S、SO和SO2的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,并且其中杂环是未被取代的或被1个、2个、3个、4个或5个相同的或不同的基团Rd取代;或
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和的或部分不饱和的双-、三-或四环环系,其包含1个、2个或3个相同的或不同的选自N、NRc、O、S、SO和SO2的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,并且其中杂环是未被取代的或被1个、2个、3个、4个或5个相同的或不同的基团Rf取代;或
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和的或部分不饱和的螺环部分,其包含1个、2个或3个相同的或不同的选自N、NRc、O、S、SO和SO2的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,并且其中杂环是未被取代的或被1个、2个、3个、4个或5个相同的或不同的基团Rg取代;或
Ra选自卤素、OH、C3-C7环烷基、C1-C3烷氧基、苯基、NR5aR5b、C1-C4-烷基磺酰基和C3-C7杂环烷基,其包含1个、2个或3个相同的或不同的选自N、NRc、O、S、SO和SO2的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,并且其中杂环烷基是未被取代的或被1个、2个或3个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基的取代基取代,并且其中C3-C7环烷基和苯基是未被取代的或被1个、2个或3个选自F、Cl、Br和OH的取代基取代;
Rb选自卤素、OH和C1-C3烷氧基;
Rc选自氢、C1-C4-烷基、C3-C7环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-氰基烷基、羰基氧基-C1-C4-烷基和C1-C4-羟基烷基;
Rd选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、羧基、羰基氧基-C1-C4-烷基和NR5aR5b;
Re选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基、羰基氧基-C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷氧基;
Rf选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和NR5aR5b;
Rg选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基;
Rh选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基;
R4选自Cl、CN和C3-C7环烷基;
R5a和R5b彼此独立地选自氢、C1-C4-烷基和C3-C7环烷基;
R6选自氢和F;
R7选自氢和C1-C2-烷基;
条件是,如果R6是H,R7是C1-C2-烷基,以及如果R6是F,R7是氢;
R8选自OCH3和OCD3;
R9选自OCH3和OCD3。
优选的是根据本发明的式(I)的化合物,或其药学上可接受的盐,其中R8和R9都是OCH3。
另外,优选的是根据本发明的式(I)的化合物,或其药学上可接受的盐,其中R6是F且R7是氢。
优选的是式(I.a)、(I.a’)的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1选自
C1-C4烷基,其是未被取代的或被1个、2个或3个取代基Ra取代;
NR2R3,其中R2和R3彼此独立地选自氢和C1-C4烷基和C3-C6环烷基,其中烷基是未被取代的或被1个、2个或3个取代基Ra取代,其中环烷基是未被取代的或被1个、2个或3个取代基Rb取代;或
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成3-、4-、5-或6-元饱和的或部分不饱和的杂环,其中杂环具有1个、2个或3个选自N、NRc和O的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,其中杂环是未被取代的或被1个、2个、3个、4个或5个相同的或不同的基团Rd取代。
尤其是R1选自
C3-C7杂环烷基,其包含1个或2个相同的或不同的选自NRc和O的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,其中杂环烷基是未被取代的或被1个或2个相同的或不同的基团Re并取代,并且其中杂环烷基经由碳原子连接至分子的余下部分;或
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和的或部分不饱和的双环环系,其包含1个或2个相同的或不同的选自N或NRc的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,优选R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基环系;或
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和的或部分不饱和的螺环部分,包含2个相同的或不同的选自N、NRc和O的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,优选R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基螺环化合物。
更优选地,R1选自
C5-C7杂环烷基,其包含1个或2个选自NRc和S的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,其中杂环烷基经由碳原子连接至分子的余下部分,优选C5-C7杂环烷基选自吡咯烷基和哌啶基;或
NR2R3,其中R2和R3彼此独立地选自氢和C1-C3烷基和C3-C6环烷基,其中烷基是未被取代的或被1个或2个取代基Ra取代,其中环烷基是未被取代的或被1个或2个取代基取代,优选氢、未被取代的C2-C3烷基和未被取代的C3-C6环烷基;或
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元饱和的或部分不饱和的杂环,其包含1个或2个选自N、NRc、SO2和O的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,其中Rc选自氢、C1-C4-烷基,其中杂环是未被取代的或被1个或2个相同的或不同选自C1-C4-烷基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基、NH2、N(C1-C2烷基)2和NH(C1-C2烷基)的基团取代,优选R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环、哌嗪环、氮杂环丁烷环或吗啉环,其中吡咯烷环、哌嗪环、氮杂环丁烷环或吗啉环是未被取代的或被1个或2个选自C1-C4-烷基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基、NH2、N(C1-C2烷基)2、NH(C1-C2烷基)羰基氧基-C1-C2-烷基的取代基取代;或
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和的或部分不饱和的双环环系,其包含1个或2个相同的或不同的选自N或NRc的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,优选R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基环系。
特别是,R1是NR2R3,其中R2和R3彼此独立地选自氢和C1-C3烷基和C3-C6环烷基,其中烷基是未被取代的或被1个或2个取代基Ra取代,其中环烷基是未被取代的或被1个或2个取代基Rb取代,特别是R2和R3彼此独立地选自氢、未被取代的C2-C3烷基和未被取代的C3-C6环烷基;或
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元饱和的或部分不饱和的杂环,其包含1个或2个选自N、NRc和O的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,其中Rc选自氢和C1-C4-烷基。优选R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环、哌嗪环、氮杂环丁烷环或吗啉环,其中吡咯烷环、哌嗪环、氮杂环丁烷环和吗啉环是未被取代的或被1个或2个选自C1-C4-烷基、C1-C4-羟基烷基和C1-C4-烷氧基的取代基取代。
特别地,R1选自甲基、4-甲基-哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、N,N-二乙基氨基、N-异丙基氨基、N-乙基氨基、N,N-甲基-异丙基氨基、氮杂环丁烷-1-基、吗啉-4-基、N-环戊基氨基、[1-(4-氟苯基)乙基]氨基、(环丙基甲基)氨基、8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、1-甲基哌啶-4-基、硫代吗啉-4-基-1,1二氧化物(1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮基)、3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基、4-(二甲基氨基)哌啶-1-基、N-乙烷-1-醇-氨基、氮杂环丁烷-3-羰基氧基甲基、N,N-二甲基氨基甲基、2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基和吡咯烷-3-基,特别是甲基、4-甲基-哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、N,N-二乙基氨基、N-异丙基氨基、N-乙基氨基、N,N-甲基-异丙基氨基、氮杂环丁烷-1-基、吗啉-4-基、N-环戊基氨基、[1-(4-氟苯基)乙基]氨基和(环丙基甲基)氨基。
在第一个优选的实施方案中,R1选自C1-C4烷基,其是未被取代的或被1个、2个或3个取代基Ra取代,尤其是R1选自C1-C2烷基,特别是R1是甲基。
在第二个优选的实施方案中,R1选自NR2R3,其中R2和R3彼此独立地选自氢和C2-C3烷基,其是未被取代的或被1个或2个取代基Ra取代,优选未被取代的C2-C3烷基。特别地,R1是氢且R2是未被取代的C2-C3烷基,特别是R1是氢且R2选自乙基和异丙基。
在第三个优选的实施方案中,R1选自NR2R3,其中R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元饱和的或部分不饱和的杂环,其包含1个或2个选自N、NRc和O的杂原子或含杂原子的基团作为环成员。优选R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环、哌嗪环、氮杂环丁烷环或吗啉环,其中吡咯烷环、哌嗪环、氮杂环丁烷环或吗啉环是未被取代的或被1个或2个选自C1-C4-烷基、C1-C4-羟基烷基和C1-C4-烷氧基的取代基取代。尤其是R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪-1-基环、N-氮杂环丁烷-1-基环或吗啉-4-基环或吡咯烷-1-基环,特别是4-甲基-哌嗪-1-基环、吡咯烷-1-基环、氮杂环丁烷-1-基或吗啉-4-基。
在第四个优选的实施方案中,R1选自C3-C7杂环烷基,其包含1个或2个相同的或不同的选自NRc和O的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,其中杂环烷基是未被取代的或被1个、2个或3个相同的或不同的基团Re取代,并且其中杂环烷基经由碳原子连接至分子的余下部分,尤其是R1选自C5-C7杂环烷基,其包含1个或2个选自NRc和S的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,其中杂环烷基经由碳原子连接至分子的余下部分。
在第五个优选的实施方案中,R1选自NR2R3,其中R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和的或部分不饱和的双-或三环环系,其包含1个、2个或3个相同的或不同的选自N、NRc、O、S、SO和SO2的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,并且其中杂环是未被取代的或被1个、2个或3个相同的或不同的基团Rf取代,尤其是R1选自NR2R3,其中R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和的或部分不饱和的双环环系,其包含1个或2个相同的或不同的选自N或NRc的杂原子或含杂原子的基团作为环成员。优选R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基环系。
在第六个优选的实施方案中,R1选自NR2R3,其中R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和的或部分不饱和的螺环部分,其包含1个、2个或3个相同的或不同的选自N、NRc、O、S、SO和SO2的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,并且其中杂环是未被取代的或被1个、2个、3个、4个或5个相同的或不同的基团Rg取代,尤其是R1选自NR2R3,其中R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和的或部分不饱和的螺环部分,其包含1个、2个相同的或不同的选自N、NRc和O的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,并且其中杂环是未被取代的或被1个、2个或3个相同的或不同的基团Rg取代,优选R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和的或部分不饱和的螺环化合物,其包含2个相同的或不同的选自N、NRc和O的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,特别是R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基螺环化合物。
尤其是R4选自Cl、CN和C3-C6环烷基。特别是,R4选自Cl、CN和环丙基。
另一个特别的实施方案是式(I-A)的化合物
其中R1和R4选自表1的一行给出的定义:
表1:
/>
/>
另一个特别的实施方案是式(I-A.a’)的化合物
其中R1和R4具有选自上文表1的一行给出的定义的含义之一。
另一个特别的实施方案是式(I-A.a)的化合物
其中R1和R4具有选自上文表1的一行给出的定义的含义之一。
另一个特别的实施方案是式(I)的化合物、包含式(I-A.a)和(I-A.b)的化合物的对映异构体混合物或其药学上可接受的盐,
其中R1和R4具有选自上文表1的一行给出的定义的含义之一。
尤其是式(I)的化合物是(I-A.a)和(I-A.b)的混合物,其中式(I-A.a)的对映异构体的对映异构体过量(ee)是至少20%,优选至少50%,尤其是至少80%,特别是至少99%,并且其中R1和R4具有选自上文表1的一行给出的定义的含义之一。
另一个特别的实施方案是式(I.b)的化合物
其中R1和R4具有选自上文表1的一行给出的定义的含义之一。
另一个特别的实施方案是选自A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V的化合物和化合物A至V中的每一个和其各自的对映异构体的混合物:
/>
/>
或其混合物。
优选的是式(A)的化合物或包含式(A)的化合物及其对映异构体的对映异构体混合物,尤其是其中式(A)的对映异构体的对映异构体过量(ee)是至少20%,优选至少50%尤其是至少80%,特别是至少99%。
优选的是式(B)的化合物或包含式(B)的化合物及其对映异构体的对映异构体混合物,尤其是其中式(B)的对映异构体的对映异构体过量(ee)是至少20%,优选至少50%,尤其是至少80%,特别是至少99%。
优选的是式(C)的化合物或包含式(C)的化合物及其对映异构体的对映异构体混合物,尤其是其中式(C)的对映异构体的对映异构体过量(ee)是至少20%,优选至少50%,尤其是至少80%,特别是至少99%。
优选的是式(D)的化合物或包含式(D)的化合物及其对映异构体的对映异构体混合物,尤其是其中式(D)的对映异构体的对映异构体过量(ee)是至少20%,优选至少50%,尤其是至少80%,特别是至少99%。
优选的是式(E)的化合物或包含式(E)的化合物及其对映异构体的对映异构体混合物,尤其是其中式(E)的对映异构体的对映异构体过量(ee)是至少20%,优选至少50%,尤其是至少80%,特别是至少99%。
优选的是式(F)的化合物或包含式(F)的化合物及其对映异构体的对映异构体混合物,尤其是其中式(F)的对映异构体的对映异构体过量(ee)是至少20%,优选至少50%,尤其是至少80%,特别是至少99%。
优选的是式(G)的化合物或包含式(G)的化合物及其对映异构体的对映异构体混合物,尤其是其中式(G)的对映异构体的对映异构体过量(ee)是至少20%,优选至少50%,尤其是至少80%,特别是至少99%。
优选的是式(H)的化合物或包含式(H)的化合物及其对映异构体的对映异构体混合物,尤其是其中式(H)的对映异构体的对映异构体过量(ee)是至少20%,优选至少50%,尤其是至少80%,特别是至少99%。
优选的是式(I)的化合物或包含式(I)的化合物及其对映异构体的对映异构体混合物,尤其是其中式(I)的对映异构体的对映异构体过量(ee)是至少20%,优选至少50%,尤其是至少80%,特别是至少99%。
优选的是式(J)的化合物或包含式(J)的化合物及其对映异构体的对映异构体混合物,尤其是其中式(J)的对映异构体的对映异构体过量(ee)是至少20%,优选至少50%,尤其是至少80%,特别是至少99%。
优选的是式(K)的化合物或包含式(K)的化合物及其对映异构体的对映异构体混合物,尤其是其中式(K)的对映异构体的对映异构体过量(ee)是至少20%,优选至少50%,尤其是至少80%,特别是至少99%。
优选的是式(L)的化合物或包含式(L)的化合物及其对映异构体的对映异构体混合物,尤其是其中式(L)的对映异构体的对映异构体过量(ee)是至少20%,优选至少50%,尤其是至少80%,特别是至少99%。
优选的是式(M)的化合物或包含式(M)的化合物及其对映异构体的对映异构体混合物,尤其是其中式(M)的对映异构体的对映异构体过量(ee)是至少20%,优选至少50%,尤其是至少80%,特别是至少99%。
优选的是式(N)的化合物或包含式(N)的化合物及其对映异构体对映的异构体混合物,尤其是其中式(N)的对映异构体的对映异构体过量(ee)是至少20%,优选至少50%,尤其是至少80%,特别是至少99%。
优选的是式(O)的化合物或包含式(O)的化合物及其对映异构体的对映异构体混合物,尤其是其中式(O)的对映异构体的对映异构体过量(ee)是至少20%,优选至少50%,尤其是至少80%,特别是至少99%。
优选的是式(Q)的化合物或包含式(Q)的化合物及其对映异构体的对映异构体混合物。尤其是其中式(Q)的对映异构体的对映异构体过量(ee)是至少20%,优选至少50%,尤其是至少80%,特别是至少99%。
优选的是式(R)的化合物或包含式(R)的化合物及其对映异构体的对映异构体混合物,尤其是其中式(R)的对映异构体的对映异构体过量(ee)是至少20%,优选至少50%,尤其是至少80%,特别是至少99%。
优选的是式(S)的化合物或包含式(S)的化合物及其对映异构体的对映异构体混合物,尤其是其中式(S)的对映异构体的对映异构体过量(ee)是至少20%,优选至少50%,尤其是至少80%,特别是至少99%。
优选的是式(T)的化合物或包含式(T)的化合物及其对映异构体的对映异构体混合物,尤其是其中式(T)的对映异构体的对映异构体过量(ee)是至少20%,优选至少50%,尤其是至少80%,特别是至少99%。
优选的是式(U)的化合物或包含式(U)的化合物及其对映异构体的对映异构体混合物,尤其是其中式(U)的对映异构体的对映异构体过量(ee)是至少20%,优选至少50%,尤其是至少80%,特别是至少99%。
优选至少式(V)的化合物或包含式(V)的化合物及其对映异构体的对映异构体混合物,尤其是其中式(V)的对映异构体的对映异构体过量(ee)是至少20%,优选至少50%,尤其是至少80%,特别是至少99%。
特别优选的是化合物C。
特别优选的是化合物I。
制备
本发明的化合物可以使用下述方法以及合成有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员所理解的其变体来合成。优选的方法包括但不限于下面描述的方法。本文引用的所有参考文献均通过引用整体并入。
本发明的化合物可使用本节描述的反应和技术来制备。反应在适合所用试剂和物质、并且适合进行转化的溶剂中进行。此外,在下述合成方法的描述中,应当理解,所有提出的反应条件,包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理程序,均被选择为该反应的标准条件,本领域技术人员应当容易认识到这一点。有机合成领域的技术人员应该理解,分子各个部分上存在的官能团(functionality)必须与所提出的试剂和反应兼容。对于本领域技术人员来说,与反应条件相容的取代基的此类限制是显而易见的,随后必须使用替代性的方法。在这种情况下有时需要判断以便修改合成步骤次序或选择一种特定的过程方案而不是另一种过程方案以便获得所需的本发明化合物。还应当认识到,在规划该领域的任何合成路线时,另一个主要考虑因素是明智地选择用于保护本发明所述化合物中存在的反应性官能团的保护基。向训练有素的从业者描述了许多替代方案的权威性报道是是Greene的《有机合成中的保护基团》,编辑P.G.M.Wuts,第五版,Wiley and Sons 2014。
本发明涉及式(I)的化合物的制备方法,所述方法包含如上文和下文所定义的步骤a1)至a9)。
步骤a1)
在根据本发明的过程的步骤a1)中,提供了式(II)的化合物。化合物(II)可以通过本领域技术人员已知的标准方法合成。例如,2-(4-氯苯基)-4,6-二甲氧基苯并呋喃-3(2H)-酮)(即化合物(II),其中R4是Cl(在下文中也表示为SM4))的合成概述于下文方案1中,并在工作实例的反应步骤1至4中进行了描述。
步骤a2)
化合物(II)与化合物(III)以迈克尔加成的方式发生反应,得到加合物(IV)。该反应通常主要产生单一的非对映异构体。适用于迈克尔加成的碱是苄基三甲基氢氧化铵(Triton B)。
步骤a3)
在反应步骤a3)中,化合物(IV)的醛基与三甲基氰硅烷(TMSCN)进行硅腈化反应(氰基silylation),生成羟腈甲硅烷基醚(V)。用于TMSCN的加成的优选催化剂是碘化锌。就携带两个苯环的两个不对称碳原子而言,立体异构体的比例保持不变。
步骤a4)
在步骤a4)中,羟腈甲硅烷基醚(V)发生分子内酮醇缩合意义下的偶联反应,在成环的情况下产生受保护的α-羟基酮(VI)。对于该反应优选的碱是二异丙基氨基锂,优选在四氢呋喃(THF)等醚溶剂中使用。该反应可以被例如NH4Cl水溶液淬灭。同样,就携带两个苯环的两个不对称碳原子而言,立体异构体的比例保持不变。
步骤a5)
用四正丁基氟化铵(TBAF)对甲硅烷基醚进行脱保护,得到化合物(VII)。该反应可以在THF作为溶剂中进行,并用水淬灭。
在本发明过程的一个特别的实施方案中,如果步骤a5)的反应产物以就携带两个苯环(分别被R4和F取代)的两个不对称碳原子而言的非对映异构体的混合物获得,对所述非对映异构体混合物进行分离。
步骤a6)
在步骤a6)中,化合物(VII)的酮基与甲氧胺盐酸盐(O-甲基羟胺盐酸盐)反应生成肟(VIII)。该反应可以在碱(例如吡啶)存在下、在醇溶液(例如乙醇)中进行。
步骤a7)
可使用硼烷和硼烷复合物,优选硼烷-四氢呋喃复合物对肟化合物(VIII)进行还原得到胺化合物(IX)。
步骤a7.1)(任选的,如果R4是CN)
在步骤a7.1)中,化合物(IX)与保护基、尤其是氯甲酸苄酯反应生成化合物(IX’)。
步骤a7.2)(任选的,如果R4是CN)
化合物(IX’)与氰化锌反应。R4’被CN替代。随后裂解保护基、尤其是Cbz基团生成化合物(IX”)。
步骤a8)
在第一个实施方案(步骤a8.1)中,使步骤a7)中获得的胺化合物(IX)与式(X.1)的化合物R1-C(=O)-X反应,其中X是优选选自Cl、Br、O-苄基、CH3SO3和CF3SO3的离去基团,生成式(I)的化合物。
在第二个实施方案(步骤a8.2)中,使步骤a7)中获得的胺化合物(IX)与式(X.2)的异氰酸酯R2-N=C=O反应,生成式(I)的化合物,其中R1是NHR2,其中R2选自C1-C4烷基和C3-C7环烷基,其中烷基是未被取代的或被1个、2个或3个取代基Ra取代,其中环烷基是未被取代的或被1个、2个或3个取代基Rb取代。取代基Ra和Rb如上文所定义。反应混合物可被水淬灭并且例如通过柱色谱法纯化。
步骤a9)
原则上,步骤a2)、a3)、a4)、a5)、a6)、a7)、a8.1)和/或a8.2)中的每一个的反应产物可进行一个或多个纯化步骤。
合适的纯化方法是结晶、升华、萃取、色谱法及其组合。
纯化的特别的实施方案是手性分子的分离。这里可以使用纯化来获得富含某种立体异构体或含有基本上纯的立体异构体的产品。手性分子的分离也可以用于从非对映异构体混合物中富集或纯化分离某种异构体。
优选地,手性分子(I)或其前体的纯化包括制备手性色谱法。手性色谱法利用所使用的柱材料的对映选择性保留机制,尤其是表面相互作用(surface interaction)和包含(inclusion)。
适用于手性分离的固定相原则上是已知的并且可以基于例如寡糖和多糖(例如环糊精、纤维素或直链淀粉、改性多糖和环糊精)、多环胺、铜络合物、大环糖肽、1-(3,5-二硝基苯甲酰胺)四氢菲等。
在一个实施方案中,通过高效液相色谱法(HPLC)进行手性化合物(I)或其前体的纯化或分离。在另一个实施方案中,通过超临界流体色谱法(SFC)进行手性化合物(I)或其前体的纯化或分离。SFC是一种使用超临界流体作为流动相的类似于HPLC的色谱法。优选地,流动相包括二氧化碳、醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯及其混合物。用作流动相的优选的醇选自甲醇、乙醇、异丙醇及其混合物。在一个特别的实施方案中,使用二氧化碳或二氧化碳和至少一种另外的溶剂的混合物作为流动相。原则上,SFC可使用与标准HPLC系统相同的色谱柱。在HPLC和SFC技术中,可以使用多种检测方法,例如UV/VIS光谱法、质谱法、FID、蒸发光散射等。
如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物以及对映体混合物可以特别通过以下方案中所示的方法制备。反应的具体条件可参见以下实例。任何式(I)的化合物都可以通过特别所示的方案,选择具有适当的取代的合适的试剂来进行制备。本领域的普通技术人员可以容易地选择溶剂、温度、压力和其他反应条件。起始原料是可商购的或者可由本领域的普通技术人员容易地制备。化合物的成分如本文中或说明书中的其它地方所定义。
本发明所述化合物的通用途径在方案1、2、3和4中阐明,其中R1和R4具有文中先前定义的含义之一或可转化为所需最终取代基的官能团,并且X是卤素或离去基团。本发明化合物的形成是通过从化合物1开始的多步合成序列完成的。方案1描述了制备起始原料的通用路线。从化合物1开始,经过溴化反应生成化合物2。在3,5-二甲氧基苯酚的存在下,化合物2经取代得到化合物3。化合物3经水解得到化合物4。在磷酰氯和氯化锡的存在下,进行化合物5的环化。
方案2描述了化合物5与醛生成6的迈克尔加成。醛6与三甲基氰硅烷(TMSCN)反应得到羟腈7。通过添加二异丙基酰胺锂(LDA)来形成酮8,然后用四正丁基氟化铵(TBAF)对所得混合物进行脱保护。通过HPLC对化合物8进行纯化。
方案3描述了8生成肟9的反应。还原化合物9得到化合物10。
方案4描述了式(I)的化合物的最终转化。经由手性HPLC分离最终以其对映异构体纯的形式获得式(I)的化合物。
方案1:
方案2:
方案3:
方案4:
药物组合物
本文使用的短语“药学上可接受的”指在合理的医学判断范围内,适合用于与人类和动物的组织接触,而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症,并具有合理的效益/风险比的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
短语“治疗有效”旨在限定每种药物的量,这将实现改善障碍的严重程度和发病频率的目标,同时避免通常与替代疗法相关的不良副作用。例如,有效的抗癌药物可以延长患者的生存期或其生活质量、抑制与肿瘤相关的快速增殖细胞的生长、或使肿瘤消退。
本文所用的术语“治疗”指对个体进行的任何类型的干预或处理,或向个体施用活性药物,以达到逆转、减轻、改善、抑制、减缓或预防与疾病相关的症状、并发症、病症或生化指标的进展、发展、严重程度或复发的目的。相比之下,“预防”或“防止”是指向没有疾病的个体进行施用以防止疾病的发生。
如本文所用,术语"细胞"意指体外、离体或体内的细胞。根据本发明,离体细胞可以是从生物体(诸如哺乳动物)切除的组织样本的一部分。根据本发明,体外细胞可以是细胞培养中的细胞。根据本发明,体内细胞是生活在生物体(诸如哺乳动物)内的细胞。
术语“患者”包括接受治疗或预防性治疗的人类和动物。
术语“个体”包括任何人类或动物。例如,本文公开的方法和组合物可用于治疗患有癌症的个体。
(非人类)动物包括所有脊椎动物,例如哺乳动物和非哺乳动物,包括牛、绵羊、猪、山羊、马、家禽、狗、猫、非人类灵长类动物、啮齿动物等。在一个实施方案中,个体是人类个体。
本文所用的短语“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的物质、组合物或媒介物,诸如液体或固体稀释剂、溶剂、赋形剂、制备助剂(例如润滑剂)或包封物质,参与将目标化合物从一个器官或身体部分携带或运输到另一个器官或身体部分。每种载体在与制剂的其他成分相容的方面必须是“可接受的”。
合适的其他成分是前述的载体和其他添加剂,包括佐剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、苦味剂、芳香剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂、分散剂等。根据施用方式和剂型的性质选择合适的添加剂;并且不对患者造成伤害。
术语“药物组合物”意指包含本发明化合物与至少一种选自以下的另外的化合物的组合物:
a)至少一种另外的药物活性物质和
b)至少一种另外的药学上可接受的载体和或添加剂。
RAS
术语“RAS抑制剂”是指能够在细胞中降低RAS蛋白水平、降低RAS活性水平和/或抑制RAS表达水平的活性剂。RAS抑制剂可以是可逆抑制剂或不可逆抑制剂。本文所用的“RAS”蛋白是指在所有人类和动物细胞系和器官中表达的相关蛋白家族成员的蛋白质。RAS蛋白家族的所有成员都属于一类称为小GTP酶的蛋白质(也称为小G蛋白,是一类能够结合和水解GTP的水解酶家族),其参与细胞内信号传递(细胞信号转导)。RAS是RAS蛋白质超家族的典型成员,该家族蛋白质在三维结构上相关并调节多种细胞行为。当RAS被传入信号“打开”时,它随后会打开其他蛋白质,最终打开涉及细胞生长、分化和存活的基因。RAS基因突变可导致产生永久活化的RAS蛋白,即使在没有传入信号的情况下,也会导致细胞内出现意外和过度活跃的信号。由于这些信号导致细胞生长和分裂,过度活跃的RAS信号最终会导致癌症。人类的三种RAS基因(HRAS、KRAS和NRAS)是人类癌症中最常见的致癌基因。如上所述,临床上最著名的RAS亚家族成员是HRAS、KRAS和NRAS。然而,该亚家族还有其他成员,其例如选自DIRAS1、DIRAS2、DIRAS3、ERAS、GEM、MRAS、NKIRAS1、NKIRAS2、NRAS、RALA、RALB、RAP1A、RAP1B、RAP2A、RAP2B、RAP2C、RASD1、RASD2、RASL10A、RASL10B、RASL11A、RASL11B、RASL12、REM1、REM2、RERG、RERGL、RRAD、RRAS、RRAS2。
如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物以及包含至少一种如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物的药物组合物可以施用于人类和动物、优选人类。
原则上,可以使用任何施用方法将本发明的化合物或药物组合物递送至个体。合适的施用方法是口服、肠内、胃肠外、静脉内、局部、肌肉内、皮下/皮肤途径。
如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物能在细胞中选择性地降低RAS蛋白水平、降低RAS活性水平和/或抑制RAS表达水平。例如,通过施用抑制量的如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物或其盐,如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物可用于在细胞中或在有需要降低RAS蛋白水平、降低RAS活性水平和/或抑制RAS表达水平的个体中选择性降低RAS活性水平和/或抑制RAS表达水平。
在一个实施方案中,本发明提供了如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物、和/或其药学上可接受的盐,以及用于同时、单独或顺序使用以治疗和/或预防多种疾病、优选增殖性障碍(例如癌症)、特别是与RAS蛋白活性相关的疾病的另外治疗剂的组合制剂。
另外的治疗剂选自化学治疗剂、放射治疗剂、免疫肿瘤剂及其组合。
在一个方面,如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物在施用免疫肿瘤剂之前依次施用。在另一个方面,如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物与免疫肿瘤剂同时施用。在又一个方面,如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物在施用免疫肿瘤剂之后依次施用。
在另一个方面,如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物可以与免疫肿瘤剂共同配制。
免疫肿瘤剂包括,例如小分子药物、抗体或其他生物制剂或小分子。生物免疫肿瘤剂的实例包括但不限于癌症疫苗、抗体和细胞因子。在一个方面,抗体是单克隆抗体。在另一个方面,单克隆抗体是人源化的或人的。
在一个方面,免疫肿瘤剂是(i)刺激性(包括共刺激性)受体的激动剂或(ii)T细胞上的抑制性(包括共抑制性)信号的拮抗剂,这两者都导致扩增抗原特异性T细胞应答(通常称为免疫检查点调节剂)。
适合的刺激性和抑制性分子是免疫球蛋白超家族(IgSF)的成员。与共刺激性或共抑制性受体结合的一个重要的膜结合配体家族是B7家族,其包括B7-1、B7-2、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)和B7-H6。与共刺激性或共抑制性受体结合的另一个膜结合配体家族是与同源TNF受体家族成员结合的TNF分子家族,其包括CD40和CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137(4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fnl4、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTpR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGETL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素a/TNFp、TNFR2、TNFa、LTpR、淋巴毒素a1b2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在一个方面,T细胞应答可通过如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映体混合物以及以下一种或多种的组合来刺激
(i)抑制T细胞活化的蛋白,诸如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、Galectin 9、CEACAM-1、BTLA、CD69、Galectin-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1和TIM-4的拮抗剂(例如免疫检查点抑制剂),以及
(ii)刺激T细胞活化的蛋白,诸如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD 137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3和CD28H的激动剂。
可与如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物组合用于治疗癌症的其他活性剂包括NK细胞上抑制受体的拮抗剂或NK细胞上激活受体的激动剂。例如,如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物可与KIR的拮抗剂、诸如利瑞鲁单抗(Lirilumab)组合。
用于组合疗法的其它活性剂包括抑制或消耗巨噬细胞或单核细胞的活性剂,包括但不限于CSF-1R拮抗剂,例如CSF-1R拮抗剂抗体(包括RG7155)。
组合疗法旨在包括以顺序方式施用这些治疗剂(即,其中每种治疗剂在不同时间施用),以及以基本上同时的方式施用这些治疗剂或至少两种治疗剂。
基本上同时施用可以通过例如向个体施用具有固定比例的每种治疗剂的单一剂型或施用多个针对每种治疗剂单一剂型来实现。各个治疗剂的顺序或基本上同时施用可以通过任何适当的途径实现,包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌肉内途径和通过粘膜组织直接吸收。治疗剂可以通过同样的途径或不同的途径施用。例如,所选组合的第一治疗剂可以通过静脉注射施用,而组合中的其它治疗剂可以口服施用。或者,例如所有治疗剂均可口服施用,或者所有治疗剂均可通过静脉注射施用。组合疗法还可包括施用如上所述的治疗剂,并进一步与其他生物活性成分和非药物疗法(例如手术或放射治疗)组合。当组合疗法还包括非药物治疗时,非药物治疗可以在任何合适的时间进行,只要能够实现治疗剂和非药物治疗共同作用的有益效果。例如,在适当的情况下,当非药物治疗暂时与治疗剂的施用相隔几天甚至几周时,仍然可以实现有益的效果。
可以用如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物治疗的癌症类型包括但不限于,前列腺癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、宫颈癌、胃癌、子宫内膜癌、脑癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睾丸癌、头癌、颈癌、皮肤癌(包括黑色素瘤和基底癌)、间皮内层癌、白细胞癌(包括淋巴瘤和白血病)、食管癌、乳腺癌、肌癌、结缔组织癌、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、肾上腺癌、甲状腺癌、肾癌或骨癌;或胶质母细胞瘤、间皮瘤、肾细胞癌、胃癌、肉瘤(包括卡波西肉瘤)、绒毛膜癌、皮肤的基底细胞癌、血液学恶性肿瘤(包括血癌、骨髓癌和淋巴结癌)或睾丸精原细胞瘤。
一种或多种另外的活性剂或治疗方法诸如,例如抗病毒剂、化疗剂或其他抗癌剂、免疫增强剂、免疫抑制剂、放射、抗肿瘤和抗病毒疫苗、细胞因子疗法(例如IL2和GM-CSF)和/或酪氨酸激酶抑制剂可任选地与如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物组合用于治疗与RAS蛋白相关的疾病、障碍或病症。活性剂可与本发明化合物组合在单一剂型中,或者活性剂可作为单独的剂型同时或依次施用。
合适的化疗剂或其它抗癌剂包括例如烷化剂(包括但不限于氮芥、氮杂环丙烷(ethylenimine)、烷基磺酸盐、亚硝基脲和三氮烯),诸如尿嘧啶氮芥、氮芥(chlormethine)、环磷酰胺异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲佐菌素、达卡巴嗪和替莫唑胺。
在黑色素瘤的治疗中,用于与所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物组合的合适的活性剂包括:达卡巴嗪(DTIC),任选地,连同其他化疗药物,例如卡莫司汀(BCNll)和顺铂;"达特茅斯方案",其由DTIC、BCNU、顺铂和他莫昔芬组成;顺铂、长春花碱和DTIC、替莫唑胺或YERVOYTM的组合。在黑色素瘤的治疗中,如上文所定义式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物也可以与免疫治疗药物,包括细胞因子诸如干扰素α、白介素2和肿瘤坏死因子(TNF)组合。在黑色素瘤的治疗中,如上文所定义的式的(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物可以与疫苗疗法组合使用。抗黑色素瘤疫苗在某些方面与用于预防由诸如脊髓灰质炎、麻疹和腮腺炎等病毒引起的疾病的抗病毒疫苗类似。可以将弱化的黑色素瘤细胞或黑色素瘤细胞的部分(称为抗原)注射到患者体内,以刺激体内免疫系统摧毁黑色素瘤细胞。
局限于臂或腿的黑色素瘤也可以使用包括一种或多种所定义的式(I)、(I.a)、(I.b)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映体混合物的活性剂,与使用高温隔离肢体灌注技术组合进行治疗。这种治疗方案暂时将患肢的血液循环与身体的其他部位分离,并将高剂量的化疗药物注入肢体的供血动脉,从而为肿瘤区域提供高剂量,但不会让内脏器官暴露于这些可能导致严重副作用的剂量下。通常将流体加热至38.9℃至40℃。美法仑是这种化疗过程中最常用的药物。它可以与另一种名为肿瘤坏死因子(TNF)的活性剂一起给予。
合适的化疗剂或其他抗癌剂包括例如抗代谢物(包括但不限于叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂),诸如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁(pentostatine)和吉西他滨。
合适的化疗剂或其它抗癌剂还包括例如某些天然产物及其衍生物(例如长春花生物碱、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)),诸如长春花碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素、柔红霉素、阿霉素、表柔比星(epirubicin)、伊达比星、阿糖胞苷、紫杉醇(Taxol)、光辉霉素、脱氧间型霉素(deoxyco-formycin)、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干扰素(特别是IFN-a)、依托泊苷和替尼泊苷。
其他细胞毒剂包括长春瑞滨、CPT-11、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬和屈洛昔芬(droloxafme)。
同样合适的是细胞毒剂,例如表鬼臼毒素;抗肿瘤酶;拓扑异构酶抑制剂;甲基苄肼;米托蒽醌;铂配位络合物,例如顺铂和卡铂;生物反应调节剂;生长抑制剂;抗激素治疗剂;亚叶酸;替加氟(tegafur);和造血生长因子。
其他抗癌剂包括抗体治疗剂诸如曲妥珠单抗共刺激分子抗体(如CTLA-4、4-1BB和PD-1)、或细胞因子抗体(IL-10或TGF-b)。
其他抗癌剂还包括阻断免疫细胞迁移的那些,例如趋化因子受体、包括CCR2和CCR4的拮抗剂。
其他抗癌剂还包括增强免疫系统的那些,如佐剂或过继性T细胞转移。
抗癌疫苗包括树突细胞、合成多肽、DNA疫苗和重组病毒。
在本发明的具体实施方案中,同时或依次向患者施用至少一种如上文所定义的式(I)、(I.a)、(I.b)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物和至少一种化学治疗剂。换而言之,至少一种如上文所定义的式(I)、(I.a)、(I.b)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物可以首先施用,至少一种化学治疗剂可以首先施用,或与至少一种如上文所定义的式(I)、(I.a)、(I.b)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物可以同时施用。此外,当使用超过一种如上文所定义的式(I)、(I.a)、(I.b)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物和/或化学治疗剂时,可以以任何次序施用化合物。
本发明还提供了药物组合物,其包含治疗有效量的一种或多种如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物,与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂和任选的一种或多种如上文所述的另外的治疗剂一起配制。
如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物可以通过任何合适的途径施用,优选以适合于此类途径的药物组合物的形式,并且以对预期治疗有效的剂量施用。可以通过任何合适的方式例如口服,诸如片剂、胶囊剂(其各自包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉末、颗粒、酏剂、酊剂、混悬液(包括纳米混悬液、微混悬液、喷雾干燥的分散体)、糖浆剂和乳剂;舌下;颊内;肠胃外,例如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射,或输注技术(例如作为无菌可注射水性或非水性溶液或悬浮液);经鼻,包括施用至鼻粘膜,例如通过吸入喷雾;局部,诸如以乳膏或软膏的形式;或经直肠,例如以栓剂的形式,将如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物的化合物和组合物用于本文所述的任何用途。它们可以单独施用,但通常将会与根据所选施用途径和标准药学实践与选择的药物载体一起施用。
对于口服施用,药物组合物可以是例如片剂、胶囊、液体胶囊、混悬液或液体的形式。药物组合物优选制成含有特定量活性成分的剂量单位形式。例如,药物组合物可以以片剂或胶囊的形式提供,其包含的活性成分的量时约0.1至1000mg,优选约0.25至250mg,更优选约0.5至100mg。人或动物的合适的日剂量可根据患者的病症和其它因素而有很大差异,但可使用常规方法进行确定。
本文考虑的任何药物组合物可以例如经由任何可接受的和合适的口服制剂口服递送。示例性的口服制剂包括但不限于例如片剂、锭剂、糖锭、水性和油性混悬液、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬胶囊和软胶囊、液体胶囊、糖浆剂和酏剂。用于口服施用的药物组合物可根据本领域已知的用于制备用于口服施用的药物组合物的任何方法来制备。为了提供药学上可口的制剂,根据本发明的药物组合物可以含有至少一种选自甜味剂、调味剂、苦味剂、着色剂、缓和剂、抗氧化剂和防腐剂的试剂。
片剂可例如通过将至少一种如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物和/或至少一种其药学上可接受的盐与至少一种合适于制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合来制备。示例性赋形剂包括但不限于,例如,惰性稀释剂诸如,例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙和磷酸钠;造粒剂和崩解剂,诸如,例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉和藻酸;粘合剂,诸如,例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶;以及润滑剂,诸如,例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。另外,片剂可以是未包衣的,或者通过已知技术包衣以掩盖具有令人不悦的味道的药物的不良味道,或者延缓活性成分在胃肠道中的崩解和吸收,从而使活性成分的作用维持更长的时间。示例性的水溶性掩味物质,包括但不限于,羟基丙基-甲基纤维素和羟基丙基-纤维素。示例性的延时物质,包括但不限于,乙基纤维素和乙酸丁酸纤维素。
硬明胶胶囊可例如通过将至少一种如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物和/或至少一种其盐与至少一种惰性固体稀释剂(诸如、例如碳酸钙;磷酸钙;和高岭土)混合来制备。
软明胶胶囊可例如通过将至少一种如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物和/或至少一种其药学上可接受的盐与至少一种水溶性载体(诸如,例如聚乙二醇);以及至少一种油介质(诸如,例如花生油、液体石蜡和橄榄油)混合来制备。
水性混悬液可例如通过将至少一种如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物和/或至少一种其药学上可接受的盐与至少一种适合于制备水性混悬液的赋形剂混合来制备。适合于制备水性混悬液的示例性赋形剂包括但不限于,例如助悬剂,诸如,例如羧甲基纤维素钠、羟基丙基-甲基纤维素和羟基丙基-纤维素、海藻酸钠、藻酸、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶;分散剂或润湿剂,诸如,例如,天然存在的磷脂,例如卵磷脂;环氧烷与脂肪酸的缩合产物,诸如,例如聚氧乙烯硬脂酸酯;环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物,诸如,例如十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethylene-oxycetanol);环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物,诸如,例如聚氧乙烯山梨醇(sorbitol)单油酸酯;以及环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物,诸如,例如聚氧乙烯失水山梨醇(sorbitan)单油酸酯。水性混悬液还可含有至少一种防腐剂,诸如,例如对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸正丙酯;至少一种着色剂;至少一种调味剂;和/或至少一种甜味剂,包括但不限于,例如蔗糖、糖精和阿斯巴甜。
油性混悬液可例如通过将至少一种如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物和/或至少一种其药学上可接受的盐混悬于植物油(诸如,例如花生油、橄榄油、芝麻油和椰子油)或矿物油(诸如,例如液体石蜡)中来制备。油性混悬液还可含有至少一种增稠剂,诸如,例如蜂蜡、硬石蜡和鲸蜡醇。为了提供可口的油性混悬液,可将上文已描述的至少一种甜味剂和/或至少一种调味剂加入油性混悬液。油性混悬液还可含有至少一种防腐剂,包括但不限于,例如抗氧剂,诸如,例如丁基羟基茴香醚和α-生育酚。
可分散粉末和颗粒可例如通过将至少一种如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物和/或至少一种其药学上可接受的盐于至少一种分散剂和/或润湿剂;至少一种助悬剂;和/或至少一种防腐剂混合来制备。上文已经描述了合适的分散剂、润湿剂和助悬剂。示例性防腐剂包括但不限于,例如,抗氧剂,例如抗坏血酸。另外,可分散粉末和颗粒还可含有至少一种赋形剂,包括但不限于,例如甜味剂;调味剂;以及着色剂。
至少一种如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物和/或至少一种其药学上可接受的盐的乳剂可制备为例如水包油乳剂。包含如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物的乳剂的油性相可以由已知成分以已知方式构成。油相可以由以下物质提供,但不限于此:例如植物油,诸如,例如橄榄油和花生油;矿物油,诸如,例如液体石蜡;以及它们的混合物。尽管该相可以仅包含乳化剂,但它可以包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。合适的乳化剂包括但不限于例如天然存在的磷脂,例如大豆卵磷脂;衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯,例如失水山梨醇单油酸酯;以及偏酯与环氧乙烷的缩合产物,例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。优选地,亲水性乳化剂与作为稳定剂的亲脂性乳化剂一起被包括。还优选同时包括油和脂肪。乳化剂(含或不含稳定剂)共同构成所谓的乳化蜡,蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质,其形成乳膏制剂的油性分散相。乳剂还可含有甜味剂、调味剂、防腐剂和/或抗氧化剂。适用于本发明制剂的乳化剂和乳剂稳定剂包括单独的或与蜡一起的吐温60、司盘80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、二硬脂酸甘油酯,或本领域公知的其它物质。
如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物和/或至少一种其药学上可接受的盐还可以例如经由任何药学上可接受的且合适的可注射形式进行静脉内、皮下和/或肌肉内递送。示例性的可注射形式包括但不限于例如包含可接受的媒介物和溶剂(例如水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液;无菌水包油微乳剂和水性或油性混悬液)的无菌水性溶液。
用于肠胃外施用的制剂可以是水性或非水性等渗无菌注射溶液或混悬液的形式。这些溶液和混悬液可以由无菌粉末或颗粒使用一种或多种提及用于口服施用制剂的载体或稀释剂或通过使用其它合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来制备。化合物可以溶解于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠、黄蓍胶和/或各种缓冲液中。其它佐剂和施用方式是药学领域众所周知的。活性成分也可以作为含有合适载体的组合物注射施用,合适的载体包括盐水、葡萄糖、水或用环糊精增溶(即Captisol)、用助溶剂增溶(即丙二醇)或用胶束增溶(即吐温80)。
无菌注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液,例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外,无菌的非挥发性油通常用作溶剂或混悬介质。为此目的,可以使用任何温和的非挥发性油,包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外,脂肪酸诸如油酸可用于制备注射剂。
无菌可注射水包油微乳剂可以例如通过以下方式制备:1)将至少一种如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物溶于油性相(诸如,例如大豆油和卵磷脂的混合物)中;2)将含有如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物的油相与水和甘油的混合物混合;并且3)处理该混合物以形成微乳剂。
可以根据本领域已知的方法制备无菌水性或油性混悬液。例如,无菌水溶液或混悬液可用无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂(诸如,例如1,3-丁二醇)来制备;并且无菌油性混悬液可以用无菌无毒的可接受溶剂或混悬介质(诸如,例如无菌非挥发性油,例如,合成的甘油单酯或甘油双酯;和脂肪酸,诸如,例如油酸)来制备。
药学上可接受的载体是根据本领域普通技术人员所能理解的多种因素来配制的。这些因素包括但不限于:所配制的活性剂的类型和性质;含活性剂的组合物的施用对象;组合物的预期施用途径;以及所针对的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质,以及各种固体和半固体剂型。此类载体除活性剂外还可包含多种不同的成分和添加剂,此类另外的成分由于多种原因而被包含在制剂中,例如,活性剂的稳定、粘合剂等,这是本领域的普通技术人员所熟知的。关于合适的药学上可接受的载体及其选择所涉及的因素的描述,可以在各种易于获得的资源中找到,诸如,例如Allen,L.V.Jr.等人,雷明顿:药学科学与实践(第2卷),第22版(2012),Pharmaceutical Press。
可以用于本发明的药物组合物的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物包括但不限于,离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送系统(SEDDS)诸如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、用于药物剂型的表面活性剂、诸如吐温、聚乙氧基化蓖麻油、诸如CREMOPHOR表面活化剂(BASF)或其他类似的聚合物递送基质、血清蛋白诸如人血清白蛋白、缓冲物质诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质,诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。环糊精,诸如α-、β-和γ-环糊精,或化学改性衍生物,诸如羟烷基环糊精(包括2-和3-羟丙基环糊精),或其他增溶衍生物也可有利地用于增强本文所述式的化合物的递送。
本发明的药物活性化合物可以根据常规的制药方法处理以生产用于向患者包括人和其它哺乳动物施用的药剂。药物组合物可以进行常规的制药操作,例如灭菌和/或可以含有常规的佐剂,诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂等。片剂和丸剂还可以用肠溶衣制备。此类组合物还可以包含佐剂,例如润湿剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
为了治疗目的,本发明的活性化合物通常与一种或多种适于指定施用途径的佐剂组合。如果口服施用,化合物可以与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合,然后压片或装入胶囊以方便施用。此类胶囊或片剂可以含有控释制剂,如活性化合物在羟丙基甲基纤维素的分散体中提供的控释制剂。
所施用的化合物的量和用本发明的化合物和/或组合物治疗疾病状况的给药方案取决于多种因素,包括个体的年龄、体重、性别、医学状况、疾病的类型、疾病的严重程度、施用途径和频率、以及所使用的具体化合物。因此,给药方案可能有很大差异,但可以使用标准方法定期确定。约0.001至100mg/kg(体重)、优选约0.0025至约50mg/kg(体重)、最优选约0.005至10mg/kg(体重)的日剂量可能是合适的。日剂量可以以每天一至四次给药来施用。其他给药方案包括每周一次给药和每两天一次给药。
本发明的药物组合物包含至少一种如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物和/或至少一种其药学上可接受的盐,以及任选地选自任何药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的另外的试剂。本发明的替代组合物包含如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物或其前药,以及药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。
本发明还包括可用于治疗或预防RAS蛋白相关疾病的药盒。因此,本发明还涉及含有制剂的药盒,所述制剂包含:a)包含如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物、或其治疗上可接受的盐,以及药学上可接受的载体的药物组合物;以及b)用于治疗障碍的药物组合物的给药说明书,其中抑制RAS活化或下游信号通路对治疗障碍是有效的。
如果需要,此类药盒还包括一种或多种各种常规药盒组件,诸如,例如具有一种或多种药学上可接受的载体的容器、另外的容器,这对于本领域技术人员来说是显而易见的。药盒中还可以包含说明书,可以是插页或标签,指示要施用的组分的数量、施用指南和/或混合组分的指南。
当然,本发明化合物的给药方案将根据已知因素而变化,诸如特定活性剂的药效学特征及其施用方式和途径;接受者的物种、年龄、性别、健康、医学状况和体重;症状的性质和程度;同时治疗的种类;治疗频率;施用途径、患者的肾功能和肝功能以及所需的效果。
作为通用的指导,当用于指定效果时,每种活性成分的日口服剂量将在约0.001至约5000mg每天的范围内、优选在约0.01至约1000mg每天的范围内、并且最优选在约0.1至约250mg每天的范围内。对于静脉内施用,最优选的剂量范围在恒速输注期间是约0.01至约10mg/kg/分钟。式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物可以以单个日剂量施用,或者总日剂量可以以每日两次、三次或四次的分剂量施用。
化合物通常与合适的药物稀释剂、赋形剂或载体(本文中统称为药物载体)混合施用,这些药物稀释剂、赋形剂或载体根据预期的施用形式(例如口服片剂、胶囊、酏剂和糖浆剂)进行适当选择,并且与常规制药实践一致。
适合于施用的剂型(药物组合物)每剂量单位可以含有约1毫克至约200毫克的活性成分。在这些药物组合物中,活性成分的存在量通常是基于组合物总重量的约0.1-95重量%。
用于口服施用的胶囊通常含有至少一种式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸镁(15mg)。将混合物通过60目筛,并装入1号明胶胶囊中。
典型的注射制剂是将至少一种式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物(250mg)放入小瓶中,然后进行无菌冻干和密封。使用时,将小瓶内容物与2mL生理盐水混合,制成可注射的制剂。
本发明在其范围内包括药物组合物,其包含治疗有效量的至少一种作为活性成分的如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物,其单独或与药物载体组合。任选地,如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物可单独使用,与其它如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物组合使用,或与一种或多种其他治疗剂,例如抗癌剂或药物活性物质组合使用。
无论选择哪种给药途径,如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物,其可以以合适的水合形式使用,和/或本发明的药物组合物通过本领域技术人员已知的常规方法配制成药学上可接受的剂型。
本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化,以获得对特定患者、组合物和施用方式有效实现所需治疗反应而且对患者无毒性的活性成分的量。
所选择的剂量水平取决于多种因素,其包括所使用的如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的特定化合物和对映异构体混合物或其酯、盐或酰胺的活性、施用途径、施用时间、所用特定化合物的排泄或代谢速率、吸收速率和程度、治疗持续时间、与所用特定化合物联合使用的其它药物、化合物和/或物质、所治疗患者的年龄、性别、体重、病症、一般健康状况和既往病史以及医学领域中公知的类似因素。
具有本领域普通技术的医师或兽医可以容易地确定和开出所需药物组合物的有效量。例如,医师或兽医可以开始以低于实现所需治疗效果所需的水平使用在药物组合物中的如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物,并逐渐增加剂量直至达到所需效果。
通常,如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物的合适的日剂量是有效产生治疗效果的最低剂量的化合物量。这种有效剂量通常取决于上述因素。通常,对于患者而言,如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物的口服、静脉内、脑室内和皮下剂量范围是约0.01至约50mg/kg体重/天。
如果需要,活性化合物的有效日剂量可以作为两个、三个、四个、五个、六个或更多个亚剂量在一天内以适当的间隔分开施用,任选地以单位剂量形式施用。在本发明的某些方面中,给药是每天施用一次。
尽管如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物可以单独施用,但优选以药物制剂(组合物)形式施用该化合物。
当与如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物组合使用时,上文的其它治疗剂可以例如以医师案头参考(PDR)中所示的量或如本领域普通技术人员以其它方式确定的量使用。在本发明的方法中,此类其它治疗剂可以在本发明化合物给药之前、同时或之后施用。
真核起始因子4A
控制真核细胞基本生存的机制是极其复杂的;因此,在蛋白质合成的多个阶段发生调节是不令人意外的。人类翻译控制因具有与多种疾病相关的含义,因此受到越来越广泛的研究兴趣。许多参与人类翻译的因子的直系同源物被多种真核生物所共享。真核生物中成熟的信使RNA合成蛋白质的阶段分为的翻译起始、延伸和终止;翻译起始是速率限制步骤。在翻译起始的过程中;瓶颈出现在核糖体与5’m7GTP结合不久之前,由多种蛋白质促成;正是在这个阶段,应激、氨基酸饥饿等引起的收缩才起作用。
真核起始因子复合物2(eIF2)与GTP和启动子Met-tRNA形成三元复合物--这一过程受鸟嘌呤核苷酸交换和磷酸化调节,并作为基因表达瓶颈的主要调节元件。在翻译可进行到延伸阶段之前,许多起始因子必须促进核糖体和mRNA的协同作用,并确保mRNA的5'UTR足够缺乏二级结构。第4组真核起始因子促进了这种方式的结合;eIF4F在正常的翻译调节以及癌细胞的转化和发展中具有意义。
eIF4F负责通过eIF3将加帽的mRNA与40S核糖体亚基结合。mRNA帽与eIF4E(25kDa)结合,eIF4G(185kDa)作为复合物的支架,而ATP依赖性的RNA解旋酶eIF4A(46kDa)处理mRNA5'UTR的二级结构,使其更有利于核糖体结合和随后的翻译。这三种蛋白一起称为eIF4F。用于最大活性;eIF4A还需要eIF4B(80kDa),其本身被eIF4H(25kDa)增强。一旦与mRNA的5'帽结合,该48S复合物随后寻找(通常)AUG起始密码子并开始翻译。
如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物和包含至少一种如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物的药物组合物可以施用于人类和动物、优选人类。
原则上,可以使用任何施用方法将本发明的化合物或药物组合物递送至个体。合适的施用方法是口服、肠内、胃肠外、静脉内、局部、肌肉内、皮下/皮肤途径。
如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物能在细胞质中选择性地降低eIF4A的活性、降低eIF4A的活性水平和/或抑制eIF4A的活性。例如。通过施用抑制量的如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物或其盐,如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物可用于在细胞质中或在有需要降低eIF4A的活性、降低eIF4A活性和/或抑制eIF4A活性水平的个体中选择性降低eIF4A活性水平和/或抑制eIF4A。
在一个实施方案中,本发明提供了如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物、和/或其药学上可接受的盐,以及用于同时、单独或顺序使用以治疗和/或预防多种疾病、优选增殖性障碍(例如癌症)、特别是与eIF4A的活性相关的疾病的另外治疗剂的组合制剂。
另外的治疗剂选自化学治疗剂、放射治疗剂、免疫肿瘤剂及其组合。
在一个方面,如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物在施用免疫肿瘤剂之前依次施用。在另一个方面,如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物与免疫肿瘤剂同时施用。在又一个方面,如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物在施用免疫肿瘤剂之后依次施用。
在另一个方面,如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物可以与免疫肿瘤剂共同配制。
免疫肿瘤剂包括,例如小分子药物、抗体或其他生物制剂或小分子。生物免疫肿瘤剂的实例包括但不限于癌症疫苗、抗体和细胞因子。在一个方面,抗体是单克隆抗体。在另一个方面,单克隆抗体是人源化的或人的。
在一个方面,免疫肿瘤剂是(i)刺激性(包括共刺激性)受体的激动剂或(ii)T细胞上的抑制性(包括共抑制性)信号的拮抗剂,这两者都导致扩增抗原特异性T细胞应答(通常称为免疫检查点调节剂)。
适合的刺激和抑制分子是免疫球蛋白超家族(IgSF)的成员。与共刺激性或共抑制性受体结合的一个重要的膜结合配体家族是B7家族,其包括B7-1、B7-2、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)和B7-H6。与共刺激性或共抑制性受体结合的另一个膜结合配体家族是与同源TNF受体家族成员结合的TNF分子家族,其包括CD40和CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137(4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fnl4、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTpR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGETL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素a/TNFp、TNFR2、TNFa、LTpR、淋巴毒素a 1b2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在一个方面,T细胞应答可通过如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映体混合物以及以下一种或多种的组合来刺激
(i)抑制T细胞活化的蛋白,诸如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、Galectin 9、CEACAM-1、BTLA、CD69、Galectin-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1和TIM-4的拮抗剂(例如免疫检查点抑制剂),以及
(ii)刺激T细胞活化的蛋白,诸如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3和CD28H的激动剂。
可与如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物组合用于治疗癌症的其他活性剂包括NK细胞上抑制受体的拮抗剂或NK细胞上激活受体的激动剂。例如,如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物可与KIR的拮抗剂、诸如利瑞鲁单抗(Lirilumab)组合。
用于组合疗法的其它活性剂包括抑制或消耗巨噬细胞或单核细胞的活性剂,包括但不限于CSF-1R拮抗剂,例如CSF-1R拮抗剂抗体(包括RG7155)。
组合疗法旨在包括以顺序方式施用这些治疗剂(即,其中每种治疗剂在不同时间施用),以及以基本上同时的方式施用这些治疗剂或至少两种治疗剂。
基本上同时施用可以通过例如向个体施用具有固定比例的每种治疗剂的单一剂型或施用多个针对每种治疗剂单一剂型来实现。各个治疗剂的顺序或基本上同时施用可以通过任何适当的途径实现,包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌肉内途径和通过粘膜组织直接吸收。治疗剂可以通过同样的途径或不同的途径施用。例如,所选组合的第一治疗剂可以通过静脉注射施用,而组合中的其它治疗剂可以口服施用。或者,例如所有治疗剂均可口服施用,或者所有治疗剂均可通过静脉注射施用。组合疗法还可包括施用如上所述的治疗剂,并进一步与其他生物活性成分和非药物疗法(例如手术或放射治疗)组合。当组合疗法还包括非药物治疗时,非药物治疗可以在任何合适的时间进行,只要能够实现治疗剂和非药物治疗共同作用的有益效果。例如,在适当的情况下,当非药物治疗暂时与治疗剂的施用相隔几天甚至几周时,仍然可以实现有益的效果。
可以用如上文所定义的如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物治疗的癌症类型包括但不限于,前列腺癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、宫颈癌、胃癌、子宫内膜癌、脑癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睾丸癌、头癌、颈癌、皮肤癌(包括黑色素瘤和基底癌)、间皮内层癌、白细胞癌(包括淋巴瘤和白血病)、食管癌、乳腺癌、肌癌、结缔组织癌、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、肾上腺癌、甲状腺癌、肾癌或骨癌;或胶质母细胞瘤、间皮瘤、肾细胞癌、胃癌、肉瘤(包括卡波西肉瘤)、绒毛膜癌、皮肤的基底细胞癌、血液学恶性肿瘤(包括血癌、骨髓癌和淋巴结癌)或睾丸精原细胞瘤。
一种或多种另外的活性剂或治疗方法诸如,例如抗病毒剂、化疗剂或其他抗癌剂、免疫增强剂、免疫抑制剂、放射、抗肿瘤和抗病毒疫苗、细胞因子疗法(例如IL2和GM-CSF)和/或酪氨酸激酶抑制剂可任选地与如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物组合用于治疗与eIF4A相关的疾病、障碍或病症。活性剂可与本发明化合物组合在单一剂型中,或者活性剂可作为单独的剂型同时或依次施用。
合适的化疗剂或其它抗癌剂包括例如烷化剂(包括但不限于氮芥、氮杂环丙烷衍生物、烷基磺酸盐、亚硝基脲和三氮烯),诸如尿嘧啶氮芥、氮芥、环磷酰胺异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲佐菌素、达卡巴嗪和替莫唑胺。
在黑色素瘤的治疗中,用于与所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物组合的合适的活性剂包括:达卡巴嗪(DTIC),任选地,连同其他化疗药物,例如卡莫司汀(BCNll)和顺铂;"达特茅斯方案",其由DTIC、BCNU、顺铂和他莫昔芬组成;顺铂、长春花碱和DTIC、替莫唑胺或YERVOYTM的组合。在黑色素瘤的治疗中,如上文所定义式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物也可以与免疫治疗药物,包括细胞因子诸如干扰素α、白介素2和肿瘤坏死因子(TNF)组合。在黑色素瘤的治疗中,如上文所定义的式的(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物可以与疫苗疗法组合使用。抗黑色素瘤疫苗在某些方面与用于预防由诸如脊髓灰质炎、麻疹和腮腺炎等病毒引起的疾病的抗病毒疫苗类似。可以将弱化的黑色素瘤细胞或黑色素瘤细胞的部分(称为抗原)注射到患者体内,以刺激体内免疫系统摧毁黑色素瘤细胞。
局限于臂或腿的黑色素瘤也可以使用包括一种或多种所定义的式的(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物的活性剂,与使用高温隔离肢体灌注技术组合进行治疗。这种治疗方案暂时将患肢的血液循环与身体的其他部位分离,并将高剂量的化疗药物注入肢体的供血动脉,从而为肿瘤区域提供高剂量,但不会让内脏器官暴露于这些可能导致严重副作用的剂量下。通常将流体加热至38.9℃至40℃。美法仑是这种化疗过程中最常用的药物。它可以与另一种名为肿瘤坏死因子(TNF)的活性剂一起给予。
合适的化疗剂或其他抗癌剂包括例如抗代谢物(包括但不限于叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂),诸如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁和吉西他滨。
合适的化疗剂或其它抗癌剂还包括例如某些天然产物及其衍生物(例如长春花生物碱、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼毒素),诸如长春花碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素、柔红霉素、阿霉素、表柔比星、伊达比星、阿糖胞苷、紫杉醇(Taxol)、光辉霉素、脱氧间型霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干扰素(特别是IFN-a)、依托泊苷和替尼泊苷。
其他细胞毒剂包括长春瑞滨、CPT-11、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬和屈洛昔芬。
同样合适的是细胞毒剂,例如表鬼臼毒素;抗肿瘤酶;拓扑异构酶抑制剂;甲基苄肼;米托蒽醌;铂配位络合物,例如顺铂和卡铂;生物反应调节剂;生长抑制剂;抗激素治疗剂;亚叶酸;替加氟;和造血生长因子。
其他抗癌剂包括抗体治疗剂诸如曲妥珠单抗共刺激性分子抗体(如CTLA-4、4-1BB和PD-1)、或细胞因子抗体(IL-10或TGF-b)。
其他抗癌剂还包括阻断免疫细胞迁移的那些,例如趋化因子受体、包括CCR2和CCR4的拮抗剂。
其他抗癌剂还包括增强免疫系统的那些,如佐剂或过继性T细胞转移。
抗癌疫苗包括树突细胞、合成多肽、DNA疫苗和重组病毒。
在本发明的具体实施方案中,同时或依次向患者施用至少一种如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物和至少一种化学治疗剂。换而言之,至少一种如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物可以首先施用,至少一种化学治疗剂可以首先施用,或与至少一种如上文所定义的(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物可以同时施用。此外,当使用超过一种如上文所定义的式(I)、(I-A),(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a).(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物和/或化学治疗剂时,可以以任何次序施用化合物。
本发明还提供了药物组合物,其包含治疗有效量的一种或多种如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物,与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂和任选的一种或多种如上文所述的另外的治疗剂一起配制。
如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物可以通过任何合适的途径施用,优选以适合于此类途径的药物组合物的形式,并且以对预期治疗有效的剂量施用。可以通过任何合适的方式例如口服,诸如片剂、胶囊剂(其各自包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉末、颗粒、酏剂、酊剂、混悬液(包括纳米混悬液、微混悬液、喷雾干燥的分散体)、糖浆剂和乳剂;舌下;颊内;肠胃外,例如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射,或输注技术(例如作为无菌可注射水性或非水性溶液或悬浮液);经鼻,包括施用至鼻粘膜,例如通过吸入喷雾;局部,诸如以乳膏或软膏的形式;或经直肠,例如以栓剂的形式,将如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物的化合物和组合物用于本文所述的任何用途。它们可以单独施用,但通常会与根据所选施用途径和标准药学实践与选择的药物载体一起施用。
对于口服施用,药物组合物可以是例如片剂、胶囊、液体胶囊、混悬液或液体的形式。药物组合物优选制成含有特定量活性成分的剂量单位形式。例如,药物组合物可以以片剂或胶囊的形式提供,其包含的活性成分的量时约0.1至1000mg,优选约0.25至250mg,更优选约0.5至100mg。人或动物的合适的日剂量可根据患者的病症和其它因素而有很大差异,但可使用常规方法进行确定。
本文考虑的任何药物组合物可以例如经由任何可接受的和合适的口服制剂口服递送。示例性的口服制剂包括但不限于例如片剂、锭剂、糖锭、水性和油性混悬液、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬胶囊和软胶囊、液体胶囊、糖浆剂和酏剂。用于口服施用的药物组合物可根据本领域已知的任何用于制备用于口服施用的药物组合物的方法来制备。为了提供药学上可口的制剂,根据本发明的药物组合物可以含有至少一种选自甜味剂、调味剂、苦味剂、着色剂、缓和剂、抗氧化剂和防腐剂的试剂。
片剂可例如通过将至少一种如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物和/或至少一种其药学上可接受的盐与至少一种合适于制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合来制备。示例性赋形剂包括但不限于,例如,惰性稀释剂诸如,例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙和磷酸钠;造粒剂和崩解剂,诸如,例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉和藻酸;粘合剂,诸如,例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶;以及润滑剂,诸如,例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。另外,片剂可以是未包衣的,或者通过已知技术包衣以掩盖具有令人不悦的味道的药物的不良味道,或者延缓活性成分在胃肠道中的崩解和吸收,从而使活性成分的作用维持更长的时间。示例性的水溶性掩味物质,包括但不限于,羟基丙基-甲基纤维素和羟基丙基-纤维素。示例性的延时物质,包括但不限于,乙基纤维素和乙酸丁酸纤维素。
硬明胶胶囊可例如通过将至少一种如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物和/或至少一种其盐与至少一种惰性固体稀释剂(诸如、例如碳酸钙;磷酸钙;和高岭土)混合来制备。
软明胶胶囊可例如通过将至少一种如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物和/或至少一种其药学上可接受的盐与至少一种水溶性载体(诸如,例如聚乙二醇);以及至少一种油介质(诸如,例如花生油、液体石蜡和橄榄油)混合来制备。
水性混悬液可例如通过将至少一种如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物和/或至少一种其药学上可接受的盐与至少一种适合于制备水性混悬液的赋形剂混合来制备。适合于制备水性混悬液的示例性赋形剂包括但不限于,例如助悬剂,诸如,例如羧甲基纤维素钠、羟基丙基-甲基纤维素和羟基丙基-纤维素、海藻酸钠、藻酸、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶;分散剂或润湿剂,诸如,例如,天然存在的磷脂,例如卵磷脂;环氧烷与脂肪酸的缩合产物,诸如,例如聚氧乙烯硬脂酸酯;环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物,诸如,十七乙烯氧基鲸蜡醇;环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物,诸如,例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯;以及环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物,诸如,例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。水性混悬液还可含有至少一种防腐剂,诸如,例如对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸正丙酯;至少一种着色剂;至少一种调味剂;和/或至少一种甜味剂,包括但不限于,例如蔗糖、糖精和阿斯巴甜。
油性混悬液可例如通过将至少一种如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物和/或至少一种其药学上可接受的盐混悬于植物油(诸如,例如花生油、橄榄油、芝麻油和椰子油)或矿物油(诸如,例如液体石蜡)中来制备。油性混悬液还可含有至少一种增稠剂,诸如,例如蜂蜡、硬石蜡和鲸蜡醇。为了提供可口的油性混悬液,可将上文已描述的至少一种甜味剂和/或至少一种调味剂加入油性混悬液。油性混悬液还可含有至少一种防腐剂,包括但不限于,例如抗氧剂,诸如,例如丁基羟基茴香醚和α-生育酚。
可分散粉末和颗粒可例如通过将至少一种如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物和/或至少一种其药学上可接受的盐于至少一种分散剂和/或润湿剂;至少一种助悬剂;和/或至少一种防腐剂混合来制备。上文已经描述了合适的分散剂、润湿剂和助悬剂。示例性防腐剂包括但不限于,例如,抗氧剂,例如抗坏血酸。另外,可分散粉末和颗粒还可含有至少一种赋形剂,包括但不限于,例如甜味剂;调味剂;以及着色剂。
至少一种如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物和/或至少一种其药学上可接受的盐的乳剂可制备为例如水包油乳剂。包含如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物的乳剂的油性相可以由已知成分以已知方式构成。油相可以由以下物质提供,但不限于此:例如植物油,诸如,例如橄榄油和花生油;矿物油,诸如,例如液体石蜡;以及它们的混合物。尽管该相可以仅包含乳化剂,但它可以包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。合适的乳化剂包括但不限于例如天然存在的磷脂,例如大豆卵磷脂;衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯,例如失水山梨醇单油酸酯;以及偏酯与环氧乙烷的缩合产物,例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。优选地,亲水性乳化剂与作为稳定剂的亲脂性乳化剂一起被包括。还优选同时包括油和脂肪。乳化剂(含或不含稳定剂)共同构成所谓的乳化蜡,蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质,其形成乳膏制剂的油性分散相。乳剂还可含有甜味剂、调味剂、防腐剂和/或抗氧化剂。适用于本发明制剂的乳化剂和乳剂稳定剂包括单独的或与蜡一起的吐温60、司盘80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、二硬脂酸甘油酯,或本领域公知的其它物质。
如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物和/或至少一种其药学上可接受的盐还可以例如经由任何药学上可接受的且合适的可注射形式进行静脉内、皮下和/或肌肉内递送。示例性的可注射形式包括但不限于例如包含可接受的媒介物和溶剂(例如水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液;无菌水包油微乳剂和水性或油性混悬液)的无菌水性溶液。
用于肠胃外施用的制剂可以是水性或非水性等渗无菌注射溶液或混悬液的形式。这些溶液和混悬液可以由无菌粉末或颗粒使用一种或多种提及用于口服施用制剂的载体或稀释剂或通过使用其它合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来制备。化合物可以溶解于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠、黄蓍胶和/或各种缓冲液中。其它佐剂和施用方式是药学领域众所周知的。活性成分也可以作为含有合适载体的组合物注射施用,合适的载体包括盐水、葡萄糖、水或用环糊精增溶(即Captisol)、用助溶剂增溶(即丙二醇)或用胶束增溶(即吐温80)。
无菌注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液,例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外,无菌的非挥发性油通常用作溶剂或混悬介质。为此目的,可以使用任何温和的非挥发性油,包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外,脂肪酸诸如油酸可用于制备注射剂。
无菌可注射水包油微乳剂可以例如通过以下方式制备:1)将至少一种如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物溶于油性相(诸如,例如大豆油和卵磷脂的混合物)中;2)将含有如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物的油相与水和甘油的混合物混合;并且3)处理该混合物以形成微乳剂。
可以根据本领域已知的方法制备无菌水性或油性混悬液。例如,无菌水溶液或混悬液可用无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂(诸如,例如1,3-丁二醇)来制备;并且无菌油性混悬液可以用无菌无毒的可接受溶剂或混悬介质(诸如,例如无菌非挥发性油,例如,合成的甘油单酯或甘油双酯;和脂肪酸,诸如,例如油酸)来制备。
药学上可接受的载体是根据本领域普通技术人员所能理解的多种因素来配制的。这些因素包括但不限于:所配制的活性剂的类型和性质;含活性剂的组合物的施用对象;组合物的预期施用途径;以及所针对的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质,以及各种固体和半固体剂型。此类载体除活性剂外还可包含多种不同的成分和添加剂,此类另外的成分由于多种原因而被包含在制剂中,例如,活性剂的稳定、粘合剂等,这是本领域的普通技术人员所熟知的。关于合适的药学上可接受的载体及其选择所涉及的因素的描述,可以在各种易于获得的资源中找到,诸如,例如Allen,L.V.Jr.等人,雷明顿:药学科学与实践(第2卷),第22版(2012),Pharmaceutical Press。
可以用于本发明的药物组合物的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物包括但不限于,离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送系统(SEDDS)诸如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、用于药物剂型的表面活性剂、诸如吐温、聚乙氧基化蓖麻油、诸如CREMOPHOR表面活化剂(BASF)或其他类似的聚合物递送基质、血清蛋白诸如人血清白蛋白、缓冲物质诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质,诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。环糊精,诸如α-、β-和γ-环糊精,或化学改性衍生物,诸如羟烷基环糊精(包括2-和3-羟丙基环糊精),或其他增溶衍生物也可有利地用于增强本文所述式的化合物的递送。
本发明的药物活性化合物可以根据常规的制药方法处理以生产用于向患者包括人和其它哺乳动物施用的药剂。药物组合物可以进行常规的制药操作,例如灭菌和/或可以含有常规的佐剂,诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂等。片剂和丸剂还可以用肠溶衣制备。此类组合物还可以包含佐剂,例如润湿剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
为了治疗目的,本发明的活性化合物通常与一种或多种适于指定施用途径的佐剂组合。如果口服施用,化合物可以与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合,然后压片或装入胶囊以方便施用。此类胶囊或片剂可以含有控释制剂,如活性化合物在羟丙基甲基纤维素的分散体中提供的控释制剂。
所施用的化合物的量和用本发明的化合物和/或组合物治疗疾病状况的给药方案取决于多种因素,包括个体的年龄、体重、性别、医学状况、疾病的类型、疾病的严重程度、施用途径和频率、以及所使用的具体化合物。因此,给药方案可能有很大差异,但可以使用标准方法定期确定。约0.001至100mg/kg(体重)、优选约0.0025至约50mg/kg(体重)、最优选约0.005至10mg/kg(体重)的日剂量可能是合适的。日剂量可以以每天一至四次给药来施用。其他给药方案包括每周一次给药和每两天一次给药。
本发明的药物组合物包含至少一种如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物和/或至少一种其药学上可接受的盐,以及任选地选自任何药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的另外的试剂。本发明的替代组合物包含如上文所定义的式(I)、(I-A),(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物或其前药,以及药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。
本发明还包括可用于治疗或预防eIF4a相关疾病的药盒。因此,本发明还涉及含有制剂的药盒,所述制剂包含:a)包含如上文所定义的式(I)、(I-A),(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a).(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物、或其治疗上可接受的盐,以及药学上可接受的载体的药物组合物;以及b)用于治疗障碍的药物组合物的给药说明书,其中抑制eIF4A的活性对治疗障碍是有效的。
如果需要,此类药盒还包括一种或多种各种常规药盒组件,诸如,例如具有一种或多种药学上可接受的载体的容器、另外的容器,这对于本领域技术人员来说是显而易见的。药盒中还可以包含说明书,可以是插页或标签,指示要施用的组分的数量、施用指南和/或混合组分的指南。
当然,本发明化合物的给药方案将根据已知因素而变化,诸如特定活性剂的药效学特征及其施用方式和途径;接受者的物种、年龄、性别、健康、医学状况和体重;症状的性质和程度;同时治疗的种类;治疗频率;施用途径、患者的肾功能和肝功能以及所需的效果。
作为通用的指导,当用于指定效果时,每种活性成分的日口服剂量将在约0.001至约5000mg每天的范围内、优选在约0.01至约1000mg每天的范围内、并且最优选在约0.1至约250mg每天的范围内。对于静脉内施用,最优选的剂量范围在恒速输注期间是约0.01至约10mg/kg/分钟。式(I)、(I-A),(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物可以以单个日剂量施用,或者总日剂量可以以每日两次、三次或四次的分剂量施用。
化合物通常与合适的药物稀释剂、赋形剂或载体(本文中统称为药物载体)混合施用,这些药物稀释剂、赋形剂或载体根据预期的施用形式(例如口服片剂、胶囊、酏剂和糖浆剂)进行适当选择,并且与常规制药实践一致。
适合于施用的剂型(药物组合物)每剂量单位可以含有约1毫克至约200毫克的活性成分。在这些药物组合物中,活性成分的存在量通常是基于组合物总重量的约0.1-95重量%。
用于口服施用的胶囊通常含有至少一种式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸镁(15mg)。将混合物通过60目筛,并装入1号明胶胶囊中。
典型的注射制剂是将至少一种式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物(250mg)放入小瓶中,然后进行无菌冻干和密封。使用时,将小瓶内容物与2mL生理盐水混合,制成可注射的制剂。
本发明在其范围内包括药物组合物,其包含治疗有效量的至少一种作为活性成分的如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物,其单独或与药物载体组合。任选地,如上文所定义的式(I)、(I-A),(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物可单独使用,与其它如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物组合使用,或与一种或多种其他治疗剂,例如抗癌剂或药物活性物质组合使用。
无论选择哪种给药途径,如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物,其可以以合适的水合形式使用,和/或本发明的药物组合物通过本领域技术人员已知的常规方法配制成药学上可接受的剂型。
本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化,以获得对特定患者、组合物和施用方式有效实现所需治疗反应而且对患者无毒性的活性成分的量。
所选择的剂量水平取决于多种因素,其包括所使用的如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)、的特定化合物和对映异构体混合物或其酯、盐或酰胺的活性、施用途径、施用时间、所用特定化合物的排泄或代谢速率、吸收速率和程度、治疗持续时间、与所用特定化合物联合使用的其它药物、化合物和/或物质、所治疗患者的年龄、性别、体重、病症、一般健康状况和既往病史以及医学领域中公知的类似因素。
具有本领域普通技术的医师或兽医可以容易地确定和开出所需药物组合物的有效量。例如,医师或兽医可以开始以低于实现所需治疗效果所需的水平使用在药物组合物中的如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物,并逐渐增加剂量直至达到所需效果。
通常,如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物的合适的日剂量是有效产生治疗效果的最低剂量的化合物量。这种有效剂量通常取决于上述因素。通常,对于患者而言,如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物的口服、静脉内、脑室内和皮下剂量范围是约0.01至约50mg/kg体重/天。
如果需要,活性化合物的有效日剂量可以作为两个、三个、四个、五个、六个或更多个亚剂量在一天内以适当的间隔分开施用,任选地以单位剂量形式施用。在本发明的某些方面中,给药是每天施用一次。
尽管如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物可以单独施用,但优选以药物制剂(组合物)形式施用该化合物。
当与如上文所定义的式(I)、(I-A)、(I.a’)、(I-A.a’)、(I.a)、(I-A.a)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物和对映异构体混合物组合使用时,上文的其它治疗剂可以例如以医师案头参考(PDR)中所示的量或如本领域普通技术人员以其它方式确定的量使用。在本发明的方法中,此类其它治疗剂可以在本发明化合物给药之前、同时或之后施用。
本发明将参考以下实例进一步阐述,但其范围并不局限于所述具体实施方案。本发明包括所描述的特征以及尤其是优选特征的所有组合,这些特征彼此不排斥。
附图说明
图1:RAS活化(KRAS G12V、NRAS G12V和HRAS G12V)的NanoBiT测定
图2:96孔细胞培养板中细胞活力的MTT测定
用化合物处理KRAS突变的细胞48h,并通过MTT测定评价细胞活力。柱(bars)表示3个独立实验的均值±SEM。点图表示来自每个实验的值。
图3:在具有列出的化合物软琼脂的上的伴有RAS突变的不同的肿瘤细胞系生长的MTT测定。所示数据来自三个独立实验。
ASPC-1、NCI-2122、HCT-116和MDA-MB-231细胞用于软琼脂集落形成测定。用化合物(25nM)处理后,用MTT染色菌落,并通过测量溶解后在570nm处的吸光度来量化该值。柱表示来自3个独立实验的均值±SD。点图指示来自每一个的值。
图4:RAS活化(KRAS G12、KRAS G13、KRAS Q61)的NanoBit测定
在用LgBit-KRAS突变体和SmBit-CRAF-RBD转染的HeLa细胞中进行RAS GTP-负荷的NanoBiT测定。用根据本发明的化合物(250nM)在无血清DMEM中处理细胞2小时。孵育后,加入NanoLuc的底物,并在多板读数器中测量发光。用指定的突变体转染并暴露于DMSO 2小时的细胞将数据归一化。DMSO处理的细胞设为1。柱(bars)表示3个独立实验的均值±SEM。
图5:双荧光素酶测定系统的质粒图(Plasmid MAP)
图6:cap依赖性翻译起始(eIF4A)的双荧光素酶测定
图7:RAS活化(KRAS G12V、NRAS G12V和HRAS G12V)的NanoBiT测定
图8:Nanobit测定法测量的不同的KRAS突变体的活化
图9:软琼脂中不同的RAS突变的癌细胞的细胞生长的MTT测定
图10:RAS活化(KRAS G12V、NRAS G12V和HRAS G12V)的NanoBiT测定
图11:Nano bit测定法测量的不同的KRAS突变体的活化
图12:MTT测定法测量伴有RAS突变的不同的肿瘤细胞系的生长
在转染pFR_HCV_xb的HeLa细胞中进行Cap依赖性翻译起始的双荧光素酶测定。用根据本发明的化合物(100nM)在无血清DMEM中处理细胞24小时。孵育后,根据制造商的说明书进行双荧光素酶报告基因测定,并使用多板读数器测量发光。用指定的突变体转染并暴露于DMSO 24小时的细胞将数据归一化。DMSO处理的细胞设为1。柱表示3个独立实验的均值±SEM。点图指示来自每一个实验的值。
实施例
缩写
ACN 乙腈
AIBN 偶氮-双-(异丁腈)
DCE 二氯乙烷
DMEM 杜氏(Dulbecco's)改良伊格尔(Eagle's)培养基
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙胺
DMAP 二甲氨基吡啶
DMSO 二甲基亚砜
FA 甲酸
FBS 胎牛血清
IPA 异丙醇
LDA 二异丙基氨基锂
NBS N-溴代丁二酰亚胺
PBS 磷酸盐缓冲液
PE 石油醚
RLU 相对光单位(荧光素酶活性)/相对荧光素酶单位
SD 标准偏差
SEM 三甲基硅基乙氧基甲基
TBAF 四正丁基氟化铵
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
TMSCN 三甲基氰硅烷
Triton B 苄基三甲基氢氧化铵
细胞培养
HeLa S3(DSMZ)经Eurofin基因组学鉴定,并在DMEM(10%热灭活FBS)中培养。HCT116细胞和MDA-MB-231细胞在补充了10%热灭活胎牛血清(FBS)的DMEM中培养。H2122细胞和AsPC-1细胞在RPMI-1640(10%热灭活FBS)中培养。
NanoBiT测定
N-末端LgBiT和C-末端SmBiT构建体购自Promega,并且用Xho I和Bgl II将K、N和HRAS G12V(全长)克隆至LgBit,并且用EcoRI和Bgl II将CRAF Ras结合结构域(1-149)克隆至SmBit。对于转染,用0.5mM在100μl或200μl PBS中的PEI试剂将1μg或2μg(12孔/6孔)质粒转染到细胞中。转染后一天,收获细胞并接种到96孔白板(Greiner)或384孔白板(Greiner)中。再过一天后,将培养基更换为无血清DMEM,并将细胞与根据本发明的化合物一起孵育2小时。按照生产商的说明书进行NanoGlo测定。使用Tecan Infinite(Tecan)测量发光。
细胞活力测定(MTT)
使用细胞增殖试剂盒I(Roche,Basel,Switzerland)对代谢活性进行量化。将细胞接种在96孔细胞培养板中,每孔使用5000个HCT116、H2122和AsPC1细胞,并且每孔使用104个MDA-MB-231细胞。24小时后,用在完全培养基中稀释的化合物处理细胞24或48小时,一式三份。处理后,加入10μl MTT溶液,并在CO2培养箱中孵育3小时。然后向每个孔中加入100μl溶解缓冲液,并在CO2培养箱中孵育过夜。细胞活力通过代谢的MTT的量来评估,通过测量570nm处的吸光度来量化。用GraphPad Prism 5.0a通过非线性回归计算IC50。
软琼脂集落形成测定
将1.5%的琼脂糖溶液与等体积的补充有20% FBS的2x生长培养基混合。将所得琼脂糖/培养基溶液分配在96孔板中,每孔50μl,并在室温下孵育10分钟以使底层固化。向每孔中加入75μl含有0.5%琼脂糖/1x完全培养基中每孔5000个细胞的上层。上层固化后,每孔加入125μl 2X化合物稀释液。将接种在软琼脂中的细胞培养5至10天以允许形成集落。
然后使用细胞增殖试剂盒I(Roche,Basel,Switzerland),通过加入25μl MTT溶液并在CO2培养箱中孵育4小时来评估细胞活力。然后除去培养基,并向每个孔中加入175μl溶解缓冲液,并在70℃孵育1小时。琼脂融化后,通过测量570nm处的吸光度来量化细胞活力(通过代谢的MTT的量来评估)。
LCMS:
仪器名:Agilent Technologies 1290infinity II。
方法A:流动相:A:0.1%在H2O:ACN(95:5)中的HCOOH,B:ACN;流速:1.5mL/min;柱:ZORBAX XDB C-18(50x4.6mm)3.5μM。
方法B:流动相:A:10mM在水中的NH4HCO3,B:ACN;流速:1.2mL/min;柱:XBridge C8(50x4.6mm),3.5μM。
方法C:流动相:A:10mM在水中的乙酸铵,B:ACN;流速:1.2mL/min;柱:ZorbaxExtend C18(50x4.6mm),5μM。
方法D:流动相:A:0.1%在H2O:ACN(95:5)中的TFA,B:0.1% TFA in ACN;流速:1.5mL/min;柱:XBridge C8(50x4.6mm),3.5μM。
HPLC:
仪器名:Agilent 1260Infinity II系列仪器,如下,使用%与UV检测((最大吸收作图法)maxplot)。
方法A:方法:A:10mM在水中的NH4HCO3,B:ACN;流速:1.0mL/min;柱:X-Bridge C8(50x4.6mm,3.5μm)。
方法B:方法:A:0.1%在水中的TFA,B:0.1%在ACN中的TFA;流速:2.0mL/min;柱:X-Bridge C8(50x4.6mm,3.5μm)。
方法C:方法:A:10mM在milli-q水中的乙酸铵,B:ACN;流速:1.0ml/min;柱:X-Bridge C8(50X4.6mm,3.5μm)。
方法D:方法:A:0.1%在水中的TFA,B:ACN,流速:2.0mL/min;柱:X-Bridge C8(50X4.6mm,3.5μm)。
方法E:方法:A:0.1%在水中的FA,B:ACN,流速:2.0mL/min;柱:X-Bridge C8(50X4.6mm,3.5μm)。
手性SFC:
仪器名:PIC SFC 10(分析型)
CO2和助溶剂间的比例在60:40至80:20的范围内
方法A:流动相:0.5%在甲醇中的异丙胺,流速:3mL/min;柱:Lux A1。
方法B:流动相:0.5%在IPA中的异丙胺,流速:4mL/min;柱:Chiracel OD-H(250x4.6mm,5μm)。
方法C:流动相:IPA,流速:3mL/min;柱:YMC Amylose-SA(250x4.6mm,5μm)。
方法D:流动相:IPA,流速:3mL/min;柱:YMC Amylose-C(250x4.6mm,5μm)。
制备型HPLC:
仪器名:Agilent 1290Infinity II
方法A:流动相:A:水;流动相;B:ACN,流速:2.0mL/min;柱:X-Bridge C18(50x4.6mm,3.5μM)。
步骤1:2-溴-2-(4-氯苯基)乙酸甲酯(SM1)
在10-15℃下,向搅拌的2-(4-氯苯基)乙酸甲酯(100g,0.54mol)在DCE(1升)中的溶液中分批加入AIBN(8.90g,0.05mol),随后加入NBS(127g,0.65mol)。将所得反应混合物在65℃下继续搅拌16小时。反应完成后(TLC监测),将反应混合物倒入冰冷水(2升)中。用DCM(2X500mL)萃取水相部分,然后用饱和盐水溶液(2升)洗涤合并的有机溶液,并用无水Na2SO4干燥。真空浓缩有机部分,通过Isolera柱色谱法(洗脱液:3-8% EtOAc-PE;硅胶:230-400目)纯化得到的粗品,得到标题化合物。产量:89.5%(128g,无色液体)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.51(dd,J=6.4,2.0Hz,2H),7.37(dd,J=2.0,6.4Hz,2H),5.34(s,1H),3.82(s,3H).
步骤2:2-(4-氯苯基)-2-(3,5-二甲氧基苯氧基)乙酸甲酯(SM2)
在室温下,向搅拌的2-溴-2-(4-氯苯基)乙酸甲酯(SM1)(128g,0.48mol)在丙酮(1.3升)中的溶液中加入K2CO3(111g,0.80mol)和3,5-二甲氧基苯酚(62g,0.40mol)。将所得反应混合物在70℃下搅拌16小时。反应完成后(TLC监测),将反应混合物通过布氏漏斗过滤以除去过量的K2CO3,并用EtOAc(2X500mL)洗涤。真空浓缩滤液,然后将获得的残余物溶于EtOAc(3X500mL)。用稀HCl(1.5N,2X500mL)、水(2升)、然后用盐水溶液(1升)洗涤EtOAc层,并且用无水Na2SO4干燥。真空浓缩有机部分和通过Isolera柱色谱法纯化得到的粗品(洗脱液:10-10% EtOAc/PE;硅胶:230-400目),得到标题化合物。产量:95.5%(129g,无色胶状物)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.8Hz,2H),6.13(s,3H),5.60(s,1H),3.76(s,9H).LCMS:(方法A)337.1(M++H),Rt.2.56分钟,99.08%(最大)。
步骤3:2-(4-氯苯基)-2-(3,5-二甲氧基苯氧基)乙酸(SM3)
向搅拌的2-(4-氯苯基)-2-(3,5-二甲氧基苯氧基)乙酸甲酯(SM2)(129g,0.38mol)在MeOH(850mL)和水(70mL)的溶液中加入K2CO3(64g,0.46mol),并将所得反应混合物在50℃下搅拌3小时。反应完成后(TLC监测),真空浓缩反应混合物并将所得粗品溶于水(2L)。用石油醚(2X500mL)洗涤并用稀HCl(6N,500mL)酸化水层。用EtOAc(3X500mL)萃取水层,用饱和盐水溶液(1L)洗涤EtOAc层,然后用无水Na2SO4干燥。真空浓缩有机部分,并且将获得的物质以原样推进而不进行任何进一步纯化。产量:88.6%(109g,白色固体).1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.52(dd,J=4.0,2.0Hz,2H),7.40(dd,J=6.8,2.0Hz,2H),6.15-6.12(m,3H),5.60(s,1H),3.76(s,6H).LCMS:(方法A)323.1(M++H),Rt.2.16分钟,95.72%(最大)。
步骤4:2-(4-氯苯基)-4,6-二甲氧基苯并呋喃-3(2H)-酮(SM4)
向搅拌的2-(4-氯苯基)-2-(3,5-二甲氧基苯氧基)乙酸(SM3)(25g,0.07mol)在POCl3(125mL)中的溶液中加入ZnCl2(13.7g,0.10mol),并将所得反应混合物在室温搅拌16小时。反应完成后(TLC监测),在50℃下真空浓缩反应混合物。将所得粗品倒入冰冷水(100mL)中并用EtOAc(2X300mL)萃取水层。用水(3X500mL)、饱和NaHCO3溶液(500mL)和盐水溶液(500mL)洗涤EtOAc层。用无水Na2SO4干燥有机部分,真空浓缩,并用甲醇(70mL)研磨获得的固体。将在甲醇中的所得化合物在室温下搅拌15分钟,将所得固体滤出并在45℃下真空干燥,得到标题化合物。产量:72%(17g,白色固体).1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40-7.35(m,4H),6.28(d,J=1.6Hz,1H),6.08(d,J=2.0Hz,1H),5.47(s,1H),3.93(s,6H).LCMS:(方法D)305.0(M++H),Rt.2.73分钟,95.86%(最大)。
步骤5:3-(2-(4-氯苯基)-4,6-二甲氧基-3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)-3-(3-氟苯基)丙醛(非对映异构体混合物SM5a,SM5b,SM6a和SM6b)
在室温下,向搅拌的2-(4-氯苯基)-4,6-二甲氧基苯并呋喃-3(2H)-酮(SM4)(20g,0.06mol)在叔丁醇(200mL)中的溶液中加入(E)-3-(3-氟苯基)丙烯醛(12.5g,0.08mol),然后加入在甲醇中的苄基三甲基氢氧化铵(triton B)(0.54g,0.003mol),并且将反应混合物在65℃下搅拌2小时。反应完成后(TLC监测),将反应混合物冷却至室温并真空浓缩除去tBuOH。将所得的混合物溶于EtOAc(200mL)中,然后用水(500mL)和盐水溶液(500mL)洗涤有机部分。分离有机层,用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过Isolera柱色谱法纯化得到的粗品(洗脱液:1:1:0.1%PE/DCM/EtOAc;硅胶:230-400目)得到标题化合物,为非对映异构体混合物(SM5a、SM5b、SM6a和SM6b)。产量:26%(8.0g,浅黄色固体;2:1顺式&反式非对映的混合物)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.45(s,1H),7.71-7.69(m,1H),7.38-7.36(m,2H),7.16-7.12(m,2H),7.07-7.03(m,2H),6.94-6.80(m,1H),4.24-4.20(m,1H),3.92(s,3H),3.85(s,3H),3.11-3.07(m,1H),2.67-2.62(m,1H)。LCMS:(方法C)455.0(M++H),Rt.3.44分钟,55.43%(最大)。
步骤6:4-(2-(4-氯苯基)-4,6-二甲氧基-3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)-4-(3-氟苯基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)丁腈(非对映异构体混合物SM7a、SM7b、SM8a和SM8b)
向搅拌的(3-(2-(4-氯苯基)-4,6-二甲氧基-3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)-3-(3-氟苯基)丙醛(非对映异构体混合物SM5a、SM5b、SM6a和SM6)(9.5g,20.92mmol)在ACN(100mL)中的溶液中加入TMSCN(5.2mL,41.85mmol)和ZnI2(0.33g,1.04mmol),并且将所得混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后(TLC监测),用水(100mL)淬灭反应混合物,并且用EtOAc(200mL)萃取水层。分离有机层,用饱和盐水溶液(100mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将所得的粗品以原样用于下一步而不进行任何进一步纯化。产量:10g(粗品,浅黄色固体);SM7a、SM7b、SM8a和SM8b的非对映异构体混合物。LCMS:(方法C)454.0(M++H),Rt.4.07分钟,68.63%(最大)。
步骤7:3a-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)-8b-羟基-6,8-二甲氧基-1-((三甲基甲硅烷基)氧基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-1-甲腈(SM9的非对映异构体混合物)
在-78℃下,向搅拌的4-(2-(4-氯苯基)-4,6-二甲氧基-3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)-4-(3-氟苯基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)丁腈(SM7a、SM7b、SM8a和SM8b的非对映异构体混合物)(5g,9.03mol)在干燥的THF(15mL)中的溶液中滴加LDA(2M THF,13.5mL,27.07mol),并将所得混合物在-78℃下搅拌2小时。反应完成后(TLC监测),用饱和NH4Cl溶液(50mL)反应淬灭混合物,用EtOAc(2X50mL)萃取水层。用水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤合并的有机层,并用无水Na2SO4干燥。真空浓缩有机部分,并且将所得的粗品以原样用于下一步而不进行任何进一步纯化,为非对映异构体混合物。产量:5g(粗品,浅黄色固体)。步骤8:3a-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)-8b-羟基-6,8-二甲氧基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-1-酮(SM10的非对映异构体混合物;异构体SM11和SM12)
在10-15℃下,向搅拌的3a-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)-8b-羟基-6,8-二甲氧基-1-((三甲基甲硅烷基)氧基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-1-甲腈(SM9的非对映异构体混合物)(10g,18.05mol)在干燥的THF(100mL)中的溶液中加入TBAF(1M在THF中的,22.5mL,22.56mol),并将所得的混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后(TLC监测),用水(100mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(2X100mL)萃取水层。分离合并的有机层、用盐水溶液(100mL)洗涤并用无水Na2SO4干燥。真空浓缩有机部分并通过Isolera柱色谱法纯化得到的粗品(洗脱液:1:1:0.1% PE/DCM/EtOAc;硅胶:230-400目)得到标题化合物SM10(2.2g)。通过SFC分离异构体((流动相:IPA,流速:3mL/min;柱:Hilic(250x4.6mm,5μm));真空浓缩第一洗脱峰得到标题化合物SM12。产量:20%(1.6g,灰白色固体)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.18(d,J=2.8Hz,2H),7.15(t,J=2.0Hz,1H),7.02(dd,J=6.8,2.0Hz,2H),6.86(t,J=1.6Hz,1H),6.75(d,J=7.6Hz,2H),6.37(d,J=2.0Hz,1H),6.14(d,J=2.0Hz,1H),3.94(s,1H),3.88(s,6H),3.22(s,1H),3.14-3.06(m,1H),3.02-2.94(m,1H).LCMS:(方法C)455.9(M++2),Rt.3.42分钟,97.71%(最大)。HPLC:(方法A)Rt.13.19分钟,98.33%(最大)。
通过SFC分离异构体((流动相:IPA,流速:3mL/min;柱:Hilic(250x4.6mm,5μm));真空浓缩第二洗脱峰得到标题化合物SM11。产量:2.5%(250mg,灰白色固体)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.17-7.10(m,3H),7.03-7.00(m,2H),6.84-6.74(m,3H),6.37(d,J=2.0Hz,1H),6.14(d,J=1.6Hz,1H),3.94-3.91(m,1H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),3.24(s,1H),3.09-3.07(m,1H),3.02-2.99(m,1H).LCMS:(方法C)454.9(M++H),Rt.3.01分钟,97.92%(最大)。HPLC:(方法C)Rt.6.69分钟,99.64%(最大)。
步骤9:3a-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)-8b-羟基-6,8-二甲氧基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-1-酮O-甲基肟(SM13)
向搅拌的3a-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)-8b-羟基-6,8-二甲氧基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-1-酮(SM12)(0.9g,1.97mol)在吡啶/乙醇(1:1,10mL)中的溶液中加入O-甲基羟胺盐酸盐(0.87g,9.89mol),并将所得混合物在70℃下回流3小时。反应完成后(TLC监测),真空浓缩反应混合物,并用水(50mL)溶解获得的残余物,并用EtOAc(2X20mL)萃取水层。分离合并的有机层,用稀HCl(10mL)、水(20mL)、饱和盐水溶液(20mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到标题化合物。产量:80%(0.77g,灰白色固体)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.18-7.17(m,2H),7.11-7.09(m,3H),6.82-6.77(m,3H),6.32(d,J=2.0Hz,1H),6.15(d,J=2.0Hz,1H),4.11(s,3H),3.87(s,6H),3.76-3.71(m,1H),3.12(d,J=4.4Hz,1H),3.08(d,J=3.2Hz,1H),2.71(s,1H).LCMS:(方法C)466.0(M+-18+H),Rt.3.65分钟,99.09%(最大)。HPLC:(方法C)Rt.6.99分钟,99.80%(最大)。
步骤10:(1S,3S,3aR,8bS)-1-氨基-3a-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)-6,8-二甲氧基-1,2,3,3a-四氢-8bH-环戊二烯并[b]苯并呋喃-8b-醇和(1R,3R,3aS,8bR)-1-氨基-3a-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)-6,8-二甲氧基-1,2,3,3a-四氢-8bH-环戊二烯并[b]苯并呋喃-8b-醇(+/-)(SM14)
在0℃下,向搅拌的3a-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)-8b-羟基-6,8-二甲氧基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-1-酮O-甲基肟(SM13)(0.75g,1.549mol)在干燥的THF(5mL)中的溶液中加入BH3.THF(31mL,30.99mol),并将所得混合物在70℃下搅拌16小时。反应完成后(TLC监测),用10% NaOH溶液(20mL)淬灭反应混合物,并在室温下搅拌30分钟。用EtOAc(30mL)萃取水层,分离有机层,并用无水Na2SO4干燥。真空浓缩有机部分得到粗品化合物,将其以原样用于下一步而不进行任何进一步纯化。产量:700mg(粗品,灰白色固体)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.22-7.08(m,5H),6.85-6.77(m,3H),6.26(d,J=1.6Hz,1H),6.11(d,J=1.2Hz,1H),3.95-3.92(m,1H),3.91(s,3H),3.83(s,3H),3.65-3.60(m,1H),2.57-2.54(m,1H),2.20-2.13(m,1H),1.43(s,1H),1.31-1.26(m,2H)。
步骤11:3a-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)-6,8-二甲氧基-1,2,3,3a-四氢-8bH-环戊二烯并[b]苯并呋喃-1,8b-二醇(SM15)
在0℃下,向搅拌的3a-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)-8b-羟基-6,8-二甲氧基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-1-酮(SM12)(0.025g,0.05mmol)在ACN(1mL)中的溶液中加入NaBH4(41mg,1.1mmol)。然后加入AcOH(0.1mL),并且将所得混合物在室温下搅拌6小时。反应完成后(TLC监测),用(10mL)水淬灭反应混合物并用DCM(2X15mL)萃取水层。分离合并的有机层,用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过制备型HPLC(方法A)纯化粗品物质,得到标题化合物。产量:16%(4.0mg,灰白色固体)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.28-7.23(m,2H),7.18-7.15(m,2H),7.09-7.06(m,1H),6.82-6.78(m,3H),6.29(d,J=2.0Hz,1H),6.14(d,J=2.0Hz,1H),4.85-4.81(m,1H),3.89(s,3H),3.87(s,3H),3.52-3.46(m,1H),3.09(d,J=2.80Hz,1H),2.69(d,J=1.60Hz,1H),2.67-2.62(m,1H),2.40-2.35(m,1H).LCMS:(方法A)439.0(M+-18+H),Rt.3.52分钟,93.37%(最大)。HPLC:(方法B)Rt.4.86分钟,96.97%(最大)。
步骤12:3a-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)-6,8-二甲氧基-1,2,3,3a-四氢-8bH-环戊二烯并[b]苯并呋喃-1,8b-二醇(SM16)
在0℃下,向搅拌的3a-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)-8b-羟基-6,8-二甲氧基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-1-酮(SM11)(0.05g,0.11mmol)在ACN(3mL)中的溶液中加入NaBH4(83mg,2.19mmol)。然后加入AcOH(0.2mL),并将所得混合物在室温下搅拌6小时。反应完成后(TLC监测),用水(10mL)淬灭反应混合物并用DCM(2X30mL)萃取水层。分离有机层,用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过制备型HPLC(方法A)纯化获得的粗品得到标题化合物。产量:12%(6.0mg,灰白色固体)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41-7.37(m,4H),7.18-7.13(m,1H),6.94-6.90(m,1H),6.76-6.70(m,2H),6.18(d,J=2.0Hz,1H),6.12(d,J=2.0Hz,1H),4.71-4.67(m,1H),3.97-3.91(m,1H),3.86(s,3H),3.83(s,3H),3.74-3.70(m,1H),2.39-2.33(m,1H),2.15-2.06(m,1H).LCMS:(方法A)457.9(M++H),Rt.2.31分钟,98.97%(最大)。HPLC:(方法E)Rt.10.33分钟,98.27%(最大)。
1-氨基-3a-(4-溴苯基)-3-(3-氟苯基)-6,8-二甲氧基-1,2,3,3a-四氢-8bH-环戊二烯并[b]苯并呋喃-8b-醇(SM17)
类似于SM14进行制备。
步骤13:(3a-(4-溴苯基)-3-(3-氟苯基)-8,8b-二羟基-6-甲氧基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-1-基)氨基甲酸苄酯(SM18)
在0℃下,向搅拌的1-氨基-3a-(4-溴苯基)-3-(3-氟苯基)-6,8-二甲氧基-1,2,3,3a-四氢-8bH-环戊二烯并[b]苯并呋喃-8b-醇(900mg,1.79mmol))在1,4-二噁烷:水(22mL,10:1)中的溶液中加入碳酸氢钠(453mg,5.40mmol),然后加入氯甲酸苄酯(921mg,2.70mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后(TLC监测),用水(15mL)稀释反应混合物并用EtOAc(2x100mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层,用无水Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。用正己烷研磨所得粗品,通过过滤收集获得的固体并真空干燥,得到标题化合物。产量:82%(950mg,灰白色固体)。LCMS:(方法D)617(M+-18),Rt.2.69分钟,98.91%(最大)。
步骤14:(3a-(4-氰基苯基)-3-(3-氟苯基)-8b-羟基-6,8-二甲氧基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-1-基)氨基甲酸苄酯(SM19)
向搅拌的(3a-(4-溴苯基)-3-(3-氟苯基)-8,8b-二羟基-6-甲氧基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-1-基)氨基甲酸苄酯(250mg,0.39mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入氰化锌(231mg,1.97mmol),并用氮气彻底吹扫8-10分钟。在氮气气氛下,向该混合物中加入xantphos(45.6mg,0.08mmol)和Pd2(dba)3(36.1mg,0.04mmol),并使反应在120℃下持续3小时。反应完成后(TLC监测),通过硅藻土垫过滤反应混合物,然后用EtOAc(100mL)洗涤。用水(2x50mL)、盐水(50mL)洗涤滤液并用干燥Na2SO4无水。过滤有机部分、真空浓缩并通过Biotage Isolera柱色谱法纯化所得粗品(洗脱液:30-40% EtOAc/PE;硅胶:230-400目),得到标题化合物。产量:52.1%(120mg,灰白色固体)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.54-7.38(m,7H),7.32-7.30(m,2H),7.10-7.02(m,1H),6.82-6.77(m,3H),6.26(d,J=2.0Hz,1H),6.07(d,J=1.6Hz,1H),5.88(bs,1H),5.25-5.17(m,2H),4.63-4.56(m,1H),3.85(s,3H),3.72-3.70(m,4H),2.76-2.75(m,1H),2.37-2.31(m,1H),2.12-2.07(m,1H).LCMS:(方法D)563.3(M+-18+H),Rt.2.54分钟,99.25%(最大)。
步骤15:4-(1-氨基-3-(3-氟苯基)-8b-羟基-6,8-二甲氧基-1,2,3,8b-四氢-3aH-环戊二烯并[b]苯并呋喃-3a-基)苄腈(SM20)
将搅拌的(3a-(4-氰基苯基)-3-(3-氟苯基)-8b-羟基-6,8-二甲氧基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-1-基)氨基甲酸苄酯(480mg,0.83mmol)在MeOH(10mL)中的溶液用氮气彻底吹扫5分钟。在氮气气氛下,向该反应混合物中加入5% Pd/C(210mg,0.09mmol)。在氢气(气球)压力下将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后(TLC监测),通过硅藻土垫过滤反应混合物,用MeOH(100mL)洗涤。减压浓缩滤液并用正己烷研磨所得粗品。通过过滤收集获得的固体并真空干燥,得到标题化合物。产量:85%(345mg,灰白色固体)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.44-7.42(m,2H),7.34-7.32(m,2H),7.11-7.05(m,1H),6.81-6.77(m,3H),6.27(d,J=1.6Hz,1H),6.12(d,J=2.0Hz,1H),3.97-3.94(m,1H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),3.71-3.66(m,1H),2.60-2.54(m,1H),2.18-2.09(m,1H).LCMS:(方法B)445.1(M+-H),Rt.2.81分钟,90.88%(最大)。
实施例1:3a-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)-8b-羟基-6,8-二甲氧基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-1-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(N-((1S,3S,3aR,8bS)-3a-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)-8b-羟基-6,8-二甲氧基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-1-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺和N-((1R,3R,3aS,8bR)-3a-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)-8b-羟基-6,8-二甲氧基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-1-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(2和3)对映异构体的顺式外消旋混合物;1)
在0℃下,向搅拌的SM14(0.1g,0.22mmol)在干燥的DCM(5mL)中的溶液中滴加DIPEA(56.5mg,0.44mmol)。然后,在0℃下加入4-甲基-1-哌嗪甲酰氯盐酸盐(43.6mg,0.22mmol)并将所得混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后(TLC监测),用水(10mL)淬灭反应混合物并用DCM(2X25mL)萃取水层。用水(20mL)、盐水溶液(20mL)洗涤合并的有机层并用无水Na2SO4干燥。真空浓缩有机部分并通过Isolera柱色谱法纯化得到的粗品(洗脱液:5-10% DCM/MeOH;硅胶:230-400目),得到标题化合物(1),为顺式外消旋体。产量:13%(55mg,灰白色固体)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.13-7.06(m,5H),6.90-6.78(m,3H),6.25(d,J=2.0Hz,1H),6.07(d,J=2.0Hz,1H),5.83(d,J=5.6Hz,1H),4.62-4.58(m,1H),3.85(s,3H),3.78(s,3H),3.75-3.72(m,1H),3.52-3.50(m,4H),2.88-2.82(m,1H),2.49-2.47(m,4H),2.38-2.36(m,3H),2.34-2.31(m,1H).LCMS:(方法A)580.2(M+-H),Rt.1.63分钟,99.79%(最大)。HPLC:(方法B)Rt.3.69分钟,98.48%(最大)。
实施例2和3:N-((1S,3S,3aR,8bS)-3a-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)-8b-羟基-6,8-二甲氧基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-1-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺和N-((1R,3R,3aS,8bR)-3a-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)-8b-羟基-6,8-二甲氧基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-1-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(2和3)
通过SFC(方法B)分离顺式外消旋化合物1的对映异构体(50mg,0.08mmol)。在40℃下真空浓缩第一洗脱峰得到手性纯度100%的标题化合物2,并且由第二洗脱峰得到纯度99.49%的化合物3。
2的分析数据:产量:22%(11mg,白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.17-7.12(m,5H),6.87-6.84(m,2H),6.76(d,J=10.4Hz,1H),6.33(d,J=1.6Hz,1H),6.24(d,J=5.6Hz,1H),6.14(d,J=2.0Hz,1H),5.66(s,1H),4.39-4.36(m,1H),3.78(s,3H),3.69(s,3H),3.57-3.52(m,1H),3.42-3.31(m,4H),2.68-2.67(m,4H),2.53-2.47(m,3H),2.43-2.40(m,1H),2.34-2.31(m,1H).LCMS:(方法B)
580.2(M+-H),Rt.2.41分钟,97.06%(最大)。HPLC:(方法C)Rt.4.39分钟,99.92%(最大)。手性SFC:(方法B)Rt.1.89分钟,99.39%(最大)。
3的分析数据:产量:28%(14mg,白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.20-7.12(m,5H),6.89-6.84(m,2H),6.76(d,J=10.8Hz,1H),6.33(d,J=2.0Hz,1H),6.23(d,J=5.6Hz,1H),6.14(d,J=2.0Hz,1H),5.67(s,1H),4.39-4.36(m,1H),3.78(s,3H),3.69(s,3H),3.57-3.57(m,1H),3.45-3.31(m,4H),2.62-2.58(m,4H),2.53-2.45(m,3H),2.34-2.31(m,1H),2.30-2.26(m,1H).LCMS:(方法A)580.2(M+-H),Rt.2.81分钟,99.37%(最大)。HPLC:(方法C)Rt.6.87分钟,98.68%(最大)。手性纯度:(方法B)Rt.3.09分钟,99.49%(最大)。
实施例4:3a-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)-8b-羟基-6,8-二甲氧基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-1-基)吡咯烷-1-甲酰胺(顺式外消旋;4)
在0℃下,向搅拌的SM14(0.2g,0.44mmol)在干燥的DCM(5mL)中的溶液中滴加DIPEA(113.5mg,0.88mmol)。然后在0℃下加入吡咯烷-1-酰氯(64.5mg,0.48mmol),并将所得混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后(TLC监测),用水(25mL)淬灭反应混合物并用DCM(2X50mL)萃取水层。用水(20mL)、盐水溶液(20mL)洗涤合并的有机层并用无水Na2SO4干燥。真空浓缩有机部分并通过Isolera柱色谱法纯化得到的粗品(洗脱液:5-10% DCM/MeOH;硅胶:230-400目),得到顺式外消旋的标题化合物(4)。产量:17%(46mg,灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.18-7.12(m,5H),6.89-6.85(m,2H),6.79-6.76(m,1H),6.33(d,J=1.6Hz,1H),6.14(d,J=1.6Hz,1H),5.84(d,J=6.0Hz,1H),5.74(s,1H),4.38-4.33(m,1H),3.78(s,3H),3.67(s,3H),3.58-3.53(m,1H),3.33-3.29(m,4H),2.44-2.41(m,1H),2.34-2.27(m,1H),1.89(s,4H).LCMS:(方法A)551.2
(M+-H),Rt.2.49分钟,99.40%(最大)。HPLC:(方法B)Rt.5.45分钟,99.41%(最大)。
实施例5和6:N-((1S,3S,3aR,8bS)-3a-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)-8b-羟基-6,8-二甲氧基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-1-基)吡咯烷-1-甲酰胺和N-((1R,3R,3aS,8bR)-3a-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)-8b-羟基-6,8-二甲氧基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-1-基)吡咯烷-1-甲酰胺(5和6)
通过SFC(方法C)分离顺式外消旋化合物4的对映异构体(45mg,0.08mmol,4)。在40℃下真空浓缩第一洗脱峰得到手性纯度100%的标题化合物5,并且由第二洗脱峰得到纯度99.26%的化合物。
5的分析数据:产量:40%(18mg,白色固体)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.14-7.07(m,5H),6.90-6.84(m,2H),6.80-6.77(m,1H),6.25(d,J=2.0Hz,1H),6.07(d,J=2.0Hz,1H),5.52(d,J=6.4Hz,1H),4.65-4.62(m,1H),3.85(s,3H),3.77-3.72(m,4H),3.48-3.45(m,4H),2.85-2.79(m,1H),2.43-2.34(m,1H),2.01-1.60(m,4H).LCMS:(方法A)553.1(M++H),Rt.2.58分钟,98.81%(最大)。HPLC:(方法C)Rt.6.71分钟,99.73%(最大)。手性SFC:(方法C)Rt.2.36分钟,98.45%(最大)。
6的分析数据:产量:33%(15mg,白色固体)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.16-7.08(m,5H),6.90-6.84(m,2H),6.80-6.75(m,1H),6.25(d,J=2.0Hz,1H),6.07(d,J=2.0Hz,1H),5.51-5.50(m,1H),4.65-4.62(m,1H),3.85(s,3H),3.77-3.72(m,4H),3.48-3.45(m,4H),2.83-2.80(m,1H),2.41-2.37(m,1H),2.01-1.97(m,4H).LCMS:(方法A)551.1(M+-H),Rt.2.58分钟,99.73%(最大)。HPLC:(方法C)Rt.6.71分钟,99.94%(最大)。手性纯度:(方法C)Rt.3.46分钟,99.26%(最大)。
实施例7:3a-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)-8b-羟基-6,8-二甲氧基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-1-基)-3-异丙基脲(顺式外消旋;7)
在0℃下,向搅拌的SM14(0.2g,0.44mmol)在干燥的DCM(5mL)中的溶液中滴加DIPEA(113.4mg,0.88mmol)并搅拌15分钟。然后加入异丙基异氰酸酯(41.01mg,0.48mmol)并将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后(TLC监测),用水(25mL)淬灭反应混合物并用DCM(2X50mL)萃取水性部分。分离合并的有机层,用水(20mL)和盐水溶液(20mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机部分并真空浓缩得到粗品物质。通过Isolera柱色谱法纯化所得粗品物质(洗脱液:5-10% DCM/MeOH;硅胶:230-400目)得到标题化合物,为顺式外消旋体。产量:20%(40mg,灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.19-7.14(m,5H),6.85(t,J=6.4Hz,1H),6.81(d,J=7.6Hz,1H),6.73(d,J=10.4Hz,1H),6.40(d,J=7.6Hz,1H),6.33(d,J=2.0Hz,1H),6.15(d,J=2.0Hz,1H),6.05(d,J=6.4Hz,1H),5.61(s,1H),4.41-4.35(m,1H),3.79(s,3H),3.74-3.70(m,4H),3.37-3.34(m,1H),2.43-2.38(m,1H),2.18-2.11(m,1H),1.11-1.08(m,6H).LCMS:(方法A)541.2(M++H),Rt.2.48分钟,99.78%(最大)。HPLC:(方法B)Rt.6.70分钟,98.81%(最大)。
实施例8和9:1-((1S,3S,3aR,8bS)-3a-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)-8b-羟基-6,8-二甲氧基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-1-基)-3-甲基脲和1-((1R,3R,3aS,8bR)-3a-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)-8b-羟基-6,8-二甲氧基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-1-基)-3-异丙基脲(8和9)
通过SFC(方法C)分离顺式外消旋化合物7的对映异构体(40mg,0.07mmol,7)。在40℃下真空浓缩第一洗脱峰得到手性纯度100%的标题化合物8,并且由第二洗脱峰得到纯度99.39%的化合物9。
8的分析数据:产量:25%(10mg,白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.20-7.11(m,5H),6.86(t,J=6.8Hz,1H),6.81(d,J=7.6Hz,1H),6.73(d,J=10.0Hz,1H),6.40(d,J=7.6Hz,1H),6.33(d,J=1.6Hz,1H),6.15(d,J=1.6Hz,1H),6.05(d,J=6.0Hz,1H),5.62(s,1H),4.41-4.35(m,1H),3.79(s,3H),3.75-3.72(m,1H),3.70(s,3H),3.46-3.41(m,1H),2.42-2.34(m,1H),2.18-2.11(m,1H),1.09(d,J=2.0Hz,6H).LCMS:(方法A)540.1(M+),Rt.2.95分钟,99.97%(最大)。HPLC:(方法C)Rt.6.71分钟,98.22%(最大)。手性纯度:(方法C)Rt.2.78分钟,100%(最大)。
9的分析数据:产量:25%(10mg,白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.20-7.11(m,5H),6.86(t,J=6.8Hz,1H),6.81(d,J=7.6Hz,1H),6.73(d,J=10.0Hz,1H),6.40(d,J=7.6Hz,1H),6.33(d,J=1.6Hz,1H),6.15(d,J=1.6Hz,1H),6.05(d,J=6.0Hz,1H),5.62(s,1H),4.41-4.35(m,1H),3.79(s,3H),3.75-3.72(m,1H),3.70(s,3H),3.46-3.41(m,1H),2.42-2.34(m,1H),2.18-2.11(m,1H),1.09(d,J=2.0Hz,6H).LCMS:(方法A)540.2(M+),Rt.2.52分钟,99.98%(最大)。HPLC:(方法C)Rt.6.71分钟,96.49%(最大)。手性纯度:(方法C)Rt.3.65分钟,99.39%(最大)。
实施例10:3a-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)-8b-羟基-6,8-二甲氧基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-1-基)-1,1-二乙基脲(顺式外消旋;10)
在0-5℃下,向搅拌的SM14(100mg,0.01mmol)在干燥的DCM(4mL)中的溶液中滴加DIPEA(0.08mL,0.04mmol)并搅拌15分钟。然后加入N,N-二乙基氨基甲酰氯(0.03mL,0.02mmol),并将所得反应混合物在室温下搅拌24小时。反应完成后(TLC监测),真空浓缩反应混合物,并将获得的残余物在DCM(5mL)和水(5mL)中分配。用DCM(2X15mL)萃取水层并用饱和NaHCO3溶液(20mL)、水(20mL)和盐水溶液(20mL)洗涤合并的有机层。用无水Na2SO4干燥有机部分并真空浓缩。通过制备型HPLC(方法A)纯化获得的粗品物质得到粗品化合物,为顺式外消旋体。产量:41%(50mg,无色液体)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.18-7.09(m,5H),6.90-6.85(m,2H),6.79(t,J=6.0Hz,1H),6.25(d,J=2.0Hz,1H),6.07(d,J=2.0Hz,1H),5.70(d,J=6.0Hz,1H),4.67-4.64(m,1H),3.85(s,3H),3.76(s,3H),3.74-3.70(m,1H),3.43-3.37(m,4H),2.85-2.82(m,1H),2.36-2.30(m,1H),1.94(s,1H),1.28-1.24(m,6H).LCMS:(方法A)553.2(M+-H),Rt.3.10分钟,99.05%(最大)。HPLC:(方法B)Rt.5.53分钟,99.47%(最大)。
实施例11和12:3-((1S,3S,3aR,8bS)-3a-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)-8b-羟基-6,8-二甲氧基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-1-基)-1,1-二乙基脲和3-((1R,3R,3aS,8bR)-3a-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)-8b-羟基-6,8-二甲氧基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-1-基)-1,1-二乙基脲(11和12)
通过SFC(方法A)分离顺式外消旋化合物10的对映异构体(40mg;10)。在40℃下真空浓缩第一洗脱峰得到手性纯度98.89%的标题化合物11,并且由第二洗脱峰得到手性纯度99.26%的化合物12。
11的分析数据:产量:25%(10mg,白色固体)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.18-7.10(m,5H),6.90-6.84(m,2H),6.79(t,J=6.0Hz,1H),6.25(d,J=2.0Hz,1H),6.07(d,J=2.0Hz,1H),5.83(bs,1H),4.67-4.65(m,1H),3.85(s,3H),3.77(s,3H),3.74-3.70(m,1H),3.45-3.36(m,4H),2.85-2.82(m,1H),2.40-2.33(m,1H),1.28-1.25(m,6H).LCMS:(方法B)553.2(M+-H),Rt.2.61分钟,99.86%(最大)。HPLC:(方法B)Rt.5.69分钟,99.94%(最大)。手性纯度:(方法A)Rt.1.74分钟,98.89%(最大)。
12的分析数据:产量:25%(11mg,白色固体)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.14-7.06(m,5H),6.90-6.84(m,2H),6.79(t,J=6.0Hz,1H),6.25(d,J=2.0Hz,1H),6.07(d,J=1.6Hz,1H),5.89(s,1H),4.69-4.63(m,1H),3.85(s,3H),3.75(s,3H),3.74-3.70(m,1H),3.43-3.34(m,4H),2.86-2.80(m,1H),2.40-2.31(m,1H),1.31-1.25(m,6H).LCMS:(方法B)553.2(M+-H),Rt.2.26分钟,99.37%(最大)。HPLC:(方法B)Rt.5.60分钟,99.94%(最大)。手性纯度:(方法A)Rt.3.61分钟,99.26%(最大)。
实施例13:3a-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)-8b-羟基-6,8-二甲氧基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-1-基)乙酰胺(顺式外消旋;13)
在0℃下,向搅拌的SM14(0.075g,0.164mmol)在干燥的吡啶(1.5mL)中的溶液中加入DMAP(4mg,0.03mmol)并搅拌10分钟。然后在0℃下加入乙酸酐(25mg,0.25mmol)并在室温下将所得混合物搅拌1小时。反应完成后(TLC监测),真空浓缩反应混合物并通过Isolera柱色谱法纯化得到的粗品(洗脱液:30-40% EtOAc/石油醚;硅胶:230-400目)得到标题化合物,为顺式外消旋体。产量:84%(68mg,灰白色固体)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.14-7.07(m,5H),6.88-6.77(m,3H),6.67(d,J=6.8Hz,1H),6.25(d,J=2.0Hz,1H),6.08(d,J=2.0Hz,1H),4.75-4.69(m,1H),3.86(s,3H),3.80(s,3H),3.74-3.69(m,1H),3.51(m,1H),2.87-2.81(m,1H),2.31-2.22(m,1H),2.14(s,3H).LCMS:(方法A)496.1(M+-H),Rt.2.34分钟,99.69%(最大)。HPLC:(方法E)Rt.5.16分钟,98.68%(最大)。
实施例14和15:N-((1S,3S,3aR,8bS)-3a-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)-8b-羟基-6,8-二甲氧基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-1-基)乙酰胺和N-((1R,3R,3aS,8bR)-3a-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)-8b-羟基-6,8-二甲氧基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-1-基)乙酰胺(14和15)
通过SFC(方法C)分离顺式外消旋化合物13的对映异构体(60mg;13)。在40℃下真空浓缩第一洗脱峰得到手性纯度99.55%的标题化合物14,并且由第二洗脱峰得到手性纯度99.12%的化合物15。
14的分析数据:产量:11.6%(7mg,灰白色固体)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.14-7.07(m,5H),6.88-6.76(m,3H),6.74(d,J=6.8Hz,1H),6.25(d,J=1.6Hz,1H),6.09(d,J=2.0Hz,1H),4.75-4.69(m,1H),3.86(s,3H),3.80(s,3H),3.74-3.69(m,1H),2.87-2.81(m,1H),2.32-2.23(m,1H),2.16(s,3H).LCMS:(方法A)496.1(M+-H),Rt.2.83分钟,99.69%(最大)。HPLC:(方法E)Rt.5.40分钟,99.80%(最大)。手性HPLC:(方法C)Rt.1.83分钟,99.55%(最大)。
15的分析数据:产量:18.3%(11mg,灰白色固体)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.14-7.07(m,5H),6.88-6.77(m,3H),6.66(d,J=6.4Hz,1H),6.25(s,1H),6.09(s,1H),4.74-4.69(m,1H),3.86(s,3H),3.80(s,3H),3.74-3.69(m,1H),2.87-2.81(m,1H),2.32-2.22(m,1H),2.14(s,3H),1.86(s,1H).LCMS:(方法A)496.1(M+-H),Rt.2.37分钟,99.27%(最大)。HPLC:(方法E)Rt.5.16分钟,99.30%(最大)。手性HPLC:(方法C)Rt.2.06分钟,99.12%(最大)。
以类似方式制备以下化合物:
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对比实施例C1:3a-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)-8b-羟基-6,8-二甲氧基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-1-基)-1,1-二甲基脲(顺式外消旋;C1)
在0℃下,向搅拌的(1S,3S,3aR,8bS)-1-氨基-3a-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)-6,8-二甲氧基-1,2,3,3a-四氢-8bH-环戊二烯并[b]苯并呋喃-8b-醇(0.15g,0.33mmol)在干燥的DCM(5mL)中的溶液中加入DIPEA(51mg,0.39mmol)和DMAP(3mg)。然后在0℃下加入二甲基酰氯(39mg,0.36mmol)并将所得混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后(TLC监测),用水(25mL)淬灭反应混合物并用DCM(2X50mL)萃取水层。用水(20mL)、盐水溶液(20mL)洗涤合并的有机层并用无水干燥Na2SO4。真空浓缩有机部分并通过Isolera柱色谱法纯化得到的粗品(洗脱液:70-80% EtOAc/石油醚;硅胶:230-400目),得到标题化合物,为顺式外消旋体。产量:37%(65mg,灰白色固体)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.18-7.06(m,5H),6.90-6.84(m,2H),6.80-6.75(m,1H),6.25(d,J=2.0Hz,1H),6.07(d,J=1.6Hz,1H),5.73(d,J=6.0Hz,1H),4.59-4.57(m,1H),3.85(s,3H),3.78(s,3H),3.77-3.72(m,1H),3.03(s,6H),2.85-2.78(m,1H),2.40-2.30(m,1H),1.99(s,1H).LCMS:(方法A)525.2(M+-H),Rt.2.43分钟,99.55%(最大)。HPLC:(方法C)Rt.10.59分钟,97.16%(最大)。
对比实施例C2和C3:3-((1S,3R,3aR,8bS)-3a-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)-8b-羟基-6,8-二甲氧基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-1-基)-1,1-二甲基脲&3-((1R,3R,3aS,8bR)-3a-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)-8b-羟基-6,8-二甲氧基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-1-基)-1,1-二甲基脲(C2和C3)
通过SFC(方法A)分离顺式外消旋化合物的对映异构体(62mg;C1)。在40℃下真空浓缩第一洗脱峰得到手性纯度100%的标题化合物C2,并且由第二洗脱峰得到手性纯度99.63%的化合物C3。
C2的分析数据:产量:15%(9.2mg,灰白色固体)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.18-7.07(m,5H),6.90-6.87(m,2H),6.80-6.75(m,1H),6.25(d,J=1.6Hz,1H),6.07(d,J=2.0Hz,1H),5.73(d,J=6.0Hz,1H),4.63-4.58(m,1H),3.85(s,3H),3.78(s,3H),3.76-3.72(m,1H),3.03(s,6H),2.86-2.80(m,1H),2.40-2.30(m,1H),1.99(s,1H).LCMS:(方法A)525.2(M+-H),Rt.2.41分钟,99.99%(最大)。HPLC:(方法B)Rt.5.22分钟,99.85%(最大)。手性HPLC:(方法A)Rt.1.79分钟,100%(最大)。
C3的分析数据:产量:15%(9mg,灰白色固体)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.18-7.08(m,5H),6.90-6.84(m,2H),6.78-6.78(m,1H),6.25(d,J=2.0Hz,1H),6.07(d,J=2.0Hz,1H),5.73(d,J=6.0Hz,1H),4.62-4.60(m,1H),3.85(s,3H),3.78(s,3H),3.76-3.72(m,1H),3.03(s,6H),2.85-2.82(m,1H),2.37-2.33(m,1H),1.97(s,1H).LCMS:(方法A)525.2(M+-H),Rt.2.41分钟,99.69%(最大)。HPLC:(方法B)Rt.5.22分钟,99.82%(最大)。手性HPLC:(方法A)Rt.3.42分钟,99.63%(最大)。
表A列出了生化和基于细胞的活性以及药物代谢和药物动力学(DMPK)方面的数据。
表A
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Claims (33)
1.式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐,其中R1选自
C1-C4烷基,其中烷基是未被取代的或被1个、2个或3个取代基Ra取代;
C3-C7杂环烷基,其包含1个、2个或3个相同的或不同的选自N、NRc、O、S、SO和SO2的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,并且其中杂环烷基是未被取代的或被1个、2个、3个、4个或5个相同的或不同的基团Re取代,并且其中杂环烷基经由碳原子连接至分子的余下部分;
NR2R3,其中R2和R3彼此独立地选自氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基和C3-C7杂环烷基,杂环烷基包含1个、2个或3个相同的或不同的选自N、NRc、O、S、SO和SO2的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,并且其中杂环烷基是未被取代的或被1个、2个或3个取代基Rh取代,并且其中烷基是未被取代的或被1个、2个或3个取代基Ra取代,其中环烷基是未被取代的或被1个、2个或3个取代基Rb取代;
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元饱和的或部分不饱和的杂环,其中杂环具有1个、2个或3个相同的或不同的选自N、NRc、O、S、SO和SO2的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,并且其中杂环是未被取代的或被1个、2个、3个、4个或5个相同的或不同的基团Rd取代;
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和的或部分不饱和的双-、三-或四环环系,其包含1个、2个或3个相同的或不同的选自N、NRc、O、S、SO和SO2的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,并且其中杂环是未被取代的或被1个、2个、3个、4个或5个相同的或不同的基团Rf取代;
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和的或部分不饱和的螺环部分,其包含1个、2个或3个相同的或不同的选自N、NRc、O、S、SO和SO2的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,并且其中杂环是未被取代的或被1个、2个、3个、4个或5个相同的或不同的基团Rg取代;
Ra选自卤素、OH、C3-C7环烷基、C1-C3烷氧基、苯基、NR5aR5b、C1-C4-烷基磺酰基、C3-C7杂环烷基,所述杂环烷基包含1个、2个或3个相同的或不同的选自N、NRc、O、S、SO和SO2的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,并且其中杂环烷基是未被取代的或被1个、2个或3个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基的取代基取代,并且其中C3-C7环烷基和苯基是未被取代的或被1个、2个或3个选自F、Cl、Br和OH的取代基取代;
Rb选自卤素、OH和C1-C3烷氧基;
Rc选自氢、C1-C4-烷基、C3-C7环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-氰基烷基、羰基氧基-C1-C4-烷基和C1-C4-羟基烷基;
Rd选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、羧基、羰基氧基-C1-C4-烷基和NR5aR5b;
Re选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基、羰基氧基-C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷氧基;
Rf选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和NR5aR5b;
Rg选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基;
Rh选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基;
R4选自Cl、CN和C3-C7环烷基;
R5a和R5b彼此独立地选自氢、C1-C4-烷基和C3-C7环烷基;
R6选自氢和F;
R7选自氢和C1-C2-烷基;
条件是,如果R6是H,R7是C1-C2-烷基,以及如果R6是F,R7是氢;
R8选自OCH3、OCD3;
R9选自OCH3、OCD3;
条件是下面的化合物除外:
R1是NH2,R4是Cl,R6是F,R7是氢,R8是OCH3,R9是OCH3;
R1是N(CH3)2,R4是Cl,R6是F,R7是氢,R8是OCH3,R9是OCH3;
R1是CH2N(CH3)2,R4是Cl,R6是F,R7是氢,R8是OCH3,R9是OCH3。
2.式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐,其中R1选自
C1-C4烷基,其中烷基是未被取代的或被1个、2个或3个取代基Ra取代;
NR2R3,其中R2和R3彼此独立地选自氢、C1-C4烷基和C3-C7环烷基,其中烷基是未被取代的或被1个、2个或3个取代基Ra取代,其中环烷基是未被取代的或被1个、2个或3个取代基Rb取代;
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元饱和的或部分不饱和的杂环,其中杂环具有1个、2个或3个相同的或不同的选自N、NRc、O、S、SO和SO2的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,并且其中杂环是未被取代的或被1个、2个、3个、4个或5个相同的或不同的基团Rd取代;
Ra选自卤素、OH、C3-C7环烷基、C1-C3烷氧基和苯基,其中C3-C7环烷基和苯基是未被取代的或被1个、2个或3个选自F、Cl、Br和OH的取代基取代;
Rb选自卤素、OH和C1-C3烷氧基;
Rc选自氢、C1-C4-烷基、C3-C7环烷基、C1-C4-卤代烷基和C1-C4-羟基烷基;
Rd选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基;
R4选自Cl、CN和C3-C7环烷基;
条件是,如果R4是Cl,R2和R3不都是氢并且不都是甲基。
3.式(I)的化合物,其是式(I.a)的化合物或包含式(I.a)和(I.b)的化合物的对映异构体混合物或式(I.a)的化合物的药学上可接受的盐或包含式(I.a)和(I.b)的化合物的对映异构体混合物的药学上可接受的盐
其中R1、R4、R6、R7、R8、R9具有权利要求1中所定义的相同含义。
4.根据权利要求1、2或3所述的式(I)的化合物,其是(I.a’)的外消旋混合物或其药学上可接受的盐,
其中R1、R4、R6、R7、R8、R9具有权利要求1中所定义的相同含义。
5.根据权利要求3所述的式(I)的化合物,其是(I.a)和(I.b)的混合物或其药学上可接受的盐的混合物,其中式(I.a)对映异构体的对映异构体过量(ee)是至少20%,优选至少50%,尤其是至少80%,特别是至少99%。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R6是F并且R7是氢。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1选自
C1-C4烷基,其是未被取代的或被1个、2个或3个取代基Ra取代;或
C3-C7杂环烷基,其包含1个或2个相同的或不同的选自NRc和O的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,其中杂环烷基是未被取代的或被1个、2个或3个相同的或不同的基团Re,并且其中杂环烷基经由碳原子连接至分子的余下部分;或
NR2R3,其中R2和R3彼此独立地选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基,其中烷基是未被取代的或被1个、2个或3个取代基Ra取代,其中环烷基是未被取代的或被1个、2个或3个取代基Rb取代;或
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成3-、4-、5-或6-元饱和的或部分不饱和的杂环,其中杂环具有1个、2个或3个选自N、NRc、S、SO和SO2的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,其中杂环是未被取代的或被1个、2个、3个、4个或5个相同的或不同的基团Rd取代;或
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和的或部分不饱和的双-或三环环系,其包含1个、2个或3个相同的或不同的选自N、NRc、O、S、SO和SO2的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,并且其中杂环是未被取代的或被1个、2个或3个相同的或不同的基团Rf取代;或
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和的或部分不饱和的螺环部分,其包含1个或2个相同的或不同的选自N、NRc和O的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,并且其中杂环是未被取代的或1个、2个或3个相同的或不同的基团Rg取代;
R4、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg具有权利要求1或权利要求2所定义的含义之一。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1选自
NR2R3,其中R2和R3彼此独立地选自氢、C1-C3烷基和C3-C6环烷基,其中烷基是未被取代的或被1个或2个取代基Ra取代,其中环烷基是未被取代的或被1个或2个取代基Rb取代,优选R2和R3彼此独立地选自氢、未被取代的C2-C3烷基和未被取代的C3-C6环烷基;或
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元饱和的或部分不饱和的杂环,其包含1个或2个选自N、NRc、SO2和O的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,其中Rc选自氢、C1-C4-烷基,其中杂环是未被取代的或被1个或2个相同的或不同的基团取代,所述基团选自C1-C4-烷基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基、NH2、N(C1-C2烷基)2、NH(C1-C2烷基)和羰基氧基-C1-C4-烷基,优选R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环、哌嗪环、氮杂环丁烷环或吗啉环,其中吡咯烷环、哌嗪环、氮杂环丁烷环或吗啉环是未被取代的或被1个或2个选自C1-C4-烷基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基、NH2、N(C1-C2烷基)2、NH(C1-C2烷基)和羰基氧基-C1-C4-烷基的取代基取代;或
C3-C7杂环烷基,其包含1个或2个相同的或不同的选自NRc和O的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,其中杂环烷基是未被取代的或被1个或2个相同的或不同的基团Re取代,并且其中杂环烷基经由碳原子连接至分子的余下部分;或
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和的或部分不饱和的双环环系,其包含1个或2个相同的或不同的选自N或NRc的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,优选R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基的环系;或
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和的或部分不饱和的螺环部分,其包含2个相同的或不同的选自N、NRc和O的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,优选R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基螺环化合物。
9.根据权利要求1至6所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1选自C5-C7杂环烷基,所述杂环烷基包含1个或2个选自NRc和S的杂原子或含杂原子的基团作为环成员,其中杂环烷基经由碳原子连接至分子的余下部分,优选R1选自吡咯烷基和哌啶基。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1选自甲基、4-甲基-哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、N,N-二乙基氨基、N-异丙基氨基、N-乙基氨基、N,N-甲基-异丙基氨基、氮杂环丁烷-1-基、吗啉-4-基、N-环戊基氨基、[1-(4-氟苯基)乙基]氨基、(环丙基甲基)氨基、8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、1-甲基哌啶-4-基、硫代吗啉-4-基-1,1-二氧化物、3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基、4-(二甲基氨基)哌啶-1-基、N-乙烷-1-醇-氨基、氮杂环丁烷-3-羰基氧基甲基、N,N-二甲基氨基-甲基、2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基和吡咯烷-3-基。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其选自式A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V的化合物以及化合物A至V中的每一个与其各自的对映异构体的混合物,
或选自两个或更多个化合物(A)至(V)及其对映异构体的混合物。
12.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)、(I-A)、(I.a)、(I.a’)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物、其对映异构体混合物,其中每个化合物可以是药学上可接受的盐的形式,其用作药物。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的式(I)、(I-A)、(I.a)、(I.a’)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物、其对映异构体混合物,其中每个化合物可以是药学上可接受的盐的形式,其用于疾病的治疗和/或预防。
14.根据权利要求1至11中任一项所述的式(I)、(I-A)、(I.a)、(I.a’)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物、其对映异构体混合物,其中每个化合物可以是药学上可接受的盐的形式,其用于治疗增殖性障碍。
15.根据权利要求1至11中任一项所述的式(I)、(I-A)、(I.a)、(I.a’)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物、其对映异构体混合物,其中每个化合物可以是药学上可接受的盐的形式,其用作RAS蛋白活化的抑制剂。
16.根据权利要求1至11中任一项所述的式(I)、(I-A)、(I.a)、(I.a’)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物、其对映异构体混合物,其中每个化合物可以是药学上可接受的盐的形式,其用于治疗增殖性障碍,其中涉及RAS-信号传导,优选其中涉及KRAS G12V、NRAS G12V、HRAS G12V、KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12C/Y96D、KRAS G13C、KRAS G13D、KRAS G13S、KRAS Q61H、KRAS Q61R或KRAS Q61K或其中涉及KRAS、HRAS和NRAS中的任何活化突变,或其中涉及任何获得对RAS抑制剂的耐药性的突变。
17.根据权利要求1至11中任一项所述的式(I)、(I-A)、(I.a)、(I.a’)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物、其对映异构体混合物,其中每个化合物可以是药学上可接受的盐的形式,其用作真核起始因子4A(eIF4A)的抑制剂。
18.根据权利要求1至11中任一项所述的式(I)、(I-A)、(I.a)、(I.a’)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物、其对映异构体混合物,其中每个化合物可以是药学上可接受的盐的形式,其用作质膜中抗增殖蛋白(PHB1/2复合物)的配体。
19.根据权利要求1至11中任一项所述的式(I)、(I-A)、(I.a)、(I.a’)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物、其对映异构体混合物,其中每个化合物可以是药学上可接受的盐的形式,其用于治疗增殖性障碍,其中涉及eIF4A的失调,优选其中涉及EIF4A1、EIF4A2或EIF4A3。
20.根据权利要求1至11中任一项所述的式(I)、(I-A)、(I.a)、(I.a’)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物、其对映异构体混合物,其中每个化合物可以是药学上可接受的盐的形式,其用于治疗增殖性障碍,其中涉及抗增殖蛋白(PHB/2)的过表达。
21.药物组合物,其包含至少一种式(I)、(I-A)的化合物,尤其是选自根据权利要求1至11中任一项所述的式(I.a)、(I.a’)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物、其对映异构体混合物,其中每个化合物可以是药学上可接受的盐的形式,还包含药学上可接受的载体。
22.根据权利要求21所述的药物组合物,其另外包含另外的活性物质,优选选自化学治疗剂、放射治疗剂、免疫肿瘤剂及其组合。
23.权利要求21或权利要求22中任一项所保护的药物组合物,其用于增殖性障碍的预防和/或治疗。
24.权利要求21或权利要求22中任一项所保护的药物组合物,其用于预防和/或治疗涉及RAS信号传导的遗传性障碍,尤其是包括RAS信号通路相关综合征、颅面综合征和I型神经纤维瘤病。
25.在有需要的个体中抑制癌细胞的生长、增殖或转移的方法,所述方法包含向个体施用治疗有效量的至少一种式(I)或(I-A)的化合物,尤其是选自根据权利要求1至11中任一项所述的式(I.a)、(I.a’)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物、其对映异构体混合物,其中每个化合物可以是药学上可接受的盐的形式。
26.权利要求22的方法,其中癌症选自前列腺癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、宫颈癌、胃癌、子宫内膜癌、脑癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睾丸癌、头癌、颈癌、皮肤癌(包括黑色素瘤和基底癌)、间皮内层癌、白细胞癌(包括淋巴瘤和白血病)、食管癌、乳腺癌、肌癌、结缔组织癌、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、肾上腺癌、甲状腺癌、肾癌或骨癌;或胶质母细胞瘤、间皮瘤、肾细胞癌、胃癌、肉瘤(包括卡波西肉瘤)、绒毛膜癌、皮肤的基底细胞癌、血液学恶性肿瘤(包括血癌、骨髓癌和淋巴结癌)或睾丸精原细胞瘤。
27.体外或离体抑制对抑制RAS活化敏感的细胞群增殖的方法,方法包含使细胞群与至少一种式(I)或(I-A)的化合物,尤其是选自根据权利要求1至11中任一项所述的式(I.a)、(I.a’)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物、其对映异构体混合物接触,其中每个化合物可以是药学上可接受的盐的形式。
28.体外或离体抑制对抑制eIF4A敏感的细胞群增殖的方法,方法包含使细胞群与至少一种式(I)或(I-A)的化合物,尤其是选自根据权利要求1至11中任一项所述的式(I.a)、(I.a’)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物、其对映异构体混合物接触,其中每个化合物可以是药学上可接受的盐的形式。
29.含有制剂的药盒,所述制剂包含:a1)至少一种式(I)或(I-A)的化合物,尤其是选自根据权利要求1至11中任一项所述的式(I.a)、(I.a’)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物、其对映异构体混合物,其中每个化合物可以是药学上可接受的盐的形式,或a2)药物组合物,其包含至少一种式(I)或(I-A)的化合物,尤其是选自根据权利要求1至11中任一项所述的式(I.a)、(I.a’)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)、其对映异构体混合物,其中每个化合物可以是药学上可接受的盐的形式,还包含药学上可接受的载体;以及b)用于治疗障碍的药物组合物的给药说明书,其中抑制RAS活化或下游信号通路对治疗障碍是有效的。
30.含有制剂的药盒,所述制剂包含:a1)至少一种式(I)或(I-A)的化合物,尤其是选自根据权利要求1至11中任一项所述的式(I.a)、(I.a’)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)和(U)、(V)的化合物、其对映异构体混合物,其中每个化合物可以是药学上可接受的盐的形式,或a2)药物组合物,其包含至少一种式(I)或(I-A)的化合物,尤其是选自根据权利要求1至11中任一项所述的式(I.a)、(I.a’)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(Q)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)的化合物、其对映异构体混合物,其中每个化合物可以是药学上可接受的盐的形式,还包含药学上可接受的载体;以及b)用于治疗障碍的药物组合物的给药说明书,其中抑制eIF4A的活性对治疗障碍是有效的。
31.式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或其药学上可接受的盐的制备过程,
其中
R1如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10中任一项所定义;
R4选自Cl、CN和C3-C7环烷基;
R6选自氢和F;
R7选自氢和C1-C2-烷基;
条件是,如果R6是H,R7是C1-C2-烷基,以及如果R6是F,R7是氢;
R8选自OCH3、OCD3;
R9选自OCH3、OCD3;
该过程包含以下步骤:
a1)提供式(II)的化合物
其中
R4选自Cl、CN和C3-C7环烷基,
a2)使化合物(II)与化合物(III)反应,
得到加合物(IV)
a3)使化合物(IV)与三甲基氰硅烷反应,生成羟腈甲硅烷基醚(V)
a4)在碱的存在下,使化合物(V)进行环形成反应生成化合物(VI)
a5)使化合物(VI)与四正丁基氟化铵反应生成化合物(VII)
a6)使化合物(VII)与甲氧基胺盐酸盐反应生成肟化合物(VIII)
a7)还原肟化合物(VIII)生成胺化合物(IX)
a8.1)使胺化合物(IX)与式(X.1)的化合物进行反应
R1-C(=O)-X
(X.1)
其中X是选自Cl、Br、O-苄基、CH3SO3和CF3SO3的离去基团
生成式(I)的化合物
或
a8.2)使胺化合物(IX)与式(X.2)的异氰酸酯进行反应
R2-N=C=O
(X.2)
生成式(I)的化合物,其中R1是NHR2,其中R2选自C1-C4烷基和C3-C7环烷基,其中烷基是未被取代的或被1个、2个或3个取代基Ra取代,其中环烷基是未被取代的或被1个、2个或3个取代基Rb取代,
Ra选自卤素、OH、C3-C7环烷基、C1-C3烷氧基和苯基,其中C3-C7环烷基和苯基是未被取代的或被1个、2个或3个选自F、Cl、Br和OH的取代基取代,
Rb选自卤素、OH和C1-C3烷氧基,
a9)任选地,使选自步骤a2)中获得的化合物(IV)、步骤a3)中获得的化合物(V)、步骤a4)中获得的化合物(VI)、步骤a5)中获得的化合物(VII)、步骤a6)中获得的化合物(VIII)、步骤a7)中获得的化合物(IX)、步骤a8.1)中获得的化合物(I)和步骤a8.2)中获得的化合物(I)的至少一种化合物进行一个或多个纯化步骤。
32.根据权利要求31所述的式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或其药学上可接受的盐的制备过程,
其中
R1如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10中任一项所定义;
R4是CN;
R6选自氢和F;
R7选自氢和C1-C2-烷基;
条件是,如果R6是H,R7是C1-C2-烷基,以及如果R6是F,R7是氢;
R8选自OCH3、OCD3;
R9选自OCH3、OCD3;
该过程包含以下步骤:
a1)提供式(II)的化合物
其中
R4’选自卤素,尤其是Br,
a2)使化合物(II)与化合物(III)反应
得到加合物(IV)
/>
a3)使化合物(IV)与三甲基氰硅烷反应生成羟腈甲硅烷基醚(V)
a4)在碱的存在下,使化合物(V)进行环形成反应生成化合物(VI)
a5)使化合物(VI)与四正丁基氟化铵反应生成化合物(VII)
a6)使化合物(VII)与甲氧基胺盐酸盐反应生成肟化合物(VIII)
a7)还原肟化合物(VIII)生成胺化合物(IX)
a7.1)使化合物(IX)与氯甲酸苄酯反应生成化合物(IX’)
其中Cbz是苄氧基羰基,
a7.2)使化合物(IX’)与氰化锌反应,随后裂解Cbz生成化合物(IX”),
a8.1)使胺化合物(IX”)与式(X.1)的化合物进行反应
R1-C(=O)-X
(X.1)
其中X是选自Cl、Br、O-苄基、CH3SO3和CF3SO3的离去基团
生成式(I)的化合物
或
a8.2)使胺化合物(IX”)与式(X.2)的异氰酸酯反应
R2-N=C=O
(X.2)
生成式(I)的化合物,其中R1是NHR2,其中R2选自C1-C4烷基和C3-C7环烷基,其中烷基是未被取代的或被1个、2个或3个取代基Ra取代,其中环烷基是未被取代的或被1个、2个或3个取代基Rb取代,
Ra选自卤素、OH、C3-C7环烷基、C1-C3烷氧基和苯基,其中C3-C7环烷基和苯基是未被取代的或被1个、2个或3个选自F、Cl、Br和OH的取代基取代,
Rb选自卤素、OH和C1-C3烷氧基,
a9)任选地,使选自步骤a2)中获得的化合物(IV)、步骤a3)中获得的化合物(V)、步骤a4)中获得的化合物(VI)、步骤a5)中获得的化合物(VII)、步骤a6)中获得的化合物(VIII)、步骤a7)中获得的化合物(IX)、步骤a8.1)中获得的化合物(I)和步骤a8.2)中获得的化合物(I)的至少一种化合物进行一个或多个纯化步骤。
33.式(I-A)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或其药学上可接受的盐的制备过程,
其中
R1如权利要求1、2、7、8、9或106中任一项所定义;
R4选自Cl、CN和C3-C7环烷基;
该过程包含以下步骤:
a1)提供式(II-A)的化合物
其中
R4选自Cl、CN和C3-C7环烷基,
a2)使化合物(II-A)与化合物(III-A)反应
得到加合物(IV-A)
a3)使化合物(IV-A)与三甲基氰硅烷反应生成羟腈甲硅烷基醚(V-A)
a4)在碱的存在下,使化合物(V-A)进行环形成反应生成化合物(VI-A)
a5)使化合物(VI-A)与四正丁基氟化铵反应生成化合物(VII-A)
a6)使化合物(VII-A)与甲氧基胺盐酸盐反应生成肟化合物(VIII-A)
a7)还原肟化合物(VIII-A)生成胺化合物(IX-A)
a8.1)使胺化合物(IX-A)与式(X.1-A)的化合物进行反应
R1-C(=O)-X
(X.1-A)
其中X是选自Cl、Br、O-苄基、CH3SO3和CF3SO3的离去基团,
生成式(I-A)的化合物,
或
a8.2)使胺化合物(IX-A)与式(X.2-A)的异氰酸酯反应
R2-N=C=O
(X.2-A)
生成式(I)的化合物,其中R1是NHR2,其中R2选自C1-C4烷基和C3-C7环烷基,其中烷基是未被取代的或被1个、2个或3个取代基Ra取代,其中环烷基是未被取代的或被1个、2个或3个取代基Rb取代,
Ra选自卤素、OH、C3-C7环烷基、C1-C3烷氧基和苯基,其中C3-C7环烷基和苯基是未被取代的或被1个、2个或3个选自F、Cl、Br和OH的取代基取代,
Rb选自卤素、OH和C1-C3烷氧基,
a9)任选地,使选自步骤a2)中获得的化合物(IV-A)、步骤a3)中获得的化合物(V-A)、步骤a4)中获得的化合物(VI-A)、步骤a5)中获得的化合物(VII-A)、步骤a6)中获得的化合物(VIII-A)、步骤a7)中获得的化合物(IX-A)、步骤a8.1)中获得的化合物(I-A)和步骤a8.2)中获得的化合物(I-A)的至少一种化合物进行一个或多个纯化步骤。
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