JP2021518133A - 酸性pHでVISTAに結合する抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書において、別途指定のない限り、「または(or)」の使用は、「および/または(and/or)」を意味する。多数項従属クレームの文脈において、「または」の使用は、択一的な形式によってのみ、複数の先行する独立または従属クレームを引用する。「含む(comprising)」、「含む(including)」および「有する(having)」という用語は、本明細書では互換的に使用することができる。本発明によれば、「単離された」分子は、その自然環境から取り出された分子である。したがって、「単離された」という用語は、分子が精製されている程度を必ずしも反映するものではない。
VISTAは、その細胞外ドメイン(ECD)に多数のヒスチジン残基を有するため、そのフォールディングおよび全体構造、ならびに抗体などのリガンドの結合に利用可能な表面は、酸性pHでは、中性pHと比較して、特にヒスチジンのpKaであるpH6.5付近では異なる場合がある。
腫瘍の微小環境は一般に酸性であるため、これらの微小環境でVISTAに結合するためには、抗体は、表面ヒスチジン残基の少なくともいくつかがプロトン化される可能性が高い酸性pHでVISTAに特異的に結合する必要がある場合がある。
本明細書で提供されるのは、生理的pHまたは中性pHと比較して酸性pH(例えば酸性条件)でhVISTA(ECD)に優先的に結合するAbである。
(a) P1−061029のVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−061029のVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(b) P1−061015のVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−061015のVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(c) P1−068757のVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068757のVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(d) P1−068759のVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068759のVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(e) P1−068761のVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068761のVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(f) P1−068763のVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068763のVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(g) P1−068765のVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068765のVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(h) P1−068767のVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068767のVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(i) P1−068769のVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068769のVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(j) P1−068771のVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068771のVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(k) P1−068773のVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068773のVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(l) P1−068775のVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068775のVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(m) P1−069059のVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−069059のVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(n) P1−069061のVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−069061のVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(o) P1−069063のVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−069063のVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(p) P1−069065のVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−069065のVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(q) P1−069067のVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−069067のVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(r) P1−069069のVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−069069のVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(s) P1−069071のVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−069071のVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(t) P1−069073のVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−069073のVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(u) P1−069075のVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−069075のVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(v) P1−069077のVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−069077のVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(w) P1−068736のVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068736のVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(x) P1−068738のVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068738のVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(y) P1−068740のVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068740のVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(z) P1−068742のVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068742のVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(aa) P1−068744のVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068744のVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(bb) P1−068746のVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068746のVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(cc) P1−068748のVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068748のVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(dd) P1−068750のVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068750のVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(ee) P1−068752のVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068752のVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(ff) P1−068754のVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068754のVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(gg) P1−068761_E55AのVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068761_E55AのVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(hh) P1−068761_H100GのVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068761_H100GのVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(ii) P1−068761_E56NのVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068761_E56NのVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(jj) P1−068761_E55A_E56NのVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068761_E55A_E56NのVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(kk) P1−068761_E30DのVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068761_E30DのVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(ll) P1−068761_E30D_E55AのVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068761_E30D_E55AのVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(mm) P1−068761_E56N_H100GのVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068761_E56N_H100GのVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(nn) P1−068761_E30D_H100GのVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068761_E30D_H100GのVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(oo) P1−068761_E30D_E56NのVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068761_E30D_E56NのVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(pp) P1−068761_E100fFのVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068761_E100fFのVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(qq) P1−068761_E55A_E100fFのVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068761_E55A_E100fFのVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(rr) P1−068761_H100G_E100fFのVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068761_H100G_E100fFのVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(ss) P1−068761_E30D_E100fFのVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068761_E30D_E100fFのVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(tt) P1−068761_E56N_E100fFのVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068761_E56N_E100fF のVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(uu) P1−068761_E32YのVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068761_E32YのVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(vv) P1−068761_E32Y_E55AのVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068761_E32Y_E55AのVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(ww) P1−068761_E32Y_E56NのVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068761_E32Y_E56NのVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(xx) P1−068761_E30D_E32YのVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068761_E30D_E32YのVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(yy) P1−068761_E32Y_H100GのVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068761_E32Y_H100GのVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(zz) P1−068761_E32Y_E100fFのVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068761_E32Y_E100fFのVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(aaa) P1−068767_D52N_D102VのVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068767_D52N_D102VのVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(bbb) P1−068767_D52NのVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068767_D52NのVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(ccc) P1−068767_D52N_E55AのVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068767_D52N_E55AのVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(ddd) P1−068767_E55A_D102VのVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068767_E55A_D102VのVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(eee) P1−068767_D102VのVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068767_D102VのVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(fff) P1−068767_E55AのVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068767_E55AのVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(ggg) P1−068767_E30D_D52NのVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068767_E30D_D52NのVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(hhh) P1−068767_E30D_D102VのVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068767_E30D_D102VのVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(iii) P1−068767_E30DのVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068767_E30DのVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(jjj) P1−068767_E30D_E55AのVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068767_E30D_E55AのVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(kkk) P1−068767_E100fF_D102VのVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068767_E100fF_D102VのVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(lll) P1−068767_E55A_E100fFのVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068767_E55A_E100fFのVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(mmm) P1−068767_D52N_E100fFのVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068767_D52N_E100fFのVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(nnn) P1−068767_E100fFのVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068767_E100fFのVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(ooo) P1−068767_E30D_E100fFのVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−068767_E30D_E100fFのVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(ppp) P1−061029_F100fE_V102DのVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−061029_F100fE_V102DのVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(qqq) P1−061029_F100fEのVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−061029_F100fEのVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(rrr) P1−061029_V102DのVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−061029_V102DのVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;
(sss) P1−061029_Y32EのVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−061029_Y32EのVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL;または
(ttt) P1−061029_Y32E_F100fEのVH CDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を含むVHと、P1−061029_Y32E_F100fEのVL CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL。
(a) P1−061029のVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−061029のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(b) P1−061015のVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−061015のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(c) P1−068757のVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068757のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(d) P1−068759のVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068759のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(e) P1−068761のVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068761のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(f) P1−068763のVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068763のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(g) P1−068765のVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068765のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(h) P1−068767のVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068767のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(i) P1−068769のVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068769のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(j) P1−068771のVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068771のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(k) P1−068773のVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068773のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(l) P1−068775のVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068775のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(m) P1−069059のVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−069059のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(n) P1−069061のVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−069061のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(o) P1−069063のVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−069063のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(p) P1−069065のVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−069065のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(q) P1−069067のVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−069067のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(r) P1−069069のVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−069069のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(s) P1−069071のVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−069071のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(t) P1−069073のVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−069073のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(u) P1−069075のVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−069075のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(v) P1−069077のVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−069077のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(w) P1−068736のVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068736のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(x) P1−068738のVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068738のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(y) P1−068740のVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068740のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(z) P1−068742のVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068742のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(aa) P1−068744のVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068744のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(bb) P1−068746のVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068746のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(cc) P1−068748のVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068748のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(dd) P1−068750のVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068750のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(ee) P1−068752のVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068752のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(ff) P1−068754のVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068754のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(gg) P1−068761_E55AのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068761_E55AのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(hh) P1−068761_H100GのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068761_H100GのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(ii) P1−068761_E56NのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068761_E56NのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(jj) P1−068761_E55A_E56NのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068761_E55A_E56NのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(kk) P1−068761のVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068761のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(ll) P1−068761_E30D_E55AのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068761_E30D_E55AのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(mm) P1−068761_E56N_H100GのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068761_E56N_H100GのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(nn) P1−068761_E30D_H100GのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068761_E30D_H100GのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(oo) P1−068761_E30D_E56NのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068761_E30D_E56NのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(pp) P1−068761_E100fFのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068761_E100fFのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(qq) P1−068761_E55A_E100fFのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068761_E55A_E100fFのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(rr) P1−068761_H100G_E100fFのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068761_H100G_E100fFのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(ss) P1−068761_E30D_E100fFのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068761_E30D_E100fFのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(tt) P1−068761_E56N_E100fFのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068761_E56N_E100fFのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(uu) P1−068761_E32YのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068761_E32YのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(vv) P1−068761_E32Y_E55AのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068761_E32Y_E55AのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(ww) P1−068761_E32Y_E56NのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068761_E32Y_E56NのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(xx) P1−068761_E30D_E32YのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068761_E30D_E32YのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(yy) P1−068761_E32Y_H100GのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068761_E32Y_H100GのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(zz) P1−068761_E32Y_E100fFのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068761_E32Y_E100fFのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(aaa) P1−068767_D52N_D102VのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068767_D52N_D102VのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(bbb) P1−068767_D52NのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068767_D52NのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(ccc) P1−068767_D52N_E55AのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068767_D52N_E55AのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(ddd) P1−068767_E55A_D102VのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068767_E55A_D102VのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(eee) P1−068767_D102VのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068767_D102VのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(fff) P1−068767_E55AのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068767_E55AのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(ggg) P1−068767_E30D_D52NのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068767_E30D_D52NのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(hhh) P1−068767_E30D_D102VのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068767_E30D_D102VのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(iii) P1−068767_E30DのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068767_E30DのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(jjj) P1−068767_E30D_E55AのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068767_E30D_E55AのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(kkk) P1−068767_E100fF_D102VのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068767_E100fF_D102VのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(lll) P1−068767_E55A_E100fFのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068767_E55A_E100fFのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(mmm) P1−068767_D52N_E100fFのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068767_D52N_E100fFのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(nnn) P1−068767_E100fFのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068767_E100fFのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(ooo) P1−068767_E30D_E100fFのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068767_E30D_E100fFのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(ppp) P1−061029_F100fE_V102DのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−061029_F100fE_V102DのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(qqq) P1−061029_F100fEのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−061029_F100fEのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(rrr) P1−061029_V102DのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−061029_V102DのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(sss) P1−061029_Y32EのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−061029_Y32EのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(ttt) P1−061029_Y32E_F100fEのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−061029_Y32E_F100fEのVLのアミノ酸配列を含むVL。
(a) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−061029のVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−061029のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(b) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−068757のVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−068757のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(c) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−068759のVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−068759のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(d) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−068761のVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−068761のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(e) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−068763のVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−068763のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(f) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−068765のVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−068765のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(g) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−068767のVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−068767のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(h) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−068769のVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−068769のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(i) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−068771のVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−068771のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(j) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−068773のVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−068773のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(k) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−068775のVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−068775のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(l) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−069059のVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−069059のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(m) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−069061のVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−069061のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(n) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−069063のVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−069063のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(o) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−069065のVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−069065のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(p) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−069067のVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−069067のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(q) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−069069のVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−069069のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(r) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−069071のVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−069071のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(s) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−069073のVHのアミノ酸配列を含むVH、P1−069073のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(t) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−069075のVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−069075のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(u) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−069077のVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−069077のVLのアミノ酸配列を含むVL;
(v) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−068761_E55AのVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−068761_E55AのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(w) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−068761_H100GのVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−068761_H100GのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(x) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−068761_E56NのVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−068761_E56NのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(y) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−068761_E55A_E56NのVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−068761_E55A_E56NのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(z) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−068761_E30DのVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−068761_E30DのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(aa) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−068761_E30D_E55AのVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−068761_E30D_E55AのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(bb) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−068761_E56N_H100GのVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−068761_E56N_H100GのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(cc) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−068761_E30D_H100GのVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−068761_E30D_H100GのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(dd) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−068761_E30D_E56NのVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−068761_E30D_E56NのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(ee) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−068761_E100fFのVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−068761_E100fFのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(ff) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−068761_E55A_E100fFのVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−068761_E55A_E100fFのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(gg) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−068761_H100G_E100fFのVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−068761_H100G_E100fFのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(hh) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−068761_E30D_E100fFのVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−068761_E30D_E100fFのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(ii) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−068761_E56N_E100fFのVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−068761_E56N_E100fFのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(jj) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−068761_E32YのVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−068761_E32YのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(kk) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−068761_E32Y_E55AのVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−068761_E32Y_E55AのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(ll) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−068761_E32Y_E56NのVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−068761_E32Y_E56NのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(mm)K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−068761_E30D_E32YのVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−068761_E30D_E32YのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(nn) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−068761_E32Y_H100GのVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−068761_E32Y_H100GのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(oo) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−068761_E32Y_E100fFのVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−068761_E32Y_E100fFのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(pp) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−068767_D52N_D102VのVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−068767_D52N_D102VのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(qq) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−068767_D52NのVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−068767_D52NのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(rr) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−068767_D52N_E55AのVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−068767_D52N_E55AのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(ss) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−068767_E55A_D102VのVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−068767_E55A_D102VのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(tt) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−068767_D102VのVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−068767_D102VのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(uu) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−068767_E55AのVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−068767_E55AのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(vv) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−068767_E30D_D52NのVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−068767_E30D_D52NのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(ww) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−068767_E30D_D102Vのアミノ酸配列を含むVHと、P1−068767_E30D_D102VのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(xx) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−068767_E30DのVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−068767_E30DのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(yy) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−068767_E30D_E55AのVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−068767_E30D_E55AのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(zz) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−068767_E100fF_D102VのVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−068767_E100fF_D102VのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(aaa) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−068767_E55A_E100fFのVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−068767_E55A_E100fFのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(bbb) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−068767_D52N_E100fFのVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−068767_D52N_E100fFのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(ccc) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−068767_E100fFのVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−068767_E100fFのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(ddd) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−068767_E30D_E100fFのVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−068767_E30D_E100fFのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(eee) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−061029_F100fE_V102DのVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−061029_F100fE_V102DのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(fff) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−061029_F100fEのVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−061029_F100fEのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(ggg) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−061029_V102DのVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−061029_V102DのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(hhh) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−061029_Y32EのVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−061029_Y32EのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(iii) K16Rおよび/またはT84A置換によって修飾された、P1−061029_Y32E_F100fEのVHのアミノ酸配列を含むVHと、P1−061029_Y32E_F100fEのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(a) P1−061029のVHのVH CDRを含むVHと、P1−061029のVL CDRを含むVLと、P1−061029のVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(b) P1−061015のVHのVH CDRを含むVHと、P1−061015のVL CDRを含むVLと、P1−061015のVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(c) P1−068757のVHのVH CDRを含むVHと、P1−068757のVL CDRを含むVLと、P1−068757のVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(d) P1−068759のVHのVH CDRを含むVHと、P1−068759のVL CDRを含むVLと、P1−068759のVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(e) P1−068761のVHのVH CDRを含むVHと、P1−068761のVL CDRを含むVLと、P1−068761のVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(f) P1−068763のVHのVH CDRを含むVHと、P1−068763のVL CDRを含むVLと、P1−068763のVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(g) P1−068765のVHのVH CDRを含むVHと、P1−068765のVL CDRを含むVLと、P1−068765のVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(h) P1−068767のVHのVH CDRを含むVHと、P1−068767のVL CDRを含むVLと、P1−068767のVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(i) P1−068769のVHのVH CDRを含むVHと、P1−068769のVL CDRを含むVLと、P1−068769のVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(j) P1−068771のVHのVH CDRを含むVHと、P1−068771のVL CDRを含むVLと、P1−068771のVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(k) P1−068773のVHのVH CDRを含むVHと、P1−068773のVL CDRを含むVLと、P1−068773のVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(l) P1−068775のVHのVH CDRを含むVHと、P1−068775のVL CDRを含むVLと、P1−068775のVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(m) P1−069059のVHのVH CDRを含むVHと、P1−069059のVL CDRを含むVLと、P1−069059のVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(n) P1−069061のVHのVH CDRを含むVHと、P1−069061のVL CDRを含むVLと、P1−069061のVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(o) P1−069063のVHのVH CDRを含むVHと、P1−069063のVL CDRを含むVLと、P1−069063のVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(p) P1−069065のVHのVH CDRを含むVHと、P1−069065のVL CDRを含むVLと、P1−069065のVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(q) P1−069067のVHのVH CDRを含むVHと、P1−069067のVL CDRを含むVLと、P1−069067のVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(r) P1−069069のVHのVH CDRを含むVHと、P1−069069のVL CDRを含むVLと、P1−069069のVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(s) P1−069071のVHのVH CDRを含むVHと、P1−069071のVL CDRを含むVLと、P1−069071のVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(t) P1−069073のVHのVH CDRを含むVHと、P1−069073のVL CDRを含むVLと、P1−069073のVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(u) P1−069075のVHのVH CDRを含むVHと、P1−069075のVL CDRを含むVLと、P1−069075のVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(v) P1−069077のVHのVH CDRを含むVHと、P1−069077のVL CDRを含むVLと、P1−069077のVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(w) P1−068736のVHのVH CDRを含むVHと、P1−068736のVL CDRを含むVLと、P1−068736のVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(x) P1−068738のVHのVH CDRを含むVHと、P1−068738のVL CDRを含むVLと、P1−068738のVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(y) P1−068740のVHのVH CDRを含むVHと、P1−068740のVL CDRを含むVLと、P1−068740のVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(z) P1−068742のVHのVH CDRを含むVHと、P1−068742のVL CDRを含むVLと、P1−068742のVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(aa) P1−068744のVHのVH CDRを含むVHと、P1−068744のVL CDRを含むVLと、P1−068744のVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(bb) P1−068746のVHのVH CDRを含むVHと、P1−068746のVL CDRを含むVLと、P1−068746のVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(cc) P1−068748のVHのVH CDRを含むVHと、P1−068748のVL CDRを含むVLと、P1−068748のVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(dd) P1−068750のVHのVH CDRを含むVHと、P1−068750のVL CDRを含むVLと、P1−068750のVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(ee) P1−068752のVHのVH CDRを含むVHと、P1−068752のVL CDRを含むVLと、P1−068752のVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(ff) P1−068754のVHのVH CDRを含むVHと、P1−068754のVL CDRを含むVLと、P1−068754のVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(gg) P1−068761_E55AのVHのVH CDRを含むVHと、P1−068761_E55AのVL CDRを含むVLと、P1−068761_E55AのVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(hh) P1−068761_H100GのVHのVH CDRを含むVHと、P1−068761_H100GのVL CDRを含むVLと、P1−068761_H100GのVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(ii) P1−068761_E56NのVHのVH CDRを含むVHと、P1−068761_E56NのVL CDRを含むVLと、P1−068761_E56NのVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(jj) P1−068761_E55A_E56NのVHのVH CDRを含むVHと、P1−068761_E55A_E56NのVL CDRを含むVLと、P1−068761_E55A_E56NのVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(kk) P1−068761_E30DのVHのVH CDRを含むVHと、P1−068761_E30DのVL CDRを含むVLと、P1−068761_E30DのVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(ll) P1−068761_E30D_E55AのVHのVH CDRを含むVHと、P1−068761_E30D_E55AのVL CDRを含むVLと、P1−068761_E30D_E55AのVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(mm) P1−068761_E56N_H100GのVHのVH CDRを含むVHと、P1−068761_E56N_H100GのVL CDRを含むVLと、P1−068761_E56N_H100GのVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(nn) P1−068761_E30D_H100GのVHのVH CDRを含むVHと、P1−068761_E30D_H100GのVL CDRを含むVLと、P1−068761_E30D_H100GのVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(oo) P1−068761_E30D_E56N のVHのVH CDRを含むVHと、P1−068761_E30D_E56N のVL CDRを含むVLと、P1−068761_E30D_E56N のVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(pp) P1−068761_E100fFのVHのVH CDRを含むVHと、P1−068761_E100fFのVL CDRを含むVLと、P1−068761_E100fFのVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(qq) P1−068761_E55A_E100fFのVHのVH CDRを含むVHと、P1−068761_E55A_E100fFのVL CDRを含むVLと、P1−068761_E55A_E100fFのVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(rr) P1−068761_H100G_E100fFのVHのVH CDRを含むVHと、P1−068761_H100G_E100fFのVL CDRを含むVLと、P1−068761_H100G_E100fFのVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(ss) P1−068761_E30D_E100fFのVHのVH CDRを含むVHと、P1−068761_E30D_E100fFのVL CDRを含むVLと、P1−068761_E30D_E100fFのVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(tt) P1−068761_E56N_E100fFのVHのVH CDRを含むVHと、P1−068761_E56N_E100fFのVL CDRを含むVLと、P1−068761_E56N_E100fFのVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(uu) P1−068761_E32YのVHのVH CDRを含むVHと、P1−068761_E32YのVL CDRを含むVLと、P1−068761_E32YのVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(vv) P1−068761_E32Y_E55AのVHのVH CDRを含むVHと、P1−068761_E32Y_E55AのVL CDRを含むVLと、P1−068761_E32Y_E55AのVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(ww) P1−068761_E32Y_E56N のVHのVH CDRを含むVHと、P1−068761_E32Y_E56NのVL CDRを含むVLと、P1−068761_E32Y_E56NのVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(xx) P1−068761_E30D_E32YのVHのVH CDRを含むVHと、P1−068761_E30D_E32YのVL CDRを含むVLと、P1−068761_E30D_E32YのVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(yy) P1−068761_E32Y_H100GのVHのVH CDRを含むVHと、P1−068761_E32Y_H100GのVL CDRを含むVLと、P1−068761_E32Y_H100GのVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(zz) P1−068761_E32Y_E100fFのVHのVH CDRを含むVHと、P1−068761_E32Y_E100fFのVL CDRを含むVLと、P1−068761_E32Y_E100fFのVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(aaa) P1−068767_D52N_D102VのVHのVH CDRを含むVHと、P1−068767_D52N_D102VのVL CDRを含むVLと、P1−068767_D52N_D102VのVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(bbb) P1−068767_D52NのVHのVH CDRを含むVHと、P1−068767_D52NのVL CDRを含むVLと、P1−068767_D52NのVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(ccc) P1−068767_D52N_E55AのVHのVH CDRを含むVHと、P1−068767_D52N_E55AのVL CDRを含むVLと、P1−068767_D52N_E55AのVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(ddd) P1−068767_E55A_D102VのVHのVH CDRを含むVHと、P1−068767_E55A_D102VのVL CDRを含むVLと、P1−068767_E55A_D102VのVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(eee) P1−068767_D102VのVHのVH CDRを含むVHと、P1−068767_D102VのVL CDRを含むVLと、P1−068767_D102VのVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(fff) P1−068767_E55AのVHのVH CDRを含むVHと、P1−068767_E55AのVL CDRを含むVLと、P1−068767_E55AのVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(ggg) P1−068767_E30D_D52NのVHのVH CDRを含むVHと、P1−068767_E30D_D52NのVL CDRを含むVLと、P1−068767_E30D_D52NのVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(hhh) P1−068767_E30D_D102VのVHのVH CDRを含むVHと、P1−068767_E30D_D102VのVL CDRを含むVLと、P1−068767_E30D_D102VのVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(iii) P1−068767_E30DのVHのVH CDRを含むVHと、P1−068767_E30DのVL CDRを含むVLと、P1−068767_E30DのVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(jjj) P1−068767_E30D_E55AのVHのVH CDRを含むVHと、P1−068767_E30D_E55AのVL CDRを含むVLと、P1−068767_E30D_E55AのVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(kkk) P1−068767_E100fF_D102VのVHのVH CDRを含むVHと、P1−068767_E100fF_D102VのVL CDRを含むVLと、P1−068767_E100fF_D102VのVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(lll) P1−068767_E55A_E100fFのVHのVH CDRを含むVHと、P1−068767_E55A_E100fFのVL CDRを含むVLと、P1−068767_E55A_E100fFのVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(mmm) P1−068767_D52N_E100fFのVHのVH CDRを含むVHと、P1−068767_D52N_E100fFのVL CDRを含むVLと、P1−068767_D52N_E100fFのVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(nnn) P1−068767_E100fFのVHのVH CDRを含むVHと、P1−068767_E100fFのVL CDRを含むVLと、P1−068767_E100fFのVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(ooo) P1−068767_E30D_E100fFのVHのVH CDRを含むVHと、P1−068767_E30D_E100fFのVL CDRを含むVLと、P1−068767_E30D_E100fFのVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(ppp) P1−061029_F100fE_V102DのVHのVH CDRを含むVHと、P1−061029_F100fE_V102DのVL CDRを含むVLと、P1−061029_F100fE_V102DのVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(qqq) P1−061029_F100fEのVHのVH CDRを含むVHと、P1−061029_F100fEのVL CDRを含むVLと、P1−061029_F100fEのVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(rrr) P1−061029_V102DのVHのVH CDRを含むVHと、P1−061029_V102DのVL CDRを含むVLと、P1−061029_V102DのVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(sss) P1−061029_Y32EのVHのVH CDRを含むVHと、P1−061029_Y32EのVL CDRを含むVLと、P1−061029_Y32EのVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
(ttt) P1−061029_Y32E_F100fEのVHのVH CDRを含むVHと、P1−061029_Y32E_F100fEのVL CDRを含むVLと、P1−061029_Y32E_F100fEのVHおよびVLと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるVHおよびVLのアミノ酸配列;
場合によって、ここで、(a)から(ttt)のいずれかのVHは、K16RおよびT84A置換の一方または両方を含む。
(a) P1−061029のVHのアミノ酸配列からなるVHとP1−061029のVLからなるVL;
(b) P1−061015のVHのアミノ酸配列からなるVHとP1−061015のVLからなるVL;
(c) P1−068757のVHのアミノ酸配列からなるVHとP1−068757のVLからなるVL;
(d) P1−068759のVHのアミノ酸配列からなるVHとP1−068759のVLからなるVL;
(e) P1−068761のVHのアミノ酸配列からなるVHとP1−068761のVLからなるVL;
(f) P1−068763のVHのアミノ酸配列からなるVHとP1−068763のVLからなるVL;
(g) P1−068765のVHのアミノ酸配列からなるVHとP1−068765のVLからなるVL;
(h) P1−068767のVHのアミノ酸配列からなるVHとP1−068767のVLからなるVL;
(i) P1−068769のVHのアミノ酸配列からなるVHとP1−068769のVLからなるVL;
(j) P1−068771のVHのアミノ酸配列からなるVHとP1−068771のVLからなるVL;
(k) P1−068773のVHのアミノ酸配列からなるVHとP1−068773のVLからなるVL;
(l) P1−068775のVHのアミノ酸配列からなるVHとP1−068775のVLからなるVL;
(m) P1−069059のVHのアミノ酸配列からなるVHとP1−069059のVLからなるVL;
(n) P1−069061のVHのアミノ酸配列からなるVHとP1−069061のVLからなるVL;
(o) P1−069063のVHのアミノ酸配列からなるVHとP1−069063のVLからなるVL;
(p) P1−069065のVHのアミノ酸配列からなるVHとP1−069065のVLからなるVL;
(q) P1−069067のVHのアミノ酸配列からなるVHとP1−069067のVLからなるVL;
(r) P1−069069のVHのアミノ酸配列からなるVHとP1−069069のVLからなるVL;
(s) P1−069071のVHのアミノ酸配列からなるVHとP1−069071のVLからなるVL;
(t) P1−069073のVHのアミノ酸配列からなるVHとP1−069073のVLからなるVL;
(u) P1−069075のVHのアミノ酸配列からなるVHとP1−069075のVLからなるVL;
(v) P1−069077のVHのアミノ酸配列からなるVHとP1−069077のVLからなるVL;
(w) P1−068736のVHのアミノ酸配列からなるVHとP1−068736のVLからなるVL;
(x) P1−068738のVHのアミノ酸配列からなるVHとP1−068738のVLからなるVL;
(y) P1−068740のVHのアミノ酸配列からなるVHとP1−068740のVLからなるVL;
(z) P1−068742のVHのアミノ酸配列からなるVHとP1−068742のVLからなるVL;
(aa) P1−068744のVHのアミノ酸配列からなるVHとP1−068744のVLからなるVL;
(bb) P1−068746のVHのアミノ酸配列からなるVHとP1−068746のVLからなるVL;
(cc) P1−068748のVHのアミノ酸配列からなるVHとP1−068748のVLからなるVL;
(dd) P1−068750のVHのアミノ酸配列からなるVHとP1−068750のVLからなるVL;
(ee) P1−068752のVHのアミノ酸配列からなるVHとP1−068752のVLからなるVL;
(ff) P1−068754のVHのアミノ酸配列からなるVHとP1−068754のVLからなるVL;
(gg) P1−068761_E55AのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068761_E55AのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(hh) P1−068761_H100GのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068761_H100GのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(ii) P1−068761_E56NのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068761_E56NのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(jj) P1−068761_E55A_E56NのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068761_E55A_E56NのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(kk) P1−068761_E30DのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068761_E30DのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(ll) P1−068761_E30D_E55AのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068761_E30D_E55AのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(mm) P1−068761_E56N_H100GのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068761_E56N_H100GのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(nn) P1−068761_E30D_H100GのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068761_E30D_H100GのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(oo) P1−068761_E30D_E56NのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068761_E30D_E56NのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(pp) P1−068761_E100fFのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068761_E100fFのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(qq) P1−068761_E55A_E100fFのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068761_E55A_E100fFのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(rr) P1−068761_H100G_E100fFのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068761_H100G_E100fFのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(ss) P1−068761_E30D_E100fFのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068761_E30D_E100fFのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(tt) P1−068761_E56N_E100fFのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068761_E56N_E100fFのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(uu) P1−068761_E32YのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068761_E32YのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(vv) P1−068761_E32Y_E55AのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068761_E32Y_E55AのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(ww) P1−068761_E32Y_E56NのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068761_E32Y_E56NのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(xx) P1−068761_E30D_E32YのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068761_E30D_E32YのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(yy) P1−068761_E32Y_H100GのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068761_E32Y_H100GのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(zz) P1−068761_E32Y_E100fFのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068761_E32Y_E100fFのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(aaa) P1−068767_D52N_D102VのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068767_D52N_D102VのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(bbb) P1−068767_D52NのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068767_D52NのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(ccc) P1−068767_D52N_E55AのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068767_D52N_E55AのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(ddd) P1−068767_E55A_D102VのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068767_E55A_D102VのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(eee) P1−068767_D102VのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068767_D102VのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(fff) P1−068767_E55AのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068767_E55AのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(ggg) P1−068767_E30D_D52NのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068767_E30D_D52NのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(hhh) P1−068767_E30D_D102VのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068767_E30D_D102VのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(iii) P1−068767_E30DのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068767_E30DのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(jjj) P1−068767_E30D_E55AのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068767_E30D_E55AのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(kkk) P1−068767_E100fF_D102VのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068767_E100fF_D102VのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(lll) P1−068767_E55A_E100fFのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068767_E55A_E100fFのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(mmm) P1−068767_D52N_E100fFのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068767_D52N_E100fFのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(nnn) P1−068767_E100fFのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068767_E100fFのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(ooo) P1−068767_E30D_E100fFのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−068767_E30D_E100fFのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(ppp) P1−061029_F100fE_V102DのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−061029_F100fE_V102DのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(qqq) P1−061029_F100fEのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−061029_F100fEのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(rrr) P1−061029_V102DのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−061029_V102DのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(sss) P1−061029_Y32EのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−061029_Y32EのVLのアミノ酸配列を含むVL;
(ttt) P1−061029_Y32E_F100fEのVHのアミノ酸配列を含むVHとP1−061029_Y32E_F100fEのVLのアミノ酸配列を含むVL;
場合によって、ここで、(a)から(ttt)のいずれかのVHは、K16RおよびT84A置換の一方または両方を含む。
(1) VH CDR1、CDR2およびCDR3の1つ以上、
(2) VH CDR1、CDR2およびCDR3、
(3) VH、
(4) VH CDR1、CDR2およびCDR3の1つ以上、ならびにVL CDR1、CDR2およびCDR3の1つ以上、
(5) VH CDR1、CDR2およびCDR3、ならびにVL CDR1、CDR2およびCDR3、
(6) VHとVL(複数)、
または
(7) (P1−061029またはその子孫の場合)VH内のK16RおよびT84A置換の一方もしくは両方を除いて、VLおよびVH
のいずれかを含み;抗VISTA Abはまた、IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4抗体等のIgG抗体、または以下のセクションに記載されているようなそれらの改変された形態でもある。いくつかの実施態様では、定常領域はエフェクター機能を有し、いくつかの実施態様では、定常領域はエフェクターがない。特定の実施態様では、定常領域はIgG1.3のものである。
(1) VH CDR1、CDR2およびCDR3の1つ以上、
(2) VH CDR1、CDR2およびCDR3、
(3) VH、
(4) VH CDR1、CDR2およびCDR3の1つ以上、ならびにVL CDR1、CDR2およびCDR3の1つ以上、
(5) VH CDR1、CDR2およびCDR3、ならびにVL CDR1、CDR2およびCDR3、
(6) VHとVL(複数)、
または
(7) (P1−061029およびその子孫の場合)VH内のK16RおよびT84A置換の一方もしくは両方を除いて、VLおよびVH
のいずれかを含み、
かつ、以下の特性のうちの1つ以上をさらに含む。
− 酸性pH、例えばpH6.0またはpH6.5で、hVISTA、例えばECDのヒスチジンリッチ領域または配列番号2のアミノ酸残基35−127を含むポリペプチドに特異的に結合すること;
− 生理的pHまたは中性pH、例えばpH7.4またはpH7.0で、hVISTA、例えばECDのヒスチジンリッチ領域または配列番号2のアミノ酸残基35−127を含むポリペプチドへの有意な結合を欠くこと;
− 酸性pH、例えばpH6.0またはpH6.5で、cyno VISTA、例えばECDのヒスチジンリッチ領域に特異的に結合すること;
− 生理的pHまたは中性pH、例えばpH7.4またはpH7.0で、cyno VISTA、例えばECDのヒスチジンリッチ領域への有意な結合を欠くこと;
− 配列番号2を有するhVISTA ECDと比較して、アミノ酸T35、Y37、K38、T39、Y41、R54、T61、F62、Q63、L65、H66、L67、H68、H69、F97、L115、V117、I119、H121、H122、S124、E125、R127の1つ以上に置換を有するhVISTA−ECDへの結合が減少していること;
− hVISTAへの結合に関し、P1−061029、P1−068761、P1−068767および/またはP1−061015と交差競合すること;
− 酸性pH、例えばpH6.0またはpH6.5で、VISTAを発現するヒトT細胞(例えばナイーブまたは活性化T細胞)へのhVISTAの結合を阻害すること;
− 酸性pH、例えばpH6.0またはpH6.5で、hVISTAのPSGL−1への結合を阻害すること(例えば、配列番号1を有するhVISTAのH153およびH154とPSGL−1チロシンY46およびY48との間の相互作用を阻害すること)であって、PSGL−1はシアリルルイスXを有していてもいなくてもよく、チロシンは好ましくはスルホチロシンである、阻害すること;
− 例えば実施例に記載のように測定した、カニクイザルにおける少なくとも100、200、300、350、400、450、500、600または700時間(例:少なくとも350時間)の平均滞留時間(MRT);
− 例えば、T細胞増殖を強化すること;T細胞からのIFN−γ産生を強化すること;および/またはT細胞受容体媒介のNF−κBシグナル伝達を刺激することによる、T細胞活性化を刺激すること;
− VISTA媒介の細胞:細胞接着を阻害すること;
− VISTAを発現する、ヒト腫瘍細胞の試料または炎症を起こしたヒト組織の試料において、hVISTAに特異的に結合すること;
− 例えば実施例15に記載の酵母表面ディスプレイおよびNGSアッセイを使用して決定され、付番は成熟したhVISTAのものである1つ以上(例えば、少なくとも1−3、1−5、1−10、5−10、5−15個、または全て)のエネルギー的に重要な接触残基Y37、T39、R54、F62、H66、V117、I119またはS124を介してhVISTAに接触すること;
− 配列番号1を有するhVISTAの領域1:57LGPVDKGHDVTF68;領域2:86RRPIRNLTFQDL97;および領域3:148VVEIRHHHSEHRVHGAME165へ結合することであって、場合によってその結合が、実施例21に記載されるようにMS−HDXで決定して、領域2に対して最も強い、結合すること;
− 例えば実施例に記載されているように、例えば結晶学によって決定される、hVISTAのヒスチジンリッチなβシート伸長部に結合すること;
− 例えば実施例に記載されているように、例えば結晶学によって決定される、成熟hVISTAのH121、H122および/またはH123に、例えば水素結合を介して接触すること(4.0オングストローム(Å)以下の距離);
− VH CDR1、CDR2またはCDR3にある、少なくとも1つ以上のグルタミン酸、アスパラギン酸またはヒスチジン残基を介してhVISTAに接触すること;および
請求項および/または実施例に記載されている追加の特性。
(a) P1−061029.IgG1.3(配列番号69)の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−061029(配列番号70)の軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(b) P1−061015.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−061015の軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(c) P1−068757.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068757の軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(d) P1−068759.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068759の軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(e) P1−068761.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761の軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(f) P1−068763.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068763の軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(g) P1−068765.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068765の軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(h) P1−068767.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767の軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(i) P1−068769.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068769の軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(j) P1−068771.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068771の軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(k) P1−068773.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068773の軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(l) P1−068775.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068775の軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(m) P1−069059.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−069059の軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(n) P1−069061.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−069061の軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(o) P1−069063.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−069063の軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(p) P1−069065.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−069065の軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(q) P1−069067.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−069067の軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(r) P1−069069.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−069069の軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(s) P1−069071.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−069071の軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(t) P1−069073.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−069073の軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(u) P1−069075.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−069075の軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(v) P1−069077.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−069077の軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(w) P1−068736.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068736の軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(x) P1−068738.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068738の軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(y) P1−068740.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068740の軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(z) P1−068742.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068742の軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(aa) P1−068744.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068744の軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(bb) P1−068746.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068746の軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(cc) P1−068748.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068748の軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(dd) P1−068750.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068750の軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(ee) P1−068752.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068752の軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(ff) P1−068754.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068754の軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(gg) P1−068761_E55A.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E55Aの軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(hh) P1−068761_H100G.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_H100Gの軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(ii) P1−068761_E56N.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E56Nの軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(jj) P1−068761_E55A_E56N.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E55A_E56Nの軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(kk) P1−068761_E30D.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E30Dの軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(ll) P1−068761_E30D_E55A.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E30D_E55Aの軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(mm) P1−068761_E56N_H100G.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E56N_H100Gの軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(nn) P1−068761_E30D_H100G.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E30D_H100Gの軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(oo) P1−068761_E30D_E56N.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E30D_E56Nの軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(pp) P1−068761_E100fF.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E100fFの軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(qq) P1−068761_E55A_E100fF.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E55A_E100fFの軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(rr) P1−068761_H100G_E100fF.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_H100G_E100fFの軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(ss) P1−068761_E30D_E100fF.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E30D_E100fFの軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(tt) P1−068761_E56N_E100fF.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E56N_E100fFの軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(uu) P1−068761_E32Y.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E32Yの軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(vv) P1−068761_E32Y_E55A.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E32Y_E55Aの軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(ww) P1−068761_E32Y_E56N.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E32Y_E56Nの軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(xx) P1−068761_E30D_E32Y.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E30D_E32Yの軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(yy) P1−068761_E32Y_H100G.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E32Y_H100Gの軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(zz) P1−068761_E32Y_E100fF.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E32Y_E100fFの軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(aaa) P1−068767_D52N_D102V.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_D52N_D102Vの軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(bbb) P1−068767_D52N.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_D52Nの軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(ccc) P1−068767_D52N_E55A.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_D52N_E55Aの軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(ddd) P1−068767_E55A_D102V.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_E55A_D102Vの軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(eee) P1−068767_D102V.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_D102Vの軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(fff) P1−068767_E55A.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_E55Aの軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(ggg) P1−068767_E30D_D52N.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_E30D_D52Nの軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(hhh) P1−068767_E30D_D102V.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_E30D_D102Vの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(iii) P1−068767_E30D.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_E30Dの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(jjj) P1−068767_E30D_E55A.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_E30D_E55Aの軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(kkk) P1−068767_E100fF_D102V.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_E100fF_D102Vの軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(lll) P1−068767_E55A_E100fF.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_E55A_E100fFの軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(mmm) P1−068767_D52N_E100fF.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_D52N_E100fFの軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(nnn) P1−068767_E100fF.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_E100fFの軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(ooo) P1−068767_E30D_E100fF.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_E30D_E100fFの軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(qqq) P1−061029_F100fE.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−061029_F100fEの軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(rrr) P1−061029_V102D.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−061029_V102Dの軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(sss) P1−061029_Y32E.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−061029_Y32Eの軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
(ttt) P1−061029_Y32E_F100fE.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−061029_Y32E_F100fEの軽鎖アミノ酸配列とを含む軽鎖;
場合によって、ここで、(a)から(ttt)のいずれかのVHは、K16RおよびT84A置換の一方または両方を含む。
(a) P1−061029のHCのHC CDRを含む重鎖(HC)と、P1−061029のLC CDRを含む軽鎖(LC)と、P1−061029.IgG1.3のHCおよびLCとそれぞれ少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(b) P1−061015のHCのHC CDRを含むHCと、P1−061015のLC CDRを含むLCと、P1−061015.IgG1.3のHCおよびLCとそれぞれ少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(c) P1−068757のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068757のLC CDRを含むLCと、P1−068757.IgG1.3のHCおよびLCとそれぞれ少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(d) P1−068759のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068759のLC CDRを含むLCと、P1−068759.IgG1.3のHCおよびLCとそれぞれ少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(e) P1−068761のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068761のLC CDRを含むLCと、P1−068761.IgG1.3のHCおよびLCとそれぞれ少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(f) P1−068763のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068763のLC CDRを含むLCと、P1−068763.IgG1.3のHCおよびLCとそれぞれ少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(g) P1−068765のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068765のLC CDRを含むLCと、P1−068765.IgG1.3のHCおよびLCとそれぞれ少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(h) P1−068767のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068767のLC CDRを含むLCと、P1−068767.IgG1.3のHCおよびLCとそれぞれ少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(i) P1−068769のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068769のLC CDRを含むLCと、P1−068769.IgG1.3のHCおよびLCとそれぞれ少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(j) P1−068771のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068771のLC CDRを含むLCと、P1−068771.IgG1.3のHCおよびLCとそれぞれ少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(k) P1−068773のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068773のLC CDRを含むLCと、P1−068773.IgG1.3のHCおよびLCとそれぞれ少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(l) P1−068775のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068775のLC CDRを含むLCと、P1−068775.IgG1.3のHCおよびLCとそれぞれ少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(m) P1−069059のHCのHC CDRを含むHCと、P1−069059のLC CDRを含むLCと、P1−069059.IgG1.3のHCおよびLCとそれぞれ少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(n) P1−069061のHCのHC CDRを含むHCと、P1−069061のLC CDRを含むLCと、P1−069061.IgG1.3のHCおよびLCとそれぞれ少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(o) P1−069063のHCのHC CDRを含むHCと、P1−069063のLC CDRを含むLCと、P1−069063.IgG1.3のHCおよびLCとそれぞれ少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(p) P1−069065のHCのHC CDRを含むHCと、P1−069065のLC CDRを含むLCと、P1−069065.IgG1.3のHCおよびLCとそれぞれ少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(q) P1−069067のHCのHC CDRを含むHCと、P1−069067のLC CDRを含むLCと、P1−069067.IgG1.3のHCおよびLCとそれぞれ少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(r) P1−069069のHCのHC CDRを含むHCと、P1−069069のLC CDRを含むLCと、P1−069069.IgG1.3のHCおよびLCとそれぞれ少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(s) P1−069071のHCのHC CDRを含むHCと、P1−069071のLC CDRを含むLCと、P1−069071.IgG1.3のHCおよびLCとそれぞれ少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(t) P1−069073のHCのHC CDRを含むHCと、P1−069073のLC CDRを含むLCと、P1−069073.IgG1.3のHCおよびLCとそれぞれ少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(u) P1−069075のHCのHC CDRを含むHCと、P1−069075のLC CDRを含むLCと、P1−069075.IgG1.3のHCおよびLCとそれぞれ少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(v) P1−069077のHCのHC CDRを含むHCと、P1−069077のLC CDRを含むLCと、P1−069077.IgG1.3のHCおよびLCとそれぞれ少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(w) P1−068736のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068736のLC CDRを含むLCと、P1−068736.IgG1.3のHCおよびLCとそれぞれ少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(x) P1−068738のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068738のLC CDRを含むLCと、P1−068738.IgG1.3のHCおよびLCとそれぞれ少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(y) P1−068740のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068740のLC CDRを含むLCと、P1−068740.IgG1.3のHCおよびLCとそれぞれ少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(z) P1−068742のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068742のLC CDRを含むLCと、P1−068742.IgG1.3のHCおよびLCとそれぞれ少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(aa) P1−068744のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068744のLC CDRを含むLCと、P1−068744.IgG1.3のHCおよびLCとそれぞれ少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(bb) P1−068746のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068746のLC CDRを含むLCと、P1−068746.IgG1.3のHCおよびLCとそれぞれ少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(cc) P1−068748のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068748のLC CDRを含むLCと、P1−068748.IgG1.3のHCおよびLCとそれぞれ少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(dd) P1−068750のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068750のLC CDRを含むLCと、P1−068750.IgG1.3のHCおよびLCとそれぞれ少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(ee) P1−068752のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068752のLC CDRを含むLCと、P1−068752.IgG1.3のHCおよびLCとそれぞれ少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(ff) P1−068754のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068754のLC CDRを含むLCと、P1−068754.IgG1.3のHCおよびLCとそれぞれ少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(gg) P1−068761_E55A.IgG1.3のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068761_E55AのLC CDRを含むLCと、P1−068761_E55A.IgG1.3のHCおよびLCと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(hh) P1−068761_H100G.IgG1.3のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068761_H100GのLC CDRを含むLCと、P1−068761_H100G.IgG1.3のHCおよびLCと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(ii) P1−068761_E56N.IgG1.3のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068761_E56NのLC CDRを含むLCと、P1−068761_E56N.IgG1.3のHCおよびLCと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(jj) P1−068761_E55A_E56N.IgG1.3のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068761_E55A_E56NのLC CDRを含むLCと、P1−068761_E55A_E56N.IgG1.3のHCおよびLCと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(kk) P1−068761_E30D.IgG1.3のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068761_E30DのLC CDRを含むLCと、P1−068761_E30D.IgG1.3のHCおよびLCと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(ll) P1−068761_E30D_E55A.IgG1.3のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068761_E30D_E55AのLC CDRを含むLCと、P1−068761_E30D_E55A.IgG1.3のHCおよびLCと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(mm) P1−068761_E56N_H100G.IgG1.3のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068761_E56N_H100GのLC CDRを含むLCと、P1−068761_E56N_H100G.IgG1.3のHCおよびLCと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(nn) P1−068761_E30D_H100G.IgG1.3のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068761_E30D_H100GのLC CDRを含むLCと、P1−068761_E30D_H100G.IgG1.3のHCおよびLCと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(oo) P1−068761_E30D_E56N.IgG1.3のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068761_E30D_E56NのLC CDRを含むLCと、P1−068761_E30D_E56N.IgG1.3のHCおよびLCと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(pp) P1−068761_E100fF.IgG1.3のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068761_E100fFのLC CDRを含むLCと、P1−068761_E100fF.IgG1.3のHCおよびLCと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(qq) P1−068761_E55A_E100fF.IgG1.3 のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068761_E55A_E100fFのLC CDRを含むLCと、P1−068761_E55A_E100fF.IgG1.3のHCおよびLCと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(rr) P1−068761_H100G_E100fF.IgG1.3のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068761_H100G_E100fFのLC CDRを含むLCと、P1−068761_H100G_E100fF.IgG1.3のHCおよびLCと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(ss) P1−068761_E30D_E100fF.IgG1.3のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068761_E30D_E100fFのLC CDRを含むLCと、P1−068761_E30D_E100fF.IgG1.3のHCおよびLCと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(tt) P1−068761_E56N_E100fF.IgG1.3のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068761_E56N_E100fFのLC CDRを含むLCと、P1−068761_E56N_E100fF.IgG1.3のHCおよびLCと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(uu) P1−068761_E32Y.IgG1.3のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068761_E32YのLC CDRを含むLCと、P1−068761_E32Y.IgG1.3のHCおよびLCと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(vv) P1−068761_E32Y_E55A.IgG1.3のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068761_E32Y_E55AのLC CDRを含むLCと、P1−068761_E32Y_E55A.IgG1.3のHCおよびLCと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(ww) P1−068761_E32Y_E56N.IgG1.3のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068761_E32Y_E56NのLC CDRを含むLCと、P1−068761_E32Y_E56N.IgG1.3のHCおよびLCと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(xx) P1−068761_E30D_E32Y.IgG1.3のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068761_E30D_E32YのLC CDRを含むLCと、P1−068761_E30D_E32Y.IgG1.3のHCおよびLCと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(yy) P1−068761_E32Y_H100G.IgG1.3のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068761_E32Y_H100GのLC CDRを含むLCと、P1−068761_E32Y_H100G.IgG1.3のHCおよびLCと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(zz) P1−068761_E32Y_E100fF.IgG1.3のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068761_E32Y_E100fFのLC CDRを含むLCと、P1−068761_E32Y_E100fF.IgG1.3のHCおよびLCと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(aaa) P1−068767_D52N_D102V.IgG1.3のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068767_D52N_D102VのLC CDRを含むLCと、P1−068767_D52N_D102V.IgG1.3のHCおよびLCと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(bbb) P1−068767_D52N.IgG1.3のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068767_D52NのLC CDRを含むLCと、P1−068767_D52N.IgG1.3のHCおよびLCと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(ccc) P1−068767_D52N_E55A.IgG1.3のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068767_D52N_E55AのLC CDRを含むLCと、P1−068767_D52N_E55A.IgG1.3のHCおよびLCと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(ddd) P1−068767_E55A_D102V.IgG1.3のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068767_E55A_D102VのLC CDRを含むLCと、P1−068767_E55A_D102V.IgG1.3のHCおよびLCと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(eee) P1−068767_D102V.IgG1.3のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068767_D102VのLC CDRを含むLCと、P1−068767_D102V.IgG1.3のHCおよびLCと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(fff) P1−068767_E55A.IgG1.3のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068767_E55AのLC CDRを含むLCと、P1−068767_E55A.IgG1.3のHCおよびLCと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(ggg) P1−068767_E30D_D52N.IgG1.3のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068767_E30D_D52NのLC CDRを含むLCと、P1−068767_E30D_D52N.IgG1.3のHCおよびLCと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(hhh) P1−068767_E30D_D102V.IgG1.3のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068767_E30D_D102VのLC CDRを含むLCと、P1−068767_E30D_D102V.IgG1.3のHCおよびLCと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(iii) P1−068767_E30D.IgG1.3のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068767_E30DのLC CDRを含むLCと、P1−068767_E30D.IgG1.3のHCおよびLCと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(jjj) P1−068767_E30D_E55A.IgG1.3のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068767_E30D_E55AのLC CDRを含むLCと、P1−068767_E30D_E55A.IgG1.33のHCおよびLCと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(kkk) P1−068767_E100fF_D102V.IgG1.3のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068767_E100fF_D102VのLC CDRを含むLCと、P1−068767_E100fF_D102V.IgG1.3のHCおよびLCと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(lll) P1−068767_E55A_E100fF.IgG1.3のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068767_E55A_E100fFのLC CDRを含むLCと、P1−068767_E55A_E100fF.IgG1.3のHCおよびLCと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(mmm) P1−068767_D52N_E100fF.IgG1.3のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068767_D52N_E100fFのLC CDRを含むLCと、P1−068767_D52N_E100fF.IgG1.3のHCおよびLCと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(nnn) P1−068767_E100fF.IgG1.3のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068767_E100fFのLC CDRを含むLCと、P1−068767_E100fF.IgG1.3のHCおよびLCと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(ooo) P1−068767_E30D_E100fF.IgG1.3のHCのHC CDRを含むHCと、P1−068767_E30D_E100fFのLC CDRを含むLCと、P1−068767_E30D_E100fF.IgG1.3のHCおよびLCと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(ppp) P1−061029_F100fE_V102D.IgG1.3のHCのHC CDRを含むHCと、P1−061029_F100fE_V102DのLC CDRを含むLCと、P1−061029_F100fE_V102D.IgG1.3のHCおよびLCと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(qqq) P1−061029_F100fE.IgG1.3のHCのHC CDRを含むHCと、P1−061029_F100fEのLC CDRを含むLCと、P1−061029_F100fE.IgG1.3のHCおよびLCと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(rrr) P1−061029_V102D.IgG1.3のHCのHC CDRを含むHCと、P1−061029_V102DのLC CDRを含むLCと、P1−061029_V102D.IgG1.3のHCおよびLCと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(sss) P1−061029_Y32E.IgG1.3のHCのHC CDRを含むHCと、P1−061029_Y32EのLC CDRを含むLCと、P1−061029_Y32E.IgG1.3のHCおよびLCと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(ttt) P1−061029_Y32E_F100fE.IgG1.3のHCのHC CDRを含むHCと、P1−061029_Y32E_F100fEのLC CDRを含むLCと、P1−061029_Y32E_F100fE.IgG1.3のHCおよびLCと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一であるHCおよびLCのアミノ酸配列;
(a) P1−061029.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−061029の軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(b) P1−061015.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−061015の軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(c) P1−068757.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068757の軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(d) P1−068759.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068759の軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(e) P1−068761.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068761の軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(f) P1−068763.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068763の軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(g) P1−068765.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068765の軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(h) P1−068767.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068767の軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(i) P1−068769.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068769の軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(j) P1−068771.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068771の軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(k) P1−068773.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068773の軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(l) P1−068775.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068775の軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(m) P1−069059.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−069059の軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(n) P1−069061.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−069061の軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(o) P1−069063.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−069063の軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(p) P1−069065.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−069065の軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(q) P1−069067.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−069067の軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(r) P1−069069.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−069069の軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(s) P1−069071.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−069071の軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(t) P1−069073.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−069073の軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(u) P1−069075.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−069075の軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(v) P1−069077.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−069077の軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(w) P1−068736の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068736の軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(x) P1−068738.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068738の軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(y) P1−068740.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068740の軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(z) P1−068742.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068742の軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(aa) P1−068744.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068744の軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(bb) P1−068746.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068746の軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(cc) P1−068748.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068748の軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(dd) P1−068750.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068750の軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(ee) P1−068752.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068752の軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(ff) P1−068754の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068754の軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(gg) P1−068761_E55A.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068761_E55Aの軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(hh) P1−068761_H100G.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068761_H100Gの軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(ii) P1−068761_E56N.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068761_E56Nの軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(jj) P1−068761_E55A_E56N.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068761_E55A_E56Nの軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(kk) P1−068761_E30D.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068761_E30Dの軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(ll) P1−068761_E30D_E55A.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068761_E30D_E55Aの軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(mm) P1−068761_E56N_H100G.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068761_E56N_H100Gの軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(nn) P1−068761_E30D_H100G.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068761_E30D_H100Gの軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(oo) P1−068761_E30D_E56N.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068761_E30D_E56Nの軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(pp) P1−068761_E100fF.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068761_E100fFの軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(qq) P1−068761_E55A_E100fF.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068761_E55A_E100fFの軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(rr) P1−068761_H100G_E100fF.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068761_H100G_E100fFの軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(ss) P1−068761_E30D_E100fF.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068761_E30D_E100fFの軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(tt) P1−068761_E56N_E100fF.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068761_E56N_E100fFの軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(uu) P1−068761_E32Y.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068761_E32Yの軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(vv) P1−068761_E32Y_E55A.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068761_E32Y_E55Aの軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(ww) P1−068761_E32Y_E56N.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068761_E32Y_E56Nの軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(xx) P1−068761_E30D_E32Y.IgG1.の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068761_E30D_E32Yの軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(yy) P1−068761_E32Y_H100G.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068761_E32Y_H100Gの軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(zz) P1−068761_E32Y_E100fF.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068761_E32Y_E100fFの軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(aaa) P1−068767_D52N_D102V.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068767_D52N_D102Vの軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(bbb) P1−068767_D52N.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068767_D52Nの軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(ccc) P1−068767_D52N_E55A.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068767_D52N_E55Aの軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(ddd) P1−068767_E55A_D102V.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068767_E55A_D102Vの軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(eee) P1−068767_D102V.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068767_D102Vの軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(fff) P1−068767_E55A.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068767_E55Aの軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(ggg) P1−068767_E30D_D52N.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068767_E30D_D52Nの軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(hhh) P1−068767_E30D_D102V.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068767_E30D_D102Vの軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(iii) P1−068767_E30D.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068767_E30Dの軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(jjj) P1−068767_E30D_E55A.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068767_E30D_E55Aの軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(kkk) P1−068767_E100fF_D102V.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068767_E100fF_D102Vの軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(lll) P1−068767_E55A_E100fF.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068767_E55A_E100fFの軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(mmm) P1−068767_D52N_E100fF.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068767_D52N_E100fFの軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(nnn) P1−068767_E100fF.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068767_E100fFの軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(ooo) P1−068767_E30D_E100fF.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−068767_E30D_E100fFの軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(ppp) P1−061029_F100fE_V102D.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−061029_F100fE_V102Dの軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(qqq) P1−061029_F100fE.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−061029_F100fEの軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(rrr) P1−061029_V102D.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−061029_V102Dの軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(sss) P1−061029_Y32E.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−061029_Y32Eの軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖;
(ttt) P1−061029_Y32E_F100fE.IgG1.3の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖およびP1−061029_Y32E_F100fEの軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖。
場合によって、ここで、(a)から(ttt)のいずれかのVHは、K16RおよびT84A置換の一方または両方を含む。
上記(a)から(ttt)の重鎖のアミノ酸配列と、それに続くLys残基からなる重鎖;および
上記(a)から(ttt)の軽鎖アミノ酸配列
を含む抗VISTA mAbを企図しており、
ここで、重鎖および軽鎖アミノ酸配列が上記(a)から(ttt)の中の同じ抗体種から選択される。
(a) (i)P1−061029のVHのアミノ酸配列(配列番号67)および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−061029の軽鎖アミノ酸配列(配列番号70)を含む軽鎖;
(b) (i)P1−061015のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−061015の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(c) (i)P1−068757のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068757の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(d) (i)P1−068759のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068759の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(e) (i)P1−068761のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(f) (i)P1−068763のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068763の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(g) (i)P1−068765のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068765の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(h) (i)P1−068767のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(i) (i)P1−068769のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068769の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(j) (i)P1−068771のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068771の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(k) (i)P1−068773のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068773の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(l) (i)P1−068775のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068775の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(m) (i)P1−069059のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−069059の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(n) (i)P1−069061のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−069061の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(o) (i)P1−069063のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−069063の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(p) (i)P1−069065のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−069065の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(q) (i)P1−069067のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−069067の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(r) (i)P1−069069のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−069069の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(s) (i)P1−069071のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−069071の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(t) (i)P1−069073のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−069073の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(u) (i)P1−069075のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−069075の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(v) (i)P1−069077のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−069077の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(w) (i)P1−068736のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068736の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(x) (i)P1−068738のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068738の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(y) (i)P1−068740のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068740の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(z) (i)P1−068742のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068742の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(aa) (i)P1−068744のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068744の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(bb) (i)P1−068746のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068746の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(cc) (i)P1−068748のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068748の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(dd) (i)P1−068750のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068750の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(ee) (i)P1−068752のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068752の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(ff) (i)P1−068754のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068754の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(gg) (i)P1−068761_E55AのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E55Aの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(hh) (i)P1−068761_H100GのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_H100Gの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(ii) (i)P1−068761_E56NのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E56Nの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(jj) (i)P1−068761_E55A_E56NのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E55A_E56Nの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(kk) (i)P1−068761_E30DのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E30Dの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(ll) (i)P1−068761_E30D_E55AのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E30D_E55Aの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(mm) (i)P1−068761_E56N_H100GのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E56N_H100Gの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(nn) (i)P1−068761_E30D_H100GのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E30D_H100Gの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(oo) (i)P1−068761_E30D_E56NのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E30D_E56Nの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(pp) (i)P1−068761_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E100fFの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(qq) (i)P1−068761_E55A_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E55A_E100fFの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(rr) (i)P1−068761_H100G_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_H100G_E100fFの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(ss) (i)P1−068761_E30D_E100fのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E30D_E100fの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(tt) (i)P1−068761_E56N_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E56N_E100fFの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(uu) (i)P1−068761_E32YのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E32Yの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(vv) (i)P1−068761_E32Y_E55AのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E32Y_E55Aの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(ww) (i)P1−068761_E32Y_E56NのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E32Y_E56Nの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(xx) (i)P1−068761_E30D_E32YのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E30D_E32Yの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(yy) (i)P1−068761_E32Y_H100GのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E32Y_H100Gの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(zz) (i)P1−068761_E32Y_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E32Y_E100fFの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(aaa) (i)P1−068767_D52N_D102VのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_D52N_D102Vの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(bbb) (i)P1−068767_D52NのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_D52Nの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(ccc) (i)P1−068767_D52N_E55AのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_D52N_E55Aの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(ddd) (i)P1−068767_E55A_D102VのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_E55A_D102Vの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(eee) (i)P1−068767_D102VのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_D102Vの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(fff) (i)P1−068767_E55AのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_E55Aの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(ggg) (i)P1−068767_E30D_D52NのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_E30D_D52Nの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(hhh) (i)P1−068767_E30D_D102VのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_E30D_D102Vの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(iii) (i)P1−068767_E30DのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_E30Dの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(jjj) (i)P1−068767_E30D_E55AのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_E30D_E55Aの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(kkk) (i)P1−068767_E100fF_D102VのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_E100fF_D102Vの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(lll) (i)P1−068767_E55A_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_E55A_E100fFの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(mmm) (i)P1−068767_D52N_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_D52N_E100fFの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(nnn) (i)P1−068767_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_E100fFの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(ooo) (i)P1−068767_E30D_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_E30D_E100fFの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(ppp) (i)P1−061029_F100fE_V102DのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−061029_F100fE_V102Dの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(qqq) (i)P1−061029_F100fEのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−061029_F100fEの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(rrr) (i)P1−061029_V102DのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−061029_V102Dの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(sss) (i)P1−061029_Y32EのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−061029_Y32Eの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(ttt) (i)P1−061029_Y32E_F100fEのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−061029_Y32E_F100fEの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖。
場合によって、ここで、(a)から(ttt)のいずれかのVHは、K16RおよびT84A置換の一方または両方を含む。
(a) (i)P1−061029のVHのアミノ酸配列(配列番号67)および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−061029の軽鎖アミノ酸配列(配列番号70)からなる軽鎖;
(b) (i)P1−061015のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−061015の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(c) (i)P1−068757のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068757の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(d) (i)P1−068759のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068759の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(e) (i)P1−068761のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(f) (i)P1−068763のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068763の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(g) (i)P1−068765のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068765の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(h) (i)P1−068767のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068767の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(i) (i)P1−068769のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068769の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(j) (i)P1−068771のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068771の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(k) (i)P1−068773のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068773の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(l) (i)P1−068775のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068775の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(m) (i)P1−069059のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−069059の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(n) (i)P1−069061のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−069061の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(o) (i)P1−069063のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−069063の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(p) (i)P1−069065のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−069065の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(q) (i)P1−069067のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−069067の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(r) (i)P1−069069のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−069069の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(s) (i)P1−069071のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−069071の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(t) (i)P1−069073のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−069073の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(u) (i)P1−069075のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−069075の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(v) (i)P1−069077のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−069077の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(w) (i)P1−068736のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068736の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(x) (i)P1−068738のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068738の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(y) (i)P1−068740のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068740の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(z) (i)P1−068742のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068742の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(aa) (i)P1−068744のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068744の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(bb) (i)P1−068746のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068746の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(cc) (i)P1−068748のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068748の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(dd) (i)P1−068750のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068750の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(ee) (i)P1−068752のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068752の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(ff) (i)P1−068754のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068754の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(gg) (i)P1−068761_E55AのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E55Aの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(hh) (i)P1−068761_H100GのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_H100Gの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(ii) (i)P1−068761_E56NのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E56Nの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(jj) (i)P1−068761_E55A_E56NのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E55A_E56Nの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(kk) (i)P1−068761_E30DのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E30Dの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(ll) (i)P1−068761_E30D_E55AのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E30D_E55Aの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(mm) (i)P1−068761_E56N_H100GのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E56N_H100Gの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(nn) (i)P1−068761_E30D_H100GのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E30D_H100Gの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(oo) (i)P1−068761_E30D_E56NのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E30D_E56Nの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(pp) (i)P1−068761_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E100fFの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(qq) (i)P1−068761_E55A_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E55A_E100fFの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(rr) (i)P1−068761_H100G_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_H100G_E100fFの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(ss) (i)P1−068761_E30D_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E30D_E100fFの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(tt) (i)P1−068761_E56N_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E56N_E100fFの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(uu) (i)P1−068761_E32YのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E32Yの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(vv) (i)P1−068761_E32Y_E55AのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E32Y_E55Aの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(ww) (i)P1−068761_E32Y_E56NのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E32Y_E56Nの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(xx) (i)P1−068761_E30D_E32YのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E30D_E32Yの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(yy) (i)P1−068761_E32Y_H100GのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E32Y_H100Gの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(zz) (i)P1−068761_E32Y_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E32Y_E100fFの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(aaa) (i)P1−068767_D52N_D102VのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_D52N_D102Vの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(bbb) (i)P1−068767_D52NのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068767_D52Nの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(ccc) (i)P1−068767_D52N_E55AのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068767_D52N_E55Aの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(ddd) (i)P1−068767_E55A_D102VのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068767_E55A_D102Vの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(eee) (i)P1−068767_D102VのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068767_D102Vの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(fff) (i)P1−068767_E55AのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068767_E55Aの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(ggg) (i)P1−068767_E30D_D52NのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068767_E30D_D52Nの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(hhh) (i)P1−068767_E30D_D102VのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068767_E30D_D102Vの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(iii) (i)P1−068767_E30DのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068767_E30Dの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(jjj) (i)P1−068767_E30D_E55AのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068767_E30D_E55Aの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(kkk) (i)P1−068767_E100fF_D102VのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068767_E100fF_D102Vの軽鎖アミノ酸配列からなる鎖;
(lll) (i)P1−068767_E55A_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068767_E55A_E100fFの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(mmm) (i)P1−068767_D52N_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068767_D52N_E100fFの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(nnn) (i)P1−068767_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068767_E100fFの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(ooo) (i)P1−068767_E30D_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068767_E30D_E100fFの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(ppp) (i)P1−061029_F100fE_V102DのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−061029_F100fE_V102Dの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(qqq) (i)P1−061029_F100fEのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−061029_F100fEの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(rrr) (i)P1−061029_V102DのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−061029_V102Dの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(sss) (i)P1−061029_Y32EのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−061029_Y32Eの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(ttt) (i)P1−061029_Y32E_F100fEのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号182のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−061029_Y32E_F100fEの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖。
ここで、VHのC末端アミノ酸および配列番号182のN末端アミノ酸は、ペプチド結合を形成し;
場合によって、(a)から(ttt)のいずれかのVHは、K16RおよびT84A置換の一方または両方を含む。
(i)上記(a)から(ttt)のVH、(ii)配列番号182および(iii)リジン残基のアミノ酸配列からなる重鎖であって、VHのC末端アミノ酸と配列番号182のN末端アミノ酸がペプチド結合を形成し、かつ、配列番号182のC末端アミノ酸がリジンのN末端に結合している、重鎖と;
上記(a)から(ttt)の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖
とを含む抗VISTA mAbを企図しており、
ここで、VHおよび軽鎖アミノ酸配列が、上記(a)から(ttt)の中の同じ抗体種から選択される。
(a) (i)P1−061029のVHのアミノ酸配列(配列番号67)および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−061029の軽鎖アミノ酸配列(配列番号70)を含む軽鎖;
(b) (i)P1−061015のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−061015の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(c) (i)P1−068757のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068757の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(d) (i)P1−068759のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068759の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(e) (i)P1−068761のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(f) (i)P1−068763のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068763の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(g) (i)P1−068765のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068765の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(h) (i)P1−068767のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(i) (i)P1−068769のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068769の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(j) (i)P1−068771のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068771の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(k) (i)P1−068773のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068773の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(l) (i)P1−068775のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068775の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(m) (i)P1−069059のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−069059の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(n) (i)P1−069061のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−069061の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(o) (i)P1−069063のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−069063の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(p) (i)P1−069065のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−069065の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(q) (i)P1−069067のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−069067の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(r) (i)P1−069069のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−069069の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(s) (i)P1−069071のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−069071の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(t) (i)P1−069073のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−069073の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(u) (i)P1−069075のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−069075の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(v) (i)P1−069077のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−069077の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(w) (i)P1−068736のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068736の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(x) (i)P1−068738のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068738の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(y) (i)P1−068740のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068740の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(z) (i)P1−068742のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068742の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(aa) (i)P1−068744のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068744の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(bb) (i)P1−068746のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068746の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(cc) (i)P1−068748のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068748の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(dd) (i)P1−068750のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068750の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(ee) (i)P1−068752のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068752の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(ff) (i)P1−068754のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068754の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(gg) (i)P1−068761_E55AのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E55Aの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(hh) (i)P1−068761_H100GのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_H100Gの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(ii) (i)P1−068761_E56NのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E56Nの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(jj) (i)P1−068761_E55A_E56NのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E55A_E56Nの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(kk) (i)P1−068761_E30DのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E30Dの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(ll) (i)P1−068761_E30D_E55AのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E30D_E55Aの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(mm) (i)P1−068761_E56N_H100GのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E56N_H100Gの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(nn) (i)P1−068761_E30D_H100GのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E30D_H100Gの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(oo) (i)P1−068761_E30D_E56NのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E30D_E56Nの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(pp) (i)P1−068761_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E100fFの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(qq) (i)P1−068761_E55A_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E55A_E100fFの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(rr) (i)P1−068761_H100G_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_H100G_E100fFの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(ss) (i)P1−068761_E30D_E100fのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E30D_E100fの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(tt) (i)P1−068761_E56N_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E56N_E100fFの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(uu) (i)P1−068761_E32YのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E32Yの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(vv) (i)P1−068761_E32Y_E55AのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E32Y_E55Aの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(ww) (i)P1−068761_E32Y_E56NのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E32Y_E56Nの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(xx) (i)P1−068761_E30D_E32YのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E30D_E32Yの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(yy) (i)P1−068761_E32Y_H100GのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E32Y_H100Gの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(zz) (i)P1−068761_E32Y_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E32Y_E100fFの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(aaa) (i)P1−068767_D52N_D102VのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_D52N_D102Vの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(bbb) (i)P1−068767_D52NのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_D52Nの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(ccc) (i)P1−068767_D52N_E55AのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_D52N_E55Aの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(ddd) (i)P1−068767_E55A_D102VのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_E55A_D102Vの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(eee) (i)P1−068767_D102VのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_D102Vの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(fff) (i)P1−068767_E55AのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_E55Aの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(ggg) (i)P1−068767_E30D_D52NのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_E30D_D52Nの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(hhh) (i)P1−068767_E30D_D102VのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_E30D_D102Vの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(iii) (i)P1−068767_E30DのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_E30Dの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(jjj) (i)P1−068767_E30D_E55AのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_E30D_E55Aの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(kkk) (i)P1−068767_E100fF_D102VのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_E100fF_D102Vの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(lll) (i)P1−068767_E55A_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_E55A_E100fFの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(mmm) (i)P1−068767_D52N_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_D52N_E100fFの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(nnn) (i)P1−068767_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_E100fFの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(ooo) (i)P1−068767_E30D_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_E30D_E100fFの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(ppp) (i)P1−061029_F100fE_V102DのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−061029_F100fE_V102Dの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(qqq) (i)P1−061029_F100fEのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−061029_F100fEの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(rrr) (i)P1−061029_V102DのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−061029_V102Dの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(sss) (i)P1−061029_Y32EのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−061029_Y32Eの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(ttt) (i)P1−061029_Y32E_F100fEのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−061029_Y32E_F100fEの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖。
場合によって、ここで、(a)から(ttt)のいずれかのVHは、K16RおよびT84A置換の一方または両方を含む。
(a) (i)P1−061029のVHのアミノ酸配列(配列番号67)および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−061029の軽鎖アミノ酸配列(配列番号70)からなる軽鎖;
(b) (i)P1−061015のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−061015の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(c) (i)P1−068757のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068757の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(d) (i)P1−068759のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068759の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(e) (i)P1−068761のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(f) (i)P1−068763のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068763の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(g) (i)P1−068765のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068765の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(h) (i)P1−068767のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068767の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(i) (i)P1−068769のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068769の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(j) (i)P1−068771のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068771の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(k) (i)P1−068773のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068773の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(l) (i)P1−068775のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068775の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(m) (i)P1−069059のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−069059の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(n) (i)P1−069061のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−069061の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(o) (i)P1−069063のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−069063の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(p) (i)P1−069065のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−069065の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(q) (i)P1−069067のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−069067の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(r) (i)P1−069069のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−069069の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(s) (i)P1−069071のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−069071の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(t) (i)P1−069073のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−069073の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(u) (i)P1−069075のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−069075の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(v) (i)P1−069077のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−069077の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(w) (i)P1−068736のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068736の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(x) (i)P1−068738のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068738の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(y) (i)P1−068740のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068740の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(z) (i)P1−068742のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068742の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(aa) (i)P1−068744のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068744の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(bb) (i)P1−068746のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068746の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(cc) (i)P1−068748のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068748の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(dd) (i)P1−068750のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068750の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(ee) (i)P1−068752のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068752の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(ff) (i)P1−068754のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068754の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(gg) (i)P1−068761_E55AのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E55Aの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(hh) (i)P1−068761_H100GのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_H100Gの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(ii) (i)P1−068761_E56NのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E56Nの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(jj) (i)P1−068761_E55A_E56NのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E55A_E56Nの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(kk) (i)P1−068761_E30DのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E30Dの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(ll) (i)P1−068761_E30D_E55AのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E30D_E55Aの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(mm) (i)P1−068761_E56N_H100GのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E56N_H100Gの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(nn) (i)P1−068761_E30D_H100GのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E30D_H100Gの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(oo) (i)P1−068761_E30D_E56NのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E30D_E56Nの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(pp) (i)P1−068761_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E100fFの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(qq) (i)P1−068761_E55A_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E55A_E100fFの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(rr) (i)P1−068761_H100G_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_H100G_E100fFの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(ss) (i)P1−068761_E30D_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E30D_E100fFの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(tt) (i)P1−068761_E56N_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E56N_E100fFの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(uu) (i)P1−068761_E32YのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E32Yの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(vv) (i)P1−068761_E32Y_E55AのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E32Y_E55Aの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(ww) (i)P1−068761_E32Y_E56NのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E32Y_E56Nの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(xx) (i)P1−068761_E30D_E32YのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E30D_E32Yの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(yy) (i)P1−068761_E32Y_H100GのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E32Y_H100Gの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(zz) (i)P1−068761_E32Y_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E32Y_E100fFの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(aaa) (i)P1−068767_D52N_D102VのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_D52N_D102Vの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(bbb) (i)P1−068767_D52NのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068767_D52Nの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(ccc) (i)P1−068767_D52N_E55AのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068767_D52N_E55Aの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(ddd) (i)P1−068767_E55A_D102VのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068767_E55A_D102Vの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(eee) (i)P1−068767_D102VのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068767_D102Vの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(fff) (i)P1−068767_E55AのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068767_E55Aの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(ggg) (i)P1−068767_E30D_D52NのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068767_E30D_D52Nの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(hhh) (i)P1−068767_E30D_D102VのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068767_E30D_D102Vの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(iii) (i)P1−068767_E30DのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068767_E30Dの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(jjj) (i)P1−068767_E30D_E55AのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068767_E30D_E55Aの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(kkk) (i)P1−068767_E100fF_D102VのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068767_E100fF_D102Vの軽鎖アミノ酸配列からなる鎖;
(lll) (i)P1−068767_E55A_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068767_E55A_E100fFの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(mmm) (i)P1−068767_D52N_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068767_D52N_E100fFの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(nnn) (i)P1−068767_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068767_E100fFの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(ooo) (i)P1−068767_E30D_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068767_E30D_E100fFの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(ppp) (i)P1−061029_F100fE_V102DのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−061029_F100fE_V102Dの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(qqq) (i)P1−061029_F100fEのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−061029_F100fEの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(rrr) (i)P1−061029_V102DのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−061029_V102Dの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(sss) (i)P1−061029_Y32EのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−061029_Y32Eの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(ttt) (i)P1−061029_Y32E_F100fEのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号183のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−061029_Y32E_F100fEの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖。
場合によって、(a)から(ttt)のいずれかのVHは、K16RおよびT84A置換の一方または両方を含む。
(i)上記(a)から(ttt)のVH、(ii)配列番号183および(iii)リジン残基のアミノ酸配列からなる重鎖であって、VHのC末端アミノ酸と配列番号183のN末端アミノ酸がペプチド結合を形成し、かつ、配列番号183のC末端アミノ酸がリジンのN末端に結合している、重鎖と;
上記(a)から(ttt)の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖
とを含む抗VISTA mAbを企図しており、
ここで、VHおよび軽鎖アミノ酸配列が、上記(a)から(ttt)の中の同じ抗体種から選択される。
(a) (i)P1−061029のVHのアミノ酸配列(配列番号67)および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−061029の軽鎖アミノ酸配列(配列番号70)を含む軽鎖;
(b) (i)P1−061015のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−061015の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(c) (i)P1−068757のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068757の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(d) (i)P1−068759のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068759の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(e) (i)P1−068761のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(f) (i)P1−068763のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068763の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(g) (i)P1−068765のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068765の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(h) (i)P1−068767のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(i) (i)P1−068769のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068769の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(j) (i)P1−068771のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068771の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(k) (i)P1−068773のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068773の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(l) (i)P1−068775のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068775の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(m) (i)P1−069059のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−069059の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(n) (i)P1−069061のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−069061の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(o) (i)P1−069063のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−069063の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(p) (i)P1−069065のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−069065の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(q) (i)P1−069067のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−069067の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(r) (i)P1−069069のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−069069の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(s) (i)P1−069071のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−069071の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(t) (i)P1−069073のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−069073の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(u) (i)P1−069075のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−069075の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(v) (i)P1−069077のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−069077の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(w) (i)P1−068736のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068736の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(x) (i)P1−068738のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068738の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(y) (i)P1−068740のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068740の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(z) (i)P1−068742のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068742の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(aa) (i)P1−068744のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068744の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(bb) (i)P1−068746のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068746の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(cc) (i)P1−068748のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068748の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(dd) (i)P1−068750のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068750の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(ee) (i)P1−068752のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068752の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(ff) (i)P1−068754のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068754の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(gg) (i)P1−068761_E55AのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E55Aの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(hh) (i)P1−068761_H100GのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_H100Gの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(ii) (i)P1−068761_E56NのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E56Nの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(jj) (i)P1−068761_E55A_E56NのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E55A_E56Nの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(kk) (i)P1−068761_E30DのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E30Dの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(ll) (i)P1−068761_E30D_E55AのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E30D_E55Aの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(mm) (i)P1−068761_E56N_H100GのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E56N_H100Gの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(nn) (i)P1−068761_E30D_H100GのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E30D_H100Gの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(oo) (i)P1−068761_E30D_E56NのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E30D_E56Nの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(pp) (i)P1−068761_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E100fFの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(qq) (i)P1−068761_E55A_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E55A_E100fFの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(rr) (i)P1−068761_H100G_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_H100G_E100fFの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(ss) (i)P1−068761_E30D_E100fのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E30D_E100fの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(tt) (i)P1−068761_E56N_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E56N_E100fFの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(uu) (i)P1−068761_E32YのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E32Yの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(vv) (i)P1−068761_E32Y_E55AのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E32Y_E55Aの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(ww) (i)P1−068761_E32Y_E56NのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E32Y_E56Nの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(xx) (i)P1−068761_E30D_E32YのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E30D_E32Yの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(yy) (i)P1−068761_E32Y_H100GのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E32Y_H100Gの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(zz) (i)P1−068761_E32Y_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E32Y_E100fFの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(aaa) (i)P1−068767_D52N_D102VのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_D52N_D102Vの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(bbb) (i)P1−068767_D52NのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_D52Nの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(ccc) (i)P1−068767_D52N_E55AのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_D52N_E55Aの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(ddd) (i)P1−068767_E55A_D102VのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_E55A_D102Vの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(eee) (i)P1−068767_D102VのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_D102Vの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(fff) (i)P1−068767_E55AのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_E55Aの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(ggg) (i)P1−068767_E30D_D52NのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_E30D_D52Nの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(hhh) (i)P1−068767_E30D_D102VのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_E30D_D102Vの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(iii) (i)P1−068767_E30DのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_E30Dの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(jjj) (i)P1−068767_E30D_E55AのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_E30D_E55Aの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(kkk) (i)P1−068767_E100fF_D102VのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_E100fF_D102Vの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(lll) (i)P1−068767_E55A_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_E55A_E100fFの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(mmm) (i)P1−068767_D52N_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_D52N_E100fFの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(nnn) (i)P1−068767_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_E100fFの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(ooo) (i)P1−068767_E30D_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_E30D_E100fFの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(ppp) (i)P1−061029_F100fE_V102DのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−061029_F100fE_V102Dの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(qqq) (i)P1−061029_F100fEのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−061029_F100fEの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(rrr) (i)P1−061029_V102DのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−061029_V102Dの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(sss) (i)P1−061029_Y32EのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−061029_Y32Eの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(ttt) (i)P1−061029_Y32E_F100fEのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−061029_Y32E_F100fEの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖。
ここで、場合によって、(a)から(ttt)のいずれかのVHは、K16RおよびT84A置換の一方または両方を含む。
(a) (i)P1−061029のVHのアミノ酸配列(配列番号67)および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−061029の軽鎖アミノ酸配列(配列番号70)からなる軽鎖;
(b) (i)P1−061015のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−061015の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(c) (i)P1−068757のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068757の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(d) (i)P1−068759のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068759の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(e) (i)P1−068761のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(f) (i)P1−068763のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068763の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(g) (i)P1−068765のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068765の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(h) (i)P1−068767のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068767の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(i) (i)P1−068769のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068769の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(j) (i)P1−068771のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068771の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(k) (i)P1−068773のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068773の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(l) (i)P1−068775のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068775の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(m) (i)P1−069059のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−069059の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(n) (i)P1−069061のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−069061の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(o) (i)P1−069063のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−069063の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(p) (i)P1−069065のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−069065の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(q) (i)P1−069067のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−069067の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(r) (i)P1−069069のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−069069の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(s) (i)P1−069071のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−069071の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(t) (i)P1−069073のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−069073の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(u) (i)P1−069075のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−069075の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(v) (i)P1−069077のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−069077の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(w) (i)P1−068736のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068736の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(x) (i)P1−068738のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068738の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(y) (i)P1−068740のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068740の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(z) (i)P1−068742のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068742の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(aa) (i)P1−068744のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068744の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(bb) (i)P1−068746のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068746の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(cc) (i)P1−068748のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068748の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(dd) (i)P1−068750のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068750の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(ee) (i)P1−068752のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068752の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(ff) (i)P1−068754のVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068754の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(gg) (i)P1−068761_E55AのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068761_E55Aの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(hh) (i)P1−068761_H100GのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_H100Gの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(ii) (i)P1−068761_E56NのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E56Nの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(jj) (i)P1−068761_E55A_E56NのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E55A_E56Nの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(kk) (i)P1−068761_E30DのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E30Dの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(ll) (i)P1−068761_E30D_E55AのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E30D_E55Aの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(mm) (i)P1−068761_E56N_H100GのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E56N_H100Gの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(nn) (i)P1−068761_E30D_H100GのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E30D_H100Gの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(oo) (i)P1−068761_E30D_E56NのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E30D_E56Nの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(pp) (i)P1−068761_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E100fFの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(qq) (i)P1−068761_E55A_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E55A_E100fFの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(rr) (i)P1−068761_H100G_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_H100G_E100fFの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(ss) (i)P1−068761_E30D_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E30D_E100fFの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(tt) (i)P1−068761_E56N_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E56N_E100fFの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(uu) (i)P1−068761_E32YのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E32Yの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(vv) (i)P1−068761_E32Y_E55AのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E32Y_E55Aの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(ww) (i)P1−068761_E32Y_E56NのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E32Y_E56Nの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(xx) (i)P1−068761_E30D_E32YのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E30D_E32Yの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(yy) (i)P1−068761_E32Y_H100GのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E32Y_H100Gの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(zz) (i)P1−068761_E32Y_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068761_E32Y_E100fFの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(aaa) (i)P1−068767_D52N_D102VのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖と、P1−068767_D52N_D102Vの軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖;
(bbb) (i)P1−068767_D52NのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068767_D52Nの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(ccc) (i)P1−068767_D52N_E55AのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068767_D52N_E55Aの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(ddd) (i)P1−068767_E55A_D102VのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068767_E55A_D102Vの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(eee) (i)P1−068767_D102VのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068767_D102Vの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(fff) (i)P1−068767_E55AのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068767_E55Aの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(ggg) (i)P1−068767_E30D_D52NのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068767_E30D_D52Nの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(hhh) (i)P1−068767_E30D_D102VのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068767_E30D_D102Vの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(iii) (i)P1−068767_E30DのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068767_E30Dの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(jjj) (i)P1−068767_E30D_E55AのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068767_E30D_E55Aの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(kkk) (i)P1−068767_E100fF_D102VのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068767_E100fF_D102Vの軽鎖アミノ酸配列からなる鎖;
(lll) (i)P1−068767_E55A_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068767_E55A_E100fFの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(mmm) (i)P1−068767_D52N_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068767_D52N_E100fFの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(nnn) (i)P1−068767_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068767_E100fFの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(ooo) (i)P1−068767_E30D_E100fFのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−068767_E30D_E100fFの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(ppp) (i)P1−061029_F100fE_V102DのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−061029_F100fE_V102Dの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(qqq) (i)P1−061029_F100fEのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−061029_F100fEの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(rrr) (i)P1−061029_V102DのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−061029_V102Dの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(sss) (i)P1−061029_Y32EのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−061029_Y32Eの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖;
(ttt) (i)P1−061029_Y32E_F100fEのVHのアミノ酸配列および(ii)配列番号184のアミノ酸配列からなる重鎖と、P1−061029_Y32E_F100fEの軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖。
場合によって、(a)から(ttt)のいずれかのVHは、K16RおよびT84A置換の一方または両方を含む。
(i)上記(a)から(ttt)のVH、(ii)配列番号184および(iii)リジン残基のアミノ酸配列からなる重鎖であって、VHのC末端アミノ酸と配列番号184のN末端アミノ酸がペプチド結合を形成し、かつ、配列番号184のC末端アミノ酸がリジンのN末端に結合している、重鎖と;
上記(a)から(ttt)の軽鎖アミノ酸配列からなる軽鎖
とを含む抗VISTA mAbを企図しており、
ここで、VHおよび軽鎖アミノ酸配列が、上記(a)から(ttt)の中の同じ抗体種から選択される。
− 酸性pH、例えばpH6.0またはpH6.5で、hVISTA、例えばECDのヒスチジンリッチ領域または配列番号2のアミノ酸残基35−127を含むポリペプチドに特異的に結合すること;
− 生理的pHまたは中性pH、例えばpH7.4またはpH7.0で、hVISTA、例えばECDのヒスチジンリッチ領域または配列番号2のアミノ酸残基35−127を含むポリペプチドへの有意な結合を欠くこと;
− 酸性pH、例えばpH6.0またはpH6.5で、cyno VISTA、例えばECDのヒスチジンリッチ領域に特異的に結合すること;
− 生理的pHまたは中性pH、例えばpH7.4またはpH7.0で、cyno VISTA、例えばECDのヒスチジンリッチ領域への有意な結合を欠くこと;
− 配列番号2を有するhVISTA ECDと比較して、アミノ酸T35、Y37、K38、T39、Y41、R54、T61、F62、Q63、L65、H66、L67、H68、H69、F97、L115、V117、I119、H121、H122、S124、E125、R127の1つ以上に置換を有するhVISTA−ECDへの結合が減少していること;
− hVISTAへの結合に関し、P1−061029、P1−068761、P1−068767および/またはP1−061015と交差競合すること;
− 酸性pH、例えばpH6.0またはpH6.5で、VISTAを発現するヒトT細胞(例えばナイーブまたは活性化T細胞)へのhVISTAの結合を阻害すること;
− 酸性pH、例えばpH6.0またはpH6.5で、hVISTAのPSGL−1への結合を阻害すること(例えば、配列番号1を有するhVISTAのH153およびH154とPSGL−1チロシンY46およびY48との間の相互作用を阻害すること)であって、PSGL−1はシアリルルイスXを有していてもいなくてもよく、チロシンは好ましくはスルホチロシンである、阻害すること;
− 例えば実施例に記載のように測定した、カニクイザルにおける少なくとも100、200、300、350、400、450、500、600または700時間(例:少なくとも350時間)の平均滞留時間(MRT);
− 例えば、T細胞増殖を強化すること;T細胞からのIFN−γ産生を強化すること;および/またはT細胞受容体媒介のNF−κBシグナル伝達を刺激することによる、T細胞活性化を刺激すること;
− VISTA媒介の細胞:細胞接着を阻害すること;
− VISTAを発現する、ヒト腫瘍細胞の試料または炎症を起こしたヒト組織の試料において、hVISTAに特異的に結合すること;
− 例えば実施例15に記載の酵母表面ディスプレイおよびNGSアッセイを使用して決定され、付番は成熟したhVISTAのものである1つ以上(例えば、少なくとも1−3、1−5、1−10、5−10、5−15個、または全て)のエネルギー的に重要な接触残基Y37、T39、R54、F62、H66、V117、I119またはS124を介してhVISTAに接触すること;
− 配列番号1を有するhVISTAの領域1:57LGPVDKGHDVTF68;領域2:86RRPIRNLTFQDL97;および領域3:148VVEIRHHHSEHRVHGAME165へ結合することであって、場合によってその結合が、実施例21に記載されるようにMS−HDXで決定して、領域2に対して最も強い、結合すること;
− 例えば実施例に記載されているように、例えば結晶学によって決定される、hVISTAのヒスチジンリッチなβシート伸長部に結合すること;
− 例えば実施例に記載されているように、例えば結晶学によって決定される、成熟hVISTAのH121、H122および/またはH123に、例えば水素結合を介して接触すること(4.0オングストローム(Å)以下の距離);
− VH CDR1、CDR2またはCDR3にある、少なくとも1つ以上のグルタミン酸、アスパラギン酸またはヒスチジン残基を介してhVISTAに接触すること;および
請求項および/または実施例に記載されている追加の特性。
いくつかの実施態様では、本明細書に記載の抗体は、1つまたは複数のヒト定常領域を含む。いくつかの実施態様では、ヒト重鎖定常領域は、IgA、IgGおよびIgDから選択されるアイソタイプのものである。いくつかの実施態様では、ヒト軽鎖定常領域は、κおよびλから選択されるアイソタイプのものである。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の抗体は、IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4等のヒトIgG定常領域を含む。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の抗体は、ヒトIgG4重鎖定常領域を含む。いくつかのこのような実施態様では、本明細書に記載の抗体は、ヒトIgG4定常領域にS241P突然変異を含む。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の抗体は、ヒトIgG4定常領域およびヒトκ軽鎖を含む。
抗体またはその重鎖もしくは軽鎖またはその一部をコードする核酸も提供される。例示的な核酸は、配列表に提供されている。配列表の核酸に対して少なくとも80%、85%、90%、95%、97%、98%または99%である任意の核酸が本明細書に包含される。本明細書で提供される抗体をコードする核酸を含む組成物も包含され、これらを含む細胞、および、抗VISTA抗体をコードする核酸で形質転換された細胞を培養することと培地または細胞から抗体を単離することとを含む、抗体を調製する方法も包含される。
特定の実施態様では、低pHでVISTAに結合し、例えば、中性または生理的pHで有意な結合を欠く抗VISTA抗体は、VISTAアンタゴニスト抗体、すなわち、免疫応答が刺激されるようなVISTAの作用を阻害する抗体であり得る。このような抗体は、免疫系または免疫応答を刺激することが望まれる疾患、例えば増殖性疾患(良性または悪性)、がんおよび感染症(例えばウイルス感染症)を治療するために使用することができる。
いくつかの実施態様では、本明細書に記載される抗体、例えば本明細書に記載されるアンタゴニストVISTA抗体は、少なくとも1種の免疫刺激剤と併用して投与される。例えば、治療薬は、一緒に注入されてもよいし、ほぼ同時に注入されてもよい。いくつかの実施態様では、抗体および少なくとも1種の免疫刺激剤は、連続的に投与される。例えば、いくつかの実施態様では、抗体は、2つの治療薬が30分、60分、90分、120分、3時間、6時間、12時間、24時間、36時間、48時間、3日、5日、7日、または2週間間隔で投与されるような、少なくとも1種の免疫刺激剤の投与の前または後に連続的に投与される。
(1) CTLA−4、PD−1、PD−L1、PD−L2、およびLAG−3、ガレクチン9、CEACAM−1、BTLA、CD69、ガレクチン−1、TIGIT、CD113、GPR56、B7−H3、B7−H4、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM−1、TIM−3およびTIM−4等のT細胞の活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト(阻害剤または遮断剤)(例:免疫チェックポイント阻害剤);ならびに/または(2)B7−1、B7−2、CD28、4−1BB(CD137)、4−1BBL、GITR、ICOS、ICOS−L、OX40、OX40L、CD70、CD27、CD40、DR3およびCD28H等のT細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト。
本明細書のAbはまた、他の治療様式、例えば手術、化学療法、放射線療法、または別の治療用抗体などの生物製剤の投与の前、実質的に同時、または後に提供されてもよい。いくつかの実施態様では、がんは、手術、化学療法および放射線療法、またはこれらの組み合わせから選択される療法の後に再発または進行したものである。例えば、本明細書に記載される抗VISTA抗体は、微小転移が存在し得るリスクがある場合、および/または再発のリスクを低減するために、補助療法として投与され得る。
本明細書に記載の方法は、特定の毒素または病原体に曝された患者を治療するためにも用いることができる。したがって、本開示はまた、対象が感染症について治療されるように、対象に本明細書に記載の抗体、例えばアンタゴニストVISTA抗体を投与することを含む、対象における感染症を治療する方法を企図している。上述の腫瘍への適用と同様に、抗体媒介性VISTA抑制は、単独で、またはアジュバントとして、病原体、毒素および自己抗原に対する免疫応答を刺激するためにワクチンと併せて使用することができる。この療法が特に有用であると考えられる病原体の例には、現在有効なワクチンが存在しない病原体、または従来のワクチンが完全に有効ではない病原体が含まれる。これらには、HIV、肝炎(A、BおよびC)、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア、マラリア、リーシュマニア、黄色ブドウ球菌、緑膿菌等が含まれるが、これらに限定されない。VISTA抑制は、HIVなど、感染の過程で変化した抗原を提示する病原体による確立された感染症に対して有効であり得る。
様々な実施態様において、抗体は、経口、動脈内、非経口、鼻腔内、筋肉内、心臓内、脳室内、気管内、口腔内、直腸内、腹腔内、皮内、局所、経皮、髄腔内を含むがこれらに限定されない様々な経路によって、または移植もしくは吸入によるその他の方法によってin vivo投与することができる。被験組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒剤、軟膏、溶液、坐剤、浣腸剤、注射剤、吸入剤およびエアゾールを含むがこれらに限定されない、固体、半固体、液体または気体の形態の製剤に製剤化され得る。抗体をコードする核酸分子は、文献に記載されているように、金微粒子上にコーティングされ、粒子衝撃装置または「遺伝子銃」によって皮内送達され得る(例えば、Tang et al., Nature 356:152-154 (1992)参照)。適切な製剤および投与経路は、意図された用途に応じて選択され得る。
また、本明細書では、酸性(または低pH)条件下でVISTA−ECDタンパク質に特異的に結合するAbを同定するための方法も提供される。特定の実施態様では、pH6.5以下でVISTA−ECDタンパク質に特異的に結合するAbを同定するための方法は、pH6.5以下でVISTA−ECDタンパク質に1または複数の試験Abを接触させることと、それが10−7 M、10−8 M、10−9 M以下のKDでVISTAタンパク質のECDに結合していれば、その試験Abを選択することからなる。いくつかの実施態様では、この方法はpH6.5で実施されるが、他の実施態様では、pH6.0またはpH5.5またはpH5.0で行われる。いくつかの実施態様では、VISTA−ECDタンパク質は、hVISTA−ECDタンパク質であるか、あるいはhVISTA IgVドメインを含むか、あるいは配列番号2のアミノ酸20−95を含むかまたは配列番号2のアミノ酸20−70、35−95もしくは35−70を含むポリペプチドである。いくつかの実施態様において、ポリペプチドはまた、配列番号2のアミノ酸95−105を含む。いくつかの実施態様では、ポリペプチドは、配列番号2のアミノ酸35−127または37−125を含む。
VISTA−ECDタンパク質に結合するが、pH6.5以下では結合しない、またはpH6.5以下では高親和性で結合しないAbを、pH6.5以下でその結合の親和性を高めるように操作することができる。例えば、Abのパラトープを、例えば、1または複数のアミノ酸残基の置換により、突然変異させることができる。例えば、いくつかの実施態様では、VISTA−ECDとの接触残基である、Abの重鎖または軽鎖の1から8つ、例えば1から6つ、1から4つ、1から3つ、1から2つ、または1つのアミノ酸残基(例えば、1つまたは複数のCDR内の残基)を、異なるアミノ酸残基で置き換えてもよい。その後、突然変異させたAbをpH6.5以下でVISTA−ECDタンパク質への結合について試験し、親抗体よりも高い親和性で結合するAb種を選択することができる。所望に応じて、上記の工程を繰り返して、2ラウンド以上の変異誘発と選択をAbで行い、酸性pHで最も高い親和性を示すバインダーを選択することができる。いくつかの実施態様では、このような選択は、その親よりも得られる抗体の抗腫瘍効果を改善し得る。
本開示の追加の実施態様には以下が含まれる。
1. ヒトVドメイン免疫グロブリン含有T細胞活性化抑制因子(hVISTA)細胞外ドメイン(ECD)に特異的に結合する単離された抗体(Ab)であって、
a. pH6.5以下において10−7 M以下の親和定数(KD)でhVISTA−ECDに結合し;
b. pH6.5以下において10−3 sec−1以下の解離速度定数(Koff)でhVISTA−ECDに結合し;または
c. pH6.5以下において10−7 M以下のKDおよび10−3 sec−1以下のkoffでhVISTA−ECDに結合する、
単離されたAb。
a. 10−7 M以下のKD;
b. 10−3 sec−1以下のkoff;または
c. 10−7 M以下のKDおよび10−3 sec−1以下のkoff
でhVISTA−ECDに結合する、実施態様1から4のいずれか一項に記載の単離されたAb。
a. 1または複数の試験Abを、pH6.5で、hVISTA−ECDのIgVドメインを含むかまたは配列番号2のアミノ酸20−95、20−70もしくは35−70を含むhVISTA−ECDまたはその断片を含むポリペプチドと接触させること;
b. 1または複数の試験Abを、pH7.0で、(a)のポリペプチドと接触させること;および
c. 試験AbがpH6.5とpH7.0において10−7 M以下のKDでポリペプチドと結合していれば、それを選択すること
を含む、方法。
a. 1または複数の試験Abを、pH6.5で、hVISTA−ECDを含むポリペプチドと、またはhVISTA−ECDのIgVドメインを含むかもしくは配列番号2のアミノ酸20−95、20−70もしくは35−70を含むその断片と接触させること;
b. 1または複数の前記試験Abを、pH7.0で、(a)のポリペプチドと接触させること;および
c. 試験AbがpH6.5においてpH7.0でよりも2分の1以下のKDでポリペプチドと結合していれば、それを選択すること
を含む、方法。
a. 実施態様32から35の方法に従うなど、pH6.5以下でhVISTA−ECDに特異的に結合するAbを同定すること;および
b. 腫瘍モデルにおいて、pH6.5以下で、免疫応答を誘発もしくは強化するか、または腫瘍成長を阻害する(a)のAbを選択すること
を含む、同定するための方法。
a. pH6.5以下において所望の値より低い親和性、例えば10−7 M以上、例えば10−6 M、10−5 M以上のKDおよび/または10−2 sec−1以上のkoffでhVISTA−ECDに結合するAbを提供すること;
b. Abの重鎖または軽鎖の1から5個のアミノ酸残基であって、hVISTA−ECDとの接触残基である1から5個のアミノ酸残基を、異なるアミノ酸残基で置換すること;
c. pH6.5以下において、(b)で得られたAbが、hVISTA−ECDに対して(a)のAbが有するよりも高い親和性を有するかどうかを判定すること;および
d. pH6.5以下において、10−7 M以下のKDでhVISTA−ECDに結合するAbを得るのに十分な数のラウンド分、工程(a)−(c)を繰り返すこと
を含む、改善する方法。
a. pH6.5以下において所望の値より低い親和性、例えば10−7 M以上、例えば10−6 M、10−5 M以上のKDおよび/または10−2 sec−1以上のkoffでhVISTA−ECDに結合するAbを提供すること;
b. (a)のAbの変異体のライブラリーを作製することであって、各変異体が、異なるアミノ酸残基によるAbの重鎖または軽鎖の1から5のアミノ酸残基の置換を含み、1から5のアミノ酸残基がhVISTA−ECDとの接触残基である、ライブラリーを作製すること;
c. pH6.5以下において10−7 M以下のKDでhVISTA−ECDに結合する(b)の変異体のライブラリーのAbを選択すること;および任意選択的に
d. 腫瘍モデルにおける(c)のAbの抗腫瘍効果を試験すること
を含む、改善する方法。
以下の実施例は、単に本発明の例示であることが意図されており、決して本発明を限定するものと考えられるべきではない。これらの実施例は、以下の実験が実施された全てまたは唯一の実験であることを表すことを意図したものではない。使用した数(例えば量、温度など)に関しては正確を期すべく努力したが、いくらかの実験誤差および偏差が考慮されるべきである。特に断りのない限り、部分(part)は重量部、分子量は平均分子量、温度は摂氏温度、圧力は大気圧またはそれに近い圧力である。
この例は、VISTAの細胞外ドメインはヒスチジン残基を非常に豊富であり、これらのヒスチジン残基は進化的に保存されており、VISTAが関与する受容体−リガンド相互作用に寄与している可能性があることを示している。
本実施例は、生理的に適切な酸性pHに応じたヒスチジンプロトン化、およびVISTA細胞外ドメインヒスチジンが生理的pHではなく酸性pHに対する対抗受容体またはリガンド選択性を付与するモデルについて説明する。
本実施例は、VISTAが、マクロファージ、樹状細胞および顆粒球を含む、腫瘍中の骨髄単核細胞によって頻繁に発現していることを示している。
本実施例は、多量体化ヒトVISTA ECDが、刺激されたヒトCD4+ T細胞およびヒト末梢血単核細胞に中性pHまたは生理的pHよりも酸性pHで効率的に結合し、この結合が抗ヒトVISTAロック抗体によって遮断され得ることを示す。マウス脾細胞への酸性pH選択的二量化マウスVISTA ECDの結合も示されている。
本実施例は、中性または生理的pHよりも酸性pHで、VISTAが細胞:細胞の接着を媒介し、T細胞の活性化をより強力に抑制することを示している。
本実施例は、VISTAが細胞内エンドソーム、特にRab11+リサイクリングエンドソーム内に見られ、エンドソーム輸送により細胞表面との間で再利用され得ることを示している。抗VISTA抗体が酸性pHでVISTAに結合する強さは、エンドソーム輸送中にVISTAに結合したままになるその能力に影響を与える。
本発明者らは、VISTAが酸性pH選択的な免疫受容体であることを示し、酸性pHでよく結合する抗体でVISTAを標的化することの重要性および有用性を実証した。さらに、生理的pHでVISTAに結合しないか、または無視できる程度にしか結合しない抗体は、いくつかの理由から有利である。第一に、循環している骨髄単核細胞、特に単球および好中球上でのVISTAの発現が比較的豊富であるため、生理的pHでVISTAを結合する抗体は、血中で高レベルの標的介在性薬物動態(TMDD)を受ける。この効果は、細胞内エンドソームを介して再利用されるVISTAの性質によって悪化し、抗VISTA抗体の内部移行と分解につながる。この二次的効果は、VISTAのヒスチジンリッチなリガンド界面に結合する抗体に観察されるように、酸性pHでの結合が損なわれた抗体にとって特に問題となる。両方の効果は、循環中の抗VISTA抗体の量を減少させ、腫瘍に到達する抗体の量を減少させ、従って、抗体の目的の生物学的活性を減少させる。第二に、生理的pHでVISTAに結合し、抗体依存性細胞傷害(ADCC)、抗体依存性細胞食作用(ADCP)、または免疫調節ペイロードの送達等のエフェクター機能を有する抗体は、循環している骨髄単核細胞をそれらのエフェクターにさらすことになり、循環している好中球の枯渇または活性化のような望ましくない結果をもたらす可能性がある。したがって、本発明者らは、酸性pHではhuVISTAに結合するが、生理的pHでは無視できる程度にしか結合しない抗体が(1)腫瘍などの関連部位での曝露が良好であり、(2)ADCC、ADCP、または免疫調節ペイロードの送達のようなエフェクター機能を有する抗体の場合には、毒性が低減されるという二重の利点を有することを発見した。さらに、VISTA自体は酸性pH選択的な免疫受容体であるため、生理的pHでのVISTAのリガンド界面の遮断は、VISTA受容体−リガンド活性を調節するためには不要である可能性が高い。したがって、酸性pHではhuVISTAに結合するが、生理的pHでは有意には結合しない抗体を、以下に記載するように生成した。
本実施例は、中性または生理的pHよりも低い(酸性)pHでヒトVISTAに優先的に結合する抗体の生成を説明する
本実施例は、pH7.4に対するpH6.0での結合の間のより高いkoff比を有する抗huVISTA可変領域を得るための、実施例2で同定された可変領域P1−061015およびP1−061029のさらなる操作を説明する。
表5: ’029親抗体に由来する抗体のVHCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列(下線で区切られている)
名称 CDR1 CDR2 CDR3 配列番号
(26-35位) (50-66位) (99-110位)
P1-061029 GFTLDDYAMH_GINWNSANIGYADSVKG_VPGYSGGWIDAFDV 67
P1-068757 ----E-E---_------EE---------_-----------E-D 71
P1-068759 ----E-E---_--D---E----------_-----------E-D 87
P1-068761 ----E-E---_------EE---------_-----H-----E-- 51
P1-068763 ----E-----_--D---E----------_-----H-----E-- 91
P1-068765 ---DE-----_------EE---------_-----------E-D 63
P1-068767 ----E-----_--D---E----------_-----------E-D 55
P1-068769 ----E-E---_------DH---------_-----------E-D 83
P1-068771 ----E-E---_------HE---------_-----------E-D 75
P1-068773 ----E-----_--D---D----------_-----------E-D 59
P1-068775 ----E-E---_--D---EE---------_-----H-----E-D 79
P1-069059 ----E-----_------DH---------_-----------E-D 11
P1-069061 ----E-----_-------E---------_-----------E-D 15
P1-069063 ----E-----_-------E---------_-----------D-E 19
P1-069065 ----E-E---_------DD---------_-------------- 23
P1-069067 ----------_------EE---------_-----------D-E 27
P1-069069 ----------_------EE---------_-----------D-- 31
P1-069071 ----E-E---_-------D---------_-----E-------- 35
P1-069073 ----E-----_--D---D----------_-----------E-D 39
P1-069075 ----E-----_----D--E---------_-----H-----E-- 43
P1-069077 ----E-E---_------DE---------_-------------- 47
表8: ’015親抗体に由来する抗体のVH CDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列(下線で区切られている)
名称 CDR1 CDR2 CDR3 配列番号
(26-35位) (50-66位) (99-110位)
P1-061015 GFTFSSYAMH_IIWYDGSNKYYADSVKG_DSGFYSSYYFDY 95
P1-068736 -----E----_-D-------D-------_-----D-----D 107
P1-068738 -----E--H-_---D----H--------_-----ED----- 131
P1-068740 -----D----_-------D-D-------_-----D-----D 115
P1-068742 -----D----_-------D-D-------_-----ED----- 119
P1-068744 -----E----_H---------E------_-----E-----E 103
P1-068746 ----------_--------HH-------_-----D------ 123
P1-068748 -----HH---_--------DD-------_-----D------ 99
P1-068750 -----D-D--_E--D------------_-EE--------- 127
P1-068752 ----------_E--------D-------_-----D-----E 111
P1-068754 -----D-D--_E--D-------------_----H-D----- 135
全長ヒトVISTA(配列番号1、D187E置換を含む)を異所的に発現するように操作されたRaji細胞へのクローン’761および’767のpH依存性の結合を測定した。この実験では、’761および’767をIgG1.3抗体としてフォーマットし、抗ヒトIgG二次抗体(Jackson Immunoresearch カタログ番号109−065−098)によって結合を測定した。図8A−8Bに示す結果は、クローン’761(図8A)およびクローン’767(図8B)が、pH7.2および8.1では結合が不十分だが、酸性pH、特にpH6.0、6.1、6.2および6.4では良好であることを示している。結合MFIはy軸にプロットされ一次抗体濃度は対数スケールでx軸にプロットされている。非線形回帰も示されている。
ヒト抗ナイーブのカニクイザルに、酸性pHと中性pHとで同等に結合するVISTA抗体(「コントロール」;mAb2)、酸性pHでの結合が損なわれたVISTA抗体(「酸性pH感受性」;mAb3)、酸性pH選択的抗体‘767のいずれかを5mpkの単回投与で静脈内注射し、これらの抗体のcyno PKを決定した。
VISTAおよび他の高pIタンパク質に対する‘029、‘761および‘767クローンの結合特異性を、Biacore(登録商標)T100機器(GEヘルスケア)を用いて、中性および酸性pHでSPRにより評価した。プロテインA(ThermoFisher Scientific カタログ#21181)を10mM酢酸ナトリウム(pH4.5)で20μg/mlに希釈し、メーカーのアミンカップリングプロトコル(GEヘルスケア)に従ってCM3バイオセンサーのフローセルに固定化し、フローセルあたり800RUのプロテインA固定化密度を目標とした。SPR実験を、PBST(137mM塩化ナトリウム、2.7mM塩化カリウム、10mMリン酸緩衝液、0.05%Tween20)ランニング緩衝液を用いて、pH7.4および6.0で25℃で行った。抗体をPBST pH7.4で50nMに希釈し、活性バイオセンサーフローセル全体で5μl/minで60秒間捕捉した。100−10nMの一価のhVISTA−ECD(配列番号325)、アビジン(ThermoFisher Scientific カタログ#21128)、サイトクロムC(Sigma カタログ#C2867)、BSA(Calbiochem カタログ#126593)、および一価のコントロール抗原(「Ag」)の濃度シリーズをpH7.4および6.0のランニング緩衝液中で調製し、捕捉した抗体に50μl/minで注入して結合特異性を評価した。10mMグリシンpH1.5の2つの15秒の注入を使用して、アッセイサイクルの合間にプロテインAキャプチャー表面を再生した。Biacore(登録商標)T200評価ソフトウェアv.2.0を使用して、参照フローセルと0nMブランク差引センサーグラムを検査した。結果を12に示す。
本実施例は、Jurkat T細胞活性化のhVISTA阻害を遮断する抗体’761および’767の能力を決定するために実施することができるアッセイを記載している。
抗体P1−068761.IgG1.3およびP1−068767.IgG1.3は、P1−061029からの5−6個の突然変異を含む(表7)。突然変異解析は、VISTA抗体のpH依存性特性を付与するのに重要な残基を同定するために実施された。このように、P1−068761およびP1−068767のN−1(P1−061029への1アミノ酸の復帰)およびN−2(P1−061029への2アミノ酸の復帰)変異体のパネルを合成し、IgG1.3として発現させ、pH6、pH6.7およびpH7.4でのhuVISTAへのそれらの結合について解析した。
表13: 配列番号
P1-061029 GFTLDDYAMH_GINWNSANIGYADSVKG_VPGYSGGWIDAFDV 67
P1-068761 ....E.E..._......EE........._.....H.....E.. 51
P1-068767 ....E....._..D...E.........._...........E.D 55
アミノ酸位置26-35 50-66 99-110
IgG1.3抗体としてフォーマットされた‘015、‘029、‘761および‘767のhVISTAエピトープは、BLI(バイオレイヤー干渉法)競合と酵母表面ディスプレイの2つの異なる方法で決定された。
P1−068761およびP1−068767の物理的および化学的特性を、以下の分析的および生物物理学的手法により、親P1−061029(いずれもIgG1.3定数領域を有する)のものと比較した。
重鎖可変領域フレームワーク領域がK16R置換とT84A置換の一方または両方によって修飾された抗VISTA抗体P1−061029またはその子孫、具体的にはP1−068761、P1−068767、P1−068761_E55A(P1−070868)、P1−068767_D52N(P1−070906)、P1−068767_E55A(P1−070908)およびP1−068767_D52N_E55A(P1−070916)が調製された。(すなわち、抗体P1−070868は、抗体P1−068761 E55AのVHおよびVLのアミノ酸配列を有するが、重鎖フレームワーク領域にK16RおよびT84Aの置換を有する。)これらの置換は、これらの抗体が残基16Rおよび84Aを含む重鎖フレームワーク領域の生殖系列配列にさらによく類似するように行われた。図14は、P1−068761のVHおよびそのCDR配列に対するこれらのアミノ酸残基のそれぞれの位置を示すアライメントを提供する。P1−068761および他の抗体のVHにおけるK16RおよびT84A置換は、配列表に示されている。
腫瘍におけるVISTAの酸性pH選択的リガンド界面遮断する効果を特徴づけるために、酸性pHでのマウスT細胞へのマウスVISTA結合を遮断するマウスサロゲート抗体VISTA.10を作製した。(VISTA.10は生理的pHでmVISTAに結合する)Fc受容体結合とその後のエフェクター機能を回避するために、VISTA.10を点突然変異D265Aを含むIgG1アイソタイプに変換し、Fc受容体結合とエフェクター機能を回避した{Clynes,2000}。マウスにMC38腫瘍を皮下移植し、腫瘍が約70mm2に達した時点で、マウスに対して次の処置を3日ごとに行った:1群:抗KLH mIgG1−D265Aを30mpkで4回投与;2群:抗PD−1 mIgG1−D265Aを5mg/kgで2回投与;3群:抗VISTAmIgG1−D265Aを30mg/kgで4回投与;および4群:抗PD−1+抗VISTAの組み合わせ。VISTA.10とPD−1遮断抗体の併用処置は、MC38大腸腺癌腫瘍(図15A−D)を移植したほとんどのマウスにおいて腫瘍拒絶反応を誘発し(図15A−D)、抗PD−1およびVISTA.10の単剤処置は腫瘍進行を中程度に遅らせたが、防ぎはしなかった(図15A−D)。
刺激受容体P−セレクチン糖タンパク質リガンド−1(PSGL−1)はVISTAリガンドとして以前に同定されていた(国際公開第2018132476号参照)。PSGL−1は、セレクチン、特にP−セレクチンの受容体であり、その一次リガンドであるP−セレクチンへの結合は、白血球、血小板および内皮細胞間の接着相互作用の促進剤としてよく特徴づけられている(Carlow, D.A., et al., PSGL-1 function in immunity and steady state homeostasis. Immunol Rev, 2009. 230(1): p. 75-96、および Abadier, M. and K. Ley, P-selectin glycoprotein ligand-1 in T cells. Curr Opin Hematol, 2017. 24(3): p. 265-273. 18)。また、PSGL−1は、慢性ウイルス感染、がん腫瘍免疫および一部の自己免疫疾患の状況において、T細胞応答のネガティブな制御因子として同定されている(Angiari, S., et al., Regulatory T cells suppress the late phase of the immune response in lymph nodes through P-selectin glycoprotein ligand-1. J Immunol, 2013. 191(11): p. 5489-500; Matsumoto, M., M. Miyasaka, and T. Hirata, P-selectin glycoprotein ligand-1 negatively regulates T-cell immune responses. J Immunol, 2009. 183(11): p. 7204-11; Nunez-Andrade, N., et al., P-selectin glycoprotein ligand-1 modulates immune inflammatory responses in the enteric lamina propria. J Pathol, 2011. 224(2): p. 212-21; Perez-Frias, A., et al., Development of an autoimmune syndrome affecting the skin and internal organs in P-selectin glycoprotein ligand 1 leukocyte receptor-deficient mice. Arthritis Rheumatol, 2014. 66(11): p. 3178-89; Tinoco, R., et al., PSGL-1 Is an Immune Checkpoint Regulator that Promotes T Cell Exhaustion. Immunity, 2016. 44(5): p. 1190-203)。この免疫抑制機能は、既知のPSGL−1リガンドとは無関係なようである(Tinoco, R., et al., PSGL-1: A New Player in the Immune Checkpoint Landscape. Trends Immunol, 2017. 38(5): p. 323-335)。
VISTAの構造とVISTA抗体結合の分子決定因子を特徴づけるために、P1−068767断片抗原結合(Fab)とhVISTA IgVドメインの共結晶を作製した。得られた複合体の構造は、1.6Åの分解能で決定された。VISTA IgVドメインは、一般に、そのファミリーの特徴であり、PD−L1にいくらか類似している(図18B)。ただし、PD−L1および他のほとんどのB7ファミリーまたは免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーとは異なり、VISTA IgVドメインの2つのC末端β鎖は複数の付加的な残基を含み、その結果、異常に伸長したヒスチジンリッチな中央のβシートが生じる(図18B)。遮断抗体であるP1−068767は、このβシート伸長部でVISTAを結合する(図18C)が、非遮断抗体VISTA.5は異なる領域を結合する(図18E)。VISTAのβシート伸長部は、3つのヒスチジン残基H121、H122およびH123によってキャップされている。P1−068767残基E110およびD112は、それぞれVISTA残基H121およびH122と水素結合を形成する(図18D)。これらの相互作用は、P1−068767残基E110およびD112が酸性pH選択性に必要かつ十分であるという、先の実施例に記載された知見によく当てはまる。共結晶において、VISTA残基H123は、硫酸塩の非存在下でP1−068767と真の水素結合を形成することが可能であるにもかかわらず、沈殿剤の硫酸塩分子と相互作用して、P1−068767残基E1と塩橋を形成する(図18D)。さらなる相互作用を表24に示す。これらのデータは、VISTA IgVドメインの異常な、ヒスチジンリッチなβシート伸長部が、VISTAの酸性pH選択的受容体−リガンド界面の重要な構成要素であることを示唆している。
表24は、VISTA原子から4Å以内の‘767Fab HC原子間の距離をオングストローム(Å)で詳細に示している。
----.------------------.-------.------------------
## | ’767 Fab HC | Dist. | VISTA
----+------------------+-------+------------------
1 | H:GLU 1 [ OE1] | 3.1 | V:HIS 123 [ NE2]
2 | H:VAL 2 [ N ] | 3.2 | V:HIS 123 [ O ]
3 | H:GLY 26 [ O ] | 3.1 | V:GLU 125 [ N ]
4 | H:GLU 30 [ O ] | 3.3 | V:ARG 54 [ NH2]
5 | H:GLU 30 [ OE1] | 3.8 | V:ARG 127 [ NE ]
6 | H:GLU 30 [ OE1] | 3.2 | V:ARG 127 [ NH2]
7 | H:GLU 30 [ OE2] | 3.4 | V:ARG 127 [ NH1]
8 | H:GLU 30 [ OE2] | 3.5 | V:ARG 127 [ NH2]
9 | H:ASP 31 [ OD1] | 2.8 | V:ARG 54 [ NH1]
10 | H:ASP 31 [ OD1] | 2.7 | V:ARG 54 [ NH2]
11 | H:ASP 31 [ OD1] | 2.8 | V:ARG 127 [ NH1]
12 | H:ASP 31 [ OD2] | 3.8 | V:ARG 127 [ NE ]
13 | H:ASP 31 [ OD2] | 3.1 | V:ARG 127 [ NH1]
14 | H:TYR 32 [ OH ] | 2.6 | V:GLU 125 [ OE1]
15 | H:GLU 110 [ OE2] | 2.8 | V:HIS 122 [ N ]
16 | H:GLU 110 [ OE1] | 2.7 | V:HIS 121 [ ND1]
17 | H:GLU 110 [ OE2] | 3.8 | V:HIS 121 [ ND1]
18 | H:GLU 110 [ OE2] | 3.5 | V:HIS 122 [ ND1]
19 | H:ASP 111 [ OD1] | 3.6 | V:HIS 122 [ NE2]
20 | H:ASP 112 [ OD1] | 3.5 | V:HIS 122 [ ND1]
----’------------------’-------’------------------
VISTA.4は、実施例15で先に記載した競合BLIエピトープビニングアッセイにおいて使用された。その結果、VISTA.4は、ヒトVISTAとの結合について、上記の抗体P1−061015、P1−061029、P1−068761およびP1−068767と競合し、したがって、これらの抗体と同じエピトープ群(群A)に属することが示された。VISTA.4は、ヒトVISTAとの結合についてVISTA mAb 1と競合しない(図11A参照)。
領域1: 57LGPVDKGHDVTF68
領域2: 86RRPIRNLTFQDL97
領域3: 148VVEIRHHHSEHRVHGAME165
本実施例は、エピトープ群AのVISTA.4および他の抗体が酸性pHでのT細胞へのVISTA結合を遮断したのに対し、エピトープ群BのVISTA.5(mAb1)および他の抗体は遮断しなかったことを示している(図21AおよびB)。
本実施例は、VISTA遮断ブロッキングAb(エピトープ群A)がT細胞増殖およびIFN−γ産生を強化したことを示している(図22)。遮断抗体ではないVISTA.5(mAb1)は、T細胞の増殖およびIFN−γ産生を強化しなかった。VISTA.4は、VISTAを発現しなかった293T−OKT3細胞とT細胞を共培養した場合には効果がなかった。
本実施例は、VISTA機能に対するpHの影響をさらに評価するために実施され、VISTAが、中性pHよりも酸性pHにおいて、T細胞受容体媒介性NF−κBシグナル伝達をより強力に抑制したことを示す(図23A)。最大の抑制はpH6.5以下で達成され、VISTA:T細胞結合と同様であった(図23Aおよび図4A)。
本発明者らは、PSGL−1結合特異性を特徴付けるために、シアリルルイスX(実施例19に記載)によって提供されるものの他に、P−セレクチン結合に寄与するチロシン硫酸化翻訳後修飾を調べた。チロシン硫酸化の役割を試験するために、PSGL−1糖ペプチドを、陰イオン交換液体クロマトグラフィーにより、スルホチロシンに富む>90%)ピーク(およびスルホチロシンに乏しい(<1%)ピークに分画した。VISTAもP−セレクチンも、スルホチロシンに乏しいPSGL−1に検出可能に結合しなかった(図25B)。また、VISTAは、チロシンがアラニンで置換されたPSGL−1糖ペプチドにも結合できなかった(図示せず)。これらの結果は、スルホチロシン残基がPSGL−1のVISTAへの結合の鍵となるメディエーターであることを示している。
以下は、本願で参照される特定の配列の表である。配列番号2において、アミノ酸位置187は、DまたはEのいずれであってよい。
Claims (212)
- 酸性条件下でヒトVISTA(hVISTA)に特異的に結合する単離された抗体。
- 酸性条件下ではhVISTAに特異的に結合するが、中性または生理的条件下では有意には特異的に結合しない、請求項1に記載の単離された抗体。
- 酸性条件下では中性または生理的条件下でのKDの10分の1以下のKDでhVISTAに結合する、請求項1または2に記載の単離された抗体。
- 酸性条件下では中性または生理的条件下でのKDの100分の1以下のKDでhVISTAに結合する、請求項1から3のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 酸性条件下では中性または生理的条件下でのKDの1000分の1以下のKDでhVISTAに結合する、請求項1から4のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 中性または生理的条件下では10−5 M以上のKDでhVISTAに結合する、請求項1から5のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 中性または生理的条件下では10−4 M以上のKDでhVISTAに結合する、請求項1から6のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 中性または生理的条件下では10−3 M以上のKDでhVISTAに結合する、請求項1から7のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 酸性条件下では10−7 M以下のKDでhVISTAに結合する、請求項1から8のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 酸性条件下では10−8 M以下のKDでhVISTAに結合する、請求項1から9のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 酸性条件下では10−9 M以下のKDでhVISTAに結合する、請求項1から10のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 酸性条件下では10−7以下のKDでhVISTAに結合し、中性または生理的条件下では10−4以上のKDでhVISTAに結合する、請求項1から11のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 酸性条件下では10−7以下のKDでhVISTAに結合し、中性または生理的条件下では10−5以上のKDでhVISTAに結合する、請求項1から12のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 酸性条件下では中性または生理的条件下でのkoffの5分の1以下のkoffでhVISTAに結合する、請求項1から13のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 酸性条件下では中性または生理的条件下でのkoffの10分の1以下のkoffでhVISTAに結合する、請求項1から14のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 酸性条件下では中性または生理的条件下でのkoffの50分の1以下のkoffでhVISTAに結合する、請求項1から15のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 酸性条件下では中性または生理的条件でのkoffの100分の1以下のkoffでhVISTAに結合する、請求項1から16のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 酸性条件下では7x10−3 s−1以下のkoffでhVISTAに結合する、請求項1から17のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 酸性条件下では5x10−3 s−1以下のkoffでhVISTAに結合する、請求項1から18のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 酸性条件下では3x10−3 s−1以下のkoffでhVISTAに結合する、請求項1から19のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 酸性条件下では10−3 s−1以下のkoffでhVISTAに結合する、請求項1から20のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 酸性条件下では7x10−4 s−1以下のkoffでhVISTAに結合する、請求項1から21のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 酸性条件下では5x10−4 s−1以下のkoffでhVISTAに結合する、請求項1から22のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 酸性条件下では3x10−4 s−1以下のkoffでhVISTAに結合する、請求項1から23のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 酸性条件下では10−4 s−1以下のkoffでhVISTAに結合する、請求項1から24のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 酸性条件下では7x10−5 s−1以下のkoffでhVISTAに結合する、請求項1から25のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 酸性条件下では5x10−5 s−1以下のkoffでhVISTAに結合する、請求項1から26のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 酸性条件下では3x10−5 s−1以下のkoffでhVISTAに結合する、請求項1から21のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 酸性条件下では10−5 s−1以下のkoffでhVISTAに結合する、請求項1から28のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 中性または生理的条件下では10−3 s−1以上のkoffでhVISTAに結合する、請求項1から29のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 中性または生理的条件下では3x10−3 s−1以上のkoffでhVISTAに結合する、請求項1から30のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 中性または生理的条件下では5x10−3 s−1以上のkoffでhVISTAに結合する、請求項1から31のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 中性または生理的条件下では7x10−3 s−1以上のkoffでhVISTAに結合する、請求項1から32のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 中性または生理的条件下では10−2 s−1以上のkoffでhVISTAに結合する、請求項1から33のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 中性または生理的条件下では3x10−2 s−1以上のkoffでhVISTAに結合する、請求項1から34のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 中性または生理的条件下では5x10−2 s−1以上のkoffでhVISTAに結合する、請求項1から35のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 中性または生理的条件下では7x10−2 s−1以上のkoffでhVISTAに結合する、請求項1から36のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 中性または生理的条件下でのhVISTAへの抗体の結合が、例えば表面プラズモン共鳴(SPR)によって検出できない、請求項1から37のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 酸性条件下では5x10−3 s−1以下のkoffでhVISTAに結合し、中性または生理的条件下では7x10−3 s−1以上のkoffでhVISTAに結合する、請求項1から38のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 酸性条件下では10−4 s−1以下のkoffでhVISTAに結合し、中性または生理的条件下では10−2 s−1以上のkoffでhVISTAに結合する、請求項1から39のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 酸性条件下では10−8 M以下のKDおよび5x10−3 s−1以下のkoffで、中性または生理的条件下では10−6 M以上のKDおよび7x10−3 s−1以上のkoffでhVISTAに結合する、請求項1から40のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 酸性条件では10−8 M以下のKDおよび3x10−3 s−1以下のkoffで、中性または生理的条件では10−6 M以上のKDおよび10−2 s−1以上のkoffでhVISTAに結合する、請求項1から41のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 酸性条件下では10−12 から10−8 MのKDおよび10−4から5x10−3 s−1のkoffで、中性または生理的条件下では10−7から10−4 MのKDおよび3x10−3から10−2 s−1以上のkoffでhVISTAに結合する、請求項1から42のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 酸性条件下は10−12 から10−8 MのKDおよび10−4から5x10−3 s−1のkoffで、中性または生理的条件下では10−7から10−4 MのKDおよび3x10−3から10−2 s−1以上のkoffでhVISTAに結合し、かつ、10−7以下のKDでcyno VISTAに結合する、請求項1から43のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- pH6.9においてpH7.4での10分の1以下のKDで、および/またはpH6.5においてpH7.4での100分の1以下のKDで、およびpH6.0においてpH7.4での1000分の1以下のKDでhVISTAに結合する、請求項1から44のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- カニクイザル(cyno)VISTAに結合する、請求項1から45のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 生理的条件と比較して酸性条件下でより高い親和性でcyno VISTAに結合する、請求項46に記載の単離された抗体。
- 酸性条件下で10−8以下のKDおよび/または10−2以下のkoffで、生理的条件下で10−6以上のKDおよび/または10−2以上のkoffでcyno VISTAに結合する、請求項45から47のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 酸性条件が6.5以下のpHを有する条件である、請求項1から48のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 酸性条件が6.0から6.5のpHを有する条件である、請求項1から49のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 中性条件が7.0のpHを有する条件である、請求項1から50のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 生理的条件が7.35から7.45のpHを有する条件である、請求項1から51のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 生理的条件が7.4のpHを有する条件である、請求項1から52のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- ヒトCD4+ T細胞(アンタゴニスト抗体)などのヒトT細胞へのhVISTAの結合を阻害する、請求項1から53のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- pH7.0未満のpHを有する条件下でヒトT細胞へのhVISTAの結合を阻害する、請求項54の単離された抗体。
- ヒトPSGL−1へのhVISTAの結合(huPSGL−1)を阻害し、かつ/またはhVISTAへの結合についてhuPSGL1と競合する、請求項1から55のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- pH7.0未満のpHを有する条件下でhuPSGL−1へのhVISTAの結合を阻害する、請求項56の単離された抗体。
- ヘパラン硫酸プロテオグリカンへのhVISTAの結合を阻害する、請求項1から57のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- pH7.0未満のpHを有する条件下でヘパラン硫酸プロテオグリカンへのhVISTAの結合を阻害する、請求項58に記載の単離された抗体。
- pH7.0未満のpHを有する条件が、対象におけるpH7.0未満のpHを有する腫瘍または任意の患部であり、免疫刺激が望まれる、請求項55、57または59のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 例えばT細胞増殖を強化すること;T細胞からのIFN−γ産生を強化すること;および/またはT細胞受容体媒介のNF−κBシグナル伝達を刺激することによって証明されるように、T細胞の活性化を刺激する、請求項1から60のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- pH7.0未満のpHを有する条件下でT細胞活性化を刺激する、請求項61に記載の単離された抗体。
- VISTA媒介の細胞−細胞接着を低減させる、請求項1から62のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- VISTA(アゴニスト抗体)の活性を刺激する、請求項1から53のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- ヒトCD4+ T細胞などのヒトT細胞へのhVISTAの結合を刺激する、請求項1から53および64のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- pH7.0未満のpHを有する条件下でヒトT細胞へのhVISTAの結合を刺激する、請求項65に記載の単離された抗体。
- hVISTAのhuPSGL−1への結合を刺激する、請求項1から53および64から66のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- pH7.0未満のpHを有する条件下でhuPSGL−1へのhVISTAの結合を刺激する、請求項67に記載の単離された抗体。
- hVISTAのヘパラン硫酸プロテオグリカンへの結合を刺激する、請求項1から53および64から68のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- pH7.0未満のpHを有する条件下でヘパラン硫酸プロテオグリカンへのhVISTAの結合を刺激する、請求項69に記載の単離された抗体。
- pH7.0未満のpHを有する条件が、対象におけるpH7.0未満のpHを有する自己免疫(例えば関節リウマチおよび狼瘡)環境、炎症部位または任意の患部であり、免疫刺激が望まれる、請求項66、68および70のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- カニクイザルにおいて少なくとも100、200、300、400または500日の平均滞留時間(MRT)を有する、請求項1から71のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 抗体が投与される対象の末梢血中のVISTA陽性細胞、例えば好中球に有意には結合しない、請求項1から72のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 抗体が投与される対象の末梢血中のVISTA陽性細胞、例えば好中球を有意には枯渇させない、請求項1から73のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 酸性pHでhVISTAに結合するが、中性または生理的pHでは結合しないように操作された、請求項1から74のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- hVISTA結合抗体のVH CDR1、CDR2および/またはCDR3における1−8のアミノ酸をグルタミン酸、アスパラギン酸またはヒスチジン残基で置き換えることによって操作された、請求項75に記載の単離された抗体。
- P1−061029のVH CDR1、CDR2および/もしくはCDR3を含む請求項1から63および72から76のいずれか一項に記載の単離された抗体、または抗体P1−061029と比較してVH CDR1、CDR2および/もしくはCDR3に1から6もしくは1から8のアミノ酸の違いを含むその変異体であって、最大で1、2もしくは3のアミノ酸変異がいずれか1つのCDRに存在する変異体。
- P1−061029のVH CDR1、CDR2およびCDR3を含む請求項77に記載の単離された抗体、またはP1−061029と比較してVH CDR1、CDR2および/もしくはCDR3に1から6もしくは1から8のアミノ酸の違いを含むその変異体。
- アミノ酸変異がグルタミン酸残基(E)、アスパラギン酸残基(D)またはヒスチジン残基(H)への置換である、請求項77または78に記載の単離された抗体。
- − X1がDもしくはLであり、X2がEもしくはDであり、X3がEもしくはYであるGFTX1X2DX3AMH(配列番号463)を含むCDR1;
− X4がDもしくはNであり、X5がDもしくはNであり、X6がD、E、HもしくはAであり、X7がD、E、HもしくはNであるGIX4WX5SX6X7IGYADSVKG(配列番号464)を含むCDR2;および/または
− X8がE、HもしくはGであり、X9がE、DもしくはFであり、X10がD、EもしくはVであるVPGYSX8GWIDAX9DX10(配列番号465)を含むCDR3
を含む、請求項77から79のいずれか一項に記載の単離された抗体。 - − X1がDまたはLであり、X2がEまたはDであり、X3がEまたはYであるGFTX1X2DX3AMH(配列番号463)を含むCDR1;
− X4がDまたはNであり、X5がDまたはNであり、X6がD、E、HまたはAであり、X7がD、E、HまたはNであるGIX4WX5SX6X7IGYADSVKG(配列番号464)を含むCDR2;および
− X8がE、HまたはGであり、X9がE、DまたはFであり、X10がD、EまたはVであるVPGYSX8GWIDAX9DX10(配列番号465)を含むCDR3
を含む、請求項80に記載の抗体。 - X3がEであり、X9がEである、請求項80または81に記載の単離された抗体。
- X2がEであり、X7がEであり、および/またはX8がHである、請求項80から82のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 次の3つの条件:X2がEであり、X7がEであり、および/またはX8がHである、のうちの2つ以上を満たす、請求項83に記載の単離された抗体。
- X2がEであり、X7がEであり、X8がHである、請求項84に記載の単離された抗体。
- X6がEである、請求項80から85のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- X6がAである、請求項80から85のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- X1がLであり、X4がNであり、X5がNであり、および/またはX10がVである、請求項80から86のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 次の4つの条件:X1がLであり、X4がNであり、X5がNであり、および/またはX10がVである、のうちの2つ以上を満たす、請求項88に記載の単離された抗体。
- 次の4つの条件:X1がLであり、X4がNであり、X5がNであり、および/またはX10がVである、のうちの3つ以上を満たす、請求項89に記載の単離された抗体。
- X1がLであり、X4がNであり、X5がNであり、および/またはX10がVである、請求項90に記載の単離された抗体。
- X10がDである、請求項80から91のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- X9がEである、請求項80から92のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- X2がEであり、X4がDであり、および/またはX6がEである、請求項80から93のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 次の条件:X2がEであり、X4がDであり、および/またはX6がEである、のうちの2つ以上を満たす、請求項94に記載の単離された抗体。
- X2がEであり、X4がDであり、X6がEである、請求項95に記載の単離された抗体。
- X1がLであり、X3がYであり、X5がNであり、X7がNであり、および/またはX8がGである、請求項80から96のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 次の条件:X1がLであり、X3がYであり、X5がNであり、X7がNであり、および/またはX8がGである、のうちの2つ以上を満たす、請求項97に記載の単離された抗体。
- 次の条件:X1がLであり、X3がYであり、X5がNであり、X7がNであり、および/またはX8がGである、のうちの3つ以上を満たす、請求項98に記載の単離された抗体。
- 次の条件:X1がLであり、X3がYであり、X5がNであり、X7がNであり、および/またはX8がGである、のうちの4つ以上を満たす、請求項99に記載の単離された抗体。
- X1がLであり、X3がYであり、X5がNであり、X7がNであり、X8がGである、請求項100に記載の単離された抗体。
- P1−061029、P1−068757、P1−068759、P1−068761、P1−068763、P1−068765、P1−068767、P1−068769、P1−068771、P1−068773、P1−068775、P1−069059、P1−069061、P1−069063、P1−069065、P1−069067、P1−069069、P1−069071、P1−069073、P1−069075、P1−069077、P1−068761_E55A、P1−068761_H100G、P1−068761_E56N、P1−068761_E55A_E56N、P1−068761_E30D、P1−068761_E30D_E55A、P1−068761_E56N_H100G、P1−068761_E30D_H100G、またはP1−068761_E30D_E56N、P1−068761_E100fF、P1−068761_E55A_E100fF、P1−068761_H100G_E100fF、P1−068761_E30D_E100fF、P1−068761_E56N_E100fF、P1−068761_E32Y、P1−068761_E32Y_E55A、P1−068761_E32Y_E56N、P1−068761_E30D_E32Y、P1−068761_E32Y_H100G、またはP1−068761_E32Y_E100fF、P1−068767_D52N_D102V、P1−068767_D52N、P1−068767_D52N_E55A、P1−068767_E55A_D102V、P1−068767_D102V、P1−068767_E55A、P1−068767_E30D_D52N、P1−068767_E30D_D102V、P1−068767_E30D、P1−068767_E30D_E55A、P1−068767_E100fF_D102V、P1−068767_E55A_E100fF、P1−068767_D52N_E100fF、P1−068767_E100fF、P1−068767_E30D_E100fF、P1−061029_F100fE_V102D、P1−061029_F100fE、P1−061029_V102D、P1−061029_Y32E、またはP1−061029_Y32E_F100fEのVH CDR1、CDR2および/またはCDR3を含む、請求項77から101のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- P1−061029、P1−068757、P1−068759、P1−068761、P1−068763、P1−068765、P1−068767、P1−068769、P1−068771、P1−068773、P1−068775、P1−069059、P1−069061、P1−069063、P1−069065、P1−069067、P1−069069、P1−069071、P1−069073、P1−069075、P1−069077、P1−069077、P1−068761_E55A、P1−068761_H100G、P1−068761_E56N、P1−068761_E55A_E56N、P1−068761_E30D、P1−068761_E30D_E55A、P1−068761_E56N_H100G,P1−068761_E30D_H100G、またはP1−068761_E30D_E56N、P1−068761_E100fF、P1−068761_E55A_E100fF、P1−068761_H100G_E100fF、P1−068761_E30D_E100fF、P1−068761_E56N_E100fF、P1−068761_E32Y、P1−068761_E32Y_E55A、P1−068761_E32Y_E56N、P1−068761_E30D_E32Y、P1−068761_E32Y_H100G、P1−068761_E32Y_E100fF、P1−068767_D52N_D102V、P1−068767_D52N、P1−068767_D52N_E55A、P1−068767_E55A_D102V、P1−068767_D102V、P1−068767_E55A、P1−068767_E30D_D52N、P1−068767_E30D_D102V、P1−068767_E30D、P1−068767_E30D_E55A、P1−068767_E100fF_D102V、P1−068767_E55A_E100fF、P1−068767_D52N_E100fF、P1−068767_E100fF、P1−068767_E30D_E100fF、P1−061029_F100fE_V102D、P1−061029_F100fE、P1−061029_V102D、P1−061029_Y32EまたはP1−061029_Y32E_F100fEのVH CDR1、CDR2およびCDR3を含む、請求項102に記載の単離された抗体。
- P1−061029のVLのVL CDR1、CDR2およびCDR3を含む、請求項77から103のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- P1−061029、P1−068757、P1−068759、P1−068761、P1−068763、P1−068765、P1−068767、P1−068769、P1−068771、P1−068773、P1−068775、P1−069059、P1−069061、P1−069063、P1−069065、P1−069067、P1−069069、P1−069071、P1−069073、P1−069075、P1−069077、P1−069077、P1−068761_E55A、P1−068761_H100G、P1−068761_E56N、P1−068761_E55A_E56N、P1−068761_E30D、P1−068761_E30D_E55A、P1−068761_E56N_H100G、P1−068761_E30D_H100G、またはP1−068761_E30D_E56N、P1−068761_E100fF、P1−068761_E55A_E100fF、P1−068761_H100G_E100fF、P1−068761_E30D_E100fF、P1−068761_E56N_E100fF、P1−068761_E32Y、P1−068761_E32Y_E55A、P1−068761_E32Y_E56N、P1−068761_E30D_E32Y、P1−068761_E32Y_H100G、P1−068761_E32Y_E100fF、P1−068767_D52N_D102V、P1−068767_D52N、P1−068767_D52N_E55A、P1−068767_E55A_D102V、P1−068767_D102V、P1−068767_E55A、P1−068767_E30D_D52N、P1−068767_E30D_D102V、P1−068767_E30D、P1−068767_E30D_E55A、P1−068767_E100fF_D102V、P1−068767_E55A_E100fF、P1−068767_D52N_E100fF、P1−068767_E100fF、P1−068767_E30D_E100fF、P1−061029_F100fE_V102D、P1−061029_F100fE、P1−061029_V102D、P1−061029_Y32E、またはP1−061029_Y32E_F100fEのアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含むVHを含むか;あるいは
1、2、3、4もしくは5のアミノ酸置換によって、1、2、3、4もしくは5の保存的アミノ酸置換によって、またはK16R置換とT84A置換の一方もしくは両方によって修飾された、P1−061029、P1−068757、P1−068759、P1−068761、P1−068763、P1−068765、P1−068767、P1−068769、P1−068771、P1−068773、P1−068775、P1−069059、P1−069061、P1−069063、P1−069065、P1−069067、P1−069069、P1−069071、P1−069073、P1−069075、P1−069077、P1−069077、P1−068761_E55A、P1−068761_H100G、P1−068761_E56N、P1−068761_E55A_E56N、P1−068761_E30D、P1−068761_E30D_E55A、P1−068761_E56N_H100G、P1−068761_E30D_H100G、またはP1−068761_E30D_E56N、P1−068761_E100fF、P1−068761_E55A_E100fF、P1−068761_H100G_E100fF、P1−068761_E30D_E100fF、P1−068761_E56N_E100fF、P1−068761_E32Y、P1−068761_E32Y_E55A、P1−068761_E32Y_E56N、P1−068761_E30D_E32Y、P1−068761_E32Y_H100G、P1−068761_E32Y_E100fF、P1−068767_D52N_D102V、P1−068767_D52N、P1−068767_D52N_E55A、P1−068767_E55A_D102V、P1−068767_D102V、P1−068767_E55A、P1−068767_E30D_D52N、P1−068767_E30D_D102V、P1−068767_E30D、P1−068767_E30D_E55A、P1−068767_E100fF_D102V、P1−068767_E55A_E100fF、P1−068767_D52N_E100fF、P1−068767_E100fF、P1−068767_E30D_E100fF、P1−061029_F100fE_V102D、P1−061029_F100fE、P1−061029_V102D、P1−061029_Y32E、またはP1−061029_Y32E_F100fEのVHを含む、請求項1から63および72から104のいずれか一項に記載の単離された抗体。 - P1−061029、P1−068757、P1−068759、P1−068761、P1−068763、P1−068765、P1−068767、P1−068769、P1−068771、P1−068773、P1−068775、P1−069059、P1−069061、P1−069063、P1−069065、P1−069067、P1−069069、P1−069071、P1−069073、P1−069075、P1−069077、P1−069077、P1−068761_E55A、P1−068761_H100G、P1−068761_E56N、P1−068761_E55A_E56N、P1−068761_E30D、P1−068761_E30D_E55A、P1−068761_E56N_H100G、P1−068761_E30D_H100G、またはP1−068761_E30D_E56N、P1−068761_E100fF、P1−068761_E55A_E100fF、P1−068761_H100G_E100fF、P1−068761_E30D_E100fF、P1−068761_E56N_E100fF、P1−068761_E32Y、P1−068761_E32Y_E55A、P1−068761_E32Y_E56N、P1−068761_E30D_E32Y、P1−068761_E32Y_H100G、またはP1−068761_E32Y_E100fF、P1−068767_D52N_D102V、P1−068767_D52N、P1−068767_D52N_E55A、P1−068767_E55A_D102V、P1−068767_D102V、P1−068767_E55A、P1−068767_E30D_D52N、P1−068767_E30D_D102V、P1−068767_E30D、P1−068767_E30D_E55A、P1−068767_E100fF_D102V、P1−068767_E55A_E100fF、P1−068767_D52N_E100fF、P1−068767_E100fF、P1−068767_E30D_E100fF、P1−061029_F100fE_V102D、P1−061029_F100fE、P1−061029_V102D、P1−061029_Y32E、またはP1−061029_Y32E_F100fEのVHのアミノ酸配列を含むVHを含むか;あるいは
K16R置換とT84A置換の一方もしくは両方によって修飾された、P1−061029、P1−068757、P1−068759、P1−068761、P1−068763、P1−068765、P1−068767、P1−068769、P1−068771、P1−068773、P1−068775、P1−069059、P1−069061、P1−069063、P1−069065、P1−069067、P1−069069、P1−069071、P1−069073、P1−069075、P1−069077、P1−069077、P1−068761_E55A、P1−068761_H100G、P1−068761_E56N、P1−068761_E55A_E56N、P1−068761_E30D、P1−068761_E30D_E55A、P1−068761_E56N_H100G、P1−068761_E30D_H100G、またはP1−068761_E30D_E56N、P1−068761_E100fF、P1−068761_E55A_E100fF、P1−068761_H100G_E100fF、P1−068761_E30D_E100fF、P1−068761_E56N_E100fF、P1−068761_E32Y、P1−068761_E32Y_E55A、P1−068761_E32Y_E56N、P1−068761_E30D_E32Y、P1−068761_E32Y_H100G、P1−068761_E32Y_E100fF、P1−068767_D52N_D102V、P1−068767_D52N、P1−068767_D52N_E55A、P1−068767_E55A_D102V、P1−068767_D102V、P1−068767_E55A、P1−068767_E30D_D52N、P1−068767_E30D_D102V、P1−068767_E30D、P1−068767_E30D_E55A、P1−068767_E100fF_D102V、P1−068767_E55A_E100fF、P1−068767_D52N_E100fF、P1−068767_E100fF、P1−068767_E30D_E100fF、P1−061029_F100fE_V102D、P1−061029_F100fE、P1−061029_V102D、P1−061029_Y32EまたはP1−061029_Y32E_F100fEのVHを含む、請求項1から63および72から105のいずれか一項に記載の単離された抗体。 - P1−061029のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、97%、98%または99%同一であるアミノ酸配列を含むVLを含む、請求項1から106のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- P1−061029のVLを含む、請求項107に記載の単離された抗体。
- P1−061015のVH CDR1、CDR2および/もしくはCDR3を含む請求項1から63および72から76のいずれか一項に記載の単離された抗体、またはP1−061015と比較してVH CDR1、CDR2および/もしくはCDR3に1から6もしくは1から8のアミノ酸の違いを含むその変異体であって、最大で1、2もしくは3のアミノ酸変異がいずれか1つのCDRに存在する変異体。
- P1−061015のVH CDR1、CDR2およびCDR3を含む請求項109に記載の単離された抗体、またはP1−061015と比較してVH CDR1、CDR2および/もしくはCDR3に1から6のアミノ酸の違いを含むその変異体であって、最大で1、2もしくは3のアミノ酸変異がいずれか1つのCDRに存在する変異体。
- アミノ酸変異がグルタミン酸残基(E)、アスパラギン酸残基(D)またはヒスチジン残基(H)への置換である、請求項108または109に記載の単離された抗体。
- − X1がE、D、HもしくはSであり;X2がHもしくはYであり;X3がDもしくはAであるGFTFX1X2X3MH(配列番号466)を含むCDR1;
− X4がE、HもしくはIであり;X5がDもしくはIであり;X6がDもしくはYであり;X7がDもしくはNであり;X8がD、HもしくはKであり;X9がD、HもしくはYであり;X10がEもしくはYであるX4X5WX6DGSX7X8X9X10ADSVKG(配列番号467)を含むCDR2;および/または
− X11がEもしくはSであり;X12がEもしくはGであり;X13がD、EもしくはSであり;X14がDもしくはSであり;X15がD、EもしくはYであるDX11X12FYX13X14YYDFX15(配列番号468)を含むCDR3
を含む、請求項108から111のいずれか一項に記載の単離された抗体。 - − X1がE、D、HまたはSであり;X2がHまたはYであり;X3がDまたはAであるGFTFX1X2X3MH(配列番号466)を含むCDR1;
− X4がE、HまたはIであり;X5がDまたはIであり;X6がDまたはYであり;X7がDまたはNであり;X8がD、HまたはKであり;X9がD、HまたはYであり;X10がEまたはYであるX4X5WX6DGSX7X8X9X10ADSVKG(配列番号467)を含むCDR2;および
− X11がEまたはSであり;X12がEまたはGであり;X13がD、EまたはSであり;X14がDまたはSであり;X15がD、EまたはYであるDX11X12FYX13X14YYDFX15(配列番号468)を含むCDR3
を含む、請求項108から112のいずれか一項に記載の単離された抗体。 - P1−061015、P1−068736、P1−068738、P1−068740、P1−068742、P1−068744、P1−068748、P1−068750、P1−068752またはP1−068754のVH CDR1、CDR2および/またはCDR3を含む、請求項98から102のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- P1−061015、P1−068736、P1−068738、P1−068740、P1−068742、P1−068744、P1−068748、P1−068750、P1−068752またはP1−068754のVH CDR1、CDR2およびCDR3を含む、請求項114に記載の単離された抗体。
- P1−061015のVLのVL CDR1、CDR2およびCDR3を含む、請求項98から115のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- P1−061015、P1−068736、P1−068738、P1−068740、P1−068742、P1−068744、P1−068748、P1−068750、P1−068752もしくはP1−068754のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一のアミノ酸配列を含むか;あるいは
1、2、3、4もしくは5のアミノ酸置換によって修飾されたか、または1、2、3、4もしくは5の保存的アミノ酸置換によって修飾された、P1−061015、P1−068736、P1−068738、P1−068740、P1−068742、P1−068744、P1−068748、P1−068750、P1−068752もしくはP1−068754のVHのアミノ酸配列を含むVHを含む、請求項98から116のいずれか一項に記載の単離された抗体。 - P1−061015、P1−068736、P1−068738、P1−068740、P1−068742、P1−068744、P1−068748、P1−068750、P1−068752もしくはP1−068754のアミノ酸配列を含むか;あるいは
1、2、3、4もしくは5のアミノ酸置換によって修飾されたか、または1、2、3、4もしくは5の保存的アミノ酸置換によって修飾された、P1−061015、P1−068736、P1−068738、P1−068740、P1−068742、P1−068744、P1−068748、P1−068750、P1−068752もしくはP1−068754のVHのアミノ酸配列を含むVHを含む、請求項98から117のいずれか一項に記載の単離された抗体。 - P1−061015のアミノ酸配列と少なくとも90%、95%、97%、98%または99%同一であるアミノ酸配列を含むVLを含む、請求項98から118のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- P1−061015のアミノ酸配列を含むVLを含む、請求項119に記載の単離された抗体。
- ヒスチジンリッチβシート伸長部などの、hVISTAのヒスチジンリッチ領域またはその付近で結合する、請求項1から120のいずれか一項に記載の単離された単離抗体(isolated isolated antibody)。
- pH6.0−6.5を有する条件下で、ヒスチジンリッチβシート伸長部などの、hVISTAのヒスチジンリッチ領域またはその付近で結合する、請求項121に記載の単離された単離抗体。
- 例えば実施例15に記載の競合バイオレイヤー干渉法(BLI)エピトープビニングアッセイによって決定して、hVISTAへの結合についてここに記載の1または複数の抗体、例えば、P1−061029、P1−068757、P1−068759、P1−068761、P1−068763、P1−068765、P1−068767、P1−068769、P1−068771、P1−068773、P1−068775、P1−069059、P1−069061、P1−069063、P1−069065、P1−069067、P1−069069、P1−069071、P1−069073、P1−069075、P1−069077、P1−069077、P1−068761_E55A、P1−068761_H100G、P1−068761_E56N、P1−068761_E55A_E56N、P1−068761_E30D、P1−068761_E30D_E55A、P1−068761_E56N_H100G、P1−068761_E30D_H100G、またはP1−068761_E30D_E56N、P1−068761_E100fF、P1−068761_E55A_E100fF、P1−068761_H100G_E100fF、P1−068761_E30D_E100fF、P1−068761_E56N_E100fF、P1−068761_E32Y、P1−068761_E32Y_E55A、P1−068761_E32Y_E56N、P1−068761_E30D_E32Y、P1−068761_E32Y_H100G、P1−068761_E32Y_E100fF、P1−068767_D52N_D102V、P1−068767_D52N、P1−068767_D52N_E55A、P1−068767_E55A_D102V、P1−068767_D102V、P1−068767_E55A、P1−068767_E30D_D52N、P1−068767_E30D_D102V、P1−068767_E30D、P1−068767_E30D_E55A、P1−068767_E100fF_D102V、P1−068767_E55A_E100fF、P1−068767_D52N_E100fF、P1−068767_E100fF、P1−068767_E30D_E100fF、P1−061029_F100fE_V102D、P1−061029_F100fE、P1−061029_V102D、P1−061029_Y32EまたはP1−061029_Y32E_F100fE、P1−061015、P1−068736、P1−068738、P1−068740、P1−068742、P1−068744、P1−068748、P1−068750、P1−068752またはP1−068754のVHおよびVLを含む抗体と競合または交差競合する、請求項1から122のいずれか一項に記載の単離された単離抗体。
- 例えば実施例15に記載の競合バイオレイヤー干渉法(BLI)エピトープビニングアッセイによって決定して、エピトープ群Aにビニングする、請求項1から123のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 例えば実施例に記載の酵母変異分析によって決定して、次のアミノ酸残基:T35、Y37、K38、T39、Y41、R54、T61、F62、Q63、L65、H66、L67、H68、H69、F97、L115、V117、I119、H121、H122、S124、E125、R127のうちの1または複数が突然変異しているという点で修飾されているhVISTAに有意には結合しない、請求項1から124のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 配列番号1または2からなるhVISTAには結合するが、次のアミノ酸残基:T35、Y37、K38、T39、Y41、R54、T61、F62、Q63、L65、H66、L67、H68、H69、F97、L115、V117、I119、H121、H122、S124、E125、R127のうちの1または複数のアミノ酸残基が突然変異しているという点で修飾されているhVISTAに有意には結合しない、単離された抗体。
- 次のアミノ酸残基:T35、Y37、K38、T39、Y41、R54、T61、F62、Q63、L65、H66、L67、H68、H69、F97、L115、V117、I119、H121、H122、S124、E125、R127のうちの2、3、4、または5以上のアミノ酸残基が突然変異しているという点で修飾されているhVISTAに有意には結合しない、請求項1から126のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 次の残基:H68、F97、L115、V117、I119、H121、H122、S124、E125、R127の残基のうちの1または複数が表15に示した対応する残基のうちの1つに突然変異しているという点で修飾されているhVISTAに結合しない、請求項125から127のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- (例えば実施例に記載のアッセイの1つによって測定して)酸性条件下、例えばpH6.5でhVISTAに結合する単離された抗体(Ab)であって、hVISTAと(a)T細胞および/または(b)PSGL−1との間の相互作用を阻害し、かつ、P1−061015、P1−061029、P1−068761またはP1−068767等のここに記載の抗体の、1つ以上(例えば少なくとも1−3、1−5、1−10、5−10、5−15個、または全て)のエネルギー的に重要な接触残基、例えば、実施例15に記載の酵母表面ディスプレイおよびNGSアッセイなどを用いて決定され、付番は成熟hVISTAのものである次のエネルギー的に重要な接触残基の群:(i)V34、T35、Y37、K38、T39、Y41、S52、R54、T61、F62、Q63、L65、H66、L67、H68、H69、F97、L115、V117、I119、H121、H122、S124、E125、R127;(ii)V34、T35、Y37、T39、Y41、S52、R54、F62、L65、H66、H68、L115、V117、I119、R120、H12、H122、S124、E125;または(iii)Y37、T39、R54、F62、H66、L115もしくはV117のうちの1つの群から選択される1または複数のアミノ酸を介してhVISTAに接触する、単離された抗体。
- (例えば実施例に記載のアッセイの1つによって測定して)酸性条件下、例えばpH6.5でhVISTAに結合する単離されたAbであって、hVISTAと(a)T細胞および/または(b)PSGL−1との間の相互作用を阻害し、かつ、例えば実施例15に記載の酵母表面ディスプレイおよびNGSアッセイを用いて決定され、付番は成熟hVISTAのものである1つ以上(例えば少なくとも1−3、1−5、1−10、5−10、5−15個、または全て)のエネルギー的に重要な接触残基Y37、T39、R54、F62、H66、V117、I119またはS124を介してhVISTAに接触する、単離されたAb。
- (例えば実施例に記載のアッセイの1つによって測定して)酸性条件下、例えばpH6.5でhVISTAに結合する単離されたAbであって、hVISTAと(a)T細胞および/または(b)PSGL−1との間の相互作用を阻害し、かつ、P1−061015、P1−061029もしくはP1−068761またはここに記載の他の抗体の、例えば実施例15に記載の酵母表面ディスプレイおよびNGSアッセイを用いて決定され、付番は成熟hVISTAのものである1つ以上(例えば少なくとも1−3、1−5、1−10、5−10、5−15個、または全て)のエネルギー的に重要な接触残基を介してhVISTAに接触する、単離されたAb。
- hVISTAのFGループに結合する、請求項1から131のいずれか一項に記載の単離されたAb。
- 例えば実施例に記載されているように、例えば結晶学によって決定される、hVISTAのヒスチジンリッチなβシート伸長部に結合する、請求項1から132のいずれか一項に記載の単離されたAb。
- 例えば実施例に記載されているように、例えば結晶学によって決定される、成熟hVISTAのH121、H122およびH123(ヒスチジン三連構造)に、例えば水素結合を介して接触する(例えば4.0オームストロング(Å)以下の距離)、請求項1から133のいずれか一項に記載の単離されたAb。
- VH CDR1およびVH CDR3を介してhVISTAに接触し、例えばVH CDR2および/またはVL CDRを介しては有意には接触しない、請求項1から134のいずれか一項に記載の単離されたAb。
- 請求項1から135のいずれか一項に記載の単離されたAbであって、そのアミノ酸残基110および112が、それぞれhVISTAのH121およびH122と水素結合を形成し、場合によって、そのアミノ酸残基がhVISTAのH123と水素結合を形成する、単離されたAb。
- VH CDR1、CDR2またはCDR3にある、少なくとも1つまたは複数のグルタミン酸、アスパラギン酸またはヒスチジン残基を介してhVISTAに接触する、請求項1から136のいずれか一項に記載の単離されたAb。
- (例えば実施例に記載のアッセイの1つによって測定して)中性または生理的pHでhVISTAに有意には結合しない、請求項1から137のいずれか一項に記載の単離されたAb。
- (例えば実施例に記載のアッセイの1つによって測定して)酸性条件下、例えばpH6.5で、中性または生理的pHでのhVISTAへの結合のKDおよび/またはkoffの10分の1以下、100分の1以下または1000分の1以下のKD(またはkoff)でhVISTAに結合する、請求項1から138のいずれか一項に記載の単離されたAb。
- (例えば実施例に記載のアッセイの1つによって測定して)中性または生理的pHでhVISTAに有意には結合しない、請求項1から139のいずれか一項に記載の単離されたAb。
- (例えば実施例に記載のアッセイの1つによって測定して)酸性条件下、例えばpH6.5でhVISTAに結合する単離された抗体(Ab)であって、
・ hVISTAと(a)T細胞および/または(b)PSGL−1との間の相互作用を阻害する(例えば、配列番号1を有するhVISTAのH153およびH154とPSGL−1チロシンY46およびY48との間の相互作用を阻害する);
・ 例えば、T細胞増殖を強化すること;T細胞からのIFN−γ産生を強化すること;および/またはT細胞受容体媒介のNF−κBシグナル伝達を刺激することによって、T細胞活性化を強化する;
・ 例えば実施例15に記載の酵母表面ディスプレイおよびNGSアッセイを使用して決定され、付番は成熟hVISTAのものである1つ以上(例えば、少なくとも1−3、1−5、1−10、5−10、5−15個、または全て)のエネルギー的に重要な接触残基Y37、T39、R54、F62、H66、V117、I119またはS124を介してhVISTAに接触する;
・ 例えば実施例に記載されているように、例えば結晶学によって決定される、hVISTAのヒスチジンリッチなβシート伸長部に結合する;
・ 例えば実施例に記載されているように、例えば結晶学によって決定される、成熟hVISTAのH121、H122および/またはH123に、例えば水素結合を介して接触する(4.0オングストローム(Å)以下の距離);
・ 配列番号1を有するhVISTAの領域1:57LGPVDKGHDVTF68;領域2:86RRPIRNLTFQDL97;および領域3:148VVEIRHHHSEHRVHGAME165へ結合し、場合によって前記結合が、実施例21に記載されるようにMS−HDXにより決定して、領域2に対して最も強い;
・ ここに記載されている1または複数の抗体、例えばP1−061015、P1−061029、P1−068761、P1−068767およびVISTA.4と、hVISTAへの結合について競合する(双方向競合);
・ VH CDR1、CDR2またはCDR3にある、少なくとも1つまたはそれ以上のグルタミン酸、アスパラギン酸またはヒスチジン残基を介してhVISTAに接触する;かつ/あるいは
・ 例えば実施例に記載されているように測定して、少なくとも100、200、300、400、500、600または700時間の平均滞留時間(MRT)をもたらす、低い標的介在性薬物動態を有する
単離された抗体(Ab)。 - (例えば実施例に記載のアッセイの1つによって測定して)酸性条件下、例えばpH6.5で、中性または生理的pHでのhVISTAへの結合のKDまたはkoffの10分の1以下、100分の1以下または1000分の1以下のKD(および/またはkoff)でhVISTAに結合する単離された抗体(Ab)であって、
・ hVISTAと(a)T細胞および/または(b)PSGL−1との間の相互作用を阻害する(例えば、配列番号1を有するhVISTAのH153およびH154とPSGL−1チロシンY46およびY48との間の相互作用を阻害する);
・ 例えば、T細胞増殖を強化すること;T細胞からのIFN−γ産生を強化すること;および/またはT細胞受容体媒介のNF−κBシグナル伝達を刺激することによって、T細胞活性化を強化する;
・ 例えば実施例15に記載の酵母表面ディスプレイおよびNGSアッセイを使用して決定され、付番は成熟hVISTAのものである1つ以上(例えば、少なくとも1−3、1−5、1−10、5−10、5−15個、または全て)のエネルギー的に重要な接触残基Y37、T39、R54、F62、H66、V117、I119またはS124を介してhVISTAに接触する;
・ 例えば実施例に記載されているように、例えば結晶学によって決定される、hVISTAのヒスチジンリッチなβシート伸長部に結合する;
・ 例えば実施例に記載されているように、例えば結晶学によって決定される、成熟hVISTAのH121、H122および/またはH123に、例えば水素結合を介して接触する(4.0オングストローム(Å)以下の距離);
・ 配列番号1を有するhVISTAの領域1:57LGPVDKGHDVTF68;領域2:86RRPIRNLTFQDL97;および領域3:148VVEIRHHHSEHRVHGAME165へ結合し、場合によって前記結合が、実施例21に記載されるようにMS−HDXにより決定して、領域2に対して最も強い;
・ ここに記載されている1つ以上の抗体、例えばP1−061015、P1−061029、P1−068761、P1−068767およびVISTA.4と、hVISTAへの結合について競合する(双方向競合);
・ VH CDR1、CDR2またはCDR3にある、少なくとも1つ以上のグルタミン酸、アスパラギン酸またはヒスチジン残基を介してhVISTAに接触する;かつ/あるいは
・ 例えば実施例に記載されているように測定して、少なくとも100、200、300、400、500、600または700時間の平均滞留時間(MRT)をもたらす、低い標的介在性薬物動態を有する
単離された抗体(Ab)。 - 例えばicIEFによって測定して6.5から6.8の間の等電点(pI)を有する、請求項1から142のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 例えば実施例において決定されたように、例えば、抗体‘029、‘761または‘767(それぞれ、P1−061015、P1−061029、P1−068761またはP1−068767)の凝集と同様かそれより低い凝集度を示す、請求項1から143のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 例えば実施例において決定されたように、‘029、‘761または‘767の粘度と同様かそれより低い粘度を示す、請求項1から144のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 例えば実施例において決定されたように、‘029、‘761または‘767の流体力学的半径と同様かそれより少ない流体力学的半径を示す、請求項1から145のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 例えば実施例において決定されたように、‘029、‘761または‘767の融解温度(Tm1)と同様かそれより高い融解温度(Tm1)を示す、請求項1から146のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 例えば実施例において決定されたように、‘029、‘761または‘767の高分子量種の量と同様かそれより少ない高分子量種の量を示す、請求項1から147のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- IgG抗体である、請求項1から148のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- IgG1、IgG2またはIgG4抗体(場合によってS228Pを有するIgG4)である、請求項149に記載の単離された抗体。
- 例えば、ADCCおよび/またはCDCを欠くなどのエフェクターレス抗体であり、かつ/あるいは1または複数のFcγR、例えばFcγRIIIに有意には結合しない、請求項1から150のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 定常領域が、抗体のエフェクター機能および/または1もしくは複数のFcγR、例えばFcγRIIIIに結合する能力を、対応する野生型重鎖定常領域のものと比較して低下させる1−5つの突然変異を野生型重鎖定常領域内に含む、請求項151に記載の単離された抗体。
- 抗体の定常領域がIgG1.3、IgG1.1であるか、またはP238K置換を有するIgG1(例えばIgG1.P238K)である、請求項1から152のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- エフェクター機能を有し、かつ/または1もしくは複数のFcγR、例えばFcγRIIIに結合する、請求項1から150のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- アフコシル化されている(例えばアフコシル化IgG1抗体)、請求項154に記載の単離された抗体。
- 定常領域が、抗体のエフェクター機能および/または1もしくは複数のFcγR、例えばFcγRIIIIに結合する能力を、対応する野生型定常領域と比較して向上させる1−5つの突然変異を含む、請求項154または155に記載の単離された抗体。
- 完全長抗体であるか、または全長重鎖(C末端リジンの有無を問わず)と全長軽鎖とを含む抗体である、請求項1から156のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 抗体の抗原結合断片である、請求項1から156のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 多量体(例えば二量体または三量体)抗体である、請求項1から158のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 他の分子に(例えば共有結合的に)連結されている、請求項1から159のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 前記他の分子が標識である、請求項160に記載の単離された抗体。
- 前記他の分子がペプチドである、請求項160または161に記載の単離された抗体
- 抗体薬物コンジュゲート(ADC)または活性化可能な抗体である、請求項1から162のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 請求項1から163のいずれか一項または206から212のいずれか一項に記載の抗体をコードする単離された核酸。
- 請求項1から163のいずれか一項または206から212のいずれか一項に記載の抗体の重鎖および/または軽鎖をコードする単離された核酸。
- 請求項1から163のいずれか一項または206から212のいずれか一項に記載の抗体の重鎖をコードする単離された核酸と、前記抗体の軽鎖をコードする核酸とを含む組成物。
- 請求項164から166のいずれか一項に記載の単離された核酸を含む細胞。
- 抗体が発現される条件で請求項167に記載の細胞を培養することを含む、抗体を調製する方法。
- 請求項1から168のいずれか一項に記載の単離された抗体、核酸、組成物または細胞と薬学的に許容される担体とを含む組成物。
- 第2の治療剤を含む、請求項169に記載の組成物。
- 第2の治療剤が免疫刺激剤または化学療法剤である、請求項170に記載の組成物。
- 第2の治療剤が、免疫抑制分子、例えばPD−1/PD−L1、CTLA−4およびLAG−3のアンタゴニストである免疫刺激剤であるか、または免疫刺激分子、例えばGITRおよびOX40のアゴニストである、請求項171に記載の組成物。
- 対象のがんを治療する方法であって、免疫応答を刺激し、かつ/またはVISTAアンタゴニスト抗体である請求項1から172のいずれか一項または206から212のいずれか一項に記載の組成物または単離された抗体の治療有効量を対象に投与することを含む、方法。
- 対象が、VISTA陽性細胞を、例えばがんの腫瘍内に有する、請求項173に記載の方法。
- 細胞がVISTA陽性浸潤リンパ球(例えばT細胞)または骨髄単核細胞である、請求項174に記載の方法。
- 対象が、腫瘍内のVISTA陽性細胞の存在について最初に試験される、請求項173から175のいずれか一項に記載の方法。
- 第2の治療を投与することをさらに含む、請求項173から176のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の治療が化学療法、放射線療法、手術、または第2の薬剤の投与である、請求項177に記載の方法。
- 前記第2の治療が第2の薬剤であり、前記第2の薬剤が免疫刺激剤または化学療法剤である、請求項178に記載の方法。
- 前記第2の治療剤が、免疫抑制分子、例えばPD−1/PD−L1、CTLA−4およびLAG−3のアンタゴニストである免疫刺激剤であるか、または免疫刺激分子、例えばGITRおよびOX40のアゴニストである、請求項179に記載の方法。
- 対象の感染症(例えばウイルス性疾患)を治療する方法であって、免疫応答を刺激し、かつ/またはVISTAアンタゴニストである請求項1から172のいずれか一項または206から212のいずれか一項に記載の組成物または単離された抗体の治療有効量を対象に投与することを含む、方法。
- 炎症、炎症状態、および自己免疫疾患、移植片対宿主疾患、または免疫応答を減少させることから利益を得る疾患を治療する方法であって、免疫応答、例えばT細胞活性化を阻害するか、またはVISTAアゴニストである請求項1から172のいずれか一項または206から212のいずれか一項に記載の組成物または単離された抗体の治療有効量を対象に投与することを含む、方法。
- pH6.5以下において、10−7 M以下のKDでヒトVISTA細胞外ドメイン(hVISTA−ECD)に結合する抗体(Ab)を同定するための方法であって、1または複数の試験Abを、pH6.5以下で、hVISTA−ECDのIgVドメインを含むかまたは配列番号2のアミノ酸20−95、20−70、35−70−127もしくは35−127を含むhVISTA−ECDまたはその断片を含むポリペプチドと接触させることと、10−7 M以下のKDで前記ポリペプチドに結合する1または複数の前記試験Abを選択することとを含む、方法。
- pH6.5以下において、5x10−3 sec−1以下のKoffでヒトVISTA細胞外ドメイン(hVISTA−ECD)に結合する抗体(Ab)を同定するための方法であって、1または複数の試験Abを、pH6.5以下で、hVISTA−ECDのIgVドメインを含むかまたは配列番号2のアミノ酸20−95、20−70、35−70もしくは35−127を含むhVISTA−ECDまたはその断片を含むポリペプチドと接触させることと、5x10−3 sec−1以下のKoffで前記ポリペプチドに結合する1または複数の前記試験Abを選択することとを含む、方法。
- pH6.5においてpH7.0での場合と同様の親和性でヒトVISTA細胞外ドメイン(hVISTA−ECD)に結合する抗体(Ab)を同定するための方法であって、
a. 1または複数の試験Abを、pH6.5で、hVISTA−ECDのIgVドメインを含むかまたは配列番号2のアミノ酸20−95、20−70もしくは35−70もしくは35−127を含むhVISTA−ECDまたはその断片を含むポリペプチドと接触させること;
b. 1または複数の前記試験Abを、pH7.0で、(a)のポリペプチドと接触させること;および
c. 試験AbがpH6.5とpH7.0において10−7 M以下のKDで前記ポリペプチドと結合していれば、それを選択すること
を含む、方法。 - pH6.5においてpH7.0での場合よりも高い親和性でヒトVISTA細胞外ドメイン(hVISTA−ECD)に結合する抗体(Ab)を同定するための方法であって、
a. 1または複数の試験Abを、pH6.5で、hVISTA−ECDのIgVドメインを含むかまたは配列番号2のアミノ酸20−95、20−70、35−70もしくは35−127を含むhVISTA−ECDまたはその断片を含むポリペプチドと接触させること;
b. 1または複数の前記試験Abを、pH7.0で、(a)のポリペプチドと接触させること;および
c. 試験AbがpH6.5においてpH7.0での場合の2分の1以下のKDまたはkoffでポリペプチドと結合していれば、それを選択すること
を含む、方法。 - がんの治療における使用のための、ヒトVISTA細胞外ドメイン(hVISTA−ECD)に特異的に結合する抗体(Ab)を同定するための方法であって、
a. 例えば請求項183から186の方法に従って、pH6.5以下でhVISTA−ECDに特異的に結合するAbを同定すること;および
b. 腫瘍モデルにおいて、pH6.5以下で、免疫応答を誘発もしくは強化するか、または腫瘍成長を阻害する(a)のAbを選択すること
を含む、方法。 - 工程(b)がT細胞活性を測定することを含む、請求項187に記載の方法。
- Abの抗腫瘍効果を測定することをさらに含む、請求項187または188に記載の方法。
- ヒトVISTA細胞外ドメイン(hVISTA−ECD)に結合する抗体(Ab)の抗腫瘍効果を改善するための方法であって、
a. pH6.5以下で所望の値未満の親和性でhVISTA−ECDに結合するAbを提供すること;
b. Abの重鎖または軽鎖の1‐5のアミノ酸残基を異なるアミノ酸残基で(例えばグルタミン酸、アスパラギン酸またはヒスチジン残基で)置換することであって、1‐5のアミノ酸残基がhVISTA−ECDとの接触残基、例えばアミノ酸残基26、30、31、32、110および112(表24に示す;配列番号67、51または55において付番)のうちの1または複数である、置換すること;
c. pH6.5以下において、(b)で得られたAbが、hVISTA−ECDに対して(a)のAbが有するよりも高い親和性を有するかどうかを判定すること;および
d. pH6.5以下において10−7 M以下のKDでhVISTA−ECDに結合するAbを得るのに十分な数のラウンド分、工程(a)−(c)を繰り返すこと
を含む、方法。 - ヒトVISTA細胞外ドメイン(hVISTA−ECD)に結合する抗体(Ab)の抗腫瘍効果を改善するための方法であって、
a. pH6.5以下で所望の値未満の親和性でhVISTA−ECDに結合するAbを提供すること;
b. (a)のAbの変異体のライブラリーを作製することであって、各変異体が、異なるアミノ酸残基で(例えばグルタミン酸、アスパラギン酸またはヒスチジン残基で)の前記Abの重鎖または軽鎖の1‐5のアミノ酸残基の置換を含み、1‐5のアミノ酸残基がhVISTA−ECDとの接触残基、例えばアミノ酸残基26、30、31、32、110および112(表24に示す;配列番号67、51または55において付番)のうちの1または複数である、作製すること;
c. pH6.5以下において10−7 M以下のKDでhVISTA−ECDに結合する(b)の変異体のライブラリーのAbを選択すること;および
d. 任意選択的に、腫瘍モデルにおける(c)のAbの抗腫瘍効果を試験すること
を含む、方法。 - 酸性条件下、例えばpH6.5以下でヒトVISTAに結合する抗体の能力を強化することを含む、ヒトVISTA細胞外ドメイン(ECD)に結合する抗体の薬物動態を改善するための方法。
- ヒトVISTAに結合し、かつ、延長された半減期(良好な薬物動態特性)を有する抗体を選択するための方法であって、酸性条件下、例えばpH6.5以下でヒトVISTAに結合する抗体を選択することを含む、方法。
- ヒトVISTA(hVISTA)に結合する抗体の効力を改善するための方法であって、酸性pHでのhVISTAへの抗体の結合を強化するために、抗体の1つ以上のVH CDRにおけるアスパラギン酸、グルタミン酸および/またはヒスチジン残基の数を増加させることを含む、方法。
- ヒトVISTA(hVISTA)に結合し、ヒトの血液中での半減期が長く、かつ/または腫瘍環境下でT細胞を刺激する抗体を単離するための方法であって、酸性pHでは結合するが、中性pHでは結合しない抗体について、hVISTAに結合する抗体のライブラリーをスクリーニングすることを含む、方法。
- 生理的pHで結合する抗体についてカウンターセレクションを行うことを含む、請求項183から195のいずれか一項に記載の方法。
- VISTAアンタゴニストまたはVISTAアゴニストのいずれかである抗体を選択することをさらに含む、請求項183から196のいずれか一項に記載の方法。
- VISTAとVISTA共受容体(例えばPSGL−1)との間の相互作用および/またはVISTAとT細胞または骨髄単核細胞との間の相互作用を阻害する抗体を選択することを含む、請求項183から197のいずれか一項に記載の方法。
- P1−068761またはP1−068767の1つまたは複数の特性を有する抗体を選択することをさらに含む、請求項183から198のいずれか一項に記載の方法。
- ヒトVISTA細胞外ドメイン(hVISTA−ECD)に結合する抗体(Ab)の抗腫瘍効果を改善するための方法であって、
a. pH7.0ではhVISTA−ECDに結合するが、pH6.5では有意には結合しないAbを提供すること;
b. Abの重鎖または軽鎖(例えばCDR)の1‐5のアミノ酸残基を異なるアミノ酸残基で置換することであって、例えば1‐5のアミノ酸残基がhVISTA−ECDとの接触残基、例えばアミノ酸残基26、30、31、32、110および112(表24に示す;配列番号67、51または55において付番)のうちの1または複数である、置換すること;
c. (b)で得られたAbがpH6.5においてpH7.0での場合よりも高いhVISTA−ECDに対する親和性を有するかどうかを判定すること、および/または(b)で得られたAbが、pH6.5において親抗体((a)の抗体)と比較して同様または高い親和性を有し、pH7.0において(a)の抗体と比較して低い親和性を有するかどうかを判定すること;ならびに
d. pH6.5以下において10−7 M以下のKDでhVISTA−ECDに結合し、かつ、pH7.0以上では10−6 M以上のKDでhVISTA−ECDに結合するAbを得るのに十分な数のラウンド分、工程(a)−(c)を繰り返すこと
を含む、方法。 - 試料を、請求項1から163のいずれか一項または206から212のいずれか一項に記載のVISTA抗体と接触させることを含む、試料中のVISTAを検出する方法。
- 対象におけるがんを治療する方法であって、ヒトVISTA(hVISTA)に結合し、hVISTAの活性(例えばT細胞の活性化)を阻害する単離された抗体と、PD1/PD−L1経路アンタゴニストとを対象に投与することを含み、例えば対象の腫瘍におけるCD4+およびCD8+ T細胞の数の増加をもたらす、方法。
- 対象におけるがんを治療する方法であって、ヒトVISTA(hVISTA)に結合し、hVISTAの活性(例えばT細胞の活性化)を阻害する単離された抗体と、PD1/PD−L1経路アンタゴニストとを対象に投与することを含み、例えば対象の腫瘍における消耗T細胞、ならびに/またはPD−1、LAG3および/もしくはTIM−3を発現するT細胞の数の減少をもたらす、方法。
- 対象におけるがんを治療する方法であって、ヒトVISTA(hVISTA)に結合し、hVISTAの活性(例えばT細胞の活性化)を阻害する単離された抗体と、PD1/PD−L1経路アンタゴニストとを対象に投与することを含み、例えば対象の腫瘍におけるCD4+およびCD8+ T細胞の数の増加、例えば対象の腫瘍における消耗T細胞、ならびに/またはPD−1、LAG3および/もしくはTIM−3を発現するT細胞の数の減少、ならびに/またはここに記載の他の特徴をもたらす、方法。
- hVISTAに結合する抗体が、請求項1から163のいずれか一項または206から212のいずれか一項に記載の抗体などの、ここに記載の抗体である、請求項202から204のいずれか一項に記載の方法。
- 抗体が、表24に記載のhVISTAとの1つ以上(例えば1−5、5−10、10−15、10−20または15−20)の相互作用を含む、請求項1から205のいずれか一項に記載の抗体、組成物または方法。
- 抗体が26、30、31、110、111および112位のうちの1つ以上にグルタミン酸、アスパラギン酸、またはヒスチジン(例えば、表24の結晶学的に同定された接触残基)を含み、ここで付番は配列番号67、51および55のものに従っている、請求項1から206のいずれか一項に記載の抗体、組成物または方法。
- pH6.5でヒトVISTA細胞外ドメインに結合し、場合によってpH7.0では有意には結合しない単離された抗体であって、26、30、31、110、111および112位のうちの1つ以上にグルタミン酸、アスパラギン酸またはヒスチジン(例えば、表24の結晶学的に同定された接触残基)を含み、ここで付番は配列番号67、51および55のものに従っている、単離された抗体。
- 抗体が、P1−069059、P1−069061、P1−069063、P1−069065、P1−069067、P1−069071、P1−069073、P1−069075、P1−069077、P1−068761、P1−068767、P1−068773、P1−068765、P1−061029、P1−068757、P1−068771、P1−068775、P1−068769、P1−068759、P1−068763、P1−061015、P1−068748、P1−068744、P1−068736、P1−068752、P1−068740、P1−068742、P1−068746、P1−068750、P1−068738、P1−068754、P1−069293、P1−069298、P1−069302、P1−069312、P1−069309、P1−069307、P1−070864、P1−070866、P1−070868、P1−070870、P1−070872、P1−070874、P1−070876、P1−070878、P1−070880、P1−070882、P1−070884、P1−070886、P1−070888、P1−070890、P1−070892、P1−070894、P1−070896、P1−070898、P1−070900、P1−070902、P1−070904、P1−070906、P1−070908、P1−070910、P1−070912、P1−070914、P1−070916、P1−070918、P1−070920、P1−070922、P1−070924、P1−070926、P1−070928、P1−070930、P1−070932のうちのいずれかの重鎖可変領域(すなわち、配列番号:11、15、19、23、27、31、35、39、43、47、51、55、59、63、67、71、75、79、83、87、91、95、99、103、107、111、115、119、123、127、131、135、139、143、147、151、155、159、185、189、193、197、201、205、209、213、217、221、225、229、233、237、241、245、249、253、257、261、265、269、273、277、281、285、289、293、297、301、305、309、313、317、321)を含まないか、または国際公開第2018/169993号に開示されている任意の抗体の重鎖可変領域を含まない、請求項1から208のいずれか一項に記載の抗体、組成物または方法。
- 抗体がhVISTA細胞外ドメイン(ECD)とPSGL−1との間の相互作用を阻害する、請求項1から209のいずれか一項に記載の抗体、組成物または方法。
- 抗体が、 ‘761および‘767などのここに記載の抗体とhVISTA ECDへの結合について競合し(例えばここに記載のBLIを使用)、かつ/または‘761および‘767などのここに記載の抗体と同じアミノ酸残基を介してhVISTA ECDに結合する、請求項1から210のいずれか一項に記載の抗体、組成物または方法。
- 抗体が、例えばここで決定されるように、X線結晶解析によって決定して、ヒスチジン三連構造(成熟hVISTAのH121、122および123)と相互作用する、請求項1から211のいずれか一項に記載の抗体、組成物または方法。
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