JP2989002B2 - 化学修飾顆粒球コロニー刺激因子 - Google Patents

化学修飾顆粒球コロニー刺激因子

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Description

【発明の詳細な説明】 ［技術分野］ この発明は、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−CSF）の
化学修飾に関し、この修飾はＧ−CSFの化学的及び／又
は生理学的性質を変え得るものである。
［背景技術］ ヒトＧ−CSFは、造血促進因子の一つであり、ヒト膀
胱癌細胞系5637（ATCC HT8−９）の培養液中に存在して
いることが示されている（ウェルト等;Proc.Natl.Acad.
Sci.U.S.A.82,1526−1530,（1985））。またこの遺伝子
をコードするDNA配列が決定され（特表昭63−50063
6）、遺伝子組換えによるヒトＧ−CSFの生産が可能とな
っている。
ヒトＧ−CSFは、通常の造血障害の治療や化学療法又
は放射線療法による造血障害の治療，骨髄移植時或は創
傷治癒熱症治療及び細菌性炎症治療に有効である（ウェ
ルト等；前述）。
一方、一般に生理活性蛋白質を投与した時に、生体内
におけるクリアランスが速いために、その薬効が短時間
しか得られないことがある。また、蛋白質の疎水性が高
い場合には、その安定性に問題が生じる場合がある。
この様な血中停滞時間の延長や安定性の改善、或は抗
原性の消失を目的として、ポリエチレングリコールで生
理活性蛋白質を修飾する方法が知られている。例えば、
特表昭62−289522では、ポリエチレングリコール等で修
飾したTNFの免疫原性の低下について開示されている。
また、特表昭62−503171では、ポリエチレングリコール
等で修飾したIL−2,IFN−βの水溶液中での凝集性の低
下，血中半減期の延長，免疫原性の減少が開示されてい
る。この他にもプラズミノーゲン活性化因子（特表昭63
−60938）やIL−2,IFN−γ,SOD（特表昭63−10800）並
びにIAP（特表昭63−126900）で、ポリエチレングリコ
ール修飾による血中半減期の延長或いは抗原性、免疫原
性の消失が開示されている。
しかし、いずれの場合も、ヒトＧ−CSFにポリエチレ
ングリコールを修飾させたときに予想される生物学的活
性，薬理動態の改善効果については開示されていない。
ヒトＧ−CSFを体内に投与した時、生体内における血
中停滞時間を延長し、その結果、期待し得る薬効の持続
性をより高めることが望まれている。更には、白血球減
少時における白血球の回復をより早めるようなヒトＧ−
CSFが望まれている。
［発明の開示］ ヒトＧ−CSFにおけるこの様な問題を解決すべく、本
発明者等は検討を重ねた結果、ポリエチレングリコール
をヒトＧ−CSFに結合させることによって、上記課題を
解決できることを見出し、本発明に到達した。
本発明におけるヒトＧ−CSFは、遺伝子組換えによっ
て大腸菌，動物細胞等の宿主を形質転換して得た形質転
換体から産生せしめ単離精製して得られたものであれば
いずれのものでも使用することができる。
しかし、それらの中でも純度良く均質大量に入手でき
る、実質的に次のアミノ酸配列を有する遺伝子組換え大
腸菌により産生されたヒトＧ−CSFが特に好ましいもの
である。
上記のヒトＧ−CSFは、例えば特表昭63−500636に開
示の方法に従い得ることができる。ここで「実質的」と
は、アミノ酸配列が同一である場合の他に、天然ヒトＧ
−CSF蛋白との間に有害な機能的非類似性を生じさせな
いような１以上のアミノ酸変化（即ち欠失，付加，挿
入，置換）を含み得ることを意味する。
更に好ましくは、実質的に前記のアミノ酸配列を有す
るポリペプチドにおいて、少なくとも１つ以上のリジン
残基、或いは少なくとも１つ以上のアスパラギン酸残基
かグルタミン酸残基を持つものを使用する。
本発明において前記ヒトＧ−CSFとポリエチレングリ
コールとは、ポリペプチドのアミノ酸残基を介して互い
に共有結合している。該残基は遊離アミノ基或いは遊離
カルボキシル基等を有する任意の反応性アミノ酸であ
り、活性化されたポリエチレングリコールの反応性基が
これら遊離アミノ基或いは遊離カルボキシル基等に連結
される。遊離アミノ基を有するアミノ酸残基としてはリ
ジン或いはＮ末端アミノ酸残基が、遊離カルボキシル基
を有するアミノ酸残基としてはアスパラギン酸，グルタ
ミン酸或いはＣ末端アミノ酸残基が、それぞれ挙げられ
る。
使用するポリエチレングリコールの分子量は特定のも
のに限定される必要はないが、通常約500〜20,000、好
ましくは約4,000〜10,000のものが用いられる。
ポリエチレングリコールは、末端反応性基（スペーサ
ー）を介してヒトＧ−CSF上に結合される。スペーサー
を有するポリエチレングリコールを、活性型ポリエチレ
ングリコールと称する。スペーサーは、例えば遊離アミ
ノ基とポリエチレングリコールとの結合を仲介するも
の、或いは遊離カルボキシル基とポリエチレングリコー
ルとの結合を仲介するもの等が挙げられる。遊離アミノ
基と結合する活性型ポリエチレングリコールとして、例
えば次式で表される、 ポリエチレングリコールのコハク酸エステルをＮ−ヒド
ロキシスクシニルイミドにより活性化したＮ−ヒドロキ
シスクシニルイミドポリエチレングリコートが使われ
る。また、遊離アミノ基と結合するその他の活性型ポリ
エチレングリコールとしては次式で表される、 ポリエチレングリコールモノメチルエーテルと塩化シア
ヌール酸より合成される2,4−ビス（Ｏ−メトキシポリ
エチレングリコール）−６−クロル−ｓ−トリアジンが
挙げられる。
また、遊離カルボキシル基と結合する活性型ポリエチ
レングリコールとしては、例えば次式で表される、 H2NCH2CH2CH2O（C2H4O）nCH2CH2CH2NH2 ポリオキシエチレンジアミンが使われる。
共有結合修飾反応は、生物学的に活性な材料を活性型
ポリエチレングリコールと反応せしめるために一般に使
用される適当な任意の方法により実施し得る。ヒトＧ−
CSF上の反応性アミノ酸が遊離アミノ基を有するアミノ
酸残基である場合には好ましくはpH7.5〜10.0において
行われる。該反応は、例えばリン酸塩，ホウ酸塩等の緩
衝液中pH7.5〜10.0,温度４〜37℃で１〜５時間行う。ヒ
トＧ−CSFの遊離アミノ基に対し、活性型ポリエチレン
グリコールを１〜200倍モル量、好ましくは５〜50倍モ
ル量用いる。一方、ヒトＧ−CSF上の反応性アミノ酸が
遊離カルボキシル基を有するアミノ酸残基である場合に
は、好ましくはpH3.5〜5.5において行われ、例えばポリ
オキシエチレンジアミンを活性型ポリエチレングリコー
ルとして使用する反応では、pH4.0〜5.0でカルボジイミ
ド存在下、温度４〜37℃で１〜24時間行う。ヒトＧ−CS
Fの遊離カルボキシル基に対して、活性型ポリエチレン
グリコールを１〜200倍モル量用いる。
なお、アミノ酸残基の修飾率は、上記の活性型ポリエ
チレングリコールの使用量の範囲により、その使用量に
応じ自由に変動させることができる。
所望により、反応液は、透析，塩析，限外ろ過，イオ
ン交換クロマトグラフィー，ゲルろ過，電気泳動など、
通常の蛋白質の精製法で精製し、目的とするポリエチレ
ングリコール修飾ヒトＧ−CSF、即ち本発明の化学修飾
蛋白質を得ることができる。特にイオン交換クロマトグ
ラフィーは、ポリエチレングリコール及びヒトＧ−CSF
の除去に有効である。
本発明のポリエチレングリコール修飾ヒトＧ−CSF
は、（おそらくその体内でのクリアランスが延びるた
め）薬理作用の持続時間が長くなっている。更には、白
血球減少時における白血球の回復をより早めることが認
められている。
本発明のポリエチレングリコール修飾ヒトＧ−CSF
は、未修飾ヒトＧ−CSFと本質的に同様の生物学的活性
を有しているため、未修飾ヒトＧ−CSFと同様の用途に
有効である。即ち、好中球を増加させるという生物学的
活性により、通常の造血障害の治療に加えて、化学療法
又は放射線療法による造血障害の治療，骨髄移植時或い
は感染症治療に有効である。
ポリエチレングリコール修飾ヒトＧ−CSFは、医薬上
許容可能な希釈剤，等張化剤,pH調整剤等と調合するこ
とにより、患者に投与可能な製剤として用いることがで
きる。
ポリエチレングリコール修飾ヒトＧ−CSFを有効成分
とする製剤の投与方法は、治療目的に応じて変化し得る
が、皮下，筋肉内及び静脈への注射、或いは経口によっ
て実施される。投与量は、その対象となる疾患及び患者
の病状に合わせて決めることができるが、注射の場合は
ヒトＧ−CSF重量として通常成人一人当たり0.1μｇ〜5m
g、経口の場合には同じく0.1mg〜5gを投与することがで
きる。
［図面の簡単な説明］ 第１図はポリエチレングリコール修飾ヒトＧ−CSFのS
DS−PAGEゲルのスキャニングパターンを示す。ヒトＧ−
CSFのアミノ基に対する活性型ポリエチレングリコール
のモル比が、夫々（ａ）0,（ｂ）1,（ｃ）5,（ｄ）10,
（ｅ）50で得られた生成物を示す。未修飾ヒトＧ−CSF
は、19K（※印のピーク）である。
第２図はヒトＧ−CSF及びポリエチレングリコール修
飾ヒトＧ−CSFを投与後のマウスの好中球の変化を示
す。尚、図中の各点は６匹のマウスについて得られた平
均値±標準偏差を示す。
第３図はシクロホスファミド投与マウスの好中球減少
に対するヒトＧ−CSF及びポリエチレングリコール修飾
ヒトＧ−CSFの効果を示す。尚、図中の各点は６匹のマ
ウスについて得られた平均値±標準偏差を示す。
第４図は５−フルオロウラシル投与マウスの好中球減
少に対するヒトＧ−CSF及びポリエチレングリコール修
飾ヒトＧ−CSFの効果を示す。尚、図中の各点は６匹の
マウスについて得られた平均値±標準偏差を示す。
第５図はヒトＧ−CSF（●）及びPEG（10000）Ｇ−CSF
（○）の血清中における消失半減期を示す。尚、図中の
各点は３匹のラットについて得られた平均値±標準偏差
を示す。
［発明を実施するため最良の形態］ 以下の実施例で本発明を具体的に説明するが、本発明
はこれらによって制限されるものではない。
実施例 １ PEG（4500）Ｇ−CSFの作成 修飾に用いたヒトＧ−CSFは、遺伝子組換え技術によ
って発現させたもので（特表昭63−500636）、次のアミ
ノ酸配列よりなるポリペプチドである。
ポリエチレングリコールは、平均分子量が約4,500の
ポリエチレングリコールのコハク酸エステルをＮ−ヒド
ロキシスクシニルイミドにより活性化したＮ−ヒドロキ
シスクシニルイミドポリエチレングリコート（活性型PE
G）（日本油脂製）を使用した。
ヒトＧ−CSFを、0.25Mホウ酸ナトリウム緩衝液（pH8.
0）中で、活性型PEGと４℃で１時間反応させた。活性型
PEG量は、ヒトＧ−CSF中の遊離アミノ基に対して１〜50
倍量を用いた。生成物は、予め10mM NH4HCO3で平衡化さ
せたSephadex G25で緩衝液交換をした後、DEAEイオン交
換クロマトグラフィーを用いて、種々の形のポリエチレ
ングリコール修飾ヒトＧ−CSF（PEG修飾ヒトＧ−CSF）
を試薬及び必要に応じ未反応ヒトＧ−CSFから分離し
た。以降、この反応で得られたPEG修飾ヒトＧ−CSFを、
PEG（4500）Ｇ−CSFという。
実施例 ２ PEG（4500）Ｇ−CSFの特徴付け 実施例１で作成したPEG（4500）Ｇ−CSFの特徴付け
を、未修飾アミノ基数及びSDS−PAGEによる分子量の推
定によって行なった。
未修飾アミノ基数の測定は、Habeeb等の方法（Anal.B
iochem.,14,pp328−336,（1966））に従って、４％NaHC
O3中で0.1％TNBSと反応させ、335nmの吸光度を測定する
ことによって行なった。
また一方、反応物の分子量の特徴付けは、SDS−PAGE
（16％ゲル,CBB染色）上で行なった。反応物を、Laemli
の方法（Nature,227,pp680,（1970））に準じてSDS−PA
GEを行い、CBB染色を行なった。染色の後に、各ゲルの
各レーンのスキャニングを行なった。測定には島津クロ
マトスキャナ（CS−930）を用いた。
ヒトＧ−CSFのアミノ基に対する活性型PEGの比率が増
加するにつれて、修飾の程度が増加した。活性型PEG/ア
ミノ基（モノ比）が１の試料では、未修飾ヒトＧ−CSF
のバンド（19K）の他に、約26Kの見かけの分子量を有す
る１本のバンドが認められた。また、活性型PEG/アミノ
基が５及びそれ以上の試料では、上記のバンドの他に更
に大きな分子量を有するバンドが認められた。スキャニ
ングの結果より、各試料について各バンドの含有率を求
めた（表１）。この結果と未修飾アミノ基平均個数（表
１）とを考え合わせると、26Kのバンドを示すものはヒ
トＧ−CSFに１分子の活性型PEGが結合したものであり、
34Kのバンドを示すものはヒトＧ−CSFに２分子の活性型
PEGが結合したものであると推定された。
また、イオン交換クロマトグラフィーから溶出された
画分のSDS−PAGEのパターンにより、より修飾された分
子種ほど早く溶出し、最後に溶出された画分が未修飾ヒ
トＧ−CSFであることがわかった。
更に活性型PEG/アミノ基を増加させた場合も含めた、
SDS−PAGEのスキャニング図を、図１に示した。
実施例 ３ PEG（10000）Ｇ−CSFの作成 修飾に用いたヒトＧ−CSFは、実施例１に示したもの
と同じである。ポリエチレングリコールは、ポリエチレ
ングリコールモノメチルエーテルと塩化シアノール酸よ
り合成された下式に示す平均分子量約10,000の活性型ポ
リエチレングリコール（活性型PEG2）（生化学工業製）
を使用した。
ヒトＧ−CSFを、0.25Mホウ酸ナトリウム緩衝液（pH1
0.0）中で、活性型PEG2と室温で１時間反応させた。活
性型PEG2量は、ヒトＧ−CSF中の遊離アミノ基に対して
５倍量を用いた。生成物は、予め10mM NH4HCO3で平衡化
させたSephadex G25で緩衝液交換をした後、DEAEイオン
交換クロマトグラフィーを用いて、PEG修飾ヒトＧ−CSF
を試薬及び未反応ヒトＧ−CSFから分離した。実施例２
と同様にSDS−PAGE上にて分子量の推定を行ったとこ
ろ、平均分子量は45Kであり、その分布は30K（10％）,4
0K（70％）及び66K（20％）であった。この反応で得ら
れたPEG修飾ヒトＧ−CSFを、以降、PEG（10000）Ｇ−CS
Fという。
更に、ヒトＧ−CSFを0.25Mホウ酸ナトリウム緩衝液
（pH10.0）中で、活性型PEG2と室温で２時間反応させ
た。活性型PEG2量はヒトＧ−CSF中の遊離アミノ基に対
して10倍量を用いた。生成物は予め10mM NH4HCO3で平衡
化させたSephadex G25で緩衝液交換をした後、DEAEイオ
ン交換クロマトグラフィーを用いてPEG修飾ヒトＧ−CSF
を分離した。実施例２と同様にSDS−PAGE上にて分子量
の推定を行なったところ、分子量は30Kであり、これ
は、ヒトＧ−CSFに１分子の活性型PEGが結合したもので
あると推定された。
また、同様にヒトＧ−CSF中の遊離アミノ基に対して5
0倍量のPEG2を用いて反応させ、PEG修飾ヒトＧ−CSFを
分離した。同様にして分子量の推定を行ったところ、平
均分子量は51Kであり、その分布は40K（58％）、66K（4
2％）であった。
実施例 ４ PEG（4000）Ｇ−CSFの作成 ヒトＧ−CSF中の遊離カルボキシル基へポリエチレン
グリコールを共有結合させたPEG修飾ヒトＧ−CSFを作成
した。ポリエチレングリコールは、平均分子量が約4,00
0のポリオキシエチレンジアミン（活性型PEG;化学式は
前述）（日本油脂製）を使用した。
ヒトＧ−CSFと活性型PEGを、pH4.5において0.05Mの１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミドの存在下で、室温で一晩反応させた。なお、活
性型PEG量は、ヒトＧ−CSF中の遊離カルボキシル基に対
して60倍量を用いた。1M酢酸ナトリウム（pH4.75）を加
えることにより、反応を停止し、更にチロシンの再生を
するために、0.5Mヒドロキシアミン中で25℃,5時間反応
させた。生成物は、予め10mM酢酸ナトリウム緩衝液（pH
5.5）で平衡化させたTSK G3000SWカラムを用いてゲル
ろ過クロマトグラフィーを行い、PEG修飾ヒトＧ−CSFを
試薬及び未反応ヒトＧ−CSFから分離した。実施例２と
同様にSDS−PAGE上にて分子量の推定を行なったとこ
ろ、分子量とその分布は27K（70％）,35K（20％）及び4
2K（10％）であった。この反応で得られたPEG修飾ヒト
Ｇ−CSFを、以降、PEG（4000）Ｇ−CSFという。
実施例 ５ PEG（4500）Ｇ−CSFのin vivoでの薬理効果 実施例１
で作成したPEG（4500）Ｇ−CSFについて、マウスにおけ
る薬理効果を調べた。マウス（ICR（♂）；実験Ｉでは
４週令を、実験IIでは８週令を用いた。）に試料を10μ
g protein/Kgあるいは100μg protein/Kgの用量で静脈
内に投与後、前者は24時間後，後者は32時間後にマウス
の眼窩静脈叢より採血し、自動血球計数装置（Ｅ−200
0,東亜医用電子）にて白血球数を測定した。また、同時
に血液塗末標本をライト染色し、自動血球分類装置（MI
CROX,立石電機）にて白血球分画を測定し、好中球数を
求めた。その結果を、表２に示す。
PEG（4500）Ｇ−CSFとしては、（１）活性型PEG/アミ
ノ基が５で反応させた時の生成物（図1,C），（２）DEA
Eイオン交換クロマトグラフィーを用いて分画した26K画
分，および（３）DEAEイオン交換クロマトグラフィーを
用いて分画した高分子画分（26K:14％,34K:55％，＞34
K:28％を含む）を用いた。
PEG（4500）Ｇ−CSF（１），（２），（３）では、未
修飾ヒトＧ−CSFに比べ、好中球数が増加していた。全
般的傾向として、比較的修飾率の高い試料（１），
（３）において、その効果はより顕著であった。
通常、ヒトＧ−CSFを10μg protein/Kgの用量でマウ
スに投与した場合、好中球数は増加し、約６〜12時間後
に最大となり、その後は徐々に減少し、ほぼ30時間で正
常レベルに戻る。本実験でのこの用量での採血時間（24
時間）は、好中球数がもとのレベルに戻る直前の時間で
ある。100μg protein/Kgの用量の採血時間（32時間）
の決定も同様の原理に基づいて行なわれた。従って、こ
れらの時間でPEG（4500）Ｇ−CSF（１），（２），
（３）を投与したマウスにおいて、未修飾ヒトＧ−CSF
を投与したマウスと比べて好中球が多いことは、本試料
の好中球増加作用が持続している可能性を示唆する。
なお、PEGと未修飾ヒトＧ−CSFを結合させずに混合し
ただけでは、未修飾ヒトＧ−CSFのみの場合と変わらな
かった（データ省略）。
実施例 ６ PEG（4000）Ｇ−CSFのin vivoでの薬理効果 実施例４で作成したPEG（4000）Ｇ−CSFについて、マ
ウスにおける薬理効果を調べた。マウス（ICR（♂）;7
週令）に試料を10μg protein/Kgの用量で静脈内に投与
し、24時間後にマウスの眼窩静脈叢より採血し、実施例
５と同様に好中球数を求めた。その結果を、表３に示
す。カルボキシル基にポリエチレングリコールを結合さ
せたPEG（4000）Ｇ−CSFの場合においても、未修飾ヒト
Ｇ−CSFに比べ、好中球が増加していた。
実施例 ７ PEG修飾ヒトＧ−CSFの好中球増加作用 実施例１及び実施例３で作成したPEG（4500）Ｇ−CSF
及びPEG（10000）Ｇ−CSFについて、マウスにおける好
中球増加作用を経時的に調べた。マウス（ICR（♂）;7
週令）に試料を10μg protein/Kgの用量で静脈内に投与
後、6,24,32,48及び72時間後にマウスの眼窩静脈叢より
採血し、実施例５と同様に好中球数を求めた。但し、自
動血球計数装置は、CC180−Ａ（東亜医用電子）を用い
た。また、PEG修飾Ｇ−CSFとしては、PEG（4500）Ｇ−C
SF（活性型PEG/アミノ基を50で反応させ、DEAEイオン交
換クロマトグラフィーを用いて分画した高分子画分；平
均分子量60K;分子量分布:38K（20％）,58K（54％）,80K
（27％）；実施例１参照）及びPEG（10000）Ｇ−CSFを
用いた。
図２に示したように、未修飾ヒトＧ−CSFでは、投与2
4時間後には好中球が通常レベルまで戻るのに対して、P
EG（4500）Ｇ−CSFでは32時間後、PEG（10000）Ｇ−CSF
では48時間後まで、好中球の有意な増加が認められた。
なお、実施例３で作成した（ａ）分子量30KのPEG（10
000）Ｇ−CSF、及び（ｂ）平均分子量51K;分子量分布:4
0K（58％）、66K（42％）のPEG（10000）Ｇ−CSFについ
てもマウスにおける好中球増加作用を調べた。マウス
（ICR（♂）;8週令）に試料を10μg protein/Kgの用量
で静脈内に投与し、24時間後にマウスの眼窩静脈叢より
採血し、実施例５と同様に好中球数を求めた。その結果
を表４に示す。
PEG（10000）Ｇ−CSF（ａ），（ｂ）でも、未修飾Ｇ
−CSFに比べ、好中球数が増加していた。PEG（4500）Ｇ
−CSFの場合と同様に修飾率の高い試料においてその効
果はより大きかった。
実施例 ８ PEG修飾ヒトＧ−CSFのシクロホスファミド投与マウスの
好中球減少に対する効果 実施例７で使用したものと同じPEG（4500）Ｇ−CSF及
びPEG（10000）Ｇ−CSFについて、シクロホスファミド
（CY）による好中球減少に対する効果を調べた。マウス
（ICR（♂）７週令）にCY200mg/Kgを腹腔内投与（day0
とする）し、好中球減少マウスを作成した。試料10μg
protein/Kg/日をCY投与翌日（day1）からday4まで１日
１回,4日間尾静脈内投与し、最終投与後、6,24及び48時
間後の各点で実施例５と同様に採血し好中球数を求め
た。
図３に示したように、PEG修飾ヒトＧ−CSFにおいて
も、未修飾ヒトＧ−CSFと同様或いはそれ以上にCY投与
による好中球減少からの回復を早める効果が認められ
た。特に、PEG（10000）Ｇ−CSFでは、更に好中球の顕
著な増加が認められた。
実施例 ９ 実施例７で使用したものと同じPEG（10000）Ｇ−CSF
について、雌性BDF1マウス（７週令、日本SLC株式会
社）を用いて５−FUによる好中球減少に対する効果を調
べた。マウスに５−FU200mg/Kgを静脈内投与し（day0と
する）、好中球減少マウスを作成した。試料10μg prot
ein/Kg/日を５−FU投与翌日（day1）からday11まで１日
１回合計11回（PEG1）、day1,3,5,7,9,11の２日に１回
合計６回（PEG2）およびday1,4,7,10の３日に１回合計
４回（PEG3）のスケジュールで皮下投与を行なった。対
照として未修飾Ｇ−CSF10μg protein/Kg/日をday1から
day11まで１日１回合計11回皮下投与した。好中球数は
実施例５同様の方法でday7,8,9,10,11,12,14,および17
で採血し求めた。
第４図に示したように５−FUのみの投与では好中球の
正常レベルへの回復に約14日間かかるのに対して未修飾
Ｇ−CSFを投与した群では11日間、PEG1,2,3投与群では
９日間であった。このようにPEG修飾Ｇ−CSFは未修飾Ｇ
−CSFと比べて好中球の回復を早くし、さらにPEG修飾Ｇ
−CSFの投与回数を未修飾Ｇ−CSFの投与回数より減らし
ても好中球減少からの回復効果はPEG修飾Ｇ−CSFのほう
が上まわっていた。
実施例 10 PEG修飾ヒトＧ−CSFの急性毒性試験 実施例７で使用したものと同じPEG（4500）Ｇ−CSF及
びPEG（10000）Ｇ−CSFについて、急性毒性試験を行な
った。
雌雄のSlc:IRマウス（５週令）各６匹を１群とし、投
与液量は12ml/Kgとした。比較のため、ベヒクル投与群
をおいた。観察については、投与日は投与後６時間まで
可能な限り頻回、その後原則として14日間は毎日１回行
い、一般状態の観察と生死の確認を行なった。体重の測
定は、投与日，第5,8,12及び15日目に行なった。生存例
は、観察期間終了後エーテル麻酔下に放血致死させ剖検
した。
結果は、表４に示したとおり、観察期間中に死亡例は
なく、LD50値はPEG（4500）Ｇ−CSF及びPEG（10000）Ｇ
−CSFいずれも雌雄とも3,000μg/Kg以上であった。一般
状態、体重及び剖検所見でも、PEG（4500）Ｇ−CSF及び
PEG（10000）Ｇ−CSF投与に関連した重篤な変化は認め
られず、未修飾ヒトＧ−CSFと同様にその毒性は極めて
弱いと考えられた。
実施例 11 PEG修飾ヒトＧ−CSFの消失半減期の測定 以下に述べる各々の採血時間あたり３匹の出生後７週
令のSD系雄性ラットに、ヒトＧ−CSF又は実施例３で得
られたPEG（10000）Ｇ−CFS 100μgprotein/Kgを、それ
ぞれ尾静脈より注入した。ヒトＧ−CSFおよびPEG（1000
0）Ｇ−CSFを投与してから、10分、２、４、８、24、48
時間経過後、各個体毎に腹大動脈より、約15mlの容量を
もつポリプロピレンチューブ中に約６から7ml相当を採
血し、４℃において18000xg、５分間遠心することによ
って血清画分を採取し、この血清試料中における活性を
保持したヒトＧ−CSF蛋白量をマウス骨髄細胞を用いた3
H−thymidine取込みを指標としたバイオアッセイ（Ralp
hら、Blood 68,pp633−639（1988））によって測定し
た。血清中ヒトＧ−CSF蛋白濃度の経時的な変化を第５
図に示した。さらに、その測定値よりヒトＧ−CSFおよ
びPEG（10000）Ｇ−CSFの消失半減期を算出したとこ
ろ、それぞれ、1.79時間および7.05時間であった。ま
た、ヒトＧ−CSFおよびPEG（10000）Ｇ−CSFの血清中濃
度−時間曲線下面積（AUC）を算出したところ、それぞ
れ、2000ng蛋白・時間/mlおよび16195ng蛋白・時間/ml
であった。
以上のことから明らかなように、本発明のPEG修飾ヒ
トＧ−CSFは、ヒトＧ−CSFに比べ体内からの消失が抑制
されていることがわかる。
［産業上の利用可能性］ 本発明が提供するポリエチレングリコール修飾ヒトＧ
−CSFは、未修飾ヒトＧ−CSFと比較して、薬効（好中球
の増加作用）がより長く持続することにより、生体内投
与の際に、より少量でのより少ない回数の投与が可能と
なり、ヒトＧ−CSFを用いる治療に一層貢献し得ること
が期待される。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭57−192435（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−10800（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−126900（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−60938（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−289522（ＪＰ，Ａ) 特表 昭62−503171（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07K 14/535 C12P 21/02 A61K 38/18 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】実質的に以下のアミノ酸配列： を有し、外来性DNA配列の宿主細胞による発現産物であ
    ることを特徴とするポリペプチドに、そのアミノ酸のカ
    ルボキシル基を介してポリエチレングリコールを結合し
    てなる化学修飾蛋白質。
  2. 【請求項２】治療上有効量の請求項１に記載の化学修飾
    蛋白質を、医薬上許容可能な担体と組み合わせて含む、
    造血障害の治療用医薬組成物。
  3. 【請求項３】造血障害が好中球減少症である請求項２に
    記載の医薬組成物。
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