JP2020500007A - ジカウイルスエンベロープタンパク質に結合する抗体およびその使用 - Google Patents
ジカウイルスエンベロープタンパク質に結合する抗体およびその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2016年10月13日に出願された米国仮出願番号第62/408,020号の優先日の利益を主張している。この仮出願の内容は、その全体が参考として本明細書によって援用される。
ジカウイルス(ZIKV)は、Aedes aegypti蚊によって伝播される媒介動物媒介性のアルボウイルスである。ZIKV感染は、典型的には、発熱、発疹、関節痛、および/または結膜炎を含む軽度の症状を引き起こす。しかし、最近の研究は、成人における感染とギラン・バレー症候群との間の関連と共に、新生児における感染と小頭症との間の関連を示している。ZIKVに対する承認されたワクチンまたは療法がないことから、有効な対抗手段への緊急的な必要性がある。
本発明の開示は、ジカウイルスエンベロープタンパク質(EP)に対する抗体に関する。残基原子間相互作用ネットワーク(またはSIN)によってガイドされるジカウイルス表面の体系的分析は、構造的に制約されているとして、融合ループエピトープ近位(FLEP)領域の同定をもたらした。構造ベースの計算的アプローチは、FLEP領域と相互作用する可能性を有する有望な足場のセットに至った。これに従い、抗TDRD3(Tudorドメイン含有3)抗体を、FLEP領域と相互作用するその能力に起因して調査した。抗原−抗体境界面の相互作用するアミノ酸対間の残基間原子相互作用を計算するための枠組みを利用し、相互作用を、2Dグラフ形式でレンダリングして、結合性ネットワークを分析した。構造的分析および結合性ネットワークによって評価される、より有利な接触に寄与したCDRおよび/またはフレームワーク領域における突然変異を同定し、新たなまたは改善された接触を潜在的に媒介する様々なアミノ酸残基を分析して、ジカウイルスEPへの結合を生じるCDRおよび/またはフレームワーク突然変異を同定した。同定された抗体は、対象におけるジカウイルス感染を処置および予防すること、ならびに妊娠した対象における垂直感染および胎児死亡率を予防することが見出された。
(i)重鎖CDR1はGFX1FSTYを含み、式中、X1は、存在してもしなくてもよく、存在する場合には極性アミノ酸残基であり;
(ii)重鎖CDR2はX2GEGDSを含み、式中、X2は極性アミノ酸残基であり;
(iii)重鎖CDR3はGYX3NFYYYYTMDX4を含み、式中、X3は極性アミノ酸残基であり、X4は非極性アミノ酸残基であり;
(iv)軽鎖CDR1はRAX5QSIX6TFLAを含み、式中、X5は極性アミノ酸残基であり、X6は、極性アミノ酸残基または疎水性アミノ酸残基であり;
(v)軽鎖CDR2はDASTX7AX8を含み、式中、X7およびX8は極性アミノ酸であり;
(vi)軽鎖CDR3はQQRYNWPPYX9を含み、式中、X9は極性アミノ酸である。
(i)重鎖CDR1がGFX1FSTYを含み、式中、X1は、SおよびTから選択され;
(ii)重鎖CDR2がX2GEGDSを含み、式中、X2は、SおよびTから選択され;
(iii)重鎖CDR3がGYX3NFYYYYTMDX4を含み、式中、X3は、SおよびTから選択され、X4は、AおよびVから選択され;
(iv)軽鎖CDR1がRAX5QSIX6TFLAを含み、式中、X5は、SおよびTから選択され、X6は、SおよびVから選択され;
(v)軽鎖CDR2がDASTX7AX8を含み、式中、X7は、RおよびNから選択され、X8は、SおよびTから選択され;
(vi)軽鎖CDR3がQQRYNWPPYX9を含み、式中、X9は、SおよびTから選択される、
単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分が本明細書で提供される。
(i)GFX1FSTYを含む重鎖CDR1であって、式中、X1は存在しない、重鎖CDR1;
(ii)X2GEGDSを含む重鎖CDR2であって、式中、X2は、SおよびTから選択される、重鎖CDR2;
(iii)GYX3NFYYYYTMDX4を含む重鎖CDR3であって、式中、X3は、SおよびTから選択され、X4は、AおよびVから選択される、重鎖CDR3;
(iv)RAX5QSIX6TFLAを含む軽鎖CDR1であって、式中、X5は、SおよびTから選択され、X6は、SおよびVから選択される、軽鎖CDR1;
(v)DASTX7AX8を含む軽鎖CDR2であって、式中、X7は、RおよびNから選択され、X8は、SおよびTから選択される、軽鎖CDR2;および
(vi)QQRYNWPPYX9を含む軽鎖CDR3であって、式中、X9は、SおよびTから選択される、軽鎖CDR3
を含む。
(i)GFSFSTYを含む重鎖CDR1;
(ii)SGEGDSを含む重鎖CDR2;および
(iii)GYSNFYYYYTMDAを含む重鎖CDR3
を含む。
(i)GFSFSTYを含む重鎖CDR1;
(ii)TGEGDSを含む重鎖CDR2;および
(iii)GYSNFYYYYTMDAを含む重鎖CDR3
を含む。
(i)GFTFSTYを含む重鎖CDR1;
(ii)TGEGDSを含む重鎖CDR2;および
(iii)GYSNFYYYYTMDVを含む重鎖CDR3
を含む。
(i)GFFSTYを含む重鎖CDR1;
(ii)TGEGDSを含む重鎖CDR2;および
(iii)GYTNFYYYYTMDAを含む重鎖CDR3
を含む。
(i)GFSFSTYを含む重鎖CDR1;
(ii)TGEGDSを含む重鎖CDR2;および
(iii)GYTNFYYYYTMDAを含む重鎖CDR3
を含む。
(iv)RATQSISTFLAを含む軽鎖CDR1;
(v)DASTRASを含む軽鎖CDR2;および
(vi)QQRYNWPPYSを含む軽鎖CDR3
を含む。
(iv)RASQSISTFLAを含む軽鎖CDR1;
(v)DASTRATを含む軽鎖CDR2;および
(vi)QQRYNWPPYTを含む軽鎖CDR3
を含む。
(iv)RATQSIVTFLAを含む軽鎖CDR1;
(v)DASTNASを含む軽鎖CDR2;および
(vi)QQRYNWPPYSを含む軽鎖CDR3
を含む。
(i)GFSFSTYを含む重鎖CDR1;
(ii)SGEGDSを含む重鎖CDR2;
(iii)GYSNFYYYYTMDAを含む重鎖CDR3;
(iv)RATQSISTFLAを含む軽鎖CDR1;
(v)DASTRASを含む軽鎖CDR2;および
(vi)QQRYNWPPYSを含む軽鎖CDR3
を含む。
(i)GFSFSTYを含む重鎖CDR1;
(ii)SGEGDSを含む重鎖CDR2;
(iii)GYSNFYYYYTMDAを含む重鎖CDR3;
(iv)RATQSIVTFLAを含む軽鎖CDR1;
(v)DASTNASを含む軽鎖CDR2;および
(vi)QQRYNWPPYSを含む軽鎖CDR3
を含む。
(i)GFSFSTYを含む重鎖CDR1;
(ii)TGEGDSを含む重鎖CDR2;
(iii)GYSNFYYYYTMDAを含む重鎖CDR3;
(iv)RATQSISTFLAを含む軽鎖CDR1;
(v)DASTRASを含む軽鎖CDR2;および
(vi)QQRYNWPPYSを含む軽鎖CDR3
を含む。
(i)GFTFSTYを含む重鎖CDR1;
(ii)TGEGDSを含む重鎖CDR2;
(iii)GYSNFYYYYTMDVを含む重鎖CDR3;
(iv)RASQSISTFLAを含む軽鎖CDR1;
(v)DASTRATを含む軽鎖CDR2;および
(vi)QQRYNWPPYTを含む軽鎖CDR3
を含む。
(i)重鎖CDR1が、N28におけるアミノ酸置換または欠失、およびL29、S31、S32におけるアミノ酸置換を含み;
(ii)重鎖CDR2が、S52、S52A、S53、Y54、G55におけるアミノ酸置換を含み;
(iii)重鎖CDR3が、S99におけるアミノ酸欠失、ならびにK100、K100A、P100B、Y100C、F100D、S100E、G100F、W100G、A100H、およびY102におけるアミノ酸置換を含み;
重鎖可変領域が、Chothiaによる番号付けで、R94、ならびにCDR3残基T95、V96、およびR97、ならびにそれらの組合せにおける少なくとも1つのアミノ酸欠失を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を提供する。一部の態様では、重鎖可変領域は、Chothiaによる番号付けで、V5、Y33、A49、S50、T57、A71、T73、A78、S82B、L82C、A93、L108およびそれらの組合せにおける少なくとも1つのアミノ酸置換をさらに含む。一部の態様では、重鎖可変領域は、Chothiaによる番号付けで、T68におけるアミノ酸置換をさらに含む。一部の態様では、重鎖可変領域は、Chothiaによる番号付けで、A23、W47、Y58、L80、Q81、A84、およびそれらの組合せにおける少なくとも1つのアミノ酸置換をさらに含む。一部の態様では、重鎖可変領域は、Chothiaによる番号付けで、E1、A23、R38、W47、Y58、L80、Q81、A84、およびそれらの組合せにおける少なくとも1つのアミノ酸置換をさらに含む。一部の態様では、重鎖可変領域は、Chothiaによる番号付けで、E1、A23、R38、W47、Y58、T68、L80、Q81、A84、およびそれらの組合せにおける少なくとも1つのアミノ酸置換をさらに含む。
(i)N28SまたはN28T、L29F、S31T、S32Yを含む重鎖CDR1;
(ii)S52T、S52AG、S53E、Y54G、G55Dを含む重鎖CDR2;
(iii)K100Y、K100ASまたはK100AT、P100BN、Y100CF、F100DY、S100EY、G100FY、W100GY、A100HT、およびY102AまたはY102Vを含む重鎖CDR3
を含む。
(i)軽鎖CDR1は、S26、V29、S31、A32、およびV33におけるアミノ酸置換を含み;
(ii)軽鎖CDR2は、S50、S53、L54、Y55および任意選択でS56におけるアミノ酸置換を含み;
(iii)軽鎖CDR3は、H91、P93、F94、Y95、L95B、F96、およびT97におけるアミノ酸置換、ならびにG92におけるアミノ酸欠失を含む。
(i)S26T、V29I、S31V、A32F、およびV33Lを含む軽鎖CDR1;
(ii)S50D、S53T、L54RまたはL54N、Y55A、および任意選択でS56Tを含む軽鎖CDR2;ならびに
(ii)H91R、P93Y、F94N、Y95W、L95BP、F96Y、およびT97Sにおけるアミノ酸置換を含む軽鎖CDR3
を含む。
(a)それぞれ配列番号4および14;
(b)それぞれ配列番号4および15;
(c)それぞれ配列番号9および16;
(d)それぞれ配列番号4および16;
(e)それぞれ配列番号4および17;
(f)それぞれ配列番号8および14;
(g)それぞれ配列番号7および17;
(h)それぞれ配列番号6および15;
(i)それぞれ配列番号6および5;
(j)それぞれ配列番号7および5;
(k)それぞれ配列番号8および5;
(l)それぞれ配列番号9および5;
(m)それぞれ配列番号10および5;
(n)それぞれ配列番号11および5;
(o)それぞれ配列番号6および14;
(p)それぞれ配列番号6および16;
(q)それぞれ配列番号6および17;
(r)それぞれ配列番号7および14;
(s)それぞれ配列番号7および15;
(t)それぞれ配列番号7および16;
(u)それぞれ配列番号8および15;
(v)それぞれ配列番号8および16;
(w)それぞれ配列番号8および17;
(x)それぞれ配列番号9および14;
(y)それぞれ配列番号9および15;
(z)それぞれ配列番号9および17;
(aa)それぞれ配列番号10および14;
(bb)それぞれ配列番号10および15;
(cc)それぞれ配列番号10および16;
(dd)それぞれ配列番号10および17;
(ee)それぞれ配列番号11および14;
(ff)それぞれ配列番号11および15;
(gg)それぞれ配列番号11および16;ならびに
(hh)それぞれ配列番号11および17
からなる群から選択される、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
(a)それぞれ配列番号20、26および31に記載の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号38、44および50に記載の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(b)それぞれ配列番号22、28および33に記載の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号39、45および51に記載の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(c)それぞれ配列番号20、26および31に記載の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号39、45および51に記載の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(d)それぞれ配列番号20、26および31に記載の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号40、46および50に記載の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(e)それぞれ配列番号21、28および32に記載の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号38、44および50に記載の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(f)それぞれ配列番号21、27および32に記載の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号40、46および50に記載の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(g)それぞれ配列番号21、27および32に記載の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号38、44および50に記載の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(h)それぞれ配列番号21、27および32に記載の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号37、43および49に記載の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(i)それぞれ配列番号21、28および32に記載の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号37、43および49に記載の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(j)それぞれ配列番号22、28および33に記載の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号37、43および49に記載の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(k)それぞれ配列番号23、28および34に記載の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号37、43および49に記載の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(l)それぞれ配列番号21、28および34に記載の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号37、43および49に記載の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(m)それぞれ配列番号21、27および32に記載の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号39、45および51に記載の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(n)それぞれ配列番号21、28および32に記載の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号39、45および51に記載の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(o)それぞれ配列番号21、28および32に記載の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号40、46および50に記載の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(p)それぞれ配列番号22、28および33に記載の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号38、44および50に記載の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(q)それぞれ配列番号22、28および33に記載の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号40、46および50に記載の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(r)それぞれ配列番号23、28および34に記載の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号38、44および50に記載の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(s)それぞれ配列番号23、28および34に記載の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号39、45および51に記載の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(t)それぞれ配列番号23、28および34に記載の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号40、46および50に記載の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(u)それぞれ配列番号21、28および34に記載の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号38、44および50に記載の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(v)それぞれ配列番号21、28および34に記載の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号39、45および51に記載の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;ならびに
(w)それぞれ配列番号21、28および34に記載の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号40、46および50に記載の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列
からなる群から選択される重鎖CDRおよび軽鎖CDRを含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
(a)それぞれ配列番号4および14;
(b)それぞれ配列番号4および15;
(c)それぞれ配列番号9および16;
(d)それぞれ配列番号4および16;
(e)それぞれ配列番号4および17;
(f)それぞれ配列番号8および14;
(g)それぞれ配列番号7および17;
(h)それぞれ配列番号6および15;
(i)それぞれ配列番号6および5;
(j)それぞれ配列番号7および5;
(k)それぞれ配列番号8および5;
(l)それぞれ配列番号9および5;
(m)それぞれ配列番号10および5;
(n)それぞれ配列番号11および5;
(o)それぞれ配列番号6および14;
(p)それぞれ配列番号6および16;
(q)それぞれ配列番号6および17;
(r)それぞれ配列番号7および14;
(s)それぞれ配列番号7および15;
(t)それぞれ配列番号7および16;
(u)それぞれ配列番号8および15;
(v)それぞれ配列番号8および16;
(w)それぞれ配列番号8および17;
(x)それぞれ配列番号9および14;
(y)それぞれ配列番号9および15;
(z)それぞれ配列番号9および17;
(aa)それぞれ配列番号10および14;
(bb)それぞれ配列番号10および15;
(cc)それぞれ配列番号10および16;
(dd)それぞれ配列番号10および17;
(ee)それぞれ配列番号11および14;
(ff)それぞれ配列番号11および15;
(gg)それぞれ配列番号11および16;ならびに
(hh)それぞれ配列番号11および17
からなる群から選択される重鎖および軽鎖アミノ酸配列と少なくとも90%の同一性を有する重鎖および軽鎖配列を含む。
特許請求の範囲および明細書で使用される用語は、特に他の規定がない限り、以下に記載された通りに定義される。
本発明の開示は、ジカウイルスEPと結合する抗体を包含する。一部の実施形態では、ジカウイルスEPと結合する抗体は、抗TDRD3(Tudorドメイン含有3)ヒトモノクローナル抗体をベースとしたCDRまたは最適化されたCDRを含む、最適化されたモノクローナル抗体である。以下を含む(表2および3にさらに記載される)重鎖および軽鎖可変領域配列を含む単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分が本明細書で提供される:
(a)それぞれ配列番号20、26および31に記載のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む重鎖、ならびにそれぞれ配列番号38、44および50に記載のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む軽鎖;
(b)それぞれ配列番号22、28および33に記載のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む重鎖、ならびにそれぞれ配列番号39、45および51に記載のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む軽鎖;
(c)それぞれ配列番号20、26および31に記載のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む重鎖、ならびにそれぞれ配列番号39、45および51に記載のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む軽鎖;
(d)それぞれ配列番号20、26および31に記載のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む重鎖、ならびにそれぞれ配列番号40、46および50に記載のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む軽鎖;
(e)それぞれ配列番号21、28および32に記載のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む重鎖、ならびにそれぞれ配列番号38、44および50に記載のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む軽鎖;
(f)それぞれ配列番号21、27および32に記載のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む重鎖、ならびにそれぞれ配列番号40、46および50に記載のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む軽鎖;
(g)それぞれ配列番号21、27および32に記載のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む重鎖、ならびにそれぞれ配列番号38、44および50に記載のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む軽鎖;
(h)それぞれ配列番号21、27および32に記載のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む重鎖、ならびにそれぞれ配列番号37、43および49に記載のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む軽鎖;
(i)それぞれ配列番号21、28および32に記載のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む重鎖、ならびにそれぞれ配列番号37、43および49に記載のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む軽鎖;
(j)それぞれ配列番号22、28および33に記載のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む重鎖、ならびにそれぞれ配列番号37、43および49に記載のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む軽鎖;
(k)それぞれ配列番号23、28および34に記載のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む重鎖、ならびにそれぞれ配列番号37、43および49に記載のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む軽鎖;
(l)それぞれ配列番号21、28および34に記載のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む重鎖、ならびにそれぞれ配列番号37、43および49に記載のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む軽鎖;
(m)それぞれ配列番号21、27および32に記載のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む重鎖、ならびにそれぞれ配列番号39、45および51に記載のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む軽鎖;
(n)それぞれ配列番号21、28および32に記載のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む重鎖、ならびにそれぞれ配列番号39、45および51に記載のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む軽鎖;
(o)それぞれ配列番号21、28および32に記載のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む重鎖、ならびにそれぞれ配列番号40、46および50に記載のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む軽鎖;
(p)それぞれ配列番号22、28および33に記載のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む重鎖、ならびにそれぞれ配列番号38、44および50に記載のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む軽鎖;
(q)それぞれ配列番号22、28および33に記載のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む重鎖、ならびにそれぞれ配列番号40、46および50に記載のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む軽鎖;
(r)それぞれ配列番号23、28および34に記載のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む重鎖、ならびにそれぞれ配列番号38、44および50に記載のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む軽鎖;
(s)それぞれ配列番号23、28および34に記載のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む重鎖、ならびにそれぞれ配列番号39、45および51に記載のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む軽鎖;
(t)それぞれ配列番号23、28および34に記載のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む重鎖、ならびにそれぞれ配列番号40、46および50に記載のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む軽鎖;
(u)それぞれ配列番号21、28および34に記載のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む重鎖、ならびにそれぞれ配列番号38、44および50に記載のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む軽鎖;
(v)それぞれ配列番号21、28および34に記載のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む重鎖、ならびにそれぞれ配列番号39、45および51に記載のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む軽鎖;ならびに
(w)それぞれ配列番号21、28および34に記載のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む重鎖、ならびにそれぞれ配列番号40、46および50に記載のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む軽鎖。
(a)それぞれ配列番号4および14;
(b)それぞれ配列番号4および15;
(c)それぞれ配列番号9および16;
(d)それぞれ配列番号4および16;
(e)それぞれ配列番号4および17;
(f)それぞれ配列番号8および14;
(g)それぞれ配列番号7および17;
(h)それぞれ配列番号6および15;
(i)それぞれ配列番号6および5;
(j)それぞれ配列番号7および5;
(k)それぞれ配列番号8および5;
(l)それぞれ配列番号9および5;
(m)それぞれ配列番号10および5;
(n)それぞれ配列番号11および5;
(o)それぞれ配列番号6および14;
(p)それぞれ配列番号6および16;
(q)それぞれ配列番号6および17;
(r)それぞれ配列番号7および14;
(s)それぞれ配列番号7および15;
(t)それぞれ配列番号7および16;
(u)それぞれ配列番号8および15;
(v)それぞれ配列番号8および16;
(w)それぞれ配列番号8および17;
(x)それぞれ配列番号9および14;
(y)それぞれ配列番号9および15;
(z)それぞれ配列番号9および17;
(aa)それぞれ配列番号10および14;
(bb)それぞれ配列番号10および15;
(cc)それぞれ配列番号10および16;
(dd)それぞれ配列番号10および17;
(ee)それぞれ配列番号11および14;
(ff)それぞれ配列番号11および15;
(gg)それぞれ配列番号11および16;ならびに
(hh)それぞれ配列番号11および17。
用語「ヒト化抗体」は、実質的にヒト抗体鎖(アクセプター免疫グロブリンまたは抗体と称される)由来の可変領域のフレームワーク残基を含む少なくとも1つの鎖および実質的にマウス抗体(ドナー免疫グロブリンまたは抗体と称される)由来の少なくとも1つの相補性決定領域を含む抗体を指す。Queenら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86巻:10029〜10033頁(1989年)、米国特許第5,530,101号、米国特許第5,585,089号、米国特許第5,693,761号、米国特許第5,693,762号、Selickら、WO90/07861、およびWinter、米国特許第5,225,539号(あらゆる目的のために参照によりそれら全体が開示に組み入れられる)を参照されたい。定常領域も、存在する場合、実質的にまたは全体的にヒト免疫グロブリン由来である。
(1)抗原と直接非共有結合するか、
(2)CDR領域と隣接するか、
(3)別の方法でCDR領域と相互作用するか(例えば、コンピューターモデリングによって決定した場合、CDR領域の約3〜6オングストローム以内である)、または
(4)VL−VHの境界面に関与している
と合理的に予測される場合、そのアミノ酸で置換されると予想される。
ある特定の実施形態では、抗TDRD3モノクローナル抗体由来の重鎖および軽鎖可変領域CDR(それぞれ配列番号4および5)を含む抗体であって、抗体がジカウイルスEPに結合するように、少なくとも1つのCDRがアミノ酸置換を含む、抗体が本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、重鎖可変領域CDRは、Chothiaによる番号付けで、28、29、31、32、52、52A、53、54、55、100、100A、100B、100C、100D、100E、100F、100G、100H、102位、またはそれらの組合せにおけるアミノ酸置換を有する。ある特定の実施形態では、28位におけるアミノ酸置換は、セリンである。ある特定の実施形態では、28位におけるアミノ酸置換は、スレオニンである。ある特定の実施形態では、28位におけるアミノ酸は、欠失される。ある特定の実施形態では、29位におけるアミノ酸置換は、フェニルアラニンである。ある特定の実施形態では、31位におけるアミノ酸置換は、スレオニンである。ある特定の実施形態では、32位におけるアミノ酸置換は、チロシンである。ある特定の実施形態では、52位におけるアミノ酸置換は、スレオニンである。ある特定の実施形態では、52A位におけるアミノ酸置換は、グリシンである。ある特定の実施形態では、53位におけるアミノ酸置換は、グルタミン酸である。ある特定の実施形態では、54位におけるアミノ酸置換は、グリシンである。ある特定の実施形態では、55位におけるアミノ酸置換は、アスパラギン酸である。ある特定の実施形態では、99位におけるアミノ酸は、欠失される。ある特定の実施形態では、100位におけるアミノ酸置換は、セリンチロシンである。ある特定の実施形態では、100A位におけるアミノ酸置換は、セリンである。ある特定の実施形態では、100A位におけるアミノ酸置換は、スレオニンである。ある特定の実施形態では、100B位におけるアミノ酸置換は、アスパラギンである。ある特定の実施形態では、100C位におけるアミノ酸置換は、フェニルアラニンである。ある特定の実施形態では、100D位におけるアミノ酸置換は、チロシンである。ある特定の実施形態では、100E位におけるアミノ酸置換は、チロシンである。ある特定の実施形態では、100F位におけるアミノ酸置換は、チロシンである。ある特定の実施形態では、100G位におけるアミノ酸置換は、チロシンである。ある特定の実施形態では、100H位におけるアミノ酸置換は、スレオニンである。ある特定の実施形態では、102位におけるアミノ酸置換は、アラニンである。ある特定の実施形態では、102位におけるアミノ酸置換は、バリンである。
抗体は、6つの重鎖および軽鎖相補性決定領域(CDR)中に配置されたアミノ酸残基を介して優勢に標的抗原と相互作用する。この理由のために、CDR内のアミノ酸配列は、個々の抗体間で、CDRの外側の配列より多様である。CDR配列はほとんどの抗体−抗原相互作用に関与するため、異なる特性を有する異なる抗体由来のフレームワーク配列上にグラフト化された、特異的な天然に存在する抗体由来のCDR配列を含む発現ベクターを構築することによって、特異的な天然に存在する抗体の特性を模倣する組換え抗体を発現させることが可能である(例えば、Riechmann, L.ら、1998年、Nature 332巻:323〜327頁;Jones, P.ら、1986年、Nature 321巻:522〜525頁;およびQueen, C.ら、1989年、Proc. Natl. Acad.を参照、U.S.A. 86巻:10029〜10033頁を参照)。このようなフレームワーク配列は、生殖細胞系の抗体の遺伝子配列を含む公共のDNAデータベースから得ることができる。これらの生殖細胞系の配列は、B細胞の成熟中のV(D)Jの合体によって形成される完全に組み立てられた可変遺伝子を含まないと予想されることから、成熟抗体の遺伝子配列とは異なると予想される。生殖細胞系の遺伝子配列はまた、個体における高親和性二次レパートリー抗体の配列とも、可変領域全体にわたりむらなく異なっていると予想される。例えば、体細胞変異は、フレームワーク領域のアミノ末端部分において比較的低頻度である。例えば、体細胞変異は、フレームワーク領域1のアミノ末端部分およびフレームワーク領域4のカルボキシ末端部分において比較的低頻度である。さらに、多くの体細胞変異は、抗体の結合特性を有意に変更しない。この理由のために、元の抗体の結合特性に類似した結合特性を有する無傷の組換え抗体を再度作製するために特定の抗体のDNA配列全体を得ることは、必ずしも必要ではない(1999年3月12日付けで出願されたPCT/US99/05535を参照)。この目的のためには、典型的にはCDR領域にわたる部分的な重鎖および軽鎖配列で十分である。部分的な配列は、どの生殖細胞系の可変および合体する遺伝子セグメントが組み換えられた抗体可変遺伝子に寄与するのかを決定するのに使用される。次いで生殖細胞系の配列は、可変領域の失われた部分を満たすのに使用される。重鎖および軽鎖リーダー配列は、タンパク質成熟中に切断され、最終的な抗体の特性に寄与しない。失われた配列を付加するために、クローニングされたcDNA配列は、ライゲーションまたはPCR増幅によって合成オリゴヌクレオチドと組み合わせることができる。代替として、短いオーバーラップするオリゴヌクレオチドのセットとして可変領域全体を合成して、PCR増幅によって組み合わせることにより、全体的に合成の可変領域クローンを作製することもできる。このプロセスは、特定の制限部位の除去もしくは包含、または特定のコドンの最適化などの一定の利点を有する。
本発明の開示の抗体は、軽鎖または重鎖可変領域のいずれかにおいて1つまたは複数の糖付加部位を含有していてもよい。このような糖付加部位は、抗体の免疫原性の増加または変更された抗原結合に起因する抗体のpKの変更を引き起こす可能性がある(Marshallら(1972年)Annu Rev Biochem 41巻:673〜702頁;GalaおよびMorrison(2004年)J Immunol 172巻:5489〜94頁;Wallickら(1988年)J Exp Med 168巻:1099〜109頁;Spiro(2002年)Glycobiology 12巻:43R〜56R;Parekhら(1985年)Nature 316巻:452〜7頁;Mimuraら(2000年)Mol Immunol 37巻:697〜706頁)。糖付加は、N−X−S/T配列を含有するモチーフで起こることがすでに公知である。一部の場合において、可変領域の糖付加を含有しない抗ジカウイルス抗体を有することが好ましい。これは、可変領域に糖付加モチーフを含有しない抗体を選択すること、または糖付加領域内の残基を突然変異させることのいずれかによって達成することができる。
ジカウイルスEPに対する完全ヒト抗体を生成するために、ヒト免疫グロブリン遺伝子を含有するトランスジェニックまたは染色体導入されたマウス(例えば、HCo12、HCo7またはKMマウス)は、例えば、Lonbergら(1994年)Nature 368巻(6474号):856〜859頁;Fishwildら(1996年)Nature Biotechnology 14巻:845〜851頁およびWO98/24884で説明されるようにして、ジカウイルスEP抗原および/またはジカウイルスEPを発現する細胞の精製または高濃度化した調製物で免疫化することができる。本明細書で説明されるように、HuMAbマウスは、免疫原として組換えジカウイルスEPタンパク質またはジカウイルスEPを発現する細胞株のいずれかで免疫化される。代替として、マウスは、ジカウイルスEPをコードするDNAで免疫化することができる。好ましくは、マウスは、最初の注入のとき6〜16週齢であると予想される。例えば、組換えジカウイルスEP抗原の精製または高濃度化した調製物(5〜50μg)は、腹腔内によりHuMAbマウスを免疫化するのに使用することができる。
ジカウイルスEPに対するモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマを生成するために、免疫化されたマウス由来の脾細胞およびリンパ節細胞を単離して、マウス骨髄腫細胞株などの適切な不死化細胞株に融合させることができる。次いで結果得られたハイブリドーマは、抗原特異的な抗体の産生に関してスクリーニングすることができる。例えば、免疫化されたマウス由来の脾臓リンパ球の単一細胞の懸濁液は、50%PEG(w/v)と共にSP2/0−Ag8.653非分泌性マウス骨髄腫細胞(ATCC、CRL1580)に融合させることができる。細胞を平底のマイクロタイタープレートでおよそ1×105個で平板培養して、それに続いて通常の試薬の他にも10%胎仔クローン血清、5〜10%のオリゲンハイブリドーマクローニングファクター(IGEN)および1×HAT(Sigma)を含有する選択培地中で2週間インキュベートすることができる。およそ2週間後、細胞は、HATがHTで置き換えられた培地中で培養することができる。次いで個々のウェルは、ELISAによってヒト抗ジカウイルスEPモノクローナルIgMおよびIgG抗体に関してスクリーニングすることができる。大規模なハイブリドーマ成長が一旦起これば、培地は、通常10〜14日後に観察してもよい。ハイブリドーマを分泌する抗体は、再度平板培養して再度スクリーニングすることができ、それでもなおIgG陽性の場合、抗ジカウイルスEPモノクローナル抗体を限界希釈によって少なくとも2回サブクローニングすることができる。次いで安定なサブクローンをin vitroで培養して、特徴付けのために組織培養培地中で抗体を生成させることができる。
本明細書に記載の抗体はまた、例えば、当業界において周知のようにして組換えDNA技術と遺伝子トランスフェクション方法との組合せを使用して、宿主細胞のトランスフェクトーマで産生することもできる(Morrison, S.(1985年)Science 229巻:1202頁)。
キメラおよびヒト化抗体は、典型的には、組換え発現によって産生される。任意選択で定常領域に連結された、軽鎖および重鎖可変領域をコードする核酸を発現ベクターに挿入する。軽鎖および重鎖は、同一または異なる発現ベクターでクローニングすることができる。免疫グロブリン鎖をコードするDNAセグメントは、免疫グロブリンポリペプチドの発現を確実にする発現ベクター中の制御配列に作動可能に連結している。発現制御配列としては、これらに限定されないが、プロモーター(例えば、天然において関連するまたは異種プロモーター)、シグナル配列、エンハンサーエレメント、および転写終結配列が挙げられる。真核宿主細胞を形質転換またはトランスフェクトすることが可能なベクターにおいて、発現制御配列は、好ましくは真核生物プロモーター系である。ベクターが適切な宿主に一旦取り込まれたなら、宿主は、高レベルのヌクレオチド配列発現、ならびに交差反応抗体の収集および精製に好適な条件下で維持される。
また抗体断片も、本開示の範囲内であると予期される。一実施形態では、非ヒトおよび/またはキメラ抗体の断片が提供される。別の実施形態では、ヒト化抗体の断片が提供される。典型的には、これらの断片は、少なくとも107、より典型的には108または109M−1の親和性での抗原への特異的な結合を表す。ヒト化抗体断片は、別々の重鎖、軽鎖、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fabc、およびFvを含む。断片は、組換えDNA技術によって、または無傷の免疫グロブリンの酵素または化学的分離によって産生される。
本明細書に記載の抗体は、ジカウイルスエンベロープタンパク質(EP)への結合に関して、例えば標準的なELISAによって試験することができる。簡単に言えば、ジカウイルスエンベロープタンパク質またはジカウイルス自体の連続希釈液を、本明細書に記載の抗体と混合する。これらの混合物を、室温で一晩インキュベートして、平衡に到達させる。間接的ELISAを使用して、未結合の抗体および単独で結合した抗体の濃度を測定する。代替として、マイクロタイタープレートを、精製されたジカウイルスでコーティングし、次いでPBS中の5%乾燥脱脂乳でブロックする。洗浄後、精製された本明細書に記載の抗体を、抗原を含有するウェルに添加し、室温で2時間インキュベートする。ホースラディッシュペルオキシダーゼコンジュゲート抗マウスIgG二次抗体およびABTS基質(Kirkegaard and Perry Laboratories)を使用して、結合した抗体を検出する。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗体は、ジカウイルスEPへの結合に関して、本明細書に記載の特定の抗ジカウイルスEP抗体と競合する(例えば、交差競合する)。このような競合する抗体は、標準的なジカウイルスEP結合アッセイにおいて本明細書に記載のmAbの1つまたは複数のジカウイルスEPへの結合を競合的に阻害するその能力に基づいて同定することができる。例えば、標準的なELISAアッセイを使用することができ、このようなアッセイにおいて、組換えジカウイルスEPがプレート上に固定され、抗体の1つが蛍光標識され、標識された抗体の結合を競合的に分離する(compete off)非標識抗体の能力が評価される。加えて、または代替として、交差競合する抗体の能力を評価するために、BIAcore分析を使用することができる。試験抗体が本明細書に記載の抗EP抗体のジカウイルスEPへの結合を阻害する能力を有するということは、試験抗体がジカウイルスEPへの結合に関して抗体と競合できることを実証する。
動物モデルは、ジカウイルスEPに対する抗体の治療効能を試験するのに効果的である。ある特定の実施形態では、ジカ感染にげっ歯類(すなわち、マウス)を使用することができる。簡単に言えば、成体マウスの50%致死量のおよそ300倍を腹膜内に接種することにより、マウス適合化ジカウイルス株(例えば、H/PF/2013(French Polynesia 2013年))でマウスを攻撃する。ある特定の実施形態では、ジカ感染にモルモットを使用することができる。モルモットは、モルモット適合化ウイルスで攻撃される。加えて、ある特定の実施形態では、非ヒト霊長類を、感染の動物モデルとして使用する。全ての動物モデルにおいて、治療効能に関して試験するために、抗体は、感染の24または48時間後に投与することができる。一部の実施形態では、予防効能に関して試験するために、抗体は、感染の24または48時間前に投与する。
別の実施形態では、本明細書に記載の抗体は、細胞毒素、薬物または放射線同位体などの治療成分に連結される。細胞毒素にコンジュゲートされる場合、これらの抗体コンジュゲートは「免疫毒素」と称される。細胞毒素または細胞傷害性物質としては、細胞に有害な(例えば、細胞を殺す)あらゆる薬剤が挙げられる。
ある特定の実施形態では、組成物、例えば、担体(例えば、薬学的に許容される担体)と共に製剤化された、1つまたは複数の本明細書に記載のモノクローナル抗体を含有する組成物が提供される。一部の実施形態では、組成物は、複数の(例えば、2またはそれより多くの)本明細書に記載の単離された抗体の組合せを含む。好ましくは、組成物の抗体のそれぞれは、ジカウイルスEPの別個の予め選択されたエピトープに結合する。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗体、二重特異性分子、および組成物は、対象においてジカウイルス感染を処置および/または予防する(例えば、それに対して免疫化する)のに使用することができる。本明細書に記載の抗体の、エンベロープタンパク質のドメインII内の融合ループに結合する能力は、フラビウイルス科内での交差反応性を示唆している。それゆえに、一部の実施形態では、本明細書に記載の抗体、二重特異性分子および組成物は、フラビウイルス科の任意のメンバーを処置および/または予防する(例えば、それに対して免疫化する)のに使用することができる。
上述した抗体は、ワクチン組成物に製剤化される。これらのワクチン組成物は、高度な抗ジカ性を有する抗体の免疫応答を惹起するために、対象を免疫化するのに採用することができる。ワクチン組成物はまた、それを必要とする対象に投与して、防御免疫応答を誘導するのにも有用である。このようなワクチン組成物は当業界において周知であり、例えば、生理学的に適合する緩衝液、保存剤、および塩類溶液など、加えてアジュバントを含む。
抗ジカウイルスEP抗体の生成
抗ジカウイルスエンベロープタンパク質(EP)抗体を生成するために、エンベロープタンパク質の外部ドメインII(E−DII)中に位置するFLEP領域を調査した。どの足場を採用するかを決定するために、RCSB Protein Data Bank(PDB)を利用し、500を超える抗原−抗体の構造的複合体を、境界面形成に関して分析した。抗TDRD3(Tudorドメイン含有3)ヒト抗体が、ジカウイルスのFLEP領域と相互作用する有望な可能性を有する足場として同定された。それゆえに、この抗体を最適化のために選択して、ジカウイルスEPを標的化する抗体を生成した。抗TDRD3の重鎖および軽鎖可変領域は、それぞれ配列番号4および5に示される。
ジカウイルスEP抗体の結合親和性
生成された抗体がジカウイルスに結合することが可能かどうかを決定するために、サンドイッチELISAを使用した。具体的には、表2に示されるmAb3、6、7、および8を試験した。加えて、融合ループ標的化汎フラビウイルス抗体(4G2)およびHIV−1中和抗体(PGT124)を利用した。4G2の重鎖および軽鎖可変領域配列は、それぞれ配列番号12および18に記載される。PGT124の重鎖および軽鎖可変領域配列は、それぞれ配列番号13および19に記載される。PGT124抗体は、ジカウイルスの融合ループエピトープ領域の近傍に存在するN−グリカンを標的化する。
ジカウイルスエンベロープタンパク質抗体の中和
抗ジカウイルス抗体がin vitroでジカウイルスを中和できるかどうかを決定するために、精製されたmAbを、ジカウイルスによるプラーク形成を阻害するそれらの能力に関して評価した。プラーク中和試験(PRNT)を、以前に説明されたように(Robinson, L.ら、Cell、162巻:493〜504頁、2015年)実施した。簡単に言えば、PRNTを、BHK−21細胞に対して実施した。RPMI維持培地(MM)中の、mAb6および8を含有する血清の2倍連続希釈液を、等しい体積中の50pfuのジカウイルス(ILM株またはH/PF/2013株)と共に1時間インキュベートし、その後BHK−21に添加した。37℃で1時間のインキュベーション後、培地を吸引し、細胞を、MM中1%のメチルセルロースで覆った。37℃で5日間の後、細胞を20%ホルムアルデヒドで固定し、1%クリスタルバイオレットで染色した。PRNT50値を、シグモイド用量応答曲線フィットを使用して決定し、逆数値として報告した。
in vivoの予防および治療研究
in vitroでジカウイルスに結合しそれを中和することが可能な抗体が、in vivoで保護効能および治療効能を有するかどうかを決定するために、mAb6および8を、成体A129マウス(8〜11週齢)において試験した。A129マウスに、103pfuのH/PF/2013株(French Polynesia)を腹腔内(ip)感染させた。mAbの保護効能または予防効能を評価するために、マウスに、感染の1日前にmAb(50μg)をip注射した。治療効能を評価するために、マウスに、感染の1日後にmAb(50μg)をip注射した。mAbの効能を、死亡率、体重減少およびウイルス血症の低減を評価することによってモニターした。簡潔に言うと、マウス血液を、感染後1〜8日目に顔面静脈から収集して、リアルタイムPCRによって血清ウイルス血症レベルを測定した。マウスが感染に屈するまで、体重を毎日モニターした。マウス生存を、感染の20日後までモニターした。
in vivoの投薬量および抗体依存性感染増強研究
体重減少、ウイルス血症および生存に対する抗ジカウイルス抗体の投薬の影響を評価した。A129マウスに、ジカウイルス(株H/PF/2013)による感染の1日後に、様々な用量のmAb8(10mg/kg、2mg/kgまたは0.2mg/kg)を投与した。図6A〜6Cは、2mg/kg(約60μg)において、mAb8がウイルス血症を低減し、体重減少および生存に対する完全な保護を提供したことを示している。注目すべきことに、顕著に低い用量(0.2mg/kg(約6μg))のmAb8を投与した場合であっても、ウイルス血症または加速された死亡において、観察可能な差異は存在しなかった。これらの結果は、mAb8が、疾患の進行と関連するウイルス血症の増加を伴わずに、顕著に低い濃度であっても、部分的な保護を提供する可能性を有することを示した。
母児移入(maternal transfer)に対する効能
胎盤および胎児感染が、胎児死亡率と共に、ZIKVに感染した妊娠したA129マウスにおいて観察されている。それゆえに、妊娠したA129マウスにおける垂直感染および胎児死亡率を予防するmAb8の可能性を評価した。全体的研究設計は図8Aに提供される。具体的には、4日間にわたって雄性マウスと交配させた(0日目の夕方に開始し、4日目の朝に別々にした)18匹の妊娠したA129マウスに、103PFUのジカウイルス(アジア系統のH/PF/2013株)を、10日目(7〜10日目の胚、すなわちE7〜E10に対応する)に静脈内感染させた。次いでマウスを、50μgのmAb8(n=9)またはアイソタイプ対照IgG(n=9)で、感染後24時間(E8〜E11)にわたって処置した。マウスを、17日目(E14〜E17)に屠殺し、ウイルスRNAレベルを、12日目(血液)および17日目(血液、胎盤および胎児区画)に分析した。
in vivoにおける非ヒト霊長類の研究
マカク属のカニクイザルを使用して、抗EP mAbが、高用量のZIKV感染後に投与された場合、生存を改善できるかどうか、およびそれがどの程度効果的かを試験する。
ヒトの研究
ジカウイルスに感染したヒトに、本明細書で開示された単一の抗EP抗体を与える。理想的には、抗体は、感染の24または48時間後に与えられる。対象を、疾患の兆候、例えば目に見える発疹、発熱、または関節痛に関してモニターする。加えて、本明細書で開示された抗EP抗体を受けている妊娠した女性からの新生児を、小頭症に関してモニターする。ウイルスタイターもまたモニターする。
当業者は、慣例的な実験のみを使用することで、本明細書に記載の本開示の具体的な実施形態の多くの等価体を認識するか、または確認できると予想される。このような等価体は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
Claims (64)
- 重鎖CDRおよび軽鎖CDRを含む、ジカウイルスエンベロープタンパク質に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分であって、
(i)重鎖CDR1がGFX1FSTYを含み、式中、X1は、存在してもしなくてもよく、存在する場合には極性アミノ酸残基であり;
(ii)重鎖CDR2がX2GEGDSを含み、式中、X2は極性アミノ酸残基であり;
(iii)重鎖CDR3がGYX3NFYYYYTMDX4を含み、式中、X3は極性アミノ酸残基であり、X4は非極性アミノ酸残基であり;
(iv)軽鎖CDR1がRAX5QSIX6TFLAを含み、式中、X5は極性アミノ酸残基であり、X6は、極性アミノ酸残基または疎水性アミノ酸残基であり;
(v)軽鎖CDR2がDASTX7AX8を含み、式中、X7およびX8は極性アミノ酸であり;
(vi)軽鎖CDR3がQQRYNWPPYX9を含み、式中、X9は極性アミノ酸である、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分。 - (i)重鎖CDR1がGFX1FSTYを含み、式中、X1は、SおよびTから選択され;
(ii)重鎖CDR2がX2GEGDSを含み、式中、X2は、SおよびTから選択され;
(iii)重鎖CDR3がGYX3NFYYYYTMDX4を含み、式中、X3は、SおよびTから選択され、X4は、AおよびVから選択され;
(iv)軽鎖CDR1がRAX5QSIX6TFLAを含み、式中、X5は、SおよびTから選択され、X6は、SおよびVから選択され;
(v)軽鎖CDR2がDASTX7AX8を含み、式中、X7は、RおよびNから選択され、X8は、SおよびTから選択され;
(vi)軽鎖CDR3がQQRYNWPPYX9を含み、式中、X9は、SおよびTから選択される、請求項1に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分。 - (i)重鎖CDR1がGFX1FSTYを含み、式中、X1は存在せず;
(ii)重鎖CDR2がX2GEGDSを含み、式中、X2は、SおよびTから選択され;
(iii)重鎖CDR3がGYX3NFYYYYTMDX4を含み、式中、X3は、SおよびTから選択され、X4は、AおよびVから選択され;
(iv)軽鎖CDR1がRAX5QSIX6TFLAを含み、式中、X5は、SおよびTから選択され、X6は、SおよびVから選択され;
(v)軽鎖CDR2がDASTX7AX8を含み、式中、X7は、RおよびNから選択され、X8は、SおよびTから選択され;
(vi)軽鎖CDR3がQQRYNWPPYX9を含み、式中、X9は、SおよびTから選択される、請求項1に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分。 - (i)重鎖CDR1がGFSFSTYを含み;
(ii)重鎖CDR2がSGEGDSを含み;
(iii)重鎖CDR3がGYSNFYYYYTMDAを含む、請求項1に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分。 - (i)重鎖CDR1がGFSFSTYを含み;
(ii)重鎖CDR2がTGEGDSを含み;
(iii)重鎖CDR3がGYSNFYYYYTMDAを含む、請求項1に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分。 - (i)重鎖CDR1がGFTFSTYを含み;
(ii)重鎖CDR2がTGEGDSを含み;
(iii)重鎖CDR3がGYSNFYYYYTMDVを含む、請求項1に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分。 - (i)重鎖CDR1がGFFSTYを含み;
(ii)重鎖CDR2がTGEGDSを含み;
(iii)重鎖CDR3がGYTNFYYYYTMDAを含む、請求項1に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分。 - (i)重鎖CDR1がGFSFSTYを含み;
(ii)重鎖CDR2がTGEGDSを含み;
(iii)重鎖CDR3がGYTNFYYYYTMDAを含む、請求項1に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分。 - (iv)軽鎖CDR1がRATQSISTFLAを含み;
(v)軽鎖CDR2がDASTRASを含み;
(vi)軽鎖CDR3がQQRYNWPPYSを含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分。 - (iv)軽鎖CDR1がRASQSISTFLAを含み;
(v)軽鎖CDR2がDASTRATを含み;
(vi)軽鎖CDR3がQQRYNWPPYTを含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分。 - (iv)軽鎖CDR1がRATQSIVTFLAを含み;
(v)軽鎖CDR2がDASTNASを含み;
(vi)軽鎖CDR3がQQRYNWPPYSを含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分。 - (i)重鎖CDR1がGFSFSTYを含み;
(ii)重鎖CDR2がSGEGDSを含み;
(iii)重鎖CDR3がGYSNFYYYYTMDAを含み;
(iv)軽鎖CDR1がRATQSISTFLAを含み;
(v)軽鎖CDR2がDASTRASを含み;
(vi)軽鎖CDR3がQQRYNWPPYSを含む、請求項1に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分。 - (i)重鎖CDR1がGFSFSTYを含み;
(ii)重鎖CDR2がSGEGDSを含み;
(iii)重鎖CDR3がGYSNFYYYYTMDAを含み;
(iv)軽鎖CDR1がRATQSIVTFLAを含み;
(v)軽鎖CDR2がDASTNASを含み;
(vi)軽鎖CDR3がQQRYNWPPYSを含む、請求項1に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分。 - (i)重鎖CDR1がGFSFSTYを含み;
(ii)重鎖CDR2がTGEGDSを含み;
(iii)重鎖CDR3がGYSNFYYYYTMDAを含み;
(iv)軽鎖CDR1がRATQSISTFLAを含み;
(v)軽鎖CDR2がDASTRASを含み;
(vi)軽鎖CDR3がQQRYNWPPYSを含む、請求項1に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分。 - (i)重鎖CDR1がGFTFSTYを含み;
(ii)重鎖CDR2がTGEGDSを含み;
(iii)重鎖CDR3がGYSNFYYYYTMDVを含み;
(iv)軽鎖CDR1がRASQSISTFLAを含み;
(v)軽鎖CDR2がDASTRATを含み;
(vi)軽鎖CDR3がQQRYNWPPYTを含む、請求項1に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分。 - 配列番号4に記載の重鎖可変領域を含む、ジカウイルスエンベロープタンパク質に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分であって、
(i)重鎖CDR1が、N28におけるアミノ酸置換または欠失、およびL29、S31、S32におけるアミノ酸置換を含み;
(ii)重鎖CDR2が、S52、S52A、S53、Y54、G55におけるアミノ酸置換を含み;
(iii)重鎖CDR3が、S99におけるアミノ酸欠失、ならびにK100、K100A、P100B、Y100C、F100D、S100E、G100F、W100G、A100H、およびY102におけるアミノ酸置換を含み;
前記重鎖可変領域が、Chothiaによる番号付けで、R94、ならびにCDR3残基T95、V96、およびR97、ならびにそれらの組合せにおける少なくとも1つのアミノ酸欠失を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分。 - 前記重鎖可変領域が、Chothiaによる番号付けで、V5、Y33、A49、S50、T57、A71、T73、A78、S82B、L82C、A93、L108およびそれらの組合せにおける少なくとも1つのアミノ酸置換をさらに含む、請求項16に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分。
- 前記重鎖可変領域が、Chothiaによる番号付けで、T68におけるアミノ酸置換をさらに含む、請求項16または17に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分。
- 前記重鎖可変領域が、Chothiaによる番号付けで、A23、W47、Y58、L80、Q81、A84、およびそれらの組合せにおける少なくとも1つのアミノ酸置換をさらに含む、請求項16または17に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分。
- 前記重鎖可変領域が、Chothiaによる番号付けで、E1、A23、R38、W47、Y58、L80、Q81、A84、およびそれらの組合せにおける少なくとも1つのアミノ酸置換をさらに含む、請求項16または17に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分。
- 前記重鎖可変領域が、Chothiaによる番号付けで、E1、A23、R38、W47、Y58、T68、L80、Q81、A84、およびそれらの組合せにおける少なくとも1つのアミノ酸置換をさらに含む、請求項16または17に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分。
- (i)重鎖CDR1が、N28SまたはN28T、L29F、S31T、S32Yを含み;
(ii)重鎖CDR2が、S52T、S52AG、S53E、Y54G、G55Dを含み;
(iii)重鎖CDR3が、K100Y、K100ASまたはK100AT、P100BN、Y100CF、F100DY、S100EY、G100FY、W100GY、A100HT、およびY102AまたはY102Vを含む、請求項16から21のいずれか一項に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分。 - 前記重鎖可変領域が、Chothiaによる番号付けで、R94、ならびにCDR3残基T95、V96、およびR97におけるアミノ酸欠失を含む、請求項16から22のいずれか一項に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分。
- 前記軽鎖可変領域が、配列番号5に記載のアミノ酸配列を含み、
(i)軽鎖CDR1が、S26、V29、S31、A32、およびV33におけるアミノ酸置換を含み;
(ii)軽鎖CDR2が、S50、S53、L54、Y55および任意選択でS56におけるアミノ酸置換を含み;
(iii)軽鎖CDR3が、H91、P93、F94、Y95、L95B、F96、およびT97におけるアミノ酸置換、ならびにG92におけるアミノ酸欠失を含む、請求項16から23のいずれか一項に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分。 - (i)軽鎖CDR1が、S26T、V29I、S31V、A32F、およびV33Lを含み;
(ii)軽鎖CDR2が、S50D、S53T、L54RまたはL54N、Y55A、および任意選択でS56Tを含み;
(iii)軽鎖CDR3が、H91R、P93Y、F94N、Y95W、L95BP、F96Y、およびT97Sにおけるアミノ酸置換を含む、請求項24に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分。 - 軽鎖可変領域が、Chothiaによる番号付けで、D1、Q3、M4、S9、A13、V15、D17、V19、I21、Y22、Q38、K42、K45、S60、Q79、T85、およびそれらの組合せにおける少なくとも1つのアミノ酸置換をさらに含む、請求項16から25のいずれかに記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分。
- 前記軽鎖可変領域が、Chothiaによる番号付けで、S10、V58、S76、S77、V104、およびそれらの組合せにおける少なくとも1つのアミノ酸置換をさらに含む、請求項26に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分。
- ジカウイルスエンベロープタンパク質に結合し、重鎖および軽鎖可変領域を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分であって、重鎖および軽鎖アミノ酸配列が、
(a)それぞれ配列番号4および14;
(b)それぞれ配列番号4および15;
(c)それぞれ配列番号9および16;
(d)それぞれ配列番号4および16;
(e)それぞれ配列番号4および17;
(f)それぞれ配列番号8および14;
(g)それぞれ配列番号7および17;
(h)それぞれ配列番号6および15;
(i)それぞれ配列番号6および5;
(j)それぞれ配列番号7および5;
(k)それぞれ配列番号8および5;
(l)それぞれ配列番号9および5;
(m)それぞれ配列番号10および5;
(n)それぞれ配列番号11および5;
(o)それぞれ配列番号6および14;
(p)それぞれ配列番号6および16;
(q)それぞれ配列番号6および17;
(r)それぞれ配列番号7および14;
(s)それぞれ配列番号7および15;
(t)それぞれ配列番号7および16;
(u)それぞれ配列番号8および15;
(v)それぞれ配列番号8および16;
(w)それぞれ配列番号8および17;
(x)それぞれ配列番号9および14;
(y)それぞれ配列番号9および15;
(z)それぞれ配列番号9および17;
(aa)それぞれ配列番号10および14;
(bb)それぞれ配列番号10および15;
(cc)それぞれ配列番号10および16;
(dd)それぞれ配列番号10および17;
(ee)それぞれ配列番号11および14;
(ff)それぞれ配列番号11および15;
(gg)それぞれ配列番号11および16;ならびに
(hh)それぞれ配列番号11および17
からなる群から選択される、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分。 - ジカウイルスエンベロープタンパク質に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分であって、
(a)それぞれ配列番号20、26および31に記載の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号38、44および50に記載の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(b)それぞれ配列番号22、28および33に記載の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号39、45および51に記載の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(c)それぞれ配列番号20、26および31に記載の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号39、45および51に記載の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(d)それぞれ配列番号20、26および31に記載の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号40、46および50に記載の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(e)それぞれ配列番号21、28および32に記載の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号38、44および50に記載の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(f)それぞれ配列番号21、27および32に記載の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号40、46および50に記載の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(g)それぞれ配列番号21、27および32に記載の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号38、44および50に記載の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(h)それぞれ配列番号21、27および32に記載の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号37、43および49に記載の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(i)それぞれ配列番号21、28および32に記載の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号37、43および49に記載の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(j)それぞれ配列番号22、28および33に記載の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号37、43および49に記載の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(k)それぞれ配列番号23、28および34に記載の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号37、43および49に記載の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(l)それぞれ配列番号21、28および34に記載の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号37、43および49に記載の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(m)それぞれ配列番号21、27および32に記載の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号39、45および51に記載の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(n)それぞれ配列番号21、28および32に記載の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号39、45および51に記載の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(o)それぞれ配列番号21、28および32に記載の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号40、46および50に記載の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(p)それぞれ配列番号22、28および33に記載の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号38、44および50に記載の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(q)それぞれ配列番号22、28および33に記載の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号40、46および50に記載の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(r)それぞれ配列番号23、28および34に記載の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号38、44および50に記載の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(s)それぞれ配列番号23、28および34に記載の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号39、45および51に記載の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(t)それぞれ配列番号23、28および34に記載の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号40、46および50に記載の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(u)それぞれ配列番号21、28および34に記載の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号38、44および50に記載の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(v)それぞれ配列番号21、28および34に記載の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号39、45および51に記載の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;ならびに
(w)それぞれ配列番号21、28および34に記載の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、ならびにそれぞれ配列番号40、46および50に記載の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列
からなる群から選択される重鎖CDRおよび軽鎖CDRを含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分。 - ジカウイルスエンベロープタンパク質に結合し、重鎖および軽鎖可変領域を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分であって、前記重鎖可変領域が、配列番号4、6、7、8、9、10および11からなる群から選択されるアミノ酸配列に少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含み;前記軽鎖可変領域が、配列番号5、14、15、16、および17からなる群から選択されるアミノ酸配列に少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含み、ただし、前記モノクローナル抗体は、配列番号4および5を含まない、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分。
- (a)それぞれ配列番号4および14;
(b)それぞれ配列番号4および15;
(c)それぞれ配列番号9および16;
(d)それぞれ配列番号4および16;
(e)それぞれ配列番号4および17;
(f)それぞれ配列番号8および14;
(g)それぞれ配列番号7および17;
(h)それぞれ配列番号6および15;
(i)それぞれ配列番号6および5;
(j)それぞれ配列番号7および5;
(k)それぞれ配列番号8および5;
(l)それぞれ配列番号9および5;
(m)それぞれ配列番号10および5;
(n)それぞれ配列番号11および5;
(o)それぞれ配列番号6および14;
(p)それぞれ配列番号6および16;
(q)それぞれ配列番号6および17;
(r)それぞれ配列番号7および14;
(s)それぞれ配列番号7および15;
(t)それぞれ配列番号7および16;
(u)それぞれ配列番号8および15;
(v)それぞれ配列番号8および16;
(w)それぞれ配列番号8および17;
(x)それぞれ配列番号9および14;
(y)それぞれ配列番号9および15;
(z)それぞれ配列番号9および17;
(aa)それぞれ配列番号10および14;
(bb)それぞれ配列番号10および15;
(cc)それぞれ配列番号10および16;
(dd)それぞれ配列番号10および17;
(ee)それぞれ配列番号11および14;
(ff)それぞれ配列番号11および15;
(gg)それぞれ配列番号11および16;ならびに
(hh)それぞれ配列番号11および17
からなる群から選択される重鎖および軽鎖アミノ酸配列と少なくとも90%の同一性を有する重鎖および軽鎖配列を含む、請求項30に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分。 - ジカウイルスに対する中和活性を有する、前記請求項のいずれか一項に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分。
- 前記抗体が、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD、およびIgE抗体からなる群から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分。
- 前記抗体が、IgG1抗体である、請求項33に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分。
- 前記請求項のいずれか一項に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- ジカウイルス感染を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、請求項1から34のいずれか一項に記載の単離されたモノクローナル抗体もしくはその抗原結合性部分または請求項35に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 請求項1から34のいずれか一項に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分の軽鎖、重鎖、または軽鎖および重鎖の両方をコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
- 請求項37の核酸を含む発現ベクター。
- 請求項38に記載の発現ベクターで形質転換した細胞。
- 対象におけるジカウイルス感染を予防するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、請求項1から34のいずれか一項に記載の単離されたモノクローナル抗体もしくはその抗原結合性部分または請求項35に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 妊娠した対象における胎児へのジカウイルスの垂直感染を処置または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、請求項1から34のいずれか一項に記載の単離されたモノクローナル抗体もしくはその抗原結合性部分または請求項35に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 前記妊娠した対象が、ジカウイルスに感染している、請求項41に記載の方法。
- 前記妊娠した対象が、ジカウイルス感染のリスクがある、請求項41に記載の方法。
- 胎児ジカウイルス感染を処置または予防するための方法であって、それを必要とする妊娠した対象に、有効量の、請求項1から34のいずれか一項に記載の単離されたモノクローナル抗体もしくはその抗原結合性部分または請求項35に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 前記妊娠した対象が、ジカウイルスに感染している、請求項44に記載の方法。
- 前記妊娠した対象が、ジカウイルスに感染するリスクがある、請求項44に記載の方法。
- 妊娠した対象における胎児死亡率を処置または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の、請求項1から34のいずれか一項に記載の単離されたモノクローナル抗体もしくはその抗原結合性部分または請求項35に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 前記妊娠した対象が、ジカウイルスに感染している、請求項47に記載の方法。
- 前記妊娠した対象が、ジカウイルスに感染するリスクがある、請求項47に記載の方法。
- 胎盤ジカウイルス感染を処置または予防するための方法であって、それを必要とする妊娠した対象に、有効量の、請求項1から34のいずれか一項に記載の単離されたモノクローナル抗体もしくはその抗原結合性部分または請求項35に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 前記妊娠した対象が、ジカウイルスに感染している、請求項50に記載の方法。
- 前記妊娠した対象が、ジカウイルスに感染するリスクがある、請求項50に記載の方法。
- 妊娠した対象における胎児死亡率を低減するまたはそのリスクを低減するための方法であって、前記対象に、有効量の、請求項1から34のいずれか一項に記載の単離されたモノクローナル抗体もしくはその抗原結合性部分または請求項35に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 前記妊娠した対象が、ジカウイルスに感染している、請求項53に記載の方法。
- 前記妊娠した対象が、ジカウイルスに感染するリスクがある、請求項53に記載の方法。
- 胎児ジカウイルス感染を低減するまたはそのリスクを低減するための方法であって、それを必要とする妊娠した対象に、有効量の、請求項1から34のいずれか一項に記載の単離されたモノクローナル抗体もしくはその抗原結合性部分または請求項35に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 前記妊娠した対象が、ジカウイルスに感染している、請求項56に記載の方法。
- 前記妊娠した対象が、ジカウイルスに感染するリスクがある、請求項56に記載の方法。
- 胎盤ジカウイルス感染を低減するまたはそのリスクを低減するための方法であって、それを必要とする妊娠した対象に、有効量の、請求項1から34のいずれか一項に記載の単離されたモノクローナル抗体もしくはその抗原結合性部分または請求項35に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 前記妊娠した対象が、ジカウイルスに感染している、請求項59に記載の方法。
- 前記妊娠した対象が、ジカウイルスに感染するリスクがある、請求項59に記載の方法。
- 妊娠した対象における胎児へのジカウイルスの垂直感染を低減するまたはそのリスクを低減するための方法であって、前記対象に、有効量の、請求項1から34のいずれか一項に記載の単離されたモノクローナル抗体もしくはその抗原結合性部分または請求項35に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 前記妊娠した対象が、ジカウイルスに感染している、請求項62に記載の方法。
- 前記妊娠した対象が、ジカウイルス感染のリスクがある、請求項62に記載の方法。
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