WO2005053730A1 - 末期心不全治療剤 - Google Patents

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WO2005053730A1
WO2005053730A1 PCT/JP2004/018008 JP2004018008W WO2005053730A1 WO 2005053730 A1 WO2005053730 A1 WO 2005053730A1 JP 2004018008 W JP2004018008 W JP 2004018008W WO 2005053730 A1 WO2005053730 A1 WO 2005053730A1
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heart failure
therapeutic agent
stage heart
stimulating factor
granulocyte colony
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PCT/JP2004/018008
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English (en)
French (fr)
Inventor
Koji Hasegawa
Koji Kabaya
Original Assignee
Kirin Beer Kabushiki Kaisha
Kyoto University
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Publication date
Application filed by Kirin Beer Kabushiki Kaisha, Kyoto University filed Critical Kirin Beer Kabushiki Kaisha
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for end-stage heart failure comprising granulocyte colony-stimulating factor (hereinafter abbreviated as G-CSF) as an active ingredient.
  • G-CSF granulocyte colony-stimulating factor
  • hypertrophy The case where individual cardiomyocytes become larger than physiological growth in response to various stimuli including hemodynamic loads such as hypertension and myocardial infarction is called hypertrophy.
  • the heart as an organ causes (1) afferent cardiac hypertrophy or (2) efferent diastole.
  • pressure overload such as hypertension or hypertrophic cardiomyopathy is (1), the ventricular wall thickens and diastolic function is impaired (diastolic dysfunction), but contractile function is maintained.
  • cases of diminished left ventricular contractility such as dilated cardiomyopathy or remodeling after myocardial infarction are (2), in which the ventricular wall is thinned and the lumen expands.
  • These (1) and (2) are often present in a mixed form and are called chronic heart failure, with decreased exercise tolerance and arrhythmia.
  • the resting cardiac output is normal, blood flow to various organs is maintained, and there is a limited but compensated state.
  • the case where this compensation is temporarily lost but reversible is called acute exacerbation of chronic heart failure (acute heart failure). Threshold), and eventually the cardiac output decreases even at rest, resulting in decreased blood flow to whole-body storage, pulmonary congestion, and death.
  • Such a condition is called end-stage heart failure and is a common final picture of various heart diseases such as hypertensive disease, idiopathic cardiomyopathy, and ischemic heart disease.
  • the present inventors examined whether the cardiac function and prognosis were improved in a nomster model reflecting end-stage heart failure, and found that administration of G-CSF resulted in heart failure in end-stage heart failure. Improvement of the function and increase of the survival rate were confirmed, and the present invention was completed.
  • the present invention provides a therapeutic agent for end-stage heart failure containing human G-CSF as an active ingredient, and a pharmaceutical composition containing the therapeutic agent.
  • FIG. 1 shows the left ventricular ejection fraction (LVEF%) after administration in a G-CSF administration group and a control group.
  • G-CSF Granulocyte colony-stimulating factor
  • neutrophil progenitor cells acts on neutrophil progenitor cells to promote their differentiation and proliferation, and also promotes the release of mature neutrophils from bone marrow and enhances neutrophil function Because it has an effect, it is a protein that has already been clinically applied as a therapeutic agent for neutropenia after hematopoietic stem cell transplantation or as a therapeutic agent for neutropenia after cancer chemotherapy. In addition, it has the effect of mobilizing hematopoietic stem cells in bone marrow into peripheral blood, It has also been clinically applied as an agent for mobilizing hematopoietic stem cells into peripheral blood when collecting autologous peripheral blood stem cells.
  • G-CSF improves cardiac function and increases the survival rate of patients with end-stage heart failure.
  • end-stage heart failure refers to a state of severe heart failure that requires a heart transplant.
  • LVEF left ventricular ejection fraction
  • NYHA New York It corresponds to degree III / IV in the heart function classification of the Heart Association
  • degrees III and IV of the NYHA classification refer to the following conditions.
  • degree III there is a heart disease, and physical activity is significantly restricted. There are no complaints at rest, but relatively light daily exertion can cause dyspnea, angina, fatigue, and palpitations.
  • Degree IV There is a heart disease, and the above-mentioned complaints appear during any degree of physical exertion. In addition, heart failure symptoms or angina pectoris syndrome can be seen even at rest. Strengthen.
  • Biol4.6 Cardiomyopathy hamsters As a model animal corresponding to such a state of end-stage heart failure in humans, for example, sold by Charles Brewers, manufactured by Bio Breeders! /, A state of a Biol4.6 cardiomyopathy hamster over 50 weeks of age Is mentioned. Biol4.6 Cardiomyopathy hamsters from 20 to 30 weeks of age are supplied as hypertrophic cardiomyopathy models.At least over 50 weeks of age, contractility is reduced and blood flow to various organs is reduced. , From pulmonary congestion to death. In rodents such as hamsters, the normal value of the ejection fraction is about 90%, and in end-stage heart failure it is about 60%.
  • the present inventors examined whether cardiac function and prognosis were improved in a 51-week-old Biol4.6 cardiomyopathy hamster model reflecting such end-stage heart failure.
  • Administration of a lower dose of 4 / zg / kg G-CSF improves cardiac function and increases survival in end-stage heart failure, compared to administration of G-CSF ⁇ 10 g / kg It was confirmed.
  • the therapeutic agent for end-stage heart failure of the present invention is useful for individuals with established end-stage heart failure. It is intended to be administered prophylactically to patients before end-stage heart failure.
  • G-CGF that can be used in the present invention
  • human G-CSF examples include, for example, a polypeptide having human G-CSF activity represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO: 13 or a glycoprotein having a sugar chain attached thereto.
  • G-CSF derivatives having G-CSF activity in which a part of the amino acid sequence having the same sequence is modified are also included in the G-CSF of the present invention.
  • These G-CSFs are preferably those obtained by force gene recombination, including those of natural origin and those obtained by genetic recombination.
  • host cells include Escherichia coli and mammalian cells (C127, CHO cells, etc.). Details of these production methods are described in, for example, JP-T-63-500636, JP-A-62-236497, and JP-A-62-236497.
  • polypeptide or glycoprotein represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO: 13 and the G-CSF derivative a copolymer of polyethylene glycol, ethylene glycol Z propylene glycol, carboxymethyl cellulose, dextran, polybutyl alcohol, etc. (See, for example, WO90 / 06952, W096 / 11953,
  • the sugar chain binding site by modifying the sugar chain binding site, the sugar chain structure is changed, or a modified G-CSF sugar chain in which a sugar chain is added or deleted, or albumin, vitamin B12, or immune Proteins fused with globulin and the like are also included.
  • a modified G-CSF sugar chain in which a sugar chain is added or deleted, or albumin, vitamin B12, or immune Proteins fused with globulin and the like are also included.
  • PEG ⁇ G-CSF G-CSF conjugated with polyethylene glycol
  • Amgen as Neulasta registered trademark
  • the therapeutic agent for end-stage heart failure of the present invention can be administered alone or as a pharmaceutical composition containing a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, stabilizer and the like.
  • a pharmaceutical composition can be in the form of sustained-release preparations such as injection preparations, oral preparations, transmucosal preparations, and any of the forms commonly used in the art. Particularly preferred are injection preparations.
  • the route of administration for injection preparations includes subcutaneous administration, intravenous administration, intramuscular administration, intracoronary administration, and administration using sustained release gel. Particularly preferred is subcutaneous administration and intravenous administration.
  • the dose and frequency of administration of G-CSF can be determined according to the condition of the patient, and are not particularly limited, but are usually 0.01 to 100 / zg /. kg / day, preferably 0.1-g / kg / day, and can be administered for 17 weeks for 17 weeks.
  • the therapeutic agent for end-stage heart failure of the present invention may also be used as a conventional therapeutic agent for severe heart failure such as ⁇ -receptor blocker, angiotensin converting enzyme inhibitor, angiotensin II receptor antagonist, aldosterone antagonist and the like. It can be used in combination with the drug used, human growth hormone, or one or more growth factors such as VEGF, bFGF, and HGF.They can be administered simultaneously or separately, or contain both. It can also be administered as a pharmaceutical composition. These drugs, which have no effect on end-stage cardiac failure alone, can also be effective when administered to patients whose cardiac function has been improved by G-CSF.
  • the therapeutic effect on end-stage heart failure can be confirmed by, for example, an improvement in left ventricular ejection fraction, an improvement in mortality, an improvement in exercise tolerance, a reduction in arrhythmia, and the like.
  • the therapeutic agent for end-stage heart failure of the present invention can improve the condition of end-stage heart failure patients by pharmacotherapy without requiring surgical treatment, but is performed as an adjuvant treatment before treatment such as heart transplantation. Talk about this.
  • Bio-4.6 cardiomyopathy hamsters (Bio Breeders, 51 weeks old) were treated with 4 ⁇ g / kg human G-CSF (Filgrastim, Kirin Brewery, peptide represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1) or physiological saline Water was injected subcutaneously three days a week (Monday, Wednesday, Friday) and hemodynamic evaluation was performed by echocardiography 8 weeks later.
  • human G-CSF Frgrastim, Kirin Brewery, peptide represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1
  • physiological saline Water was injected subcutaneously three days a week (Monday, Wednesday, Friday) and hemodynamic evaluation was performed by echocardiography 8 weeks later.
  • the left ventricular ejection fraction (LVEF) was significantly (p ⁇ 0.05) 4 ⁇ g compared with the group administered with 4 ⁇ g / kg G-CSF and the physiological saline. High strength was observed in the G / CSF / kg administration group (see Fig. 1). The heart rate also showed a higher tendency in the G-CSF group (mean 380 beats / min) than in the physiological saline group (mean 327 beats / min), and the activity was also higher in the G-CSF group. I was obviously strong.
  • the present invention is useful as a therapeutic means that does not require surgical treatment for end-stage heart failure, which conventionally requires a heart transplant or the like!
  • SEQ ID NO: 1 Description of artificial sequence: amino acid sequence containing Met residue at position -1 with respect to naturally occurring human G-CSF
  • SEQ ID NO: 3 Description of artificial sequence: Met residue at position -1 relative to naturally occurring human G-CSF, and Thr residue at position +1; Leu residue at position +3; Gly at position +4 Residue, Pro residue at position +5 and Cys residue at position +17 are substituted with Ala, Thr, Tyr, Arg and Ser residues, respectively.

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Abstract

　本発明は、顆粒球コロニー刺激因子を有効成分とする末期心不全治療剤に関する。本発明は、従来心臓移植等を必要としていた末期心不全に対し、外科的処置を要することのない治療手段を提供する。

Description

明 細 書
末期心不全治療剤
技術分野
[0001] 本発明は、顆粒球コロニー刺激因子 (以下、 G-CSFと略記する）を有効成分とする 末期心不全治療剤に関する。
背景技術
[0002] 高血圧、心筋梗塞などの血行動態的負荷を含むさまざまな刺激に対応して生理的 な成長以上に個々の心筋細胞が大きくなつた場合を肥大と呼んでいる。個々の心筋 細胞の肥大の結果、臓器としての心臓は（1)求心性心肥大または（2)遠心性心拡張 を引き起こす。高血圧などの圧負荷に反応した場合や肥大型心筋症は（1)であり、 心室壁が肥厚し拡張能は傷害される (拡張不全)が、収縮能は保たれる。一方、拡張 型心筋症や心筋梗塞後のリモデリングなど左室収縮能が低下した場合 (収縮不全） は（2)であり、心室壁はひ薄化し内腔が拡張する。これら（1)及び (2)は多くの場合、 混在した形で存在し、慢性心不全と呼ばれ、運動耐容能の低下、不整脈などが認め られる。し力しながら（1)も（2)も安静時の心拍出量は正常であり、全身諸臓器への 血流は保たれ、限界はあるものの代償された状態である。一時的にこの代償が崩れ るものの可逆的である場合を慢性心不全の急性増悪 (急性心不全)と呼ぶが、病変 力 Sさらに非可逆的に進行すると徐々に運動耐容能が低下し (代償の限界の閾値の低 下）、最終的には安静時においても心拍出量が低下し、全身諸蔵器への血流低下、 肺鬱血から死亡に至る。このような状態を末期心不全と呼び、高血圧性疾患、特発 性心筋症、虚血性心疾患など種々の心疾患の共通最終像である。
[0003] 末期心不全の予後は極めて不良であり、放置した場合の生存率は極めて低いため 、これに対する治療は社会的、臨床的に極めて重要である。末期心不全に対する治 療として、心臓移植が行われている力 脳死が法的に認められている欧米において もドナー不足は決定的であり、たとえ日本において法が改正されたとしても臓器移植 が心不全による死亡を克服する手段として主流になるとはとても考え難い。心臓移植 のドナー（心臓の提供者)が見つ力るまでの一時的な使用を目的として人工心臓が 利用されたり、また心臓移植にかわる手術として心室部分切除手術や心筋形成術（ Dynamic Cardiomyoplasty)等も行われている力 いずれも外科的処置を必要とし、患 者に対する負担は非常に大きいものである。臨床的には薬剤による治療も行われて いるが、効果の高いものは見出されていない。
[0004] 一方、心不全の新 、治療法として心筋細胞を再生、移植しようと!/、う試みがなされ ようとしている。心筋細胞の前駆細胞として、拒絶反応の起こらない自己の骨髄間質 細胞や血液中の前駆細胞が候補としてあげられているが、最近、急性心筋梗塞症に おいて骨髄中の前駆細胞が動員されて心筋梗塞部周辺に集積し、心筋細胞に分ィ匕 していることが報告された（Orlic D. et al.， Nature, England, 2001, vol.410, p.701-705) oまた G-CSF投与により骨髄中の前駆細胞動員をさらに増強することに より、心筋梗塞後のリモデリングを抑制する事が示された (Orlic D. et al,
Proceedings of the National Academy of Sciences or the United States of America, US. 2001, vol.98, p.10344-10349, Minatoguchi S. et al., Circulation, 2002, vol.106, Supplement 2, p.132)。また最近、藤原らは拡張型心筋症ハムスターにおいて拡張 を始める前から G-CSFを投与することが線維化を抑制し、その後の心不全の発症を 予防したと報告して ヽ (Yukinori Kawase et al.,し lrculation Journal, 2003, vol.り/, Supplement 1, p.317-318)。更に、心筋梗塞の慢性代償期にある心不全モデルマウ スへの G- CSFの投与力 左心室機能不全 (dysfonction)を緩和したことも報告されて 、る (Yiwen Li et al., Circulation Journal, 2003, vol.67, supplement 1, p.335)。
発明の開示
[0005] しかし、従来検討されていた動物モデルはもともと死亡率が低ぐ末期心不全の状 態を反映しているものではなかった。これまで報告された UM-X7.1心筋症ハムスター 15週齢やマウスの心筋梗塞後の慢性心不全モデルは末期心不全の状態ではなぐ 上記（1)または (2)の代償された状態である。即ち、今までのデータはすべて、代償 機構が機能している代償期に G-CSFを投与し、その後のリモデリングの進行、あるい は心不全の発症を抑制したという報告ば力りであって、すでに確立した状態の死亡 率が高 、末期心不全に有効であったと 、う報告は未だされて 、な 、。
[0006] 慢性心不全の代償期と死亡率の高い末期心不全期とは全く異なる病態である。す なわち、心不全の代償期にお 、ては心収縮能あるいは拡張能が低下して 、ても安 静時の一回心拍出量は正常に保たれる。し力 さらに心不全が非可逆的に進むと、 これらの代償は破綻し、安静時にお!、ても心拍出量は低下して全身諸臓器への血 流が悪くなり、死亡に至る。このような末期心不全という状態においては、慢性心不全 の治療に用いられている β遮断薬やアンジォテンシン拮抗薬などの薬物療法は無 効であり、心臓移植等の外科的処置のみが有効な治療法であった。そして代償期に おける G-CSFの効果が上記のように報告されていても、病態の全く異なる末期心不 全期において G-CSFが心機能の改善効果を示す力どうかは予測できな力つた。
[0007] 本発明者等は、末期心不全を反映したノヽムスターモデルにぉ ヽて、その心機能、 予後が改善されるかどうかを検討したところ、 G-CSFの投与によって末期心不全期に おける心機能の改善と生存率の上昇を確認し、本発明を完成するに到った。
[0008] すなわち、本発明は、ヒト G-CSFを有効成分とする末期心不全治療剤、並びに該治 療剤を含有する医薬組成物を提供する。
[0009] 本発明により、従来は外科的処置を必要としていた末期心不全に対して、通常の 投与経路を用い、心機能の改善、生存率の上昇につながる新規な薬剤を提供するこ とがでさる。
図面の簡単な説明
[0010] [図 1]図 1は、 G-CSF投与群とコントロール群における、投与後の左室駆出率 (LVEF %)を示す。
[0011] 本明細書は、本願の優先権の基礎である日本国特許出願 2003-408002号の明細 書および/または図面に記載された内容を包含する。
発明を実施するための最良の形態
[0012] 以下に本発明を詳細に説明する。
[0013] 顆粒球コロニー刺激因子 (G- CSF)は好中球前駆細胞に作用し、その分化'増殖を 促進させるほか、骨髄からの成熟好中球の放出促進及び好中球機能を亢進させる 作用を有することから、造血幹細胞移植後の好中球数の増加促進、あるいはがん化 学療法後の好中球減少症治療剤として既に臨床応用されているタンパク質である。 また、骨髄中の造血幹細胞を末梢血中へ動員する作用を有することから、同種及び 自家末梢血幹細胞採取時における造血幹細胞の末梢血中への動員剤としても臨床 応用されている。
[0014] 本発明者等は、驚くべきことに、 G-CSFが末期心不全患者の心機能を改善し、生 存率を高めることを見出した。
[0015] ここで末期心不全とは、心臓移植を必要とするような重症心不全の状態を言う。具 体的には、ヒトにおいて、心臓の収縮機能の指標である、左心室駆出率 (LVEF)が、 正常値は約 70%であるのに対して 20%未満、かつ、 NYHA(New York Heart Association)の心機能分類における III/IV度に相当し、入退院を繰り返し、 2年生存率 力 0%未満と考えられる病態のことを言う。具体的には、 NYHA分類の III度及び IV度 は、以下の状態をいう。
[0016] III度:心疾患があり、身体活動が著しく制約される。安静時には愁訴はないが、比 較的軽い日常労作でも、呼吸困難、狭心痛、疲労、動悸が出現する。
[0017] IV度：心疾患があり、いかなる程度の身体労作の際にも上記の愁訴が出現し、ま た、安静時においても心不全症状、または狭心症症候群がみられ、労作によりそれら が増強する。
[0018] ヒトにおけるこうした末期心不全の状態に対応したモデル動物として、例えば Bio Breeders社製、チャールズ 'リバ一社が販売して!/、る Biol4.6心筋症ハムスターの 50 週齢を越えた状態が挙げられる。 Biol4.6心筋症ハムスターは 20週齢から 30週齢位 のものが肥大型心筋症モデルとして供給されている力 少なくとも 50週齢を越えると 収縮能が低下し、全身諸臓器への血流低下、肺鬱血から死亡に至る。尚、ハムスタ 一などの齧歯類においては駆出率の正常値は約 90%であり、末期心不全になると 約 60%となる。
[0019] 本発明者等は、こうした末期心不全を反映した 51週齢の Biol4.6心筋症ハムスター モデルにおいて、その心機能、予後が改善されるかどうかを検討したところ、代償期 において有効であるとされている 10 g/kg以上の G-CSFの投与と比較し、より少量 の 4 /z g/kgの G-CSFの投与によって末期心不全期における心機能が改善し、生存 率も上昇することを確認した。
[0020] 本発明の末期心不全治療剤は、既に確立した末期心不全の状態の個体に対して 投与するものであり、末期心不全に至る前の患者に対して予防的に投与することを 意図するものではない。
[0021] 発明に用いることができる G-CGFとして、特に好ましいものはヒト G- CGFである。ヒト G-CSFの例としては、例えば配列番号 1一 3のアミノ酸配列で表されるヒト G-CSF活 性を有するポリペプチド、又はこれに糖鎖が付された糖タンパク質を挙げることができ る。更に、同配列のアミノ酸配列の一部が改変（置換、欠失、挿入、および Zまたは 付加）された G-CSF活性を有する G-CSF誘導体も本発明における G-CSFに含まれる 。これらの G-CSFは天然由来のもの、および遺伝子組換えによって得られたものを含 む力 遺伝子組換えで得られたものが好ましい。この場合、宿主細胞としては大腸菌 、哺乳動物細胞 (C127、 CHO細胞等）を挙げることができる。これらの詳細な製造方 法については、例えば、特表昭 63-500636号、特開昭 62-236497号、特開昭
62-236488号、及び特開昭 63-267292号等に開示されている。また、上記の配列番 号 1一 3のアミノ酸配列で示されるポリペプチドまたは糖タンパク質および G-CSF誘導 体にさらにポリエチレングリコール、エチレングリコール Zプロピレングリコールのコポ リマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビュルアルコール等の水溶 性ポリマーを結合させたもの（例えば、 WO90/06952、 W096/11953、特開平
1-316400)も含まれる。更には、糖鎖結合部位を改変することにより、糖鎖の構造を 変えたり、糖鎖を付加あるいは欠失させたような G-CSF糖鎖改変体、あるいは、アル ブミン、ビタミン B12、または免疫グロブリン等と融合させたタンパク質も含まれる。巿 販品としては、例えば Amgen社が Neulasta (登録商標）として販売している PEGィ匕 G-CSF (ポリエチレングリコールを結合させた G-CSF)が挙げられる。
[0022] 本発明の末期心不全治療剤は、単独で、あるいは薬学的に許容される担体、賦形 剤、安定化剤等を含む医薬組成物として投与することができる。このような医薬組成 物は、注射製剤、経口製剤、経粘膜投与製剤等、徐放性製剤の形態をとることがで き、当分野で通常用いられている形態のいずれを用いることもできるが、特に注射製 剤が好ましい。注射製剤における投与経路としては、皮下投与、静脈内投与、筋肉 内投与、冠動脈内投与、あるいは徐放ィ匕ゲルを用いた投与があるが、特に皮下投与 、静脈内投与が好ましい。 [0023] 本発明の末期心不全治療剤において、 G-CSFの投与量、投与回数は患者の状態 に応じて決めることができ、特に限定するものではないが、通常 0. 01— 100 /z g/kg/ 日、好ましくは 0. 1— g/kg/日であり、投与回数は、 1一 7日間 Z週投与すること ができる。
[0024] 本発明の末期心不全治療剤はまた、 β受容体遮断薬、アンジォテンシン変換酵素 阻害剤、アンジォテンシン II受容体拮抗薬、アルドステロン拮抗薬等の従来カゝら重症 心不全治療薬として使用されている薬剤や、ヒト成長ホルモン、または VEGF、 bFG F、 HGF等の増殖因子の 1種以上との併用も可能であり、同時に、あるいは別々に投 与したり、これらを併せて含有する医薬組成物として投与することもできる。末期心不 全に対して単独では効果が認められないこれらの薬剤も、 G-CSFによって心機能が 改善された状態に対して投与することで、有効に作用させることができる。
[0025] 末期心不全に対する治療効果は、例えば、左室駆出率の改善、死亡率の改善、運 動耐容能の改善、不整脈の減少等によって確認することができる。
[0026] 本発明により、従来は外科的処置を必要としていた末期心不全に対して、通常の 投与経路を用い、心機能の改善、生存率の上昇につながる新規な薬剤を提供するこ とができる。特に、これまでに報告されている心筋梗塞や心筋症に対する G-CSFの 有効投与量に較べて低い用量を継続投与することによつても、顕著な効果を得ること ができる。
[0027] 本発明の末期心不全治療剤は、外科的処置を必要とせずに薬物療法によって末 期心不全患者の病状を改善できるものであるが、心臓移植等の処置前に補助療法と して行うことちでさる。
実施例
[0028] 以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるも のではない。
[0029] (実施例 1)
51週齢の Biol4.6心筋症ハムスター（Bio Breeders社製）において、 4若しくは 20 μ g/kgのヒト G-CSF (キリンビール社製の Filgrastim、配列番号 1のアミノ酸配列で示 されるペプチド)、または対照として生理的食塩水を週に 3日（月曜、水曜、金曜)皮 下注射し、生存率を検討した。
[0030] 投与開始後 64日において、 20 μ g/kgの G-CSF投与群（17%)の生存率は生理 的食塩水投与群（17%)と同程度であつたが、 4 g/kgの G- CSF投与群 (42%)で 生理的食塩水投与群より高い生存率が認められた。
[0031] (実施例 2)
51週齢の Biol4.6心筋症ハムスター（Bio Breeders社製）に 4 μ g/kgのヒト G- CSF ( キリンビール社製の Filgrastim、配列番号 1のアミノ酸配列で示されるペプチド）または 生理的食塩水を週に 3日（月曜、水曜、金曜)皮下注射し、 8週間後に心エコー法に よる血行動態的評価を行った。
[0032] その結果、 4 μ g/kgの G-CSF投与群と生理的食塩水投与群の比較にぉ 、て、左 室駆出率(LVEF)は有意に（pく0.05) 4 μ g/kgの G-CSF投与群で高力つた（図 1参照 )。また、心拍数も G-CSF投与群 (平均 380 beats/分)が生理的食塩水投与群 (平均 327 beats/分）に比べて高い傾向を示し、また活動性についても G-CSF投与群にお いて明らかに高力つた。
[0033] この結果により、 10 μ g/kg未満の G- CSFの週 3日少量投与の継続によって、末期 心不全を呈する 51週齢の Biol4.6心筋症ハムスターにおいて、心収縮機能が大きく 改善することが示された。
[0034] 本明細書中で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本 明細書中にとり入れるものとする。
産業上の利用の可能性
[0035] 本発明は、従来心臓移植等を必要として!/、た末期心不全に対し、外科的処置を要 することのない治療手段として有用である。
配列表フリーテキスト
[0036] 配列番号 1 人工配列の説明：天然由来ヒト G-CSFに対して- 1位に Met残基を含むァ ミノ酸配列
配列番号 3 人工配列の説明：天然由来ヒト G-CSFに対して- 1位に Met残基を含み、 かつ、 +1位の Thr残基、 +3位の Leu残基、 +4位の Gly残基、 +5位の Pro残基、および +17位の Cys残基が Ala、 Thr、 Tyr、 Argおよび Ser残基でそれぞれ置換されたアミノ酸
8008請 OOZdf/ェ:) d 8 OC.CSO/SOOZ OAV

Claims

請求の範囲
[1] 顆粒球コロニー刺激因子を有効成分とする末期心不全治療剤。
[2] 顆粒球コロニー刺激因子が、
1)配列番号 1一 3のいずれかで示されるアミノ酸配列を有するポリべプリド、または
2)配列番号 1一 3のいずれかで示されるアミノ酸配列において、数個のアミノ酸が置 換、欠失、挿入、および Zまたは付加されたアミノ酸配列からなり、かつヒト顆粒球コ 口-一刺激因子活性を有するポリべプリド、
を含むことを特徴とする請求項 1に記載の末期心不全治療剤。
[3] 顆粒球コロニー刺激因子力 配列番号 1一 3のいずれかで示されるアミノ酸配列を有 するポリべプリドを含むことを特徴とする請求項 1に記載の末期心不全治療剤。
[4] 顆粒球コロニー刺激因子が、
1)配列番号 1で示されるアミノ酸配列を有するポリべプリド、または
2)配列番号 1で示されるアミノ酸配列において、数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入 、および Zまたは付加されたアミノ酸配列力もなり、かつヒト顆粒球コロニー刺激因子 活性を有するポリべプリド、
を含むことを特徴とする請求項 1に記載の末期心不全治療剤。
[5] 顆粒球コロニー刺激因子が、配列番号 1で示されるアミノ酸配列を有するポリべプリド を含むことを特徴とする請求項 1に記載の末期心不全治療剤。
[6] 顆粒球コロニー刺激因子が、組換え型ヒト顆粒球コロニー刺激因子である、請求項 1 一 5のいずれか 1項に記載の末期心不全治療剤。
[7] 顆粒球コロニー刺激因子が、天然由来ヒト顆粒球コロニー刺激因子である、請求項 1 一 5のいずれか 1項に記載の末期心不全治療剤。
[8] 顆粒球コロニー刺激因子が水溶性ポリマーを結合したものである、請求項 1一 7のい ずれか 1項に記載の末期心不全治療剤。
[9] 水溶性ポリマーがポリエチレングリコールである、請求項 8に記載の末期心不全治療 剤。
[10] 請求項 1一 9のいずれか 1項に記載の末期心不全治療剤と薬学的に許容される担体 とを含有する医薬組成物。
[11] 注射用医薬組成物である、請求項 10に記載の医薬組成物。
[12] 皮下投与または静脈内投与されることを特徴とする、請求項 11に記載の医薬組成物
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