ES2601226T3 - Derivados de imidazol como inhibidores de IDO - Google Patents

Derivados de imidazol como inhibidores de IDO Download PDF

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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la fórmula, **Fórmula** un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada R1 es hidrógeno; R12 es hidrógeno; R15 es hidrógeno; y R2 es arilo sustituido con un grupo R20 y opcionalmente sustituido con un grupo R21, donde R20 es -C(O)R, -N(H)S(O)2R, -N(H)C(O)R, -N(H)C(O)OR, -N(H)C(O)N(H)R; R21 es halógeno o trifluorometilo; y R es arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3 -C8, heterociclilo, aril-alquilo(C1-C6), heteroaril-alquilo(C1-C6), heterociclil-alquilo(C1-C6), donde el heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo están cada uno opcionalmente sustituido con un grupo que es nitro, -OR10, -N(R10)o -C(O)OR10, donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 o heterociclilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de imidazol como inhibidores de IDO.
Antecedentes de la invención 5
Campo de la invención
La presente descripción se refiere a compuestos que se pueden usar en un procedimiento de tratamiento de enfermedades y trastornos mediados por la inmunosupresión mediada por la indolamina 2,3-dioxigenasa. 10
Resumen de la técnica relacionada
El triptófano (Trp) es un aminoácido esencial necesario para la biosíntesis de proteínas, niacina y el neurotransmisor 5-hidroxitriptamina (serotonina). La enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (también conocida como INDO o IDO) 15 cataliza la etapa primera y limitante de la velocidad en la degradación de L-triptófano a N-formil-quinurenina. En células humanas, la estimulación de IFN-y induce la activación de IDO, que conduce a una reducción drástica de Trp, deteniendo así el crecimiento de patógenos intracelulares dependientes de Trp tales como Toxoplasma gondii y Chlamydia trachomatis. La actividad de IDO también tiene un efecto antiproliferativo en muchas células tumorales, y se ha observado la inducción de IDO in vivo durante el rechazo de tumores alogénicos, indicando una posible 20 función de esta enzima en el proceso de rechazo de tumor.
Se ha observado que células HeLA cocultivadas con linfocitos de sangre periférica (PBL) adquieren un fenotipo inmunoinhibidor a través de la regulación por aumento de la actividad de IDO. Se cree que una reducción de la proliferación de PBL tras tratamiento con interleuquina-2 (IL-2) es resultado de la IDO liberada por las células 25 tumorales en respuesta a la secreción de IFN-y por los PBL. Este efecto era invertido por tratamiento con 1-metil-triptófano (1MT), un inhibidor específico de IDO. Se ha propuesto que la actividad de la IDO en células tumorales puede servir para dificultar respuestas antitumorales (Logan, et al., 2002, Immunology, 105: 478-87).
Varias líneas de evidencias sugieren que la IDO está implicada en la inducción de la tolerancia inmunitaria. Estudios 30 de gestación de mamíferos, resistencia tumoral, infecciones crónicas y enfermedades autoinmunitarias, han mostrado que las células que expresan IDO pueden suprimir respuestas de linfocitos T y promover tolerancia. Se ha observado catabolismo de Trp acelerado en enfermedades y trastornos asociados con activación inmunitaria celular, tal como infección, tumor maligno, enfermedades autoinmunitarias y SIDA, así como durante la gestación. Se ha propuesto que IDO es inducida de forma crónica por la infección por el VIH, y además aumenta por infecciones 35 oportunistas, y que la pérdida crónica de Trp inicia mecanismos responsables de caquexia, demencia y diarrea y posiblemente inmunosupresión de pacientes con SIDA (Brown, et al., 1991, Adv. Exp. Med. Biol., 294: 425-35). Para este fin, recientemente se ha mostrado que la inhibición de IDO puede potenciar los niveles de linfocitos T específicos de virus, y simultáneamente, reducir el número de macrófagos infectados víricamente en un modelo de ratón de VIH (Portula et al., 2005, Blood, 106:2382-90). 40
Se cree que IDO tiene una función en los procesos de inmunosupresión que previenen el rechazo fetal en el útero. Hace más de 40 años, se observó que durante la gestación, embriones de mamífero genéticamente dispares sobreviven a pesar de lo previsto por la inmunología de trasplante de tejido (Medawar, 1953, Symp. Soc. Exp. Biol. 7: 320-38). La separación anatómica de la madre y el feto y la inmadurez antigénica del feto no pueden explicar 45 completamente la supervivencia de aloinjerto fetal. Recientemente la atención se ha centrado en la tolerancia inmunológica de la madre. Debido a que IDO es expresada por células sincitiotrofoblastos humanas y la concentración de triptófano sistémico disminuye durante la gestación normal, se planteó la hipótesis de que la expresión de IDO en la interfase materna-fetal es necesaria para prevenir el rechazo inmunológico de los aloinjertos fetales. Para ensayar esta hipótesis, ratones en gestación (que portaban fetos singénicos y alogénicos) se 50 expusieron a 1MT, y se observó un rápido rechazo inducido por linfocitos T de todos los embriones alogénicos. Por lo tanto, mediante el catabolismo del triptófano, parece que el embrión de mamífero suprime la actividad de linfocitos T y se defiende a sí mismo contra el rechazo, y el bloqueo del catabolismo del triptófano durante la gestación murina permite que los linfocitos T maternos provoquen el rechazo de aloinjerto fetal (Munn, et al., 1998, Science 281: 1191-3). 55
Otra prueba de un mecanismo de resistencia inmunitaria contra tumores basado en la degradación del triptófano por la IDO viene de la observación de que la mayoría de los tumores humanos expresan IDO de forma constitutiva, y que la expresión de IDO por células tumorales de ratones inmunógenas previene su rechazo por ratones preinmunizados. Este efecto se lleva a cabo por una falta de acumulación de linfocitos T específicos en el sitio del tumor y se puede invertir parcialmente por tratamiento sistémico de los ratones con un inhibidor de IDO, en ausencia de toxicidad perceptible. Por lo tanto, se sugirió que la eficacia de la vacunación terapéutica de pacientes con cáncer se podría mejorar con la administración concomitante de un inhibidor de IDO (preinmunizados. Este efecto se lleva a cabo por una falta de acumulación de linfocitos T específicos en el sitio del tumor y se puede invertir parcialmente por tratamiento sistémico de los ratones con un inhibidor de IDO, en ausencia de toxicidad perceptible. Por lo tanto, se sugirió que la eficacia de la vacunación terapéutica de pacientes con cáncer se podría mejorar con la administración concomitante de un inhibidor de IDO (
Un mecanismo que contribuye a la falta de respuesta inmunológica frente a tumores puede ser la presentación de 10 antígenos tumorales por APC del hospedante tolerogénicas. También se ha descrito un subconjunto de células presentadoras de antígeno (APC) que expresan IDO humana, que coexpresaban CD 123 (IL3RA) y CCR6 e inhibían la proliferación de linfocitos T. Las células dendríticas positivas para CD123 tanto maduras como inmaduras suprimían la actividad de linfocitos T, y esta actividad de supresión de IDO era bloqueada por 1MT (Munn, et al., 2002, Science 297: 1867-70). También se ha demostrado que los ganglios linfáticos drenadores de tumores de 15 ratones (TDLN) contienen un subconjunto de células dendríticas plasmacitoides (pDC) que expresan de forma constitutiva niveles inmunosupresores de IDO. A pesar de comprender solo 0,5% de las células de ganglios linfáticos, in vitro, estas pDC suprimían fuertemente las respuestas de linfocitos T a antígenos presentados por las propias pDC y también, de una forma dominante, suprimían las respuestas de linfocitos T a antígenos de terceros presentados por APC no supresoras. Dentro de la población de pDC, la mayoría de la actividad supresora mediada 20 por IDO funcional se separaba con un nuevo subconjunto de pDC que coexpresaban el marcador CD 19 de linaje B. Por lo tanto, se planteó la hipótesis de que la supresión mediada por IDO por pDC en TDLN crea un microentorno local que es fuertemente supresor de respuestas de linfocitos T antitumorales del hospedante (Munn, et al., 2004, J. Clin. Invest., 114(2): 280-90).
25
La IDO degrada el resto de indol del triptófano, serotonina y melatonina, e inicia la producción de metabolitos neuroactivos e inmunorreguladores, conocidos colectivamente como quinureninas. Mediante la reducción drástica local de triptófano y aumento proapoptótico de quinureninas, la IDO expresada por células dendríticas (DC) puede afectar mucho a la proliferación y supervivencia de linfocitos T. La inducción de IDO en DC podría ser un mecanismo común de tolerancia de eliminación dirigida por linfocitos T reguladores. Debido a que se puede esperar que dichas 30 respuestas tolerogénicas operen en una variedad de afecciones fisiopatológicas, el metabolismo del triptófano y la producción de quinurenina pueden representar una interfase crucial entre los sistemas inmunitario y nervioso (Grohmann, et al., 2003, Trends Immunol., 24: 242-8).
Se están desarrollando moléculas pequeñas inhibidoras de IDO para tratar o prevenir enfermedades relacionadas 35 con IDO tal como las descritas antes. Por ejemplo, la publicación WO 99/29310 describe procedimientos para alterar la inmunidad mediada por linfocitos T, que comprenden alterar concentraciones extracelulares locales de triptófano y metabolitos de triptófano, usando un inhibidor de IDO tal como el 1-metil-DL-triptófano, p-(3-benzofuranil)-DL-alanina, p-[3-benzo(b)tienil]-DL-alanina, y 6-nitro-L-triptófano) (Munn, 1999). En el documento WO 03/087347, también publicado como patente europea 1501918, se describen procedimientos para hacer células presentadoras 40 de antígeno para mejorar o reducir la tolerancia de linfocitos T (Munn, 2003). Se describen además compuestos que tiene actividad inhibidora de indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO) en el documento WO 2004/094409; y la publicación de solicitud de patente de EE.UU. nº 2004/0234623 se dirige a procedimientos de tratamiento de un sujeto con un cáncer o una infección por la administración de un inhibidor de indolamina-2,3-dioxigenasa en combinación con otras modalidades terapéuticas. 45
A la luz de los datos experimentales que indican una función para la IDO en la inmunosupresión, resistencia y/o rechazo tumoral, infecciones crónicas, infección por VIH, SIDA (que incluye sus manifestaciones tales como caquexia, demencia y diarrea), las enfermedades o trastornos autoinmunitarios (tales como la artritis reumatoide), y tolerancia inmunológica y prevención del rechazo fetal en el útero, son deseables agentes terapéuticos dirigidos a la 50 supresión de la degradación del triptófano por inhibición de la actividad de IDO. Los inhibidores de IDO se pueden usar para activar linfocitos T y por lo tanto mejorar la activación de linfocitos T cuando los linfocitos T son suprimidos por el embarazo, tumor maligno o un virus tal como el VIH. La inhibición de IDO también puede ser una estrategia de tratamiento importante para pacientes con enfermedades o trastornos neurológicos o neuropsiquiátricos tales como la depresión. Los compuestos, composiciones y procedimientos de la presente memoria ayudan a satisfacer la 55 necesidad actual de moduladores de IDO.
El documento WO 2009/073620, publicado el 29 de octubre de 2009, y el documento WO 2009/132238 describen inhibidores de IDO.
Resumen de la invención
En un aspecto, la invención comprende compuestos de acuerdo con la fórmula VIIe
5
donde R121215, R, n, R y R se define cada uno en el presente documento.
En otro aspecto, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente, diluyente o vehículo 10 farmacéuticamente aceptable, y un compuesto de acuerdo con la fórmula anterior.
En otro aspecto, estos compuestos y composiciones se proporcionan para usar en un procedimiento para el tratamiento de la inmunosupresión mediada por la indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO) en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar una cantidad efectiva inhibidora de indolamina 2,3-dioxigenasa de dicho compuesto o 15 composición.
Descripción detallada de la invención
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula 20
un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada R1 es hidrógeno;
R12 es hidrógeno; 25
R15 es hidrógeno; y
R2 es arilo sustituido con un grupo R20 y opcionalmente sustituido con un grupo R21, donde
R20 es -C(O)R, -N(H)S(O)2R, -N(H)C(O)R, -N(H)C(O)OR, -N(H)C(O)N(H)R;
R21 es halógeno o trifluorometilo; y
R es arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3816161610102101016-C, heterociclilo, aril-alquilo(C-C), heteroaril-alquilo(C-C), heterociclil-30 alquilo(C-C), donde el heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo está cada uno opcionalmente sustituido con un grupo que es nitro, -OR, -N(R) o -C(O)OR, donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo C-C o heterociclilo.
En otro aspecto, la invención proporciona el compuesto que es, 35
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-fenilacetamida;
4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenilcarbamato de bencilo;
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)tiofeno-2-carboxamida;
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-1-fenilmetanosulfonamida;
1-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-3-fenilurea;
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(pirazin-2-il)acetamida;
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(tiofen-2-il)acetamida;
o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable
La invención comprende además subgéneros en los que los sustituyentes se seleccionan como todas y cada una de las combinaciones de una o más fórmulas estructurales (VII), R, R1212152021, R, R, R, R, y R, como se definen en el presente documento, incluyendo sin limitación los siguientes: 5
La fórmula estructura es de fórmula VIIe:
R1 se selecciona de uno del siguiente grupo (1b):
(1b) cada grupo R1 es hidrógeno.
5
R12 se selecciona de uno del siguiente grupo (2a):
(2a) hidrógeno.
R15 se selecciona de uno del siguiente grupo (3a):
(3a) hidrógeno. 10
R2 se selecciona de uno de los siguientes grupos (4i), (4l) y (4q):
(4i) arilo sustituido con un grupo R2021 y opcionalmente sustituido con un grupo R.
(41) sustituido con un grupo R2021 y opcionalmente sustituido con un grupo R.
(4q) cualquiera de los grupos (4i) - (4l), donde R22021 está sustituido con un grupo R y sustituido con un grupo R 15
R20, se selecciona de uno de los siguientes grupos (5a)-(51):
(5a) -C(O)R, -N(H)S(O)2R, -N(H)C(O)R o -N(H)C(O)OR.
(5c) -N(H)S(O)2R, -N(H)C(O)R, -N(H)C(O)OR, o -N(H)C(O)N(H)R.
(5d) -N(H)S(O)2R, -N(H)C(O)R, -N(H)C(O)OR, o -N(H)C(O)N(H)R. 20
(5e) -C(O)R.
(5i) -N(H)S(O)2R.
(5j) -N(H)C(O)R.
(5k) -N(H)C(O)OR.
(51) -N(H)C(O)N(H)R. 25
R21, cuando está presente, se selecciona de uno de los siguientes grupos (6a) - (6c):
(6a) halógeno.
(6b) trifluorometilo. 30
(6c) hidrógeno (es decir, R221 no está sustituido con R).
R se selecciona de uno de los siguientes grupos (7a) - (7u):
(7a) arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3816161610102101016-C, heterociclilo, aril-alquilo(C-C), heteroaril-alquilo(C-C), heterociclil-alquilo(C-C), donde el heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilalquilo y 35 heteroarilalquilo está cada uno opcionalmente sustituido con un grupo que es nitro, -OR, -N(R), o -C(O)OR, donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo C-C o heterociclilo.
(7b) arilo, heteroarilo, cicloalquilo C38161616-C, heterociclilo, aril-alquilo(C-C), heteroaril-alquilo(C-C) o heterociclil-alquilo(C-C).
(7c) aril-alquilo(C161616101021010210161016-C), heteroaril-alquilo(C-C) o heterociclil-alquilo(C-C), donde el heterociclilalquilo, arilalquilo, 40 y heteroarilalquilo está cada uno opcionalmente sustituido con un grupo que es nitro, -OR, -N(R), -C(O)OR, -C(O)N(R), -C(O)R, o alquilo C-C, donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo C-C, o hetero- ciclilo,
(7d) aril-alquilo(C16161610102101016-C), heteroaril-alquilo(C-C) o heterociclil-alquilo(C-C), donde el heterociclilalquilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo está cada uno opcionalmente sustituido con un grupo que es nitro, -OR, -N(R) o -C(O)OR, 45 donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo C-C o heterociclilo.
(7e) aril-alquilo(C161616-C), heteroaril-alquilo(C-C), o heterociclil-alquilo(C-C).
(7f) aril(C1610102101016-C)alquilo opcionalmente sustituido con un grupo que es nitro, -OR, -N(R) o -C(O)OR, donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo C-C o heterociclilo.
(7g) heteroaril(C161010210-C)alquilo opcionalmente sustituido con un grupo que es nitro, -OR, -N(R) o -C(O)OR, 50 donde cada Rdonde cada Rdonde cada Rdonde cada Rdonde cada Rdonde cada Rdonde cada R
(7h) heterociclil-alquilo(C1610102101016-C) opcionalmente sustituido con un grupo que es nitro, -OR, -N(R) o -C(O)OR, donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo C-C o heterociclilo.
(7i) fenilo, tienilo, piridilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piridonilo, pirimidindionilo, bencilo, tienilmetilo, imidazolilmetilo, tiazolilmetilo, pirimidinilmetilo, pirazinilmetilo, tetrahidrofuranilmetilo, tetrahidropiranilmetilo, 5 morfolinilmetilo, donde cada uno de los grupos heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo está opcionalmente sustituido con un grupo que es nitro, -OR10102101016, -N(R), o -C(O)OR, donde cada R es independientemente hidrógeno o alquilo C-C.
(7j) fenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 2-aminofenilo, 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, 2-carboxifenilo, 3-carboxifenilo, 4-carboxifenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 3-metoxicarbonilfenilo, 3-(3-tetrahidrofur-3-il)fenilo, 2-10 aminopirid-3-ilo, tien-2-ilo, ciclohexilo, 2-aminociclohexilo, trans-2-aminociclohexilo, cis-2-aminociclohexilo, tetrahidropiran-4-ilo, piperidin-2-ilo, pirid-2-on-3-ilo, pirimidin-2,4-dion-5-ilo, bencilo, tien-2-ilmetilo, imidazol-1-ilmetilo, tiazol-4-ilmetilo, 2-aminotiazol-4-ilmetilo, pirimidin-2-ilmetilo, pirimidin-5-ilmetilo, pirazin-2-ilmetilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, tetrahidropiran-4-ilmetilo, o morfolin-4-ilmetilo.
(71) fenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 2-aminofenilo, 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, 2-carboxifenilo, 3-15 carboxifenilo, 4-carboxifenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 3-metoxicarbonilfenilo, 3-(3-tetrahidrofur-3-il)fenilo, 2-aminopirid-3-ilo, tien-2-ilo, ciclohexilo, 2-aminociclohexilo, trans-2-aminociclohexilo, cis-2-aminociclohexilo, tetrahidropiran-4-ilo, piperidin-2-ilo, pirid-2-on-3-ilo, pirimidin-2,4-dion-5-ilo, bencilo, tien-2-ilmetilo, imidazol-1-ilmetilo, tiazol-4-ilmetilo, 2-aminotiazol-4-ilmetilo, pirimidin-2-ilmetilo, pirimidin-5-ilmetilo, pirazin-2-ilmetilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, tetrahidropiran-4-ilmetilo o morfolin-4-il- metilo. 20
(7m) 2 -aminociclohexilo.
(7n) trans-2-aminociclohexilo.
(7o) cis-2-aminociclohexilo.
(7p) fenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 2-aminofenilo, 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, 2-carboxifenilo, 3-carboxifenilo, 4-carboxifenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 3-metoxicarbonilfenilo, 3-(3-tetrahidrofur-3-il)fenilo, 2-25 aminopirid-3-ilo, o tien-2-ilo.
(7q) ciclohexilo, 2-aminociclohexilo, trans-2-aminociclohexilo, cis-2-aminociclohexilo, tetrahidropiran-4-ilo, piperidin-2-ilo, pirid-2-on-3-ilo, o pirimidin-2,4-dion-5-ilo.
(7r) bencilo, tien-2-ilmetilo, imidazol-1-ilmetilo, tiazol-4-ilmetilo, 2-aminotiazol-4-ilmetilo, pirimidin-2-ilmetilo, pirimidin-5-ilmetilo, pirazin-2-ilmetilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, tetrahidropiran-4-ilmetilo, o morfolin-4-ilmetilo. 30
(7s) bencilo.
(7t) tien-2-ilmetilo, imidazol-1-ilmetilo, tiazol-4-ilmetilo, 2-aminotiazol-4-ilmetilo, pirimidin-2-ilmetilo, pirimidin-5-ilmetilo, o pirazin-2-ilmetilo.
(7u) tetrahidrofuran-2-ilmetilo, tetrahidropiran-4-ilmetilo, o morfolin-4-ilmetilo.
35
Realizaciones particulares de este aspecto de la invención incluyen compuestos de fórmula VIIe, cada uno como se define en cada una de las siguientes filas, donde cada entrada es un número de grupo como se ha definido antes (p. ej., (1b) se refiere a R1 es hidrógeno), y un guion "-" indica que la variable es como se define para la fórmula (VII) o se define de acuerdo con una cualquiera de las definiciones de variables aplicables (1a)-(7u) [p. ej., cuando R1(1a)-(1b)]: 40 es un guion, puede ser como se define para la reivindicación 1 o una cualquiera de las definiciones
En otra realización, el compuesto es de fórmula (VIIf)
5
un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
X es -C(H)=;
cada R1 es independientemente hidrógeno;
R12 es hidrógeno; 10
R15 es hidrógeno; y
R202 es -C(O)R, -N(H)S(O)R, -N(H)C(O)R, -N(H)C(O)OR, -N(H)C(O)N(H)R;
R21 es hidrógeno, halógeno o trifluorometilo; y
cada R es independientemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3816161610102101016-C, heterociclilo, aril-alquilo(C-C), heteroaril-alquilo(C-C), heterociclil-alquilo(C-C), donde el heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, 15 heterociclilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo está cada uno opcionalmente sustituido con un grupo que es nitro, -OR, -N(R), -C(O)OR, donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo C-C o heterociclilo.
La invención comprende además subgéneros de fórmula (VIIf) en la que los sustituyentes se seleccionan como todas y cada una de las combinaciones de uno o más de X, R, R112152021, R, R, R y R, como se definen en el 20 presente documento, incluyendo sin limitación los siguientes:
X se selecciona de uno del siguiente grupo (8a):
(8a) -C(H)=.
R1 se selecciona de (1b), como se ha definido antes. 25
R12 se selecciona de (2a), como se ha definido antes.
R15 se selecciona de (3a), como se ha definido antes.
R20 se selecciona de uno de los grupos (5a) - (51), como se han definido antes.
R21 se selecciona de uno de los grupos (6a) - (6c), como se han definido antes.
R se selecciona de uno de los grupos (7a) - (7u), como se han definido antes. 30
Realizaciones particulares adicionales de los compuestos de fórmula (VIIf) son cada una como se definen en cada una de las siguientes filas, donde cada entrada es un número de grupo como se ha definido antes (p. ej., (1b) se refiere a R1 es hidrógeno), y un guion "-" indica que la variable es como se define para la fórmula (VIIf) o se define de acuerdo con una cualquiera de las definiciones de variables aplicables (1a)-(8b) [p. ej., cuando R15(3a)-(3b)]: 5 es un guion, puede ser como se define para la fórmula (VIIf) o una cualquiera de las definiciones
En otra realización, el compuesto es de fórmula (VII g)
5
un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
X es -C(H)=;
L es un enlace, -CH2, -O- o -N(H)-;
R2538111121111 1621 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo C-C o heterociclilo, donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo, está cada uno opcionalmente sustituido con un grupo que es nitro, -OR, -N(R), -C(O)OR, donde cada Res independientemente hidrógeno, alquilo C-C, heterociclilo, o arilo; y R es hidrógeno, halógeno o trifluorometilo. 5
La invención comprende además subgéneros de fórmula (VIIf) en los que los sustituyentes se seleccionan como todas y cada una de las combinaciones de uno o más de L, X, R2125 y R, como se definen en el presente documento, incluyendo sin limitación, las siguientes:
10
R21 se selecciona de uno de los grupos (6a) - (6c), como se han definido antes.
X se selecciona de uno de los grupos (8a) - (8b), como se han definido antes.
L se selecciona de uno de los siguientes grupos (9a) - (9g):
(9a) un enlace -CH2-. 15
(9b) -CH2-, -O- o -N(H)-.
(9c) -O- o -N(H)-.
(9d) -CH2-.
(9e) -O-.
(9f) -N(H)- 20
(9g) un enlace.
R25 se selecciona de uno de los siguientes grupos (10a) - (10s)
(10a) arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3810102101016-C o heterociclilo, donde cada uno está opcionalmente sustituido con un grupo 25 que es nitro, -OR, -N(R) o -C(O)OR, donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo C-C o heterociclilo.
(10b) arilo, heteroarilo o heterociclilo, donde cada uno está opcionalmente sustituido con un grupo que es nitro, -OR10102101016, -N(R) o -C(O)OR donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo C-C o heterociclilo,
(10c) arilo, heteroarilo o heterociclilo, donde cada uno está opcionalmente sustituido con un grupo que es nitro, 30 -OR10102101016, -N(R), o -C(O)OR, donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo C-C o heterociclilo.
(10d) arilo opcionalmente sustituido con un grupo que es nitro, -OR101021010 16, -N(R), o -C(O)OR, donde cada Res independientemente hidrógeno, alquilo C-C o heterociclilo.
(10e) fenilo opcionalmente sustituido con un grupo que es nitro, -OR10102101016, -N(R), o -C(O)OR, donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo C-C o heterociclilo. 35
(10f) heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo que es nitro, -OR10102101016, -N(R), o -C(O)OR, donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo C-C o heterociclilo.
(10g) heterociclilo opcionalmente sustituido con un grupo que es nitro, -OR10102101016, -N(R), o -C(O)OR, donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo C-C, o heterociclilo.
(10h) fenilo, tienilo, piridilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piridonilo, pirimidindionilo, imidazolilo, tiazolilo, 40 pirimidinilo, pirazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, donde cada uno está opcionalmente sustituido con un grupo que es nitro, -OR10102101016, -N(R), o -C(O)OR, donde cada R es independientemente hidrógeno o alquilo C-C.
(10i) fenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 2-aminofenilo, 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, 2-carboxifenilo, 3-carboxifenilo, 4-carboxifenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 3-metoxicarbonilfenilo, 3-(3-tetrahidrofur-3-il)fenilo, 2-45 aminopirid-3-ilo, tien-2-ilo, ciclohexilo, 2-aminociclohexilo, trans-2-aminociclohexilo, cis-2-aminociclohexilo, tetrahidropiran-4-ilo, piperidin-2-ilo, pirid-2-on-3-ilo, pirimidin-2,4-dion-5-ilo, imidazol-1-ilo, tiazol-4-ilo, 2-aminotiazol-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidropiran-4-ilo o morfolin-4-ilo.
(10k) fenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 2-aminofenilo, 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, 2-carboxifenilo, 3-carboxifenilo, 4-carboxifenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 3-metoxicarbonilfenilo, 3-(3-tetrahidrofur-3-il)fenilo, 2-50 aminopirid-3-ilo, tien-2-ilo, ciclohexilo, 2-aminociclohexilo, trans-2-cis-2-aminociclohexilo, tetrahidropiran-4-ilo, piperidin-2-ilo, pirid-2-on-3-ilo, pirimidin-2,4-dion-5-ilo, imidazol-1-ilo, tiazol-4-ilo, 2-aminotiazol-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidropiran-4-ilo o morfolin-4-ilo. aminociclohexilo,
(101) 2-aminociclohexilo.
(10m) trans-2-aminociclohexilo. 55
(10n) cis-2-aminociclohexilo.
(10o) fenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 2-aminofenilo, 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, 2-carboxifenilo, 3-carboxifenilo, 4-carboxifenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 3-metoxicarbonilfenilo, 3-(3-tetrahidrofur-3-il)fenilo, 2-aminopirid-3-ilo o tien-2-ilo.
(10p) ciclohexilo, 2-aminociclohexilo, trans-2-aminociclohexilo, cis-2-aminociclohexilo, tetrahidropiran-4-ilo, piperidin-2-ilo, pirid-2-on-3-ilo o pirimidin-2,4-dion-5-ilo.
(10q) fenilo, tienilo, imidazol-1-ilo, tiazol-4-ilo, 2-aminotiazol-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidropiran-4-ilo o morfolin-4-ilo.
(10r) fenilo, tien-2-ilo, imidazol-1-ilo, tiazol-4-ilo, 2-aminotiazol-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-5-ilo o pirazin-2-ilo. 5
(10s) tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidropiran-4-ilo o morfolin-4-ilo.
Realizaciones particulares adicionales de los compuestos de fórmula (VIIg) son cada una como se definen en cada una de las siguientes filas, donde cada entrada es un número de grupo como se ha definido antes (p. ej., (1b) se refiere a R1 es hidrógeno), y un guion "-" indica que la variable es como se define para la fórmula (VIIg) o se define 10 de acuerdo con una cualquiera de las definiciones de variables aplicables (1a)-(10s) [p. ej., cuando R21(6a)-(6c)]: es un guion, puede ser como se define para la fórmula (VIIg) o una cualquiera de las definiciones
En otro aspecto, la invención proporciona el compuesto que es,
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-fenilacetamida;
4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenilcarbamato de bencilo;
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)tiofeno-2-carboxamida;
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-1-fenilmetanosulfonamida;
1-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-3-fenilurea;
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(pirazin-2-il)acetamida;
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(tiofen-2-il)acetamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto, la invención proporciona el compuesto que es, 5
1-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-3-(2-nitrofenil)urea;
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(tetrahidrofuran-2-il)acetamida
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida;
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-morfolinoacetamida;
1-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-3-(2-aminociclohexil)urea;
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(1H-imidazol-1-il)acetamida;
6-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-N-fenilbenzo[d]oxazol-2-amina;
1-(5-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)piridin-2-il)-3-fenilurea;
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(tiazol-4-il)acetamida;
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(pirimidin-2-il)acetamida;
N-(5-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)piridin-2-il)-2-fenilacetamida;
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(pirimidin-5-il)acetamida;
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(3-nitrofenil)acetamida;
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(2-nitrofenil)acetamida;
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(3-aminofenil)acetamida;
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(4-nitrofenil)acetamida;
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(2-aminofenil)acetamida;
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(4-aminofenil)acetamida;
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(2-aminotiazol-4-il)acetamida;
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-clorofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida;
3-((4-(2-(2-(1H-imidazol-4- il)fenoxi)etil)fenil)carbamoil)benzoato de metilo;
1-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-clorofenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)urea;
ácido 4-((4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)carbamoil)benzoico;
4-((4-(2-(2-(1H-imidazol-4- il)fenoxi)etil)fenil)carbamoil)benzoato de metilo;
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidina-4-carboxamida;
ácido 3-((4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)carbamoil)benzoico;
ácido 2-((4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)carbamoil)benzoico;
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-fluorofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida;
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-2-clorofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida;
N-(3-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-4-clorofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida;
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-(trifluorometil)fenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida;
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-clorofenil)-2-amino-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida;
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-clorofenil)-2-acetamido-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida;
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-clorofenil)piperidina-2-carboxamida;
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-clorofenil)-2-aminonicotinamida;
1-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-clorofenil)-3-(3-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)urea;
1-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-clorofenil)-3-fenilurea;
1-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-clorofenil)-3-((1R,2R)-2-aminociclohexil)urea;
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-clorofenil)-2-(pirimidin-5-il)acetamida;
1-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-clorofenil)-3-((1R,2S)-2-aminociclohexil)urea;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos
En otro aspecto, la presente descripción proporciona compuestos y composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos junto con un excipiente, diluyente o vehículo, donde los compuestos son de acuerdo con uno cualquiera de los aspectos precedentes de la invención o cualquier realización de los mismos.
5
En otro aspecto, la invención proporciona los compuestos o composiciones para usar en un procedimiento para tratar la inmunosupresión mediada por la indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO), en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar una cantidad efectiva inhibidora de indolamina 2,3-dioxigenasa del compuesto o una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de los aspectos precedentes.
10
En una realización, la inmunosupresión está asociada con una enfermedad infecciosa o cáncer.
En otra realización, la inmunosupresión está asociada con una enfermedad infecciosa, y la enfermedad infecciosa es una infección vírica seleccionada del grupo que consiste en: virus de la hepatitis C (HCV), virus del papiloma humano (HPV), citomegalovirus (CMV), virus de Epstein-Barr (EBV), poliovirus, virus varicela-zóster, virus coxsackie, 15 virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
En otra realización, la inmunosupresión es inmunosupresión asociada con infección por el VIH-1.
En otra realización, la inmunosupresión está asociada con el cáncer. 20
En una realización, la inmunosupresión es inmunosupresión específica de tumor asociada con cáncer.
En otra realización, la inmunosupresión está asociada con un cáncer, donde el cáncer es cáncer de colon, páncreas, mama, próstata, pulmón, cerebro, ovario, cuello uterino, testículos, renal, cabeza o cuello, o linfoma, leucemia o 25 melanoma.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de compuestos descritos en uno cualquiera de los aspectos precedentes (y cualquier realización de los mismos), como se ha definido antes, para preparar un medicamento para el tratamiento de afecciones médica que se benefician de la inhibición de la actividad enzimática de la indolamina 30 2,3-dioxigenasa. Las afecciones médicas contempladas en este aspecto incluyen todas las afecciones descritas en el presente documento.
Los compuestos descritos por uno cualquiera de los aspectos precedentes (y cualquier realización de los mismos), como se han definido antes, se pueden usar para preparar un medicamento para estimular la proliferación de 35 linfocitos T o para invertir el estado inmunológico de anergia o inmunosupresión.
En una realización, la anergia o inmunosupresión es causada por la expresión de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa.
40
Los compuestos descritos por uno cualquiera de los aspectos precedentes (y cualquier realización de los mismos), como se han definido antes, se pueden usar para preparar un medicamento para el tratamiento de la inmunosupresión asociada con cáncer, enfermedades infecciosas o infecciones víricas.
Los compuestos descritos en uno cualquiera de los aspectos precedentes (y cualquier realización de los mismos), 45 como se han definido antes, se pueden usar para preparar un medicamento para el tratamiento de inmunosupresión específica de tumor asociada con cáncer. Preferiblemente, el cáncer es cáncer de colon, páncreas, mama, próstata, pulmón, cerebro, ovario, cuello uterino, testículos, renal, o cabeza y cuello, linfoma, leucemia, melanoma, y similares.
Los compuestos descritos en uno cualquiera de los aspectos precedentes (y cualquier realización de los mismos), 50 como se han definido antes, se pueden usar para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades infecciosas donde la enfermedad infecciosa es una infección vírica. Preferiblemente, la infección vírica se selecciona del grupo que consiste en: influenza, virus de la hepatitis C (HCV), virus del papiloma humano (HPV), citomegalovirus (CMV), virus de Epstein-Barr (EBV), virus varicela-zóster, poliovirus, virus coxsackie, y virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Más preferiblemente, la infección vírica es por el virus de inmunodeficiencia 5 humana (VIH).
Definiciones
Los términos usados en el presente documento pueden ir precedidos y/o seguidos de un guion sencillo "-", o un 10 guion doble "=", para indicar el orden de enlace del enlace entre el sustituyente nombrado y su resto original; un guion sencillo indica un enlace sencillo y un guion doble indica un doble enlace. En ausencia de un guion sencillo o doble, se entiende que hay formado un enlace sencillo entre el sustituyente y su resto original; además, se pretende que los sustituyentes se lean de "izquierda a derecha" salvo que un guion indique otra cosa. Por ejemplo, alcoxi(C1-C6)carboniloxi y -OC(O)-alquilo(C1-C6) indican el mismo grupo funcional; igualmente arilalquilo y -alquilarilo indican 15 el mismo grupo funcional.
Los compuestos descritos en el presente documento contienen anillos de imidazol que, cuando uno o los nitrógenos del imidazolilo están sustituidos por hidrógeno, pueden existir en formas tautómeras familiares para los expertos en la materia. Se entiende que lo compuestos descritos en el presente documento incluyen todas las formas tautómeras 20 de los mismos. Por ejemplo, la siguiente pareja de estructuras son simplemente tautómeros entre sí y representan el mismo compuesto químico,
y 25
El término "alquenilo", como se usa en el presente documento, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos, salvo que se especifique otra cosa, y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2- heptenilo, 2-metil-1-heptenilo, 3-decenilo, y 3,7-30 dimetilocta-2,6-dienilo.
El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, significa un grupo alquilo, como se define en el presente documento, que cuelga del resto molecular original por un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi y hexiloxi. 35
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 10 carbonos, salvo que se especifique otra cosa. Los ejemplos representativos de alquilo, incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-40 decilo. Cuando un grupo "alquilo" es un grupo de unión entre otros dos restos, entonces también puede ser una cadena lineal o ramificada; los ejemplos incluyen, pero no se limitan a -CH2222232232-, -CHCH-, -CHCHCHC(CH)-, -CHCH(CHCH)CH-.
El término "alquiloxicarbonilo" como se usa en el presente documento, significa un grupo -C(O)OR00, donde R es un 45 grupo alquilo como se define en el presente documento.
El término "alquilcarboniloxi" como se usa en el presente documento, significa un grupo -OC(O)R00, donde R es un grupo alquilo como se define en el presente documento.
50
El término "alquiltio" como se usa en el presente documento, significa un grupo -SR00, donde R es un grupo alquilo como se define en el presente documento.
El término "alquinilo" como se usa en el presente documento, significa un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. 55 Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo y 1-butinilo.
El término "amino" como se usa en el presente documento, significa un grupo -NH2.
5
El término "arilo" como se usa en el presente documento, significa un fenilo (es decir, arilo monocíclico), o un sistema de anillos bicíclico que contiene al menos un anillo de fenilo o un anillo bicíclico aromático que contiene solo átomos de carbono en el sistema de anillos bicíclico aromático. El arilo bicíclico puede ser azulenilo, naftilo o un fenilo condensado con un cicloalquilo monocíclico, un cicloalquenilo monocíclico o un heterociclilo monocíclico. El arilo bicíclico está unido al resto molecular original por cualquier átomo de carbono contenido dentro de la parte de 10 fenilo del sistema bicíclico, o cualquier átomo de carbono en el anillo de naftilo o azulenilo. Las partes de cicloalquilo monocíclico o heterociclilo monocíclico condensado del arilo bicíclico están opcionalmente sustituidas con uno o dos grupos oxo y/o tia. Los ejemplos representativos de los arilos bicíclicos incluyen, pero no se limitan a azulenilo, naftilo, dihidroinden-1-ilo, dihidroinden-2-ilo, dihidroinden-3-ilo, dihidroinden-4-ilo, 2,3-dihidroindol-4-ilo, 2,3-dihidroindol-5-ilo, 2,3-dihidroindol-6-ilo, 2,3-dihidroindol-7-ilo, inden-1-ilo, inden-2-ilo, inden-3-ilo, inden-4-ilo, 15 dihidronaftalen-2-ilo, dihidronaftalen-3-ilo, dihidronaftalen-4-ilo, dihidronaftalen-1-ilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-6-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-7-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-4-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, 2H-cromen-2-on-5-ilo, 2H-cromen-2-on-6-ilo, 2H-cromen-2-on-7-ilo, 2H-cromen-2-on-8-ilo, isoindolina-1,3-dion-4-ilo, isoindolina-1,3-dion-5-ilo, inden-1-on-4-ilo, inden-1-on-5-ilo, inden-1-on-6-ilo, inden-1-on-7-ilo, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxan-5-ilo, 2,3-20 dihidrobenzo[b][1,4]dioxan-6-ilo, 2H-benzo[b][1,4]oxazin3(4H)-on-5-ilo, 2H-benzo[b][1,4]oxazin3(4H)-on-6-ilo, 2H-benzo[b][1,4]oxazin3(4H)-on-7-ilo, 2H-benzo[b][1,4]oxazin3(4H)-on-8-ilo, benzo[d]oxazin-2(3H)-on-5-ilo, benzo[d]oxazin-2(3H)-on-6-ilo, benzo[d]oxazin-2(3H)-on-7-ilo, benzo[d]oxazin-2(3H)-on-8-ilo, quinazolin-4(3H)-on-5-ilo, quinazolin-4(3H)-on-6-ilo, quinazolin-4(3H)-on-7-ilo, quinazolin-4(3H)-on-8-ilo, quinoxalin-2(1H)-on-5-ilo, quinoxalin-2(1H)-on-6-ilo, quinoxalin-2(1H)-on-7-ilo, quinoxalin-2(1H)-on-8-ilo, benzo[d]tiazol-2(3H)-on-4-ilo, 25 benzo[d]tiazol-2(3H)-on-5-ilo, benzo[d]tiazol-2(3H)-on-6-ilo, y benzo[d]tiazol-2(3H)-on-7-ilo. En algunas realizaciones, el arilo bicíclico es (i) naftilo, o (ii) un anillo de fenilo condensado con un cicloalquilo monocíclico de 5 o 6 miembros, un cicloalquenilo monocíclico de 5 o 6 miembros, o un heterociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros, donde los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo condensados están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos que son independientemente oxo o tia. 30
El término "arilalquilo" y "-alquilarilo" como se usa en el presente documento, significa un grupo arilo, como se define en el presente documento, colgado del resto molecular original por un grupo alquilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de arilalquilo incluyen, pero no se limitan a bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo y 2-naft-2-iletilo. 35
El término "carboxi" como se usa en el presente documento, significa un grupo -CO2H.
Los términos "ciano" y "nitrilo", como se usan en el presente documento, significan un grupo -CN.
40
El término "cicloalquilo" como se usa en el presente documento, significa un sistema de anillos de cicloalquilo monocíclico o bicíclico. Los sistemas de anillo monocíclico son grupos hidrocarburos cíclicos que contienen de 3 a 8 átomos de carbono, donde dichos grupos pueden ser saturados o insaturados, pero no aromáticos. En algunas realizaciones, los grupos cicloalquilo son completamente saturados. Los ejemplos de cicloalquilos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los 45 sistemas bicíclicos de anillos de cicloalquilo son anillos monocíclicos con puente o anillos bicíclicos condensados. Los anillos monocíclicos con puente contienen un anillo de cicloalquilo monocíclico donde dos átomos de carbono no adyacentes del anillo monocíclico están conectados por un puente de alquileno de entre uno y tres átomos de carbono adicionales (es decir, un grupo puente de la forma -(CH2w)-, donde w es 1, 2 o 3). Los ejemplos representativos de sistemas de anillos bicíclicos incluyen, pero no se limitan a biciclo[3.1.1]heptano, 50 biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1]nonano y biciclo[4.2.1]nonano. Los sistemas de anillos de cicloalquilo bicíclicos condensados contienen un anillo de cicloalquilo monocíclico condensado con un fenilo, un cicloalquilo monocíclico, un cicloalquenilo monocíclico, un heterociclilo monocíclico o un heteroarilo monocíclico. El cicloalquilo bicíclico con puente o condensado está unido al resto molecular original por cualquier átomo de carbono contenido dentro del anillo de cicloalquilo monocíclico. Los grupos cicloalquilo están 55 opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos que son independientemente oxo o tia. En algunas realizaciones, el cicloalquilo bicíclico condensado es un anillo de cicloalquilo monocíclico de 5 o 6 miembros condensado a un anillo de fenilo, un cicloalquilo monocíclico de 5 o 6 miembros, un cicloalquenilo monocíclico de 5 o 6 miembros, un heterociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros o un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, donde el cicloalquilo bicíclico condensado está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son independientemente oxo o tia.
"Cicloalquenilo" como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillos de cicloalquenilo monocíclico o bicíclico. Los sistemas de anillo monocíclico son grupos hidrocarburo cíclicos que contienen de 3 a 8 átomos de carbono, donde dichos grupos son insaturados (es decir, contienen al menos un doble enlace carbono-5 carbono anular), pero no aromáticos. Los ejemplos de sistemas de anillo monocíclico incluyen ciclopentenilo y ciclohexenilo. Los anillos de cicloalquenilo bicíclicos son anillos monocíclicos con puente o un anillo bicíclico condensado. Los anillos monocíclicos con puente contienen un anillo de cicloalquenilo monocíclico donde dos átomos de carbono no adyacentes del anillo monocíclico están conectados por un puente de alquenilo de entre uno y tres átomos de carbono adicionales (es decir, un grupo puente de la forma -(CH2w)-, donde w es 1, 2 o 3). Los 10 ejemplos representativos de cicloalquenilos bicíclicos incluyen, pero no se limitan a norbornenilo y biciclo[2.2.2]oct-2-enilo. Los sistemas de anillo de cicloalquenilo bicíclicos condensados contienen un anillo de cicloalquenilo monocíclico condensado con un fenilo, un cicloalquilo monocíclico, un cicloalquenilo monocíclico, un heterociclilo monocíclico o un heteroarilo monocíclico. El cicloalquenilo bicíclico con puente o condensado está unido al resto molecular original por cualquier átomo de carbono contenido dentro del anillo de cicloalquenilo monocíclico. Los 15 grupos cicloalquenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos que son independientemente oxo o tia.
El término "epoxi" como se usa en el presente documento, significa un grupo
20
El término "formilo" como se usa en el presente documento, significa un grupo -C(O)H.
El término "halogeno-" o "halógeno" como se usa en el presente documento, significa -Cl, -Br, -I o -F.
25
El término "halogenoalquilo" como se usa en el presente documento, significa al menos un halógeno, como se define en el presente documento, colgado del resto molecular original por un grupo alquilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de halogenoalquilo incluyen, pero no se limitan a clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo y 2-cloro-3-fluoropentilo.
30
El término "heteroarilo" como se usa en el presente documento, significa un heteroarilo monocíclico o un sistema de anillos bicíclico que contiene al menos un anillo heteroaromático. El heteroarilo monocíclico puede ser un anillo de 5 o 6 miembros. El anillo de 5 miembros consiste en dos dobles enlaces y uno, dos, tres o cuatro átomos de nitrógeno y opcionalmente un átomo de oxígeno o azufre. El anillo de 6 miembros consiste en tres dobles enlaces y uno, dos, tres o cuatro átomos de nitrógeno. El heteroarilo de 5 o 6 miembros está conectado al resto molecular original por 35 cualquier átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno contenido dentro del heteroarilo. Los ejemplos representativos de heteroarilo monocíclico incluyen, pero no se limitan a furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo y triazinilo. El heteroarilo bicíclico consiste en un heteroarilo monocíclico condensado con un fenilo, un cicloalquilo monocíclico, un cicloalquenilo monocíclico, un heterociclilo monocíclico o un heteroarilo monocíclico. 40 La parte de cicloalquilo o heterociclilo condensada del grupo heteroarilo bicíclico está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos que son independientemente oxo o tia. Cuando el heteroarilo bicíclico contiene un anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclilo condensado, entonces el grupo heteroarilo bicíclico está conectado al resto molecular original por cualquier átomo de carbono o nitrógeno contenido dentro de la parte de heteroarilo monocíclico del sistema de anillos bicíclico. Cuando el heteroarilo bicíclico es un heteroarilo monocíclico condensado 45 a un anillo de fenilo o un heteroarilo monocíclico, entonces el grupo heteroarilo bicíclico está conectado al resto molecular original por cualquier átomo de carbono o átomo de nitrógeno dentro del sistema de anillo bicíclico. Los ejemplos representativos de heteroarilo bicíclico incluyen, pero no se limitan a bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxadiazolilo, benzoxatiadiazolilo, benzotiazolilo, cinolinilo, 5,6-dihidroquinolin-2-ilo, 5,6-dihidroisoquinolin-1-ilo, furopiridinilo, indazolilo, indolilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, quinolinilo, purinilo, 5,6,7,8-50 tetrahidroquinolin-2-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-ilo, 5,6,7,8- tetrahidroquinolin-4-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1-ilo, tienopiridinilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, y 6,7-dihidrobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4(5H)-onilo. En algunas realizaciones, el heteroarilo bicíclico condensado es un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros condensado con un anillo de fenilo, un cicloalquilo monocíclico de 5 o 6 miembros, un cicloalquenilo monocíclico de 5 o 6 miembros, un heterociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros o un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, 55 donde los grupos cicloalquenilo, cicloalquenilo y heterociclilo condensados están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos que son independientemente oxo o tia.
El término "heteroarilalquilo" y "-alquilheteroarilo" como se usan en el presente documento, significan un heteroarilo, como se define en el presente documento, colgado del resto molecular original por un grupo alquilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de heteroarilalquilo incluyen, pero no se limitan a fur-3-5 ilmetilo, 1H-imidazol-2-ilmetilo, 1H-imidazol-4-ilmetilo, 1-(piridin-4-il)etilo, piridin-3-ilmetilo, piridin-4-ilmetilo, pirimidin-5-ilmetilo, 2-(pirimidin-2-il)propilo, tien-2-ilmetilo, y tien-3-ilmetilo.
El término "heterociclilo" como se usa en el presente documento, significa un heterociclo monocíclico o un heterociclo a bicíclico. El heterociclo monocíclico es un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un 10 heteroátomo independientemente seleccionado del grupo que consiste en O, N y S, donde el anillo está saturado o insaturado, pero no es aromático. El anillo de 3 o 4 miembros contiene 1 heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S. El anillo de 5 miembros puede contener cero o un doble enlace, y 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. El anillo de 6 o 7 miembros contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces y 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. El heterociclo monocíclico está conectado al 15 resto molecular original por cualquier átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno contenido dentro del heterociclo monocíclico. Los ejemplos representativos de heterociclo monocíclico incluyen, pero no se limitan a azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, 1,3-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-ditiolanilo, 1,3-ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, 20 tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxidotiomorfolinilo (tiomorfolina sulfona), tiopiranilo y tritianilo. El heterociclo bicíclico es un heterociclo monocíclico condensado con un fenilo, un cicloalquilo monocíclico, un cicloalquenilo monocíclico, un heterociclo monocíclico o un heteroarilo monocíclico. El heterociclo bicíclico está conectado al resto molecular original por cualquier átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno contenido dentro de la parte de heterociclo monocíclico del sistema de 25 anillos bicíclico. Los ejemplos representativos de heterociclilos bicíclicos incluyen, pero no se limitan a 2,3-dihidrobenzofuran-2-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-3-ilo, indolin-1-ilo, indolin-2-ilo, indolin-3-ilo, 2,3-dihidrobenzotien-2-ilo, decahidroquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, octahidro-1H-indolilo, y octahidrobenzofuranilo. Los grupos heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos que son independientemente oxo o tia. En algunas realizaciones el heterociclilo bicíclico es un anillo de heterociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros condensado con 30 anillo de fenilo, un cicloalquilo monocíclico de 5 o 6 miembros, un cicloalquenilo monocíclico de 5 o 6 miembros, un heterociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros o un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, donde el heterociclilo bicíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son independientemente oxo o tia.
El término "hidroxi" como se usa en el presente documento, significa un grupo -OH. 35
Los términos "mercapto" y "tiol" como se usan en el presente documento, significan un grupo -SH.
El término "nitro" como se usa en el presente documento, significa un grupo -NO2.
40
El término "oxo" como se usa en el presente documento significa un grupo =O.
El término "saturado" como se usa en el presente documento significa que la estructura química nombrada no contiene ningún enlace múltiple carbono-carbono. Por ejemplo, un grupo cicloalquilo saturado como se define en el presente documento incluye ciclohexilo, ciclopropilo, y similares. 45
El término "tia" como se usa en el presente documento significa un grupo =S.
El término "insaturado" como se usa en el presente documento significa que la estructura química nombrada contiene al menos un enlace múltiple carbono-carbono, pero no es aromática. Por ejemplo, un grupo cicloalquilo 50 insaturado como se define en el presente documento incluye ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo y similares.
Como se usa en el presente documento, el término "célula" se entiende que se refiere a una célula que está in vitro, ex vivo o in vivo. En algunas realizaciones, una célula ex vivo puede ser parte de una muestra de tejido extirpada de 55 un organismo tal como un mamífero. En algunas realizaciones, una célula in vitro puede ser una célula en un cultivo celular. En algunas realizaciones, una célula in vivo es una célula viva en un organismo tal como un mamífero.
Como se usa en el presente documento, la expresión "poner en contacto" se refiere a poner juntos restos indicados en un sistema in vitro o un sistema in vivo. Por ejemplo, "poner en contacto" la enzima IDO con un compuesto incluye la administración de un compuesto descrito en el presente documento a un individuo o paciente, tal como un ser humano, que tiene IDO, así como también, por ejemplo, introducir un compuesto en una muestra que contiene una preparación celular o purificada que contiene la enzima IDO.
5
Como se usa en el presente documento, el término "individuo" o "paciente", usado de forma intercambiable, se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado, ovejas, caballos o primates, y lo más preferiblemente seres humanos.
Como se usa en el presente documento, la frase "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de 10 compuesto activo o agente farmacéutico que produce la respuesta biológica o médica que está buscando en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano, un investigador, veterinario, médico u otro especialista clínico, que incluye uno o más de lo siguiente:
(1) prevenir la enfermedad; por ejemplo, prevenir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede 15 estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno, pero todavía no experimenta o presenta la patología o sintomatología de la enfermedad;
(2) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o presentando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno; y 20
(3) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o presentando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, invirtiendo la patología y/o sintomatología) tal como disminuyendo la gravedad de la enfermedad.
25
Como se usa en el presente documento, los términos "tratamiento" y "tratar" significan (i) mejorar el estado patológico referido, por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o presentando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, invirtiendo o mejorando la patología y/o sintomatología) tal como disminuyendo la gravedad de la enfermedad; o (ii) producir el efecto biológico referido (p. ej., modulación de IDO o inhibición de la degradación de triptófano). 30
La manifestación de mejora de una enfermedad con inmunosupresión mediada por IDO subyacente, puede requerir la administración simultánea o secuencial de agentes terapéuticos adicionales, tales como agentes antineoplásicos en el caso del cáncer, o agentes antirretrovirales en el caso de enfermedades víricas. Por ejemplo, la administración de inhibidores de IDO para el tratamiento del cáncer no produce siempre el efecto antitumoral directo cuando se usa 35 como un solo agente. Sin embargo, cuando se combina con fármacos quimioterapéuticos (antineoplásicos) el efecto antitumoral observado es mayor que la suma de los efectos de cada agente solo.
Como se usa en el presente documento, las expresiones “bolsillo catalítico”, “sitio catalítico, “sitio activo” se refieren de forma colectiva e indistinta a una región de la enzima que contiene restos de aminoácidos responsables de la 40 unión del sustrato (carga, hidrofobicidad, impedimento estérico) y restos de aminoácidos catalíticos que actúan como donadores o aceptores de protones, o son responsables de la unión de un cofactor y participan en la catálisis de una reacción química.
Como se usa en el presente documento, la frase "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere tanto a sales de 45 adición de ácido como de base farmacéuticamente aceptables y solvatos. Dichas sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos tales como clorhídrico, fosfórico, bromhídrico, sulfúrico, sulfínico, fórmico, toluenosulfónico, metanosulfónico, nítrico, benzoico, cítrico, tartárico, maleico, yodhídrico, alcanoico tal como acético HOC-(CH2)n-COH donde n es 0-4, y similares. Las sales de adición de base farmacéuticas no tóxicas incluyen sales de bases tales como sodio, potasio, calcio, amonio, y similares. Los expertos en la materia reconocerán una amplia 50 variedad de sales de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas.
Procedimientos de uso
Los compuestos y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden modular la actividad de 55 la enzima indolamina 2,3-desoxigenasa (IDO). El término "modula" se entiende que se refiere a una capacidad para disminuir la actividad de una enzima o receptor. Por consiguiente, los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar en procedimientos de modulación de la IDO poniendo en contacto la enzima con uno cualquiera o más de los compuestos o composiciones descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento pueden actuar como inhibidores de la IDO. En realizaciones adicionales, los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar para modular la actividad de la IDO en células o en un individuo que necesite modulación de la enzima, administrando una cantidad moduladora (p. ej. inhibidora) de un compuesto descrito en el presente documento.
5
Se describen procedimientos de inhibición de la degradación del triptófano y prevención de la producción de N-formilquinurenina en un sistema que contiene células que expresan la IDO tal como un tejido, un organismo vivo, o un cultivo celular. En algunas realizaciones se proporcionan en el presente documento procedimientos de alteración (p. ej., aumento) de los niveles de triptófano extracelular en un mamífero, que comprenden administrar una cantidad efectiva de un compuesto o composición farmacéutica proporcionada en el presente documento. Los procedimientos 10 de medición de los niveles de triptófano y degradación del triptófano son rutinarios en la técnica.
Se proporcionan además compuestos para usar en procedimientos de inhibición de la inmunosupresión tal como inmunosupresión mediada por IDO en un paciente, administrando al paciente una cantidad efectiva de un compuesto o composición farmacéutica citada en el presente documento. La inmunosupresión mediada por IDO se 15 ha asociado, por ejemplo, con cánceres, crecimiento tumoral, metástasis, enfermedades infecciosas (p. ej., infección vírica), replicación vírica, etc.
Se proporcionan además compuestos para usar en procedimientos para el tratamiento de inmunosupresión específica de tumor asociada con cáncer en un paciente, administrando al paciente una cantidad efectiva de un 20 compuesto o composición farmacéutica citada en el presente documento. Ejemplos de inmunosupresión específica de tumor asociada con cánceres tratables por los procedimientos del presente documento, incluyen inmunosupresión asociada con cáncer de colon, páncreas, mama, próstata, pulmón, cerebro, ovario, cuello uterino, testículos, renal, cabeza y cuello, linfoma, leucemia, melanoma, y similares.
25
Por ejemplo, la inmunosupresión mediada por IDO asociada con infección vírica, está asociada con una infección vírica seleccionada del grupo que consiste en: influenza, virus de la hepatitis C (HCV), virus del papiloma humano (HPV), citomegalovirus (CMV), virus de Epstein-Barr (EBV), poliovirus, virus varicela-zóster, virus coxsackie, virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
30
Se proporcionan además compuestos para usar en procedimientos para tratar la inmunosupresión asociada con una enfermedad infecciosa, p. ej., infección por VIH-1, en un paciente administrando al paciente una cantidad efectiva de un compuesto o composición farmacéutica citada en el presente documento.
Por ejemplo, un paciente sometido a o que ha completado un curso de quimioterapia y/o terapia con radiación para 35 el tratamiento de un estado patológico, tal como un cáncer, se puede beneficiar de la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o composición citada en el presente documento, para inhibir la inmunosupresión que resulta del estado patológico y/o del tratamiento del mismo.
Se describen procedimientos de tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad o expresión, incluyendo la 40 actividad anómala y/o exceso de expresión de IDO en un individuo (p. ej., un paciente) administrando al individuo que necesite dicho tratamiento, una cantidad o dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito en el presente documento o una composición farmacéutica del mismo. Los ejemplos de enfermedades pueden incluir cualquier enfermedad, trastorno o afección que esté directa o indirectamente conectada con la expresión o actividad de la enzima IDO, tal como la expresión en exceso o actividad anómala. Una enfermedad asociada con IDO puede 45 incluir también cualquier enfermedad, trastorno o afección que se pueda prevenir, mejorar o curar mediante la modulación de la actividad enzimática.
Los ejemplos de enfermedades asociadas con la IDO incluyen cáncer, infección vírica tal como infección por VIH, depresión, trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington, 50 traumatismo, cataratas asociadas con la edad, trasplante de órgano (p. ej., rechazo de trasplante de órgano), y enfermedades autoinmunitarias incluyendo asma, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis y lupus eritematosos sistémico. Los ejemplos de cánceres tratables por los procedimientos del presente documento incluyen cáncer de colon, páncreas, mama, próstata, pulmón, cerebro, ovario, cuello uterino, testículos, renal, cabeza y cuello, linfoma, leucemia, melanoma, y similares. 55
Terapia de combinación
Se puede usar uno o más agentes farmacéuticos adicionales tales como, por ejemplo, agentes antivíricos, quimioterapéuticos u otros agentes antineoplásicos, mejoradores inmunitarios, inmunosupresores, radiación, vacunas antitumorales y antivíricas, terapia con citoquinas (p. ej., IL2, GM-CSF, etc.) y/o inhibidores de tirosina quinasa, en combinación con los compuestos y composiciones descritos en el presente documento para el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones asociadas con la IDO (como se ha indicado antes) o para mejorar la eficacia del tratamiento de un estado patológico o afección tal como el cáncer. Los agentes se pueden 5 combinar con los presentes compuestos en una forma farmacéutica unitaria, o los agentes se pueden administrar de forma simultánea o secuencial como formas farmacéuticas separadas.
Los agentes antivíricos adecuados contemplados para usar en combinación con los compuestos descritos en el presente documento, pueden comprender inhibidores de la transcriptasa inversa nucleótidos o nucleósidos (NRTI), 10 inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI), inhibidores de proteasa y otros fármacos antivíricos.
Los ejemplos de NRTI adecuados incluyen zidovudina (AZT); didanosina (ddI); zalcitabina (ddC); stavudina (d4T); lamivudina (3TC); abacavir (1592U89); adefovir dipivoxil [bis(POM)-PMEA]; lobucavir (BMS-180194); BCH-10652; emitricitabina [(-)-FTC]; beta-L-FD4 (también llamado beta-L-D4C y nombrado beta-L-2’,3’-didesoxi-5-fluoro-citidina); 15 DAPD, ((-)-beta-D-2,6,-diamino-purina dioxolano); y iodenosina (FddA). Los NNRTI adecuados típicos incluyen nevirapina (BI-RG-587); delaviradina (BHAP, U-90152); efavirenz (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1-(etoxi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1H,3H)-pirimidinadiona); y (+)-calanolida A (NSC-675451) y B. Los inhibidores de proteasa adecuados típicos incluyen saquinavir (Ro 31-8959); ritonavir (ABT-538); indinavir (MK- 639); nelfnavir (AG-1343); amprenavir (141W94); lasinavir (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; y AG- 20 1549. Otros agentes antivíricos incluyen hidroxiurea, ribavirina, IL-2, IL-12, pentafusida y proyecto de Yissum nº 11607.
Los agentes quimioterapéuticos u otros antineoplásicos adecuados incluyen, por ejemplo, agentes alquilantes (incluyendo, sin limitación, mostazas nitrogenadas, derivados de etilenimina, sulfonatos de alquilo, nitrosoureas y 25 triazenos) tales como mostaza de uracilo, clormetina, ciclopfosfamida (Cytoxan™), ifosfamida, melfalán, clorambucilo, pipobromán, trietilenmelamina, trietilentiofosforamina, busulfán, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina y temozolomida.
Los agentes quimioterapéuticos u otros antineoplásicos adecuados incluyen, por ejemplo, antimetabolitos 30 (incluyendo, sin limitación, antagonistas del ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e inhibidores de adenosina desaminasa) tales como metotrexato, 5-fluorouracilo, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, pentostatina y gemcitabina.
Los agentes quimioterapéuticos u otros antineoplásicos adecuados incluyen, por ejemplo, algunos productos 35 naturales y sus derivados (por ejemplo, alcaloides de la vinca, antibióticos antitumorales, enzimas, linfoquinas y epipodofilotoxinas), tales como vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, ara-C, paclitaxel (Taxol™), docetaxel, mitramicina, desoxicoformicina, mitomicina-C, L-asparaginasa, interferones (en especial IFN-a), etopósido y tenipósido.
40
Otros agentes citotóxicos incluyen navelbeno, CPT-11, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, ciclofosfamida, ifosamida y droloxafina.
También son adecuados agentes citotóxicos tales como epidofilotocina; una enzima antineoplásica; un inhibidor de topoisomerasa; procarbazina; mitoxantrona; complejos de coordinación de platino tales como cisplatino y 45 carboplatino; modificadores de la respuesta biológica; inhibidores del crecimiento; agentes terapéuticos antihormonales; leucovorina; tegafur; y factores de crecimiento hematopoyéticos.
Otro u otros agentes antineoplásicos incluyen productos terapéuticos de anticuerpos tales como trastuzumab (Herceptin), anticuerpos contra moléculas coestimuladoras tales como CTLA-4,4-1BB y PD-1, o anticuerpos contra 50 citoquinas (IL-10, TGF-ß, etc.).
Otros agentes antineoplásicos también incluyen los que bloquean la migración de células inmunitarias tales como antagonistas de receptores de quimioquinas, incluyendo CCR2, CCR4 y CCR6.
55
Otros agentes antineoplásicos también incluyen aquellos que aumentan el sistema inmunitario tales como adyuvantes o transferencia adoptiva de linfocitos T.
Las vacunas antineoplásicas incluyen células dendríticas, péptidos sintéticos, vacunas de ADN y virus recombinantes.
Los procedimientos para la administración segura y efectiva de la mayoría de estos agentes quimioterapéuticos son conocidos para los expertos en la materia. Además, su administración se describe en la bibliografía convencional. Por ejemplo, la administración de muchos de los agentes quimioterapéuticos se describe en "Physicians’ Desk 5 Reference" (PDR, e.g., 1996 edition, Medical Economics Company, Montvale, N.J.).
Formulaciones farmacéuticas y formas farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento comprenden en general una combinación de 10 un compuesto descrito en el presente documento y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Dichas composiciones están sustancialmente exentas de componentes no aceptables farmacéuticamente, es decir, contienen cantidades de componentes no aceptables farmacéuticamente inferiores a las permitidas por los requerimientos reguladores de EE.UU. en el momento de presentación de esta solicitud. En algunas realizaciones de este aspecto, si el compuesto se disuelve o suspende en agua, la composición comprende además 15 opcionalmente un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable adicional. En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento son composiciones farmacéuticas sólidas (p. ej., comprimido, cápsulas, etc.).
Estas composiciones se pueden preparar de una forma bien conocida en la técnica farmacéutica, y se pueden 20 administrar por una variedad de vías, dependiendo de si se desea un tratamiento local o sistémico, y de la zona que se va a tratar. La administración puede ser tópica (incluyendo oftálmica y por las membranas mucosas incluyendo suministro intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (p. ej., por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluyendo mediante nebulizador; intratraqueal, intranasal, epidérmica y transdérmica), ocular, oral o parenteral. Los procedimientos para el suministro ocular pueden incluir la administración tópica (colirios), inyección subconjuntival, 25 periocular o intravítrea, o introducción por catéter con balón o insertos oftálmicos colocados de forma quirúrgica en el saco conjuntivo. La administración parenteral incluye inyección o infusión intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal o intramuscular; o intracraneal, p. ej., administración intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede ser en forma de una sola dosis de bolo, o puede ser, por ejemplo, por una bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para la administración tópica pueden incluir parches 30 transdérmicos, pomadas, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, pulverizadores, líquidos y polvos. Pueden ser necesarios o deseables vehículos farmacéuticos convencionales, acuosos, polvos o bases aceitosas, espesantes y similares.
Las composiciones farmacéuticas también pueden contener, como el principio activo, uno o más de los compuestos 35 descritos en el presente documento antes, en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Al hacer las composiciones descritas en el presente documento, el principio activo típicamente se mezcla con un excipiente, se diluye con un excipiente o se encierra dentro de dicho vehículo en forma, por ejemplo, de una cápsula, sobre, papel u otro envase. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como un vehículo, excipiente o medio para el principio activo. Por lo tanto, las composiciones 40 pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, sobres, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos de envasado estériles.
45
Cuando se prepara una formulación, el compuesto activo se puede moler para proporcionar el tamaño de partículas adecuado antes de combinar con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, se puede moler a un tamaño de partículas de menos de nº de malla 200. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partículas se puede ajustar mediante molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, p. ej., aproximadamente nº de malla 40. 50
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir además: agentes lubricantes tales como talco, estearato magnésico y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes 55 conservantes tales como hidroxibenzoatos de metilo y propilo; agentes edulcorantes; y agentes de sabor. Las composiciones descritas en el presente documento se pueden formular de modo que proporcionen una liberación rápida, sostenida o retardada del principio activo, después de la administración al paciente, usando procedimientos conocidos en la técnica.
Las composiciones se pueden formular en una forma farmacéutica unitaria, conteniendo cada dosis de aproximadamente 5 a aproximadamente100 mg, más habitualmente de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg del principio activo. La expresión "formas farmacéuticas unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad 5 predeterminada del material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.
El compuesto activo puede ser efectivo a lo largo de un intervalo de dosis amplio, y en general se administra en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Sin embargo, se entenderá que la cantidad del compuesto realmente 10 administrada la determinará habitualmente un médico, de acuerdo con las circunstancias relevantes, incluyendo la afección que se va a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, peso y respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente, y similares.
Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el principio activo principal se mezcla con un 15 excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto descrito en el presente documento. Cuando se describen estas composiciones de preformulación como homogéneas, el principio activo típicamente se dispersa uniformemente por toda la composición, de modo que la composición se puede subdividir fácilmente en formas farmacéuticas unitarias de igual eficacia, tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida después se subdivide en formas farmacéuticas 20 unitarias del tipo descrito antes, que contienen, por ejemplo, de 0,1 a aproximadamente 500 mg del principio activo de un compuesto descrito en el presente documento.
Los comprimidos o píldoras se pueden recubrir o componer de otra forma para proporcionar una forma farmacéutica que proporcione la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un 25 componente de dosis interior y uno de dosis exterior, estando este último en forma de una envuelta sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permitir que el componente interior pase intacto al duodeno o que se retrase la liberación. Se puede usar una variedad de materiales para dichas capas o recubrimientos entéricos, incluyendo dichos materiales una serie de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como lacas, alcohol cetílico y 30 acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que los compuestos y composiciones se pueden incorporar para la administración por vía oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes aromatizados adecuadamente, suspensiones acuosas o aceitosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de 35 sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares.
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes orgánicos o acuosos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o solidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables como se ha descrito antes. En algunas realizaciones las 40 composiciones son para administración por vía oral o respiratoria nasal para efecto local o sistémico. Las composiciones se pueden nebulizar mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas se pueden respirar directamente desde el dispositivo de nebulización o el dispositivo de nebulización puede estar unido a una mascarilla en forma de tienda, o ventilador de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo se pueden administrar por vía oral o nasal a partir de dispositivos que suministran la formulación 45 de una forma adecuada.
La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de lo que se está administrando, el fin de la administración, tal como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la forma de administración y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se pueden administrar a un paciente que 50 ya padece una enfermedad, en una cantidad suficiente para curar o al menos para detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis efectivas dependerán de la enfermedad que se está tratando así como del criterio del médico que atiende dependiendo de factores tales como la gravedad de la enfermedad, la edad, peso y estado general del paciente, y similares.
55
Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en la forma de composiciones farmacéuticas descritas antes. Estas composiciones se pueden esterilizar por técnicas de esterilización convencionales o se pueden esterilizar por filtración. Las soluciones acuosas se pueden envasar para usar como están, o liofilizar, combinándose la preparación liofilizada con un vehículo acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones de compuesto típicamente estará entre 3 y 11, más preferiblemente de 5 a 9 y lo más preferiblemente de 7 a 8. Se entenderá que el uso de algunos de los excipientes, vehículos o estabilizantes precedentes, dará como resultado la formación de sales farmacéuticas.
La dosis terapéutica de los compuestos puede variar de acuerdo con, por ejemplo, el uso particular para el que se 5 hace el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y estado del paciente, y el criterio del médico que prescribe. La proporción o concentración de un compuesto descrito en el presente documento en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de una serie de factores que incluyen la dosis, características químicas (p. ej., hidrofobicidad), y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento se pueden proporcionar en una solución de tampón fisiológico acuoso que contiene de aproximadamente 10 0,1 a aproximadamente 10% en p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos intervalos de dosis típicos son de aproximadamente 1 µg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal. En algunas realizaciones el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día. Es probable que la dosis dependa de variables tales como el tipo y extensión del avance de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, 15 formulación del excipiente, y su vía de administración. Las dosis efectivas se pueden extrapolar de las curvas de dosis-respuesta obtenidas de sistemas de ensayo de modelos animales o in vitro.
Los compuestos descritos en el presente documento también se pueden formular en combinación con uno o más principios activos adicionales que pueden incluir cualquier agente farmacéutico tal como agentes antivíricos, 20 vacunas, anticuerpos, mejoradores inmunitarios, supresores inmunitarios y agentes antiinflamatorios, y similares.
Compuestos marcados y procedimientos de ensayo
También se describen derivados marcados con colorante fluorescente, marcador de espín, metal pesado o 25 radiomarcados de los compuestos descritos en el presente documento que serían útiles no solo en la generación de imágenes sino también en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar la enzima IDO en muestras de tejido, incluyendo de seres humanos, y para identificar ligandos de la enzima IDO por inhibición de la unión de un compuesto marcado. Por consiguiente, se describen además ensayos enzimáticos de IDO que contienen dichos compuestos marcados. 30
Se describen además compuestos marcados con isótopos de los compuestos descritos en el presente documento. Un compuesto "marcado con isótopo" o "radiomarcado" es un compuesto descrito en el presente documento donde uno o más átomos se reemplazan o sustituyen por un átomo que tiene masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra típicamente en la naturaleza (es decir, se encuentra de forma 35 natural). Los radionúclidos adecuados que se pueden incluir, pero no limitados son 2H (también escrito D para el deuterio), 3H (también escrito T para el tritio), 11131413151517181835368275767712312412513131482125131351118125123124131757677C, C, C, N, N, O, O, O, F, S, Cl, Br, Br, Br, Br, I, I, I y I. El radionúclido que se incorpora en los presentes compuestos radiomarcados dependerá de la aplicación específica de ese compuesto radiomarcado. Por ejemplo, para ensayos de marcaje y competición in vitro de la enzima IDO, los compuestos que incorporan H, C, Br, I, I, S serán los más útiles. Para aplicaciones 40 de radioimágenes en general los más útiles serán C, F, I, I, I, I, Br, Br o Br.
Se entiende que un "compuesto marcado" o "radiomarcado" es un compuesto que ha incorporado al menos un radionúclido. En algunas realizaciones el radionúclido se selecciona del grupo que consiste en 31412535H, C, I, S y 82Br. 45
Los procedimientos sintéticos para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos son aplicables a los compuestos descritos en el presente documento y son bien conocidos en la materia.
Un compuesto radiomarcado descrito en el presente documento se puede usar en un ensayo de cribado para 50 identificar/evaluar compuestos. En términos generales, se puede evaluar la capacidad de un compuesto recién sintetizado o identificado (es decir, un compuesto de ensayo) para reducir la unión del compuesto radiomarcado descrito en el presente documento a la enzima IDO. Por consiguiente, la capacidad de un compuesto de ensayo para competir con el compuesto radiomarcado para la unión a la enzima IDO se correlaciona directamente con su afinidad de unión. 55
Kits
También se describen kit farmacéuticos útiles, por ejemplo, en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos asociados con IDO, obesidad, diabetes y otras enfermedades descritas en el presente documento, que incluyen uno o más recipientes que contienen una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito en el presente documento. Dichos kits pueden incluir además, si se desea, uno o más componentes de kits farmacéuticos convencionales, tales como, por ejemplo, recipientes con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, recipientes adicionales, etc., como será evidente para los 5 expertos en la materia. También pueden estar incluidos en el kit instrucciones, sea como insertos o etiquetas, indicando cantidades de los componentes a administrar, instrucciones para la administración y/o instrucciones para la mezcla de componentes.
Se encontró que los siguientes compuestos de ejemplos eran inhibidores de la IDO de acuerdo con uno o más de 10 los ensayos descritos en el presente documento. Los compuestos de la invención reivindicada están marcados con un asterisco.
Ejemplos
15
Todos los reactivos y disolventes se adquirieron de fuentes comerciales. Todos los reactivos y disolventes comerciales se usaron como se recibieron sin purificación adicional. Las reacciones se siguieron usando cromatografía en capa fina (TLC) analítica con placas de gel de sílice (60F-254) de 0,25 mm de EM Science. El revelado de las placas de TLC se visualizó por inmersión en solución de permanganato potásico seguido de calentamiento en una placa calentadora. La cromatografía ultrarrápida se llevó a cabo con gel de sílice Selecto 20 Scientific, tamaños de partículas de 32-63 µm. Todas las reacciones se llevan a cabo en material de vidrio secado en horno bajo una atmósfera de nitrógeno. Todas las reacciones se agitaron con agitador magnético a temperatura ambiente salvo que se indique otra cosa. Los espectros de RMN de 1H se obtuvieron con un Bruker DRX400, Varian VXR400 o VXR300. Los espectros de RMN de 1H se describieron en partes por millón (δ) con respecto al TMS (0,0), DMSO-d63 (2,50) o CDOD (4,80) como referencia interna. Todos los espectros se registran en CDCl3 salvo que se 25 indique otra cosa.
Ejemplo 1. 2-(4-(2-Hidroxietil)fenil)isoindolina-1,3-diona
30
Un matraz que contenía alcohol 4-aminofenetílico (1 g, 7,29 mmol), anhídrido ftálico (1,13 g, 7,65 mmol) y ácido acético (6 ml) se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y el sólido se separó por filtración y se lavó con agua. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco (1,2 g, 62%). RMN 1H: 2,92 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,89 (t, 2H, J = 6,6 35 Hz), 7,38 (s, 3H), 7,77-7,82 (m, 2H), 7,92-7,97 (m, 2H).
Ejemplo 2. 4-Metilbencenosulfonato de 4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenetilo
40
La 2-(4-(2-hidroxietil)fenil)isoindolina-1,3-diona (926 mg, 3,46 mmol) se disolvió en diclorometano (15 ml), se enfrió a 0 °C y se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (991 mg, 5,2 mmol), seguido de piridina (0,56 ml, 6,93 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo (60 ml), se lavó con agua (20 ml), disolución acuosa saturada de NaHCOreacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo (60 ml), se lavó con agua (20 ml), disolución acuosa saturada de NaHCOreacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo (60 ml), se lavó con agua (20 ml), disolución acuosa saturada de NaHCO
Ejemplo 3. 4-(2-(2-(1-Tritil-1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)anilina 5
A una solución del 2-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)fenol (1,1 g, 2,73 mmol) en DMF (15 ml) se añadió NaH (83 mg, 3,28 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió 4-metilbencenosulfonato de 4-10 (1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenetilo (1,15 g, 2,73 mmol) a la mezcla. Después de agitar durante la noche en atmósfera de nitrógeno, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 20 ml), salmuera (20 ml) y se secaron. El disolvente se separó a presión reducida y el producto bruto se disolvió en etanol (15 ml) y se trató con hidrazina hidrato (0,3 ml, 5,46 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante 2 h y se filtró. El disolvente se separó a presión reducida y el 15 residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc/hexanos al 30%-50% como eluyente) para dar el producto deseado en forma de un sólido amarillo (862 mg, 60% en dos etapas). RMN 1H: 2,63 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 4,03 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 6,46 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,80 (dd, 2H, J = 12,4 Hz, 8 Hz), 6,99 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,10-7,19 (m, 7H), 7,28-7,31 (m, 9H), 7,41 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,18-8,21 (m, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,11 (s, 1H).
20
Ejemplo 4. Procedimiento general para la síntesis de análogos de urea y tiourea
A una solución de 4-(2-(2-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)anilina (80 mg, 0,153 mmol) en diclorometano (3 ml) se 25 añadió isocianato/isotiocianato de arilo (0,161 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y se concentró. El producto bruto se disolvió en AcOH/MeOH (1:4) y se calentó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se hizo básica con disolución acuosa de NaOH al 10% y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron y concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida. 30
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 4, sustituyendo los materiales de partida adecuados:
Nº
Compuesto Nombre Rendimiento (%) RMN 1H
1152*
1-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-3-fenilurea 82 (DMSO-d6J = 5,6 Hz), 4,26 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 6,91 (t, 2H, 7,6 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,21-7,26 (m, 4H), 7,34-7,41 (m, 5H), 7,63 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,57 (d, 1H, J = 12,8 Hz) ) 3,08 (t, 2H,
1197
1-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-3-feniltiourea 85 (DMSO-d6J = 6,4 Hz), 4,28 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 6,92 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,02-7,12 (m, 3H), 7,26-7,32 (m, 4H), 7,37-7,44 (m, 5H), 7,64 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 9,73 (s, 2H) ) 3,12 (t, 2H,
1192*
1-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-3-(2-nitrofenil)urea 74 3,09 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,26 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 6,91 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,16 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,28 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,38-7,40 (m, 2H), 7,63-7,67 (m, 2H), 8,05 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,59 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 9,76 (s, 1H)
Ejemplo 5. Procedimiento general para acoplamiento con HATU
5
En un vial que contenía 4-(2-(2-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)anilina (80 mg, 0,153 mmol) en DMF se añadió el correspondiente ácido carboxílico (0,161 mmol), DIPEA (0,08 ml, 0,460 mmol) y HATU (64 mg, 0,169 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se concentró. El producto bruto se disolvió en AcOH:MeOH (1:4) y se calentó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se hizo básica con disolución acuosa de NaOH al 10% 10 y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 5, sustituyendo los 15 materiales de partida adecuados:
Nº
Compuesto Nombre Rendimiento (%) RMN 1H
1199*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)- 2-(tetrahidrofuran-2-il)acetamida 50 1,52-1,61 (m, 1H), 1,91-1,98 (m, 2H), 2,07-2,14 (m, 1H), 2,55-2,67 (m, 2H), 3,14 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,84 (dd, 1H, J = 14 Hz, 8 Hz), 3,96 (dd, 1H, J = 15,2 Hz, 7,2 Hz), 4,24-4,26 (m, 1H), 4,36 (t, 2H, J = 6 Hz), 6,9 (s, 1H), 6,98-7,01 (m, 2H), 7,2 (dt, 1H, J = 8Hz, 1,6 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,54 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,7 (s, 1H), 9,08 (s ancho, 1H)
1156*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil )fenil)-2-(pirazin-2-il)acetamida 45 3,82 (s, 2H), 3,15 (t, 2H, J = 6 Hz), 4,37 (t, 2H, J = 6 Hz), 6,94 (s, 1H), 6,98-7,01 (m, 2H), 7,2 (dt, 1H, J = 8Hz, 1,6 Hz), 7,4 (s, 1H), 7,47 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,35 (s, 1H), 8,51-8,58 (m, 3H)
1157*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(tiofen-2-il)acetamida 35 3,11 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,90 (s, 2H), 4,33 (t, 2H, J = 6 Hz), 6,84 (s, 1H), 6,95-6,99 (m, 4H), 7,18-7,24 (m, 4H), 7,35 (s, 1H), 7,40 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,76 (d, 1 H, J = 8 Hz), 8,22 (s, 1H).
1242*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil )fenil)-2-(2-nitrofenil)-acetamida 91 (DMSO-d6J = 6,4 Hz), 4,07 (s, 2H), ) 3,08 (t, 2H, 4.25 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 6,93 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,14 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,42-7,46 (m, 3H), 7,52-7,54 (m, 2H), 7,67 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 10,14 (s, 1H)
1248a*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(2-aminofenil)-acetamida 90 (DMSO-d6) 3,07 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,43 (s, 2H), 4,25 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 5,06 (s, 2H), 6,48 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,91 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,08-7,12 (m, 1H), 7,26 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,36 (s, 1H), 7,49 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,62 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 10,12 (s, 1H)
1241*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(3-nitrofenil)-acetamida 92 3,12 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,74 (s, 2H), 4,36 (t, 2H, J = 6 Hz), 6,95-6,99 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,18-7,24 (m, 2H), 7,30 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,38-7,46 (m, 3H), 7,54 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 8,11 (s, 1H), 9,4 (s ancho, 1H), 9,68 (s, 1H)
Nº
Compuesto Nombre Rendimiento (%) RMN 1H
1244a*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(3-aminofenil)acetamida 94 (DMSO-d6) 3,07 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 3,38 (s, 2H), 4,25 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,98 (s, 2H), 6,39 (dd, 2H, J = 14,4 Hz, 8 Hz), 6,47 (s, 1H), 6,89 (q, 2H, J= 8 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,08-7,12 (m, 1H), 7,25 (d, 2H, J= 8 Hz), 7,37 (s, 1H), 7,50 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,62 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 10,12 (s, 1H)
1204*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida 62 (DMSO-d6) 3,11 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,29 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 6,53 (t, 1H, J= 6,8 Hz), 6,93 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,04 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,12-7,16 (m, 1H), 7,33 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,61 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,78 (s, 2H), 7,94 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, 1,6 Hz), 8,28 (s, 1H), 8,42 (dd, 1H, J= 7,2 Hz, 2 Hz)
1227*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(pirimidin-2-il)acetamida 58 3,17 (t, 3H, J = 6,0 Hz), 4,16 (s, 1H), 4,39 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 6,35 (s ancho, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,02 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,20-7,31 (m, 3H), 7,52-7,55 (m, 3H), 7,76 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,77 (s, 2H), 9,83 (s, 1H)
1217*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(1H-imidazol-1-il)acetamida 76 (CD3OD) 3,14 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,32 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,90 (s, 2H), 6,96 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 6,99 (s, 1H), 7,03 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,19 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,27-7,29 (m, 3H), 7,48 (s, 1H), 4,50 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 7,6 Hz)
1226*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(tiazol-4-il)acetamida 65 3,14 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,95 (s, 2H), 4,36 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 6,93 (s, 1H), 6,98-7,11 m, 2H), 7,16-7,29 (m, 4H), 7,77 (dd, 1H, J = 1,6, 8,0 Hz), 8,86 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 9,28 (s, 1H)
1219*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(azepan-1-il)acetamida 77 1,67-1,72 (m, 8H), 2,79 (t, 4H, J = 4,0 Hz), 3,18 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,28 (s, 2H), 4,38 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 6,96-7,03 (m, 3H), 7,20 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,79 (s ancho, 1H), 9,40 (s, 1H)
1214*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-morfolinoacetamida 87 2,62-2,64 (m, 4H), 3,16-3,19 (m, 4H), 3,77-3,79 (m, 4H), 4,38 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 6,99-7,01 (m, 3H), 7,21 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,51-7,56 (m, 3H), 7,78 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 9,09 (s, 1H), 9,21 (s ancho, 1H)
Nº
Compuesto Nombre Rendimiento (%) RMN 1H
1212
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida 25 2,32 (s, 3H), 2,52 (s, 4H), 2,68 (s, 4H), 3,17 (singlete fusionado con triplete, 4H), 4,36 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 7,00 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 7,19 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,26-7,31 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,50 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 9,14 (s, 1H)
1211*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida 93 1,34-1,42 (m, 2H), 1,66 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 2,09-2,17 (m, 1H), 2,33 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 3,14 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,38 (t, 2H, J = 11,6 Hz), 3,90 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 4,41 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 6,98-7,05 (m, 2H), 7,25-7,30 (m, 4H), 7,56-7,60 (m, 3H), 7,89 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 10,09 (s ancho, 1H)
1261*
3-((4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-carbamoill)benzoato de metilo 21 3,11 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,87 (s, 3H), 4,38 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 6,30 (s, 1H), 6,50-7,10 (m, 3H), 7,20-7,35 (m, 2H), 7,47 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,23 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 8,70 (s, 1H), 9,74 (s, 1H)
1272*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidina-4-carboxamida 30 (MeOH-d4) 3,18 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 4,65 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 6,29 (s, 1H), 6,97 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,23 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,25-7,38 (m, 3H), 7,60 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,75-7,82 (m, 2H)
1271*
4-((4-(2-(2-(1H-imidazoi-4-il)fenoxi)etil)fenil)-carbamoil)benzoato de metilo 28 (MeOH-d4) 3,10 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,89 (s, 3H), 4,53 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 6,85 (s, 1H), 6,92-7,20 (m, 2H), 7,19 (dt, 1H, J = 7,2, 1,2 Hz), 7,22-7,29 9m, 2H), 7,58 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,65 (s, 1H), 7,97 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,97 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,06 (d, 2H, J = 8,4Hz)
1150*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazoi-4-il)fenoxi)etil)fenil)-tiofeno-2-carboxamida 34 3,08 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,31 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 6,90 (s, 1H), 6,90-7,05 (m, 3H), 7,10-7,25 (m, 3H), 7,40-7,60 (m, 4H), 7,70-7,80 (m, 2H), 8,99 (s, 1H), 9,25 (s, 1H)
aObtenido a partir de los compuestos 1241 y 1242 por hidrogenación de nitro
Ejemplo 6. Hidrocloruro del ácido 4-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenilcarbamoil)benzoico*
En un vial que contenía 4-(2-(2-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)anilina (80 mg, 0,153 mmol) en DMF se añadió el correspondiente ácido carboxílico (0,161 mmol), DiPEA (0,08 ml, 0,460 mmol) y HATU (64 mg, 0,169 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se concentró. El éster bruto obtenido de la etapa previa se 5 disolvió en MeOH (3 ml) y agua (1 ml). Se añadió LiOH (32 mg, 0,765 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El metanol se separó a presión reducida y la capa acuosa se acidificó con HCl 2 M. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El producto bruto se disolvió en metanol (3 ml) y se añadió HCl concentrado (unas gotas). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 1 h. El disolvente se separó a presión 10 reducida y el sólido obtenido se trituró con diclorometano para dar el producto deseado en forma de la sal de HCl (32 mg, 31%). RMN 1H (DMSO-d6): 3,13 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,37 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 7,07 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,38-7,43 (m, 1H), 7,66-7,71 (m, 3H), 7,81 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,06 (d, 4H, J = 7,8 Hz), 9,16 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 10,43 (d, 1H, J = 9,9 Hz).
15
Ejemplo 7. Hidrocloruro del ácido 3-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenilcarbamoil)benzoico*
Se usó el procedimiento de reacción del ejemplo 6 para sintetizar este compuesto. RMN 1H (DMSO-d6): 3,13 (t, 2H, 20 J = 6 Hz), 4,37 (t, 2H, J = 6 Hz), 7,06 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,40 (dt, 1H, J = 8,4 Hz, 1,2 Hz), 7,61-7,72 (m, 4H), 7,87 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, 1,2 Hz), 8,11 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,21 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,50 (s, 1H), 9,2 (s, 1H), 10,4 (s, 1H).
Ejemplo 8. Ácido 2-(4-(2-(2-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenilcarbamoil)benzoico* 25
A una solución de 4-(2-(2-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)anilina (59 mg, 0,113 mmol) en THF (3 ml) se añadió anhídrido ftálico (16,75 mg, 0,113 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se 30 separó el THF y el producto bruto se disolvió en metanol (3 ml) y se añadió HCl concentrado (unas gotas). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 1 h. El disolvente se separó a presión reducida y el sólido obtenido se trituró con diclorometano para dar el producto deseado como la sal de HCl (41 mg, 77%). RMN de reacción se calentó a 80 °C durante 1 h. El disolvente se separó a presión reducida y el sólido obtenido se trituró con diclorometano para dar el producto deseado como la sal de HCl (41 mg, 77%). RMN de reacción se calentó a 80 °C durante 1 h. El disolvente se separó a presión reducida y el sólido obtenido se trituró con diclorometano para dar el producto deseado como la sal de HCl (41 mg, 77%). RMN de reacción se calentó a 80 °C durante 1 h. El disolvente se separó a presión reducida y el sólido obtenido se trituró con diclorometano para dar el producto deseado como la sal de HCl (41 mg, 77%). RMN de reacción se calentó a 80 °C durante 1 h. El disolvente se separó a presión reducida y el sólido obtenido se trituró con diclorometano para dar el producto deseado como la sal de HCl (41 mg, 77%). RMN
5
Ejemplo 9. (R)-2-(((2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)carbonil)amino)-3-(1-metil-1H-indol-3-il)propanoato de metilo
A una solución de fenilimidazol (1,0 mmol) en DMF (3 ml) se añadió trietilamina (1,1 mmol). Después de agitar 10 durante 10 min, se añadió gota a gota una solución de cloruro de 4,4’-dimetoxitritilo (1,0 mmol) en DMF (2 ml). Después de agitar durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno, la mezcla de reacción se vertió sobre agua helada (10 ml). El sólido se separó por filtración, se lavó con agua fría y se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró, y el producto bruto se llevó a la siguiente etapa sin más purificación. A una suspensión de (R)-2-amino-3-(1-metil-1H-indol-3-il)propanoato de metilo (0,5 mmol) (preparado como 15 describen Paul Cox, Donald Craig, Stephanos loannidis, Volker S. Rahn, Tetrahedron Letters 2005, 46, 4687) en DCM (3 ml) se añadió trifosgeno (0,5 mmol) y Et3N (2,0 mmol) a 0 °C. La solución se dejó agitar durante 1 h y después se concentró hasta sequedad. El residuo bruto se usó inmediatamente en la siguiente etapa sin purificación. El residuo bruto se disolvió en DCM (5 ml), se añadieron el derivado de fenilimidazol (0,5 mmol) y DMAP (1,5 mmol). La solución resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se 20 separó a presión reducida y el residuo bruto se filtró a través de un tapón de gel de sílice y se concentró. Al residuo se añadió MeOH (3 ml) y AcOH (2 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La solución se diluyó con agua y se hizo básica con K2CO3 sólido (pH ~ 8-9). La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron (Na2SO4). El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para dar el compuesto (21% de rendimiento). RMN 1H: 3,20-3,48 (m, 2H), 25 3,66 (s, 3H), 3,70 (s,3H), 4,61-4,75 (m, 1H), 6,57 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,90-7,30 (m, 7 H), 7,50-7,58 (m, 1H), 7,10-7,76 (m, 2H).
Ejemplo 10. Procedimiento general para la desprotección del bencilo de fenoles
30
A una solución del compuesto benciloxi (0,44 mmol) en MeOH (5 ml) a temperatura ambiente se añadió una solución de HCl (0,44 mmol) (1,25 M en MeOH) seguido de Pd/C al 10% (44,0 µmol) y se extrajo el aire del vial y se volvió a llenar con hidrógeno gaseoso tres veces. Se colocó un balón de hidrógeno en el vial y la suspensión se dejó agitar a 35 temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite y se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el producto bruto. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando gradiente de Hexanos/EtOAc 50%->100% para dar el producto.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 10, sustituyendo los 40 materiales de partida adecuados:
Nº
Compuesto Nombre Rendimiento (%) RMN 1H
1077
4-cloro-2-(1-ciclohexil-1H-imidazol-5-il)fenol 80 (DMSO-d6) 1,13-1,20 (m, 3H), 1,29-1,90 (m, 7 H), 3,61-3,68 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,85 (s, 1H), 10,1 (s ancho, 1H)
1249
4-cloro-2-(1-ciclopentil-1H-imidazol-5-il)fenol 75 (DMSO-d6) 1,52-1,57 (m, 2H), 1,67-1,74 (m, 4 H), 1,94-1,98 (m, 2H), 4,21-4,28 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,94 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,29 (dd, 1H, 2,0, 8,8 Hz), 7,83 (s, 1H), 10,07 (s, 1H)
Ejemplo 11. N-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)hidroxilamina
5
A una solución de trifenilfosfina (720 mg, 2,75 mmol), 4-hidroxitetrahidropirano (255 mg, 2,50 mmol) y terc-butoxicarboniloxicarbamato de terc-butilo (582 mg, 2,50 mmol) en THF (6 ml) se añadió DEAD (40% en peso, 1,25 ml, 2,75 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y se concentró. El producto bruto se disolvió en diclorometano (4 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo (40 ml) y la capa orgánica se lavó con 10 disolución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml), salmuera (15 ml), se secó y se concentró. El producto bruto se usó sin más purificación.
Ejemplo 12. 3-(4-(2-(2-(1H-Imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-1-hidroxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)urea
15
Una mezcla de 4-(2-(2-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)anilina (113 mg, 0,217 mmol), trifosgeno (21 mg, 0,07 mmol) y trietilamina (0,04 ml, 0,260 mmol) en diclorometano seco (6 ml) se calentó a reflujo durante 2 h y después se enfrió con un baño de hielo. A esta mezcla se añadió N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)hidroxilamina (76 mg, 0,650 20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se separó y el producto bruto se disolvió en metanol (4 ml) y ácido acético (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se hizo básica con disolución acuosa de NaOH al 10% y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando MeOH/diclorometano al 25 5% como eluyente, para dar el producto deseado en forma de un sólido amarillento (30 mg, 33%). RMN 1H: 1,63 (d, 2H, J = 10,4 Hz), 1,98-2,07 (m, 2H), 3,15 (t, 3H, J = 5,6 Hz), 3,46 (t, 2H, J = 11,6 Hz), 3,78 (s, 1H), 4,02 (dd, 2H, J = 11,2 Hz, 4 Hz), 4,36-4,45 (m, 4H), 6,98-7,03 (m, 3H), 7,19-7,27 (m, 3H), 7,30-7,42 (m, 3H), 7,66 (s, 1H), 8,14 (s, 1H).
Ejemplo 13. N-(3-(Hidroximetil)bencil)acetamida
5
En un matraz que contenía refrigerante de reflujo, ácido 3-cianobenzoico (5,0 mmol) y THF (15 ml) a 0 °C se añadió gota a gota BH3.Me2S (6,0 mmol). La reacción se dejó calentar a reflujo durante 12 h. Después de terminarse la reacción, se añadió gota a gota MeOH a 0 ºC y la solución transparente resultante se concentró a vacío y se llevó a la siguiente etapa sin más purificación. Al producto bruto obtenido se añadió ácido acético glacial (10 ml) y anhídrido 10 acético (4 ml). El vial de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 110 °C durante 12 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El producto bruto se disolvió en MeOH (10 ml) y se añadió LiOH (10,0 mmol). La solución se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. La solución se concentró a presión reducida y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 5 ml), salmuera y se secó (Na2SO4). El disolvente se separó a presión reducida y la mezcla bruta se purificó por cromatografía en columna para dar el producto 15 deseado con 12% de rendimiento global. RMN 1H: 1,93 (s, 3H), 2,85 (s, 1H), 4,32 (d, 2H, J = 6Hz), 6,15 (s, 1H), 7,12 (d, 1H, J = -6,8 Hz), 7,15-7,30 (m, 3H).
Ejemplo 14. (4-(2-Hidroxietil)piperidin-1-ilo)(tiofen-2-ilo)
20
A la solución agitada de aminoalcohol (1,0 mmol) en DCM a 0 °C, se añadió Et3N (2,2 mmol). A esta solución se añadió gota a gota con cuidado cloruro de ácido (2,2 mmol). La reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. Después de terminarse la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se 25 lavó con agua. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato sódico y se concentró a vacío. El producto de reacción bruto se disolvió en MeOH y se añadió LiOH. Después de 2 horas, la mezcla se concentró y se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato sódico y se concentró a vacío. La mezcla bruta después de concentración a vacío se purificó por cromatografía en columna para dar el producto deseado con 58% de rendimiento. RMN 1H: 1,00-1,20 (m, 2H), 1,41 (q, 2H, J = 6,0 Hz), 1,60-1,75 (m, 3H), 2,84 (s, 30 1H), 3,06 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 3,54 (q, 2H, J = 6,4 Hz), 4,29 (s, 1H), 6,90-6,96 (m, 1H), 7,16 (dd, 1H, J = 3,6, 1,2 Hz), 7,32 (dd, 1H, J = 5,2, 1,2 Hz).
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 14, sustituyendo los materiales de partida adecuados: 35
Rendimiento (%) RMN 1H
(4-(2-Hidroxietil)piperidin-1-il)-(tiofen-2-il)etanona
63 RMN 1H: 0,97-1,10 (m, 2H), 1,30-1,50 (m, 2H), 1,50-1,70 (m, 3H), 2,41 (s, 1H), 2,51 (t, 1H, J = 13,2), 2,95 (t, 1H, J = 13,2 Hz), 3,58 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,75-3,90 (m, 3H), 4,51 (d, 1H, J = 12,8 Hz), 6,78-6,90 (m, 2H), 7,08-7,15 (m, 1H).
1-(4-(2-Hidroxietil)piperidin-1-il)-2-feniletanona
44 RMN 1H: 0,70-1,10 (m, 2H), 1,37 (q, 2H, J = 6,8), 1,48-1,70 (m, 3H), 2,40-2,60 (m, 2H), 2,88 (dt, 1H, J = 13,6, 2,4 Hz), 3,55 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,66 (s, 2H), 3,76 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 4,53 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 7,16-7,27 (m, 3H).
(4-(2-Hidroxietil)fenil)carbamato de bencilo
40 RMN 1H: 1,41 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,82 (q, 2H, J = 6,4 Hz), 5,19 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 7,16 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,30-7,45 (m, 7H).
Ejemplo 15. Procedimiento general para la síntesis de N-(4-(Bromometil)bencil)acetamida y 4-(2-bromoetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución del alcohol (1,0 mmol) y tetrabromuro de carbono (364,0 mg, 1,1 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0 5 °C se añadió trifenilfosfina (288,0 mg, 1,1 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar 12 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida, se adsorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 15, sustituyendo los 10 materiales de partida adecuados:
Compuesto
Nombre Rendimiento (%) RMN 1H
(4-(2-bromoetil)piperidin-1-il)(tiofen-2-il)metanona 67 1,10-1,30 (m, 2H), 1,70-1,90 (m, 5H), 2,80-3,00 (m, 2H), 3,42 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,30-4,60 (m, 2H), 6,99 (dd, 1H, J = 3,6, 4,4 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 3,6), 7,39 (d, 1H, J = 4,8)
1-(4-(2-bromoetil)piperidin-1-il)-2-(tiofen-2-il)etanona 73 0,80-1,15 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 5H), 2,55 (dd, 1H, J = 13,2, 2,0 Hz), 3,01 (dd, 1H, J = 13,2, 2,0 Hz), 3,90 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,80-3,45 (m, 3H), 4,62 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 6,81-6,95 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H, J = 5,2, 0,8 Hz)
1-(4-(2-bromoetil)piperidin-1-il)-2-feniletanona 64 0,78-1,12 (m, 2H(, 1,56 (s, 1H), 1,60 (s, 1H), 1,65-1,80 (m, 4H), 2,55 (t, 1H, J = 12,8 Hz), 2,93 (t, 1H, J = 12,8 Hz), 3,38 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,71 (s, 2H), 3,85 (d, 1H, J = 14,0 Hz), 4,63 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 7,20-7,33 (m, 5H)
Ejemplo 16. 1-(4-(2-Hidroxietil)piperidin-1-il)-3,3-dimetilbutan-1-ona
15
A una solución de 2-(piperidin-4-il)etanol (0,30 g, 2,32 mmol) en diclorometano anhidro (10 ml), se añadió NaHCO3 (0,59 g, 6,97 mmol). La suspensión se enfrió a 0 °C y después se añadió gota a gota cloruro de 3,3-dimetilbutanoilo (0,38 g, 2,79 mmol) a lo largo de un periodo de 15 min. La reacción se siguió por TLC hasta desaparición del material de partida (durante la noche) y después se filtró. El residuo después se purificó usando cromatografía en columna, en una columna de gel de sílice eluyendo con una solución de acetato de etilo en hexano (50%) para 5 producir el alcohol con un 45 %de rendimiento.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 16, sustituyendo los materiales de partida adecuados: 4-(2-hidroxietil)piperidina-1-carboxilato de neopentilo
10
Ejemplo 17. 4-(2-Hidroxietil)fenilcarbamato de etilo
A una solución de la amina (500 mg, 3,64 mmol) en diclorometano anhidro (10 ml), se añadió NaHCO3 (0,92 g, 15 10,92 mmol). La suspensión se enfrió a 0 °C y después se añadió gota a gota cloroformiato de etilo (0,42 g, 3,83 mmol) a lo largo de un periodo de 15 min. La reacción se siguió por TLC hasta la desaparición del material de partida y después se filtró. Después el carbamato se purificó usando cromatografía en columna, en una columna de gel de sílice eluyendo con una solución de acetato de etilo en hexano 1:1 (87% de rendimiento).
20
Ejemplo 18. Procedimiento general para la preparación de tosilatos
Una mezcla de alcohol (1 equiv) y cloruro de p-toluenosulfonilo (1,5 equiv) en diclorometano se enfrió a 0 °C y se añadió piridina (3 equiv). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se concentró. El residuo se suspendió en acetato de etilo y la capa de acetato de etilo se lavó con agua, disolución acuosa saturada de 25 NaHCO3, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto obtenido se usó en la alquilación SN2 sin más purificación.
Ejemplo 19. Procedimiento general para la alquilación de 2-(1H-Imidazol-4-il)fenoles
30
A una solución agitada del fenol adecuado (0,5 mmol) en DMF anhidra (3 ml) a 0 °C se añadió NaH (36,0 mg, 0,75 mmol). La suspensión resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 45 min. A la solución resultante añadió el reactivo alquilante adecuado. Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con 35 cuidado con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron (Na2SO4). El disolvente se separó a presión reducida y el producto bruto se llevó a la siguiente etapa sin más purificación. A una solución del éter bruto se añadió ácido acético (1,0 ml) y MeOH (4,0 ml). La solución se agitó a 80 °C durante 2 h. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y el pH se ajustó a ~10 con NaOH (ac) al 10%. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron. El disolvente se separó a vacío para dar el residuo bruto, que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice para dar el producto deseado.
5
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 19, sustituyendo los materiales de partida adecuados:
Productos a partir de tosilatos de alquilo
Nº
Compuesto Nombre Rendimiento (%) RMN 1H
1368*
1-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-clorofenil)-3-(±(1R,2S)-2-aminociclohexil)urea 40 1,43-1,58 (m, 4H), 1,89 (t, 2H, J = 11,2 Hz), 2,03-2,05 (m, 1H), 2,94-2,98 (m, 1H), 3,22 (t, 1H, J = 11,2 Hz), 3,29 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,51 (t, 1H, J = 11,2 Hz), 4,40 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 5,17 (s, 1H), 6,99-7,03 (m, 2H), 7,18-7,33 (m, 4H), 7,56 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 10,24 (s, 1H)
1361*
1-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-clorofenil)-3-(±(1R,2R)-2-aminociclohexil)urea 29 1,41-1,55 (m, 4H), 1,89 (t, 2H, J = 11,2 Hz), 2,03-2,05 (m, 1H), 2,94-2,98 (m, 1H), 3,22 (t, 1H, J = 11,2 Hz), 3,27 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,51 (t, 1H, J = 11,2 Hz), 4,37 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 5,02 (s, 1H), 6,99-7,03 (m, 2H), 7,18-7,33 (m, 4H), 7,56 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 10,27 (s, 1H)
1347*
1-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-clorofenil)-3-fenilurea 31 3,22 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,29 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 6,95 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,14 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,26 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,38-7,43 (m, 4H), 7,67 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,99 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 12,04 (s ancho, 1H)
1346*
1-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-clorofenil)-3-(3-(tetrahidrofuran-3-iloxi)fenil)urea 47 2,04-2,10 (m, 2H), 3,17 (t, 2H, J =6,4 Hz), 3,77-3,82 (m, 1H), 3,87-3,91 (m, 3H), 4,35 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 4,79 (s, 1H), 6,44 (dd, 1H, J = 8 Hz, 2Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,95-6,99 (m, 3H), 7,06-7,12 (m, 4H), 7,20 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,47 (s, 1H), 8,83 (s, 1H)
1333*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-clorofenil)-2-amino-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida 95 1,16-1,20 (m, 1H), 1,24-1,29 (m, 1H), 1,34-1,45 (m, 2H), 1,57-1,59 (m, 1H), 1,85-1,87 (m, 1H), 3,12-3,23 (m, 3H), 3,45 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 3,81 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,27 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 6,92 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,10 (t, 1 H, J = 6,8 Hz), 7,39-7,46 (m, 3H), 7,63 (s, 1H), 7,88 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,98 (s, 1H)
Productos a partir de tosilatos de alquilo
Productos a partir de tosilatos de alquilo
Productos a partir de tosilatos de alquilo
Productos a partir de tosilatos de alquilo
Productos a partir de tosilatos de alquilo
Nº
Compuesto Nombre Rendimiento (%) RMN 1H
1344
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-clorofenil)piperidina-2-carboxamida 92 1,68-1,75 (m, 3H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,28 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,04-3,07 (m, 1H), 3,27 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,41 (d, 1H, J = 12,8 Hz), 3,92 (dd, 1H, J = 11,6 Hz, 3,2 Hz), 4,35 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 6,97 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,20 (dt, 1H, J = 8,4 Hz, 1,6 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,77 (dd, 1H, J = 8 Hz, 1,6 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 2 Hz)
1222
6-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-N-fenilbenzo[d]oxazol-2-amina 14 3,23 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,38 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 6,96-7,07 (m, 3H), 7,13-7,24 (m, 4H), 7,34-7,47 (m, 4H), 7,61-7,63 (m, 2H), 7,68-7,73 (m, 1H), 8,89 (s ancho, 1H)
1021
4-(5-bromo-2-(2-clorofenetoxi)fenil)-1H-imidazol 27 3,33 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,38 (2H, J = 6,8 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,22-7,32 (m, 4H), 7,40-7,42 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,99 (s, 1H)
0978
4-(2-(2-fenilpropoxi)fenil)-1H-imidazol 44 1,40 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 3,33-3,40 (m, 1H), 4,18 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 4,36 (dd, 1H, J = 9 Hz, 5,7 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,95 (dt, 1H, J = 8 Hz, 1,2 Hz), 7,05 (dt, 1H, J = 8 Hz, 1,6 Hz), 7,25-7,37 (m, 5H), 7,65 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 7,2 Hz)
0936
4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etiliden)-ciclohexanocarbonitrilo 41 1,43-1,52 (m, 4H), 1,79-1,86 (m, 4H), 2,17-2,20 (m, 1H), 4,05-4,11 (m, 2H), 6,69 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 6,94 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,5 0 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 7,5 Hz)
1345*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-clorofenil)-2-amino-nicotinamida 31 (CD3OD) 3,16 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,28 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 6,69 (dd, 1H, J = 8 Hz, 5,2 Hz), 6,98 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,18-7,22 (m, 2H), 7,34 (t, 1H, J = 4 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 8 Hz, 2 Hz),7,65 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,01 (dd, 1H, J = 8 Hz, 2 Hz), 8,07 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, 1,6 Hz)
1046
4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenilcarbamato de terc-butilo 51 1,52 (s, 9H), 3,15 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 4,36 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 6,80 (s ancho, 1H), 6,97-7,02 (m, 2H), 7,15-7,24 (m, 3H), 7,35 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,78 (s ancho, 1H)
Nº
Compuesto Nombre Rendimiento (%) RMN 1H
1191
4-(2-(2-(ciclohex-3-4-(2-(2-(ciclohex-3-en-1-il)etoxi)fenil)-1H-imidazol 72 1,30-1,40 (s, 1H), 1,78-1,91 (m, 5H), 2,04-2,18 (m, 3H), 4,18 (t, 2H, J = 8,0 Hz)5,64-5,71 (m, 2H), 6,97-7,04 (m, 2H), 7,22 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,56 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 4,0 Hz)
1296
4-(2-(2-clorofenetoxi)-3-fluorofenil)-1H-imidazol 57 3,26 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,31 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 6,94-6,99 (m, 1H), 7,02-7,07 (m, 1H), 7,23-7,25 (m, 2H), 7,34-7,41 (m, 4H), 7,54 (s ancho, 1H)
1305*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-(trifluorometil)fenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida 22 1,31-1,40 (m, 2H), 1,69 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 2,11-2,16 (m, 1H), 2,30 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 3,34 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,42 (t, 2H, J = 11,4 Hz), 3,94 (dd, 2H, J = 4,0, 11,2 Hz), 4,39 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,24 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8,4), 7,53 (s, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,93 (s, 1H), 8,46 (s, 1H)
1295*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-fluorofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida 58 1,32-1,41 (m, 2H), 1,68 (d, 2H, J = 12,8 Hz), 2,07-2,16 (m, 1H), 2,27 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 3,17 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,44 (t, 2H, J = 11,6 Hz), 3,67 (s ancho, 2H), 3,95 (dd, 2H, J = 3,4, 11,4 Hz), 4,35 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 6,98 (d, 8,0 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,18-7,23 (m, 3H), 7,32 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, 7,6 Hz)
0958
N-(3-((2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)metil)bencil)-acetamida 35 1,93 (s, 3H), 4,38 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 5,08 (s, 2H), 6,96-7,05 (m, 2H), 7,15-7,35 (m, 4H), 7,36 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,53 (s, 1H)
1136
(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-carbamato de bencilo 28 3,13 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 4,35 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 5,20 (s, 2H), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,16-7,43 (m, 11H), 7,45 (s, 1H), 7,74 (dd, 1H, J = 10,8, 2,4 Hz)
1229
1-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)pirrolidin-2-ona 52 2,19 (m, 2H), 2,65 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,19 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,88 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,37 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 7,01 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,36 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,46 (m, 3H)
Nº
Compuesto Nombre Rendimiento (%) RMN 1H
1218
5-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-2-cloropiridina 35 (MeOH, d4), 3,18 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 4,37 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 6,96-7,07 (m, 2H), 7,18-7,35 (m, 3H), 7,70-7,79 (m, 3H), 8,29-8,30 (m, 1H)
1243
4-(2-(2-bromoetoxi)fenil)-1H-imidazol 40 (MeOH, d4), 3,82-3,85 (m, 2H), 4,44 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 7,01-7,06 (m, 2H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,70-7,90 (m, 4H)
1260*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-clorofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida 41 (MeOH, d4), 1,29-1,35 (m, 2H), 1,59-1,64 (m, 2H), 1,95-2,10 (m, 1H), 2,30 (s, 2H), 3,20 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,30-3,42 (m, 2H), 3,86-3,90 (m, 2H), 4,29-4,33 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 6,96-7,07 (m, 2H), 7,16-7,32 (m, 4H), 7,45 (s, 1H), 7,67-7,77 (m, 3H), 8,21 (s, 1H)
1265*
1-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-clorofenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)urea 38 (MeOH, d4), 1,43-1,54 (m, 2H), 1,86-1,91 (m, 2H), 3,24 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 3,54-3,53 (m, 2H), 3,76-3,79 (m, 1H), 3,90-3,94 (m, 2H), 4,35 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 6,96-7,02 (m, 1H), 7,06-7,13 (m, 2H), 7,20-7,26 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,76-7,79 (m, 1H), 7,82 (s, 1H)
1297*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-2-clorofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida 46 (MeOH, d4), 1,30-1,42 (m, 2H), 1,70-1,74 (m, 2H), 2,03-2,20 (m, 1H), 2,37 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 3,13-3,17 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,39-3,48 (m, 2H), 3,91-3,96 (m, 2H), 4,33-4,37 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 6,96-7,01 (m, 1H), 7,06-7,09 (m, 1H), 7,19-7,28 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,52-7,55 (m, 1H), 7,75-7,78 (m, 2H)
1298*
N-(3-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-4-clorofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida 16 (MeOH, d4), 1,29-1,35 (m, 2H), 1,59-1,64 (m, 2H), 1,95-2,10 (m, 1H), 2,30 (s, 2H), 3,20 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,30-3,42 (m, 2H), 3,86-3,90 (m, 2H), 4,31 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 6,96-7,07 (m, 2H), 7,16-7,22 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,57-7,92 (m, 4H), 8,21 (s, 1H)
1366*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-clorofenil)-2-(pirimidin-5-il)acetamida 18 3,25-3,31 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 4,36 (t, 2H, J = 6 Hz), 6,95-7,01 (m, 1H), 7,07 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,30-7,37 (m, 3H), 7,71-7,80 (m, 3H), 8,77 (s, 1H), 9,06 (s, 1H)
Nº
Compuesto Nombre Rendimiento (%) RMN 1H
1225
4-(2-(4-(pirrolidin-1-il)fenetoxi)fenil)-1H-imidazol 19 2,01 (m, 4H), 3,12 (t, 2H, J = 6,30 Hz), 3,28 (m, 4H), 4,37 (t, 2H, J = 6,60 Hz), 6,59 (d, 2H, J = 8,70 Hz), 6,96 -7,02 (m, 2H), 7,17-7,21 (m, 3H), 7,32 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,65 (s ancho, 1H)
1230
1-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)piperidin-2-ona 40 DMSO-d6: 1,82 (m, 4H), 2,36 (t, 2H, J = 3,0 Hz), 3,14 (t, 2H, J = 3,0 Hz), 3,54 (m, 2H), 4,38 (t, 2H, J = 3,0 Hz), 7,06 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,19 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,32-7,44 (m, 5H), 7,85 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 9,19 (s, 1H).
1223
1-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)piperidina 60 1,23-1,28 (m, 7H), 3,15 (m, 6H), 4,39 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 6,96-7,02 (m, 4H), 7,21-7,24 (m, 3H), 7,30 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,58 (m, 1H)
1159
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-clorofenil)acetamida 17 (MeOH, d4), 2,00 (s, 3H), 3,26 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 4,36 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 6,96-7,08 (m, 2H), 7,20-7,31 (m, 4H), 7,75-7,78 (3H)
1193
5-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)pirimidina 42 (MeOH, d4), 3,24 (t, 2H, J = 6 Hz), 4,44 (t, 2H, J = 6 Hz), 7,02 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,09 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,74 (s, 1H), 8,99 (s, 1H)
1198
4-(2-(2-(tiofen-2-il)etoxi)fenil)-1H-imidazol 43 (MeOH, d4), 3,38 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 4,34 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 6,92-7,05 (m, 4H), 7,19-7,24 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,78-7,82 (m, 1H)
1202
4-(2-(2-(benzo[b]tiofen-3-il)etoxi)fenil)-1H-imidazol 39 (MeOH, d4), 3,39-3,43 (m, 2H), 4,44-4,48 (m, 2H), 6,98-7,07 (m, 2H), 7,17-7,40 (m, 5H), 7,64 (s, 1H), 7,79-7,87 (m, 3H)
1203
4-(2-(2-(tiofen-3-il)etoxi)fenil)-1H-imidazol 50 (MeOH, d4), 3,19 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,34 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 6,96-7,42 (m, 7H), 7,76-7,85 (m, 2H)
1213
4-(2-(2-(tetrahidrofuran-2-il)etoxi)fenil)-1H-imidazol 41 (MeOH, d4), 1,55-2,15 (m, 6H), 3,75-4,26 (m, 5H), 6,96-7,07 (m, 2H), 7,22-7,27 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,77 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,91 (s, 1H)
Nº
Compuesto Nombre Rendimiento (%) RMN 1H
1143
1-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)piperidin-1-il)-3,3-dimetilbutan-1-ona 48 1,04 (s, 9H), 1,15-1,26 (m, 2H), 1,77-1,86 (m, 5H), 2,22-2,31 (m, 2H), 2,47-2,53 (m, 1H), 2,88-3,02 (m, 1H), 3,91-3,94 (m, 1H), 4,13-4,16 (m, 2H), 4,66-4,69 (m, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,20-7,23 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,71-7,76 (m, 1H), 7,90-7,92 (m, 1 H)
1149
4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)piperidina-1-carboxilato de neopentilo 84 0,94 (s, 9H), 1,15-1,28 (m, 2H), 1,73-1,90 (m, 4H), 2,60-2,85 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 4,14-4,18 (m, 2H), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,20-7,27 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,88 (d, 1H, J = 10 Hz)
1104
4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil-carbamato de etilo 51 (MeOH-d4) 1,27 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 3,05-3,09 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,14 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 4,25-4,29 (m, 2H), 6,93-7,01 (m, 2H), 7,16-7,21 (m, 3H), 7,31-7,36 (m, 3H), 7,71 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H, J = 7,8, 1,5 Hz)
Productos a partir de bromuros/yoduros/cloruros de alquilo
Nº
Compuesto Nombre Rendimiento (%) RMN 1H
0968
4-(2-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)metoxi)fenil)-1H-imidazol 12 4,24 (dd, 1H, J = 11,6 Hz, 6,8 Hz), 4,33 (dd, 1H, J = 10,4 Hz, 6,4 Hz), 4,39 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 4,41-4,42 (m, 1H), 4,69-4,72 (m, 1H), 6,89-6,98 (m, 5H), 7,07 (dt, 1H, J = 7,6 Hz, 0,8 Hz), 7,21 (dt, 1 H, J = 8,4 Hz, 1,6 Hz), 7,54 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,82 (s, 1H)
0980
5-((2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)metil)-2-cloropiridina 69 5,15 (s, 2H), 7,00 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,07 (dt, 1H, J = 7,5 Hz, 0,9 Hz), 7,23 (dt, 1H, J = 7,5 Hz, 1,2 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,44 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,73 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, 2,4 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,49 (d, 1H, J = 2,1 Hz)
0965
4-((2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)metil)piridina 47 5,21 (s, 2H), 6,95 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 0,6 Hz), 7,07 (dt, 1H, J = 7,5 Hz, 0,9 Hz), 7,21 (dt, 1H, J = 7,5 Hz, 1,8 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 7,55 (d, 1 H, J = 0,9 Hz), 7,69 (d, 1H, 0,6 Hz), 8,01 (dd, 1H, J = 7,5 Hz, 1,5 Hz), 8,61 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,62 (d, 1H, J = 5,7 Hz)
Productos a partir de bromuros/yoduros/cloruros de alquilo
Productos a partir de bromuros/yoduros/cloruros de alquilo
Productos a partir de bromuros/yoduros/cloruros de alquilo
Productos a partir de bromuros/yoduros/cloruros de alquilo
Productos a partir de bromuros/yoduros/cloruros de alquilo
Productos a partir de bromuros/yoduros/cloruros de alquilo
Nº
Compuesto Nombre Rendimiento (%) RMN 1H
1289
4-((2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)metil)tiazol 94 (MeOH, d4), 5,34 (s, 2H), 7,00-7,28 (m, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,80-7,85 (m, 2H), 9,07 (s, 1H)
0966
2-((2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)metil)piridina 43 5,33 (s, 2H), 7,01-7,07 (m, 2H), 7,19 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,55 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 7,70-7,80 (m, 3H), 8,69-8,71 (m, 1H)
0963
1-(3-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)propil)-4-(3-clorofenil)piperazina 28 2,12 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,59-2,68 (m, 6H), 3,18-3,22 (m, 4H), 4,20 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 6,76-6,82 (m, 3H), 6,86-6,88 (m, 1H), 6,99-7,05 (m, 2H), 7,16 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,22 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,83 (s, 1H)
0951
4-((2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)metil)-7-metoxi-2H-cromen-2-ona 10 3,86 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 6,83 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,10 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,23 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 7,2 Hz)
0950
4-(2-(naftalen-2-ilmetoxi)fenil)-1H-imidazol 50 5,32 (s, 2H), 7,03-7,10 (m, 2H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,50-7,56 (m, 5H), 7,83-7,91 (m, 5H)
1354
2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)-1-ciclohexiletanona 62 1,28-1,39 (m, 3H), 1,46-1,55 (m, 2H), 1,74 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 1,84-1,93 (m, 4H), 2,49-2,54 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 6,87 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,05 (dt, 1H, J = 7,6 Hz, 0,8 Hz), 7,20 (dt, 1H, J = 7,2 Hz, 1,6 Hz), 7,58 (s, 1H), 7,77 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 7,80 (s, 1H)
1016
4-(5-bromo-2-(2-ciclohexiletoxi)fenil)-1H-imidazol 55 0,91-1,02 (m, 2H), 1,12-1,27 (m, 3H), 1,46-1,52 (m, 1H), 1,65-1,82 (m, 7H), 4,10 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 8,8 Hz),7,28 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 7,59 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,06 (s, 1H)
0994
2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)-1-(4-(pirrolidin-1-il)fenil)etanona 55 2,04-2,07 (m, 4H), 3,38 (t, 4H, J = 6,4 Hz), 5,36 (s, 1H), 6,55 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,04 (t, 1H, J =7,6 Hz), 7,21 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,88 (d, 3H, J = 8,8 Hz)
Nº
Compuesto Nombre Rendimiento (%) RMN 1H
0993
2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)-1-(4-(difluorometoxi)fenil)-etanona 56 5,34 (s, 2H), 6,63 (t, 1H, J = 72,8 Hz, CHF2), 6,92 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,03 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,17-7,27 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,77 (d, 2H, J = 10 Hz), 7,98 (d, 2H, J = 8,4 Hz)
0981
2-((2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)metil)quinolina 61 5,41 (s, 2H), 6,98-7,05 (m, 2H), 7,20 (dd, 1H, J = 7,5 Hz, 1,2 Hz), 7,33 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,55 (dt, 1H, J = 8,1 Hz, 0,9 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,31-7,82 (m, 3H), 7,89 (s, 1 H), 8,08 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 8,4 Hz)
0935
2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 25 3,30 (dd, 1H, J = 4,5, 16,4 Hz), 3,91 (dd, 1H, J = 7,6, 16,5 Hz), 5,08 (dd, 1H, J = 5,2,7,5 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,11 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,26 (dt, 1H, J = 1,6, 7,6 Hz) 7,47-7,53 (m, 3H), 7,72 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,78 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 7,6 Hz)
0973
4-(2-(2-(1H-pirrol-1-il)etoxi)fenil)-1H-imidazol 68 4,32-4,37 (m, 4H), 6,78 (s, 2H), 6,93 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,03 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,22 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,33 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 7,4 Hz)
0974
1-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-1H-pirazol 15 4,35 (t, 2H, J = 4,5 Hz), 4,64 (t, 2H, J = 4,5 Hz), 6,33 (s, 1H), 6. 85 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,01 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,45 (s, 1H), 7,49 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,62 (1H), 7,70 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,77 (s, 1H)
0991
2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)-N-fenilpropanamida 32 1,75 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 5,01 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 7,00-7,12 (m, 3H), 7,25-7,33 (m, 4H), 7,41 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,75 (s, 1H)
0990
2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)-N-(tiofen-2-ilmetil)acetamida 75 4,68 (s, 2H), 4,71 (d, 3H, J = 5,3 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,96 (t, 1H, J = 4,2 Hz), 7,01-7,06 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,32 (s, 2H), 7,61 (d, 1H, J = 6,8 Hz)
Nº
Compuesto Nombre Rendimiento (%) RMN 1H
0989
2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)-N-(furan-2-ilmetil)acetamida 81 4,54 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 4,67 (s, 2H), 6,26 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,89 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 7,04 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,23 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,50 (s, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 7,6 Hz)
1002
2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)-1-(tiofen-3-il)etanona 62 5,37 (s, 2H), 6,97 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,06 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,22 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,52-7,54 (doblete fusionado con un singlete, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,83 (s, 1H)
1003
4-(2-(3,4-diclorobenciloxi)fenil)-1H-imidazol 39 5,13 (s, 2H), 6,97 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,07 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,22 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,47 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,50 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,95 (s ancho, 1H)
1008
3-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)-1-fenilpirrolidin-2-ona 50 2,39-2,50 (m, 1H), 2,94-3,00 (m, 1H), 3,91-3,99 (m, 2H), 4,98 (t, 1H, J = 9,1 Hz), 6,99 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,11 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,22-7,28 (m fusionado con CHCl3, 2H), 7,43-7,50 (m, 3H), 7,69-7,73 (m, 3H), 7,78 (s, 1H)
1086
5-(3-cloro-2-(2-ciclohexiletoxi)fenil)-1H-imidazol 67 0,88-0,97 (m, 2H), 1,13-1,25 (m, 3H), 1,46-1,54 (m, 1H), 1,63-1,74 (m, 7H), 3,92 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,09 (t, 1H, 8,0 Hz), 7,27 (doblete fusionado con CHCl3, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,74 (doblete fusionado con un singlete, 2H)
0983
2-(3-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)propil)isoindolina-1,3-diona 50 DMSO d6: 2-10-2,20 (m, 2H), 3,78 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,10 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 6,90-7,00 (m, 2H), 7,10 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,62 (s, 2H), 7,75-7,85 (m, 4H), 8,06 (d, 1H, J = 12,0 Hz)
0960
(E)-4-(2-((3,7-dimetilocta-2,6-dien-1-il)oxi)fenil)-1H-imidazol 37 1,58 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 2,05-2,15 (m, 4H), 4,63 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 5,02-5,12 (m, 1H), 5,50-5,60 (m, 1H), 6,91-7,02 (m, 2H), 7,19 (dd, 1H, J = 6,0, 1,2 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 10,21 (s, 1H)
Nº
Compuesto Nombre Rendimiento (%) RMN 1H
1025
4-(2-(2-(naftalen-lil)etoxi)fenil)-1H-imidazol 15 3,66 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,53 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 6,95-7,0 (m, 2H), 7,18 (dt, 1 H, J = 7,2, 1,6 Hz), 7,28 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,41-7,58 (m, 4H), 7,64 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,75-7,85 (m, 1H), 7,90 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 7,6 Hz)
1165
(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)piperidin-1-il)(tiofen-2-il)metanona 56 1,10-1,40 (m, 2H), 1,70 - 1,90 (m, 5H), 2,70 - 3,0 (m, 2H), 4,05-4,15 (m, 2H), 4,20-4,60 (m, 2H), 6,91 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,94-7,02 (m, 2H), 7,35-7,42 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J = 7,6 Hz
1176
1-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)piperidin-1-il)-2-(tiofen-2-il)etanona 74 0,90-1,30 (m, 2H), 1,60-1,90 (m, 5H), 2,52 (t, 1 H, J = 12,0 Hz), 2,97 (t, 1H, J = 12,8 Hz), 3,80-3,95 (m, 3H), 4,07 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,57 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 6,84 (s, 1H), 6,85-6,95 (m, 2H), 6,97 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,19 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,51 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,82 (s ancho, 2H)
1186
1-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)piperidin-1-il)-2-feniletanona 80 0,80-1,25 (m, 2H), 1,50-1,90 (m, 5H), 2,0-2,10 (m, 1H), 2,51 (t, 1H, J = 11,2 Hz), 2,80-3,00 (m, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,81 (d, 1H, J = 12,8 Hz), 4,00-4,20 (m, 2H), 4,59 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 6,85-7,05 (m, 2H), 7,10-7,30 (m, 6H), 7,50 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 8,79 (s ancho, 1H)
1018
2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)-1-(benzo[b]tiofen-6-il)etanona 25 5,42 (s, 2H), 6,94 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,00 (dt, 1H, J = 8,0, 0,8 Hz), 7,18 (dt, 1H, J = 7,2, 1,6 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,80 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H, J = 8,4, 1,2 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,39 (d, 1H, J = 0,8 Hz)
1052
hidrocloruro de 4-(2-(2-ciclohexilpropoxi)fenil)-1H-imidazol 23 0,9327-1,27 (m, 9H), 1,43 (m, 1H), 1,69 (m, 5H), 1,92 (m, 1H), 3,93 (t, 1 H, J = 8,67 Hz), 4,09 (m, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 8,43 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 7,56 Hz), 7,21 (t, 1H, J = 7,71 Hz), 7,54 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,82 (d, 1H, J = 7,23 Hz)
Nº
Compuesto Nombre Rendimiento (%) RMN 1H
0995
2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)-1-(4-(dietilamino)fenil)etanona 64 1,19 (t, 6H, J = 7,08 Hz), 3,41 (q, 4H, J = 7,08 Hz), 5,30 (s, 2H), 6,63 ( 2H, d, J = 9,15 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 8,16 Hz), 7,01 (t, 1H, J=7,59 Hz), 7,16-7,21 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 7,44 Hz), 7,83 (t, 3H, J = 4,26 Hz)
0953
2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)-1-(3-bromofenil)etanona 47 5,44 (s, 2H), 6,99 (d, 1H, J = 8,19 Hz), 7,08 (t, 1 H, J = 7,47 Hz), 7,22 (m, 1H), 7,45 (t, 1H, J = 7,83 Hz), 7,60 (s ancho, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,94 (d, 1H, J = 7,83 Hz), 8,14 (s, 1H).
0992
2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)-1-(benzofuran-3-il)etanona 67 5,27 (s, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 8,12 Hz), 7,06 (t, 1 H, J = 6,88 Hz), 7,22 (t, 1H, J = 7,40 Hz), 7,42-7,44 (m, 2H), 7,55-7,60 (m, 2H), 7,79 (d, 1H, J = 7,48 Hz), 7,85 (s, 1H), 8,25 (dd, 1H, J = 3,28 Hz)
1022
4-(2-(4-fluorobenciloxi)fenil)-1H-imidazol 30 5,14 (s, 2H), 7,02-7,13 (m, 4H), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,40-7,45 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,87 (dd, 1H, J = 1,8 Hz, 7,5 Hz)
1023
4-(2-(4-(trifluorometil)benciloxi)-fenil)-1H-imidazol 15 5,25 (s, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,08 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,20-7,26 (m, 1H), 7,51-7,58 (m, 3H), 7,68-7,69 (m, 3H), 7,93 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz)
1027
4-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetoxi)fenil)-1H-imidazol 30 5,06 (s, 2H), 5,99 (s, 2H), 6,79-6,93 (m, 4H), 7,02-7,07 (m, 2H), 7,20-7,26 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,84-7,87 (m, 1H)
1028
4-(2-(benzofuran-5-ilmetoxi)fenil)-1H-imidazol 31 5,25 (s, 2H), 6,78-6,80 (m, 1H), 7,04-7,10 (m, 2H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,40 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,50-7,57 (m, 3H), 7,67-7,69 (2H), 7,87-7,89 (m, 1H)
Nº
Compuesto Nombre Rendimiento (%) RMN 1H
1029
4-((2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)metil)benzoato de etilo 59 1,38 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 4,37 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 5,21 (s, 2H), 6,96-7,05 (m, 2H), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,48-7,50 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,88 (d, 2H, J = 6 Hz), 8,06 (d, 2H, J = 6 Hz), 8,31 (s ancho, 1H)
Ejemplo 20. 4-((2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)metil)benzoato de litio
5
Se diluyó 4-((2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)metil)benzoato de etilo (0,33 mmol, 105 mg) con MeOH (3 ml) y agua (1 ml) seguido de la adición de LiOH.H2O (0,33 mmol, 14,35 mg). Después de agitar durante 4 h a temperatura ambiente, el disolvente se separó a vacío para dar el producto.
Ejemplo 21. Ácido 2-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)acetil)benzoico 10
A una solución de 2-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)acetil)benzoato de etilo (0,142 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (2 ml) y agua (1 ml) se añadió LiOH.H2O (0,713 mmol). Después de agitar durante 5 h la mezcla de 15 reacción se acidificó con HCl 6 N y se trató con NH3 (solución en etanol) hasta que el pH era básico, la solución se concentró a presión reducida y se sometió a cromatografía en columna para dar el producto final. Rendimiento 46%. (CDCl3+CD3OD): 4,69 (s, 2H), 6,87 (d, 1H, J = 6,18 Hz), 6,95 (t, 1H, J = 5,55 Hz), 7,19 (t, 1H, J = 5,79 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 5,10 Hz), 7,47-7,56 (m, 4H), 7,79 (d, 1H, J = 5,00 Hz), 8,21 (s ancho, 1H).
20
Ejemplo 22. N-(3-((2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)metil)bencil)-N-bencilacetamida
A una solución agitada de 2-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)fenol (0,5 mmol) en DMF anhidra (3 ml) a 0 °C se añadió NaH (36,0 mg, 0,75 mmol). La suspensión resultante se dejó agitar durante 10 min. A la solución resultante se añadió 4-metilbencenosulfonato de 3-(acetamidometil)bencilo (200,0 mg, 0,6 mmol). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con cuidado con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las capas 5 orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron (Na2SO4). El disolvente se separó a presión reducida y el producto bruto se purificó usando cromatografía en columna. El producto se aisló en forma de un sólido blanco con 63% de rendimiento. RMN 1H: 1,95 (s, 3H), 4,21 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 4,95 (s, 2H), 5,65 (s ancho, 1H), 6,91 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,10-7,30 (m, 21H), 7,40-7,46 (m, 3H), 7,60-7,68 (m, 1H), 8,19 (dd, 1H, J = 7,6, 1,6 Hz). A una solución agitada del imidazol obtenido (0,25 mmol) en DMF anhidra (3 ml) a 0 °C se añadió NaH (18,0 mg, 0,37 10 mmol). La suspensión resultante se dejó agitar durante 10 min. A la solución resultante se añadió bromuro de bencilo (51,0 mg, 0,30 mmol). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con cuidado con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron (Na2SO4). El disolvente se separó a presión reducida y el producto bruto se llevó a la siguiente etapa sin más purificación. A una solución del producto bruto obtenido antes se añadió ácido acético (1,0 ml) y MeOH (4,0 ml). 15 La solución se agitó a 80 °C durante 2 h. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y el pH se ajustó a ~10 con NaOH (ac) al 10%. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, y se secaron. El disolvente se separó a vacío para dar el residuo bruto, que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice para dar el producto deseado (rotámero 1:1) con 35% de rendimiento global. RMN 1H: 2,15 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 4,18 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,18 (s, 20 2H), 7,00-7,50 (m, 22H), 7,56 (s, 2H), 7,66 (s, 2H), 7,93 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 8,07 (d, 2H, J = 7,6 Hz)
Ejemplo 23. Ácido 2-(1H-Imidazol-4-il)benzoico
25
A una solución agitada de 2-(1H-imidazol-5-il)benzoato de etilo (0,25 mmol) en MeOH, se añadieron 2 ml de solución de HCl (2 ml, 1,0 M en MeOH). La solución se dejó agitar a 80 °C durante 24 h y después la solución se evaporó y se purificó por cromatografía en columna para dar el producto puro deseado con 86% de rendimiento. RMN 1H: 7,31-7,44 (m, 2H), 7,50 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,04 (s ancho, 1H) 30
Ejemplo 24. 1,5-Difenil-1H-imidazol
35
A una solución agitada de (E)-N-bencilidenanilina (1,0 mmol) en THF (5 ml) se añadió TOSMIC (1,1 mmol) y t-BuONa (2,2 mmol). La solución se dejó agitar a temperatura ambiente durante 5 días. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el producto bruto se absorbió en gel de sílice. Después de purificación por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice, se obtuvo el producto deseado con 18% de rendimiento. RMN 1H: 7,10-7,16 (m, 2H), 7,16-7,23 (m, 2H), 7,23-7,31 (m, 4H), 7,36-7,42 (m, 3H), 7,73 (s, 1H) 40
Ejemplo 25. (1H-Imidazol-4-il)(fenil)metanol
A la solución agitada de 4-yodo-1-tritil-1H-imidazol (0,5 mmol) en THF en condiciones anhidras, se añadió EtMgBr (0,33 ml, 3 M en éter dietílico). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente. Después de 1,5 h se añadió benzaldehído y la reacción se dejó agitar durante la noche. Después de completarse la reacción, se añadieron con 5 cuidado unas gotas de metanol a 0 °C. El residuo bruto se usó en la siguiente etapa sin más purificación. A una solución del imidazol bruto de la etapa previa se añadió ácido acético (1,0 ml) y MeOH (4,0 ml). La solución se agitó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el pH se ajustó a ~10 con NaOH (ac) al 10%. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, y se secaron. El disolvente se separó a vacío para dar el residuo bruto, que se purificó por 10 cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice para dar el producto deseado con 57% de rendimiento. RMN 1H: 1,27 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,74 (s, 1H)
Ejemplo 26. 1-Yodo-2-(2-(trifluorometil)fenetoxi)benceno 15
A una solución agitada del 2-yodofenol (220,0 mg, 1,0 mmol), 2-(2-(trifluorometil)fenil)etanol (228,0 mg, 1,2 mmol), y trifenilfosfina (314,0 mg, 1,2 mmol) en THF anhidro (5 ml) a 0 °C se añadió gota a gota DEAD (40% en tolueno, 1,20 20 mmol, 0,35 ml). La solución amarilla se dejó calentar a temperatura ambiente y se continuó agitando durante la noche. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, el residuo bruto se disolvió en DCM (15 ml). La capa orgánica se lavó con NaOH al 10% (2 x 10 ml), agua y salmuera. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando hexanos/EtOAc como eluyente. El compuesto se aisló con 56% de rendimiento en forma de un sólido blanco. RMN 25 1H: 3,17 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,22 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 6,90-7,10 (m, 4H), 7,15-7,23 (m1H), 7,30-7,45 (m, 2H), 7,74 (dd, 1H, J = 7,6, 1,6 Hz).
Ejemplo 27. 4-Cloro-5-fluoro-2-yodofenol
30
Se disolvió el 3-fluoro-4-clorofenol (1,78 g, 12,1 mmol) en metanol (40 ml). Se añadieron yoduro sódico (3,63 g, 24,2 mmol) e hidróxido sódico (0,97 g, 24,2 mmol), y la solución se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota solución acuosa de hipoclorito sódico (NaOCl al 6,0%, 24,2 mmol) a lo largo de 75 minutos a 0-3 °C. La suspensión resultante se 35 agitó durante 1 h a 0-2 °C y se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante la noche. Se observaron precipitados blancos. La mezcla se ajustó a pH 7 usando solución acuosa de HCl 1 M mientras se agitaba. La capa acuosa se extrajo con éter tres veces y la capa de éter se lavó con solución acuosa de tiosulfato sódico, salmuera, las capas orgánicas se secaron con MgSO4. El disolvente se separó a presión reducida para dar el residuo que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (hexanos:acetato de etilo 1:1 para dar el producto 40 deseado (1,60 g, 64% de rendimiento). RMN 1H: 6,84 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 8,1 Hz).
Ejemplo 28. Procedimiento general para el acoplamiento cruzado catalizado por paladio de yoduros de arilo con
cloruro de (1-tritil-1H-imidazol-4-il)zinc(II)
A una solución agitada de 4-yodo-1-tritil-1H-imidazol (218,0 mg, 0,5 mmol) en THF anhidro (4 ml) a temperatura 5 ambiente se añadió gota a gota EtMgBr (1,0 M en THF, 0,5 mmol, 0,5 ml), en una atmósfera de N2. La solución resultante se dejó agitar durante 90 min y se añadió ZnCl2 anhidro (0,5 mmol, 68,2 mg). La suspensión blanca resultante se dejó agitar durante 90 min y se añadió una solución del yoduro de arilo (0,5 mmol) en THF (1 ml) seguido de la adición inmediata de Pd(PPh3)4 (56 mg, 0,05 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a 70 °C durante 12 h en una atmósfera de N2. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se diluyó con CH2Cl2 10 (10 ml) y la capa orgánica se lavó con un tampón de EDTA (ac) (pH = 9) (2 x 5 ml) y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se usó en la siguiente etapa sin más purificación. A una solución del imidazol bruto de la etapa previa se añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml) y MeOH (4,0 ml). La solución se agitó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el pH se ajustó a ~10 con NaOH (ac) al 10%. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas 15 combinadas se lavaron con agua, salmuera, y se secaron. El disolvente se separó a vacío para dar el residuo bruto, que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice para dar el producto deseado.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 28, sustituyendo los materiales de partida adecuados: 20
Nº
Compuesto Nombre Rendimiento (%) RMN 1H
0972
2-(1H-imidazol-4-il)pirimidina 15 7,69 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,71 (d, 2H, J = 5,1 Hz)
0961
6-(1H-imidazol-4-il)-1H-indol 30 6,49 (s, 1H), 7,07-7,23 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,74-7,76 (m, 2H), 8,75 (s, 1H)
1024
4-(2-(1-(4-clorofenil)etoxi)fenil)-1H-imidazol 25 1,73 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 5,45 (q, 1H, J = 6,3 Hz), 6,75 (dd, 1H, J = 7,5 Hz, 0,9 Hz), 6,99 (dt, 1H, J = 7,5 Hz, 1,2 Hz), 7,04 (dt, 1H, J = 7,2 Hz, 1,8 Hz), 7,24-7,32 (m, 4H), 7,64 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,88 (d, 1H, J = 7,5 Hz)
Nº
Compuesto Nombre Rendimiento (%) RMN 1H
1024
4-(2-(1-feniletoxi)fenil)-1H-imidazol 30 1,75 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 5,47 (q, 1H, J = 6,4 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,95 (dt, 1H, J = 8 Hz, 1,2 Hz), 7,05 (dt, 1H, J= 8 Hz, 1,6 Hz), 7,25-7,37 (m, 5H), 7,65 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 7,2 Hz)
0952
8-(1H-imidazol-4-il)quinolina 29 7,46 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 4,2 Hz), 7,54-7,60 (m, 1H), 7,70 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, 1,2 Hz), 7,77 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,21 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 1,8 Hz), 8,93 (dd, 1H, J = 4,2 Hz, 1,8 Hz)
1014
(E)-3-(2-(1H-imidazol-4-il)fenil)acrilato de etilo 70 1,31 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 4,26 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 6,41 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,1 (d, 1H, J = 0,8 Hz), 7,30-7,33 (m, 1H), 7,39-7,43 (m, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,68 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 0,8 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 16 Hz)
0949
5-(1H-imidazol-4-il)-1H-indol 57 (MeOH-d4) 6,45 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,39 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,71 (s, 1H), 7,87 (s, 1H)
0955
4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1H-imidazol 45 5,96 (s, 1H), 6,82 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,21-7,23 (m, 3H), 7,65 (s, 1H)
0948
7-(1H-imidazol-4-il)-1H-indol 38 6,56 (s, 1H), 7,08-7,13 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,40-7,42 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,55-7,59 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 10,79 (s ancho, 1H)
0962
4-(1H-imidazol-4-il)benzo[c][1,2,5]tiadiazol 32 7,68 (t, 1H, 7,9 Hz), 7,85 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,07 (s ancho, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 6,4 Hz)
0956
5-cloro-7-(1H-imidazol-4-il)quinolin-8-ol 30 (MeOH-d4) 7,57 (dd, 1H, J = 2,0, 9,1 Hz), 7,67-7,70 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,59 (d, 1H, 6,5 Hz), 8,8 (d, 1H, 4,7 Hz)
Nº
Compuesto Nombre Rendimiento (%) RMN 1H
0964
3-(1H-imidazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 4 (MeOH-d4) 7,08 (s, 1H), 7,19 (dd, 1H, 4,9, 7,9 Hz), 7,40 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 7,3 Hz)
0988
4-(2-(1-fenilpropan-2-iloxi)fenil)-1H-imidazol 23 1,36 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 3,03-3,15 (m, 2H), 4,83-4,88 (m, 1H), 6,99-7,03 (m, 2H), 7,17-7,37 (m, 7H), 7,45 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 7,2 Hz)
1012
3-(1H-imidazol-4-il)-2-metoxipiridina 53 3,96 (s, 3H), 6,60 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,62 (s, 1H), 7,73 (s, 1H)
1009
2-(1H-imidazol-4-il)-6-metoxipiridina 60 4,09 (s, 3H), 6,98 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,63 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J= 4,7 Hz), 8,24 (s ancho, 1H)
1109
4-(2-(2-(2-clorofenil)propoxi)fenil)-1H-imidazol 48 1,40 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 3,94-4,03 (m, 1H), 4,26-4,33 (m, 2H), 6,99-7,01 (m, 2H), 7,19-7,31 (m, 3H), 7,35-7,38 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,45 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 7,3 Hz)
1043
4-(2-(1-(2-clorofenil)propan-2-iloxi)fenil)-1H-imidazol 39 1,38 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 3,08 (dd, 1H, J = 6,2, 13,8 Hz), 3,35 (dd, 1H, J = 6,6, 13,8 Hz), 4,90-4,98 (m, 1H), 6,95-7,04 (m, 2H), 7,15-7,25 (m, 4H), 7,37-7,39 (m, 1H), 7,44-7,57 (m, 3H), 7,64-7,79 (m, 2H), 7,89 (d, 1H, J = 6,4 Hz)
0996
4-(3-(fenoximetil)fenil)-1H-imidazol 29 4,94 (s, 2H), 6,78 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 6,90-7,02 (m, 2H), 7,05-7,18 (m, 2H), 7,20-7,40 (m, 6H)
1004
4-(1H-imidazol-4-il)isoquinolina 35 7,18 (s, 1H), 7,35-7,40 (m, 1H), 7,81 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,98 (dt, 1H, J = 7,6, 1,2 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,21 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,85 (s, 1H), 9,57 (s, 1H)
Nº
Compuesto Nombre Rendimiento (%) RMN 1H
1005
3-(1H-imidazol-4-il)-[1,1'-bifenil]-4-ol 56 (MeOH-d4) 7,15-7,28 (m, 4H), 7,28 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 7,60-7,82 (m, 3H), 8,01 (m, 2H)
1007
4-(1H-imidazol-4-il)quinolina 15 7,40-7,51 (m, 4H), 7,50-7,58 (m, 2H), 7,60-7,68 (m, 3H)
1040
4-(2-(2-(trifluorometil)-fenetoxi)fenil)-1H-imidazol 17 3,38 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,38 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,01 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,20 (dt, 1H, J = 9,2, 1,6 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,39-7,50 (m, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 7,6 Hz)
1044
4-(2-((1-ciclohexilpropan-2-il)oxi)fenil)-1H-imidazol 8 1,0-1,28 (m, 4H), 1,35 (d, 3H, J = 6,09 Hz), 1,42-1,82 (m, 9H), 4,65 (m, 1H), 6,96-7,01 (m, 2H), 7,17-7,23 (m, 1H), 7,43-7,54 (m, 2H), 7,63-7,70 (m, 1H), 7,79 (s ancho, 1H)
0956
5-cloro-7-(1H-imidazol-4-il)quinolin-8-ol 73 7,43 -7,70 (m, 5H), 7,87 (s, 1H), 8,49 (dd, 1H, J = 8,55 Hz, 1,35 Hz), 8,81 (dd, 1H, J = 4,14 Hz, 1,20 Hz).
1130
4-cloro-5-fluoro-2-(1H-imidazol-5-il)fenol 35 (MeOH-d4), 6,68-6,72 (d, J = 9 Hz,1H), 7,55 (s, 1H), 7,70-7,74 (m, 2H)
Ejemplo 29. Procedimiento general para la desmetilación de metoxipiridinas
Una mezcla de la metoxipiridina (0,5 mmol) y disolución acuosa de HCl 3 M (5 ml) se calentó a 90 °C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se hizo básica por adición de K2CO3 sólido, y los 5 cristales precipitados se recogieron por filtración a vacío. Los sólidos se lavaron con agua destilada y los cristales se secaron a presión reducida hasta lograr una masa constante.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 29, sustituyendo los
materiales de partida adecuados:
Nº
Compuesto Nombre Rendimiento (%) RMN 1H
1011
6-(1H-imidazol-4-il)piridin-2-ol 38 6,27 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 7,22-7,28 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 11,68 (s ancho, 1H), 12,04 (s ancho, 1H)
1015
(1H-imidazol-il)piridin-2-ol 84 (DMSO-d6) 6,16 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 7,44 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,79 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 11,29 (s ancho, 1H), 12,4 (s ancho, 1H)
Ejemplo 30. 2-(1H-imidazol-4-il)-1H-indol
5
Una mezcla de DMF (3 ml) y Na2CO3 2 M (0,75 ml) se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. Se añadieron 4-yodo-1H-imidazol (145,5 mg, 0,75 mmol), ácido (1-(terc-butoxicarbonil)-1H-indol-2-il)borónico (235,0 mg, 0,9 mmol) y Pd(PPh3)4 (86,7 mg, 75,0 µmol) seguido de purgado con nitrógeno durante 2 minutos adicionales. La solución se 10 calentó a 85ºC durante la noche. La solución se vertió en agua (20 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 10 ml), salmuera y se secaron. El disolvente se separó a presión reducida y el residuo bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando MeOH/DCM al 10% como eluyente. El grupo protector BOC se perdió durante la secuencia de reacción. Rendimiento = 37%. RMN 1H: 6,66 (s, 1H), 7,07-7,15 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,33 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 15 7,5 Hz), 7,63 (s, 1H), 9,47 (s, 1H).
Ejemplo 31. 1-(5-fluoro-2-fenetoxifenil)etanona
20
A una solución agitada de fenol (1,0 mmol) y K2CO3 (1,1 mmol) en DMF se añadió bromuro de fenetilo (1,1 mmol) y la mezcla resultante se calentó hasta 80°C durante la noche. La mezcla resultante se concentró usando un rotavapor y después se diluyó con acetato de etilo. La mezcla orgánica se lavó con agua y se secó sobre Na2SO4. La solución resultante se concentró y se purificó usando cromatografía en columna. El producto se obtuvo con 60% de 25 rendimiento. RMN 1H: 2,50 (s, 3H), 3,16 (t, 2H, J = 6Hz), 4,29 (t, 2H, J = 6Hz), 6,86-6,94 (m, 1H), 7,07-7,16 (m, 1H), 7,25-7,37 (m, 5H), 7,41-7,48 (m, 1H).
Ejemplo 32. 1-(5-Cloro-4-fluoro-2-metoxifenil)etanona
30
A una disolución agitada de DMF (10 ml) y 4-cloro-3-fluorofenol (1 g, 6,84 mmol) a t.a., se añadió K2CO3 (1,4 g, 10,3 mmol) y la solución se dejó agitar a temperatura ambiente durante 15 min adicionales. Se añadió yoduro de metilo (1,16 g, 8,21 mmol) a la mezcla y la mezcla se dejó agitar durante la noche a t.a. Después de completarse la 5 reacción, se añadieron 10 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (3X15 ml) y la capa orgánica resultante se lavó con agua, salmuera y se secó. El 1-cloro-2-fluoro-4-metoxibenceno se obtuvo por cromatografía en columna (hexanos/acetato de etilo 10/1). A una solución agitada de 1-cloro-2-fluoro-4-metoxibenceno (1,09 g, 6,82 mmol) y AlCl3 (1,36 g, 10,23 mmol) en CH3NO2 a 0 °C, se añadió cloruro de acetilo (0,80 g, 10,23 mmol) y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de completarse la reacción, se 10 añadieron 10 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (3X15 ml) y la capa orgánica resultante se lavó con agua, salmuera y se secó. El disolvente se separó a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando hexanos/acetato de etilo 10/1 para dar el producto (46%). RMN 1H: 2,59 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 6,78 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 8,7 Hz).
15
Ejemplo 33. 1-(5-Cloro-4-fluoro-2-hidroxifenil)etanona y 1-(3-Cloro-4-fluoro-2-hidroxifenil)etanona
A la 1-(4-fluoro-2-hidroxifenil)etanona (1,7 g, 11,03 mmol) en ácido acético glacial (24 ml) a 10 °C se añadió 20 lentamente cloruro de sulfurilo (2,23 g, 16,54 mmol). La mezcla se calentó a 120 °C y se dejó agitar durante la noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (30 ml). La capa de agua se extrajo con EtOAc tres veces. El EtOAc se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3, agua, salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. Se recristalizó. La mezcla se purificó por cromatografía en columna usando hexanos:acetato de etilo 1:10 para dar 234 mg de 1-(5-cloro-4-fluoro-2-hidroxifenil)etanona y 400 mg de 1-(3-cloro-4-fluoro-2-25 hidroxifenil)etanona. Estos compuestos se usaron en la siguiente etapa sin caracterización.
Ejemplo 34. Procedimiento general para la condensación de α-bromofenonas con formamida
Una solución del derivado de α-bromofenona (1,34 mmol) se calentó (170-180 °C) en formamida (10 ml) durante 5-30 10 h. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y la mezcla se diluyó con solución saturada de NaHCO3 (20 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacío para dar el residuo bruto que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice para dar el producto final.
35
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 34, sustituyendo los materiales de partida adecuados:
Nº
Compuesto Nombre Rendimiento (%) RMN 1H
1119
5-(2-yodofenil)-1H-imidazol 52 (conjunto de picos observado debido a la rotación restringida) 6,95 (dt, 1H, J = 7,6 Hz, 1,6 Hz), 7,10 (dt, 1H, J = 8 Hz, 2 Hz), 7,29-7,35 (m, 2H), 7,43 (d, 1H, J = 0,8 Hz), 7,55-7,63 (m, 5H), 7,79 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, 1,6 Hz), 7,91 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, 0,8 Hz)
0957
5-(naftalen-1-il)-1H-imidazol 48 7,24 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,45-7,49 (m, 3H), 7,57 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,66 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,86-7,89 (m, 1H), 8,29-8,31 (m, 1H)
0982
4-(1H-imidazol-4-il)piridina 54 7,70-7,90 (m, 4H), 8,45 (d, 2H, J = 4,8 Hz)
1026
4-(benzofuran-2-il)-1H-imidazol 32 7,20-7,38 (m, 3H), 7,50 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,21 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,96 (s, 1H)
1292
4-(5-fluoro-2-fenetoxifenil)-1H-imidazol 42 3,18 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,34 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 6,85-6,95 (m, 2H), 7,25-7,40 (m, 6H), 7,49 (dd, 1H, J = 9,2, 1,6 Hz), 7,56 (s, 1H)
1010
2-(1H-imidazol-5-il)-3-(3-fenilpropoxi)fenol 4 2,24 (m, 2H), 2,86 (t, 2H, J = 7,68 Hz), 4,10 (t, 2H, J = 6,32 Hz), 6,42 (d, 1H, J = 8,04 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 8,04 Hz), 7,07 (t, 1H, J = 8,24), 7,21-7,32 (m, 5H), 7,72 (s, 2H)
1105
4-(benciloxi)-2-(1H-imidazol-5-il)fenol 21 5,02 (s, 2H), 6,83 (dd, 1H, J = 2,92 Hz, 4,47 Hz), 6,91 (s, 1H, J = 8,88 Hz), 7,08 (d, 1H, J= 2,84 Hz), 7,26-7,45 (m, 6H), 7,67 (s, 1H)
Nº
Compuesto Nombre Rendimiento (%) RMN 1H
3-(5-cloro-2-metoxifenil)imidazo[1,2-a]pirazina 20 3,99 (s, 3H), 6,94 (d, 1H, J = 6,60 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 1,98 Hz, 4,62 Hz), 7,46-7,55 (m, 1H), 7,85 (d, 1H, J = 3,24 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 2,88 Hz), 8,28 (s, 1H), 8,40 (d, 1H, J = 1,92 Hz)
5-(5-cloro-2,3-dimetoxifenil)-1H-imidazol 76 3,81 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,80 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,72 (s, 1H).
1037
5-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-imidazol 49 7,12-7,18 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,62 (1H), 7,71 (1H), 7,82 (1H), 9,30-9,80 (ancho, 1H)
1048
2-(1H-imidazol-5-il)-1H-indol-3-ol 13 7,63-7,66 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,87-7,91 (dd, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,44 (s, 1H)
1051
5-(5-cloro-4-fluoro-2-metoxifenil)-1H-imidazol 20 3,94 (s, 3H), 6,76-6,80 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,13-8,17 (m, 2H)
1120
5-fluoro-2-(1H-imidazol-5-il)fenol 40 6,54-6,60 (m, 1H), 6,66-6,71 (m, 1H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,38-7,43 (m, 1H), 7,70 (s, 1H)
1129
2-cloro-3-fluoro-6-(1H-imidazol-5-il)fenol 11 (MeOH-d4), 7,17-7,26 (m,1H), 7,63-7,67 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,44 (s, 1H)
1130
4-cloro-5-fluoro-2-(1H-imidazol-5-il)fenol 21 (MeOH-d4), 6,68-6,72 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,70-7,74 (m, 2H)
Nº
Compuesto Nombre Rendimiento (%) RMN 1H
1113
4-fluoro-2-(1H-imidazol-4-il)fenol 33 6,84-6,95 (m, 2H), 7,13-7,17 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,76 (s, 1H)
Ejemplo 35. 2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)-1-(3-bromofenil)etanol
5
A una solución de 2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)-1-(3-bromofenil)etanona (0,025 g, 0,0699 mmol) en MeOH (2 ml) a temperatura ambiente, se añadió NaBH4 (0,349 mmol) y la suspensión resultante se agitó durante 1,5 h. La reacción se inactivó por adición de HCl 1 N seguido de basificación con solución saturada de Na2CO3. El producto se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml), el extracto orgánico se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida para dar un sólido amarillo. El producto bruto se sometió a cromatografía en columna para dar el producto final. Rendimiento 84%. 10 RMN 1H: 3,48 (s, 1H), 4,08 (t, 1H, J = 9,39 Hz), 4,40 (dd, 1H, J = 3,06, 6,69 Hz), 5,18 (dd, 1H, J = 3,48, 5,85 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 7,59 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 7,59 Hz), 7,19-7,28 (m, 3H), 7,40 (d, 1H, J = 8,73 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 7,80 Hz), 7,55-7,59 (m, 2H), 7,66 (s, 1H).
Ejemplo 36. Procedimiento general para la adición de reactivo de Grignard a cetonas 15
A una solución de 2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)-1-(tiofen-2-il)etanona (0,211 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) a temperatura ambiente, se añadió reactivo de Grignard (0,633 mmol) y la solución se agitó durante la noche a 50 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se inactivó por adición de solución saturada de NH4Cl (5 ml) y el producto se extrajo con CH2Cl2 (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se 20 concentraron a presión reducida para dar el aceite bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 36, sustituyendo los materiales de partida adecuados:
25
Nº
Compuesto Nombre Rendimiento (%) RMN 1H
0976
1-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)-2-(tiofen-2-il)butan-2-ol 91 400 MHz, CDCl3: 0,85 (t, 3H, J = 6,93 Hz),1,97 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 4,31 (d, 1H, J =6,87 Hz), 4,37 (d, 1H, J = 6,87 Hz), 6,95-7,02(m, 4H), 7,20 (t, 2H, J = 5,55 Hz), 7,27 (m,1H), 7,37 (s, 1H), 7,54 (d, 1H, J = 5,58 Hz)
0977
1-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)-2-(tiofen-2-il)propan-2-ol 73 400 MHz, CDCl3+CD3OD: 4,69 (s, 2H), 6,87(d, 1H, J = 6,18 Hz), 6,95 (t, 1H, J = 5,55 Hz),7,19 (t, 1H, J = 5,79 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 5,10Hz), 7,47-7,56 (m, 4H), 7,79 (d, 1H, J = 5,00Hz), 8,21 (s ancho, 1H)
Ejemplo 37. 1-(2-Yodo-3-metoxibencil)-1H-imidazol
A una solución de (2-yodo-3-metoxifenil)metanol (0,350 g, 1,33 mmol), (Organic Letters, 2001 , vol. 3, nº 21 pág. 3245 -3248) imidazol (0,181 g, 2,65 mmol) y trifenilfosfina (0,382 g, 1,46 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a 0°C se añadió azodicarboxilato de dietilo (solución al 40% en tolueno; 0,664 ml). La solución amarilla se dejó calentar a 5 temperatura ambiente y se agitó a 60 °C durante la noche. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:hexanos al 5%, EtOAc; Hexanos al 20%). Rendimiento = 43%. RMN 1H: 3,90 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 6,43 (d, 1H, J= 5,70 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 6,09 Hz), 6,93 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,24 (t, 1H, J = 6,03 Hz)
10
Ejemplo 38. 9-Metoxi5-5H-imidazo[5,1-a]isoindol
Una mezcla de 1-(2-yodo-3-metoxibencil)-1H-imidazol (0,180 g, 0,573 mmol), carbonato potásico (1,146 mmol) en 15 dimetilsulfóxido se purgó con nitrógeno durante 5 min y se le añadió trifenilfosfina (0,057 mmol) y Pd(OAC)2 (0,0286 mmol). La mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a 110 °C durante 36 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (15 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron a presión reducida para dar el producto bruto. La purificación cromatográfica dio el producto deseado con 37% de rendimiento. RMN 1H: 3,96 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 20 6,88 (d, 1H, J = 8,32 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 7,52 Hz), 7,17 (s, 1H), 7,22 (t, 1H, J = 7,96 Hz), 7,69 (s, 1H).
Ejemplo 39. N-(4-(2-(2-(1H-Imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-1-fenilmetanosulfonamida*
25
A una solución de 4-(2-(2-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)anilina (80 mg, 0,153 mmol) en diclorometano (4 ml) se añadió piridina (24 ml, 0,307 mmol) seguido de cloruro de bencilsulfonilo (32 mg, 0,169 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se concentró. El disolvente se separó a presión reducida y el producto bruto se disolvió en metanol (4 ml) y ácido acético (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2 h. La mezcla 30 de reacción se hizo básica con solución acuosa de NaOH al 10% y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando MeOH/diclorometano al 5% como eluyente para dar el producto deseado en forma de un sólido amarillento (52 mg, 0,120 mmol, 79%). RMN 1H: 3,16 (t, 2H, J = 63,4 Hz), 4,28 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,36 (s, 2H), 6,92 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 7,02 (s, 1H), 7,11 (d, 3H, J = 35 7,2 Hz), 7,19 (s, 2H), 7,28-7,31 (m, 5H), 7,41 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 9,71 (s, 1H).
Ejemplo 40. Procedimiento general para el acoplamiento de Suzuki
Se añadió Pd(PPh3)4 (4,8 mg, 4,1 µmol) a una solución del bromuro de arilo (0,2 mmol), el ácido borónico (0,3 mmol), y carbonato sódico (0,4 mmol) en DME/agua 2:1 (6 ml). La mezcla se calentó a 85°C durante la noche. La 5 mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se repartió entre EtOAc y agua. Se separaron las capas, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, y se secaron (Na2SO4). El disolvente se separó a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice usando EtOAc/hexanos como eluyente: gradiente de EtOAc/hexanos al 10% a EtOAc al 100%. 10
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 40, sustituyendo los materiales de partida adecuados:
Nº
Compuesto Nombre Rendimiento (%) RMN 1H
1200
4-(2-(4-(tiofen-2-il)fenetoxi)fenil)-1H-imidazol 77 3,23 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,43 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 6,96-7,09 (m 3H), 7,18-7,39 (m, 6H), 4,79 (s, 1H), 7,62-7,68 (m, 2H), 9,57 (s ancho, 1H)
1201
4-(2-(4-(tiofen-3-il)fenetoxi)fenil)-1H-imidazol 44 3,24 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 4,45 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,34 (s, 1H), 7,33-7,42 (m, 5H), 7,45-7,47 (m, 1H), 7,61-7,72 (m, 3H)
15
Ejemplo 41. Acetato de 2-(((4-cloro-2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)carbonil)(metil)amino)etilo
A una suspensión de hidrocloruro de acetato de 2-(metilamino)etilo (preparada como se describe en TAKEDA 20 CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. Patente: WO2003/105845 A1, 2003) (250,0 mg, 1,63 mmol) en DCM (5 ml) se añadió trifosgeno (483,0 mg, 1,63 mmol) y Et3N (907 µl, 6,51 mmol) a 0 °C. La solución se dejó agitar durante 1 h y se concentró hasta sequedad. El residuo bruto se usó inmediatamente en la siguiente etapa sin purificación. El residuo bruto se disolvió en DCM (5 ml), se añadieron el derivado de fenol (568,9 mg, 1,30 mmol) y DMAP (397,7 mg, 3,26 mmol). La solución resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se 25 separó a presión reducida y el residuo bruto se filtró a través de un tapón de gel de sílice y se concentró. Se añadió al residuo MeOH (3 ml) y AcOH (2 ml) y la solución se calentó a 80 °C durante 30 min. La solución se diluyó con
agua y se hizo básica con K2CO3 sólido (pH ~ 8-9). La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron (Na2SO4). El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para dar el compuesto (115 mg, 21% de rendimiento). RMN 1H: mezcla de isómeros rotacionales: 2,02, 2,08 (dos s, 3H), 3,07, 3,21 (dos s, 3H), 3,62 (t, 1H, J = 4,0 Hz), 3,75 (t, 1H, J = 4,0 Hz), 4,27-4,32 (m, 2H), 7,05 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,21 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,58 (s, 1H), 7,86 (s, 1H). 5
Ejemplo 42. Profármacos
10
A una solución agitada del fenol adecuado (2,0 mmol), Et3N (3,0 mmol), y DMAP (0,2 mmol) en DCM (15 ml) se añadió lentamente el cloruro de carbamoilo adecuado (3,0 mmol) a temperatura ambiente. La solución se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La solución se diluyó con DCM (20 ml) y la capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó (Na2SO4). La solución se concentró a presión reducida y el residuo bruto se disolvió en MeOH/AcOH 3:2 (5 ml). La solución se calentó a 80 °C durante 30 min. La solución se dejó enfriar a temperatura 15 ambiente y se diluyó con agua (20 ml). La solución se hizo básica por adición de K2CO3 sólido hasta aproximarse a pH = 9,0 y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron (Na2SO4). La solución se filtró y se concentró a presión reducida para dar el residuo bruto, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando gradiente de DCM: MeOH (0-10%) como eluyente.
20
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 42, sustituyendo los materiales de partida adecuados:
Nº
Compuesto Nombre Rendimiento (%) RMN 1H
1035
dimetilcarbamato de 4-bromo-2-(1H-imidazol-4-il)fenilo 41 3,04 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 6,99 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 2,1,7,5 Hz), 7,52 (s, 1H), 8,02 (s ancho, 1H), 10,37 (s ancho, 1H)
1076
dimetilcarbamato de 4-cloro-2-(1H-imidazol-4-il)fenilo 53 3,00 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 7,04 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,16 (dd, 1H, J = 2,2, 8,6 Hz), 7,43 (s, 1H), 7,79 (s ancho, 1H)
1085
diisopropilcarbamato de 4-cloro-2-(1H-imidazol-4-il)fenilo 62 1,31 (d, 12H, J = 4,9 Hz), 3,94 (s ancho, 1H), 4,18 (s ancho, 1H), 7,01 (d, 1 H, J = 7,9 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,77 (s ancho, 1H)
Nº
Compuesto Nombre Rendimiento (%) RMN 1H
1087
pirrolidina-1-carboxilato de 4-cloro-2-(1H-imidazol-4-il)fenilo 42 1,91-1,99 (m, 4H), 3,49 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,16 (dd, 1H, J = 1,9, 8,5 Hz), 7,25 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,84 (s ancho, 1H)
1088
metil(fenil)carbamato de 4-cloro-2-(1H-imidazol-4-il)fenilo 48 (dmso-d6) 3,35 (s, 3H), 6,92 (s ancho, 1H), 7,27-7,31 (m, 3H), 7,43-7,52 (m, 4H), 7,76 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 12,26 (s ancho, 1H)
1147
2-oxoimidazolidina-1-carboxilato de 4-cloro-2-(1H-imidazol-4-il)fenilo 11 (dmso-d6) 3,39 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 3,92 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 2,5, 8,6 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 2,4 Hz)
1112
4-metilpiperazina-1-carboxilato de 4-cloro-2-(1H-imidazol-4-il)fenilo 22 (dmso-d6) 1,87 (s, 3H), 2,34 (s, 2H), 2,42 (s, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,69 (s, 2H) 7,14-7,31 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 12,45 (s ancho, 1H)
1245
dimetilsulfamato de 4-cloro-2-(1H-imidazol-4-il)fenilo 61 2,77 (s, 6H), 7,24 (dd, 1H, J = 2,8, 8,8 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,61 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,99 (s, 1H)
Ejemplo 43. Procedimiento general para la síntesis de 2-(4-aminofenil)acetatos de etilo
5
A una suspensión de NaH al 95% (24,38 mmol) en DMF anhidra (20 ml) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota malonato de dimetilo (22,17 mmol) en DMF (3 ml) a lo largo de un periodo de 20 min, y se continuó agitando a 0 °C durante 30 min. Se añadió gota a gota el 1-cloronitrobenceno adecuado (11,08 mmol) en DMF (3 ml) a 0 °C a lo largo de un periodo de 20 min. La mezcla se agitó a 70 °C durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió
a temperatura ambiente y se inactivó con NH4Cl. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 20 ml), salmuera (10 ml) y se secaron (Na2SO4). La solución se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto material se recristalizó en EtOH para dar el 2-(2-cloro-4-nitrofenil)malonato de dimetilo en forma de un sólido.
5
A una solución agitada de HCl concentrado (18 ml) diluida a 72 ml con etanol o metanol se añadió el 2-(2-cloro-4-nitrofenil)malonato de dimetilo adecuado (7,8 mmol). Después la mezcla resultante se calentó a reflujo en atmósfera de N2 durante 4 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en H2O (250 ml). Después esta mezcla acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se extrajeron con H2O y NaHCO3 al 5%, se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El producto bruto se llevó a la siguiente 10 etapa.
A una solución del compuesto nitro (3,61 mmol) en metanol (25 ml) se añadió Pd/C al 5% (0,36 mmol). Se extrajo el aire del recipiente y se volvió a llenar con hidrógeno tres veces. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche en atmósfera de H2. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite/gel de 15 sílice y el disolvente se separó a presión reducida para dar la anilina pura.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 43, sustituyendo los materiales de partida adecuados:
20
Compuesto
Nombre Rendimiento (%) RMN 1H
2-(4-amino-2-clorofenil)acetato de etilo 61 1,25 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 3,64 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 4,18 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 6,54 (dd, J = 2,4, 8,0 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,4 Hz)
2-(4-amino-2-fluorofenil)acetato de metilo 54 3,55 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,71 (s ancho, 2H), 6,67-6,43 (m, 2H), 7,00 (t, 1H, J = 8,2 Hz)
2-(4-amino-2-(trifluorometil)fenil)acetato de etilo 68 1,24 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 3,67 (s, 2H), 3,83 (s ancho, 2H), 4,15 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,94 (s, 1H), 7,14 (d, 1H, J = 8,0 Hz)
Ejemplo 44. 4-(5-Bromo-2-((etoxicarbonil)oxi)fenil)-1H-imidazol-1-carboxilato de etilo
A una solución agitada del imidazol adecuado (179,3 mg, 0,75 mmol), Et3N (235,3 mg, 2,3 mmol), y DMAP (9,2 mg, 75,0 mmol) en DCM (5 ml) se añadió lentamente cloroformiato de etilo (252,3 mg, 2,3 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. La solución se vertió en agua y la 5 capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó (Na2SO4). El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/hexanos al 30%) para dar el producto deseado en forma de un sólido (267 mg, 90% de rendimiento). RMN 1H: 1,39 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,17 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 4,33 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 4,51 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,43 (dd, 1H, J = 2,3, 8,6 Hz), 7,85 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,33 (d, 1H, J = 2,3 Hz)
10
Ejemplo 45. 4-Fenil-1H-imidazol-1-carboxilato de etilo
A una solución agitada de 4-fenil-imidazol (245,1 mg, 1,7 mmol,), Et3N (258,0 mg, 2,6 mmol), y DMAP (20,1 mg, 15 170,0 mmol) en DCM (5 ml) se añadió lentamente cloroformiato de etilo (276,7 mg, 2,6 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. La solución se vertió en agua y la capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó (Na2SO4). El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/hexanos al 30%) para dar un sólido incoloro (301,0 mg, 80% de rendimiento). RMN 1H: 1,47 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 4,50 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 7,30 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 7,41 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,80 (d, 2H, J = 7,9 20 Hz), 8,2 (s, 1H)
Ejemplo 46. 2-(2-Clorofenil)propan-1-ol
25
A una solución agitada del ácido carboxílico (1,0 g, 5,42 mmol) en THF a -20 °C se añadió lentamente gota a gota complejo de BH3.SMe2 al 95% (1,39 g, 1,73 ml, 17,3 mmol) en atmósfera de N2. La solución se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente con barrido de nitrógeno gaseoso, donde se observó burbujeo. La solución se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. Bajo una corriente de nitrógeno, se añadió lentamente MeOH 30
(5 ml) mediante jeringa. Se observó burbujeo enérgico y cesó después de 15 min. La solución se concentró hasta aproximadamente 1/4 de su volumen original y se diluyó con EtOAc (25 ml). La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó (Na2SO4). El disolvente se separó a presión reducida para proporcionar el alcohol en forma de un aceite incoloro. RMN 1H: 1,29 (d, 3H, J= 7,0 Hz), 3,51-3,57 (m, 1H), 3,70-3,74 (m, 1H), 3,77-3,81 (m, 1H), 7,14-7,18 (m, 1H), 7,23-7,30 (m, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 8,0 Hz) 5
Ejemplo 47. 6-Cloro-5-hidroxi-2,2-dimetil-4H-benzo[d][1,3]dioxin-4-ona
10
A una solución de ácido 5-cloro-2,6-dihidroxibenzoico (Doile, F. P. J. Chem. Soc., 1963, pág. 497 -506) (500 mg, 2,65 mmol) en DME (2 ml) se añadió DMAP (16,2 mg, 0,13 mmol) y acetona (200,2 mg, 3,45 mmol). La solución se enfrió a 10 °C y se añadió cloruro de tionilo (448 mg, 3,77 mmol) a lo largo de 10 min. La solución se dejó durante la noche. La solución se diluyó con agua y se neutralizó con K2CO3 sólido y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron (Na2SO4). El residuo bruto se purificó por 15 cromatografía en columna en gel de sílice para dar el producto en forma de sólido amarillo (162 mg, 27% de rendimiento). RMN 1H: 1,74 (s, 6H), 6,44 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 10,83 (s, 1H).
Ejemplo 48. 6,8-Dicloro-5-hidroxi-2,2-dimetil-4H-benzo[d][1,3]dioxin-4-ona
20
A una solución del fenol (500 mg, 2,57 mmol), diisobutilamina (26,6 mg, 0,21 mmol) en tolueno (43 ml) a 70 °C se añadió cloruro de sulfurilo (695 mg, 5,14 mmol) durante una hora. El disolvente se separó a presión reducida y el residuo bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc/Hexanos al 20%) para dar el producto 25 (426 mg, 63% de rendimiento). RMN 1H: 1,81 (s, 6H), 7,60 (s, 1H), 10,83 (s, 1H)
Ejemplo 49. 2-(2-(2-Hidroxietil)fenil)isoindolina-1,3-diona
30
Un matraz que contenía alcohol 2-aminofenetílico (565 mg, 4,12 mmol), anhídrido ftálico (641 mg, 4,32 mmol) y ácido acético (4 ml) se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (30 ml) y el sólido se separó por filtración y los sólidos se lavaron con agua. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco (435 mg, 1,63 mmol, 40%). RMN 1H: 1,79 (s 35
ancho, 1H), 2,78 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,81 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,36-7,41 (m, 1H), 7,46 (d, 2H, J = 4 Hz), 7,79-7,83 (m, 2H), 7,94-7,97 (m, 2H).
Ejemplo 50. N-(2-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)acetamida
5
A una solución agitada del 2-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)fenol (451 mg, 1,12 mmol) en DMF anhidra (6 ml) a 0 °C se añadió NaH (30,0 mg, 1,23 mmol). La suspensión resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 45 min. A la solución resultante se añadió el 4-metilbencenosulfonato de 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenetilo (520 mg, 1,23 10 mmol). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con cuidado con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron (Na2SO4). El disolvente se separó a presión reducida y el producto bruto se llevó a la siguiente etapa sin más purificación. A la solución agitada del producto obtenido antes en EtOH (5 ml), se añadió NH2NH2.H2O (0,05 ml, 1,60 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h, se filtró sobre Celite y se concentró para dar 15 el producto de anilina bruto. A una solución de la anilina bruta en diclorometano (3 ml) se añadió piridina (0,5 ml) seguido de anhídrido acético (0,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se diluyó con diclorometano (20 ml) y se lavó con agua (2 x 10 ml), salmuera (10 ml) y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se separó a presión reducida para dar el producto acilado que se usó directamente en la siguiente etapa. A una solución del producto bruto se añadió ácido acético (1,0 ml) y MeOH (4,0 ml). La solución se calentó a 80 °C 20 durante 2 h. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y el pH se ajustó a ~10 con NaOH (ac) al 10%. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, y se secaron. El disolvente se separó a vacío para dar el residuo bruto, que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco (40 mg, 0,125 mmol, 11% en las 4 etapas). RMN 1H (DMSO-d6): 2,05 (s, 3H), 3,17 (t, 2H, 6,6 Hz), 4,26 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 6,95 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 25 7,04 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,12-7,24 (m, 3H), 7,35-7,44 (m, 3H), 7,68 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 9,49 (s, 1H), 12,04 (s ancho, 1H).
Ejemplo 51. Pivalato de 4-bromo-2-(1H-imidazol-4-il)fenilo
30
A una solución de 4-bromo-2-(1H-imidazol-4-il)fenol (2,9 g, 12,13 mmol) en diclorometano se añadió DMAP (296 mg, 2,43 mmol), trietilamina (5,1 ml, 36,4 mmol) y cloruro de pivaloilo (3,7 ml, 30,33 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con 35 diclorometano (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El producto bruto se disolvió en metanol (70 ml) y se calentó a reflujo durante 2 h. La solución se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc/hexanos al 20%-70% como eluyente) para dar el producto deseado en forma de sólido amarillo (1,2 g, 3,72 mmol, 31%). RMN 1H: 1,35 (s, 9H), 6,90 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,31 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz), 7,67 (s, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 2,4 Hz). 40
Ejemplo 52. N-(4-(2-(2-(1H-Imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-clorofenil)-2-acetamido-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida*
A una solución de N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-clorofenil)-2-amino-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida (40 mg, 0,088 mmol) en diclorometano (3 ml) se añadió piridina (29 ml, 0,352 mmol) y cloruro de acetilo (29 ml, 5 0,264 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se separó a presión reducida. El producto bruto se disolvió en metanol (4 ml) y se calentó a reflujo durante 2 h. La solución se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, MeOH/DCM al 5%-10% como eluyente) para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco (27 mg, 0,054 mmol, 61%). RMN 1H: 1,42-1,58 (m,3H), 1,68 (d, 1H, J = 12,8 Hz), 2,03-2,07 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 3,24-3,31 (m, 4H), 3,94 (t, 2H, J = 11,2 Hz), 4,39 (t, 2H, J = 10 6 Hz), 4,61 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,18-7,24 (m, 3H), 7,37 (dd, 1H, J = 8 Hz, 1,6 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,77 (s, 1H)
Ejemplo 53. 2-(4-(3-(2-(terc-Butoxicarbonilamino)ciclohexil)ureido)-2-clorofenil)acetato de etilo
15
A una solución de 2-(4-amino-2-clorofenil)acetato de etilo (178 mg, 0,833 mmol) en diclorometano seco (5 ml), se añadió trietilamina (2,32 ml, 16,66 mmol) seguido de solución de trifosgeno (247 mg, 0,833 mmol) en diclorometano (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A esta mezcla se añadió después 2-20 aminociclohexilcarbamato de terc-butilo (357 mg, 1,67 mmol) en diclorometano (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua (2 x 20 ml), salmuera (10 ml), se secó y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para dar el producto deseado como una mezcla de diastereoisómeros cis y trans (220 mg, 0,485 mmol, 58%). RMN 1H: 1,23-1,28 (m, 6H), 1,38 (s, 9H), 1,70-1,73 (m, 2H), 2,01-2,08 (m, 2H), 3,29-3,32 (m, 1H), 25 3,53-3,58 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 4,11-4,19 (m, 2H), 5,01 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,57 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,41 (s, 1H), 7,46 (s, 1H).
Ejemplo 54. 2-(3-(3-Cloro-4-(2-hidroxietil)fenil)ureido)ciclohexilcarbamato de terc-butilo
30
A una solución de 2-(4-(3-(2-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexil)ureido)-2-clorofenil)acetato de etilo (452 mg, 0,996 mmol) en una mezcla de THF:EtOH (1:2, 12 ml) a temperatura ambiente, se añadió NaBH4 (124 mg, 3,29 mmol) y LiCl (139 mg, 3,29 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Los disolventes se separaron por 5 destilación y el producto bruto se diluyó con disolución acuosa saturada de NH4Cl (20 ml), el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente se separó por destilación a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para separar los diastereoisómeros cis 964 mg, 0,155 mmol) y trans (83 mg, 0,201 mmol). Estos alcoholes se convirtieron en los tosilatos usando el procedimiento general para la preparación de tosilatos. RMN 1H (cis): 1,23-1,26 (m, 3H), 10 1,36 (s, 9H), 1,70-1,74 (m, 2H), 1,99-2,06 (m, 2H), 2,41-2,43 (m, 1H), 2,92 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,25-3,29 (m, 1H), 3,51-3,54 (m, 1H), 3,83-3,86 (m, 2H), 5,03 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,62 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,32 (s, 2H). RMN 1H (trans): 1,26-1,29 (m, 1H), 1,37-1,42 (m, 12H), 1,69-1,72 (m, 2H), 1,97 (s, 1H), 2,53-2,55 (m, 1H), 2,85 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,75-3,77 (m, 3H), 3,97-3,99 (m, 1H), 5,15 (s ancho, 1H), 5,86 (s ancho, 1H), 6,98-7,05 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,41 (s, 2H). 15
Ejemplo 55. 2-(2-Cloro-4-(3-(3-(tetrahidrofuran-3-iloxi)fenil)ureido)fenil)acetato de etilo
20
A una solución de 2-(4-amino-2-clorofenil)acetato de etilo (240 mg, 1,12 mmol) en diclorometano seco (4 ml), se añadió trietilamina (3,13 ml, 22,47 mmol) seguido de solución de trifosgeno (333 mg, 1,12 mmol) en diclorometano (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A esta mezcla después se añadió 3-(tetrahidrofuran-3-iloxi)anilina (403 mg, 2,25 mmol) en diclorometano (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua (2 x 25 20 ml), salmuera (10 ml), se secó y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para dar el producto deseado en forma de un aceite transparente (221 mg, 0,528 mmol, 47%). RMN 1H: 1,30 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,05-2,15 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,81-3,97 (m, 4H), 4,21 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,82 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 6,49 (dd, 1H, J = 8Hz, 1,6 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,02-7,11 (m, 4H), 7,18 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,59 (s, 1H). 30
Ejemplo 56. Ácido 2-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)benzoico
Se disolvió 2-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)benzoato de metilo (30 mg, 0,093 mmol) en metanol (3 ml) y se añadió solución acuosa de NaOH (2M, 0,47 ml, 0,931 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 16 h y el metanol se evaporó a presión reducida. La solución acuosa se neutralizó a pH 7 y la capa acuosa se extrajo con 5 acetato de etilo (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para dar el ácido deseado en forma de un sólido blanco (23 mg, 0,075 mmol, 79%). RMN 1H (CD3OD): 3,52 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,39 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 6,96 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,22 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 6 Hz), 7,45 (s, 1H), 7,69-7,71 (m, 2H), 7,91 (d, 1H, J = 4,8 Hz). 10
Ejemplo 57. 2-(2-(2-(1H-Imidazol-4-il)fenoxi)etil)-N-metilbenzamida
15
Una mezcla de 2-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)benzoato de metilo (30 mg, 0,093 mmol) y metilamina (2 M, 3,3 ml, 6,51 mmol) en metanol se calentó a 70 °C durante 7 días. El metanol se separó a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para dar el producto deseado en forma de un sólido amarillo (11 mg, 0,034 mmol, 37%). RMN 1H (CD3OD): 2,69 (s, 3H), 3,29 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,36 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 6,96 (dt, 1H, J = 7,6 Hz, 1,2 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,17-7,41 (m, 6H), 7,63 (s, 1H), 7,76 (s, 1H). 20
Ejemplo 58. 2-(2-Fenilbenzo[d]oxazol-6-il)etanol
25
A la solución agitada de 2-(2-fenilbenzo[d]oxazol-6-il)acetato de etilo (Daiichi Pharmaceuticals complay, Ltd, véase el documento EP1346982 A1, 2003) (407 mg, 1,37 mmol) en THF (12 ml) se añadió LAH a 10 °C. La mezcla de reacción se dejó agitar a la misma temperatura durante 2 h, se añadieron con cuidado a la mezcla cada uno de agua (0,07 ml), solución acuosa de NaOH al 15% (0,07 ml), y agua (0,21 ml). La suspensión resultante se filtró a través de
una almohadilla de Celite y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para dar el producto deseado en forma de un gel transparente (218 mg, 0,858 mmol, 63%). RMN 1H (DMSO-d6): 2,75 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,59 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,62 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 6,98 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, 1,2 Hz), 7,29-7,34 (m, 4H), 7,71 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 10,51 (s, 1H).
5
Ejemplo 59. N-hidroxi-2-(1H-imidazol-4-il)bencimidamida
Se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (56 mg, 0,804 mmol) a una solución de NaHCO3 (68 mg, 0,804 mmol) en 10 agua (0,5 ml). Se añadió etanol (1,5 ml) seguido de 2-(1H-imidazol-4-il)benzonitrilo en THF (0,5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 18 h. Los disolventes se separaron a presión reducida y la solución resultante se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, MeOH/DCM al 5%-30%) para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco (20 mg, 0,099 mmol, 25%). 15 RMN 1H (DMSO-d6): 3,13 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 7,16-7,38 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 9,27 (s, 1H)
Ejemplo 60. N-(2-(1H-Imidazol-4-il)bencil)acetamida
20
A una solución de (2-(1H-imidazol-5-il)fenil)metanamina (77 mg, 0,445 mmol) en diclorometano (3 ml) se añadió piridina (0,11 ml, 1,33 mmol) y cloruro de acetilo (76 ml, 1,07 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se separó a presión reducida. El producto bruto se disolvió en metanol (4 ml) y se calentó 25 a reflujo durante 2 h. La solución se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, MeOH/DCM al 5%-20% como eluyente) para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco (12 mg, 0,056 mmol, 13%). RMN 1H: 2,01 (s, 3H), 4,44 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,27-7,30 (m, 2H), 7,41-7,48 (m, 2H), 7,73 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 7,96 (s, 1H).
30
Ejemplo 61. 4-(2-(2-(1H-Imidazol-4-il)fenoxi)etil)-N,N-dimetilanilina
A una solución de 4-(2-(2-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)anilina (100 mg, 0,192 mmol) en DMF (4 ml) se añadió NaH (15 mg, 0,575 mmol) seguido de yoduro de metilo (24 ml, 0,383 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y se inactivó con agua. Se añadieron metanol (3 ml) y ácido acético (1 ml) a la mezcla de 5 reacción y se calentó a 80 °C durante 2 h. La mezcla se vertió en agua (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml), salmuera (10 ml), se secaron y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, MeOH/DCM al 3%-7% como eluyente) para dar el producto deseado en forma de un gel (32 mg, 0,104 mmol, 54%). RMN 1H: 3,02 (s, 6H), 3,16 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,39 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 6,99 (t, 4H, J = 7,8 Hz), 7,18-7,24 (m, 2H), 10 7,35 (d, 2H, J = 10,8 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 62. N-(2-(1H-Imidazol-4-il)fenil)acetamida
15
A una solución de 2-(1H-imidazol-5-il)anilina (18 mg, 0,113 mmol) en diclorometano (3 ml) se añadió piridina (47 ml, 0,339 mmol) y cloruro de acetilo (19 ml, 0,271 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se separó a presión reducida. El producto bruto se disolvió en metanol (4 ml) y se calentó a reflujo durante 2 h. La solución se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de 20 sílice, MeOH/DCM al 5%-30% como eluyente) para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco (10 mg, 0,050 mmol, 44%). RMN 1H (MeOH-d4): 2,17 (s, 3H), 7,05-7,26 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,62 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,78 (s, 1H), 8,18 (s, 1H).
Ejemplo 63. 2-(1H-Imidazol-4-il)benzamida 25
A una solución de 2-(1H-imidazol-5-il)benzonitrilo (85 mg, 0,502 mmol) en DMSO (3 ml) a temperatura ambiente se añadió K2CO3 (69 mg, 0,502 mmol) seguido de H2O2 (30%, 1,1 ml, 10,04 mmol). Después de agitar durante 16 h, la 30 reacción se concentró y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, MeOH/DCM al 10% seguido de MeOH/EtOAc al 10%) para dar la amida deseada en forma de un sólido blanco (70
mg, 0,374 mmol, 75%). RMN 1H (DMSO-d6): 7,20-7,35 (m, 5H), 7,66 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 12,01 (s ancho, 1H).
Ejemplo 64. 4-(2-(2-(1H-Imidazol-4-il)fenoxi)etiliden)ciclohexanocarboxamida
5
A una solución de 4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etiliden)ciclohexanocarbonitrilo (90 mg, 0,307 mmol) en DMSO (3 ml) a temperatura ambiente se añadió K2CO3 (42 mg, 0,307 mmol) seguido de H2O2 (30%, 0,7 ml, 6,14 mmol). Después de agitar durante 16 h, la reacción se concentró y el producto bruto se purificó por cromatografía en 10 columna ultrarrápida (gel de sílice, MeOH/DCM al 10%) para dar la amida deseada en forma de un sólido blanco (40 mg, 0,129 mmol, 42%). RMN 1H (DMSO-d6): 1,41-1,51 (m, 4H), 1,71-1,82 (m, 4H), 2,17-2,20 (m, 1H), 4,05-4,11 (m, 2H), 6,66 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 6,93 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,15 (s, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 12,05 (s ancho, 1H).
15
Ejemplo 65. 4-(2-(2-(1H-Imidazol-4-il)fenoxi)etiliden)-N-(3-clorobencil)ciclohexanocarboxamida
A una solución agitada de 4-(2-(2-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)fenoxi)etiliden)ciclohexanocarboxamida (177 mg, 0,320 20 mmol) en DMF anhidra (3 ml) a 0 °C se añadió NaH (9,0 mg, 0,384 mmol). La suspensión resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 45 min. A la solución resultante se añadió bromuro de 3-clorobencilo (79 mg, 0,384 mmol). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con cuidado con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron (Na2SO4). El disolvente se separó a presión reducida y el producto bruto se llevó a la siguiente etapa sin más 25 purificación. A una solución del éter bruto se añadió ácido acético (1,0 ml) y MeOH (4,0 ml). La solución se agitó a 80 °C durante 2 h. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y el pH se ajustó a ~10 con NaOH (ac) al 10%. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron. El disolvente se separó a vacío para dar el residuo bruto, que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice para dar el producto deseado (47 mg, 0,108 mmol, 34%). RMN 1H (DMSO-d6): 1,44-1,52 30 (m, 4H), 1,69-1,79 (m, 4H), 2,19-2,23 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 4,05-4,11 (m, 2H), 6,63 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 6,88-6,93 (m, 2H), 6,99 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 7,09-7,11 (m, 2H), 7,18 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,41-7,48 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,93 (s, 1H).
Ejemplo 66. (E)-N-benciliden-2-(1H-imidazol-5-il)anilina 35
Se disolvió 2-(1H-imidazol-5-il)anilina 965 mg, 0,410 mmol) en ácido acético (2 ml) y se añadió benzaldehído (43 mg, 0,410 mmol). La reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se diluyó con 30 ml acetato de etilo, y se extrajo con HCl al 5% (56 ml a partir de 50 ml agua + 6 ml de HCl 12 N). La capa acuosa se hizo básica con K2CO3 5 (se añade sólido en porciones hasta pH=7), después se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2). La capa orgánica se evaporó a presión reducida y el residuo se separó por cromatografía en columna para dar el producto deseado (9 mg, 0,036 mmol, 9%). RMN 1H (MeOH-d4): 7,11-7,25 (m, 3H), 7,41-7,48 (m, 2H), 7,61-7,67 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,83 (s, 1H).
10
Ejemplo 67. (2S,SR)-2-(2-yodofenetil)-5-isopropil-3,6-dimetoxi-2,5-dihidropirazina
Se añadió n-BuLi (2,5 M, 0,72 ml, 1,79 mmol) en hexano a una solución del auxiliar quiral Schollkopf (300 mg, 1,63 15 mmol) en THF anhidro (8 ml) a -78 °C. La solución se agitó a -78 °C durante 45 min y se añadió 4-metilbencenosulfonato de 2-yodofenetilo (721 mg, 1,79 mmol). La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 3 h antes de dejar que alcanzara la temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó por adición de solución saturada de cloruro amónico. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto 20 bruto se usó directamente en el acoplamiento de Negishi.
Ejemplo 68. (2R,SS)-2-Isopropil-3,6-dimetoxi-5-(2-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)fenetil)-2,5-dihidropirazina
25
A una solución agitada de 4-yodo-1-tritil-1H-imidazol (300 mg, 0,688 mmol) en THF anhidro (4 ml) a temperatura ambiente se añadió gota a gota EtMgBr (1,0 M en THF, 0,802 mmol, 0,8 ml), en atmósfera de N2. La solución resultante se dejó agitar durante 90 min y se añadió ZnCl2 anhidro (109 mg, 0,802 mmol). La suspensión blanca resultante se dejó agitar durante 90 min y se añadió una solución de la (2S,5R)-2-(2-yodofenetil)-5-isopropil-3,6-30 dimetoxi-2,5-dihidropirazina (237 mg, 0,573 mmol) en THF (1 ml) seguido de la adición inmediata de Pd(PPh3)4 (33 mg, 0,029 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a 70 °C durante 12 h en atmósfera de N2. Después de enfriar
a temperatura ambiente, la solución se diluyó con CH2Cl2 (10 ml) y la capa orgánica se lavó con un tampón de EDTA (ac) (pH = 9) (2 x 5 ml) y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para dar el producto deseado en forma de aceite amarillo (87 mg, 0,146 mmol, 29%). RMN 1H: 0,70 (d, 3H, J = 6 Hz), 1,02 (d, 3H, J = 7,2 Hz), 1,72-1,81 (m, 1H), 2,01-2,08 (m, 1H), 2,15-2,24 (m, 1H), 2,80-3,09 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,86-3,91 (m, 2H), 6,94 (d, 1H, J 5 = 1,2 Hz), 7,15-7,22 (m, 9H), 7,27 (d, 1H, J = 1,6Hz), 7,32-7,36 (m, 8H), 7,48 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,58-7,61 (m, 1H).
Ejemplo 69. (S)-4-(2-(1H-Imidazol-4-il)fenil)-2-aminobutanoato de litio
10
Se disolvió (2R,5S)-2-isopropil-3,6-dimetoxi-5-(2-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)fenetil)-2,5-dihidropirazina (87 mg, 0,146 mmol) en etanol (3 ml) y se añadió HCl concentrado (unas gotas). La mezcla se calentó a 70 °C durante 2 h y se concentró. El residuo se recogió en MeOH/agua (3:1,4 ml) y se añadió LiOH.H2O (6 mg, 0,146 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se concentró. El producto bruto se lavó con diclorometano, hexanos, se 15 suspendió en metanol y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto deseado (30 mg, 0,120 mmol, 83%) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (MeOH-d4): 0,84-1,00 (m, 2H), 1,86-1,94 (m, 1H), 2,77-2,85 (m, 1H), 4,26-4,28 (m, 1H), 7,10-7,19 (m, 3H), 7,23-7,28 (m, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,64 (s, 1H).
Ejemplo 70. (E)-3-(2-Yodofenil)acrilato de etilo 20
A una dispersión de hidruro sódico (42 mg, 1,66 mmol) en THF (8 ml), se añadió gota a gota fosfonoacetato de trietilo (0,33 ml, 1,66 mmol). La mezcla se agitó hasta ser incolora antes de añadir 2-yodobenzaldehído (350 mg, 25 1,51 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente hasta que la reacción se completó (TLC). La reacción se inactivó por adición de disolución acuosa saturada de NH4Cl y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice para dar el producto deseado (421 mg, 1,39 mmol, 92%) en forma de un sólido blanco. RMN 1H: 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 4,28 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 6,31 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 7,04 30 (dr, 1H, J = 7,8 Hz, 1,5 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, 1,5 Hz), 7,87-7,92 (m, 2H)
Ejemplo 71. Procedimiento general para la síntesis de éteres por alquilación SN2 o reacción de Mitsunobu
A una solución agitada del fenol (3,89 mmol), el alcohol primario, (3,89 mmol), y trifenilfosfina (4,28 mmol) en THF anhidro (15 ml) a 0 °C se añadió gota a gota DEAD (40% en tolueno, 4,28 mmol, 1,95 ml). La solución amarilla se dejó calentar a temperatura ambiente y se continuó agitando durante la noche. Después de evaporar el disolvente a 5 presión reducida el residuo bruto se disolvió en DCM (15 ml). La capa orgánica se lavó con NaOH al 10% (2 x 10 ml), agua y salmuera. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando hexanos/EtOAc como eluyente.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 71, sustituyendo los 10 materiales de partida adecuados:
Compuesto
Nombre Rendimiento (%) RMN 1H
5-(4-clorofenetoxi)-2,2-dimetil-4H-benzo[d][1,3]dioxin-4-ona 59 1,68 (s, 6H), 3,14 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,19 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 6,50-6,54 (m, 2H), 7,24-7,26 (doblete fusionado con CHCl3, 2H), 7,34 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8,4 Hz)
5-(2-(ciclohex-1-en-1-il)etoxi)-2,2-dimetil-4H-benzo[d][1,3]dioxin-4-ona 65 1,56-1,62 (m, 4H), 1,75 (s, 6H), 2,00-2,05 (m, 4H), 2,54 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 5,55 (s, 1H), 6,53 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,62 ((d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,41 (t, 1H, J = 8,0 Hz)
6,8-dicloro-5-(2-ciclohexiletoxi)-2,2-dimetil-4H-benzo[d][1,3]dioxin-4-ona 52 0,92-1,00 (m, 2H), 1,14-1,31 (m, 3H), 1,58-1,72 (m, 4H), 1,76 (s, 6H), 1,76-1,81 (m, 4H), 4,11 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 7,64 (s, 1H)
6-cloro-5-(2-ciclohexiletoxi)-2,2-dimetil-4H-benzo[d][1,3]dioxin-4-ona 68 0,94-1,01 (m, 2H), 1,14-1,28 (m, 3H), 1,45-1,63 (m, 4H), 1,70 (s, 6H), 1,75-1,82 (m, 4H), 4,12 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,8 Hz)
5-(2-ciclohexiletoxi)-2,2-dimetil-4H-benzo[d][1,3]dioxin-4-ona 69 1,10-2,20 (m, 13H) 1,70 (s, 6H), 4,06 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 6,47 (dd, 1H, J = 8,4, 0,8 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,47 (t, 1H, J = 7,6 Hz),
2,2-dimetil-5-(2-(piridin-4-il)etoxi)-4H-benzo[d][1,3]dioxin-4-ona 96 1,68 (s, 6H), 3,17 (t, 2H, J = 6,36 Hz), 4,24 (t, 2H, J = 6,36 Hz), 6,53 (d, 2H, J = 8,40 Hz), 7,33-7,67 (m, 3H), 8,51 (d, 2H, J = 5,68)
Ejemplo 75. 5-(3,3-Dimetilbutoxi)-2-hidroxibenzaldehído
5
A una solución del 2,5-dihidroxibenzaldehído en DMF se añadió K2CO3 a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 10 min. A esta solución se añadió 1-yodo-3,3-dimetilbutano. Después de agitar a 70 °C durante 4 h, el disolvente se separó a presión reducida y la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. Después de lavar con agua, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna para dar el producto deseado con 65% de rendimiento. RMN 1H: 0,97 (s, 9H), 1,73 (t, 2H, 10 J = 7,2 Hz), 4,05 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,09 (dd, 1H, J = 9,2, 3,2 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 10,39 (s, 1H)
Ejemplo 73. Procedimiento general para la síntesis de 2-(1H-imidazol-5-il)fenoles 3-sustituidos
15
A una solución del acetónido adecuado (0,627 mmol) en CH2Cl2 (6 ml) a -78 °C se añadió DIBAL-H (1,88 mmol, 1 M en CH2Cl2). Después de agitar durante 2 h a -78 °C la reacción se inactivó por adición de HCl 1 M (2 ml) y MeOH (2 ml) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Se añadió H2O (10 ml) y la fase acuosa se extrajo con 20 CH2Cl2 (3 x 35 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para dar el residuo bruto que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice usando hexanos/EtOAc como eluyente. A una solución agitada del aldehído adecuado (0,38 mmol) en THF (2 ml) a temperatura ambiente se añadió NH3 (2,0 ml, 2,0 M en EtOH). La solución se dejó agitar durante la noche y se añadieron 1-(isocianometilsulfonil)-4-metilbenceno (0,38 mmol) y piperazina (0,57 mmol). Se continuó agitando 25 durante 48 h adicionales. El disolvente se separó a presión reducida y el residuo bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para dar el producto deseado.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 73, sustituyendo los materiales de partida adecuados: 30
Nº
Compuesto Nombre Rendimiento (%) RMN 1H
1111
4,6-dicloro-3-(2-clorofenetoxi)-2-(1H-imidazol-5-il)fenol 59 3,29 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 7,21-7,25 (m, 3H), 7,37-7,38 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 9,54 (s ancho, 1 H)
Nº
Compuesto Nombre Rendimiento (%) RMN 1H
1086
4,6-dicloro-3-(2-ciclohexiletoxi)-2-(1H-imidazol-5-il)fenol 49 0,95 (q, 2H, J = 11,1 Hz), 1,13-1,28 (m, 2H), 1,48-1,56 (m, 1H), 1,64-1,76 (m, 8H), 3,93 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,79 (s, 2H)
1182
hidrocloruro de 3-(2-(ciclohex-3-en-1-il)etoxi)-2-(1H-imidazol-5-il)fenol 35 (dmso-d6) 1,16-1,26 (m, 1H), 1,65-1,73 (m, 5H), 1,98-2,09 (m, 3H), 4,11 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 5,59-5,66 (m, 2H), 6,64-6,68 (m, 2H), 7,21 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,70 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 10,59 (s ancho, 1H)
1170
2-cloro-6-(1H-imidazol-5-il)fenol 41 6,79 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,24 (doblete fusionado con CHCl3, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,76 (s, 1H), 9,36 (s ancho, 1H), 12,96 (s ancho, 1H)
1160
3-(3-clorofenetoxi)-2-(1H-imidazol-5-il)fenol 42 3,20 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,36 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 6,47 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,09 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,14-7,26 (m, 4H), 7,33 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,70 (1H), 9,02 (s ancho, 1H)
1172
4-cloro-3-(2-ciclohexiletoxi)-2-(1H-imidazol-5-il)fenol 38 0,92-1,00 (m, 2H), 1,15-1,30 (m, 3H), 1,49-1,55 (m, 1H), 1,65-1,81 (m, 7H), 3,94 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,77 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 9,46 (s ancho, 1H), 13,22 (s ancho, 1H)
1235
(1H-imidazol-5-il)-(2-(tetrahidrofuran-2-il)etoxi)fenol 32 1,52-1,63 (m, 2H), 1,90-2,21 (m, 4H), 3,72-3,78 (m, 1H), 3,88-3,91 (m, 1H), 4,18 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 6,41 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,07 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,67 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 10,03 (s ancho, 1H)
1232
N-(4-(2-(3-hidroxi-2-(1H-imidazol-5-il)fenoxi)etil)fenil)-acetamida 39 2,21 (s, 3H), 3,16 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,36 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,03 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,48 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 10,77 (s ancho, 1H)
Nº
Compuesto Nombre Rendimiento (%) RMN 1H
1231
2-(1H-imidazol-5-il)-3-(2-morfolinoetoxi )fenol 24 2,57 (s, 4H), 2,87 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,73 (t, 4H, J = 4,6 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 6,45 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,08 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,68 (s, 1H), 8,03 (s, 1H)
1240
4-(2-(3-hidroxi-2-(1H-imidazol-5-il)fenoxi)etil)-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo 41 1,47 (s, 9H), 1,70-1,87 (m, 7H), 2,62 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,10-3,13 (m, 2H), 4,13 (t, 2H), 6,44 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,70 (s, 1H)
1148
3-(4-clorofenetoxi)-2-(1H-imidazol-5-il)fenol 25 3,18 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,34 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 6,46 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,08 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,21-7,29 (m, 5H), 7,37 (s, 1H), 9,48 (s ancho, 1H)
1039
3-(2-ciclohexiletoxi)-2-(1H-imidazol-5-il)fenol 46 0,90-1,05 (m, 2H), 1,10-1,30 (m, 3H), 1,42-1,58 (m, 1H), 1,66-1,82 (m, 7H), 4,09 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 6,45 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,06 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,66 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 9,69 (s ancho, 1 H)
1107
3-(2-ciclohexiletoxi)-2-(1H-imidazol-5-il)fenol 26 0,93 (s, 9H), 1,72 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,97 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 6,66-6,79 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,94 (s, 2H)
1106
4-(2-(2-fluorofenetoxi)fenil)-1H-imidazol 37 3,22 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 4,36 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 6,91-7,34 (m, 7H), 7,40 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,44 (d, 1H, J = 6,4 Hz)
Nº
Compuesto Nombre Rendimiento (%) RMN 1H
1238
2-(1H-imidazol-5-il)-3-(2-(piridin-4-il)etoxi)fenol 11 3,23 (t, 2H, J = 4,80 Hz), 4,45 (t, 2H, J = 6,03 Hz), 6,49 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 6,30 Hz), 7,10 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,19 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J = 3,60 Hz), 9,86 (s, 1H)
Ejemplo 74. Procedimiento general para la síntesis de 5-fenil-1H-imidazoles 3-sustituidos por la reacción de Van Leusen
5
A una solución agitada de NaOt-Bu (124,0 mg, 1,3 mmol) en THF (12 ml) a -40 °C, se añadió una solución de isocianuro de tosilmetilo (390,0 mg, 2,0 mmol) en THF (6,0 ml). La solución se dejó agitar a -40 °C durante 20 min y se añadió la solución del aldehído (1,1 mmol) en THF (6,0 ml) mientras se mantenía la temperatura a -40 °C. La mezcla resultante se dejó agitar durante 30 min adicionales y se vertió en agua helada (20 ml). La solución se 10 neutralizó con ácido acético (pH = 7) y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida para dar el producto bruto, que se filtró a través de un tapón pequeño de gel de sílice y se usó en la siguiente etapa.
A una solución agitada de la formamida bruta resultante en THF (10 ml) a -5 °C se añadió Et3N (1,39 ml, 10,0 15 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a -10 °C y se añadió POCl3 (0,27 ml, 3,0 mmol) después de 15 min. La solución se dejó agitar a -10 °C durante 30 min adicionales. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (15 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se disolvió en MeOH (5 ml). Se añadió la amina adecuada (2,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 12 h a 25 °C. El disolvente se separó a presión reducida y el residuo 20 resultante se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 74, sustituyendo los materiales de partida adecuados:
25
Nº
Compuesto Nombre Rendimiento (%) RMN 1H
1060
5-(2-(benciloxi)-5-clorofenil)-1-ciclohexil-1H-imidazol 95 1,13-1,19 (m, 3H), 1,44-1,52 (m, 2H), 1,63-1,85 (m, 5H), 3,64-3,70 (m, 1H), 5,01 (s, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,21 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,29-7,33 (m, 4H), 7,61 (s, 1H)
Nº
Compuesto Nombre Rendimiento (%) RMN 1H
115
5-fenil-1H-imidazol-1-amina 22 CD3OD: 6,99 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,25-7,45(m, 5H)
Ejemplo 75. 5-(2-Metoxifenil)oxazol
5
A una solución de anisaldehído (2,0 mmol) en MeOH (5,0 ml), se añadió K2CO3 (2,2 mmol) y TOSMIC (1,10 mmol) y la reacción se dejó agitar a 80 °C en un vial herméticamente cerrado. Después de terminar la reacción, se separó el metanol y el producto bruto se absorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna. El producto se aisló con 83% de rendimiento en forma de un aceite incoloro. RMN 1H: 3,91 (s, 3H), 6,94 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,01 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,94 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,53 (s, 1H). 10
Ejemplo 76. 2-(Oxazol-5-il)fenol
15
Una solución del derivado de anisol adecuado (2,52 mmol) en HBr al 48% (5 ml) se agitó a 110 °C durante 16 h. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en solución saturada de NaHCO3 (10 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida para dar el residuo bruto, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para dar el producto deseado con 24% de rendimiento. RMN 1H: 6,94 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,01 (t, 1H, J = 7,6 20 Hz), 6,94 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,53 (s, 1H).
Ejemplo 77. 2-(4-Cianociclohexiliden)acetato de etilo
25
A una dispersión de hidruro sódico (132 mg, 5,51 mmol) en THF (15 ml), se añadió gota a gota fosfonoacetato de trietilo (1,10 ml, 5,51 mmol). La mezcla se agitó hasta ser incolora, antes de añadir 4-oxociclohexanocarbonitrilo (Astrazeneca AB, véase el documento WO2007/13848 A1, 2007) (617 mg, 5,01 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente hasta que la reacción se había completado (TLC). La reacción se inactivó por la adición de 5 disolución acuosa saturada de NH4Cl y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El producto bruto se usó directamente en la siguiente etapa.
Ejemplo 78. 4-(2-Hidroxietiliden)ciclohexanocarbonitrilo 10
A la solución agitada del 2-(4-cianociclohexiliden)acetato de etilo bruto en THF (12 ml) se añadió LAH (187 mg, 4,91 mmol) a 10 °C. La mezcla de reacción se dejó agitar a la misma temperatura durante 2 h, se añadieron con cuidado 15 a la mezcla cada uno de agua (1,2 ml), solución acuosa de NaOH al 15% (1,2 ml), y agua (4,0 ml). La suspensión resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para dar el producto deseado como una mezcla de isómeros. (216 mg, 1,43 mmol, 32%). RMN 1H: 0,94-1,02 (m, 1H), 1,31-1,41 (m, 5H), 1,46-1,61 (m, 9H), 1,73-2,00 (m, 11H), 2,09-2,23 (m, 3H), 2,34-2,48 (m, 3H), 2,78-2,82 (m, 1H), 2,92-2,94 (m, 1H), 3,67-3,72 (m, 3H), 4,15 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 5,45 (t, 1H, 20 J = 6,8 Hz).
Ejemplo 79. 2-(2-(1H-Imidazol-4-il)fenoxi)-1-ciclohexiletanol
25
A una mezcla de 2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)-1-ciclohexiletanona (130 mg, 0,457 mmol) en MeOH (4 ml) a 0 °C, se añadió NaBH4 (52 mg, 1,37 mmol) y la solución se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se separó por destilación y el producto bruto se acidificó con HCl diluido (2 N) y se hizo básico de nuevo con disolución acuosa saturada de NaHCO3, el producto se extrajo con EtOAc (3x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se 30 lavaron con salmuera, se secaron, y se concentraron a presión reducida para dar el producto final (118 mg, 0,413 mmol, 90%). RMN 1H (DMSO-d6): 1,21 (m, 5H), 1,49-1,50 (m, 1H), 1,61-1,68 (m, 4H), 1,85 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 3,62-3,65 (m, 1H), 3,96 (d, 1H, J = 9,6 Hz, 6,4 Hz), 4,07 (dd, 1H, J = 10 Hz, 3,2 Hz), 4,97 (s ancho, 1H), 6,93 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,67 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 12,01 (s ancho, 1H). 35
Ejemplo 80. Procedimiento general para la desmetilación con ácido bromhídrico
Una solución de éter (0,198 mmol) en ácido bromhídrico (ac. al 48%, 2 ml) se agitó a 100 °C durante la noche (14 h). Después de enfriar a temperatura ambiente, el exceso de ácido bromhídrico se separó por destilación y el producto bruto se diluyó con solución acuosa de NaOH al 10% y se lavó con tolueno para separar el éter metílico sin 5 reaccionar. La capa acuosa se acidificó con HCl y después se hizo básica con solución saturada de K2CO3. El producto se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida para dar el producto final.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 80, sustituyendo los 10 materiales de partida adecuados:
Nº
Compuesto Nombre Rendimiento (%) RMN 1H
1017
5H-imidazo[5,1-a]isoindol-9-ol 68 CD3OD: 5,07 (s, 2H), 6,80 (d, 1H, J = 8,07 Hz), 6,94 (dd, 1H, J = 6,84 Hz, 0,72 Hz), 7,0 (s, 1H), 7,12 (t, 1H, J = 7,80 Hz), 7,80 (s, 1H)
1038
4-cloro-2-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)fenol 11 7,07 (d, 1H, J = 6,57 Hz), 7,23 (dd, 1H, J = 1,8 Hz, 4,8 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 1,77 Hz), 7,98 (s, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 3,36 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 3,30 Hz), 9,11 (s, 1H), 12,10 (s, 1H)
Ejemplo 81. 1-(Benzofuran-3-il)-2-(2-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)fenoxi)etanona
15
A una solución agitada de 2-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)fenol (0,5 mmol) en DMF anhidra (3 ml) a 0 °C se añadió NaH (36,0 mg, 0,75 mmol). La suspensión resultante se dejó agitar durante 10 min. A la solución resultante se añadió 1-(benzofuran-3-il)-2-bromoetanona (0,50 mmol). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó 20 con cuidado con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron (Na2SO4). El disolvente se separó a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna. Rendimiento 60%. RMN 1H: 5,16 (s, 2H), 6,88 (d, 1H, J= 8,10 Hz), 7,06-7,47 (m, 20H), 7,54 (d, 2H, J= 7,92 Hz), 8,22 (dd, 2H, J= 7,60 Hz, 1,35 Hz), 8,33 (s, 1H).
Ejemplo 82. 4-(2-((2-(Benzofuran-3-il)alil)oxi)fenil)-1H-imidazol
5
A una solución de trifenilfosfina-bromuro de metilo (0,486 mmol) en éter dietílico (15 ml) a temperatura ambiente se añadió nBuLi (0,486 mmol, 2,5 M) y la suspensión se agitó durante 2,5 h. Se añadió 1-(benzofuran-3-il)-2-(2-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)fenoxi)etanona (0,442 mmol) en forma de una solución en éter dietílico (2 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y el producto se extrajo con EtOAC (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron a 10 presión reducida para dar el producto bruto. El producto bruto se agitó en una mezcla de ácido acético (1,5 ml) y MeOH a 80 °C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente se separaron los disolventes de la mezcla y el producto bruto se diluyó con solución saturada de Na2CO3 y el producto se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el producto bruto. La purificación cromatográfica dio el producto final. Rendimiento 44%. RMN 1H: 5,01 (s, 2H), 5,63 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 15 7,06 (d, 1H, J = 6,69 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 5,10 Hz), 7,23-7,44 (m, 5H), 7,54 (d, 1H, J = 7,59 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,84 (s, 1H)
Ejemplo 83. 4-(2-(2-(Benzofuran-3-il)propoxi)fenil)-1H-imidazol
20
A una solución de 4-(2-((2-(benzofuran-3-il)allil)oxi)fenil)-1H-imidazol (0,126 mmol) en MeOH (3 ml) a temperatura ambiente se añadió Pd/C al 10% (0,019 mmol) y se hizo un barrido de la mezcla con hidrógeno gaseoso después de extraer el aire con vacío. Después de agitar durante la noche la solución se filtró a través de un lecho de Celite y el 25 disolvente se evaporó a presión reducida para dar el producto bruto. La purificación cromatográfica dio el producto final. Rendimiento 75%. RMN 1H: 1,55 (d, 3H, J = 5,22 Hz), 3,60 (m, 1H), 4,36 (m, 2H), 7,01 (t, 2H J = 5,97 Hz), 7,19-7,36 (m, 5H), 7,38 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 6,09 Hz), 7,58 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 5,76 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 5,01 Hz)
Ejemplo 84. Alquilación de 4-(2-(2-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)anilina 30
A una solución de 4-(2-(2-(1H-imidazol-5-il)fenoxi)etil)anilina (0,429 mmol) en diclorometano a 0 °C se añadió 4-N,N-dimetilamino-piridina (0,085 mmol), trietilamina (1,07 mmol) y el cloruro de ácido adecuado (0,945 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y el 5 producto bruto se agitó en MeOH a 80 °C durante 90 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 84, sustituyendo los materiales de partida adecuados: 10
Nº
Compuesto Nombre Rendimiento (%) RMN 1H
1101
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)pivalamida 18 1,33 (s, 9H), 3,16 (t, 3H, J = 4,59 Hz), 4,36 (t, 2H, J = 4,53 Hz), 7,00 (t, 2H, J = 5,91 Hz), 7,18 (t, 1H, J = 5,67 Hz), 7,28 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,45 (m, 4H), 7,84 (s ancho, 1 H)
1102*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-fenilacetamida 27 3,14 (t, 2H, J= 4,47 Hz), 3,69 (s, 2H), 4,35 (t, 2H, J = 4,53 Hz), 6,87 (s, 1H), 7,00 (t, 2H, J = 5,91 Hz), 7,18 (m, 1H, J = 5,79 Hz), 7,25 (s, 1H), 7,33-7,42 (m, 8H), 7,59 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 5,49 Hz)
1103
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida 15 1,10 (s, 9H), 2,24 (s, 2H), 3,16 (t, 2H, J = 6,09 Hz), 4,37 (t, 2H, J = 6,21 Hz), 6,98-7,03 (m, 2H), 7,16-7,30 (m, 3H), 7,42-7,46 (m, 3 H), 7,58 (s, 1H), 7,81 (s ancho, 1H)
Ejemplo 85. 4-(Benciloxi)-2-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)fenol
15
A una solución de 4-(benciloxi)-2-(1H-imidazol-5-il)fenol (0,488 mmol) en DMF (5 ml) se añadió trietilamina (0,585 mmol). Después de agitar durante 10 min, se añadió clorotrifenilmetano (0,512 mmol) y se continuó agitando durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (25 ml) y el producto precipitado se filtró y se lavó con agua (3 x 10 ml). La torta de filtración sólida se disolvió en CH2Cl2, se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4 y se 20 concentró a presión reducida para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna
para dar el producto final (0,230 g, 47%).
Ejemplo 86. 4-(5-(Benciloxi)-2-(3,3-dimetilbutoxi)fenil)-1-tritil-1H-imidazol
5
A una solución de 4-(benciloxi)-2-(1H-imidazol-5-il)fenol (0,452 mmol) en DMF (3 ml) se añadió NaH (0,497 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 45 minutos seguido de la adición de 1-yodo-3,3-dimetil-butano (0,542 mmol). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con agua (35 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 45 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron 10 a presión reducida para dar el residuo bruto reside que se pasó por una almohadilla corta de sílice para dar un sólido blanquecino. Rendimiento 60%. RMN 1H: 0,85 (s, 9H), 1,40 (t, 2H, J = 7,41 Hz), 3,89 (t, 2H, J = 7,41 Hz), 5,11 (s, 2H), 6,80 (s, 2H), 7,17-7,21 (m, 7H), 7,29-7,39 (m, 11 H), 7,44-7,48 (m, 3H), 7,58 (d, 1H, J = 1,35 Hz), 7,94 (s , 1H).
Ejemplo 87. Procedimiento general para la desbencilación usando Pd/C 15
A una solución de sustrato (0,256 mmol) en MeOH (5 ml) a temperatura ambiente se añadió HCl metanólico (0,256 mmol, 1,25 M en MeOH) seguido de Pd/C al 10% (0,025 mmol) y se extrajo el aire de la solución y se purgó con H2 (balón). La solución se agitó con una presión positiva de balón de H2 durante la noche. Después de purgar la reacción con nitrógeno, la mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite y el disolvente se evaporó a 20 presión reducida para dar el producto bruto, el producto bruto se hizo básico con solución saturada de K2CO3 y el producto se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida para dar el producto bruto. La purificación cromatográfica dio el producto deseado.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 88, sustituyendo los 25 materiales de partida adecuados:
Nº
Compuesto Nombre Rendimiento (%) RMN 1H
1110
4-(3,3-dimetilbutoxi)-3-(1H-imidazol-4-il)fenol 53 1,0 (s, 9H), 1,81 (t, 2H, J = 7,56 Hz), 4,09 (t, 2H, J = 7,44 Hz), 6,75 (dd, 1H, J = 2,7 Hz, 6,21 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,91 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 2,34 Hz), 7,49 (s, 1H), 7,70 (s, 1H)
1122
4-cloro-2-(1-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-il)fenol 71 6,76 (d, 1H, J = 9,30 Hz), 7,14-7,17 (m, 3H), 7,26-7,31 (m, 1H), 7,48-7,51 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,43 (dd, 1H, J = 1,5 Hz, 3,3 Hz), 8,46 (d, 1H, J = 2,4 Hz)
Ejemplo 88. N-(2-(benciloxi)-5-clorobenciliden)piridin-3-amina
30
Una mezcla de piridin-3-amina (2,13 mmol), 2-(benciloxi)-5-clorobenzaldehído (1,93 mmol) y Mg(ClO4)2 (0,579 mmol) se agitó a 50 °C en diclorometano (10 ml) durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se filtró a través de un filtro de 0,45 micrómetros, y el disolvente se evaporó para dar un sólido. Rendimiento 5 96%. RMN 1H: 5,16 (s, 2H), 6,97 (d, 1H, J = 8,96 Hz), 7,28-7,40 (m, 8 H), 7,48-7,52 (m, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 2,70 Hz), 8,45-8,48 (m, 2H).
Ejemplo 89. 3-(5-(2-(Benciloxi)-5-clorofenil)-1H-imidazol-1-il)piridina
10
A una solución de N-(2-(benciloxi)-5-clorobencilidene)piridin-3-amina (0,929 mmol) en DMF (3 ml) a temperatura ambiente, se añadió NaH (1,12 mmol) y la solución se agitó durante 1 h, seguido de la adición de imina (0,929 mmol). Después de agitar durante 4 d, la mezcla de reacción se diluyó con solución saturada de NH4Cl y el producto 15 se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar el producto bruto. La purificación cromatográfica dio el producto final. Rendimiento 21%. RMN 1H: 4,64 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,96 (m, 2H), 7,16-7,30 (m, 8 H), 7,71 (s, 1H), 8,31 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,53 (dd, 1H, J = 1,8 Hz, 3,0 Hz)
Ejemplo 90. 5-(2-(1H-Imidazol-4-il)fenoxi)-3,3-dimetilpentan-1-ol 20
El producto anterior se aisló como producto secundario en la siguiente reacción: A una solución de benzo[d][1,3]dioxol-5-amina (0,447 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió NaH (0,447 mmol) a 25 temperatura ambiente y después de agitar durante 15 min se añadió 4-metilbencenosulfonato de 3,3-dimetil-5-(2-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)fenoxi)pentilo (0,223 mmol) como una solución en N,N-dimetilformamida (1 ml). La reacción se agitó a 80 °C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con metanol (2 ml) y ácido acético (2 ml). La reacción se calentó a 80 °C durante 3 h, después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (30 ml) y solución de bicarbonato sódico al 20% (10 30 ml), se separó la capa orgánica y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar el producto bruto. Rendimiento 7%. RMN 1H: 1,10 (s, 6H), 1,24 (s, 1H), 1,62 (t, 2H, J = 7,32 Hz), 1,89 (t, 2H, J = 7,24 Hz), 3,75 (t, 2H, J = 7,44 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 7,24 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,52 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 7,52 Hz), 7,21 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J = 7,60 Hz). 35
Ejemplo 91. 5-Cloro-3-(1H-imidazol-5-il)benceno-1,2-diol
A una suspensión de 5-(5-cloro-2,3-dimetoxifenil)-1H-imidazol (0,080 g, 0,335 mmol) en diclorometano (4 ml) a -78 °C se añadió BBr3 (1,01 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de agitar 5 durante la noche, la reacción se inactivó por adición con precaución de solución saturada de NH4Cl (3 ml). El producto se extrajo con CH2Cl2 (3 x 10 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera y se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío para dar el producto bruto. El producto bruto se pasó por una almohadilla corta de gel de sílice para dar el producto final. Rendimiento 62%. RMN 1H: 6,82 (d, 1H, J = 2,40 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 2,40 Hz), 7,34 (s, 1H), 7,75 (s, 1H) 10
Ejemplo 92. 1-(4-(2-Hidroxietil)fenil)pirrolidin-2-ona
15
Una mezcla de CuI (0,198 mmol), N,N-dimetiletilamina (0,398 mmol), K2CO3 (3,98 mmol) y pirrolidin-2-ona (3,98 mmol) se purgó con nitrógeno gaseoso. Se añadió 2-(4-bromofenil)etanol (1,99 mmol) y la mezcla se purgó con nitrógeno otra vez. La mezcla de reacción se agitó a 130 °C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (25 ml), NH4OH (5 ml) y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron a 20 presión reducida; el producto bruto se purificó por cromatografía en columna para dar el producto final. Rendimiento = 37%.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 92, sustituyendo los materiales de partida adecuados: 25
Nombre Rendimiento
2-(4-(pirrolidin-1-il)fenil)etanol 54%
1-(4-(2-hidroxietil)fenil)piperidin-2-ona 23%
2-(4-(piperidin-1-il)fenil)etanol 49%
Ejemplo 93. N-(3-Cloro-4-(2-hidroxietil)fenil)acetamida
Una solución de viniltrifluoroborato de potasio (2,00 mmol), PdCl2 (0,04 mmol), PPh3 (0,12 mmol), Cs2CO3 (6,00 mmol), y N-(4-bromo-3-clorofenil)acetamida (2,00 mmol) en THF/H2O (9:1) (4 ml) se calentó a 85 °C en atmósfera de N2 en un tubo herméticamente cerrado. La mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 22 h, después se enfrió a 5 temperatura ambiente y se diluyó con H2O (3 ml) seguido de extracción con CH2Cl2 (10 ml * 3). El disolvente se separó a vacío, y el producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con mezcla de hexanos y acetato de etilo) para dar el areno vinílico. Una solución de vinilareno (2 mmol) en THF seco (10 ml) se trató con BH3-Me2S (1,6 mmol, 0,8 equiv) a 0 °C y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche, y después de este tiempo se añadieron 10 ml de agua para diluir la solución. Después se 10 añadieron secuencialmente solución de NaOH 3 M (0,93 ml) y solución de peróxido de hidrógeno al 30% (p/p) (1,54 ml) a la reacción a 0 °C. La mezcla se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente y se extrajo con CH2Cl2 (20 x 3 ml). La capa orgánica se secó con MgSO4 y se concentró a vacío. La cromatografía en columna se llevó a cabo usando mezcla de hexanos y acetato de etilo para dar los correspondientes alcoholes.
15
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 93, sustituyendo los materiales de partida adecuados:
N-(3-cloro-4-(2-hidroxietil)fenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida
1-(3-cloro-4-(2-hidroxietil)fenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)urea
N-(2-cloro-4-(2-hidroxietil)fenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida
N-(4-cloro-3-(2-hidroxietil)fenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida
Ejemplo 94. 2-(Benzo[b]tiofen-3-il)etanol 20
Una solución de ácido 3-benzotienilacético (5,2 mmol) en 10 ml de THF anhidro, se añadió lentamente a una solución agitada de LAH (10,4 mmol) en 50 ml de THF a 0 °C. Se retiró el baño de hielo y la solución se agitó 25 durante la noche, mientras se dejaba calentar a temperatura ambiente. La reacción se inactivó por adición de agua, solución acuosa de NaOH al 10%. La mezcla se filtró sobre Celite y el filtrado se concentró para dar el 2-
(benzo[b]tiofen-3-il)etanol, que se usó para la tosilación.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 94, sustituyendo los materiales de partida adecuados (ácido carboxílico o éster alquílico)
5
2-(pirimidin-5-il)etanol
2-(tetrahidrofuran-2-il)etanol
2-(6-cloropiridin-3-il)etanol
N-(3-cloro-4-(2-hidroxietil)fenil)-2-(pirimidin-5-il)acetamida
Ejemplo 95. 1-(5-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)piridin-2-il)-3-fenilurea*
10
Un vial se cargó en atmósfera de N2 con Pd(OAc)2 (2 mg, 0,0087 mmol), xantphos (10,3 mg, 0,175 mmol) y dioxano (1 ml), y la mezcla se desgasificó mediante varios ciclos de congelación-descongelación. Se añadieron sucesivamente al matraz 2-cloro-5-(2-(2-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)piridina (94 mg, 0,173 mmol), fenilurea (23,6 mg, 0,173 mmol), NaOt-Bu (24,16 mg, 0,251 mmol) y agua previamente desgasificada (10 µl). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C mientras se agitaba hasta que el análisis por TLC mostró la ausencia de reaccionantes 15 de partida (2,5 h, la mayor parte del material de partida ha desaparecido). Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró sobre Celite y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en MeOH/AcOH (4:1,4 ml) y se calentó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se hizo básica con solución acuosa de NaOH al 10% y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna 20 ultrarrápida. Rendimiento = 36%. RMN 1H (MeOH-d4): 3,10-3,21 (m, 2H), 4,36-4,38 (m, 2H), 7,00-7,13 (m, 4H), 7,20-7,37 (m, 4H), 7,49-7,52 (m, 2H), 7,69-7,80 (m, 3H), 8,22 (s, 1H).
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 95, sustituyendo los materiales de partida adecuados: N-(5-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)piridin-2-il)-2-fenilacetamida. Rendimiento: 25 25%. RMN 1H (MeOH-d4): 3,15 (t, 2H, J= 6,6 Hz), 3,72 (s, 2H), 4,35 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 6,95-7,06 (m, 2H), 7,17-7,39 (m, 6 H), 7,65 (s, 1H), 7,69-7,81 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,96-7,98 (m, 1H), 8,22 (s, 1H).
Ejemplo 96. 1-(2-(2-(1H-Imidazol-4-il)fenoxi)etil)-4-metilpiperazina
30
La mezcla de 4-(2-(2-bromoetoxi)fenil)-1-tritil-1H-imidazol (35,56mg, 0,07 mmol), carbonato potásico (19,35 mg, 0,14 mmol) y 1-metilpiperazina (14,1 mg, 0,14 mmol) se agitó en 3 ml de CH3CN a 75 °C durante 3 h. Después de completarse la reacción, el sólido se separó por filtración y se lavó con DCM. El filtrado se recogió y se separó el 5 disolvente. El residuo se disolvió en MeOH/AcOH (4:1, 4 ml) y se calentó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se hizo básica con solución acuosa de NaOH al 10% y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida. Rendimiento = 71%. RMN 1H (MeOH-d4): 1,94 (s. 3H), 2,59-2,62 (m, 8H), 2,89 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 4,28 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 6,97-7,01 (m, 1H), 7,09 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 10 7,22-7,27 (m, 1H), 7,70-7,86 (m, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 96, sustituyendo los materiales de partida adecuados: 4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)morfolina . Rendimiento: 37%. RMN 1H (MeOH-d4): 2,59-2,62 (m, 4H), 2,87-2,90 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,72-3,75 (m, 4H), 4,26-4,29 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 6,98-7,09 (m, 15 2H), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,69-7,80 (m, 2H).
Ejemplo 97. 1-(4-(2-(2-(1H-Imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)urea*
20
Se disolvió 4-(2-(2-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)anilina (50,0 mg. 0,096 mmol) en diclorometano (DCM, 5 ml) y trietilamina (1 ml), y después se añadió una solución de trifosgeno (0,105 mmol) en DCM (5 ml) a la solución a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente, en atmósfera de N2 durante 2 h. Después, se añadió tetrahidro-2H-piran-4-amina (20,0 mg, 0,192 mmol) a la solución de la reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en 25 atmósfera de N2 durante la noche. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico a la solución de la reacción, seguido de extracción con DCM (3 x 15 ml). La capa de DCM se secó sobre Na2SO4. El disolvente se separó por destilación a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH/AcOH (4:1,4 ml) y se calentó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se hizo básica con solución acuosa de NaOH al 10% y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron 30 sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida. Rendimiento = 78%. RMN 1H (MeOH-d4): 1,40-1,54 (m, 2H), 1,81-1,92 (m, 2H), 3,11-3,15 (m, 2H), 3,46-3,53 (m, 2H), 3,55-3,80 (m, 1H), 3,85-3,95 (m, 2H), 4,35 (t, 2H, J= 6,6 Hz), 6,95-7,00 (m, 1H), 7,05-7,13 (m, 2H), 7,19-7,30 (m, 5H), 7,70 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
35
Ejemplo 98. 2-Cloro-4-fluoro-6-(1H-imidazol-5-il)fenol
Se añadió paraformaldehído (0,35 g) en porciones a una mezcla de fenol (487,8 mg, 3,33 mmol), trietilamina (1,3 ml, 9,33 mmol), y MgCl2 anhidro (0,98 g, 10,3 mmol) en acetonitrilo (30 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 48 h, se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó con solución acuosa de HCl 3 N, y se extrajo con éter. Las capas de 5 éter se lavaron con agua y salmuera, y se secaron (MgSO4). La separación del disolvente dio un material bruto que se purificó por cromatografía en columna (SiO2) para dar el 3-cloro-5-fluoro-2-hidroxibenzaldehído. A este aldehído (0,25 mmol) a temperatura ambiente se añadió 3 ml de solución de NH3 (solución 2,0 M en EtOH) y la solución se agitó durante la noche (tras la adición de NH3 en etanol, la solución cambió a amarillo). Después se añadieron directamente TosMIC (0,30 mmol equiv) y piperazina (0,38 mmol) a la solución a temperatura ambiente, en forma 10 sólida. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h hasta que se confirmó que se había completado por el seguimiento por TLC. El disolvente se evaporó en la mayor parte a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna usando mezclas de hexanos y acetato de etilo 1:1 para dar el producto deseado en forma de un sólido amarillo claro. Rendimiento = 65%. RMN 1H (MeOH-d4): 6,95-6,99 (m, 1H), 7,29-7,33 (m 1H), 7,61 (s, 1H), 7,84 (s, 1H). 15
Ejemplo 99. 5,6-Dihidroimidazo[1,5-c]quinazolina
20
Se añadieron en un vial 5-(2-nitrofenil)-1H-imidazol (200 mg, 1,06 mmol), cloruro férrico (8,6 mg, 0,35 mmol), carbón activado (2,2 mg, 1,80 mmol) e hidrazina (1,1 ml, 21,2 mmol) y metanol (9 ml). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 5 min y después se calentó a 70 °C durante dos días. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó para dar la 2-(1H-imidazol-5-il)anilina. El compuesto intermedio se disolvió en ácido acético (2 ml) y se añadió formaldehído (al 37% en agua, 0,3 ml). La reacción se agitó durante 1 h a 25 temperatura ambiente, se diluyó con 30 ml acetato de etilo, y se extrajo con HCl al 5%. La capa acuosa se hizo básica con K2CO3 (añadido de forma gradual hasta pH=7), y después se extrajo con acetato de etilo (30 ml*2). La capa orgánica se evaporó a presión reducida y el producto se obtuvo por cromatografía en columna usando acetato de etilo como eluyente (26% de rendimiento). RMN 1H: 4,70 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 7,50-7,56 (m, 1H), 7,73-7,82 (m, 3H), 8,24-8,31 (m, 2H). 30
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el procedimiento descrito en la bibliografía:
Nº
Estructura Nombre Ref.
1131
1-alil-5-fenil-1H-imidazol Horvath, Andras; Synthesis, 1995, 1183 -1189.
1137
6-metil-5,6-dihidroimidazo[5,1-a]isoquinolina Horvath, Andras; Synthesis, 1995, 1183 -1189).
Nº
Estructura Nombre Ref.
2-(benciloxi)-5-clorobenzaldehído WO2003/101959 A1, 2003
1-(2-clorofenil)propan-2-ol Kuwabe et al., J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 12202-12206
ácido 3-cloro-2,6-dihidroxibenzoico Doile, F.P. et al. J. Chem. Soc. 1963, 497-506
Ejemplo biológico 1. Clonación, expresión y purificación de proteína IDO human
Se prepararon vectores de expresión para la proteína indolamina-2,3-dioxigenasa (IDO) humana por amplificación de un fragmento de 1219 pb de la presente secuencia en el vector de cADN phIDO6His con los cebadores 5’-5 ggagcatgctaAT-GGCACACGCTATGGAAAAC-3’ y 5’-gagagatctACCTTCCTTCAAAAGGGATTTC-3’ y clonación del fragmento SphI-BglII de 1213 pb en pQE70 (Qiagen), para dar el vector pQE70-hIDO. Esta construcción añade 2 aminoácidos extra y un marcador de 6-histidina en el extremo C de la proteína IDO humana natural, mientras que mantiene intacto el codón de inicio natural y la secuencia de aminoácidos del extremo N. El alelo amplificado de IDO humana presenta dos polimorfismos con respecto a la secuencia depositada en el fichero de acceso P14902 de la 10 base de datos SwissProt. Estos polimorfismos dan como resultado los cambios de aminoácidos P110S y E119G.
El plásmido pQE70-hIDO se transformó en células M15(pREP4) (Qiagen) y los clones se seleccionaron en placas de LB-agar complementadas con carbenicilina 50 µg/ml y kanamicina 30 µg/ml. La expresión de proteína se llevó a cabo mediante cultivo durante la noche de un cultivo del clon M15pREP4/pQE70-hIDO en 100 ml de LB 15 complementado con carbenicilina 100 µg/ml, kanamicina 50 µg/ml y L-triptófano 50 µg/ml (medio LBCKT). Se inocularon 40 ml de este cultivo en 750 ml de LBCKT durante 4 horas a 37ºC. Este cultivo se diluyó 1:10 en medio LBCKT y se cultivó durante otras 2 horas a 37ºC hasta que la DO600 era mayor de 0,8. En este punto los cultivos se inocularon con Hemin a 7 µM y L-triptófano a 75 µg/ml y se incubaron a 37ºC durante 2 h. La inducción de la expresión de proteína se llevó a cabo complementado los cultivos con IPTG a 1 mM, PMSF a 200 µM, EDTA a 1 20 mM, y L-triptófano a 50 µg/ml. La incubación se continuó durante 16 h adicionales a 25ºC. Las células se recogieron por centrifugación y los sedimentos celulares se lavaron con tampón de PBS complementado con PMSF 200 µM y EDTA 1 mM y se almacenaron a -80ºC hasta la purificación de proteínas.
Se procesó el equivalente a 16 litros de cultivo en un lote de purificación. Los sedimentos celulares se 25 descongelaron, se volvieron a suspender en tampón de fosfato potásico 50 mM, a pH 7,0, PMSF 200 µM, EDTA 1 mM, lisozima 1 mg/ml hasta 10 ml por litro de cultivo bacteriano y se incubaron 30 minutos sobre hielo. Después las células se lisaron por ultrasonidos. Los lisados celulares se centrifugaron 20 min a 20000 g y el líquido sobrenadante se filtró a través de filtros de 0,45 µm. El líquido sobrenadante filtrado se cargó en una columna de 60 ml de fosfocelulosa equilibrada con tampón de fosfato potásico 50 mM a pH 6,5 (KPB) a 1-3 ml/min. La columna se lavó 30 con 3 volúmenes de KPB 50 mM, 3 volúmenes de KPB 100 mM y la proteína eluyó con 15 volúmenes de un gradiente lineal de KPB 100-500 mM. Se recogieron fracciones y el ensayo de actividad de IDO se llevó a cabo midiendo la producción de quinurenina. Estos se llevó a cabo mezclando 50 µl de cada fracción con 100 µl de mezcla de reacción para dar una concentración final de tampón de KPB 50 mM, ácido ascórbico 20 mM, catalasa 200 µg/ml, azul de metileno 20 µM y L-triptófano 400 µM. Las fracciones que demostraban actividad de IDO se 35 cargaron en una columna de purificación de Ni-NTA (15 ml). Esta columna de purificación por afinidad se lavó con 10 volúmenes de KPB 250 mM, NaCl 150 mM, imidazol 50 mM pH 8, y se eluyó con 10 volúmenes de tampón que contenía KPB 250 mM, NaCl 150 mM y un gradiente lineal de imidazol de 50 a 250 mM. Se analizaron las fracciones recogidas por el ensayo enzimático de IDO descrito antes, y las fracciones positivas se mezclaron y se concentraron por ultrafiltración y se dializaron contra un tampón que contenía KPB 250 mM, glicerol al 50%. Este procedimiento da 40 ~ 8-10 mg de proteína pura (>98%) con una actividad específica de 170 µmol/h/mg.
Ejemplo biológico 2. Ensayo de los compuestos inhibidores de IDO por ensayo enzimático de IDO
Los valores de CI50 para cada compuesto se determinaron mediante el ensayo de la actividad de IDO en una mezcla que contenía tampón de fosfato potásico 50 mM a pH 6,5; proteína IDO humana purificada 70 mM, L-triptófano 200 5 µM, ascorbato 20 mM, azul de metileno 20 µM, DMSO al 0,1%. Los inhibidores se diluyeron inicialmente en DMSO a 100 mM y se diluyeron en fosfato potásico 50 mM, se añadieron a la mezcla de reacción en concentraciones finales en el intervalo de 1 mM a 5 nM y se preincubaron con la enzima durante 5 min a 25ºC. La reacción se inició por la adición de L-triptófano a 200 µM y se incubó 15 min a 37ºC. La reacción se detuvo por la adición de 0,5 vol de ácido tricloroacético al 30% y se incubó 30 min a 60ºC para hidrolizar la N-formilquinurenina a quinurenina. La reacción se 10 centrifugó a 3400 g durante 5 min para separar la proteína precipitada y el líquido sobrenadante se hizo reaccionar con p-dimetilaminobenzaldehído al 2% (p/v) en ácido acético. La reacción se incubó 10 min a 25ºC y se llevó a cabo la lectura a 480 nm en un espectrofotómetro. Las muestras de control sin inhibidor de IDO o sin enzima IDO o con los inhibidores de referencia 1-metil-triptófano (200 µM) y menadiona (1,2 µM) se usaron como controles para ajustar los parámetros de las regresiones no lineales necesarias para la determinación de la CI50 para cada compuesto. Las 15 regresiones no lineales y la determinación de los valores de CI50 se llevaron a cabo usando el programa GraphPad Prism 4. Los compuestos con una CI50 menor de 500 µM se consideraron como inhibidores activos en este ensayo.
Ejemplo biológico 3. Determinación de la actividad inhibidora de IDO y toxicidad en ensayo de IDO/quinurenina basado en células 20
Las células 293-T-REx™ (Invitrogen) expresan constitutivamente una proteína represora de la unión del operador tet y se mantienen en DMEM, FBS al 10%, 1X penicilina+estreptomicina, L-glutamina 2 mM, blasticidina 5 mg/ml a 37 °C con un 5% de CO2 en atmósfera de aire y típicamente se dividen antes de confluencia. Las células se pasaron dividiendo el cultivo 1/10- separando el medio por aspiración, lavando con 1X PBS, incubando con tripsina/EDTA al 25 0,25% hasta que las células se desprendían, llevando las células a medio de cultivo de nueva aportación, y cultivando en diluciones 1/10 en medio de cultivo de nueva aportación. Para la crioconservación a largo plazo, las células se desprendieron de la placa como se ha descrito antes, se recogieron por centrifugación, se volvieron a suspender en medio de congelación (medio de cultivo, DMSO al 10%), se almacenaron en viales de crioconservación de 1,8 ml (~2-5 X 106 células por vial), en tanques de almacenamiento de vapor y nitrógeno líquido. 30
Se generaron líneas celulares 293-T-Rex™ que expresaban IDO1 por transfección estable del plásmido pcDNA-tetO-IDO que expresaba IDO humana o IDO murina bajo el control del promotor de CMV-tet inducible por doxicilina. Las células transfectadas se seleccionaron en medio DBZ (DMEM, FBS al 10%, 1X penicilina + estreptomicina, L-glutamina 2 mM, blasticidina 5 µg/ml y zeocina 25 µg/ml) a 37ºC con un 5% de CO2 en atmósfera de aire. Los clones 35 individuales se aislaron limitando la clonación por dilución de estas poblaciones. Se ensayó en estos clones la actividad de IDO y los clones que mostraron los niveles más altos de actividad de IDO inducible por doxiciclina se usaron para los posteriores ensayos de IDO basados en células.
Para establecer un ensayo de actividad de IDO basado en células, se recogieron células IDO-293-T-Rex y se 40 volvieron a suspender en medio DBZ con 106 células/ml y se dividieron en placas de 96 pocillos recubiertas con poli-D-lisina con 100.000 células por pocillo. Se añaden 100 µl de medio neutro (medio DBZ, L-triptófano 200 µM) o medio de inducción (medio neutro complementado con doxiciclina 5 µM) a las células y se incubaron 28 h a 37ºC. Después del periodo de inducción de IDO, se separa el medio y se sustituye por medio de inducción o neutro que contiene diferentes concentraciones de cada inhibidor (1 mM o 0,5 nM). Las células incubadas en medio neutro 45 sirven como control negativo del ensayo. Las células incubadas en medio de inducción y sin inhibidor sirven como control positivo del ensayo. La incubación se lleva a cabo durante 16 h a 37ºC en un incubador de cultivo celular. Se transfieren 200 µl de medio a placas de 96 pocillos de polipropileno de fondo en U que contienen 25 µl de TCA al 30%, se incuban 30 minutos a 60 ºC y se centrifugan a 3400 g durante 5 minutos. Se transfieren 150 µl del líquido sobrenadante a una placa de 96 pocillos de poliestireno que contiene 50 µl de p-dimetilaminobenzaldehído al 4% 50 (p/v) en ácido acético, se incuba durante 10 min. La concentración de quinurenina se determina midiendo la absorbancia a 480 nm.
Para medir la toxicidad de cada compuesto después de 16 h de incubación, se mide la viabilidad celular mediante un ensayo WST-1 (Roche) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Brevemente, después de incubación con 55 cada compuesto, se aspira el medio y se sustituye con 100 ml de reactivo WST-1, y se incuba 30 min a 37ºC. La absorbancia a 540 nm se correlaciona con el número de células viables. La determinación de la CI50 (ensayo de quinurenina) o DL50 (ensayo de WST-1) se lleva a cabo por análisis de regresión no lineal usando el programa GraphPad Prism.
Ejemplo biológico 4. Inversión de la supresión mediada por IDO de la proliferación de linfocitos T por inhibidores de IDO.
Se recogieron monocitos humanos de células mononucleares periféricas por leucoféresis y se cultivaron durante la 5 noche con 106 células/pocillo en una placa de 96 pocillos en medio RPMI 1640 complementado con suero de ternero fetal al 10% y L-glutamina 2 mM. Se retuvieron las células adherentes y se cultivaron durante 7 días con IL-4 200 ng/ml, GM-CSF 100 ng/ml. Las células maduraron durante 2 días con un cóctel de citoquinas que contenía TNF-α, IL-β, IL-6 y PGE2 durante 2 días adicionales para inducir la maduración de células dendríticas. Al final de la maduración, las células débilmente adherentes se desprendieron por aspiración suave y se pusieron en placas de 10 96 pocillos de fondo en V, con 5000 células/pocillo. Estas células son células dendríticas IDO+ >80%. Linfocitos T alogénicos humanos (3x105) de donantes normales se volvieron a suspender en RPMI 1640 complementado con IL-2 100-200 U/ml y anticuerpo anti-CD3 100 ng/ml y se añadieron a los pocillos. Se añadieron diluciones seriadas de los compuestos de IDO disueltos en RPMI sin rojo fenol para dar una concentración final de IDOi entre 500 y 1 µM. Después de incubación durante 2-4 días, se midió la proliferación de linfocitos T por ensayo de incorporación de 15 BrdU después de pulso durante la noche con mezcla marcadora de BrdU (Roche Molecular Biochemicals). Al final del pulso, las células se fijaron y se incubaron con anticuerpo anti-BrdU-POD 100 µl/pocillo siguiendo las instrucciones del fabricante. Las placas se leyeron en un lector de microplaca.
Alternativamente, se lleva a cabo el ensayo de inhibidores de IDO en un modelo de ratón in vitro de supresión 20 mediada por IDO de la proliferación de linfocitos T, mediante el siguiente procedimiento. Se inoculó en ratones C57bl6 1x106 células tumorales B78H1-GMCSF en el flanco derecho. Después de 10-12 días, se recogen los ganglios linfáticos que drenan tumores y las células se tiñen con anticuerpos monoclonales anti-CD11c y anti-B220. Las células se separan por separación de células activadas por fluorescencia de alta velocidad y las células dendríticas plasmocitoides CD11c+/B220+ se recogen y se siembran 2000 células/pocillo en placas de 96 pocillos 25 de fondo en V. Se recogen los esplenocitos de ratones transgénicos BM3 (antecedentes CBA) y se recogen por enriquecimiento en lana de nylon. Se añaden a cada pocillo linfocitos T de BM3 (105 células/pocillo) en 200 µl de RPMI, FCS al 10%, β-mercaptoetanol 50 µM. Alternativamente, se obtienen linfocitos T de bazos de ratones transgénicos OT-I y se añaden al cultivo en combinación con péptido OVA. Los inhibidores de IDO se añaden disueltos en RPMI en concentraciones finales en el intervalo de 1 mM a 10 nM. Después de 3 días de estimulación, 30 las células se pulsan 16 h con BrdU o 3H-timidina. Las células se recogen, se fijan y se ensaya la incorporación de BrdU siguiendo las instrucciones del fabricante del kit de marcaje de BrdU (Roche Diagnostics). Si se usa 3H-timidina para medir la proliferación de linfocitos T, las células se recogen y los recuentos de dpm se miden en un contador de centelleo siguiendo los procedimientos ampliamente conocidos en la materia. Las células CD11c+ de control tomadas del ganglio linfático contralateral o las células CD11c+/ B220- (población IDO-) del TDLN se usan como 35 control positivo para la proliferación.
Ejemplo biológico 5. Ensayo in vivo de inhibidores de IDO para la actividad antitumoral en combinación con agentes quimioterapéuticos
40
La eficacia antitumoral in vivo se puede ensayar usando protocolos de aloinjerto tumoral modificados. Por ejemplo, se ha descrito en la bibliografía que la inhibición de IDO puede tener efecto sinérgico con la quimioterapia citotóxica en ratones inmunocompetentes. Debido a diferentes susceptibilidades de diferentes líneas de células tumorales a los fármacos quimioterapéuticos y al rechazo inmunomediado, se ensaya cada inhibidor de IDO solo y en combinación con 2 fármacos quimioterapéuticos diferentes en 4 modelos de tumores animales diferentes, 45 representados por 4 líneas de células tumorales de ratones diferentes, de diferente origen tisular (carcinoma colorrectal, vejiga, mamario y de pulmón), implantados por vía subcutánea en cepas singénicas de ratones. Estas líneas celulares se han seleccionado basándose en su susceptibilidad conocida a los fármacos quimioterapéuticos, su respuesta parcial a inhibidores de IDO como agentes individuales, su supuesto patrón de expresión de IDO de acuerdo con su tejido de origen, y su capacidad para producir una reacción inmunitaria. 50
Para cada modelo animal de tumor, se ensayan 2 fármacos quimioterapéuticos diferentes en grupos separados de ratones de acuerdo con la siguiente lista: 1) tumor LLC: ciclofosfamida y paclitaxel; 2) tumor EMT6: ciclofosfamida y paclitaxel; 3) tumor CT26: ciclofosfamida y doxorubicina; y 4) tumor MB49: ciclofosfamida y gemcitabina.
55
Se usan los siguientes fármacos quimioterapéuticos, en las dosis indicadas. La dosis máxima tolerada para los siguientes agentes quimioterapéuticos en ratones depende de la formulación, concentración, frecuencia de administración, vía de administración y número de dosis. Los fármacos quimioterapéuticos administrados junto con cada fármaco inhibidor de IDO son: 1] Paclitaxel: 20 mg/kg/día i.p, cada 4 días, 4 veces (q4dx4) (en Cremophor); 2]
Doxorubicina: 5 mg/kg, una vez a la semana durante 3 semanas (q7dx3); 3] Ciclofosfamida: 100 mg/kg, I.P., cada 4 días, 4 veces (q4dx4); 4] Gemcitabina: 80 mg/kg cada 4 días, 4 veces, i.p. (q4dx4).
Todos los animales recibieron una inyección subcutánea de una dosis formadora de tumor de células tumorales vivas (~50000 -1000000 células) suspendida en 0,1 ml de PBS o solución salina una vez al día. La inyección 5 subcutánea forma un tumor localizado que permite el seguimiento del crecimiento tumoral a lo largo del tiempo.
Para imitar el efecto de fármacos inhibidores de IDO como composiciones terapéuticas, la administración de fármacos inhibidores de IDO empieza el día 5-8 después de inoculación del tumor. La dosis, vía de administración, frecuencia de administración varían dependiendo de la toxicidad y el perfil farmacocinético de cada fármaco. La 10 duración del tratamiento es 2 semanas. Lo más preferiblemente, el fármaco se administra de forma continua mediante alimentación oral por sonda o disolución en el agua de beber. Alternativamente, se implantan pelets de liberación lenta subcutáneos que contienen cada uno 100 mg de fármaco, bajo la piel por procedimiento quirúrgico. Los fármacos inhibidores de IDO se administran con la dosis máxima tolerada o en una concentración que corresponde a la DL50. 15
Ejemplo biológico 6. Valores farmacológicos
Los valores farmacológicos para los compuestos ensayados de acuerdo con uno o más de los ejemplos precedentes se dan en la siguiente tabla, incluyendo, 20
CI50 de IDO humana: esta es la concentración del compuesto a la que se observa 50% de actividad enzimática usando IDO humana recombinante en las condiciones de ensayo descritas en uno de los ejemplos;
DL50 de IDO humana: esta es la concentración del compuesto a la que se observa 50% de muerte celular en las 25 condiciones de ensayo descritas en uno de los ejemplos;
Los valores de CI50 y DL50 se dan en los intervalos A: <1 µM; B: µM -10 µM, C: 10 -100 µM; D: > 100 µM.
Nº
Estructura Nombre hIDO CI50
926
ácido 2-(1H-imidazol-4-il)benzoico D
934
2-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)benzoato de metilo D
945
5-(2-metoxifenil)oxazol D
947
4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etiliden)-N-(3-clorobencil)ciclohexanocarboxamida C
Nº
Estructura Nombre hIDO CI50
948
7-(1H-imidazol-4-il)-1H-indol C
949
5-(1H-imidazol-4-il)-1H-indol D
952
8-(1H-imidazol-4-il)quinolina D
953
2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)-1-(3-bromofenil)etanona C
954
2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)-1-(3-bromofenil)etanol C
955
4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1H-imidazol D
956
5-cloro-7-(1H-imidazol-4-il)quinolin-8-ol D
957
5-(naftalen-1-il)-1H-imidazol C
958
N-(3-((2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)metil)bencil)acetamida C
Nº
Estructura Nombre hIDO CI50
959
N-(3-((2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)metil)bencil)-N-bencilacetamida C
961
6-(1H-imidazol-4-il)-1H-indol C
962
4-(1H-imidazol-4-il)benzo[c][1,2,5]tiadiazol C
964
3-(1H-imidazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina D
967
pivalato de 4-bromo-2-(1H-imidazol-4-il)fenilo B
969
7-cloro-4-(1H-imidazol-4-il)quinolina D
971
4-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1H-imidazol D
972
2-(1H-imidazol-4-il)pirimidina D
Nº
Estructura Nombre hIDO CI50
975
2-(1H-imidazol-4-il)-1H-indol C
976
1-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)-2-(tiofen-2-il)butan-2-ol C
977
1-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)-2-(tiofen-2-il)propan-2-ol C
978
4-(2-(2-fenilpropoxi)fenil)-1H-imidazol C
979
ácido 2-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)acetil)benzoico D
982
4-(1H-imidazol-4-il)piridina D
996
4-(3-(fenoximetil)fenil)-1H-imidazol C
1003
4-(2-(3,4-diclorobenciloxi)fenil)-1H-imidazol B
Nº
Estructura Nombre hIDO CI50
1004
4-(1H-imidazol-4-il)isoquinolina D
1005
3-(1H-imidazol-4-il)bifenil-4-ol C
1006
(1H-imidazol-4-il)(fenil)metanol D
1007
4-(1H-imidazol-4-il)quinolina D
1009
2-(1H-imidazol-4-il)-6-metoxipiridina D
1010
2-(1H-imidazol-5-il)-3-(3-fenilpropoxi)fenol C
1011
6-(1H-imidazol-4-il)piridin-2-ol D
1012
3-(1H-imidazol-4-il)-2-metoxipiridina D
1013
9-metoxi-4H-imidazo[5,1-a]isoindol C
Nº
Estructura Nombre hIDO CI50
1014
(E)-3-(2-(1H-imidazol-4-il)fenil)acrilato de etilo C
1015
3-(1H-imidazol-4-il)piridin-2-ol D
1016
4-(5-bromo-2-(2-ciclohexiletoxi)fenil)-1H-imidazol C
1017
5H-imidazo[5,1-a]isoindol-9-ol B
1018
2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)-1-(benzo[b ]tiofen-6-il)etanona B
1021
4-(5-bromo-2-(2-clorofenetoxi)fenil)-1H-imidazol C
1022
4-(2-(4-fluorobenciloxi)fenil)-1H-imidazol C
1023
4-(2-(4-(trifluorometil)benciloxi)fenil)-1H-imidazol D
Nº
Estructura Nombre hIDO CI50
1024
4-(2-(1-(4-clorofenil)etoxi)fenil)-1H-imidazol C
1026
4-(benzofuran-2-il)-1H-imidazol D
1027
4-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetoxi)fenil)-1H-imidazol C
1028
4-(2-(benzofuran-5-ilmetoxi)fenil)-1H-imidazol C
1029
4-((2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)metil)benzoato de etilo C
1030
4-(2-(2-(benzofuran-3-il)aliloxi)fenil)-1H-imidazol B
1031
4-(2-(2-(benzofuran-3-il)propoxi)fenil)-1H-imidazol B
Nº
Estructura Nombre hIDO CI50
1032
4-((2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)metil)benzoato de litio C
1035
dimetilcarbamato de 4-bromo-2-(1H-imidazol-4-il)fenilo D
1036
4-(5-bromo-2-(etoxicarboniloxi)fenil)-1 H-imidazol-1-carboxilato de etilo C
1037
5-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-imidazol C
1038
4-cloro-2-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)fenol D
1039
3-(2-ciclohexiletoxi)-2-(1H-imidazol-5-il)fenol B
1040
4-(2-(2-(trifluorometil)fenetoxi)fenil)-1H-imidazol B
Nº
Estructura Nombre hIDO CI50
1043
4-(2-(1-(2-clorofenil)propan-2-iloxi)fenil)-1H-imidazol B
1044
4-(2-(1-ciclohexilpropan-2-iloxi)fenil)-1 H-imidazol C
1045
4-(2-(1-feniletoxi)fenil)-1H-imidazol C
1046
4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenilcarbamato de terc-butilo B
1047
4-fenil-1 H-imidazol-1-carboxilato de etilo D
1048
2-(1H-imidazol-5-il)-1H-indol-3-ol D
1050
4-(2-(1H-imidazol-4-il)fenil)-2-aminobutanoato de litio D
1051
5-(5-cloro-4-fluoro-2-metoxifenil)-1H-imidazol D
Nº
Estructura Nombre hIDO CI50
1052
hidrocloruro de 4-(2-(2-ciclohexilpropoxi)fenil)-1H-imidazol B
1060
5-(2-(benciloxi)-5-clorofenil)-1-ciclohexil-1H-imidazol D
1076
dimetilcarbamato de 4-cloro-2-(1H-imidazol-4-il)fenilo D
1077
4-cloro-2-(1-ciclohexil-1H-imidazol-5-il)fenol B
1078
4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)anilina B
1079
ácido 3-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)propanoico D
1085
diisopropilcarbamato de 4-cloro-2-(1H-imidazol-4-il)fenilo D
Nº
Estructura Nombre hIDO CI50
1086
4,6-dicloro-3-(2-ciclohexiletoxi)-2-(1H-imidazol-5-il)fenol D
1087
pirrolidina-1-carboxilato de 4-cloro-2-(1H-imidazol-4-il)fenilo D
1088
metil(fenil)carbamato de 4-cloro-2-(1H-imidazol-4-il)fenilo D
1101
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)pivalamida B
1102
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-fenilacetamida A
1103
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida B
1104
4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenilcarbamato de etilo B
1105
4-(benciloxi)-2-(1H-imidazol-5-il)fenol C
1106
5-(2-(2-fluorofenetoxi)fenil)-1H-imidazol B
Nº
Estructura Nombre hIDO CI50
1107
4-(3,3-dimetilbutoxi)-2-(1H-imidazol-5-il)fenol C
1108
1,5-difenil-1H-imidazol C
1109
4-(2-(2-(2-clorofenil)propoxi)fenil)-1H -imidazol C
1110
4-(3,3-dimetilbutoxi)-3-(1H-imidazol-4-il)fenol C
1111
4,6-dicloro-3-(2-clorofenetoxi)-2-(1H-imidazol-5-il)fenol C
1112
4-metilpiperazina-1-carboxilato de 4-cloro-2-(1H-imidazol-4-il)fenilo C
1113
4-fluoro-2-(1H-imidazol-5-il)fenol B
1114
5,6-dihidroimidazo[1,5-c]quinazolina D
Nº
Estructura Nombre hIDO CI50
1115
5-fenil-1H-imidazol-1-amina D
1119
5-(2-yodofenil)-1H-imidazol C
1120
5-fluoro-2-(1H-imidazol-5-il)fenol C
1121
N-(2-(1H-imidazol-4-il)fenil)acetamida D
1122
4-cloro-2-(1-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-il)fenol C
1129
2-cloro-3-fluoro-6-(1H-imidazol-5-il)fenol C
1130
4-cloro-5-fluoro-2-(1H-imidazol-5-il)fenol B
1131
1-alil-5-fenil-1H-imidazol D
1136*
4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenilcarbamato de bencilo B
Nº
Estructura Nombre hIDO CI50
1137
6-metil-5,6-dihidroimidazo[5,1-a]isoquinolina D
1139
2-(oxazol-5-il)fenol C
1141
(E)-N-benciliden-2-(1H-imidazol-5-il)anilina D
1143
1-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)piperidin-1-il)-3,3-dimetilbutan-1-ona C
1147
2-oxoimidazolidina-1-carboxilato de 4-cloro-2-(1H-imidazol-4-il)fenilo B
1148
3-(4-clorofenetoxi)-2-(1H-imidazol-5-il)fenol B
1149
4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)piperidina-1-carboxilato de neopentilo C
1150*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)tiofeno-2-carboxamida B
1151*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-1-fenilmetanosulfonamida B
Nº
Estructura Nombre hIDO CI50
1152*
1-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-3-fenilurea A
1153*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(pirazin-2-il)acetamida C
1154*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(tiofen-2-il)acetamida B
1156*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(pirazin-2-il)acetamida B
1157*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(tiofen-2-il)acetamida B
1159
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-clorofenil)acetamida B
1160
3-(3-clorofenetoxi)-2-(1H-imidazol-5-il)fenol B
1163
2-cloro-4-fluoro-6-(1H-imidazol-5-il)fenol C
Nº
Estructura Nombre hIDO CI50
1165
(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)piperidin-1-il)(tiofen-2-il)metanona B
1170
2-cloro-6-(1H-imidazol-5-il)fenol C
1172
4-cloro-3-(2-ciclohexiletoxi)-2-(1H-imidazol-5-il)fenol B
1176
1-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)piperidin-1-il)-2-(tiofen-2-il)etanona B
1177
5-(3-cloro-2-(2-ciclohexiletoxi)fenil)-1H-imidazol B
1181
4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-N,N-dimetilanilina C
1182
3-(2-(ciclohex-3-en-1-il)etoxi)-2-(1H-imidazol-5-il)fenol B
1186
1-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)piperidin-1-il)-2-feniletanona B
Nº
Estructura Nombre hIDO CI50
1191
4-(2-(2-(ciclohex-3-en-1-il)etoxi)fenil)-1H-imidazol B
1192*
1-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-3-(2-nitrofenil)urea A
1193
5-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)pirimidina D
1198
4-(2-(2-(tiofen-2-il)etoxi)fenil)-1H-imidazol C
1199*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(tetrahidrofuran-2-il)acetamida B
1200
4-(2-(4-(tiofen-2-il)fenetoxi)fenil)-1 H-imidazol C
1201
4-(2-(4-(tiofen-3-il)fenetoxi)fenil)-1 H-imidazol C
1202
4-(2-(2-(benzo[b]tiofen-3-il)etoxi)fenil)-1H-imidazol C
1203
4-(2-(2-(tiofen-3-il)etoxi)fenil)-1H-imidazol C
1204*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida B
Nº
Estructura Nombre hIDO CI50
1207
N-(2-(1H-imidazol-4-il)bencil)acetamida D
1211*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida B
1212
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida C
1213
4-(2-(2-(tetrahidrofuran-2-il)etoxi)fenil)-1H-imidazol C
1214*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-morfolinoacetamida B
1216*
1-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-3-(2-aminociclohexil)urea B
1217*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(1H-imidazol-1-il)acetamida B
1218
5-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-2-cloropiridina C
1219*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(azepan-1-il)acetamida C
1221
5-cloro-3-(1H-imidazol-5-il)benzene-1,2-diol B
1222*
6-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-N-fenilbenzo[d]oxazol-2-amina B
Nº
Estructura Nombre hIDO CI50
1223
1-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil) fenil)piperidina C
1224*
1-(5-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil) piridin-2-il)-3-fenilurea B
1225
4-(2-(4-(pirrolidin-1-il)fenetoxi)fenil)-1H-imidazol C
1226*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(tiazol-4-il)acetamida B
1227*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(pirimidin-2-il)acetamida B
1228*
N-(5-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)piridin-2-il)-2-fenilacetamida B
1229
2-(4-(2-(2-(1H-imidazo1-4-il)fenoxi)etil) fenil)ciclopentanona C
1230
1-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil) fenil)piperidin-2-ona C
1231
2-(1H-imidazol-5-il)-3-(2-morfolinoetoxi)fenol C
1232
N-(4-(2-(3-hidroxi-2-(1H-imidazol-5-il)fenoxi)etil)fenil)acetamida C
Nº
Estructura Nombre hIDO CI50
1234
1-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-4-metilpiperazina D
1235
2-(1H-imidazol-5-il)-3-(2-(tetrahidrofuran-2-il)etoxi)fenol C
1236
4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)morfolina D
1238
2-(1H-imidazol-5-il)-3-(2-(piridin-4-il)etoxi)fenol C
1239*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(pirimidin-5-il)acetamida B
1240
4-(2-(3-hidroxi-2-(1H-imidazol-5-il)fenoxi)etil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo C
1241*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(3-nitrofenil)acetamida B
1242*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(2-nitrofenil)acetamida A
1243
4-(2-(2-bromoetoxi)fenil)-1H-imidazol C
1244*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(3-aminofenil)acetamida B
1247*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(4-nitrofenil)acetamida A
Nº
Estructura Nombre hIDO CI50
1248*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(2-aminofenil)acetamida A
1250*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(4-aminofenil)acetamida B
1253
acetato de 2-(((4-cloro-2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)carbonil)(metil)amino)etilo D
1257*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(2-aminotiazol-4-il)acetamida B
1260*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-clorofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida A
1261*
3-((4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)carbamoil)benzoato de metilo A
1263*
1-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil) fenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)urea C
1264
(R)-2-(((4-cloro-2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)carbonil)amino)-3-(1-metil-1H-indol-3-il)propanoato de metilo B
1265*
1-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-clorofenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)urea A
1270*
ácido 4-((4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)carbamoil)benzoico B
Nº
Estructura Nombre hIDO CI50
1271*
4-((4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)carbamoil)benzoato de metilo B
1272*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidina-4-carboxamida B
1276*
ácido 3-((4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)carbamoil)benzoico B
1285*
ácido 2-((4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)carbamoil)benzoico B
1289
4-((2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)metil)tiazol C
1292
5-(5-fluoro-2-fenetoxifenil)-1H-imidazol C
1295*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-fluorofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida A
1296
4-(2-(2-clorofenetoxi)-3-fluorofenil)-1H-imidazol C
1297*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-2-clorofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida C
1298*
N-(3-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-4-clorofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida C
Nº
Estructura Nombre hIDO CI50
1305*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-(trifluorometil)fenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida A
1325
ácido 2-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)benzoico D
1332
2-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-N-metilbenzamida D
1333*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-clorofenil)-2-amino-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida A
1337*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-clorofenil)-2-acetamido-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida A
1344*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-clorofenil)piperidina-2-carboxamida B
1345*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-clorofenil)-2-aminonicotinamida A
1346*
1-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-clorofenil)-3-(3-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)urea B
1347*
1-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-clorofenil)-3-fenilurea A
Nº
Estructura Nombre hIDO CI50
1354
2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)-1-ciclohexiletanona B
1361*
1-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil) -3-clorofenil)-3-((1R,2R)-2-aminociclohexil)urea A
1366*
N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-clorofenil)-2-(pirimidin-5-il)acetamida A
1368*
1-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil) -3-clorofenil)-3-((1R,2S)-2-aminociclohexil)urea A

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula,
    5
    un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
    cada R1 es hidrógeno;
    R12 es hidrógeno;
    R15 es hidrógeno; y 10
    R2 es arilo sustituido con un grupo R20 y opcionalmente sustituido con un grupo R21,
    donde
    R20 es -C(O)R, -N(H)S(O)2R, -N(H)C(O)R, -N(H)C(O)OR, -N(H)C(O)N(H)R;
    R21 es halógeno o trifluorometilo; y
    R es arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3816161610102101016-C, heterociclilo, aril-alquilo(C-C), heteroaril-alquilo(C-C), heterociclil-15 alquilo(C-C), donde el heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo están cada uno opcionalmente sustituido con un grupo que es nitro, -OR, -N(R) o -C(O)OR, donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo C-C o heterociclilo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1 de acuerdo con la fórmula, 20
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R21 es hidrógeno, halógeno o trifluorometilo; y X es -C(H)=. 25
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1 de acuerdo con la fórmula,
    30
    un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
    X es -C(H)=
    L es un enlace, -CH2, -O-, o -N(H)-;
    R25 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8, o heterociclilo, donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y
    heterociclilo, están cada uno opcionalmente sustituido con un grupo que es nitro, -OR11, -N(R11)2, -C(O)OR11, donde cada R11 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 o heterociclilo; y
    R21 es hidrógeno, halógeno o trifluorometilo.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 5
    N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-fenilacetamida
    4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenilcarbamato de bencilo
    N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)tiofeno-2-carboxamida
    N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-1-fenilmetanosulfonamida
    1-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-3-fenilurea 10
    N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(tiofen-2-il)acetamida
    N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(pirazin-2-il)acetamida
    N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(tiofen-2-il)acetamida
    1-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-3-(2-ni-trofenil)urea
    N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(tetrahidrofuran-2-il)acetamida 15
    N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
    N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida
    N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-morfolinoacetamida
    1-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-3-(2-aminociclohexil)urea
    N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(1H-imidazol-il)acetamida 20
    6-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-N-fenilbenzo[d]oxazol-2-amina
    1-(5-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)piridin-2-il)-3-fenilurea
    N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(tiazol-4-il)acetamida
    N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(pirimidin-2-il)acetamida
    N-(5-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)piridin-2-il)-2-fenilacetamida 25
    N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-(pirimidin-5-il)acetamida
    N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(3-nitrofenil)acetamida
    N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(2-nitrofenil)acetamida
    N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(3-aminofenil)acetamida
    N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(4-nitrofenil)acetamida 30
    N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(2-aminofenil)acetamida
    N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(4-aminofenil)acetamida
    N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2-(2-aminotiazol-4-il)acetamida
    N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-clorofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida
    3-((4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)carbamoil)benzoato de metilo 35
    1-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-clorofenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)urea
    ácido 4-((4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)carbamoil)benzoico
    4-((4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)carbamoil)benzoato de metilo
    N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidina-4-carboxamida
    ácido ((4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)carbamoil)benzoico 40
    ácido 2-((4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)fenil)carbamoil)benzoico
    N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-fluorofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida
    N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-(trifluorometil)fenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida
    N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-clorofenil)-2-amino-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida
    N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-clorofenil)-2-acetamido-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida 45
    N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-clorofenil)piperidina-2-carboxamida
    N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-clorofenil)-2-aminonicotinamida
    1-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-clorofenil)-3-(3-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)urea
    1-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-clorofenil)-3-fenilurea
    1-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-clorofenil)-3-((1R,2R)-2-aminociclohexil)urea 50
    N-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-clorofenil)-2-(pirimidin-5-il)acetamida
    1-(4-(2-(2-(1H-imidazol-4-il)fenoxi)etil)-3-clorofenil)-3-((1R,2S)-2-aminociclohexil)urea.
  5. 5. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4. 55
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, para usar en un procedimiento para tratar la inmunosupresión mediada por la indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO) en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar una
    cantidad efectiva inhibidora de la indolamina 2,3-dioxigenasa de dicho compuesto o dicha composición.
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8748469B2 (en) 2008-04-24 2014-06-10 Newlink Genetics Corporation IDO inhibitors
NO2694640T3 (es) 2011-04-15 2018-03-17
CN104884452A (zh) 2012-11-20 2015-09-02 沃泰克斯药物股份有限公司 用作吲哚胺2,3-二氧化酶的抑制剂的化合物
RU2667509C2 (ru) * 2013-03-14 2018-09-21 Ньюлинк Джинетикс Корпорейшин Трициклические соединения в качестве ингибиторов иммуносупрессии, опосредуемой метаболизированием триптофана
EP2818471A1 (en) * 2013-06-27 2014-12-31 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Nitrogen bicyclic compounds as inhibitors for Scyl1 and Grk5
EA201690152A1 (ru) * 2013-07-11 2016-05-31 Бристол-Майерс Сквибб Компани Ингибиторы ido
MX2016002075A (es) * 2013-08-27 2016-05-26 Squibb Bristol Myers Co Inhibidores de indolamina 2,3-dioxigenasa (ido).
WO2015051458A1 (en) * 2013-10-08 2015-04-16 Lu qing-bin Non-platimun-based anti-cancer compounds for use in targeted chemotherapy
DK3466949T3 (da) 2013-12-24 2021-03-15 Bristol Myers Squibb Co Tricyklisk forbindelse som anticancermidler
HUE047385T2 (hu) 2014-06-06 2020-04-28 Bristol Myers Squibb Co Antitestek glükokortikoid indukált tumornekrózis faktor receptor (GITR) ellen és annak felhasználásai
CA2964276A1 (en) 2014-11-05 2016-05-12 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
TWI758928B (zh) 2014-11-21 2022-03-21 美商必治妥美雅史谷比公司 抗cd73抗體及其用途
US10525035B2 (en) 2014-12-18 2020-01-07 Lankenau Institute For Medical Research Methods and compositions for the treatment of retinopathy and other ocular diseases
AR103232A1 (es) 2014-12-22 2017-04-26 Bristol Myers Squibb Co ANTAGONISTAS DE TGFbR
JP6180663B2 (ja) 2014-12-23 2017-08-16 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｔｉｇｉｔに対する抗体
US10983128B2 (en) 2015-02-05 2021-04-20 Bristol-Myers Squibb Company CXCL11 and SMICA as predictive biomarkers for efficacy of anti-CTLA4 immunotherapy
EP3265454B1 (en) 2015-03-02 2020-02-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Tgf-beta inhibitors
JP2018516238A (ja) 2015-04-03 2018-06-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 癌の治療のためのインドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼの阻害剤およびそれらの使用方法
WO2016162505A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 F-Star Biotechnology Limited Her2 binding agent therapies
US9725449B2 (en) 2015-05-12 2017-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compounds as anticancer agents
US10174024B2 (en) 2015-05-12 2019-01-08 Bristol-Myers Squibb Company 5H-pyrido[3,2-B]indole compounds as anticancer agents
WO2016196228A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against ox40 and uses thereof
WO2017004016A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 The Rockefeller University Antibodies to cd40 with enhanced agonist activity
NZ736978A (en) 2015-07-24 2019-06-28 Newlink Genetics Corp Salts and prodrugs of 1-methyl-d-tryptophan
US10399987B2 (en) 2015-07-28 2019-09-03 Bristol-Myer Squibb Company TGF beta receptor antagonists
EP3341372A1 (en) 2015-08-25 2018-07-04 Bristol-Myers Squibb Company Tgf beta receptor antagonists
CN106478634B (zh) * 2015-09-01 2020-05-22 尚华医药科技(江西)有限公司 稠合咪唑化合物、其制备方法、药物组合物和用途
US10273281B2 (en) 2015-11-02 2019-04-30 Five Prime Therapeutics, Inc. CD80 extracellular domain polypeptides and their use in cancer treatment
WO2017087678A2 (en) 2015-11-19 2017-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (gitr) and uses thereof
WO2017091580A1 (en) 2015-11-23 2017-06-01 Five Prime Therapeutics, Inc. Predicting response to cancer treatment with fgfr2 inhibitors
KR20180094036A (ko) 2015-12-15 2018-08-22 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Cxcr4 수용체 길항제
CN110072864B (zh) 2015-12-24 2022-05-27 基因泰克公司 Tdo2抑制剂
WO2017134555A1 (en) 2016-02-02 2017-08-10 Emcure Pharmaceuticals Limited Derivatives of pyrroloimidazole or analogues thereof which are useful for the treatment of inter alia cancer
WO2017149469A1 (en) 2016-03-03 2017-09-08 Emcure Pharmaceuticals Limited Heterocyclic compounds useful as ido and/or tdo modulators
SG10201913033UA (en) 2016-03-04 2020-03-30 Bristol Myers Squibb Co Combination therapy with anti-cd73 antibodies
JP2019507773A (ja) 2016-03-09 2019-03-22 ネザーランズ トランスレーショナル リサーチ センター ビー．ブイ． インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼの阻害剤
WO2017184619A2 (en) 2016-04-18 2017-10-26 Celldex Therapeutics, Inc. Agonistic antibodies that bind human cd40 and uses thereof
CN109414421A (zh) 2016-05-04 2019-03-01 百时美施贵宝公司 吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂及其使用方法
CN109348714A (zh) * 2016-05-04 2019-02-15 百时美施贵宝公司 吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂及其使用方法
JP2019519485A (ja) 2016-05-04 2019-07-11 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤およびその使用方法
KR20190004743A (ko) 2016-05-04 2019-01-14 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 억제제 및 그의 사용 방법
KR20190004742A (ko) 2016-05-04 2019-01-14 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 억제제 및 그의 사용 방법
PE20190418A1 (es) 2016-07-14 2019-03-19 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos contra proteina 3 que contiene el dominio de mucina e inmunoglobulina de linfocitos t (tim3) y sus usos
US20190292179A1 (en) 2016-07-21 2019-09-26 Bristol-Myers Squibb Company TGF Beta RECEPTOR ANTAGONISTS
US11046682B2 (en) 2016-08-23 2021-06-29 Beijing Innocare Pharma Tech Co., Ltd. Fused heterocyclic derivatives, their preparation methods thereof and medical uses thereof
JP2019528301A (ja) 2016-08-26 2019-10-10 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼの阻害剤およびその使用方法
EP3503916A1 (en) 2016-08-26 2019-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
WO2018048969A1 (en) * 2016-09-09 2018-03-15 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Multi-targeted heterocyclic compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
EP3515462B1 (en) 2016-09-19 2023-06-14 University of South Florida Method of targeting oncolytic viruses to tumors
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
EP3515914A4 (en) 2016-09-24 2020-04-15 BeiGene, Ltd. NEW IMIDAZO [1,5-A] PYRIDINES SUBSTITUTED IN POSITION 5 OR 8 AS INDOLEAMINE AND / OR TRYPTOPHANE 2,3-DIOXYGENASES
EP4190335A1 (en) 2016-10-13 2023-06-07 Juno Therapeutics, Inc. Immunotherapy methods and compositions involving tryptophan metabolic pathway modulators
WO2018083635A2 (en) 2016-11-04 2018-05-11 Auckland Uniservices Limited Tricyclic heterocyclic derivatives and uses thereof
WO2018132279A1 (en) 2017-01-05 2018-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Tgf beta receptor antagonists
JP2020506895A (ja) 2017-01-17 2020-03-05 ボード オブ レジェンツ, ザ ユニバーシティ オブ テキサス システムBoard Of Regents, The University Of Texas System インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼおよび／またはトリプトファンジオキシゲナーゼの阻害剤として有用な化合物
CN110709420A (zh) 2017-03-31 2020-01-17 戊瑞治疗有限公司 使用抗gitr抗体的癌症组合疗法
CA3059939A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Kyn Therapeutics Indole ahr inhibitors and uses thereof
US11066392B2 (en) 2017-05-12 2021-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
WO2019005559A1 (en) 2017-06-28 2019-01-03 Genentech, Inc. INHIBITORS OF TDO2 AND IDO1
WO2019006047A1 (en) 2017-06-28 2019-01-03 Genentech, Inc. INHIBITORS OF TDO2 AND IDO1
WO2019006283A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Bristol-Myers Squibb Company AMORPHOUS AND CRYSTALLINE FORMS OF IDO INHIBITORS
KR20200032180A (ko) 2017-07-28 2020-03-25 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항암제로서의 시클릭 디뉴클레오티드
AU2018319016B2 (en) 2017-08-17 2023-08-31 Ikena Oncology, Inc. AHR inhibitors and uses thereof
EP3676279B1 (en) 2017-08-31 2021-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
ES2945140T3 (es) 2017-08-31 2023-06-28 Bristol Myers Squibb Co Dinucleótidos cíclicos como agentes anticancerosos
US11667663B2 (en) 2017-08-31 2023-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
WO2019043103A1 (en) 2017-09-01 2019-03-07 Netherlands Translational Research Center B.V. 3-HYDROXY-IMIDAZOLIDIN-4-ONE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE
IL273432B (en) 2017-09-22 2022-09-01 Kymera Therapeutics Inc Protein compounds and their uses
EP3684366A4 (en) 2017-09-22 2021-09-08 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES OF THE LATEST
US11649212B2 (en) 2017-10-09 2023-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US11203592B2 (en) 2017-10-09 2021-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
KR20200061399A (ko) 2017-10-10 2020-06-02 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항암제로서의 시클릭 디뉴클레오티드
WO2019075090A1 (en) 2017-10-10 2019-04-18 Tilos Therapeutics, Inc. ANTI-LAP ANTIBODIES AND USES THEREOF
US11427610B2 (en) 2017-10-16 2022-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
CA3092362A1 (en) * 2017-10-19 2019-04-25 Tempest Therapeutics, Inc. Picolinamide compounds
CN111542544A (zh) 2017-11-01 2020-08-14 百时美施贵宝公司 用于治疗癌症的免疫刺激性激动性抗体
ES2925450T3 (es) 2017-11-06 2022-10-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de isofuranona útiles como inhibidores de HPK1
SG11202005912PA (en) 2017-12-26 2020-07-29 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
JP7284759B2 (ja) 2017-12-27 2023-05-31 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗ｃｄ４０抗体およびその使用
US11447449B2 (en) 2018-01-05 2022-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
WO2019140387A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
EP3737700A1 (en) 2018-01-12 2020-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against tim3 and uses thereof
US11485743B2 (en) 2018-01-12 2022-11-01 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
CN111247119B (zh) * 2018-01-19 2023-02-03 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 脒类和胍类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN110092750B (zh) 2018-01-29 2023-07-21 北京诺诚健华医药科技有限公司 五氟硫烷基取代的酰胺类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
TWI816742B (zh) 2018-01-29 2023-10-01 美商維泰克斯製藥公司 Gcn2抑制劑及其用途
CN111867581B (zh) 2018-01-29 2023-12-26 默克专利股份有限公司 Gcn2抑制剂及其用途
US10519187B2 (en) 2018-02-13 2019-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
US11945834B2 (en) 2018-03-08 2024-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
CN112119072A (zh) 2018-03-20 2020-12-22 普莱希科公司 用于ido和tdo调节的化合物和方法，以及其适应症
JP2021518133A (ja) 2018-03-21 2021-08-02 ファイブ プライム セラピューティクス， インコーポレイテッド 酸性ｐＨでＶＩＳＴＡに結合する抗体
CN110294714B (zh) * 2018-03-22 2022-08-26 西华大学 具有吲哚胺-2,3-双加氧酶（ido）抑制剂活性的咪唑甲胺类衍生物及其合成方法
CN111886256A (zh) 2018-03-23 2020-11-03 百时美施贵宝公司 抗mica和/或micb抗体及其用途
MX2020010604A (es) 2018-04-12 2020-10-20 Bristol Myers Squibb Co Terapia de combinacion anticancer con anticuerpo antagonista del grupo de diferenciacion 73 (cd73) y anticuerpo antagonista del eje proteina de muerte programada 1 (pd-1)/ligando de muerte programada 1 (pd-l1).
AU2019255196A1 (en) 2018-04-16 2020-11-12 Arrys Therapeutics, Inc. EP4 inhibitors and use thereof
US20230339891A1 (en) 2018-05-03 2023-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Uracil derivatives as mer-axl inhibitors
CN110526898A (zh) 2018-05-25 2019-12-03 北京诺诚健华医药科技有限公司 3-吲唑啉酮类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
EP3814347B1 (en) 2018-06-27 2023-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Naphthyridinone compounds useful as t cell activators
SI3814348T1 (sl) 2018-06-27 2023-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Substituirane naftiridinonske spojine, uporabne kot aktivatorji t celic
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
MX2021000009A (es) 2018-07-09 2021-03-09 Five Prime Therapeutics Inc Anticuerpos de union a transcripcion tipo inmunoglobulina 4 (ilt4).
US20220073617A1 (en) 2018-07-11 2022-03-10 Five Prime Therapeutics, Inc. Antibodies Binding to Vista at Acidic pH
US11046649B2 (en) 2018-07-17 2021-06-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase
US20210299126A1 (en) 2018-07-23 2021-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US20210355113A1 (en) 2018-07-23 2021-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US10959986B2 (en) 2018-08-29 2021-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US11253525B2 (en) 2018-08-29 2022-02-22 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
EP3846793B1 (en) 2018-09-07 2024-01-24 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
CN113164780A (zh) 2018-10-10 2021-07-23 泰洛斯治疗公司 抗lap抗体变体及其用途
KR20210092769A (ko) 2018-11-16 2021-07-26 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-nkg2a 항체 및 그의 용도
US11352350B2 (en) 2018-11-30 2022-06-07 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
EP3670659A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer
AU2020242284A1 (en) 2019-03-19 2021-09-16 Fundació Privada Institut D'investigació Oncològica De Vall Hebron Combination therapy for the treatment of cancer
MA55565A (fr) 2019-04-05 2022-02-09 Kymera Therapeutics Inc Agents de dégradation de stat et leurs utilisations
WO2020231766A1 (en) 2019-05-13 2020-11-19 Bristol-Myers Squibb Company AGONISTS OF ROR GAMMAt
US20230242478A1 (en) 2019-05-13 2023-08-03 Bristol-Myers Squibb Company AGONISTS OF ROR GAMMAt
CN112174903B (zh) 2019-07-01 2022-07-12 清华大学 Tlr8的小分子调节剂
US20220306630A1 (en) 2019-08-06 2022-09-29 Bristol-Myers Squibb Company AGONISTS OF ROR GAMMAt
AR119821A1 (es) 2019-08-28 2022-01-12 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de piridopirimidinonilo sustituidos útiles como activadores de células t
MX2022002877A (es) 2019-09-13 2022-08-08 Nimbus Saturn Inc Antagonistas de cinasa progenitora hematopoyetica 1 (hpk1) y sus usos.
JP2022548292A (ja) 2019-09-19 2022-11-17 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 酸性ｐＨでＶＩＳＴＡと結合する抗体
US11548870B2 (en) 2019-11-19 2023-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as inhibitors of helios protein
IL293357A (en) 2019-11-26 2022-07-01 Bristol Myers Squibb Co Salts/crystals of (r)-n-(4-chlorophenyl)-2-((1s,4s)-4-(6-fluoroquinolin-4-yl)cyclohexyl)propanamide
MX2022006308A (es) 2019-11-26 2022-06-22 Ikena Oncology Inc Derivados de carbazol polimorfos y usos de los mismos.
BR112022011651A2 (pt) 2019-12-17 2022-08-23 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de irak e usos dos mesmos
EP4076524A4 (en) 2019-12-17 2023-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
EP4081516A1 (en) 2019-12-23 2022-11-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted quinazolinyl compounds useful as t cell activators
WO2021133752A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heteroaryl compounds useful as t cell activators
WO2021133748A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Bristol-Myers Squibb Company Substituted quinolinonyl piperazine compounds useful as t cell activators
CN115175907A (zh) 2019-12-23 2022-10-11 百时美施贵宝公司 可用作t细胞激活剂的经取代的哌嗪衍生物
AR120823A1 (es) 2019-12-23 2022-03-23 Bristol Myers Squibb Co Compuestos bicíclicos sustituidos útiles como activadores de células t
TW202136242A (zh) 2019-12-23 2021-10-01 美商凱麥拉醫療公司 Smarca降解劑及其用途
JP2023517794A (ja) 2020-01-06 2023-04-27 ハイファイバイオ（ホンコン）リミテッド 抗ｔｎｆｒ２抗体及びその使用
WO2021139682A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Hifibio (Hk) Limited Anti-galectin-9 antibody and uses thereof
AU2021230289A1 (en) 2020-03-03 2022-09-29 PIC Therapeutics, Inc. eIF4E inhibitors and uses thereof
JP2023518423A (ja) 2020-03-19 2023-05-01 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｍｄｍ２分解剤およびそれらの使用
TW202140441A (zh) 2020-03-23 2021-11-01 美商必治妥美雅史谷比公司 經取代之側氧基異吲哚啉化合物
US20230272056A1 (en) 2020-04-09 2023-08-31 Merck Sharp & Dohme Llc Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof
US20230192867A1 (en) 2020-05-15 2023-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to garp
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
WO2021258010A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Gossamer Bio Services, Inc. Oxime compounds useful as t cell activators
US11857535B2 (en) 2020-07-30 2024-01-02 Kymera Therapeutics, Inc. Methods of treating mutant lymphomas
KR20230074721A (ko) 2020-08-17 2023-05-31 바이사이클티엑스 리미티드 Nectin-4에 특이적인 이환 콘쥬게이트 및 이의 용도
CA3198456A1 (en) 2020-10-14 2022-04-21 Five Prime Therapeutics, Inc. Anti-c-c chemokine receptor 8 (ccr8) antibodies and methods of use thereof
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
IL303376A (en) 2020-12-02 2023-08-01 Ikena Oncology Inc TEAD inhibitors and their uses
WO2022133083A1 (en) 2020-12-16 2022-06-23 Gossamer Bio Services, Inc. Compounds useful as t cell activators
AU2022216810A1 (en) 2021-02-02 2023-08-24 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
MX2023009059A (es) 2021-02-02 2023-09-15 Liminal Biosciences Ltd Antagonistas de gpr84 y usos de estos.
US20240109899A1 (en) 2021-02-04 2024-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Benzofuran compounds as sting agonists
EP4291558A1 (en) 2021-02-12 2023-12-20 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic tetrahydroazepine derivatives for the treatment of cancer
KR20230145446A (ko) 2021-02-15 2023-10-17 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Irak4 분해제 및 이의 용도
CN117295737A (zh) 2021-03-05 2023-12-26 林伯士萨顿公司 Hpk1拮抗剂和其用途
JP2024510176A (ja) 2021-03-08 2024-03-06 ブループリント メディシンズ コーポレイション Ｍａｐ４ｋ１阻害剤
US11918582B2 (en) 2021-03-15 2024-03-05 Rapt Therapeutics, Inc. Pyrazole pyrimidine compounds and uses thereof
EP4314068A1 (en) 2021-04-02 2024-02-07 The Regents Of The University Of California Antibodies against cleaved cdcp1 and uses thereof
AU2022253450A1 (en) 2021-04-05 2023-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Pyridinyl substituted oxoisoindoline compounds for the treatment of cancer
BR112023020077A2 (pt) 2021-04-06 2023-11-14 Bristol Myers Squibb Co Compostos de oxoisoindolina substituída por piridinila
EP4323066A1 (en) 2021-04-16 2024-02-21 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
AR126453A1 (es) 2021-07-15 2023-10-11 Blueprint Medicines Corp Inhibidores de map4k1
WO2023028235A1 (en) 2021-08-25 2023-03-02 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
US20230134932A1 (en) 2021-08-25 2023-05-04 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2023122772A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gossamer Bio Services, Inc. Oxime derivatives useful as t cell activators
WO2023122777A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gossamer Bio Services, Inc. Oxime derivatives useful as t cell activators
WO2023122778A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gossamer Bio Services, Inc. Pyridazinone derivatives useful as t cell activators
WO2023150186A1 (en) 2022-02-01 2023-08-10 Arvinas Operations, Inc. Dgk targeting compounds and uses thereof
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023211889A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
WO2023230205A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
CN114989133A (zh) * 2022-06-16 2022-09-02 河南立诺制药有限公司 一种2-噻吩乙酰氯的环保型制备方法
WO2024028364A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Aryl-triazolyl and related gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024028363A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Heteroaryl carboxamide and related gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024028365A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Substituted pyridone gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024036100A1 (en) 2022-08-08 2024-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrazolyl compounds useful as t cell activators
WO2024036101A1 (en) 2022-08-09 2024-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Tertiary amine substituted bicyclic compounds useful as t cell activators
WO2024033457A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033458A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydroazepine derivatives
WO2024033388A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033389A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6451840B1 (en) 1997-12-05 2002-09-17 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Regulation of T cell-mediated immunity by tryptophan
RU2290403C2 (ru) 2000-12-28 2006-12-27 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. Ингибиторы vla-4
AU2002307243B2 (en) 2002-04-12 2008-01-03 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Antigen-presenting cell populations and their use as reagents for enhancing or reducing immune tolerance
AU2003242390A1 (en) 2002-06-14 2003-12-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Prodrugs of imidazole derivatives, for use as proton pump inhibitors in the treatment of e.g. peptic ulcers
WO2004094409A1 (en) 2003-03-27 2004-11-04 Lankenau Institute For Medical Research Novel ido inhibitors and methods of use
US7598287B2 (en) 2003-04-01 2009-10-06 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Use of inhibitors of indoleamine-2,3-dioxygenase in combination with other therapeutic modalities
WO2007013848A1 (en) 2005-07-29 2007-02-01 Astrazeneca Ab Process for the preparation of geminal ((difluorocycloalkyl)methyl) amines.
JP5583592B2 (ja) 2007-11-30 2014-09-03 ニューリンク ジェネティクス コーポレイション Ｉｄｏ阻害剤
US8748469B2 (en) * 2008-04-24 2014-06-10 Newlink Genetics Corporation IDO inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US8722720B2 (en) 2014-05-13
US20120277217A1 (en) 2012-11-01
EP2493862A1 (en) 2012-09-05
WO2011056652A1 (en) 2011-05-12
EP2493862B1 (en) 2016-10-05
CA2778115A1 (en) 2011-05-12
CA2778115C (en) 2016-04-05

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