KR20220125231A - 다형체 카바졸 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20220125231A
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알프레도 씨. 카스트로
3세 제임스 마틴 놀란
사라 진 베튠
코린 마리 폴버트
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이케나 온콜로지, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 아릴 탄화수소 수용체 (AHR)의 저해제로서 작용하는 소분자 치료요법의 투여에 의해 AHR가 관련된 다양한 병태를 치료하는데 유용한, 유리 염기 및 염 형태, 및 조성물, 및 방법에 관한 것이다.

Description

다형체 카바졸 유도체 및 이의 용도
관련 특허원들에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 11월 26일자로 출원된 미국 가특허원 62/940,481의 35 U.S.C. § 119(e)하의 이익을 주장하며, 당해 문헌의 전체 내용은 인용에 의해 본 명세서에 포함된다.
기술분야
본 출원은 아릴 탄화수소 수용체(aryl hydrocarbon receptor) (AHR)의 저해제로서 작용하는 소분자 치료요법의 투여에 의해 AHR가 관련된 다양한 병태를 치료하는데 유용한 다양한 형태 및 조성물, 및 방법에 관한 것이다.
아릴 탄화수소 수용체 (AHR)는 HSP90에 결합된 세포질에서 리간드 없이 비활성 상태로 존재하는 전사 인자이다. 리간드 결합시, AHR은 핵으로 전위하며, 이때 이는 ARNT에 의해 이량체화되어 기능적 전사 인자를 형성한다. AHR/ARNT는 유전자 전사를 조절하는 다수의 유전자의 프로모터에서 다이옥신 반응 요소(dioxin response element)(DRE)를 결합한다. AHR에 의해 조절되는 가장 잘 알려진 유전자로는 사이토크롬 P450 유전자 Cyp1b1 및 Cyp1a1이 있으며, 이때 AHR의 활성화는 이들 유전자의 발현을 크게 증가시킨다. 따라서, Cyp1b1 및 Cyp1a1 mRNA 수준은 AHR 활성화의 선택적 판독치이다(참조: Murray et al., 2014).
수용체를 활성화시키는 AHR의 다수의 외인성 및 내인성 작용제(agonist)가 존재한다. 가장 잘 확인된 외인성 리간드 부류는 다이옥신이다. 확인되어야 하는 1차적 내인성 리간드들 중 하나는, TDO (Opitz 2011) 또는 IDO (Mezrich 2010)에 의해 발생되는 키누레닌(kynurenine)이다. 키누레닌은 IDO/TDO 경로에서 안정한 대사산물이며 트립토판 분해의 산물이다. 키누레닌은, 다른 DRE-구동 유전자와 마찬가지로, 다수의 세포 유형에서 Cyp1a1 및/또는 Cyp1b1 mRNA 수준의 증가에 의해 측정되는 바와 같이 AHR을 활성화시키는 것으로 나타났다.
AHR 활성화는 종양 세포에 직접적으로 작용하고 면역억제를 간접적으로 일으킴으로써 전-종양 효과(pro-tumor effect)를 가지므로, 신체 자체의 면역계가 종양을 공격하는 것을 허용하지 않는다. 예를 들면, 다중 리간드를 통한 AHR 활성화는, FoxP3의 발현을 증가시키고, Foxp3+ T-조절 세포(regulatory cell)(Treg)라고 불리는 억제 서브세트를 향한 CD4+ T-세포의 분극(polarization)을 초래한다. 이러한 T-reg 세포는 활성화된 T 세포의 증식을 저해한다 (Funatake 2005, other refs). I 흥미롭게도, 키누레닌은 AHR을 통해 면역억제성 Treg를 유도하는 것으로 나타났다. 키누레닌은 AHR-널(null) T 세포에서 또는 AHR 길항제가 첨가될 때 T-reg 발생에 영향을 끼치지 않는다 (Mezrich). T-reg 이외에도, AHR 활성화는 억제성 Tr1 T 세포의 확장을 또한 초래한다 (Gandhi 2010). 또한, IDO의 발현은 종양 세포 및 T 세포 둘 다에서 AHR 활성화에 의해 조절되어 면역 억제를 증가시키는 것으로 나타났다 (Vogel). 면역억제성 골수 세포에서의 AHR의 역할도 있을 수 있다 (Nguyen 2013). 면역 억제는 종종 고농도의 항-염증성 사이토카인과 관련이 있으며, AHR이 이들 사이토카인 중 IL-10과 같은 다수의 사이토카인의 활성화에 관여한다는 증거가 있다 (Gandhi 2010, Wagage 2014).
이와 관련된 질환, 장애 및 병태를 치료하기 위한 AHR 저해제를 개발하고자 하는 충족되지 않은 요구가 남아 있다.
본 발명에 이르러, 본 발명의 화합물 및 이의 조성물이, 알데히드 독성이 발병과 관련이 있는 질환, 장애, 또는 병태의 치료, 예방, 및/또는 감소에 유용한 것으로 밝혀졌다. 일반적으로, 염 형태 또는 유리 염기 형태 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 중증의 각종 질환 또는 장애의 치료 또는 경감에 유용하며 이는 본원에 상세히 개시되어 있다. 이러한 화합물은 하기 화학식으로 나타내며 이는 화합물 A라고 한다:
Figure pct00001
본 발명의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 AHR과 관련된 각종 질환, 장애 또는 병태의 치료에 유용하다. 이러한 질환, 장애 또는 병태는 본원에 개시된 것들을 포함한다.
본 발명에서 제공되는 화합물은, 또한, 생물학적 및 병리학적 현상에서의 AHR의 연구; 세포내 신호 전달 경로의 연구; 및 시험관내 또는 생체내에서 신규 AHR 저해제의 비교 평가에도 유용하다.
도 1은 화합물 A, B형의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 2는 화합물 A, B형의 TG/DTA 흔적(trace)을 도시한다.
도 3은 화합물 A, C형의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 4는 화합물 A, C형의 TG/DTA 흔적을 도시한다.
도 5는 화합물 1, A형의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 6은 화합물 1, A형의 TG/DTA 흔적을 도시한다.
도 7은 화합물 1, B형의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 8은 화합물 2, A형의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 9는 화합물 2, A형의 TG/DTA 흔적을 도시한다.
도 10은 화합물 3, A형의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 11은 화합물 3, A형의 TG/DTA 흔적을 도시한다.
도 12는 화합물 3, B형의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 13은 화합물 3, B형의 TG/DTA 흔적을 도시한다.
도 14는 화합물 4, A형의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 15는 화합물 4, A형의 TG/DTA 흔적을 도시한다.
도 16은 화합물 5, A형의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 17은 화합물 5, A형의 TG/DTA 흔적을 도시한다.
도 18은 화합물 6, A형의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 19는 화합물 6, A형의 TG/DTA 흔적을 도시한다.
도 20은 화합물 6, B형의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 21은 화합물 6, B형의 TG/DTA 흔적을 도시한다.
도 22는 화합물 7, A형의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 23은 화합물 7, A형의 TG/DTA 흔적을 도시한다.
도 24는 화합물 A의 A형 및 B형의 혼합물의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 25는 화합물 A의 A형 및 B형의 혼합물의 TG/DTA 흔적을 도시한다.
본 발명의 특정 양태의 일반적인 설명
2018년 4월 20일자로 출원된 미국 특허출원 15/958,586, 즉, 2018년 11월 15일자로 공개된 미국 공개특허출원 2018-0327411 ("'411 공보", 이의 전체 내용은 인용에 의해 본원에 포함된다)에는 특정한 AHR 저해 화합물이 개시되어 있다. 이러한 화합물은 화합물 A를 포함한다:
Figure pct00002
화합물 A인 (3R)-N-[2-(5-플루오로-3-피리딜)-8-이소피리딜-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-아민은 '411 공보에 화합물 I-40으로 기재되어 있고 화합물 A의 합성은 '411 공보의 실시예 39에 상세하게 기재되어 있으며, 참조의 편의를 위해 본원에서 다시 제조된다.
화합물 A의 고체 형태를 (예를 들면, 이의 유리 염기 또는 이의 염으로서) 제공하는 것이 바람직하며 이는 개선된 수 용해성, 안정성 및 제형화 용이성과 같은 특성을 부여한다. 따라서, 본 발명은 화합물 A의 유리 염기 형태 및 염 형태 둘 다를 제공한다:
Figure pct00003
화합물 A 의 유리 염기 형태
화합물 A는 다양한 물리적 형태로 존재할 수 있는 것으로 간주된다. 예를 들면, 화합물 A는 액체, 현탁액 중에 있을 수 있거나, 고체 형태일 수 있다. 특정 양태에서, 화합물 A는 고체 형태이다. 화합물 A가 고체 형태이면, 상기 화합물은 비결정질, 결정질, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 예시적인 고체 형태는 아래 상세하게 기술된다.
일부 양태에서, 본 발명은 불순물을 실질적으로 함유하지 않는 특정 형태의 화합물 A를 제공한다. 본원에서 사용되는 용어 "불순물을 실질적으로 함유하지 않는"은 상기 화합물이 유의미하지 않은 양의 외부 물질을 함유함을 의미한다. 이러한 외부 물질은 상이한 형태의 화합물 A, 잔류 용매, 또는 화합물 A의 제조 및/또는 단리로부터 생성될 수 있는 임의의 다른 불순물을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 화합물 A의 형태가 존재한다. 본 발명의 다른 양태에서, 적어도 약 99중량%의 화합물 A의 형태가 존재한다.
일양태에 따라, 화합물 A의 형태는, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 약 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.5, 99.8중량%의 양으로 존재한다. 다른 양태에 따라, 화합물 A의 형태는, HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해, 약 3.0면적% 이하 HPLC의 전체 유기 불순물, 특정 양태에서, 약 1.5면적% 이하 HPLC의 전체 유기 불순물을 함유한다. 다른 양태에서, 화합물 A의 형태는, HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해, 약 1.0면적% 이하의 HPLC의 임의의 단일 불순물, 약 0.6면적% 이하의 HPLC의 임의의 단일 불순물, 특정 양태에서, 약 0.5면적% 이하의 HPLC의 임의의 단일 불순물을 함유한다.
화합물 A의 형태에 대해 도시된 구조는 화합물 A의 모든 호변이성체 형태를 포함하는 것을 또한 의미한다. 또한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 농축 원자들의 존재하에서만 상이한 화합물들을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나 탄소가 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체되는 것을 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범주 내에 있다.
화합물 A는 다양한 고체 형태로 존재할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 형태의 예는 본원에 기재된 바와 같은 다형테들을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "다형체"는 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물이 결정화될 수 있는 상이한 결정 구조를 지칭한다.
특정 양태에서, 화합물 A는 결정질 고체이다. 다른 양태에서, 화합물 A는 비결정질 화합물 A를 실질적으로 함유하지 않는 결정질 고체이다. 본원에서 사용되는 용어 "비결정질 화합물 A 를 실질적으로 함유하지 않는"은 상기 화합물이 유의미하지 않은 양의 비결정질 화합물 A를 함유함을 의미한다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 결정질 화합물 A가 존재한다. 본 발명의 다른 양태에서, 적어도 약 99중량%의 결정질 화합물 A가 존재한다.
화합물 A는 적어도 3가지의 별개의 다형체 형태로 존재할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 특정 양태에서, 본 발명은 본원에서 A형으로 지칭되는 화합물 A의 다형체 형태를 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 본원에서 B형으로 지칭되는 화합물 A의 다형체 형태를 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 화합물 A의 A형 및 B형의 혼합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 본원에서 C형으로 지칭되는 화합물 A의 다형체 형태를 제공한다.
일부 양태에서, 화합물 A는 비결정질이다. 일부 양태에서, 화합물 A는 비결정질이며, 결정질 화합물 A를 실질적으로 함유하지 않는다.
화합물 A 의 B형
일부 양태에서, 화합물 A의 B형은 표 B에 열거된 것들로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5개의 스펙트럼 피크(들)을 갖는다.
Figure pct00004
일부 양태에서, 화합물 A의 B형은 약 9.5, 약 9.8 및 약 14.7도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 X-선 분말 회절 패턴에서 하나 이상의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 양태에서, 화합물 A의 B형은 약 9.5, 약 9.8 및 약 14.7도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 X-선 분말 회절 패턴에서 2개 이상의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 양태에서, 화합물 A의 B형은 약 9.5, 약 9.8 및 약 14.7도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 X-선 분말 회절 패턴에서 3개의 피크 모두를 갖는 것을 특징으로 한다.
특정 양태에서, 화합물 A의 B형의 X-선 분말 회절 패턴은 도 1에 제공된 XRPD와 실질적으로 유사하다.
화합물 A의 B형의 제조 방법이 후술된다.
화합물 A 의 C형
일부 양태에서, 화합물 A의 C형은 표 C에 열거된 것들로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5개의 스펙트럼 피크(들)을 갖는다.
Figure pct00005
Figure pct00006
일부 양태에서, 화합물 A의 C형은 약 6.02, 약 8.61 및 약 10.29도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 X-선 분말 회절 패턴에서 하나 이상의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 양태에서, 화합물 A의 C형은 약 6.02, 약 8.61 및 약 10.29도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 X-선 분말 회절 패턴에서 2개 이상의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 양태에서, 화합물 A의 C형은 약 6.02, 약 8.61 및 약 10.29도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 X-선 분말 회절 패턴에서 3개의 피크 모두를 갖는 것을 특징으로 한다.
특정 양태에서, 화합물 A의 C형의 X-선 분말 회절 패턴은 도 3에 제공된 XRPD와 실질적으로 유사하다.
화합물 A의 C형의 제조 방법이 후술된다.
화합물 A 의 A형 및 B형의 혼합물
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 A의 A형 및 B형의 혼합물을 제공한다, 이는 도 24에 제공된 XRPD와 유사한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부 양태에서, 화합물 A의 A형 및 B형의 혼합물은 도 25에 제공된 TGA와 유사한 TGA를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 A의 A형 및 B형의 혼합물은 도 25에 제공된 DSC와 유사한 DSC를 갖는다.
화합물 A의 A형 및 B형의 혼합물의 제조 방법이 후술된다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 A를 제공하며, 상기 화합물은 결정질이다.
Figure pct00007
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 A를 제공하며, 상기 화합물은 비결정질 화합물 A를 실질적으로 함유하지 않는다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 A를 제공하며, 상기 화합물은 실질적으로 불순물을 함유하지 않는다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 A를 제공하며, 상기 화합물은 도 1에 도시된 것과 실질적으로 유사한 XRPD를 갖는다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 A를 제공하며, 상기 화합물은 도 3에 도시된 것과 실질적으로 유사한 XRPD를 갖는다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 A를 제공하며, 상기 화합물은 도 24에 도시된 것과 실질적으로 유사한 XRPD를 갖는다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 A 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은, 환자에게 화합물 A 또는 이의 조성물을 투여함을 포함하는, AHR의 저해 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은, 환자에게 화합물 A 또는 이의 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 AHR의 저해 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은, 환자에게 화합물 A 또는 이의 조성물을 투여함을 포함하는, AHR의 활성과 관련된 하나 이상의 장애의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은, AHR-매개된 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 화합물 A 또는 이의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, AHR-매개된 장애의 치료 방법을 제공한다. 일부 양태에서, AHR-매개된 장애는 암 또는 염증성 장애와 같은 증식성 질환이다.
화합물 A의 염 형태
일부 양태에서, 산 및 화합물 A가 이온 결합하여, 후술된 화합물 1 내지 7 중 하나를 형성한다. 화합물 1 내지 7은 다양한 물리적 형태로 존재할 수 있는 것으로 간주된다. 예를 들면, 화합물 1 내지 7은 액체, 현탁액 중에 있을 수 있거나, 고체 형태일 수 있다. 특정 양태에서, 화합물 1 내지 7은 고체 형태이다. 화합물 1 내지 7이 고체 형태이면, 상기 화합물은 비결정질, 결정질, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 화합물 1 내지 7의 이러한 고체 형태의 예는 아래에 보다 상세하게 개시되어 있다.
화합물 1 (화합물 A 의 에실레이트 염)
일양태에 따라, 본 발명은 화합물 A의 에실레이트 염을 제공하며, 이는 화합물 1로 나타낸다:
Figure pct00008
당업자는, 에탄설폰산 및 화합물 A가 이온 결합하여 화합물 1을 형성한다는 것을 알 것이다. 화합물 1은 다양한 물리적 형태로 존재할 수 있는 것으로 간주된다. 예를 들면, 화합물 1은 액체, 현탁액 중에 있을 수 있거나, 고체 형태일 수 있다. 특정 양태에서, 화합물 1은 고체 형태이다. 화합물 1이 고체 형태이면, 상기 화합물은 비결정질, 결정질, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 예시적인 고체 형태는 아래 상세하게 기술된다.
일부 양태에서, 본 발명은 불순물을 실질적으로 함유하지 않는 화합물 1을 제공한다. 본원에서 사용되는 용어 "불순물을 실질적으로 함유하지 않는"은 상기 화합물이 유의미하지 않은 양의 외부 물질을 함유함을 의미한다. 이러한 외부 물질은 과량의 메탄설폰산, 과량의 화합물 A, 잔류 용매, 또는 화합물 1의 제조 및/또는 단리로부터 생성될 수 있는 임의의 다른 불순물을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 화합물 1이 존재한다. 본 발명의 다른 양태에서, 적어도 약 99중량%의 화합물 1이 존재한다.
일양태에 따라, 화합물 1은, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 약 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.5, 99.8중량%의 양으로 존재한다. 다른 양태에 따라, 화합물 1은, HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해, 약 3.0면적% 이하 HPLC의 전체 유기 불순물, 특정 양태에서, 약 1.5면적% 이하 HPLC의 전체 유기 불순물을 함유한다. 다른 양태에서, 화합물 1은 HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해 약 1.0면적% 이하의 HPLC의 임의의 단일 불순물, 약 0.6면적% 이하의 HPLC의 임의의 단일 불순물, 특정 양태에서, 약 0.5면적% 이하의 HPLC의 임의의 단일 불순물을 함유한다.
화합물 1에 대해 도시된 구조는 화합물 1의 모든 호변이성체 형태를 포함하는 것을 또한 의미한다. 또한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 농축 원자들의 존재하에서만 상이한 화합물들을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나 탄소가 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체되는 것을 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범주 내에 있다.
화합물 1은 다양한 고체 형태로 존재할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 형태의 예는 본원에 기재된 바와 같은 다형테들을 포함한다.
특정 양태에서, 화합물 1은 결정질 고체이다. 다른 양태에서, 화합물 1은 비결정질 화합물 1을 실질적으로 함유하지 않는 결정질 고체이다. 본원에서 사용되는 용어 "비결정질 화합물 1을 실질적으로 함유하지 않는"은 상기 화합물이 유의미하지 않은 양의 비결정질 화합물 1을 함유함을 의미한다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 결정질 화합물 1이 존재한다. 본 발명의 다른 양태에서, 적어도 약 99중량%의 결정질 화합물 1이 존재한다.
화합물 1은 적어도 하나의 별개의 다형체 형태로 존재할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 일부 양태에서, 본 발명은 본원에서 A형으로 지칭되는 화합물 1의 다형체 형태를 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은 본원에서 B형으로 지칭되는 화합물 1의 다형체 형태를 제공한다.
일부 양태에서, 화합물 1은 비결정질이다. 일부 양태에서, 화합물 1은 비결정질이며, 결정질 화합물 1을 실질적으로 함유하지 않는다.
화합물 1 의 A형
일부 양태에서, 화합물 1의 A형은 표 1에 열거된 것들로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5개의 스펙트럼 피크(들)을 갖는다.
Figure pct00009
일부 양태에서, 화합물 1의 A형은 약 5.8, 약 11.6 및 약 18.8도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 X-선 분말 회절 패턴에서 하나 이상의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 양태에서, 화합물 1의 A형은 약 5.8, 약 11.6 및 약 18.8도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 X-선 분말 회절 패턴에서 2개 이상의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 양태에서, 화합물 1의 A형은 약 5.8, 약 11.6 및 약 18.8도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 X-선 분말 회절 패턴에서 3개의 피크 모두를 갖는 것을 특징으로 한다.
특정 양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 도 5에 제공된 XRPD와 실질적으로 유사하다.
화합물 1의 A형의 제조 방법은 후술된다.
화합물 1 의 B형
일부 양태에서, 화합물 1의 B형은 표 2에 열거된 것들로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5개의 스펙트럼 피크(들)을 갖는다.
Figure pct00010
일부 양태에서, 화합물 1의 B형은 약 5.6, 약 11.2 및 약 16.9도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 X-선 분말 회절 패턴에서 하나 이상의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 양태에서, 화합물 1의 B형은 약 5.6, 약 11.2 및 약 16.9도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 X-선 분말 회절 패턴에서 2개 이상의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 양태에서, 화합물 1의 B형은 약 5.6, 약 11.2 및 약 16.9도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 X-선 분말 회절 패턴에서 3개의 피크 모두를 갖는 것을 특징으로 한다.
특정 양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 도 7에 제공된 XRPD와 실질적으로 유사하다.
화합물 1의 B형의 제조 방법은 후술된다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 1을 제공한다:
Figure pct00011
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 1을 제공하며, 상기 화합물은 결정질이다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 1을 제공하며, 상기 화합물은 비결정질 화합물 1을 실질적으로 함유하지 않는 결정질 고체이다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 1을 제공하며, 상기 화합물은 실질적으로 불순물을 함유하지 않는다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 1을 제공하며, 상기 화합물은 5.8, 약 11.6 및 약 18.8도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 XRPD에서 하나 이상의 피크를 갖는다. 몇몇 이러한 양태에서, 본 발명은 화합물 1을 제공하며, 상기 화합물은 약 5.8, 약 11.6 및 약 18.8도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 XRPD에서 적어도 2개의 피크를 갖는다. 몇몇 이러한 양태에서, 본 발명은 화합물 1을 제공하며, 상기 화합물은 A형의 것이다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 1을 제공하며, 상기 화합물은 도 5에 도시된 것과 실질적으로 유사한 XRPD를 갖는다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 1을 제공하며, 상기 화합물은 5.6, 약 11.2 및 약 16.9도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 XRPD에서 하나 이상의 피크를 갖는다. 몇몇 이러한 양태에서, 본 발명은화합물 1을 제공하며, 상상기 화합물은 약 5.6, 약 11.2 및 약 16.9도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 XRPD에서 적어도 2개의 피크를 갖는다. 몇몇 이러한 양태에서, 본 발명은 화합물 1을 제공하며, 상기 화합물은 B형의 것이다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 1을 제공하며, 상기 화합물은 도 7에 도시된 것과 실질적으로 유사한 XRPD를 갖는다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 1 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은, 환자에게 화합물 1 또는 이의 조성물을 투여함을 포함하는, AHR의 저해 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은, 환자에게 화합물 1 또는 이의 조성물을 투여함을 포함하는, 환자의 AHR의 저해 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은, 환자에게 화합물 1 또는 이의 조성물 투여함을 포함하는, AHR의 활성과 관련된 하나 이상의 장애의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은, AHR-매개된 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 화합물 1 또는 이의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, AHR-매개된 장애의 치료 방법을 제공한다. 일부 양태에서, AHR-매개된 장애는 암 또는 염증성 장애와 같은 증식성 질환이다.
화합물 2 (화합물 A 의 말리에이트 염)
일양태에 따라, 본 발명은 화합물 A의 말리에이트 염을 제공하며, 이는 화합물 2로 나타낸다:
Figure pct00012
여기서, 약 1 ≤ x ≤ 약 2.
당업자는, 말레산 및 화합물 A가 이온 결합하여 화합물 2를 형성한다는 것을 알 것이다. 일부 양태에서, 화합물 A 및 말레산은 약 1:1의 비이다. 일부 양태에서, 화합물 A 및 말레산은 약 2:1의 비이다. 화합물 2는 다양한 물리적 형태로 존재할 수 있는 것으로 간주된다. 예를 들면, 화합물 2는 액체, 현탁액 중에 있을 수 있거나, 고체 형태일 수 있다. 특정 양태에서, 화합물 2는 고체 형태이다. 화합물 2가 고체 형태이면, 상기 화합물은 비결정질, 결정질, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 예시적인 고체 형태는 아래 상세하게 기술된다.
일부 양태에서, 본 발명은 불순물을 실질적으로 함유하지 않는 화합물 2을 제공한다. 본원에서 사용되는 용어 "불순물을 실질적으로 함유하지 않는"은 상기 화합물이 유의미하지 않은 양의 외부 물질을 함유함을 의미한다. 이러한 외부 물질은 과량의 벤젠설폰산, 과량의 화합물 A, 잔류 용매, 또는 화합물 2의 제조 및/또는 단리로부터 생성될 수 있는 임의의 다른 불순물을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 화합물 2가 존재한다. 본 발명의 다른 양태에서, 적어도 약 99중량%의 화합물 2가 존재한다.
일양태에 따라, 화합물 2는, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 약 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.5, 99.8중량%의 양으로 존재한다. 다른 양태에 따라, 화합물 2는 HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해 약 3.0면적% 이하 HPLC의 전체 유기 불순물, 특정 양태에서, 약 1.5면적% 이하 HPLC의 전체 유기 불순물을 함유한다. 다른 양태에서, 화합물 2는 HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해 약 1.0면적% 이하의 HPLC의 임의의 단일 불순물, 약 0.6면적% 이하의 HPLC의 임의의 단일 불순물, 특정 양태에서, 약 0.5면적% 이하의 HPLC의 임의의 단일 불순물을 함유한다.
화합물 2에 대해 도시된 구조는 화합물 2의 모든 호변이성체 형태를 포함하는 것을 또한 의미한다. 또한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 농축 원자들의 존재하에서만 상이한 화합물들을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나 탄소가 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체되는 것을 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범주 내에 있다.
화합물 2는 적어도 하나의 별개의 다형체 형태로 존재할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 일부 양태에서, 본 발명은 본원에서 A형으로 지칭되는 화합물 2의 다형체 형태를 제공한다. 일부 양태에서, 화합물 2의 A형은 화합물 A 및 말레산을 약 2:1의 비로 포함한다.
특정 양태에서, 화합물 2는 결정질 고체이다. 다른 양태에서, 화합물 2는 비결정질 화합물 2를 실질적으로 함유하지 않는 결정질 고체이다. 본원에서 사용되는 용어 "비결정질 화합물 2 를 실질적으로 함유하지 않는"은 상기 화합물이 유의미하지 않은 양의 비결정질 화합물 2를 함유함을 의미한다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 결정질 화합물 2가 존재한다. 본 발명의 다른 양태에서, 적어도 약 99중량%의 결정질 화합물 2가 존재한다.
화합물 2는 적어도 하나의 별개의 다형체 형태로 존재할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 일부 양태에서, 본 발명은 본원에서 A형으로 지칭되는 화합물 2의 다형체 형태를 제공한다.
일부 양태에서, 화합물 2는 비결정질이다. 일부 양태에서, 화합물 2는 비결정질이며, 결정질 화합물 2를 실질적으로 함유하지 않는다.
화합물 2 의 A형
일부 양태에서, 화합물 2의 A형은 표 3에 열거된 것들로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5개의 스펙트럼 피크(들)을 갖는다.
Figure pct00013
일부 양태에서, 화합물 2의 A형은 약 5.3, 약 11.3 및 약 16.0도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 X-선 분말 회절 패턴에서 하나 이상의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 양태에서, 화합물 2의 A형은 약 5.3, 약 11.3 및 약 16.0도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 X-선 분말 회절 패턴에서 2개 이상의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 양태에서, 화합물 2의 A형은 약 5.3, 약 11.3 및 약 16.0도 2-세타에서의 것들로부터 선택된이의 X-선 분말 회절 패턴에서 3개의 피크 모두를 갖는 것을 특징으로 한다.
특정 양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 도 9에 제공된 XRPD와 실질적으로 유사하다.
화합물 2의 A형의 제조 방법은 후술된다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 2를 제공한다.
Figure pct00014
여기서, 약 1 ≤ x ≤ 약 2.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 2을 제공하며, 상기 화합물은 결정질이다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 2을 제공하며, 상기 화합물은 비결정질 화합물 2를 실질적으로 함유하지 않는 결정질 고체이다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 2을 제공하며, 상기 화합물은 실질적으로 불순물을 함유하지 않는다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 2을 제공하며, 상기 화합물은 약 5.3, 약 11.3 및 약 16.0도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 XRPD에서 하나 이상의 피크를 갖는다. 몇몇 이러한 양태에서, 본 발명은 화합물 2을 제공하며, 상기 화합물은 약 5.3, 약 11.3 및 약 16.0도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 XRPD에서 적어도 2개의 피크를 갖는다. 몇몇 이러한 양태에서, 본 발명은 화합물 2을 제공하며, 상기 화합물은 A형의 것이다. 일부 양태에서, 화합물 2의 A형은 화합물 A 및 말레산을 약 2:1의 비로 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 2을 제공하며, 상기 화합물은 도 9에 도시된 것과 실질적으로 유사한 XRPD를 갖는다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 2 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은, 환자에게 화합물 2 또는 이의 조성물을 투여함을 포함하는, AHR의 저해 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은, 환자에게 화합물 2 또는 이의 조성물을 투여함을 포함하는, 환자의 AHR의 저해 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은, 환자에게 화합물 2 또는 이의 조성물을 투여함을 포함하는, AHR의 활성과 관련된 하나 이상의 장애의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은, AHR-매개된 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 화합물 2 또는 이의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, AHR-매개된 장애의 치료 방법을 제공한다. 일부 양태에서, AHR-매개된 장애는 암 또는 염증성 장애와 같은 증식성 질환이다.
화합물 3 (화합물 A 의 메실레이트 염)
일양태에 따라, 본 발명은 화합물 A의 메실레이트 염을 제공하며, 이는 화합물 3으로 나타낸다:
Figure pct00015
당업자는, 메탄설폰산 및 화합물 A가 이온 결합하여 화합물 3을 형성한다는 것을 알 것이다. 화합물 3은 다양한 물리적 형태로 존재할 수 있는 것으로 간주된다. 예를 들면, 화합물 3은 액체, 현탁액 중에 있을 수 있거나, 고체 형태일 수 있다. 특정 양태에서, 화합물 3은 고체 형태이다. 화합물 3가 고체 형태이면, 상기 화합물은 비결정질, 결정질, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 예시적인 고체 형태는 아래 상세하게 기술된다.
일부 양태에서, 본 발명은 불순물을 실질적으로 함유하지 않는 화합물 3을 제공한다. 본원에서 사용되는 용어 "불순물을 실질적으로 함유하지 않는"은 상기 화합물이 유의미하지 않은 양의 외부 물질을 함유함을 의미한다. 이러한 외부 물질은 과량의 황산, 과량의 화합물 A, 잔류 용매, 또는 화합물 3의 제조 및/또는 단리로부터 생성될 수 있는 임의의 다른 불순물을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 화합물 3이 존재한다. 본 발명의 다른 양태에서, 적어도 약 99중량%의 화합물 3이 존재한다.
일양태에 따라, 화합물 3은, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 약 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.5, 99.8중량%의 양으로 존재한다. 다른 양태에 따라, 화합물 3은 HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해 약 3.0면적% 이하 HPLC의 전체 유기 불순물, 특정 양태에서, 약 1.5면적% 이하 HPLC의 전체 유기 불순물을 함유한다. 다른 양태에서, 화합물 3은 HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해 약 1.0면적% 이하의 HPLC의 임의의 단일 불순물, 약 0.6면적% 이하의 HPLC의 임의의 단일 불순물, 특정 양태에서, 약 0.5면적% 이하의 HPLC의 임의의 단일 불순물을 함유한다.
화합물 3에 대해 도시된 구조는 화합물 3의 모든 호변이성체 형태를 포함하는 것을 또한 의미한다. 또한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 농축 원자들의 존재하에서만 상이한 화합물들을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나 탄소가 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체되는 것을 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범주 내에 있다.
화합물 3은 적어도 2가지의 별개의 다형체 형태로 존재할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 일부 양태에서, 본 발명은 본원에서 A형으로 지칭되는 화합물 3의 다형체 형태를 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은 본원에서 B형으로 지칭되는 화합물 3의 다형체 형태를 제공한다.
특정 양태에서, 화합물 3은 결정질 고체이다. 다른 양태에서, 화합물 3은 비결정질 화합물 3을 실질적으로 함유하지 않는 결정질 고체이다. 본원에서 사용되는 용어 "비결정질 화합물 3을 실질적으로 함유하지 않는"은 상기 화합물이 유의미하지 않은 양의 비결정질 화합물 3을 함유함을 의미한다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 결정질 화합물 3이 존재한다. 본 발명의 다른 양태에서, 적어도 약 99중량%의 결정질 화합물 3이 존재한다.
일부 양태에서, 화합물 3은 비결정질이다. 일부 양태에서, 화합물 3은 비결정질이며, 결정질 화합물 3을 실질적으로 함유하지 않는다.
화합물 3 의 A형
일부 양태에서, 화합물 3의 A형은 표 4에 열거된 것들로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5개의 스펙트럼 피크(들)을 갖는다.
Figure pct00016
일부 양태에서, 화합물 3의 A형은 약 5.6, 약 11.2 및 약 16.9도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 X-선 분말 회절 패턴에서 하나 이상의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 양태에서, 화합물 3의 A형은 약 5.6, 약 11.2 및 약 16.9도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 X-선 분말 회절 패턴에서 2개 이상의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 양태에서, 화합물 3의 A형은 약 5.6, 약 11.2 및 약 16.9도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 X-선 분말 회절 패턴에서 3개의 피크 모두를 갖는 것을 특징으로 한다.
특정 양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 도 11에 제공된 XRPD와 실질적으로 유사하다.
화합물 3의 A형의 제조 방법은 후술된다.
화합물 3 의 B형
일부 양태에서, 화합물 3의 B형은 표 5에 열거된 것들로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5개의 스펙트럼 피크(들)을 갖는다.
Figure pct00017
일부 양태에서, 화합물 3의 B형은 약 6.0, 약 12.1 및 약 18.1도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 X-선 분말 회절 패턴에서 하나 이상의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 양태에서, 화합물 3의 B형은 약 6.0, 약 12.1 및 약 18.1도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 X-선 분말 회절 패턴에서 2개 이상의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 양태에서, 화합물 3의 B형은 약 6.0, 약 12.1 및 약 18.1도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 X-선 분말 회절 패턴에서 3개의 피크 모두를 갖는 것을 특징으로 한다.
특정 양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 도 13에 제공된 XRPD와 실질적으로 유사하다.
화합물 3의 B형의 제조 방법은 후술된다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 3을 제공한다:
Figure pct00018
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 3을 제공하며, 상기 화합물은 결정질이다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 3을 제공하며, 상기 화합물은 비결정질 화합물 3을 실질적으로 함유하지 않는 결정질 고체이다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 3을 제공하며, 상기 화합물은 실질적으로 불순물을 함유하지 않는다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 3을 제공하며, 상기 화합물은 약 5.6, 약 11.2 및 약 16.9도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 XRPD에서 하나 이상의 피크를 갖는다. 몇몇 이러한 양태에서, 본 발명은 화합물 3을 제공하며, 상기 화합물은 약 5.6, 약 11.2 및 약 16.9도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 XRPD에서 적어도 2개의 피크를 갖는다. 몇몇 이러한 양태에서, 본 발명은 화합물 3을 제공하며, 상기 화합물은 A형의 것이다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 3을 제공하며, 상기 화합물은 도 11에 도시된 것과 실질적으로 유사한 XRPD를 갖는다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 3을 제공하며, 상기 화합물은 약 6.0, 약 12.1 및 약 18.1도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 XRPD에서 하나 이상의 피크를 갖는다. 몇몇 이러한 양태에서, 본 발명은 화합물 3을 제공하며, 상기 화합물은 약 6.0, 약 12.1 및 약 18.1도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 XRPD에서 적어도 2개의 피크를 갖는다. 몇몇 이러한 양태에서, 본 발명은 화합물 3을 제공하며, 상기 화합물은 B형의 것이다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 3을 제공하며, 상기 화합물은 도 13에 도시된 것과 실질적으로 유사한 XRPD를 갖는다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 3 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은, 환자에게 화합물 3 또는 이의 조성물을 투여함을 포함하는, AHR의 저해 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은, 환자에게 화합물 3 또는 이의 조성물을 투여함을 포함하는, 환자의 AHR의 저해 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은, 환자에게 화합물 3 또는 이의 조성물을 투여함을 포함하는, AHR의 활성과 관련된 하나 이상의 장애의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은, AHR-매개된 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 화합물 3 또는 이의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, AHR-매개된 장애의 치료 방법을 제공한다. 일부 양태에서, AHR-매개된 장애는 암 또는 염증성 장애와 같은 증식성 질환이다.
화합물 4 (화합물 A 의 납실레이트 염)
일양태에 따라, 본 발명은 화합물 A의 납실레이트 염을 제공하며, 이는 화합물 4로 나타낸다:
Figure pct00019
당업자는, 나프탈렌설폰산 및 화합물 A가 이온 결합하여 화합물 4를 형성한다는 것을 알 것이다. 화합물 4는 다양한 물리적 형태로 존재할 수 있는 것으로 간주된다. 예를 들면, 화합물 4는 액체, 현탁액 중에 있을 수 있거나, 고체 형태일 수 있다. 특정 양태에서, 화합물 4는 고체 형태이다. 화합물 4가 고체 형태이면, 상기 화합물은 비결정질, 결정질, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 예시적인 고체 형태는 아래 상세하게 기술된다.
일부 양태에서, 본 발명은 불순물을 실질적으로 함유하지 않는 화합물 4를 제공한다. 본원에서 사용되는 용어 "불순물을 실질적으로 함유하지 않는"은 상기 화합물이 유의미하지 않은 양의 외부 물질을 함유함을 의미한다. 이러한 외부 물질은 과량의 p-톨루엔설폰산, 과량의 화합물 A, 잔류 용매, 또는 화합물 4의 제조 및/또는 단리로부터 생성될 수 있는 임의의 다른 불순물을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 화합물 4가 존재한다. 본 발명의 다른 양태에서, 적어도 약 99중량%의 화합물 4가 존재한다.
일양태에 따라, 화합물 4는, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 약 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.5, 99.8중량%의 양으로 존재한다. 다른 양태에 따라, 화합물 4는, HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해, 약 3.0면적% 이하 HPLC의 전체 유기 불순물, 특정 양태에서, 약 1.5면적% 이하 HPLC의 전체 유기 불순물을 함유한다. 다른 양태에서, 화합물 4는, HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해, 약 1.0면적% 이하의 HPLC의 임의의 단일 불순물, 약 0.6면적% 이하의 HPLC의 임의의 단일 불순물, 특정 양태에서, 약 0.5면적% 이하의 HPLC의 임의의 단일 불순물을 함유한다.
화합물 4에 대해 도시된 구조는 화합물 4의 모든 호변이성체 형태를 포함하는 것을 또한 의미한다. 또한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 농축 원자들의 존재하에서만 상이한 화합물들을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나 탄소가 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체되는 것을 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범주 내에 있다.
화합물 4는 적어도 하나의 고체 형태로 존재할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 형태의 예는 본원에 기재된 바와 같은 다형테들을 포함한다.
화합물 4는 적어도 하나의 별개의 다형체 형태로 존재할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 일부 양태에서, 본 발명은 본원에서 A형으로 지칭되는 화합물 4의 다형체 형태를 제공한다.
특정 양태에서, 화합물 4는 결정질 고체이다. 다른 양태에서, 화합물 4는 비결정질 화합물 4를 실질적으로 함유하지 않는 결정질 고체이다. 본원에서 사용되는 용어 "비결정질 화합물 4를 실질적으로 함유하지 않는"은 상기 화합물이 유의미하지 않은 양의 비결정질 화합물 4를 함유함을 의미한다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 결정질 화합물 4가 존재한다. 본 발명의 다른 양태에서, 적어도 약 99중량%의 결정질 화합물 4가 존재한다.
일부 양태에서, 화합물 4는 비결정질이다. 일부 양태에서, 화합물 4는 비결정질이며, 결정질 화합물 4를 실질적으로 함유하지 않는다.
화합물 4 의 A형
일부 양태에서, 화합물 4의 A형은 표 6에 열거된 것들로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5개의 스펙트럼 피크(들)을 갖는다.
Figure pct00020
일부 양태에서, 화합물 4의 A형은 약 7.5, 약 8.4 및 약 20.1도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 X-선 분말 회절 패턴에서 하나 이상의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 양태에서, 화합물 4의 A형은 약 7.5, 약 8.4 및 약 20.1도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 X-선 분말 회절 패턴에서 2개 이상의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 양태에서, 화합물 4의 A형은 약 7.5, 약 8.4 및 약 20.1도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 X-선 분말 회절 패턴에서 3개의 피크 모두를 갖는 것을 특징으로 한다.
특정 양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 도 15에 제공된 XRPD와 실질적으로 유사하다.
화합물 4의 A형의 제조 방법은 후술된다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 4를 제공한다:
Figure pct00021
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 4를 제공하며, 상기 화합물은 결정질이다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 4를 제공하며, 상기 화합물은 비결정질 화합물 4를 실질적으로 함유하지 않는 결정질 고체이다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 4를 제공하며, 상기 화합물은 실질적으로 불순물을 함유하지 않는다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 4를 제공하며, 상기 화합물은 약 7.5, 약 8.4 및 약 20.1도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 XRPD에서 하나 이상의 피크를 갖는다. 몇몇 이러한 양태에서, 본 발명은 화합물 4를 제공하며, 상기 화합물은 약 7.5, 약 8.4 및 약 20.1도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 XRPD에서 적어도 2개의 피크를 갖는다. 몇몇 이러한 양태에서, 본 발명은 화합물 4를 제공하며, 상기 화합물은 A형의 것이다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 4를 제공하며, 상기 화합물은 도 15에 도시된 것과 실질적으로 유사한 XRPD를 갖는다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 4 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은, 환자에게 화합물 4 또는 이의 조성물을 투여함을 포함하는, AHR의 저해 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은, 환자에게 화합물 4 또는 이의 조성물을 투여함을 포함하는, 환자의 AHR의 저해 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은, 환자에게 화합물 4 또는 이의 조성물을 투여함을 포함하는, AHR의 활성과 관련된 하나 이상의 장애의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은, AHR-매개된 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 화합물 4 또는 이의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, AHR-매개된 장애의 치료 방법을 제공한다. 일부 양태에서, AHR-매개된 장애는 암 또는 염증성 장애와 같은 증식성 질환이다.
화합물 5 (화합물 A 의 옥살레이트 염)
일양태에 따라, 본 발명은 화합물 A의 옥살레이트 염을 제공하며, 이는 화합물 5로 나타낸다:
Figure pct00022
당업자는, 옥살산 및 화합물 A가 이온 결합하여 화합물 5를 형성한다는 것을 알 것이다. 화합물 5는 다양한 물리적 형태로 존재할 수 있는 것으로 간주된다. 예를 들면, 화합물 5는 액체, 현탁액 중에 있을 수 있거나, 고체 형태일 수 있다. 특정 양태에서, 화합물 5는 고체 형태이다. 화합물 5가 고체 형태이면, 상기 화합물은 비결정질, 결정질, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 예시적인 고체 형태는 아래 상세하게 기술된다.
일부 양태에서, 본 발명은 불순물을 실질적으로 함유하지 않는 화합물 5를 제공한다. 본원에서 사용되는 용어 "불순물을 실질적으로 함유하지 않는"은 상기 화합물이 유의미하지 않은 양의 외부 물질을 함유함을 의미한다. 이러한 외부 물질은 과량의 염화수소산, 과량의 화합물 A, 잔류 용매, 또는 화합물 5의 제조 및/또는 단리로부터 생성될 수 있는 임의의 다른 불순물을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 화합물 5가 존재한다. 본 발명의 다른 양태에서, 적어도 약 99중량%의 화합물 5가 존재한다.
일양태에 따라, 화합물 5는, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 약 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.5, 99.8중량%의 양으로 존재한다. 다른 양태에 따라, 화합물 5는, HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해, 약 3.0면적% 이하 HPLC의 전체 유기 불순물, 특정 양태에서, 약 1.5면적% 이하 HPLC의 전체 유기 불순물을 함유한다. 다른 양태에서, 화합물 5는, HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해, 약 1.0면적% 이하의 HPLC의 임의의 단일 불순물, 약 0.6면적% 이하의 HPLC의 임의의 단일 불순물, 특정 양태에서, 약 0.5면적% 이하의 HPLC의 임의의 단일 불순물을 함유한다.
화합물 5에 대해 도시된 구조는 화합물 5의 모든 호변이성체 형태를 포함하는 것을 또한 의미한다. 또한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 농축 원자들의 존재하에서만 상이한 화합물들을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나 탄소가 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체되는 것을 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범주 내에 있다.
화합물 5는 적어도 하나의 별개의 다형체 형태로 존재할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 일부 양태에서, 본 발명은 본 발명은 본원에서 A형으로 지칭되는 화합물 5의 다형체 형태를 제공한다.
특정 양태에서, 화합물 5는 결정질 고체이다. 다른 양태에서, 화합물 5는 비결정질 화합물 5를 실질적으로 함유하지 않는 결정질 고체이다. 본원에서 사용되는 용어 "비결정질 화합물 5를 실질적으로 함유하지 않는"은 상기 화합물이 유의미하지 않은 양의 비결정질 화합물 5를 함유함을 의미한다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 결정질 화합물 5가 존재한다. 본 발명의 다른 양태에서, 적어도 약 99중량%의 결정질 화합물 5가 존재한다.
일부 양태에서, 화합물 5는 비결정질이다. 일부 양태에서, 화합물 5는 비결정질이며, 결정질 화합물 5를 실질적으로 함유하지 않는다.
화합물 5 의 A형
일부 양태에서, 화합물 5의 A형은 표 7에 열거된 것들로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5개의 스펙트럼 피크(들)을 갖는다.
Figure pct00023
일부 양태에서, 화합물 5의 A형은 약 6.4, 약 7.1 및 약 12.7도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 X-선 분말 회절 패턴에서 하나 이상의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 양태에서, 화합물 5의 A형은 약 6.4, 약 7.1 및 약 12.7도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 X-선 분말 회절 패턴에서 2개 이상의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 양태에서, 화합물 5의 A형은 약 6.4, 약 7.1 및 약 12.7도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 X-선 분말 회절 패턴에서 3개의 피크 모두를 갖는 것을 특징으로 한다.
특정 양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 도 17에 제공된 XRPD와 실질적으로 유사하다.
화합물 5의 A형의 제조 방법은 후술된다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 5를 제공한다:
Figure pct00024
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 5를 제공하며, 상기 화합물은 결정질이다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 5를 제공하며, 상기 화합물은 비결정질 화합물 5를 실질적으로 함유하지 않는 결정질 고체이다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 5를 제공하며, 상기 화합물은 실질적으로 불순물을 함유하지 않는다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 5를 제공하며, 상기 화합물은 약 6.4, 약 7.1 및 약 12.7도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 XRPD에서 하나 이상의 피크를 갖는다. 몇몇 이러한 양태에서, 본 발명은 화합물 5를 제공하며, 상기 화합물은 약 6.4, 약 7.1 및 약 12.7도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 XRPD에서 적어도 2개의 피크를 갖는다. 몇몇 이러한 양태에서, 본 발명은 화합물 5를 제공하며, 상기 화합물은 A형의 것이다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 5를 제공하며, 상기 화합물은 도 17에 도시된 것과 실질적으로 유사한 XRPD를 갖는다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 5 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은, 환자에게 화합물 5 또는 이의 조성물을 투여함을 포함하는, AHR의 저해 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은, 환자에게 화합물 5 또는 이의 조성물을 투여함을 포함하는, 환자의 AHR의 저해 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은, 환자에게 화합물 5 또는 이의 조성물을 투여함을 포함하는, AHR의 활성과 관련된 하나 이상의 장애의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은, AHR-매개된 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 화합물 5 또는 이의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, AHR-매개된 장애의 치료 방법을 제공한다. 일부 양태에서, AHR-매개된 장애는 암 또는 염증성 장애와 같은 증식성 질환이다.
화합물 6 (화합물 A 의 타르트레이트 염)
일양태에 따라, 본 발명은 화합물 A의 타르트레이트 염을 제공하며, 이는 화합물 6으로 나타낸다:
Figure pct00025
여기서, 약 1 ≤ x ≤ 약 2.
당업자는, 타르타르산 및 화합물 A가 이온 결합하여 화합물 6을 형성한다는 것을 알 것이다. 일부 양태에서, 화합물 A 및 타르타르산은 약 1:1의 비이다. 일부 양태에서, 화합물 A 및 타르타르산은 약 2:1의 비이다. 화합물 6은 다양한 물리적 형태로 존재할 수 있는 것으로 간주된다. 예를 들면, 화합물 6은 액체, 현탁액 중에 있을 수 있거나, 고체 형태일 수 있다. 특정 양태에서, 화합물 6은 고체 형태이다. 화합물 6이 고체 형태이면, 상기 화합물은 비결정질, 결정질, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 예시적인 고체 형태는 아래 상세하게 기술된다.
일부 양태에서, 본 발명은 불순물을 실질적으로 함유하지 않는 화합물 6을 제공한다. 본원에서 사용되는 용어 "불순물을 실질적으로 함유하지 않는"은 상기 화합물이 유의미하지 않은 양의 외부 물질을 함유함을 의미한다. 이러한 외부 물질은 과량의 옥살산, 과량의 화합물 A, 잔류 용매, 또는 화합물 6의 제조 및/또는 단리로부터 생성될 수 있는 임의의 다른 불순물을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 화합물 6이 존재한다. 본 발명의 다른 양태에서, 적어도 약 99중량%의 화합물 6이 존재한다.
일양태에 따라, 화합물 6은, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 약 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.5, 99.8중량%의 양으로 존재한다. 다른 양태에 따라, 화합물 6은, HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해, 약 3.0면적% 이하 HPLC의 전체 유기 불순물, 특정 양태에서, 약 1.5면적% 이하 HPLC의 전체 유기 불순물을 함유한다. 다른 양태에서, 화합물 6은, HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해, 약 1.0면적% 이하의 HPLC의 임의의 단일 불순물, 약 0.6면적% 이하의 HPLC의 임의의 단일 불순물, 특정 양태에서, 약 0.5면적% 이하의 HPLC의 임의의 단일 불순물을 함유한다.
화합물 6에 대해 도시된 구조는 화합물 6의 모든 호변이성체 형태를 포함하는 것을 또한 의미한다. 또한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 농축 원자들의 존재하에서만 상이한 화합물들을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나 탄소가 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체되는 것을 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범주 내에 있다.
화합물 6은 적어도 2가지의 별개의 다형체 형태로 존재할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 일부 양태에서, 본 발명은 본원에서 A형으로 지칭되는 화합물 6의 다형체 형태를 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은 본원에서 B형으로 지칭되는 화합물 6의 다형체 형태를 제공한다. 일부 양태에서, 화합물 6의 A형은 화합물 A 및 타르타르산을 약 1:1의 비로 포함한다. 일부 양태에서, 화합물 6의 B형은 화합물 A 및 타르타르산을 약 2:1의 비로 포함한다.
특정 양태에서, 화합물 6은 결정질 고체이다. 다른 양태에서, 화합물 6은 비결정질 화합물 6을 실질적으로 함유하지 않는 결정질 고체이다. 본원에서 사용되는 용어 "비결정질 화합물 6을 실질적으로 함유하지 않는"은 상기 화합물이 유의미하지 않은 양의 비결정질 화합물 6을 함유함을 의미한다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 결정질 화합물 6이 존재한다. 본 발명의 다른 양태에서, 적어도 약 99중량%의 결정질 화합물 6이 존재한다.
일부 양태에서, 화합물 6은 비결정질이다. 일부 양태에서, 화합물 6은 비결정질이며, 결정질 화합물 6을 실질적으로 함유하지 않는다.
화합물 6 의 A형
일부 양태에서, 화합물 6의 A형은 표 8에 열거된 것들로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5개의 스펙트럼 피크(들)을 갖는다.
Figure pct00026
일부 양태에서, 화합물 6의 A형은 약 5.5, 약 11.1 및 약 18.9도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 X-선 분말 회절 패턴에서 하나 이상의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 양태에서, 화합물 6의 A형은 약 5.5, 약 11.1 및 약 18.9도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 X-선 분말 회절 패턴에서 2개 이상의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 양태에서, 화합물 6의 A형은 약 5.5, 약 11.1 및 약 18.9도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 X-선 분말 회절 패턴에서 3개의 피크 모두를 갖는 것을 특징으로 한다.
특정 양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 도 19에 제공된 XRPD와 실질적으로 유사하다.
화합물 6의 A형의 제조 방법은 후술된다.
화합물 6 의 B형
일부 양태에서, 화합물 6의 B형은 표 9에 열거된 것들로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5개의 스펙트럼 피크(들)을 갖는다.
Figure pct00027
일부 양태에서, 화합물 6의 B형은 약 6.2, 약 6.8 및 약 13.5도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 X-선 분말 회절 패턴에서 하나 이상의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 양태에서, 화합물 6의 B형은 약 6.2, 약 6.8 및 약 13.5도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 X-선 분말 회절 패턴에서 2개 이상의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 양태에서, 화합물 6의 B형은 약 6.2, 약 6.8 및 약 13.5도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 X-선 분말 회절 패턴에서 3개의 피크 모두를 갖는 것을 특징으로 한다.
특정 양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 도 21에 제공된 XRPD와 실질적으로 유사하다.
화합물 6의 B형의 제조 방법은 후술된다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 6을 제공한다:
Figure pct00028
여기서, 약 1 ≤ x ≤ 약 2.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 6을 제공하며, 상기 화합물은 결정질이다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 6을 제공하며, 상기 화합물은 비결정질 화합물 6을 실질적으로 함유하지 않는 결정질 고체이다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 6을 제공하며, 상기 화합물은 실질적으로 불순물을 함유하지 않는다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 6을 제공하며, 상기 화합물은 약 5.5, 약 11.1 및 약 18.9도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 XRPD에서 하나 이상의 피크를 갖는다. 몇몇 이러한 양태에서, 본 발명은 화합물 6을 제공하며, 상기 화합물은 약 5.5, 약 11.1 및 약 18.9도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 XRPD에서 적어도 2개의 피크를 갖는다. 몇몇 이러한 양태에서, 본 발명은 화합물 6을 제공하며, 상기 화합물은 A형의 것이다. 일부 양태에서, 화합물 6의 A형은 화합물 A 및 타르타르산을 약 1:1의 비로 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 6을 제공하며, 상기 화합물은 도 19에 도시된 것과 실질적으로 유사한 XRPD를 갖는다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 6을 제공하며, 상기 화합물은 약 6.2, 약 6.8 및 약 13.5도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 XRPD에서 하나 이상의 피크를 갖는다. 몇몇 이러한 양태에서, 본 발명은 화합물 6을 제공하며, 상기 화합물은 약 6.2, 약 6.8 및 약 13.5도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 XRPD에서 적어도 2개의 피크를 갖는다. 몇몇 이러한 양태에서, 본 발명은 화합물 6을 제공하며, 상기 화합물은 B형의 것이다. 일부 양태에서, 화합물 6의 B형은 화합물 A 및 타르타르산을 약 2:1의 비로 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 6을 제공하며, 상기 화합물은 도 21에 도시된 것과 실질적으로 유사한 XRPD를 갖는다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 6 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은, 환자에게 화합물 6 또는 이의 조성물을 투여함을 포함하는, AHR의 저해 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은, 환자에게 화합물 6 또는 이의 조성물을 투여함을 포함하는, 환자의 AHR의 저해 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은, 환자에게 화합물 6 또는 이의 조성물을 투여함을 포함하는, AHR의 활성과 관련된 하나 이상의 장애의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은, AHR-매개된 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 화합물 6 또는 이의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, AHR-매개된 장애의 치료 방법을 제공한다. 일부 양태에서, AHR-매개된 장애는 암 또는 염증성 장애와 같은 증식성 질환이다.
화합물 7 (화합물 A 의 에디실레이트 염)
일양태에 따라, 본 발명은 화합물 A의 에디실레이트 염을 제공하며, 이는 화합물 7로 나타낸다:
Figure pct00029
여기서, 약 1 ≤ x ≤ 약 2.
당업자는, 에탄디설폰산 및 화합물 A가 이온 결합하여 화합물 7을 형성한다는 것을 알 것이다. 일부 양태에서, 화합물 A 및 에탄디설폰산은 약 1:1의 비이다. 일부 양태에서, 화합물 A 및 에탄디설폰산은 약 2:1의 비이다. 화합물 7은 다양한 물리적 형태로 존재할 수 있는 것으로 간주된다. 예를 들면, 화합물 7은 액체, 현탁액 중에 있을 수 있거나, 고체 형태일 수 있다. 특정 양태에서, 화합물 7은 고체 형태이다. 화합물 7이 고체 형태이면, 상기 화합물은 비결정질, 결정질, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 예시적인 고체 형태는 아래 상세하게 기술된다.
일부 양태에서, 본 발명은 불순물을 실질적으로 함유하지 않는 화합물 7을 제공한다. 본원에서 사용되는 용어 "불순물을 실질적으로 함유하지 않는"은 상기 화합물이 유의미하지 않은 양의 외부 물질을 함유함을 의미한다. 이러한 외부 물질은 과량의 인산, 과량의 화합물 A, 잔류 용매, 또는 화합물 7의 제조 및/또는 단리로부터 생성될 수 있는 임의의 다른 불순물을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 화합물 7이 존재한다. 본 발명의 다른 양태에서, 적어도 약 99중량%의 화합물 7이 존재한다.
일양태에 따라, 화합물 7은, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 약 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.5, 99.8중량%의 양으로 존재한다. 다른 양태에 따라, 화합물 7은, HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해, 약 3.0면적% 이하 HPLC의 전체 유기 불순물, 특정 양태에서, 약 1.5면적% 이하 HPLC의 전체 유기 불순물을 함유한다. 다른 양태에서, 화합물 7은, HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해, 약 1.0면적% 이하의 HPLC의 임의의 단일 불순물, 약 0.6면적% 이하의 HPLC의 임의의 단일 불순물, 특정 양태에서, 약 0.5면적% 이하의 HPLC의 임의의 단일 불순물을 함유한다.
화합물 7에 대해 도시된 구조는 화합물 7의 모든 호변이성체 형태를 포함하는 것을 또한 의미한다. 또한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 농축 원자들의 존재하에서만 상이한 화합물들을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나 탄소가 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체되는 것을 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범주 내에 있다.
화합물 7은 적어도 하나의 별개의 다형체 형태로 존재할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 일부 양태에서, 본 발명은 본원에서 A형으로 지칭되는 화합물 7의 다형체 형태를 제공한다. 일부 양태에서, 화합물 7의 A형은 화합물 A 및 에탄디설폰산을 약 2:1의 비로 포함한다.
특정 양태에서, 화합물 7은 결정질 고체이다. 다른 양태에서, 화합물 7은 비결정질 화합물 7을 실질적으로 함유하지 않는 결정질 고체이다. 본원에서 사용되는 용어 "비결정질 화합물 7을 실질적으로 함유하지 않는"은 상기 화합물이 유의미하지 않은 양의 비결정질 화합물 7을 함유함을 의미한다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 결정질 화합물 7이 존재한다. 본 발명의 다른 양태에서, 적어도 약 99중량%의 결정질 화합물 7이 존재한다.
일부 양태에서, 화합물 7은 비결정질이다. 일부 양태에서, 화합물 7은 비결정질이며, 결정질 화합물 7을 실질적으로 함유하지 않는다.
화합물 7 의 A형
일부 양태에서, 화합물 7의 A형은 표 10에 열거된 것들로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5개의 스펙트럼 피크(들)을 갖는다.
Figure pct00030
일부 양태에서, 화합물 7의 A형은 약 6.6, 약 10.4 및 약 13.2도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 X-선 분말 회절 패턴에서 하나 이상의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 양태에서, 화합물 7의 A형은 약 6.6, 약 10.4 및 약 13.2도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 X-선 분말 회절 패턴에서 2개 이상의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 양태에서, 화합물 7의 A형은 약 6.6, 약 10.4 및 약 13.2도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 X-선 분말 회절 패턴에서 3개의 피크 모두를 갖는 것을 특징으로 한다.
특정 양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 도 23에 제공된 XRPD와 실질적으로 유사하다.
화합물 7의 A형의 제조 방법은 후술된다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 7을 제공한다:
Figure pct00031
여기서, 약 1 ≤ x ≤ 약 2.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 7을 제공하며, 상기 화합물은 결정질이다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 7을 제공하며, 상기 화합물은 비결정질 화합물 7을 실질적으로 함유하지 않는 결정질 고체이다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 7을 제공하며, 상기 화합물은 실질적으로 불순물을 함유하지 않는다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 7을 제공하며, 상기 화합물은 약 6.6, 약 10.4 및 약 13.2도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 XRPD에서 하나 이상의 피크를 갖는다. 몇몇 이러한 양태에서, 본 발명은 화합물 7을 제공하며, 상기 화합물은 약 6.6, 약 10.4 및 약 13.2도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 XRPD에서 적어도 2개의 피크를 갖는다. 몇몇 이러한 양태에서, 본 발명은 화합물 7을 제공하며, 상기 화합물은 A형의 것이다. 일부 양태에서, 화합물 7의 A형은 화합물 A 및 에탄디설폰산을 약 2:1의 비로 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 7을 제공하며, 상기 화합물은 도 23에 도시된 것과 실질적으로 유사한 XRPD를 갖는다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 7 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은, 환자에게 화합물 7 또는 이의 조성물을 투여함을 포함하는, AHR의 저해 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은, 환자에게 화합물 7 또는 이의 조성물을 투여함을 포함하는, 환자의 AHR의 저해 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은, 환자에게 화합물 7 또는 이의 조성물을 투여함을 포함하는, AHR의 활성과 관련된 하나 이상의 장애의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은, AHR-매개된 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 화합물 7 또는 이의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, AHR-매개된 장애의 치료 방법을 제공한다. 일부 양태에서, AHR-매개된 장애는 암 또는 염증성 장애와 같은 증식성 질환이다.
일부 양태에서, 본 발명은 화합물 A, B형; 화합물 A, C형; 화합물 1, A형; 화합물 1, B형; 화합물 2, A형; 화합물 3, A형; 화합물 3, B형; 화합물 4, A형; 화합물 5, A형; 화합물 6, A형; 화합물 6, B형; 및 화합물 7, A형으로부터 선택된 화합물을 제공한다. 몇몇 이러한 양태에서, 본 발명은 상기 화합물 형태들 중 하나 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다.
몇몇 이러한 양태에서, 본 발명은, 환자에게 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물을 투여함을 포함하는, AHR의 저해 방법을 제공한다. 몇몇 이러한 양태에서, 본 발명은, 환자에게 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물을 투여함을 포함하는, 환자의 AHR의 저해 방법을 제공한다. 몇몇 이러한 양태에서, 본 발명은, 환자에게 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물을 투여함을 포함하는, AHR의 활성과 관련된 하나 이상의 장애의 치료 방법을 제공한다.
몇몇 이러한 양태에서, 본 발명은, AHR-매개된 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게본 발명의 화합물 또는 이의 조성물을 투여함을 포함하는, AHR-매개된 장애의 치료 방법을 제공한다. 몇몇 이러한 양태에서, AHR-매개된 장애는 암 또는 염증성 장애와 같은 증식성 질환이다.
염 화합물의 제공을 위한 일반적인 방법
화합물 A는, 전체 내용이 인용에 의해 본원에 포함되어 있는 '411 공보에 상세하게 개시된 방법에 따라 제조된다. 그 중에서도, 염 화합물 1 내지 7을 포함하는 화학식 X의 염 화합물, 및/또는 이의 특정 형태가 하기 반응식에 따라 화합물 A로부터 제조된다.
Figure pct00032
예를 들면, 각각의 화합물 1 내지 7, 및 이들의 형태는, 화합물 A를 적절한 산과 조합하여 해당 산의 염을 형성함으로써, 화합물 A로부터 제조된다. 따라서 본 발명의 또 다른 측면은 화합물 1 내지 7, 및 이들의 형태의 제조 방법을 제공한다.
상기 일반적으로 개시된 바와 같이, 일부 양태에서, 본 발명은, 화학식 X의 염 화합물의 제조 방법으로서
Figure pct00033
화학식 X의 염 화합물의 형성에 적합한 조건하에 화합물 A를 적합한 산 및 임의로 적합한 용매와 조합하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
Figure pct00034
일부 양태에서, 적합한 산은 에탄설폰산이다. 일부 양태에서, 본 발명은 화합물 A의 에실레이트 염의 제조 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 화합물 A의 에실레이트 염은 화합물 1이다. 특정 양태에서, 화합물 A의 에실레이트 염은 화합물 1의 A형이다. 특정 양태에서, 화합물 A의 에실레이트 염은 화합물 1의 B형이다.
일부 양태에서, 적합한 산은 말레산이다. 일부 양태에서, 본 발명은 화합물 A의 말리에이트 염의 제조 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 화합물 A의 말리에이트 염은 화합물 2이다. 특정 양태에서, 화합물 A의 말리에이트 염은 화합물 2의 A형이다.
일부 양태에서, 적합한 산은 메탄설폰산이다. 일부 양태에서, 본 발명은 화합물 A의 메실레이트 염의 제조 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 화합물 A의 메실레이트 염은 화합물 3이다. 특정 양태에서, 화합물 A의 메실레이트 염은 화합물 3의 A형이다. 특정 양태에서, 화합물 A의 메실레이트 염은 화합물 3의 B형이다.
일부 양태에서, 적합한 산은 나프탈렌설폰산이다. 일부 양태에서, 본 발명은 화합물 A의 납실레이트 염의 제조 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 화합물 A의 납실레이트 염은 화합물 4이다. 특정 양태에서, 화합물 A의 납실레이트 염은 화합물 4의 A형이다.
일부 양태에서, 적합한 산은 옥살산이다. 일부 양태에서, 본 발명은 화합물 A의 옥살레이트 염의 제조 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 화합물 A의 옥살레이트 염은 화합물 5이다. 특정 양태에서, 화합물 A의 옥살레이트 염은 화합물 5의 A형이다.
일부 양태에서, 적합한 산은 타르타르산이다. 일부 양태에서, 본 발명은 화합물 A의 타르트레이트 염의 제조 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 화합물 A의 타르트레이트 염은 화합물 6이다. 특정 양태에서, 화합물 A의 타르트레이트 염은 화합물 6의 A형이다. 특정 양태에서, 화합물 A의 타르트레이트 염은 화합물 6의 B형이다.
일부 양태에서, 적합한 산은 에탄디설폰산이다. 일부 양태에서, 본 발명은 화합물 A의 에디실레이트 염의 제조 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 화합물 A의 에디실레이트 염은 화합물 7이다. 특정 양태에서, 화합물 A의 에디실레이트 염은 화합물 7의 A형이다.
적합한 용매는, 화합물 A 및/또는 산이 가용성이거나 적어도 부분적으로 가용성인, 임의의 용매 시스템 (예를 들면, 하나의 용매 또는 용매들의 혼합물) 일 수 있다.
본 발명에서 유용한 적합한 용매의 예는 양성자성 용매, 비양성자성 용매, 극성 비양성자성 용매, 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 특정 양태에서, 적합한 용매는 에테르, 에스테르, 알코올, 케톤, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 양태에서, 용매는 하나 이상의 유기 알코올이다. 일부 양태에서, 용매는 염소화된다. 일부 양태에서, 용매는 방향족 용매이다.
특정 양태에서, 적합한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세톤이며, 상기 용매는 무수이거나 물 또는 헵탄과 조합된다. 일부 양태에서, 적합한 용매는 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 글림, 디글림, 메틸 t-부틸 에테르, t-부탄올, n-부탄올, 및 아세토니트릴을 포함한다. 일부 양태에서, 적합한 용매는 에탄올이다. 일부 양태에서, 적합한 용매는 무수 에탄올이다. 일부 양태에서, 적합한 용매는 MTBE이다.
일부 양태에서, 적합한 용매는 에틸 아세테이트이다. 일부 양태에서, 적합한 용매는 메탄올과 메틸렌 클로라이드의 혼합물이다. 일부 양태에서, 적합한 용매는 아세토니트릴과 물의 혼합물이다. 특정 양태에서, 적합한 용매는 메틸 아세테이트, 이소피리딜 아세테이트, 아세톤, 또는 테트라하이드로푸란이다. 특정 양태에서, 적합한 용매는 디에틸에테르이다. 특정 양태에서, 적합한 용매는 물이다. 특정 양태에서, 적합한 용매는 메틸 에틸 케톤이다. 특정 양태에서, 적합한 용매는 톨루엔이다.
일부 양태에서, 본 발명은, 용매를 제거하는 단계와 용매를 첨가하는 단계를 포함하는, 화학식 X의 염 화합물의 제조 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 첨가된 용매는 제거된 용매와 동일하다. 일부 양태에서, 첨가된 용매는 제거된 용매와 상이하다. 용매 제거의 의미는 합성 및 화학 분야에 알려져 있으며, 본원 및 예시에서 설명된 것들 중 어느 하나를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 양태에서, 화학식 X의 염 화합물의 제조 방법은 제제의 가열 및 냉각의 하나 이상의 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 화학식 X의 염 화합물의 제조 방법은 제제의 진탕 및 교반의 하나 이상의 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 화학식 X의 염 화합물의 제조 방법은 화합물 A의 용액 또는 슬러리로의 적합한 산의 첨가 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 화학식 X의 염 화합물의 제조 방법은 가열 단계를 포함한다.
특정 양태에서, 화학식 X의 염 화합물은 혼합물로부터 침강된다. 다른 양태에서, 화학식 X의 염 화합물은 혼합물로부터 결정화된다. 다른 양태에서, 화학식 X의 염 화합물은 용액을 접종한 후에 용액으로부터 결정화된다 (즉, 화학식 X의 염 화합물의 결정을 용액에 첨가함).
화학식 X의 염 화합물은, 반응 혼합물로부터 침전되거나, 증발, 증류, 여과 (예를 들면, 나노여과, 한외여과), 역삼투, 흡수 및 반응과 같은 방법을 통해 용매의 일부 또는 전체를 제거하거나, 헵탄과 같은 반(anti)-용매의 첨가에 의해, 냉각에 의해, 또는 이러한 방법의 다른 조합에 의해, 생성될 수 있다.
상기 일반적으로 개시된 바와 같이, 화학식 X의 염 화합물은 임의로 단리된다. 화학식 X의 염 화합물은 당업자에게 알려진 임의의 적합한 물리적 수단에 의해 단리될 수 있는 것으로 인식된다. 특정 양태에서, 침강된 화학식 X의 고체 염 화합물은 여과에 의해 상청액으로부터 분리된다. 다른 양태에서, 침강된 화학식 X의 고체 염 화합물은 상청액의 경사여과에 의해 상청액으로부터 분리된다.
특정 양태에서, 화학식 X의 염 화합물은 여과에 의해 상청액으로부터 분리된다.
특정 양태에서, 화학식 X의 단리된 염 화합물은 공기중에서 건조된다. 다른 양태에서, 화학식 X의 단리된 염 화합물 감압하에, 임의로 승온에서 건조된다.
용도, 제형 및 투여 및 약제학적으로 허용되는 조성물
다른 양태에 따라, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 또는 에스테르의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물 중의 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 AHR을 측정 가능하게 저해하는데 효과적인 양이다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물 중의 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 AHR을 측정 가능하게 저해하는데 효과적인 양이다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 제형화된다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여하기 위해 제형화된다.
본원에서 사용되는 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클"은 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 무독성 담체, 보조제, 또는 비히클을 지칭한다. 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클로는 이온교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 사람 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블럭 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat)가 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
"약제학적으로 허용되는 유도체"는 피험자에 투여시 본 발명의 화합물 또는 저해 활성 대사산물 또는 이의 잔기를 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 무독성 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 다른 유도체를 의미한다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이에 의해, 국소, 직장, 비강, 협측, 질 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사용 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 또한 멸균 주사용 제제는 비경구적으로 허용되는 무독성 희석액 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있으며, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 제공될 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매로서는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유(fixed oil)가 용매 또는 현탁 매체로서 통상 사용된다.
이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극성 고정유(bland fixed oil)가 사용될 수 있다. 올레산과 같은 지방산 및 이의 글리세라이드 유도체는 특히 폴리옥시에틸화된 형태에서 올리브유 또는 피마자유와 같은 약제학적으로 허용되는 천연 오일과 같이 주사제의 제조에 유용하다. 또한 이러한 오일 용액 또는 현탁액은, 장쇄 알코올 희석액 또는 분산제, 예를 들면 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용되는 투여형의 제형화에 통상 사용되는 카복시메틸 셀룰로오스 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투여형의 제조에 일반적으로 사용되는 다른 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예를 들면, Tween, Span 및 다른 에멀젼화제 또는 생체이용율 향상제가 또한 제형 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 캡슐제, 정제, 수성 현탁액 또는 용액제를 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 경구적으로 허용되는 투여형으로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여시, 유용한 희석액은 락토오스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 경구 사용을 위해 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분은 에멀젼화제 및 현탁제와 조합된다. 원하는 경우, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
그렇지 않으면, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이는, 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이므로 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 제제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 재료는 코코아 버터, 밀납 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 국소 투여될 수 있으며, 특히 치료 대상이 눈, 피부 또는 하부 장관(lower intestinal tract)의 질환을 포함하는, 국소 투여에 의해 용이하게 접근 가능한 영역 또는 기관을 포함하는 경우 국소 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 이들 영역 또는 기관 각각을 위해 용이하게 제조된다.
하부 장관에 대한 국소 도포는 직장 좌제 제형에서(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형에서 수행될 수 있다. 국소 경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 도포를 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 광유, 액상 페트롤레이텀, 백색 페트롤레이텀, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 에멀젼화 왁스 및 물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 그렇지 않으면, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도세카놀, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
안과 용도를 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은, pH 조절된 등장성 멸균 식염수에서 미분화된 현탁액으로 제형화되거나 바람직하게는 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제를 갖거나 갖지 않는 pH 조절된 등장성 멸균 식염수 중의 용액으로서 제형화될 수 있다. 그렇지 않으면, 안과 용도를 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 페트롤레이텀과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여할 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형 분야에 익히 공지된 기술에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용율을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 종래의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 이러한 제형은 음식과 함께 투여되거나 음식 없이 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 음식 없이 투여된다. 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 음식과 함께 투여된다.
조성물을 단일 투여형으로 생성하기 위해 담체 재료와 조합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은, 치료 대상, 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 제공된 조성물은 체중 1kg당 0.01 내지 100mg/day인 저해제의 용량이 이러한 조성물을 수령하는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
또한, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 및 치료 요법은, 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 속도, 약물 병용, 및 치료 의사의 판단 및 치료되는 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자들에 따라 좌우될 것임을 이해해야 한다. 조성물 중의 본 발명의 화합물의 양은 또한 조성물 중의 특정 화합물에 따라 좌우될 것이다.
화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물의 용도
AHR의 저해제로서 본 발명에서 사용되는 화합물의 활성은 시험관내 또는 생체내 검정될 수 있다. 본 발명의 화합물의 효능의 생체내 평가는 비만 또는 대사 증후군의 동물 모델, 예를 들면 설치류 또는 영장류 모델을 사용하여 이루어질 수 있다. 세포-기반 검정은 예를 들면 AHR을 발현하는 조직으로부터 단리된 세포주를 사용하여 수행될 수 있다. 또한, 생화학적 또는 메커니즘 기반 검정, 예를 들면 정제된 단백질, 노턴 블롯(Northern blot), RT-PCR 등을 사용한 전사 검정이 수행될 수 있다. 시험관내 검정은 세포 형태(morphology), 단백질 발현, 및/또는 세포독성, 효소 저해 활성, 및/또는 본 발명의 화합물로 세포를 처리한 후속 기능적 결과를 판정하는 검정을 포함한다. 또 다른 시험관내 검정은 저해제가 세포 내의 단백질 또는 핵산 분자에 결합하는 능력을 정량화한다. 저해제 결합은 결합 전에 저해제를 방사성 표지하고, 저해제/표적 분자 복합체를 단리하고, 방사성 표지 결합량을 결정함으로써 측정될 수 있다. 그렇지 않으면, 결합은 신규 저해제가 공지된 방사성 리간드에 결합되어 있는 정제된 단백질 또는 핵산으로 항온배양되는 경쟁 실험을 수행함으로써 결정될 수 있다. AHR의 저해제로서 본 발명에서 사용되는 화합물을 검정하기 위한 상세한 조건은 하기 실시예에 기재되어 있다. 전술된 검정은 예시적인 것이며 본 발명의 범주를 제한하고자 하지 않는다. 당업자는 동일한 결과를 얻는 동등한 분석법을 개발하기 위해 종래의 분석법을 변형시킬 수 있음을 이해할 수 있다.
본 본원에 사용된 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본원에 기술된 바와 같은 질환 또는 장애, 또는 이의 하나 이상의 증상의 역전, 완화, 개시 지연 또는 진행 저해를 지칭한다. 일부 양태에서, 치료는 하나 이상의 증상이 발생한 후에 가해질 수 있다. 다른 양태에서, 치료는 증상의 부재시에 가해질 수 있다. 예를 들면, 치료는 (예를 들면, 증상의 이력 및/또는 유전적 또는 다른 감수성 인자를 고려하여) 증상이 시작되기 전에 감수성 개체에 가해질 수 있다. 예를 들면 재발을 예방하거나 지연시키기 위해 증상이 해결된 후에도 치료를 계속할 수 있다.
본 발명의 방법에 따른 화합물 및 조성물은 대사 장애 또는 병태, 암, 세균 감염, 곰팡이 감염, 기생충 감염(예를 들면, 말라리아), 자가면역 장애, 신경 퇴행성 또는 신경계 장애, 정신분열증, 골 관련 장애, 간 질환 또는 심장 장애를 치료하거나 이의 중증도를 감소시키기에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에 따른 화합물 및 조성물은 AHR과 관련된 질환을 치료하거나 이의 중증도를 감소시키는 데 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다.
요구되는 정확한 양은 피험자의 종, 연령 및 일반적인 상태, 감염의 중증도, 특정 제제, 이의 투여 방식 등에 따라 피험자마다 상이할 것이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여 용이성 및 투여 균일성을 위해 단위 투여형으로 제형화된다. 본원에서 사용된 표현 "단위 투여형"은 치료되는 환자에게 적합한 물리적으로 개별적인 제제 단위를 지칭한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 1일 총 용량은 건전한 의학적 판단의 범주 내에서 주치의에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다. 임의의 특정 환자 또는 유기체에 대한 특정 유효 용량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별 및 식이; 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 병용되거나 동시에 사용되는 약물, 및 의학 분야에 익히 공지된 유사 인자를 포함하는 다양한 인자들에 따라 좌우될 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 치료되는 감염의 중증도에 따라, 사람 또는 다른 동물에게 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복강내, 국소(분말, 연고 또는 점적에 의해) 또는 구강 투여되거나 경구 또는 비강 스프레이 등으로 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 목적하는 치료 효과를 얻기 위해 피험자 체중 1kg당 1일 약 0.01mg 내지 약 50mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 25mg의 용량 수준으로 1일 1회 이상 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 액상 투여형은 약제학적으로 허용되는 에멀전, 마이크로에멀전, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 활성 화합물 이외에도, 액상 투여형은 당업계에서 통상 사용되는 불활성 희석액, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 에멀전화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석액 이외에도, 경구 조성물은 또한 습윤제, 에멀젼화 및 현탁 제제, 감미제, 향미제 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
주사용 제제, 예를 들면, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 비경구적으로 허용되는 무독성 희석액 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀전일 수도 있으며, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 제공될 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 염화나트륨 등장액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극성 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.
주사용 제형은 예를 들면 세균 유지 필터를 통한 여과에 의해 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사용 매체에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 주사 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이는, 수 가용성이 불량한 결정질 또는 비결정질 재료의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 이어서, 화합물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 따라 상이하며, 상기 용해 속도는 결정 크기 및 결정 형태에 따라서도 상이할 수 있다. 그렇지 않으면, 비경구 투여된 화합물 형태의 지연 흡수는 화합물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다. 주사용 데포 형태(depot form)는 폴리락티드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체에서 화합물의 미세캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 화합물 대 중합체의 비 및 사용된 특정 중합체의 성질에 따라 화합물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 주사용 데포 제형은 또한 신체 조직과 혼화성인 리포좀 또는 마이크로에멀전에 화합물을 포획(entrapping)함으로써 제조된다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은, 바람직하게는, 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이므로 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 본 발명의 화합물을 혼합하여 제조할 수 있는 좌제이다.
경구 투여를 위한 고체 투여형은 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 투여형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 불활성 부형제 또는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 a) 충전제 또는 증량제(extender), 예를 들면 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예를 들면 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스 및 아카시아, c) 습윤제, 예를 들면 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들면 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제, 예를 들면 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들면 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들면 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들면 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예를 들면 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여형은 완충제를 포함할 수도 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당과 같은 부형제 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐 내의 충전물로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제인 고체 투여형은 장용 코팅 및 약제학적 제형 분야에 익히 공지된 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘로 제조될 수 있다. 이는 불투명화제를 임의로 함유할 수 있으며, 또한, 활성 성분(들)을 장관의 특정 부분에서만 또는 특정 부분에서 우선적으로, 임의로, 지연 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 락토오스 또는 유당과 같은 부형제 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에서 충전물로서 사용될 수도 있다.
활성 화합물은 또한 전술된 바와 같은 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제인 고체 투여형은, 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 약제학적 제형화 분야에 익히 공지된 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘로 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여형에서, 활성 화합물은 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 같은 적어도 하나의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 투여형은 또한 통상적인 실시에서와 같이 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들면 타정 윤활제 및 다른 타정 보조제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트 및 미정질 셀룰로오스를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 활성 성분(들)을 장관의 특정 부분에서만 또는 특정 부분에서 우선적으로, 임의로, 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여형은, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 요구될 수 있는 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제형물, 점이제 및 점안제가 또한 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 경피 패치의 사용을 고려하며, 경피 패치는 신체에 대한 화합물의 전달을 제어한다는 추가의 이점을 갖는다. 이러한 투여형은 적절한 매체 중에 화합물을 용해 또는 분배함으로써 제조될 수 있다. 피부를 통한 화합물의 플럭스(flux)를 증가시키기 위해 흡수 증진제가 또한 사용될 수 있다. 속도 제어 막을 제공함으로써 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 속도를 제어할 수 있다.
치료 용도 및 치료 방법
일양태에 따라, 본 발명은 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플에서 AHR을 저해하는 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "생물학적 샘플"은 세포 항온배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 수득한 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물 또는 다른 체액 또는 이의 추출물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
생물학적 샘플에서 효소의 저해는 당업자에게 공지된 다양한 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예는 생물학적 분석, 유전자 발현 연구 및 생물학적 표적 식별을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 또 다른 양태는 환자에게 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 AHR을 저해하는 방법에 관한 것이다.
제공된 화합물은 AHR의 저해제이므로 이는 AHR의 활성과 관련된 하나 이상의 장애를 치료하는데 유용하다. 따라서, 특정 양태에서, 본 발명은, AHR-매개된 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여함을 포함하는, AHR-매개된 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 AHR-매개된 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은, 본원에 개시된 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 고체 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물의 용도를 제공한다.
본원에 사용된 용어 "AHR-매개된" 장애, 질환 및/또는 병태는 AHR 또는 이의 돌연변이체가 역할을 하는 것으로 공지된 임의의 질환 또는 다른 유해한 병태를 의미한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 AHR 또는 이의 돌연변이체가 역할을 하는 것으로 공지된 하나 이상의 질환을 치료하거나 이의 중증도를 감소시키는 것에 관한 것이다.
AHR 매개된 장애는 당업계에 잘 정립되어 있다. 본원에 언급된 AHR 및 AHR 매개된 장애, 질환 및/또는 병태 사이의 연계는 관련 기술 분야에 잘 정립되어 있다. 예를 들면 문헌[Uyttenhove et al., "Evidence for a tumoral immune resistance mechanism based on tryptophan degradation by indoleamine 2,3-dioxygenase" Nature Medicine, 2003 vol. 9(10), 1038; Murray et al., "AH RECEPTOR LIGANDS IN CANCER: FRIEND AND FOE" Nat. Rev. Cancer December 2014, vol. 14(12), pages 801-814; Moon et al., "Targeting the indoleamine 2,3-dioxygenase pathway in cancer" J. ImmunoTherapy of Cancer, 2015 vol 3, page 51; Ishida et al., "Activation of aryl hydrocarbon receptor promotes invasion of clear cell renal cell carcinoma and is associated with poor prognosis and cigarette smoke" Int. J. Cancer July 2015 vol. 15, no. 137(2), pages 299-310; Ishida et al., "Activation of the aryl hydrocarbon receptor pathway enhances cancer cell invasion by upregulating the MMP expression and is associated with poor prognosis in upper urinary tract urothelial cancer" Carcinogenesis February 2010 vol. 31(2), pages 287-295. Su et al., "Prognostic value of nuclear translocation of aryl hydrocarbon receptor for non-small cell lung cancer" Anticancer Res. September 2013, vol. 33(9), pages 3953-3961; Peng et al., "Aryl hydrocarbon receptor pathway activation enhances gastric cancer cell invasiveness likely through a c-Jun-dependent induction of matrix metalloproteinase-9" BMC Cell Biol. April 2009 vol. 16; pages 10-27; Jin et al., "Aryl Hydrocarbon Receptor Activation Reduces Dendritic Cell Function during Influenza Virus Infection" Toxicol Sci. August 2010, vol. 116(2), pages 514-522; Head et al., "The aryl hydrocarbon receptor is a modulator of anti-viral immunity" Biochem. Pharmacol. February 2009 vol. 15; no. 77(4), pages 642-53; Jin et al., "New insights into the role of the aryl hydrocarbon receptor in the function of CD11c+ cells during respiratory viral infection" Eur. J. Immunol. June 2014, vol. 44(6), pages 1685-98; Nguyen et al., "Aryl hydrocarbon receptor and kynurenine: recent advances in autoimmune disease research" Front Immunol. October 2014, vol. 29, no. 5, page 551; Esser et al., "The aryl hydrocarbon receptor in immunity" Trends in Immunology, Vol.30, No. 9]을 참조한다.
일부 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 장애, 질환 및/또는 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 장애, 질환 또는 병태가 암, 염증성 장애 또는 바이러스 감염과 같은 증식성 질환인 방법을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 암 또는 또 다른 증식성 장애가 있는 환자에게 투여함을 포함하는, 암 또는 또 다른 증식 성 장애의 치료 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 암 또는 또 다른 증식성 장애의 치료방법은, 본 발명의 화합물 및 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함한다. 특정 양태에서, 포유동물은 사람이다.
본원에서 사용되는 용어 "암의 저해" 및 "암세포 증식의 저해"는 세포독성, 영양소 고갈 또는 아폽토시스(apoptosis)의 유도에 의해 암 세포의 성장, 분열, 성숙 또는 생존력의 저해, 및/또는 암 세포의 사멸을 개별적으로 또는 다른 암 세포와 함께 일으키는 것을 지칭한다.
본원에 기재된 화합물 및 조성물에 의해 증식이 저해되고 본원에 기재된 방법이 유용한 암성 세포를 함유하는 조직의 예로는 유방, 전립선, 뇌, 혈액, 골수, 간, 췌장, 피부, 신장, 결장, 난소, 폐, 고환, 음경, 갑상선, 부갑상선, 뇌하수체, 흉선, 망막, 포도막, 결막, 비장, 머리, 목, 기관, 담낭, 직장, 타액선, 부신, 인후, 식도, 림프절, 땀샘, 피지선, 근육, 심장 및 위가 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물에 의해 치료되는 암은 흑색종, 지방육종, 폐암, 유방암, 전립선암, 백혈병, 신장암, 식도암, 뇌암, 림프종 또는 결장암이다. 특정 양태에서, 암은 원발성 삼출성 림프종(PEL)이다.
본 발명의 화합물은, 양성 또는 악성 종양, 뇌 암종, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위, 위 종양, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질, 자궁 경부, 고환, 비뇨 생식기, 식도, 후두, 피부, 뼈 또는 갑상선, 육종, 교모세포종, 신경 모세포종, 다발성 골수종 또는 위장암, 특히 결장 암종 또는 결장직장 선종 또는 목과 머리의 종양, 표피 과다 증식, 건선, 전립선 비대증, 신생물 형성, 상피 신생물 형성, 선종, 선암종, 각막 암종, 표피 암종, 거대 세포 암종, 비-소세포 폐 암종, 림프종, 호지킨병 및 비-호지킨병, 발덴스트룀(Waldenstroem) 마크로글로불린혈증, 유선 암종, 여포 암종, 미분화 암종, 유두 암종, 반종, 흑색종, MYD88-구동 장애, DLBCL, ABC DLBCL, IL-1-구동 장애, 무통성 다발성 골수종의 무증상화(smoldering), 또는 백혈병으로부터 선택되는 증식성 질환의 치료에 유용하다.
일부 양태에서, 암은, 백혈병(예를 들면, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 골수아구성 백혈병, 급성 전구골수성 백혈병, 급성 골수단구성 백혈병, 급성 단구성 백혈병, 급성 적백혈병, 만성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병), 진성 다혈구증, 림프종(예를 들면, 호지킨병 또는 비-호지킨병), 발덴스트룀 마크로글로불린혈증, 다발성 골수종, 중쇄 질환, 및 육종 및 암종과 같은 고형 종양(예를 들면, 섬유 육종, 근육 육종, 지방육종, 연골 육종, 골육종, 연골종, 혈관 육종, 내피 육종, 림프관 육종, 림프관 내피 육종, 활막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근 육종, 횡문근 육종, 결장 암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평상피세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종, 땀샘 암종, 피지선 암종, 유두 암종, 유두 선암종, 낭포 암종, 수질 암종, 기관지 암종, 신장세포 암종, 간암, 담관암종, 담관암, 정상피종, 배아 암종, 윌름 종양, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 폐암종, 소세포 폐 암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경교종, 성상세포종, 다형성 교모세포종(GBM, 교모세포종으로도 알려져 있음), 수모세포종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경 종양, 핍지교종, 신경초종, 신경섬유육종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 및 망막모세포종)을 비제한적으로 포함한다.
일부 양태에서, 암은 신경교종, 성상세포종, 다형성 교모세포종(GBM, 교모세포종으로도 알려져 있음), 수모세포종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경 종양, 핍지교종, 신경초종, 신경섬유육종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 또는 망막모세포종이다.
일부 양태에서, 암은, 청신경 종양, 성상세포종(예를 들면, I 등급 - 모양세포성 성상세포종, II 등급 - 저등급 성상세포종, III 등급 - 악성 성상세포종, 또는 IV 등급 - 교모세포종(GBM)), 척색종, CNS 림프종, 두개인두종, 뇌간 신경교종, 뇌실막세포종, 혼합된 신경교종, 시신경 신경교종, 뇌실막하세포종, 수모세포종, 수막종, 전이성 뇌종양, 핍지교종, 뇌하수체 종양, 원시 신경외배엽(PNET) 종양, 또는 신경초종이다. 일부 양태에서, 암은 성인보다는 소아에서 보다 흔히 발견되는 유형이며, 예를 들면, 뇌간 신경교종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 청소년 모양세포성 성상세포종(JPA), 수모세포종, 시신경 신경교종, 송과체 종양, 원시 신경외배엽 종양(PNET), 또는 간상소체 종양이다. 일부 양태에서, 환자는 성인이다. 일부 양태에서, 환자는 소아 또는 소아과 환자이다.
다른 양태에서, 암은, 중피종, 간담도(간 및 담관), 골암, 췌장암, 피부암, 머리 또는 목의 암, 피부 또는 안구 내 흑색종, 난소암, 결장암, 직장암, 항문 부위의 암, 위암, 위장관(위, 결장직장 및 십이지장), 자궁암, 난관 암종, 자궁 내막 암종, 자궁 경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신샘암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 고환암, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 요관 암, 신장세포 암종, 신장 골반 암종, 비-호지킨 림프종, 척추 축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 부신피질암, 담낭암, 다발성 골수종, 담관암, 섬유 육종, 신경모세포종, 망막모세포종, 또는 전술된 암들 중의 하나 이상의 조합을 비제한적으로 포함한다.　
일부 양태에서, 암은, 간세포 암종, 난소암, 난소 상피암, 또는 난관암; 유두 장액 낭샘 암종 또는 자궁 유두 장액 암종(UPSC); 전립선 암; 고환암; 담낭암; 간담관 암종; 연조직 및 골 활액 육종; 횡문근 육종; 골육종; 연골 육종; 유잉 육종; 악성 갑상선암; 부신피질 선종; 췌장암; 췌장 도관 암종 또는 췌장 선암종; 위장/위(GIST) 암; 림프종; 두경부 편평상피세포 암(SCCHN); 침샘암; 신경교종, 또는 뇌암; 신경섬유종증-1 관련 악성 말초 신경 시스 종양(MPNST); 발덴스트룀 마크로글로불린혈증; 또는 수모세포종으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 암은, 간세포 암종(HCC), 간모세포종, 결장암, 직장암, 난소암, 난소상피암, 난관암, 유두 장액 낭샘 암종, 자궁 유두 장액 암종(UPSC), 간담관 암종, 연조직 및 골 활액 육종, 횡문근 육종, 골육종, 악성 갑상선암, 부 신피질 선종, 췌장암, 췌장관 암종, 췌장 선암, 신경교종, 신경섬유종증-1 관련 악성 말초 신경 시스 종양(MPNST), 발덴스트룀 마크로글로불린혈증, 또는 수모세포종으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 암은 육종, 암종 또는 림프종과 같은 고형 종양이다. 일반적으로, 고형 종양은 일반적으로 낭종 또는 액체 영역을 포함하지 않는 비정상적인 질량의 조직을 포함한다. 일부 양태에서, 암은, 신장세포 암종, 또는 신장암; 간세포 암종(HCC) 또는 간모세포종, 또는 간암; 흑색종; 유방암; 결장직장 암종, 또는 결장직장암; 결장암; 직장암; 항문암; 비-소세포 폐암(NSCLC) 또는 소세포 폐암(SCLC)과 같은 폐암; 난소 암, 난소 상피암, 난소 암종, 또는 난관암; 유두 장액 낭샘 암종 또는 자궁 유두 장액 암종(UPSC); 전립선암; 고환암; 담낭암; 간담관 암종; 연조직 및 골 활액 육종; 횡문근 육종; 골육종; 연골육종; 유잉 육종; 악성 갑상선암; 부신피질 암종; 췌장암; 췌장관 암종 또는 췌장 선암; 위장/위(GIST) 암; 림프종; 두경부 편평상피세포 암(SCCHN); 침샘암; 신경교종, 또는 뇌암; 신경섬유종증-1 관련 악성 말초 신경 시스 종양(MPNST); 발덴스트룀 마크로글로불린혈증; 또는 수모세포종으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 암은, 신장세포 암종, 간세포 암종(HCC), 간모세포종, 결장직장 암종, 결장직장암, 결장암, 직장암, 항문암, 난소 암, 난소 상피암, 난소 암종, 난관암, 유두 장액 낭샘 암종, 자궁 유두 장액 암종(UPSC), 간담관 암종, 연조직 및 골 활액 육종, 횡문근 육종, 골육종, 연골육종, 악성 갑상선암, 부신피질 암종, 췌장암, 췌장관 암종, 췌장 선암, 신경교종, 뇌암, 신경섬유종증-1 관련 악성 말초 신경 시스 종양(MPNST), 발덴스트룀 마크로글로불린혈증, 또는 수모세포종으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 암은, 간세포 암종(HCC), 간모세포종, 결장암, 직장암, 난소 암, 난소 상피암, 난소 암종, 난관암, 유두 장액 낭샘 암종, 자궁 유두 장액 암종(UPSC), 간담관 암종, 연조직 및 골 활액 육종, 횡문근 육종, 골육종, 악성 갑상선암, 부신피질 암종, 췌장암, 췌장관 암종, 췌장 선암, 신경교종, 신경섬유종증-1 관련 악성 말초 신경 시스 종양(MPNST), 발덴스트룀 마크로글로불린혈증, 또는 수모세포종으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 암간세포 암종(HCC)이다. 일부 양태에서, 암은 간모세포종이다. 일부 양태에서, 암은 결장암이다. 일부 양태에서, 암은 직장암이다. 일부 양태에서, 암은 난소암 또는 난소 암종이다. 일부 양태에서, 암은 난소상피암이다. 일부 양태에서, 암은 난관암이다. 일부 양태에서, 암은 유두 장액 낭샘 암종이다. 일부 양태에서, 암은 자궁 유두 장액 암종(UPSC)이다. 일부 양태에서, 암은 간담관 암종이다. 일부 양태에서, 암은 연조직 및 골 활액 육종이다. 일부 양태에서, 암은 횡문근 육종이다. 일부 양태에서, 암은 골육종이다. 일부 양태에서, 암은 악성 갑상선암이다. 일부 양태에서, 암은 부신피질 암종이다. 일부 양태에서, 암은 췌장암, 또는 췌장관 암종이다. 일부 양태에서, 암은 췌장 선암이다. 일부 양태에서, 암은 신경교종이다. 일부 양태에서, 암은 악성 말초 신경 시스 종양(MPNST)이다. 일부 양태에서, 암은 신경섬유종증-1 관련 MPNST이다. 일부 양태에서, 암은 발덴스트룀 마크로글로불린혈증이다. 일부 양태에서, 암은 수모세포종이다.
일부 양태에서, 암은 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 부신피질 암종, 항문암, 맹장암, 비정형 유기형/간상소체 종양, 기저 세포 암종, 담관암, 방광암, 골암, 뇌종양, 성상세포종, 뇌 및 척수 종양, 뇌간 신경교종, 중추신경계 비정형 유기형/간상소체 종양, 중추신경계 배아 종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 카르시노이드 종양, 미지의 원발성 암종, 중추신경계 암, 자공경부암, 소아암, 척색종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수증식성 장애, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 계내 도관 암종(DCIS), 배아 종양, 자궁 내막 암, 뇌척수 세포종, 뇌실막세포종, 식도암, 감각신경모세포종, 유잉 육종, 두개외 생식세포 종양, 성선외 생식세포 종양, 간외 담관암, 안암, 뼈의 섬유 조직 구종, 담낭암, 위암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 기질 종양(GIST), 생식세포 종양, 난소 생식세포 종양, 임신성 융모 종양, 신경교종, 모상세포 백혈병, 두경부암, 심장암, 간세포암, 조직 구종, 랑게르한스세포암, 호지킨 림프종, 시상하부암, 안구내 흑색종, 도세포 종양, 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스세포 조직 구종, 후두암, 백혈병, 입술 및 구강 암, 간암, 계내 소엽 암종(LCIS), 폐암, 림프종, AIDS-관련 림프종, 마크로글루불린혈증, 남성 유방암, 수모세포종, 수모종피종, 흑색종, 메르켈세포 암종, 악성 중피종, 잠복성 원발성 전이성 편평 경부암, NUT 유전자 관련 미드라인 트랙 암종, 입암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종/혈장 세포 신생물, 균상식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물, 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 골수성 백혈병(AML), 골수종, 다발성 골수종, 만성 골수증식성 장애, 비강암, 부비동암, 비인두암, 신경모세포종, 비-호지킨 림프종, 비-소세포 폐암, 구내암, 구강암, 입술암, 구인두암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두종증, 부신경절종, 부비동암, 비강암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 갈색세포종, 중간 분화의 송과체 실질 종양, 송과체모세포종, 뇌하수체 종양, 혈장세포 신생물, 흉막폐아세포종, 유방암, 원발성 중추신경계(CNS) 림프종, 전립선암, 직장암, 신장세포암, 투명세포 신장세포 암종, 신장골 암, 요 암, 전이세포암, 망막모세포종, 횡문근 육종, 침샘암, 육종, 시자리 증후군, 피부암, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 편평상피세포 암종, 잠복성 원발성 편평상피 경부암, 머리 및 목의 편평상피세포 암(HNSCC), 위암, 천막상 원시 신경외배엽 종양, T-세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종, 흉선 암종, 갑상선암, 신장 골반 및 요관의 전이세포암, 삼중 음성 유방암(TNBC), 임신성 영양세포성 종양, 미지의 원발성 암, 특이한 소아암, 요도암, 자궁암, 자궁 육종, 발덴스트룀 마크로글루불린혈증, 또는 윌름 종양이다.
본 발명에 따른 화합물은 염증성 또는 폐색성 기도 질환의 치료에 유용하여, 예를 들면, 조직 손상, 기도 염증, 기관지 과민성, 리모델링 또는 질환 진행을 감소시킨다. 본 발명이 적용 가능한 염증성 또는 폐색성 기도 질환은, 내성(비-알레르기) 천식 및 외성(알레르기) 천식, 경증 천식, 중등도 천식, 중증 천식, 기관지 천식, 운동-유도 천식, 작업적 천식, 및 박테리아 감염 후 유도된 천식을 포함한 모든 유형 또는 기원의 천식을 포함한다. 또한 천식 치료는 예를 들면 천명(wheezing) 증상을 나타내어 "천명 유아"(주요 의학적 관심사로 확립된 환자 범주로서 시작 또는 초기 단계 천식환자로 종종 분류된다)로 진단되거나 진단될 수 있는 4세 또는 5세 미만의 피험자의 치료를 포함하는 것으로도 이해되어야 한다.
천식 치료에 있어서의 예방 효능은 예를 들면 급성 천식 또는 기관지 수축제 공격의 증상 발작의 빈도 또는 중증도 감소, 폐 기능 개선 또는 기도 과민반응 개선에 의해 입증될 것이다. 또한, 이는 증상 발작이 일어나는 경우 이를 제한하거나 중단시기기 위한 치료와 같은 다른 대증적 요법, 예를 들면, 소염제 또는 기관지확장제에 대한 요구 감소에 의해 입증될 수 있다. 천식에 있어서의 예방적 이점은 특히 "조조 천식 악화(morning dipping)" 경향이 있는 피험자에서 명백할 수 있다. "조조 천식 악화"는 상당수의 천식에서 공통적인 것으로 인지되는 천식 증후군으로, 예를 들면 대략 오전 4시에서 6시 사이에서의, 즉, 통상 이전에 투여된 대증적 천식 요법 실시 시점으로부터 상당히 떨어진 시점에서의 천식 발작을 특징으로 한다.
본 발명의 화합물은 본 발명이 적용 가능한 다른 염증성 또는 폐색성 기도 질환 및 병태에 사용될 수 있으며, 급성 폐 손상(ALI), 성인/급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 만성 폐색성 폐, 기도 또는 폐 질환(COPD, COAD 또는 COLD)을 포함하며, 이는 만성 기관지염 또는 이와 관련된 호흡 곤란, 폐기종 뿐만 아니라 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입 약물 요법으로 인한 기도 과민 반응의 악화를 포함한다. 본 발명은 또한 급성, 아라키드성, 카타르성, 크루푸성, 만성 또는 결핵성 기관지염을 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 유형 또는 기원의 기관지염의 치료에 적용할 수 있다. 본 발명이 적용될 수 있는 추가의 염증성 또는 폐색성 기도 질환은 모든 유형 또는 기원의 진폐증(만성 또는 급성 기도 폐색을 종종 수반하며 반복되는 먼지 흡입에 의해 발생하는 통상 직업과 관련된 염증성 폐 질환)을 포함하며, 이는 예를 들면 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석폐증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 담배중독증 및 면폐증을 포함한다.
특히 호산구 활성화의 저해와 관련된 소염 활성에 관하여, 또한, 본 발명의 화합물은 호산구 관련 장애, 예를 들면, 호산구증가증, 특히 기도 및/또는 폐에 영향을 끼치는 호산구과다증가증을 포함하는 기도의 호산구 관련 장애(예를 들면, 폐 조직의 병적 호산구 침윤 관련); 및, 예를 들면, 로플러 증후군을 초래하거나 또는 이를 수반하는 기도의 호산구-관련 장애, 호산구성 폐렴, 기생동물(특히, 후생동물) 감염(열대성 호산구증가증 포함), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절성 다발동맥염(척-스트라우스 증후군 포함), 호산구성 육아종, 및 약물-반응에 의해 야기된 기도에 영향을 미치는 호산구관련 장애의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 피부의 염증성 또는 알레르기 병태, 예를 들면 건선, 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 원형 탈모증, 다형성 홍반, 포진형 피부염, 경피증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유사천포창, 홍반성 낭창, 전신 홍반성 낭창, 심상성 천포창, 낙엽상 천포창, 종양수반성 천포창, 후천성 표피 수포증, 심상성 좌창 및 피부의 다른 염증성 또는 알레르기 병태의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 염증 성분을 갖는 질환 또는 병태와 같은 다른 질환 또는 상태의 치료에도 사용될 수 있으며, 예를 들면, 안구 알레르기, 결막염, 건성 각결막염 및 춘계 결막염과 같은 눈의 질환 및 병태, 알레르기성 비염을 포함하여 코에 영향을 미치는 질환, 및 자가면역 반응이 관련되거나 자가면역 혈액학적 장애(예를 들면, 용혈성 빈혈, 재생 불량성 빈혈, 순수한 적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판 감소증)를 포함하는 자가면역 성분 또는 병인을 갖는 염증성 질환, 전신 홍반성 낭창, 류마티스 관절염, 다발성 연골염, 경피증, 베게너 육아종증, 피부염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질환(예를 들면, 궤양성 대장염 및 크론병), 과민성 대장 증후군, 셀리악 질환, 치주염, 유리질막 질환, 신장 질환, 사구체 질환, 알코올성 간 질환, 다발성 경화증, 내분비성 안구 질환, 그레이브스병, 유육종증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발성 경화증, 일차 담도성 간경변증, 포도막염(전방 및 후방), 쇼그렌 증후군, 건성 각결막염 및 춘계 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염, 전신 청소년 특발성 관절염, 크라이오피린-관련 주기성 증후군, 신염, 혈관염, 게실염, 간질성 방광염, 사구체신염(신장 병증이 있거나 없으며, 예를 들면 특발성 신 증후군 또는 경미한 변화의 신장 병증 포함), 만성 육아종성 질환, 자궁내막증, 렙토스피라증 신장 질환, 녹내장, 망막 질환, 노화, 두통, 통증, 복합 부위 통증 증후군, 심장 비대, 근육 소모, 이화 장애, 비만, 태아 성장 지연, 고콜레스테롤혈증, 심장 질환, 만성 심부전, 중피종, 무산소성 피하 이형성증, 베체트 질환, 색조실조증, 파제트 질환, 췌장염, 유전성 주기적 열 증후군, 천식(알레르기 및 비-알레르기, 경증, 중등도, 중증, 기관지 및 운동-유도), 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 호산구 증가증, 과민증, 아나필락시스, 비부비동염, 안구 알레르기, 실리카 유발 질환, COPD(손상, 기도 염증, 기관지 과민성, 리모델링 또는 질병 진행의 감소), 폐 질환, 낭포성 섬유증, 산-유발 폐 손상, 폐 고혈압, 다발성 신경병증, 백내장, 전신 경화증과 관련된 근육 염증, 피부 근염, 다발성 근염, 봉입체 근염, 중증 근무력증, 갑상선염, 애디슨병, 편평태선, 1형 당뇨병, 또는 2형 당뇨병의 치료에 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 염증성 질환은, 급성 및 만성 통풍, 만성 통풍성 관절염, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 청소년 류마티스 관절염, 전신 청소년기 특발성 관절염(SJIA), 크라이오피린-관련 주기성 증후군(CAPS) 또는 골관절염으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 염증성 질환은 TH17-매개된 질환으로부터 선택된다. 일부 양태에서, TH17-매개된 질환은 전신 홍반성 낭창; 다발성 경화증; 크론병 또는 궤양성 대장염을 포함한 염증성 장 질환으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 염증성 질환은 쇼그렌 증후군 알레르기 장애, 골관절염으로부터 선택된다. 안구 알레르기, 결막염, 건성 각결막염 및 춘계 결막염과 같은 눈의 병태가, 알레르기성 비염을 포함하여 코에 영향을 미친다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 염증성 질환은, 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 원형 탈모증, 다형 홍반증, 포진형 피부염, 경피증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유사천포창, 심상성 천포창, 낙엽상 천포창, 종양수반성 천포창, 후천성 표피 수포증, 및 피부의 다른 염증성 또는 알레르기성 병태로부터 선택된다.
특정 양태에서, 제공된 화합물은 바이러스 감염, 질환 또는 병태를 치료하는 데 유용하다. 일부 양태에서, 본 발명은, HIV-1, HIV-2, 사람 T-세포 백혈병 바이러스-I(HTLV-I), HTLV-II, HTLV-III, 유인원 면역결핍 바이러스(SIV), 임파선염-관련 바이러스(LAV-2), 유인원 T-림프영양성 바이러스-I(STLV-I), STLV-II, STLV-III, 유인원 B-림프영양성(SBL) 바이러스, 긴팔 원숭이 백혈병 바이러스(GALV), 소 백혈병 바이러스(BLV), 말 전염성 빈혈 바이러스(EIAV), 고양이 백혈병 바이러스(FELV), 쥐과 백혈병 바이러스(MuLV), 조류 백혈병 바이러스(ALV); 헤파드나바이러스(B형 간염)와 같은 다른 바이러스 감염; 헤르페스바이러스(I형 단순포진, II형 단순포진, 수두대상포진, 엡스타인-바 바이러스 및 거대세포바이러스); 파르보바이러스(사람 파르보바이러스 B-19); 파포바바이러스군(사람 유두종 바이러스 1형 내지 60형, JC 및 BK 바이러스); 폭스 바이러스(대두창, 경증 두창, 종두증, 원숭이 폭스, 우두, 가성 우두 또는 젖짜는 사람의 노드 바이러스, 파라폭스 또는 ORF 바이러스, 전염성 연속종) 및 암, 림프종 및 다른 백혈병과 같은 레트로바이러스 질환으로부터 선택되는 바이러스 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
병용 요법
치료되는 특정 병태 또는 질환에 따라, 해당 병태를 치료하기 위해 통상 투여되는 추가의 치료 제제가 본 발명의 화합물 및 조성물과 병용 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는, 특정 질환 또는 병태를 치료하기 위해 통상 투여되는 추가의 치료 제제는 "치료되는 질환 또는 병태에 적합한" 것으로 알려져 있다.
특정 양태에서, 제공된 화합물 또는 이의 조성물은 다른 항암제, 세포독소 또는 화학요법제와 병용하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물과 함께 사용되는 항암제 또는 화학요법제는 메트포르민, 펜포르민, 부포르민, 이마티닙, 닐로티닙, 게피티닙, 수니티닙, 카르필조밉, 살리노스포라미드 A, 레티노산, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 이포스파미드, 아자티오프린, 머캅토퓨린, 독시플루리딘, 플루오로우라실, 겜시타빈, 메토트렉세이트, 티오구아닌, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신, 포도필로톡신, 에토포시드, 테니포사이드, 타플루포시드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 이리노테칸, 토포 테칸, 암사크린, 악티노마이신, 독소루비신, 다우노루비신, 발루비신, 아이다루비 신, 에피루비신, 플라카마이신, 미토마이신, 미톡산트론, 멜팔란, 부설판, 카페시 타빈, 페메트렉시드, 에포틸론, 13-시스-레티노산, 2-CdA, 2-클로로데옥시아데노신, 5-아자시티딘, 5-플루오로우라실, 5-FU, 6-머캅토퓨린, 6-MP, 6-TG, 6-티오구아닌, 아브락산, 아큐탄®, 악티노마이신-D, 아드리마이신®, 아드루실®, 아피니토르®, 아그릴린®, 알라-코르트®, 알데스류킨, 알렘투주맙, ALIMTA, 알리트레티노인, 알카반-AQ®, 알케란®, 올-트랜스레티노산, 알파 인터페론, 알트레타민, 아메토프테린, 아미포스틴, 아미노글루테티미드, 아나그렐라이드, 아난드론®, 아나스트로졸, 아라비노실시토신, 아라-C, 아라네스프®, 아레디아®, 아리미덱스®, 아로마신®, 아라논®, 삼산화비소, 아르제라™, 아스파라기나제, ATRA, 아바스틴®, 아자시티딘, BCG, BCNU, 벤다무스틴, 베바시주맙, 벡사로텐, BEXXAR®, 비칼루타미드, BiCNU, 블레녹산®, 블레오마이신, 보르테조밉, 부설판, 부설펙스® C225, 칼슘 류코보린, 캄파트®, 캄프토사르®, 캄토테신-11,카페시타빈, 카락™, 카보플라틴, 카무스틴, 카무스틴 웨이퍼, 캐소덱스®, CC-5013, CCI-779, CCNU, CDDP, CeeNU, 세루비딘®, 세툭시맙, 클로람부실, 시트로보룸 인자, 클라드리빈, 코르티손, 코스메겐®, CPT-11, 시타드렌®, 사이토사르-U®, 사이톡산®, 다카바진, 다코겐, 닥티노마이신, 데르베포에틴 알파, 다사티닙, 다우노마이신, 다우노루비신 하이드로클로라이드, 당노루비신 리포조말, 다우노솜®, 데카드론, 데시타빈, 델타-코르테프®, 델타손®, 데니류킨, 디프티톡스, DepoCyt™, 덱사메타손, 덱사메타손 아세테이트, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 덱사손, 텍스라족산, DHAD, DIC, 디오덱스, 도세탁셀, 독실®, 독소루비신, 독소루비신 리포조말, 드록시아™, DTIC, DTIC-돔®, 두랄론®, 에푸덱스®, 엘리가드™, 엘렌스™, 엘록사틴™, 엘스파르®, Emcyt®, 에피루비신, 에포에틴 알파, 에르비툭스, 에를로티닙, 에르위니아 L-아스파라기나제, 에스트라무스틴, 에티올, 에토포포스®, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 유렉신®, 에베롤리무스, 에비스타®, 엑세메스탄, 파레스톤®, 파슬로덱스®, 페마라®, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라®, 플루다라빈, 플루오로플렉스®, 플루오로우라실, 플루오로우라실(크림), 플루옥시메스테론, 플루타미드, 폴린산, FUDR®, 풀베스트란트, G-CSF, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙, 오조가미신, 겜자르 글리벡™, 글리아델® 웨이퍼, GM-CSF, 고세렐린, 과립구-콜로니 자극 인자, 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자, 할로테스틴®, 헤르셉틴®, 헥사드롤, 헥살렌®, 헥사메틸멜라민, HMM, 하이캄틴®, 하이드레아®, 하이드로코르트 아세테이트®, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 나트륨 포스페이트, 하이드로코르티손 나트륨 석시네이트, 하이드로코르톤 포스페이트, 하이드록시우레아, 이브리투모맙, 이브리투모맙, 티욱세탄, 이다마이신®, 이다루비신 이펙스®, IFN-알파, 이포스파미드, IL-11, IL-2, 이마티닙 메실레이트, 이미다졸 카복스아미드, 인터페론 알파, 인터페론 알파-2b(PEG 접합체), 인터류킨-2, 인터류킨-11, 인트론 A®(인터페론 알파-2b), 이레싸®, 이리노테칸, 이소트레티노인, 익사베필론, 익셈프라™, 키드로라제®, 라나코트®, 라파티닙, L-아스파라기나제, LCR, 레날리도미드, 레트로졸, 류코보린, 류케란, 류킨™, 류프롤라이드, 류로크리스틴, 류스타틴™, 리포조말 아라-C, 액체 프레드®, 로무스틴, L-PAM, L-사르코리신, 루프론®, 루프론 데포®, 마툴란®, 막시덱스, 메클로레타민, 메클로레타민 하이드로클로라이드, 메드랄론®, 메드롤®, 메가세®, 메게스트롤, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메스나, 메스넥스™, 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 나트륨, 메틸프레드니솔론, 메티코르텐®, 미토마이신, 미토마이신-C, 미톡산트론, M-프레드니솔®, MTC, MTX, 무스타르겐®, 무스틴, 무타마이신®, 마일레란®, 마일로셀™, 마일로타르그®, 나벨빈®, 넬라라빈, 네오사르®, 뉴라스타™, 네우메가®, 네우포겐®, 넥사바르®, 닐란드론®, 닐로티닙, 닐루타미드, 니펜트®, 질소 머스타드, 노발덱스®, 노반트론®, N플레이트, 옥트레오티드, 옥트레오티드 아세테이트, 오파투무맙, 온코스파르®, 온코빈®, 온탁®, 온살™, 오프렐베킨, 오라프레드®, 오라손®, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파클리탁셀 단백질-결합, 파미드로네이트, 파니투무맙, 판레틴®, 파라플라틴®, 파조파닙, 페디아프레드®, PEG 인터페론, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, PEG-인트론™, PEG-L-아스파라기나제, PEMETREXED, 펜토스타틴, 페닐알라닌 머스타드, 플라티놀®, 플라티놀-AQ®, 프레드니솔론, 프레드니손, 프렐론®, 프로카바진, PROCRIT®, 프로류킨®, 카르무스틴 임플란트를 갖는 프로리페프로스판 20, 퓨린톨®, 랄록시펜, 레블리미드®, 레우마트렉스®, 리툭산®, 리툭시맙, 로페론-A®(인터페론 알파-2a), 로미플라스팀, 루벡스®, 루비도마이신 하이드로클로라이드, 산도스타틴®, 산도스타틴 LAR®, 사르그라모스팀, 솔루-코르테프®, 솔루-메드롤®, 소라페닙, SPRYCEL™, STI-571, 스트렙토조신, SU11248, 수니티닙, 수텐트®, 타목시펜, 타르세바®, 타르그레틴®, 타시그나®, 탁솔®, 탁소테레®, 테모다르®, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, TESPA, 탈리도미드, 탈로미드®, 테라시스®, 티오구아닌, 티오구아닌 타블로이드®, 티오포스포아미드, 티오플렉스®, 티오테파, TICE®, 토포사르®, 토포테칸, 토레미펜, 토리셀®, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레안다®, 트레티노인, 트렉스얼™, 트리세녹스®, TSPA, TYKERB®, VCR, 벡티빅스™, 벨반®, 벨케이드®, 베페시드®, 베사노이드®, 비아두르™, 비다자®, 빈블라스틴, 빈블라스틴 설페이트, 빈카자르 Pfs®, 빈크리스틴, 비노렐빈, 비노렐빈 타르트레이트, VLB, VM-26, 보리노스탯, 보트리엔트, VP-16, 부몬®, 셀로다®, 자노사르®, 제발린™, 지네카드®, 졸라덱스®, 졸리드론산, 졸린자, 조메타®, 또는 이들 중 임의의 것들의 배합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
특정 양태에서, 종양-면역 제제는 본원에 기재된 바와 같은 증식성 장애의 치료를 위해 본원에 기재된 바와 같은 화합물과 함께 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "종양-면역 제제(immuno-oncology agent)"는 피험자의 면역 반응을 강화, 자극 및/또는 상향 조절하는데 효과적인 제제를 지칭한다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물과 함께 종양-면역 제제의 투여는 암 치료에 상승 효과를 갖는다.
일부 양태에서, 본원에 기술된 바와 같은 화합물은 종양-면역 제제를 투여하기 전에 순차적으로 투여된다. 일부 양태에서, 본원에 기술된 바와 같은 화합물은 종양-면역 제제와 동시에 투여된다. 일부 양태에서, 본원에 기술된 바와 같은 화합물은 종양-면역 제제를 투여한 후에 순차적으로 투여된다.
일부 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 종양-면역 제제와 함께 제형화될 수 있다.
종양-면역 제제는 예를 들면 소분자 약물, 항체, 생물학적 분자 또는 소분자일 수 있다. 생물학적 종양-면역 제제의 예는 암 백신, 항체, 및 사이토카인을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 양태에서, 항체는 단일클론 항체이다. 일부 양태에서, 단일클론 항체는 사람화되거나 사람이다.
일부 양태에서, 종양-면역 제제는 (i) 자극(공동 자극 포함) 수용체의 작용제 또는 (ii) T 세포에 대한 저해 (공동 억제 포함) 신호의 길항제이며, 이들은 둘 다 항원-특이적 T 세포 반응을 증폭시킨다.
특정한 자극 및 저해 분자는 면역 글로불린 상위군(super family)(IgSF)의 구성원이다. 공동 자극 또는 공동 억제 수용체에 결합하는 막-결합 리간드의 하나의 중요한 군은 B7 군이며, 이는 B7-1, B7-2, B7-H1(PD-L1), B7-DC(PD-L2), B7-H2(ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5(VISTA), 및 B7-H6을 포함한다. 공동 자극 또는 공동 저해 수용체에 결합하는 또 다른 막 결합 리간드 군은 동족 TNF 수용체 군 구성원에 결합하는 분자의 TNF 군이고, 이는 CD40 및 CD40L, OX-40, OX-40L, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137(4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LTβR, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, 림보톡신 α/TNFβ, TNFR2, TNFα, LTβR, 림포톡신 α1β2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY, NGFR을 포함한다.
일부 양태에서, 종양-면역 제제는, 면역 반응을 자극하기 위한, T 세포 활성화를 저해하는 사이토카인(예를 들면, IL-6, IL-10, TGF-β, VEGF 및 기타 면역억제성 사이토카인) 또는 T 세포 활성화를 자극하는 사이토카인이다.
일부 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 종양-면역 제제의 조합은 T 세포 반응을 자극할 수 있다. 일부 양태에서, 종양-면역 제제는 (i) T 세포 활성화를 저해하는 단백질의 길항제(예를 들면, 면역 관문 저해제), 예를 들면, CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM-3, 갈렉틴 9, CEACAM-1, BTLA, CD69, 갈렉틴-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1, 및 TIM-4; 또는 (ii) T 세포 활성화를 자극하는 단백질의 작용제, 예를 들면, B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB(CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 및 CD28H이다.
일부 양태에서, 종양-면역 제제는 NK 세포에 대한 저해 수용체의 길항제 또는 NK 세포에 대한 활성화 수용체의 작용제이다. 일부 양태에서, 종양-면역 제제는 KIR의 길항제이며, 예를 들면, 리리루맙이다.
일부 양태에서, 종양-면역 제제는 대식세포 또는 단핵구를 저해하거나 고갈시키는 제제로서, 이는 RG7155(WO 11/70024, WO 11/107553, WO 11/131407, WO 13/87699, WO 13/119716, WO 13/132044) 또는 FPA-008(WO 11/140249, WO 13169264, WO 14/036357)를 포함하는 CSF-1R 길항제 항체와 같은 CSF-1R 길항제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 양태에서, 종양-면역 제제는, 양성 보조 자극 수용체를 결찰하는(ligate) 작용제, 저해 수용체를 통한 신호 전달을 약화시키는 차단제, 길항제, 및 항-종양 T 세포의 빈도를 전신적으로 증가시키는 하나 이상의 제제, 종양 미세 환경 내에서 뚜렷한 면역 억제 경로를 극복하는(예를 들면, 억제 수용체 참여(예를 들면, PD-L1/PD-1 상호 작용)를 차단하거나, Treg를 (예를 들면, 항-CD25 단일클론 항체(예를 들면, 다클리주맙)를 사용하거나 생체외 항-CD25 비드 고갈에 의해) 고갈 또는 억제하거나, IDO와 같은 대사 효소를 억제하거나, T 세포 에너지 또는 고갈을 역전/방지하는) 제제, 및 종양 부위에서 선천적 면역 활성화 및/또는 염증을 유발하는 제제로부터 선택된다.
일부 양태에서, 종양-면역 제제는 CTLA-4 길항제이다. 일부 양태에서, CTLA-4 길항제는 길항성 CTLA-4 항체이다. 일부 양태에서, 길항성 CTLA-4 항체는 YERVOY(이필리무맙) 또는 트레멜리무맙이다.
일부 양태에서, 종양-면역 제제는 PD-1 길항제이다. 일부 양태에서, PD-1 길항제는 주입에 의해 투여된다. 일부 양태에서, 종양-면역 제제는 프로그래밍된 사망-1(Programmed Death-1)(PD-1) 수용체에 특이적으로 결합하여 PD-1 활성을 억제하는 항체 또는 이의 항원-결합부이다. 일부 양태에서, PD-1 길항제는 길항성 PD-1 항체이다. 일부 양태에서, 길항성 PD-1 항체는 OPDIVO(니볼루맙), KEYTRUDA(펨브롤리주맙), 또는 MEDI-0680(AMP-514; WO 2012/145493)이다. 일부 양태에서, 종양-면역 제제는 피딜리주맙(CT-011)일 수 있다. 일부 양태에서, 종양-면역 제제는 AMP-224라 불리는 IgG1의 Fc 부분에 융합된 PD-L2(B7-DC)의 세포외 도메인으로 구성된 재조합 단백질이다.
일부 양태에서, 종양-면역 제제는 PD-L1 길항제이다. 일부 양태에서, PD-L1 길항제는 길항성 PD-L1 항체이다. 일부 양태에서, PD-L1 항체는 MPDL3280A(RG7446; WO 2010/077634), 두르발루맙(MEDI4736), BMS-936559 (WO 2007/005874), 및 MSB0010718C(WO 2013/79174)이다.
일부 양태에서, 종양-면역 제제는 LAG-3 길항제이다. 일부 양태에서, LAG-3 길항제는 길항성 LAG-3 항체이다. 일부 양태에서, LAG3 항체는 BMS-986016(WO 10/19570, WO 14/08218), 또는 IMP-731 또는 IMP-321(WO 08/132601, WO 009/44273)이다.
일부 양태에서, 종양-면역 제제는 CD137(4-1BB) 작용제이다. 일부 양태에서, CD137(4-1BB) 작용제는 작용성 CD137 항체이다. 일부 양태에서, CD137 항체는 우렐루맙 또는 PF-05082566(WO 12/32433)이다.
일부 양태에서, 종양-면역 제제는 GITR 작용제이다. 일부 양태에서, GITR 작용제는 작용성 GITR 항체이다. 일부 양태에서, GITR 항체는 BMS-986153, BMS-986156, TRX-518(WO 006/105021, WO 009/009116) 또는 MK-4166(WO 11/028683)이다.
일부 양태에서, 종양-면역 제제는 IDO 길항제이다. 일부 양태에서, IDO 길항제는 INCB-024360(WO 2006/122150, WO 07/75598, WO 08/36653, WO 08/36642), 인독시모드, 또는 NLG-919(WO 09/73620, WO 009/1156652, WO 11/56652, WO 12/142237)이다.
일부 양태에서, 종양-면역 제제는 OX40 작용제이다. 일부 양태에서, OX40 작용제는 작용성 OX40 항체이다. 일부 양태에서, OX40 항체는 MEDI-6383 또는 MEDI-6469이다.
일부 양태에서, 종양-면역 제제는 OX40L 길항제이다. 일부 양태에서, OX40L 길항제는 길항성 OX40 항체이다. 일부 양태에서, OX40L 길항제는 RG-7888(WO 06/029879)이다.
일부 양태에서, 종양-면역 제제는 CD40 작용제이다. 일부 양태에서, CD40 작용제는 작용성 CD40 항체이다. 일부 양태에서, 종양-면역 제제는 CD40 길항제이다. 일부 양태에서, CD40 길항제는 길항성 CD40 항체이다. 일부 양태에서, CD40 항체는 루카투무맙 또는 다세투주맙이다.
일부 양태에서, 종양-면역 제제는 CD27 작용제이다. 일부 양태에서, CD27 작용제는 작용성 CD27 항체이다. 일부 양태에서, CD27 항체는 바르릴루맙이다.
일부 양태에서, 종양-면역 제제는 (B7H3에 대한) MGA271이다 (WO 11/109400).
일부 양태에서, 종양-면역 제제는 아바고보맙, 아데카투무맙, 아푸 투주맙, 알렘투주맙, 아나투모맙, 마페나톡스, 아폴리주맙, 아테졸리맙, 아벨루맙, 블리나투모맙, BMS-936559, 카투막소맙, 두르발루맙, 에파카도스탯, 에프라투주맙, 인독시모드, 이노투주맙, 오조가미신, 인텔루무맙, 이필리무맙, 이사툭시맙, 람브롤리주맙, MED14736, MPDL3280A, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오파투무맙, 올라타투맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 리툭시맙, 티실리무맙, 사말리주맙, 또는 트레멜리무맙이다.
일부 양태에서, 종양-면역 제제는 면역자극제이다. 예를 들면, PD-1 및 PD-L1 억제 축을 차단하는 항체는 활성화된 종양-반응성 T 세포를 촉발시킬 수 있고, 임상 실험에서 종래에는 면역 요법에 민감한 것으로 간주되지 않았던 일부 종양 유형을 포함하여 증가하는 수의 종양 조직학에서 지속하는 항-종양 반응을 유도하는 것으로 나타났다. 예를 들면 문헌[Okazaki, T. et al. (2013) Nat. Immunol. 14, 1212-1218; Zou et al. (2016) Sci. Transl. Med. 8]을 참조한다. 항-PD-1 항체 니볼루맙(Opdivo®, Bristol-Myers Squibb, ONO-4538, MDX1106 및 BMS-936558로도 알려짐)은 이전의 혈관신생 치료 과정에서 또는 치료 후에 질병 진행을 경험한 RCC 환자의 전체 생존율을 향상시킬 가능성을 보여주었다.
일부 양태에서, 면역조절 치료제(immunomodulatory therapeutic)는 구체적으로 종양 세포의 아폽토시스를 유도한다. 본 발명에 사용될 수 있는 승인된 면역조절 치료제는 포말리도마이드(Pomalyst®, Celgene); 레날리도마이드(Revlimid®, Celgene); 이게놀 메부테이트(Picato®, LEO Pharma)를 포함한다).
일부 양태에서, 종양-면역 제제는 암 백신이다. 일부 양태에서, 암 백신은 무증상 또는 최소 증상 전이성 거세 내성(호르몬 내화성) 전립선 암의 치료를 위해 승인된 시풀루셀-T(Provenge®, Dendreon/Valeant Pharmaceuticals); 및 흑색종에서 절제 불가한 피부, 피하 및 결절 병변의 치료를 위해 승인된 유전자 변형 종양용해성 바이러스 요법인 탈리모겐 라허파레프벡(Imlygic®, BioVex/Amgen, 이전에는 T-VEC로 알려짐)로부터 선택된다. 일부 양태에서, 종양-면역 제제는, 간세포암(NCT02562755) 및 흑색종(NCT00429312)의 경우, 펙사스티모겐 데박시레프벡(PexaVec/JX-594, SillaJen/이전에는 Jennerex Biotherapeutics), GM-CSF를 발현하도록 조작된 티미딘 키나아제- (TK-) 결핍 백시니아 바이러스와 같은 종양 용해성 바이러스 치료법; 결장직장암(NCT01622543), 전립선암(NCT01619813), 두경부 편평상피세포암(NCT01166542), 췌장 선암(NCT00998322) 및 비-소세포 폐암(NSCLC)(NCT 00861627)을 포함하는 다수의 암에서, RAS-활성화되지 않은 세포에서 복제되지 않는 호흡기 장 고아바이러스(레오바이러스)의 변형인 펠라레오렙(Reolysin®, Oncolytics Biotech); 난소암(NCT02028117)에서, 및 결장직장암, 방광암, 두경부 편평상피세포 암종 및 침샘암(NCT02636036)에서와 같은 전이성 또는 진행된 상피 종양에서, 전장 CD80을 발현하도록 조작된 아데노 바이러스 및 T-세포 수용체 CD3 단백질에 특이적인 항체 단편인 엔아데노투시레브(NG-348,psiOxus, 이전에는 ColoAd1로 알려짐); 흑색종(NCT03003676)에서, 그리고 복막 질환, 결장직장암 또는 난소암(NCT02963831)에서, GM-CSF를 발현하도록 조작된 아데노바이러스인 ONCOS-102(Targovax/이전에는 Oncos); 각각 복막 암종증(NCT01443260), 난관암, 난소암(NCT 02759588)에서 연구되는, 베타-갈락토시다제(베타-갈)/베타-글루코로니다제 또는 베타-갈/사람 요오드화나트륨 동항수송체(hNIS)를 발현하도록 조작된 백시니아 바이러스인 GL-ONC1(GLV-1h68/GLV-1h153, Genelux GmbH); 또는 방광암(NCT02365818)에서 GM-CSF를 발현하도록 조작된 아데노바이러스인 CG0070(Cold Genesys)로부터 선택된다.
일부 양태에서, 종양-면역 제제는, 프로프로그 5-플로오로사이토신을 세포독성 약물 5-플루오로우라실로 전환시킬 수 있는, 사이토신 데아미나제를 발현하도록 조작된 TK- 및 백시니아 성장 인자-결핍 백시니아 바이러스인 JX-929(SillaJen/이전에는 Jennerex Biotherapeutics); 난치성 RAS 돌연변이를 표적으로 하는 펩티드계 면역요법제인 TG01 및 TG02(Targovax/이전에는 Oncos); 및 Ad5/3-E2F-델타24-hTNFα-IRES-hIL20으로 지정되는 조작된 아데노바이러스인 TILT-123(TILT Biotherapeutics); 및 림프구성 맥락수막염 바이러스(LCMV)의 당단백질(GP)을 발현하도록 조작되고 항원-특이적 CD8+ T 세포 반응을 일으키도록 설계된 항원을 발현하도록 추가로 조작될 수 있는 수포성 구내염 바이러스(VSV)인 VSV-GP(ViraTherapeutics)로부터 선택된다.
일부 양태에서, 종양-면역 제제는 키메라 항원 수용체 또는 CAR을 발현하도록 조작된 T-세포이다. 이러한 키메라 항원 수용체를 발현하도록 조작된 T-세포는 CAR-T 세포로 지칭된다.
천연 리간드, T-세포 수용체(TCR)의 기능성 말단인 엔도도메인에 융합된, 세포-표면 항원에 특이적인 단일클론 항체로부터 유래된 단일쇄 가변 단편(single chain variable fragment) (scFv)으로부터 유도될 수 있는 결합 도메인, 예를 들면, T 림프구에서 활성화 신호를 생성할 수 있는 TCR로부터의 CD3-제타 신호 전달 도메인으로 이루어진 CAR이 구성된다. 항원 결합시, 이러한 CAR은 이펙터 세포에서 내인성 신호 경로에 연결되고 TCR 복합체에 의해 개시되는 것과 유사한 활성화 신호를 생성한다.
예를 들면, 일부 양태에서, CAR-T 세포는 미국 특허 8,906,682(June; 이의 전문은 본원에 참조로 포함되어 있다)에 기재된 것들 중의 하나이며, 상기 특허에는 T 세포 항원 수용체 복합체 제타 쇄(예를 들면, CD3 제타)의 세포 내 신호 전달 도메인에 융합된 항원 결합 도메인(예를 들면, CD19에 결합하는 도메인)을 갖는 세포 외 도메인을 포함하도록 조작된 CAR-T 세포가 개시되어 있다. T 세포에서 발현될 때, CAR은 항원 결합 특이성에 기초하여 항원 인식을 리디렉션할 수 있다. CD19의 경우 항원은 악성 B 세포에서 발현된다. CAR-T를 광범위한 표시로 사용하는 200건 이상의 임상 시험이 현재 진행 중이다 [https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=chimeric+antigen+receptors&pg=1].
일부 양태에서, 면역자극제는 레티노산 수용체-관련 고아 수용체 γ(RORγt)의 활성제이다. RORγt는 CD4+(Th17) 및 CD8+(Tc17) T 세포의 17형 이펙터 서브세트의 분화 및 유지 뿐만 아니라, NK 세포와 같은 IL-17 발현 선천성 면역 세포 하위 집단의 분화에서 주요 역할을 하는 전사 인자이다. 일부 양태에서, RORγt의 활성제는 LYC-55716(Lycera)이며, 현재 고형 종양(NCT02929862)의 치료를 위한 임상 시험에서 평가되고 있다.
일부 양태에서, 면역자극제는 톨-유사 수용체(TLR)의 작용제 또는 활성제이다. TLR의 적합한 활성제는 SD-101(Dynavax)과 같은 TLR9의 작용제 또는 활성제를 포함한다. SD-101은 B-세포, 여포성 림프종 및 기타 림프종(NCT02254772)에 대해 연구되고 있는 면역자극성 CpG이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 TLR8의 작용제 또는 활성제는 두경부 편평상피세포암(NCT02124850) 및 난소암(NCT02431559)에 대해 연구되고 있는 모톨리모드(VTX-2337, VentiRx Pharmaceuticals)를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 다른 종양-면역 제제는 우렐루맙(BMS-663513, Bristol-Myers Squibb), 항-CD137 단일클론 항체; 발리루맙(CDX-1127, Celldex Therapeutics), 항-CD27 단일클론 항체; BMS-986178(Bristol-Myers Squibb), 항-OX40 단일클론 항체; 리리루맙(IPH2102/BMS-986015, Innate Pharma, Bristol-Myers Squibb), 항-KIR 단일클론 항체; 모날리주맙(IPH2201, Innate Pharma, AstraZeneca) 항-NKG2A 단일클론 항체; 안데칼릭시맙(GS-5745, Gilead Sciences), 항-MMP9 항체; MK-4166(Merck & Co.), 항-GITR 단일클론 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 면역자극제는 엘로투주맙, 미파무르타이드, 톨-유사 수용체의 작용제 또는 활성제, 및 RORγt의 활성제로부터 선택된다.
일부 양태에서, 면역자극 치료제는 재조합 사람 인터류킨 15(rhIL-15)이다. rhIL-15는 임상에서 흑색종 및 신장세포 암종(NCT01021059 및 NCT01369888) 및 백혈병(NCT02689453)에 대한 치료제로서 시험되어 왔다. 일부 양태에서, 면역자극제는 재조합 사람 인터류킨 12(rhIL-12)이다. 일부 양태에서, IL-15 기반 면역치료제는 이종이량체 IL-15(hetIL-15, Novartis/Admune), 가용성 IL-15 결합 단백질 IL-15 수용체 알파 쇄(IL15: sIL-15RA)에 착화된 내생 IL-15의 합성 형태로 구성된 융합 복합체이며, 이는 흑색종, 신장세포 암종, 비-소세포 폐암 및 두경부 편평상피세포 암종(NCT02452268)에 대한 1기 임상 시험에서 시험되었다. 일부 양태에서, 재조합 사람 인터류킨 12(rhIL-12)는 NM-IL-12(Neumedicines, Inc.), NCT02544724 또는 NCT02542124이다.
일부 양태에서, 종양-면역 제제는 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌[Jerry L. Adams et. al., "Big opportunities for small molecules in immuno-oncology", Cancer Therapy 2015, Vol. 14, pages 603-622]에 기재된 것들로부터 선택된다. 일부 양태에서, 종양-면역 제제는 문헌[Jerry L. Adams et. al.]의 표 1에 기재된 예로부터 선택된다. 일부 양태에서, 종양-면역 제제는 문헌[Jerry L. Adams et. al.]의 표 2에 열거된 것들로부터 선택되는 종양-면역 표적을 표적으로 하는 소분자이다. 일부 양태에서, 종양-면역 제제는 문헌[Jerry L. Adams et. al.]의 표 2에 열거된 것들로부터 선택되는 소분자 제제이다.
일부 양태에서, 종양-면역 제제는 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌[Peter L. Toogood, "Small molecule immuno-oncology 치료 제제s", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2018, Vol. 28, pages 319-329]에 기재된 소분자 종양-면역 제제로부터 선택된다. 일부 양태에서, 종양-면역 제제는 문헌[Peter L. Toogood]에 기재된 경로를 표적으로 하는 제제이다.
일부 양태에서, 종양-면역 제제는 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌[Sandra L. Ross et al., "Bispecific T cell engager (BiTE®) antibody constructs can mediate bystander tumor cell killing", PLoS ONE 12(8): e0183390]에 개시된 것들로부터 선택된다. 일부 양태에서, 종양-면역 제제는 이중특이적 T 세포 인게이저(BiTE®) 항체 구조체(construction)이다. 일부 양태에서, 이중특이적 T 세포 인게이저(BiTE®) 항체 구조체는 CD19/CD3 이중특이적 항체 구조체이다. 일부 양태에서, 이중특이적 T 세포 인게이저(BiTE®) 항체 구조체는 EGFR/CD3 이중특이적 항체 구조체이다. 일부 양태에서, 이중특이적 T 세포 인게이저(BiTE®) 항체 구조체는 T 세포를 활성화한다. 일부 양태에서, 이중특이적 T 세포 인게이저(BiTE®) 항체 구조체는 T 세포를 활성화하고, 이는 방관자 세포에서 세포 간 접착 분자 1(ICAM-1) 및 FAS의 상향 조절을 유도하는 사이토카인을 방출한다. 일부 양태에서, 이중특이적 T 세포 인게이저(BiTE®) 항체 구조체는 방관자 세포 용해를 유도하는 T 세포를 활성화시킨다. 일부 양태에서, 방관자 세포는 고형 종양 내에 있다. 일부 양태에서, 용해되는 방관자 세포는 BiTE® 활성화 T 세포에 근접해 있다. 일부 양태에서, 방관자 세포는 종양-관련 항원(TAA) 음성 암 세포를 포함한다. 일부 양태에서, 방관자 세포는 EGFR-음성 암 세포를 포함한다. 일부 양태에서, 종양-면역 제제는 PD-L1/PD1 축 및/또는 CTLA4를 차단하는 항체이다. 일부 양태에서, 종양-면역 제제는 생체외 확장된 종양-침윤성 T 세포이다. 일부 양태에서, 종양-면역 제제는 T 세포를 종양-관련 표면 항원(TAA)과 직접 연결하는 이중특이적 항체 구조체 또는 키메라 항원 수용체(CAR)이다.
특정 양태에서, 2종 이상의 치료제의 조합이 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 3종 이상의 치료제의 조합이 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 저해제와 조합될 수 있는 제제의 다른 예는 또한 하기 제제를 비제한적으로 포함한다: 비타민 및 영양 보충제, 암 백신, 호중구 감소증 치료제(예를 들면, G-CSF, 필그라스팀, 레노그라스팀), 혈소판 감소증 치료제(예를 들면, 수혈, 에리트로포이에틴), PI3 키나아제(PI3K) 저해제, MEK 저해제, mTOR 저해제, CPT1 저해제, AMPK 활성제, PCSK9 저해제, SREBP 부위 1 프로테아제 저해제, HMG CoA 리덕타제 저해제, 구토방지제(예를 들면, 5-HT3 수용체 길항제, 도파민 길항제, NK1 수용체 길항제, 히스타민 수용체 길항제, 칸나비노이드, 벤조디아제핀, 또는 항콜린제), 알츠하이머 질환 치료제, 예를 들면, 아리셉트® 및 엑셀론®; 파킨슨 질환 치료제, 예를 들면, L-DOPA/카르비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 퍼골라이드, 트리헥세펜딜, 및 아만타딘; 다발성 경화증(MS) 치료제, 예를 들면, 베타 인터페론(예를 들면, 아보넥스® 및 레비프®), 코팍손® 및 미톡산트론; 천식 치료제, 예를 들면, 알부테롤 및 싱귤레어®; 정신 분열증 치료제, 예를 들면, 자프렉사, 리스페르달, 세로쿠엘 및 할로페리돌; 소염제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 및 설파살라진; 면역조절제 및 면역억제제, 예를 들면, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포파미드, 아자티오프린 및 설파살라진; 신경 영양 인자, 예를 들면, 아세틸콜린에스테라제 저해제, MAO 저해제, 인터페론, 항-경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸 및 항-파킨슨증 제제; 심혈관 질환 치료제, 예를 들면, 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 질산염, 칼슘 채널 차단제 및 스타틴, 섬유소, 콜레스테롤 흡수 억제제, 담즙산 격리제 및 니아신; 간 질환 치료제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론 및 항 바이러스제; 혈액 장애 치료제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, 항-백혈병 제제 및 성장 인자; 면역결핍 장애 치료제, 예를 들면, 감마 글로불린; 및 항-당뇨병 제제, 예를 들면, 비구아나이드(메트포르민, 펜포르민, 부포르민), 티아졸리딘디온(로시글리타존, 피오글리타존, 트로글리타존), 설포닐우레아(톨부타미드, 아세토헥사미드, 톨라자미드, 클로르프로파미드, 글리피자이드, 글리부라이드, 글리메피라이드, 글리클라자이드), 메글리티나이드(레파글리나이드, 나테글리나이드), 알파-글루코시다제 저해제, (미글리톨, 아카르보스), 인크레틴 모방체(엑세나타니드, 리라글루타이드, 타스포글루타이드), 위 저해성 펩티드 동족체, DPP-4 저해제(빌다글립틴, 시타글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 알로글립틴), 아밀린 동족체(프람린타이드), 및 인슐린 및 인슐린 동족체.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 항감작제, 단일클론 또는 다중클론 항체 또는 siRNA 치료제와 병용 투여된다.
다른 양태에서, 본 발명은, 염증성 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료 제제를 투여함으로써, 염증성 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 추가의 치료 제제는 소분자 또는 재조합 생물학적 제제일 수 있으며, 예를 들면 아세트아미노펜, 비-스테로이드성 소염제(NSAIDS), 예를 들면 아스피린, 이부프로펜, 나트록센, 에토돌락(로딘®) 및 셀레콕십, 콜키신(콜크리스®), 코르티코스테로이드, 예를 들면 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손 등, 프로베네시드, 알로퓨리놀, 페북소스탯(울로릭®), 설파살라진(아줄피딘®), 항말라리아제, 예를 들면 하이드록시클로로퀸(플라퀘닐®) 및 클로로퀸(아랄렌®), 메토트렉세이트(레우마트렉스®), 금 염, 예를 들면 금 티오글루코오스(솔가날®), 금 티오말레이트(미오크리신®) 및 오라노핀(리다우라®), D-페니실라민(데펜® 또는 쿠프리민®), 아자티오프린(이무란®), 사이클로포스파미드(사이톡산®), 클로르암부실(류케란®), 사이클로스포린(산디뮨®), 레플루노마이드(아라바®) 및 "항-TNF" 제제, 예를 들면 에타네르셉트(엔브렐®), 인플릭시맙(레미카데®), 골리무맙(심포니®), 세르톨리주맙 페골(심지아®) 및 아달리무맙(후미라®), "항-IL-1" 제제, 예를 들면 아나킨라(키네레트®) 및 릴로나셉트(아르칼리스트®), 카나키누맙(일라리스®), 항-Jak 저해제, 예를 들면 토파시티닙, 항체, 예를 들면 리툭시맙(리툭산®), "항-T-세포" 제제, 예를 들면 아바타셉트(오렌시아®), "항-IL-6" 제제, 예를 들면 토실리주맙(악템라®), 디클로페낙, 코르티손, 하이알루론산(신비스크® 또는 하이알간®), 단일클론 항체, 예를 들면 타네주맙, 항응고제, 예를 들면 헤파린(칼신파린® 또는 리쿠아에민®) 및 와르파린(쿠마딘®), 설사약, 예를 들면 디페녹실레이트(로모틸®) 및 로페라미드(이모디움®), 담즙산 결합제, 예를 들면 콜레스티라민, 알로세트론(로트로넥스®), 루비프로스톤(아미티자®), 완하제, 예를 들면 마그네시아유(Milk of Magnesia), 폴리에틸렌 글리콜(미라락스®), 둘코락스®, 코렉톨® 및 세노코트®, 항콜린제 또는 진경제, 예를 들면 디사이클로민(벤틸®), 싱귤레어®, 베타-2 작용제, 예를 들면 알부테롤(벤톨린® HFA, 프로벤틸® HFA), 레발부테롤(속페넥스®), 메타프로테레놀(알루펜트®), 피르부테롤 아세테이트(막사이르®), 테르부탈린 설페이트(브레타이레®), 살메테롤 시나포에이트(세레벤트®) 및 포르모테롤(포라딜®), 항콜린제, 예를 들면 이프라트로퓸 브로마이드(아트로벤트®) 및 티오트로퓸(스피리바®), 흡입 코르티코스테로이드, 예를 들면 베클로메타손 디프로피오네이트(베클로벤트®, Qvar®, 및 반세릴®), 트리암시놀론 아세토나이드(아즈마코르트®), 모메타손(아스트마넥스®), 부데소나이드(풀모코르트®), 및 플루니솔라이드(에어로비드®), 아프비아르®, 심비코르트®, 둘레라®, 크로몰린 나트륨(인탈®), 메틸크산틴, 예를 들면 테오필린(테오-두르®, 테올레어®, 슬로-비드®, 유니필®, 테오-24®) 및 아미노필린, IgE 항체, 예를 들면 오말리주맙(졸레어®), 뉴클레오사이드 역전사 효소 저해제, 예를 들면 지도부딘(레트로비르®), 아바카비르(지아젠®), 아바카비르/라미부딘(에프지콤®), 아바카비르/라미부딘/지도부딘(트리지비르®), 디다노신(비덱스®), 엠트리시타빈(엠트리바®), 라미부딘(엠피비르®), 라미부딘/지도부딘(콤비비르®), 스타부딘(제리트®), 및 잘시타빈(히비드®), 비-뉴클레오사이드 역전사 효소 저해제, 예를 들면 델라비르딘(레스크립토르®), 에파비렌즈(수스티바®), 네바이라핀(비라문®) 및 에트라비린(인텔렌스®), 뉴클레오티드 역전사 효소 저해제, 예를 들면 테노포비르(비레드®), 프로테아제 저해제, 예를 들면 암프레나비르(아게네라제®), 아타자나비르(레야타즈®), 다루나비르(프레지스타®), 포삼프레나비르(렉시바®), 인디나비르(크릭시반®), 로피나비르 및 리토나비르(칼레트라®), 넬피나비르(비라셉트®), 리토나비르(노르비르®), 사퀴나비르(포르토바세® 또는 인비라세®), 및 티프라나비르(압티부르®), 진입 저해제, 예를 들면 엔푸비르티드(푸제온®) 및 마라비록(셀젠트리®), 인테그라제 저해제, 예를 들면 락테그라비르(이센트레스®), 도소루비신(하이드로다우노루비신®), 빈크리스틴(온코빈®), 보르테조밉(벨카데®), 및 레날리도마이드(레블리미드®)와 조합된 덱사메타손(데카드론®), 또는 이들의 임의의 조합물(들)을 포함한다.
일부 양태에서, 제공된 화합물은, 예를 들면, 아시클로비르, 펜시클로비르, 시도포비르, 이독수리딘, 지도부딘, 리바바린, 아만타딘, 포스카르넷, 디다노신, 아시클로비르, 간시클로비르, 시도포비르, 잘시타빈, 리만타딘, 칼라시클로비르, 파미시클로비르, 아바카비르, 디다노신, 엠트리시타빈, 라미부딘, 스타부딘, 테노포비르, 잘시타빈, 지도부딘, 지도부딘-라미부딘, TRIZIVIR(지도부딘, 라미부딘, 아바카비르), EPZICOM(아바-카비르-라미부딘), TRUVADA(테노포비르-엠트리시타빈), 에파비렌즈, 네비라핀, 및 델라비르딘, 암프레나비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 인디나비르, 로피나비르-리토나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 및 티프라나비르를 포함하는 항바이러스제와 병용 투여된다. 일부 양태에서, 항바이러스제는, 예를 들면, 리만타딘, 아만타딘, 오셀타미비르, 및 자나미비르를 포함하는 항-인플레인자 제제이다.
이들 추가의 제제는 다중 투여 요법의 일부로서 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물과 별도로 투여될 수 있다. 그렇지 않으면, 이들 제제는 단일 조성물에서 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 투여형의 일부일 수 있다. 다중 투여 요법의 일부로서 투여되는 경우, 2개의 활성제는 동시에, 순차적으로 또는 서로로부터 일정 시간 기간 내에, 일반적으로 서로로부터 5시간 이내에 제공될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "병용", "병용된" 및 관련 용어는 본 발명에 따른 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 지칭한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 다른 치료제와 별도의 단위 투여형으로 동시에 또는 순차적으로 또는 단일 단위 투여형으로 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 추가의 치료 제제 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 단일 단위 투여형을 제공한다.
단일 투여형을 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 제공된 화합물 및 추가의 치료 제제(전술된 바와 같은 추가의 치료 제제를 포함하는 조성물에서) 둘 다의 양은 치료되는 대상 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 체중 1kg당 본 발명의 화합물 0.01 내지 100mg/day의 용량이 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
추가의 치료 제제를 포함하는 조성물에서 추가의 치료 제제 및 본 발명의 화합물은 상승적으로 작용할 수 있다. 따라서, 이러한 조성물에서 추가의 치료 제제의 양은 상기 치료제만을 이용하는 단일 요법에서 요구되는 것보다 적을 것이다. 이러한 조성물에서 체중 1kg당 추가의 치료 제제 0.01 내지 100㎍/day의 용량이 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가의 치료 제제의 양은 유일한 활성제로서 상기 치료 제제를 포함하는 조성물에 통상적으로 투여되는 양 이하일 것이다. 바람직하게는, 본원에 개시된 조성물에서 추가의 치료 제제의 양은, 유일한 치료적 활성 제제로서 상기 제제를 포함하는 조성물에 통상적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100%의 범위일 것이다.
일양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료 제제를 포함하는 조성물을 제공한다. 치료 제제는 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있거나, 본 발명의 화합물을 투여하기 전에 또는 투여한 후에 투여될 수 있다. 적합한 치료 제제는 이후 추가로 상세하게 기술된다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 치료 제제보다 최대 5분, 10분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5,시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 또는 18시간 전에 투여될 수 있다. 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 치료 제제보다 최대 5분, 10분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5,시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 또는 18시간 후에 투여될 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제를 제공한다.
본 발명의 각 측면의 모든 특징은 필요한 수정을 가하여 다른 모든 측면에 적용된다.
본 명세서에 기재된 발명이 더 완전히 이해될 수 있도록, 하기 실시예가 제시된다. 이들 실시예는 단지 예시를 위한 것이며 본 발명을 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다는 것을 이해해야 한다.
예시
하기 실시예에 설명된 바와 같이, 특정 예시적인 양태에서, 화합물은 하기 일반 절차에 따라 제조된다. 일반적인 방법은 본 발명의 특정 화합물의 합성을 설명하지만, 하기의 일반적인 방법 및 당업자에게 공지된 다른 방법은 본원에 기재된 바와 같은 모든 화합물 및 이들 화합물 각각의 서브클래스 및 화학종에 적용될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
일반 절차
X-선 분말 회절 (XRPD)
X-선 회절 시스템은 라인 소스 X-선 빔을 사용하는 반사 브레그-브렌타노(Bragg-Brentano) 기하학에 대해 구성된다. 해당 소스는 높은 각도의 좁은 선으로부터 낮은 각도의 넓은 직사각형으로 변경되는 샘플에 입사 빔 프로파일을 제공한다. 빔 컨디셔닝 슬릿을 라인 X-선 소스에 사용하여, 최대 빔 크기가 라인을 따라 그리고 라인에 수직으로 모두 10mm 미만이 되도록 한다. 브레그-브렌타노 기하학은 수동 발산 및 광학의 집속 구성 요소로 작동하는 샘플 자체가 있는 수신 슬릿에 의해 제어되는 파라-초점 기하학이다. 브레그-브렌타노 기하학의 고유한 분해능은 부분적으로 회절계 반경 및 사용된 수신 슬릿의 너비에 의해 결정된다. 통상, X-선 회절 시스템은 0.1°2θ 이하의 피크 폭을 제공하도록 작동된다. X-선 빔의 축 발산은 입사 및 회절 빔 경로 모두에서 5.0도 Soller 슬릿에 의해 제어된다.
분말 샘플을, 샘플 표면을 샘플 홀더의 기준 표면과 평평하고 수평으로 유지하기 위해 가벼운 수동 압력을 사용하여 낮은 백그라운드 Si 홀더에서 제조한다. 각 샘플은 0.02°2θ의 효과적인 단계 크기로 1분당 6°2θ의 연속 스캔을 사용하여 2에서부터 40°2θ까지 분석한다.
시차 주사 열량계 (DSC)
DSC 분석은 TA 기기를 사용하여 수행한다. 기기 온도 교정은 인듐을 사용하여 수행한다. DSC 셀은 각각의 분석 동안 1분당 ~50mL의 질소 퍼지 하에 유지된다. 샘플을 주름진 표준 알루미늄 팬에 넣고 1분당 10℃의 속도로 25℃에서부터 350℃까지 가열한다.
열중량 (TG) 분석
TG 분석은 TA 기기를 사용하여 수행한다. 기기 저울은 클래스 M 분동을 사용하여 교정하며 온도 교정은 알루멜을 사용하여 수행한다. 질소 퍼지는 저울에서 1분당 ~40mL이고 퍼니스에서 1분당 ~60mL이다. 각 샘플을 미리 무게를 잰 백금 팬에 넣고 1분당 10℃의 속도로 25℃에서부터 350℃까지 가열한다.
핵 자기 공명 (NMR) 분광법
용매에 재료를 용해시켜 샘플을 제조한다. 용액을 여과하고 후속 스펙트럼 수집을 위해 개별 5mm NMR 튜브에 넣는다.
1차 염 스크리닝
염 스크리닝 실험은 다양한 결정화 기술 (냉각, 슬러리화, 증발, 및 증기 확산)이 사용되는 12개의 산 염 형성제를 사용하여 수행하였다. 각각의 염 형성 시도에 대한 실험 세부 사항은 표 11에 설명되어 있다.
Figure pct00035
Figure pct00036
2차 염 스크리닝
화합물 1, A형, 화합물 2, A형, 화합물 3, B형, 및 화합물 4, A형으로 확장하였으며 실험 세부 사항은 표 12에 설명되어 있다.
Figure pct00037
실시예 A - 화합물 A의 제조
Figure pct00038
하기 기술되어 있고 '411 공보(이의 전문은 본원에 참조로 포함되어 있다)에 개시되어 있는 단계 및 중간체에 따라 (예를 들면, 반응식 1), 표제 화합물을 제조하였다.
반응식 1 - 화합물 A의 합성
Figure pct00039
단계 1: (3 R )- N -[2-(5-플루오로-3-피리딜)-8-이소피리딜-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-2,3,4,9-테트라하이드로-1 H -카바졸-3-아민 (화합물 A)
Figure pct00040
i-PrOH (4mL) 중의 4-클로로-2-(5-플루오로-3-피리딜)-8-이소피리딜-피라졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진 (60.00mg, 205.68 νmol, 1 eq), (3R)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-아민 (42.14mg, 226.25 νmol, 1.1 eq), DIEA (79.75mg, 617.05 νmol, 107.48 νL, 3 eq)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징하였다. 상기 혼합물을 55℃에서 3시간 동안 N2 분위기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였으며 이를 제조용 HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini 150*25mm*10um; 이동상: [물(0.05%HCl)-ACN]; B%: 70%-100%, 10min)로 정제하고 이어서 동결건조시켜, (3R)-N-[2-(5-플루오로-3-피리딜)-8-이소피리딜-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-아민 (42.07mg, 75.45 νmol, 36.7% 수율, 98.8% 순도, 3HCl)을 황색 고체로 수득한다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 9.46 (s, 1H), 8.81 ( d, J = 9.3Hz, 1H), 8.76 ( s, 1H), 8.12-7.92 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.08-7.00 (m, 1H), 6.99-6.90 (m, 1H), 3.34 ( s, 1H), 3.31-3.25 (m, 2H), 3.18-2.79 (m, 3H), 2.44-2.21 (m, 2H), 1.42 (d, J = 7.1Hz, 6H); ES-LCMS m/z 442.2 [M+H]+.
실시예 1 - 화합물 A의 유리 염기 A형, B 및 C의 제조
Figure pct00041
화합물 A 의 B형
화합물 A의 B형을 전술된 바와 같이 제조하였다.
상기 표 B가 아래에 재현되어 있으며 화합물 A의 B형에 대해 관찰된 X-선 회절 피크를 제시하고 있다.
Figure pct00042
도 1은 화합물 A의 B형의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 2는 화합물 A의 B형의 TG/DTA 흔적을 도시한다.
화합물 A 의 C형
화합물 A의 C형을 전술된 바와 같이 제조하였다.
상기 표 C가 아래에 재현되어 있으며 화합물 A의 C형에 대해 관찰된 X-선 회절 피크를 제시하고 있다.
Figure pct00043
Figure pct00044
도 3은 화합물 A의 C형의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 4는 화합물 A의 C형의 TG/DTA 흔적을 도시한다.
화합물 A 의 A형 및 B형의 혼합물
화합물 A 하이드로클로라이드 염 (7.0g)을 EtOAc (150mL)과 NaHCO3 포화용액 (200mL)의 혼합물에 용해시키고, 28℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (150mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 염수 (200mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 잔류물을 수득하였으며 이를 MeOH (150mL)에 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 농축하여 목적하는 생성물을 수득하였으며 이를 동결건조시켜 화합물 A의 A형 및 B형의 혼합물 (6.7g)을 고체로 수득하였다.
도 24는 화합물 A의 A형 및 B형의 혼합물의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 25는 화합물 A의 A형 및 B형의 혼합물의 TGA/DSC를 도시한다.
실시예 2 - 화합물 1의 A형의 제조
Figure pct00045
화합물 1 의 A형
화합물 1의 A형을 전술된 바와 같이 제조하였다.
상기 표 1이 아래에 재현되어 있으며 화합물 1의 A형에 대해 관찰된 X-선 회절 피크를 제시하고 있다.
Figure pct00046
도 5는 화합물 1의 A형의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 6은 화합물 1의 A형의 TG/DTA 흔적을 도시한다.
화합물 1 의 B형
화합물 1의 B형을 전술된 바와 같이 제조하였다.
상기 표 2가 아래에 재현되어 있으며 화합물 1의 B형에 대해 관찰된 X-선 회절 피크를 제시하고 있다.
Figure pct00047
도 7은 화합물 1의 B형의 XRPD 패턴을 도시한다.
실시예 3 - 화합물 2의 A형의 제조
Figure pct00048
화합물 2 의 A형
화합물 2의 A형을 전술된 바와 같이 제조하였다.
상기 표 3이 아래에 재현되어 있으며 화합물 2의 A형에 대해 관찰된 X-선 회절 피크를 제시하고 있다.
Figure pct00049
도 8은 화합물 2의 A형의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 9는 화합물 2의 A형의 TG/DTA 흔적을 도시한다.
실시예 4 - 화합물 3의 A형의 제조
Figure pct00050
화합물 3 의 A형
화합물 3의 A형을 전술된 바와 같이 제조하였다.
상기 표 4가 아래에 재현되어 있으며 화합물 3의 A형에 대해 관찰된 X-선 회절 피크를 제시하고 있다.
Figure pct00051
도 10은 화합물 3의 A형의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 11은 화합물 3의 A형의 TG/DTA 흔적을 도시한다.
화합물 3 의 B형
화합물 3의 B형을 전술된 바와 같이 제조하였다.
상기 표 5가 아래에 재현되어 있으며 화합물 3의 B형에 대해 관찰된 X-선 회절 피크를 제시하고 있다.
Figure pct00052
도 12는 화합물 3의 B형의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 13은 화합물 3의 B형의 TG/DTA 흔적을 도시한다.
실시예 5 - 화합물 4의 A형의 제조
Figure pct00053
화합물 4 의 A형
화합물 4의 A형을 전술된 바와 같이 제조하였다.
상기 표 6이 아래에 재현되어 있으며 화합물 4의 A형에 대해 관찰된 X-선 회절 피크를 제시하고 있다.
Figure pct00054
도 14는 화합물 4의 A형의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 15는 화합물 4의 A형의 TG/DTA 흔적을 도시한다.
실시예 6 - 화합물 5의 A형의 제조
Figure pct00055
화합물 5 의 A형
화합물 5의 A형을 전술된 바와 같이 제조하였다.
상기 표 7이 아래에 재현되어 있으며 화합물 5의 A형에 대해 관찰된 X-선 회절 피크를 제시하고 있다.
Figure pct00056
도 16은 화합물 5의 A형의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 17은 화합물 5의 A형의 TG/DTA 흔적을 도시한다.
실시예 7 - 화합물 6의 A형 및 B의 제조
Figure pct00057
여기서, X는 약 1 또는 2이다.
화합물 6 의 A형
화합물 6의 A형을 전술된 바와 같이 제조하였다. 화합물 6의 A형은 화합물 A와 에탄디설폰산을 약 1:1의 비로 포함하는 것으로 판정되었다.
상기 표 8이 아래에 재현되어 있으며 화합물 6의 A형에 대해 관찰된 X-선 회절 피크를 제시하고 있다.
Figure pct00058
도 18은 화합물 6의 A형의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 19는 화합물 6의 A형의 TG/DTA 흔적을 도시한다.
화합물 6 의 B형
화합물 6의 B형은 전술된 바와 같이 제조하였다. 화합물 6의 B형은 화합물 A 및 에탄디설폰산을 약 2:1의 비로 포함하는 것으로 판정되었다.
상기 표 9가 아래에 재현되어 있으며 화합물 6의 B형에 대해 관찰된 X-선 회절 피크를 제시하고 있다.
Figure pct00059
도 20은 화합물 6의 B형의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 21은 화합물 6의 B형의 TG/DTA 흔적을 도시한다.
실시예 8 - 화합물 7의 A형의 제조
Figure pct00060
화합물 7 의 A형
화합물 7의 A형을 전술된 바와 같이 제조하였다.
상기 표 10이 아래에 재현되어 있으며 화합물 7의 A형에 대해 관찰된 X-선 회절 피크를 제시하고 있다.
Figure pct00061
도 22는 화합물 7의 A형의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 23은 화합물 7의 A형의 TG/DTA 흔적을 도시한다.
실시예 9 - 용해도 연구
화합물 A, B형, 화합물 1, B형, 화합물 2, A형, 화합물 3, B형, 및 화합물 4, A형의 용해도 연구는 물, 공복 상태 모의 장액(fasted-state simulated intestinal fluid) (FaSSIF), 섭식 상태 모의 장액(fed-state simulated intestinal fluid) (FeSSIF), 및 공복 상태 모의 위액(fasted-state simulated gastric fluid) (FaSSGF)에서 판정하였다. 모의 유체는 biorelevant.com에 따라 FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF 분말 (v1, SIF 분말로 알려져 있음)을 사용하여 공급하여 제조하였다. 37℃에서 과량의 고체를 5mL의 배지에 첨가하여 샘플을 제조하였다. 30분, 120분, 및 24시간에 샘플을 뽑아내어 여과하고, 표 13에 기재된 HPLC 매개변수를 사용하여 용액 농도에 대해 시험하였다.
Figure pct00062
각각의 시점에서 샘플의 pH를 또한 측정하였으며, 샘플 크기가 작아서 pH 페이퍼를 30분과 120분에 사용하였고, 24시간에는 pH 미터를 사용하였다. 모든 실험으로부터 남아 있는 재료는 24시간 후 XRPD에 의해 분석하여, 다형체 형태의 변화가 발생했는지를 확인하였다. 물에서의 시험으로부터 남아 있는 재료는 24시간 후에 NMR로 분석하여, 해리가 발생하였는지를 판정하였다. 화합물 1, B형은 낮은 재료 가용성(availability)으로 인해 24시간에 NMR에 의해 분석되지 않았다. 그 결과를 표 14에 나타내었다.
Figure pct00063
Figure pct00064
알 수 있는 바와 같이, 화합물 2, A형 및 화합물 3, B형은 FeSSIF에서 24시간에서 가장 높은 용해도를 나타내었다.
실시예 10 - 안정성 연구
화합물 A, B형, 화합물 1, B형, 화합물 2, A형, 화합물 3, B형, 및 화합물 4, A형의 안정성 연구를 40℃/75% RH에서 수행하였다. NaCl 포화 용액을 함유하는 챔버에서 샘플을 느슨하게 캡핑된 바이알에 저장하여, 챔버 내에서 대략 75% RH를 달성하였다. 챔버는 40℃ 오븐에 저장하였다. 표 13에 기재된 HPLC 매개변수를 사용하여 시간 = 0, 1주, 2주 및 4주에 샘플을 분석하였다. 결과를 표 15에 나타내었다.
Figure pct00065
전반적으로, 화합물 3 B형에 대해 시간이 지남에 따라 상당한 분해가 관찰되었다. 연구 종료 시 고체는 모든 결정성을 상실하고 x-선 무정형이 된 것으로 확인되었다. 화합물 A B형 및 화합물 1 B형은 40℃/75% RH에서 동등하게 안정한 것으로 보인다. 화합물 4 A형은 1주 및 2주에 분해를 나타내었지만, 분해물 피크는 4주에는 더 이상 존재하지 않아, 주요 피크의 면적 백분율이 개선되었다. 화합물 2 A형은 이러한 가속 조건에서 상당히 안정하여, 4주에 걸쳐 ~1.5% 면적만 손실된다.
본 발명의 다수의 양태를 기술하였지만, 본 발명의 화합물 및 방법을 이용하는 다른 양태를 제공하기 위해 본 발명의 기본 실시예를 변경할 수 있음은 명백하다. 따라서, 본 발명의 범주는 예로서 나타낸 특정 양태가 아니라 본 출원 및 청구범위에 의해 한정된다는 것이 이해될 것이다.

Claims (26)

  1. 고체 형태의 화합물 2.
    Figure pct00066

    여기서, 약 1 ≤ x ≤ 약 2.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 결정질인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 비결정질 화합물 2를 실질적으로 함유하지 않는 결정질 고체인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 실질적으로 불순물을 함유하지 않는, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 약 5.3, 약 11.3 및 약 16.0도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 XRPD에서 하나 이상의 피크를 갖는, 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 약 5.3, 약 11.3 및 약 16.0도 2-세타에서의 것들로부터 선택된 이의 XRPD에서 적어도 2개의 피크를 갖는, 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 화합물은 A형이며, x는 약 2인, 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 도 9에 도시된 것과 실질적으로 유사한 XRPD를 갖는, 화합물.
  9. 제1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물.
  10. AHR의 저해를 필요로 하는 환자에게 제1항에 따른 화합물 또는 이의 조성물을 투여함을 포함하는, 환자에서 AHR을 저해하는 방법.
  11. 생물학적 샘플을 제1항에 따른 화합물 또는 이의 조성물과 접촉시킴을 포함하는, 생물학적 샘플에서 AHR을 저해하는 방법.
  12. AHR-매개된 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항에 따른 화합물 또는 이의 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 AHR-매개된 장애의 치료 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 AHR-매개된 장애는 암인, 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 AHR-매개된 장애는 염증성 장애인, 방법.
  15. 제12항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 조성물은 경구 투여되는, 방법.
  16. 제12항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 조성물은 상기 환자의 체중 1kg당 0.01 내지 100mg/day 범위로 투여되는, 방법.
  17. 제12항에 있어서, 상기 환자에게 추가의 치료 제제를 투여함을 추가로 포함하는, 방법.
  18. A형, B형 또는 C형의 화합물 A
    Figure pct00067
    ;
    A형 또는 B형의 화합물 1
    Figure pct00068
    ;
    A형 또는 B형의 화합물 3
    Figure pct00069
    ;
    A형의 화합물 4
    Figure pct00070
    ;
    A형의 화합물 5
    Figure pct00071
    ;
    A형 또는 B형의 화합물 6 (여기서, 약 1 ≤ x ≤ 약 2)
    Figure pct00072
    ; 또는
    A형의 화합물 7 (여기서, 약 1 ≤ x ≤ 약 2)
    Figure pct00073

    로부터 선택되는, 화합물.
  19. 제18항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 비히클을 포함하는, 약제학적으로 허용되는 조성물.
  20. AHR-매개된 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 제18항에 따른 화합물 또는 이의 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 AHR-매개된 장애의 치료 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 AHR-매개된 장애는 암 또는 염증성 장애인, 방법.
  22. 제20항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 조성물은 경구 투여되는, 방법.
  23. 제20항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 조성물은 상기 환자의 체중 1kg당 0.01 내지 100mg/day 범위로 투여되는, 방법.
  24. 제20항에 있어서, 상기 환자에게 추가의 치료 제제를 투여함을 추가로 포함하는, 방법.
  25. 화학식 X의 염 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure pct00074

    화학식 X의 염 화합물의 형성에 적합한 조건하에 화합물 A를 산 및 임의로 용매와 조합하는 단계를 포함하는, 방법.
    Figure pct00075
  26. 제25항에 있어서,
    (a) 상기 적합한 산은 메탄설폰산이고, 이로써 화합물 A의 메실레이트 염을 형성하고 임의로 상기 메실레이트 염을 결정화하여 A형 또는 B형을 형성하고;
    (b) 상기 적합한 산은 에탄설폰산이고, 이로써 화합물 A의 에실레이트 염을 형성하고 임의로 상기 에실레이트 염을 결정화하여 A형 또는 B형을 형성하고;
    (c) 상기 적합한 산은 나프탈렌설폰산이고, 이로써 화합물 A의 납실레이트 염을 형성하고 임의로 상기 납실레이트 염을 결정화하여 A형을 형성하고;
    (d) 상기 적합한 산은 타르타르산이고, 이로써 화합물 A의 타르트레이트 염을 형성하고 임의로 상기 타르트레이트 염을 결정화하여 A형 또는 B형을 형성하고;
    (e) 상기 적합한 산은 옥살산이고, 이로써 화합물 A의 옥살레이트 염을 형성하고 임의로 상기 옥살레이트 염을 결정화하여 A형을 형성하고; 또는
    (f) 상기 적합한 산은 에탄디설폰산이고, 이로써 화합물 A의 에디실레이트 염을 형성하고 임의로 상기 에디실레이트 염을 결정화하여 A형을 형성하는, 방법.
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