JP2023518423A - Ｍｄｍ２分解剤およびそれらの使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、本発明による化合物によるユビキチン化および/または分解を介したマウス二重微小２ホモログ（「ＭＤＭ２」）タンパク質の調節に有用な化合物および方法に関する。 本願は、ＭＤＭ２タンパク質をＥ３ユビキチンリガーゼに分解のために動員するように機能する新規な二官能性化合物、ならびにこれらの調製および使用の方法に関する。特に、本開示は、ＭＤＭ２（これらは次いで、本明細書中に記載される二官能性化合物により分解および／または他の方法で阻害される）の標的化されたユビキチン化のモジュレーターとしての有用性を見出す、二官能性化合物を提供する。

Description

関連出願の引用
本願は、米国仮出願第６３／１２３，３１５号（２０２０年１２月９日出願）、および米国仮出願第６２／９９１，７６３号（２０２０年３月１９日出願）の利益を主張し、これらの各々の内容は、本明細書中に参考として援用される。
発明の分野
本発明は、本発明による化合物によるユビキチン化および／または分解による、マウス二重微小２ホモログ（「ＭＤＭ２」）タンパク質の調節のために有用な化合物および方法に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の処置において前記組成物を使用する方法も提供する。
発明の背景
ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）は、主要なレギュレータータンパク質を調節し、そしてミスフォールディングまたは異常なタンパク質を分解する、重要な経路である。ＵＰＰは、多数の細胞プロセスの中心的なものであり、そして欠損するかまたは釣り合いが崩れる場合、種々の疾患の発病をもたらす。ユビキチンの、特定のタンパク質基質への共有結合は、Ｅ３ユビキチンリガーゼの作用を介して達成される。
インビボで様々なタンパク質のユビキチン化を容易にする、６００を超えるＥ３ユビキチンリガーゼが存在し、これらは４つのファミリー、すなわち、ＨＥＣＴ－ドメインＥ３、Ｕ－ボックスＥ３、単量体ＲＩＮＧ Ｅ３およびマルチサブユニットＥ３に分けられる。一般に、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．（ＰＬＯＳ Ｏｎｅ，２００８，３，１４８７）表題「Ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ＭＵＬＡＮ， ａ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｅ３ ｔｈａｔ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｏｒｇａｎｅｌｌｅ’ｓ ｄｙｎａｍｉｃｓ ａｎｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．」；Ｂｅｒｎｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ． （Ｎａｔ． Ｓｔｒｕｃｔ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， ２０１４， ２１， ３０１－３０７）表題「Ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ Ｅ３ ｌｉｇａｓｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ」；Ｄｅｓｈａｉｅｓ ｅｔ ａｌ． （Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， ２００９， ７８， ３９９－４３４）表題「ＲＩＮＧ ｄｏｍａｉｎ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ．」；Ｓｐｒａｔｔ ｅｔ ａｌ． （Ｂｉｏｃｈｅｍ． ２０１４， ４５８， ４２１－４３７）表題「ＲＢＲ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ： ｎｅｗ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ， ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ， ｎｅｗ ｑｕｅｓｔｉｏｎｓ．」；およびＷａｎｇ ｅｔ ａｌ． （Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｃａｎｃｅｒ．， ２０１４， １４， ２３３－３４７）表題「Ｒｏｌｅｓ ｏｆ Ｆ－ｂｏｘ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ．」を参照のこと。
ＵＰＰは、種々の基本的な細胞プロセス（細胞周期の調節、細胞表面受容体およびイオンチャネルの調節、ならびに抗原提示が挙げられる）において重要な、短寿命の調節タンパク質の分解において、主要な役割を果たす。その経路は、数形態の悪性腫瘍、数種の遺伝子疾患（嚢胞性線維症、アンジェルマン症候群、およびリドル（Ｌｉｄｄｌｅ）症候群が挙げられる）の発病、免疫監視／ウイルス発病、ならびに筋肉消耗の病理に関与している。多くの疾患が、異常なＵＰＰに関連しており、そして細胞の周期および分裂、ストレスおよび細胞外モジュレーターへの細胞応答、神経回路網の形態形成、細胞表面受容体、イオンチャネル、二次経路、ＤＮＡ修復および細胞小器官の生物発生の調節に悪影響を与えている。
このプロセスの異常は、近年、先天性と後天性との両方の、数種の疾患の発病に関与していた。これらの疾患は、２つの主要な群に含まれる。すなわち、（ａ）特定のタンパク質の安定化をもたらす機能の損失から生じる疾患、および（ｂ）機能（すなわち、タンパク質標的の異常なまたは加速された分解）の獲得からもたらされる疾患。
ＵＰＰは、選択的タンパク質分解を誘導するために使用され、標的タンパク質および合成低分子プローブを人工的にユビキチン化して、プロテアソーム依存性分解を誘導するための、融合タンパク質の使用が含まれる。標的タンパク質結合リガンドおよびＥ３ユビキチンリガーゼリガンドからなる二官能性化合物は、これらのＥ３ユビキチンリガーゼへの動員およびその後のユビキチン化を介して、選択されたタンパク質の、プロテアソームにより媒介される分解を誘導した。これらの薬物様分子は、タンパク質発現の一時的な制御の可能性を与える。このような化合物は、細胞への添加または動物もしくはヒトへの投与の際に、目的のタンパク質の不活性化を誘導し得、そして生化学試薬として有用であり得、そして病原性または発がん性タンパク質を除去することによる疾患の処置のための新たな模範をもたらし得る（Ｃｒｅｗｓ Ｃ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１０，１７（６）：５５１－５５５；Ｓｃｈｎｎｅｋｌｏｔｈ ＪＳ Ｊｒ．，Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ，２００５，６（ｌ）：４０－４６）。
当該分野において、疾患、特に過形成およびがん、例えば乳がんの有効な処置に対する必要性が継続している。しかし、非特異的効果、および特定のクラスのタンパク質（例えば、転写因子）を一緒に標的化して調節することができないことが、効果的な抗がん剤の開発の障害として残っている。従って、Ｅ３リガーゼにより媒介されるタンパク質分解に影響を与えてマウス二重微小２ホモログ（「ＭＤＭ２」）などのがん関連タンパク質を標的とする低分子治療剤は、治療剤としての有望性を保持する。従って、治療剤として有用なＭＤＭ２分解剤である化合物を見出す必要性が残っている。
Ｌｉ ｅｔ ａｌ．（ＰＬＯＳ Ｏｎｅ，２００８，３，１４８７）表題「Ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ＭＵＬＡＮ， ａ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｅ３ ｔｈａｔ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｏｒｇａｎｅｌｌｅ’ｓ ｄｙｎａｍｉｃｓ ａｎｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．」 Ｂｅｒｎｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ． （Ｎａｔ． Ｓｔｒｕｃｔ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， ２０１４， ２１， ３０１－３０７）表題「Ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ Ｅ３ ｌｉｇａｓｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ」 Ｄｅｓｈａｉｅｓ ｅｔ ａｌ． （Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， ２００９， ７８， ３９９－４３４）表題「ＲＩＮＧ ｄｏｍａｉｎ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ．」 Ｓｐｒａｔｔ ｅｔ ａｌ． （Ｂｉｏｃｈｅｍ． ２０１４， ４５８， ４２１－４３７）表題「ＲＢＲ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ： ｎｅｗ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ， ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ， ｎｅｗ ｑｕｅｓｔｉｏｎｓ．」 Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ． （Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｃａｎｃｅｒ．， ２０１４， １４， ２３３－３４７）表題「Ｒｏｌｅｓ ｏｆ Ｆ－ｂｏｘ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ．」 Ｃｒｅｗｓ Ｃ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１０，１７（６）：５５１－５５５；Ｓｃｈｎｎｅｋｌｏｔｈ ＪＳ Ｊｒ．，Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ，２００５，６（ｌ）：４０－４６
発明の要旨
本願は、ＭＤＭ２タンパク質をＥ３ユビキチンリガーゼに分解のために動員するように機能する新規な二官能性化合物、ならびにこれらの調製および使用の方法に関する。特に、本開示は、ＭＤＭ２（これらは次いで、本明細書中に記載される二官能性化合物により分解および／または他の方法で阻害される）の標的化されたユビキチン化のモジュレーターとしての有用性を見出す、二官能性化合物を提供する。ＭＤＭ２の標的化されたユビキチン化（これは次いで、本明細書中に記載される一価化合物により分解され、そして／または他の方法で阻害される）の誘発因子としての有用性を見出す一価化合物もまた提供される。本明細書中で提供される化合物の利点は、広範な種々の薬理活性が可能であることであり、ＭＤＭ２の分解／阻害と両立する。さらに、本明細書は、有効量の本明細書中に記載される化合物を、がん、例えば乳がんなどの疾患状態の処置または軽減のために使用する方法を提供する。
本願はさらに、二官能性分子（セレブロン結合部分を、標的化されるＭＤＭ２タンパク質に結合するリガンドに連結する二官能性分子が挙げられる）の使用による、ＭＤＭ２タンパク質の標的化された分解に関する。
本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＭＤＭ２タンパク質の分解剤として有効であることがここで見出された。このような化合物は、一般式Ｉ：
Figure 2023518423000001
 またはその薬学的に受容可能な塩を有し、ここで各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。
本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＭＤＭ２タンパク質が関与するシグナル伝達経路の調節に関連する種々の疾患、障害または状態を処置するために有用である。このような疾患、障害、または状態としては、本明細書中に記載されるものが挙げられる。
本発明により提供される化合物はまた、生物学的現象および病理学的現象におけるＭＤＭ２タンパク質の研究；身体組織において起こる細胞内シグナル伝達経路の研究；ならびにインビトロまたはインビボでの細胞周期、転移、血管新生、および、免疫細胞逃避の新規ＭＤＭ２阻害剤もしくはＭＤＭ２分解剤、または他のレギュレーターの比較評価のために有用である。
特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の特定の実施形態の一般的な説明：
本発明の化合物、およびその組成物は、ＭＤＭ２タンパク質の分解剤および／または阻害剤として有用である。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、ＭＤＭ２タンパク質を分解および／または阻害する。
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
Figure 2023518423000002
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
ＭＢＭは、ＭＤＭ２タンパク質に結合することができるＭＤＭ２結合部分であり；
Ｌは、ＭＢＭをＤＩＭに連結する二価部分であり；そして
ＤＩＭは、リガーゼ結合部分（ＬＢＭ）、リジン模倣物、または水素原子などの分解誘導部分である。
２． 化合物および定義：
本発明の化合物は、一般的に上述されたものを含み、さらに、本明細書に開示のクラス、サブクラス、および種によって例証される。本明細書において使用する場合、別段指定されていなければ、以下の定義が適用されることになる。この発明の目的のために、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版に従って、化学元素を特定する。さらに、有機化学の一般的原理は、その全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、ならびに「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、編：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。
用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖（すなわち、非分枝）または分枝鎖の、置換または非置換の、完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含む炭化水素鎖、または完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式、二環式、有橋二環式、またはスピロ環式炭化水素（本明細書中で「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される）であって、分子の残部への１つの結合点を有するものを意味する。他に特定されない限り、脂肪族基は、１個～６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１個～５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１個～４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１個～３個の脂肪族炭素原子を含み、そしてなお他の実施形態において、脂肪族基は、１個～２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）とは、完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残部への１つの結合点を有する、単環式Ｃ３～Ｃ６炭化水素をいう。適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびこれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定しない。
本明細書中で使用される場合、用語「有橋二環式」とは、飽和または部分不飽和の、少なくとも１つの橋を有する、任意の二環式環系（すなわち、炭素環式または複素環式）をいう。ＩＵＰＡＣにより定義されるように、「橋」とは、２つの橋頭を接続する複数原子の非分枝鎖、または１つの原子、または原子価結合であり、ここで「橋頭」とは、３つ以上の骨格原子（水素以外）に結合している、その環系の任意の骨格原子である。いくつかの実施形態において、有橋二環式基は、７個～１２個の環員、および独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する。このような有橋二環式基は当該分野において周知であり、そして各基が任意の適切な炭素原子または窒素原子において分子の残部に結合する、以下に記載される基が挙げられる。他に特定されない限り、有橋二環式基は、脂肪族基について記載されたような１つ以上の置換基で、必要に応じて置換される。さらに、または代替的に、有橋二環式基の任意の置換可能な窒素は、必要に応じて置換される。例示的な有橋二環式としては：
Figure 2023518423000003
 が挙げられる。
用語「低級アルキル」とは、Ｃ１～４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルである。
用語「低級ハロアルキル」とは、１個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されている、Ｃ１～４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の第四級化形態；あるいは複素環式環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおいてのような）、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのような）またはＮＲ＋（Ｎ－置換ピロリジニルにおいてのような））を含めて）のうちの１つまたはそれより多くを意味する。
用語「不飽和」とは、本明細書中で使用される場合、１個またはそれより多くの不飽和単位を有する部分を意味する。
本明細書中で使用される場合、用語「二価のＣ１～８（もしくはＣ１～６）の飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖」とは、本明細書中で定義されるような、直鎖または分枝鎖の、二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、およびアルキニレン鎖をいう。
用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基をいう。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ここでｎは、正の整数、好ましくは、１～６、１～４、１～３、１～２、または２～３である。置換アルキレン鎖は、１個またはそれより多くのメチレン水素が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基をいう。置換アルケニレン鎖は、少なくとも１個の二重結合を含み、１個またはそれより多くの水素原子が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、用語「シクロプロピレニル」とは、下記の構造：
Figure 2023518423000004
 の二価のシクロプロピル基をいう。
用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
単独でか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」においてのようにより大きい部分の一部として使用される、用語「アリール」とは、合計５個～１４個の環員を有し、その系内の少なくとも１個の環が芳香族であり、そしてその系内の各環が３個～７個の環員を含む、単環式または二環式の環系をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」交換可能に使用され得る。本発明の特定の実施形態において、「アリール」とは、芳香環系をいい、これには、フェニル、ビフェニル、ナフチル、およびアントラシルなどが挙げられるが、これらに限定されず、これらは、１個またはそれより多くの置換基を有してもよい。用語「用語」が本明細書中で使用される場合、またその範囲に含まれるものは、芳香環が１個またはそれより多くの非芳香環に縮合している基（例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなど）である。
単独でかまたはより大きい部分（例えば、「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」）の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ－」とは、５個～１０個の環原子、好ましくは５個、６個、または９個の環原子を有し；環状配置で共有された６個、１０個、または１４個のπ電子を有し；そして炭素原子に加えて１個～５個のヘテロ原子を有する基をいう。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素、または硫黄をいい、そして窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の第四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ－」はまた、本明細書中で使用される場合、複素芳香族環が１個またはそれより多くのアリール環、脂環式環、または複素環式環に縮合しており、そのラジカルまたは結合点が、その複素芳香族環上にある、基を包含する。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式であっても二環式であってもよい。ヘテロアリール基は、１個またはそれより多くのオキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）置換基を含んでもよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」と交換可能に使用され得、これらの用語の任意のものは、必要に応じて置換されている環を含む。用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基をいい、ここでアルキル部分およびヘテロアリール部分は独立して、必要に応じて置換されている。
本明細書中で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環式環」は、交換可能に使用され、そして安定な５員～７員の単環式、または７員～１０員の二環式の、複素環式部分であって、飽和または部分不飽和のいずれかであり、そして炭素原子に加えて、１個またはそれより多く、好ましくは１個～４個の、上で定義されたようなヘテロ原子を有するものをいう。複素環の環原子に関して使用される場合、用語「窒素」は、置換された窒素を包含する。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の環において、この窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおいてのように）であっても、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのように）であっても、＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルにおいてのように）であってもよい。
複素環式環は、その親基に、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において結合し得、そしてこれらの環原子の任意のものは、必要に応じて置換され得る。このようは飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、および「複素環式ラジカル」は、本明細書中で交換可能に使用され、そしてまた、ヘテロシクリル環が１個またはそれより多くのアリール環、ヘテロアリール環、または脂環式環に縮合している基（例えば、インドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニル）を包含する。ヘテロシクリル基は、単環式であっても二環式であっても、有橋二環式であっても、またはスピロ環式であってもよい。複素環式環は１個またはそれより多くのオキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）置換基を含んでもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルにより置換されたアルキル基をいい、ここでこのアルキル部分およびヘテロシクリル部分は独立して、必要に応じて置換されている。
本明細書中で使用される場合、用語「部分不飽和」とは、少なくとも１個の二重結合または三重結合を含む環部分をいう。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図されるが、本明細書中で定義されるようなアリール部分またはヘテロアリール部分を包含することは意図されない。
本明細書中に記載されるように、本発明の化合物は、「必要に応じて置換された」部分を含み得る。一般に、用語「置換された」とは、指定される部分の１個またはそれより多くの水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。他に示されない限り、「必要に応じて置換された」基は、適切な置換基をその基の各置換可能な部分に有し得、そして任意の所定の構造中の１個より多くの位置が、特定の群から選択される１個より多くの置換基で置換され得る場合、その置換基は、それぞれの位置において同じであっても異なっていてもいずれでもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物、または化学的に可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。用語「安定な」とは、本明細書中で使用される場合、それらの生成、検出、ならびに特定の実施形態において、本明細書中に開示される目的のうちの１つまたはそれより多くのためのそれらの回収、精製、および使用を可能にする条件に供される場合に、実質的に変化しない化合物をいう。
「必要に応じて置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は、独立して、ハロゲン；－（ＣＨ２）０～４Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４ＯＲ○；－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ○、－Ｏ－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４ＣＨ（ＯＲ○）２；－（ＣＨ２）０～４ＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｐｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；－ＣＨ＝ＣＨＰｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１－ピリジル（これは、Ｒ○で置換され得る）；－ＮＯ２；－ＣＮ；－Ｎ３；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ ２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｃ（Ｓ）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○ ３；－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０～４ＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ ２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４ＳＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○ ２；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○ ２；－Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；－Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○ ２；－Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；－Ｐ（Ｏ）Ｒ○ ２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ○ ２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；－ＳｉＲ○ ３；－（Ｃ１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ○）２；または－（Ｃ１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ○）２であり、ここで各Ｒ○は、以下で定義されるように置換され得、そして独立して、水素、Ｃ１～６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５員～６員のヘテロアリール環）、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ○の２個の独立した存在は、それらの間にある原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する、３員～１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成し、これは、以下で定義されるように置換され得る。
Ｒ○（Ｒ○の２個の独立した存在がこれらの間の原子と一緒になることにより形成された環）上の適切な一価置換基は独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～２Ｒ●、－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０～２ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＣＨ（ＯＲ●）２；－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、－（Ｃ１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または－ＳＳＲ●であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。
「必要に応じて置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、以下のものが挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｓ－。ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１～６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する非置換の５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。「必要に応じて置換された」基のビシナルの置換可能な炭素に結合する適切な二価置換基としては、－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２～３Ｏ－が挙げられ、ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１～６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する非置換の５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基としては、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２が挙げられ、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
「必要に応じて置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ；ここで各Ｒ†は独立して、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１～６脂肪族、非置換－ＯＰｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する非置換５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ†の２個の独立した存在は、これらの間の原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する、非置換の３員～１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩をいう。薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に受容可能な塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９において詳細に記載しており、これは、本明細書中に参考として援用される。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸、無機塩基、有機酸、および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成されたか、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を使用することによって形成された、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、便宜上および/または精製の容易さのために、例えばクロマトグラフィー中に酸性または塩基性移動相を使用して塩形態で精製される。クロマトグラフィー精製中に形成された提供される化合物の塩形態は、本明細書で比較され、当業者には容易に明らかである。
他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座））形態、例えば、各不斉中心についてのＲ配置およびＳ配置、ＺおよびＥの二重結合異性体、ならびにＺおよびＥの配座異性体を包含することを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲内である。他に記載されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。さらに、他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、１またはそれより多くの同位体が富化された原子の存在のみが異なる化合物を包含することを意味する。例えば、水素がジュウテリウムもしくはトリチウムにより置き換えられた本発明の構造、または炭素が１３Ｃまたは１４Ｃを富化された炭素で置き換えられた本発明を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、本発明に従う分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として、有用である。
本明細書中で使用される場合、用語「提供される化合物」とは、本明細書中に記載される任意の属、亜属、および／または種をいう。
本明細書中で使用される場合、用語「阻害剤」は、ＭＤＭ２タンパク質を測定可能な親和性で結合し、そして／または阻害する化合物であると定義される。特定の実施形態において、阻害剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＩＣ５０および／または結合定数を有する。
本明細書中で使用される場合、用語「分解剤」は、ＭＤＭ２タンパク質とＥ３リガーゼとの両方を測定可能な親和性で結合し、そして／または阻害して、ＭＤＭ２タンパク質のユビキチン化およびその後の分解をもたらす、ヘテロ二官能性化合物であると定義される。特定の実施形態において、分解剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ、または約１ｎＭ未満のＤＣ５０を有する。本明細書中で使用される場合、用語「一価」とは、Ｅ３リガーゼ結合部分が付属していない分解剤化合物をいう。
本発明の化合物は、検出可能部分に繋留され得る。このような化合物は、画像化剤として有用であることが理解される。当業者は、検出可能部分を、適した置換基を介して提供される化合物と結合させてもよいということを認識する。本明細書において、用語「適した置換基」とは、検出可能部分に共有結合され得る部分をいう。このような部分は、当業者には周知であり、例えば、いくつか例を挙げると、カーボネート部分、アミノ部分、チオール部分またはヒドロキシル部分を含有する基が挙げられる。このような部分は、提供される化合物と直接結合されても、二価の飽和または不飽和炭化水素鎖などの繋留基を介して結合されてもよいことが理解される。いくつかの実施形態では、このような部分は、クリックケミストリーによって結合させられ得る。いくつかの実施形態では、このような部分は、必要に応じて銅触媒の存在下で、アルキンとのアジドの１，３－環化付加によって結合させられ得る。クリックケミストリーを使用する方法は、当技術分野で公知であり、Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，２５９６－９およびＳｕｎら，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，２００６，１７，５２－７によって記載されるものが挙げられる。
本明細書において、用語「検出可能部分」は、用語「標識」と交換可能に使用され、検出され得る任意の部分、例えば、一次標識および二次標識に関する。放射性同位体（例えば、トリチウム、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、または１４Ｃ）、質量タグ、および蛍光標識などの一次標識は、さらなる修飾を行わずに検出され得るシグナル生成レポーター基である。検出可能部分としてはまた、発光基およびリン光基が挙げられる。
本明細書において、用語「二次標識」とは、検出可能なシグナルの生成のために二次中間体の存在を必要とする、ビオチンおよび種々のタンパク質抗原などの部分をいう。ビオチンに対しては、二次中間体として、ストレプトアビジン－酵素結合体を含み得る。抗原標識に対しては、二次中間体は、抗体－酵素結合体を含み得る。いくつかの蛍光基は、それらが、非放射性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）のプロセスにおいてエネルギーを別の基に移動し、第２の基が検出されるシグナルを生じるので二次標識として作用する。
本明細書において、用語「蛍光標識」、「蛍光色素」および「発蛍光団」は、規定の励起波長で光エネルギーを吸収し、異なる波長で光エネルギーを放出する部分をいう。蛍光標識の例として、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ色素（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ３５０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ４８８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５３２、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５４６、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５６８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５９４、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６３３、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６６０およびＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ－Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ色素（ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ－Ｘ－ローダミン（ＲＯＸ）、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン３４３、シアニン色素（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル、ダポキシル（Ｄａｐｏｘｙｌ）、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’－ジクロロ－２’，７’－ジメトキシ－フルオレセイン、ＤＭ－ＮＥＲＦ、エオシン、エリスロシン、フルオレセイン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲＤｙｅｓ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ７００、ＩＲＤ８００）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、オレゴングリーン４８８、オレゴングリーン５００、オレゴングリーン５１４、パシフィックブルー、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、ロドールグリーン、２’，４’，５’，７’－テトラ－ブロモスルホン－フルオレセイン、テトラメチル－ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、テキサスレッド、テキサスレッド－Ｘが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において、用語「質量タグ」とは、質量分析（ＭＳ）検出技術を使用してその質量によって一意的に検出され得る任意の部分をいう。質量タグの例として、Ｎ－［３－［４’－［（ｐ－メトキシテトラフルオロベンジル）オキシ］フェニル］－３－メチルグリセロニル］イソニペコン酸、４’－［２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（ペンタフルオロフェノキシル）］メチルアセトフェノンおよびそれらの誘導体などのエレクトロフォア放出タグが挙げられる。これらの質量タグの合成および有用性は、米国特許第４，６５０，７５０号、同４，７０９，０１６号、同５，３６０，８１９１号、同５，５１６，９３１号、同５，６０２，２７３号、同５，６０４，１０４号、同５，６１０，０２０号および同５，６５０，２７０号に記載されている。質量タグのその他の例として、種々の長さおよび塩基組成のヌクレオチド、ジデオキシヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、オリゴ糖および種々の長さおよびモノマー組成のその他の合成ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。適切な質量範囲（１００～２０００ダルトン）の、中性のものと荷電したものとの両方の多種多様な有機分子（生体分子または合成化合物）を、質量タグとして使用してもよい。
用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」とは、本明細書中で使用される場合、本発明の化合物またはその組成物およびＭＤＭ２タンパク質を含有するサンプルと、この化合物もその組成物も存在しないＭＤＭ２タンパク質を含有する等価なサンプルとの間での、ＭＤＭ２タンパク質の測定可能な変化を意味する。
３．例示的な実施形態の説明：
上記のように、特定の実施形態では、本発明は式Ｉ：
Figure 2023518423000005
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式中、
ＭＢＭは、ＭＤＭ２タンパク質に結合することができるＭＤＭ２結合部分であり；
Ｌは、ＭＢＭをＤＩＭに連結する二価部分であり；および
ＤＩＭは、リガーゼ結合部分（ＬＢＭ）、リジン模倣物、または水素原子などの分解誘導部分である。
ＭＤＭ２結合部分（ＭＢＭ）
特定の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物であって、式中、ＭＢＭは、それぞれ式Ｉ－ａａａ－１、Ｉ－ａａａ－２、Ｉ－ａａａ－３、Ｉ－ａａａ－４、Ｉ－ａａａ－５、Ｉ－ａａａ－６、Ｉ－ａａａ－７、Ｉ－ａａａ－８、Ｉ－ａａａ－９、Ｉ－ａａａ－１０、Ｉ－ａａａ－１１、Ｉ－ａａａ－１２、Ｉ－ａａａ－１３、Ｉ－ａａａ－１４、Ｉ－ａａａ－１５、Ｉ－ａａａ－１６、Ｉ－ａａａ－１７、Ｉ－ａａａ－１８、Ｉ－ａａａ－１９、またはＩ－ａａａ－２０：
Figure 2023518423000006
Figure 2023518423000007
Figure 2023518423000008
Figure 2023518423000009
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式中、ＬおよびＤＩＭは上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りであり、式中、
Ｘは、－ＣＲ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、および－ＮＲ－から選択され；
各Ｒは、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、４～７員飽和または部分不飽和の炭素環式または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、または：
同じ原子上の２つのＲ基は、必要に応じてそれらの介在原子と一緒になって、それらが結合している原子に加えて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和、部分不飽和またはヘテロアリール環を形成する。
ＹおよびＺは、－ＣＲ＝および－Ｎ＝から独立して選択され；
環Ｗは、ベンゾ、および、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、フェニル、５～１０員のアリール、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリールから選択される、必要に応じて置換された単環式または二環式環であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素およびＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒ５は、フェニル、５～１０員アリール、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリールから選択される、必要に応じて置換された単環式または二環式環から選択され；
Ｒ６は、水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２から選択され；
Ｒ７は、水素およびＲＡから選択され；
各ＲＡは、独立して、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、３～７員飽和または部分不飽和の炭素環式または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり：
Ｒ８は、－Ｃ（Ｏ）ＲおよびＲＡから選択され；
Ｒ９は、環Ｗ上のモノ置換基、ビス置換基またはトリ置換基であり、置換基の各々は、独立して、ハロゲンおよび必要に応じて置換されたＣ１－６脂肪族から選択され；
Ｒ１０は、フェニル、５～１０員アリール、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリールから選択される、必要に応じて置換された単環式または二環式環から選択され；
Ｒ１１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２であり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素およびＲＡから選択されるか、または：
Ｒ１２およびＲ１３は、必要に応じてそれらの介在原子と一緒になって、必要に応じて置換された３～８員飽和、部分不飽和、炭素環式または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成し；
Ｒ１４はＲＡであり；
Ｒ１５は－ＣＮであり；
Ｒ１６は、ＲＡ、－ＯＲ、－（ＣＲ２）０－６－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－（ＣＲ２）０－６－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－（ＣＲ２）０－６－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－（ＣＲ２）０－６－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－（ＣＲ２）０－６－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－（ＣＲ２）０－６－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２から選択され；
Ｒ１７は、－（ＣＲ２）０－６－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２から選択され；
Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、水素およびＲＡから選択され；
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、ＲＡ、ハロゲンおよび－ＯＲから選択され、または：
Ｒ２０およびＲ２１は、必要に応じてそれらの介在原子と一緒になって、縮合５～７員部分不飽和の炭素環式もしくは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する縮合５～６員ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、およびＲ２７は、独立して、水素、ＲＡ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－ＮＲ２、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２から選択され；
Ｒ２４ 、Ｒ２６、およびＲ２８は、独立して、水素、ＲＡ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、および－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２から選択され；
Ｒ１’およびＲ２’は、独立して、ハロゲン、－Ｃ≡ＣＲ、－ＣＮ、－ＣＦ３、および－ＮＯ２から選択され；
Ｒ３’は－ＯＲであり；
Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’は、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＲ２、－ＯＲ、－ＳＲ、および－Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され；
Ｒ７’は、モノ置換基、ビス置換基またはトリ置換基であり、各置換基は独立してハロゲンから選択され；
Ｒ８’は、モノ置換基、ビス置換基またはトリ置換基であり、各置換基は独立して水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－Ｃ≡ＣＲ、－ＮＯ２、および－ＯＲから選択され；
Ｒ９’はＲＡであり；
Ｚ１は、水素、ハロゲン、および－ＯＲから選択され；
Ｒ１０’およびＲ１１’は、独立して、水素およびＲＡから選択され；
Ｒ１２’は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、および－Ｓ（Ｏ）Ｒから選択され；および
Ｒ１’’は、水素およびＲＡから選択される。
本明細書で定義され、上に記載されるように、角括弧を使用して式が示される場合（例えば
Figure 2023518423000010
 ）、Ｌは、ＭＢＭ中の定義された基の置換または置き換えを含むＭＢＭ内の修飾可能な炭素、酸素、窒素または硫黄原子に結合している。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物であって、式中、ＭＢＭはそれぞれ式Ｉ－ｂｂｂ－１、Ｉ－ｂｂｂ－２、およびＩ－ｂｂｂ－３：
Figure 2023518423000011
Figure 2023518423000012
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式中、ＬおよびＤＩＭは上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りであり、式中、
Ｒ１’’は、水素およびＲＡから選択され；
各ＲＡは、独立して、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、３～７員飽和または部分不飽和の炭素環式または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり：
Ｒ１０は、フェニル、５～１０員アリール、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリールから選択される、必要に応じて置換された単環式または二環式環から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素およびＲＡから選択されるか、または：
Ｒ１２およびＲ１３は、必要に応じてそれらの介在原子と一緒になって、必要に応じて置換された４～８員飽和、部分不飽和、炭素環式または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成し；
Ａ５は、－Ｃ（Ｒ１８ａ）＝および－Ｎ＝から選択され；
Ａ６は、－Ｃ（Ｒ１８ｂ）＝および－Ｎ＝から選択され；
Ａ７は、－Ｃ（Ｒ１８ｄ）＝および－Ｎ＝から選択され；
Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、Ｒ１８ｃ、およびＲ１８ｄは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＲＡおよび－ＯＲから選択され；
各Ｒは、独立して、水素、またはＣ１－６脂肪族、フェニル、４～７員飽和または部分不飽和の炭素環式または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ｗは、ベンゾ、および、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールから選択される、必要に応じて置換された縮合環であり；および
Ｑ１は、アルキレニル、フェニレニル、ヘテロアリーレニル、シクロアルキレニルおよびヘテロシクレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の基である。
上に定義され、本明細書に記載されるように、Ｘは、－ＣＲ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、および－ＮＲ－から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＣＲ２－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｓ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｓ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｓ（Ｏ）２－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＮＲ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＣＨ２－である。
いくつかの実施形態では、Ｘは、表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、各Ｒは、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、４～７員飽和または部分不飽和の炭素環式または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、または、同じ原子上の２つのＲ基は、必要に応じてそれらの介在原子と一緒になって、それらが結合している原子に加えて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和、部分不飽和またはヘテロアリール環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒは、必要に応じて置換されたＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、必要に応じて置換された４～７員飽和または部分不飽和の炭素環式または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する複素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５～６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、同じ原子上の２つのＲ基は、必要に応じてそれらの介在原子と一緒になって、それらが結合している原子に加えて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和、部分不飽和またはヘテロアリール環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒは、
Figure 2023518423000013
 である。いくつかの実施形態では、Ｒは、
Figure 2023518423000014
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒは、表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、ＹおよびＺは、－ＣＲ＝および－Ｎ＝から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｙは－ＣＲ＝である。いくつかの実施形態では、Ｙは－Ｎ＝である。いくつかの実施形態では、Ｚは－ＣＲ＝である。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｎ＝である。
いくつかの実施形態では、ＹおよびＺは、表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、環Ｗは、ベンゾ、および、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールから選択される縮合環である。
いくつかの実施形態では、環Ｗはベンゾである。いくつかの実施形態では、環Ｗは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員縮合ヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態では、環Ｗは、表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ１およびＲ２は、独立して、フェニル、５～１０員のアリール、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリールから選択される、必要に応じて置換された単環式または二環式環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換された５～１０員アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換された５～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023518423000015
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023518423000016
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換された５～１０員アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換された５～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023518423000017
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023518423000018
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023518423000019
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素およびＣ１－６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ５は、フェニル、５～１０員アリール、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリールから選択される、必要に応じて置換された単環式または二環式環から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、必要に応じて置換された５～１０員アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換された５～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2023518423000020
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ６は、水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2023518423000021
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ７は、水素およびＲＡから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ＲＡである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、表１に示されるものから選択される。
上で一般的に定義されたとおり、各ＲＡは独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和炭素環式環または複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基である。
上に定義され、本明細書に記載されるように、ＲＡは、Ｃ１～６脂肪族から選択される、必要に応じて置換された基である。いくつかの実施形態において、ＲＡは、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、ＲＡは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３員～７員の飽和または部分不飽和炭素環式環または複素環式環である。いくつかの実施形態において、ＲＡは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員のヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態では、ＲＡは、表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ８は、－Ｃ（Ｏ）ＲおよびＲＡから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ＲＡである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ９は、環Ｗ上のモノ置換基、ビス置換基またはトリ置換基であり、置換基の各々は、独立して、ハロゲンおよび必要に応じて置換されたＣ１－６脂肪族から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、環Ｗ上のモノ置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、環Ｗ上のビス置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、環Ｗ上のトリ置換基である。いくつかの実施形態では、各Ｒ９は、ハロゲンおよび必要に応じて置換されたＣ１－６脂肪族から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、クロロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ１０は、フェニル、５～１０員アリール、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリールから選択される、必要に応じて置換された単環式または二環式環から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、必要に応じて置換された５～１０員アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換された５～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、
Figure 2023518423000022
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、
Figure 2023518423000023
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ１１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、
Figure 2023518423000024
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、
Figure 2023518423000025
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、
Figure 2023518423000026
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、
Figure 2023518423000027
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、
Figure 2023518423000028
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素およびＲＡから選択されるか、または、Ｒ１２およびＲ１３は、必要に応じてそれらの介在原子と一緒になって、必要に応じて置換された３～８員飽和、部分不飽和、炭素環式または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、ＲＡである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、ＲＡである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２およびＲ１３は、それらの介在原子と一緒になって、必要に応じて置換された３～８員飽和、部分不飽和、炭素環式または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１２およびＲ１３は、一緒になって
Figure 2023518423000029
 を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１２およびＲ１３は、一緒になって
Figure 2023518423000030
 を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２およびＲ１３は、表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ１４はＲＡである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、ＲＡである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、
Figure 2023518423000031
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ１５は－ＣＮである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、－ＣＮである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ１６は、ＲＡ、－ＯＲ、－（ＣＲ２）０－６－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－（ＣＲ２）０－６－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－（ＣＲ２）０－６－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－（ＣＲ２）０－６－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－（ＣＲ２）０－６－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－（ＣＲ２）０－６－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、ＲＡである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、－（ＣＲ２）０－６－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、－（ＣＲ２）０－６－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、－（ＣＲ２）０－６－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、－（ＣＲ２）０－６－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、－（ＣＲ２）０－６－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、－（ＣＲ２）０－６－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023518423000032
いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ１７は、－（ＣＲ２）０－６－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、－（ＣＲ２）０－６－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、
Figure 2023518423000033
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、
Figure 2023518423000034
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、水素およびＲＡから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、ＲＡである。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、
Figure 2023518423000035
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、ＲＡである。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、
Figure 2023518423000036
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１８およびＲ１９は、表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、ＲＡ、ハロゲンおよび－ＯＲから選択され、または、Ｒ２０およびＲ２１は、必要に応じてそれらの介在原子と一緒になって、縮合５～７員部分不飽和の炭素環式もしくは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する縮合５～６員ヘテロアリール環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、ＲＡである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、－ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、－ＯｉＰｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、ＲＡである。いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、－ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、－ＯｉＰｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０およびＲ２１は、それらの介在原子と一緒になって、縮合５～７員部分不飽和の炭素環式もしくは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する縮合５～６員ヘテロアリール環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２０およびＲ２１は、表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、およびＲ２７は、独立して、水素、ＲＡ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－ＮＲ２、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、およびＲ２７のうちの１またはそれを超えるものは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、およびＲ２７のうちの１またはそれを超えるものは、ＲＡである。いくつかの実施形態では、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、およびＲ２７のうちの１またはそれを超えるものは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、およびＲ２７のうちの１またはそれを超えるものは、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、およびＲ２７のうちの１またはそれを超えるものは、－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、およびＲ２７のうちの１またはそれを超えるものは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、およびＲ２７のうちの１またはそれを超えるものは、－ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、およびＲ２７のうちの１またはそれを超えるものは、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、およびＲ２７のうちの１またはそれを超えるものは、－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、およびＲ２７のうちの１またはそれを超えるものは、－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、およびＲ２７のうちの１またはそれを超えるものは、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、およびＲ２７は、表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ２４ 、Ｒ２６、およびＲ２８は、独立して、水素、ＲＡ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、および－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２４、Ｒ２６、およびＲ２８のうちの１またはそれを超えるものは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２４、Ｒ２６、およびＲ２８のうちの１またはそれを超えるものは、ＲＡである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４、Ｒ２６、およびＲ２８のうちの１またはそれを超えるものは、ＲＡ－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４、Ｒ２６、およびＲ２８のうちの１またはそれを超えるものは、ＲＡである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４、Ｒ２６、およびＲ２８のうちの１またはそれを超えるものは、－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４、Ｒ２６、およびＲ２８のうちの１またはそれを超えるものは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２４、Ｒ２６、およびＲ２８のうちの１またはそれを超えるものは、－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４、Ｒ２６、およびＲ２８のうちの１またはそれを超えるものは、－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４、Ｒ２６、およびＲ２８のうちの１またはそれを超えるものは、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２４、Ｒ２６、およびＲ２８は、表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ１’およびＲ２’は、独立して、ハロゲン、－Ｃ≡ＣＲ、－ＣＮ、－ＣＦ３、および－ＮＯ２から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－Ｃ≡ＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は－ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、クロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、－Ｃ≡ＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、－ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、クロロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１’およびＲ２’は、表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ３’は－ＯＲである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３’は－ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ３’は－ＯＥｔである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３’は、表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ４’、Ｒ５’、およびＲ６’は、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＲ２、－ＯＲ、－ＳＲ、および－Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４’、Ｒ５’、およびＲ６’のうちの１またはそれを超えるものは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’、Ｒ５’、およびＲ６’のうちの１またはそれを超えるものは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ４’、Ｒ５’、およびＲ６’のうちの１またはそれを超えるものは、ＲＡである。いくつかの実施形態では、Ｒ４’、Ｒ５’、およびＲ６’のうちの１またはそれを超えるものは、－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ４’、Ｒ５’、およびＲ６’のうちの１またはそれを超えるものは、－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’、Ｒ５’、およびＲ６’のうちの１またはそれを超えるものは、－ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’、Ｒ５’、およびＲ６’のうちの１またはそれを超えるものは、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ４’、Ｒ５’、およびＲ６’のうちの１またはそれを超えるものは、－ＳＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ４’、Ｒ５’、およびＲ６’のうちの１またはそれを超えるものは、－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ４’はｔｅｒｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４’、Ｒ５’、およびＲ６’は、表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ７’は、モノ置換基、ビス置換基またはトリ置換基であり、各置換基は独立してハロゲンから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ７’は、モノ置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ７’は、ビス置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ７’は、トリ置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ７’は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ７’は、クロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ７’は、フルオロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７’は、表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ８’は、モノ置換基、ビス置換基またはトリ置換基であり、各置換基は独立して水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－Ｃ≡ＣＲ、－ＮＯ２、および－ＯＲから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ８’は、モノ置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８’は、ビス置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８’は、トリ置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８’は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ８’は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ８’は、ＲＡである。いくつかの実施形態では、Ｒ８’は、－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ８’は、－Ｃ≡ＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ８’は、－ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ８’は、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ８’は、クロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ８’は、フルオロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８’は、表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ９’はＲＡである。
いくつかの実施形態では、Ｒ９’は、ＲＡである。
いくつかの実施形態では、Ｒ９’は、表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、Ｚ１は、水素、ハロゲン、および－ＯＲから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｚ１は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、－ＯＲである。
上に定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ１０’およびＲ１１’は、独立して、水素およびＲＡから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０’は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０’は、ＲＡである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１’は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１’は、ＲＡである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０’およびＲ１１’は、表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ１２’は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、および－Ｓ（Ｏ）Ｒ；から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２’は、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２’は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２’は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２’は、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２’は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２’は、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２’は、－Ｓ（Ｏ）Ｒである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２’は、表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ１’’は、水素およびＲＡから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１’’は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’’は、ＲＡである。いくつかの実施形態では、Ｒ１’’は－ｎ－ペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１’’は－ｎ－ヘキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１’’は、表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、Ａ５は、－Ｃ（Ｒ１８ａ）＝および－Ｎ＝から選択される。
いくつかの実施形態では、Ａ５は、－Ｃ（Ｒ１８ａ）＝である。いくつかの実施形態では、Ａ５は、－Ｎ＝である。
いくつかの実施形態では、Ａ５は、表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、Ａ６は、－Ｃ（Ｒ１８ｂ）＝および－Ｎ＝から選択される。
いくつかの実施形態では、Ａ６は、－Ｃ（Ｒ１８ｂ）＝である。いくつかの実施形態では、Ａ６は、－Ｎ＝である。
いくつかの実施形態では、Ａ６は、表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、Ａ７は、－Ｃ（Ｒ１８ｄ）＝および－Ｎ＝から選択される。
いくつかの実施形態では、Ａ７は、－Ｃ（Ｒ１８ｄ）＝である。いくつかの実施形態では、Ａ７は、－Ｎ＝である。
いくつかの実施形態では、Ａ７は、表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、Ｒ１８ｃ、およびＲ１８ｄは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＲＡおよび－ＯＲから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、Ｒ１８ｃ、およびＲ１８ｄのうちの１またはそれを超えるものは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、Ｒ１８ｃ、およびＲ１８ｄのうちの１またはそれを超えるものは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、Ｒ１８ｃ、およびＲ１８ｄのうちの１またはそれを超えるものは、ＲＡである。いくつかの実施形態では、Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、Ｒ１８ｃ、およびＲ１８ｄのうちの１またはそれを超えるものは、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ１８ｃは、クロロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、Ｒ１８ｃ、およびＲ１８ｄは、表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、Ｑ１は、アルキレニル、フェニレニル、ヘテロアリーレニル、シクロアルキレニルおよびヘテロシクレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の基である。
いくつかの実施形態では、Ｑ１は、必要に応じて置換されたアルキレニルである。いくつかの実施形態では、Ｑ１は、必要に応じて置換されたフェニレニルである。いくつかの実施形態では、Ｑ１は、必要に応じて置換されたヘテロアリーレニルである。いくつかの実施形態では、Ｑ１は、必要に応じて置換されたシクロアルキレニルである。いくつかの実施形態では、Ｑ１は、必要に応じて置換されたヘテロシクレニルである。いくつかの実施形態では、Ｑ１は、
Figure 2023518423000037
 である。いくつかの実施形態では、Ｑ１は、
Figure 2023518423000038
 である。いくつかの実施形態では、Ｑ１は、
Figure 2023518423000039
 である。いくつかの実施形態では、Ｑ１は、
Figure 2023518423000040
 である。いくつかの実施形態では、Ｑ１は、
Figure 2023518423000041
 である。いくつかの実施形態では、Ｑ１は、
Figure 2023518423000042
 である。いくつかの実施形態では、Ｑ１は、
Figure 2023518423000043
 である。いくつかの実施形態では、Ｑ１は、
Figure 2023518423000044
 である。いくつかの実施形態では、Ｑ１は、
Figure 2023518423000045
 である。いくつかの実施形態では、Ｑ１は、
Figure 2023518423000046
 である。いくつかの実施形態では、Ｑ１は、
Figure 2023518423000047
 である。
いくつかの実施形態では、Ｑ１は、表１に示されるものから選択される。
いくつかの実施形態では、ＭＢＭは
Figure 2023518423000048
 である。いくつかの実施形態では、ＭＢＭは
Figure 2023518423000049
 である。いくつかの実施形態では、ＭＢＭは
Figure 2023518423000050
 である。いくつかの実施形態では、ＭＢＭは
Figure 2023518423000051
 である。いくつかの実施形態では、ＭＢＭは
Figure 2023518423000052
 である。いくつかの実施形態では、ＭＢＭは
Figure 2023518423000053
 である。いくつかの実施形態では、ＭＢＭは
Figure 2023518423000054
 である。いくつかの実施形態では、ＭＢＭは
Figure 2023518423000055
 である。いくつかの実施形態では、ＭＢＭは
Figure 2023518423000056
 である。いくつかの実施形態では、ＭＢＭは
Figure 2023518423000057
 である。いくつかの実施形態では、ＭＢＭは
Figure 2023518423000058
 である。いくつかの実施形態では、ＭＢＭは
Figure 2023518423000059
 である。いくつかの実施形態では、ＭＢＭは
Figure 2023518423000060
 である。いくつかの実施形態では、ＭＢＭは
Figure 2023518423000061
 である。いくつかの実施形態では、ＭＢＭは
Figure 2023518423000062
 である。いくつかの実施形態では、ＭＢＭは
Figure 2023518423000063
 である。いくつかの実施形態では、ＭＢＭは
Figure 2023518423000064
 である。いくつかの実施形態では、ＭＢＭは
Figure 2023518423000065
 である。いくつかの実施形態では、ＭＢＭは
Figure 2023518423000066
 である。いくつかの実施形態では、ＭＢＭは
Figure 2023518423000067
 である。いくつかの実施形態では、ＭＢＭは
Figure 2023518423000068
 である。いくつかの実施形態では、ＭＢＭは
Figure 2023518423000069
 である。いくつかの実施形態では、ＭＢＭは
Figure 2023518423000070
 である。いくつかの実施形態では、ＭＢＭは
Figure 2023518423000071
 である。いくつかの実施形態では、ＭＢＭは
Figure 2023518423000072
 である。いくつかの実施形態では、ＭＢＭは
Figure 2023518423000073
 である。いくつかの実施形態では、ＭＢＭは
Figure 2023518423000074
 である。いくつかの実施形態では、ＭＢＭは
Figure 2023518423000075
 である。いくつかの実施形態では、ＭＢＭは
Figure 2023518423000076
 である。いくつかの実施形態では、ＭＢＭは
Figure 2023518423000077
 である。いくつかの実施形態では、ＭＢＭは
Figure 2023518423000078
 である。いくつかの実施形態では、ＭＢＭは
Figure 2023518423000079
 である。いくつかの実施形態では、ＭＢＭは
Figure 2023518423000080
 である。いくつかの実施形態では、ＭＢＭは
Figure 2023518423000081
 である。いくつかの実施形態では、ＭＢＭは
Figure 2023518423000082
 である。
リガーゼ結合部分（ＬＢＭ）
いくつかの実施形態において、ＬＢＭはＥ３リガーゼリガンドである。
本明細書で定義され、以下に記載されるように、角括弧を使用して式が示される場合（例えば
Figure 2023518423000083
 ）、Ｌは、ＤＩＭまたはＬＢＭ中の定義された基の置換または置き換えを含むＤＩＭまたはＬＢＭ内の修飾可能な炭素、酸素、窒素または硫黄原子に結合している。
特定の実施形態では、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、それにより、式Ｉ－ａ：
Figure 2023518423000084
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する式Ｉの化合物を提供し、式中、ＬおよびＭＢＭは上に定義され、本明細書に記載される通りであり、式中、
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2023518423000085
 から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１－４脂肪族であり；
各Ｒ２は、独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ａは、
Figure 2023518423000086
Figure 2023518423000087
Figure 2023518423000088
 から選択される二環式または三環式環であり、
環Ｂは、６員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５～７員飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、または－ＳＲから選択され；
各Ｒ４は、独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１－４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、３～７員飽和または部分不飽和の炭素環式または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｌ１は、共有結合またはＣ１－３の二価の直鎖もしくは分枝の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、鎖の１～２個のメチレン単位は、独立して必要に応じて、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で置き換えられており；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒは、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、または：
同じ窒素上の２つのＲ基は、必要に応じてそれらの介在原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和、部分不飽和またはヘテロアリール環を形成する。
－（Ｒ２）ｍの結合点が環Ｂ上に示されている場合、－（Ｒ２）ｍの結合点は環Ａ上にあってもよく、環Ｂが縮合している環を含む環Ａ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子にあってもよいことが意図され、当業者は理解するであろう。Ｒ４またはＲ５に結合した窒素原子に－Ｒ２が結合している場合、Ｒ４またはＲ５は存在せず、－Ｒ２がＲ４またはＲ５基の代わりをする。Ｒ３に結合した炭素原子に－Ｒ２が結合している場合、Ｒ３は存在せず、－Ｒ２がＲ３基の代わりをする。
いくつかの実施形態では、上記の式Ｉ－ａの化合物は、式Ｉ－ａ’または式Ｉ－ａ’’：
Figure 2023518423000089
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式中：
ＭＢＭ、環Ａ、Ｌ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびｍのそれぞれは、上記に定義したとおりである。
特定の実施形態では、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、それにより、式Ｉ－ｂ：
Figure 2023518423000090
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する式Ｉの化合物を提供し、式中、ＬおよびＭＢＭは上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りであり、式中、
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2023518423000091
 から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１－４脂肪族であり；
各Ｒ２は、独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ａは、
Figure 2023518423000092
 （環Ｂはイミダゾまたはベンゾ以外である）、
Figure 2023518423000093
 （環Ｂはベンゾ以外である）、
Figure 2023518423000094
 （環Ｂはベンゾ以外である）、
Figure 2023518423000095
 （環Ｂはベンゾ以外である）、
Figure 2023518423000096
Figure 2023518423000097
Figure 2023518423000098
 から選択される二環式または三環式環であり、
環Ｂは、６員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５～７員飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、または－ＳＲから選択され；
各Ｒ４は、独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１－４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、４～７員飽和または部分不飽和の窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；および
各Ｒは、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、４～７員飽和または部分不飽和の窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、または：
同じ窒素上の２つのＲ基は、必要に応じてそれらの介在原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和、部分不飽和またはヘテロアリール環を形成する。
－（Ｒ２）ｍの結合点が環Ｂ上に示されている場合、－（Ｒ２）ｍの結合点は環Ａ上にあってもよく、環Ｂが縮合している環を含む環Ａ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子にあってもよいことが意図され、当業者は理解するであろう。Ｒ４またはＲ５に結合した窒素原子に－Ｒ２が結合している場合、Ｒ４またはＲ５は存在せず、－Ｒ２がＲ４またはＲ５基の代わりをする。Ｒ３に結合した炭素原子に－Ｒ２が結合している場合、Ｒ３は存在せず、－Ｒ２がＲ３基の代わりをする。
いくつかの実施形態では、上記の式Ｉ－ｂの化合物は、式Ｉ－ｂ’または式Ｉ－ｂ’’：
Figure 2023518423000099
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式中：
ＭＢＭ、環Ａ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびｍのそれぞれは、上記に定義したとおりである。
特定の実施形態では、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、それにより、式Ｉ－ｃ：
Figure 2023518423000100
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する式Ｉの化合物を提供し、式中、ＬおよびＭＢＭは上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りであり、式中、
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2023518423000101
 から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１－４脂肪族であり；
各Ｒ２は、独立して、水素、Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ａは、
Figure 2023518423000102
Figure 2023518423000103
 から選択される二環式または三環式環であり、
環Ｂは、６員アリール、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５～７員飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、または－ＳＲから選択され；
各Ｒ４は、独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１－４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、４～７員飽和または部分不飽和の窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；および
各Ｒは、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、４～７員飽和または部分不飽和の窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、または：
同じ窒素上の２つのＲ基は、必要に応じてそれらの介在原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和、部分不飽和またはヘテロアリール環を形成する。
－（Ｒ２）ｍの結合点が環Ｂ上に示されている場合、－（Ｒ２）ｍの結合点は環Ａ上にあってもよく、環Ｂが縮合している環を含む環Ａ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子にあってもよいことが意図され、当業者は理解するであろう。Ｒ４またはＲ５に結合した窒素原子に－Ｒ２が結合している場合、Ｒ４またはＲ５は存在せず、－Ｒ２がＲ４またはＲ５基の代わりをする。Ｒ３に結合した炭素原子に－Ｒ２が結合している場合、Ｒ３は存在せず、－Ｒ２がＲ３基の代わりをする。
いくつかの実施形態では、上記の式Ｉ－ｃの化合物は、式Ｉ－ｃ’または式Ｉ－ｃ’’：
Figure 2023518423000104
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式中：
ＭＢＭ、環Ａ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、およびｍのそれぞれは、上記に定義したとおりである。
特定の実施形態では、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、それにより、式Ｉ－ｄ：
Figure 2023518423000105
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する式Ｉの化合物を提供し、式中、ＬおよびＭＢＭは上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りであり、式中、
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2023518423000106
 から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１－４脂肪族であり；
環Ｃは、
Figure 2023518423000107
Figure 2023518423000108
 から選択される単環式または二環式環であり；
Ｒ２およびＲ３ａの各々は、独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ｄは、６員アリール、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５～７員飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ４は、独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１－４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、４～７員飽和または部分不飽和の窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｌ１は、共有結合またはＣ１－３の二価の直鎖もしくは分枝の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、前記鎖の１～２個のメチレン単位は、独立して必要に応じて、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で置き換えられており；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、０または１であり、ｐが０である場合、環Ｃと環Ｄとを連結する結合は、
Figure 2023518423000109
 に連結され；および
各Ｒは、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、４～７員飽和または部分不飽和の窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、または：
同じ窒素上の２つのＲ基は、必要に応じてそれらの介在原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和、部分不飽和またはヘテロアリール環を形成する。
いくつかの実施形態では、上記の式Ｉ－ｄの化合物は、式Ｉ－ｄ’または式Ｉ－ｄ’’：
Figure 2023518423000110
Figure 2023518423000111
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式中：
ＭＢＭ、環Ｃ、環Ｄ、Ｌ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、およびｐのそれぞれは、上記に定義したとおりである。
特定の実施形態では、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、それにより、式Ｉ－ｅ：
Figure 2023518423000112
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する式Ｉの化合物を提供し、式中、ＬおよびＭＢＭは上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りであり、式中、
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2023518423000113
 から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１－４脂肪族であり；
環Ｃは、
Figure 2023518423000114
Figure 2023518423000115
 から選択される単環式または二環式環であり；
Ｒ２およびＲ３ａの各々は、独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ｄは、６員アリール、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５～７員飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ４は、独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１－４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、４～７員飽和または部分不飽和の窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、０または１であり、ｐが０である場合、環Ｃと環Ｄとを連結する結合は、
Figure 2023518423000116
 に連結され；および
各Ｒは、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、４～７員飽和または部分不飽和の窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、または：
同じ窒素上の２つのＲ基は、必要に応じてそれらの介在原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和、部分不飽和またはヘテロアリール環を形成する。
いくつかの実施形態では、上記の式Ｉ－ｅの化合物は、式Ｉ－ｅ’または式Ｉ－ｅ’’：
Figure 2023518423000117
Figure 2023518423000118
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式中：
ＭＢＭ、環Ｃ、環Ｄ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｘ１、ｎ、ｍ、およびｐのそれぞれは、上記に定義したとおりである。
特定の実施形態では、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、それにより、式Ｉ－ｆ：
Figure 2023518423000119
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する式Ｉの化合物を提供し、式中、ＬおよびＭＢＭは上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りであり、式中、
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2023518423000120
 から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１－４脂肪族であり；
環Ｃは、
Figure 2023518423000121
Figure 2023518423000122
Figure 2023518423000123
Figure 2023518423000124
 から選択される単環式または二環式環であり；
各々またはＲ２およびＲ３ａは、独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ｄは、６員アリール、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５～７員飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ４は、独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１－４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、４～７員飽和または部分不飽和の窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｌ１は、共有結合またはＣ１－３の二価の直鎖もしくは分枝の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、前記鎖の１～２個のメチレン単位は、独立して必要に応じて、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で置き換えられており；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、０または１であり；および
各Ｒは、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、４～７員飽和または部分不飽和の窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、または：
同じ窒素上の２つのＲ基は、必要に応じてそれらの介在原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和、部分不飽和またはヘテロアリール環を形成する。
いくつかの実施形態では、上記の式Ｉ－ｆの化合物は、式Ｉ－ｆ’または式Ｉ－ｆ’’：
Figure 2023518423000125
Figure 2023518423000126
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式中：
ＭＢＭ、環Ｃ、環Ｄ、Ｌ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｍ、ｎ、およびｐのそれぞれは、上記に定義したとおりである。
特定の実施形態では、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、それにより、式Ｉ－ｇ：
Figure 2023518423000127
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する式Ｉの化合物を提供し、式中、ＬおよびＭＢＭは上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りであり、式中、
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2023518423000128
 から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１－４脂肪族であり；
環Ｃは、
Figure 2023518423000129
Figure 2023518423000130
Figure 2023518423000131
Figure 2023518423000132
Figure 2023518423000133
 から選択される単環式または二環式環であり；
Ｒ２、Ｒ３ａ、およびＲ４の各々は、独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ｄは、６員アリール、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５～７員飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１－４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、４～７員飽和または部分不飽和の窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり；および
各Ｒは、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、４～７員飽和または部分不飽和の窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、または：
同じ窒素上の２つのＲ基は、必要に応じてそれらの介在原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和、部分不飽和またはヘテロアリール環を形成する。
いくつかの実施形態では、上記の式Ｉ－ｇの化合物は、式Ｉ－ｇ’または式Ｉ－ｇ’’：
Figure 2023518423000134
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式中：
ＭＢＭ、環Ｃ、環Ｄ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｘ１、ｍ、ｎ、およびｐのそれぞれは、上記に定義したとおりである。
特定の実施形態では、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、それにより、式Ｉ－ｈ：
Figure 2023518423000135
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する式Ｉの化合物を提供し、式中、ＬおよびＭＢＭは上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りであり、式中、
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2023518423000136
 から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１－４脂肪族であり；
各Ｒは、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、４～７員飽和または部分不飽和の窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、または：
同じ窒素上の２つのＲ基は、それらの介在原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和、部分不飽和またはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ２は、独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、４～７員飽和または部分不飽和の窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇの各々は独立して、６員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５～７員飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇの各々は独立して必要に応じて１～２個のオキソ基でさらに置換されており；
Ｌ１は、共有結合またはＣ１－３の二価の直鎖もしくは分枝の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、鎖の１～２個のメチレン単位は、独立して必要に応じて、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で置き換えられており；および
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６である。
Figure 2023518423000137
 の結合点が環Ｅ、環Ｆまたは環Ｇ上に示されている場合、
Figure 2023518423000138
 の結合点は、環Ｅまたは環Ｇが環Ｆに縮合している環を含む、環Ｅ、環Ｆまたは環Ｇ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子上にあり得ることが意図され、当業者は理解するであろう。
－（Ｒ２）ｍの結合点が環Ｅ、環Ｆまたは環Ｇ上に示されている場合、－（Ｒ２）ｍの結合点は、環Ｅまたは環Ｇが環Ｆに縮合している炭素原子を含む、環Ｅ、環Ｆまたは環Ｇ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子にあり得ることが意図され、当業者は理解するであろう。
Figure 2023518423000139
 の結合点が環Ｅ、環Ｆまたは環Ｇ上に示されている場合、
Figure 2023518423000140
 の結合点は、環Ｅまたは環Ｇが環Ｆに縮合している炭素原子を含む、環Ｅ、環Ｆまたは環Ｇ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子上にあり得ることが意図され、当業者は理解するであろう。
いくつかの実施形態では、上記の式Ｉ－ｈの化合物は、式Ｉ－ｈ’または式Ｉ－ｈ’’：
Figure 2023518423000141
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式中：
ＭＢＭ、環Ｅ、環Ｆ、環Ｇ、Ｌ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびｍのそれぞれは、上記に定義したとおりである。
特定の実施形態では、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、それにより、式Ｉ－ｉ：
Figure 2023518423000142
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する式Ｉの化合物を提供し、式中、ＬおよびＭＢＭは上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りであり、式中、
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2023518423000143
 から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１－４脂肪族であり；
各Ｒは、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、４～７員飽和または部分不飽和の窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、または：
同じ窒素上の２つのＲ基は、それらの介在原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和、部分不飽和またはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ２は、独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、４～７員飽和または部分不飽和の窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇの各々は独立して、０～３個の窒素を含む６員アリール、５～７員飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇの各々は独立して必要に応じて１～２個のオキソ基でさらに置換されており；および
ｍは、０、１、２、３または４である。
Figure 2023518423000144
 の結合点が環Ｅ、環Ｆまたは環Ｇ上に示されている場合、
Figure 2023518423000145
 の結合点は、環Ｅまたは環Ｇが環Ｆに縮合している環を含む、環Ｅ、環Ｆまたは環Ｇ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子上にあり得ることが意図され、当業者は理解するであろう。
－（Ｒ２）ｍの結合点が環Ｅ、環Ｆまたは環Ｇ上に示されている場合、－（Ｒ２）ｍの結合点は、環Ｅまたは環Ｇが環Ｆに縮合している炭素原子を含む、環Ｅ、環Ｆまたは環Ｇ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子にあり得ることが意図され、当業者は理解するであろう。
いくつかの実施形態では、上記の式Ｉ－ｉの化合物は、式Ｉ－ｉ’または式Ｉ－ｉ’’：
Figure 2023518423000146
Figure 2023518423000147
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式中：
ＭＢＭ、Ｌ、環Ｅ、環Ｆ、環Ｇ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、およびｍのそれぞれは、上記に定義したとおりである。
特定の実施形態では、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、それにより、式Ｉ－ｋ：
Figure 2023518423000148
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する式Ｉの化合物を提供し、式中、ＬおよびＭＢＭは上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りであり、式中、
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2023518423000149
 から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１－４脂肪族であり；
各Ｒは、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、４～７員飽和または部分不飽和の窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、または：
同じ窒素上の２つのＲ基は、それらの介在原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和、部分不飽和またはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ２は、独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、４～７員飽和または部分不飽和の窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ｅは、６員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５～７員飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
環Ｈは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素または硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～９員飽和または部分不飽和カルボシクリルまたはヘテロシクリル環から選択される縮合環であり、環Ｅは必要に応じて、１～２個のオキソ基でさらに置換されている；
Ｌ１は、共有結合またはＣ１－３の二価の直鎖もしくは分枝の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、前記鎖の１～２個のメチレン単位は、独立して必要に応じて、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で置き換えられており；
ｍは、０、１、２、３または４である。
Figure 2023518423000150
 の結合点が環Ｅまたは環Ｈ上に示されている場合、
Figure 2023518423000151
 の結合点は、環Ｅおよび環Ｈが縮合している炭素原子を含む、環Ｅまたは環Ｈ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子上にあり得ることが意図され、当業者は理解するであろう。
－（Ｒ２）ｍの結合点が環Ｅおよび環Ｈ上に示されている場合、－（Ｒ２）ｍの結合点は、環Ｅおよび環Ｈが縮合している炭素原子を含む、環Ｅまたは環Ｈ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子上にあり得ることが意図され、当業者は理解するであろう。
Figure 2023518423000152
 の結合点が環Ｅおよび環Ｈ上に示されている場合、
Figure 2023518423000153
 の結合点は、環Ｅおよび環Ｈが縮合している炭素原子を含む、環Ｅまたは環Ｈ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子上にあり得ることが意図され、当業者は理解するであろう。
いくつかの実施形態では、上記の式Ｉ－ｋの化合物は、式Ｉ－ｋ’または式Ｉ－ｋ’’：
Figure 2023518423000154
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式中：
ＭＢＭ、環Ｅ、環Ｈ、Ｌ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびｍのそれぞれは、上記に定義したとおりである。
特定の実施形態では、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、それにより、式Ｉ－ｌ：
Figure 2023518423000155
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する式Ｉの化合物を提供し、式中、ＬおよびＭＢＭは上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りであり、式中、
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2023518423000156
 から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１－４脂肪族であり；
各Ｒは、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、４～７員飽和または部分不飽和の窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、または：
同じ窒素上の２つのＲ基は、それらの介在原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和、部分不飽和またはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ２は、独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、４～７員飽和または部分不飽和の窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ｅは、６員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５～７員飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
環Ｈは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素または硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～９員飽和または部分不飽和カルボシクリルまたはヘテロシクリル環から選択される環であり、環Ｅは必要に応じて、１～２個のオキソ基でさらに置換されている；および
ｍは、０、１、２、３または４である。
Figure 2023518423000157
 の結合点が環Ｅまたは環Ｈ上に示されている場合、
Figure 2023518423000158
 の結合点は、環Ｅおよび環Ｈが縮合している炭素原子を含む、環Ｅまたは環Ｈ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子上にあり得ることが意図され、当業者は理解するであろう。
－（Ｒ２）ｍの結合点が環Ｅおよび環Ｈ上に示されている場合、－（Ｒ２）ｍの結合点は、環Ｅおよび環Ｈが縮合している炭素原子を含む、環Ｅまたは環Ｈ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子上にあり得ることが意図され、当業者は理解するであろう。
Figure 2023518423000159
 の結合点が環Ｅおよび環Ｈ上に示されている場合、
Figure 2023518423000160
 の結合点は、環Ｅおよび環Ｈが縮合している炭素原子を含む、環Ｅまたは環Ｈ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子上にあり得ることが意図され、当業者は理解するであろう。
いくつかの実施形態では、上記の式Ｉ－ｌの化合物は、式Ｉ－ｌ’または式Ｉ－ｌ’’：
Figure 2023518423000161
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式中：
ＭＢＭ、環Ｅ、環Ｈ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、およびｍのそれぞれは、上記に定義したとおりである。
いくつかの実施形態では、上記の式Ｉ－ｍの化合物は、式Ｉ－ｍ－１：
Figure 2023518423000162
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式中：
ＭＢＭ、Ｌ、環Ｅ、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、およびｍのそれぞれは、上記に定義したとおりである。
特定の実施形態では、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、それにより、式Ｉ－ｎ：
Figure 2023518423000163
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する式Ｉの化合物を提供し、式中、
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2023518423000164
 から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１－４脂肪族であり；
各Ｒは、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、４～７員飽和または部分不飽和の窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、または：
同じ窒素上の２つのＲ基は、それらの介在原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和、部分不飽和またはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ２は、独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、４～７員飽和または部分不飽和の窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ｉおよび環Ｊの各々は独立して、６員アリール、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５～７員飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
環Ｋは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素または硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６～１２員飽和または部分不飽和カルボシクリルまたはヘテロシクリル環から選択される縮合環であり、環Ｈは必要に応じて、１～２個のオキソ基でさらに置換されている；
Ｌ１は、共有結合またはＣ１－３の二価の直鎖もしくは分枝の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、前記鎖の１～２個のメチレン単位は、独立して必要に応じて、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で置き換えられており；および
ｍは、０、１、２、３または４である。
Figure 2023518423000165
 の結合点が環Ｉ、環Ｊ、および環Ｋ上に示されている場合、
Figure 2023518423000166
 の結合点は、環Ｉ、環Ｊ、および環Ｋが縮合している炭素原子を含む、環Ｉ、環Ｊ、または環Ｋ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子上にあり得ることが意図され、当業者は理解するであろう。
－（Ｒ２）ｍの結合点が環Ｉ、環Ｊ、および環Ｋ上に示されている場合、－（Ｒ２）ｍの結合点は、環Ｉ、環Ｊ、および環Ｋが縮合している炭素原子を含む、環Ｉ、環Ｊ、または環Ｋ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子上にあり得ることが意図され、当業者は理解するであろう。
Figure 2023518423000167
 の結合点が環Ｉ、環Ｊ、および環Ｋ上に示されている場合、
Figure 2023518423000168
 の結合点は、環Ｉ、環Ｊ、および環Ｋが縮合している炭素原子を含む、環Ｉ、環Ｊ、または環Ｋ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子上にあり得ることが意図され、当業者は理解するであろう。
いくつかの実施形態では、上記の式Ｉ－ｎの化合物は、式Ｉ－ｎ’または式Ｉ－ｎ’’：
Figure 2023518423000169
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式中：
ＭＢＭ、環Ｉ、環Ｊ、環Ｋ、Ｌ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびｍのそれぞれは、上記に定義したとおりである。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｉ－ｏ：
Figure 2023518423000170
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式中、
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2023518423000171
 から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１－４脂肪族であり；
各Ｒは、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、４～７員飽和または部分不飽和の窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、または：
同じ窒素上の２つのＲ基は、それらの介在原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和、部分不飽和またはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ２は、独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、４～７員飽和または部分不飽和の窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ｉおよび環Ｊの各々は独立して、６員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５～７員飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
環Ｋは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素または硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６～１２員飽和または部分不飽和カルボシクリルまたはヘテロシクリル環から選択される縮合環であり、環Ｈは必要に応じて、１～２個のオキソ基でさらに置換されている；および
ｍは、０、１、２、３または４である。
Figure 2023518423000172
 の結合点が環Ｉ、環Ｊ、および環Ｋ上に示されている場合、
Figure 2023518423000173
 の結合点は、環Ｉ、環Ｊ、および環Ｋが縮合している炭素原子を含む、環Ｉ、環Ｊ、または環Ｋ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子上にあり得ることが意図され、当業者は理解するであろう。
－（Ｒ２）ｍの結合点が環Ｉ、環Ｊ、および環Ｋ上に示されている場合、－（Ｒ２）ｍの結合点は、環Ｉ、環Ｊ、および環Ｋが縮合している炭素原子を含む、環Ｉ、環Ｊ、または環Ｋ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子上にあり得ることが意図され、当業者は理解するであろう。
Figure 2023518423000174
 の結合点が環Ｉ、環Ｊ、および環Ｋ上に示されている場合、
Figure 2023518423000175
 の結合点は、環Ｉ、環Ｊ、および環Ｋが縮合している炭素原子を含む、環Ｉ、環Ｊ、または環Ｋ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子上にあり得ることが意図され、当業者は理解するであろう。
いくつかの実施形態では、上記の式Ｉ－ｏの化合物は、式Ｉ－ｏ’または式Ｉ－ｏ’’：
Figure 2023518423000176
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式中：
ＭＢＭ、環Ｉ、環Ｊ、環Ｋ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、およびｍのそれぞれは、上記に定義したとおりである。
いくつかの実施形態では、上記の式Ｉ－ｏの化合物は、式Ｉ－ｏ－１：
Figure 2023518423000177
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式中：
ＭＢＭ、Ｌ、環Ｉ、環Ｋ、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、およびｍのそれぞれは、上記に定義したとおりである。
特定の実施形態では、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、それにより、式Ｉ－ｏ－２またはＩ－ｏ－３：
Figure 2023518423000178
Figure 2023518423000179
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する式Ｉの化合物を提供し、式中、ＬおよびＭＢＭは上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りであり、式中、
各Ｒ２は、独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－ＳｉＲ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、４～７員飽和または部分不飽和の窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇの各々は独立して、６員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５～７員飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、または、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇの各々は独立して必要に応じて１～２個のオキソ基でさらに置換されており；
各Ｒは、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、４～７員飽和または部分不飽和の窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、または：
同じ窒素上の２つのＲ基は、それらの介在原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和、部分不飽和またはヘテロアリール環を形成し；
Ｌ１は、共有結合またはＣ１－３の二価の直鎖もしくは分枝の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、鎖の１～２個のメチレン単位は、独立して必要に応じて、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で置き換えられており；
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６であり；および
Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｗ１、Ｗ２およびＸは、国際公開第２０１９／０９９８６８号に定義されている通りであり、その各々の全体は本明細書に参考として援用される。
Figure 2023518423000180
 の結合点が環Ｅ、環Ｆまたは環Ｇ上に示されている場合、
Figure 2023518423000181
 の結合点は、環Ｅまたは環Ｇが環Ｆに縮合している環を含む、環Ｅ、環Ｆまたは環Ｇ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子上にあり得ることが意図され、当業者は理解するであろう。
－（Ｒ２）ｍの結合点が環Ｅ、環Ｆまたは環Ｇ上に示されている場合、－（Ｒ２）ｍの結合点は、環Ｅまたは環Ｇが環Ｆに縮合している炭素原子を含む、環Ｅ、環Ｆまたは環Ｇ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子にあり得ることが意図され、当業者は理解するであろう。
Figure 2023518423000182
 の結合点が環Ｅ、環Ｆまたは環Ｇ上に示されている場合、
Figure 2023518423000183
 の結合点は、環Ｅまたは環Ｇが環Ｆに縮合している炭素原子を含む、環Ｅ、環Ｆまたは環Ｇ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子上にあり得ることが意図され、当業者は理解するであろう。
上記のように、別の態様では、特定の実施形態では、本発明は、式Ｉ－ｉｉ：
Figure 2023518423000184
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式中、ＬおよびＭＢＭは、上に定義され本明細書の実施形態に記載される通りであり、式中、
環Ｍは、
Figure 2023518423000185
 から選択され；
Ｘ１、Ｘ６、およびＸ７の各々は、独立して、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2023518423000186
 から選択される二価部分であり；
Ｘ３およびＸ５の各々は、独立して、共有結合、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＳｉＲ２－から選択される二価部分であり；
Ｘ４は、
Figure 2023518423000187
 から選択される三価部分であり；
各Ｒは、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、４～７員飽和または部分不飽和の窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、または：
同じ窒素上の２つのＲ基は、それらの介在原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和、部分不飽和またはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ３ａは、独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－ＳｉＲ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、４～７員飽和または部分不飽和の窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
各Ｒ７は、独立して、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、
－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－ＳｉＲ３、または必要に応じて置換されたＣ１－４脂肪族であるか；または
Ｒ７およびＸ１またはＸ３は、それらの介在原子と一緒になって、５～７員飽和、部分不飽和、炭素環式環またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成し；
同じ炭素上の２つのＲ７基は、必要に応じてそれらの介在原子と一緒になって、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員スピロ縮合環または４～７員複素環式環を形成し；
隣接する炭素原子上の２つのＲ７基は、必要に応じてそれらの介在原子と一緒になって、３～７員飽和、部分不飽和、炭素環式環またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１３員飽和、部分不飽和、有橋複素環式環もしくはスピロ複素環式環を形成し；
環Ｄは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む６～１０員アリールまたはヘテロアリール、５～７員飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、または、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
Ｌ１は、共有結合またはＣ１－３の二価の直鎖もしくは分枝の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、鎖の１～２個のメチレン単位は、独立して必要に応じて、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で置き換えられており；
ｎは、０、１、２、３または４であり；および
ｑは、０、１、２、３または４である。
上に定義され、本明細書に記載されるように、Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２、－Ｃ（Ｒ）２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＨ（Ｒ）－、－ＣＨ（ＣＦ３）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または
Figure 2023518423000188
 から選択される二価部分である。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、－Ｃ（Ｒ）２－である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、－Ｃ（Ｓ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、－ＣＨ（Ｒ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、－ＣＨ（ＣＦ３）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、－Ｓ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、－Ｓ（Ｏ）２－である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、
Figure 2023518423000189
 である。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、下記の表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子である。
いくつかの実施形態では、Ｘ２は、炭素原子である。いくつかの実施形態では、Ｘ２は、ケイ素原子である。
いくつかの実施形態では、Ｘ２は、下記の表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、Ｘ３は、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｒ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－ＣＦ２－、－ＣＨＦ－、－Ｓ－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｓｉ（Ｒ２）－、または－Ｏ－から選択される二価部分である。
いくつかの実施形態では、Ｘ３は、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、－Ｃ（Ｒ）２－である。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、－Ｎ（Ｒ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、－ＣＦ２－である。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、－ＣＨＦ－である。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、－Ｓ－である。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、－ＣＨ（Ｒ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、－Ｓｉ（Ｒ２）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、－Ｏ－である。
いくつかの実施形態では、Ｘ３は、下記の表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３，必要に応じて置換されたＣ１－４脂肪族であるか、または、Ｒ１およびＸ１またはＸ４は、それらの介在原子と一緒になって、５～７員飽和、部分不飽和、炭素環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ジュウテリウムである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＳＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｓｉ（Ｒ）３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されたＣ１－４脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＸ１またはＸ４は、それらの介在原子と一緒になって、５～７員飽和、部分不飽和、炭素環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、下記の表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように各Ｒは、独立して、水素、ジュウテリウム、または、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和または部分不飽和複素環式、ならびにホウ素、窒素、酸素、ケイ素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、または：
同じ窒素上の２つのＲ基は、それらの介在原子と一緒になって、窒素に加えて、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和、部分不飽和またはヘテロアリール環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒは、ジュウテリウムである。いくつかの実施形態では、Ｒは、必要に応じて置換されたＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４～７員飽和または部分不飽和複素環式である。いくつかの実施形態では、Ｒは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５～６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、同じ窒素上の２つのＲ基は、それらの介在原子と一緒になって、窒素に加えて、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和、部分不飽和またはヘテロアリール環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒは、下記の表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ２およびＲ３ａの各々は、独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ２、－ＳＲ、－ＮＲ２、－ＳｉＲ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立してジュウテリウムである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－Ｒ６である。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立してハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－ＳＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－ＳｉＲ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－である。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－ＣＨ２ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－ＣＨ２ＮＨＣＯＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－ＮＨＣＯＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－ＮＨＣＯＮＨＥｔである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－ＳｉＭｅ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－ＳｉＭｅ２ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－ＳｉＭｅ（ＯＨ）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して
Figure 2023518423000190
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立してＢｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立してＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立してＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立してＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－ＮＨＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－ＮＭｅ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－ＮＨＣＯ２Ｅｔである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－ＣＨ２Ｐｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－ＮＨＣＯ２ｔＢｕである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－ＣＯ２ｔＢｕである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３ａは独立して－ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２またはＲ３ａは、下記の表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ３は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＯＲ）、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、または－Ｓｉ（Ｒ）３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ジュウテリウムである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＳＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＯＲ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓｉ（Ｒ）３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、クロロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、下記の表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、各Ｒ４は、独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、または－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｒ６である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＳＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はシクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、下記の表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ５は、水素、ジュウテリウム、必要に応じて置換されたＣ１－４脂肪族、または－ＣＮである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ジュウテリウムである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、必要に応じて置換されたＣ１－４脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＮである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、下記の表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和または部分不飽和複素環式環、ならびにホウ素、窒素、酸素、ケイ素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４～７員飽和または部分不飽和複素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５～６員ヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、下記の表１に示されるものから選択される。
上で一般的に定義したように、各Ｒ７は、独立して、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－ＳｉＲ３、または必要に応じて置換されたＣ１－４脂肪族であるか、または、Ｒ７およびＸ１またはＸ３は、それらの介在原子と一緒になって、５～７員飽和、部分不飽和、炭素環式環またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成するか、または、同じ炭素上の２つのＲ７基は、必要に応じてそれらの介在原子と一緒になって、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員スピロ縮合環または４～７員複素環式環を形成し；
隣接する炭素原子上の２つのＲ７基は、必要に応じてそれらの介在原子と一緒になって、３～７員飽和、部分不飽和、炭素環式環またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１３員飽和、部分不飽和、有橋複素環式環もしくはスピロ複素環式環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ジュウテリウムである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－ＳＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－Ｓｉ（Ｒ）３である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、必要に応じて置換されたＣ１－４脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＸ１またはＸ３は、それらの介在原子と一緒になって、５～７員飽和、部分不飽和、炭素環式環またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成する。いくつかの実施形態では、同じ炭素上の２つのＲ７基は、必要に応じてそれらの介在原子と一緒になって、３～６員スピロ縮合環または４～７員のホウ素、窒素、酸素、ケイ素または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成する。いくつかの実施形態では、隣接する炭素原子上の２つのＲ７基は、必要に応じてそれらの介在原子と一緒になって、３～７員飽和、部分不飽和、炭素環式環またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成する。いくつかの実施形態では、隣接する炭素原子上の２つのＲ７基は、必要に応じてそれらの介在原子と一緒になって、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素または硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１３員飽和、部分不飽和、有橋複素環式環、またはスピロ複素環式環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＮＲ２、またはＣ１－４アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、またはＣ１－４アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、フルオロである。いくつかの実施形態では、同じ炭素上の２つのＲ７基は、必要に応じてそれらの介在原子と一緒になって、３員または４員スピロ縮合環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、下記の表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、環Ａは、
Figure 2023518423000191
Figure 2023518423000192
 から選択される二環式または三環式の環である。
いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000193
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000194
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000195
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000196
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000197
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000198
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000199
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000200
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000201
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000202
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000203
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000204
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000205
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000206
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000207
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000208
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000209
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000210
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000211
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000212
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000213
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000214
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000215
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000216
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000217
 である。
いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000218
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000219
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000220
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000221
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000222
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000223
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000224
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000225
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000226
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000227
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000228
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000229
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000230
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000231
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000232
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000233
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000234
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000235
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000236
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000237
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000238
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000239
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000240
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000241
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000242
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000243
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000244
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000245
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000246
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000247
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000248
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023518423000249
 である。
いくつかの実施形態では、環Ａは、下記の表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、環Ｂは、６員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５～７員飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
いくつかの実施形態では、環Ｂは、縮合した６員アリールである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む縮合した６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、縮合した５～７員の飽和または部分不飽和カルボシクリルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素または硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する縮合した５～７員飽和または部分飽和ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、ホウ酸、窒素、酸素、ケイ素または硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する縮合した５員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、環Ｂは
Figure 2023518423000250
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは
Figure 2023518423000251
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは
Figure 2023518423000252
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは
Figure 2023518423000253
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは
Figure 2023518423000254
 である。
いくつかの実施形態では、各環Ｂは
Figure 2023518423000255
 である。いくつかの実施形態では、各環Ｂは
Figure 2023518423000256
 である。いくつかの実施形態では、各環Ｂは
Figure 2023518423000257
 である。いくつかの実施形態では、各環Ｂは
Figure 2023518423000258
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは
Figure 2023518423000259
 である。
いくつかの実施形態では、環Ｂは
Figure 2023518423000260
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは
Figure 2023518423000261
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは
Figure 2023518423000262
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは
Figure 2023518423000263
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは
Figure 2023518423000264
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは
Figure 2023518423000265
 である。
いくつかの実施形態では、環Ｂは
Figure 2023518423000266
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは
Figure 2023518423000267
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは
Figure 2023518423000268
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは
Figure 2023518423000269
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは
Figure 2023518423000270
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは
Figure 2023518423000271
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは
Figure 2023518423000272
 である。
いくつかの実施形態では、環Ｂは
Figure 2023518423000273
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは
Figure 2023518423000274
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは
Figure 2023518423000275
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは
Figure 2023518423000276
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは
Figure 2023518423000277
 である。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2023518423000278
Figure 2023518423000279
 から選択される。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、下記の表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、環Ｃは、
Figure 2023518423000280
 から選択される単環式または二環式環である。
いくつかの実施形態では、環Ｃは
Figure 2023518423000281
 である。いくつかの実施形態では、環Ｃは
Figure 2023518423000282
 である。いくつかの実施形態では、環Ｃは
Figure 2023518423000283
 である。いくつかの実施形態では、環Ｃは
Figure 2023518423000284
 である。いくつかの実施形態では、環Ｃは
Figure 2023518423000285
 である。いくつかの実施形態では、環Ｃは
Figure 2023518423000286
 である。いくつかの実施形態では、環Ｃは
Figure 2023518423000287
 である。いくつかの実施形態では、環Ｃは
Figure 2023518423000288
 である。いくつかの実施形態では、環Ｃは
Figure 2023518423000289
 である。いくつかの実施形態では、環Ｃは
Figure 2023518423000290
 である。いくつかの実施形態では、環Ｃは
Figure 2023518423000291
 である。いくつかの実施形態では、環Ｃは
Figure 2023518423000292
 である。いくつかの実施形態では、環Ｃは
Figure 2023518423000293
 である。いくつかの実施形態では、環Ｃは
Figure 2023518423000294
 である。いくつかの実施形態では、環Ｃは
Figure 2023518423000295
 である。いくつかの実施形態では、環Ｃは
Figure 2023518423000296
 である。いくつかの実施形態では、環Ｃは
Figure 2023518423000297
 である。いくつかの実施形態では、環Ｃは
Figure 2023518423000298
 である。いくつかの実施形態では、環Ｃは
Figure 2023518423000299
 である。いくつかの実施形態では、環Ｃは
Figure 2023518423000300
 である。いくつかの実施形態では、環Ｃは
Figure 2023518423000301
 である。いくつかの実施形態では、環Ｃは
Figure 2023518423000302
 である。
いくつかの実施形態では、環Ｃは
Figure 2023518423000303
 である。いくつかの実施形態では、環Ｃは
Figure 2023518423000304
 である。いくつかの実施形態では、環Ｃは
Figure 2023518423000305
 である。いくつかの実施形態では、環Ｃは
Figure 2023518423000306
 である。いくつかの実施形態では、環Ｃは
Figure 2023518423000307
 である。いくつかの実施形態では、環Ｃは
Figure 2023518423000308
 である。いくつかの実施形態では、環Ｃは
Figure 2023518423000309
 である。いくつかの実施形態では、環Ｃは
Figure 2023518423000310
 である。いくつかの実施形態では、環Ｃは
Figure 2023518423000311
 である。いくつかの実施形態では、環Ｃは
Figure 2023518423000312
 である。いくつかの実施形態では、環Ｃは
Figure 2023518423000313
 である。いくつかの実施形態では、環Ｃは
Figure 2023518423000314
 である。いくつかの実施形態では、環Ｃは
Figure 2023518423000315
 である。いくつかの実施形態では、環Ｃは
Figure 2023518423000316
 である。いくつかの実施形態では、環Ｃは
Figure 2023518423000317
 である。いくつかの実施形態では、環Ｃは
Figure 2023518423000318
 である。いくつかの実施形態では、環Ｃは
Figure 2023518423000319
 である。
いくつかの実施形態では、環Ｃは、
Figure 2023518423000320
Figure 2023518423000321
Figure 2023518423000322
Figure 2023518423000323
Figure 2023518423000324
 から選択される単環式または二環式環である。
いくつかの実施形態では、環Ｃは、
Figure 2023518423000325
 から選択される。
いくつかの実施形態では、環Ｃは、
Figure 2023518423000326
 から選択される。
いくつかの実施形態では、環Ｃは、下記の表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、環Ｄは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む６～１０員アリールまたはヘテロアリール、５～７員飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
いくつかの実施形態では、環Ｄは６～１０員アリールである。いくつかの実施形態では、環Ｄは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む６～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｄは、５～７員の飽和または部分不飽和カルボシクリルである。いくつかの実施形態では、環Ｄは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素または硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～７員飽和または部分飽和ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、環Ｄは、ホウ酸、窒素、酸素、ケイ素または硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、環Ｄはイソキノリンである。いくつかの実施形態では、環Ｄは、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンである。
いくつかの実施形態では、環Ｄは、下記の表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇの各々は独立して、６員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５～７員飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇの各々は独立して必要に応じて１～２個のオキソ基でさらに置換されている。
いくつかの実施形態では、各環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは独立して、６員のアリールである。いくつかの実施形態では、各環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは独立して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、各環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは独立して、５～７員の飽和または部分不飽和カルボシクリルである。いくつかの実施形態では、各環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは独立して、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素または硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～７員飽和または部分不飽和ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、各環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは独立して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇの各々は独立して、必要に応じて、１～２個のオキソ基でさらに置換されている。
いくつかの実施形態では、環Ｆは
Figure 2023518423000327
 である。いくつかの実施形態では、環Ｆは
Figure 2023518423000328
 である。いくつかの実施形態では、環Ｆは
Figure 2023518423000329
 である。いくつかの実施形態では、環Ｆは
Figure 2023518423000330
 である。いくつかの実施形態では、環Ｆは
Figure 2023518423000331
 である。いくつかの実施形態では、環Ｆは
Figure 2023518423000332
 である。いくつかの実施形態では、環Ｆは
Figure 2023518423000333
 である。いくつかの実施形態では、環Ｆは
Figure 2023518423000334
 である。いくつかの実施形態では、環Ｆは
Figure 2023518423000335
 である。いくつかの実施形態では、環Ｆは
Figure 2023518423000336
 である。いくつかの実施形態では、環Ｆは
Figure 2023518423000337
 である。いくつかの実施形態では、環Ｆは
Figure 2023518423000338
 である。いくつかの実施形態では、環Ｆは
Figure 2023518423000339
 である。いくつかの実施形態では、環Ｆは
Figure 2023518423000340
 である。いくつかの実施形態では、環Ｆは
Figure 2023518423000341
 である。いくつかの実施形態では、環Ｆは
Figure 2023518423000342
 である。いくつかの実施形態では、環Ｆは
Figure 2023518423000343
 である。いくつかの実施形態では、環Ｆは
Figure 2023518423000344
 である。いくつかの実施形態では、環Ｆは
Figure 2023518423000345
 である。
いくつかの実施形態では、環Ｆは
Figure 2023518423000346
 である。いくつかの実施形態では、環Ｆは
Figure 2023518423000347
 である。いくつかの実施形態では、環Ｆは
Figure 2023518423000348
 である。いくつかの実施形態では、環Ｆは
Figure 2023518423000349
 である。いくつかの実施形態では、環Ｆは
Figure 2023518423000350
 である。いくつかの実施形態では、環Ｆは
Figure 2023518423000351
 である。いくつかの実施形態では、環Ｆは
Figure 2023518423000352
 である。いくつかの実施形態では、環Ｆは
Figure 2023518423000353
 である。いくつかの実施形態では、環Ｆは
Figure 2023518423000354
 である。いくつかの実施形態では、環Ｆは
Figure 2023518423000355
 である。いくつかの実施形態では、環Ｆは
Figure 2023518423000356
 である。いくつかの実施形態では、環Ｆは
Figure 2023518423000357
 である。いくつかの実施形態では、環Ｆは
Figure 2023518423000358
 である。いくつかの実施形態では、環Ｆは
Figure 2023518423000359
 である。いくつかの実施形態では、環Ｆは
Figure 2023518423000360
 である。いくつかの実施形態では、環Ｆは
Figure 2023518423000361
 である。いくつかの実施形態では、環Ｆは
Figure 2023518423000362
 である。
いくつかの実施形態では、各環Ｅおよび環Ｇは独立して、
Figure 2023518423000363
 である。いくつかの実施形態では、各環Ｅおよび環Ｇは独立して、
Figure 2023518423000364
 である。いくつかの実施形態では、各環Ｅおよび環Ｇは独立して、
Figure 2023518423000365
 である。いくつかの実施形態では、各環Ｅおよび環Ｇは独立して、
Figure 2023518423000366
 である。いくつかの実施形態では、環Ｅおよび環Ｇは独立して、
Figure 2023518423000367
 である。
いくつかの実施形態では、環Ｅおよび環Ｇは独立して、
Figure 2023518423000368
 である。いくつかの実施形態では、環Ｅおよび環Ｇは独立して、
Figure 2023518423000369
 である。いくつかの実施形態では、環Ｅおよび環Ｇは独立して、
Figure 2023518423000370
 である。いくつかの実施形態では、環Ｅおよび環Ｇは独立して、
Figure 2023518423000371
 である。いくつかの実施形態では、環Ｅおよび環Ｇは独立している。いくつかの実施形態では、環Ｅおよび環Ｇは独立して
Figure 2023518423000372
 である。いくつかの実施形態では、環Ｅおよび環Ｇは独立して、
Figure 2023518423000373
 である。いくつかの実施形態では、環Ｅおよび環Ｇは独立して、
Figure 2023518423000374
 である。
いくつかの実施形態では、環Ｅおよび環Ｇは独立して、
Figure 2023518423000375
 である。いくつかの実施形態では、環Ｅおよび環Ｇは独立して、
Figure 2023518423000376
 である。いくつかの実施形態では、環Ｅおよび環Ｇは独立して、
Figure 2023518423000377
 である。いくつかの実施形態では、環Ｅおよび環Ｇは独立して、
Figure 2023518423000378
 である。いくつかの実施形態では、環Ｅおよび環Ｇは独立して、
Figure 2023518423000379
 である。
いくつかの実施形態では、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは
Figure 2023518423000380
 である。いくつかの実施形態では、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは
Figure 2023518423000381
 である。何らかの実施形態では、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは
Figure 2023518423000382
 である。いくつかの実施形態では、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは
Figure 2023518423000383
 である。いくつかの実施形態では、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは
Figure 2023518423000384
 である。いくつかの実施形態では、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは
Figure 2023518423000385
 である。いくつかの実施形態では、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは
Figure 2023518423000386
 である。いくつかの実施形態では、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは
Figure 2023518423000387
 である。いくつかの実施形態では、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは
Figure 2023518423000388
 である。いくつかの実施形態では、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは
Figure 2023518423000389
 である。いくつかの実施形態では、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは
Figure 2023518423000390
 である。いくつかの実施形態では、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは
Figure 2023518423000391
 である。いくつかの実施形態では、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは
Figure 2023518423000392
 である。
いくつかの実施形態では、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは
Figure 2023518423000393
 である。いくつかの実施形態では、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは
Figure 2023518423000394
 である。いくつかの実施形態では、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは
Figure 2023518423000395
 である。いくつかの実施形態では、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは
Figure 2023518423000396
 である。いくつかの実施形態では、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは
Figure 2023518423000397
 である。いくつかの実施形態では、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは
Figure 2023518423000398
 である。いくつかの実施形態では、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは
Figure 2023518423000399
 である。いくつかの実施形態では、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは
Figure 2023518423000400
 である。いくつかの実施形態では、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは
Figure 2023518423000401
 である。いくつかの実施形態では、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは
Figure 2023518423000402
 である。いくつかの実施形態では、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは
Figure 2023518423000403
 である。いくつかの実施形態では、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは
Figure 2023518423000404
 である。いくつかの実施形態では、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは
Figure 2023518423000405
 である。いくつかの実施形態では、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは
Figure 2023518423000406
 である。いくつかの実施形態では、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは
Figure 2023518423000407
 である。いくつかの実施形態では、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは
Figure 2023518423000408
 である。いくつかの実施形態では、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは
Figure 2023518423000409
 である。いくつかの実施形態では、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは
Figure 2023518423000410
 である。いくつかの実施形態では、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは
Figure 2023518423000411
 である。いくつかの実施形態では、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは
Figure 2023518423000412
 である。いくつかの実施形態では、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは
Figure 2023518423000413
 である。いくつかの実施形態では、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは
Figure 2023518423000414
 である。
いくつかの実施形態では、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは、下記の表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、環Ｈは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素または硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～９員飽和または部分不飽和カルボシクリルまたはヘテロシクリル環から選択される環であり、環Ｅは必要に応じて、１～２個のオキソ基でさらに置換されている。
いくつかの実施形態では、環Ｈは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素または硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～９員飽和または部分不飽和カルボシクリルまたはヘテロシクリル環から選択される環であり、環Ｈは必要に応じて、１～２個のオキソ基でさらに置換されている。
いくつかの実施形態では、環Ｈは
Figure 2023518423000415
 である。いくつかの実施形態では、環Ｈは
Figure 2023518423000416
 である。いくつかの実施形態では、環Ｈは
Figure 2023518423000417
 である。いくつかの実施形態では、環Ｈは
Figure 2023518423000418
 である。いくつかの実施形態では、環Ｈは
Figure 2023518423000419
 である。いくつかの実施形態では、環Ｈは
Figure 2023518423000420
 である。いくつかの実施形態では、環Ｈは
Figure 2023518423000421
 である。いくつかの実施形態では、環Ｈは
Figure 2023518423000422
 である。いくつかの実施形態では、環Ｈは
Figure 2023518423000423
 である。いくつかの実施形態は、環Ｈは
Figure 2023518423000424
 である。いくつかの実施形態では、環Ｈは
Figure 2023518423000425
 である。いくつかの実施形態では、環Ｈは
Figure 2023518423000426
 である。いくつかの実施形態では、環Ｈは
Figure 2023518423000427
 である。いくつかの実施形態では、環Ｈは
Figure 2023518423000428
 である。いくつかの実施形態では、環Ｈは
Figure 2023518423000429
 である。いくつかの実施形態では、環Ｈは
Figure 2023518423000430
 である。いくつかの実施形態では、環Ｈは
Figure 2023518423000431
 である。いくつかの実施形態では、環Ｈは
Figure 2023518423000432
 である。いくつかの実施形態では、環Ｈは
Figure 2023518423000433
 である。いくつかの実施形態では、環Ｈは
Figure 2023518423000434
 である。いくつかの実施形態では、環Ｈは
Figure 2023518423000435
 である。
いくつかの実施形態では、環Ｅおよび環Ｈは
Figure 2023518423000436
 である。
いくつかの実施形態では、環Ｅおよび環Ｈは、下記の表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、環Ｉおよび環Ｊの各々は独立して、６員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５～７員飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環である。
いくつかの実施形態では、環Ｉおよび環Ｊの各々は独立して、６員のアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｉおよび環Ｊの各々は独立して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｉおよび環Ｊの各々は独立して、５～７員の飽和または部分不飽和カルボシクリルである。いくつかの実施形態では、環Ｉおよび環Ｊの各々は独立して、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素または硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～７員飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環である。いくつかの実施形態では、環Ｉおよび環Ｊの各々は独立して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、各環Ｉおよび環Ｊは独立して、
Figure 2023518423000437
 である。いくつかの実施形態では、各環Ｉおよび環Ｊは独立して、
Figure 2023518423000438
 である。いくつかの実施形態では、各環Ｉおよび環Ｊは独立して、
Figure 2023518423000439
 である。いくつかの実施形態では、各環Ｉおよび環Ｊは独立して、
Figure 2023518423000440
 である。いくつかの実施形態では、環Ｉおよび環Ｊは独立して、
Figure 2023518423000441
 である。
いくつかの実施形態では、環Ｉおよび環Ｊは独立して、
Figure 2023518423000442
 である。いくつかの実施形態では、環Ｉおよび環Ｊは独立して、
Figure 2023518423000443
 である。いくつかの実施形態では、環Ｉおよび環Ｊは独立して、
Figure 2023518423000444
 である。
上に定義され、本明細書に記載されるように、環Ｋは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素または硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６～１２員飽和または部分不飽和カルボシクリルまたはヘテロシクリル環から選択される縮合環であり、環Ｈは必要に応じて、１～２個のオキソ基でさらに置換されている。
いくつかの実施形態では、環Ｋは、６～１２員飽和または部分不飽和カルボシクリルから選択される縮合環である。いくつかの実施形態では、環Ｋは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素または硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６～１２員飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環である。いくつかの実施形態では、環Ｋは、必要に応じて、１～２個のオキソ基でさらに置換される。
いくつかの実施形態では、環Ｋは
Figure 2023518423000445
 である。いくつかの実施形態では、環Ｋは
Figure 2023518423000446
 である。いくつかの実施形態では、環Ｋは
Figure 2023518423000447
 である。いくつかの実施形態では、環Ｋは
Figure 2023518423000448
 である。いくつかの実施形態では、環Ｋは
Figure 2023518423000449
 である。いくつかの実施形態では、環Ｋは
Figure 2023518423000450
 である。いくつかの実施形態では、環Ｋは
Figure 2023518423000451
 である。いくつかの実施形態では、環Ｋは
Figure 2023518423000452
 である。いくつかの実施形態では、環Ｋは
Figure 2023518423000453
 である。いくつかの実施形態は、環Ｋは
Figure 2023518423000454
 である。いくつかの実施形態では、環Ｋは
Figure 2023518423000455
 である。いくつかの実施形態では、環Ｋは
Figure 2023518423000456
 である。いくつかの実施形態では、環Ｋは
Figure 2023518423000457
 である。いくつかの実施形態では、環Ｋは
Figure 2023518423000458
 である。いくつかの実施形態では、環Ｋは
Figure 2023518423000459
 である。
いくつかの実施形態では、環Ｉ、環Ｊおよび環Ｋは
Figure 2023518423000460
 である。
いくつかの実施形態では、環Ｉ、環Ｊおよび環Ｋは、下記の表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、環Ｍは、
Figure 2023518423000461
 から選択される。
いくつかの実施形態では、環Ｍは
Figure 2023518423000462
 である。いくつかの実施形態では、環Ｍは
Figure 2023518423000463
 である。いくつかの実施形態では、環Ｍは
Figure 2023518423000464
 である。いくつかの実施形態では、環Ｍは
Figure 2023518423000465
 である。いくつかの実施形態では、環Ｍは
Figure 2023518423000466
 である。いくつかの実施形態では、環Ｍは
Figure 2023518423000467
 である。いくつかの実施形態では、環Ｍは
Figure 2023518423000468
 である。いくつかの実施形態では、環Ｍは
Figure 2023518423000469
 である。いくつかの実施形態では、環Ｍは
Figure 2023518423000470
 である。いくつかの実施形態では、環Ｍは
Figure 2023518423000471
 である。いくつかの実施形態では、環Ｍは
Figure 2023518423000472
 である。
いくつかの実施形態では、環Ｍは、下記の表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、Ｌ１は、共有結合またはＣ１－３の二価の直鎖もしくは分枝の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、鎖の１～２個のメチレン単位は、独立して必要に応じて、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で置き換えられている。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、Ｃ１－３脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－Ｃ（Ｄ）（Ｈ）－である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－Ｃ（Ｄ）２－である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－ＮＲ－である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－ＣＨ２ＮＲ－である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－ＣＨ２Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－Ｓ－である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－ＯＣ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－Ｓ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－Ｓ（Ｏ）２－である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－ＮＲＳ（Ｏ）２－である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ－である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－ＮＲＣ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－である。
いくつかの実施形態では、環Ｌ１は、下記の表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、
Figure 2023518423000473
 は、単結合または二重結合である。
いくつかの実施形態において、
Figure 2023518423000474
 は、単結合である。いくつかの実施形態において、
Figure 2023518423000475
 は、二重結合である。
いくつかの実施形態では、
Figure 2023518423000476
 は、下記の表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６である。
いくつかの実施形態では、ｍは０である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ｍは２である。いくつかの実施形態では、ｍは３である。いくつかの実施形態では、ｍは４である。いくつかの実施形態では、ｍは５である。いくつかの実施形態では、ｍは６である。いくつかの実施形態では、ｍは７である。いくつかの実施形態では、ｍは８である。いくつかの実施形態では、ｍは９である。いくつかの実施形態では、ｍは１０である。いくつかの実施形態では、ｍは１１である。いくつかの実施形態では、ｍは１２である。いくつかの実施形態では、ｍは１３である。いくつかの実施形態では、ｍは１４である。いくつかの実施形態では、ｍは１５である。いくつかの実施形態では、ｍは１６である。
いくつかの実施形態では、ｍは、下記の表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、ｎは０、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態では、ｎは０である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ｎは３である。いくつかの実施形態では、ｎは４である。
いくつかの実施形態では、ｎは、下記の表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、ｐは０または１である。
いくつかの実施形態では、ｐは０である。いくつかの実施形態では、ｐは１である。
いくつかの実施形態では、ｐは、下記の表１に示されるものから選択される。
いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000477
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000478
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000479
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000480
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000481
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000482
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000483
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000484
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000485
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000486
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000487
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000488
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000489
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000490
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000491
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000492
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000493
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000494
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000495
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000496
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000497
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000498
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000499
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000500
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000501
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000502
 である。
特定の実施形態では、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、それにより、それぞれ式Ｉ－ｐ－１、Ｉ－ｐ－２、またはＩ－ｐ－３：
Figure 2023518423000503
Figure 2023518423000504
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する式Ｉの化合物を提供し、式中、ＬおよびＭＢＭは上に定義され、本明細書に記載される通りであり、可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ、
Figure 2023518423000505
 、およびｎの各々は、その全体が参考として本明細書に援用されるＷＯ２０１７／１９７０５１に定義される通りであり、
Figure 2023518423000506
 は、ＷＯ２０１７／１９７０５１に定義されるＲ１２の結合部位でＲ１、Ｒ１とＲ２とを合わせることにより形成される環、またはＲ１７に結合しており、その結果、
Figure 2023518423000507
 は、このＲ１２置換基の代わりをする。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、それにより、それぞれ式Ｉ－ｐ－４、Ｉ－ｐ－５、Ｉ－ｐ－６、またはＩ－ｐ－７：
Figure 2023518423000508
Figure 2023518423000509
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する式Ｉの化合物を提供し、式中、ＬおよびＭＢＭは上に定義され、本明細書に記載される通りであり、可変物Ｒ１、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ、
Figure 2023518423000510
 、およびｎの各々はＷＯ２０１８／２３７０２６に定義される通りであり、その各々の全体は本明細書に参考として援用され、
Figure 2023518423000511
 は、ＷＯ２０１８／２３７０２６に定義されるＲ１２の結合部位でＲ１またはＲ１６に結合しており、その結果、
Figure 2023518423000512
 は、このＲ１２置換基の代わりをする。
特定の実施形態では、本発明は、ＬＢＭがＭＤＭ２（すなわち、ヒト二重微小２ま
たはＨＤＭ２）Ｅ３リガーゼ結合部分であり、それにより、それぞれ式Ｉ－ｑ－１、Ｉ－ｑ－２、Ｉ－ｑ－３、Ｉ－ｑ－４、Ｉ－ｑ－５、Ｉ－ｑ－６、Ｉ－ｑ－７、Ｉ－ｑ－８、Ｉ－ｑ－９、Ｉ－ｑ－１０、Ｉ－ｑ－１１、Ｉ－ｑ－１２、Ｉ－ｑ－１３、Ｉ－ｑ－１４、Ｉ－ｑ－１５、Ｉ－ｑ－１６、Ｉ－ｑ－１７またはＩ－ｑ－１８：
Figure 2023518423000513
Figure 2023518423000514
Figure 2023518423000515
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する式Ｉの化合物を提供し、式中、ＬおよびＭＤＭ２は、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りであり、可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ８’、Ｒ９’、Ｒ１０’、Ｒ１１’、Ｒ１２’、Ｒ１’’、Ａ、Ａ’、Ａ’’、Ｘ、Ｙ、およびＺの各々は、ＷＯ２０１７／０１１３７１およびＵＳ２０１７／００８９０４に定義および記載されている通りであり、それぞれの全体が本明細書に参考として援用される。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－ｑ－１、Ｉ－ｑ－２、Ｉ－ｑ－３、Ｉ－ｑ－４、Ｉ－ｑ－５、Ｉ－ｑ－６、Ｉ－ｑ－７、Ｉ－ｑ－８、Ｉ－ｑ－９、Ｉ－ｑ－１０、Ｉ－ｑ－１１、Ｉ－ｑ－１２、Ｉ－ｑ－１３、Ｉ－ｑ－１４、Ｉ－ｑ－１５、Ｉ－ｑ－１６、Ｉ－ｑ－１７、またはＩ－ｑ－１８の化合物は、上記の式Ｉ－ａａａ－１、Ｉ－ａａａ－２、Ｉ－ａａａ－３、Ｉ－ａａａ－４、Ｉ－ａａａ－５、Ｉ－ａａａ－６、Ｉ－ａａａ－７、Ｉ－ａａａ－８、Ｉ－ａａａ－９、Ｉ－ａａａ－１０、Ｉ－ａａａ－１１、Ｉ－ａａａ－１２、Ｉ－ａａａ－１３、Ｉ－ａａａ－１４、Ｉ－ａａａ－１５、Ｉ－ａａａ－１６、Ｉ－ａａａ－１７、Ｉ－ａａａ－１８、Ｉ－ａａａ－１９、またはＩ－ａａａ－２０の定義により定義される。
特定の実施形態では、本発明は、ＬＢＭがＭＤＭ２（すなわち、ヒト二重微小２またはＨＤＭ２）Ｅ３リガーゼ結合部分であり、それにより、それぞれ式Ｉ－ｑ－１９、Ｉ－ｑ－２０、またはＩ－ｑ－２１：
Figure 2023518423000516
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する式Ｉの化合物を提供し、式中、ＬおよびＭＤＭ２は、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りであり、可変物Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１３、Ｒ１７、Ｒ１８ｂ、Ｒ１８ｃ、Ｒ１８ｄ、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ｑ１、およびＡｒの各々は、ＷＯ２０１７／１７６９５７およびＵＳ２０１９／１２７３８７に定義および記載されている通りであり、それぞれの全体が本明細書に参考として援用される。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－ｑ－１９、Ｉ－ｑ－２０またはＩ－ｑ－２１の化合物は、上記の式Ｉ－ｂｂｂ－１、Ｉ－ｂｂｂ－２およびＩ－ｂｂｂ－３の定義によって定義される。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、それにより、それぞれ式Ｉ－ｒ－１またはＩ－ｒ－３：
Figure 2023518423000517
Figure 2023518423000518
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する式Ｉの化合物を提供し、式中、ＬおよびＭＢＭは上に定義され、本明細書に記載される通りであり、可変物Ｒ１、Ｒ１４、およびＲ１６の各々はＷＯ２０１８／２３７０２６に定義される通りであり、その各々の全体は本明細書に参考として援用され、
Figure 2023518423000519
 は、ＷＯ２０１８／２３７０２６に定義されるＲ１２の結合部位でＲ１またはＲ１６に結合しており、その結果、
Figure 2023518423000520
 は、このＲ１２置換基の代わりをする。
特定の実施形態では、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、それにより、式Ｉ－ｓ：
Figure 2023518423000521
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する式Ｉの化合物を提供し、式中、ＬおよびＭＢＭは上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りであり、可変物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺの各々は、ＵＳ５，７２１，２４６に記載および定義されるとおりであり、その各々の全体は本明細書に参考として援用される。
特定の実施形態では、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、それにより、式Ｉ－ｔ：
Figure 2023518423000522
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する式Ｉの化合物を提供し、式中、ＬおよびＭＢＭは上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りであり、可変物Ｒ１、Ｒ２、およびｎの各々は、ＷＯ２０１９／０４３２１４に記載および定義されるとおりであり、その各々の全体は本明細書に参考として援用される。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、以下に記載されているＩＡＰ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり：Ｖａｒｆｏｌｏｍｅｅｖ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．，ＩＡＰ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ Ｉｎｄｕｃｅ Ａｕｔｏｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｃ－ＩＡＰｓ，ＮＦ－κＢ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，ａｎｄ ＴＮＦα－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，Ｃｅｌｌ，２００７，１３１（４）：６６９－８１、例えば：
Figure 2023518423000523
 式中、
Figure 2023518423000524
 は、修飾可能な炭素、酸素、窒素または硫黄原子に結合している。
特定の実施形態では、本発明は、ＬＢＭがＩＡＰ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、それにより、それぞれ式Ｉ－ｕ－１、Ｉ－ｕ－２、Ｉ－ｕ－３、またはＩ－ｕ－４：
Figure 2023518423000525
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する式Ｉの化合物を提供し、式中、ＬおよびＭＢＭは上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りであり、可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各々は、ＷＯ２０１７／０１１５９０およびＵＳ２００７／０３７００４に定義および記載されるとおりであり、その各々の全体は本明細書に参考として援用される。
特定の実施形態では、本発明は、ＬＢＭがＩＡＰ結合部分であり、それにより、式Ｉ－ｖ：
Figure 2023518423000526
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する式Ｉの化合物を提供し、式中、ＬおよびＭＢＭは上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りであり、可変物Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の各々は、ＷＯ２０１４／０４４６２２、ＵＳ２０１５／０２２５４４９．ＷＯ２０１５／０７１３９３、およびＵＳ２０１６／０２７２５９６に記載および定義されるとおりであり、その各々の全体は本明細書に参考として援用される。
特定の実施形態では、本発明は、ＬＢＭがＭＤＭ２結合部分であり、それにより、式Ｉ－ｗ：
Figure 2023518423000527
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する式Ｉの化合物を提供し（Ｈｉｎｅｓ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（ＤＯＩ：１０．１１５８／０００８－５４７２．ＣＡＮ－１８－２９１８）に記載および定義されているとおりである）、その各々の全体は本明細書に参考として援用される。
特定の実施形態では、本発明は、ＬＢＭがＤＣＡＦ１６結合部分であり、それにより、式Ｉ－ｘ：
Figure 2023518423000528
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する式Ｉの化合物を提供し（Ｚｈａｎｇ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．，ｂｉｏＲｘｉｖ（ｄｏｉ：ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／４４３８０４）に記載および定義されているとおりである）、その各々の全体は本明細書に参考として援用される。
特定の実施形態では、本発明は、ＬＢＭがＲＮＦ１１４結合部分であり、それにより、式Ｉ－ｙ：
Figure 2023518423000529
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する式Ｉの化合物を提供し（Ｓｐｒａｄｉｎ，Ｊ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．，ｂｉｏＲｘｉｖ（ｄｏｉ：ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／４３６９９８）に記載および定義されているとおりである）、その各々の全体は本明細書に参考として援用される。
特定の実施形態では、本発明は、ＬＢＭがＲＮＦ４結合部分であり、それにより、式Ｉ－ｚ：
Figure 2023518423000530
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する式Ｉの化合物を提供し（Ｗａｒｄ，Ｃ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，ｂｉｏＲｘｉｖ（ｄｏｉ：ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／４３９１２５）に記載および定義されているとおりである）、その各々の全体は本明細書に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａａ－１またはＩ－ａａ－２：
Figure 2023518423000531
Figure 2023518423000532
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ａａ－１およびＩ－ａａ－２において、ＬおよびＭＢＭは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、およびＹの各々は、ＷＯ ２０１９／０８４０２６で定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａａ－３またはＩ－ａａ－３：
Figure 2023518423000533
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ａａ－３およびＩ－ａａ－３において、ＬおよびＭＢＭは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ３、およびＹの各々は、ＷＯ ２０１９／０８４０３０で定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｂｂ－１、Ｉ－ｂｂ－２、Ｉ－ｂｂ－３、またはＩ－ｂｂ－４：
Figure 2023518423000534
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｂｂ－１、Ｉ－ｂｂ－２、Ｉ－ｂｂ－３、およびＩ－ｂｂ－４において、ＬおよびＭＢＭは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｗ１、Ｗ２、およびＸの各々は、ＷＯ ２０１９／０９９８６８で定義されるとおりであり、これはその全体が本明細書中に参考として援用され、そして
Figure 2023518423000535
 は、ＷＯ ２０１８／２３７０２６に定義されるように、Ｒ１７またはＲ１６に、Ｒ１２の結合部位で結合しており、その結果、
Figure 2023518423000536
 が、このＲ１２置換基の位置を占める。
いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000537
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000538
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000539
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000540
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000541
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000542
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000543
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000544
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000545
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000546
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000547
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000548
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000549
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000550
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000551
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000552
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000553
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000554
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000555
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000556
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000557
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000558
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000559
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000560
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000561
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000562
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000563
 である。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｃｃ：
Figure 2023518423000564
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｃｃにおいて、ＬおよびＭＢＭは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、ここで：
各Ｘ１は独立して、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－ＣＦ２－、
Figure 2023518423000565
 、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2023518423000566
 であり；
Ｘ２およびＸ３は独立して、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2023518423000567
 であり；
Ｚ１およびＺ２は独立して、炭素原子または窒素原子であり；
環Ａｘは、ベンゾ、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される縮合環であり；
Ｌｘは、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－ＮＲ－、または－Ｓ（Ｏ）２－で必要に応じて置き換えられており；
各Ｒｘは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ２、および－ＳｉＲ３から選択されるか；あるいは
２個のＲｘは、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～８員の部分不飽和またはアリールの縮合環を形成し；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基から選択され、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ炭素上または窒素上の２個のＲ基は、必要に応じてこれらの間にある原子と一緒になって、この炭素または窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
Ｒｙは、
Figure 2023518423000568
 または水素から選択され；
環Ｂｘは、フェニル、４員～１０員の飽和もしくは部分不飽和単環式もしくは二環式の、炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環であり、ここで環Ｂｘはさらに、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されており；
各Ｒｗは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、および－ＳｉＲ３から選択され；
各Ｒｚは独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基から選択され；
Figure 2023518423000569
 は、単結合または二重結合であり；
ｘは、０、１、２、３または４であり；
ｙは、０、１または２であり；そして
ｗは、０、１、２、３または４である。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、各Ｘ１は独立して、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－ＣＦ２－、
Figure 2023518423000570
 、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2023518423000571
 である。
いくつかの実施形態において、Ｘ１は共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－ＣＦ２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は
Figure 2023518423000572
 である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－Ｃ（Ｓ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は
Figure 2023518423000573
 である。
特定の実施形態において、Ｘ１は、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｘ２およびＸ３は独立して、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2023518423000574
 である。
いくつかの実施形態において、Ｘ２およびＸ３は独立して、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ２およびＸ３は独立して、－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ２およびＸ３は独立して、－Ｃ（Ｓ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ２およびＸ３は独立して、
Figure 2023518423000575
 である。
特定の実施形態において、Ｘ２およびＸ３は独立して、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｚ１およびＺ２は独立して、炭素原子または窒素原子である。
いくつかの実施形態において、Ｚ１およびＺ２は独立して、炭素原子である。いくつかの実施形態において、Ｚ１およびＺ２は独立して、炭素原子である。
特定の実施形態において、Ｚ１およびＺ２は独立して、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、環Ａｘは、ベンゾ、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される縮合環である。
いくつかの実施形態において、環Ａｘは、ベンゾである。いくつかの実施形態において、環Ａｘは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態において、環Ａｘは、
Figure 2023518423000576
 である。いくつかの実施形態において、環Ａｘは、
Figure 2023518423000577
 である。いくつかの実施形態において、環Ａｘは、
Figure 2023518423000578
 である。いくつかの実施形態において、環Ａｘは、
Figure 2023518423000579
 である。
特定の実施形態において、環Ａｘは、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｌｘは、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖でありここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－ＮＲ－、または－Ｓ（Ｏ）２－で必要に応じて置き換えられている。
いくつかの実施形態において、Ｌｘは共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｌｘは、Ｃ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－ＮＲ－、または－Ｓ（Ｏ）２－で必要に応じて置き換えられている。
いくつかの実施形態において、Ｌｘは－Ｃ（Ｏ）－である。
特定の実施形態において、Ｌｘは、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、各Ｒｘは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ２、および－ＳｉＲ３から選択されるか、または２個のＲｘは、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～８員の部分不飽和またはアリールの縮合環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒｘは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒｘはジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、ＲｘはＲｚである。いくつかの実施形態において、Ｒｘはハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＣＦ２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＣＲ２（ＯＲ）である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＣＲ２（ＮＲ２）である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＳｉＲ３である。いくつかの実施形態において、２個のＲｘは、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～８員の部分不飽和またはアリールの縮合環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒｘはフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒｘはブロモである。いくつかの実施形態において、Ｒｘはメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＮＨＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＣＨ２ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
Figure 2023518423000580
 である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
Figure 2023518423000581
 である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
Figure 2023518423000582
 である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
Figure 2023518423000583
 である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
Figure 2023518423000584
 である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
Figure 2023518423000585
 である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
Figure 2023518423000586
 である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
Figure 2023518423000587
 である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
Figure 2023518423000588
 である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
Figure 2023518423000589
 である。
特定の実施形態において、各Ｒｘは独立して、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書に記載されるように、各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基から選択され、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、または同じ炭素上または窒素上の２個のＲ基は必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この炭素または窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式である。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換された窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、同じ炭素上または窒素上の２個のＲ基は、必要に応じてこれらの間にある原子と一緒になって、この炭素または窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｒｙは、
Figure 2023518423000590
 または水素から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒｙは、
Figure 2023518423000591
 である。いくつかの実施形態において、Ｒｙは水素である。
特定の実施形態において、Ｒｙは、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、環Ｂｘは、フェニル、４員～１０員の飽和もしくは部分不飽和の単環式、二環式、炭素環式、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式の環、あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環であり、ここで環Ｂｘはさらに、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、環Ｂｘはフェニルである。いくつかの実施形態において、環Ｂｘは、４員～１０員の飽和もしくは部分不飽和の単環式、二環式、炭素環式、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式の環である。いくつかの実施形態において、環Ｂｘは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ｂｘはさらに、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、環Ｂｘは、
Figure 2023518423000592
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂｘは、
Figure 2023518423000593
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂｘは、
Figure 2023518423000594
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂｘは、
Figure 2023518423000595
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂｘは、
Figure 2023518423000596
 である。
特定の実施形態において、環Ｂｘは、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、各Ｒｗは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、および－ＳｉＲ３から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒｗは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒｗはジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、ＲｗはＲｚである。いくつかの実施形態において、Ｒｗはハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＣＦ２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＣＲ２（ＯＲ）である。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＣＲ２（ＮＲ２）である。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＳｉＲ３である。
特定の実施形態において、Ｒｗは、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、各Ｒｚは独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基である。
いくつかの実施形態において、Ｒｚは、必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒｚは、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒｚは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒｚは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員のヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態においてＲｚは、
Figure 2023518423000597
 である。いくつかの実施形態においてＲｚは、
Figure 2023518423000598
 である。いくつかの実施形態においてＲｚは、
Figure 2023518423000599
 である。いくつかの実施形態においてＲｚは、
Figure 2023518423000600
 である。いくつかの実施形態においてＲｚは、
Figure 2023518423000601
 である。いくつかの実施形態においてＲｚは、
Figure 2023518423000602
 である。いくつかの実施形態においてＲｚは、
Figure 2023518423000603
 である。
特定の実施形態において、Ｒｚは、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、
Figure 2023518423000604
 は、単結合または二重結合である。
いくつかの実施形態において、
Figure 2023518423000605
 は単結合である。いくつかの実施形態において、
Figure 2023518423000606
 は二重結合である。
特定の実施形態において、
Figure 2023518423000607
 は、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、ｗは、０、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態において、ｗは０である。いくつかの実施形態において、ｗは１である。いくつかの実施形態において、ｗは２である。いくつかの実施形態において、ｗは３である。いくつかの実施形態において、ｗは４である。
特定の実施形態において、ｗは、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、ｘは、０、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態において、ｘは０である。いくつかの実施形態において、ｘは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、ｘは３である。いくつかの実施形態において、ｘは４である。
特定の実施形態において、ｘは、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、ｙは、０、１または２である。
いくつかの実施形態において、ｙは０である。いくつかの実施形態において、ｙは１である。いくつかの実施形態において、ｙは２である。
特定の実施形態において、ｙは、表１の化合物に示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａｘがベンゾであり、ｙが１であり、Ｘ１が－ＣＨ２－であり、Ｘ２およびＸ３が－Ｃ（Ｏ）－であり、そしてＺ１およびＺ２が示されるように炭素原子であって、式Ｉ－ｃｃ－１：
Figure 2023518423000608
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｃｃの化合物を提供し、式Ｉ－ｃｃ－１において、ＭＢＭ、Ｌ、Ｌｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、およびｘの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａｘがイミダゾリルであり、ｙが１であり、Ｘ１が－ＣＨ２－であり、Ｘ２およびＸ３が－Ｃ（Ｏ）－であり、そしてＺ１およびＺ２が示されるように炭素原子であって、式Ｉ－ｃｃ２：
Figure 2023518423000609
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｃｃの化合物を提供し、式Ｉ－ｃｃ２において、ＭＢＭ、Ｌ、Ｌｘ、およびＲｙの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａｘがイミダゾリルであり、ｙが１であり、Ｘ１が－ＣＨ２－であり、Ｘ２およびＸ３が－Ｃ（Ｏ）－であり、そしてＺ１およびＺ２が示されるように炭素原子であって、式Ｉ－ｃｃ－３：
Figure 2023518423000610
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｃｃの化合物を提供し、式Ｉ－ｃｃ－３において、ＭＢＭ、Ｌ、Ｌｘ、およびＲｙの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａｘがオキサゾリルであり、ｙが１であり、Ｘ１が－ＣＨ２－であり、Ｘ２およびＸ３が－Ｃ（Ｏ）－であり、そしてＺ１およびＺ２が示されるように炭素原子であって、式Ｉ－ｃｃ－４：
Figure 2023518423000611
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｃｃの化合物を提供し、式Ｉ－ｃｃ－４において、ＭＢＭおよびＬの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａｘがベンゾであり、ｙが０であり、Ｘ２およびＸ３が－Ｃ（Ｏ）－であり、そしてＺ１およびＺ２が示されるように炭素原子であって、式Ｉ－ｃｃ－５：
Figure 2023518423000612
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｃｃの化合物を提供し、式Ｉ－ｃｃ－５において、ＭＢＭ、Ｌ、Ｌｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、およびｘの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおり
である。
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａｘがベンゾであり、ｙが１であり、Ｘ１が－Ｏ－であり、Ｘ２およびＸ３が－Ｃ（Ｏ）－であり、そしてＺ１およびＺ２が示されるように炭素原子であって、式Ｉ－ｃｃ－６：
Figure 2023518423000613
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｃｃの化合物を提供し、式Ｉ－ｃｃ－６において、ＭＢＭ、Ｌ、Ｌｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、およびｘの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａｘがベンゾであり、ｙが１であり、Ｘ１が－ＮＲ－であり、Ｘ２およびＸ３が－Ｃ（Ｏ）－であり、そしてＺ１およびＺ２が示されるように炭素原子であって、式Ｉ－ｃｃ－７：
Figure 2023518423000614
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｃｃの化合物を提供し、式Ｉ－ｃｃ－７において、ＭＢＭ、Ｌ、Ｌｘ、Ｒ、Ｒｘ、Ｒｙ、およびｘの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａｘがベンゾであり、ｙが１であり、Ｘ１が－ＣＦ２－であり、Ｘ２およびＸ３が－Ｃ（Ｏ）－であり、そしてＺ１およびＺ２が示されるように炭素原子であって、式Ｉ－ｃｃ－８：
Figure 2023518423000615
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｃｃの化合物を提供し、式Ｉ－ｃｃ－８において、ＭＢＭ、Ｌ、Ｌｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、およびｘの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａｘがベンゾであり、ｙが１であり、Ｘ１が
Figure 2023518423000616
 であり、Ｘ２およびＸ３が－Ｃ（Ｏ）－であり、そしてＺ１およびＺ２が示されるように炭素原子であって、式Ｉ－ｃｃ－９：
Figure 2023518423000617
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｃｃの化合物を提供し、式Ｉ－ｃｃ－９において、ＭＢＭ、Ｌ、Ｌｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、およびｘの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａｘがピリジルであり、ｙが１であり、Ｘ１が－ＣＨ２－であり、Ｘ２およびＸ３が－Ｃ（Ｏ）－であり、そしてＺ１およびＺ２が示されるように炭素原子であって、式Ｉ－ｃｃ－１０：
Figure 2023518423000618
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｃｃの化合物を提供し、式Ｉ－ｃｃ－１０において、ＭＢＭ、Ｌ、Ｌｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、およびｘの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａｘがピリジルであり、ｙが１であり、Ｘ１が－ＣＨ２－であり、Ｘ２およびＸ３が－Ｃ（Ｏ）－であり、そしてＺ１およびＺ２が示されるように炭素原子であって、式Ｉ－ｃｃ－１１：
Figure 2023518423000619
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｃｃの化合物を提供し、式Ｉ－ｃｃ－１１において、ＭＢＭ、Ｌ、Ｌｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、およびｘの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａがベンゾであり、ｙが１であり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が－Ｃ（Ｏ）－であり、そしてＺ１およびＺ２が示されるように炭素原子であって、式Ｉ－ｃｃ－１２：
Figure 2023518423000620
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｃｃの化合物を提供し、式Ｉ－ｃｃ－１２において、ＭＢＭ、Ｌ、Ｌｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、およびｘの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000621
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000622
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000623
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000624
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000625
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000626
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000627
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023518423000628
 である。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、下記の表１のものから選択される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＲＰＮ１３結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｄｄ：
Figure 2023518423000629
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｄｄにおいて、ＬおよびＭＢＭは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ａ、Ｙ、およびＺの各々は、ＷＯ ２０１９／１６５２２９に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｓｈａｎｍｕｇａｓｕｎｄａｒａｍ，Ｋ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．２０１９，ｄｏｉ：１０．１０７４／ｊｂｃ．ＡＣ１１９．０１０７９０（その各々の全体が本明細書中に参考として援用される）に記載されるようなＵｂｒ１結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｅｅ－１またはＩ－ｅｅ－２：
Figure 2023518423000630
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｅｅ－１およびＩ－ｅｅ－２において、ＬおよびＭＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＣＲＢＮ結合部分であり、これによって
、式Ｉ－ｆｆ：
Figure 2023518423000631
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｆｆにおいて、ＬおよびＭＢＭは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ、Ｘ、およびｎの各々は、ＵＳ ２０１９／２７６４７４に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態では、本発明は、ＬＢＭがＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、それにより、式Ｉ－ｇｇ－１、Ｉ－ｇｇ－２、Ｉ－ｇｇ－３またはＩ－ｇｇ－４：
Figure 2023518423000632
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式中、ＬおよびＭＢＭは上に定義され、本明細書の実施形態に記載されている通りであり、可変物Ｙ、Ａ１、およびＡ３の各々は国際公開第２０１９／２３６４８３号に記載および定義されている通りであり、その各々の全体が本明細書に参考として援用される。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＭＢＭは示されるような
Figure 2023518423000633
 であり、それにより、式Ｉ－ｈｈ－１：
Figure 2023518423000634
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する式Ｉ－ｃの化合物を提供し、式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、ｍ、およびＬのそれぞれは、単独および組み合わせの両方で、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである。
いくつかの実施形態では、本発明は、環Ａは
Figure 2023518423000635
 であり、ＭＢＭは示されるような
Figure 2023518423000636
 であり、それにより、式Ｉ－ｈｈ－２：
Figure 2023518423000637
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する式Ｉ－ｃの化合物を提供し、式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、およびＬのそれぞれは、単独および組み合わせの両方で、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＭＢＭは示されるような
Figure 2023518423000638
 であり、それにより、式Ｉ－ｈｈ－３：
Figure 2023518423000639
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する式Ｉ－ｃの化合物を提供し、式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、ｍ、およびＬのそれぞれは、単独および組み合わせの両方で、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである。
いくつかの実施形態では、本発明は、環Ａは
Figure 2023518423000640
 であり、ＭＢＭは示されるような
Figure 2023518423000641
 であり、それにより、式Ｉ－ｈｈ－４：
Figure 2023518423000642
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する式Ｉ－ｃの化合物を提供し、式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、およびＬのそれぞれは、単独および組み合わせの両方で、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＭＢＭは示されるような
Figure 2023518423000643
 であり、それにより、式Ｉ－ｈｈ－５：
Figure 2023518423000644
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する式Ｉ－ｃの化合物を提供し、式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、ｍ、およびＬのそれぞれは、単独および組み合わせの両方で、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである。
いくつかの実施形態では、本発明は、環Ａは
Figure 2023518423000645
 であり、ＭＢＭは示されるような
Figure 2023518423000646
 であり、それにより、式Ｉ－ｈｈ－６：
Figure 2023518423000647
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する式Ｉ－ｃの化合物を提供し、式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、およびＬのそれぞれは、単独および組み合わせの両方で、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＭＢＭは示されるような
Figure 2023518423000648
 であり、それにより、式Ｉ－ｈｈ－７：
Figure 2023518423000649
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する式Ｉ－ｃの化合物を提供し、式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、ｍ、およびＬのそれぞれは、単独および組み合わせの両方で、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである。
いくつかの実施形態では、本発明は、環Ａは
Figure 2023518423000650
 であり、ＭＢＭは示されるような
Figure 2023518423000651
 であり、それにより、式Ｉ－ｈｈ－８：
Figure 2023518423000652
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する式Ｉ－ｃの化合物を提供し、式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、およびＬのそれぞれは、単独および組み合わせの両方で、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである。
いくつかの実施形態では、本発明は、示されるように、ＭＢＭが
Figure 2023518423000653
 であって、式Ｉ－ｉｉ－１：
Figure 2023518423000654
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する式Ｉ－ｉｉの化合物を提供し、式中、環Ｍ、環Ｄ、Ｌ、Ｌ１、Ｒ３ａ、Ｒ７、ｎ、およびｑのそれぞれは、単独および組み合わせの両方で、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである。
いくつかの実施形態では、本発明は、示されるように、ＭＢＭが
Figure 2023518423000655
 であり、ＬＢＭが
Figure 2023518423000656
 であって、式Ｉ－ｉｉ－２：
Figure 2023518423000657
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する式Ｉ－ｉｉの化合物を提供し、式中、Ｌ、Ｒ３ａ、およびｎのそれぞれは、単独および組み合わせの両方で、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである。
いくつかの実施形態では、本発明は、示されるように、ＭＢＭが
Figure 2023518423000658
 であり、ＬＢＭが
Figure 2023518423000659
 であって、式Ｉ－ｉｉ－３：
Figure 2023518423000660
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する式Ｉ－ｉｉの化合物を提供し、式中、Ｌ、Ｒ３ａ、およびｎのそれぞれは、単独および組み合わせの両方で、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである。
いくつかの実施形態では、本発明は、示されるように、ＭＢＭが
Figure 2023518423000661
 であって、式Ｉ－ｉｉ－４：
Figure 2023518423000662
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する式Ｉ－ｉｉの化合物を提供し、式中、環Ｍ、環Ｄ、Ｌ、Ｌ１、Ｒ３ａ、Ｒ７、ｎ、およびｑのそれぞれは、単独および組み合わせの両方で、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである。
いくつかの実施形態では、本発明は、示されるように、ＭＢＭが
Figure 2023518423000663
 であり、ＬＢＭが
Figure 2023518423000664
 であって、式Ｉ－ｉｉ－５：
Figure 2023518423000665
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する式Ｉ－ｉｉの化合物を提供し、式中、Ｌ、Ｒ３ａ、およびｎのそれぞれは、単独および組み合わせの両方で、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである。
いくつかの実施形態では、本発明は、示されるように、ＭＢＭが
Figure 2023518423000666
 であり、ＬＢＭが
Figure 2023518423000667
 であり、式Ｉ－ｉｉ－６：
Figure 2023518423000668
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する式Ｉ－ｉｉの化合物を提供し、式中、Ｌ、Ｒ３ａ、およびｎのそれぞれは、単独および組み合わせの両方で、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ－ｂｂｂ－４：
Figure 2023518423000669
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式中、
Ｒ１’’は、水素およびＲＡから選択され；
各ＲＡは、独立して、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、３～７員飽和または部分不飽和の炭素環式または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり：
Ｒ１０は、フェニル、５～１０員アリール、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリールから選択される、必要に応じて置換された単環式または二環式環から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素およびＲＡから選択されるか、または：
Ｒ１２およびＲ１３は、必要に応じてそれらの介在原子と一緒になって、必要に応じて置換された４～８員飽和、部分不飽和、炭素環式または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成し；
Ｒ１８ｂ、Ｒ１８ｃ、およびＲ１８ｄは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＲＡおよび－ＯＲから選択され；
Ｑ１は、アルキレニル、フェニレニル、ヘテロアリーレニル、シクロアルキレニルおよびヘテロシクレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の基であり；
Ｌは、共有結合または二価の飽和もしくは部分不飽和の直鎖もしくは分枝Ｃ１－２０炭化水素鎖であり、Ｌの０～６個のメチレン単位は、独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＮＲＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、または－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－で置き換えられており；
各－Ｃｙ－は、独立して、フェニレニル、８～１０員二環式アリーレニル、４～７員飽和または部分不飽和カルボシクリレニル、４～１１員飽和または部分不飽和スピロカルボシクリレニル、８～１０員二環式飽和または部分不飽和カルボシクリレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和または部分不飽和ヘテロシクリレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～１１員飽和または部分不飽和スピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式飽和または部分不飽和ヘテロシクリレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリーレニル、または、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
各Ｒは、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、または：
同じ窒素上の２つのＲ基は、必要に応じてそれらの介在原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和、部分不飽和またはヘテロアリール環を形成し；
ｒは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2023518423000670
 から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１－４脂肪族であり；
各Ｒ２は、独立して、水素、Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ａは、
Figure 2023518423000671
Figure 2023518423000672
 から選択される二環式または三環式環であり；
環Ｂは、６員アリール、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５～７員飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、または－ＳＲから選択され；
各Ｒ４は、独立して、水素、Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１－４脂肪族、または－ＣＮであり；および
ｍは、０、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式のいずれか１つとしての式Ｉ－ｂｂｂ－４：
Figure 2023518423000673
Figure 2023518423000674
Figure 2023518423000675
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、ｍ、Ｌ、Ｒ１’’、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１３のそれぞれは、単独および組み合わせの両方で、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ－ｂｂｂ－４：
Figure 2023518423000676
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式中、
Ｒ１’’は、水素およびＲＡから選択され；
各ＲＡは、独立して、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、３～７員飽和または部分不飽和の炭素環式または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり：
Ｒ１０は、フェニル、５～１０員アリール、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリールから選択される、必要に応じて置換された単環式または二環式環から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素およびＲＡから選択されるか、または：
Ｒ１２およびＲ１３は、必要に応じてそれらの介在原子と一緒になって、必要に応じて置換された４～８員飽和、部分不飽和、炭素環式または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成し；
Ｒ１８ｂ、Ｒ１８ｃ、およびＲ１８ｄは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＲＡおよび－ＯＲから選択され；
Ｑ１は、アルキレニル、フェニレニル、ヘテロアリーレニル、シクロアルキレニルおよびヘテロシクレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の基であり；
Ｌは、共有結合または二価の飽和もしくは部分不飽和の直鎖もしくは分枝Ｃ１－２０炭化水素鎖であり、Ｌの０～６個のメチレン単位は、独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＮＲＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、または－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－で置き換えられており；
各－Ｃｙ－は、独立して、フェニレニル、８～１０員二環式アリーレニル、４～７員飽和または部分不飽和カルボシクリレニル、４～１１員飽和または部分不飽和スピロカルボシクリレニル、８～１０員二環式飽和または部分不飽和カルボシクリレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和または部分不飽和ヘテロシクリレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～１１員飽和または部分不飽和スピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式飽和または部分不飽和ヘテロシクリレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリーレニル、または、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
各Ｒは、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、または：
同じ窒素上の２つのＲ基は、必要に応じてそれらの介在原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和、部分不飽和またはヘテロアリール環を形成し；
ｒは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
環Ｍは、
Figure 2023518423000677
 から選択され；
Ｘ１、Ｘ６、およびＸ７の各々は、独立して、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2023518423000678
 から選択される二価部分であり；
Ｘ３およびＸ５の各々は、独立して、共有結合、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＳｉＲ２－から選択される二価部分であり；
Ｘ４は、
Figure 2023518423000679
 から選択される三価部分であり；
各Ｒ３ａは、独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－ＳｉＲ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
各Ｒ７は、独立して、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲであり、
－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－ＳｉＲ３、または必要に応じて置換されたＣ１－４脂肪族であるか；または
Ｒ７およびＸ１またはＸ３は、それらの介在原子と一緒になって、５～７員飽和、部分不飽和、炭素環式環またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成し；
同じ炭素上の２つのＲ７基は、必要に応じてそれらの介在原子と一緒になって、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員スピロ縮合環または４～７員複素環式環を形成し；
隣接する炭素原子上の２つのＲ７基は、必要に応じてそれらの介在原子と一緒になって、３～７員飽和、部分不飽和、炭素環式環またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１３員飽和、部分不飽和、有橋複素環式環もしくはスピロ複素環式環を形成し；
環Ｄは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む６～１０員アリールまたはヘテロアリール、５～７員飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、または、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
Ｌ１は、共有結合またはＣ１－３の二価の直鎖もしくは分枝の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、鎖の１～２個のメチレン単位は、独立して必要に応じて、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で置き換えられており；
ｎは、０、１、２、３または４であり；および
ｑは、０、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式のいずれか１つとしての式Ｉ－ｂｂｂ－１５：
Figure 2023518423000680
Figure 2023518423000681
Figure 2023518423000682
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式中、Ｒ３ａ、Ｒ７、環Ｄ、ｎ、ｑ、Ｌ、Ｒ１’’、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１３のそれぞれは、単独および組み合わせの両方で、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである。
分解誘導部分（ＤＩＭ）
特定の実施形態では、本発明は、式Ｉ：
Figure 2023518423000683
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式中、ＬおよびＭＢＭは上記および本明細書中に記載の通りであり、ＤＩＭは、ＬＢＭ、リジン模倣物または水素原子から選択される分解誘導部分である。
いくつかの実施形態では、ＤＩＭは、上記および本明細書に記載のＬＢＭである。いくつかの実施形態では、ＤＩＭはリジン模倣物である。いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２タンパク質へのユビキチンの共有結合は、リジン模倣物の作用によって達成される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物がＭＤＭ２に結合すると、リジンを模倣する部分がユビキチン化を受け、それにより、ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）を介した分解のためにＭＤＭ２をマークする。
いくつかの実施形態では、ＤＩＭは、
Figure 2023518423000684
 である。いくつかの実施形態では、ＤＩＭは、
Figure 2023518423000685
 である。いくつかの実施形態では、ＤＩＭは、
Figure 2023518423000686
 である。
いくつかの実施形態では、ＤＩＭは、下記の表１に示されるものから選択される。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ－ａａａａの化合物としての式Ｉ：
Figure 2023518423000687
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式中、ＳＴＡＴおよびＬのそれぞれは、単独および組み合わせの両方で、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ－ｂｂｂｂの化合物としての式Ｉ：
Figure 2023518423000688
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式中、ＳＴＡＴおよびＬのそれぞれは、単独および組み合わせの両方で、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ－ｃｃｃｃの化合物としての式Ｉ：
Figure 2023518423000689
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式中、ＳＴＡＴおよびＬのそれぞれは、単独および組み合わせの両方で、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである。
特定の実施形態では、本発明は、ＤＩＭがリジン模倣物
Figure 2023518423000690
 であり；それにより、それぞれ式Ｉ－ｄｄｄｄ－１、Ｉ－ｄｄｄｄ－２、またはＩ－ｄｄｄｄ－３：
Figure 2023518423000691
Figure 2023518423000692
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する式Ｉの化合物を提供し、式中、ＬおよびＭＢＭは上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りであり、可変物Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、Ｚ’、およびｋの各々は、米国特許第７，６２２，４９６号に定義および記載されるとおりであり、その各々の全体は本明細書に参考として援用される。
水素原子
いくつかの実施形態では、ＤＩＭは水素原子である。いくつかの実施形態では、ユビキチンＭＤＭ２タンパク質の共有結合は、ＤＩＭが水素原子である提供される化合物を介して達成される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物がＭＤＭ２に結合すると、水素である部分はユビキチン化をもたらし、それにより、ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）を介した分解のためにＳＴＡＴ１をマークする。
いくつかの実施形態では、ＤＩＭは、下記の表１に示されるものから選択される。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＤＩＭが水素原子であり、それにより、式Ｉ－ｄｄｄｄ－４：
Figure 2023518423000693
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する式Ｉの化合物を提供し、式中、ＳＴＡＴおよびＬのそれぞれは、単独および組み合わせの両方で、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである。
リンカー（Ｌ）
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｌは、ＭＢＭをＬＢＭに、またはＭＢＭをＤＩＭに結合する、二価部分である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、ＭＢＭをＬＢＭに結合する二価部分である。いくつかの実施形態において、Ｌは、ＭＢＭをＤＩＭに結合する二価部分である。いくつかの実施形態において、Ｌは、ＭＢＭをリジン模倣物に結合する二価部分である。
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または二価の飽和もしくは部分不飽和の直鎖もしくは分枝Ｃ１－５０炭化水素鎖であり、Ｌの０～６個のメチレン単位は、独立して、－Ｃ（Ｄ）（Ｈ）－、－Ｃ（Ｄ）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓｉ（Ｒ）２－、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）－、－Ｓｉ（ＯＨ）２－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、
Figure 2023518423000694
 によって置き換えられ、式中：
各－Ｃｙ－は、独立して、フェニレニル、８～１０員二環式アリーレニル、４～７員飽和または部分不飽和カルボシクリレニル、４～１１員飽和または部分不飽和スピロカルボシクリレニル、８～１０員二環式飽和または部分不飽和カルボシクリレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和または部分不飽和ヘテロシクリレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～１１員飽和または部分不飽和スピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式飽和または部分不飽和ヘテロシクリレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリーレニル、または、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
各Ｒは、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、または：
同じ窒素上の２つのＲ基は、必要に応じてそれらの介在原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和、部分不飽和またはヘテロアリール環を形成し、および；
ｒは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
いくつかの実施形態では、Ｌは、下記の表１に示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、必要に応じて置換された二価フェニレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、必要に応じて置換された８員～１０員の二環式アリーレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、必要に応じて置換された４員～７員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、必要に応じて置換された４員～１１員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、必要に応じて置換された８員～１０員の二環式飽和または部分不飽和カルボシクリレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～１１員の飽和または部分不飽和スピロヘテロシクリレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８員～１０員の二環式飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員ヘテロアリーレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８員～１０員の二環式ヘテロアリーレニルである。
いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は
Figure 2023518423000695
 である。
いくつかの実施形態において、Ｃｙ－は、下記の表１または表１Ａに図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、ｒは０である。いくつかの実施形態において、ｒは１である。いくつかの実施形態において、ｒは２である。いくつかの実施形態において、ｒは３である。いくつかの実施形態において、ｒは４である。いくつかの実施形態において、ｒは５である。いくつかの実施形態において、ｒは６である。いくつかの実施形態において、ｒは７である。いくつかの実施形態において、ｒは８である。いくつかの実施形態において、ｒは９である。いくつかの実施形態において、ｒは１０である。
いくつかの実施形態において、ｒは、下記の表１または表１Ａに図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000696
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000697
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000698
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000699
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000700
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000701
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000702
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000703
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000704
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000705
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000706
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000707
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000708
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000709
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000710
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000711
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000712
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000713
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000714
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000715
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000716
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000717
 である。
いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000718
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000719
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000720
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000721
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000722
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000723
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000724
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000725
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000726
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000727
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000728
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000729
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000730
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000731
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000732
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000733
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000734
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000735
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000736
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000737
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000738
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000739
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000740
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000741
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000742
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000743
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000744
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000745
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000746
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000747
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000748
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000749
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000750
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000751
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000752
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000753
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000754
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000755
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000756
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000757
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000758
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000759
 である。
いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000760
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000761
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000762
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000763
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000764
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000765
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000766
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000767
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000768
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000769
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000770
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000771
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000772
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000773
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000774
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000775
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000776
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000777
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000778
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000779
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000780
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000781
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000782
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000783
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000784
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000785
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000786
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000787
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000788
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000789
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000790
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000791
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000792
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000793
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000794
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000795
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000796
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000797
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000798
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000799
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000800
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 2023518423000801
 である。
いくつかの実施形態では、Ｌは、下記の表１または表１Ａに示されるものから選択される。
限定するものではないが、ＬのＭＢＭおよびＤＩＭへの結合点は、例えば、Ｌが
Figure 2023518423000802
 である場合、
Figure 2023518423000803
 のいずれかであり得る。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、
ＭＢＭが
Figure 2023518423000804
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、
ＭＢＭが
Figure 2023518423000805
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、
ＭＢＭが
Figure 2023518423000806
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、
ＭＢＭが
Figure 2023518423000807
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、
ＭＢＭが
Figure 2023518423000808
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、
ＭＢＭが
Figure 2023518423000809
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、
ＭＢＭが
Figure 2023518423000810
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、
ＭＢＭが
Figure 2023518423000811
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、
ＭＢＭが
Figure 2023518423000812
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、
ＭＢＭが
Figure 2023518423000813
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、
ＭＢＭが
Figure 2023518423000814
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、
ＭＢＭが
Figure 2023518423000815
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、
ＭＢＭが
Figure 2023518423000816
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、
ＭＢＭが
Figure 2023518423000817
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、
ＭＢＭが
Figure 2023518423000818
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、
ＭＢＭが
Figure 2023518423000819
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、
ＭＢＭが
Figure 2023518423000820
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、
ＭＢＭが
Figure 2023518423000821
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、
ＭＢＭが
Figure 2023518423000822
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、
ＭＢＭが
Figure 2023518423000823
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、
ＭＢＭが
Figure 2023518423000824
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、
ＭＢＭが
Figure 2023518423000825
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、
ＭＢＭが
Figure 2023518423000826
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、
ＭＢＭが
Figure 2023518423000827
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、
ＭＢＭが
Figure 2023518423000828
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、
ＭＢＭが
Figure 2023518423000829
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、
ＭＢＭが
Figure 2023518423000830
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、
ＭＢＭが
Figure 2023518423000831
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、
ＭＢＭが
Figure 2023518423000832
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、
ＭＢＭが
Figure 2023518423000833
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、
ＭＢＭが
Figure 2023518423000834
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、
ＭＢＭが
Figure 2023518423000835
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、
ＭＢＭが
Figure 2023518423000836
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、
ＭＢＭが
Figure 2023518423000837
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、
ＭＢＭが
Figure 2023518423000838
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
Figure 2023518423000839
Figure 2023518423000840
Figure 2023518423000841
Figure 2023518423000842
Figure 2023518423000843
Figure 2023518423000844
Figure 2023518423000845
Figure 2023518423000846
Figure 2023518423000847
Figure 2023518423000848
Figure 2023518423000849
Figure 2023518423000850
Figure 2023518423000851
Figure 2023518423000852
Figure 2023518423000853
Figure 2023518423000854
Figure 2023518423000855
Figure 2023518423000856
Figure 2023518423000857
Figure 2023518423000858
Figure 2023518423000859
Figure 2023518423000860
Figure 2023518423000861
Figure 2023518423000862
Figure 2023518423000863
Figure 2023518423000864
Figure 2023518423000865
Figure 2023518423000866
Figure 2023518423000867
Figure 2023518423000868
Figure 2023518423000869
Figure 2023518423000870
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書中に記載および開示されるＭＤＭ２結合部分、上記表Ａに記載されるＬＢＭ、および上記表Ｂに記載されるリンカーを有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
本発明の例示的な化合物は、下記の表１に記載されている。
Figure 2023518423000871
Figure 2023518423000872
Figure 2023518423000873
Figure 2023518423000874
Figure 2023518423000875
Figure 2023518423000876
Figure 2023518423000877
Figure 2023518423000878
Figure 2023518423000879
Figure 2023518423000880
Figure 2023518423000881
Figure 2023518423000882
Figure 2023518423000883
Figure 2023518423000884
Figure 2023518423000885
Figure 2023518423000886
Figure 2023518423000887
Figure 2023518423000888
Figure 2023518423000889
Figure 2023518423000890
Figure 2023518423000891
Figure 2023518423000892
Figure 2023518423000893
Figure 2023518423000894
Figure 2023518423000895
Figure 2023518423000896
Figure 2023518423000897
Figure 2023518423000898
Figure 2023518423000899
Figure 2023518423000900
Figure 2023518423000901
Figure 2023518423000902
Figure 2023518423000903
Figure 2023518423000904
Figure 2023518423000905
Figure 2023518423000906
Figure 2023518423000907
Figure 2023518423000908
Figure 2023518423000909
Figure 2023518423000910
Figure 2023518423000911
Figure 2023518423000912
Figure 2023518423000913
Figure 2023518423000914
Figure 2023518423000915
Figure 2023518423000916
Figure 2023518423000917
いくつかの実施形態において、本発明は、上記表１に図示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
４．本化合物を提供する一般方法
本発明の化合物は、一般に、類似の化合物に関して当業者に公知である合成および／または半合成方法によって、ならびに本明細書中の実施例に詳細に記載されている方法によって、調製または単離され得る。
以下のスキームにおいて、特定の保護基、脱離基、または変換条件が図示される場合、当業者は、他の保護基、脱離基、および変換条件もまた適切であり、想定されることを理解する。このような基および変換条件は、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２００１、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９、およびＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されており、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
本明細書中で使用される場合、語句「酸素保護基」は、例えば、カルボニル保護基、ヒドロキシル保護基などを含む。ヒドロキシル保護基は当該分野において周知であり、そしてＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものが挙げられ、その各々の全体は本明細書中に参考として援用される。適切なヒドロキシル保護基としては、エステル、アリルエーテル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテル、およびアルコキシアルキルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。このようなエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、炭酸エステル、およびスルホン酸エステルが挙げられる。具体例には、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、ｐ－クロロフェノキシ酢酸エステル、３－フェニルプロピオン酸エステル、４－オキソペンタン酸エステル、４，４－（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバル酸エステル（トリメチルアセチル）、クロトン酸エステル、４－メトキシ－クロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ－ベンジル安息香酸エステル（ｐ－ｂｅｎｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ）、２，４，６－トリメチル安息香酸エステル、炭酸エステル（メチル、９－フルオレニルメチル、エチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－（トリメチルシリル）エチル、２－（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリルおよびｐ－ニトロベンジルなど）が含まれる。このようなシリルエーテルの例には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルおよび他のトリアルキルシリルエーテルが含まれる。アルキルエーテルには、メチル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ－ブチル、アリルおよびアリルオキシカルボニルエーテルまたは誘導体が含まれる。アルコキシアルキルエーテルには、メトキシメチル、メチルチオメチル、（２－メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、ベータ－（トリメチルシリル）エトキシメチルおよびテトラヒドロピラニルエーテルなどのアセタールが含まれる。アリールアルキルエーテルの例には、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４－ジメトキシベンジル、Ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、ならびに２－および４－ピコリルが含まれる。
アミノ保護基は、当技術分野で周知であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものを含む。好適なアミノ保護基には、以下に限定されないが、アラルキルアミン、カルバメート、環式イミド、アリルアミン、アミドなどが含まれる。このような基の例には、ｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、フタルイミド、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどが含まれる。
下記のスキームにおいて、反応性部分（例えば、アミン、アルコールなど）を有する、提供される化合物が形成される場合、示されないが、この反応性部分の反応性が、適切な保護基を使用することによりマスクされ得、この保護基はその後、インサイチュでか、または別の合成工程中に除去され得ることは、一般に認識されており、そして当業者により周知である。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム１に従って調製される：
スキーム１：式Ｉの化合物の合成
Figure 2023518423000918
上記スキーム１に図示されるように、アミンＡ－１は、カップリング剤ＨＡＴＵを使用して、塩基ＤＩＰＥＡの存在下でＤＭＦ中で酸Ａ－２にカップリングされて、アミド結合を含むリンカーを有する式Ｉの化合物を形成する。波状の結合
Figure 2023518423000919
 は、それぞれ、ＭＢＭとＡ－１の末端アミノ基との間のリンカーの部分、またはＤＩＭとＡ－２の末端カルボキシル基との間のリンカーの位置を表す。さらに、アミド結合は、当該分野において公知であるカップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＢＯＰ、ＢＯＰ－Ｃｌ、ＤＥＰＢＴ、Ｔ３Ｐ、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＮＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＰＴＵ、ＴＳＴＵ、またはＴＤＢＴＵであるがこれらに限定されない）を使用して形成され得る。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム２に従って調製される：
スキーム２：式Ｉの化合物の合成
Figure 2023518423000920
上記スキーム２に図示されるように、アミンＡ－１は、カップリング剤ＰｙＢＯＰを使用して、塩基ＤＩＰＥＡの存在下でＤＭＦ中で酸Ａ－２にカップリングされて、アミド結合を含むリンカーを有する式Ｉの化合物を形成する。波状の結合
Figure 2023518423000921
 は、それぞれ、ＭＢＭとＡ－１の末端アミノ基との間のリンカーの部分、またはＤＩＭとＡ－２の末端カルボキシル基との間のリンカーの位置を表す。さらに、アミド結合は、当該分野において公知であるカップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＢＯＰ、ＢＯＰ－Ｃｌ、ＤＥＰＢＴ、Ｔ３Ｐ、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＮＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＰＴＵ、ＴＳＴＵ、またはＴＤＢＴＵであるがこれらに限定されない）を使用して形成され得る。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム３に従って調製される：
スキーム３：式Ｉの化合物の合成
Figure 2023518423000922
上記スキーム３に図示されるように、酸Ａ－３は、カップリング剤ＨＡＴＵを使用して、塩基ＤＩＰＥＡの存在下で、ＤＭＦ中でアミンＡ－４にカップリングされて、アミド結合を含むリンカーを有する式Ｉの化合物を形成する。波状の結合
Figure 2023518423000923
 は、それぞれ、ＭＢＭとＡ－３の末端カルボキシル基との間のリンカーの部分、またはＤＩＭとＡ－４の末端アミノ基との間のリンカーの部分を表す。さらに、アミド結合は、当該分野において公知であるカップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＢＯＰ、ＢＯＰ－Ｃｌ、ＤＥＰＢＴ、Ｔ３Ｐ、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＮＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＰＴＵ、ＴＳＴＵ、またはＴＤＢＴＵであるがこれらに限定されない）を使用して形成され得る。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム４に従って調製される：
スキーム４：式Ｉの化合物の合成
Figure 2023518423000924
上記スキーム４に図示されるように、酸Ａ－３は、カップリング剤ＰｙＢＯＰを使用して、塩基ＤＩＰＥＡの存在下で、ＤＭＦ中でアミンＡ－４にカップリングされて、アミド結合を含むリンカーを有する式Ｉの化合物を形成する。波状の結合
Figure 2023518423000925
 は、それぞれ、ＭＢＭとＡ－３の末端カルボキシル基との間のリンカーの部分、またはＤＩＭとＡ－４の末端アミノ基との間のリンカーの部分を表す。さらに、アミド結合は、当該分野において公知であるカップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＢＯＰ、ＢＯＰ－Ｃｌ、ＤＥＰＢＴ、Ｔ３Ｐ、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＮＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＰＴＵ、ＴＳＴＵ、またはＴＤＢＴＵであるがこれらに限定されない）を使用して形成され得る。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム５に従って調製される：
スキーム５：式Ｉの化合物の合成
Figure 2023518423000926
上記スキーム５に図示されるように、フッ化物Ａ－６のアミンＡ－５によるＳＮＡｒ置換は、塩基ＤＩＰＥＡの存在下でＤＭＦ中で行われて、第二級アミンを含むリンカーを有する式Ｉの化合物を形成する。波状の結合
Figure 2023518423000927
 は、ＭＢＭとＡ－５の末端アミノ基との間のリンカーの部分を表す。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム６に従って調製される：
スキーム６：式Ｉの化合物の合成
Figure 2023518423000928
上記スキーム６に図示されるように、フッ化物Ａ－７のアミンＡ－８によるＳＮＡｒ置換は、塩基ＤＩＰＥＡの存在下でＤＭＦ中で行われて、第二級アミンを含むリンカーを有する式Ｉの化合物を形成する。波状の結合
Figure 2023518423000929
 は、ＤＩＭとＡ－８の末端アミノ基との間のリンカーの部分を表す。
スキーム７：式Ｉの化合物の合成
Figure 2023518423000930
上記スキーム７に図示されるように、アルデヒドＡ－９およびアミンＡ－１０の混合物の還元的アルキル化は、ＤＭＦ／ＴＨＦ中、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３およびＫＯＡｃの存在下で行われて、第二級アミンを含むリンカーを有する、式Ｉの化合物を形成する。波状の結合
Figure 2023518423000931
 は、ＤＩＭとＡ－８の末端アミノ基との間のリンカーの部分を表す。
当業者は、脂肪族基、アルコール、カルボン酸、エステル、アミド、アルデヒド、ハロゲンおよびニトリルなどの、本発明の化合物中に存在する様々な官能基が、以下に限定されないが、還元、酸化、エステル化、加水分解、部分酸化、部分還元、ハロゲン化、脱水、部分水和および水和を含めた、当技術分野で周知の技法により相互変換され得ることを認識しているであろう。「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１、その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている。このような相互変換は、上述の技法の１つまたは複数を必要とすることがあり、本発明の化合物を合成するためのある種の方法が以下の例示に記載されている。
５．使用、処方および投与
薬学的に受容可能な組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプル中または患者において、ＭＤＭ２タンパク質またはその変異体を測定可能に分解および／または阻害するために有効である量である。特定の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプル中または患者において、ＭＤＭ２タンパク質またはその変異体を測定可能に分解および／または阻害するために有効である量である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために処方される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者への経口投与のために処方される。
「患者」という用語は、本明細書において使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、それと共に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性のキャリア、アジュバント、またはビヒクルを指す。この発明の組成物において使用することができる薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとして、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェートなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または硫酸プロタミンなどの電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
「薬学的に受容可能な誘導体」は、レシピエントへの投与に際して、この発明の化合物またはその阻害もしくは分解活性代謝物もしくは残留物を直接的または間接的に提供することができる、任意のこの発明の化合物の非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
本明細書において使用する場合、「その阻害活性代謝物または残留物」という用語は、その代謝物または残留物も、ＭＤＭ２タンパク質またはその変異体の阻害剤であることを意味する。
本明細書において使用する場合、「その分解活性代謝物または残留物」という用語は、その代謝物または残留物も、ＭＤＭ２タンパク質またはその変異体の分解剤であることを意味する。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、局所的に、直腸内に、鼻腔内に、口腔内に、膣内にまたは埋め込み型レザバによって投与することができる。「非経口」という用語は、本明細書において使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内の注射または注入技法を含む。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。この発明の組成物の注射用滅菌形態は、水性または油性の懸濁物であってもよい。これらの懸濁物は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技法に従って製剤化されてもよい。注射用滅菌調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液のように、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中の、注射用滅菌溶液または懸濁物であってもよい。用いることのできる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の固定油は、従来より、溶媒または懸濁媒体として用いられている。
この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いることができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特に、それらのポリオキシエチル化型において、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に受容可能な油であるため、注射可能物質の調製に有用である。これらの油の溶液または懸濁物はまた、エマルションまたは懸濁物を含む、薬学的に受容可能な剤形の製剤化において一般的に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有し得る。薬学的に受容可能な固体、液体、または他の剤形の製造において一般的に使用される、他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｓｐａｎ、および他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ強化剤も、製剤化の目的で使用することができる。
この発明の薬学的に受容可能な組成物は、これらに限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含む、任意の経口で許容される剤形で経口的に投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとして、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、典型的には添加される。カプセル形態での経口投与に対して、有用な希釈剤として、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁剤が経口使用に必要とされる場合、有効成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。所望の場合、ある特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤も添加され得る。
あるいは、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらは、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、薬物を放出させるように直腸内で溶ける、好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することによって調製することができる。このような材料として、カカオバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
この発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、特に、処置の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易に到達可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与することができる。好適な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれに対して、容易に調製される。
下部腸管に対する局所適用は、直腸の坐剤製剤（上記を参照されたい）または好適な浣腸製剤でなされてもよい。局所的な経皮パッチも使用することができる。
局所適用に対して、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１つまたは複数のキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する好適な軟膏剤に製剤化され得る。この発明の化合物の局所投与のためのキャリアとして、これらに限定されないが、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられる。あるいは、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１つまたは複数の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する、好適なローションまたはクリームに製剤化され得る。好適なキャリアとして、これらに限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
眼科用に、提供される薬学的に受容可能な組成物は、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の微粉化懸濁剤として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）などの保存剤を含むかもしくは含まない、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の液剤として、製剤化され得る。あるいは、眼科用に、薬学的に受容可能な組成物は、ワセリンなどの軟膏剤に製剤化され得る。
この発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、鼻腔エアロゾルまたは吸入によって投与することができる。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知である技法に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを強化するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、食塩水中の液剤として調製され得る。
最も好ましくは、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与のために製剤化される。このような製剤は、食物と共にまたは食物を伴わずに投与されてもよい。一部の実施形態では、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物を伴わずに投与される。他の実施形態では、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物と共に投与される。
単一剤形に組成物を生成するためにキャリア材料と組み合わされてもよい本発明の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与方式に応じて変わることになる。好ましくは、提供される組成物は、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１～１００ｍｇの間の投薬量の化合物が、これらの組成物を受容する患者に投与することができるように製剤化されるべきである。
任意の特定患者に対する具体的な投薬量および処置レジメンは、用いられる具体的化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に応じて変わることも理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の特定の化合物に応じても変わることになる。
化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用
本明細書中に記載される化合物および組成物は一般に、ＭＤＭ２タンパク質活性の分解および／または阻害のために有用である。
本明細書に記載の化合物および組成物によって分解および／または阻害され、本明細書に記載の方法が有用であるＭＤＭ２タンパク質には、ＭＤＭ２遺伝子によってコードされるマウス二重微小２ホモログ（「ＭＤＭ２」）タンパク質またはＥ３ユビキチン－タンパク質リガーゼＭＤＭ２のものが含まれる。ＭＤＭ２は、ｐ５３腫瘍抑制因子の重要な負の調節因子である。ｐ５３腫瘍抑制因子は、広範囲の細胞損傷に応答した増殖停止、老化およびアポトーシスの主要なメディエーターである。様々なストレスタイプによる高いｐ５３タンパク質レベルの迅速な誘導は、潜在的に突然変異誘発性の損傷ＤＮＡを有する細胞の不適切な増殖を防ぐ。ｐ５３は、核およびミトコンドリアにおける二重の転写依存性および転写非依存性機能を介して細胞を死滅させることができる。細胞ｐ５３タンパク質レベルがその機能の単一の最も重要な決定因子であることが実証されている。正常なストレスを受けていない細胞では、ｐ５３は５～３０分の範囲の半減期を有する非常に不安定なタンパク質であり、これは主にＭＤＭ２によって媒介される連続的な分解のために非常に低い細胞レベルで存在する。逆に、ＤＮＡ損傷、低酸素、テロメア短縮および癌遺伝子活性化などの多くの細胞ストレス経路の特徴は、ｐ５３の分解のブロックを介したｐ５３の迅速な安定化である。ＭＤＭ２は、ｐ５３腫瘍抑制因子の機能を制限することによってｐ５３の主要な細胞アンタゴニストとして浮上した。Ｍｏｌｌ ａｎｄ Ｐｅｔｒｅｎｋｏ，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００３，１：１００１．
ＭＤＭ２はｐ５３によって転写活性化され、ＭＤＭ２は少なくとも３つの機構によってｐ５３活性を阻害する。Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１９９３，７：１１２６。第１に、ＭＤＭ２タンパク質はｐ５３トランス活性化ドメインに直接結合し、それによってｐ５３媒介トランス活性化を阻害する。第２に、ＭＤＭ２タンパク質は核外輸送シグナル配列を含有し、ｐ５３に結合するとｐ５３の核外輸送を誘導し、ｐ５３が標的ＤＮＡに結合するのを妨げる。第３に、ＭＤＭ２タンパク質はＥ３ユビキチンリガーゼであり、ｐ５３に結合するとｐ５３分解を促進することができる。
ＭＤＭ２タンパク質またはその変異体の分解剤および／または阻害剤として本発明において利用される化合物の活性は、インビトロ、インビボまたは細胞株においてアッセイされ得る。インビトロアッセイには、活性化ＭＤＭ２タンパク質またはその変異体の活性および／またはその後の機能的結果のいずれかの阻害を決定するアッセイが含まれる。代替のインビトロアッセイは、阻害剤がＭＤＭ２タンパク質に結合する能力を定量する。阻害剤結合は、結合前に阻害剤を放射性標識し、阻害剤／ＭＤＭ２複合体を単離し、結合した放射性標識の量を決定することによって測定され得る。あるいは、阻害剤結合は、新規阻害剤を既知の放射性リガンドに結合したＭＤＭ２タンパク質とインキュベートする競合実験を行うことによって決定され得る。ＭＤＭ２阻害剤のアッセイに有用な代表的なインビトロおよびインビボアッセイとしては、例えば、Ｚｈａｎｇｅ ｅｔ ａｌ．，「Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｄｅｓｉｇｎ ｆｏｒ ＭＤＭ２／ｐ５３ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ」Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００４，３３３（１）：１３８；Ｈｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｍｄｍ２－ＭｄｍＸ Ｅ３ Ｌｉｇａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｕｓｉｎｇ ａ Ｃｅｌｌ－Ｂａｓｅｄ Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ」Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．２０１１，１（４）：３１２に記載および開示されるものが挙げられる。ＳＴＡＴタンパク質の分解剤および／または阻害剤またはその変異体として本発明で利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載される。
ｐ５３－ＭＤＭ２相互作用を標的とする代表的な小分子阻害剤は、癌および他の疾患を処置するための治療的可能性を有する。Ｃｈｅｎｅ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２００３，３：１０２およびＶａｓｓｉｌｅｖ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４，３０３：８４４。ｐ５３－ＭＤＭ２相互作用のアンタゴニストは、米国特許７，７５９，３８３；７，７３７，１７４；８，５１８，９８４；８，６８０，１３２；８，６２９，１４１；６，６１７，３４６；６，７３４，３０２；７，１３２，４２１；７，４２５，６３８；７，５７９，３６８；７，０６０，７１３；７，５５３，８３３；６，９１６，８３３；７，４９５，００７；７，６３８，５４８；７，５７６，０８２；７，６２５，８９５；および７，０８３，９８３；ならびに米国特許出願公開番号２００５／０２８８２８７；２００９／０１４３３６４；２００９／０３１２３１０；２００６／０２１１７１８；２０１０／００４８５９３；２００５／０２２７９３２；２００８／０２６１９１７；２００９／０２２７５４２；２００８／０１７１７２３；２００６／０２１１７５７；２００５／０１３７１３７；２００２／０１３２９７７；および２００９／００３０１８１に記載されており、これらの各々の全体は本明細書に参考として援用される。
本明細書において使用する場合、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、および「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、本明細書に記載されるような、疾患もしくは障害、またはその１つもしくは複数の症状の、逆転、軽減、発症の遅延、または進行の阻害を指す。一部の実施形態では、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に施され得る。他の実施形態では、処置は、症状の非存在下で施され得る。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の個体に施され得る（例えば、症状の病歴を考慮しておよび／または遺伝因子もしくは他の感受性因子を考慮して）。処置はまた、症状が消散した後に、例えば、その症状の再発を予防するかまたは遅延させるために、続けられてもよい。
提供される化合物は、ＭＤＭ２タンパク質の分解剤および／または阻害剤であるので、ＭＤＭ２タンパク質の活性に関連する１つまたはそれより多くの障害を処置するために有用である。従って、特定の実施形態において、本発明は、ＭＤＭ２により媒介される障害を処置するための方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。
本明細書中で使用される場合、用語「ＭＤＭ２により媒介される」障害、疾患、および／または状態とは、本明細書中で使用される場合、ＭＤＭ２タンパク質またはその変異体が役割を果たすことが既知である、任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、本発明の別の実施形態は、ＭＤＭ２タンパク質またはその変異体が役割を果たすことが既知である、１つまたはそれより多くの疾患を処置するか、またはその重篤度を低下させることに関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、１つまたはそれより多くの障害、疾患、および／または状態を処置するための方法を提供し、ここでこの障害、疾患、または状態は、がん、神経変性障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、代謝障害、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘発血小板凝集、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心血管障害、またはＣＮＳ障害である。
本発明の方法に従って処置可能な疾患および症状には、癌（例えば、Ｖａｓｓｉｌｅｖ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２００７，１３（１）：２３を参照）、糖尿病（例えば、Ｓｅｃｃｈｉｅｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｄｉａｂｅｔｏ．２０１３，５０：８９９を参照）、心血管疾患、ウイルス性疾患（例えば、Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ＆Ｃｅｌｌ ２０１３，４：７１を参照）、紅斑性狼瘡（例えば、Ｔｈｏｍａｓｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ ２０１２，１４（１２）：１０９７を参照）および関節リウマチ（例えば、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍ．２０１６，３０：６９を参照）などの自己免疫疾患、自己炎症性症候群、アテローム性動脈硬化症（例えば、Ｉｈｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１９９８，１８５（３）：３０３を参照）、乾癬（例えば、Ａｓｓｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｉｎｔ．２０１０，３０：１２７３を参照）、アレルギー性障害（例えば、Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１４，１３４（１０）：２５２１を参照）、炎症性腸疾患（例えば、Ｚｉｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ ２０１９，８１：２４６を参照）、炎症（例えば、Ｅｂｒａｈｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｈｉｓｔｏｌ．Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ．２０１５，３１（１１）：１２７１を参照）、急性および慢性の痛風および痛風性関節炎、神経障害（例えば、Ｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ ２０１３，１３６（２）：５７７を参照）、メタボリックシンドローム、ＡＩＤＳおよびＨＩＶなどの免疫不全障害（例えば、Ｉｚｕｍｉ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｔｒｏｖｉｒｏｌｏｇｙ ２００９，６：１を参照）、破壊性骨障害（例えば、Ｊａｔｉａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ＆Ｃａｎ．２０１１，１（１０）：９７９を参照）、骨関節炎（例えば、第９，９９３，４７２号を参照）、増殖性障害（例えば、第８，６５８，１７０号を参照）、ワルデンストロームマクログロブリン血症、敗血症などの感染性疾患（例えば、Ｋｌｅｉｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．２００９，１９７（１）：４３を参照）、細胞死に関連する症状、Ｔ細胞活性化を伴う病理学的免疫症状、ならびに患者のＣＮＳ障害が含まれるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、ヒト患者は、本発明の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルで処置され、ここでこの化合物は、ＭＤＭ２タンパク質またはその変異体とを測定に可能に分解し、そして／または活性を阻害する量で存在する。
本発明の化合物は、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の良性または悪性の腫瘍、癌腫または固形腫瘍、液性腫瘍、肉腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、胃腸がん、特に結腸癌もしくは結腸直腸腺腫、頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大症、新生物、上皮性特性の新生物（ｎｅｏｐｌａｓｉａ ｏｆ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒ）、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキンもしくは非ホジキン、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、ＩＬ－１駆動性障害（ＩＬ－１ ｄｒｉｖｅｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、ＭｙＤ８８駆動性障害（ＭｙＤ８８ ｄｒｉｖｅｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、くすぶり型の無痛性多発性骨髄腫、または血液学的悪性疾患（白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫が挙げられる）から選択される増殖性疾患の処置において有用である。
いくつかの実施形態では、本開示は、良性増殖性障害、例えば、制限されるものではないが、良性軟部組織腫瘍、骨腫瘍、脳および脊髄腫瘍、眼瞼および眼窩腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌新生物、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチノーマ、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵臓の嚢胞性新生物、血管腫、声帯結節、ポリープおよび嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛様体疾患、皮膚線維腫、毛様嚢胞、化膿性肉芽腫、および若年性ポリポーシス症候群を処置する方法を提供する。
別の態様では、本開示は、治療有効量の提供される化合物を、それを必要とする個体、例えばヒトに投与することによって、症状または疾患を処置する方法を提供する。目的の疾患または症状は、ＭＤＭ２タンパク質の分解によって処置可能であり、例えば癌、慢性自己免疫障害、炎症性症状、増殖性障害、敗血症、またはウイルス感染である。治療有効量の提供される化合物を、望まれない増殖細胞を特徴とする症状を発症するリスクがある対象に投与することを含む、対象における望まれない増殖細胞の増殖（例えば癌において）を予防する方法も提供される。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、望ましくない細胞においてアポトーシスを誘導することによってそれらの細胞の増殖を低下させる。
ＭＤＭ２活性亢進は、ＡＲＦ遺伝子座の増幅／過剰発現または突然変異不活性化に起因して、野生型ｐ５３の機能を阻害し、多種多様な癌の発症をもたらし得る。いくつかの実施形態では、本発明の方法に従って処置することができるＭＤＭ２活性亢進はヒト癌である。いくつかの実施形態では、本発明の方法に従って処置することができるヒト癌は、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部扁平上皮癌腫、皮膚黒色腫、および卵巣癌から選択される。
いくつかの実施形態では、癌は、副腎癌、腺房細胞癌腫、聴神経腫瘍、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤血球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌腫、アデノーマ、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌腫、脂肪組織新生物、副腎皮質癌腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、侵襲性ＮＫ細胞白血病、エイズ関連リンパ腫、肺胞横紋筋肉腫、肺胞軟部肉腫、骨芽細胞性線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様、Ｂ細胞性慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、Ｂ細胞性リンパ腫、基底細胞癌腫、胆道癌、膀胱癌、芽腫、骨癌、ブレナー腫瘍、ブラウン腫瘍、バーキットリンパ腫、乳癌、脳腫瘍、癌腫、非浸潤癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、腎臓明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮頸癌、大腸癌、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、体細胞性神経上皮腫瘍、異形成癌、胚性癌腫、内分泌腺新生物、内胚葉洞腫瘍、腸疾患関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節腫、消化器癌、胚細胞腫瘍、妊娠絨毛癌、巨大細胞線維芽腫、骨巨大細胞腫瘍、グリア系腫瘍、多形神経膠芽腫、グリオーマ、大脳神経膠腫症、グルカゴン腫、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、女性腺芽腫、胆嚢癌、胃癌、ヘアリーセル白血病、血管芽腫、頭頸部癌、血管周皮腫、血液悪性腫瘍、肝芽腫、肝脾臓Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌腫、腸癌、腎癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性中線癌腫、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳房髄質癌腫、甲状腺髄質癌、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌腫、混合ミュラー腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織新生物、菌状息肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、鼻咽頭癌腫、神経鞘腫、神経芽腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼球癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、膨大細胞腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経節腫、松果体芽細胞腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、プラズマシトーマ多発胚腫、前駆Ｔリンパ芽球腫、中枢神経系原発リンパ腫、原発性胸水リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌腫、腎髄質癌腫、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒター変容症、直腸癌、肉腫、神経鞘腫症、精上皮腫、セルトリ細胞腫、精上皮腫、印環細胞腫、皮膚癌、小青円形細胞腫、小細胞癌腫、軟組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性いぼ、脊髄腫瘍、脾臓辺縁帯リンパ腫、扁平上皮癌腫、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌腫、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、テコマ甲状腺癌、移行細胞癌腫、咽頭癌、尿路系癌、泌尿器癌、尿路上皮癌、ぶどう膜黒色腫、子宮癌、疣状癌、視覚路ゴーマ、外陰癌、膣癌、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍から選択される。
いくつかの実施形態では、癌は白血病、例えば急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病および混合型白血病（ＭＬＬ）から選択される白血病である。別の実施形態では、癌は、ＮＵＴ正中線癌腫である。別の実施形態では、癌は多発性骨髄腫である。別の実施形態では、癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）などの肺癌である。別の実施形態では、癌は神経芽細胞腫である。別の実施形態では、癌はバーキットリンパ腫である。別の実施形態では、癌は子宮頸癌である。別の実施形態では、癌は食道癌である。別の実施形態では、癌は卵巣癌である。別の実施形態では、癌は結腸直腸癌である。別の実施形態では、癌は前立腺癌である。別の実施形態では、癌は乳癌である。
いくつかの実施形態では、本発明は、トリプルネガティブ乳癌の処置を必要とする患者においてトリプルネガティブ乳癌を処置する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）の処置を必要とする患者において悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）を処置する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、膵臓癌の処置を必要とする患者において膵臓癌を処置する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与することを含む、方法を提供する。
本発明による化合物は、例えば組織損傷、気道炎症、気管支過活動、再造形または疾患進行の低減をもたらす、炎症性または閉塞性の気道疾患の処置において有用である。本発明が適用可能である炎症性または閉塞性の気道疾患としては、あらゆる種類または起源の喘息が挙げられ、これには、内因性（非アレルギー性）喘息と外因性（アレルギー性）喘息との両方、軽度喘息、中等度喘息、重度の喘息、気管支炎性喘息、運動により惹起される喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息が挙げられる。喘息の処置は、被験体（例えば、４歳または５歳未満の、喘鳴の症状を示す、「喘鳴のある乳児」（主要な医学的問題の確立された患者カテゴリーであり、現在は初期または早期段階の喘息としばしば同定される）と診断されたかまたは診断可能である）の抱擁処置（ｅｍｂｒａｃｉｎｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）としてもまた、理解される。
本発明による化合物は、異種免疫疾患の処置において有用である。このような異種免疫疾患の例としては、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫の毒、動物の毛、動物のふけ、イエダニ、またはゴキブリのカリックス（ｃｏｃｋｒｏａｃｈ ｃａｌｙｘ）に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎が挙げられるが、これらに限定されない。
喘息の処置における予防効力は、例えば急性の喘息もしくは気管支収縮の発作の症状の発作の減少した頻度もしくは重篤度、肺機能の改善、または改善した気道過活動により証拠付けられる。これはさらに、他の対症療法（例えば、症状の発作が起こる場合にこれを制限するかもしくは止めるため、またはそれを意図される治療であり、例えば、抗炎症または気管支拡張）の減少した必要性によって、証拠付けられ得る。喘息における予防の利点は、「朝の落ち込み」を起こしやすい被験体において、特に明らかであり得る。「朝の落ち込み」は、認識された喘息の症状であり、かなりの割合の喘息に共通しており、そして例えば午前４時～６時の間の時間、すなわち、以前に施された喘息対症療法のいずれからも通常はかなり隔たった時刻の、喘息の発作により特徴付けられる。
本発明の化合物は、本発明が適用可能である他の炎症性または閉塞性の気道疾患および状態のために使用され得、そして急性肺傷害（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性閉塞性気道疾患または慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ）（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）（それに関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む）、気腫、ならびに他の薬物治療（特に、他の吸入薬物治療）の結果の気道の過活動の増悪が挙げられ得る。本発明はまた、急性、アラキジン酸、角結膜炎性、クループ性（ｃｒｏｕｐｕｓ）、慢性または結核性の気管支炎を含むがこれらに限定されない、あらゆる型または発生の気管支炎）の処置に適用可能である。本発明が適用可能であるさらなる炎症性または閉塞性の気道疾患としては、あらゆる型または発生の塵肺症（慢性であれ急性であれ、気道の閉塞を頻繁に伴い、粉塵の繰り返しの吸入により引き起こされる、炎症性の一般的に職業的な肺の疾患）（例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、チローシス（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄症、珪肺症、タバコ中毒症（ｔａｂａｃｏｓｉｓ）および綿肺症を含む）が挙げられる。
特に好酸球活性化に関する、抗炎症活性に関して、本発明の化合物は、好酸球関連障害（例えば、好酸球増加症、特に、気道の好酸球関連障害（例えば、肺組織の病的好酸球浸潤が関与する）（気道および／または肺に影響を与える過好酸球増加症が挙げられる）、ならびに例えば、レフラー症候群（Ｌｏｆｆｌｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、好酸球性肺炎、寄生生物性（特に、後生動物の）インフェステーション（熱帯性好酸球増加症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ－ストラウス症候群を含む）、好酸球性肉芽腫、および薬物反応により引き起こされる気道に罹患する好酸球関連障害の結果として起こるかまたはこれらに付随する、気道の好酸球関連障害）の処置においてもまた有用である。
本発明の化合物はまた、皮膚の炎症状態またはアレルギー状態、例えば、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、尋常性ざ瘡、および皮膚の他の炎症状態またはアレルギー状態の処置において有用である。
本発明の化合物はまた、他の疾患または状態、例えば、炎症成分を有する疾患または状態の処置、例えば、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎などの目の疾患および状態、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患、ならびに自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤血球貧血および特発性血小板減少症）を含む、自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン－ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、過敏性腸症候群、セリアック病、歯周炎、肺硝子膜症、腎疾患、糸球体疾患、アルコール性肝臓疾患、多発性硬化症、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、クリオピリン関連周期性症候群、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症（ｍｉｎａｌ ｃｈａｎｇｅ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）を含むネフローゼ症候群を伴うものおよび伴わないもの）、慢性肉芽腫症、子宮内膜症、レプトスピラ症 腎疾患、緑内障、網膜疾患、加齢、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心臓肥大、筋肉消耗、異化障害、肥満症、胎児成長遅滞、高コレステロール血症（ｈｙｐｅｒｃｈｌｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ）、心臓病、慢性心不全、中皮腫、無発汗性外胚葉性形成異常、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵臓炎、遺伝性周期熱症候群、喘息（アレルギー性および非アレルギー性、軽度、中等度、重度、気管支炎性、および運動により惹起）、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群、好酸球増加症、過敏症、アナフィラキシー、副鼻腔炎、眼のアレルギー、シリカにより誘発される疾患、ＣＯＰＤ（損傷の低減、気道炎症、気管支過活動、再造形または疾患進行）、肺疾患、嚢胞性線維症、酸により誘発される肺傷害、肺高血圧症、多発性神経障害、白内障、全身性硬化症に関連する筋肉の炎症、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アディソン病、扁平苔癬、１型糖尿病、または２型糖尿病、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎（ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｓ）、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎 心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、あるいは外陰炎の処置のために使用することができる。
いくつかの実施形態において、本発明の方法に従って処置され得る炎症性疾患は、皮膚の疾患である。いくつかの実施形態において、皮膚の炎症性疾患は、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、および皮膚の他の炎症状態またはアレルギー状態から選択される。
一部の実施形態では、この発明の方法によって処置することができる炎症性疾患は、急性痛風および慢性痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性若年性特発性関節炎（ＳＪＩＡ）、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、および変形性関節症から選択される。
一部の実施形態では、この発明の方法によって処置することができる炎症性疾患は、ＴＨ１７媒介性疾患である。一部の実施形態では、ＴＨ１７媒介性疾患は、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、および炎症性腸疾患（クローン病または潰瘍性結腸炎を含む）から選択される。
一部の実施形態では、この発明の方法によって処置することができる炎症性疾患は、シェーグレン症候群、アレルギー性障害、変形性関節症、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎などの目の状態、ならびにアレルギー性鼻炎などの鼻に影響を与える疾患から選択される。
本発明の方法に従って処置され得る心臓血管疾患としては、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作、うっ血性心不全、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺動脈塞栓症、および深部静脈血栓症が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本発明の方法に従って処置され得る神経変性疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性、低酸素症により引き起こされる神経変性疾患、てんかん、糖尿病の処置、代謝症候群、肥満症、器官移植および移植片対宿主病が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を処置し、予防し、またはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは組成物を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、移植に関連して一般的に生じる疾患状態を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、この移植に関連して一般的に生じる疾患または状態は、器官移植、器官移植片拒絶、および移植片対宿主病から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、代謝異常を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、この代謝異常は、１型糖尿病、２型糖尿病、代謝症候群、および肥満症から選択される。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＬＰＳ誘導性内毒素性ショックおよび／または細菌誘導性敗血症などの全身性炎症反応症候群を、哺乳動物、特にそのような処置を必要とするヒトに有効量の提供される化合物を投与することによって処置する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ウイルス感染症および疾患を処置する方法を提供する。本明細書中に記載される化合物および方法を使用して処置されるウイルス感染症および疾患の例としてはエピソーム型ＤＮＡウイルスが挙げられ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎ウイルスおよびＣ型肝炎ウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本発明は、ウイルス性疾患を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、このウイルス感染はＨＩＶ感染である。
いくつかの実施形態では、本発明は、上述の疾患、特に癌、炎症性疾患および／またはウイルス性疾患においてインビボでタンパク質メチル化、遺伝子発現、細胞増殖、細胞分化および／またはアポトーシスを調節する方法を提供し、このような治療を必要とする対象に治療有効量の提供化合物を投与することによって提供される。
いくつかの実施形態では、本発明は、細胞を提供された化合物と接触させることによって内因性または異種プロモーター活性を調節する方法を提供する。
さらに、本発明は、本明細書の定義による化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または水和物もしくは溶媒和物の、増殖性疾患、炎症性疾患、閉塞性呼吸疾患（ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、心臓血管疾患、代謝異常、神経学的疾患、神経変性疾患、ウイルス性疾患、または移植に関連して一般的に生じる障害の処置のための医薬の調製のための使用を提供する。
併用療法
処置される特定の状態、または疾患に依存して、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤を、この発明の化合物および組成物と組み合わせて投与することができる。本明細書において使用する場合、特定の疾患、または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患、または状態のために適切である」として公知である。
ある特定の実施形態では、提供される組み合わせ、またはその組成物は、別の治療剤と組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態において、本発明は、開示される疾患または状態を処置する方法を提供し、この方法は、その必要場ある患者に、有効量の本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程、および有効量の１つまたはそれより多くのさらなる治療剤、例えば、本明細書中に記載されるものを、同時にまたは逐次的に共投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この方法は、１つのさらなる治療剤を共投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この方法は、２つのさらなる治療剤を共投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、開示される化合物とさらなる治療剤（単数または複数）との組み合わせ物は、相乗的に作用する。
この発明の組み合わせが組み合わされてもよい薬剤の例として、限定されないが：アルツハイマー病の処置剤、例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）；ＨＩＶの処置剤、例えば、リトナビル；パーキンソン病の処置剤、例えば、Ｌ－ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、およびアマンタジン；ベータインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、およびミトキサントロンなどの、多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための薬剤；喘息の処置剤、例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）；統合失調症を処置するための薬剤、例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドール；抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ－１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン；免疫調節剤および免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリン、およびスルファサラジン；神経栄養因子、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病剤（ａｎｔｉ－Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ ａｇｅｎｔ）；心臓血管疾患を処置するための薬剤、例えば、ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチン；肝臓疾患を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤；血液障害を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子；薬物動態を延長または改善する薬剤、例えば、シトクロムＰ４５０阻害剤（すなわち、代謝分解の阻害剤）およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｋｅｎｏｚｏｌｅ）およびリトナビル）、ならびに免疫不全障害を処置するための薬剤、例えば、ガンマグロブリンが挙げられる。
ある特定の実施形態では、本発明の併用療法、またはその薬学的に受容可能な組成物は、モノクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療薬と組み合わせて投与される。
これらの追加の薬剤は、提供される併用療法とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与されてもよい。あるいは、これらの薬剤は、この発明の化合物と一緒に単一組成物として混合された、単一剤形の一部であってもよい。複数投薬レジメンの一部として投与される場合、２つの活性な薬剤は、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、通常、互いから５時間以内に与えられてもよい。
本明細書において使用する場合、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語、および関連する用語は、この発明による治療剤の同時または逐次的な投与を指す。例えば、本発明の組み合わせは、別の治療剤と、別々の単位剤形中で同時または逐次的に、または単一の単位剤形中で一緒に投与されてもよい。
この発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性な薬剤として含む組成物中で通常投与される量以下である。好ましくは、本開示の組成物中の追加の治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療上活性な薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲である。
１つまたはそれより多くの他の治療剤は、本発明の化合物または組成物とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与され得る。あるいは、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、単一の組成物中で、この発明の化合物と一緒に混合された単一の剤形の一部であり得る。複数投薬レジメンとして投与される場合、１つまたはそれより多くの他の治療剤と本発明の化合物または組成物とは、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、例えば、互いから１時間以内、２時間以内、３時間以内、４時間以内、５時間以内、６時間以内、７時間以内、８時間以内、９時間以内、１０時間以内、１１時間以内、１２時間以内、１３時間以内、１４時間以内、１５時間以内、１６時間以内、１７時間以内、１８時間以内、１８時間以内、２０時間以内、２１時間以内、２２時間以内、２３時間以内、または２４時間以内に投与され得る。いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤および本発明の化合物または組成物は、複数投薬レジメンとして、２４時間より長時間以内離して投与される。
一実施形態では、本発明は、提供される化合物および１種または複数の追加の治療剤を含む組成物を提供する。治療剤は、提供される化合物と一緒に投与することができるか、または提供される化合物の投与前もしくは投与後に投与することができる。好適な治療剤は、以下にさらに詳細に記載される。ある特定の実施形態では、提供される化合物は、治療剤の５分前、１０分前、１５分前、３０分前、１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１１時間前、１２時間前、１３時間前、１４時間前、１５時間前、１６時間前、１７時間前、または１８時間前までに投与することができる。他の実施形態では、提供される化合物は、治療剤の最大５分後、１０分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後、１１時間後、１２時間後、１３時間後、１４時間後、１５時間後、１６時間後、１７時間後、または１８時間後に投与することができる。
別の実施形態では、本発明は、炎症性の疾患、障害または状態を、それを必要とする患者に、提供される化合物および１種または複数の追加の治療剤を投与することによって処置する方法を提供する。このような追加の治療剤は、小分子または組換え生物学的薬剤であってもよく、例えば、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット（ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ）（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ－ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗－ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－１」剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、カナキヌマブ（ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））、抗Ｊａｋ阻害剤（例えば、トファシチニブ）、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－６」剤（例えば、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）））、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））、モノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）、抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン）、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））、抗コリン作用薬もしくは鎮痙薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標）））、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、ベータ－２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、ならびにフルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標）））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、Ｄｕｌｅｒａ（登録商標）、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））およびアミノフィリン）、ＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標））、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、およびザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標）））、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（ｎｅｖａｉｒａｐｉｎｅ）（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））およびエトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）））、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（例えば、テノホビル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）））、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビルおよびリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）またはＩｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、ならびにチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）））、侵入阻害剤（ｅｎｔｒｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（例えば、エンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）））、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））の、レナリドミド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたもの）、またはこれらの任意の組み合わせ（複数可）が挙げられる。
別の実施形態において、本発明は、痛風を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物ならびに非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、プロベネシド、アロプリノールおよびフェブキソスタット（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））から選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。
別の実施形態では、本発明は、関節リウマチを処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物ならびに非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ－ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－１」剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））および「抗ＩＬ－６」剤（例えば、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、変形性関節症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物ならびにアセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））およびモノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、ループスを処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物ならびにアセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））および抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、炎症性腸疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物ならびにメサラミン（Ａｓａｃｏｌ（登録商標））スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標）））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））および抗コリン作用薬または鎮痙薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標））、抗ＴＮＦ治療薬、ステロイド、および抗生物質（例えば、Ｆｌａｇｙｌまたはシプロフロキサシン）から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、喘息を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物ならびにＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、ベータ－２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、およびＤｕｌｅｒａ（登録商標））、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））およびアミノフィリン）、およびＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、ＣＯＰＤを処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物ならびにベータ－２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））およびアミノフィリン）、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、およびＤｕｌｅｒａ（登録商標））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＩＶを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物ならびにヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標））、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、およびザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標）））、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））およびエトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）））、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（例えば、テノホビル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）））、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビルおよびリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）またはＩｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、およびチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）））侵入阻害剤（例えば、エンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）））、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標）））、ならびにこれらの組み合わせから選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。
別の実施形態では、本発明は、血液学的悪性疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、固形腫瘍を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、血液学的悪性疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物およびヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達経路阻害剤を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、血液学的悪性疾患は、ＤＬＢＣＬ（Ｒａｍｉｒｅｚら「Ｄｅｆｉｎｉｎｇ ｃａｕｓａｔｉｖｅ ｆａｃｔｏｒｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｄｇｅｈｏｇ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ」Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．（２０１２年）、７月１７日にオンラインで公開され、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる）である。
別の実施形態では、本発明は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、多発性骨髄腫を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物ならびにボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤の、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたものから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物、ならびにクロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎－ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、およびＳＹＫ阻害剤から選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ヘッジホッグ経路のアンタゴニストである。本発明において使用され得る、承認されたヘッジホッグ経路阻害剤としては、ソニデジブ（ｓｏｎｉｄｅｇｉｂ）（Ｏｄｏｍｚｏ（登録商標）、Ｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；およびビスモデギブ（ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ）（Ｅｒｉｖｅｄｇｅ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）が挙げられ、これらの両方は、基底細胞癌の処置のためのものである。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ルカパリブ（ｒｕｃａｐａｒｉｂ）（Ｒｕｂｒａｃａ（登録商標）、Ｃｌｏｖｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；ニラパリブ（ｎｉｒａｐａｒｉｂ）（Ｚｅｊｕｌａ（登録商標）、Ｔｅｓａｒｏ）；タラゾパリブ（ｔａｌａｚｏｐａｒｉｂ）（ＭＤＶ３８００／ＢＭＮ ６７３／ＬＴ００６７３、Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ／Ｐｆｉｚｅｒ／Ｂｉｏｍａｒｉｎ）；ベリパリブ（ｖｅｌｉｐａｒｉｂ）（ＡＢＴ－８８８、ＡｂｂＶｉｅ）；およびＢＧＢ－２９０（ＢｅｉＧｅｎｅ，Ｉｎｃ．）から選択される。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；パノビノスタット（Ｆａｒｙｄａｋ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ベリノスタット（ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ）（Ｂｅｌｅｏｄａｑ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；エンチノスタット（ＳＮＤＸ－２７５、Ｓｙｎｄａｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（ＮＣＴ００８６６３３３）；およびチダミド（ｃｈｉｄａｍｉｄｅ）（Ｅｐｉｄａｚａ（登録商標）、ＨＢＩ－８０００、Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｃｈｉｎａ）から選択される。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤などのＣＤＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ ４／６阻害剤は、パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；リボシクリブ（ｒｉｂｏｃｉｃｌｉｂ）（Ｋｉｓｑａｌｉ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；アベマシクリブ（Ｌｙ２８３５２１９、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）；およびトリラシクリブ（ｔｒｉｌａｃｉｃｌｉｂ）（Ｇ１Ｔ２８、Ｇ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、葉酸阻害剤である。本発明において有用な承認されている葉酸阻害剤には、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）阻害剤である。本発明において有用となり得る、現在検討中のＣＣＲ４阻害剤には、モガムリズマブ（Ｐｏｔｅｌｉｇｅｏ（登録商標）、協和発酵キリン、日本）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）阻害剤である。本発明において使用することができる、現在検討中のＩＤＨ阻害剤には、ＡＧ１２０（Ｃｅｌｇｅｎｅ；ＮＣＴ０２６７７９２２）；ＡＧ２２１（Ｃｅｌｇｅｎｅ、ＮＣＴ０２６７７９２２；ＮＣＴ０２５７７４０６）；ＢＡＹ１４３６０３２（Ｂａｙｅｒ、ＮＣＴ０２７４６０８１）；ＩＤＨ３０５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＮＣＴ０２９８７０１０）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、アルギナーゼ阻害剤である。本発明において使用することができる現在検討中のアルギナーゼ阻害剤には、急性骨髄性白血病および骨髄異形成症候群（ＮＣＴ０２７３２１８４）および固形腫瘍（ＮＣＴ０２５６１２３４）に関して第１相臨床試験において現在検討中のＡＥＢ１１０２（ペグ化組換えアルギナーゼ、Ａｅｇｌｅａ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ならびにＣＢ－１１５８（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、グルタミナーゼ阻害剤である。本発明において使用することができる現在検討中のグルタミナーゼ阻害剤には、ＣＢ－８３９（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、腫瘍抗原に結合する抗体、すなわち、腫瘍細胞の細胞表面に発現するタンパク質である。本発明において使用することができる、腫瘍抗原に結合する、承認を受けている抗体には、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＢｉｏｇｅｎＩｄｅｃ）；オファツムマブ（抗ＣＤ２０、Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；オビヌツズマブ（抗ＣＤ２０、Ｇａｚｙｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、イブリツモマブ（抗ＣＤ２０およびイットリウム－９０、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ダラツムマブ（抗ＣＤ３８、Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ジヌツキシマブ（抗糖脂質ＧＤ２、Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（登録商標）、Ｕｎｉｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；トラスツズマブ（抗ＨＥＲ２、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；アド－トラスツズマブエムタンシン（抗ＨＥＲ２、エムタンシンに融合、Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびペルツズマブ（抗ＨＥＲ２、Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびブレンツキシマブベドチン（抗ＣＤ３０－薬物コンジュゲート、Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標）、Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤はトポイソメラーゼ阻害剤である。本発明において有用な承認を受けているトポイソメラーゼ阻害剤には、イリノテカン（Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標）、Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が含まれる。本発明において使用することができる、現在検討中のトポイソメラーゼ阻害剤には、ピクサントロン（Ｐｉｘｕｖｒｉ（登録商標）、ＣＴＩ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ＢＣＬ－２などの抗アポトーシスタンパク質の阻害剤である。本発明において使用することができる、承認されている抗アポトーシス剤には、ベネトクラックス（Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（登録商標）、ＡｂｂＶｉｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびブリナツモマブ（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）が含まれる。臨床試験を受けており、本発明において使用することができる、アポトーシスタンパク質を標的とする他の治療剤には、ナビトクラックス（ＡＢＴ－２６３、Ａｂｂｏｔｔ）、ＢＣＬ－２阻害剤（ＮＣＴ０２０７９７４０）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、アンドロゲン受容体阻害剤である。本発明において有用な承認されているアンドロゲン受容体阻害剤には、エンザルタミド（Ｘｔａｎｄｉ（登録商標）、Ａｓｔｅｌｌａｓ／Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ）が含まれる。承認を受けているアンドロゲン合成の阻害剤には、アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ／Ｏｒｔｈｏ）；承認を受けている性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体のアンタゴニスト（デガラリクス、Ｆｉｒｍａｇｏｎ（登録商標）、Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、エストロゲンの合成または活性を妨害する、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）である。本発明において有用な承認されているＳＥＲＭには、ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は骨吸収の阻害剤である。骨吸収を阻害する承認を受けている治療剤は、デノスマブ（Ｘｇｅｖａ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）（ＲＡＮＫＬに結合し、破骨細胞、その前駆体および破骨細胞様巨細胞の表面に見出され、骨転移を伴う固形腫瘍における骨病理を媒介する、ＲＡＮＫＬの受容体ＲＡＮＫへの結合を阻害する抗体である）である。骨吸収を阻害する、他の承認を受けている治療剤には、ゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）などの、ビスホスホネートが含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、２つの主要なｐ５３抑制タンパク質であるＭＤＭＸとＭＤＭ２との間の相互作用の阻害剤である。本発明に使用することができる、現在検討中のｐ５３抑制タンパク質の阻害剤には、ＭＤＭＸおよびＭＤＭ２に等価に結合して、これらとｐ５３との相互作用を撹乱するステープルペプチドである、ＡＬＲＮ－６９２４（Ａｉｌｅｒｏｎ）が含まれる。ＡＬＲＮ－６９２４は、ＡＭＬ、進行性骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（ＮＣＴ０２９０９９７２；ＮＣＴ０２２６４６１３）の処置に関して、臨床試験において現在評価中である。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、トランスフォーミング成長因子－ベータ（ＴＧＦ－ベータまたはＴＧＦβ）の阻害剤である。本発明において使用することができる、現在検討中のＴＧＦ－ベータタンパク質の阻害剤には、乳房、肺、肝細胞、結腸直腸、膵臓、前立腺および腎がん（ＮＣＴ０２９４７１６５）を含めた、様々ながんの処置に関して外来診療所において現在試験されている抗ＴＧＦ－ベータ抗体であるＮＩＳ７９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。いくつかの実施形態において、ＴＧＦ－ベータタンパク質の阻害剤は、黒色腫（ＮＣＴ００９２３１６９）；腎細胞癌（ＮＣＴ００３５６４６０）；および非小細胞肺がん（ＮＣＴ０２５８１７８７）について現在検討中の、フレソリムマブ（ＧＣ１００８；Ｓａｎｏｆｉ－Ｇｅｎｚｙｍｅ）である。さらに、いくつかの実施形態において、さらなる治療剤は、Ｃｏｎｎｏｌｌｙ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｉｎｔ’ｌ Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ８：９６４－９７８に記載されているものなどの、ＴＧＦ－ベータ捕捉剤である。固形腫瘍の処置に関して、現在、臨床試験中の治療用化合物の１つは、二特異性抗ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβ捕捉化合物（ＮＣＴ０２６９９５１５）である、Ｍ７８２４（Ｍｅｒｃｋ ＫｇａＡ－以前のＭＳＢ００１１４５９Ｘ）；および（ＮＣＴ０２５１７３９８）である。Ｍ７８２４は、ＴＧＦβ「捕捉剤」として機能する、ヒトＴＧＦ－ベータ受容体ＩＩの細胞外ドメインに融合したＰＤ－Ｌ１に対する、完全ヒトＩｇＧ１抗体からなる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、グレムバツムマブベドチン－モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）（Ｃｅｌｌｄｅｘ）（細胞毒性ＭＭＡＥに連結している抗グリコタンパク質ＮＭＢ（ｇｐＮＭＢ）抗体（ＣＲ０１１））から選択される。ｇｐＮＭＢは、がん細胞が転移する能力に関連する複数の腫瘍タイプにより過剰発現されるタンパク質である。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、抗増殖性化合物である。このような抗増殖性化合物には、以下に限定されないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン薬；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物抗代謝拮抗物質；白金化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／低下させる化合物、およびさらには抗血管新生化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン薬；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答調節剤；抗増殖抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発がんアイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性疾患の処置に使用される化合物；Ｆｌｔ－３を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤（１７－ＡＡＧ（１７－アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７－ＤＭＡＧ（１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシ－ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ－５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから）など）；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））；キネシンスピンドルタンパク質阻害剤（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１、またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘからのペンタミジン／クロルプロマジンなど）；ＭＥＫ阻害剤（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａからのＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａからのＡＺｄ６２４４、ＰｆｉｚｅｒからのＰＤ１８１４６１およびロイコボリンなど）が含まれる。
いくつかの実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物、ならびにドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））、リバスチグミン（Ｅｘｃｅｌｏｎ（登録商標））、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標））、タクリン（Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標））、およびメマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標））から選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、細胞分裂に必須である微小管の破壊を引き起こす、タキサン化合物である。いくつかの実施形態において、タキサン化合物は、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ；Ｄｏｃｅｆｒｅｚ（登録商標）、Ｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、アルブミン結合パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）；Ａｂｒａｘｉｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、カバジタキセル（Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、およびＳＩＤ５３０（ＳＫ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｃｏ．）（ＮＣＴ００９３１００８）から選択される。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ヌクレオシド阻害剤、または正常なＤＮＡ合成、タンパク質合成、細胞複製を妨害するか、もしくは急速に増殖する細胞を他の方法で阻害する、治療剤である。
いくつかの実施形態において、ヌクレオシド阻害剤は、トラベクテジン（グアニジンアルキル化剤、Ｙｏｎｄｅｌｉｓ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、メクロレタミン（アルキル化剤、Ｖａｌｃｈｌｏｒ（登録商標）、Ａｋｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ；Ｖｉｎｃａｓａｒ（登録商標）、Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；Ｍａｒｑｉｂｏ（登録商標）、Ｔａｌｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；テモゾロミド（アルキル化剤である５－（３－メチルトリアゼン－１－イル）－イミダゾール－４－カルボキサミド（ＭＴＩＣ）に対するプロドラッグ、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；シタラビン注射剤（ａｒａ－Ｃ、代謝拮抗性シチジンアナログ、Ｐｆｉｚｅｒ）；ロムスチン（アルキル化剤、ＣｅｅＮＵ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ；Ｇｌｅｏｓｔｉｎｅ（登録商標）、ＮｅｘｔＳｏｕｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；アザシチジン（シチジンのピリミジンヌクレオシドアナログ、Ｖｉｄａｚａ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；オマセタキシンメペスクシネート（セファロタキシンエステル）（タンパク質合成阻害剤、Ｓｙｎｒｉｂｏ（登録商標）；Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；アスパラギナーゼＥｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ（アスパラギンを枯渇する酵素、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ；Ｅｒｗｉｎａｚｅ（登録商標）、ＥＵＳＡ Ｐｈａｒｍａ）；エリブリンメシレート（微小管阻害剤、チューブリンをベースとする抗有糸分裂剤、Ｈａｌａｖｅｎ（登録商標）、エーザイ）；カバジタキセル（微小管阻害剤、チューブリンをベースとする抗有糸分裂剤、Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）；カパセトリン（チミジル酸シンターゼ阻害剤、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ベンダムスチン（二官能性メクロレタミン誘導体、鎖間ＤＮＡ架橋を形成すると考えられる、Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）、Ｃｅｐｈａｌｏｎ／Ｔｅｖａ）；イキサベピロン（エポチロンＢの半合成アナログ、微小管阻害剤、チューブリンをベースとする抗有糸分裂剤、Ｉｘｅｍｐｒａ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ネララビン（デオキシグアノシンアナログのプロドラッグ、ヌクレオシド代謝阻害剤、Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；クロファラビン（リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤のプロドラッグ、デオキシシチジンの競合阻害剤、Ｃｌｏｌａｒ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）；ならびにトリフリジンおよびチピラシル（チミジンをベースとするヌクレオシドアナログおよびチミジンホスホリラーゼ阻害剤、Ｌｏｎｓｕｒｆ（登録商標）、Ｔａｉｈｏ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）から選択される。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、キナーゼ阻害剤またはＶＥＧＦ－Ｒアンタゴニストである。本発明において有用な、承認を受けたＶＥＧＦ阻害剤およびキナーゼ阻害剤には、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）（抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）；ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）（抗ＶＥＧＦＲ－２抗体）およびｚｉｖ－アフリベルセプト（ＶＥＧＦ捕捉剤としても公知）（Ｚａｌｔｒａｐ（登録商標）；Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ／Ｓａｎｏｆｉ）が含まれる。ＶＥＧＦＲ阻害剤（レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ）；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびレンバチニブ（Ｌｅｎｖｉｍａ（登録商標）、Ｅｉｓａｉ）など）；Ｒａｆ阻害剤（ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ ＡＧおよびＯｎｙｘ）；ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；およびベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）など）；ＭＥＫ阻害剤（コビメタニブ（ｃｏｂｉｍｅｔａｎｉｂ）（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標）、Ｅｘｅｌｅｘｉｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など）；Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤（イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）、ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）；ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびポナチニブ（Ｉｎｃｌｕｓｉｇ（登録商標）、Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）など）；Ｈｅｒ２およびＥＧＦＲ阻害剤（ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｅｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ／Ａｓｔｅｌｌａｓ）；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；アファチニブ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（登録商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；オシメルチニブ（活性化ＥＧＦＲを標的とする、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ））；およびブリガチニブ（Ａｌｕｎｂｒｉｇ（登録商標）、Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）など）；ｃ－ＭｅｔおよびＶＥＧＦＲ２阻害剤（カボザンチニブ（ｃａｂｏｚａｎｉｔｉｂ）（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（登録商標）、Ｅｘｅｌｅｘｉｓ）など）；およびマルチキナーゼ阻害剤（スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など）；ＡＬＫ阻害剤（クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；セリチニブ（Ｚｙｋａｄｉａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；およびアレクチニブ（Ａｌｅｃｅｎｚａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）など）；ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ／Ｊａｎｓｓｅｎ）など）；およびＦｌｔ３受容体阻害剤（ミドスタウリン（Ｒｙｄａｐｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など）。
開発中にある、および本発明において使用することができる他のキナーゼ阻害剤およびＶＥＧＦ－Ｒアンタゴニストには、チボザニブ（Ａｖｅｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；バタラニブ（Ｂａｙｅｒ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ルシタニブ（Ｃｌｏｖｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；ドビチニブ（ＴＫＩ２５８、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；チアウアニブ（Ｃｈｉａｕａｎｉｂ）（Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ＣＥＰ－１１９８１（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）；リニファニブ（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）；ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２、Ｐｕｍａ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；ラドチニブ（Ｓｕｐｅｃｔ（登録商標）、ＩＹ５５１１、Ｉｌ－Ｙａｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｓ．韓国）；ルキソリチニブ（Ｊａｋａｆｉ（登録商標）、Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；ＰＴＣ２９９（ＰＴＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＣＰ－５４７，６３２（Ｐｆｉｚｅｒ）；フォレチニブ（Ｅｘｅｌｅｘｉｓ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；クイザルチニブ（第一三共）およびモテサニブ（Ａｍｇｅｎ／Ｔａｋｅｄａ）が含まれる。
別の実施形態において、本発明は、器官移植片拒絶または移植片対宿主病を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物、ならびにステロイド、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎－ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、およびＳＹＫ阻害剤から選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。
別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物およびＢＴＫ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、炎症性腸疾患、関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スチル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎（Ｏｒｄ’ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、グレーブス病、自己免疫性甲状腺炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性硬化症、ライム神経ボレリア症、ギラン－バレー症候群、急性播種性脳脊髄膜炎、アディソン病、オプソクローヌス－ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性胃炎、悪性貧血、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、膜性糸球体腎症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、神経性筋強直、強皮症、外陰部痛、過剰増殖性疾患、移植された器官または組織の拒絶、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ、ＨＩＶとしても公知）、１型糖尿病、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫の毒、動物の毛、動物のふけ、イエダニ、またはゴキブリのカリックス（ｃｏｃｋｒｏａｃｈ ｃａｌｙｘ）に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎 心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、または外陰炎、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫（形質細胞骨髄腫としても公知）、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、形質細胞腫、節外性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症、乳がん、前立腺がん、または肥満細胞のがん（例えば、肥満細胞腫、肥満細胞性白血病、肥満細胞肉腫、全身性肥満細胞症）、骨がん、結腸直腸がん、膵臓がん、骨および関節の疾患（限定されないが、関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節炎（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗しょう症、骨がん、骨転移を含む）、血栓塞栓障害（例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺動脈塞栓症、深部静脈血栓症）、炎症性骨盤疾患、尿道炎、皮膚の日焼け、静脈洞炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵臓炎、胆嚢炎（ｃｈｏｌｏｃｙｓｔｉｔｕｓ）、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸管症候群、潰瘍性結腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植された器官に対する超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、多腺性自己免疫疾患（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｐｏｌｙｇｌａｎｄｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ）（多腺性自己免疫症候群としても公知）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血状態および自己免疫性血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アディソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変形性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン－バレー症候群、ベーチェット病、強皮症（ｓｃｌｅｒａｄｅｒｍａ）、菌状息肉腫、急性炎症性応答（例えば、急性呼吸促迫症候群および虚血／再灌流傷害）、ならびにグレーブス病から選択される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、がん、神経変性（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎａｔｉｖｅ）障害、血管新生障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、ホルモン関連疾患、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘発性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心血管障害、およびＣＮＳ障害から選択される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、脳、腎臓（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮内膜、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の良性または悪性の腫瘍、癌腫または固形腫瘍、肉腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫または胃腸がん、特に、結腸癌もしくは結腸直腸腺腫または頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新生物、上皮性特性の新生物、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞性肺癌、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびホジキンリンパ腫（ホジキンまたはホジキン病とも呼ばれる）を含む）、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、または白血病、カウデン症候群、レールミット－ダクロス病（Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ－Ｄｕｄｏｓ ｄｉｓｅａｓｅ）およびバナヤン－ゾナナ症候群を含む疾患、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化される疾患、内因性（非アレルギー性）喘息と外因性（アレルギー性）喘息の両方を含む、あらゆる型または発生の喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度の喘息、気管支炎性喘息、運動により惹起される喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息、急性肺傷害（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性気道疾患または慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ）（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）（それに関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む）、気腫、ならびに他の薬物治療（特に、他の吸入薬物治療）の結果の気道の過活動の増悪、あらゆる型または発生の気管支炎（これらに限定されないが、急性、アラキジン酸、角結膜炎性、クループ性（ｃｒｏｕｐｕｓ）、慢性または結核性の気管支炎を含む）、あらゆる型または発生の塵肺症（慢性であれ急性であれ、気道の閉塞を頻繁に伴い、粉塵の繰り返しの吸入により引き起こされる、炎症性の一般的に職業的な肺の疾患）（例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、チローシス（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄症、珪肺症、タバコ中毒症（ｔａｂａｃｏｓｉｓ）および綿肺症を含む）、レフラー症候群（Ｌｏｆｆｌｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、好酸球性、肺炎、寄生生物性（特に、後生動物の）インフェステーション（熱帯性好酸球増加症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ－ストラウス症候群を含む）、好酸球性肉芽腫および薬物反応により引き起こされる気道に罹患する好酸球関連障害、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡（ｐｅｍｐｈｉｓｕｓ）、後天性表皮水疱症、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患、および自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患（自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤血球貧血および特発性血小板減少症）を含む）、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン－ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎（ネフローゼ症候群（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症を含む）を伴うかまたは伴わないもの）、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作およびうっ血性心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、および脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性および低酸素症により引き起こされる神経変性疾患から選択される、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標）、Ｇｉｌｅａｄ）、アルペシリブ（ＢＹＬ７１９、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；タセリシブ（ＧＤＣ－００３２、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；コパンリシブ（ＢＡＹ８０６９４６、Ｂａｙｅｒ）；デュベリシブ（以前のＩＰＩ－１４５、Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＱＲ３０９（Ｐｉｑｕｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、スイス）；およびＴＧＲ１２０２（以前のＲＰ５２３０、ＴＧ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。
化合物および組成物は、本発明の方法に従って、がん、自己免疫障害、増殖性障害、炎症性障害、神経変性もしくは神経学的障害、統合失調症、骨関連障害、肝臓疾患、または心臓疾患を処置するためまたはその重症度を低下させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与することができる。必要とされる正確な量は、被験体ごとに、その被験体の種、年齢および全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与方式などに依存して変化する。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にしかつ投薬量を均一にするために、単位剤形に製剤化される。「単位剤形」という表現は、本明細書において使用する場合、処置される患者に適した薬剤の、物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の１日当たりの総使用量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることになることが理解される。任意の特定の患者または生物に特異的な有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；用いられる具体的化合物の活性；用いられる具体的組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別および食事；用いられる具体的化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；処置期間；用いられる具体的化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医療分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存する。「患者」という用語は、本明細書において使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
この発明の薬学的に受容可能な組成物は、ヒトおよび他の動物に、処置される感染の重症度に応じて、経口的に、直腸内に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤、または滴剤によるものとして）、口腔内に、経口スプレー剤または経鼻スプレー剤などとして投与することができる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に１回または複数回、１日に被験体の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約２５ｍｇの投薬レベルで経口的にまたは非経口的に投与することができる。
経口投与用の液体剤形として、これらに限定されないが、薬学的に受容可能なエマルション、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加え、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤などのアジュバントと、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤も含むことができる。
注射用調製物、例えば、注射用の水性または油性の滅菌懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術により製剤化されてもよい。注射用滅菌調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液、懸濁物、またはエマルション、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。用いることができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来より用いられている。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能物質の調製に使用される。
注射用製剤は、使用前に、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によって、または滅菌水もしくは他の注射用滅菌媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性または非晶質材料の液体懸濁物を使用することによって達成され得る。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、一方、溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、油ビヒクルへの化合物の溶解または懸濁によって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー内で化合物のマイクロカプセルマトリクスを形成することによって作製される。化合物のポリマーに対する比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション内に化合物を捕捉することによっても調製される。
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくはこの発明の化合物を、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔内で融解し活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ろうなどの、好適な非刺激性賦形剤またはキャリアと混合することによって調製することができる坐剤である。
経口投与用の固体剤形として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬学的に受容可能な賦形剤もしくはキャリア、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬学的製剤化の技術分野で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延様式で、腸管のある特定の部分のみまたは優先的にその部分に有効成分（複数可）を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびろうが含まれる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。
活性化合物は、上述の１種または複数の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび薬学的製剤化の技術分野で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合してもよい。このような剤形は、通常の実施の場合と同様に、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば錠剤化滑沢剤ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの他の錠剤化助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延様式で、腸管のある特定の部分のみまたは優先的にその部分に有効成分（複数可）を放出する組成物であり得る。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびろうが含まれる。
この発明の化合物の局所投与用剤形または経皮投与用剤形として、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤が含まれる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要とされ得る保存剤または緩衝液と、必要に応じて混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、この発明の範囲内にあると企図される。さらに、本発明は、身体に対して化合物の制御された送達をもたらすというさらなる利点を有する、経皮パッチの使用を企図する。このような剤形は、適当な媒体に化合物を溶解するまたは分散させることによって作製され得る。吸収増強剤もまた、皮膚を横断する化合物のフラックスを増大させるために使用することができる。この速度は、速度制御膜を設けることによって、または化合物をポリマーマトリクスもしくはゲルに分散させることによって、制御することができる。
一実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルにおけるプロテインキナーゼ活性を阻害するかまたはプロテインキナーゼを分解する方法であって、前記生物学的サンプルを、この発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。
別の実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルにおけるＭＤＭ２またはその変異体の活性を阻害または分解する方法であって、前記生物学的サンプルを、この発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。
「生物学的サンプル」という用語は、本明細書において使用する場合、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液またはその抽出物を含む。
ＭＤＭ２またはその変異体から選択されるプロテインキナーゼ活性の、生物学的サンプルにおける阻害および／または分解は、当業者に公知である様々な目的のために有用である。このような目的の例として、これらに限定されないが、輸血、器官移植、生物学的標本の保存、および生物学的アッセイが挙げられる。
本発明の別の実施形態は、患者において、プロテインキナーゼを分解し、そして／またはプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記患者に、本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与する工程を含む、方法に関する。
別の実施形態によれば、本発明は、患者におけるＭＤＭ２またはその変異体の活性を分解および／または阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。他の実施形態によれば、本発明は、ＭＤＭ２またはその変異体によって媒介される障害を処置することを必要とする患者において、この障害を処置するための方法を提供し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。このような障害は、本明細書中に詳細に記載されている。
処置される特定の状態、または疾患に応じて、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤も、この発明の組成物中に存在してもよい。本明細書において使用する場合、特定の疾患、または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患、または状態のために適切である」として公知である。
本発明の化合物はまた、他の抗増殖化合物と組み合わせて、有利に使用され得る。このような抗増殖化合物として、これらに限定されないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化プロセスを誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗腫瘍性代謝拮抗物質；プラチン化合物；プロテインキナーゼ活性または脂質キナーゼ活性を標的化／低下させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物；プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生体応答修飾物質；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物；Ｆｌｔ－３の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、１７－ＡＡＧ（１７－アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７－ＤＭＡＧ（１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシ－ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ－５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））；キネシン紡錘体タンパク質阻害剤（例えば、ＳＢ７１５９９２またはＳＢ７４３９２１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製）、またはペンタミジン／クロルプロマジン（ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ製））；ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ１４２８８６（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ製）、ＡＺＤ６２４４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製）、ＰＤ１８１４６１（Ｐｆｉｚｅｒ製）およびロイコボリン）が挙げられる。
「アロマターゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、エストロゲン産生、例えば、基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれ、エストロンおよびエストラジオールへの転換を阻害する化合物に関する。この用語は、これらに限定されないが、ステロイド、とりわけ、アタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、ならびに特に、非ステロイド、とりわけ、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含む。エキセメスタンは、商品名Ａｒｏｍａｓｉｎ（商標）のもとで市販されている。フォルメスタンは、商品名Ｌｅｎｔａｒｏｎ（商標）のもとで市販されている。ファドロゾールは、商品名Ａｆｅｍａ（商標）のもとで市販されている。アナストロゾールは、商品名Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標）のもとで市販されている。レトロゾールは、商品名Ｆｅｍａｒａ（商標）またはＦｅｍａｒ（商標）のもとで市販されている。アミノグルテチミドは、商品名Ｏｒｉｍｅｔｅｎ（商標）のもとで市販されている。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置のために特に有用である。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤はｍＴＯＲ阻害剤であり、これは、細胞増殖、血管新生およびグルコース取り込みを阻害する。いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；テムシロリムス（ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびシロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）である。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤はアロマターゼ阻害剤である。いくつかの実施形態において、アロマターゼ阻害剤は、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；アナスタゾール（ａｎａｓｔａｚｏｌｅ）（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）およびレトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）から選択される。
「抗エストロゲン」という用語は、本明細書において使用する場合、エストロゲンの効果をエストロゲン受容体レベルで拮抗する化合物に関する。この用語は、これらに限定されないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩を含む。タモキシフェンは、商品名Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）のもとで市販されている。ラロキシフェン塩酸塩は、商品名Ｅｖｉｓｔａ（商標）のもとで市販されている。フルベストラントは、商品名Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）のもとで投与することができる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置のために特に有用である。
「抗アンドロゲン」という用語は、本明細書において使用する場合、アンドロゲンの生物学的効果を阻害することが可能な任意の物質に関し、これらに限定されないが、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））を含む。「ゴナドレリンアゴニスト」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含む。ゴセレリンは、商品名Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）のもとで投与することができる。
「トポイソメラーゼＩ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉａｎ）およびそのアナログ、９－ニトロカンプトテシンならびに高分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ－１６６１４８を含む。イリノテカンは、例えば、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で、投与することができる。トポテカンは、商品名Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。
「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン（Ｃａｅｌｙｘ（商標）などのリポソーム製剤を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシンであるエトポシドおよびテニポシドを含む。エトポシドは、商品名Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（商標）のもとで市販されている。テニポシドは、商品名ＶＭ ２６－Ｂｒｉｓｔｏｌのもとで市販されている。ドキソルビシンは、商品名Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ（商標）またはＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）のもとで市販されている。エピルビシンは、商品名Ｆａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（商標）のもとで市販されている。イダルビシンは、商品名Ｚａｖｅｄｏｓ（商標）のもとで市販されている。ミトキサントロンは、商品名Ｎｏｖａｎｔｒｏｎのもとで市販されている。
「微小管活性剤」という用語は、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物およびミクロチューブリン（ｍｉｃｒｏｔｕｂｌｉｎ）重合阻害剤に関し、これらに限定されないが、タキサン類、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル；ビンカアルカロイド類、例えば、ビンブラスチンまたは硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチンまたは硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン；ディスコデルモリド；コルヒチン（ｃｏｃｈｉｃｉｎｅ）およびエポチロンならびにこれらの誘導体を含む。パクリタキセルは、商品名Ｔａｘｏｌ（商標）のもとで市販されている。ドセタキセルは、商品名Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）のもとで市販されている。硫酸ビンブラスチンは、商品名Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ Ｒ．Ｐ（商標）のもとで市販されている。硫酸ビンクリスチンは、商品名Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。
「アルキル化剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）を含む。シクロホスファミドは、商品名Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。イホスファミドは、商品名Ｈｏｌｏｘａｎ（商標）のもとで市販されている。
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」という用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、これらに限定されないが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が挙げられる。
「抗腫瘍性代謝拮抗物質」という用語は、これらに限定されないが、５－フルオロウラシルすなわち５－ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化合物（例えば、５－アザシチジンおよびデシタビン）、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびに葉酸アンタゴニスト（例えば、ペメトレキセド）を含む。カペシタビンは、商品名Ｘｅｌｏｄａ（商標）のもとで市販されている。ゲムシタビンは、商品名Ｇｅｍｚａｒ（商標）のもとで市販されている。
「プラチン化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンを含む。カルボプラチンは、例えば、Ｃａｒｂｏｐｌａｔ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で投与することができる。オキサリプラチンは、例えば、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で投与することができる。
「Ｂｃｌ－２阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、Ｂ細胞リンパ腫２タンパク質（Ｂｃｌ－２）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＡＢＴ－１９９、ＡＢＴ－７３１、ＡＢＴ－７３７、アポゴシポール（ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌ）、Ａｓｃｅｎｔａの汎Ｂｃｌ－２阻害剤、クルクミン（およびそのアナログ）、二重Ｂｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（Ｇ３１３９）、ＨＡ１４－１（およびそのアナログ；ＷＯ２００８１１８８０２を参照のこと）、ナビトクラックス（ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ）（およびそのアナログ、ＵＳ７，３９０，７９９を参照のこと）、ＮＨ－１（Ｓｈｅｎａｙｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オバトクラックス（およびそのアナログ、ＷＯ２００４１０６３２８を参照のこと）、Ｓ－００１（Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＷ系列の化合物（Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、およびベネトクラックスを含む）を含む。一部の実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、小分子治療薬である。一部の実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、ペプチド模倣物である。
「プロテインキナーゼもしくは脂質キナーゼの活性を標的化する／低下させる化合物；またはプロテインホスファターゼもしくは脂質ホスファターゼの活性を標的化する／低下させる化合物；またはさらなる抗血管形成化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、プロテインチロシンキナーゼならびに／またはセリンおよび／もしくはトレオニンキナーゼ阻害剤、あるいは脂質キナーゼ阻害剤、例えば、ａ）血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ－１１１）；ｂ）線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｃ）インスリン様増殖因子受容体Ｉ（ＩＧＦ－ＩＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ＩＧＦ－ＩＲの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ＩＧＦ－Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ－Ｉ受容体もしくはその増殖因子の細胞外ドメインを標的化する抗体）；ｄ）Ｔｒｋ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるもしくは阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；ｅ）ＡｘＩ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｆ）Ｒｅｔ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、イマチニブ；ｈ）ＰＤＧＦＲファミリーの一部である、Ｃ－ｋｉｔ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ｃ－Ｋｉｔ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ｃ－Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ）；ｉ）ｃ－Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ－Ａｂｌキナーゼ）および変異体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ｃ－Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、Ｎ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、例えば、イマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５（ＰａｒｋｅＤａｖｉｓ製）；またはダサチニブ（ＢＭＳ－３５４８２５））；ｊ）セリン／トレオニンキナーゼのプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＴＹＫ２、ＢＴＫおよびＴＥＣファミリーのメンバー、ならびに／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（スタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリンを含む）であり；さらなる化合物の例として、ＵＣＮ－０１、サフィンゴール、ＢＡＹ ４３－９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン（ｌｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；ＲＯ ３１８２２０およびＲＯ ３２０４３２；ＧＯ ６９７６；ｌｓｉｓ ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン（ｉｓｏｃｈｉｎｏｌｉｎｅ）化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が挙げられる；ｋ）プロテイン－チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であり、例えば、プロテイン－チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））またはチルホスチン（例えば、チルホスチンＡ２３／ＲＧ－５０８１０；ＡＧ ９９；チルホスチンＡＧ ２１３；チルホスチンＡＧ １７４８；チルホスチンＡＧ ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チルホスチンＡＧ ５５５；ＡＧ ４９４；チルホスチンＡＧ ５５６、ＡＧ９５７）およびアダホスチン（４－｛［（２，５－ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝－安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ ６８０４１０、アダホスチン）を含む；ｌ）受容体型チロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー（ホモ二量体またはヘテロ二量体としての、ＥＧＦＲ１ ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびそれらの変異体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であり、例えば、上皮増殖因子受容体ファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、ＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼファミリー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体（例えば、ＣＰ ３５８７７４、ＺＤ １８３９、ＺＭ １０５１８０；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、Ｉｒｅｓｓａ、Ｔａｒｃｅｖａ、ＯＳＩ－７７４、Ｃｌ－１０３３、ＥＫＢ－５６９、ＧＷ－２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３もしくはＥ７．６．３、および７Ｈ－ピロロ－［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体）であり；ｍ）ｃ－Ｍｅｔ受容体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、ｃ－Ｍｅｔの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ｃ－Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ－Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的化するもしくはＨＧＦに結合する抗体、ｎ）１種または複数のＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２および／または汎ＪＡＫ）のキナーゼ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、ＰＲＴ－０６２０７０、ＳＢ－１５７８、バリシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ＶＸ－５０９、ＡＺＤ－１４８０、ＴＧ－１０１３４８、トファシチニブ、およびルキソリチニブを含む）；ｏ）ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のキナーゼ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、およびイデラリシブを含む）；ならびにｑ）ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンド受容体（ＳＭＯ）経路のシグナル伝達効果を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、シクロパミン、ビスモデギブ、イトラコナゾール、エリスモデギブ、およびＩＰＩ－９２６（サリデギブ）を含む）を含む。
プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１の阻害剤、ホスファターゼ２Ａの阻害剤、またはＣＤＣ２５の阻害剤（例えば、オカダ酸またはその誘導体）である。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、または上皮成長因子（ＥＧＦ）もしくはその受容体（ＥＧＦＲ）のアンタゴニストなどの成長因子アンタゴニストである。本発明において使用することができる承認を受けたＰＤＧＦアンタゴニストには、オララツマブ（Ｌａｒｔｒｕｖｏ（登録商標）；Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。本発明において使用することができる承認を受けたＥＧＦＲアンタゴニストには、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）；ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）；およびオシメルチニブ（活性化ＥＧＦＲを標的とする、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）が含まれる。
「ＰＩ３Ｋ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼファミリーの１種または複数の酵素（これらに限定されないが、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０－α、ｐ１１０－β、ｐ１１０－γ、ｐ１１０－δ、ｐ８５－α、ｐ８５－β、ｐ５５－γ、ｐ１５０、ｐ１０１、およびｐ８７を含む）に対する阻害活性を有する化合物を含む。この発明において有用なＰＩ３Ｋ阻害剤の例として、これらに限定されないが、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、およびイデラリシブが挙げられる。
「ＢＴＫ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＡＶＬ－２９２およびイブルチニブを含む）を含む。
「ＳＹＫ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＰＲＴ－０６２０７０、Ｒ－３４３、Ｒ－３３３、エキセライア（Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ）、ＰＲＴ－０６２６０７、およびフォスタマチニブを含む）を含む。
ＢＴＫ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれＷＯ２００８０３９２１８およびＷＯ２０１１０９０７６０に見出され得る。
ＳＹＫ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００３０６３７９４、ＷＯ２００５００７６２３、およびＷＯ２００６０７８８４６に見出され得る。
ＰＩ３Ｋ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００４０１９９７３、ＷＯ２００４０８９９２５、ＷＯ２００７０１６１７６、ＵＳ８１３８３４７、ＷＯ２００２０８８１１２、ＷＯ２００７０８４７８６、ＷＯ２００７１２９１６１、ＷＯ２００６１２２８０６、ＷＯ２００５１１３５５４、およびＷＯ２００７０４４７２９に見出され得る。
ＪＡＫ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００９１１４５１２、ＷＯ２００８１０９９４３、ＷＯ２００７０５３４５２、ＷＯ２０００１４２２４６、およびＷＯ２００７０７０５１４に見出され得る。
さらなる抗血管形成化合物として、その活性について別の機序、例えば、プロテインキナーゼ阻害または脂質キナーゼ阻害に関連しない機序を有する化合物、例えば、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））およびＴＮＰ－４７０が挙げられる。
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用するために有用なプロテアソーム阻害剤の例として、これらに限定されないが、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン－３－ガレート（ＥＧＣＧ）、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ－０９１２、ＣＥＰ－１８７７０、およびＭＬＮ９７０８が挙げられる。
プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１の阻害剤、ホスファターゼ２Ａの阻害剤、またはＣＤＣ２５の阻害剤（例えば、オカダ酸またはその誘導体）である。
細胞分化プロセスを誘発する化合物として、これらに限定されないが、レチノイン酸、α－トコフェロール、γ－トコフェロールもしくはδ－トコフェロール、またはα－トコトリエノール、γ－トコトリエノールもしくはδ－トコトリエノールが挙げられる。
シクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、Ｃｏｘ－２阻害剤、５－アルキル置換２－アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標）、エトリコキシブ、バルデコキシブ、または５－アルキル－２－アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５－メチル－２－（２’－クロロ－６’－フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブを含む。
「ビスホスホネート」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、エチドロン（ｅｔｒｉｄｏｎｉｃ）酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含む。エチドロン酸は、商品名Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（商標）のもとで市販されている。クロドロン酸は、商品名Ｂｏｎｅｆｏｓ（商標）のもとで市販されている。チルドロン酸は、商品名Ｓｋｅｌｉｄ（商標）のもとで市販されている。パミドロン酸は、商品名Ａｒｅｄｉａ（商標）のもとで市販されている。アレンドロン酸は、商品名Ｆｏｓａｍａｘ（商標）のもとで市販されている。イバンドロン酸は、商品名Ｂｏｎｄｒａｎａｔ（商標）のもとで市販されている。リセドロン酸は、商品名Ａｃｔｏｎｅｌ（商標）のもとで市販されている。ゾレドロン酸は、商品名Ｚｏｍｅｔａ（商標）のもとで市販されている。「ｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、哺乳動物ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、抗増殖活性を有する化合物、例えば、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ－７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
「ヘパラナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、硫酸ヘパリン分解を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。この用語は、これらに限定されないが、ＰＩ－８８を含む。「生体応答修飾物質」という用語は、本明細書において使用する場合、リンホカインまたはインターフェロンを指す。
「Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤」（例えば、Ｈ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ、またはＮ－Ｒａｓ）という用語は、本明細書において使用する場合、Ｒａｓの発癌性活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；例えば、Ｌ－７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））などの「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」を指す。「テロメラーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、テロメラーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。テロメラーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。
「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物として、これらに限定されないが、ベンガミドまたはその誘導体が挙げられる。
「プロテアソーム阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、プロテアソームの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。プロテアソームの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物として、これらに限定されないが、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標）），）；カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）；およびイキサゾミブ（Ｎｉｎｌａｒｏ（登録商標）、武田）、およびＭＬＮ ３４１が挙げられる。
「マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、コラーゲンペプチド模倣物および非ペプチド模倣物阻害剤、テトラサイクリン誘導体（例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣物阻害剤であるバチマスタットおよびその経口で生体利用可能なアナログであるマリマスタット（ＢＢ－２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ ６８３５５１）ＢＭＳ－２７９２５１、ＢＡＹ １２－９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６）を含む。
「血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であるＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；インターフェロン、１－β－Ｄ－アラビノフラノシルシトシン（ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ）（ａｒａ－ｃ）およびブスルファン（ｂｉｓｕｌｆａｎ）；ならびに未分化リンパ腫キナーゼを標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であるＡＬＫ阻害剤を含む。
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、Ｆｌｔ－３Ｒ受容体型キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
「ＨＳＰ９０阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を含む。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、ＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７－アリルアミノ，１７－脱メトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラディシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
「抗増殖性抗体」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ－ＤＭ１、アービタックス（ｅｒｂｉｔｕｘ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体を含む。抗体とは、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成された多重特異性抗体、および所望の生体活性を示す限り、抗体断片を意味する。
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のために、本発明の化合物は、標準的な白血病治療と組み合わせて、特に、ＡＭＬの処置のために使用される治療と組み合わせて、使用され得る。特に、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置のために有用な他の薬物、例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ－Ｃ、ＶＰ－１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナムおよびＰＫＣ４１２と組み合わせて投与することができる。
他の抗白血病化合物として、例えば、Ａｒａ－Ｃ、デオキシシチジンの２’－アルファ－ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体であるピリミジンアナログが挙げられる。ヒポキサンチンのプリンアナログ、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）およびリン酸フルダラビンもまた挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）は、ヒストンデアセチラーゼとして公知である酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤として、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前はＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、ならびに、これらに限定されないが、Ｎ－ヒドロキシ－３－［４－［［［２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミド、またはその薬学的に受容可能な塩、およびＮ－ヒドロキシ－３－［４－［（２－ヒドロキシエチル）｛２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミド、またはその薬学的に受容可能な塩、特に、乳酸塩を含む、ＵＳ６，５５２，０６５に開示される化合物が挙げられる。ソマトスタチン受容体アンタゴニストとは、本明細書において使用する場合、ソマトスタチン受容体を標的化する、処理するまたは阻害する化合物、例えば、オクトレオチド、およびＳＯＭ２３０を指す。腫瘍細胞損傷アプローチとは、電離放射線などのアプローチを指す。上記および本明細書の以下に言及される「電離放射線」という用語は、電磁線（例えば、Ｘ線およびガンマ線）または粒子（例えば、アルファ粒子およびベータ粒子）のいずれかとして発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、これらに限定されないが、放射線治療において提供され、当技術分野において公知である。Ｈｅｌｌｍａｎ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｃａｎｃｅｒ， ｉｎ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｄｅｖｉｔａら編、第４版、１巻、２４８～２７５頁（１９９３年）を参照のこと。
ＥＤＧ結合剤およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤もまた含まれる。「ＥＤＧ結合剤」という用語は、本明細書において使用する場合、リンパ球再循環をモジュレートする免疫抑制薬のクラス、例えば、ＦＴＹ７２０を指す。「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」という用語は、これらに限定されないが、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ－Ｃ）、６－チオグアニン、５－フルオロウラシル、クラドリビン、６－メルカプトプリン（特に、ＡＬＬに対してａｒａ－Ｃと組み合わせて）および／またはペントスタチンを含むピリミジンヌクレオシドアナログまたはプリンヌクレオシドアナログを指す。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特に、ヒドロキシ尿素または２－ヒドロキシ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン誘導体である。
特に、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に受容可能な塩、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンスクシネート；Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）；Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体（例えば、ｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ）、ＶＥＧＦアプタマー（例えば、Ｍａｃｕｇｏｎ）；ＦＬＴ－４阻害剤、ＦＬＴ－３阻害剤、ＶＥＧＦＲ－２ ＩｇＧＩ抗体、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（ＲＰＩ ４６１０）およびベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））などのＶＥＧＦの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体もまた、含まれる。
光ダイナミック療法とは、本明細書において使用する場合、がんを処置または予防するために、光感作化合物として公知のある特定の化学物質を使用する治療を指す。光ダイナミック療法の例として、Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（商標）およびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いる処置が挙げられる。
血管新生抑制ステロイドとは、本明細書において使用する場合、血管新生を遮断または阻害する化合物、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１－α－エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、１７α－ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンを指す。
コルチコステロイドを含有する移植物とは、フルオシノロンおよびデキサメタゾンなどの化合物を指す。
他の化学療法化合物として、これらに限定されないが、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生体応答修飾物質、好ましくは、リンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいは多種多様な化合物または他の作用機序もしくは未知の作用機序を有する化合物が挙げられる。
本発明の化合物はまた、特に、本明細書で先に言及されたものなどの閉塞性または炎症性の気道疾患の処置において、他の薬物物質、例えば、抗炎症薬物物質、気管支拡張薬物物質または抗ヒスタミン薬物物質と組み合わせて使用するための共治療化合物（ｃｏ－ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）として、例えば、このような薬物の治療活性の増強剤としてまたはこのような薬物の必要とされる投薬量もしくは潜在的な副作用を低減する手段として、有用である。本発明の化合物は、一定の薬学的組成物中で他の薬物物質と混合されてもよく、または他の薬物物質とは別に、その前に、同時に、もしくは後に投与することができる。したがって、本発明は、本明細書で先に記載されたような本発明の化合物と、抗炎症薬物物質、気管支拡張薬物物質、抗ヒスタミン薬物物質または鎮咳性薬物物質との組み合わせを含み、本発明の前記化合物および前記薬物物質は、同じまたは異なる薬学的組成物中にある。
好適な抗炎症薬として、ステロイド、特に、糖質コルチコステロイド（例えば、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ｂｅｃｌａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾン）；非ステロイド性糖質コルチコイド受容体アゴニスト；ＬＴＢ４アンタゴニスト（例えば、ＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ－１９５５４３、ＳＣ－５３２２８、ＢＩＩＬ ２８４、ＯＮＯ ４０５７、ＳＢ ２０９２４７）；ＬＴＤ４アンタゴニスト（例えば、モンテルカストおよびザフィルルカスト）；ＰＤＥ４阻害剤（例えば、シロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｂｙｋ Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ－１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９－８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ－３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ）、アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ－Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ－１２－２８１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ－８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅＩＣＩＤ（ＴＭ） ＣＣ－１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ－４４０（Ｔａｎａｂｅ）、ＫＷ－４４９０（協和発酵工業））；Ａ２ａアゴニスト；Ａ２ｂアンタゴニスト；ならびにベータ－２アドレノセプターアゴニスト（例えば、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール フェノテロール、プロカテロール、ならびに、特に、フォルモテロールおよびその薬学的に受容可能な塩）が挙げられる。好適な気管支拡張薬物として、抗コリン作用性化合物または抗ムスカリン化合物、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、ならびにグリコピロレートが挙げられる。
好適な抗ヒスタミン薬物物質として、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラチジン（ｄｅｓｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジン塩酸塩、アクリバスチン（ａｃｔｉｖａｓｔｉｎｅ）、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン（ｔｅｆｅｎａｄｉｎｅ）が挙げられる。
本発明の化合物と抗炎症薬物との他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体、例えば、ＣＣＲ－１、ＣＣＲ－２、ＣＣＲ－３、ＣＣＲ－４、ＣＣＲ－５、ＣＣＲ－６、ＣＣＲ－７、ＣＣＲ－８、ＣＣＲ－９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特に、ＣＣＲ－５アンタゴニスト、例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－ＰｌｏｕｇｈのアンタゴニストＳＣ－３５１１２５、ＳＣＨ－５５７００およびＳＣＨ－Ｄ、ならびにＴａｋｅｄａのアンタゴニスト、例えば、Ｎ－［［４－［［［６，７－ジヒドロ－２－（４－メチルフェニル）－５Ｈ－ベンゾ－シクロヘプテン－８－イル］カルボニル］アミノ］フェニル］－メチル］テトラヒドロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２Ｈ－ピラン－４－アミニウムクロリド（ＴＡＫ－７７０）との組み合わせである。
コード番号、一般名または商品名により特定される活性化合物の構造は、標準的な概説書「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の現行の版またはデータベース（例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ））から得られ得る。
本発明の化合物はまた、公知の治療プロセス、例えば、ホルモンまたは放射線の投与と組み合わせて使用され得る。ある特定の実施形態では、提供される化合物は、放射線増感剤として、特に、放射線治療に対して乏しい感受性を示す腫瘍の処置のために使用される。
本発明の化合物は、単独で投与するか、または１種もしくは複数の他の治療化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法は、一定の組み合わせの形態、または本発明の化合物と１種もしくは複数の他の治療化合物との投与が交互であるか、または互いに独立している形態、または一定の組み合わせと１種もしくは複数の他の治療化合物との組み合わせた投与の形態をとり得る。本発明の化合物は、それ以外に、またはそれに加えて、特に、腫瘍治療のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科手術介入、またはこれらの組み合わせと組み合わせて、投与することができる。上で記載されたように、他の処置ストラテジーの文脈で、補助的な治療と同様に、長期間の治療が可能である。他の可能な処置は、腫瘍退縮後の患者の状態を維持するための治療、またはさらに、例えばリスクがある患者における化学予防治療である。
これらの追加の薬剤は、本発明の化合物含有組成物とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与することができる。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物中で、この発明の化合物と一緒に混合された単一の剤形の一部であり得る。複数投薬レジメンの一部として投与される場合、２種の活性な薬剤は、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、通常、互いから５時間以内に与えられてもよい。
本明細書において使用する場合、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語、および関連する用語は、本発明に従う治療剤の同時または逐次的な投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別の治療剤と、別の単位剤形中で同時にもしくは逐次的にまたは単一の単位剤形中で一緒に投与することができる。したがって、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。
単一の剤形を生成するためにキャリア材料と組み合わせられ得る、本発明の化合物と追加の治療剤との両方の（上記のような追加の治療剤を含む組成物中での）量は、処置される宿主および特定の投与方式に応じて変わる。好ましくは、この発明の組成物は、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１～１００ｍｇの間の投薬量の本発明の化合物が投与され得るように製剤化されるべきである。
追加の治療剤を含むこれらの組成物において、その追加の治療剤およびこの発明の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、このような組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法において必要とされる量より少ない。このような組成物において、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１～１，０００μｇの間の投薬量の追加の治療剤を投与することができる。
この発明の組成物中に存在する１つまたはそれより多くの他の治療剤の量は、唯一の活性な薬剤としてその治療剤を含む組成物で通常投与される量以下になり得る。好ましくは、本開示の組成物中の１つまたはそれより多くの他の治療剤の量は、唯一の治療上活性な薬剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲である。いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、その薬剤が通常投与される量の、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％の投薬量で投与される。本明細書中で使用される場合、語句「通常投与される」とは、ＦＤＡが承認した治療剤がＦＤＡラベルインサートにより投与を提供されている量を意味する。
この発明の化合物、またはその薬学的組成物はまた、プロテーゼ、人工弁、移植血管、ステントおよびカテーテルなどの埋込み可能な医療デバイスをコーティングするための組成物中に組み込まれてもよい。例えば、血管ステントは、再狭窄（傷害後の血管壁の再狭小化）を克服するために使用されている。しかし、ステントまたは他の埋込み可能なデバイスを使用する患者には、血餅形成または血小板活性化のリスクがある。これらの不要な効果は、デバイスをキナーゼ阻害剤を含む薬学的に受容可能な組成物でプレコーティングすることによって、防ぐまたは軽減することができる。この発明の化合物でコーティングされた埋込み可能なデバイスが、本発明の別の実施形態である。
例示的な腫瘍免疫剤（ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ ａｇｅｎｔ）
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、腫瘍免疫剤である。本明細書中で使用される場合、用語「腫瘍免疫剤」とは、被験体における免疫反応を増強し、刺激し、そして／または上方調節するために有効な薬剤をいう。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤の、本発明の化合物との投与は、がんの処置において相乗効果を有する。
腫瘍免疫剤は、例えば、低分子薬物、抗体、または生物学的もしくは低分子であり得る。生物学的腫瘍免疫剤の例としては、がんワクチン、抗体、およびサイトカインが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、モノクローナル抗体は、ヒト化抗体またはヒト抗体である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞の（ｉ）刺激（共刺激を含む）受容体のアゴニスト、または（ｉｉ）阻害（共阻害を含む）シグナルのアンタゴニストであり、これらの両方が、抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅をもたらす。
刺激分子および阻害分子の特定のものは、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバーである。共刺激受容体または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの１つの重要なファミリーは、Ｂ７ファミリーであり、これは、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－Ｈ１（ＰＤ－Ｌ１）、Ｂ７－ＤＣ（ＰＤ－Ｌ２）、Ｂ７－Ｈ２（ＩＣＯＳ－Ｌ）、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、およびＢ７－Ｈ６を含む。共刺激受容体または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの別のファミリーは、コグネイトＴＮＦ受容体ファミリーメンバーに結合する分子のＴＮＦファミリーであり、これは、ＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ－４０、ＯＸ－４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４－１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２－Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲを含む。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞活性化を阻害するサイトカイン（例えば、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＴＧＦ－β、ＶＥＧＦ、および他の免疫抑制性サイトカイン）、または免疫反応を刺激するための、Ｔ細胞活性化を刺激するサイトカインである。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物と腫瘍免疫剤との組み合わせ物は、Ｔ細胞応答を刺激し得る。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、（ｉ）Ｔ細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）（例えば、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン－１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ－１、およびＴＩＭ－４）；または（ｉｉ）Ｔ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト（例えば、Ｂ７－１、Ｂ７－２、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４－１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ－Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３およびＣＤ２８Ｈ）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＮＫ細胞の阻害受容体のアンタゴニスト、またはＮＫ細胞の活性化受容体のアゴニストである。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、リリルマブなどの、ＫＩＲのアンタゴニストである。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、マクロファージまたは単球を阻害または枯渇する薬剤であり、ＣＳＦ－１Ｒアンタゴニスト（例えば、ＲＧ７１５５（ＷＯ１１／７００２４、ＷＯ１１／１０７５５３、ＷＯ１１／１３１４０７、ＷＯ１３／８７６９９、ＷＯ１３／１１９７１６、ＷＯ１３／１３２０４４）またはＦＰＡ－００８（ＷＯ１１／１４０２４９；ＷＯ１３１６９２６４；ＷＯ１４／０３６３５７）が挙げられるＣＳＦ－１Ｒアンタゴニスト抗体）が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、正の共刺激受容体を連結するアゴニスト性剤、阻害性の受容体、アンタゴニスト、および抗腫瘍Ｔ細胞の頻度を全身的に増大させる１つまたはそれより多くの薬剤を介してシグナル伝達を減衰させる遮断剤、腫瘍微小環境内の異なる免疫抑制経路に打ち勝つ（例えば、阻害受容体の関与を遮断する（例えば、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１相互作用）、Ｔｒｅｇｓを枯渇もしくは阻害する（例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体（例えば、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ））を使用して、またはエキソビボ抗ＣＤ２５ビーズ枯渇により）、ＩＤＯなどの代謝酵素を阻害する、あるいはＴ細胞のエネルギーまたは枯渇を逆転／防止する）薬剤、ならびに先天性免疫活性化および／または炎症を腫瘍部位で誘発する薬剤から選択される。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＣＴＬＡ－４抗体である。いくつかの実施形態において、アンタゴニスト性ＣＴＬＡ－４抗体は、ＹＥＲＶＯＹ（イピリムマブ）またはトレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ－１アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニストは、注入により投与される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、プログラム細胞死－１（ＰＤ－１）受容体に特異的に結合し、そしてＰＤ－１活性を阻害する、抗体またはその抗原結合部分である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＰＤ－１抗体である。いくつかの実施形態において、アンタゴニスト性ＰＤ－１抗体は、ＯＰＤＩＶＯ（ニボルマブ）、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（ペムブロリズマブ）、またはＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３）である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ピディリズマブ（ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）（ＣＴ－０１１）であり得る。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＩｇＧ１のＦｃ部分に融合したＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ）の細胞外ドメインからなる、ＡＭＰ－２２４と呼ばれる組換えタンパク質である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６；ＷＯ２０１０／０７７６３４）、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ－９３６５５９（ＷＯ２００７／００５８７４）、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＷＯ２０１３／７９１７４）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＬＡＧ－３アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＬＡＧ－３抗体である。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６（ＷＯ１０／１９５７０、ＷＯ１４／０８２１８）、またはＩＭＰ－７３１もしくはＩＭＰ－３２１（ＷＯ０８／１３２６０１、ＷＯ００９／４４２７３）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ１３７抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ１３７抗体は、ウレルマブ（ｕｒｅｌｕｍａｂ）またはＰＦ－０５０８２５６６（ＷＯ１２／３２４３３）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。いくつかの実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、アゴニスト性ＧＩＴＲ抗体である。いくつかの実施形態において、ＧＩＴＲ抗体は、ＢＭＳ－９８６１５３、ＢＭＳ－９８６１５６、ＴＲＸ－５１８（ＷＯ００６／１０５０２１、ＷＯ００９／００９１１６）、またはＭＫ－４１６６（ＷＯ１１／０２８６８３）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、インドールアミン（２，３）－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＩＤＯアンタゴニストは、エパカドスタット（ＩＮＣＢ０２４３６０、Ｉｎｃｙｔｅ）；インドキシモド（ＮＬＧ－８１８９、ＮｅｗＬｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；カプマチニブ（ＩＮＣ２８０、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＤＣ－０９１９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ＰＦ－０６８４０００３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＢＭＳ：Ｆ００１２８７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；Ｐｈｙ９０６／ＫＤ１０８（Ｐｈｙｔｏｃｅｕｔｉｃａ）；キヌレニンを分解する酵素（Ｋｙｎａｓｅ、Ｋｙｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；およびＮＬＧ－９１９（ＷＯ０９／７３６２０、ＷＯ００９／１１５６６５２、ＷＯ１１／５６６５２、ＷＯ１２／１４２２３７）から選択される。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＯＸ４０アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニストは、アゴニスト性ＯＸ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ－６３８３またはＭＥＤＩ－６４６９である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、アンタゴニスト性ＯＸ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、ＲＧ－７８８８（ＷＯ０６／０２９８７９）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ４０アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ４０アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０抗体は、ルカツムマブ（ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）またはダセツズマブ（ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ２７アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ２７アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ２７抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ２７抗体は、バーリルマブ（ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３）（ＷＯ１１／１０９４００）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、アバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、アフツズマブ（ａｆｕｔｕｚｕｍａｂ）、アレムツズマブ、アナツモマブマフェナトクス（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ ｍａｆｅｎａｔｏｘ）、アポリズマブ（ａｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、アテゾリマブ（ａｔｅｚｏｌｉｍａｂ）、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）、ブリナツモマブ（ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ）、ＢＭＳ－９３６５５９、カツマキソマブ（ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）、デュルバルマブ、エパカドスタット（ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ）、エプラツズマブ（ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ）、インドキシモド（ｉｎｄｏｘｉｍｏｄ）、イノツズマブオゾガマイシン、インテルムマブ（ｉｎｔｅｌｕｍｕｍａｂ）、イピリムマブ、イサツキシマブ（ｉｓａｔｕｘｉｍａｂ）、ランブロリズマブ（ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＭＥＤ１４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ニボルマブ、オビヌツズマブ（ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、オカラツズマブ（ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ、オラタツマブ（ｏｌａｔａｔｕｍａｂ）、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ（ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）、サマリズマブ（ｓａｍａｌｉｚｕｍａｂ）、またはトレメリムマブである。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、免疫刺激薬である。例えば、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１阻害性軸を遮断する抗体は、活性化された腫瘍反応性Ｔ細胞を開放することができ、免疫療法に感受性があるとは従来、考えられていなかった一部の腫瘍タイプを含めた、増加している数の腫瘍組織学における永続的な抗腫瘍応答を誘発することが臨床試験において示された。例えば、Ｏｋａｚａｋｉ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４，１２１２－１２１８；Ｚｏｕ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．８を参照されたい。抗ＰＤ－１抗体であるニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ、ＯＮＯ－４５３８、ＭＤＸ１１０６およびＢＭＳ－９３６５５８としても公知）は、以前の抗血管新生治療法の間またはその後に、疾患進行を経験したＲＣＣを有する患者における、全生存率を改善させる可能性を示した。
いくつかの実施形態において、免疫調節治療剤は、腫瘍細胞のアポトーシスを特異的に誘発する。本発明において使用することができる承認を受けている免疫調節治療剤には、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｙｓｔ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；インゲノールメブテート（Ｐｉｃａｔｏ（登録商標）、ＬＥＯ Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、免疫調節治療剤はがんワクチンである。いくつかの実施形態において、がんワクチンは、シプリューセル－Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ／Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（無症候性または最小限の症候性転移性の去勢抵抗性（ホルモン不応性）前立腺がんの処置に承認を受けている）；およびタリモジンラヘルパレプベク（Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標）、ＢｉｏＶｅｘ／Ａｍｇｅｎ、以前はＴ－ＶＥＣとして公知であった）（黒色腫における、切除不能な皮膚、皮下および節病巣の処置に承認を受けた、遺伝子修飾した腫瘍溶解性ウイルス治療法）から選択される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、肝細胞癌（ＮＣＴ０２５６２７５５）および黒色腫（ＮＣＴ００４２９３１２）に対する、ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているチミジンキナーゼ－（ＴＫ－）欠損ワクシニアウイルスである、ペキサスチモジンデバシレプベク（ＰｅｘａＶｅｃ／ＪＸ－５９４、ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前のＪｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）などの腫瘍溶解性ウイルス治療法；ペラレオレップ（Ｒｅｏｌｙｓｉｎ（登録商標）、Ｏｎｃｏｌｙｔｉｃｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）（結腸直腸がん（ＮＣＴ０１６２２５４３）；前立腺がん（ＮＣＴ０１６１９８１３）、頭頚部扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０１１６６５４２）、膵臓腺癌（ＮＣＴ００９９８３２２）および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（ＮＣＴ００８６１６２７）を含めた多数のがんにおける、ＲＡＳにより活性化されていない細胞では複製しない呼吸器腸管孤立ウイルス（レオウイルス）の変異体）；卵巣がん（ＮＣＴ０２０２８１１７）、結腸直腸がん、膀胱がん、頭頚部扁平上皮癌および唾液腺がん（ＮＣＴ０２６３６０３６）などの転移性または進行性上皮腫瘍における、エナデノツシレブ（ＮＧ－３４８、ＰｓｉＯｘｕｓ、以前はＣｏｌｏＡｄ１として公知であった）（Ｔ細胞受容体ＣＤ３タンパク質に特異的な完全長ＣＤ８０および抗体断片を発現するよう操作されているアデノウイルス）；黒色腫（ＮＣＴ０３００３６７６）、および腹膜疾患、結腸直腸がんまたは卵巣がん（ＮＣＴ０２９６３８３１）における、ＯＮＣＯＳ－１０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前のＯｎｃｏｓ）（ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているアデノウイルス）；ＧＬ－ＯＮＣ１（ＧＬＶ－１ｈ６８／ＧＬＶ－１ｈ１５３、Ｇｅｎｅｌｕｘ ＧｍｂＨ）（癌性腹膜炎（ＮＣＴ０１４４３２６０）；卵管がん、卵巣がん（ＮＣＴ０２７５９５８８）において、それぞれ、ベータ－ガラクトシダーゼ（ベータ－ｇａｌ）／ベータ－グルコロニダーゼまたはベータ－ｇａｌ／ヒトナトリウムヨウ素共輸送体（ｈＮＩＳ）を発現するよう操作されているワクシニアウイルスが検討された）；あるいは膀胱がん（ＮＣＴ０２３６５８１８）における、ＣＧ００７０（Ｃｏｌｄ Ｇｅｎｅｓｙｓ）（ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているアデノウイルス）から選択される。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＪＸ－９２９（ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前のＪｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（プロドラッグである５－フルオロシトシンを細胞毒性薬５－フルオロウラシルに変換することが可能な、シトシンデアミナーゼを発現するよう操作されている、ＴＫおよびワクシニア成長因子欠損ワクシニアウイルス）；ＴＧ０１およびＴＧ０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前のＯｎｃｏｓ）（難治性ＲＡＳ変異を標的とするペプチドをベースとする免疫療法剤）；およびＴＩＬＴ－１２３（ＴＩＬＴ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（Ａｄ５／３－Ｅ２Ｆ－デルタ２４－ｈＴＮＦα－ＩＲＥＳ－ｈＩＬ２０と表される操作されたアデノウイルス）；およびＶＳＶ－ＧＰ（ＶｉｒａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）のグリコタンパク質（ＧＰ）を発現するよう操作されており、抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞応答を向上するよう設計されている抗原を発現するようさらに操作され得る、水泡性口内炎ウイルス（ＶＳＶ））から選択される。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、キメラ抗原受容体すなわちＣＡＲを発現するよう操作されているＴ細胞である。このようなキメラ抗原受容体を発現するよう操作されているＴ細胞は、ＣＡＲ－Ｔ細胞と呼ばれる。
結合ドメインからなるＣＡＲが構築され、このドメインは、細胞表面抗原に特異的なモノクローナル抗体から誘導される、天然リガンドである一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）であって、Ｔリンパ球において活性化シグナルを生じることが可能な、ＴＣＲに由来するＣＤ３－ゼータシグナル伝達ドメインなどの、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の機能端部であるエンドドメインに融合している、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）から誘導され得る。抗原に結合すると、このようなＣＡＲは、エフェクター細胞における内因性シグナル伝達経路にリンクし、ＴＣＲ複合体により開始されるものと類似の活性シグナルを生じる。
例えば、いくつかの実施形態において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、米国特許第８，９０６，６８２号（６月；その全体が参照により本明細書に組み込まれている）に記載されているものの１つであり、この特許は、抗原結合ドメイン（ＣＤ１９に結合するドメインなど）を有する細胞外ドメインであって、Ｔ細胞抗原受容体複合体ゼータ鎖（ＣＤ３ゼータなど）の細胞内シグナル伝達ドメインに融合している、細胞外ドメインを含むよう操作されているＣＡＲ－Ｔ細胞を開示している。ＣＡＲは、Ｔ細胞において発現する場合、抗原結合特異性に基づいて、抗原認識の方向を変えることができる。ＣＤ１９の場合、抗原は、悪性Ｂ細胞上で発現する。２００を超える臨床試験が、現在、幅広い範囲の適応症において、ＣＡＲ－Ｔを使用して、進行中である［ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｒｅｓｕｌｔｓ？ｔｅｒｍ＝ｃｈｉｍｅｒｉｃ＋ａｎｔｉｇｅｎ＋ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ＆ｐｇ＝１］。
いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγｔ）のアクチベーターである。ＲＯＲγｔは、ＣＤ４＋（Ｔｈ１７）およびＣＤ８＋（Ｔｃ１７）Ｔ細胞のタイプ１７エフェクターサブセットの分化および維持、ならびにＮＫ細胞などの、ＩＬ－１７を発現する自然免疫細胞部分集合の分化において、重要な役割を有する転写因子である。いくつかの実施形態において、のアクチベーターは、固形腫瘍（ＮＣＴ０２９２９８６２）の処置に関する臨床試験において現在評価されているＬＹＣ－５５７１６（Ｌｙｃｅｒａ）である。
いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニストまたはアクチベーターである。ＴＬＲの好適なアクチベーターは、ＳＤ－１０１（Ｄｙｎａｖａｘ）などのＴＬＲ９のアゴニストまたはアクチベーターを含む。ＳＤ－１０１は、濾胞性Ｂ細胞および他のリンパ腫（ＮＣＴ０２２５４７７２）に関して現在、検討されている免疫刺激性ＣｐＧである。本発明において使用することができるＴＬＲ８のアゴニストまたはアクチベーターには、頭頚部の扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０２１２４８５０）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４３１５５９）に関して、現在、検討中のモトリモド（ＶＴＸ－２３３７、ＶｅｎｔｉＲｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
本発明において使用され得る他の腫瘍免疫剤としては、ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＣＤ１３７モノクローナル抗体；バーリルマブ（ＣＤＸ－１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、抗ＣＤ２７モノクローナル抗体；ＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＯＸ４０モノクローナル抗体；リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＫＩＲモノクローナル抗体；モナリズマブ（ｍｏｎａｌｉｚｕｍａｂ）（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）抗ＮＫＧ２Ａモノクローナル抗体；アンデカリキシマブ（ａｎｄｅｃａｌｉｘｉｍａｂ）（ＧＳ－５７４５、Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、抗ＭＭＰ９抗体；ＭＫ－４１６６（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）、抗ＧＩＴＲモノクローナル抗体が挙げられる。
いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、エロツズマブ、ミファムルチド、ｔｏｌｌ様受容体のアゴニストまたはアクチベーター、およびＲＯＲγｔのアクチベーターから選択される。
いくつかの実施形態において、免疫刺激治療剤は、組換えヒトインターロイキン１５（ｒｈＩＬ－１５）である。ｒｈＩＬ－１５は、診療所において、黒色腫および腎細胞癌（ＮＣＴ０１０２１０５９およびＮＣＴ０１３６９８８８）、ならびに白血病（ＮＣＴ０２６８９４５３）に対する治療剤として、試験されている。いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ－１２）である。いくつかの実施形態において、ＩＬ－１５ベースの免疫治療剤は、ヘテロ二量体ＩＬ－１５（ｈｅｔＩＬ－１５、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ａｄｍｕｎｅ）であり、これは、可溶性ＩＬ－１５結合タンパク質ＩＬ－１５受容体α鎖に複合体化した、内因性ＩＬ－１５の合成形態からなる融合複合体（ＩＬ１５：ｓＩＬ－１５ＲＡ）であり、これは、黒色腫、腎細胞癌、非小細胞肺がんおよび頭頚部扁平上皮癌（ＮＣＴ０２４５２２６８）に関して、第１相臨床試験で試験されている。いくつかの実施形態において、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ－１２）は、ＮＭ－ＩＬ－１２（Ｎｅｕｍｅｄｉｃｉｎｅｓ、Ｉｎｃ．）、ＮＣＴ０２５４４７２４、またはＮＣＴ０２５４２１２４である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ＥＴ．ＡＬ．，”Ｂｉｇ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｆｏｒ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ，”Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０１５，Ｖｏｌ．１４，ｐａｇｅｓ ６０３－６２２に記載されるものから選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．の表１に記載される例から選択される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ＥＴ．ＡＬの表２に列挙されるものから選択される腫瘍免疫的標的を標的化する、低分子である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．の表２に列挙されるものから選択される低分子薬剤である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｐｅｔｅｒ Ｌ．Ｔｏｏｇｏｏｄ，”Ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ，”Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１８，Ｖｏｌ．２８，ｐａｇｅｓ ３１９－３２９に記載される低分子腫瘍免疫剤から選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｐｅｔｅｒ Ｌ．Ｔｏｏｇｏｏｄに記載される経路を標的化する薬剤である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｓａｎｄｒａ Ｌ．Ｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，”Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔ ｃｅｌｌ ｅｎｇａｇｅｒ（ＢｉＴＥ（Ｒ））ａｎｔｉｂｏｄｙ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ ｃａｎ ｍｅｄｉａｔｅ ｂｙｓｔａｎｄｅｒ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｋｉｌｌｉｎｇ”，ＰＬｏＳ ＯＮＥ １２（８）：ｅ０１８３３９０に記載されるものから選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＣＤ１９／ＣＤ３二重特異的抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＥＧＦＲ／ＣＤ３二重特異的抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させる。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させ、これは、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ－１）および巻き添え（ｂｙｓｔａｎｄｅｒ）細胞のＦＡＳの上方調節を誘導するサイトカインを放出する。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させ、これは、巻き添え細胞溶解の誘導をもたらす。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、固形腫瘍内にある。いくつかの実施形態において、溶解する巻き添え細胞は、ＢｉＴＥ（登録商標）により活性化されたＴ細胞の近隣にある。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）ネガティブがん細胞を含む。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、ＥＧＦＲネガティブがん細胞を含む。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ１軸および／またはＣＴＬＡ４を遮断する抗体である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、エキソビボで増殖した腫瘍浸潤Ｔ細胞である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞を腫瘍関連表面抗原（ＴＡＡｓ）と直接接続させる、二重特異的抗体構築物またはキメラ抗体受容体（ＣＡＲ）である。
例示的な免疫チェックポイント阻害剤
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、本明細書中に記載されるような免疫チェックポイント阻害剤である。
用語「チェックポイント阻害剤」は、本明細書で使用する場合、がん細胞が患者の免疫系を回避するのを阻止するのに有用な作用剤に関する。抗腫瘍免疫破壊の主な機序の１つは「Ｔ細胞の疲弊」として公知であり、これは、阻害性受容体の上方調節をもたらす抗原への長期曝露に起因する。これらの阻害性受容体は、無差別な免疫反応を予防するために、免疫チェックポイントとして働く。
ＰＤ－１、および細胞毒性Ｔ－リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４、ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ；ＣＤ２７２）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン－３（Ｔｉｍ－３）、リンパ球活性化遺伝子－３（Ｌａｇ－３；ＣＤ２２３）などの共阻害性受容体は、チェックポイント調節因子と称されることが多い。それらは、細胞周期進行および他の細胞内シグナル伝達過程が進行するべきかを細胞外情報が指令することを可能にする、分子「ゲートキーパー」として働く。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ－１への抗体である。ＰＤ－１は、プログラム細胞死１受容体（ＰＤ－１）に結合して、この受容体が阻害性リガンドＰＤＬ－１に結合するのを阻止し、こうして、腫瘍が宿主の抗腫瘍免疫応答を抑制する能力を無効にする。
１つの局面において、チェックポイント阻害剤は、生物学的治療剤または低分子である。別の局面において、チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、融合タンパク質またはそれらの組み合わせである。さらなる局面において、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーのリガンドまたはそれらの組み合わせから選択されるチェックポイントタンパク質を阻害する。追加的な局面において、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーのリガンドまたはそれらの組み合わせから選択されるチェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する。ある局面において、チェックポイント阻害剤は、免疫刺激剤、Ｔ細胞成長因子、インターロイキン、抗体、ワクチンまたはそれらの組み合わせである。さらなる局面において、インターロイキンはＩＬ－７またはＩＬ－１５である。特定の局面において、インターロイキンは、グリコシル化ＩＬ－７である。追加的な局面において、ワクチンは樹状細胞（ＤＣ）ワクチンである。
チェックポイント阻害剤には、免疫系の阻害経路を統計的に有意な方法で、遮断または阻害する任意の薬剤が含まれる。このような阻害剤は、低分子阻害剤を含むことができる、あるいは免疫チェックポイント受容体に結合して遮断または阻害する抗体またはその抗原結合断片、あるいは免疫チェックポイント受容体リガンドに結合して遮断または阻害する抗体を含むことができる。遮断または阻害のために標的とされ得る例示的な免疫チェックポイント分子には、以下に限定されないが、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４（ＣＤ２ファミリーの分子に属し、ＮＫ、γδおよびメモリＣＤ８＋（αβ）Ｔ細胞のすべてに発現する）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５とも称される）、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１およびＣＨＫ２キナーゼ、Ａ２ａＲおよび様々なＢ－７ファミリーのリガンドが含まれる。Ｂ７ファミリーのリガンドには、以下に限定されないが、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－ＤＣ、Ｂ７－Ｈ１、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５、Ｂ７－Ｈ６およびＢ７－Ｈ７が含まれる。チェックポイント阻害剤には、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０およびＣＧＥＮ－１５０４９のうちの１つまたは複数に結合して、その活性を遮断または阻害する、抗体もしくはその抗原結合断片、他の結合タンパク質、生物治療剤または低分子が含まれる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤には、トレメリムマブ（ＣＴＬＡ－４ブロッキング抗体）（抗ＯＸ４０）、ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体（抗Ｂ７－Ｈ１；ＭＥＤＩ４７３６）、ＭＫ－３４７５（ＰＤ－１ブロッカー）、ニボルマブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標）；アキシチニブ；抗ＰＤ１抗体）、ＣＴ－０１１（抗ＰＤ１抗体）、ＢＹ５５モノクローナル抗体、ＡＭＰ２２４（抗ＰＤＬ１抗体）、ＢＭＳ－９３６５５９（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＰＬＤＬ３２８０Ａ（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（抗ＰＤＬ１抗体）およびイピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４チェックポイント阻害剤）が含まれる。チェックポイントタンパク質リガンドには、以下に限定されないが、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＣＤ２８、ＣＤ８６およびＴＩＭ－３が含まれる。
特定の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストおよびＣＴＬＡ－４アンタゴニストから選択される。いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））およびペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（抗ＰＤ－１抗体、Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ペムブロリズマブ（抗ＰＤ－１抗体、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４抗体、Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；デュルバルマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；およびアテゾリズマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）から選択される。
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ランブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、ニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８）、ピディリズマブ（ＣＴ－０１１）、ＡＭＰ－２２４、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ－９３６５５９、イピリムマブ、リリルマブ（ｌｉｒｌｕｍａｂ）、ＩＰＨ２１０１、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））またはトレメリムマブからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）（基底細胞癌（ＮＣＴ０３１３２６３６）；ＮＳＣＬＣ（ＮＣＴ０３０８８５４０）；皮膚扁平上皮癌（ＮＣＴ０２７６０４９８）；リンパ腫（ＮＣＴ０２６５１６６２）；および黒色腫（ＮＣＴ０３００２３７６）を有する患者において試験された抗ＰＤ－１抗体）；びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫および多発性骨髄腫に関する臨床試験中の、ピジリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）（ＣＴ－０１１としても公知であり、ＰＤ－１に結合する抗体）；非小細胞肺がん、メルケル細胞癌、中皮腫、固形腫瘍、腎がん、卵巣がん、膀胱がん、頭頚部がん、および胃がんに関する臨床試験中の、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）（ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても公知であり、完全ヒトＩｇＧ１抗ＰＤ－Ｌ１抗体）；または非小細胞肺がん、黒色腫、トリプルネガティブ乳がんおよび進行性、転移性固形腫瘍に関する臨床試験中の、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（ＰＤ－１に結合する阻害性抗体）である。トレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６；Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）は、中皮腫、結腸直腸がん、腎臓がん、乳がん、肺がんおよび非小細胞肺がん、膵臓導管腺癌、膵臓がん、生殖細胞がん、頭頚部の扁平上皮細胞がん、肝細胞癌、前立腺がん、子宮内膜がん、肝臓における転移性がん、肝臓がん、大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、卵巣がん、子宮頚がん、転移性未分化甲状腺がん、尿路上皮がん、卵管がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、軟組織肉腫および黒色腫を含めた、いくつかの適応症に関する臨床試験において検討された、ＣＴＬＡ－４に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。ＡＧＥＮ－１８８４（Ａｇｅｎｕｓ）は、進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２６９４８２２）について、第１相臨床試験において現在検討中の、抗ＣＴＬＡ４抗体である。
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、Ｔ細胞免疫グロブリンムチン含有タンパク質－３（ＴＩＭ－３）の阻害剤である。本発明において使用することができるＴＩＭ－３阻害剤には、ＴＳＲ－０２２、ＬＹ３３２１３６７およびＭＢＧ４５３が含まれる。ＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０２８１７６３３）において現在、検討中の抗ＴＩＭ－３抗体である。ＬＹ３３２１３６７（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０３０９９１０９）において現在、検討中の抗ＴＩＭ－３抗体である。ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、進行性悪性腫瘍（ＮＣＴ０２６０８２６８）において現在、検討中の抗ＴＩＭ－３抗体である。
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ある種のＴ細胞およびＮＫ細胞上の免疫受容体である、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体、すなわちＴＩＧＩＴの阻害剤である。本発明において使用することができるＴＩＧＩＴ阻害剤には、ＢＭＳ－９８６２０７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０２９１３３１３）；ＯＭＰ－３１３Ｍ３２（Ｏｎｃｏｍｅｄ）；および抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０３１１９４２８）が含まれる。
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）の阻害剤である。本発明において使用することができるＬＡＧ－３阻害剤には、ＢＭＳ－９８６０１６およびＲＥＧＮ３７６７およびＩＭＰ３２１が含まれる。抗ＬＡＧ－３抗体である、ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）は、神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）において、現在、検討されている。ＲＥＧＮ３７６７（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）もまた、抗ＬＡＧ－３抗体であり、悪性腫瘍（ＮＣＴ０３００５７８２）において現在、検討中である。ＩＭＰ３２１（Ｉｍｍｕｔｅｐ Ｓ．Ａ．）は、ＬＡＧ－３－Ｉｇ融合タンパク質であり、黒色腫（ＮＣＴ０２６７６８６９）；腺癌（ＮＣＴ０２６１４８３３）；および転移性乳がん（ＮＣＴ００３４９９３４）において検討されている。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＯＸ４０アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＯＸ４０アゴニストには、転移性腎臓がん（ＮＣＴ０３０９２８５６）ならびに進行性がんおよび新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２；ＮＣＴ０５０８２５６６）における、ＰＦ－０４５１８６００／ＰＦ－８６００（Ｐｆｉｚｅｒ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；がんの第１相臨床試験（ＮＣＴ０２５２８３５７）におけるＧＳＫ３１７４９９８（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２３１８３９４およびＮＣＴ０２７０５４８２）におけるＭＥＤＩ０５６２（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；結腸直腸がん（ＮＣＴ０２５５９０２４）、乳がん（ＮＣＴ０１８６２９００）、頭頚部がん（ＮＣＴ０２２７４１５５）および転移性前立腺がん（ＮＣＴ０１３０３７０５）を有する患者における、ＭＥＤＩ６４６９（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ならびに進行性がん（ＮＣＴ０２７３７４７５）におけるＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＤ１３７（４－１ＢＢとも呼ばれる）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ１３７アゴニストには、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＮＣＴ０２９５１１５６）、ならびに進行性がんおよび新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２およびＮＣＴ０５０８２５６６）における、ウトミルマブ（ＰＦ－０５０８２５６６、Ｐｆｉｚｅｒ）（アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体）；黒色腫および皮膚がん（ＮＣＴ０２６５２４５５）ならびに神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）におけるウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＤ２７アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ２７アゴニストには、扁平上皮細胞頭頚部がん、卵巣癌、結腸直腸がん、腎細胞がんおよび神経膠芽腫（ＮＣＴ０２３３５９１８）、リンパ腫（ＮＣＴ０１４６０１３４）、ならびに神経膠腫および星状細胞腫（ＮＣＴ０２９２４０３８）におけるバルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＣＤ２７抗体）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、グルココルチコイド誘発性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＧＩＴＲアゴニストには、悪性黒色腫および他の悪性固形腫瘍（ＮＣＴ０１２３９１３４およびＮＣＴ０２６２８５７４）におけるＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；固形腫瘍およびリンパ腫（ＮＣＴ ０２７４０２７０）におけるＧＷＮ３２３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；進行性がん（ＮＣＴ０２６９７５９１およびＮＣＴ０３１２６１１０）におけるＩＮＣＡＧＮ０１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；固形腫瘍（ＮＣＴ０２１３２７５４）におけるＭＫ－４１６６（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）、ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２５８３１６５）におけるＭＥＤＩ１８７３（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを有するアゴニスト性六量体ＧＩＴＲリガンド分子）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、誘発性Ｔ細胞共刺激剤（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８としても公知）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＩＣＯＳアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０２５２０７９１）におけるＭＥＤＩ－５７０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）；第１相試験（ＮＣＴ０２７２３９５５）における、ＧＳＫ３３５９６０９（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）；第１相試験（ＮＣＴ０２９０４２２６）における、ＪＴＸ－２０１１（Ｊｏｕｎｃｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、キラーＩｇＧ様受容体（ＫＩＲ）阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＫＩＲ阻害剤には、白血病（ＮＣＴ０１６８７３８７、ＮＣＴ０２３９９９１７、ＮＣＴ０２４８１２９７、ＮＣＴ０２５９９６４９）、多発性骨髄腫（ＮＣＴ０２２５２２６３）およびリンパ腫（ＮＣＴ０１５９２３７０）における、リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ／Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（抗ＫＩＲ抗体）；骨髄腫（ＮＣＴ０１２２２２８６およびＮＣＴ０１２１７２０３）における、ＩＰＨ２１０１（１－７Ｆ９、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）；ならびにリンパ腫（ＮＣＴ０２５９３０４５）における、ＩＰＨ４１０２（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）（長い細胞質尾部の３つのドメイン（ＫＩＲ３ＤＬ２）に結合する抗ＫＩＲ抗体）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＤ４７とシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰａ）との間の相互作用のＣＤ４７阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ４７／ＳＩＲＰａ阻害剤には、第１相試験（ＮＣＴ０３０１３２１８）における、ＡＬＸ－１４８（Ａｌｅｘｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＣＤ４７に結合してＣＤ４７／ＳＩＲＰａ媒介性シグナル伝達を阻止する（ＳＩＲＰａ）のアンタゴニスト性変異体）；第１相の臨床試験（ＮＣＴ０２８９０３６８およびＮＣＴ０２６６３５１８）における、ＴＴＩ－６２１（ＳＩＲＰａ－Ｆｃ、Ｔｒｉｌｌｉｕｍ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＳＩＲＰａのＮ末端ＣＤ４７結合ドメインとヒトＩｇＧ１のＦｃドメインとを連結させることにより生成する可溶性組換え融合タンパク質は、ヒトＣＤ４７に結合して、ヒトＣＤ４７がその「私を食べないで（ｄｏ ｎｏｔ ｅａｔ」）シグナルをマクロファージに送るのを阻止することにより作用する）；白血病（ＮＣＴ０２６４１００２）における、ＣＣ－９０００２（Ｃｅｌｇｅｎｅ）（抗ＣＤ４７抗体）；ならびに結腸直腸の新生物および固形腫瘍（ＮＣＴ０２９５３７８２）、急性骨髄性白血病（ＮＣＴ０２６７８３３８）およびリンパ腫（ＮＣＴ０２９５３５０９）における、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４（Ｆｏｒｔｙ Ｓｅｖｅｎ，Ｉｎｃ．）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＤ７３阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ７３阻害剤には、固形腫瘍（ＮＣＴ０２５０３７７４）における、ＭＥＤＩ９４４７（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）（抗ＣＤ７３抗体）；および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７５４１４１）における、ＢＭＳ－９８６１７９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（抗ＣＤ７３抗体）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、インターフェロン遺伝子タンパク質の刺激因子（ＳＴＩＮＧ、膜貫通タンパク質１７３またはＴＭＥＭ１７３としても公知）のアゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＳＴＩＮＧのアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０３０１０１７６）における、ＭＫ－１４５４（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性合成環式ジヌクレオチド）；ならびに第１相試験（ＮＣＴ０２６７５４３９およびＮＣＴ０３１７２９３６）における、ＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ８１５、Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（アゴニスト性合成環式ジヌクレオチド）が含まれる。
いくつかの実施形態において、ＭＤＭ２の阻害／分解は、ＣＤＮ誘導ＳＴＩＮＧシグナル伝達および抗腫瘍免疫を有意に増強することができる（Ｐｅｉ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎ． Ｌｅｔｔ． ［００９５６２０１９， ４５０：１１０）。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＳＦ１Ｒ阻害剤には、結腸直腸がん、膵臓がん、転移性および進行性がん（ＮＣＴ０２７７７７１０）ならびに黒色腫、非小細胞肺がん、扁平上皮細胞頭頚部がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４５２４２４）における、ペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７、Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）（ＣＳＦ１Ｒ低分子阻害剤）；ならびに膵臓がん（ＮＣＴ０３１５３４１０）、黒色腫（ＮＣＴ０３１０１２５４）および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７１８９１１）における、ＩＭＣ－ＣＳ４（ＬＹ３０２２８５５、Ｌｉｌｌｙ）（抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体）；ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２８２９７２３）における、ＢＬＺ９４５（４－［２（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－ベンゾチアゾール－６－イルオキシル］－ピリジン－２－カルボン酸メチルアミド、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（ＣＳＦ１Ｒの経口利用可能な阻害剤）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤には、頭頚部の新生物（ＮＣＴ０２６４３５５０）および慢性リンパ球性白血病（ＮＣＴ０２５５７５１６）における、モナリズマブ（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）（抗ＮＫＧ２Ａ抗体）が含まれる。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、またはピディリズマブから選択される。
例示
略語
Ａｃ： アセチル
ＡｃＯＨ： 酢酸
ＡＣＮ： アセトニトリル
Ａｄ： アダマンチル
ＡＩＢＮ： ２，２’－アゾビスイソブチロニトリル
Ａｎｈｙｄ： 無水
Ａｑ： 水性
Ｂ２Ｐｉｎ２： ビス（ピナコラト）ジボロン－４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）
ＢＩＮＡＰ： ２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル
ＢＨ３： ボラン
Ｂｎ： ベンジル
Ｂｏｃ： ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ： ジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
ＢＰＯ： 過酸化ベンゾイル
ｎＢｕＯＨ： ｎ－ブタノール
ＣＤＩ： カルボニルジイミダゾール
ＣＯＤ： シクロオクタジエン
ｄ： 日
ＤＡＢＣＯ： １，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＡＳＴ： ジメチルアミノ硫黄トリフルオリド
ｄｂａ： ジベンジリデンアセトン
ＤＢＵ： １，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＤＣＥ： １，２－ジクロロエタン
ＤＣＭ： ジクロロメタン
ＤＥＡ： ジエチルアミン
ＤＨＰ： ジヒドロピラン
ＤＩＢＡＬ－Ｈ： ジイソブチルアンモニウム水素化物
ＤＩＰＡ： ジイソプロピルアミン
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ： Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ： Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ： １，２－ジメトキシエタン
ＤＭＡＰ： ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ： Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ： Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン
ＤＭＳＯ－ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ： ジフェニルホスホリルアジド
ｄｐｐｆ： １，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣまたはＥＤＣＩ： １－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジ
イミド塩酸塩
ｅｅ： エナンチオマー過剰率
ＥＳＩ： エレクトロスプレーイオン化
ＥＡ： 酢酸エチル
ＥｔＯＡｃ： 酢酸エチル
ＥｔＯＨ： エタノール
ＦＡ： ギ酸
ｈまたはｈｒｓ： 時間
ＨＡＴＵ： Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール
－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ： 塩酸
ＨＰＬＣ： 高速液体クロマトグラフィー
ＨＯＡｃ： 酢酸
ＩＢＸ： ２－ヨードキシ安息香酸
ＩＰＡ： イソプロピルアルコール
ＫＨＭＤＳ： カリウムヘキサメチルジシラジド
Ｋ２ＣＯ３： 炭酸カリウム
ＬＡＨ： 水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ： リチウムジイソプロピルアミド
ｍ－ＣＰＢＡ： メタ－クロロ過安息香酸
Ｍ： モル濃度
ＭｅＣＮ： アセトニトリル
ＭｅＯＨ： メタノール
Ｍｅ２Ｓ： ジメチルスルフィド
ＭｅＯＮａ： ナトリウムメチレート
ＭｅＩ： ヨードメタン
ｍｉｎ： 分
ｍＬ： ミリリットル
ｍＭ： ミリモル濃度
ｍｍｏｌ： ミリモル
ＭＰａ： メガパスカル
ＭＯＭＣｌ： メチルクロロメチルエーテル
ＭｓＣｌ： メタンスルホニルクロリド
ＭＴＢＥ： メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ｎＢｕＬｉ： ｎ－ブチルリチウム
ＮａＮＯ２： 亜硝酸ナトリウム
ＮａＯＨ： 水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４： 硫酸ナトリウム
ＮＢＳ： Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ： Ｎ－クロロスクシンイミド
ＮＦＳＩ： Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド
ＮＭＯ： Ｎ－メチルモルホリンＮ－オキシド
ＮＭＰ： Ｎ－メチルピロリジン
ＮＭＲ： 核磁気共鳴
℃： セ氏の度
Ｐｄ／Ｃ： 炭素担持パラジウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）２： 酢酸パラジウム
ＰＢＳ： リン酸緩衝化食塩水
ＰＥ： 石油エーテル
ＰＯＣｌ３： オキシ塩化リン
ＰＰｈ３： トリフェニルホスフィン
ＰｙＢＯＰ： （ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｒｅｌ： 相対
Ｒ．Ｔ．またはｒｔ： 室温
ｓａｔ： 飽和
ＳＥＭＣｌ： クロロメチル－２－トリメチルシリルエチルエーテル
ＳＦＣ： 超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＯＣｌ２： 二塩化硫黄
ｔＢｕＯＫ： カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
ＴＢＡＢ： テトラブチルアンモニウムブロミド
ＴＢＡＩ： テトラブチルアンモニウムヨージド
ＴＥＡ： トリエチルアミン
Ｔｆ： トリフルオロメタンスルホネート
ＴｆＡＡ、ＴＦＭＳＡまたはＴｆ２Ｏ： トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＦＡ： トリフルオロ酢酸
ＴＩＰＳ： トリイソプロピルシリル
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン
ＴＨＰ： テトラヒドロピラン
ＴＬＣ： 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＥＤＡ： テトラメチルエチレンジアミン
ｐＴＳＡ： パラ－トルエンスルホン酸
ｗｔ： 重量
Ｘａｎｔｐｈｏｓ： ４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
一般的合成法
以下の実施例は、本発明の例示を意図しており、本発明に関する限定として解釈されるべきではない。温度は、摂氏度で示されている。特に言及されていない場合、溶媒蒸発はすべて、減圧下で、好ましくは約１５ｍｍＨｇ～１００ｍｍＨｇ（＝２０～１３３ｍｂａｒ）の間で行われた。最終生成物、中間体および出発原料の構造は、標準的分析方法、例えば微量分析および分光学的特徴付け、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認する。使用されている略語は、当技術分野において従来のものである。
本発明の化合物を合成するために利用した出発原料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒はすべて、市販されているか、または当業者に公知の有機合成法（Ｈｏｕｂｅｎ－Ｗｅｙｌ ４ｔｈ Ｅｄ．１９５２，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｖｏｌｕｍｅ ２１）により生成することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示されている通り、当業者に公知の有機合成法により生成することができる。
全ての反応を、他に記載されない限り、窒素またはアルゴン下で行う。
プロトンＮＭＲ（１Ｈ ＮＭＲ）を、重水化溶媒中で行う。本明細書中に開示される特定の化合物において、１つまたはそれより多くの１Ｈシフトは、残留するプロテオ（ｐｒｏｔｅｏ）溶媒信号と重なる。これらの信号は、本明細書中で以下に提供される実験において、報告されていない。
Figure 2023518423000932
酸性ＬＣＭＳデータについて： ＬＣＭＳを、エレクトロスプレーイオン化および四重ＭＳ検出器［ＥＳ＋ｖｅによりＭＨ＋を得る］を備え付け、そしてＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｆｌａｓｈ（登録商標） ＲＰ－１８ｅ ２５×２．０ｍｍを備え付け、水中０．０３７５ｖｏｌ％のＴＦＡ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中０．０１８７５ｖｏｌ％のＴＦＡ（溶媒Ｂ）で溶出する、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤまたはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ２０２０で記録した。他のＬＣＭＳを、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０ Ｍａｓｓ検出器を取り付けたＡｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＲＲＬＣで記録した。使用したカラムは、ＢＥＨ Ｃ１８ ５０×２．１ｍｍ、１．７ミクロンであった。カラムの流れは０．５５ｍｌ／分であり、そして移動相（Ａ）水中０．１％のギ酸中２ｍＭの酢酸アンモニウム、および（Ｂ）アセトニトリル中０．１％のギ酸を使用した。
塩基性ＬＣＭＳデータについて： ＬＣＭＳを、エレクトロスプレーイオン化および四重ＭＳ検出器［ＥＳ＋ｖｅとしてＭＨ＋を与える］を備え付け、そして５ｍｍのＣ１８－コートシリカを充填したＸｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍカラム、または５ｍｍのＣ１８－コートシリカを充填したＫｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍカラムを備え付け、水中０．０５ｖｏｌ％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル（溶媒Ｂ）で溶出する、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤまたはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０２０で記録した。
ＨＰＬＣ分析方法： ＨＰＬＣを、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ、５ミクロンで行った。カラムの流れは１．０ｍｌ／分であり、そして移動相（Ａ）水中０．１％のアンモニアおよび（Ｂ）アセトニトリル中０．１％のアンモニアを使用した。
Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ分析方法： 化合物を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰおよびＵＶ検出器で精製した。使用したカラムは、Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８（２５０×１９）ｍｍ、５μであった。カラムの流れは１６．０ｍｌ／分であった。移動相（Ａ）水中０．１％のギ酸および（Ｂ）アセトニトリルを使用し、塩基性の方法は、（Ａ）水中５ｍＭの重炭酸アンモニウムおよび０．１％のＮＨ３および（Ｂ）アセトニトリル、または（Ａ）水中０．１％の水酸化アンモニウムおよび（Ｂ）アセトニトリルを使用した。ＵＶスペクトルを２０２ｎｍおよび２５４ｎｍで記録した。
ＮＭＲ方法： １Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａ Ｓｈｉｅｌｄ Ａｄｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚ／５ｍｍ Ｐｒｏｂｅ（ＢＢＦＯ）で記録した。化学シフトを、パーツパーミリオンで報告する。
以下の実施例に示されるように、ある特定の例示的実施形態では、化合物は、下記の一般手順に従って調製される。一般的方法は、本発明のある特定の化合物の合成を示すが、以下の一般的方法、および当業者に公知である他の方法が、すべての化合物ならびに本明細書に記載されるようなこれらの化合物の各々のサブクラスおよび種に適用され得ることが、理解される。
中間体
［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート（中間体Ａ）
Figure 2023518423000933
工程１ － ５－オキソテトラヒドロフラン－２－カルボン酸
２－アミノペンタン二酸（２１０ｇ、１．４３ｍｏｌ、ＣＡＳ＃６１７－６５－２）のＨ２Ｏ（８００ｍＬ）およびＨＣｌ（１２Ｍ、２１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＮＯ２（１４７ｇ、２．１３ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４００ｍＬ）中の溶液を－５℃で添加した。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮し、次いで、ＥＡ（５００ｍＬ）に溶解し、濾過し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗浄溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２００ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.43 (s, 1H), 5.02 - 4.95 (m, 1H), 2.67 - 2.38 (m, 4H)
工程２ － Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－オキソ－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド
５－オキソテトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１２０ｇ、９２２ｍｍｏｌ）に、ＳＯＣｌ２（２４６ｇ、２．０７ｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。混合物を８５℃で３時間撹拌し、次いで、混合物を１５℃で６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をＮ２下、０℃で乾燥ＤＣＭ（１Ｌ）に溶解した。その後、Ｅｔ３Ｎ（１８７ｇ、１．８４ｍｏｌ）および４－メトキシベンジルアミン（１０１ｇ、７３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中の溶液を加え、次いで、混合物を１５℃で３時間撹拌した。完了したら、水（６００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を０．５Ｍ ＨＣｌ（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、表題化合物（１３８ｇ、収率６０％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.22 - 7.20 (d, J = 8.0, 1H), 6.89 - 6.87 (d, J = 8.0, 1H), 4.90 - 4.86 (m, 1H), 4.47 - 4.4.36 (m, 2H) 3.81 (s, 3H), 2.67 - 2.64 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.40 - 2.38 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 272.0 (M+Na) +.
工程３ － ３－ヒドロキシ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－オキソ－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１３８ｇ、５５３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５００ｍＬ）中の溶液を－７８℃に冷却した。次いで、無水ＴＨＦ（１０００ｍＬ）の溶液中のｔ－ＢｕＯＫ（６２．７ｇ、５５９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、－７８℃でゆっくり滴下により添加した。得られた反応混合物を－４０℃で１時間攪拌した。完了したら、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、表題化合物（１２８ｇ、収率９２％）を白色固体として得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.32 (m, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (s, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 1.80 (dq, J = 4.8, 13.1 Hz, 1H).
工程４ － ［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート
３－ヒドロキシ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（４３．０ｇ、１７３ｍｍｏｌ）およびピリジン（２７．３ｇ、３４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホネート（７３．０ｇ、２５８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。混合物をＮ２下で－１０℃で１．５時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１／８：１）によって精製して、表題化合物（４５．０ｇ、収率６８％）を淡黄色ガム状物質として得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 - 6.82 (m, 2H), 5.32 - 5.28 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.02 - 2.97 (m, 1H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 2.41 - 2.35 (m, 2H).
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体Ｂ）
Figure 2023518423000934
工程１ － ２－ブロモ－Ｎ－メチル－６－ニトロ－アニリン
１－ブロモ－２－フルオロ－３－ニトロ－ベンゼン（４０．０ｇ、１８１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５８５３４－９４－４）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＮＨ２（２Ｍ、４００ｍＬ）を添加した。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４０．０ｇ、収率９５％）を赤色油状物として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 230.9 (M+H) +.
工程２ － ３－ブロモ－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン
２－ブロモ－Ｎ－メチル－６－ニトロ－アニリン（２３．０ｇ、９９．５ｍｍｏｌ）のＥＡ（３００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃に加温した。次いで、Ｆｅ（２２．２ｇ、３９８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、混合物を８０℃に約４時間加熱した。完了したら、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２０．０ｇ、収率９９％）を赤色油状物として得た。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 6.73 - 6.70 (m, 1H), 6.68 - 6.60 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.67 (s, 1H), 2.58 (s, 3H).
工程３ － ４－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン
３－ブロモ－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン（２０．０ｇ、９９．４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３００ｍＬ）中の混合物に、ＣＤＩ（３２．２ｇ、１９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下にて８５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈すると、固体沈殿が形成され、これを濾別した。固体を水（１Ｌ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物（２０．０ｇ、収率８８％）を白色固体として得た。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 3.55 (s, 3H).
工程４ － ３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（１２．０ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（７．１２ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間攪拌した。続いて、ＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液中の［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート（２０．１ｇ、５２．８ｍｍｏｌ、中間体ＩＱ）を滴下により添加した。得られた反応混合物をＮ２下、２０℃で０．５時間攪拌した。完了したら、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（１３．３ｇ、収率５５％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48 - 6.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.04 - 4.93 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.12 - 2.98 (m, 1H), 2.93 - 2.77 (m, 1H), 2.62 (dq, J = 4.4, 13.2 Hz, 1H), 2.20 - 2.17 (m, 1H).
工程５ － ３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（１３．３ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の、Ｔｏｌ．（８０ｍＬ）およびメタンスルホン酸（４０ｍＬ）の混合溶媒中の溶液を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下にて１２０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮してトルエンを除去した。残渣に氷水２００ｍＬを加えた後、白色固体沈殿が形成された。混合物を濾過し、濾過ケークを回収し、真空中で乾燥させると、表題化合物（７．３０ｇ、収率７４％）が白色固体として得られた。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 1H), 5.41 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.78 - 2.59 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 1H).
３－（４－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体Ｃ）
Figure 2023518423000935
工程１ － ３－ブロモ－２－（ブロモメチル）ベンゾエート
メチル３－ブロモ－２－メチルベンゾアート（１０．０ｇ、４３．６４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃：９９５４８－５４－６）のベンゼン（６０ｍｌ）中の溶液に、室温でＮ－ブロモスクシンイミド（６．１ｇ、５２．３７ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１．０５ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間攪拌した。得られた反応混合物をＥｔＯＡｃ（２６０ｍＬ）に注ぎ入れ、有機層を水（２００ｍｌ）で洗浄し、分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～２％酢酸エチルで溶出）によって精製すると、３－ブロモ－２－（ブロモメチル）ベンゾエート（１２．０ｇ、３９．３３ｍｍｏｌ）が得られた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
工程２ － ３－（４－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－ブロモ－２－（ブロモメチル）ベンゾアート（１２．０ｇ、３９．３３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１００ｍｌ）中の溶液に、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（７．７６ｇ、４７．２０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号：２４６６６－５６－６）、ＴＥＡ（１１．９５ｇ、１１７．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で１２時間加熱し、次いで、室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）を添加し、有機層を水（５００ｍｌ）で洗浄し、分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中４～６％メタノールで溶出）によって精製すると、３－（４－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５．６０ｇ、１７．３３ｍｍｏｌ）が得られた。LCMS m/z: (ES+) 323.0 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 17.5, 4.3 Hz, 1H), 2.02 (dtd, J = 12.8, 5.4, 2.3 Hz, 1H).
５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（中間体Ｄ）
Figure 2023518423000936
工程１ － ５－ブロモ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－アニリン
４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロ－ベンゼン（２３０ｇ、１．０５ｍｏｌ、ＣＡＳ＃３２１－２３－３）を、メチルアミン（ｍｅｈｙｌａｍｉｎｅ）のテトラヒドロフラン中の溶液（２Ｍ、１．５１Ｌ）に添加した。この混合物を１５℃で１０分間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｇ、８３％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
工程２ － ４－ブロモ－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン
５－ブロモ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－アニリン（２００ｇ、８６５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１Ｌ）およびＨ２Ｏ（５００ｍＬ）中の混合物に、ＡｃＯＨ（１．００Ｌ）を添加した。この混合物を５０℃まで温め、次いでＦｅ（１７４ｇ、３．１１ｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。その後、この反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。完了したら、この混合物をセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をａｑ．ＮａＨＣＯ３およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１３０ｇ、７５％の収率）を黒色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 6.55 - 6.52 (m, 1H), 6.48 - 6.45(m, 1H), 6.43 - 6.42 (m, 1H), 4.89 - 4.88 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.70 (d, J = 4.0 Hz, 3H).
工程３ － ５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン
４－ブロモ－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン（１１０ｇ、５４７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１．３Ｌ）中の溶液に、ＣＤＩ（１７７ｇ、１．０９ｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ２下で８０℃で６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。この混合物をＨ２Ｏ（１．０Ｌ）で希釈し、そして濾過した。そのフィルターケーキを水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（１０６ｇ、８５％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.13 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H).
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン）（中間体Ｅ）
Figure 2023518423000937
工程１ － ３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン
５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（４．９０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、中間体Ｄ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（３．６３ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物をＮ２下で０～１０℃で１時間撹拌した。次いで、［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート（９．８７ｇ、２５．９ｍｍｏｌ、中間体Ａ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液をこの反応混合物に０～１０℃で３０分間にわたり添加した。この混合物をＮ２下で０～１０℃で３０分間撹拌した。［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート（２．４７ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のさらなる溶液をこの反応混合物に０～１０℃で滴下により添加した。次いで、この混合物をＮ２下で０～１０℃でさらに３０分間撹拌した。完了したら、この反応を水（４００ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮した。その残渣をＥＡ（８０ｍＬ）で磨砕し、そして濾過した。そのフィルターケーキを集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（６．７０ｇ、６７％の収率）を薄黄色固体として得た。その濾液もまた減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、別のバッチの表題化合物（１．８０ｇ、１８％の収率）を薄黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.21 -7.16 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H),5.55 - 5.51 (m, 1H), 4.84 - 4.73 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.04 -3.00 (m, 1H), 2.83 - 2.67 (m, 2H), 2.07 - 2.05 (m, 1H).
工程２ － ３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（８．５０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の混合物に、メタンスルホン酸（３３．８ｇ、３５１ｍｍｏｌ、２５ｍＬ）室温（１５℃）で添加した。この混合物を１２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を氷／水（２００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＥＡ（８０ｍＬ）で磨砕し、そして濾過した。その濾液ケーキを集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（４．２０ｇ、６７％の収率）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.40 - 5.35 (m
,1H), 2.34 (s, 3H), 2.92 - 2.88 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.03 - 1.99 (m,1H).
３－［４－（５－アミノペンチル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体Ｈ）
Figure 2023518423000938
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］ペンタ－４－イン－１－イル］カルバメート（中間体Ｆ）
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１０ｇ、２９．５７ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ペンタ－４－イン－１－イル）カルバメート（８．１３ｇ、４４．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１５１９７８－５０－６）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の撹拌混合物に、ＴＥＡ（５０ｍＬ）、ＣｕＩ（０．５６ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．４２ｇ、２．９５７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１１ｇ、８４％）を褐色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.15 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 5.34 (dd, J = 12.2, 5.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.23 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.01-2.75 (m, 3H), 2.54 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.19 (dp, J = 10.3, 5.8, 5.2 Hz, 1H), 1.82 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 18)]+ = 458.2.
表３の中間体を、中間体Ｈを調製するための手順の工程１に従って調製した。
Figure 2023518423000939
Figure 2023518423000940
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］ペンチル］カルバメート（中間体Ｇ）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］ペンタ－４－イン－１－イル］カルバメート（５．５０ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ、中間体Ｆ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．９９ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で室温で添加した。得られた混合物を水素雰囲気下（１．５ａｔｍ）、室温で１６時間撹拌した。次いで、得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、表題化合物（５ｇ、９０％）が白色固体として得られた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.89-6.75 (m, 2H), 5.37 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.90 (dq, J = 16.2, 8.3, 7.2 Hz, 6H), 2.79-2.56 (m, 2H), 2.02-1.97 (m, 2H), 1.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.45-1.42 (m, 2H), 1.37 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 445.3.
表４の中間体を、中間体Ｈを調製するための手順の工程２に従って調製した。
Figure 2023518423000941
工程３ － ３－［４－（５－アミノペンチル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体Ｈ）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］ペンチル］カルバメート（１．００ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、中間体Ｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を２５℃で添加し、溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、粗表題化合物（１．００ｇ）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.16 (s, br, 3H), 7.03-6.94 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.00-2.83 (m, 3H), 2.81-2.54 (m, 4H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.64-1.58 (m, 4H), 1.46-1.42 (m, 2H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 345.3.
表５の中間体を、中間体Ｈを調製するための手順の工程３に従って調製した。
Figure 2023518423000942
Figure 2023518423000943
１－［２－（４－アミノブタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（中間体Ｘ）
Figure 2023518423000944
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－［［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］プロピル）カルバメート
（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩（５．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１４４８１８９－８０－７）および４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸（２．１８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５７２９４－３８－９）のＤＭＡ（１３３ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＤＩＥＡ（５．５４ｇ、４２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で２５℃で添加した。次いで、上記混合物にＨＡＴＵ（５．２９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃でさらに３０分間撹拌した。得られた混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０～４０ｕｍ，３３０ｇ；移動相Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＡｃＯＨ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：８０ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：３０％～５０％、２５分；検出器：ＵＶ ２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を４８％Ｂで回収）によって精製し、減圧下で濃縮して、表題化合物（３．９ｇ、３４％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.56 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.40 (q, J = 8.2 Hz, 4H), 6.79 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.47-4.42 (m, 2H), 4.40-4.33 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 15.9, 5.5 Hz, 1H), 3.77-3.57 (m, 2H), 3.00-2.81 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 1H), 2.17-1.98 (m, 2H), 1.93-1.89 (m, 1H), 1.72-1.50 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.94 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 616.5.
工程２． １－［２－（４－アミノブタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
表題化合物を、中間体Ｈの脱保護工程３を介して調製した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.57 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 4H), 4.55 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.47-4.39 (m, 2H), 4.38-4.34 (m, 1H), 4.23 (dd, J = 15.8, 5.4 Hz, 1H), 3.73-3.59 (m, 2H), 2.72 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.76-1.70 (m, 2H), 0.95 (s, 9H) ; LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 516.3.
４－アミノ－Ｎ－［７－［（４－アミノフェニル）ホルムアミド］ヘプチル］ベンズアミド（中間体Ｙ）
Figure 2023518423000945
工程１ － ４－ニトロ－Ｎ－［７－［（４－ニトロフェニル）ホルムアミド］ヘプチル］ベンズアミド
４－ニトロ安息香酸（ＣＡＳ番号６２－２３－７）およびヘプタン－１，７－ジアミン（ＣＡＳ番号６４６－１９－５）をカップリングさせて、中間体Ｘの工程１の手順に従って、表題化合物を調製した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 8.35-8.25 (m, 4H), 8.12-7.99 (m, 4H), 3.33 -3.24 (m, 4H), 1.55 (p, J = 6.9 Hz, 4H), 1.34 (d, J = 4.0 Hz, 6H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 429.3.
表６の中間体を、中間体Ｘの工程１の手順に従って調製した。
Figure 2023518423000946
Figure 2023518423000947
Figure 2023518423000948
工程２ － ４－アミノ－Ｎ－［７－［（４－アミノフェニル）ホルムアミド］ヘプチル］ベンズアミド
４－ニトロ－Ｎ－［７－［（４－ニトロフェニル）ホルムアミド］ヘプチル］ベンズアミド（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で室温でＦｅ（１６９ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＴＨＦ（３×６０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０～４０ ｕｍ，１２０ ｇ；移動相Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＯＡｃ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：４５ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：２２％～４０％、２０分；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ所望の生成物を３１％Ｂで回収）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、８９％）を褐色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 5.51 (s, 4H), 3.20 (q, J = 6.3 Hz, 4H), 1.49 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.30 (d, J = 4.0 Hz, 6H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 369.3.
表７の中間体を、中間体Ｙを調製するための手順の工程２に従って調製した。
Figure 2023518423000949
Figure 2023518423000950
Figure 2023518423000951
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（８－アミノオクタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＬ）
Figure 2023518423000952
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（７－［［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］ヘプチル）カルバメート
８－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］オクタン酸（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３０１００－１６－４）および（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（５９８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１４４８１８９－８０－７）のＤＭＡ（２ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３５１ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６６０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で室温で少しずつ添加した。室温でさらに１時間撹拌した後、得られた混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム、Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、２０～４０ｕｍ、３３０ｇ；移動相Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；勾配：１０分で３５％～４５％Ｂ；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ、所望の画分を４３％Ｂで回収）によって精製し、減圧下で濃縮し、凍結乾燥すると、表題化合物（６８５ｍｇ、８８％）が白色固体として得られた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.56 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.41 (q, J = 8.5 Hz, 4H), 6.74 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.46-4.42 (m, 2H), 4.37-4.35 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.65 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.88 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.28-2.24 (m, 1H), 2.16-2.05 (m, 1H), 2.04-2.01 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 1H), 1.55-1.42 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.26-1.19 (m, 8H), 0.94 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 672.5.
工程２ － （２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－（８－アミノオクタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（７－［［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］ヘプチル）カルバメート（１．７０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を室温で少しずつ添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１．４ｇ、９７％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.96 (s, 1H), 7.52-7.41 (m, 4H), 4.66 (s, 1H), 4.64-4.49 (m, 3H), 4.43-4.29 (m, 1H), 4.02-3.79 (m, 2H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.39-2.19 (m, 3H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 4H), 1.43-1.37 (m, 6H), 1.05 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 572.5.
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（３－アミノプロポキシ）プロピル］カルバメート（中間体ＡＱ）
Figure 2023518423000953
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（２－シアノエトキシ）プロピル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバメート（１０．０ｇ、５７．０ｍｍｏｌ、９．８０ｍＬ、ＣＡＳ番号５８８８５－５８－８）およびプロパ－２－エンニトリル（６．０６ｇ、１１４ｍｍｏｌ、７．５７ｍＬ、ＣＡＳ番号１０７－１３－１）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の混合物にＮａＯＭｅ（３０８ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（９．７０ｇ、収率７４％）を無色油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.77 (s, 1H), 3.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 2.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（３－アミノプロポキシ）プロピル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（２－シアノエトキシ）プロピル］カルバメート（９．７０ｇ、４２．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の混合物に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（９１０ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ、１ｍＬ、２５％溶液）およびＲａｎｅｙ－Ｎｉ（３．６８ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＨ２（５０Ｐｓｉ）雰囲気下にて２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（９．００ｇ、収率９１％）を無色油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.97 (s, 1H), 3.51 - 3.45 (m, 4H), 3.26 - 3.17 (m, 2H), 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［３－［（４－アミノベンゾイル）アミノ］プロポキシ］プロピル］カルバメート（中間体ＡＲ）
Figure 2023518423000954
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（３－アミノプロポキシ）プロピル］カルバメート（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、中間体ＡＱ）および４－アミノ安息香酸（１３６ｍｇ、９９３ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号１５０－１３－０）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（４５３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２５６ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物に０．５ｍＬのＨ２Ｏを添加し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相（０．１％ ＴＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、収率７１％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 6H), 3.27 - 3.22 (m, 2H), 2.99 - 2.94 (m, 2H), 1.73 - 1.66 (m, 2H), 1.62 - 156 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)； LC-MS (ESI+) m/z 252.1 (M - 100 + H)+.
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＳ）
Figure 2023518423000955
工程１ － ５－アミノ－２－（４－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタン酸
４－フルオロイソベンゾフラン－１，３－ジオン（２５ｇ、１５０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６５２－３９－１）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｌ－グルタミン（２２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を９０℃に加熱し、２時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で蒸発させ、４Ｎ ＨＣｌ水溶液に移し、得られた混合物を室温で３６時間撹拌した。次いで、固体沈殿を濾別し、冷水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、５－アミノ－２－（４－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタン酸を白色固体として得た（２８ｇ、６３％）。 LC-MS (ESI+) m/z 295 (M+H)+.
工程２ － ２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン
５－アミノ－２－（４－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタン酸（２８ｇ、９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＣＤＩ（１９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、得られた反応混合物を９０℃に加熱し、５時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％ ＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を用いて精製して、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオンを黄色固体として得た（１２ｇ、４６％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 11.16 (s, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 5.19-5.14 (m, 1H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 2H), 2.09-2.04 (m, 1H).
４－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＴ）
Figure 2023518423000956
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバメート
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３１１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、中間体ＡＳ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバメート（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０１１８７－４０－０）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（２６５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相（０．１％ ＦＡ）によって精製して、表題化合物（４００ｍｇ、収率７１％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.58 - 3.44 (m, 10H), 3.38 - 3.35 (m, 2H), 3.04 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).
工程２ － ４－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバメート（４００ｍｇ、６７２ｕｍｏｌ、ＦＡ塩）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で０．５時間攪拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（３２６ｍｇ、収率９９％、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 449.2.
４－アミノ－Ｎ－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］ベンズアミド（中間体ＡＵ）
Figure 2023518423000957
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］フェニル］カルバメート
４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（７８．２ｍｇ、３２９ｕｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１６３ｍｇ、４２８ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、４－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１６０ｍｇ、３２９ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＡＴ）およびＤＩＥＡ（１２７ｍｇ、９８９ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液を添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（２５ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相（０．１％ ＦＡ）によって精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、収率７１％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.32 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.63 - 3.57 (m, 2H), 3.56 - 3.34 (m, 15H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
工程２ － ４－アミノ－Ｎ－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］ベンズアミド
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］フェニル］カルバメート（１６０ｍｇ、２３９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）を添加した。反応混合物を１５℃で０．５時間攪拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（１４４ｍｇ、収率９１％、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 568.3.
（４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－エトキシ－フェニル）－４，５－ビス（４－クロロフェニル）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－カルボニルクロリド（中間体ＡＶ）
Figure 2023518423000958
工程１ － Ｎ－［１，２－ビス（４－クロロフェニル）－２－［（Ｅ）－（４－クロロフェニル）メチレンアミノ］エチル］－４－クロロ－ベンズアミド
４－クロロベンズアルデヒド（５ｇ、３５．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０４－８８－１）およびＮＨ４ＯＡｃ（１０．４ｇ、１３５ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で３時間撹拌した。完了したら、混合物を５％ ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、固体を濾過し、濾過ケークを回収し、真空中で乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をＰＥ／ＥＡ（３／１）を用いて磨砕することによって精製すると、表題化合物（７．６ｇ、収率３９％）が黄色固体として得られた。LC-MS (ESI+) m/z 543.1 (M+H)+.
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノ－１，２－ビス（４－クロロフェニル）エチル］カルバメート
Ｈ２ＳＯ４（３．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．０ｍＬ）の混合溶媒中のＮ－［１，２－ビス（４－クロロフェニル）－２－［（Ｅ）－（４－クロロフェニル）メチレンアミノ］エチル］－４－クロロ－ベンズアミド（３．４０ｇ、６．２７ｍｍｏｌの混合物を１８０℃で４時間撹拌した。完了したら、混合物を２５℃に冷却し、次いで、氷水（１００ｍＬ）に注いだ。その混合物をＥＡ（２×１５ｍＬ）で抽出し、水相を回収し、ｐＨ＝１０になるまでＮＨ３ ．Ｈ２Ｏによって塩基性化した。その後、混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（１．２ｇ、収率５０％）黄色固体を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.16 (m, 8H), 3.92 (s, 2H), 0.00 (s, 4H). LC-MS (ESI+) m/z 264.0 (M-NH2)+.
工程３ － （４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－エトキシフェニル）－４，５－ビス（４－クロロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール
ＡｌＭｅ３（２Ｍ、２．５９ｍＬ）のトルエン（５．０ｍＬ）中の混合物に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノ－１，２－ビス（４－クロロフェニル）エチル］カルバメート（６５８ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中の溶液をＮ２下で０℃で滴下により添加した。添加が完了した後、混合物を２５℃で３０分間、次いで５５℃で３０分間、次いで８５℃で３０分間撹拌した。６０℃に冷却した後、メチル４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－エトキシ－ベンゾエート（４０７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号８７０００７－３９－９）のトルエン（５ｍＬ）中の溶液を添加した。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を２５℃でロッシェル塩（４０ｍＬ）でクエンチし、２時間撹拌した。次いで、混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）によって精製して、表題化合物（５２０ｍｇ、収率６４％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 5H), 6.95 - 6.88 (m, 4H), 5.37 (s, 2H), 4.27 - 4.19 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 467.2 (M+H)+.
工程４ － （４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－エトキシ－フェニル）－４，５－ビス（４－クロロフェニル）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－カルボニルクロリド
（４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－エトキシ－フェニル）－４，５－ビス（４－クロロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール（１５０ｍｇ、３２０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（１９０ｍｇ、６４１ｕｍｏｌ）およびＴＥＡ（９７．４ｍｇ、９６２ｕｍｏｌ、１３４ｕＬ）を添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率８８％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－プロパ－２－イニルピペラジン－１－カルボキシレート（中間体ＡＷ）
Figure 2023518423000959
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５７２６０－７１－６）および３－ブロモプロパ－１－イン（１．５３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、１．１１ｍＬ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２．９７ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を２５℃で水（１０．０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、表題化合物（１．０ｇ、収率４１％）を無色油状物として得た。
３－（４－ブロモ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＸ）
Figure 2023518423000960
工程１ － メチル３－ブロモ－２－（ブロモメチル）ベンゾエート
メチル３－ブロモ－２－メチル－ベンゾエート（３．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号９９５４８－５４－６）のＣＣｌ４（５０ｍＬ）中の混合物に、ＮＢＳ（２．８０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（２１５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４．００ｇ、収率９９％）を淡黄色油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.91 - 3.84 (m, 3H).
工程２ － ３－（４－ブロモ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
メチル３－ブロモ－２－（ブロモメチル）ベンゾエート（３．８２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）および３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（１．７０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ、ＣＡＳ番号２３５３－４４－８）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（４．１８ｇ、４１．３ｍｍｏｌ、５．７５ｍＬ）を添加した。反応混合物を７５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、固体が形成された。次いで、混合物を濾過し、濾過ケークを回収し、真空中で乾燥させると、表題化合物（１．６０ｇ、収率４７％）がオフホワイトの固体として得られた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 7.89 - 7.73 (m, 2H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.19 - 5.10 (m, 1H), 4.47 - 4.22 (m, 2H), 3.00 - 2.85 (m, 1H), 2.65 - 2.51 (m, 2H), 2.09 - 1.96 (m, 1H).
３－［１－オキソ－４－（３－ピペラジン－１－イルプロパ－１－イニル）イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＹ）
Figure 2023518423000961
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］プロパ－２－イニル］ピペラジン－１－カルボキシレート
３－（４－ブロモ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、６１８ｕｍｏｌ、中間体ＡＸ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－プロパ－２－イニルピペラジン－１－カルボキシレート（２０８ｍｇ、９２８ｕｍｏｌ、中間体ＡＷ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４３．４ｍｇ、６１．８ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１．８ｍｇ、６１．８ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４０３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）でクエンチし、次いで、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相（ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（２４０ｍｇ、収率８３％）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 467.3 (M+H)+.
工程２ － ３－［１－オキソ－４－（３－ピペラジン－１－イルプロパ－１－イニル）イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］プロパ－２－イニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、２５７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（４．６２ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、３．００ｍＬ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（９０．０ｍｇ、収率９５％）を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 367.2 (M+H)+.
以下の酸およびアミンを商業的供給業者から購入した：
２－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチル－２－オキソピペリジン－３－イル）酢酸（ＣＡＳ＃１３５２０６６－６８－２）（中間体ＡＪ）
Figure 2023518423000962
 ウンデカン－１，１１－ジアミン（ＣＡＳ番号８２２－０８－２）（中間体ＡＫ）
Figure 2023518423000963
 ４－［（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－６’’－クロロ－４’－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－２’’－オキソ－１’’Ｈ－ジスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３’’－インドール］－５’－イルアミド］安息香酸（ＣＡＳ＃１４１０７３７－３４－６）（中間体ＡＭ）
Figure 2023518423000964
 ４－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－４－シアノ－５－（２，２－ジメチルプロピル）ピロリジン－２－アミド］－３－メトキシ安息香酸（ＣＡＳ＃１２２９７０５－０６－９）（中間体ＡＮ）
Figure 2023518423000965
 ２，２’－（エタン－１，２－ジイルビス（オキシ））ビス（エタン－１－アミン）（ＣＡＳ＃９２９－５９－９）（中間体ＡＯ）
Figure 2023518423000966
 オクタン－１，８－ジアミン（ＣＡＳ＃３７３－４４－４）（中間体ＡＰ）
Figure 2023518423000967
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－アミノペンチル）カルバメート（ＣＡＳ番号５１６４４－９６－３）（中間体ＡＺ）
Figure 2023518423000968
３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロパ－１－イニル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＢ）
Figure 2023518423000969
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－プロパ－２－イノキシピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２．００ｇ、９．９４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０９３８４－１９－２）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を０℃に冷却し、続いてＮａＨ（４７７ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ、６０％油分散液）を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間攪拌した。次いで、３－ブロモプロパ－１－イン（１．１８ｇ、９．９４ｍｍｏｌ、８５６ｕＬ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２．３８ｇ、収率１００％）を黄色油状物として得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.22 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.73 - 3.70 (m, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 2H), 2.43 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、８８７ｕｍｏｌ、中間体Ｂ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－プロパ－２－イノキシピペリジン－１－カルボキシレート（３１８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２４ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（３３．８ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（４００ｍｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．１６ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の懸濁液を真空下で脱気し、Ｎ２で数回パージし、次いでＮ２下で８０℃に２時間加熱した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮してＤＭＦを除去した。残渣をＥＡ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。その後、有機層を分離し、ブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相によって精製して、表題化合物（２２２ｍｇ、収率４８％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 6H), 3.09 - 3.03(m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.83 - 1.78 (m, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), LC-MS (ESI+) m/z 441.2 (M+H-56) +.
工程３ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロパ－１－イニル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５０ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（２３．１ｇ、２０２ｍｍｏｌ、１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間攪拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（１．５０ｇ、収率９７％、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 397.2 (M+H)+.
３－（３－メチル－２－オキソ－４－（ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＣ）
Figure 2023518423000970
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（９．００ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１２．３ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（２．０９ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１１．３ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下で８０℃で４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過した。濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）およびＥＡ（２×５０ｍＬ）で磨砕し、濾過した。固体を真空中で乾燥させると、表題化合物（８．００ｇ、収率６８％）がオフホワイトの固体として得られた。LC-MS (ESI+) m/z 441.1 (M+H)+
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（８．００ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ、１０重量％）およびＰｄ（ＯＨ）２（１．００ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、５０重量％）を添加した。混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで脱気し、水素で３回パージした。混合物を水素（１５ｐｓｉ）雰囲気下にて２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、合わせた濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（５．６０ｇ、収率７０％）を白色固体として得た。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.06 - 6.92 (m, 3H), 5.38 (m, 1H), 4.18 - 3.96 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 2.97 - 2.81 (m, 3H), 2.76 - 2.61 (m, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 287.4 (387.3)+.
工程３ － ３－（３－メチル－２－オキソ－４－（ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、２２６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（８５．０ｍｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 343.3 (M+H)+.
１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド（中間体ＢＤ）
Figure 2023518423000971
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（４４８ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６２ｍｇ、２２１ｕｍｏｌ）およびＥｔ３ＳｉＨ（５１５ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＣＯ（５０Ｐｓｉ）下で８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮し、そして逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、４７％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［３－メチル－４－［［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＥ）
Figure 2023518423000972
工程１ － Ｎ－［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド（１６０ｍｇ、５５６ｕｍｏｌ、中間体ＢＤ）およびＮ－メチル－Ｎ－（４－ピペリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１９ｍｇ、５５６ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍＬ）とＤＭＦ（１．５ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＡｃＯＨを、ｐＨ＝５～７になるまで添加した。その後、この反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１７７ｍｇ、８３５ｕｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３滴）によりクエンチし、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、４６％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ３－［３－メチル－４－［［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、２３５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２２０ｍｇ、１００％の収率、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－ブロモエチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（中間体ＢＦ）
Figure 2023518423000973
工程１ － ２－（２－エトキシ－２－オキソエチリデン）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－ジエトキシホスホリル酢酸メチル（２．６４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（５０１ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を０℃で撹拌しながら０．５時間添加した。次に、２－オキソ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、８．３６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２０３６６１－６９－２）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液を添加した。この混合物を撹拌しながら２５℃まで２時間温めた。完了したら、この混合物を１５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、そして酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～３：１］により精製した。表題化合物（２．００ｇ、８０％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.65 - 5.64 (m, 1H), 3.62 (s, 3H),3.35 - 3.21 (m, 4H), 2.80 (s, 2H), 2.50 (s, 2H), 1.52 - 1.45 (m, 2H), 1.38 (m,9H).
工程２ － ２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２－メトキシ－２－オキソ－エチリデン）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ、１０％ｗｔ）およびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％ｗｔ）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてそのフィルターを濃縮した。表題化合物（１．７ｇ、８０％の純度）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.58 (s, 3H), 3.32 - 3.24 (m,2H), 3.22 - 3.14 (m, 2H), 2.57 (td, J = 8.0, 16.0 Hz, 1H), 2.36 (d, J =7.8 Hz, 2H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.52 - 1.47 (m, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 14H).
工程３ －２－（２－ヒドロキシエチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸Ｔｔｅｒｔ－ブチル
２－（２－メトキシ－２－オキソ－エチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＢＨ４（３７３ｍｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を７５℃で４時間撹拌した。完了したら、この混合物を室温まで冷却し、そして３０ｍＬの水に注ぎ、そして酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。表題化合物（１．５０ｇ、９７％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.57 - 3.45 (m, 2H), 3.31 - 3.23(m, 2H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 2.27 (d, J = 8.0, 16.0 Hz, 1H), 1.96 - 1.85 (m,2H), 1.61 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.52 - 1.45 (m, 2H), 1.41 - 1.30 (m, 13H).
工程４ － ２－（２－ブロモエチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２－ヒドロキシエチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５０ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（４．３８ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＣＢｒ４（５．５４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの混合物を２５℃で１４時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～３：１］により精製し、そして表題化合物（１．５０ｇ、８１％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.38 - 3.30(m, 4H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 2.40 (J = 8.0 Hz, 1H), 2.05 - 1.94 (m,4H), 1.59 - 1.55 (m, 2H), 1.47 - 1.39 (m, 13H).
３－［４－［２－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）エチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＧ）
Figure 2023518423000974
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）エチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート
撹拌棒を装備した４０ｍＬバイアルに、ＤＭＥ（２４ｍＬ）中の、３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－ブロモエチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（１．０８ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、中間体ＢＦ）、ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］フェニル］イリジウム（１＋）；４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン；ヘキサフルオロホスフェート（３３．１ｍｇ、２９．５ｕｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２．ｄｔｂｂｐｙ（５．８８ｍｇ、１４．７ｕｍｏｌ）、ＴＴＭＳＳ（７３５ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（６２６ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、窒素下に置き、添加した。反応物を撹拌し、反応温度を２５℃に維持するために冷却ファンを有する３４Ｗ青色ＬＥＤランプ（７ｃｍ離す）で４時間照射した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ：逆相（条件：０．１％ ＦＡ）によって精製した。表題化合物（４００ｍｇ、収率２６％）を赤色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 455.2 (M+H-56)+.
工程２ － ３－（４－（２－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）エチル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル２－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（１４０ｍｇ、２７４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．０８ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮した。表題化合物（１１０ｍｇ、収率８９％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 411.0 (M+H)+.
４－ベンジルオキシ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（中間体ＢＨ）
Figure 2023518423000975
工程１ － ２－ベンジルオキシ－６－ニトロ－アニリン
２－アミノ－３－ニトロ－フェノール（６０．０ｇ、３８９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２８３５－９７－４）およびＫ２ＣＯ３（１０７ｇ、７７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０００ｍＬ）中の溶液に、ＢｎＢｒ（７９．９ｇ、４６７ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加した。次いでこの反応物を２５℃まで温め、そして１８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０００ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル（３×５０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、表題化合物（９５．０ｇ、９９％の収率）を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.77 (dd, J = 1.2,8.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 5H), 7.04 - 6.95 (m, 1H), 6.61 (dd, J =7.6, 8.8 Hz, 1H), 6.48 (br s, 2H), 5.15 (s, 2H), LC-MS (ESI+) m/z 245.6(M+H)+.
工程２ － ２－ベンジルオキシ－Ｎ－メチル－６－ニトロ－アニリン
２－ベンジルオキシ－６－ニトロ－アニリン（８５．０ｇ、３４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１３．９ｇ、３４８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を０℃で添加し、そして０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（４９．４ｇ、３４８ｍｍｏｌ、２１．６ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル（３×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｇ、９０％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.73 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H),7.43 - 7.35 (m, 5H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.60 (dd, J = 7.6, 8.8 Hz,1H), 5.08 (s, 2H), 3.16 (s, 3H).
工程３ － ３－ベンジルオキシ－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン
２－ベンジルオキシ－Ｎ－メチル－６－ニトロ－アニリン（７５．０ｇ、２９０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５００ｍＬ）中の溶液に、ＳｎＣｌ２ ．２Ｈ２Ｏ（３２７ｇ、１．４５ｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を超音波照射に２５℃でおよそ３０分間曝露した。次いで、この反応物を１ＭのＫＯＨ溶液（５０００ｍＬ）塩基性にし、そしてＤＣＭ（３×５０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５００ｍＬ）で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、表題化合物（２０．０ｇ、３０％の収率）を黄色油状物として得、1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.32 (m, 5H), 6.84 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.49 -6.38 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.91 (br s, 2H), 2.70 (s, 3H), LC-MS (ESI+)m/z 229.7 (M+H)+.
工程４ － ４－ベンジルオキシ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン
３－ベンジルオキシ－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン（２０．０ｇ、８７．６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（６００ｍＬ）中の溶液に、ＣＤＩ（１４．２ｇ、８７．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその固体を集めて、表題化合物（１７．０ｇ、７６％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H),7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 6.83 - 6.77 (m,1H), 6.64 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), LC-MS(ESI+) m/z 255.0 (M+H)+.
３－（４－ヒドロキシ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＩ）
Figure 2023518423000976
工程１ － ３－（４－ベンジルオキシ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－ベンジルオキシ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（２．００ｇ、７．８７ｍｍｏｌ、中間体ＢＨ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の混合物に、ＫＯｔＢｕ（１．７７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）をＮ２下で－１０℃で０．５時間添加した。次いで、［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート（７．５０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、中間体Ａ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を滴下により添加し、そしてこの混合物をＮ２下で－１０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ）により精製して、表題化合物（２．２０ｇ、５７％の収率）を青色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.44 - 7.40(m, 2H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 - 6.83 (m,4H), 6.66 (dd, J = 7.8, 13.6 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 5.4, 12.8 Hz,1H), 5.22 (s, 2H), 4.87 - 4.73 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.10 - 2.98(m, 1H), 2.89 - 2.64 (m, 2H), 2.10 - 2.02 (m, 1H).
工程２ － ３－（４－ヒドロキシ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（４－ベンジルオキシ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（２．００ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０．０ｍＬ）中の混合物に、ＴｆＯＨ（１７．０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃まで加熱し、そして１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、ＴＦＡを除去した。その残渣を水（１００ｍＬ）に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝５になるまで中和し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相：（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、４３％の収率）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s,1H), 9.81 (s, 1H), 6.87 - 6.79 (m, 1H), 6.60 - 6.54 (m, 2H), 5.30 (dd, J = 5.4, 12.8Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.05 - 1.95(m, 1H).
ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルスルホニルオキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（中間体ＢＪ）
Figure 2023518423000977
ｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（２．００ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２４０４０１－２８－９）およびＴＥＡ（２．１０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（１．１４ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。次いで、反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をクエン酸（１００ｍｌ）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（２．６０ｇ、収率９８％）を黄色がかった油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.04 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.38 - 3.28 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
３－［４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルオキシ）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＫ）
Figure 2023518423000978
工程１ － ２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］オキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ヒドロキシ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２５０ｍｇ、９０８ｕｍｏｌ、中間体ＢＩ）および４Åのモレキュラーシーブ（２５０ｍｇ）のＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（８８７ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）および２－メチルスルホニルオキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８７０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、中間体ＢＪ）を添加し、そしてこの混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過した。その濾液をギ酸（０．０５ｍＬ）で酸性にし、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（７０．０ｍｇ、１５％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (br s,1H), 7.00 - 6.86 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J =8.4 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.86 (q, J = 6.4Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.33 - 3.20 (m, 4H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.77 - 2.58(m, 2H), 2.47 - 2.30 (m, 3H), 2.06 - 1.85 (m, 4H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.39(s, 9H).
工程２ － ３－［４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルオキシ）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］オキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０．０ｍｇ、１４０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、１．００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、９８％の収率、ＨＣｌ収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ブタン酸（中間体ＢＬ）
Figure 2023518423000979
工程１ － （Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ブタ－３－エノエート
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３．００ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）、ｔｅｒｔ－ブチルブタ－３－エノエート（２．５２ｇ、１７．７４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１４０３６－５５－６）、ＤＩＰＥＡ（２．２９ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、トリス－ｏ－トリルホスファン（８．１０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１９９ｍｇ、８８７ｕｍｏｌ）を含むＡＣＮ（５０ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下で１６時間撹拌しながら１００℃に加熱した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ：逆相（条件：０．１％ ＦＡ）によって精製し、表題化合物（２．００ｇ、収率５６％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.14 - 6.95 (m, 3H), 6.24 - 6.03 (m, 1H), 5.58 - 5.48 (m, 1H), 5.38 (d, J = 5.2, 12.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.62 - 3.47 (m, 3H), 3.26 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.99 - 2.84 (m, 1H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.44 (s, 4H), 1.41 (s, 3H), 1.25 (s, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 400.1 (M+H)+.
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ブタノエート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブタ－３－エノエート（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％重量）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ、１０％重量）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２ガスで数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮した。表題化合物（４００ｍｇ、収率７９％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 1H), 5.37 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.95 - 2.89 (m, 2H), 2.73 - 2.61 (m, 2H), 2.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 3H), 1.41 (s, 9H).
工程３ － ４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ブタン酸
ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブタノエート（４００ｍｇ、９９６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（４．６２ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、３．０ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮した。表題化合物（２５０ｍｇ、収率７２％）を無色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 346.0 (M+H)+.
３－（３－メチル－２－オキソ－４－（４－オキソ－４－（ピペラジン－１－イル）ブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＭ）
Figure 2023518423000980
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ブタノイル）ピペラジン－１－カルボキシレート
４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブタン酸（１５０ｍｇ、４３４ｕｍｏｌ、中間体ＢＬ）およびＨＡＴＵ（２４７ｍｇ、６５１ｕｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２８０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１６１ｍｇ、８６８ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を水（０．１ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣を逆相（条件：０．１％ ＦＡ）によって精製して、表題化合物（６０．０ｍｇ、収率２６％）を黄色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 414.2(M-100+H)+.
工程２ － ３－（３－メチル－２－オキソ－４－（４－オキソ－４－（ピペラジン－１－イル）ブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブタノイル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、９７．３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．０ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ、収率９１％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 414.2 (M+H)+.
Ｎ－［２－（アミノメチル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（中間体ＢＮ）
Figure 2023518423000981
工程１ － Ｎ－メチル－Ｎ－（４－メチレンシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ｎ－ＢｕＬｉの溶液（２．５Ｍ、６６．０ｍＬ）を、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５８．９ｇ、１６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の混合物に－１０℃で添加した。－１０℃で３０分間撹拌した後に、その黄色懸濁物を－７８℃まで冷却し、そしてＮ－メチル－Ｎ－（４－オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃４００８９９－８４－５）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の溶液を添加した。－７８℃で１０分間撹拌した後に、この反応混合物を２５℃までゆっくりと温め、そして３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４０／１）により精製して、表題化合物（２３．７ｇ、９６％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.66 (s, 2H), 4.33 - 3.94 (m,1H), 2.72 (s, 3H), 2.47 - 2.32 (m, 2H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m,2H), 1.54 - 1.49 (m, 2H), 1.48 (m, 9H).
工程２ － Ｎ－メチル－４－メチレン－シクロヘキサンアミン
Ｎ－メチル－Ｎ－（４－メチレンシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、テトラフルオロ酢酸（７．７０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ、５．００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５．３１ｇ、１００％の収率、ＴＦＡ塩）を無色油状物として得た。この生成物は不安定であり、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.77 (s, 2H),3.27 - 3.06 (m, 1H), 2.76 - 2.73 (m, 3H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 2.22 - 2.05 (m,4H), 1.58 - 1.50 (m, 2H).
工程３ － Ｎ－メチル－Ｎ－（４－メチレンシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル
Ｎ－メチル－４－メチレン－シクロヘキサンアミン（５．３１ｇ、２２．２ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）およびＮａＨＣＯ３（６．５３ｇ、７７．７ｍｍｏｌ、３．０２ｍＬ）の、ＡＣＮ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＣｂｚＣｌ（５．６８ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、４．７３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮してＡＣＮを除去し、そして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１）により精製して、表題化合物（４．００ｇ、６８％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.28 (m, 5H), 5.15 (s,2H), 4.66(t, J = 1.6 Hz, 2H), 4.33 - 4.01 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.37 - 2.34 (m,2H), 2.18 - 2.15 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 2H).LC-MS (ESI+) m/z 260.2(M+H)+.
工程４ － Ｎ－（３，３－ジクロロ－２－オキソ－スピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル
Ｎ－メチル－Ｎ－（４－メチレンシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（３．５０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（７０ｍＬ）中の溶液に、Ｚｎ／Ｃｕ錯体（７ｇ）を添加した。次いで、２，２，２－トリクロロアセチルクロリド（７．３６ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、４．５２ｍＬ）のジエチルエーテル（１４０ｍＬ）中の混合物を滴下により添加した。この反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてセライトのパッドで濾過し、そしてその濾液を集めた。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、表題化合物（３．８０ｇ、７６％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.21 (m, 5H), 5.08 (s, 2H),4.19 - 4.02 (m, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.37 - 2.26 (m, 2H), 1.86 -1.62 (m, 6H).LC-MS(ESI+) m/z 370.0 (M+H)+.
工程５ － Ｎ－メチル－Ｎ－（２－オキソスピロ［３．５］ノナン－７－イル）カルバミン酸ベンジル
Ｎ－（３，３－ジクロロ－２－オキソ－スピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（３．３０ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｚｎ（２．３３ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。この反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．４０ｇ、８９％の収率）をガム状油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.28 (m, 5H), 5.15 (s,2H), 4.20 - 3.84 (m, 1H), 2.90 - 2.68 (m, 7H), 1.86 - 1.68 (m, 6H), 1.55 - 1.42(m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 302.2 (M+H)+.
工程６ － Ｎ－（２－ヒドロキシスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル
Ｎ－メチル－Ｎ－（２－オキソスピロ［３．５］ノナン－７－イル）カルバミン酸ベンジル（１．００ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（１５１ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチした。この混合物を減圧中で濃縮してメタノールを除去し、次いでこの溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.28 (m, 5H), 5.14 (s, 2H),4.28 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.05 - 3.75 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.40 - 2.27(m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.71 - 1.64 (m, 3H), 1.62 - 1.51 (m, 4H), 1.48 -1.46 (m, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 304.1 (M+H)+.
工程７ － メタンスルホン酸［７－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］スピロ［３．５］ノナン－２－イル］
Ｎ－（２－ヒドロキシスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（１．００ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１．００ｇ、９．８９ｍｍｏｌ、１．３８ｍＬ）およびＭｓＣｌ（５６６ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ、３８３ｕＬ）を０℃で添加した。この反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。その有機層を分離し、そしてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．２６ｇ、１００％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.28 (m, 5H), 5.13 (s,2H), 5.01 - 4.97 (m, 1H), 4.05 - 3.74 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.45(m, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.74 -1.67 (m, 2H), 1.59 - 1.36 (m, 6H)。LC-MS (ESI+) m/z 382.1 (M+H)+.
工程８ － Ｎ－（２－シアノスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル
メタンスルホン酸［７－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］スピロ［３．５］ノナン－２－イル］（１．２６ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＫＣＮ（４３０ｍｇ、６．６１ｍｍｏｌ、２８３ｕＬ）およびＴＢＡＩ（１２２ｍｇ、３３０ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１２０℃まで１６時間加熱した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）により精製して、表題化合物（５７０ｍｇ、５５％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.28 (m, 5H), 5.13 (s,2H), 4.07 - 3.73 (m, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.32 - 2.22 (m, 1H),2.20 - 2.06 (m, 3H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.82 - 1.78 (m, 1H), 1.62 - 1.59(m,2H), 1.54 - 1.36 (m, 4H)。LC-MS (ESI+) m/z 313.1 (M+H)+.
工程９ － Ｎ－［２－（アミノメチル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル
Ｎ－（２－シアノスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（３７０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（１０１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３．３７ｇ、３１．７ｍｍｏｌ、３．７０ｍＬ、３３％溶液）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下で２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、８４％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.29 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.89 -4.50 (m, 2H), 4.04 - 3.78 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.69 (d, J = 7.2 Hz,2H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 2.02 - 1.73 (m, 6H), 1.48 - 1.31 (m, 6H); LC-MS (ESI+)m/z 317.1 (M+H)+.
メチル（２－メチレンスピロ［３．５］ノナン－７－イル）カルバミン酸ベンジル（中間体ＢＯ）
Figure 2023518423000982
メチル（トリフェニル）ホスホニウム；ブロミド（１．６９ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（５３２ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いでこの混合物を４０℃まで温め、そして３時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ－メチル－Ｎ－（２－オキソスピロ［３．５］ノナン－７－イル）カルバミン酸ベンジル（６５０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、中間体ＢＮの工程１～５により合成）を０℃で添加し、そしてこの混合物を４０℃まで１時間温めた。完了したら、この反応を水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。その水性物質をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、６２％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.28(m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.89 - 4.76 (m, 2H), 4.09 - 3.76 (m, 1H),2.79 (s, 3H), 2.41 - 2.37 (m, 4H), 1.79 - 1.76 (m, 2H), 1.64 - 1.58 (m, 2H),1.53 - 1.38 (m, 4H).
３－（３－メチル－４－（（７－（メチルアミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＰ）
Figure 2023518423000983
工程１ － （２－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）メチル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル
Ｎ－メチル－Ｎ－（２－メチレンスピロ［３．５］ノナン－７－イル）カルバミン酸ベンジル（１．３０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、中間体ＢＯ）および９－ＢＢＮ（０．５Ｍ、８．６８ｍＬ、ＣＡＳ＃２８０－６４－８）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物を２５℃で３時間撹拌した。上記混合物を、３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２．２０ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）、ジｔｅｒｔ－ブチル（シクロペンチル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（２８２ｍｇ、４３４ｕｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２．３０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物中の混合物に添加した。次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で８０℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応物を濾過した。その濾液を逆相（ＦＡ）により精製して、表題化合物（１．１０ｇ、４５％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.52 (s, 1H), 7.49 -7.28 (m, 5H), 7.04 - 6.91 (m, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 4.8, 12.0 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.73 -3.46 (m, 3H), 3.20 - 2.74 (m, 7H), 2.60 - 2.35 (m, 2H), 2.25 - 2.16 (m, 1H),2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.92 - 1.74 (m, 3H), 1.68 - 1.38 (m, 9H).
工程２ － ３－（３－メチル－４－（（７－（メチルアミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［２－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（１．００ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のＥＡ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０ｗｔ％）をＮ２雰囲気下で添加した。この懸濁物を脱気してＨ２ガスでパージすることを３回行った。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応物を濾過した。その濾液を濃縮して、表題化合物（７００ｍｇ、９２％の収率、９０％の純度）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.00 - 6.92 (m,1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.30 -5.15 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.97 - 2.90 (m,2H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 2.58 - 2.45 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.32 - 2.18 (m,2H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.93 - 1.67 (m, 4H), 1.63 - 1.42 (m, 4H), 1.40 - 1.28(m, 2H), 1.20 - 1.02 (m, 2H).
３－［４－（３－アミノプロパ－１－イニル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＱ）
Figure 2023518423000984
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］カルバメート
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）、ＣｕＩ（２８．１ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（５０．０ｍｇ）およびジクロロパラジウムの混合物に；Ｎ２雰囲気下でＤＭＦ（５．００ｍＬ）中のトリフェニルホスファン（１０３ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ）。次いで、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－プロパ－２－イニルカルバメート（３４４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号９２１３６－３９－５）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の溶液を上記溶液に添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮した。残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％～５２％、９分）によって精製し、表題化合物（２９０ｍｇ、収率３７％）を淡黄色固体として得た。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 5.50 - 5.40 (m, 1H), 4.00 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.99 - 2.82 (m, 1H), 2.79 - 2.60 (m, 2H), 2.55 - 2.50 (m, 1H), 2.11 - 1.94 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).
工程２ － ３－［４－（３－アミノプロパ－１－イニル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル－２－イニル］カルバメート（３０．０ｍｇ、７２．７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）中の溶液にＴＦＡ（３０８ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（３１ｍｇ、収率９９％、ＴＦＡ）を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 335.1 (M+Na)+.
３－［３－メチル－４－［２－［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］エチニル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＲ）
Figure 2023518423000985
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－ホルミルモルホリン－４－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボキシレート（１．００ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３５０６５－７６－８）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（２．１５ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、混合物を２５℃に加温し、１６時間撹拌した。完了したら、混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、重炭酸ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）でｐＨを７～８に調整し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．５ｇ、粗製）を黄色ガム状物質として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (s, 1H), 3.83 - 3.69 (m, 4H), 3.56 - 3.54 (m, 2H), 3.50 - 3.40(m, 2H), 0.98 (s, 9H).
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－エチニルモルホリン－４－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－ホルミルモルホリン－４－カルボキシレート（１．５０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．８９ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、１－ジアゾ－１－ジメトキシホスホリル－プロパン－２－オン（１．３４ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。次いで、混合物を２５℃で撹拌し、１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５０：１）によって精製して、表題化合物（６３０ｍｇ、収率４２％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.40 - 4.31 (m, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.75 - 3.52 (m, 2H), 3.50 - 3.31 (m, 2H), 3.30 - 3.15 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
工程３ － ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチニル］モルホリン－４－カルボキシレート
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．０１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．９１ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５６．８ｍｇ、２９８ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０９ｍｇ、２９８ｕｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ（２．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液を脱気し、窒素で３回パージし、次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－エチニルモルホリン－４－カルボキシレート（６３０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液を添加した。次いで、混合物を窒素雰囲気下にて８０℃で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１：２）によって精製して、表題化合物（７００ｍｇ、収率４６％、純度９３％）を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 413.3 (M - 56)+.
工程４ － ３－［３－メチル－４－［２－［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］エチニル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチニル］モルホリン－４－カルボキシレート（４０．０ｍｇ、８５．３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（４．０５ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ）を２５℃で添加した。次いで、反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ、収率９７％、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 369.2 (M + H)+.
３－［５－（４－アミノブタ－１－イニル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＳ）
Figure 2023518423000986
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブタ－３－イニル］カルバメート
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１６ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２２．５ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８３．０ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ（１．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液を脱気し、窒素で３回パージした。次に、ｔｅｒｔ－ブチルＮｂｕｔ－３－イニルカルバメート（２４０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液を添加し、次いで、混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を逆相（０．１％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（３００ｍｇ、収率４１％）を緑色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.01 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.40 - 3.17 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.88 - 2.71 (m, 2H), 2.66 - 2.52 (m, 2H), 2.03 - 2.01 (m, 1H), 1.42 - 1.36 (m, 1H), 1.35 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 427.3 (M + H)+.
工程２ － ３－［５－（４－アミノブタ－１－イニル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブタ－３－イニル］カルバメート（４０．０ｍｇ、９３．７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（５．９４ｍｍｏｌ、４３９ｕＬ）を２５℃で添加した。次いで、反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ、収率９６％、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 327.1 (M + H)+.
３－［４－（５－アミノペンタ－１－イニル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＴ）
Figure 2023518423000987
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］ペンタ－４－イン－１－イル］カルバメート
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１０．００ｇ、２９．５７ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ペンタ－４－イン－１－イル）カルバメート（８．１３ｇ、４４．３６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１５１９７８－５０－６）、ＴＥＡ（５０ｍＬ）、ＣｕＩ（０．５６ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．４２ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて８０℃で３時間撹拌した。完了したら、得られた混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で希釈し、ブライン（８×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中８０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１１ｇ、８５％）を褐色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.15 (dd, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 5.34 (dd, J = 5.4, 12.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.23 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.99-2.75 (m, 3H), 2.54 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.21-2.17 (m, 1H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
工程２ － ３－［４－（５－アミノペンタ－１－イン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオントリフルオロアセテート
Figure 2023518423000988
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］ペンタ－４－イン－１－イル］カルバメート（５．５０ｇ、１２．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を室温で滴下により添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏを用いて磨砕すると、表題化合物（５．７０ｇ）が黄色半固体として得られた。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.16-7.07 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 5.5, 12.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.15-3.07 (m, 2H), 2.99-2.84 (m, 1H), 2.87-2.71 (m, 2H), 2.66 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.21-2.11 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 2H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 341.1.
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（３－プロパ－２－イルオキシプロピル）カルバメート（中間体ＢＵ）
Figure 2023518423000989
３－ブロモプロパ－１－イン（１．３２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０６－９６－７）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチル－カルバメート（２．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号９８６４２－４４－５）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＩ（２３４ｍｇ、６３４ｕｍｏｌ）およびＫＩ（２６３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＫＯＨ（６９８ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ、純度８５％）を上記混合物に添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して溶媒を除去し、残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物（１．１５ｇ、収率４８％）を無色油状物として得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.15 - 4.11 (m, 2H), 3.57 - 3.49 (m, 2H), 3.29 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.42 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
３－［３－メチル－４－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］プロピル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＶ）
Figure 2023518423000990
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバメート
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の、３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、８８７ｕｍｏｌ、中間体Ｂ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（３－プロパ－２－イノキシプロピル）カルバメート（５０４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、中間体ＢＵ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２５ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３３．８ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ（１５０ｍｇ）を、Ｎ２下で８０℃で２時間加熱した。完了したら、混合物を真空中で濃縮した。残渣を逆相（０．１％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率４０％）を黄色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 507.3 (M+Na)+.
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］プロピル－Ｎ－メチル－カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバメート（２００ｍｇ、３５１ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液にＰｄ／Ｃ（０．１００ｇ、１０％重量）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１００ｇ、１０％重量）を添加した。反応混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下にて２５℃で１０時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、収率９３％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 2H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 5.44 - 5.24 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.44 - 3.40 (m, 4H), 3.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.38 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 511.3 (M+Na)+.
工程３ － ３－［３－メチル－４－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］プロピル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバメート（２００ｍｇ、３２７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３．２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（１６０ｍｇ、収率１００％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 5.44-5.24 (dd, J = 5.6, 12.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.49 - 3.43 (m, 4H), 3.00 - 2.91 (m, 4H), 2.74 - 2.53 (m, 6H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 4H); LC-MS (ESI+) m/z 389.2 (M+H)+.
３－（７－ブロモ－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＷ）
Figure 2023518423000991
工程１ － ３－（３－ブロモ－２－ヒドロキシフェニルアミノ）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン（１４５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、２－アミノ－６－ブロモフェノール（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を加熱し、マイクロ波照射下、１４０℃で２５分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ ＴＦＡを含むＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物（８０ｍｇ、収率３０％）を無色油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.75 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 6.67 - 6.59 (m, 2H), 5.48 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.76 (q, J = 14.3 Hz, 2H), 4.58 - 4.40 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.83 - 2.61 (m, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H). LC-MS (ESI+): m/z 421.1 (M+H)+.
工程２ － ３－（７－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール－３（２Ｈ）－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（３－ブロモ－２－ヒドロキシフェニルアミノ）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＣＤＩ（４６ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液をＮ２下で室温で添加した。反応混合物を３５℃で１２時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製して、表題化合物（７０ｍｇ、収率７４％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 4H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.56 (dd, J = 13.3, 5.3 Hz, 1H), 4.89 - 4.70 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.04-3.01 (m, 1H), 2.87-2.83 (m, 1H), 2.71 - 2.65 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H). LC-MS (ESI+): m/z 445.1 (M+H)+.
工程３ － ３－（７－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール－３（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（７－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール－３（２Ｈ）－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン（８０ｍｇ、０．１８０ ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の溶液に、ＣＡＮ（６９０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の水０．５ｍＬ中の溶液を室温で滴下により添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅ－ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、表題化合物（９．７ｍｇ、収率１７％）を淡黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.19 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.42-5.38 (m, 1H), 2.97 - 2.79 (m, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.27 - 2.12 (m, 1H). LC-MS (ESI+): m/z 325.1 (M+H)+.
３－［２－オキソ－７－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピル］－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＸ）
Figure 2023518423000992
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］プロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート
３－（７－ブロモ－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、中間体ＢＷ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－プロパ－２－イノキシピペリジン－１－カルボキシレート（４４１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、中間体ＢＢの工程１を介して合成）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１．５６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、２．１４ｍＬ）、ＣｕＩ（２９．３ｍｇ、１５３ｕｍｏｌ）４Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０７ｍｇ、１５３ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、濾液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相（０．１％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、収率３４．９％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 5.39 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 2H), 3.13 - 2.99 (m, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.67 - 2.61 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 2H), 1.39 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 506.2 (M +Na)+.
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］プロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（２４０ｍｇ、４９６ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、６０５ｕｍｏｌ、１０重量％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ、１０重量％）を添加した。反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で２時間攪拌した。完了したら、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（２２０ｍｇ、収率９１％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.64 - 3.57 (m, 2H), 3.45 - 3.42 (m, 2H), 3.41 - 3.38 (m, 1H), 3.00 ( t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 2H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.34 - 1.27 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 510.1 (M +Na)+.
工程３ － ３－［２－オキソ－７－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピル］－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、４５１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（１９０ｍｇ、収率９９％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 3.45 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 2.99 - 2.88 (m, 3H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 388.2 (M+H)+.
３－［４－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＹ）
Figure 2023518423000993
工程１ － ４－ブロモ－３－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール－２－オン
４－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（５０．０ｇ、２２０ｍｍｏｌ、中間体Ｂの工程１～３を介して合成）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨ（１３．２ｇ、３３０ ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０℃で添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。次いで、ＳＥＭＣｌ（４４．０ｇ、２６４ ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。完了したら、混合物を水（５００ｍＬ）に注いだ。混合物をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮｓ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）によって精製して、表題化合物（６０．０ｇ、収率７６％）を黄色油状物として得た。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.34 - 7.21 (m, 2H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.55 - 3.51 (m, 2H), 0.85 - 0.81 (m, 2H), 0.07 (s, 9H).
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチル９－［３－メチル－２－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート
４－ブロモ－３－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール－２－オン（５．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（３．７４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１７３４０５－７８－２）のトルエン（５０ｍＬ）中の溶液に、ＲｕＰｈｏｓ（１．３１ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．２８ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（３．３６ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相（０．１％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（４．４ｇ、収率５９％）を黄色油状物として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 531.5(M+1)+.
工程３ － ｔｅｒｔ－ブチル９－（３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル９－［３－メチル－２－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（４．４ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（１０．８ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７５℃で２４時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２／１、ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製して、表題化合物（２．３ｇ、収率６９％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.21 (s, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.47 - 3.40 (m, 4H), 3.04 - 2.86 (m, 4H), 1.79 - 1.58 (m, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.46 - 1.35 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 401.2(M+1)+.
工程４ － ｔｅｒｔ－ブチル９－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル９－（３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（２．２ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃でｔ－ＢｕＯＫ（９２４ｍｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート（２．３０ｇ、６．０４ｍｍｏｌ、中間体Ａ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を滴下により添加し、反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物をＨＣＯＯＨでｐＨ＝３～５に酸性化し、水（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相（０．１％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（２．３ｍｇ、収率６６％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.34 (m, 2H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 6.84 - 6.81 (m, 2H), 6.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.03 - 4.92 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.50 - 3.38 (m, 4H), 3.04 - 2.97 (m, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 4H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.68 - 2.55 (m, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.46 - 1.37 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 632.5(M+1)+.
工程５ － ３－［４－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル９－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、７９１ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（２．４ｍＬ）中の溶液に、ＴｆＯＨ（８５０ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ、５００ｕＬ）を添加し、反応混合物を６５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相（０．１％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、収率６９％、ＦＡ塩）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.91 - 6.83 (m, 1H), 5.35 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.07 - 2.97 (m, 4H), 2.95 - 2.81 (m, 5H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.85 - 1.66 (m, 4H), 1.63 - 1.45 (m, 4H).
３－（３－メチル－２－オキソ－４－ビニル－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＺ）
Figure 2023518423000994
ジオキサン（３００ｍＬ）中の、３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１０．０ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）、カリウムの混合物；トリフルオロ（ビニル）ボラヌイド（１１．８ｇ、８８．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３６８２－７７－４）、Ｃｓ２ＣＯ３（水中２Ｍ、２９．５ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１．６９ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を、窒素下にて９０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）によって精製して、表題化合物（５．７０ｇ、収率６７％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 10.8, 17.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 2H), 5.72 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.47 - 5.31 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.79 - 2.57 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 1H).
２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］アセトアルデヒド（中間体ＣＡ）
Figure 2023518423000995
ＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合溶媒中の３－（３－メチル－２－オキソ－４－ビニル－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、中間体ＢＺ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（１．２４ｇ、７．０１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号７６４７－１０－１）をＮ２下、２５℃で添加した。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２６０ｍｇ、収率２４％）を黒褐色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 301.9 (M+H)+.
３－［４－［２－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）エチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＣＢ）
Figure 2023518423000996
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル２－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート
２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］アセトアルデヒド（２００ｍｇ、６６３ｕｍｏｌ、中間体ＣＡ）およびｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（１８７ｍｇ、６６３ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号８９６４６４－１６－７）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＨＯＡｃ（３９．８ｍｇ、６６３ｕｍｏｌ）を２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２８１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。完了したら、反応混合物を２５℃で水（０．５ｍＬ）でクエンチし、次いで、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６％～３６％、１０分）によって精製し、表題化合物（３５．０ｍｇ、収率１０％）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 512.4 (M+H)+.
工程２ － ３－［４－［２－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）エチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル２－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（１５．０ｍｇ、２９．３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、２５℃でＴＦＡ（３．００ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（１５．０ｍｇ、収率９７％、ＦＡ塩）を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 412.3 (M+H)+.
３－［４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イルメチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＣＣ）
Figure 2023518423000997
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル７－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１３３ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号２３６４０６－５５－６）のＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｃ（５９１ｕｍｏｌ、３３．８ｕＬ）および１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド（１７０ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ、中間体ＢＤ）を加えた。反応混合物を８０℃で２０分間撹拌し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で添加した。反応混合物を２５℃で４５時間撹拌した。完了したら、反応混合物を１ｍＬのＨ２Ｏでクエンチし、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相（０．１％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（１１５ｍｇ、収率３９％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.44 - 5.29 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.51 (s, 6H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.63 (s, 5H), 1.37 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 498.3 (M+H)+.
工程２ － ３－［４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イルメチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル７－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、１００ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（５４．０ｍｍｏｌ、４ ｍＬ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（３８ｍｇ、収率９５％）を無色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 398.2 (M+H)+.
３－（４－アミノ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＣＤ）
Figure 2023518423000998
工程１ － ２－（メチルアミノ）－３－ニトロ安息香酸
ＭｅＮＨ２／ＥｔＯＨ（５４．０ｍｍｏｌ、２００ｍＬ、３０％溶液）の溶液に、２－フルオロ－３－ニトロ－安息香酸（１０．０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。次いで、反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、クエン酸でｐＨ＝３～５に酸性化し、撹拌し、濾過した。濾過ケークを真空中で乾燥させると、表題化合物（９．６０ｇ、収率９１％）が黄色固体として得られた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.41 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H).
工程２ － ３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン
２－（メチルアミノ）－３－ニトロ－安息香酸（８．６０ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７．０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に、ＤＰＰＡ（１２．１ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。次いで、反応混合物を８５℃で１２時間攪拌した。完了したら、混合物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、１０～２０℃に冷却し、濾過し、濾過ケークを真空中で乾燥させると、表題化合物（６．８０ｇ、収率８０％）が黄色固体として得られた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 1H), 3.34 (s, 3H).
工程３ － １－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－（３－メチル－４－ニトロ－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（７．２０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（８．３７ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）を－１０～０℃で添加した。１時間後、［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート（２１．３ｇ、５５．９ｍｍｏｌ、中間体Ａ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を上記混合物に添加し、反応混合物を０～２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物をＦＡでｐＨ＝３～５に酸性化し、水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を逆相（０．１％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（５．８０ｇ、収率３７％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 3H), 6.93 - 6.78 (m, 2H), 5.67 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.94 - 4.62 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 2.89 - 2.70 (m, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 1H).
工程４ － ３－（３－メチル－４－ニトロ－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－（３－メチル－４－ニトロ－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２．００ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴｆＯＨ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮した。残渣を逆相（０．１％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（９００ｍｇ、収率６３％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.80 - 2.60 (m, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 1H).
工程５ － ３－（４－アミノ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（３－メチル－４－ニトロ－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（８５０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％重量）を添加した。反応混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下にて２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（０．７０ｇ、収率９１％）を桃色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 275.1 (M+H)+.
３－［４－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルメチルアミノ）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＣＥ）
Figure 2023518423000999
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル６－（メトキシメチレン）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
クロロ－（メトキシメチル）－トリフェニル－ホスファン（６．３３ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１１８１８１６－１２－５）のトルエン（４５ｍＬ）中の懸濁液に、ｔ－ＢｕＯＫ（２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を１０℃で０．５時間撹拌した。混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（３．００ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号４００９－９８－７）のトルエン（３５ｍＬ）中の溶液を１０℃で添加した。次いで、混合物を７０℃で４時間撹拌した。次いで、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１～１５：１）によって精製して、表題化合物を淡黄色油状物として得た（１．２０ｇ、収率３５％） 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.81 (J = 2.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.56 (s, 3H), 2.87 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチル６－ホルミル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（メトキシメチレン）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の溶液に、２５℃でＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を真空中で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥＡ（３×４５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１～１５：１）によって精製して、表題化合物（１３７ｍｇ、収率３６％）を淡黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.16 - 3.04 (m, 1H), 2.46 - 2.33 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).
工程３ － ｔｅｒｔ－ブチル６－［［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］アミノ］メチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－ホルミル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（８０．０ｍｇ、３５５ｕｍｏｌ）、３－（４－アミノ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（９７．４ｍｇ、３５５ｕｍｏｌ、中間体ＣＤ）のジオキサン（４．５ｍＬ）中の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１６２ｍｇ、７１０．２２ｕｍｏｌ）を２５℃で１６時間添加した。次いで、混合物にＮａＢＨ３ＣＮ（４４．６ｍｇ、７１０ｕｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１３７ｍｇ、収率７９％）を淡黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.20 - 5.11 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.57 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.96 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.40 - 2.33 (m, 3H), 2.29 - 2.24 (m, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 2H), 2.05 (s, 4H), 1.98 - 1.91 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 0.08 (s, 1H) ; LC-MS (ESI+) m/z 384.2 (M+H)+.
工程４ － ３－［４－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルメチルアミノ）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル６－［［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］アミノ］メチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（７０．０ｍｇ、１４５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の溶液に、２５℃でＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物を白色固体（７０．０ｍｇ、収率９７％、ＴＦＡ塩）として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.28 (dd, J = 5.6, 12.4 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 2.50 (d, J = 1.6, 3.5 Hz, 11H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 3H), 1.53 (s, 1H).
３－（３－メチル－４－（４－（メチルアミノ）ブタ－１－イン－１－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＣＦ）
Figure 2023518423001000
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルブタ－３－イン－１－イル（メチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ブタ－３－イニルカルバメート（７ｇ、４１．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１４９９９０－２７－２）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に０℃でＮａＨ（１．９９ｇ、４９．６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで、ＭｅＩ（１１．７ｇ、８２．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で１５．５時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）によって精製して、表題化合物（４．５ｇ、収率５９％）を無色油状物として得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.38 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.45 - 2.37 (m, 2H), 1.97 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H).
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチル（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ブタ－３－イン－１－イル）（メチル）カルバメート
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．５４ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．４５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８６．６ｍｇ、４５５ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１９ｍｇ、４５５ｕｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液を脱気し、窒素で３回パージし、次いで、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ブタ－３－イニル－Ｎ－メチル－カルバメート（１ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて８０℃で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（１．４０ｇ、収率６１％）を緑色固体として得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 12.8, 5.6 Hz, 1H), 3.53 - 3.49 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.94 - 2.63 (m, 6H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 1.47 (s, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 341.1 (M+H-Boc)+.
工程３ － ３－（３－メチル－４－（４－（メチルアミノ）ブタ－１－イン－１－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブタ－３－イニル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１００ｍｇ、２２７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液にＴＦＡ（０．１ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、収率９６％）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 341.3 (M+H)+ .
３－［５－（５－アミノペンチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］－１－メチル－ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＣＧ）
Figure 2023518423001001
工程１：３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－メチル－ピペリジン－２，６－ジオン
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、中間体Ｅ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＩ（８４８ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ、３７１ｕＬ）およびＫ２ＣＯ３（２．０５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下にて２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００×２ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配し、分離した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残渣をカラム（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～３：７）によって精製して、表題化合物（５１８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、収率５０％）を淡黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CHCl3) δ ppm 7.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 13.2, 5.6 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.00 - 3.08 (m, 1H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.69 (qd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 2.21 (dtd, J = 12.8, 5.2, 5.2, 2.8 Hz, 1H).
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［３－メチル－１－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンタ－４－イニル］カルバメート
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－メチル－ピペリジン－２，６－ジオン（０．３ｇ、８５１ｕｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－ペント－４－イニルカルバメート（２４０．００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１５１９７８－５０－６）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１０ｍｇ、９５．２ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（２０ｍｇ、１０５ｕｍｏｌ）およびＴＥＡ（８７２．４０ｍｇ、８．６２ｍｍｏｌ、１．２０ｍＬ）を窒素雰囲気下にて２５℃で少しずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて８０℃で６時間撹拌した。完了したら、反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）と水（５０ ｍＬ）に分配した。分離した有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残渣をカラム（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～１：１）によって精製して、表題化合物（２９０ｍｇ、６３８ｕｍｏｌ、収率７５％）を淡赤色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CHCl3) δ ppm 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.10 - 2.97 (m, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.72 (qd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 2.49 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 1.82 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.58 (s, 2H), 1.47 (s, 9H).
工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［３－メチル－１－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［３－メチル－１－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンタ－４－イニル］カルバメート（１２０ｍｇ、２６４ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液にＮ２下でＰｄ／Ｃ（３００．００ｍｇ、２５３．３１ｕｍｏｌ、１０重量％）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。得られた混合物をＨ２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、残渣をＭｅＯＨで洗浄し、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、２４０ｕｍｏｌ、収率９１％）を淡黄色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z: 459.3 (M+H)+.
工程４：３－［５－（５－アミノペンチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］－１－メチル－ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［３－メチル－１－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチル］カルバメート（１１０ｍｇ、２４０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３０８ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ）を一度にゆっくりと加え、得られた溶液を窒素雰囲気下にて２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して、ＤＣＭおよびＴＦＡを除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～４５％、８分）によって精製し、表題化合物（６０ｍｇ、１６７．３９ｕｍｏｌ、収率６９．７８％）を淡黄色油状物として得た。 LC-MS (ESI+) m/z: 359.2 (M+H)+.
３－［５－［２－［１－（３－アミノシクロブタンカルボニル）アゼチジン－３－イル］エチニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＣＨ）
Figure 2023518423001002
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エチニル］アゼチジン－１－カルボキシレート
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（８００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、中間体Ｅ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－エチニルアゼチジン－１－カルボキシレート（８５７ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ ＣＡＳ番号２８７０９３－０１－５）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６６ｍｇ、２３６ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（２２．５ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．３１ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（９００ｍｇ、収率７８％）を褐色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.11 (s, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 5.38 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 1H), 3.85 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.66 (tt, J = 6.1, 8.6 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.71 - 2.63 (m, 2H), 2.59 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.43- 1.38 (m, 9H).
工程２ － ３－［５－［２－（アゼチジン－３－イル）エチニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エチニル］アゼチジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、残渣を得て、表題化合物（３６０ｍｇ、粗製）を褐色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 339.1 (M+H).
工程３ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［３－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エチニル］アゼチジン－１－カルボニル］シクロブチル］カルバメート
ＨＡＴＵ（５２５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタンカルボン酸（２２９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ ＣＡＳ番号１００８７７３－７９－２）、ＤＩＥＡ（６８７ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、３－［５－［２－（アゼチジン－３－イル）エチニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３６０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率１７％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.14 - 10.84 (m, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 3H), 5.29 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.02 - 3.88 (m, 4H), 3.76 (dd, J = 6.4, 8.8 Hz, 1H), 3.06 (J = 4.0, 7.2 Hz, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 4H), 2.66 - 2.58 (m, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 4H), 1.28 (s, 9H).
工程４ － ３－［５－［２－［１－（３－アミノシクロブタンカルボニル）アゼチジン－３－イル］エチニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［３－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エチニル］アゼチジン－１－カルボニル］シクロブチル］カルバメート（１００ｍｇ、１８６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液にＴＦＡ（６１６ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、残渣を得て、表題化合物（８０ｍｇ、収率９５％）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 436.2 (M+H).
クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボン酸（中間体ＣＩ）
Figure 2023518423001003
工程１ － （３Ｅ）－６－クロロ－３－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチレン］インドリン－２－オン
５００ｍＬの三口丸底フラスコに、６－クロロインドリン－２－オン（８９．６ｇ、５３５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５６３４１－３７－８）、３－クロロ－２－フルオロ－ベンズアルデヒド（８４．８ｇ、５３５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号８５０７０－４８－０）、ＭｅＯＨ（１７００ｍＬ）およびピペリジン（９．１１ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を投入した。混合物を６５℃で５時間、次いで、２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、濾過ケークを減圧下で乾燥させて、表題生成物（１６０ｇ、収率９４％）を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.87 (s, 1H), 7.82 - 7.63 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.77 (m, 2H).
工程２ － クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－ジフェニル－ジスピロ［ＢＬＡＨ］ジオン
（３Ｅ）－６－クロロ－３－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチレン］インドリン－２－オン（５０ｇ、１６２ｍｍｏｌ）、（５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ジフェニルモルホリン－２－オン（４９．３ｇ、１９４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２８２７３５－６６－４）およびシクロヘキサノン（３１．８ｇ、３２４ｍｍｏｌ、３３．６ｍＬ）をＴＨＦ（７５ｍＬ）およびトルエン（７５０ｍＬ）に１４０℃で１２時間溶解した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝８／１～５／１）によって精製して、表題化合物（１６０ｇ、純度９７％）を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.79 (s, 1H), 7.95 ( t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 4H), 7.18 - 7.09 (m, 4H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 6.86 - 6.75 (m, 3H), 6.66 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.24 - 2.09 (m, 1H), 1.42 - 1.18 (m, 4H), 1.10 - 0.78 (m, 1H).
工程３ － メチルクロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシ－１，２－ジフェニル－エチル］－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキシレート
ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）に溶解した中間体クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－ジフェニル－ジスピロ［ＢＬＡＨ］ジオン（９．０ｇ、１４．０３ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２ＳＯ４（９．０７ｇ、９２．５ｍｍｏｌ、４．９３ｍＬ）を添加し、得られた溶液を５０℃に５時間加熱した。完了したら、反応混合物を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でゆっくり中和した。水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を逆相フラッシュ［ＡＣＮ／（水中０．１％ ＦＡ）、０％～９０％］によって精製して、表題化合物（７．０ｇ、純度８４．２％）を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 6H), 7.19 - 7.11 (m, 6H), 7.10 - 6.98 (m, 4H), 6.94 - 6.88 (m, 1H), 6.65 - 6.58 (m, 1H), 5.39 - 5.27 (m, 1H), 4.89 - 4.75 (m, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 2H), 4.04 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 3H), 1.40 - 1.32 (m, 2H), 1.28 - 1.13 (m, 3H).
工程４ － メチルクロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキシレート
得られた中間体メチルクロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシ－１，２－ジフェニル－エチル］－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキシレート（７．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（７８ｍＬ）に溶解し、次いで、ＣＡＮ（１１．３ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いてＨ２Ｏ（７８ｍＬ）を添加した。反応物を２５℃で３０分間攪拌した。完了したら、混合物を冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に添加することによって反応混合物をクエンチした。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～５／１）によって精製して、表題化合物（１．５８ｇ、純度３１％）を得た。LC-MS (ESI+) m/z 477.2 (M+H)+.
工程５ － クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボン酸
メチルクロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキシレート（２．００ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５２７ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた後、水（１４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加え、反応物を２５℃で１５分間撹拌した。完了したら、水（２０ｍＬ）を添加し、反応物を２Ｍ ＨＣｌでゆっくり中和し、懸濁液を１５分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄して、表題化合物（１．５０ｇ、収率７０％）を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.75 - 10.57 (m, 1H), 10.55 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 6.72 - 6.66 (m, 1H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 3.18 - 3.15 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 3H), 1.51 - 1.43 (m, 2H), 1.42 - 1.34 (m, 1H), 1.04 - 0.92 (m, 1H), 0.89 - 0.77 (m, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 463.2 (M+H)+.
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（２Ｓ）－１－［（３Ｓ）－７－（２－アミノエトキシ）－３－［［（１Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］エチル］－Ｎ－メチルカルバメート（中間体ＣＪ）
Figure 2023518423001004
工程１ － （Ｓ）－７－ヒドロキシ－６，８－ジヨード－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸塩酸塩
３，５－ジヨードチロシン（２６４ｇ、６０９．７２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１８８３５－５９－１）の濃ＨＣｌ（３Ｌ）中の撹拌溶液に、ＤＭＥ（３００ｍＬ）、ポリホルムアルデヒド（３２９ｇ、３６５８．３８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて７０℃で１６時間撹拌した。０℃に冷却した後、固体を沈殿させ、濾過によって回収した。濾過ケークをＤＭＥ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させると、表題化合物（１７０ｇ、収率６３％）が白色固体として得られた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.04 (s, 1H), 10.23 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 4.31 (dd, J = 4.9, 11.0 Hz, 1H), 4.10-3.99 (m, 2H), 3.26-3.16 (m, 1H), 3.10-3.04 (m, 1H); LC/MS (ESI, m/z): [(M +1)]+ = 445.8.
工程２ － （Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－ヒドロキシ－６，８－ジヨード－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸
（３Ｓ）－７－ヒドロキシ－６，８－ジヨード－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸塩酸塩（３００ｇ、６２３．１２ｍｍｏｌ）の１Ｎ ＮａＯＨ（２．００Ｌ）中の攪拌溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１４９ｇ、６８５．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下で０℃で添加した。室温で６時間撹拌した後、混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ４に酸性化した。沈殿した固体を濾過によって回収し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。この残渣を濾過ケークからの固体と合わせ、水層から回収すると、表題化合物（３２０ｇ、収率９４％）が淡黄色固体として得られた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 9.35 (s, 1H),7.59 (s, 1H), 4.72 (ddd, J = 3.0, 6.2, 50.7 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 17.3, 20.0 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 10.4, 17.3 Hz, 1H), 3.13-2.90 (m, 2H), 1.43 (d, J = 23.8 Hz, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M -1)]- =543.9.
工程３ － （Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸
（３Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－ヒドロキシ－６，８－ジヨード－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－カルボン酸（３２０ｇ、５８７．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８００ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１３１ｇ、１２９１．４３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（６２．４７ｇ、１０重量％）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を水素バルーンを用いて水素雰囲気下にて室温２４時間水素化した。完了後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を水（１．５Ｌ）で希釈し、混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ４に酸性化した。沈殿した固体を濾過によって回収し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下で乾燥させると、表題化合物（１５０ｇ、収率８７％）が淡黄色固体として得られた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.62-6.50 (m, 2H), 4.87-4.22 (m, 3H), 3.10-2.90 (m, 2H), 1.43 (d, J = 26.0 Hz, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M -1)]- =292.1.
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－ヒドロキシ－３－（（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート
（３Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－カルボン酸（１５０ｇ、５１１．３９ｍｍｏｌ）および（１Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミン（９０．３４ｇ、６１３．６７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２３３５７－４６－２）のＤＭＦ（１．５Ｌ）中の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（１９８ｇ、１．５３ｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２３３ｇ、６１３．６７ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水（３Ｌ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（５×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５×１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中２％～３０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１９０ｇ、収率８８％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.69-7.63 (m, 1H), 7.12-6.98 (m, 4H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.78-4.60 (m, 1H), 4.53 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.14-3.06 (m, 2H), 2.86-2.64 (m, 3H), 2.04-1.83 (m, 2H), 1.74-1.67 (m, 2H), 1.51 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M +1)]+ = 423.3.
工程５ － （Ｓ）－７－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミド塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－７－ヒドロキシ－３－［［（１Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（１９０ｇ、４５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の攪拌溶液に、１，４－ジオキサン（２５０Ｍｌ、４Ｍ）中のＨＣｌ（気体）を０℃で滴下により添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。完了したら、混合物を減圧下で濃縮した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［（Ｍ＋１）］＋＝２３２．３．
工程６ － ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－７－ヒドロキシ－３－（（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート
（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３，３－ジメチルブタン酸（１８２ｇ、７８６．１３ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－７－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミド塩酸塩（２３５ｇ、６５５．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１Ｌ）中の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（２５４ｇ、１．９６ｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２９９ｇ、７８６．１３ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、反応物を水（３Ｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２Ｌ）およびブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中１％～３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１５４．５ｇ、収率４４％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［（Ｍ＋１）］＋＝５３６．３．
工程７ － ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－７－（（２，２－ジメチル－３，３－ジフェニル－４，７，１０－トリオキサ－３－シラドデカン－１２－イル）オキシ）－３－（（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－［（３Ｓ）－７－ヒドロキシ－３－［［（１Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバメート（１５４ｇ、２８８．２３ｍｍｏｌ）のジオキサン（７００ｍＬ）およびＤＣＭ（２００ｍＬ）中の攪拌溶液に、１，４－ジオキサン（３５０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ（気体）を０℃で滴下により添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.33 (dd, J = 2.1, 7.1 Hz, 1H), 7.16-7.05 (m, 5H), 6.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 2.5, 8.1 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 4.8, 7.7 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 5.8, 9.1 Hz, 1H), 4.63-4.58 (m, 2H), 3.37 (s, 4H), 3.15 (dd, J = 5.9, 15.0 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 9.2, 15.0 Hz, 1H), 2.88-2.71 (m, 2H), 1.96 (ddt, J = 4.3, 10.8, 13.3 Hz, 2H), 1.85-1.71 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.15 (d, J = 10.2 Hz, 2H); LC/MS (ESI, m/z): [(M +1)]+ =436.3.
工程８ － ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－７－ヒドロキシ－３－（（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバメート
（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル］－７－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－カルボキサミド塩酸塩（１４５ｇ、３０７．１８ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸（７４．９２ｇ、３６８．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５Ｌ）中の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（１１９ｇ、９２１．５５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４０ｇ、３６８．６２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、反応物を水（５Ｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２Ｌ）およびブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中１％～５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１１０ｇ、収率５８％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［（Ｍ＋１）］＋＝６２１．４．
工程９ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（２Ｓ）－１－［（３Ｓ）－７－［２－（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）エトキシ］－３－［［（１Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］エチル］－Ｎ－メチルカルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（２Ｓ）－１－［（３Ｓ）－７－ヒドロキシ－３－［［（１Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］エチル］－Ｎ－メチルカルバメート（１０．００ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）および２－（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（８．３５ｇ、２４．１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中の攪拌混合物に、室温でＫ２ＣＯ３（４．４５ｇ、３２．２２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中１％～５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１１ｇ、収率８６％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00-7.67 (m, 4H), 7.33-7.00 (m, 4H), 6.99-6.58 (m, 3H), 5.13-4.90 (m, 2H), 4.70-4.50 (m, 3H), 4.34-4.26 (m, 2H), 4.13-4.09 (m, 2H), 3.82-3.73 (m, 2H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.93-2.68 (m, 4H), 1.95-1.55 (m, 4H), 1.58-1.40 (m, 10H), 1.32-1.28 (m, 2H), 1.09 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M +1)]+ = 794.4.
工程１０ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（２Ｓ）－１－［（３Ｓ）－７－（２－アミノエトキシ）－３－［［（１Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］エチル］－Ｎ－メチルカルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（２Ｓ）－１－［（３Ｓ）－７－［２－（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）エトキシ］－３－［［（１Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］エチル］－Ｎ－メチルカルバメート（１１．００ｇ、１３．８６ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＮＨ２ ．Ｈ２Ｏ（５．００ｍＬ、１０２．８７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０．００ｍＬ）中の溶液を室温で２時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをエタノール（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、２０～４０ｕｍ、３３０ｇ；移動相Ａ：水（＋１０ｍＭ ＦＡ）；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：２５分で３０％Ｂ～５０％Ｂ；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ、所望の生成物を含有する画分を４３％Ｂで回収）によって精製し、減圧下で濃縮すると、表題化合物（６．７ｇ、収率７３％）が黄色固体として得られた。 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.28-7.25 (m, 1H), 7.17-7.00 (m, 4H), 6.97-6.79 (m, 2H), 5.50 (s, 1H), 5.23-4.90 (m, 2H), 4.78-4.50 (m, 3H), 4.31-4.03 (m, 2H), 3.33-3.17 (m, 2H), 3.15-3.07 (m, 2H), 2.88-2.77 (m, 5H), 2.01-1.59 (m, 4H), 1.50-1.47 (m, 10H), 1.37-1.23 (m, 2H), 1.11-1.08 (m, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M +1)]+ =664.4.
４－［［２－［（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－［（１Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニルメチル）－２－メチル－プロピル］－３－メチル－２－オキソ－３－ピペリジル］アセチル］アミノ］安息香酸（中間体ＣＫ）
Figure 2023518423001005
工程１ － メチル４－［［２－［（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－［（１Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニルメチル）－２－メチル－プロピル］－３－メチル－２－オキソ－３－ピペリジル］アセチル］アミノ］ベンゾエート
２－［（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－［（１Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニルメチル）－２－メチル－プロピル］－３－メチル－２－オキソ－３－ピペリジル］酢酸（２５０ｍｇ、４３９ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３５２０６６－６８－２）、１－メチルイミダゾール（１２６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１２２ｕＬ）および［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（１４８ｍｇ、５２７ｕｍｏｌ）のＡＣＮ（２ｍＬ）中の混合物に、メチル４－アミノベンゾエート（７９．７ｍｇ、５２７ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号６１９－４５－４）を添加した。反応混合物を２５℃で５時間攪拌した。完了したら、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈すると、白色固体が沈殿し、これを濾過すると、表題化合物（３００ｍｇ、収率９７％）が淡黄色固体として得られた。LC-MS (ESI+) m/z 723.4 (M+Na)+.
工程２ － ４－［［２－［（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－［（１Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニルメチル）－２－メチル－プロピル］－３－メチル－２－オキソ－３－ピペリジル］アセチル］アミノ］安息香酸
メチル４－［［２－［（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－［（１Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニルメチル）－２－メチル－プロピル］－３－メチル－２－オキソ－３－ピペリジル］アセチル］アミノ］ベンゾエート（２８０ｍｇ、３９９ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（８３．７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＝５～６になるまでＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、次いで、残渣をＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３５０ｍｇ、収率９０％）を淡黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 7.98 - 7.62 (m, 5H), 7.52 - 6.97 (m, 5H), 6.92 - 6.82 (m, 2H), 5.03 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.18 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 2.65 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.21 - 2.04 (m, 3H), 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 9H), 0.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３，５－ジメチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバメート（中間体ＣＬ）
Figure 2023518423001006
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エチニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、中間体ＣＴの工程１を介して合成）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４０８ｍｇ、１７１ｕｍｏｌ、１０重量％）およびＰｄ（ＯＨ）２（１２０ｍｇ、１７１ｕｍｏｌ、２０重量％）をＮ２雰囲気下で添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージし、混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（７３０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、収率９０％）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 371.1 (M-100)+.
工程２ － ３－［３－メチル－２－オキソ－５－［２－（４－ピペリジル）エチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５０８ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２８ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（９５０ｍｇ、ＴＦＡ）を黄色油状物として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 371.0 (M+H)+.
工程３ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エチル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］カルバメート
３－［３－メチル－２－オキソ－５－［２－（４－ピペリジル）エチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（４３０ｍｇ、８８７ｕｍｏｌ ＴＦＡ）および４Åモレキュラーシーブ（８７．０ｍｇ、２１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１２ｍＬ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（１１４ｍｇ、８８７ｕｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０．２５時間撹拌した。次いで、ＡｃＯＨ（５３．３ｍｇ、８８７ｕｍｏｌ）を添加し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ホルミルフェニル）カルバメート（１．９６ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を添加してｐＨを６に調整した。混合物を２５℃で０．２５時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９４０ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を０℃で混合物に添加し、６０℃で７．５時間撹拌した。完了したら、混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／メタノール＝１０：１）によって精製して、表題化合物（７０．０ｍｇ、収率１３％）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 576.4 (M+H)+.
工程４ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３，５－ジメチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エチル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］カルバメート（７０．０ｍｇ、１２１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（４１．５ｍｇ、３６４ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、ＴＦＡ）を褐色油状物として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 476.3 (M+H)+.
４－アミノ－Ｎ－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチル］シクロヘキサンカルボキサミド（中間体ＣＭ）
Figure 2023518423001007
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチルカルバモイル］シクロヘキシル］カルバメート
４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（７６．６ｍｇ、３１５ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号５３２９２－８９－０）および３－［５－（５－アミノペンチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、２６２ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体Ｒ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１２９ｍｇ、３４１ｕｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１６９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応溶液を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相フラッシュ［ＡＣＮ／（水中０．１％ ＦＡ）、０％～９０％］によって精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ、収率５０％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 7.64 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.06 - 6.93 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 2.8, 8.0 Hz, 1H), 3.00 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.77 - 2.57 (m, 4H), 2.07 - 1.89 (m, 2H), 1.77 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.70 - 1.52 (m, 4H), 1.43 - 1.35 (m, 11H), 1.32 - 1.21 (m, 3H), 1.19 - 1.03 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 570.4 (M+H)+.
工程２ － ４－アミノ－Ｎ－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチル］シクロヘキサンカルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチルカルバモイル］シクロヘキシル］カルバメート（３０．０ｍｇ、５２．６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、０．２ｍＬ）をＮ２下で２５℃で添加し、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（２５ｍｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 470.2 (M+H)+.
クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－ジメチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボン酸（中間体ＣＮ）
Figure 2023518423001008
工程１ － クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－ジメチル－ジフェニル－ジスピロ［ＢＬＡＨ］ジオン
（３Ｅ）－６－クロロ－３－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチレン］インドリン－２－オン（１．００ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、中間体ＣＩの工程１を介して合成）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）中の溶液に、４，４－ジメチルシクロヘキサノン（８１９ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）および（５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ジフェニルモルホリン－２－オン（９８６ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２８２７３５－６６－４）を添加した。次いで、混合物を１４０℃で３時間撹拌した。完了したら、混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムによって乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精製して、表題化合物（１．００ｇ、収率３４％）を黄色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 689 (M+H)+.
工程２ － メチルクロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシ－１，２－ジフェニル－エチル］－ジメチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキシレート
クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－ジメチル－ジフェニル－ジスピロ［ＢＬＡＨ］ジオン（１．００ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１．１０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、０．６ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物に重炭酸ナトリウムを添加してｐＨを７未満に調整し、次いで、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムによって乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製して、表題化合物（４００ｍｇ、収率３２％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.40 ( d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 9H), 7.08 - 6.97 (m, 3H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.33 ( s, 1H), 4.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 1.99 (s, 1H), 1.31 - 1.12 (m, 3H), 1.01 - 0.92 (m, 4H), 0.88 - 0.82 (m, 3H), 0.80 - 0.75 (m, 1H), 0.52 (s, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 701 (M+H)+.
工程３ － メチルクロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－ジメチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキシレート
メチルクロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシ－１，２－ジフェニル－エチル］－ジメチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキシレート（３５０ｍｇ、４９８ｕｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）およびＡＣＮ（２．０ｍＬ）中の溶液に、ＣＡＮ（５４６ｍｇ、９９７ｕｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１５時間撹拌した。完了したら、混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムによって乾燥させ、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、収率５６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 7.56 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.0, 8.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.04 (m, J = 8.0 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.99 (s, 1H), 1.92 - 1.75 (m, 2H), 1.57 - 1.37 (m, 3H), 1.25 - 1.03 (m, 4H), 1.01 - 0.93 (m, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
工程４ － クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－ジメチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボン酸
メチルクロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－ジメチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキシレート（１４０ｍｇ、２７７ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２３．３ｍｇ、５５４ｕｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物に塩酸塩を添加してｐＨを６に調整した。次いで、混合物を濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、収率６６％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 - 10.43 (m, 1H), 7.63 - 7.43 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.20 - 7.05 (m, 2H), 6.87 - 6.62 (m, 2H), 4.69 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 1H), 4.39 - 4.38 (m, 1H) , 1.69 - 1.41 (m, 4H), 1.38 - 1.13 (m, 4H), 0.87 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 0.63 (d, J = 8.0 Hz, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 491 (M+H)+.
３－［５－［２－［１－［（４－アミノシクロヘキシル）メチル］－４－ピペリジル］エチニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＣＯ）
Figure 2023518423001009
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エチニル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］カルバメート
３－［３－メチル－２－オキソ－５－［２－（４－ピペリジル）エチニル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、５４５ｕｍｏｌ、中間体ＣＴ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ホルミルシクロヘキシル）カルバメート（１２４ｍｇ、５４６ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号１８１３０８－５６－５）、ＡｃＯＨ（６５．０６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１７３ｍｇ、８１９ｕｍｏｌ）を順に添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物をＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）およびブライン（４ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（１１０ｍｇ、収率３４％）が淡黄色粉末として得られた。LC-MS (ESI+) m/z 578.2(M+H)+.
工程２ － ３－［５－［２－［１－［（４－アミノシクロヘキシル）メチル］－４－ピペリジル］エチニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エチニル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］カルバメート（６０．０ｍｇ、１０４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液にＴＦＡ（３８５ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ、収率６８％）を赤色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 478.3(M+H)+.
３－［５－［２－［１－（４－アミノシクロヘキサンカルボニル）－４－ピペリジル］エチニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＣＰ）
Figure 2023518423001010
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エチニル］ピペリジン－１－カルボニル］シクロヘキシル］カルバメート
３－［３－メチル－２－オキソ－５－［２－（４－ピペリジル）エチニル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（７０．０ｍｇ、１４５ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩、中間体ＣＴ）およびＤＩＥＡ（９４．１ｍｇ、７２８ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の混合物、４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（３５．５ｍｇ、１４５．７ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３０３０９－４６－５）およびＨＡＴＵ（６６．５ｍｇ、１７５ｕｍｏｌ）を混合物に順次添加した。次いで、混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物をブライン（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＰｒｅ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（７０．０ｍｇ、収率７９％）を白色粉末として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 - 8.04 (m, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 1H), 4.04 - 3.89 (m, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 3.45 - 3.42 (m, 3H), 3.34 (s, 2H), 3.00 - 2.66 (m, 4H), 2.51 - 2.37 (m, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.05 (s, 2H), 1.90 (dd, J = 2.4, 12.8 Hz, 2H), 1.82 - 1.64 (m, 6H), 1.45 (s, 11H), 1.19 - 1.08 (m, 2H); LC-MS (ESI-) m/z 536.3 (M-C4H9)+.
工程２ － ３－［５－［２－［１－（４－アミノシクロヘキサンカルボニル）－４－ピペリジル］エチニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エチニル］ピペリジン－１－カルボニル］シクロヘキシル］カルバメート（７０．０ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液にＴＦＡ（３８５ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ、収率５６％）を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 492.4 (M+H)+.
Ｃ４－アミノ－Ｎ－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチル］ベンズアミド（中間体ＣＱ）
Figure 2023518423001011
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチルカルバモイル］フェニル］カルバメート
３－［５－（５－アミノペンチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（４５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）および４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（２８１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（７６７ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５８７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（３８０ｍｇ、収率４８％）を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.08 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.27 (m, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 - 6.95 (m, 2H), 6.87 (J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.75 - 2.54 (m, 4H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.39 - 1.32 (m, 2H).,LC-MS (ESI+) m/z 564.2 (M+H)+.
工程２ － Ｃ４－アミノ－Ｎ－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチル］ベンズアミド
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［５－［１－（２．６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチルカルバモイル］フェニル］カルバメート（８０．０ｍｇ、１４１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．６０ｍＬ）を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（５０ｍｇ、収率６０％）を得た。 LC-MS (ESI+) m/z 464.2 (M+H)+.
３－［５－［２－［１－［（４－アミノフェニル）メチル］－４－ピペリジル］エチニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＣＲ）
Figure 2023518423001012
工程１ － ３－［３－メチル－５－［２－［１－［（４－ニトロフェニル）メチル］－４－ピペリジル］エチニル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－［３－メチル－２－オキソ－５－［２－（４－ピペリジル）エチニル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、２．０８ｍｍｏｌ、ＴＦＡ）のＡＣＮ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（４２１ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ），ＫＩ（３４．５ｍｇ，２０８ｕｍｏｌ）および１－（クロロメチル）－４－ニトロ－ベンゼン（３５７ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１：０～１０：１）によって精製して、表題化合物（７１２ｍｇ、収率６０％）を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 602.2 (M+H)+.
工程２ － ３－［５－［２－［１－［（４－アミノフェニル）メチル］－４－ピペリジル］エチニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－［３－メチル－５－［２－［１－［（４－ニトロフェニル）メチル］－４－ピペリジル］エチニル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２０．０ｍｇ、３９．８ｕｍｏｌ）のＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の溶液に、Ｚｎ（２６．０ｍｇ、３９８ｕｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物（２０．０ｍｇ、収率９４％）を白色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 472.1 (M+H)+.
３－［５－［２－［１－（５－アミノテトラヒドロピラン－２－カルボニル）－４－ピペリジル］エチニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＣＳ）
Figure 2023518423001013
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－［４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エチニル］ピペリジン－１－カルボニル］テトラヒドロピラン－３－イル］カルバメート
３－［３－メチル－２－オキソ－５－［２－（４－ピペリジル）エチニル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、６２４ｕｍｏｌ、中間体ＣＴ）および（２Ｓ，５Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピラン－２－カルボン酸（１２８ｍｇ、５２０ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号６０３１３０－１３－８）のＡＣＮ（６ｍＬ）中の溶液に、１－メチルイミダゾール（２１４ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を用いてｐＨ＝８に調整し、次いで、［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（４３８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ、約１００％溶出）によって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率３６％）を淡黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 594.4(M+H)+.
工程２ － ３－［５－［２－［１－（５－アミノテトラヒドロピラン－２－カルボニル）－４－ピペリジル］エチニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－［４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エチニル］ピペリジン－１－カルボニル］テトラヒドロピラン－３－イル］カルバメート（５０ｍｇ、８４．２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液にＴＦＡ（１５４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、表題化合物（５０ｍｇ、収率９８％）を赤色固体として得た。LC-MS (ESI-) m/z 494.2 (M+H)+.
エチル３－［３－メチル－２－オキソ－５－［２－（４－ピペリジル）エチニル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＣＴ）
Figure 2023518423001014
工程１ － エチルｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エチニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３．００ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、中間体Ｅ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－エチニルピペリジン－１－カルボキシレート（２．２３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２８７１９２－９７－６）のＡＣＮ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（４．４９ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６２２ｍｇ、８８７ｕｍｏｌ）およびＣｕＩ（８４．４ｍｇ、４４３ｕｍｏｌ）を添加し、脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１～１：１．５）によって精製して、表題化合物（２．７０ｍｇ、収率６５％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.26 (ddd, J = 3.2, 8.4, 13.2 Hz, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.85 - 2.78 (m, 2H), 2.73 (dd, J = 4.4, 13.2 Hz, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.69 (tdd, J = 4.0, 8.4, 12.8 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H).
工程２ － エチル３－［３－メチル－２－オキソ－５－［２－（４－ピペリジル）エチニル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エチニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（６．１６ｇ、５４．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で６時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、表題化合物（４９０ｍｇ、収率１００％）を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 367.1 (M+H)+.
エチル３－［５－［２－［１－（４－アミノベンゾイル）－４－ピペリジル］エチニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＣＵ）
Figure 2023518423001015
工程１ － エチルｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エチニル］ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］カルバメート
４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（２２２ｍｇ、９３６ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号６６４９３－３９－８）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（４８４ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３５６．１４ｍｇ、９３６．６５ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、３－［３－メチル－２－オキソ－５－［２－（４－ピペリジル）エチニル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、６２４ｕｍｏｌ、ＴＦＡ、中間体ＣＴ）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１００：１～２０：１）によって精製すると、化合物（３００ｍｇ、収率５７％）が黄色油状物として得られた。LC-MS (ESI+) m/z 586.2 (M+H)+.
工程２ － エチル３－［５－［２－［１－（４－アミノベンゾイル）－４－ピペリジル］エチニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エチニル］ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］カルバメート（１００ｍｇ、１７０ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、化合物（１００ｍｇ、収率９７％、ＴＦＡ）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 486.2 (M+H)+.
３－［３－メチル－２－オキソ－４－［［４－（４－ピペリジルオキシ）－１－ピペリジル］メチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＣＶ）
Figure 2023518423001016
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］オキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート
１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド（２００ｍｇ、６９６ｕｍｏｌ、中間体ＢＤ）、ｔｅｒｔブチル４－（４－ピペリジルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２１８ｍｇ、７６６ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号８４５３０５－８３－１）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）およびＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｃ（８３．６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２９５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応物を水（０．５ｍＬ）の添加によってクエンチし、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相（０．１％ ＦＡ）によって精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、収率４６％）を黄色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 556.3 (M+H)+
工程２ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－［［４－（４－ピペリジルオキシ）－１－ピペリジル］メチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］オキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２７０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３．００ｍＬ）を添加し、次いで、混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相（０．１％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率７５％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 9.36 - 9.07 (m, 1H), 7.51 - 7.33 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.45 (dd, J = 4.6, 12.0 Hz, 1H), 4.70 - 4.47 (m, 1H), 4.02 - 3.68 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 3.27 - 3.22 (m, 2H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 2.99 - 2.91 (m, 2H), 2.88 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.68 - 2.57 (m, 1H), 2.14 - 1.91 (m, 5H), 1.91 - 1.75 (m, 2H), 1.75 - 1.58 (m, 2H).
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［［（２Ｒ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メチル］カルバメート（中間体ＣＷ）
Figure 2023518423001017
工程１ － ベンジル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボキシレート
ＡＣＮ（８０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８０．０ｍＬ）の混合溶媒中の、［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］メタノール（２．５０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ、ＣＡＳ番号１５６９２５－２２－３）、ＮａＨＣＯ３（４．１０ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｂｚＣｌ（４．１６ｇ、２４．４ｍｍｏｌ、３．４７ｍＬ）を０℃で滴下により添加した。次いで、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮してＡＣＮを除去した。次いで、混合物をＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、表題化合物（３．７ｇ、収率９０％）を無色油状物として得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.33 (m, 5H), 5.17 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.08 - 3.88 (m, 3H), 3.77 - 3.65 (m, 1H), 3.63 - 3.46 (m, 3H), 3.13 - 2.73 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 1H).
工程２ － ベンジル（２Ｒ）－２－（メチルスルホニルオキシメチル）モルホリン－４－カルボキシレート
ベンジル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボキシレート（３．７０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．４７ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０．０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＭｓＣｌ（２．５３ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４．８５ｇ、収率１００％）を黄色油状物として得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.33 (m, 5H), 5.20 - 5.15 (m, 2H), 4.26 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.10 - 3.83 (m, 3H), 3.80 - 3.65 (m, 1H), 3.63 - 3.48 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.07 - 2.75 (m, 2H).
工程３ － ベンジル（２Ｓ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－カルボキシレート
ベンジル（２Ｒ）－２－（メチルスルホニルオキシメチル）モルホリン－４－カルボキシレート（４．３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＮＨ２（４０．５ｇ、３９１ｍｍｏｌ、エタノール中３０％溶液）を添加し、混合物を１００ｍＬのオートクレーブ中、８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（３．４５ｇ、収率１００％）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 265.1 (M+H)+.
工程４ － ベンジル（２Ｓ）－２－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］モルホリン－４－カルボキシレート
ベンジル（２Ｓ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－カルボキシレート（３．４５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１．５８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、２．１８ｍＬ）を添加した。次いで、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４．２７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、４．５０ｍＬ）を上記混合物に滴下により添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、表題化合物（４．１０ｇ、収率８６％）を黄色油状物として得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.30 (m, 5H), 5.24 - 5.09 (m, 2H), 4.11 - 3.83 (m, 3H), 3.68 - 3.34 (m, 3H), 3.30 - 3.14 (m, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.80 - 2.62 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
工程５ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］メチル］カルバメート
ベンジル（２Ｓ）－２－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］モルホリン－４－カルボキシレート（４．１０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ、１０％重量）を添加し、混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（２．５４ｇ、収率９８％）を無色油状物として得た 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.41 - 3.37 (m, 1H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 3.10 - 3.03 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 3H), 2.70 - 2.53 (m, 4H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
工程６ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［［（２Ｒ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メチル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］メチル］カルバメート（１．００ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、３－ブロモプロパ－１－イン（５１６ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０６－９６－７）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．００ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、表題化合物（９６０ｍｇ、収率８２％）を黄色油状物として得た。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.85 - 3.76 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 3.20 - 3.14 (m, 2H), 2.84 - 2.78 (m, 3H), 2.68 - 2.55 (m, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
３－［３－メチル－５－［３－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－イル］プロパ－１－イニル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＣＸ）
Figure 2023518423001018
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎメチル－カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［［（２Ｒ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メチル］カルバメート（５７１ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、中間体ＣＷ）、３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体Ｅ）のＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８３．０ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（５０．０ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９３ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２２．５ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を逆相（０．１％ ＦＡ）によって精製して、表題化合物（４００ｍｇ、収率６４％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.25 - 5.14 (m, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.25 - 3.14 (m, 1H), 3.00 - 2.94 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.89 - 2.82 (m, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 2H), 2.74 - 2.63 (m, 1H), 2.50 - 2.38 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
工程２ － ３－［３－メチル－５－［３－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－イル］プロパ－１－イニル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１５０ｍｇ、２８５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の溶液にＴＦＡ（７．７０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ、５．００ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率９７％、ＴＦＡ塩）を黄色固体として得た。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 5.47 - 5.37 (m, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 3H), 4.18 - 4.14 (m, 1H), 4.09 - 4.03 (m, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 1H), 3.58 - 3.44 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.27 - 3.17 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.60 - 2.57 (m, 3H), 2.09 - 2.00 (m, 1H).
５－（３－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）プロピル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＣＹ）
Figure 2023518423001019
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－プロパ－２－イルオキシエトキシ）エチル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバメート（５．００ｇ、２４．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３９１１５－９１－６）および３－ブロモプロパ－１－イン（２．９０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ、２．１０ｍＬ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液にＴＢＡＩ（５４０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ＫＩ（６０６ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１．６１ｇ、２４．４ｍｍｏｌ、８５％重量％）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。完了したら、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、表題化合物（４．００ｇ、収率６７％）を黄色油状物として得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.02 (s, 1H), 4.17 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.68 - 3.63 (m, 2H), 3.62 - 3.58 (m, 2H), 3.51 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.28 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H).
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）エトキシ）エチル）カルバメート
５－ブロモ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（３００ｍｇ、８９０ｕｍｏｌ、中間体ＣＯ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－プロパ－２－イルオキシエトキシ）エチル］カルバメート（４３３ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６２．５ｍｇ、８８．９ｕｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．６２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、２．２３ｍＬ）およびＣｕＩ（１６．９ｍｇ、８８．９ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波下、８０℃で３０分間加熱した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～１：０）によって精製して、表題化合物（４４０ｍｇ、収率８９％）を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 400.1 (M+H-100)+.
工程３ － ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）プロポキシ）エトキシ）エチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エチル］カルバメート（５８０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液にＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ、１０重量％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３００ｍｇ、１０重量％）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下（１５ｐｓｉ圧力）、室温で１２時間攪拌した。完了したら、残渣を濾過し、フィルターを真空中で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、収率８５％）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 526.1 (M +Na)+.
工程４ － ５－（３－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）プロピル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバメート（２００ｍｇ、３９７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン（４Ｍ、２．００ｍＬ）中のＨＣｌを添加し、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（１６０ｍｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 404.0 (M+H)+.
６－ブロモ－３Ｈ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－オン（中間体ＣＺ）
Figure 2023518423001020
２－アミノ－５－ブロモ－フェノール（４．５０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３８１９１－３４－３）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の溶液に、ＣＤＩ（４．６６ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（２４０ｍＬ）に添加し、混合物を２．０ＭＨＣｌ水溶液でｐＨ＝６～７に調整し、次いで、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をトルエン（６０ｍＬ）中で再結晶させて、表題化合物（３．７５ｇ、収率９０％）をオフホワイトの固体として得た。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.04 - 7.01 (m, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 216.0 & 214.0 (M + Na)+.
３－（６－ブロモ－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＤＡ）
Figure 2023518423001021
工程１ － ３－（６－ブロモ－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン
６－ブロモ－３Ｈ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－オン（２．００ｇ、９．３５ｍｍｏｌ、中間体ＯＹ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（１．２６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。続いて、ＴＨＦ（３０ｍＬ）の溶液中の［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート（４．８１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、中間体Ａ）を滴下により添加した。得られた反応混合物をＮ２下、２０℃で０．５時間攪拌した。完了したら、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ：ＤＣＭ＝５：１：２）によって精製して、表題化合物（３．７５ｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.22 - 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 - 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.90 - 4.86 (m, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 2H) 3.81 (s, 3H), 2.67 - 2.64 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.40 - 2.38 (m, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 466.9 & 468.9 (M + Na)+.
工程２ － ３－（６－ブロモ－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（６－ブロモ－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（２．００ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（６０ｍＬ）中の混合物に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＣＡＮ溶液（７．３９ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで、混合物をＮ２雰囲気下にて２０℃で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過した。濾過ケークを回収し、真空中で乾燥させると、表題化合物（９００ｍｇ、収率６１％）が白色固体として得られた。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.00 - 2.80 (m, 1H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 2.18 - 2.15 (m Hz, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 325.0 &327.0 (M+H)+.
２－３－［６－［３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロピル］－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＤＢ）
Figure 2023518423001022
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバメート
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の、３－（６－ブロモ－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、中間体ＤＡ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－プロパ－２－イルオキシエトキシ）エチル］カルバメート（８９８ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、中間体ＣＹの工程１を介して合成）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８６．３ｍｇ、１２３ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（２３．４ｍｇ、１２３ｕｍｏｌ）、４ÅＭＳ（４００ｍｇ、３０７ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．００ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ）によって精製して、不純な生成物を得た。不純な生成物を逆相（０．１％ ＦＡ条件）によって再精製して、表題化合物（３４０ｍｇ、収率５４％）を黄色油状物として得た。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 1H), 5.40 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.57 - 3.53 (m, 2H), 3.41 - 3.38 (m, 2H), 3.07 - 3.02 (m, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 2.18 - 2.16 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.37 - 1.36 (m, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 510.2 (M + Na)+.
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］プロピル－２－イノキシ］エトキシ］エチル］カルバメート（４２０ｍｇ、８６１ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、１０％重量）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１ｇ、１０％重量）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２ガスで数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（４４０ｍｇ、収率９３％）を黄色油状物として得た。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.40 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.53 (m, 4H), 3.46 - 3.43 (m, 4H), 3.13 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.80 - 2.67 (m, 4H), 2.25 - 2.20 (m, 1H), 1.88 - 1.83 (m, 2H), 1.43 - 1.42 (m, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 514.2 (M+ Na) +.
工程３ － ２－３－［６－［３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロピル］－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバメート（１５０ｍｇ、３０５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、７．５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（１３０ｍｇ、収率９９％、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 392.2 (M+H)+.
ｔｅｒｔ－ブチル７－プロパ－２－イニル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（中間体ＤＣ）
Figure 2023518423001023
ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、８８４ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号２３６４０６－５５－６）および３－ブロモプロパ－１－イン（１５８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２４４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で５時間撹拌した。完了したら、反応物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して無色油状物を得た（２００ｍｇ、収率８６％）。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.62 (s, 4H), 3.28 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 2.47 (br s, 4H), 2.24 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.79 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 1.45 (s, 9H).
３－［４－［３－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＤＤ）
Figure 2023518423001024
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル７－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル７－プロパ－２－イニル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、中間体ＤＣ）および３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３８４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７９．７ｍｇ、１１３ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４８ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２１．６ｍｇ、１１３ｕｍｏｌ）をＮ２下で添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、逆相（０．１％ ＦＡ）によって精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、収率７６％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (br s, 1H), 7.16 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 - 6.74 (m, 1H), 5.21 (dd, J = 5.6, 12.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.66 (s, 4H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 4H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 1.90 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.84 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 522.4 (M+H)+.
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチル７－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル７－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２８８ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０重量％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ、１０重量％）を添加した。得られた混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下、２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率９９％）を褐色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 526.4 (M+H)+.
工程３ － ３－［４－［３－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル７－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２８５ｕｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）中の溶液を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率９９％）を褐色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 426.4 (M+H)+.
１－３－［４－［３－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）プロパ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＤＥ）
Figure 2023518423001025
ｔｅｒｔ－ブチル７－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、９５．８ｕｍｏｌ、中間体ＤＤの工程１を介して合成）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１０９ｍｇ、９５８ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（４６．０ｍｇ、収率９５％、ＴＦＡ）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 422.1 (M+H)+.
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－プロパ－２－イノキシピペリジン－１－カルボキシレート（中間体ＤＦ）
Figure 2023518423001026
ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２．００ｇ、９．９４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０９３８４－１９－２）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を０℃に冷却し、続いてＮａＨ（４７７ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ、６０％油分散液）を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間攪拌した。次いで、３－ブロモプロパ－１－イン（１．１８ｇ、９．９４ｍｍｏｌ、８５６ｕＬ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２．３８ｇ、収率１００％）を黄色油状物として得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.22 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.73 - 3.70 (m, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 2H), 2.43 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＤＧ）
Figure 2023518423001027
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、８８７ｕｍｏｌ、中間体Ｂ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－プロパ－２－イノキシピペリジン－１－カルボキシレート（３１８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）（中間体ＤＦ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２４ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（３３．８ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（４００ｍｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．１６ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の懸濁液を真空下で脱気し、Ｎ２で数回パージし、次いでＮ２下で８０℃に２時間加熱した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮してＤＭＦを除去した。残渣をＥＡ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。その後、有機層を分離し、ブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相によって精製して、表題化合物（２２２ｍｇ、収率４８％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 6H), 3.09 - 3.03(m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.83 - 1.78 (m, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), LC-MS (ESI+) m/z 441.2 (M+H-56) +.
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（３７０ｍｇ、７４５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、１０％重量）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１ｇ、１０％重量）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（３３０ｍｇ、収率８８％）を白色固体として得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.20 - 5.09 (m, 1H), 3.70 - 3.64 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.44 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 3.06 - 3.04(m, 2H), 2.98 - 2.93 (m, 2H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.73 (m, 2H), 1.47 - 1.39 (m, 2H), 1.39 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 523.1 (M+Na) +.
工程３ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、１９９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（８７．０ｍｇ、収率１００％、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 401.1 (M+H)+.
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－ペンタ－４－イニル－カルバメート（中間体ＤＨ）
Figure 2023518423001028
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ペンタ－４－イニルカルバメート（２００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１５１９７８－５０－６）のＴＨＦ（５．５０ｍＬ）中の混合物を氷／水浴で冷却した。次いで、ＮａＨ（５２．３ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を３回に分けて添加し、得られた混合物を２５℃で２０分間撹拌した。次に、ＭｅＩ（９２９ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、得られた混合物を７２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率９３．０％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3.29 (s, 3H), 3.13-3.11 (m, 1H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.55-1.52 (m, 2H), 1.30 (s, 9H).
３－［３－メチル－５－［５－（メチルアミノ）ペンチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＤＩ）
Figure 2023518423001029
工程１ ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンタ－４－イニル］－Ｎ－メチル－カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－ペント－４－イニル－カルバメート（１７５ｍｇ、８８７ｕｍｏｌ、中間体ＤＨ）、３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ、中間体Ｅ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（５８１ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を窒素で５分間パージし、次いで、ＣｕＩ（１１．２ｍｇ、５９．１ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６８．３ｍｇ、５９．１ｕｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を冷飽和Ｈ２Ｏ水溶液（３ｍｌ）に添加することによって反応混合物をクエンチした。水層を酢酸エチル（５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を分離した。残渣を逆相フラッシュ［ＡＣＮ／（水中０．１％ ＦＡ）、０％～９０％］によって精製して、表題化合物（６０．０ｍｇ、収率２１％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.11 (s, 1H), 7.30 - 7.00 (m, 3H), 5.38 (dd, J = 5.6, 12.4 Hz, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 3H), 2.81 (s, 4H), 2.73 - 2.63 (m, 3H), 2.41 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
工程２ ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチル］－Ｎ－メチル－カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンタ－４－イニル］－Ｎ－メチル－カルバメート（６０．０ｍｇ、１３２ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１３２ｕｍｏｌ、１０重量％）およびＰｄ（ＯＨ）２（３１．２ｍｇ、２２２ｕｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。反応溶液をＨ２（１５ｐｓｉ）下、４０℃で４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ、収率７３％）を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.18 (s, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 5.44 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.24 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.04 - 2.96 (m, 1H), 2.88 - 2.82 (m, 3H), 2.76 - 2.69 (m, 2H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.60 - 2.60 (m, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 1H), 2.29 (s, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.87 (td, J = 3.2, 6.4 Hz, 1H), 1.72 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.39 - 1.31 (m, 3H).
工程３ ３－［３－メチル－５－［５－（メチルアミノ）ペンチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（５０．０ｍｇ、１０９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、０．３ｍＬ）をＮ２下、２５℃で一度に加え、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ、粗収率９９％、ＴＦＡ）を得た。LC-MS (ESI+) m/z 359.2 (M+H)+.
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３，５－ジメチル－２－オキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ピペリジン－４－イル）（メチル）カルバメート（中間体ＤＪ）
Figure 2023518423001030
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エチニル］ピペリジン－１－カルボニル］－１－ビシクロ［２．２．２］オクタニル］カルバメート
３－［３－メチル－２－オキソ－５－［２－（４－ピペリジル）エチニル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、２．０８ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩、中間体ＣＴ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（１．０８ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を添加してｐＨを８に調整し、次いで、４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸（５６０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号８６３３０４－７６－１）およびＨＡＴＵ（１．５８ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を水（１００ｍＬ）に添加し、濾過した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／酢酸エチル＝１：０～１：４）によって精製して、表題化合物（３００ｍｇ、４８５ｕｍｏｌ、収率２３％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 - 8.05 (m, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.76 - 6.68 (m, 1H), 5.28 - 5.11 (m, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 5H), 2.91 - 2.70 (m, 3H), 2.02 - 1.84 (m, 16H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.46 - 1.41 (m, 9H).
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３，５－ジメチル－２－オキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ピペリジン－４－イル）（メチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エチニル］ピペリジン－１－カルボニル］－１－ビシクロ［２．２．２］オクタニル］カルバメート（２００ｍｇ、２７３ｕｍｏｌ、ＴＦＡ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（５２０ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（１７０ｍｇ、粗収率９９％、ＴＦＡ塩）を褐色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 518.4 (M+H)+.
４－［［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－エチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］アミノ］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸（ＣＡＳ番号１８１８３９３－１６－６）（中間体ＤＫ）
Figure 2023518423001031
３－アミノ－Ｎ－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチル］ベンズアミド（中間体ＤＬ）
Figure 2023518423001032
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチルカルバモイル］フェニル］カルバメート
３－［５－（５－アミノペンチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１２０ｍｇ、３４８ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）、３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（１００ｍｇ、４２１ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号５１５２４－８４－６）およびＤＩＥＡ（１８５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、２５０ｕＬ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１８０ｍｇ、４７３ｕｍｏｌ）を添加し、反応物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）によって精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ、収率３９％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.07 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.34 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.03 - 7.01 (m, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 5.32 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.31 - 3.30 (m, 3H), 3.25 - 3.20 (m, 2H), 2.66 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 1.98 (s, 2H), 1.67 - 1.50 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.32 (d, J = 7.6 Hz, 2H).
工程２ － ３－アミノ－Ｎ－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチル］ベンズアミド
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチルカルバモイル］フェニル］カルバメート（８０．０ｍｇ、１４２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、反応物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮すると、表題化合物（９０ｍｇ、収率９９％、ＴＦＡ）が褐色固体として得られた。 LC-MS (ESI+) m/z 464.5 (M+H)+.
クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－メチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボン酸（中間体ＤＭ）
Figure 2023518423001033
工程１ － メチルクロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－メチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキシレート
メチルクロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキシレート（２．００ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、中間体ＣＩの工程１～４を介して合成）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．３２ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）パラホルムアルデヒド（４．００ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３．２６ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、重炭酸ナトリウムを反応混合物に添加してｐＨを８に調整した。次いで、混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出し、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～５：１）によって精製して、表題化合物（８００ｍｇ、収率３８％）を黄色油状物として得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 - 3.95 (m, 4H), 2.27 - 2.13 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 3H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程２ － クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－メチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボン酸
メチルクロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－メチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキシレート（８００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１３６ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を塩酸塩でｐＨ＝６に調整し、次いで、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。混合物を逆相ＨＰＬＣ（水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率１１％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 - 10.52 (m, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.56 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.09 - 1.88 (m, 2H), 1.60 - 1.34 (m, 6H), 1.06 - 0.89 (m, 2H).
クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－トリメチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボン酸（中間体ＤＮ）
Figure 2023518423001034
工程１ － メチルクロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－トリメチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキシレート
メチルクロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－ジメチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキシレート（１ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、中間体ＣＮの工程１～４を介して合成）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（６２１ｍｇ、９．８９ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（２．０ｇ）およびＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、重炭酸ナトリウム溶液を混合物に添加してｐＨ＞７に調整し、次いで、溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、収率１７％）を黄色固体として得た 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 7.60 (m, J = 6.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.09 (d, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 3H), 2.90 (s, 3H), 1.94 - 1.75 (m, 2H), 1.63 - 1.37 (m, 2H), 1.31 - 1.24 (m, 2H), 1.10 (dt, J = 4.8, 13.4 Hz, 2H), 0.92 (s, 4H), 0.61 (s, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 519 (M+H)+.
工程２ － クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－トリメチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボン酸
メチルクロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－トリメチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキシレート（２００ｍｇ、３８５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３２．１ｍｇ、７７０ｕｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、濾過ケークを真空中で乾燥させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（７０．０ｍｇ、１１０ｕｍｏｌ、収率２８％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 - 10.37 (m, 1H), 7.56 (m, J = 6.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14 (m, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.61 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.82 -1.52 (m, 4H), 1.30 - 1.11 (m, 4H), 0.91 - 0.78 (m, 3H), 0.57 (s, 3H). LC-MS (ESI+) m/z 505.2 (M+H)+.
４－アミノ－Ｎ－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンタ－４－イニル］シクロヘキサンカルボキサミド（中間体ＤＯ）
Figure 2023518423001035
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンタ－４－イニル］カルバメート
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、中間体Ｅ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ペント－４－イニルカルバメート（４．０６ｇ、２２．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１５１９７５－５０－６）、ＣｕＩ（２８２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．７１ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＳＯ（９０ｍＬ）を加えた。溶液を窒素で５分間パージし、次いで、ＴＥＡ（１４．５ｇ、１４４ｍｍｏｌ、２０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、水（１００ｍＬ）を反応混合物に添加した。水層を酢酸エチル（５０ｍｌ×５）で抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：９）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）を用いて２５℃で２回磨砕すると、表題化合物（６．００ｇ、収率７８％）が白色固体として得られた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.11 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.10 - 7.08 (d, 1H), 6.89 - 6.77 (d, 1H), 5.40-5.35 (dd, J = 5.2, 8.8 Hz, 1H), 3.31 (s, 1H), 3.08 - 3.05 (m, 2H), 3.03 - 3.02 (m, 1H), 2.71 - 2.65 (m, 2H), 2.43 - 2.39 (m, 2H), 2.00 - 2.02 (m, 1H), 1.68 - 1.64 (m, 2H), 1.39 (s, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 385.1 (M+H-56)+.
工程２ － ３－［５－（５－アミノペンタ－１－イニル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イルペンと－４－イニル］カルバメート（４００ｍｇ、９０８ｕｍｏｌ）にＴＦＡ（１．２３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、０．８ｍＬ）を添加し、溶液を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、収率６８％、ＴＦＡ）を緑色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 341.1 (M+H)+.
工程３ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンタ－４－イニルカルバモイル］シクロヘキシル］カルバメート
３－［５－（５－アミノペンタ－１－イニル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、８８０．２８ｕｍｏｌ、ＴＦＡ）の混合物に、４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（３２１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３０３０９－４６－５）およびＤＩＥＡ（５６９ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ、０．７７ｍＬ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中で添加した。混合物を２分間撹拌し、次いで、ＨＡＴＵ（４３５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、水（２０ｍＬ）を反応混合物に滴下により添加した。次いで、混合物を濾過し、濾過ケークを５ｍＬのＡＣＮで洗浄し、次いで、真空中で乾燥させると、表題化合物（２２０ｍｇ、収率３８％）が緑色固体として得られた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.14 (s, 1H), 7.77 - 7.76 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.72 - 6.68 (m, 1H), 5.37 (br dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.16 - 3.13 (m, 2H), 3.00 - 2.84 (m, 1H), 2.82 - 2.57 (m, 2H), 2.41 (br t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.14 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.52 (m, 5H), 1.38 (s, 9H), 1.14 - 1.13 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 510.2 (M+H-56)+.
工程４ － ４－アミノ－Ｎ－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンタ－４－イニル］シクロヘキサンカルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンタ－４－イニルカルバモイル］シクロヘキシル］カルバメート（７０．０ｍｇ、１２４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液にＴＦＡ（９２４ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ、０．６ｍＬ）を加え、溶液を２５℃で４０分間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して、ＤＣＭおよびＴＦＡを除去し、表題化合物（７１．５ｍｇ、収率８５％、ＴＦＡ）を赤色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 466.2 (M+H)+.
２－［２－（２－ブロモエトキシ）エチル］イソインドール－１，３－ジオン（中間体ＤＰ）
Figure 2023518423001036
工程１ － ２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］イソインドール－１，３－ジオン
無水フタル酸（１３３ｇ、８９７．９４ｍｍｏｌ）のトルエン（１Ｌ）中の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で室温で２－（２－アミノエトキシ）エタノール（９４．４１ｇ、８９７．９４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で一晩還流した。完了したら、混合物を室温まで冷却し、次いで、得られた混合物を減圧下で濃縮した。次いで、混合物を酢酸エチル（３Ｌ）で希釈し、ブライン（３×１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２００ｇ、収率９５％）を淡黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.78 (dd, J = 3.1, 5.5 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 3.1, 5.5 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.63 (dd, J = 3.7, 5.2 Hz, 2H), 3.55 (dd, J = 3.7, 5.2 Hz, 2H); LC/MS (ESI, m/z): [(M +1)]+ = 236.1.
工程２ － ２－［２－（２－ブロモエトキシ）エチル］イソインドール－１，３－ジオン
２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］イソインドール－１，３－ジオン（１００ｇ、４２５ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（２１１ｇ、６３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ）中の攪拌溶液に、ＰＰｈ３（１６７ｇ、６３７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％酢酸エチルで溶出）によって精製して、表題化合物（１１０ｇ、収率８７％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, J = 3.1, 5.5, Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 3.1, 5.5 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.81-3.76 (m, 4H), 3.41 (t, J = 6.2 Hz, 2H); LC/MS (ESI, m/z): [(M +1)]+ = 298.0, 300.0.
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（２Ｓ）－１－［（３Ｓ）－７－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］－３－［［（１Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］エチル］－Ｎ－メチルカルバメート（中間体ＤＱ）
Figure 2023518423001037
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（２Ｓ）－１－［（３Ｓ）－７－［２－［２－（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）エトキシ］エトキシ］－３－［［（１Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］エチル］－Ｎ－メチルカルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（２Ｓ）－１－［（３Ｓ）－７－ヒドロキシ－３－［［（１Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］エチル］－Ｎ－メチルカルバメート（１０．００ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ、中間体ＣＪの工程１～８を介して合成）および２－［２－（２－ブロモエトキシ）エチル］イソインドール－１，３－ジオン（７．１８ｇ、２４．１６ｍｍｏｌ、中間体ＤＰ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中の撹拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（４．４５ｇ、３２．２２ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相Ａ：ＤＣＭ、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；勾配：５０分で２０％Ｂ～５０％Ｂ；検出器：ＵＶ ２５４ｎｍ；所望の生成物を含有する画分を４９％Ｂで回収）によって精製し、減圧下で濃縮すると、表題化合物（１２ｇ、収率９２％）が白色固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［（Ｍ＋１）］＋＝８３８．４．
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（２Ｓ）－１－［（３Ｓ）－７－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］－３－［［（１Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］エチル］－Ｎ－メチルカルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（２Ｓ）－１－［（３Ｓ）－７－［２－［２－（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）エトキシ］エトキシ］－３－［［（１Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］エチル］－Ｎ－メチルカルバメート（１２．００ｇ、１４．３２ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）中の溶液にＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（７．００ｍＬ、水中８２％）を添加した。得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾過ケークをエタノール（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、２０～４０ｕｍ、３３０ｇ；移動相Ａ：水（＋１０ｍｍギ酸）；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：１００ｍＬ／分；勾配：２５分で２５％Ｂ～５０％Ｂ；検出器：ＵＶ ２５４ｎｍ；所望の生成物を含有する画分を４２％Ｂで回収）によって精製し、減圧下で濃縮し、凍結乾燥させると、表題化合物（１０ｇ、収率９９％）が黄色固体として得られた。 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.28-7.25 (m, 1H), 7.17-7.00 (m, 4H), 6.97-6.79 (m, 2H), 5.50 (s, 1H), 5.23-4.90 (m, 2H), 4.78-4.50 (m, 3H), 4.31-4.03 (m, 2H), 3.93-3.87 (m, 2 H), 3.86-3.82 (m, 2H), 3.33-3.17 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.86-2.77 (m, 5H), 2.02-1.58 (m, 4H), 1.51-1.48 (m, 10H), 1.38-1.24 (m, 2H), 1.12-1.09 (m, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M +1)]+ = 708.4.
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－ペンタ－４－イニル－カルバメート（中間体ＤＲ）
Figure 2023518423001038
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（４－オキソブチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ヒドロキシブチル）－Ｎ－メチル－カルバメート（１．１６ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号９９２０７－３２－６）のＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（３．６３ｇ、８．５６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号８７４１３－０９－０）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１：１）によって精製して、化合物（１．００ｇ、収率８７％）を黄色油状物として得た。 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 9.80 (s, 1H), 3.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－ペンタ－４－イニル－カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（４－オキソブチル）カルバメート（２．１３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の溶液にＫ２ＣＯ３（４．３９ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）および１－ジアゾ－１－ジメトキシホスホリル－プロパン－２－オン（２．４４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号９０９６５－０６－３）を添加した。混合物を２５℃で１４時間撹拌した。完了したら、混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１０：１）によって精製して、表題化合物（６０８ｍｇ、収率２９％）を無色油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.20 (dt, J = 2.8, 7.2 Hz, 2H), 1.96 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 1.76 - 1.74 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
３－［５－［５－［（４－アミノシクロヘキシル）メチル－メチル－アミノ］ペンチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＤＳ）
Figure 2023518423001039
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンタ－４－イニル］－Ｎ－メチル－カルバメート
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３５７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、中間体Ｅ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－ペント－４－イニル－カルバメート（２５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、中間体ＤＲ）、ＣｕＩ（１０．０ｍｇ、５２．８ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７４．１ｍｇ、１０５ｕｍｏｌ）およびＴＥＡ（５３４ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１７ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で３時間撹拌した。完了したら、混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を最初にカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１：２）によって、次いで分取によって精製した。ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３７％～６７％、１１分）により表題化合物（６７．０ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ、収率１４％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.28 - 6.96 (m, 1H), 6.92 - 6.40 (m, 1H), 5.32 - 5.04 (m, 1H), 4.76 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.32 - 4.16 (m, 1H), 3.84 - 3.80 (m, 1H), 3.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.64 - 3.56 (m, 3H), 3.54 - 3.48 (m, 6H), 3.48 - 3.44 (m, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 4H), 3.20 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.20 (tt, J = 3.2, 12.0 Hz, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.84 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.80 - 1.64 (m, 4H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 2H), 1.44 - 1.36 (m, 2H), 1.34 - 1.26 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 399.2 (M+H)+.
工程２ ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチル］－Ｎ－メチル－カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンタ－４－イニル］－Ｎ－メチル－カルバメート（５２．０ｍｇ、１１４ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、アルゴン下でＰｄ／Ｃ（２．７３ｍｇ、１１．４ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（１．６１ｍｇ、１１．４ｕｍｏｌ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、残渣を得て、化合物（５２．０ｍｇ、収率９９％）を白色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 481.2 (M+Na)+.
工程３ － ３－［３－メチル－５－［５－（メチルアミノ）ペンチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（２５０ｍｇ、５４５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．４ｍＬ）を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、残渣を得て、化合物（１９５ｍｇ、収率９９％）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 359.1 (M+H)+.
工程４ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルバメート
３－［３－メチル－５－［５－（メチルアミノ）ペンチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１９５ｍｇ、４９３ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＡｃ（２４２ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）をｐＨ５～６になるまで２５℃で０．５時間添加した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ホルミルシクロヘキシル）カルバメート（１１２ｍｇ、４９３ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号１８１３０８－５６－５）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５６ｍｇ、７４０ｕｍｏｌ）を０℃で０．５時間添加した。次いで、混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得て、化合物（２００ｍｇ、収率７１％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.70 - 6.62 (m, 1H), 5.37 - 5.29 (m, 1H), 3.66 - 3.53 (m, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.26 - 2.16 (m, 5H), 2.05 - 1.95 (m, 5H), 1.91 (d, J = 2.6 Hz, 6H), 1.78 - 1.67 (m, 7H), 1.64 - 1.52 (m, 4H), 1.37 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 570.5 (M+H)+.
工程５ － ３－［５－［５－［（４－アミノシクロヘキシル）メチル－メチル－アミノ］ペンチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチルメチルアミノ］メチル］シクロヘキシル］カルバメート（５０．０ｍｇ、８７．７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１７５ｕＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、表題化合物（４１．２ｍｇ、収率９３％、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 470.4 (M+H)+.
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（１Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－［４－（３－ヒドロキシベンゾイル）－１，３－チアゾール－２－イル］ピロリジン－１－イル］－２－オキソエチル］カルバモイル］エチル］－Ｎ－メチルカルバメート（中間体ＤＴ）
Figure 2023518423001040
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－カルバモチオイルピロリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－カルバモイルピロリジン－１－カルボキシレート（５００ｇ、２．３３ｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５０Ｌ）中の溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬（５６６．３１ｇ、１．４０ｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。次いで、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を、０℃で飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２Ｌ）を添加することによってクエンチした。沈殿した固体を濾過によって回収し、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で洗浄した。濾液をブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（５００ｍＬ）を用いて３０分間磨砕した。沈殿した固体を濾過によって回収すると、表題化合物（４１０ｇ、収率７６％）が白色固体として得られた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 9.08-9.06 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 8.7, 3.5 Hz, 1H), 3.51-3.41 (m, 1H), 3.37-3.27 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 1H), 1.96-1.77 (m, 2H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.39-1.36 (m, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + H - 56)]+ = 175.1.
工程２ － エチル２－［（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル］－１，３－チアゾール－４－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－カルバモチオイルピロリジン－１－カルボキシレート（４００ｇ、１．７４ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２Ｌ）中の溶液に、エチル３－ブロモ－２－オキソプロパノエート（４７４ｇ、２．４３ｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで、混合物を６０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（１Ｌ）に溶解し、次いで、ＮａＨＣＯ３（２９５ｇ、３．４７ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１Ｌ）中の溶液を添加し、引き続いてＢｏｃ２Ｏ（５６８ｇ、２．６１ｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。混合物を酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル（２Ｌ）を用いて３０分間磨砕した。沈殿した固体を濾過によって回収し、石油エーテル（２×５００ｍＬ）で洗浄すると、表題化合物（３７０ｇ、収率６６％）が淡色固体として得られた。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 5.19-5.16 (m, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.63 (dt, J = 11.4, 5.9 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 10.4, 7.8 Hz, 1H), 2.46-2.42 (m, 1H), 2.19-2.15 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.52-1.48 (m, 9H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LC/MS (ESI, m/z): [(M +H)]+ = 327.2.
工程３ － ２－［（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸
エチル２－［（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル］－１，３－チアゾール－４－カルボキシレート（４６０ｇ、１．４１ｍｏｌ）のＴＨＦ（２．３Ｌ）中の溶液に、ＮａＯＨ（１６９ｇ、４．２３ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２．３０Ｌ）中の溶液を０℃で滴下により添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。水層を０．５Ｎ ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ３～５に酸性化した。混合物をジクロロメタン（３×１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、表題化合物（４２０ｇ、収率１００％）が黄色固体として得られた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 5.09-5.06 (m, 1H), 3.51-3.42 (m, 2H), 2.35-2.32-2.30 (m, 1H), 2.07-2.04 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.42-1.26 (m, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M +H)]+ = 299.2.
工程４ － ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－１，３－チアゾール－２－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート
２－［（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸（４００ｇ、１．３４ｍｏｌ）のＤＭＦ（２Ｌ）中の溶液に、メトキシ（メチル）アミン塩酸塩（１９６ｇ、２．０１ｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５１８ｇ、４．０１ｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６６１ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（５Ｌ）で希釈し、ブライン（１０×１Ｌ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中２５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４００ｇ、収率８８％）を淡黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 5.09-5.06 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.35-2.28 (m, 1H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.41-1.25 (m, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M +H)]+ = 342.2.
工程５ － ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－１，３－チアゾール－２－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（３－ヨードフェノキシ）ジメチルシラン（３５２ｇ、１．０５ｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（５３９ｍＬ、１．０８ｍｏｌ、２Ｍ）をＮ２雰囲気下で－１０℃で滴下により添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－１，３－チアゾール－２－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート（２００ｇ、５８５．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ）中の溶液を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温に加温し、４時間撹拌した。反応の完了後、次いで、混合物を－５℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（２Ｌ）でクエンチした。混合物を水（３Ｌ）と酢酸エチル（１Ｌ）に分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（３×２Ｌ）でさらに抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中３％～１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（１７６ｇ、収率６２％）が黄色油状物として得られた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.78 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12-7.05 (m, 1H), 5.24-5.21 (m, 1H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.52-3.49 (m, 1H), 2.44-2.41 (m, 1H), 2.02-1.98 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.02 (s, 9H), 0.28 (s, 6H); LC/MS (ESI, m/z): [(M +H)]+ = 489.3.
工程６ － ４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ベンゾイル］－２－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］－１，３－チアゾール
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ベンゾイル］－１，３－チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１７６ｇ、３６０．１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５００ｍＬ）中の溶液に、１，４－ジオキサン（５００ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で滴下により添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１．５０Ｌ）に再溶解し、引き続いてイミダゾール（１２３ｇ、１．８０ｍｏｌ）およびｔｅｒｔブチルジメチルシリルクロリド（７０ｇ、４６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＨ２Ｏ（１Ｌ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中２０％～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１００ｇ、収率７２％）を黄色油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18-7.11 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 8.4, 4.9 Hz, 1H), 3.56 (br s, 1H), 3.05-2.93 (m, 2H), 2.24-2.19 (m, 1H), 1.91-1.87 (m, 1H), 1.80-1.63 (m, 2H), 0.98 (s, 9H), 0.24 (s, 6H); LC/MS (ESI, m/z): [(M +H)]+ = 389.2.
工程７ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（１Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ベンゾイル］－１，３－チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル］－１－シクロヘキシル－２－オキソエチル］カルバモイル］エチル］－Ｎ－メチルカルバメート
４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ベンゾイル］－２－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］－１，３－チアゾール（１３７ｇ、３５３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２Ｌ）中の溶液に、（Ｓ）－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロパンアミド］（シクロヘキシル）酢酸（１５７ｇ、４５８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号８９４７８９－２７－６）、Ｎ－メチルモルホリン（７１．３２ｇ、７０５．１ｍｍｏｌ）および４－（４，６－ジメトキシ［１．３．５］トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（１２７ｇ、４５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって除去した。濾液をブライン（３×１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中１５％～５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２５０ｇ、収率９９％）を黄色油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 5.52-5.49 (m, 1H), 5.54-5.47 (m, 1H), 4.63-4.59 (m, 1H), 4.56-4.52 (m, 1H), 4.03-3.88 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.43-2.28 (m, 2H), 2.19-2.15 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 4H), 1.64-1.54 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.39-1.29 (m, 3H), 1.23-1.18 (m, 3H), 1.04 (s, 9H), 0.27 (s, 6H); LC/MS (ESI, m/z): [(M +H)]+ = 713.3.
工程８ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（１Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－［４－（３－ヒドロキシベンゾイル）－１，３－チアゾール－２－イル］ピロリジン－１－イル］－２－オキソエチル］カルバモイル］エチル］－Ｎ－メチルカルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（１Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ベンゾイル］－１，３－チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル］－１－シクロヘキシル－２－オキソエチル］カルバモイル］エチル］－Ｎ－メチルカルバメート（２５０ｇ、３５０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２Ｌ）中の溶液を、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１１０ｇ、４２０．７５ｍｍｏｌ）で室温にて２時間処理した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１Ｌ）に溶解し、ブライン（５×１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中１５％～５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２００ｇ、収率９５％）を淡黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.71- 7.52 (m, 2H), 7.38-7.24 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 5.62-5.58(m, 1H), 4.63-4.58 (m, 1H), 4.01-3.89 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.76 (s, 1H), 2.53-2.07 (m, 4H), 1.67-1.56 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.42-1.35 (m, 3H), 1.21-0.94 (m, 5H); LC/MS (ESI, m/z): [(M +1)]+ = 599.4.
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（１Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［４－（３－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］ベンゾイル）－１，３－チアゾール－２－イル］ピロリジン－１－イル］－１－シクロヘキシル－２－オキソエチル］カルバモイル］エチル］－Ｎ－メチルカルバメート（中間体ＤＵ）
Figure 2023518423001041
工程１ － ２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチル］イソインドール－１，３－ジオン
２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エタノール（３５ｇ、２３４．６０ｍｍｏｌ）および無水フタル酸（３４．７５ｇ、２３４．６０ｍｍｏｌ）のトルエン（４００ｍＬ）中の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。完了したら、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５００ｍＬ）に溶解し、水（３×３００ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。この粗生成物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）を用いて磨砕すると、表題化合物（５９ｇ、収率９０％）が黄色固体として得られた。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.92-7.77 (m, 4H), 3.89 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.66 (dd, J = 5.7, 3.2 Hz, 2H), 3.61-3.57 (m, 4H), 3.49 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 2H); LC/MS (ESI, m/z): [(M +1)]+ = 280.2.
工程２ － ２－［２－［２－（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）エトキシ］エトキシ］エチル４－メチルベンゼンスルホネート
２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチル］イソインドール－１，３－ジオン（４１ｇ、１４６．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（２９．７１ｇ、２９３．６０ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（３０．７９ｇ、１６１．４８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、混合物をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、表題化合物（５７ｇ、収率８９％）が黄色固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［（Ｍ＋ＮＨ４）］＋＝４５１．２．
ステップ３－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（１Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－［４－［３－（２－［２－［２－（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ）ベンゾイル］－１，３－チアゾール－２－イル］ピロリジン－１－イル］－２－オキソエチル］カルバモイル］エチル］－Ｎ－メチルカルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（１Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－［４－（３－ヒドロキシベンゾイル）－１，３－チアゾール－２－イル］ピロリジン－１－イル］－２－オキソエチル］カルバモイル］エチル］－Ｎ－メチルカルバメー（１０ｇ、１６．７０ｍｍｏｌ、中間体ＤＴ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）中の溶液に、２－［２－［２－（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）エトキシ］エトキシ］エチル４－メチルベンゼンスルホネート（１０．８６ｇ、２０．０５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．６２ｇ、３３．４０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾過ケークをアセトニトリル（３×２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（以下の条件で溶出：移動相Ａ：石油エーテル；移動相Ｂ：酢酸エチル；勾配：２５分で５０％Ｂ～８０％Ｂ；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ；所望の生成物を含有する画分を７５％Ｂで回収）によって精製し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１３ｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 7.83-7.76 (m, 2H), 7.76-7.70 (m, 3H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 5.49 (td, J = 7.7, 4.0 Hz, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 4.10-4.03 (m, 2H), 4.01-3.88 (m, 1H), 3.86 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.81-3.70 (m, 4H), 3.67-3.56 (m, 5H), 2.86 (s, 3H), 2.45-2.09 (m, 4H), 1.83-1.55 (m, 4H), 1.49-1.43 (m, 12H), 1.40-1.31 (m, 2H), 1.21-0.98 (m, 6H); LC/MS (ESI, m/z): [(M +H)]+ = 860.4.
工程４ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（１Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［４－（３－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］ベンゾイル）－１，３－チアゾール－２－イル］ピロリジン－１－イル］－１－シクロヘキシル－２－オキソエチル］カルバモイル］エチル］－Ｎ－メチルカルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（１Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－［４－［３－（２－［２－［２－（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ）ベンゾイル］－１，３－チアゾール－２－イル］ピロリジン－１－イル］－２－オキソエチル］カルバモイル］エチル］－Ｎ－メチルカルバメート（１３．００ｇ、１５．１２ｍｍｏｌ）および８０％ ＮＨ２ＮＨ２ ．Ｈ２Ｏ水溶液（６．００ｍＬ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の混合物を７０℃で２時間攪拌した。完了したら、得られた混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾過ケークをエタノール（５×１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、２０～４０ｕｍ、３３０ｇ；移動相Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＦＡ）；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：１００ｍＬ／分；勾配：２５分で２５％Ｂ～４５％Ｂ、検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ；所望の生成物を含有する画分を３３％Ｂで回収）によって精製し、濃縮し、凍結乾燥させると、表題化合物（１０．１ｇ、収率９２％）が黄色固体として得られた。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 5.61-5.45 (m, 1H), 4.65-4.49 (m, 1H), 4.28-4.20 (m, 2H), 4.18-4.14 (m, 1H), 3.97-3.84 (m, 4H), 3.79-3.63 (m, 4H), 3.16-3.13 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.52-2.02 (m, 4H), 1.88-1.54 (m, 4H), 1.53-1.42 (m, 12H), 1.41-1.28 (m, 2H), 1.21-0.98 (m, 8H); LC/MS (ESI, m/z): [(M +H)]+ = 730.4.
２－［４－［（４－アミノシクロヘキシル）メチル－メチル－アミノ］フェニル］－１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－１，４－ジヒドロイソキノリン－３－オン（中間体ＤＷ）
Figure 2023518423001042
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（４－ヨードアニリノ）メチル］シクロヘキシル］カルバメート
４－ヨードアニリン（３．０７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５４０－３７－４）のＤＣＭ（８８ｍＬ）中の溶液に、ＡｃＯＨ（１．６８ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ホルミルシクロヘキシル）カルバメート（３．５０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１８１３０８－５７－６）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５．９３ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（５．８０ｇ、収率９６％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.41 (s, 1H), 3.40 (s, 1H), 2.93 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.10 - 2.02 (m, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.56 - 1.48 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.12 - 1.03 (m, 4H). LC-MS (ESI+) m/z 374.9 (M-56)+.
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（４－ヨード－Ｎ－メチル－アニリノ）メチル］シクロヘキシル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（４－ヨードアニリノ）メチル］シクロヘキシル］カルバメート（５．８０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＡｃＯＨ（１．６２ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）およびホルムアルデヒド（８０９ｍｇ、２６．９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５．７１ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１～８５：１５）によって精製して、表題化合物（４．４０ｇ、収率７３％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.32 (s, 1H), 3.11 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.74 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.09 - 0.93 (m, 4H). LC-MS (ESI+) m/z 444.8 (M+H)+.
工程３ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［４－［１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－３－オキソ－１，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル］－Ｎ－メチル－アニリノ］メチル］シクロヘキシル］カルバメート
１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－オン（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３１３３６６－２９－８）のジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（４－ヨード－Ｎ－メチル－アニリノ）メチル］シクロヘキシル］カルバメート（７７０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（１２．７ｍｇ、１４４ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（１３．７ｍｇ、７２．２ｕｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３９９ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１０：１）によって精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、収率２６％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (s, 4H), 7.04 (s, 1H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.45 (quin, J = 6.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.56 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.64 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.09 - 0.94 (m, 4H); LC-MS (ESI+) m/z 662.2 (M+H)+.
工程４ － ２－［４－［（４－アミノシクロヘキシル）メチル－メチル－アミノ］フェニル］－１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－１，４－ジヒドロイソキノリン－３－オン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［４－［１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－３－オキソ－１，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル］－Ｎ－メチル－アニリノ］メチル］シクロヘキシル］カルバメート（２４０ｍｇ、３６２ｕｍｏｌ）にＨＣｌ／ジオキサン（１．０ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、３３４ｕｍｏｌ、収率９２％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 562.2 (M+H)+.
２－クロロ－Ｎ－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチル］アセトアミド（中間体ＤＸ）
Figure 2023518423001043
３－［５－（５－アミノペンチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２５０ｍｇ、６５６ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体Ｒ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した。次いで、２－クロロアセチルクロリド（２２２ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号７９－０４－９）をＴＥＡ（１９９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１６．３ｕＬ）に添加し、この混合物を３－［５－（５－アミノペンチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン溶液に添加した。次いで、混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２５０ｍｇ）を褐色油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.21 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.74 - 1.53 (m, 10H), 1.43 - 1.36 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 421.3 (M+H)+.
５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンタナール（中間体ＤＹ）
Figure 2023518423001044
工程１ － ３－［５－（５－ヒドロキシペンタ－１－イニル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、中間体Ｅ）、ペント－４－イン－１－オール（１．２４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０８ｍｇ、２９６ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（２８．２ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．５０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで、混合物をＮ２雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。混合物をブライン（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～０：１）によって精製して、表題化合物（５３３ｍｇ、収率５０％）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 342.0 (M+H)+.
工程２ － ３－［５－（５－ヒドロキシペンチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－［５－（５－ヒドロキシペンタ－１－イニル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（８３０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５７９ｍｇ、２４３ｕｍｏｌ、１０重量％）およびＰｄ（ＯＨ）２（１７１ｍｇ、２０重量％）をアルゴン下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１０：１）によって精製して、表題化合物（５００ｍｇ、収率９０％）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 346.1 (M+H)+.
工程３ － ５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンタナール
３－［５－（５－ヒドロキシペンチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、２８９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１８４ｍｇ、４３４ｕｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物（９０．０ｍｇ、収率９１％）を黄色油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.75 - 9.70 (m, 1H), 6.89 - 6.77 (m, 2H), 6.73 - 6.67 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.67 - 2.62 (m, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 3H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 1.70 - 1.53 (m, 6H).
１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２－［４－［メチル－［［４－（メチルアミノ）シクロヘキシル］メチル］アミノ］フェニル］－１，４－ジヒドロイソキノリン－３－オン（中間体ＤＺ）
Figure 2023518423001045
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（４－ヨード－Ｎ－メチル－アニリノ）メチル］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（４－ヨード－Ｎ－メチル－アニリノ）メチル］シクロヘキシル］カルバメート（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、中間体ＤＷの工程１～２を介して合成）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液にＮａＨ（１３５ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０℃で添加し、３０分間攪拌した。次いで、ＣＨ３Ｉ（７９８ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ、３５０ｕＬ）を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。粗生成物を逆相（ＴＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、収率４９％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 - 7.32 (m, 2H), 6.55 - 6.46 (m, 2H), 3.29 (s, 1H), 3.14 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.50 (td, J = 1.6, 3.6 Hz, 4H), 1.69 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.63 - 1.48 (m, 1H), 1.46 - 1.40 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.11 - 0.98 (m, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 459.3 (M+H)+.
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［４－［１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－３－オキソ－１，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル］－Ｎ－メチル－アニリノ］メチル］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバメート
１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－オン（１３８ｍｇ、３９９ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３１３３６６－２９－８）のジオキサン（４ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（４－ヨード－Ｎ－メチル－アニリノ）メチル］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバメート（２２０ｍｇ、４７９ｕｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（３．５３ｍｇ、４０．０ｕｍｏｌ、４．３０ｕＬ）、ＣｕＩ（３．８１ｍｇ、２０．０ｕｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、７９９ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、収率３９）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 676.2 (M+H)+.
工程３ － １－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２－［４－［メチル－［［４－（メチルアミノ）シクロヘキシル］メチル］アミノ］フェニル］－１，４－ジヒドロイソキノリン－３－オン
ｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［４－［１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－３－オキソ－１，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル］－Ｎ－メチル－アニリノ］メチル］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバメート（３０．０ｍｇ、４４．３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．０ｍＬ）をＮ２下、２５℃で添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％～５２％、１１．５分）によって精製し、表題化合物（６．０９ｍｇ、収率１８％、ＦＡ塩）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (s, 4H), 7.04 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.56 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.45 (td, J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.11 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.94 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.11 - 0.92 (m, 4H).LC-MS (ESI+) m/z 576.5 (M+H)+.
６－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ヘキサナール（中間体ＥＡ）
Figure 2023518423001046
工程１ － ３－［５－（６－ヒドロキシヘキサ－１－イニル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、中間体Ｅ）およびヘキサ－５－イン－１－オール（３４８．２７ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号９２８－９０－５）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（１．５０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２８．２ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０８ｍｇ、２９６ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした後、Ｎ２雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：酢酸エチル＝１：０～１：２）によって精製して、表題化合物（７６０ｍｇ、収率７２％）を黄色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 356.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.00 - 2.65 (m, 4H), 2.48 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 4H).
工程２ － ３－［５－（６－ヒドロキシヘキシル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－［５－（６－ヒドロキシヘキサ－１－イニル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（６００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１０重量％）およびＰｄ（ＯＨ）２（６００ｍｇ、８５４ｕｍｏｌ、２０重量％）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、収率８２％）を白色油状物として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 360.3 (M+H)+.
工程３ － ６－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ヘキサナール
３－［５－（６－ヒドロキシヘキシル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（６０．０ｍｇ、１６７ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１０６ｍｇ、２５０ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物をＮａ２ＳＯ３水溶液（４ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（５９．０ｍｇ、収率９８％）を白色油状物として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 358.3 (M+H)+.
１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２－［４－［メチル（４－ピペリジルメチル）アミノ］フェニル］－１，４－ジヒドロイソキノリン－３－オン（中間体ＥＣ）
Figure 2023518423001047
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－ヨードアニリノ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート
４－ヨードアニリン（３．９１ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５４０－３７－４）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（３．９１ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３７０７６－２２－３）およびＡｃＯＨ（１．０７ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．１２ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり少しずつ添加し、次いで、溶液を２５℃で１３時間撹拌した。化合物が溶液から沈殿した。完了したら、混合物を濾過して、表題化合物（５．４ｇ、収率６２％）を白色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 361.3 (M+H-56)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.40 (m, 2H), 6.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.00 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.24 - 1.09 (m, 2H).
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－ヨード－Ｎ－メチル－アニリノ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－ヨードアニリノ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２．００ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（９６１ｍｇ、２４．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）をバッチで添加し、次いで、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次に、ＣＨ３Ｉ（３．４１ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を２５℃で混合物に添加し、混合物を２５℃で１４時間撹拌した。完了したら、混合物を水（８０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～８：１）によって精製して、表題化合物（１．７５ｇ、収率７９％）を白色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 375.0 (M+H-56)+.
工程３ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－３－オキソ－１，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル］－Ｎ－メチル－アニリノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート
１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－オン（３８６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３１３３６６－２９－８）のジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－ヨード－Ｎ－メチル－アニリノ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（９．８３ｍｇ、１１１ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０．６ｍｇ、５５．８ｕｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３０８ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした後、Ｎ２雰囲気下、１２０℃で２０時間撹拌した。完了したら、混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１：１）によって精製して、表題化合物（２１９ｍｇ、収率３０％）を褐色油状物として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 592.2 (M+H-56)+.
工程４ － １－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２－［４－［メチル（４－ピペリジルメチル）アミノ］フェニル］－１，４－ジヒドロイソキノリン－３－オン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－３－オキソ－１，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル］－Ｎ－メチル－アニリノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（６０．０ｍｇ、９２．６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（３３．８ｍｇ、４Ｍ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、表題化合物（５４．０ｍｇ、収率９９％、ＨＣｌ）を赤色固体として得た。d.LC-MS (ESI+) m/z 548.5 (M+H)+.
６－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ヘキサナール（中間体ＥＤ）
Figure 2023518423001048
工程１ － ３－［４－（６－ヒドロキシヘキサ－１－イニル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体Ｂ））およびヘキサ－５－イン－１－オール（１３９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号９２８－９０－５）のＡＣＮ（８．０ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（５９８ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８３．０ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）およびＣｕＩ（１１．３ｍｇ、５９．１ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～１：１）によって精製すると、表題化合物（２７０ｍｇ、収率６６％）がオフホワイトの固体として得られた。LC-MS (ESI+) m/z 356.3 (M+H)+.
工程２ － ３－［４－（６－ヒドロキシヘキシル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－［４－（６－ヒドロキシヘキサ－１－イニル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２５０ｍｇ、７０３ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ、７０３ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（２５０ｍｇ、３５６ｕｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物（２９４ｍｇ、粗製）を無色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 360.2 (M+H)+.
工程３ － ６－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ヘキサナール
３－［４－（６－ヒドロキシヘキシル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（４２．０ｍｇ、１１６ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（７４．３ｍｇ、１７５ｕｍｏｌ）を添加し、２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、混合物をＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１．５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（４２．０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 358.1 (M+H)+.
５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ペンタナール（中間体ＥＥ）
Figure 2023518423001049
工程１ － ３－［４－（５－ヒドロキシペンタ－１－イニル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２．００ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）、ペント－４－イン－１－オール（２．４９ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５３９０－０４－５）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４１５ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（５６．３ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ、）およびＥｔ３Ｎ（２．９９ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで、混合物をＮ２雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＩＰＡ＝３０／１～２０／１）によって精製し、次いで、ＥＡを用いて２５℃で５分間磨砕すると、表題化合物（１．４５ｇ、収率７１％）が黄色固体として得られた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 5.40 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.56 - 3.47 (m, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.56 (m, 2H), 2.55 - 2.51 (m, 2H), 2.11 - 1.91 (m, 1H), 1.72 (q, J = 6.4 Hz, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 342.3 (M+H)+.
工程２ － ３－［４－（５－ヒドロキシペンチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－［４－（５－ヒドロキシペンタ－１－イニル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、８７８ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０重量％）およびＰｄ（ＯＨ）２（５０．５ｍｇ、７２．０ｕｍｏｌ、２０重量％）をアルゴン下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。粗生成物を逆相（０．１％ ＴＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（２０５ｍｇ、収率６７％）を白色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 346.1 (M+H)+.
工程３ － ５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ペンタナール
３－［４－（５－ヒドロキシペンチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（８５．０ｍｇ、２４６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１５６ｍｇ、３６９ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム（５ｍＬ）でクエンチし、次いで、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗表題化合物（８５．０ｍｇ、収率８０％）が白色固体として得られた。LC-MS (ESI+) m/z 481.3 (M+H)+.
１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－１，４－ジヒドロイソキノリン－３－オン（中間体ＥＦ）
Figure 2023518423001050
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－３－オキソ－１，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル］フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（２．０ｍＬ）中の、１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－オン（２００ｍｇ、５７８ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３１３３６６－２９－８）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ヨードフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２６９ｍｇ、６９４ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号１５１９７８－６６－４）、Ｋ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、）およびＣｕＩ（５．５１ｍｇ、２８．９ｕｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（５．１０ｍｇ、５７．８ｕｍｏｌ）を脱気し、次いでＮ２下で１２時間１２０℃に加熱した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～０／１）によって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率３７％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.04 - 6.90 (m, 5H), 6.61 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.62 (s, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 3.80 - 3.78 (m, 3H), 3.77 - 3.49 (m, 6H), 3.10 (d, J = 1.2 Hz, 4H), 1.50 (s, 6H), 1.41 (s, 9H).
工程２ － １－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－１，４－ジヒドロイソキノリン－３－オン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－３－オキソ－１，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル］フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２０．０ｍｇ、３３．０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、０．３ｍＬ）をＮ２下、２５℃で添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（２０．０ｍｇ、収率８０％）を黄色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 506.2 (M+H)+.
（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－Ｎ－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチル］テトラヒドロピラン－２－カルボキサミド（中間体ＥＨ）
Figure 2023518423001051
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチルカルバモイル］テトラヒドロピラン－３－イル］カルバメート
３－［５－（５－アミノペンチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、５２５ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）、（２Ｓ，５Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピラン－２－カルボン酸（１５４ｍｇ、６３０ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号６０３１３０－１３－８）およびＤＩＥＡ（３３９ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の混合物に、ＨＡＴＵ（２５９ｍｇ、６８３ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で５分間撹拌した。完了したら、反応混合物を逆相フラッシュ（０．１％ ＦＡ条件）によって直接精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率６３％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.12 - 6.72 (m, 4H), 5.46 - 5.20 (m, 1H), 4.01 - 3.74 (m, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.04 (s, 4H), 2.60 (s, 4H), 2.07 - 1.81 (m, 3H), 1.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.49 - 1.18 (m, 15H). LC-MS (ESI+) m/z 572.3 (M+H)+.
工程２ － （２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－Ｎ－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチル］テトラヒドロピラン－２－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチルカルバモイル］テトラヒドロピラン－３－イル］カルバメート（６５．０ｍｇ、１１３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の混合物にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、０．２ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮してＤＣＭおよびＨＣｌ／ジオキサンを除去し、表題化合物（５７．０ｍｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 472.4 (M+H)+.
３－［５－［５－［（４－アミノフェニル）メチル－メチル－アミノ］ペンチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＥＩ）
Figure 2023518423001052
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチル－メチル－アミノ］メチル］フェニル］カルバメート（ＨＣｌ）
３－［３－メチル－５－［５－（メチルアミノ）ペンチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（８０．０ｍｇ、２０２ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＤＩ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＡｃ（９９．４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０．２５時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ホルミルフェニル）カルバメート（６７．２ｍｇ、３０３ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号１４４０７２－３０－０）を添加し、混合物を２５℃で０．２５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８５．８ｍｇ、４０５ｕｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いで、これを８０℃で７．５時間撹拌した。完了したら、混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１～０：１）によって精製し、真空中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。 1H NMR (400MHz,CHLOROFORM-d) δ = 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.84 - 6.79 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 5.6, 12.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.93 - 2.79 (m, 2H), 2.59 (td, J = 7.6, 18.8 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 1.72 - 1.56 (m, 4H), 1.51 - 1.47 (m, 9H), 1.35 - 1.25 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 564.3 (M+H)+.
工程２ － ３－［５－［５－［（４－アミノフェニル）メチル－メチル－アミノ］ペンチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチル－メチル－アミノ］メチル］フェニル］カルバメート（７０．０ｍｇ、１２４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３１．０ｕＬ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ、収率８０％）を黄色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 464.3 (M+H)+.
エチルＮ－［４－（アミノメチル）シクロヘキシル］－クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキサミド（中間体ＥＫ）
Figure 2023518423001053
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］アミノ］シクロヘキシル］メチル］カルバメート
クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボン酸（１５０ｍｇ、３２４ｕｍｏｌ、中間体ＣＩ）をＤＭＦ（９ｍＬ）に溶解した。次いで、ＥＤＣＩ（９３．１ｍｇ、４８６ｕｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６５．６ｍｇ、４８６ｕｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２０９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（４－アミノシクロヘキシル）メチル］カルバメート（１４８ｍｇ、６４７ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１４時間撹拌した。完了したら、混合物をブライン（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０：１～１：１）によって精製して、表題化合物（１７５ｕｍｏｌ、収率５４％）を白色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 673.3 (M+H)+.
工程２ － エチルＮ－［４－（アミノメチル）シクロヘキシル］－クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］アミノ］シクロヘキシル］メチル］カルバメート（５０．０ｍｇ、７４．２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１８６ｕＬ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ、収率８８％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 573.0 (M+H)+.
３－（３－メチル－２－オキソ－４－（ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＥＬ）
Figure 2023518423001054
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（９．００ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１２．３ｇ、３９．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃ ２８６９６１－１４－６）およびＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（２．０９ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１１．３ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下で８０℃で４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過した。濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）およびＥＡ（２×５０ｍＬ）で磨砕し、濾過した。固体を真空中で乾燥させると、表題化合物（８．００ｇ、収率６８％）がオフホワイトの固体として得られた。LC-MS (ESI+) m/z 441.1 (M+H)+
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（８．００ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ、１０重量％）およびＰｄ（ＯＨ）２（１．００ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、５０重量％）を添加した。混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで脱気し、水素で３回パージした。混合物を水素（１５ｐｓｉ）雰囲気下にて２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、合わせた濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（５．６０ｇ、収率７０％）を白色固体として得た。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.06 - 6.92 (m, 3H), 5.38 (m, 1H), 4.18 - 3.96 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 2.97 - 2.81 (m, 3H), 2.76 - 2.61 (m, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 287.4 (387.3)+.
工程３ － ３－（３－メチル－２－オキソ－４－（ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、２２６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（８５．０ｍｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 343.3 (M+H)+.
３－［４－［１－［（４－アミノシクロヘキシル）メチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＥＭ）
Figure 2023518423001055
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］カルバメート
３－［３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（７５．０ｍｇ、２１９ｕｍｏｌ、中間体ＥＬ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（５６．６ｍｇ、４３８ｕｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３９．４ｍｇ、６５７ｕｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ホルミルシクロヘキシル）カルバメート（４４．８ｍｇ、１９７ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号１８１３０８－５７－６）を－１０℃で添加した。反応液を－１０℃で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３９ｍｇ、６５７ｕｍｏｌ）を反応混合物に－１０℃で添加した。混合物を－１０℃で５時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％１０％～４０％、１０分）によって精製し、表題化合物（１００ｍｇ、収率８２％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.09 (s, 1H), 7.06 - 6.95 (m, 3H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 5.2, 12 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.23 - 3.06 (m, 5H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.96 - 2.01 (m, 1H), 1.85 (s, 4H), 1.78 (d, J = 10.8 Hz, 4H), 1.55 - 1.47 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.19 - 1.10 (m, 2H), 0.99 - 0.88 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 554.5 (M+H)+.
工程２ － ３－［４－［１－［（４－アミノシクロヘキシル）メチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］カルバメート（７０．０ｍｇ、１２６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２．０ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ、収率８０％、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 454.4 (M+H)+.
Ｎ－［４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボニル］シクロヘキシル］カルバメート（中間体ＥＮ）
Figure 2023518423001056
工程１ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－［３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３０ｍｇ、８７．６２ｕｍｏｌ、中間体ＥＬ）、４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（２１．３ｍｇ、８７．６ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＥＡ（１１．３ｍｇ、８７．６ｕｍｏｌ）を０℃でｐＨ＝１３になるまで添加し、混合物を０．５時間撹拌した。次に、ＨＡＴＵ（３９．９ｍｇ、１０５ｕｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（３０．０ｍｇ、収率６０％）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 568.5 (M+H)+.
工程２ － Ｎ－［４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボニル］シクロヘキシル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボニル］シクロヘキシル］カルバメート（１０ｍｇ、１７．６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、０．５ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（８．００ｍｇ、収率９７％）を白色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 468.2 (M+H)+.
クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－Ｎ－（４－ホルミルフェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキサミド（中間体ＥＯ）
Figure 2023518423001057
クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボン酸（３００ｍｇ、６４７ｕｍｏｌ、中間体ＣＩ）、４－アミノベンズアルデヒド（７８．４ｍｇ、６４７ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号５５６－１８－３）および［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（２１８ｍｇ、７７７ｕｍｏｌ）のＡＣＮ（６ｍＬ）中の混合物に、１－メチルイミダゾール（１８６ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（３６５ｍｇ、収率９９％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.56 (s, 2H), 7.52 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.84 - 4.76 (m, 1H), 4.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.14 - 1.96 (m, 2H), 1.70 - 1.48 (m, 6H), 1.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 0.88 - 0.80 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 556.4 (M+H)+.
４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸（中間体ＥＰ）
Figure 2023518423001058
工程１ － メチル４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボキシレート
メチル４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（２００ｍｇ、７７７ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号１４６３０７－５１－９）の０℃のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（９３．２ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、次いで、ＣＨ３Ｉ（１３２ｍｇ、９３２ｕｍｏｌ）で処理し、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率４７％）を褐色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.82 - 3.68 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.78 - 2.59 (m, 4H), 2.26 (m, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 4H), 1.44 - 1.35 (m, 9H).
工程２ － ４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸
メチル４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボキシレート（１８０ｍｇ、６６３ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（５３．１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、溶媒を濃縮し、残渣を水に溶解し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率５０％）を黄色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 202.1 (M+H-56)+.
Ｎ－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチル］－４－（メチルアミノ）シクロヘキサンカルボキサミド（中間体ＥＱ）
Figure 2023518423001059
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチルカルバモイル］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバメート
４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸（１００ｍｇ、３８８ｕｍｏｌ、中間体ＥＰ）３－［５－（５－アミノペンチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１３３ｍｇ、３８８ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１９２ｍｇ、５０５ｕｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。粗生成物を逆相フラッシュ（０．１％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（６０．０ｍｇ、収率２４％）を白色固体として得た 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.68 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.07 - 6.94 (m, 2H), 6.89 - 6.71 (m, 1H), 5.34 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.47 (m, 1H), 3.32 - 3.30 (m, 3H), 3.01 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.60 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.99 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.65 - 1.52 (m, 4H), 1.42 (s, 4H), 1.40 (s, 12H), 1.32 - 1.17 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 584.3 (M+H)+.
工程２ － Ｎ－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチル］－４－（メチルアミノ）シクロヘキサンカルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチルカルバモイル］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバメート（４０．０ｍｇ、６８．５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、０．５ｍＬ）をＮ２下で２５℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（３３．０ｍｇ、収率９１％）を白色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 484.3 (M+H)+.
３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＥＪ）
Figure 2023518423001060
ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（３．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５０４－０７－４）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１７．１ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで、１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（３．７１ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を混合物に２５℃でゆっくり滴下により添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応物を濾過し、濾過ケークをＥＡ（３０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡで抽出した（１００ｍＬ×２）。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＥＡ／ＰＥ（１／１、８０ｍＬ）に懸濁し、０．５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケークを乾燥させて、化合物（２．８０ｇ、収率４５％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.42 - 7.30 (m, 2H), 6.90 - 6.62 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.37 (dt, J = 2.4, 6.8 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
１－（７－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＥＲ）
Figure 2023518423001061
工程１ － ７－ブロモ－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
７－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（９．５０ｇ、４８．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号８０８７４４－３４－５）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＮＩＳ（１３．０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を１００℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水４００ｍＬに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（２００ｍＬ）および飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、溶離液０～５％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠１５０ｍＬ／分）によって精製すると、化合物（１１．６ｇ、収率７４％）が黒褐色固体として得られた。 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 2.0, 7.3 Hz, 1H).
工程２ － １－（７－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（４ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ、中間体ＥＪ）、７－ブロモ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（６．６２ｇ、２０．４９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１１．１ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６５０ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（４８５ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号６８７３７－６５－５）をＮ２下、２５℃で添加した。次いで、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水２００ｍＬに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）および飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～０／１で溶出）によって精製して、表題化合物（２．００ｇ、収率２７％）を黄色固体として得た。
工程３ － １－（７－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
１－（７－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（２．３０ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）のＴｆＯＨ（１．５ｍＬ）中の溶液を６５℃で４時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して残渣を得、次いで、残渣を０℃でＴＥＡを用いてｐＨを６～７に調整した。次いで、混合物を濃縮して残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に懸濁し、０．５時間攪拌した。次に、懸濁液を濾過し、濾過ケークを濃縮して、表題化合物（１．５５ｇ、収率８４％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
１－［７－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロパ－１－イニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＥＳ）
Figure 2023518423001062
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］プロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート
１－（７－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、中間体ＥＲ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－プロパ－２－イノキシピペリジン－１－カルボキシレート（５８０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、中間体ＤＦ）、ＣｕＩ（３０．８ｍｇ、１６１ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８６ｍｇ、１６１ｕｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（１．５９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で５時間撹拌した。完了したら、反応混合物に水（１００ｍＬ）を添加し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ×５）で抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ＰＥ：ＥＡ＝１：１～０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を用いて２回磨砕すると、表題化合物（５００ｍｇ、収率５６％）が白色固体として得られた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.34 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 2H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.81 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.76 - 3.61 (m, 3H), 3.06 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.94 - 1.77 (m, 2H), 1.40 (m, 11H). LC-MS (ESI+) m/z 468.2 (M+H)+.
工程２ － １－［７－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロパ－１－イニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］プロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、４２７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（６１６ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、収率８７％、ＴＦＡ塩）を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 368.0 (M+H)+.
１－［７－［３－［［１－（４－アミノベンゾイル）－４－ピペリジル］オキシ］プロパ－１－イニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＥＴ）
Figure 2023518423001063
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［４－［３－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］プロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］カルバメート
１－［７－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロプ－１－イニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（２００ｍｇ、４１５ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩、中間体ＥＳ）、４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（１１８ｍｇ、４９８ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号６６４９３－３９－８）およびＤＩＥＡ（２６８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に、ＨＡＴＵ（２０５ｍｇ、５４０ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。完了したら、反応物を逆相（０．１％ ＦＡ条件）によって直接精製して、表題化合物（１２５ｍｇ、収率５０％）を緑色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.06 - 7.64 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.1 - 3.4(m, 7H), 2.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.49 (m, 11H). LC-MS (ESI+) m/z 587.4 (M+H)+.
工程２ － １－［７－［３－［［１－（４－アミノベンゾイル）－４－ピペリジル］オキシ］プロパ－１－イニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［４－［３－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］プロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］カルバメート（９２．０ｍｇ、１５６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（３０８ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（９４．０ｍｇ、収率９７％、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 487.1 (M+H)+.
３－［３－メチル－２－オキソ－４－［２－（４－ピペリジル）エチニル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＥＵ）
Figure 2023518423001064
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３．００ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－エチニルピペリジン－１－カルボキシレート（２．２３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２８７１９２－９７－６）のＡＣＮ（３０ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（４．４９ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６２２ｍｇ、８８７ｕｍｏｌ）およびＣｕＩ（８４．５ｍｇ、４４４ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした後、Ｎ２雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：酢酸エチル＝１：０～２：１）によって精製して、表題化合物（１．９７ｇ、収率４７％）を黄色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 411.0 (M+H-55)+.
工程２ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－［２－（４－ピペリジル）エチニル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、表題化合物（５１４ｍｇ、収率９９％、ＴＦＡ）を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 367.0 (M+H)+.
３－［４－［２－［１－［（４－アミノシクロヘキシル）メチル］－４－ピペリジル］エチニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2023518423001065
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチニル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］カルバメート
３－［３－メチル－２－オキソ－４－［２－（４－ピペリジル）エチニル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５１０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、ＴＦＡ、中間体ＥＵ）のＴＨＦ（６ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＡｃＯＫ（１．０４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ホルミルシクロヘキシル）カルバメート（２８９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１８１３０８－５６－５）を混合物に添加し、混合物を２５℃で５分間撹拌した。最後に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２７０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を２５℃で混合物に添加し、反応混合物を２５℃で１４時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して残渣を得た。残渣を逆相ＣＣ（０．１％ ＴＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（３４７ｍｇ、収率５６％）を褐色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 - 6.90 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 7.6, 18.0 Hz, 1H), 5.25 - 5.17 (m, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 3H), 3.61 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.44 - 3.26 (m, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 3H), 2.81 - 2.67 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 2.10 - 1.94 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 1.30 - 1.08 (m, 4H). LC-MS (ESI+) m/z 578.2 (M+H)+.
工程２ － ３－［４－［２－［１－［（４－アミノシクロヘキシル）メチル］－４－ピペリジル］エチニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチニル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］カルバメート（１００ｍｇ、１７３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の溶液にＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、表題化合物（１０２ｍｇ、収率９９％、ＴＦＡ）を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 478.2 (M+H)+.
クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－ジフェニル－ジスピロ［ＢＬＡＨ］ジオン（中間体ＥＷ）
Figure 2023518423001066
工程１ － （３Ｅ）－６－クロロ－３－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチレン］インドリン－２－オン
３－［３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、８７６ｕｍｏｌ、中間体ＥＬ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（８８．６ｍｇ、８７６ｕｍｏｌ）をｐＨ＝８～９になるまで添加し、次いで、ＡｃＯＨ（５２．６ｍｇ、８７６ｕｍｏｌ）をｐＨ＝５～７になるまで添加した。次に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ホルミルシクロヘキシル）カルバメート（１９９ｍｇ、８７６ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号１８１３０８－５６－５）を添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。最後に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２７８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。粗生成物を逆相（０．１％ ＴＦＡ条件）によって精製すると、表題化合物（１３５ｍｇ、収率２６％）が得られた。LC-MS (ESI+) m/z 554.5 (M+H) +.
工程２ － クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－ジフェニル－ジスピロ［ＢＬＡＨ］ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］カルバメート（１３５ｍｇ、２４３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、０．３ｍＬ）をＮ２下、２５℃で添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（１３５ｍｇ、収率１００％）を得た。LC-MS (ESI+) m/z 454.4 (M+H)+.
３－［５－［３－［４－［（４－アミノフェニル）メチル］ピペラジン－１－イル］プロパ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＥＸ）
Figure 2023518423001067
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イニル］ピペラジン－１－カルボキシレート
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、中間体Ｅ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－プロパ－２－イニルピペラジン－１－カルボキシレート（９９４ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１９９５３８－９９－３）、ＣｕＩ（５６．３ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．９１ｇ、２８．７４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３４１ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで、混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）によって精製して、表題化合物（１．２０ｇ、収率６７％）を褐色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 - 7.59 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 3H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.48 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.42 - 2.22 (m, 3H), 2.12 - 1.98 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
工程２ － ３－［３－メチル－２－オキソ－５－（３－ピペラジン－１－イルプロパ－１－イニル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（０．２ｍｌ）をＮ２下、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（３９０ｍｇ、収率９０％）を褐色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 382.0 (M+H)+.
工程３ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イニル］ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］カルバメート
３－［３－メチル－２－オキソ－５－（３－ピペラジン－１－イルプロパ－１－イニル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２２０ｍｇ、５７６ｕｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（ブロモメチル）フェニル］カルバメート（１９８ｍｇ、６９２ｕｍｏｌ）のＡＣＮ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１７５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１０分間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。粗生成物を逆相フラッシュ（０．１％ ＴＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率３４％）を黄色固体として得た 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 2H), 5.39 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.30 - 4.14 (m, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 3H), 3.38 - 3.30 (m, 6H), 2.75 - 2.62 (m, 7H), 1.48 (s, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 587.5 (M+H)+.
工程４ － ３－［５－［３－［４－［（４－アミノフェニル）メチル］ピペラジン－１－イル］プロパ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イニル］ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］カルバメート（１００ｍｇ、１７０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（０．２ｍｌ）をＮ２下、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、残渣を得て、表題化合物（８０ｍｇ、収率８３％）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 487.4 (M+H)+.
３－［４－［［４－［［１－［（４－アミノシクロヘキシル）メチル］－４－ピペリジル］オキシ］－１－ピペリジル］メチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＥＹ）
Figure 2023518423001068
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［４－［［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］オキシ］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］カルバメート
３－［３－メチル－２－オキソ－４－［［４－（４－ピペリジルオキシ）－１－ピペリジル］メチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２５０ｍｇ、５４９ｕｍｏｌ、中間体ＣＶ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ＡｃＯＫ（３２３ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ホルミルシクロヘキシル）カルバメート（１５０ｍｇ、６５９ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号１８１３０８－５６－５）を混合物に添加し、２５℃で５分間撹拌した。最後に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３４９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を２５℃で混合物に添加した。反応混合物を２５℃で１４時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して残渣を得た。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．５％ ＨＣｌ条件）によって精製して、表題化合物（２６７ｍｇ、収率５５％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.08 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 1H), 5.49 - 5.41 (m, 1H), 4.66 - 4.54 (m, 2H), 3.80 (s, 1H), 3.65 (t, J = 3.6 Hz, 5H), 3.45 (dd, J = 10.0, 12.0 Hz, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.17 - 3.03 (m, 2H), 2.98 - 2.80 (m, 7H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 9H), 1.85 - 1.65 (m, 4H), 1.42 - 1.27 (m, 3H), 1.04 (s, 3H). LC-MS (ESI+) m/z 667.3 (M+H)+.
工程２ － ３－［４－［［４－［［１－［（４－アミノシクロヘキシル）メチル］－４－ピペリジル］オキシ］－１－ピペリジル］メチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［４－［［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］オキシ］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］カルバメート（２００ｍｇ、３００ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．３ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ、収率９９％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 567.4 (M+H)+.
３－［４－［２－［７－［（４－アミノシクロヘキシル）メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］エチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＥＺ）
Figure 2023518423001069
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［２－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル］シクロヘキシル］カルバメート
３－［４－［２－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）エチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（８０．０ｍｇ、１９５ｕｍｏｌ、中間体ＢＧ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＡｃ（１１５ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を１０分間撹拌しながら添加し、次いで、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ホルミルシクロヘキシル）カルバメート（５３．２ｍｇ、２３３ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１８１３０８－５６－５）を５分間撹拌しながら添加した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６１．９ｍｇ、２９２ｕｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、表題化合物（１２０ｍｇ、収率９９％）が黄色油状物として得られた。LC-MS (ESI+) m/z 622.5 (M+H)+.
工程２ － ３－［４－［２－［７－［（４－アミノシクロヘキシル）メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］エチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［２－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル］シクロヘキシル］カルバメート（８０．０ｍｇ、１２９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２．０ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、表題化合物（６７．０ｍｇ、収率９３％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 522.5 (M+H)+.
４－［［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］－メチル－アミノ］安息香酸（中間体ＦＡ）
Figure 2023518423001070
工程１ － メチル４－［［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］－メチル－アミノ］ベンゾエート
クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボン酸（１５０ｍｇ、３２３ｕｍｏｌ、中間体ＣＩ）およびメチル４－（メチルアミノ）ベンゾエート（１０６ｍｇ、６４７ｕｍｏｌ）のピリジン（２．０ｍＬ）中の溶液に、ＰＯＣｌ３（１４８ｍｇ、９７１ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応溶液を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、５．０ｍｌのＭｅＯＨを添加し、１０分間撹拌し、次いで、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、収率６３％）を得た。 LC-MS (ESI+) m/z 610.4 (M+H)+.
工程２ － ４－［［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］－メチル－アミノ］安息香酸
ＴＨＦ（０．４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中、メチル４－［［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］－メチル－アミノ］ベンゾエート（８５．０ｍｇ、１３９ｕｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）に溶解した；次いで、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３５．０ｍｇ、８３５ｕｍｏｌ）、ＮａＯＨ（３３．４ｍｇ、８３５ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製し、表題化合物（４５．０ｍｇ、収率５８％）を得た。LC-MS (ESI+) m/z 596.3 (M+H)+.
３－［３－メチル－２－オキソ－５－（３－ピペラジン－１－イルプロピル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＦＢ）
Figure 2023518423001071
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロピル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７６０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、中間体ＥＸの工程１を介して合成）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０重量％）およびＰｄ（ＯＨ）２（２００ｍｇ、２０重量％）をＮ２下で添加した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、収率４５％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 5.39 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.02 - 2.89 (m, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.71 - 2.61 (m, 3H), 2.39 - 2.30 (m, 5H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 3H), 1.44 (m, 10H), 1.00 - 0.88 (m, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 486.4 (M+H)+.
工程２ － ３－［３－メチル－２－オキソ－５－（３－ピペラジン－１－イルプロピル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロピル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、６１７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．０ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（３５０ｍｇ、収率１００％、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 386.4 (M+H)+.
３－［５－［３－［４－（４－アミノシクロヘキサンカルボニル）ピペラジン－１－イル］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミド－アゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＦＣ）
Figure 2023518423001072
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロピル］ピペラジン－１－イル］メチル］シクロヘキシル］カルバメート
３－［３－メチル－２－オキソ－５－（３－ピペラジン－１－イルプロピル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２８０ｍｇ、６６３ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＦＢ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）およびＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（６７．１ｍｇ、６６３ｕｍｏｌ、９２．４ｕＬ）をｐＨ＝８～９になるまで添加した。次いで、０℃でｐＨ＝５～７になるまでＡｃＯＨ（３９．８ｍｇ、６６３ｕｍｏｌ、３７．９ｕＬ）を添加した。次に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ホルミルシクロヘキシル）カルバメート（１５０ｍｇ、６６３ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号１８１３０８－５６－５）を０℃で１時間撹拌しながら添加し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１０ｍｇ、９９５ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を逆相（０．１％ ＴＦＡ条件）によって直接精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、収率４０％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.55 - 3.75 (m, 6H), 3.55 - 3.38 (m, 2H), 3.23 - 2.82 (m, 7H), 2.78 - 2.58 (m, 5H), 2.07 - 1.86 (m, 3H), 1.76 (s, 4H), 1.58 - 1.43 (m, 2H), 1.40 - 1.35 (m, 9H), 1.24 - 1.05 (m, 2H), 1.02 - 0.84 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 597.4 (M+H)+.
工程２ － ３－［５－［３－［４－（４－アミノシクロヘキサンカルボニル）ピペラジン－１－イル］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミド－アゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロピル］ピペラジン－１－イル］メチル］シクロヘキシル］カルバメート（８０．０ｍｇ、１３４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の混合物にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、０．５０ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（７５．０ｍｇ、収率１００％、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 497.3 (M+H)+.
デカ－９－イナル（中間体ＦＤ）
Figure 2023518423001073
デカ－９－イン－１－オール（５００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１７６４３－３６－６）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１．６５ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム（２０ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離した。次いで、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（４９０ｍｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 2.46 - 2.41 (m, 2H), 2.22 - 2.16 (m, 2H), 1.95 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 1.67 - 1.61 (m, 2H), 1.55 - 1.51 (m, 2H), 1.39 - 1.30 (m, 6H).
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－シアノ－５－（２，２－ジメチルプロピル）－Ｎ－［２－メトキシ－４－（メチルカルバモイル）フェニル］ピロリジン－２－カルボキサミド（中間体ＦＥ）
Figure 2023518423001074
４－［［３－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－シアノ－５－（２，２－ジメチルプロピル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］－３－メトキシ－安息香酸（４０．０ｍｇ、６４．８ｕｍｏｌ、中間体ＡＮ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＮＨ２（１０．０ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ、２．２８当量、ＨＣｌ）、ＨＡＴＵ（２５．０ｍｇ、６５．７ｕｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．４ｍＬ）およびＤＩＥＡ（３７．１ｍｇ、２８７ｕｍｏｌ）を添加した。反応物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を石油エーテル／ＭｅＯＨ＝２０：１で５分間磨砕すると、表題化合物（３１．０ｍｇ、収率７５％）が白色固体として得られた。LC-MS (ESI+) m/z 629.3 (M+H)+.
３－［４－［１－［（４－アミノフェニル）メチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＦＦ）
Figure 2023518423001075
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］カルバメート
３－［３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、８７６ｕｍｏｌ、中間体ＥＬ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（ブロモメチル）フェニル］カルバメート（２５０ｍｇ、８７６ｕｍｏｌ ＣＡＳ番号２３９０７４－２７－２）のＡＣＮ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（８８．６ｍｇ、８７６ｕｍｏｌ）をＮ２下、０℃で添加した。混合物を４０℃で１０分間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。粗生成物を逆相（ＴＦＡ条件）によって精製すると、表題化合物（７０．０ｍｇ、収率１３％）が得られた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 9.67 - 9.53 (m, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 3H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 7.11 - 6.98 (m, 2H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 5.6, 12.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 5H), 3.22 - 3.10 (m, 4H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.57 (m, 3H), 2.11 - 1.87 (m, 5H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 4H). LC-MS (ESI+) m/z 548.5 (M+H)+.
工程２ － ３－［４－［１－［（４－アミノフェニル）メチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］カルバメート（７０．０ｍｇ、１２８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、０．３ｍＬ）をＮ２下、２５℃で添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ、収率８８％）を得た。LC-MS (ESI+) m/z 448.2 (M+H)+.
３－［４－［２－［１－［［４－（アミノメチル）フェニル］メチル］－４－ピペリジル］エチニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＦＧ）
Figure 2023518423001076
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［［４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］メチル］カルバメート
３－［３－メチル－２－オキソ－４－［２－（４－ピペリジル）エチニル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５１０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、中間体ＥＵ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（ブロモメチル）フェニル］メチル］カルバメート（８３６ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１８７２８３－１７－６）のＡＣＮ（５ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（４２２ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して残渣を得た。残渣を逆相ＣＣ（０．１％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（２５４ｍｇ、収率２８％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 - 11.07 (m, 1H), 9.74 (s, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 3H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 2H), 4.16 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.44 - 3.25 (m, 3H), 3.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.04 - 2.82 (m, 3H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.20 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 1.39 (s, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 586.3 (M+H)+.
工程２ － ３－［４－［２－［１－［［４－（アミノメチル）フェニル］メチル］－４－ピペリジル］エチニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［［４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］メチル］カルバメート（１８０ｍｇ、３０７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（７０１ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、表題化合物（１８４ｍｇ、収率９９％、ＴＦＡ）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 486.3 (M+H)+.
１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルバルデヒド（中間体ＦＨ）
Figure 2023518423001077
工程１ － ３－（３－メチル－２－オキソ－５－ビニル－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２．００ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、中間体Ｅ）、トリフルオロ－カリウム－ビニル－ホウ素（２．３８ｇ、１７．７４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３６８２－７７－４）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４８３ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．７８ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで、混合物をＮ２雰囲気下にて１２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～０：１）によって精製して、表題化合物（１．００ｇ、収率５９％）を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 286.2 (M+H)+.
工程２ － １－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルバルデヒド
ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合溶媒中の３－（３－メチル－２－オキソ－５－ビニル－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、ＯｓＯ４（２６．７ｍｇ、１０５ｕｍｏｌ）、ＮａＩＯ４（３．００ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）および２，６－ルチジン（７５１ｍｇ、７．０１ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。粗生成物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（２５ｍＬ）を用いて２５℃で１０分間磨砕すると、表題化合物（３２０ｍｇ、収率３１％）が白色固体として得られた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 2H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 5.48 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 1H).
３－［３－メチル－２－オキソ－５－［［４－（４－ピペリジルオキシ）－１－ピペリジル］メチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＦＩ）
Figure 2023518423001078
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］－４－ピペリジル］オキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ピペリジルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３４８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号８４５３０５－８３－１）をＴＨＦ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。次いで、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）を反応混合物にｐＨ ５～６になるまで２５℃で０．５時間添加した。次に、１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルバルデヒド（３２０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、中間体ＦＨ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４７２ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を０℃で混合物に添加し、混合物を０．５時間撹拌した。次いで、混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（１８９ｍｇ、収率３０％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 9.36 - 9.08 (m, 1H), 7.32 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 5.40 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 4.4, 11.6 Hz, 2H), 3.68 - 3.54 (m, 4H), 3.36 (s, 4H), 3.28 - 3.16 (m, 3H), 3.16 - 2.84 (m, 7H), 2.84 - 2.58 (m, 3H), 2.16 - 1.96 (m, 6H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.84 - 1.64 (m, 4H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 1.39 - 1.36 (m, 10H), 1.36 - 1.20 (m, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 556.5 (M+H)+.
工程２ － ３－［３－メチル－２－オキソ－５－［［４－（４－ピペリジルオキシ）－１－ピペリジル］メチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］－４－ピペリジル］オキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（１８９ｍｇ、３４０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、８５０ｕＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、残渣を得て、表題化合物（１６７ｍｇ、収率９９％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 456.5 (M+H)+
３－［５－［［４－［［１－［（４－アミノシクロヘキシル）メチル］－４－ピペリジル］オキシ］－１－ピペリジル］メチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＦＪ）
Figure 2023518423001079
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［４－［［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］－４－ピペリジル］オキシ］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］カルバメート
３－［３－メチル－２－オキソ－５－［［４－（４－ピペリジルオキシ）－１－ピペリジル］メチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１６７ｍｇ、３３９ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＦＩ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解した。次に、ＫＯＡｃ（３３３ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を溶液のｐＨが５～６になるまで添加し、次いで、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ホルミルシクロヘキシル）カルバメート（７７．２ｍｇ、３３９ｕｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を２５℃で０．５時間にわたって添加した。次いで、混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．５％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（７５．０ｍｇ、収率３３％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 5.42 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.24 - 4.06 (m, 2H), 3.88 - 3.72 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.32 - 3.17 (m, 4H), 3.12 - 2.60 (m, 9H), 2.26 (dd, J = 4.8, 6.0 Hz, 1H), 2.12 - 1.96 (m, 4H), 1.96 - 1.72 (m, 10H), 1.38 (s, 9H), 1.32 - 1.00 (m, 5H); LC-MS (ESI+) m/z 667.6 (M+H)+.
工程２ － ３－［５－［［４－［［１－［（４－アミノシクロヘキシル）メチル］－４－ピペリジル］オキシ］－１－ピペリジル］メチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［４－［［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］－４－ピペリジル］オキシ］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］カルバメート（７５．０ｍｇ、１１２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２８ｕＬ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物（６７．０ｍｇ、１１１ｕｍｏｌ、収率９９％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 567.6 (M+H)+.
９－ヨードノン－１－イン（中間体ＦＫ）
Figure 2023518423001080
工程１ － ノナ８－イニル４－メチルベンゼンスルホネート
ノナ－８－イン－１－オール（１．００ｇ、７．１３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０１６０－２８－８）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＡＰ（８７．１ｍｇ、７１３ｕｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．１６ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）および４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（１．６３ｇ、８．５６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号９８－５９－９）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２．００ｇ、６．７９ｍｍｏｌ、収率９５％）を褐色油状物として得た。
工程２ － ９－ヨードノン－１－イン
ノナ－８－イニル４－メチルベンゼンスルホネート（１．００ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液にＮａＩ（６１０ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号７６８１－８２－５）を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～９９：１）によって精製して、表題化合物（７００ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、収率８２％）を無色油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ = 3.22 - 3.15 (m, 1H), 3.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.21 - 2.15 (m, 2H), 1.94 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 2H), 1.45 - 1.38 (m, 4H), 1.36 - 1.30 (m, 2H).
３－［４－［２－［１－［［４－（アミノメチル）シクロヘキシル］メチル］－４－ピペリジル］ビニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＦＬ）
Figure 2023518423001081
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［［４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ビニル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］メチル］カルバメート
３－［３－メチル－２－オキソ－４－［２－（４－ピペリジル）エチニル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（４７３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、ＴＦＡ、中間体ＥＵ）のＤＭＦ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（９ｍＬ）中の溶液に、ＡｃＯＫ（１．２７ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（４－ホルミルシクロヘキシル）メチル］カルバメート（４６７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１８１３０８－５６－５）を混合物に添加し、２５℃で５分間撹拌した。最後に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．３７ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を２５℃で混合物に添加し、反応混合物を２５℃で１４時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して残渣を得た。残渣を逆相ＣＣ（０．１％ ＴＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（４７３ｍｇ、収率５９％）を褐色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.23 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 6.83 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.73 (dd, J = 10.0, 11.2 Hz, 1H), 5.29 - 5.18 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.75 - 3.72 (m, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.46 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 3.01 - 2.91 (m, 4H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.82 - 2.70 (m, 4H), 2.61 - 2.46 (m, 3H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 2.02 - 1.66 (m, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 594.4 (M+H)+.
工程２ － ３－［４－［２－［１－［［４－（アミノメチル）シクロヘキシル］メチル］－４－ピペリジル］ビニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［［４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ビニル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］メチル］カルバメート（２０１ｍｇ、３３８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液にＴＦＡ（６１７ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、表題化合物（２０５ｍｇ、収率９９％、ＴＦＡ）を白色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 494.2 (M+H)+.
１－［７－［２－（４－ピペリジル）エチニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＦＭ）
Figure 2023518423001082
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］エチニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
１－（７－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（４００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、中間体ＥＲ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－エチニルピペリジン－１－カルボキシレート（２６９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ ＣＡＳ番号２８７１９２－９７－６）、４Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（９０．３ｍｇ、１２９ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（２４．５ｍｇ、１２９ｕｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．３１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で８時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮した。混合物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（４００ｍｇ、収率７０％）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 438.3(M+H)+.
工程２ － １－［７－［２－（４－ピペリジル）エチニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（ＴＦＡ）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］エチニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、３４２ｕｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）、ＴＦＡ（３９．０ｍｇ、３４２ｕｍｏｌ）を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率７７％）を褐色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 338.3(M+H)+.
１－［７－［２－［１－［（４－アミノシクロヘキシル）メチル］－４－ピペリジル］エチニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＦＮ）
Figure 2023518423001083
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［４－［２－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］エチニル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］カルバメート
１－［７－［２－（４－ピペリジル）エチニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１２０ｍｇ、２６５ｕｍｏｌ、ＴＦＡ、中間体ＦＭ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（２６．９ｍｇ、２６５ｕｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０．２５時間撹拌した。次いで、ＡｃＯＨ（１５．９ｍｇ、２６５ｕｍｏｌ）を添加してｐＨを６に調整した。次に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ホルミルシクロヘキシル）カルバメート（６０．４ｍｇ、２６５ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号１８１３０８－５６－５）を添加し、混合物を０℃で０．２５時間撹拌した。最後に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１２ｍｇ、５３１ｕｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加し、次いで、２５℃で３．５時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率６８％）を白色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 549.5(M+H)+.
工程２ － １－［７－［２－［１－［（４－アミノシクロヘキシル）メチル］－４－ピペリジル］エチニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（ＴＦＡ）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［４－［２－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］エチニル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］カルバメート（７５．０ｍｇ、１３６ｕｍｏｌ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）、ＴＦＡ（１５．５ｍｇ、１３６ｕｍｏｌ）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、収率７８％、ＴＦＡ）を褐色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 449.3(M+H)+.
メチル４－（メチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体ＦＯ）
Figure 2023518423001084
メチル４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボキシレート（８００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、中間体ＥＰの工程１を介して合成）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、粗収率１００％）を白色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 172.1 (M+H)+.
４－［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］－メチル－アミノ］シクロヘキサンカルボン酸（中間体ＦＰ）
Figure 2023518423001085
工程１ － メチル４－［［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］－メチル－アミノ］シクロヘキサンカルボキシレート
クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボン酸（３００ｍｇ、６４７ｕｍｏｌ、中間体ＣＩ）、メチル４－（メチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（４００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、中間体ＦＯ）のＡＣＮ（４ｍＬ）中の溶液に、［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（４５４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および１－メチルイミダゾール（１．７０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で５分間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相（０．１％ ＴＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率４６％）を黄色油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 - 7.38 (m, 3H), 7.33 - 7.17 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.00 - 4.62 (m, 1H), 4.28 - 3.85 (m, 1H), 3.77 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 3.64 (s, 4H), 2.78 - 2.71 (m, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.94 - 1.93 (m, 3H), 1.64 - 1.58 (m, 12H), 1.27 - 1.10 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 616.3 (M+H)+.
工程２ － ４－［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］－メチル－アミノ］シクロヘキサンカルボン酸
メチル４－［［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］－メチル－アミノ］シクロヘキサンカルボキシレート（２００ｍｇ、３２４ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（８１．６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（７７．８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。粗生成物を逆相フラッシュ（０．１％ ＴＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（５３．０ｍｇ、収率２７％）を白色固体として得た 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 - 10.88 (m, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 1H), 7.58 - 7.44 (m, 2H), 7.31 - 7.17 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.69 - 5.18 (m, 1H), 4.96 - 4.72 (m, 1H), 4.24 - 4.10 (m, 1H), 4.04 - 3.74 (m, 2H), 2.78 - 2.61 (m, 4H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 3H), 1.72 - 1.31 (m, 12H), 1.06 (d, J = 3.2 Hz, 2H).
３－［５－［３－［４－［（４－アミノフェニル）メチル］ピペラジン－１－イル］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＦＱ）
Figure 2023518423001086
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロピル］ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］カルバメート
３－［３－メチル－２－オキソ－５－（３－ピペラジン－１－イルプロピル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２９０ｍｇ、７５２ｕｍｏｌ、中間体ＦＢ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（ブロモメチル）フェニル］カルバメート（２１５ｍｇ、７５．０ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号２３９０７４－２７－２）のＡＣＮ（６ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（２９１ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２０分間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。粗生成物を逆相フラッシュ（０．１％ ＴＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率４０％）を黄色固体として得た 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.37 - 7.30 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.18 - 3.87 (s, 2H), 3.68 - 3.46 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.27 - 3.13 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.97 - 2.83 (m, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 3H), 2.06 - 1.90 (m, 3H), 1.48 (s, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 591.7 (M+H)+.
工程２ － ３－［５－［３－［４－［（４－アミノフェニル）メチル］ピペラジン－１－イル］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ププロピル］ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］カルバメート（１５０ｍｇ、２５３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（０．４ｍｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（１１０ｍｇ、収率９０％）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 491.1 (M+H)+.
３－［５－［２－［１－（４－アミノビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボニル）－４－ピペリジル］エチニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＦＲ）
Figure 2023518423001087
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エチニル］ピペリジン－１－カルボニル］－１－ビシクロ［２．２．２］オクタニル］カルバメート
３－［３－メチル－２－オキソ－５－［２－（４－ピペリジル）エチニル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、ＴＦＡ、中間体ＣＴ）および４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸（２８０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号８６３３０４－７６－１）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（５３８ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）でｐＨ＝８に調整し、次いで、ＨＡＴＵ（３９９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を水（６０ｍｌ）に注ぎ、多くの沈殿物が出現した。沈殿を濾過によって回収し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＥＡ＝１：０～１：２）によって精製すると、表題化合物（５４９ｍｇ、収率８５％）が黄色固体として得られた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.15 - 5.09 (m, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 6H), 1.86 - 1.77 (m, 9H), 1.67 - 1.61 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.36 (s, 9H).
工程２ － ３－［５－［２－［１－（４－アミノビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボニル）－４－ピペリジル］エチニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エチニル］ピペリジン－１－カルボニル］－１－ビシクロ［２．２．２］オクタニル］カルバメート（３００ｍｇ、４８６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、表題化合物（３０６ｍｇ、収率９９％、ＴＦＡ）を黄色半固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 518.4 (M+H)+.
３－［５－［２－［１－［（３－アミノシクロブチル）メチル］アゼチジン－３－イル］エチニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＦＳ）
Figure 2023518423001088
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［３－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エチニル］アゼチジン－１－イル］メチル］シクロブチル］カルバメート
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）とＴＨＦ（３．０ｍＬ）の混合溶媒中の３－［５－［２－（アゼチジン－３－イル）エチニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２２０ｍｇ、６５０ｕｍｏｌ、中間体ＣＨの工程１～２を介して合成）の溶液に、ＴＥＡ（１９７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をｐＨ＝８～９になるまで添加した。次に、ＡｃＯＨ（１１７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をｐＨ＝５～７になるまで添加した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ホルミルシクロブチル）カルバメート（２５９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２０６ｍｇ、９７５ｕｍｏｌ）を少しずつ添加した。次いで、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。粗生成物を逆相フラッシュ（０．１％ ＴＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（３０．０ｍｇ、収率８％）を白色固体として得た 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 - 11.10 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 3H), 5.46 - 5.33 (m, 1H), 4.49 - 4.25 (m, 2H), 3.88 - 3.70 (m, 2H), 3.35 (s, 4H), 3.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 2H), 2.35 - 2.27 (m, 3H), 2.12 - 1.95 (m, 4H), 1.72 - 1.66 (m, 1H), 1.37 (s, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 522.1 (M+H)+.
工程２ － ３－［５－［２－［１－［（３－アミノシクロブチル）メチル］アゼチジン－３－イル］エチニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［３－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エチニル］アゼチジン－１－イル］メチル］シクロブチル］カルバメート（３０．０ｍｇ、５７．５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（０．３ｍｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（２２ｍｇ）を黄色油状物として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 422.4 (M+H)+.
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ホルミル－１－ビシクロ［２．２．２］オクタニル）カルバメート（中間体ＦＴ）
Figure 2023518423001089
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ビシクロ［２．２．２］オクタニル］カルバメート（０．５０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３３３３８４－４３－２）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液にＤＭＰ（９１３ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（４５０ｍｇ、収率９０％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (s, 1 H), 1.83 - 1.79 (m, 6 H), 1.67 - 1.35 (m, 6 H), 1.35 (s, 1H).
３－［５－［５－［（４－アミノ－１－ビシクロ［２．２．２］オクタニル）メチル－メチル－アミノ］ペンチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＦＵ）
Figure 2023518423001090
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチルアミノ］メチル］－１－ビシクロ［２．２．２］オクタニル］カルバメート
３－［５－（５－アミノペンチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２５７ｍｇ、６７４ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体Ｒ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ホルミル－１－ビシクロ［２．２．２］オクタニル）カルバメート（１７０ｍｇ、６７４ｕｍｏｌ、中間体ＦＴ）およびＫＯＡｃ（３９７ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２８６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。完了したら、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３２０ｍｇ、収率８１％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 6.86 - 6.77 (m, 2H), 6.75 - 6.66 (m, 1H), 5.26 - 5.20 (m, 1H), 4.53 - 4.33 (m, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 3H), 2.91 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 2.84 - 2.77 (m, 1H), 2.77 - 2.55 (m, 5H), 2.32 - 2.13 (m, 1H), 1.82 (s, 8H), 1.62 (s, 8H), 1.42 (s, 9H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 2H).
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチル－メチル－アミノ］メチル］－１－ビシクロ［２．２．２］オクタニル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチルアミノ］メチル］－１－ビシクロ［２．２．２］オクタニル］カルバメート（１５０ｍｇ、２５７ｕｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（７５．９ｍｇ、７７３ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の混合物に、パラホルムアルデヒド（１５０ｍｇ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８１．９ｍｇ、３８６ｕｍｏｌ）を２０℃で添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。完了したら、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１１０ｍｇ、収率７１％）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 596.3 (M+H)+.
工程３ － ３－［５－［５－［（４－アミノ－１－ビシクロ［２．２．２］オクタニル）メチル－メチル－アミノ］ペンチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチル－メチル－アミノ］メチル］－１－ビシクロ［２．２．２］オクタニル］カルバメート（９０．０ｍｇ、１５１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１８８ｕＬ）を２０℃で添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、表題化合物（８０ｍｇ、収率９９％、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 496.5 (M+H)+.
クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－トリメチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボン酸（中間体ＦＶ）
Figure 2023518423001091
工程１ － メチルクロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－トリメチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキシレート
メチルクロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－ジメチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキシレート（３００ｍｇ、５９３ｕｍｏｌ、中間体ＣＮの工程１～３を介して合成）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）、パラホルムアルデヒド（３００ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．２６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、収率９７％）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 519.4 (M+H)+.
工程２ － クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－トリメチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボン酸
メチルクロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－トリメチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキシレート（３００ｍｇ、５７７ｕｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物に、ＮａＯＨ（１１５ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物をＨＣｌ（１Ｎ ＨＣｌ）でｐＨ＝３～４に調整し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ、収率６１％）を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 505.1 (M+H)+.
１－［７－（３－アミノプロピルアミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＦＷ）
Figure 2023518423001092
工程１ － エチル８－フルオロ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート
１－（７－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１．３０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、中間体ＥＲの工程１～２を介して合成）、ジフェニルメタンイミン（１．１０ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０１３－８８－３）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７７ｍｇ、３０３ｕｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（３５０ｍｇ、６０５ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．９６ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）中の溶液を脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで、混合物をＮ２雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（８００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（２５×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、残渣を真空中で濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／メタノール＝１：０～０：１）によって精製すると、表題化合物（１．３０ｇ、収率８１％））が黒色固体として得られた。LC-MS (ESI+) m/z 530.2 (M+H)+.
工程２ － １－（７－アミノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
１－［７－（ベンズヒドリリデンアミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１．２０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ギ酸（１０８ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮した。混合物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ）によって精製して、表題化合物（６００ｍｇ、収率５２％）を緑色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.13 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.02 (s, 2H), LC-MS (ESI+) m/z 366.0 (M+H)+.
工程３ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［３－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］アミノ］プロピル］カルバメート
１－（７－アミノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（３００ｍｇ、８２１ｕｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－オキソプロピル）カルバメート（２１３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液にテトライソプロポキシチタン（２３３ｍｇ、８２１ｕｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１１．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（１０３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、混合物をＤＭＦ（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層をＤＣＭ水溶液（５ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。混合物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡ）によって精製して、表題化合物（６５．０ｍｇ、収率１５％）を白色固体として得た。, LC-MS (ESI+) m/z 523.4 (M+H)+.
工程４ － １［７－（３－アミノプロピルアミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［３－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］アミノ］プロピル］カルバメート（２０．０ｍｇ、３８．２ｕｍｏｌ）、ＴＦＡ（８７．２ｍｇ、７６５ｕｍｏｌ）およびＴｆＯＨ（５．７４ｍｇ、３８．２ｕｍｏｌ）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ １０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：０％～１５％、１１分）によって精製して、表題化合物（６．７５ｍｇ、収率５７％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.99 - 10.82 (m, 1H), 6.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.08 - 5.02 (m, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 2H), 2.32 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.66 (s, 4H), 1.39 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.36 - 0.27 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 303.1 (M+H)+.
３－アミノ－１－メチル－シクロブタノール（中間体ＦＸ）（ＣＡＳ＃１３６３３８１－２６－３）
Figure 2023518423001093
３－［５－［２－［１－（２－アミノエチル）－４－ピペリジル］エチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＦＹ）
Figure 2023518423001094
工程１ － ベンジルＮ－［２－［４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エチル］－１－ピペリジル］エチル］カルバメート
ベンジルＮ－（２－ブロモエチル）カルバメート（２２７ｍｇ、８８１ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号５３８４４－０２－３）、３－［３－メチル－２－オキソ－５－［２－（４－ピペリジル）エチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３９５ｍｇ、７３４ｕｍｏｌ、ＴＦＡ、中間体ＣＬの工程１～２を介して合成）のＡＣＮ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（７４３ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して残渣を得た。混合物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、収率４５％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 12.19 - 11.96 (m, 1H), 8.31 - 8.14 (m, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 5H), 6.92 - 6.80 (m, 2H), 6.74 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.62 - 6.52 (m, 1H), 5.27 - 5.18 (m, 1H), 5.17 - 5.08 (m, 2H), 3.80 - 3.52 (m, 4H), 3.45 (s, 3H), 3.24 - 3.04 (m, 2H), 3.03 - 2.54 (m, 8H), 2.32 - 2.17 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 5H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.56 - 1.41 (m, 1H).
工程２ － ３－［５－［２－［１－（２－アミノエチル）－４－ピペリジル］エチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ベンジルＮ－［２－［４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エチル］－１－ピペリジル］エチル］カルバメート（１２０ｍｇ、２１９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の溶液に、ＨＢｒ／ＨＯＡＣ（２１９ｕｍｏｌ、３．０ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して残渣を得た。混合物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（１１３ｍｇ、収率１００％）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 414.3 (M+H)+.
３－［４－［［４－［［１－［（４－アミノフェニル）メチル］－４－ピペリジル］オキシ］－１－ピペリジル］メチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＦＺ）
Figure 2023518423001095
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］オキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート
１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド（１．００ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、中間体ＢＤ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ピペリジルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（９９０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号８４５３０５－８３－１）のＴＨＦ（５ｍＬ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびＨＯＡｃ（３ｍＬ）中の溶液に、８０℃で１時間。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．４８ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた後、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．５％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（５００ｍｇ、収率２６％）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 556.3 (M+H)+.
工程２ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－［［４－（４－ピペリジルオキシ）－１－ピペリジル］メチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］オキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、４５０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１１２ｕＬ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物（２２０ｍｇ、収率９９％、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 456.3 (M+H)+.
工程３ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［４－［［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］オキシ］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（ブロモメチル）フェニル］カルバメート（７８．５ｍｇ、２７４ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号２３９０７４－２７－２）および３－［３－メチル－２－オキソ－４－［［４－（４－ピペリジルオキシ）－１－ピペリジル］メチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１５０ｍｇ、３０５ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）のＡＣＮ（８ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（３９．４ｍｇ、３０５ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．５％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（３０．０ｍｇ、収率１５％）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 661.4 (M+H)+.
工程４ － ３－［４－［［４－［［１－［（４－アミノフェニル）メチル］－４－ピペリジル］オキシ］－１－ピペリジル］メチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［４－［［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］オキシ］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］カルバメート（３０．０ｍｇ、４５．４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１００ｕＬ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、表題化合物（２７．０ｍｇ、収率９９％、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 561.4 (M+H)+.
３－［３－メチル－２－オキソ－４－（３－ピペラジン－１－イルプロピル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＧＡ）
Figure 2023518423001096
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－プロパ－２－イニルピペラジン－１－カルボキシレート
３－ブロモプロパ－１－イン（１．２８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０６－９６－７）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート；塩酸塩（２．３９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５７２６０－７１－６）およびＤＩＥＡ（２．５０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２０ｍＬ）中の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物に水（１００ｍＬ）を添加した。水層を酢酸エチル（５０ｍｌ×５）で抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２／１）によって精製し、減圧下で濃縮すると、生成物（１．９０ｇ、収率８５％）が黄色油状物として得られた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.37 - 3.29 (m, 4H), 3.28 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 4H), 1.39 (s, 9H).
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］ピペラジン－１－カルボキシレート
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２．１５ｇ、６．３６ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）、ＣｕＩ（１２１ｍｇ、６３５ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７３４ｍｇ、６３５ｕｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル４－プロパ－２－イニルピペラジン－１－カルボキシレート（１．７１ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６．２５ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物に水（３００ｍＬ）を添加した。水層を酢酸エチル（１８０ｍＬ×５）で抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）によって精製し、減圧下で濃縮すると、生成物（２．５０ｇ、収率８０％）が黄色固体として得られた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 7.80 - 7.50 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 5.45 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.72 - 3.64 (s, 2H), 3.46 - 3.40 (m, 4H), 3.37 (s, 1H), 3.01 - 2.87 (m, 1H), 2.84 - 2.66 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.50 - 1.41 (m, 12H); LC-MS (ESI+) m/z 482.2 (M+H)+.
工程３ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ、１０重量％）およびＰｄ（ＯＨ）２（２５０ｍｇ、３５６ｕｍｏｌ、２０重量％）をＮ２下で添加した。混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下、２５℃で２４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相フラッシュ（０．１％ ＴＦＡ条件）で精製した。残留水溶液を凍結乾燥させて、表題化合物（６００ｍｇ、収率５３％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 2.4, 6.4 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.55 - 3.42 (m, 3H), 3.15 - 2.88 (m, 7H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 3H), 1.47 - 1.37 (m, 10H); LC-MS (ESI+) m/z 486.2 (M+H)+.
工程４ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－（３－ピペラジン－１－イルプロピル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、８２３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１６ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して、ＤＣＭおよびＨＣｌ／ジオキサンを除去した。表題化合物（３５０ｍｇ、収率９０％、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 386.3 (M+H)+.
３－［４－［３－［４－（３－アミノプロピル）ピペラジン－１－イル］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＧＢ）
Figure 2023518423001097
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］ピペラジン－１－イル］プロピル］カルバメート
３－［３－メチル－２－オキソ－４－（３－ピペラジン－１－イルプロピル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３５０ｍｇ、８２９ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＧＡ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（１０７ｍｇ、８２９ｕｍｏｌ、１４４ｕＬ）を２５℃でｐＨ＝８～９になるまで添加した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモプロピル）カルバメート（２９６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号８３９４８－５３－２）を一度に添加し、反応物を４０℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ ＴＦＡ条件）によって直接精製した。残留水溶液を凍結乾燥させて、表題化合物（３００ｍｇ、収率５６％）を黄色固体として得た。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 9.28 - 8.67 (s, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 5.46 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.89 - 3.47 (m, 7H), 3.17 - 2.89 (m, 8H), 2.86 - 2.71 (m, 2H), 2.06 (dd, J = 5.4, 10.4 Hz, 3H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.38 - 1.29 (m, 4H). LC-MS (ESI+) m/z 543.4 (M+H) +.
工程２ － ３－［４－［３－［４－（３－アミノプロピル）ピペラジン－１－イル］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］ピペラジン－１－イル］プロピル］カルバメート（１５０ｍｇ、２７６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、０．６０ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して、ＤＣＭおよびＨＣｌ／ジオキサンを除去した。表題化合物（１３０ｍｇ、収率８８％、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 443.4 (M+H)+.
４－［［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸（中間体ＧＣ）
Figure 2023518423001098
工程１ － メチル４－［［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボキシレート
メチル４－アミノシクロヘキサンカルボキシレート（２０９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号６２４５６－１５－９）およびクロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボン酸（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、中間体ＣＩから）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中の混合物に、１－メチルイミダゾール（２６５ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）および［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（６０５ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮して残渣を得た。粗生成物を逆相（ＴＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（９００ｍｇ、収率１００％、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 602.3 (M+H)+.
工程２ － ４－［［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸
メチル４－［［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボキシレート（９００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のＴＨＦ（９ｍＬ）、ＭｅＯＨ（９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（９ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３１３ｍｇ、７．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で５時間撹拌した。完了したら、混合物を希塩酸でｐＨ＝４～５に調整し、次いで、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４８０ｍｇ、収率５４％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.55 - 3.39 (m, 1H), 1.97 - 1.62 (m, 8H), 1.62 - 1.29 (m, 10H), 1.03 - 0.90 (m, 1H), 0.85 - 0.71 (m, 1H).
３－［１－オキソ－４－［２－（４－ピペリジル）エチニル］イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＧＤ）
Figure 2023518423001099
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］エチニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
３－（４－ブロモ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（９５０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２０９３３８７－３６－９）およびｔｅｒｔ－ブチル４－エチニルピペリジン－１－カルボキシレート（９２２ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２８７１９２－９７－６）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０６ｍｇ、２９３ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１１ｍｇ、５８７ｕｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．９５ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を水（８０ｍＬ）に注ぎ、次いで、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１～０：１）によって精製して、表題化合物（１．２０ｇ、収率９０％）を褐色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 5.29 - 5.22 (m, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 2.94 - 2.79 (m, 3H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
工程２ － ３－［１－オキソ－４－［２－（４－ピペリジル）エチニル］イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソイソインドリン－４－イル］エチニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、３３２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（１８９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、表題化合物（１５４ｍｇ、収率９９％、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 351.9 (M+H)+.
３－［４－［２－［１－（４－アミノビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボニル）－４－ピペリジル］エチニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＧＥ）
Figure 2023518423001100
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［４－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］エチニル］ピペリジン－１－カルボニル］－１－ビシクロ［２．２．２］オクタニル］カルバメート
４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸（２９８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号８６３３０４－７６－１）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＥＡ（４２９ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４６２ｍｇ、１．２２ｍｍｏ）を添加した。次いで、３－［１－オキソ－４－［２－（４－ピペリジル）エチニル］イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５１５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、中間体ＧＤ）を混合物に添加し、２０℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、濾過して濾過ケークを得た。濾過ケークを乾燥させて、表題化合物（５２０ｍｇ、収率７７％）を褐色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.17 - 5.07 (m, 1H), 4.49 - 4.42 (m, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 3.92 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.60 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.94 - 1.65 (m, 16H), 1.60 - 1.47 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
工程２ － ３－［４－［２－［１－（４－アミノビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボニル）－４－ピペリジル］エチニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［４－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］エチニル］ピペリジン－１－カルボニル］－１－ビシクロ［２．２．２］オクタニル］カルバメート（１５０ｍｇ、２４８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（１４１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（１５３ｍｇ、収率９９％、ＴＦＡ塩）を褐色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 503.1(M+H)+.
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－シアノ－５－（２，２－ジメチルプロピル）ピロリジン－２－カルボン酸（中間体ＧＦ）および（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－シアノ－５－（２，２－ジメチルプロピル）ピロリジン－２－カルボン酸（中間体ＪＮ）
Figure 2023518423001101
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－シアノ－５－（２，２－ジメチルプロピル）ピロリジン－２－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－シアノ－５－（２，２－ジメチルプロピル）ピロリジン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル２－［（Ｚ）－３，３－ジメチルブチリデンアミノ］アセテート（１４．０ｇ、６５．６ｍｍｏｌ、中間体ＪＬ）および（Ｚ）－３－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）プロパ－２－エンニトリル（１４．８ｇ、４７．９ｍｍｏｌ、中間体ＪＭ）のＤＣＭ（１０００ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１７．２ｇ、１７０ｍｍｏｌ）およびＡｇＦ（４．１６ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を２５℃で１８時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をｔｅｒｔ－ブタノール（７０ｍＬ）に溶解し、ＤＢＵ（７０．７ｇ、４６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で２時間加熱した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブタノールを除去した。次いで、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１５／１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって予備精製すると、生成物ラセミ生成物が得られた。次いで、ラセミ生成物をＳＦＣ（カラム：ＲＥＧＩＳ（Ｓ，Ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ＊２５ｍｍ，１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ％：８％～８％、２．５；６０分）によってさらに分離した。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－シアノ－５－（２，２－ジメチルプロピル）ピロリジン－２－カルボキシレート（７．００ｇ、収率１９％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 - 7.63 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 4.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 1.50 (dd, J = 9.2, 14.0 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.20 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 0.86 (s, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 524.6 (M+H)+. ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－シアノ－５－（２，２－ジメチルプロピル）ピロリジン－２－カルボキシレート（７．００ｇ、収率１９％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 - 7.62 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 4.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 1.50 (dd, J = 9.2, 14.0 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.25 - 1.19 (m, 1H), 0.86 (s, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 524.6 (M+H)+.
工程２ － （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－シアノ－５－（２，２－ジメチルプロピル）ピロリジン－２－カルボン酸
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－シアノ－５－（２，２－ジメチルプロピル）ピロリジン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、３８２ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（１．０ｍＬ）中の溶液を２５℃で８時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ％：２０％～２０％、１．６；６０分）によってさらに精製した。残留水溶液を凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体（１８．５ｍｇ、収率９．１％）として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 - 7.61 (m, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 3H), 4.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.52 (dd, J = 9.2, 14 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 14 Hz, 1H), 0.85 (s, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 467.3 (M+H)+. ＳＦＣのピーク１ ｅｅ＝１００％。
工程３ － （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－シアノ－５－（２，２－ジメチルプロピル）ピロリジン－２－カルボン酸
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－シアノ－５－（２，２－ジメチルプロピル）ピロリジン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、３８２ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（１．０ｍＬ）中の溶液を２５℃で８時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮してＴＦＡを除去した。化合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４８％～７８％、１０分）によって精製した。残留水溶液を凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体（２３．５ｍｇ、収率１２％）として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 3H), 4.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 1H), 1.73 - 1.57 (m, 1H), 1.24 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 0.86 (s, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 467.0 (M+H)+. ＳＦＣのピーク２ ｅｅ＝９９％。
１－［７－（４－ピペリジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＧＧ）
Figure 2023518423001102
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
撹拌棒を装備した８ｍＬバイアルに、１－（７－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（４００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、中間体ＥＲ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモピペリジン－１－カルボキシレート（４４４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１８０６９５－７９－８）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）（ＰＦ６）（１４．５ｍｇ、１２．９ｕｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２ ．ｄｔｂｂｐｙ（２．５８ｍｇ、６．４７ｕｍｏｌ）、ＴＴＭＳＳ（３２１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、２，６－ジメチルピリジン（２７７ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（７ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、窒素下に置き、添加した。反応物を撹拌し、反応温度を２５℃に維持するために冷却ファンを有する３４Ｗ青色ＬＥＤランプ（７ｃｍ離す）で１４時間照射した。完了したら、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（３００ｍｇ、収率５２％）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 414.4 (M+H)+.
工程２ － １－［７－（４－ピペリジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、７２５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を加えた。次いで、混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（１６０ｍｇ、収率６３％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 - 10.86 (m, 1H), 8.93 - 8.68 (m, 1H), 8.40 - 8.23 (m, 1H), 7.84 - 7.66 (m, 1H), 7.65 - 7.45 (m, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 3H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 3.33 - 3.23 (m, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.91 (s, 1H).
１－［７－［１－（４－アミノベンゾイル）－４－ピペリジル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＧＨ）
Figure 2023518423001103
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］カルバメート
１－［７－（４－ピペリジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１５０ｍｇ、４７８ｕｍｏｌ、中間体ＧＧ）、４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（１１３ｍｇ、４７８ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号６６４９３－３９－８）およびＤＩＥＡ（１８５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌した。混合物にＨＡＴＵ（２１８ｍｇ、５７４ｕｍｏｌ）を添加し、２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＨＣｌ条件）によって精製して、表題化合物（６０．０ｍｇ、収率２１％）を褐色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 533.2 (M+H)+.
工程２ － １－［７－［１－（４－アミノベンゾイル）－４－ピペリジル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］カルバメート（６０．０ｍｇ、１１２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、６．００ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ、収率６６％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 - 10.88 (m, 1H), 8.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.81 - 8.71 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 ( d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 3.86 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.15 - 3.08 (m, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 3H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.59 (s, 1H).
クロロ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－ピリジル）－ジメチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボン酸（中間体ＧＩ）
Figure 2023518423001104
工程１ － （３Ｅ）－６－クロロ－３－［（２－クロロ－３－フルオロ－４－ピリジル）メチレン］インドリン－２－オン
６－クロロインドリン－２－オン（１０．０ｇ、５９．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５６３４１－３７－８）のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（１．５４ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ）および２－クロロ－３－フルオロ－ピリジン－４－カルバルデヒド（１０．０ｇ、６２．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３２９７９４－２８－７）を添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。完了したら、沈殿物を濾過によって回収して、表題化合物（１６．６ｇ、５３．７ｍｍｏｌ、収率９０％）を褐色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.92 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.76 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 308.8 (M+H)+.
工程２ － クロロ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－ピリジル）－ジメチル－ジフェニル－ジスピロ［ＢＬＡＨ］ジオン
（３Ｅ）－６－クロロ－３－［（２－クロロ－３－フルオロ－４－ピリジル）メチレン］インドリン－２－オン（８．００ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の２－メチルテトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）中の溶液に、（５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ジフェニルモルホリン－２－オン（７．２１ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２８２７３５－６６－４）、４，４－ジメチルシクロヘキサノン（３．５９ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号４２５５－６２－３）、ＢＦ３ ．Ｅｔ２Ｏ（７３４ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ、６３８ｕＬ）および４Åモレキュラーシーブ（１４．３ｇ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下にて７０℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～４：１）によって精製して、表題化合物（１５．５ｇ、収率８９％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.80 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 3H), 7.16 - 7.06 (m, 6H), 6.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.67 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 2.8, 14.2 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.43 - 1.31 (m, 3H), 1.30 - 1.24 (m, 3H), 1.06 - 0.90 (m, 3H), 0.53 (s, 3H), 0.22 (s, 3H). LC-MS (ESI+) m/z 670.5 (M+H)+.
工程３ － クロロ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－ピリジル）－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシ－１，２－ジフェニル－エチル］－ジメチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボン酸
クロロ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－ピリジル）－ジメチル－ジフェニル－ジスピロ［ＢＬＡＨ］ジオン（１５．４ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．８１ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で１６時間撹拌した。完了したら、ＭｇＳＯ４（２．７６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１９．０ｇ）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 7.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 4H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 3H), 7.07 - 6.99 (m, 5H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.63 - 5.55 (m, 1H), 4.95 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.66 - 4.61 (m, 1H), 4.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.49 - 1.38 (m, 1H), 1.21 - 1.15 (m, 1H), 1.09 (s, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.87 (s, 1H), 0.65 (s, 3H). LC-MS (ESI+) m/z 688.3 (M+H)+.
工程４ － クロロ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－ピリジル）－ジメチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボン酸
クロロ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－ピリジル）－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシ－１，２－ジフェニル－エチル］－ジメチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボン酸（１５．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１６０ｍＬ）中の溶液に、ＣＡＮ（３５．８ｇ、６５．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１６７７４－２１－３）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、Ｋ２ＣＯ３（１８．０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１時間撹拌した。次に、混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝１：０～９：１）によって精製して、表題化合物（４．６０ｇ、９．３４ｍｍｏｌ、収率４２％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 8.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 2.4, 14.0 Hz, 1H), 2.07 (dt, J = 4.0, 14.0 Hz, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.76 (dt, J = 3.2, 14.0 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.47 (dd, J = 3.6, 14.0 Hz, 1H), 1.43 - 1.36 (m, 1H), 1.30 (dt, J = 4.4, 14.0 Hz, 1H), 0.98 (s, 3H), 0.72 (s, 3H). LC-MS (ESI+) m/z 492.0 (M+H)+.
（３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－６－クロロ－４’－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－オキソ－２’’，３’’，５’’，６’’－テトラヒドロジスピロ［インドリン－３，３’－ピロリジン－２’，４’’－ピラン］－５’－カルボン酸（中間体ＧＪ）
Figure 2023518423001105
工程１ － クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－ジフェニル－ジスピロ［ＢＬＡＨ］ジオン
（３Ｅ）－６－クロロ－３－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチレン］インドリン－２－オン（５．００ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、中間体ＣＩの工程１を介して合成）、テトラヒドロピラン－４－オン（３．２５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、３ｍＬ、ＣＡＳ番号１４３５６２－５４－３）および（５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ジフェニルモルホリン－２－オン（４．９３ｇ、１９．４ｍｍｏｌ ＣＡＳ番号２８２７３５－６６－４）をＴＨＦ（８ｍＬ）およびトルエン（７５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を１４０℃で５時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１／１）によって精製して、表題化合物（６．６９ｇ、収率６４％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 7.95 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 4H), 7.19 - 7.11 (m, 3H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.8, 6.4 Hz, 2H), 6.88 - 6.81 (m, 3H), 6.68 (dd, J = 2.1, 8.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 3.36 - 3.20 (m, 2H), 3.04 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 2.11 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.52 - 1.38 (m, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 643.4 (M+H)+.
工程２ － メチルクロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシ－１，２－ジフェニル－エチル］－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキシレート
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）に溶解したクロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－ジフェニル－ジスピロ［ＢＬＡＨ］ジオン（５．９２ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（５．９５ｇ、６０．７ｍｍｏｌ、３ｍＬ）を添加し、得られた溶液を５時間５０℃に加熱した。完了したら、反応混合物を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でゆっくり中和した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題化合物（８．０９ｇ、収率６７％）が黄色固体として得られた。LC-MS (ESI+) m/z 675.4 (M+H)+.
工程３ － メチルクロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキシレート
メチルクロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシ－１，２－ジフェニル－エチル］－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキシレート（６．２１ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（７０ｍＬ）に溶解し、次いで、ＣＡＮ（１０．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５分間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ）を添加した。反応物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。粗生成物を逆相（０．１％ ＴＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（２．００ｇ、収率３２％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 1.7, 8.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 1.9, 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.82 - 4.71 (m, 3H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.60 (s, 1H), 3.57 - 3.50 (m, 1H), 2.03 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.53 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.19 - 1.09 (m, 1H).LC-MS (ESI+) m/z 481.3 (M+H)+.
工程４ － クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボン酸
メチルクロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキシレート（８８０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２３１ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｈ２Ｏ（７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えた。反応物を２５℃で１５分間撹拌した。完了したら、水（２０ｍＬ）を添加し、反応物を２Ｍ ＨＣｌでゆっくり中和し、懸濁液を１５分間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄した。粗生成物を逆相（０．１％ ＴＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（３６０ｍｇ、収率４１％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 7.67 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 2.8, 4.9, 8.0 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 2.49 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.26 (td, J = 8.5, 14.4 Hz, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.51 (dt, J = 5.3, 13.2 Hz, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 465.2 (M+H)+.
３－（４－メトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（中間体ＧＫ）
Figure 2023518423001106
ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１０．０ｇ、８７．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５０４－０７－４）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の混合物に、ＰＭＢ－Ｃｌ（１３．７ｇ、８７．６ｍｍｏｌ、１１．９ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２８．５ｇ、８７．６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで、混合物を５０℃で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＥＡ／ＰＥ（２０ ｍＬ、ｖ／ｖ＝１／１）から２５℃で再結晶することにより精製し、表題化合物（９．４０ｇ、収率４５％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.23 - 3.20 (m, 2H), 2.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
１－（８－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＧＬ）
Figure 2023518423001107
工程１ － ８－ブロモ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
８－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（５．００ｇ、２５．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号８５０３４９－０２－９）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＮＩＳ（５．７１ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮した。混合物をシリカゲルカラムによって精製して、表題化合物（７．３０ｇ、収率８９％）を緑色がかった固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.2 Hz, 1H).
工程２ － １－（８－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（４－メトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）ジオン
８－ブロモ－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）および３－（４－メトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３６２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、中間体ＧＫ）、ＣｕＩ（５８．９ｍｇ、３０９ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０１ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（４４．０ｍｇ、３０９ｕｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下、６０℃で６時間撹拌した。完了したら、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を逆相フラッシュ（１２０ｇフラッシュカラム、Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ＿Ｃ１８、２０～４０μｍ；１２０Ａ、Ｈ２Ｏ中５％～３５％ ＭｅＣＮ、Ｈ２Ｏ中０．５％ ＦＡ）によって精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ｘｂｒｉｄｇｅ、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２２％～５２％、１０分）によってさらに精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率１０％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (dd, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.67 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 - 6.84 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.02 (s, 2H).
工程３ － １－（８－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
１－（８－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（４－メトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（５０．０ｍｇ、１１６ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＴｆＯＨ（０．０１ｍＬ）中の溶液を７０℃で２．５時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｘｂｒｉｄｇｅ、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ、Ｈ２Ｏ中１％～３０％ ＭｅＣＮ、１１分）によって精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ ＦＡ）－ＭｅＣＮ］；ＭｅＣＮ％：０％～２０％、１１分）によってさらに精製して、表題化合物（３．１９ｍｇ、収率７７％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.65 (m, 2H), 6.91 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.84 (t, J=5.2 Hz, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 308.9 (M+H)+.
１－［８－［２－（４－ピペリジル）エチニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＧＭ）
Figure 2023518423001108
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル］エチニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
１－（８－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（３００ｍｇ、９７０ｕｍｏｌ、中間体ＧＬ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－エチニルピペリジン－１－カルボキシレート（２４３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２８７１９２－９７－６）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（４９１ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、ジクロロパラジウム；トリフェニルホスファン（６８．１ｍｇ、９７．０ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（９．２４ｍｇ、４８．５ｕｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を添加した。反応物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を逆相（０．１％ ＴＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率２３％）を白色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 438.2 (M+H)+ .
工程２ － １－［８－［２－（４－ピペリジル）エチニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル］エチニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、９１４ｕｍｏｌ）の２５℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、０℃のＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、収率９６％、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 338.1 (M+H)+.
１－［８－［２－［１－［（４－アミノシクロヘキシル）メチル］－４－ピペリジル］エチニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＧＮ）
Figure 2023518423001109
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［４－［２－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル］エチニル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］カルバメート
１－［８－［２－（４－ピペリジル）エチニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（４００ｍｇ、８８６ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩、中間体ＧＭ）のＴＨＦ（６ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＡｃＯＫ（８６９ｍｇ、８．８６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ホルミルシクロヘキシル）カルバメート（２０１ｍｇ、８８６ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号１８１３０８－５７－６）を混合物に添加し、２５℃で５分間撹拌した。最後に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２８１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を２５℃で混合物に添加し、反応混合物を２５℃で１４時間撹拌した。完了したら、混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。粗生成物を逆相（０．１％ ＴＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率４１％）を白色固体として得た 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 3.30 (s, 1H), 3.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.05 - 2.90 (m, 4H), 2.84 (s, 2H), 2.21 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.88 (m, 2H), 1.85 - 1.66 (m, 6H), 1.37 (s, 9H), 1.23 - 1.12 (m, 2H), 1.08 - 0.94 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 549.4 (M+H)+.
工程２ － １－［８－［２－［１－［（４－アミノシクロヘキシル）メチル］－４－ピペリジル］エチニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［４－［２－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル］エチニル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］カルバメート（１５０ｍｇ、２７３ｕｍｏｌ）の２５℃のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の溶液に０℃のＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率９７％、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 449.4 (M+H)+.
３－［３－メチル－２－オキソ－５－［２－（４－ピペリジル）エチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＧＯ）
Figure 2023518423001110
中間体ＣＬの工程１～２を介して表題化合物を合成した。
クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－（クロロメチル）－メチル－ジスピロ［ＢＬＡＨ］オン（中間体ＧＰ）
Figure 2023518423001111
工程１ － クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－（ヒドロキシメチル）－メチル－ジスピロ［ＢＬＡＨ］オン
メチルクロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－メチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキシレート（８００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、中間体ＤＭの工程１を介して合成）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＡｌＨ４（２４７ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（０．２４ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ（０．２４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．７２ｍＬ）を用いて０℃でクエンチした。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相フラッシュ［ＡＣＮ／（水中０．１％ ＦＡ）、０％～９０％］によって精製して、表題化合物（４００ｍｇ、収率４７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 - 10.33 (m, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 4.4, 11.2 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 4.0, 11.2 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.97 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.64 - 1.41 (m, 6H), 1.00 - 0.88 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 464.3 (M+H)+.
工程２ － クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－（クロロメチル）－メチル－ジスピロ［ＢＬＡＨ］オン
ＭｓＣｌ（９６．４ｍｇ、８４２ｕｍｏｌ）を、クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－（ヒドロキシメチル）－メチル－ジスピロ［ＢＬＡＨ］オン（３００ｍｇ、６４７ｕｍｏｌ）、ＴＥＡ（１３１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６．３３ｍｇ、５１．８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の溶液に滴下により添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。完了したら、混合物を冷飽和炭酸ナトリウム水溶液（５．０ｍｌ）に注ぐことによって反応混合物をクエンチした。水層をＤＣＭ（３．０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物４（４００ｍｇ、収率７０％）を黄色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 480.9 (M+H)+.
４－［［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－メチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］イル］メチルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸（中間体ＧＱ）
Figure 2023518423001112
工程１ － メチル４－［［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－メチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］イル］メチルアミノ］シクロヘキサンカルボキシレート
クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－（クロロメチル）－メチル－ジスピロ［ＢＬＡＨ］オン（２５０ｍｇ、５１９ｕｍｏｌ、中間体ＧＰ）、メチル４－アミノシクロヘキサンカルボキシレート（３０１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号６１３６７－０７－５）、Ｋ２ＣＯ３（１４３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＫＩ（８．６１ｍｇ、５１．９ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで、混合物をＮ２雰囲気下にて６０℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相フラッシュ［ＡＣＮ／（水中０．１％ ＴＦＡ）、０％～９０％］によって精製して、表題化合物（６０ｍｇ、収率２０％）を黄色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 602.2 (M+H)+.
工程２ － ４－［［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－メチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］イル］メチルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸
メチル４－［［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－メチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］イル］メチルアミノ］シクロヘキサンカルボキシレート（５０．０ｍｇ、８３．０ｕｍｏｌ）、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２０．９ｍｇ、４９８ｕｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１９．９ｍｇ、４９８ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）およびＴＨＦ（０．４ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２雰囲気下にて２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、２Ｎ ＨＣｌを反応混合物に添加してｐＨ＝６に調整した。次いで、反応物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相フラッシュ［ＡＣＮ／（水中０．１％ ＴＦＡ）、０％～９０％］によって精製して、表題化合物（４０ｍｇ、収率６５％）を黄色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 588.2 (M+H)+.
２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アセトアルデヒド（中間体ＧＲ）
Figure 2023518423001113
工程１ － ３－［５－（１，３－ジオキソラン－２－イルメチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
撹拌棒を装備した４０ｍＬバイアルに、ＤＭＥ（８７ｍＬ）中、３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３．００ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、中間体Ｅ）、２－（ブロモメチル）－１，３－ジオキソラン（１．９３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号４３６０－６３－８）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）（ＰＦ６）（９９．５ｍｇ、８８．７ｕｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２ ．ｄｔｂｂｐｙ（１７．６ｍｇ、４４．３ｕｍｏｌ）、ＴＴＭＳＳ（２．２１ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）、２，６－ジメチルピリジン（１．９０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、窒素下に置き、添加した。反応物を撹拌し、反応温度を２５℃に維持するために冷却ファンを有する４０Ｗ［４５５ｎｍ］青色ＬＥＤランプ（７ｃｍ離す）で１４時間照射した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮してＤＭＥを除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン/酢酸エチル＝０／１～１／１）によって精製し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．９０ｇ、収率４７％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 4.8, 11.6 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 2H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.85 - 2.71 (m, 3H), 2.64 - 2.45 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 346.3 (M+H)+.
工程２ － ２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アセトアルデヒド
３－［５－（１，３－ジオキソラン－２－イルメチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）にＨＣＯＯＨ（２５ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で１５分間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮してＨＣＯＯＨを除去した。表題化合物（４３０ｍｇ、収率６９％）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 302.3 (M+H) +.
３－［５－［２－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）エチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＧＳ）
Figure 2023518423001114
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル２－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エチル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート
２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アセトアルデヒド（４３０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、中間体ＧＲ）、ｔｅｒｔ－ブチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（３２２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号８９６４６４－１６－７）およびＫＯＡｃ（８４０ｍｇ、８．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９０７ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。粗生成物を逆相フラッシュ（０．１％ ＦＡ条件）で精製した。残留水溶液を凍結乾燥させて、表題化合物（７３０ｍｇ、収率８９％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.09 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.54 (m, 5H), 3.24 (s, 4H), 3.00 (s, 4H), 2.70 - 2.63 (m, 3H), 2.60 ( d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.65 - 1.52 (m, 4H), 1.39 (s, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 512.4 (M+H)+.
工程２ － ３－［５－［２－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）エチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル２－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エチル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（３５０ｍｇ、６８４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．４ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で４０分間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮してＴＦＡおよびＤＣＭを除去した。表題化合物（３５９ｍｇ、収率７９％、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 412.2 (M+H)+.
３－［５－［２－［７－［（４－アミノシクロヘキシル）メチル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］エチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＧＴ）
Figure 2023518423001115
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［２－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エチル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル］シクロヘキシル］カルバメート
３－［５－［２－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）エチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３５９ｍｇ、６８３ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩、中間体ＧＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ホルミルシクロヘキシル）カルバメート（２３２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１８１３０８－５７－６）およびＫＯＡｃ（４０２ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４３４ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を２５℃で２０分間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。粗生成物を逆相フラッシュ（０．１％ ＦＡ条件）によって合わせた。残留水溶液を凍結乾燥させて、表題化合物（３００ｍｇ、収率６６％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 4H), 3.33 - 3.24 (m, 6H), 3.19 - 3.08 (m, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 2.63 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 2.35 - 2.21 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 4H), 1.77 - 1.66 (t, J = 13.2 Hz, 4H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.40 - 1.30 (m, 10H), 1.16 - 1.04 (m, 2H), 0.96 - 0.81 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 623.6 (M+H)+.
工程２ － ３－［５－［２－［７－［（４－アミノシクロヘキシル）メチル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］エチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［２－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エチル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル］シクロヘキシル］カルバメート（５０．０ｍｇ、８０．２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の溶液にＴＦＡ（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、０．５０ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して、ＤＣＭおよびＴＦＡを除去した。表題化合物（５０．０ｍｇ、収率８８％、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 523.6 (M+H)+.
３－［４－［２－［７－［（４－アミノシクロヘキシル）メチル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］エチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＧＵ）
Figure 2023518423001116
工程１ － Ｎ－［４－［［２－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル］シクロヘキシル］カルバメート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物３－［４－［２－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）エチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、１９０ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩、中間体ＣＢ）にＡｃＯＫ（１１２．１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１５分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ホルミルシクロヘキシル）カルバメート（４３．３ｍｇ、１９０ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号１８１３０８－５６－５）を混合物に添加し、混合物を２５℃で１５分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２１ｍｇ、５７１ｕｍｏｌ）を２５℃で混合物に添加し、混合物を０．５時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して残渣を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ、収率６３％）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 623.6 (M+H)+.
工程２ － ３－［４－［２－［７－［（４－アミノシクロヘキシル）メチル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］エチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［２－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル］シクロヘキシル］カルバメート（８０．０ｍｇ、１２８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、次いで、混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して残渣を得た。表題化合物（８０．０ｍｇ、１２６ｕｍｏｌ、収率９７．８％、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 523.3 (M+H)+.
１－［７－（５－アミノペンチルアミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＧＶ）
Figure 2023518423001117
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［３－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］アミノ］ペンチル］カルバメート
１－（７－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（４００ｍｇ、９３１ｕｍｏｌ、中間体ＥＲの工程１～２を介して合成）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－アミノペンチル）カルバメート（３７７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５１６４４－９６－３）、Ｃｓ２ＣＯ３（６０７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）およびＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＨｅｐｔ（７０．０ｍｇ、１８．４ｕｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで、混合物をＮ２雰囲気下にて１１０℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（４７６ｍｇ、収率５８％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 8.29 ( d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.60 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.79 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.18 - 3.13 (m, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.92 (q, J = 6.4 Hz, 3H), 1.63 - 1.55 (m, 2H), 1.43 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 551.4 (M+H)+.
工程２ － １［７－（５－アミノペンチルアミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［３－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］アミノ］ペンチル］カルバメート（４５６ｍｇ、８２８ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（１．８９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＴｆＯＨ（１２４ｍｇ、８２８ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を８０℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮して、粗生成物（４００ｍｇ、収率１００％、ＴｆＯＨ塩）を黒色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 331.2 (M+H)+.
クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－Ｎ－（４－ホルミルシクロヘキシル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキサミド（中間体ＧＷ）
Figure 2023518423001118
工程１ － クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－Ｎ－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキサミド
（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（１３９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１４６７－８４－１）、クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボン酸（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、中間体ＣＩ）および［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（３０２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２０ｍＬ）中の混合物に、１－メチルイミダゾール（２．６６ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（６００ｍｇ、収率９６％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.68 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 6.78 - 6.67 (m, 1H), 4.96 - 4.73 (m, 1H), 4.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.51 - 3.37 (m, 2H), 3.17 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.77 (m, 1H), 1.73 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.66 - 1.48 (m, 6H), 1.29 - 1.18 (m, 1H), 1.16 - 1.09 (m, 1H), 1.07 - 0.95 (m, 2H), 0.94 - 0.84 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 576.4 (M+H)+.
工程２ － クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－Ｎ－（４－ホルミルシクロヘキシル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキサミド
クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－Ｎ－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキサミド（６００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（５３１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３６％～６６％）によって精製して残渣を得て、表題化合物（７０．０ｍｇ、収率１２％）を白色油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 9.57 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 3.54 - 3.41 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 1.97 - 1.69 (m, 6H), 1.64 - 1.40 (m, 6H), 1.39 - 1.21 (m, 5H), 1.04 - 0.87 (m, 1H), 0.84 - 0.74 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 572.1 (M+H)+.
３－［５－［５－［（４－アミノ－３－メトキシ－フェニル）メチル－メチル－アミノ］ペンチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＧＸ）
Figure 2023518423001119
工程１ － ３－［５－［５－［（３－メトキシ－４－ニトロ－フェニル）メチル－メチル－アミノ］ペンチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合溶媒中の３－メトキシ－４－ニトロ－ベンズアルデヒド（２２７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号８０４１０－５７－７）の混合物に、ＤＩＥＡ（１６２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をｐＨ＝８になるまで添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、ｐＨ＝６になるまでＡｃＯＨ（７５．４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。続いて、３－［３－メチル－５－［５－（メチルアミノ）ペンチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（４５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、中間体ＤＩ）を反応混合物に添加した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５３２ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られた反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（２９０ｍｇ、収率４２％）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 524.3 (M+H)+.
工程２ － ３－［５－［５－［（４－アミノ－３－メトキシ－フェニル）メチル－メチル－アミノ］ペンチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合溶媒中の３－［５－［５－［（３－メトキシ－４－ニトロ－フェニル）メチル－メチル－アミノ］ペンチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２９０ｍｇ、５５３ｕｍｏｌ）の溶液にＰｔ／Ｖ／Ｃ（１０１ｍｇ、３８７ｕｍｏｌ）を添加した。混合物をＨ２で３回パージし、次いで混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下 にて２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、濾過ケークをＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（２３０ｍｇ、収率８４％）を淡黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 494.3 (M+H)+.
３－［５－［５－［（４－アミノ－３－フルオロ－フェニル）メチル－メチル－アミノ］ペンチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＧＹ）
Figure 2023518423001120
工程１ － ３－［５－［５－［（３－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）メチル－メチル－アミノ］ペンチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－［３－メチル－５－［５－（メチルアミノ）ペンチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、５５７ｕｍｏｌ、中間体ＤＩ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＡｃ（２７３ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０．２５時間撹拌し、次いで、３－フルオロ－４－ニトロ－ベンズアルデヒド（９４．３ｍｇ、５５７ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号１６０５３８－５１－２）を添加した。混合物を２５℃で０．２５時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２３６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いで、２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮した。混合物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、収率５６％）を黄色油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.08 (s, 1H), 8.28 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 1H), 7.58 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 2H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.40 - 5.28 (m, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.34 (s, 6H), 3.12 (dq, J = 4.8, 7.2 Hz, 4H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.78 (td, J = 3.4, 6.8 Hz, 2H), 1.66 - 1.58 (m, 2H), 1.36 - 1.22 (m, 6H), 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 512.3(M+H)+.
工程２ － ３－［５－［５－［（４－アミノ－３－フルオロ－フェニル）メチル－メチル－アミノ］ペンチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の３－［５－［５－［（３－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）メチル－メチル－アミノ］ペンチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（８０．０ｍｇ、１５６ｕｍｏｌ）、Ｐｔ／Ｖ／Ｃ（１５．４ｍｇ、１５６ｕｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で２時間攪拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、収率７９％）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 482.4(M+H)+.
３－［５－［５－［（６－アミノ－３－ピリジル）メチル－メチル－アミノ］ペンチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＧＺ）
Figure 2023518423001121
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチル－メチル－アミノ］メチル］－２－ピリジル］カルバメート
３－［３－メチル－５－［５－（メチルアミノ）ペンチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２３０ｍｇ、６４１ｕｍｏｌ、中間体ＤＩ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）およびＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＡｃ（３１４ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０．２５時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ホルミル－２－ピリジル）カルバメート（１４２ｍｇ、６４１ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号１９９２９６－４０－７）を添加した。次いで、混合物を２５℃で０．２５時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２７２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いで、これを２５℃で７．５時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡ）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率５５％）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 565.5 (M+H)+.
工程２ － ３－［５－［５－［（６－アミノ－３－ピリジル）メチル－メチル－アミノ］ペンチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（ＨＣｌ）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチル－メチル－アミノ］メチル］－２－ピリジル］カルバメート（５５．０ｍｇ、９７．４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ、４Ｍ）を添加し、２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（４８．０ｍｇ、収率９８％、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 465.3(M+H)+.
５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－８－カルボン酸（中間体ＨＡ）
Figure 2023518423001122
工程１ － ６，７－ジブロモ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－５－カルボン酸
２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－５－カルボン酸（５．００ｇ、２７．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃４４４２－５３－９）のＡｃＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、Ｂｒ２（１３．３ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（２．００ｇ、収率２１％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.85 - 13.55 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.30 (s, 4H); LC-MS (ESI+) m/z 336.7 (M+H)+.
工程２ － ６，７－ジブロモ－５－ニトロ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－８－カルボン酸
６，７－ジブロモ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－５－カルボン酸（１．８０ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２７ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１８ｍＬ）を０℃で添加した。次いで、ＨＮＯ３（６７１ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。次いで、混合物を２５℃に２時間加温した。完了したら、混合物を濃縮して、表題化合物（１．９０ｇ、収率９３％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.01 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 2H).
工程３ － ５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－８－カルボン酸
６，７－ジブロモ－５－ニトロ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－８－カルボン酸（９００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、１０重量％）およびＮａ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ２ガスで３回パージした。混合物をＨ２（１ＭＰａ）下、５０℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、収率６５％）を白色固体として得た; LC-MS (ESI+) m/z 196.0 (M+H)+.
工程４ － ５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－８－カルボン酸
５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－８－カルボン酸（３００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（５０３ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４６６ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して残渣を得た。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率２６％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
５－アミノ－Ｎ－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチル］－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－８－カルボキサミド（中間体ＨＢ）
Figure 2023518423001123
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［８－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチルカルバモイル］－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－５－イル］カルバメート
５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－８－カルボン酸（１００ｍｇ、３３８ｕｍｏｌ、中間体ＨＡ）および３－［５－（５－アミノペンチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１２８ｍｇ、３３８ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体Ｒ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液に、１－メチルイミダゾール（８３４ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）および［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（１９０ｍｇ、６７７ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（８０ｍｇ、収率３８％）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 522.2 (M+H)+.
工程２ － ５－アミノ－Ｎ－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチル］－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－８－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［８－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチルカルバモイル］－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－５－イル］カルバメート（７０．０ｍｇ、１１２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、表題化合物（６０ｍｇ、収率９５％、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。; LC-MS (ESI+) m/z 522.2 (M+H)+.
３－［５－クロロ－３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＨＣ）
Figure 2023518423001124
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－クロロ－１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、中間体ＢＣの工程１～２を介して合成）のＤＣＥ（５０．０ｍＬ）中の溶液に、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（７２７ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（１Ｍ、１１．３０ｍＬ）を添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２×５０ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相（０．１％ ＦＡ条件）によって精製して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－ＳｉＯＨ ２５０＊５０＊１０ｕｍ；移動相：［ヘキサン－ＥｔＯＨ］；Ｂ％：１％～４０％、１５分）によって再精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、収率２３％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.20 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 4.4, 12.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.16 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 1H), 2.90 - 2.65 (m, 6H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 1.50 (s, 9H).
工程２ － ３－［５－クロロ－３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－クロロ－１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３０．０ｍｇ、６２．９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、０．５０ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（３０．０ｍｇ、収率９７％、ＴＦＡ）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 377.3 (M+H)+.
３－［３，５－ジメチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＨＤ）
Figure 2023518423001125
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３，５－ジメチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－クロロ－１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（９５．０ｍｇ、１９９ｕｍｏｌ、中間体ＨＣの工程１を介して合成）のトルエン（４ｍＬ）中の混合物に、ＭｅＢ（ＯＨ）２（２３８ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９４ｍｇ、５９７ｕｍｏｌ）および［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－クロロ－パラジウム；ジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（１５．４ｍｇ、１９．９ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃で１２時間攪拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラムＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ、条件：水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製し、表題化合物（２０．０ｍｇ、収率２１％）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 479.1 (M+Na)+.
工程２ － ３－［３，５－ジメチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３，５－ジメチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２０．０ｍｇ、４３．８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を添加し、次いで、反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（２０．０ｍｇ、収率９７％、ＴＦＡ）を赤色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 357.0 (M+H)+.
３－［３－メチル－２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＨＥ）
Figure 2023518423001126
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
撹拌棒を装備した４０ｍＬバイアルに、ＤＭＥ（１５ｍＬ）中、３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、中間体Ｅ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモピペリジン－１－カルボキシレート（１．０２ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１８０６９５－７９－８）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）（ＰＦ６）（３３．１８ｍｇ、２９．５７ｕｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２．ｄｔｂｂｐｙ（５．８８ｍｇ、１４．７ｕｍｏｌ）、ＴＴＭＳＳ（７３５ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、２，６－ジメチルピリジン（６３３．７５ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、窒素下に置いた。反応物を撹拌し、反応温度を２５℃に維持するために冷却水を有する５０Ｗ［４５５ｎｍ］青色ＬＥＤランプ（３ｃｍ離す）で１４時間照射した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／酢酸エチル＝１：０～１：１）によって精製して、表題化合物（１．１３ｇ、収率８６％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 - 10.94 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.33 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.95 - 2.83 (m, 2H), 2.76 - 2.57 (m, 4H), 1.75 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.55 (dq, J = 4.0, 12.4 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 443.2 (M+H)+.
工程２ － ３－［３－メチル－２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、３３８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（７７３ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率９６．９５％、ＴＦＡ塩）を無色油状物として得た。; LC-MS (ESI+) m/z 343.1 (M+H)+.
２－クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］イル］オキサゾール－４－カルボン酸（中間体ＨＦ）
Figure 2023518423001127
工程１ － メチル２－［［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］アミノ］－３－ヒドロキシ－プロパノエート
ＣＤＩ（１．０５ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２６３ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）およびＩＥＡ（１．３９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボン酸（１ｇ、２．１６ｍｍｏｌ、中間体ＣＩ）のＤＣＥ（２０ｍｌ）中の懸濁液に５０℃で添加した。３０分後、メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－プロパノアート；塩酸塩（１．６８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１２時間還流した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（６００ｍｇ、収率４６％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.60 (m, 2H), 7.43 - 7.29 (m, 1H), 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz, 1H), 6.70 - 6.62 (m, 1H), 5.76 (s, 3H), 5.20 (s, 1H), 4.61 - 4.37 (m, 4H), 4.19 - 3.97 (m, 2H), 1.76 - 1.42 (m, 6H), 1.36 - 1.10 (m, 3H), 1.04 - 0.89 (m, 1H).
工程２ － メチル２－［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］イル］オキサゾール－４－カルボキシレート
－２０℃で、２－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－（トリフルオロ－λ４－スルファニル）エタンアミン（３０３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、メチル２－［［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］アミノ］－３－ヒドロキシ－プロパノエート（３００ｍｇ、５３１ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液に添加した。３０分後、ブロモ（トリクロロ）メタン（６．０３ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）および２，３，４，６，７，８，９，１０－オクタヒドロピリミド［１，２－ａ］アゼピン（２．４２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５℃に加温した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（２５ｍｇ、収率６．９％）を白色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 544.1 (M+H)+.
工程３ － ２－［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］イル］オキサゾール－４－カルボン酸
メチル２－［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］イル］オキサゾール－４－カルボキシレート（２０．０ｍｇ、３６．７ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４０．０ｍｇ、９５３ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（１０．０ｍｇ、収率４３．６％）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 530.2 (M+H)+.
３－（５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－４－（ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＨＧ）
Figure 2023518423001128
工程１ － ２－ブロモ－３－フルオロ－１－メトキシ－４－ニトロベンゼン
２－ブロモ－１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（１ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０３９７７－７８－２から）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＯＮａ（２２６ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２０℃に加温し、２時間撹拌した。完了したら、混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＰＥ：ＥＡ＝２０：１（２０ｍＬ）を用いて磨砕すると、表題化合物（１３０ｍｇ、収率１２％）が白色固体として得られた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H).
工程２ － ２－ブロモ－３－メトキシ－Ｎ－メチル－６－ニトロアニリン
２－ブロモ－３－フルオロ－１－メトキシ－４－ニトロ－ベンゼン（３ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＥｔＯＨ中の３０％ ＭｅＮＨ２（１．８６ｇ、１８．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル/酢酸エチル＝５０／１～１０／１）によって精製して、表題化合物（３ｇ、収率９５％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.13 - 3.09 (m, 3H).
工程３ － ６－ブロモ－５－メトキシ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン
２－ブロモ－３－メトキシ－Ｎ－メチル－６－ニトロ－アニリン（１００ｍｇ、３８３ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｔ／Ｖ／Ｃ（３０．０ｍｇ、１０重量％）を添加した。反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（８０ｍｇ、収率９０％）を褐色油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
工程４ － ７－ブロモ－６－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン
３－ブロモ－４－メトキシ－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン（１．７ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＣＤＩ（１．７９ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で３時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮してＭｅＣＮを除去し、次いで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。混合物を濾過して濾過ケークを得た。濾過ケークをＰＥ：ＥＡ＝３：１（４０ｍＬ）で磨砕して、表題化合物（１．７ｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.57 (s, 3H).
工程５ － ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
４－ブロモ－５－メトキシ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５４１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２８６９６１－１４－６）、Ｘｐｈｏｓ－ＰＤ－Ｇ２（９１．８ｍｇ、１１６ｕｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（４９５ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液を、Ｎ２下、８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、収率３１％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 4H), 3.65 - 3.53 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.34 - 3.31 (m, 2H), 2.60 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 1.52 (s, 10H).
工程６ － ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、２７８ｕｍｏｌ）のＨＣＯＯＨ（０．０５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０重量％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ、１０重量％）を添加した。反応混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、６０℃で４８時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（８０ｍｇ、収率７９％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 1.97 - 1.84 (m, 2H), 1.52 (s, 9H).
工程７ － ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－メトキシ－１－（１－（４－メトキシベンジル）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７０．０ｍｇ、１９３ｕｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＫ（４３．４ｍｇ、３８７ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート（１４７ｍｇ、３８７ｕｍｏｌ、中間体Ａ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液を０℃で添加した。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。完了したら、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（０．５ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：２、Ｒｆ＝０．３）によって精製し、表題化合物（７０．０ｍｇ、収率６０％）を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.15 - 5.05 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.39 - 3.30 (m, 1H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.86 - 2.66 (m, 4H), 2.62 - 2.47 (m, 2H), 2.41 - 2.22 (m, 3H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).
工程８ － ３－（５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－４－（ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－メトキシ－１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、１０１ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）およびＴｆＯＨ（０．２ｍＬ）中の溶液を、７０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）ＡＣＮ］；Ｂ％：２％～３２％、１０分）によって精製し、表題化合物（２５ｍｇ、収率６６％）を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 373.0 (M+H)+.
２－［２－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）メトキシ］エトキシ］酢酸（中間体ＨＨ）
Figure 2023518423001129
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－エトキシ－２－オキソ－エトキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１０．０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１２３８５５－５１－６）およびＲｈ（ＯＡｃ）２（５１３ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍｌ）中の溶液に、エチル２－ジアゾアセテート（７．９５ｇ、６９．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号６２３－７３－４）のＤＣＭ（３０ｍｌ）中の溶液を０℃で滴下により添加した。混合物を２０℃に加温し、１２時間撹拌した。完了したら、混合物を水（８０ｍｌ）に注ぎ、水相を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１３．０ｇ、収率９２％）を褐色油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.25 - 4.15 (m, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.92 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.69 (s, 2H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.63 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.28 - 1.22 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.08 - 0.96 (m, 2H).
工程２ ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエトキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－エトキシ－２－オキソ－エトキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍｌ）中の溶液に、ＬｉＢＨ４（２１６ｍｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、混合物を２０℃に加温し、２時間撹拌した。完了したら、混合物を水（４０ｍｌ）に注ぎ、水相を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍｌ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得て、表題化合物（７２０ｍｇ、収率８３％）を褐色油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.55 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 3.40 - 3.36 (m, 2H), 3.24 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.68 (s, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.64 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.07 - 0.92 (m, 2H).
工程３ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（２－エトキシ－２－オキソ－エトキシ）エトキシメチル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエトキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）およびＲｈ（ＯＡｃ）２（５９ｍｇ、２６９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中の溶液に、エチル２－ジアゾアセテート（４６１ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中の溶液を０℃で滴下により添加した。混合物を２０℃に加温し、１２時間撹拌した。完了したら、混合物を水（８０ｍＬ）に注ぎ、水相を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍｌ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６２３ｍｇ、収率６６％）を褐色油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.26 - 4.19 (m, 3H), 4.15 (s, 2H), 4.13 - 4.06 (m, 2H), 3.75 - 3.70 (m, 2H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.32 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 1.72 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.31 - 1.27 (m, 3H), 1.19 - 1.06 (m, 2H).
工程４ － ２－［２－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）メトキシ］エトキシ］酢酸
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（２－エトキシ－２－オキソ－エトキシ）エトキシメチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（３１８ｍｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を２０℃に冷却し、ｐＨ＝５～６に調整し、次いで、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４２５ｍｇ、収率８４％）を褐色油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 - 7.57 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.13 - 4.02 (m, 2H), 3.80 - 3.71 (m, 2H), 3.69 - 3.54 (m, 2H), 3.35 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.71 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.19 - 1.07 (m, 2H).
（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－３，３－ジメチル－２－［［２－［２－（４－ピペリジルメトキシ）エトキシ］アセチル］アミノ］ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（中間体ＨＩ）
Figure 2023518423001130
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［２－［［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシメチル］ピペリジン－１－カルボキシレート
２－［２－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）メトキシ］エトキシ］酢酸（２００ｍｇ、６３０ｕｍｏｌ、中間体ＨＨ）および（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾル－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（２７１ｍｇ、６３０ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の溶液に。次いで、ＤＩＥＡ（４０７ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２６３ｍｇ、６９３ｕｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３４０ｍｇ、収率７３％）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 730.6 (M+H)+.
工程２ － （２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－３，３－ジメチル－２－［［２－［２－（４－ピペリジルメトキシ）エトキシ］アセチル］アミノ］ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［２－［［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシメチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、１３７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、０．１ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（９０．０ｍｇ、収率９８％、ＨＣｌ塩）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 630.6 (M+H)+.
５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンタン酸（中間体ＨＪ）
Figure 2023518423001131
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンタノエート
撹拌棒を装備した４０ｍＬバイアルに、ＤＭＥ（１５ｍＬ）中、３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体Ｅ）、ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモペンタノエート（４５５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号８８９８７－４２－２）、ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］フェニル］イリジウム（１＋）；４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン；ヘキサフルオロホスフェート（１６．５ｍｇ、１４．７ｕｍｏｌ）、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン；ジクロロニッケル（２．９４ｍｇ、７．３９ｕｍｏｌ）、ビス（トリメチルシリル）シリル－トリメチルシラン（３６７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、４５６ｕＬ）、２，６－ジメチルピリジン（３１６ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、３４４ｕＬ）。バイアルを密封し、窒素下に置き、添加した。反応物を撹拌し、反応温度を２５℃に維持するために冷却水を有する５０Ｗ青色ＬＥＤランプ（３ｃｍ離す）で１４時間照射した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル/酢酸エチル＝２０／１～０／１）によって精製して、表題化合物（４７０ｍｇ、収率７６％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.40 (s, 5H), 3.31 (s, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.23 - 2.18 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.63 - 1.46 (m, 4H), 1.37 (s, 4H). LC-MS (ESI+) m/z 831.3 (M*2+H)+.
工程２ － ５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンタン酸
ｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチル５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンタノエート（２００ｍｇ、４８１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（１．０８ｇ、９．４５ｍｍｏｌ、０．７ｍＬ）をＮ２下、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ）を白色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 676.2 (M+H)+.
３－［５－［４－（４－アミノ－１－ピペリジル）ブタ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＨＫ）
Figure 2023518423001132
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－ブタ－３－イニル－４－ピペリジル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ピペリジル）カルバメート（１．００ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号７３８７４－９５－０）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液にＫ２ＣＯ３（２．０７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）および４－ヨードブタ－１－イン（８９８ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号４３００１－２－８）を添加した。次いで、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１：０～９５：１）によって精製して、表題化合物（５００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、収率３９％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ = 4.42 (s, 1H), 3.46 (s, 1H), 2.84 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 2H), 2.14 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.43 - 1.36 (m, 2H).
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブタ－３－イニル］－４－ピペリジル］カルバメート
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－ブタ－３－イニル－４－ピペリジル）カルバメート（４５０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（１６．９ｍｇ、８９．１ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２５ｍｇ、１７８ｕｍｏｌ）、ＴＥＡ（９０２ｍｇ、８．９２ｍｍｏｌ）および３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６０３ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、中間体Ｅ）を添加した。次いで、混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、不溶物を濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を逆相ＣＣ（水（０．１％ ＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、３１３ｕｍｏｌ、収率１７％）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 510.4 (M+H)+.
工程３ － ３－［５－［４－（４－アミノ－１－ピペリジル）ブタ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブタ－３－イニル］－４－ピペリジル］カルバメート（１６０ｍｇ、３１３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物（１６０ｍｇ、収率９７％、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 410.3 (M+H)+.
３－［３－メチル－２－オキソ－５－［５－（４－ピペリジルオキシ）ペンチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＨＬ）
Figure 2023518423001133
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－ペンタ－４－イノキシピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、９．９４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０９３８４－１９－２）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＮａＨ（７９５ｍｇ、１９．９ｍｍｏｌ）をバッチで添加し、次いで、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次に、５－クロロペンタ－１－イン（１．５３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１４２６７－９２－６）を混合物に２５℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル/酢酸エチル＝１：０～２０：１）によって精製して、表題化合物（４１６ｍｇ、収率１５％）を無色油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.61 - 3.58 (m, 2H), 3.48 - 3.46 (m, 2H), 3.45 - 3.41 (m, 1H), 3.12 - 2.91 (m, 2H), 2.76 - 2.74 (m, 1H), 2.22 - 2.18 (m, 2H), 1.73 - 1.66 (m, 2H), 1.64 - 1.63 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.34 - 1.30 (m, 2H).
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンタ－４－イルオキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－ペント－４－イノキシピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、３－（５ブロモ－３－メチル－２－オキソベンゾイミダゾール－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５０５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、中間体Ｅ）、ＣｕＩ（２８．４ｍｇ、１４９ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４６ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０５ｍｇ、１４９ｕｍｏｌ）のＡＣＮ（９ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。粗生成物を、石油エーテル/酢酸エチル（ＤＣＭ／ＥＡ＝１：０～２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物（５００ｍｇ、収率５０％）を黄色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 469.2 (M+H-56)+.
工程３ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペントキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンタ－４－イルオキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、９５３ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、９５３ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（６６９ｍｇ、９５３ｕｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率２３％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.09 - 6.96 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.65 - 3.52 (m, 5H), 3.39 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 3.09 - 2.83 (m, 3H), 2.76 - 2.56 (m, 4H), 2.00 (td, J = 5.2, 10.6 Hz, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.66 - 1.47 (m, 4H), 1.41 - 1.26 (m, 13H).
工程４ － ３－［３－メチル－２－オキソ－５－［５－（４－ピペリジルオキシ）ペンチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペントキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（３０．０ｍｇ、５６．７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（０．１ｍｌ）をＮ２下、２５℃で一度に添加した。次いで、混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（２４．０ｍｇ、収率９９％）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 429.3 (M+H)+.
１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２－［４－（メチルアミノ）フェニル］－１，４－ジヒドロイソキノリン－３－オン（中間体ＨＭ）
Figure 2023518423001134
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－３－オキソ－１，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル］フェニル］－Ｎ－メチルカルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ヨードフェニル）カルバメート（１．００ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１５９２１７－８９－７）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（３７６ｍｇ、９．４０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０℃で添加し、３０分間撹拌し、ＣＨ３Ｉ（２．２２ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（６．０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル/酢酸エチル＝１０／１～２／３）によって精製して、表題化合物（８４０ｍｇ、収率７５％）を白色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 278.2 (M+H-56)+.
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－３－オキソ－１，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル］フェニル］－Ｎ－メチルカルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ヨードフェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（８４０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液に、１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－オン（７２６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３１３３６６－２９－８）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（１８．５ｍｇ、２１０ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（２０．０ｍｇ、１０５ｕｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５８１ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル/酢酸エチル＝５／１～１／１）によって精製して、表題化合物（４２０ｍｇ、収率３２％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 4H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.52 - 4.35 (m, 1H), 3.90 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LC-MS (ESI+) m/z 551.2 (M+H)+.
工程３ － １－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２－［４－（メチルアミノ）フェニル］－１，４－ジヒドロイソキノリン－３－オン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－３－オキソ－１，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル］フェニル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１２０ｍｇ、２１８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、０．５ｍＬ）をＮ２下、２５℃で添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、収率８０％）を得た。LC-MS (ESI+) m/z 451.1 (M+H)+.
ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－４－ペント－４－イニル－ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体ＨＮ）
Figure 2023518423001135
ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（１０．０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号７６００３－２９－７）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、０℃でＮａＨ（３．００ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。添加後、この温度で３０分間撹拌した後、５－クロロペンタ－１－イン（５．１２ｇ、４９．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１４２６７－９２－６）を２５℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（水（０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ－ＡＣＮ）によって精製して、表題化合物（５．００ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、収率３７％）を無色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 533.3 (2M+H)+.
３－［３－メチル－２－オキソ－４－［５－（２－オキソピペラジン－１－イル）ペンチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＨＯ）
Figure 2023518423001136
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－４－ペント－４－イニル－ピペラジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－４－ペント－４－イニル－ピペラジン－１－カルボキシレート（１ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６．１２ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３１７ｍｇ、３７５ｕｍｏｌ）および３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．２７ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（水（０．１％ ＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製して、表題化合物（１．００ｇ、収率４４％）を黄色土壌（ｓｏｉｌ）として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.14 - 7.11 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 5.48 - 5.41 (m, 1H), 3.97 - 3.93 (m, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 3H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 3.54 - 3.48 (m, 2H), 3.45 - 3.39 (m, 5H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.82 - 2.69 (m, 2H), 2.59 - 2.54 (m, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 424.2 (M+H)+.
工程２ － ３－［３－メチル－２－オキソ－５－（３－ピペラジン－１－イルプロピル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ペンタ－４－イニル］－３－オキソ－ピペラジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（１００ｍｇ、１４２ｕｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空中で濃縮して残渣を得た。表題化合物（７００ｍｇ、収率５９％）を黄色固体として単離した。LC-MS (ESI+) m/z 582.2 (M+H)+.
工程３ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－［５－（２－オキソピペラジン－１－イル）ペンチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ペンチル］－３－オキソ－ピペラジン－１－カルボキシレート（２８０ｍｇ、５３０ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（１．０８ｇ、９．４５ｍｍｏｌ、０．７ｍＬ）およびＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に。次いで、混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２２０ｍｇ、収率９６％、ＴＦＡ塩）を褐色油状物として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 428.2 (M+H)+.
４－［４－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチル］－３－オキソピペラジン－１－イル］シクロヘキサンカルバルデヒド（中間体ＨＰ）
Figure 2023518423001137
工程１ － ３－［５－［５－［４－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－２－オキソピペラジン－１－イル］ペンチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－［３－メチル－２－オキソ－４－［５－（２－オキソピペラジン－１－イル）ペンチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２２０ｍｇ、５１４ｕｍｏｌ、中間体ＨＯ）のＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）およびＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の溶液に、４Åモレキュラーシーブ（６０ｍｇ、５１４ｕｍｏｌ）を添加してｐＨを５～６に調整した。添加後、混合物に４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサノン（６５．９ｍｇ、５１４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を４０℃で１２時間撹拌した。次に、２５℃でＡｃＯＫ（３９２ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（２３０ｍｇ、収率４９％）を褐色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.10 (s, 1H), 7.12 - 6.74 (m, 3H), 5.37 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.45 - 3.13 (m, 8H), 2.95 - 2.83 (m, 3H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.89 - 1.54 (m, 8H), 1.50 - 1.27 (m, 5H), 0.96 (d, J = 11.2 Hz, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 540.5 (M+H)+.
工程２ － ４－［４－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチル］－３－オキソピペラジン－１－イル］シクロヘキサンカルバルデヒド
３－［５－［５－［４－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－２－オキソ－ピペラジン－１－イル］ペンチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５０．０ｍｇ、９２．０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（３９．３ｍｇ、９２．６ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を２５℃で飽和ＮａＳ２Ｏ３水溶液（５．０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３ ｍＬ（３×５ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空中で濃縮して、表題化合物（３０．０ｍｇ、収率４８％）を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 538.1 (M+H).
３－［３－メチル－２－オキソ－５－［５－（２－オキソピペラジン－１－イル）ペンチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＨＱ）
Figure 2023518423001138
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンタ－４－イニル］－３－オキソ－ピペラジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－４－ペント－４－イニル－ピペラジン－１－カルボキシレート（２．００ｇ、７．５１ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）のＤＭＦ（３６ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２．２ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（６３５ｍｇ、７５０ｕｍｏｌ）ならびに３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２．５４ｇ、７．５１ｍｍｏｌ、中間体Ｅ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で１４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（水（０．１％ ＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製して、表題化合物（１．５５ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、収率３９％）を褐色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 524.4 (M+H)+.
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチル］－３－オキソ－ピペラジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンタ－４－イニル］－３－オキソ－ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５５ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（７０５ｍｇ、２９６ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（２０７ｍｇ、２９６ｕｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ２ガスで３回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、不溶物を濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（１．６０ｇ）を褐色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 528.3 (M+H)+.
工程３ － ３－［３－メチル－２－オキソ－５－［５－（２－オキソピペラジン－１－イル）ペンチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチル］－３－オキソ－ピペラジン－１－カルボキシレート（２．５０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（７．７０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ、５ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（２．５０ｇ、ＴＦＡ塩）を褐色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 428.5 (M+H)+.
４－［４－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチル］－３－オキソピペラジン－１－イル］シクロヘキサンカルバルデヒド（中間体ＨＲ）
Figure 2023518423001139
工程１ － ３－［５－［５－［４－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－２－オキソピペラジン－１－イル］ペンチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－［３－メチル－２－オキソ－５－［５－（２－オキソピペラジン－１－イル）ペンチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２．５０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、中間体ＨＱ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液に、ＡｃＯＫ（１．３６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）を添加した。次いで、ＡｃＯＨ（２７７ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ、２６４ｕＬ）を添加してｐＨを６に調整した。添加後、混合物に４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサノン（５９１ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３８５８０－６８－６）を添加し、４０℃で１６時間撹拌した。次に、２５℃でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．９６ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（水（０．１％ ＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製して、表題化合物（９００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、収率３６％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ = 8.23 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.28 - 5.17 (m, 1H), 3.56 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.41 - 3.32 (m, 4H), 2.99 - 2.91 (m, 2H), 2.89 - 2.70 (m, 4H), 2.68 - 2.63 (m, 2H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 2.01 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.76 - 1.54 (m, 9H), 1.53 - 1.45 (m, 2H), 1.39 - 1.27 (m, 3H), 1.10 - 1.00 (m, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 540.2 (M+H)+.
工程２ － ４－［４－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチル］－３－オキソピペラジン－１－イル］シクロヘキサンカルバルデヒド
３－［５－［５－［４－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－２－オキソ－ピペラジン－１－イル］ペンチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、３７０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（３１４ｍｇ、７４１ｕｍｏｌ、２２９ｕＬ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液（５．０ｍＬ）によってクエンチした。次いで、重炭酸ナトリウム溶液によって残渣のｐＨを８に調整した。混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して、表題化合物（１３０ｍｇ、２４１ｕｍｏｌ、収率６５％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.69 - 9.62 (m, 1H), 8.21 - 7.94 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 5.4, 12.4 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.39 - 3.31 (m, 2H), 3.30 - 3.18 (m, 3H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.89 - 2.60 (m, 6H), 2.43 - 1.97 (m, 6H), 1.71 - 1.51 (m, 8H), 1.38 - 1.26 (m, 4H). LC-MS (ESI+) m/z 538.5 (M+H)+.
４－［４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エチル］－１－ピペリジル］シクロヘキサンカルバルデヒド（中間体ＨＳ）
Figure 2023518423001140
工程１ － ３－［５－［２－［１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－４－ピペリジル］エチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－［３－メチル－２－オキソ－５－［２－（４－ピペリジル）エチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、中間体ＧＯ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＡｃ（６６２ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（８１．０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（１．３５ｍｍｏｌ）、および４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサノン（３４５ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３８５８０－６８－６）を添加した。混合物を４０℃で１４時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５７２ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡ）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率３１％）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 483.1 (M+H)+.
工程２ － ４－［４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エチル］－１－ピペリジル］シクロヘキサンカルバルデヒド
３－［５－［２－［１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－４－ピペリジル］エチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾ１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（８０．０ｍｇ、１６５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１４０ｍｇ、３３１ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を水（５．０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（８ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（７０．０ｍｇ、収率８８％）を黄色油状物として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 481.4 (M+H)+.
ｔｅｒｔ－ブチル２－［２－［２－（スルファニルメトキシ）エトキシ］エトキシ］アセテート（中間体ＨＴ）
Figure 2023518423001141
ｔｅｒｔ－ブチル２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］アセテート（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１４９２９９－８２－１）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（４１３ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を添加してｐＨ＝８に調整し、次いで、ＭｓＣｌ（４７０ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、混合物を０～２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（３６０ｍｇ、収率９９％）を黄色油状物として得た。
２－［２－［２－［［４－［［４－［１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－３－オキソ－１，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル］－Ｎ－メチル－アニリノ］メチル］シクロヘキシル］－メチル－アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸（中間体ＨＵ）
Figure 2023518423001142
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル２－［２－［２－［［４－［［４－［１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－３－オキソ－１，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル］－Ｎ－メチル－アニリノ］メチル］シクロヘキシル］－メチル－アミノ］エトキシ］エトキシ］アセテート
ｔｅｒｔ－ブチル２－［２－［２－（スルファニルメトキシ）エトキシ］エトキシ］アセテート（５８．６ｍｇ、２２０ｕｍｏｌ、中間体ＨＴ）および１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２－［４－［メチル－［［４－（メチルアミノ）シクロヘキシル］メチル］アミノ］フェニル］－１，４－ジヒドロイソキノリン－３－オン（９０．０ｍｇ、１４６ｕｍｏｌ、中間体ＤＺ）のＡＣＮ（２．０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６０．９ｍｇ、４４０ｕｍｏｌ）およびＫＩ（２．４４ｍｇ、１４．６ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、濃縮して残渣を得た。混合物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（７０ｍｇ、収率６１％）を白色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 778.4 (M+H)+.
工程２ － ２－［２－［２－［［４－［［４－［１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－３－オキソ－１，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル］－Ｎ－メチル－アニリノ］メチル］シクロヘキシル］－メチル－アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸
ｔｅｒｔ－ブチル２－［２－［２－［［４－［［４－［１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－３－オキソ－１，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル］－Ｎ－メチル－アニリノ］メチル］シクロヘキシル］－メチル－アミノ］エトキシ］エトキシ］アセテート（７０．０ｍｇ、８９．９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、表題化合物（７０．０ｍｇ、収率９３％）を黄色油状物として得た。
デカ－９－イナル（中間体ＨＶ）
Figure 2023518423001143
デカ－９－イン－１－オール（５４０ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１７６４３－３６－６）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（１．７８ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、混合物を１０分間撹拌し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４５０ｍｇ、収率８４％）を褐色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.76 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 2H), 2.21 - 2.15 (m, 2H), 1.94 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.55 - 1.50 (m, 2H), 1.44 - 1.38 (m, 2H), 1.35 - 1.31 (m, 4H).
４－［［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］アミノ］安息香酸（中間体ＨＷ）
Figure 2023518423001144
工程１ － メチル４－［［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］アミノ］ベンゾエート
クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボン酸（４４０ｍｇ、９４９ｕｍｏｌ、中間体ＣＩ）およびメチル４－アミノベンゾエート（１４３ｍｇ、９４９ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号６１９－４５－４）のＡＣＮ（８ｍＬ）中の溶液に、１－メチルイミダゾール（２．３４ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、２．２７ｍＬ）および［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（６６６ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応溶液を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、懸濁液を濾過した。次いで、濾過ケークを水（５ｍＬ×３）で洗浄し、真空中で乾燥させると、表題化合物（５６０ｍｇ、収率２４％）が得られた。LC-MS (ESI+) m/z 596.1 (M+H)+.
工程２ － ４－［［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］アミノ］安息香酸
メチル４－［［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］アミノ］ベンゾエート（５００ｍｇ、８３８ｕｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合物中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２１１ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２０１ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、反応混合物を冷飽和Ｈ２Ｏ水溶液（５．０ｍｌ）に添加することによってクエンチした。水層を酢酸エチル（１０ｍｌｘ３）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相フラッシュ［ＡＣＮ／（水中０．１％ ＦＡ）、０％～９０％］によって精製して、表題化合物（１５ｍｇ、収率２０％）を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 - 12.49 (m, 1H), 10.59 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.68 - 7.58 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.82 - 4.75 (m, 1H), 4.75 - 4.67 (m, 1H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.75 - 1.43 (m, 6H), 1.42 - 1.33 (m, 1H), 1.03 - 0.79 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 582.0 (M+H)+.
４－［［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－デカ－９－イニル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］アミノ］安息香酸（中間体ＨＸ）
Figure 2023518423001145
工程１ － メチル４－［［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－デカ－９－イニル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］アミノ］ベンゾエート
メチル４－［［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］アミノ］ベンゾエート（５００ｍｇ、８３８ｕｍｏｌ、中間体ＨＷの工程１を介して合成）およびデカ－９－イナル（１２７ｍｇ、８３８ｕｍｏｌ、中間体ＨＶ）のＨＯＡｃ（５ｍＬ）中の混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を２０℃に冷却した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２６６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル/酢酸エチル＝１０：１～５：１）によって精製して、表題化合物（６０．０ｍｇ、収率９．７％）を褐色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.69 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.17 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 - 6.94 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.55 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.51 - 3.26 (m, 2H), 2.20 - 2.09 (m, 4H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 4H), 1.52 - 1.43 (m, 3H), 1.36 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 1.28 (s, 4H), 1.20 - 1.08 (m, 1H), 1.06 - 0.95 (m, 1H).
工程２ － ４－［［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－デカ－９－イニル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］アミノ］安息香酸
ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中のメチル４－［［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－デカ－９－イニル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］アミノ］ベンゾエート（１５０ｍｇ、２０４ｕｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（２４．５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物。次いで、混合物を５０℃で１時間撹拌した。完了したら、ＨＣｌ（１Ｎ）を用いて混合物をｐＨ＝３～４に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１３０ｍｇ、収率８８％）を褐色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 718.0(M+H)+.
（５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－８－イル）メタノール（中間体ＨＹ）
Figure 2023518423001146
工程１ － ６，７－ジブロモ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－５－カルボン酸
２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－５－カルボン酸（４．４０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃ ４４４２－５３－９）のＡｃＯＨ（２７ｍＬ）溶液に、Ｂｒ２（１１．７ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３の溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１０．５ｇ、収率１００％）を褐色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.43 - 12.43 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.31 - 4.28 (m, 4H).
工程２ － ６，７－ジブロモ－５－ニトロ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－８－カルボン酸
６，７－ジブロモ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－５－カルボン酸（１０．５ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液およびＨ２ＳＯ４（３０ｍＬ）を０℃で添加した。次いで、ＨＮＯ３（３．９２ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を４０℃に１６時間加温した。完了したら、粗生成物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）を用いて０℃で５分間磨砕した。次いで、混合物を濾過し、濾過ケークを、表題化合物（８．００ｇ、収率６７％）を無色油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.82 - 13.43 (m, 1H), 4.45 (s, 4H).
工程３ － ５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－８－カルボン酸
６，７－ジブロモ－５－ニトロ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－８－カルボン酸（２．００ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ、１０重量％）およびＮａ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２（１ＭＰａ）下、５０℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（５２０ｍｇ、収率５１％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 - 11.08 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52 - 6.46 (m, 1H), 6.20 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.22 - 4.16 (m, 4H).
工程４ － メチル５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－８－カルボキシレート
５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－８－カルボン酸（４００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の溶液に、ＳＯＣｌ２（４８７ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。混合物を６０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率４６％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.26 - 4.23 (m, 4H), 3.67 (s, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 210.0 (M+H)+.
工程５ － （５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－８－イル）メタノール
メチル５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－８－カルボキシレート（２００ｍｇ、９５６ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（７２．５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を水（０．４ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ（０．４ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）でクエンチし、混合物を濃縮すると、表題化合物（１５０ｍｇ、収率８６％）が褐色固体として得られた。; LC-MS (ESI+) m/z 182.1 (M+H)+.
クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－Ｎ－（８－ホルミル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－５－イル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキサミド（中間体ＨＺ）
Figure 2023518423001147
工程１ － クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－Ｎ－［８－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－５－イル］－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキサミド
（５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－８－イル）メタノール（１００ｍｇ、５５１ｕｍｏｌ、中間体ＨＹ）およびクロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボン酸（２５５ｍｇ、５５１ｕｍｏｌ、中間体ＣＩ）のＡＣＮ（４ｍＬ）中の溶液に、１－メチルイミダゾール（１．３６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）および［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（３０９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率２９％）を黄色油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.54 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.33 - 4.25 (m, 3H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.71 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.64 - 1.58 (m, 2H), 1.52 (s, 1H), 1.42 - 1.35 (m, 1H), 1.23 (s, 2H), 1.02 - 0.94 (m, 1H), 0.87 - 0.79 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 626.1 (M+H)+.
工程２ － クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－Ｎ－（８－ホルミル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－５－イル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキサミド
クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－Ｎ－［８－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－５－イル］－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキサミド（５０．０ｍｇ、７９．８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（４０．６ｍｇ、９５．７ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で０．２５時間撹拌した。完了したら、混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ、収率８０．２６％）を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 624.3 (M+H)+.
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体ＩＡ）
Figure 2023518423001148
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．５０ｇ、８．０５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１４３２３８－３８－４）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．３９ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を０．２５時間添加した。次に、ＨＯＡｃ（５．０ｍＬ）、および４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサノン（５００ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３８５８０－６８－６）を混合物に添加し、次いで、これを０．２５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．６５ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で２．５時間撹拌した。完了したら、混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３００ｍｇ、収率２６％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 3.60 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.47 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.81 - 2.57 (m, 4H), 1.86 - 1.59 (m, 6H), 1.56 - 1.33 (m, 13H).
工程２ ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、８３７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（５３２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を水（５．０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（２４０ｍｇ、収率９７％）を黄色油状物として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 297.4 (M+H)+.
（１Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２－［４－（メチルアミノ）フェニル］－１，４－ジヒドロイソキノリン－３－オン（中間体ＩＢ）
Figure 2023518423001149
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（１Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－３－オキソ－１，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル］フェニル］－Ｎメチル－カルバメート
（１Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－オン（８００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、中間体ＩＧ）のジオキサン（１５．０ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ヨードフェニル）－Ｎ－メチルカルバメート（１．６０ｇ、４．８１ｍｍｏｌ、中間体ＨＭの工程１～２を介して合成）、ＣｕＩ（４４．０ｍｇ、２３１ｕｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６３９ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（２０．３ｍｇ、２３１ｕｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下にて１２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（５９１ｍｇ、収率４６％）を黄色油状物として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 551.2 (M+H)+.
工程２ － （１Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２－［４－（メチルアミノ）フェニル］－１，４－ジヒドロイソキノリン－３－オン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（１Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－３－オキソ－１，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル］フェニル］－Ｎ－メチル－カルバメート（８０．０ｍｇ、１４５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３６ｕＬ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物（７０．０ｍｇ、収率９８％、ＨＣｌ）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 451.4 (M+H)+.
（１Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２－［４－［メチル－［（４－ピペラジン－１－イルシクロヘキシル）メチル］アミノ］フェニル］－１，４－ジヒドロイソキノリン－３－オン（中間体ＩＣ）
Figure 2023518423001150
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［４－［（１Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－３－オキソ－１，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル］－Ｎ－メチル－アニリノ］メチル］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボキシレート
（１Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２－［４－（メチルアミノ）フェニル］－１，４－ジヒドロイソキノリン－３－オン（７０．０ｍｇ、１５５ｕｍｏｌ、中間体ＩＢ）のＡＣＮ（２．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２７６ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２４０ｍｇ、８０９ｕｍｏｌ、中間体ＩＡ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（２８２ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３４３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ）によって精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ、収率１３．５％）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 731.2 (M+H)+.
工程２ － （１Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２－［４－［メチル－［（４－ピペラジン－１－イルシクロヘキシル）メチル］アミノ］フェニル］－１，４－ジヒドロイソキノリン－３－オン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［４－［（１Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－３－オキソ－１，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル］－Ｎ－メチル－アニリノ］メチル］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４０．０ｍｇ、５４．６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、０．１ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（３４．０ｍｇ、収率９８％）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 631.7 (M+H)+.
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－３－オキソ－１，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル］フェニル］－メチル－カルバモイル］ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体ＩＤ）
Figure 2023518423001151
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－３－オキソ－１，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル］フェニル］－メチル－カルバモイル］ピペリジン－１－カルボキシレート
１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２－［４－（メチルアミノ）フェニル］－１，４－ジヒドロイソキノリン－３－オン（９０ｍｇ、１９９．５８ｕｍｏｌ、中間体ＨＭ）および１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジン－４－カルボン酸（６８．６４ｍｇ、２９９．３６ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号１７４２８６－３１－８）のＡＣＮ（３ｍＬ）中の溶液に、［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（１．７９ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）および１－メチルイミダゾール（４０．９ｍｇ、４９９ｕｍｏｌ、３９．８ｕＬ）を添加した。混合物を２０℃で１５分間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。粗生成物を逆相（０．１％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（６０．０ｍｇ、収率４５％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 6H), 6.99 (br s, 1H), 6.88 (s, 1H), 8.38 - 6.07 (m, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.11 (br s, 3H), 2.61 - 2.39 (m, 36H), 1.61 - 1.31 (m, 1H), 1.59 - 1.29 (m, 1H), 1.57 - 1.29 (m, 13H), 1.62 - 1.29 (m, 1H), 1.21 (dd, J = 6.0, 17.4 Hz, 5H). LC-MS (ESI+) m/z 662.3 (M+H)+.
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－３－オキソ－１，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル］フェニル］－メチル－カルバモイル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－３－オキソ－１，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル］フェニル］－メチル－カルバモイル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２０．０ｍｇ、３０．２０ｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、０．１ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（２２．０ｍｇ、粗製、収率９０％）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 562.3 (M+H)+.
３－［３－メチル－２－オキソ－５－（ピペラジン－１－イルメチル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＩＥ）
Figure 2023518423001152
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルバルデヒド１００ｍｇ、３４８ｕｍｏｌ、中間体ＦＨ）およびｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（９７．２ｍｇ、５２２ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号１４３２３８－３８－４）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＡｃ（２０４ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１０ｍｇ、５２２ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率６７％）を黄色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 458.0 (M+H)+.
工程２ － ３－［３－メチル－２－オキソ－５－（ピペラジン－１－イルメチル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８０．０ｍｇ、１７４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（６１６ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（６０ｍｇ、収率７６．８％、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 358.2 (M+H)+.
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－ヨード－Ｎ－メチル－アニリノ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体ＩＦ）
Figure 2023518423001153
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－ヨードアニリノ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート
４－ヨードアニリン（３．９１ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５４０－３７－４）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（３．９１ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３７０７６－２２－３）およびＡｃＯＨ（１．０７ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．１２ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり少しずつ添加し、反応混合物を２５℃で１３時間撹拌した。多くの析出物が出現した。完了したら、混合物を濾過して、表題化合物（５．４ｇ、収率６２％）を白色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 361.3 (M+H-56)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.40 (m, 2H), 6.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.00 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.24 - 1.09 (m, 2H).
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－ヨードアニリノ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－ヨードアニリノ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．８０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（８６４ｍｇ、２１．６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０℃で添加し、３０分間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（３．０７ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル/酢酸エチル＝１０／１～０／１）によって精製して、表題化合物（１．８６ｇ、収率６７％）を白色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 430.9 (M+H)+.
（１Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－オン（中間体ＩＧ）および（１Ｒ）－１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－オン（中間体ＪＯ）
Figure 2023518423001154
１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－オン（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３１３３６６－２９－８）をＳＦＣによって精製すると、（１Ｒ）－１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－オン（１８０ｍｇ、収率３６％）が黄色固体として得られ、（１Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－オン（２３０ｍｇ、収率４５％）が黄色固体として得られた。
（１Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２－［４－［メチル（４－ピペリジルメチル）アミノ］フェニル］－１，４－ジヒドロイソキノリン－３－オン（中間体ＩＨ）
Figure 2023518423001155
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［（１Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－３－オキソ－１，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル］－Ｎ－メチル－アニリノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－ヨード－Ｎ－メチル－アニリノ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２５３ｍｇ、５８９ｕｍｏｌ、中間体ＩＦ）、（１Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－オン（１７０ｍｇ、４９１ｕｍｏｌ、中間体ＩＧ）の溶液に、ジオキサン（５．０ｍＬ）を添加した。次いで、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（４．３３ｍｇ、４９．１ｕｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３５ｍｇ、９８３ｕｍｏｌ）およびＣｕＩ（４．６８ｍｇ、２４．５ｕｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を精製するか、または分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝０：１）によって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率３４％）を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 648.3 (M+H)+.
工程２ － （１Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２－［４－［メチル（４－ピペリジルメチル）アミノ］フェニル］－１，４－ジヒドロイソキノリン－３－オン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［（１Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－３－オキソ－１，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル］－Ｎ－メチル－アニリノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（７０．０ｍｇ、１０７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．０ｍＬ）をＮ２下、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（５９．０ｍｇ、収率８９％）を黄色油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (s, 4H), 7.10 (s, 1H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.64 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.01 (s, 1H), 4.51 (td, J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (s, 1H), 3.23 - 3.11 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.68 - 2.61 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.70 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.27 (dd, J = 6.0, 19.6 Hz, 8H); LC-MS (ESI+) m/z 548.5 (M+H)+.
４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブタン酸（中間体ＩＩ）
Figure 2023518423001156
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブタノエート
撹拌棒を装備した４０ｍＬバイアルに、ＤＭＥ（１５ｍＬ）中、３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体Ｅ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモブタノエート（４２８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１１００６１１－９１－１）、ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］フェニル］イリジウム（１＋）；４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン；ヘキサフルオロホスフェート（１６．５ｍｇ、１４．７ｕｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２ ．ｄｔｂｂｐｙ（２．９４ｍｇ、７．３９ｕｍｏｌ）、ＴＴＭＳＳ（３６７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、２，６－ジメチルピリジン（３１６ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、窒素下に置いた。反応物を撹拌し、反応温度を２５℃に維持するために冷却水を有する４０Ｗ青色ＬＥＤランプ（３ｃｍ離す）で１４時間照射した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／酢酸エチル＝１：０～０：１）によって精製して、表題化合物（１．００ｇ、収率８４％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 - 11.05 (m, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.37 - 5.31 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 4H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 402.1 (M+H)+.
工程２ － ４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブタン酸
ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブタノエート（３５．０ｍｇ、８７．１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１９８ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ、収率９９％、ＴＦＡ塩）を無色油状物として得た。; LC-MS (ESI+) m/z 346.1 (M+H)+.
２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］酢酸（中間体ＩＪ）
Figure 2023518423001157
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アセテート
撹拌棒を装備した４０ｍＬバイアルに、ＤＭＥ（１５ｍＬ）中、３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体Ｅ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロアセテート（３３４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）（ＰＦ６）（１６．５ｍｇ、１４．７ｕｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２ ．ｄｔｂｂｐｙ（２９．４ｍｇ、７３．９ｕｍｏｌ）、ＴＴＭＳＳ（５５１ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）および２，６－ジメチルピリジン（３９６ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、窒素下に置いた。反応物を撹拌し、反応温度を２５℃に維持するために冷却水を有する５０Ｗ青色ＬＥＤランプ（３ｃｍ離す）で１４時間照射した。完了したら、不溶物を濾過によって除去し、濾液をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（水（０．１％ ＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率３６％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.09 (s, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.99 - 2.68 (m, 3H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 1.46 (s, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 374.0 (M+H)+.
工程２ － ２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］酢酸
ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アセテート（１００ｍｇ、２６７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、収率８６％、ＴＦＡ塩）を褐色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 318.3 (M+H)+.
３－［５－（７－ヒドロキシヘプチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＩＫ）
Figure 2023518423001158
工程１ － ３－［５－（７－ヒドロキシヘプタ－１－イニル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、中間体Ｅ）、ヘプタ－６－イン－１－オール（３９８ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０３ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．９９ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（５６．３ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下にて８５℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して残渣を得た。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（水（０．１％ ＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製して、表題化合物（６００ｍｇ、収率５４％）を黄色油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.22 - 8.02 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.72 - 3.67 (m, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.89 - 2.65 (m, 4H), 2.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.67 - 1.62 (m, 4H). LCMS (ESI+) m/z 370.2 (M+H)+.
工程２ － ３－［５－（７－ヒドロキシヘプチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－［５－（７－ヒドロキシヘプタ－１－イニル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、３７８ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（９０．２ｍｇ、３７．９ｕｍｏｌ、１０重量％）およびＰｄ（ＯＨ）２（２６．６ｍｇ、３７．９ｕｍｏｌ、２０重量％）をＮ２雰囲気下で添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ２ガスで３回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、収率５６％）を無色油状物として得た。LCMS (ESI+) m/z 374.4 (M+H)+.
工程３ － ３－［５－（７－ヒドロキシヘプチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－［５－（７－ヒドロキシヘプチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５０．０ｍｇ、１３３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（８５．１ｍｇ，２００ｕｍｏｌを添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して残渣を得た。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（水（０．１％ ＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製して、表題化合物（４０．０ｍｇ、収率８０％）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI+) m/z 372.2 (M+H)+.
４－［［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸（中間体ＩＬ）
Figure 2023518423001159
工程１ － メチル４－［［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボキシレート
メチル４－アミノシクロヘキサンカルボキシレート（４０７ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１７５８６７－５９－１）、クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボン酸（１．００ｇ、２．１６ｍｍｏｌ、中間体ＣＩ）のＡＣＮ（２０．０ｍＬ）中の溶液に、［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（１．５２ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）および１－メチルイミダゾール（５．６８ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＨＣｌ条件）によって精製して、表題化合物（８００ｍｇ、収率４９％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.69 (s, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 1.98 - 1.72 (m, 6H), 1.64 - 1.18 (m, 10H), 1.02 - 0.88 (m, 1H), 0.84 - 0.72 (m, 1H).
工程２ － ４－［［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸
メチル４－［［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボキシレート（５００ｍｇ、８２９ｕｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２０８ｍｇ、４．９８ｍｍｏ）およびＮａＯＨ（１９９ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、懸濁液を濾過した。濾過ケークをＡＣＮ（５ｍＬ×３）で洗浄し、真空中で乾燥させると、表題化合物（２００ｍｇ、収率４１％）が白色固体として得られた。LC-MS (ESI+) m/z 588.2 (M+H)+.
３－［３－メチル－２－オキソ－５－（２－ピペラジン－１－イルエチル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＩＭ）
Figure 2023518423001160
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アセトアルデヒド（２６０ｍｇ、８６２ｕｍｏｌ、中間体ＧＲ）およびｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート；塩酸塩（２３０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５７２６０－７１－６）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液にＫＯＡｃ（５０８ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５４８ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。粗生成物を逆相フラッシュ（０．１％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率３９％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.49 - 3.44 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.80 - 2.74 (m, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 4H), 2.40 (t, J = 4.8 Hz, 5H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.40 (s, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 472.3 (M+H)+.
工程２ － ３－［３－メチル－２－オキソ－５－（２－ピペラジン－１－イルエチル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３０．０ｍｇ、６３．６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．０ｍＬ）を添加した。完了したら、混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＨＣｌ／ジオキサンおよびＤＣＭを除去し、表題化合物（２６．０ｍｇ、粗製、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 372.1 (M+H)+.
６－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ヘキサン酸（中間体ＩＯ）
Figure 2023518423001161
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル６－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ヘキサノエート
撹拌棒を装備した４０ｍＬバイアルに、ＤＭＥ（１５ｍＬ）中、３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体Ｅ）、ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモヘキサノエート（４８２ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号６５８６８－６３－５）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）（ＰＦ６）（１６．５ｍｇ、１４．７ｕｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２ ．ｄｔｂｂｐｙ（２．９４ｍｇ、７．３９ｕｍｏｌ）、ＴＴＭＳＳ（３６７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）および２，６－ジメチルピリジン（３１６ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、窒素下に置き、添加した。反応物を撹拌し、反応温度を２５℃に維持するために冷却水を有する５０Ｗ青色ＬＥＤランプ（３ｃｍ離す）で１４時間照射した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製し、表題化合物（２８０ｍｇ、収率４０％）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 37402 (M-56+H)+.
工程２ － ６－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ヘキサン酸
ｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチル６－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ヘキサノエート（１００ｍｇ、２３２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（１．０８ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 374.1 (M+H)+.
ｔｅｒｔ－ブチル４－ブタ－３－イニルピペラジン－１－カルボキシレート（中間体ＩＰ）
Figure 2023518423001162
ＡＣＮ（１０ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（３．３４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）中の４－ヨードブタ－１－イン（１．４５ｇ、８．０５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号４３００１－２５－８）およびｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．５０ｇ、８．０５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１４３２３８－３８－４）の溶液を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．００ｇ、収率５２．１％）を黄色油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.27 (s, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 4H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 4H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 1.98 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 1.44 (s, 8H), 1.48 - 1.42 (m, 1H).
３－［３－メチル－２－オキソ－５－（４－ピペラジン－１－イルブタ－１－イニル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＩＱ）
Figure 2023518423001163
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブタ－３－イニル］ピペラジン－１－カルボキシレート
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、８８７ｕｍｏｌ、中間体Ｅ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－ブタ－３－イニルピペラジン－１－カルボキシレート（４２２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、中間体ＩＰ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、４Åモレキュラーシーブ（５０．０ｍｇ、８８７ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８６７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（７５．０ｍｇ、８８．７ｕｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で８時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率４５％）を褐色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 496.5 (M+H)+.
工程２ － ３－［３－メチル－２－オキソ－５－（４－ピペラジン－１－イルブタ－１－イニル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＦＡ）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブタ－３－イニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、１００ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１１５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ、収率９７％、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 396.4 (M+H)+.
３－（３－メチル－２－オキソ－５－ピペラジン－１－イル－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＩＲ）
Figure 2023518423001164
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２．００ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、中間体Ｅ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．９７ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１４３２３８－３８－４）、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－クロロ－パラジウム；ジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（９１８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、４Ａ ＭＳ（４００ｍｇ）、ＲｕＰｈｏｓ（５５１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、３５ｍＬ）のトルエン（２０ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで、混合物をＮ２雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物をＦＡでｐＨ＝３～５に酸性化し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（水（０．１％ ＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製して、表題化合物（４４０ｍｇ、収率１６％）を褐色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.07 (s, 1H), 6.76 - 6.57 (m, 3H), 5.20 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.63 (s, 4H), 3.42 (s, 3H), 3.09 (s, 4H), 2.99 - 2.63 (m, 4H), 1.50 (s, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 444.3 (M+H)+.
工程２ － ３－（３－メチル－２－オキソ－５－ピペラジン－１－イル－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、２２５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、２１８ｕｍｏｌ、収率９７％、ＴＦＡ塩）を褐色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 344.1 (M+H)+.
３－（４－ブロモ－５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＩＳ）
Figure 2023518423001165
工程１ － ３－（４－ブロモ－５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン
［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート（２．２２ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、中間体Ａ）およびｔ－ＢｕＯＫ（６５４ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、４－ブロモ－５－メトキシ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（１．００ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、中間体ＨＧの工程１～４を介して合成）を０℃で添加した。次いで、混合物を室温に加温し、１２時間撹拌した。完了したら、混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．５０ｇ、収率７８％）を褐色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.33 (m, 2H), 6.85 - 6.82 (m, 2H), 6.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 5.6, 13.2 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 4.4, 13.2 Hz, 1H), 2.19 - 2.15 (m, 1H).
工程２ － ３－（４－ブロモ－５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（４－ブロモ－５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（３．００ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３６ｍＬ）中の溶液に、ＴｆＯＨ（１．８ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を６５℃で３時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して残渣を得、次いで、残渣を０℃でＴＥＡによってｐＨを６～７に調整した。混合物を濃縮して残渣を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ条件）によって精製して、表題（６００ｍｇ、収率２６％）を灰色固体として得た。 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.11 (s, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.45 - 5.26 (m, 1H), 3.64 (s, 4H), 2.97 - 2.81 (m, 2H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 370.0 (M+H)+.
５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ペンタ－４－イナル（中間体ＩＴ）
Figure 2023518423001166
工程１ － ３－［４－（５－ヒドロキシペンタ－１－イニル）－５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－（４－ブロモ－５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、中間体ＩＳ）、ペント－４－イン－１－オール（３４２．６９ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３３ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、）およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１１５ｍｇ、１３６ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで、混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して残渣を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率３５％、ＦＡ塩）を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 372.2 (M+H)+.
工程２ － ５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ペンタ－４－イナル
３－［４－（５－ヒドロキシペンタ－１－イニル）－５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１８０ｍｇ、４８４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（３０８ｍｇ、７２７ｕｍｏｌ．を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、混合物をｈｙｐｏ溶液（５ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物（１４０ｍｇ、収率７８％）が黄色固体として得られた。d.LC-MS (ESI+) m/z 370.2 (M+H)+.
４－［［クロロ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－ピリジル）－ジメチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸（中間体ＩＵ）
Figure 2023518423001167
工程１ － メチル４－［［クロロ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－ピリジル）－ジメチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボキシレート
クロロ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－ピリジル）－ジメチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボン酸（１．００ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、中間体ＧＩ）およびメチル４－アミノシクロヘキサンカルボキシレート（３１９ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３６８５－２５－４）のＡＣＮ（１５ｍＬ）中の溶液に、［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（１．４２ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）および１－メチルイミダゾール（５．３４ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応溶液を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製し、表題化合物（５００ｍｇ、収率３６％）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 631.4 (M+H)+.
工程２ － ４－［［クロロ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－ピリジル）－ジメチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸
メチル４－［［クロロ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－ピリジル）－ジメチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボキシレート（１００ｍｇ、１５８ｕｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）に溶解し、次いで、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３９．８ｍｇ、９５０ｕｍｏｌ）、ＮａＯＨ（３８．００ｍｇ、９５０ｕｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．４ｍＬ）を添加した。次いで、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）を添加し、２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、水（５ｍＬ）を添加し、反応物を２Ｍ ＨＣｌ水溶液でゆっくり中和し、懸濁液を１５分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、次いで乾燥させて、表題化合物（５０．０ｍｇ、収率４５％）を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 617.4 (M+H)+.
クロロ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－ピリジル）－Ｎ－（４－ホルミルシクロヘキシル）－ジメチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキサミド（中間体ＩＶ）
Figure 2023518423001168
工程１ － クロロ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－ピリジル）－Ｎ－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－ジメチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキサミド
クロロ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－ピリジル）－ジメチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボン酸（３．００ｇ、６．０９ｍｍｏｌ、中間体ＧＩ）および（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（７８７ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（４０ｍＬ）中の溶液に、１－メチルイミダゾール（１．５０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）および［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（３．４２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル/酢酸エチル＝１：０～０：１）によって精製して、表題化合物（１．７０ｇ、収率４６％）を黄色油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 4.36 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.20 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.88 - 1.64 (m, 8H), 1.60 - 1.52 (m, 1H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.36 - 1.28 (m, 2H), 1.24 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.16 - 1.08 (m, 2H), 0.88 (s, 3H), 0.60 (s, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 603.2 (M+H)+.
工程２ － クロロ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－ピリジル）－Ｎ－（４－ホルミルシクロヘキシル）－ジメチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキサミド
クロロ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－ピリジル）－Ｎ－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－ジメチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキサミド（１．２０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１．２６ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル/酢酸エチル＝１：０～１：４）によって精製して、表題化合物（６００ｍｇ、９９７ｕｍｏｌ、収率５０％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 3.60 - 3.44 (m, 2H), 1.88 - 1.68 (m, 5H), 1.60 - 1.40 (m, 4H), 1.36 - 1.08 (m, 8H), 0.88 (s, 3H), 0.60 (s, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 601.4 (M+H)+ .
１－［８－（４－ピペラジン－１－イルブタ－１－イニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＩＷ）
Figure 2023518423001169
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル］ブタ－３－イニル］ピペラジン－１－カルボキシレート
１－（８－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１４０ｍｇ、４５２ｕｍｏｌ、中間体ＧＬ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－ブタ－３－イニルピペラジン－１－カルボキシレート（３２３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、中間体ＩＰ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、４Åモレキュラーシーブ（５０ｍｇ）、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ジシクロヘキシル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン；メタンスルホネート（３８．３ｍｇ、４５．２ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４４２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率９４％）を無色油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 8.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 2H), 3.49 - 3.44 (m, 2H), 3.32 - 3.26 (m, 4H), 3.13 - 3.10 (m, 2H), 3.10 - 3.05 (m, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 3H), 1.41 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 467.3 (M+H)+.
工程２ － １－［８－（４－ピペラジン－１－イルブタ－１－イニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル］ブタ－３－イニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４７．０ｍｇ、１００ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１１４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物（４８ｍｇ、収率９９％、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 367.1 (M+H)+.
５－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル］ペンタ－４－イナル（中間体ＩＸ）
Figure 2023518423001170
工程１ － １－［８－（５－ヒドロキシペンタ－１－イニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
１－（８－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、中間体ＧＬ）、ＣｕＩ（１５．４ｍｇ、８０．９ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１４ｍｇ、１６２ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の混合物に、ペンタ－４－イン－１－オール（５４４ｍｇ、６．４７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５３９０－０４－５）およびＴＥＡ（８１９ｍｇ、８．０９ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を１００℃で５時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／Ｉ－ＰｒＯＨ＝１５／１～１０／１）によって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率３０％）を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 309.0 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 5.4, 12.7 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 2H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.55 (m, 5H), 2.40 (m, 5H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
工程２ － ５－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル］ペンタ－４－イナル
１－［８－（５－ヒドロキシペンタ－１－イニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（６０．０ｍｇ、１９２ｕｍｏｌ）およびＤＭＰ（１２２ｍｇ、２８８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下にて２５℃で２時間撹拌した。完了したら、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２．０ｍＬ）を添加することによって反応混合物をクエンチした。水層をＤＣＭ（２．０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ×３）で洗浄し、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題生成物（６０．０ｍｇ）を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 311.1 (M+H)+.
Ｎ－［４－（アミノメチル）シクロヘキシル］－３－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－シアノ－５－（２，２－ジメチルプロピル）ピロリジン－２－カルボキサミド（中間体ＩＹ）
Figure 2023518423001171
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［［３－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－シアノ－５－（２，２－ジメチルプロピル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］シクロヘキシル］メチル］カルバメート
３－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－シアノ－５－（２，２－ジメチルプロピル）ピロリジン－２－カルボン酸（４００ｍｇ、８５５ｕｍｏｌ、中間体ＧＦ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（４－アミノシクロヘキシル）メチル］カルバメート（２９３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１９２３２３－０７－２）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（４２３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５５３ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で５分間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（４００ｍｇ、収率６６％）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 677.5 (M+H)+.
工程２ － Ｎ－［４－（アミノメチル）シクロヘキシル］－３－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－シアノ－５－（２，２－ジメチルプロピル）ピロリジン－２－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［［３－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－シアノ－５－（２，２－ジメチルプロピル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］シクロヘキシル］メチル］カルバメート（５０．０ｍｇ、７３．７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（０．１ｍｌ）をＮ２下、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、化合物（４０．０ｍｇ、収率８４％、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 577.5 (M+H)+.
５－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］ペンタ－４－イナル（中間体ＩＺ）
Figure 2023518423001172
工程１ － １－［７－（５－ヒドロキシペンタ－１－イニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
１－（７－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１．２０ｇ、３．８８ｍｍｏｌ、中間体ＥＲ）、ペント－４－イン－１－オール（１．３１ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３６．９ｍｇ、１９４ｕｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．９６ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２７２ｍｇ、３８８ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで、混合物をＮ２雰囲気下にて１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＴＨＦ：ＩＰＡ＝８：８：１）によって精製して、表題化合物（７００ｍｇ、収率５１％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 8.85 - 8.18 (m, 1H), 8.14 - 7.10 (m, 2H), 6.92 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.61 - 3.48 (m, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.50 - 2.38 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 2H).
工程２ － ５－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］ペンタ－４－イナル
１－［７－（５－ヒドロキシペンタ－１－イニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（５０．０ｍｇ、１６０ｕｍｏｌ）およびＤＭＰ（１０１ｍｇ、２４０ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下にて２５℃で２時間撹拌した。完了したら、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２ｍｌ）を添加することによって反応混合物をクエンチした。水層をＤＣＭ（５ｍｌ×２）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ×２）で洗浄し、分離し、無水Ｎａ２Ｓ０４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（３０．０ｍｇ）を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 386.4 (M+H)+.
（１Ｒ）－１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２－［４－［メチル（４－ピペリジルメチル）アミノ］フェニル］－１，４－ジヒドロイソキノリン－３－オン（中間体ＪＡ）
Figure 2023518423001173
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［（１Ｒ）－１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－３－オキソ－１，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル］－Ｎ－メチル－アニリノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－ヨード－Ｎ－メチル－アニリノ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２５３ｍｇ、５８９ｕｍｏｌ、中間体ＩＦ）、（１Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－オン（１７０ｍｇ、４９１ｕｍｏｌ、中間体ＪＯ）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、ＣｕＩ（４．６８ｍｇ、２４．５ｕｍｏｌ）、次いで、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（４．３３ｍｇ、４９．１ｕｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３５ｍｇ、９８３ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。完了時。反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル/酢酸エチル＝２０／１～０／１）によって精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、収率３７％）を白色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 648.2 (M+H)+.
工程２ － （１Ｒ）－１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２－［４－［メチル（４－ピペリジルメチル）アミノ］フェニル］－１，４－ジヒドロイソキノリン－３－オン
ｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［（１Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－３－オキソ－１，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル］－Ｎ－メチル－アニリノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１０．０ｍｇ、１５．４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、０．ｍＬ）をＮ２下、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２３％～５３％、１１．５分）によって精製した。表題化合物（４．１７ｍｇ、収率４８％）を白色固体として得る。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (s, 4H), 7.04 (s, 1H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.83 - 6.83 (m, 1H), 6.83 (s, 2H), 6.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.45 (td, J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 3.89 - 3.85 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (s, 0.5H), 3.54 (s, 0.5H), 3.29 - 3.26 (m, 2H), 3.15 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.07 - 3.00 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 1.65 - 1.57 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.17 - 1.10 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 548.3 (M+H)+.
１－（７－クロロイソキノリン－４－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（中間体ＪＢ）
Figure 2023518423001174
工程１ － ４－ブロモ－７－クロロイソキノリン
７－クロロイソキノリン（５．００ｇ、３０．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３４７８４－０６－０）のＤＣＥ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（１４．７ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）およびＫＢｒ（１８．１ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。混合物をシリカゲルカラムによって精製して、表題化合物（５．５０ｇ、収率６５％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.13 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H).
工程２ － １－（７－クロロ－４－イソキノリル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
４－ブロモ－７－クロロイソキノリン（２．００ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）および３－（４－メトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．９３ｇ、８．２５ｍｍｏｌ、中間体ＧＫ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（２３４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３１４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．４２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物をＮ２下、１００℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。混合物を逆相フラッシュ：（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ中１０％～４０％ ＭｅＣＮ、Ｈ２Ｏ中０．１％ ＦＡを含有）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率５％）を淡黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 - 6.86 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.79 - 3.76 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.99 - 2.92 (m, 1H).
工程３ － １－（７－クロロイソキノリン－４－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
１－（７－クロロイソキノリン－４－イル）－３－（４－メトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（５０．０ｍｇ、１２６ｕｍｏｌ）をＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＴｆＯＨ（０．０１ｍＬ）に添加し、混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応溶液を水（５ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ］；移動相：（水（０．２２５％ ＦＡ）－ＭｅＣＮ、ＭｅＣＮ％：８％～３８％）；１１分）によってさらに精製して、表題化合物（５．１８ｍｇ、収率１４％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 275.9 (M+H)+.
５－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－７－イソキノリル］ペンタ－４－イナル（中間体ＪＣ）
Figure 2023518423001175
工程１ － １－［７－（５－ヒドロキシペンタ－１－イニル）－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
１－（７－クロロ－４－イソキノリル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（５０．０ｍｇ、１８１ｕｍｏｌ、中間体ＪＢ）、ペント－４－イン－１－オール（１８．３ｍｇ、２１７ｕｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１５．３ｍｇ、１８．１ｕｍｏｌ）、ＴＥＡ（５５．０ｍｇ、５４４ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中うの混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで、混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル/酢酸エチル＝０／１）によって精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ、収率６８％）を黄色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 324.1 (M+H)+.
工程２ － ５－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－７－イソキノリル］ペンタ－４－イナル
１－１－［７－（５－ヒドロキシペンタ－１－イニル）－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（５０．０ｍｇ、１５４ｕｍｏｌ）およびＤＭＰ（９８．４ｍｇ，２３１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下にて２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５ｍｌ）を添加することによってクエンチし、水層をＤＣＭ（５ｍｌ×２）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ×３）によって洗浄し、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ、収率８０％）を黄色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 322.2 (M+H)+.
３－［５－［２－［４－（４－アミノ－１－ピペリジル）シクロヘキシル］エチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＪＤ）
Figure 2023518423001176
工程１ － ３－［５－［２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）エチニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
次いで、３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体Ｅ）８－エチニル－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン（３６８ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号９６１８４－８６－０）、ＣｕＩ（２８．１６ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０３ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．５０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２雰囲気下にて８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル/酢酸エチル＝２０：１～１：９）によって精製して、表題化合物（２５５ｍｇ、収率４０％）を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 425.2 (M+H)+.
工程２ － ３－［５－［２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）エチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－［５－［２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）エチニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２３０ｍｇ、５４３ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０重量％）およびＰｄ（ＯＨ）２（５０ｍｇ、７１．２ｕｍｏｌ、２０重量％）をＮ２雰囲気下で添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ２ガスで３回パージした。混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下、２５℃で４時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、表題化合物（２２０ｍｇ、収率９４％）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 428.5 (M+H)+.
工程３ － ３－［３－メチル－２－オキソ－５－［２－（４－オキソシクロヘキシル）エチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－［５－［２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）エチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、４６７ｕｍｏｌ）のＡＣＮ（２．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）中の溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸（１６１ｍｇ、９３５ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル/酢酸エチル＝１：０～１：１）によって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率６６％）を黄色油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.93 - 6.88 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.27 - 5.17 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 3H), 2.48 - 2.31 (m, 4H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.70 - 1.63 (m, 2H), 1.54 - 1.42 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 384.1 (M+H)+.
工程４ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エチル］シクロヘキシル］－４－ピペリジル］カルバメート
３－［３－メチル－２－オキソ－５－［２－（４－オキソシクロヘキシル）エチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、２６０ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）中の溶液に、ＡｃＯＫ（７６．７ｍｇ、７８２ｕｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ（５．００ｍｇ）を添加した。次いで、ＡｃＯＨ（１５．６ｍｇ、２６０ｕｍｏｌ）を混合物に添加した。次に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ピペリジル）カルバメート（５２．２ｍｇ、２６０ｕｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で１２時間撹拌した。最後に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５５．２ｍｇ、２６０ｕｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。完了したら、混合物を水（０．４ｍＬ）でクエンチし、濃縮して残渣を得た。混合物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（４０．０ｍｇ、収率２７％）を白色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 568.5 (M+H)+.
工程５ ３－［５－［２－［４－（４－アミノ－１－ピペリジル）シクロヘキシル］エチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エチル］シクロヘキシル］－４－ピペリジル］カルバメート（４０．０ｍｇ、７０．４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の溶液にＴＦＡ（４６２ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ、収率９７％）を黄色油状物として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 468.4 (M+H)+.
クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－Ｎ－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキサミド（中間体ＪＥ）
Figure 2023518423001177
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル６－［［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］アミノ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１６４１４８－９２－９）のＡＣＮ（８ｍＬ）中の溶液に、１－メチルイミダゾール（４９５ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ）、［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（１．０２ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）およびクロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボン酸（５５９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、中間体ＣＩ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル/酢酸エチル＝１：０～３：１）によって精製して、表題化合物（５００ｍｇ、５７６ｕｍｏｌ、収率４７％）を黄色油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.62 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 7.63 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.77 - 4.71 (m, 1H), 4.68 - 4.61 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.56 - 3.51 (m, 2H), 2.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.68 - 1.48 (m, 6H), 1.42 (s, 9H), 1.07 - 0.90 (m, 2H), 0.89 - 0.77 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 693.5 (M+H)+.
工程２ － クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－Ｎ－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル６－［［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］アミノ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（２５０ｍｇ、２８８ｕｍｏｌ）にＨＣｌ／ジオキサン（２．０ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ、２８５ｕｍｏｌ、収率９９％、ＨＣｌ塩）を褐色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 593.2 (M+H)+.
１－（８－クロロ－４－イソキノリル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＪＦ）
Figure 2023518423001178
工程１ － ４－ブロモ－８－クロロ－イソキノリン
８－クロロイソキノリン（５．００ｇ、３０．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３４７８４－０７－１）のＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（７．０７ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を５０℃で４０分間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をｐＨ＝６～７になるまでＮａＨＣＯ３で塩基性化し、次いで、その混合物をＥＡ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＰＥ：ＥＡ＝１００：１～ＰＥ：ＥＡ＝５０：１、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、Ｐ１：Ｒｆ＝０．７４）によって精製して、表題化合物（１．００ｇ、収率３７％）を黄色固体として得た。. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 241.9 (M+H)+.
工程２ － １－（８－クロロ－４－イソキノリル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
４－ブロモ－８－クロロ－イソキノリン（１００ｍｇ、４１２ｕｍｏｌ）および３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（９６．６ｍｇ、４１２．３７ｕｍｏｌ、中間体ＥＪ）のＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に、ＣｕＩ（７．８５ｍｇ、４１．２ｕｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（５．８７ｍｇ、４１．２ｕｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１７５ｍｇ、８２４ｕｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１１０℃で８時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５×３０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相（０．１％ ＦＡ）によって精製して、表題化合物（１５ｍｇ、収率３．０６％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 - 9.56 (br s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 3.07 - 2.99 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 396.1 (M+H)+.
工程３ － １－（８－クロロ－４－イソキノリル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
１－（８－クロロ－４－イソキノリル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（４０．０ｍｇ、１０１ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（０．４９ｍＬ）およびＴｆＯＨ（０．０１ｍＬ）中の溶液に、次いで、混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して残渣を得、分取ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ）によって精製して、表題化合物（３ｍｇ、収率１０．７７％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.59 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.75 - 3.69 (m 1H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 276.0 (M+H)+.
１－［８－［２－（４－ピペリジル）エチニル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＪＧ）
Figure 2023518423001179
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－８－イソキノリル］エチニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
１－（８－クロロ－４－イソキノリル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、中間体ＪＦ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－エチニルピペリジン－１－カルボキシレート（４５５ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２８７１９２－９７－６）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中うの混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．３６ｇ、７．２５ｍｍｏｌ、）およびＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１２２ｍｇ、１４５ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：酢酸エチル＝１：０～１：４）によって精製して、表題化合物（５５０ｍｇ、収率８４％）を褐色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 449.3 (M+H)+.
工程２ － １－［８－［２－（４－ピペリジル）エチニル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－８－イソキノリル］エチニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（５．３９ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、表題化合物（５２０ｍｇ、ＴＦＡ塩）を緑色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 349.1 (M+H)+.
１－［８－［２－［１－［（４－アミノシクロヘキシル）メチル］－４－ピペリジル］エチニル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＪＨ）
Figure 2023518423001180
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［４－［２－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－８－イソキノリル］エチニル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］カルバメート
１－［８－［２－（４－ピペリジル）エチニル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（５２０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、中間体ＪＧ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＡｃＯＫ（１．１０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１５分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ホルミルシクロヘキシル）カルバメート（３０６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１８１３０８－５７－６）を添加し、混合物を２０分間撹拌した。最後にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．１９ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して残渣を得た。粗生成物を逆相（０．１％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率３１％）を白色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 560.5 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.23 - 2.93 (m, 6H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 2.19 - 1.84 (m, 5H), 1.78 (d, J = 10.8 Hz, 5H), 1.54 (s, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.21 - 1.12 (m, 1H), 1.11 (s, 1H), 1.01 - 0.90 (m, 2H).
工程２ － １－［８－［２－［１－［（４－アミノシクロヘキシル）メチル］－４－ピペリジル］エチニル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［４－［２－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－８－イソキノリル］エチニル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］カルバメート（１１２ｍｇ、２００ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の溶液にＴＦＡ（４５６ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、次いで、得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、表題化合物（１１４ｍｇ、収率９９％、ＴＦＡ塩）を褐色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 460.3 (M+H)+.
１－［７－［２－（４－ピペリジル）エチニル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＪＩ）
Figure 2023518423001181
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－７－イソキノリル］エチニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
１－（７－クロロ－４－イソキノリル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、中間体ＪＢ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－エチニルピペリジン－１－カルボキシレート（３４２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２８７１９２－９７－６）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中の混合物に、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（９２．１ｍｇ、１０９ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．７７ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。完了したら、混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：酢酸エチル＝１：０～１：４）によって精製して、表題化合物（４０２ｍｇ、収率６８％）を褐色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 449.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 9.23 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.85 - 7.70 (m, 3H), 4.07 - 3.98 (m, 1H), 3.89 - 3.76 (m, 3H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 3.03 - 2.96 (m, 2H), 2.87 (tt, J = 4.0, 8.4 Hz, 1H), 1.92 (ddd, J = 3.2, 6.4, 9.6 Hz, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
工程２ － １－［７－［２－（４－ピペリジル）エチニル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－７－イソキノリル］エチニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、８９２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．２２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、表題化合物（４１２ｍｇ、収率９９％、ＴＦＡ塩）を褐色油状物として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 349.3 (M+H)+.
１－［７－［２－［１－［（４－アミノシクロヘキシル）メチル］－４－ピペリジル］エチニル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＪＪ）
Figure 2023518423001182
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［４－［２－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－７－イソキノリル］エチニル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］カルバメート
１－［７－［２－（４－ピペリジル）エチニル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（４１２ｍｇ、８９１ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩、中間体ＪＩ）のＴＨＦ（９ｍＬ）中の溶液に、ＡｃＯＫ（８７４ｍｇ、８．９１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ホルミルシクロヘキシル）カルバメート（２４３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１８１３０８－５７－６）を混合物に添加し、混合物を２５℃で５分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３７８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を０℃で混合物に添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して残渣を得た。粗生成物を逆相（０．１％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（３６３ｍｇ、収率７２％）を白色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 560.4 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 - 6.70 (m, 1H), 3.96 (ddd, J = 5.2, 10.0, 12.0 Hz, 1H), 3.71 (td, J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 4.4, 6.8 Hz, 2H), 2.97 (ddd, J = 6.0, 10.0, 16.4 Hz, 2H), 2.76 (td, J = 5.2, 16.8 Hz, 2H), 2.13 - 1.97 (m, 2H), 1.77 (d, J = 9.2 Hz, 7H), 1.66 - 1.50 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.30 - 0.78 (m, 6H).
工程２ － １－［７－［２－［１－［（４－アミノシクロヘキシル）メチル］－４－ピペリジル］エチニル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［４－［２－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－７－イソキノリル］エチニル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］カルバメート（１００ｍｇ、１７９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の溶液にＴＦＡ（３０６ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、表題化合物（１０２ｍｇ、収率９９％、ＴＦＡ塩）を白色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 460.3 (M+H)+.
４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］ブタナール（中間体ＪＫ）
Figure 2023518423001183
工程１ － １－［７－［３－（１，３－ジオキソラン－２－イル）プロピル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
撹拌棒を装備した４０ｍＬバイアルに、ＤＭＥ（８ｍＬ）中の１－（７－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、中間体ＥＲ）、２－（３－ブロモプロピル）－１，３－ジオキソラン（３１５．５０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）（ＰＦ６）（１８．２ｍｇ、１６．２ｕｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２ ．ｄｔｂｂｐｙ（３．２２ｍｇ、８．０９ｕｍｏｌ）、ＴＴＭＳＳ（４０２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、窒素下に置いた。反応物を撹拌し、反応温度を２５℃に維持するために冷却水を有する５０Ｗ青色ＬＥＤランプ（３ｃｍ離す）で１４時間照射した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／イソプロパノール＝１０／１～３／１）によって精製して、化合物（１５０ｍｇ、収率３０％）を黄色油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.77 (s, 1H), 8.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 1.7, 7.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 1.2, 6.9 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 3.73 - 3.70 (m, 2H), 3.67 - 3.62 (m, 2H), 1.71 - 1.57 (m, 2H), 1.55 - 1.43 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 345.0 (M+H)+.
工程２ － ４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］ブタナール
１－［７－［３－（１，３－ジオキソラン－２－イル）プロピル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１００ｍｇ、２９０ｕｍｏｌ）のＨＣＯＯＨ（１．５ｍＬ）中の混合物を、２０℃で４０分間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、化合物（８７．０ｍｇ、収率８０％）を褐色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 301.0 (M+H)+.
ｔｅｒｔ－ブチル２－［（Ｚ）－３，３－ジメチルブチリデンアミノ］アセテート（中間体ＪＬ）
Figure 2023518423001184
ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノアセテート（１０．０ｇ、７６．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号６４５６－７４－２）および３，３－ジメチルブタナール（８．０２ｇ、８０．０ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、ＣＡＳ番号２９８７－１６－８）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の溶液を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮してＤＣＭを除去した。表題化合物（１６．０ｇ、収率８３％）を緑色油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 - 7.68 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 2.10 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 0.95 (s, 9H).
（Ｚ）－３－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）プロパ－２－エンニトリル（中間体ＪＭ）
Figure 2023518423001185
３－クロロ－２－フルオロ－ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、６３．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号８５０７０－４８－０）および２－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）アセトニトリル（１０．０ｇ、５８．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号７５２７９－５３－７）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ試薬（５．４Ｍ、３２．７ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を４５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、濾過ケークをＨ２Ｏ（６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させると、表題化合物（１８．０ｇ、収率８８％）が白色固体として得られた。 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.09 - 8.02 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 3H).
クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－Ｎ－（４－ピペリジル）ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキサミド（中間体ＪＰ）
Figure 2023518423001186
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート
クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボン酸（３００ｍｇ、６４７ｕｍｏｌ、中間体ＣＩ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（１２９ｍｇ、６４７ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号５０２４８２－３４－０）のＡＣＮ（２ｍＬ）中の溶液に、１－メチルイミダゾール（１．７０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）および［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（４５４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応溶液を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。粗生成物を逆相（０．１％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（３８０ｍｇ、収率８１％）を白色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 645.2 (M+H)+.
工程２ － クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－Ｎ－（４－ピペリジル）ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチル４－［［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、７７．４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、０．１ｍＬ）をＮ２下、２５℃で一度に加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ）を白色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 545.2 (M+H)+.
７－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ヘプタ－６－イナル（中間体ＪＱ）
Figure 2023518423001187
工程１ － ３－［５－（７－ヒドロキシヘプタ－１－イニル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、８８７ｕｍｏｌ、中間体Ｅ）、ヘプタ－６－イン－１－オール（１１９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＣｕＩ（８．４５ｍｇ、４４．３ｕｍｏｌ）、ＴＥＡ（８９７ｍｇ、８．８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６２．２ｍｇ、８８．７ｕｍｏｌ）を加え、８０℃で５時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル/酢酸エチル＝１０／１～０／１）によって精製して、表題化合物（３８０ｍｇ、収率８１％）を白色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 370.1 (M+H)+.
工程２ － ７－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ヘプタ－６－イナル
３－［５－（７－ヒドロキシヘプタ－１－イニル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（４０．０ｍｇ、１０８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（６８．８ｍｇ、１６２ｕｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、混合物をチオ硫酸ナトリウム（２ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（２ｍｌ）でクエンチし、次いで、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物（３５．０ｍｇ）が白色固体として得られた。LC-MS (ESI+) m/z 368.2 (M+H)+.
３－［３－メチル－２－オキソ－５－［３－（２－オキソピペラジン－１－イル）プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＪＲ）
Figure 2023518423001188
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－４－プロパ－２－イニル－ピペラジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（３．００ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号７６００３－２９－７）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１．００ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）をＮ２雰囲気下にて２５℃で添加し、次いで、混合物を１時間で２５℃で撹拌した。次に、３－ブロモプロパ－１－イン（１．９６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０６－９６－７）を２５℃で加え、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウムの溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル/酢酸エチル＝１：０～０：１）によって精製して、表題化合物（３．０６ｇ、収率８６％）を無色油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 4.29 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 2.27 - 2.24 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イニル］－３－オキソ－ピペラジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－４－プロパ－２－イニル－ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５０ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）、３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．０６ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、中間体Ｅ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２２０ｍｇ、３１４ｕｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．１８ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１１９ｍｇ、６２９ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで、混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（７００ｍｇ、収率４５％、ＦＡ塩）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 7.32 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 5.41 - 5.35 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 2H), 3.51 - 3.46 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.95 - 2.83 (m, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 2H), 1.41 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 496.2 (M+H)+.
工程３ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロピル］－３－オキソ－ピペラジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イニル］－３－オキソ－ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、６０５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８０．０ｍｇ、１０重量％）およびＰｄ（ＯＨ）２（８０ｍｇ）をＮ２雰囲気下で添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下、２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物（２９０ｍｇ、収率９６％、ＴＦＡ塩）を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 444.5 (M-56)+.
工程４ － ３－［３－メチル－２－オキソ－５－［３－（２－オキソピペラジン－１－イル）プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロピル］－３－オキソ－ピペラジン－１－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、１００ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物（３８．０ｍｇ、収率８７％、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 400.2 (M+H)+.
１－［８－（３－ピペラジン－１－イルプロパ－１－イニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＪＳ）
Figure 2023518423001189
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル］プロパ－２－イニル］ピペラジン－１－カルボキシレート
１－（８－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１８５ｍｇ、５９８ｕｍｏｌ、中間体ＧＬ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－プロパ－２－イニルピペラジン－１－カルボキシレート（２６８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、中間体ＡＷ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４２．０ｍｇ、５９．８ｕｍｏｌ）、ＴＥＡ（６０５ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２２．８ｍｇ、１１９ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで、混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（２３０ｍｇ、収率８５％、ＦＡ塩）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.53 - 3.47 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 1.41 (d, J = 2.0 Hz, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 453.2 (M+H)+.
工程２ － １－［８－（３－ピペラジン－１－イルプロパ－１－イニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル］プロパ－２－イニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６０．０ｍｇ、１３２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１５１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、収率９７％、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 353.2 (M+H)+.
２－［４－［（１Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－３－オキソ－１，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル］－Ｎ－メチル－アニリノ］酢酸（中間体ＪＴ）
Figure 2023518423001190
工程１ － エチル２－［４－［（１Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－３－オキソ－１，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル］－Ｎ－メチル－アニリノ］アセテート
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２－［４－（メチルアミノ）フェニル］－１，４－ジヒドロイソキノリン－３－オン（８０．０ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ、中間体ＩＢ）、エチル２－ブロモアセテート（８８．８ｍｇ、５３２ｕｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（５６．４ｍｇ、５３２ｕｍｏｌ）をＮ２下、８０℃で一度に添加した。次いで、混合物を８０℃で１４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（９０．０ｍｇ、収率９３％）を白色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 537.2 (M+H)+.
工程２ － ２－［４－［（１Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－３－オキソ－１，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル］－Ｎ－メチル－アニリノ］酢酸
ｔｅｒｔ－ブチルエチル２－［４－［（１Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－３－オキソ－１，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル］－Ｎ－メチル－アニリノ］アセテート（８０．０ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ、１．０ｍＬ）をＮ２下、２５℃で一度に添加した。次いで、混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、混合物をＥＡ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物（７０．０ｍｇ、収率８７％）が白色固体として得られた。LC-MS (ESI+) m/z 509.2 (M+H)+.
２－［４－［［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］アミノ］－１－ピペリジル］酢酸（中間体ＪＵ）
Figure 2023518423001191
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］アミノ］－１－ピペリジル］アセテート
ｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１６０ｍｇ、８２４ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号５２９２－４３－３）、クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－Ｎ－（４－ピペリジル）ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキサミド（９０．０ｍｇ、１６４ｕｍｏｌ、中間体ＪＰ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（５２．４ｍｇ、４９４ｕｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で一度に添加した。次いで、混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して残渣を得た。残渣を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（９０．０ｍｇ）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 689.3 (M+H)+.
工程２ － ２－［４－［［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］アミノ］－１－ピペリジル］酢酸
ｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］アミノ］－１－ピペリジル］アセテート（７０．０ｍｇ、１０６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（１２．１ｍｇ、１０６ｕｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ）を白色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 603.6 (M+H)+.
１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２－［４－［メチル（４－ピペリジルメチル）アミノ］フェニル］－１，４－ジヒドロイソキノリン－３－オン（中間体ＪＶ）
Figure 2023518423001192
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－３－オキソ－１，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル］－Ｎ－メチル－アニリノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート
１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－オン（３８６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３１３３６６－２９－８）のジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－ヨード－Ｎ－メチル－アニリノ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、中間体ＩＦ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（９．８３ｍｇ、１１１ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０．６ｍｇ、５５．８ｕｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３０８ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした後、Ｎ２雰囲気下、１２０℃で２０時間撹拌した。完了したら、混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル/酢酸エチル＝１：０～１：１）によって精製して、表題化合物（２１９ｍｇ、収率３０％）を褐色油状物として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 592.2 (M+H-56)+.
工程２ － １－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２－［４－［メチル（４－ピペリジルメチル）アミノ］フェニル］－１，４－ジヒドロイソキノリン－３－オン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－３－オキソ－１，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル］－Ｎ－メチル－アニリノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（６０．０ｍｇ、９２．６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（３３．８ｍｇ、４Ｍ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、表題化合物（５４．０ｍｇ、収率９９％、ＨＣｌ）を赤色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 548.5 (M+H)+.
クロロ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－ピリジル）－ジメチル－オキソ－Ｎ－（４－ピペリジル）ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキサミド（中間体ＪＷ）
Figure 2023518423001193
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［［クロロ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－ピリジル）－ジメチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート
クロロ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－ピリジル）－ジメチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボン酸（１．００ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、中間体ＧＩ）およびｔｅｒｔブチル４－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（４０６ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５０２４８２－３４－０）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液に、１－メチルイミダゾール（１．６７ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）および［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（１．９９ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して残渣を得た。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（水（０．１％ ＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製して、表題化合物（５７０ｍｇ、収率２８％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.62 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.91 - 3.78 (m, 2H), 3.75 - 3.63 (m, 1H), 3.50 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.70 (d, J = 11.6 Hz, 4H), 1.64 - 1.48 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.33 (dd, J = 3.2, 10.8 Hz, 1H), 1.25 - 1.07 (m, 3H), 1.02 - 0.93 (m, 1H), 0.88 (s, 3H), 0.59 (s, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 674.3 (M+H)+.
工程２ － クロロ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－ピリジル）－ジメチル－オキソ－Ｎ－（４－ピペリジル）ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［クロロ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－ピリジル）－ジメチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２２２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（９２４ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率９３％、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 574.6 (M+H)+.
２－［４－［［クロロ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－ピリジル）－ジメチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］アミノ］－１－ピペリジル］酢酸（中間体ＪＸ）
Figure 2023518423001194
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［［クロロ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－ピリジル）－ジメチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］アミノ］－１－ピペリジル］アセテート
クロロ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－ピリジル）－ジメチル－オキソ－Ｎ－（４－ピペリジル）ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキサミド（１２０ｍｇ、１７４ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩、中間体ＪＷ）のＡＣＮ（２．０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２４０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（４０．７ｍｇ、２０９ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号５２９２－４３－３）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して残渣を得た。残渣を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ、収率９９％）を黄色油状物として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 688.3 (M+H)+.
工程２ － ２－［４－［［クロロ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－ピリジル）－ジメチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］アミノ］－１－ピペリジル］酢酸
ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［［クロロ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－ピリジル）－ジメチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］アミノ］－１－ピペリジル］アセテート（９０．０ｍｇ、１３０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２３１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（９０．０ｍｇ、収率９２％、ＴＦＡ塩）を褐色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 632.3 (M+H)+.
実施例１（方法１）：４－［２－［（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－３－メチル－１－［（２Ｓ）－３－メチル－１－（プロパン－２－スルホニル）ブタン－２－イル］－２－オキソピペリジン－３－イル］アセトアミド］－Ｎ－［７－［（４－［２－［（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－３－メチル－１－［（２Ｓ）－３－メチル－１－（プロパン－２－スルホニル）ブタン－２－イル］－２－オキソピペリジン－３－イル］アセトアミド］フェニル）ホルムアミド］ヘプチル］ベンズアミド（Ｉ－８）の合成
Figure 2023518423001195
４－アミノ－Ｎ－［７－［（４－アミノフェニル）ホルムアミド］ヘプチル］ベンズアミド（３０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、中間体Ｙ）および［（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－３－メチル－１－［（２Ｓ）－３－メチル－１－（プロパン－２－スルホニル）ブタン－２－イル］－２－オキソピペリジン－３－イル］酢酸（９３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、中間体ＡＪ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＤＩＥＡ（４２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（＋１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＦＡ）；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で６５％Ｂ～８５％Ｂ；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ；所望の画分を６．３分で回収）によって精製し、減圧下で濃縮し、凍結乾燥すると、表題化合物（７．９ｍｇ、７％）が白色固体として得られた。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.91-7.76 (m, 8H), 7.30-7.20 (m, 8H), 7.11-7.00 (m, 4H), 6.88-6.84 (m, 4H), 5.12 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 4.03 (dd, J = 13.9, 10.5 Hz, 2H), 3.56-3.46 (m, 2H), 3.41-3.32 (m, 6H), 3.18-3.09 (m, 2H), 3.07 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.63 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 13.7 Hz, 2H), 2.25-2.21 (m, 2H), 2.16 (dd, J = 13.7, 3.1 Hz, 2H), 1.67-1.64 (m, 4H), 1.51-1.25 (m, 26H), 0.70 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.58 (d, J = 6.9 Hz, 6H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 1468.9.
Figure 2023518423001196
Figure 2023518423001197
Figure 2023518423001198
Figure 2023518423001199
Figure 2023518423001200
Figure 2023518423001201
Figure 2023518423001202
Figure 2023518423001203
Figure 2023518423001204
Figure 2023518423001205
Figure 2023518423001206
 ａ方法１の工程１の生成物を、室温で３０分間、ＤＣＭ中ＴＦＡを用いてさらに脱保護した。最終生成物を分取ＨＰＬＣを介して精製した。ｂ工程１の後、生成物をＤＣＭ中ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ）で室温にて１時間脱保護した。最終生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。ｃカップリングの生成物を、室温で０．５～２時間、ＤＣＭ中ＴＦＡでさらに脱保護した。最終生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。ｄ（Ｍ＋３Ｈ）＋イオンとして報告されたＬＣＭＳ。
実施例２． （３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－Ｎ－（４－（（５－アミノペンチル）カルバモイル）フェニル）－６’’－クロロ－４’－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－２’’－オキソジスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３’’－インドリン］－５’－カルボキサミド（Ｉ－１）の合成
Figure 2023518423001207
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル（５－（４－（（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－６’’－クロロ－４’－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－２’’－オキソジスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３’’－インドリン］－５’－カルボキサミド）ベンズアミド）ペンチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－アミノペンチル）カルバメート（２０．８ｍｇ、１０３ｕｍｏｌ、２１．４ｕＬ、中間体ＡＺ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（３９．９ｍｇ、３０９ｕｍｏｌ、５３．８ｕＬ）および２－クロロ－１－メチル－ピリジン－１－イウム；ヨウ化物（３１．５８ｍｇ、１２３ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号５１６４４－９６－３）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで、４－［［クロロ（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］アミノ］安息香酸（６０．０ｍｇ、１０３ｕｍｏｌ、中間体ＡＭ）を添加し、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５６％～８６％、１０分）によって精製し、表題化合物（５０．０ｍｇ、収率６３％）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 766.1(M+1)+.
工程２ － （３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－Ｎ－（４－（（５－アミノペンチル）カルバモイル）フェニル）－６’’－クロロ－４’－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－２’’－オキソジスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３’’－インドリン］－５’－カルボキサミド（Ｉ－１）
ｔｅｒｔ－ブチル（５－（４－（（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－６’’－クロロ－４’－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－２’’－オキソジスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３’’－インドリン］－５’－カルボキサミド）ベンズアミド）ペンチル）カルバメート（４５．０ｍｇ、５８．６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１９％～４９％、１０分）によって精製し、表題化合物（２５．８ｍｇ、収率６６％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.37 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.80 - 4.73 (m, 1H), 4.72 - 4.64 (m, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 5H), 2.71 - 2.65 (m, 2H), 2.04 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 1H), 1.71 - 1.44 (m, 9H), 1.42 - 1.28 (m, 3H), 1.05 - 0.90 (m, 1H), 0.90 - 0.78 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 666.3 (M+1)+.
実施例３． ３－［４－［３－［４－［（４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－エトキシ－フェニル）－４，５－ビス（４－クロロフェニル）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－カルボニル］ピペラジン－１－イル］プロパ－１－イニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－４）の合成
Figure 2023518423001208
３－［１－オキソ－４－（３－ピペラジン－１－イルプロパ－１－イニル）イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１５０ｍｇ、３１２ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩、中間体ＡＹ）および（４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－エトキシ－フェニル）－４，５－ビス（４－クロロフェニル）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－カルボニルクロリド（１６５ｍｇ、３１２ｕｍｏｌ、中間体ＡＶ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＥＡ（１２１ｍｇ、９３６ｕｍｏｌ、１６３ｕＬ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を２５℃でＨ２Ｏ（１０．０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３７％～６７％、１０分）によって精製し、表題化合物（２０．０ｍｇ、収率７％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 - 11.00 (m, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 5H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.71 - 5.66 (m, 1H), 5.57 - 5.52 (m, 1H), 5.18 - 5.11 (m, 1H), 4.46 - 4.23 (m, 2H), 4.09 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.05 (s, 4H), 2.98 - 2.86 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 5H), 2.43 - 2.38 (m, 1H), 2.07 - 2.01 (m, 3H), 1.35 - 1.28 (m, 12H). LC-MS (ESI+) m/z 861.5 (M+H)+.
実施例４． Ｎ－［３－（３－アミノプロポキシ）プロピル］－４－［［２－［（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－［（１Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニルメチル）－２－メチル－プロピル］－３－メチル－２－オキソ－３－ピペリジル］アセチル］アミノ］ベンズアミド（Ｉ－５）の合成
Figure 2023518423001209
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［３－［［４－［［２－［（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－［（１Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニルメチル）－２－メチル－プロピル］－３－メチル－２－オキソ－３－ピペリジル］アセチル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］プロポキシ］プロピル］カルバメート
２－［（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－［（１Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニルメチル）－２－メチル－プロピル］－３－メチル－２－オキソ－３－ピペリジル］酢酸（５０．０ｍｇ、８７．９ｕｍｏｌ、中間体ＡＪ）のＡＣＮ（２ｍＬ）中の溶液に、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－プロパ－１－エン－１－アミン（１４．１ｍｇ、１０５ｕｍｏｌ）を２５℃で添加し、混合物を０．５時間撹拌した。次いで、ＡＣＮ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［３－［（４－アミノベンゾイル）アミノ］プロポキシ］プロピル］カルバメート（５３．２ｍｇ、１１４ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩、中間体ＡＲ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－２－アミン（３２．２ｍｇ、２６３ｕｍｏｌ）を反応混合物に２５℃で添加し、反応混合物を２．５時間撹拌した。完了したら、混合物に０．５ｍＬのＨ２Ｏを添加し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５１％～８１％、１０分）によって精製し、表題化合物（３１．０ｍｇ、収率３９％）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 901.2 (M+H)+.
工程２ － Ｎ－［３－（３－アミノプロポキシ）プロピル］－４－［［２－［（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－［（１Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニルメチル）－２－メチル－プロピル］－３－メチル－２－オキソ－３－ピペリジル］アセチル］アミノ］ベンズアミド（Ｉ－５）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［３－［［４－［［２－［（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－［（１Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニルメチル）－２－メチル－プロピル］－３－メチル－２－オキソ－３－ピペリジル］アセチル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］プロポキシ］プロピル］カルバメート（２０．０ｍｇ、２２．１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２．５０ｍＬ）を２５℃で添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で残渣を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５５％、１０分）によって精製し、表題化合物（１６．２ｍｇ、収率８６％、ＦＡ塩）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.39 - 8.34 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 - 7.26 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 5.03 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 2H), 3.44 - 3.40 (m, 8H), 3.13 - 3.02 (m, 3H), 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.21 - 2.05 (m, 4H), 1.78 - 1.67 (m, 4H), 1.32 - 1.26 (m, 9H), 0.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 801.2 (M+H)+.
実施例５． ４－［［２－［（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－［（１Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニルメチル）－２－メチル－プロピル］－３－メチル－２－オキソ－３－ピペリジル］アセチル］アミノ］－Ｎ－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］ベンズアミド（Ｉ－６）の合成
Figure 2023518423001210
２－［（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－［（１Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニルメチル）－２－メチル－プロピル］－３－メチル－２－オキソ－３－ピペリジル］酢酸（２０．０ｍｇ、３５．１ｕｍｏｌ、中間体ＡＪ）のＡＣＮ（０．５ｍＬ）中の溶液に、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－プロパ－１－エン－１－アミン（５．６４ｍｇ、４２．２ｕｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、上記溶液を、４－アミノ－Ｎ－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］ベンズアミド（２１．２ｍｇ、３５．１ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＡＵ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－２－アミン（１２．８ｍｇ、１０５ｕｍｏｌ）のＡＣＮ（０．５ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（０．１ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］）によって精製し、不純な生成物を得た。不純な生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］）によって精製して、表題化合物（１５．５ｍｇ、収率３８％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 - 10.64 (m, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.39 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.87 - 7.66 (m, 5H), 7.56 (dd, J = 7.6, 8.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.25 (m, 2H), 7.22 - 7.00 (m, 5H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 6.59 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.11 - 4.97 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 10.4, 14.4 Hz, 1H), 3.64 - 3.56 (m, 3H), 3.56 -3.52 (m, 4H), 3.52 - 3.50 (m, 4H), 3.50 - 3.48 (m, 2H), 3.46 - 3.41 (m, 2H), 3.40- 3.37(m , 2H), 3.26 -3.16 (m, 1H), 3.12 -3.02(m, 2H), 2.96 - 2.81 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 2H), 2.57 -2.53 (m, 2H), 2.21 - 1.96 (m, 4H), 1.32 - 1.25 (m, 9H), 0.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (ESI+) m/z 1117.6 (M+H)+.
実施例６（方法２）：（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－６’’－クロロ－４’－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（４－（（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）－２’’－オキソジスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３’’－インドリン］－５’－カルボキサミド（Ｉ－４３）の合成
Figure 2023518423001211
３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロパ－１－イニル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（４０ｍｇ、７８．３ｕｍｏｌ、ＴＦＡ、中間体ＢＢ）および４－［［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］アミノ］安息香酸（４５．６ｍｇ、７８．３ｕｍｏｌ、中間体ＡＭ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（５０．６ｍｇ、３９１ｕｍｏｌ、６８．２ｕＬ）およびＣＭＰＩ（２４．０ｍｇ、９４．０ｕｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４２％～７２％、８分）によって精製し、表題化合物（７．８６ｍｇ、収率１０％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 - 10.35 (m, 1H), 10.21 (s, 1H), 7.74 - 7.60 (m, 3H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 3H), 7.21 - 7.09 (m, 3H), 7.08 - 6.98(m, 2H), 6.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 4.8, 12.4 Hz, 1H), 4.79 - 4.72 (m, 1H), 4.71 - 4.64 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.10 - 3.78 (m, 2H), 3.69 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.28 - 3.18 (m, 3H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.98 - 1.78 (m, 3H), 1.69 - 1.43 (m, 7H), 1.42 - 1.32 (m, 1H), 1.09 - 0.90 (m, 1H), 0.89 - 0.77 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 960.3 (M+H)+.
Figure 2023518423001212
Figure 2023518423001213
Figure 2023518423001214
Figure 2023518423001215
Figure 2023518423001216
Figure 2023518423001217
Figure 2023518423001218
 ａ反応を、室温で０．５～２時間のいずれかで実行した。最終生成物を、適切な溶媒条件下での逆ＨＰＬＣおよび分取ＴＬＣを含む標準的な精製技術の下で単離した。ｂこの還元化合物はカップリング中に形成された。
実施例８（方法３）：（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－６’’－クロロ－４’－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ペンチル）カルバモイル）シクロヘキシル）－２’’－オキソジスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３’’－インドリン］－５’－カルボキサミド（Ｉ－６７）の合成
Figure 2023518423001219
クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボン酸（２０．０ｍｇ、４３．２ｕｍｏｌ、中間体ＣＩ）およびＨＯＢｔ（８．７５ｍｇ、６４．７ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の混合物に、ＥＤＣＩ（１２．４ｍｇ、６４．８ｕｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２７．９ｍｇ、２１４ｕｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次いで、４－アミノ－Ｎ－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチル］シクロヘキサンカルボキサミド（２０．３ｍｇ、４３．２ｕｍｏｌ、中間体ＣＭ）を添加し、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％３０％～６０％、１１．５分）によって精製し、表題化合物（６．８０ｍｇ、収率１７％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.33 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 - 6.91 (m, 3H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 1H), 3.52 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.01 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.66 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 2.62 - 2.57 (m, 2H), 2.08 - 1.85 (m, 4H), 1.78 - 1.68 (m, 3H), 1.64 - 1.51 (m, 6H), 1.42 - 1.33 (m, 4H), 1.31 - 1.19 (m, 8H), 0.83 - 0.75 (m, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 914.3 (M+H)+.
Figure 2023518423001220
Figure 2023518423001221
 ａ反応を、室温で０．５～１６時間のいずれかで実行した。最終生成物を、適切な溶媒条件下での逆ＨＰＬＣおよび分取ＴＬＣを含む標準的な精製技術の下で単離した。ｂピリジン中ＤＭＡＰを含むＥＤＣＩを室温で３０分間のカップリングに使用した。
実施例９（方法４）：（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－６’’－クロロ－４’－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（（５－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ペンチル）カルバモイル）フェニル）－４，４－ジメチル－２’’－オキソジスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３’’－インドリン］－５’－カルボキサミド（Ｉ－７４）の合成
Figure 2023518423001222
４－アミノ－Ｎ－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチル］ベンズアミド（３５．０ｍｇ、７５．５ｕｍｏｌ、中間体ＣＱ）およびクロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－ジメチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボン酸（４０．８ｍｇ、８３．０ｕｍｏｌ、中間体ＣＮ）のＡＣＮ（１．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＣＦＨ（５．４４ｍｇ、１５１ｕｍｏｌ）および１－メチルイミダゾール（６１．９ｍｇ、７５５ｕｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５４％～８４％、１１分）によって精製し、表題化合物（１２．９３ｍｇ、収率１８％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 10.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 10.38 - 10.04 (m, 1H), 10.34 - 10.03 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.82 ( d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 - 7.59 (m, 3H), 7.52 ( d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 6.86 ( d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.72 ( s, 1H), 5.33 (m, J = 5.2, 12.0 Hz, 1H), 4.92 - 4.50 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.26 - 3.20 (m, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.67 ( s, 2H), 2.64 - 2.60 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.94 - 1.74 (m, 2H), 1.73 - 1.50 (m, 6H), 1.50 - 1.21 (m, 4H), 1.20 - 0.97 (m, 2H), 0.92 (s, 3H), 0.62 ( s, 3H). LC-MS (ESI+) m/z 936.2 (M+H)+.

Figure 2023518423001223
Figure 2023518423001224
Figure 2023518423001225
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Figure 2023518423001249
Figure 2023518423001250
 ａ反応を、室温で３～１６時間のいずれかで実行した。最終生成物を、適切な溶媒条件下での逆ＨＰＬＣおよび分取ＴＬＣを含む標準的な精製技術の下で単離した。ｂ４Åモレキュラーシーブをカップリングに使用し、ＮＭＩを省略した。ｃこのアミンは、中間体ＤＯの工程１～２を介して合成した。
実施例１０（方法５）：３－［４－［６－［４－［［４－［１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－３－オキソ－１，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル］－Ｎ－メチルアニリノ］メチル］－１－ピペリジル］ヘキシル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－８４）の合成
Figure 2023518423001251
１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２－［４－［メチル（４－ピペリジルメチル）アミノ］フェニル］－１，４－ジヒドロイソキノリン－３－オン（５１．０ｍｇ、９３．０ｕｍｏｌ、ＴＦＡ、中間体ＥＣ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＡｃＯＫ（９１．３ｍｇ、９３０ｕｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。次いで、６－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソベンゾイミダゾール－４－イル］ヘキサナール（４９．９ｍｇ、１３９．６ｕｍｏｌ、中間体ＥＤ）を混合物に加え、２５℃で５分間攪拌した後、０℃でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２９．６ｍｇ、１３９６ｕｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。完了したら、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３３％～６３％、１０分）によって精製して、表題化合物（２３．８ｍｇ、収率２８％、ＴＦＡ）をオフホワイトの固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 889.5 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.35 (s, 4H), 7.03 (s, 1H), 6.98 - 6.95 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 - 6.83 (m, 2H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 5.41 - 5.31 (m, 1H), 4.48 - 4.41 (m, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.60 (s, 1H), 3.56 - 3.54 (m, 3H), 3.49 - 3.41 (m, 2H), 3.20 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.00 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.87 (m, 6H), 2.73 - 2.64 (m, 2H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 3H), 1.68 - 1.56 (m, 5H), 1.44 - 1.30 (m, 5H), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 3H).

Figure 2023518423001252
Figure 2023518423001253
Figure 2023518423001254
Figure 2023518423001255
Figure 2023518423001256
Figure 2023518423001257
Figure 2023518423001258
Figure 2023518423001259
Figure 2023518423001260
Figure 2023518423001261
Figure 2023518423001262
Figure 2023518423001263
 ａ反応を、－１０℃～室温のいずれかで２時間実行した。最終生成物を、適切な溶媒条件下での逆ＨＰＬＣおよび分取ＴＬＣを含む標準的な精製技術の下で単離した。ｂＤＣＭ中のＡｃＯＨをカップリングに使用した。ｃＤＣＭ中のＫＯＡｃをカップリングに使用した。ｄＤＣＭ中のＴＥＡを含むＡｃＯＨをカップリングに使用した。ｅＤＭＰ中のＡｃＯＨをカップリングに使用した。ｆ室温で２時間のＡＣＮ中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、Ｅｔ３ＳｉＨ、ＴＦＡを還元的アミノ化のために使用した。ｇ室温で１２時間のＤＣＥ中のＭｅ４ＮＢＨ（ＯＡｃ）３、ＫＯＡｃ（２当量）、およびＨＯＡｃ（２０当量）を還元的アミノ化のために使用した。
実施例１１：（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－６’’－クロロ－４’－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（３－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）アゼチジン－１－カルボニル）シクロブチル）－２’’－オキソジスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３’’－インドリン］－５’－カルボキサミド（Ｉ－８９）の合成
Figure 2023518423001264
クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボン酸（４０ｍｇ、８６．３ｕｍｏｌ、中間体ＣＩ）、３－［５－［２－［１－（３－アミノシクロブタンカルボニル）アゼチジン－３－イル］エチニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３７．６ｍｇ、８６．３ｕｍｏｌ、中間体ＣＨ）、ＥＤＣＩ（１９．８ｍｇ、１０３ｕｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．０５ｍｇ、８．６３ｕｍｏｌ、）の混合物をピリジン（１ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を５０℃に加熱した。３０分後、さらなる３－［５－［２－［１－（３－アミノシクロブタンカルボニル）アゼチジン－３－イル］エチニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３７．６ｍｇ、８６．３ｕｍｏｌ）を反応物に添加し、混合物を５０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、１１分）によって精製し、表題化合物（７．１２ｍｇ、収率８％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.22 - 10.95 (m, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.18 - 7.09 (m, 3H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.45 - 5.32 (m, 1H), 4.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 2H), 4.31 - 4.17 (m, 2H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.27 - 3.22 (m, 3H), 3.01 - 2.86 (m, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.37 - 2.31 (m, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 2H), 2.10 - 1.77 (m, 4H), 1.64 - 1.52 (m, 4H), 1.50 - 1.43 (m, 1H), 1.35 (s, 1H), 1.01 - 0.90 (m, 1H), 0.86 - 0.74 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 880.2 (M+1)+.
実施例１２ ４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－シアノ－５－（２，２－ジメチルプロピル）－１－ヘキシル－ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］－３－メトキシ－安息香酸（Ｉ－９０）の合成
Figure 2023518423001265
４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－シアノ－５－（２，２－ジメチルプロピル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］－３－メトキシ－安息香酸（５０．０ｍｇ、８１．１ｕｍｏｌ、中間体ＡＮ）およびヘキサナール（２０８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号６６－２５－１）のＡｃＯＨ（４ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を２０℃で１０分間隔で５回に分けて添加した。次いで、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。完了したら、反応混合物を濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：８５％～１００％、１１．５分）によって精製し、表題化合物（９．００ｍｇ、収率１６％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.05 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 4H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 4.75 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.05 - 2.99 (m, 1H), 2.13 (dd, J = 9.6, 15.2 Hz, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 1.43 - 1.36 (m, 2H), 1.31 - 1.23 (m, 5H), 1.07 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.85 (s, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 700.4 (M+1)+.
実施例１３ ４－［（５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）－７－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－６－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－６－シアノ－５－（２，２－ジメチルプロピル）－１－オキソ－３－ペンチル－３，５，７，７ａ－テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－２－イル］－３－メトキシ－安息香酸（Ｉ－９１）の合成
Figure 2023518423001266
４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－シアノ－５－（２，２－ジメチルプロピル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］－３－メトキシ－安息香酸（５０．０ｍｇ、８１．１ｕｍｏｌ、中間体ＡＮ）およびヘキサナール（２０８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号６６－２５－１）のＡｃＯＨ（４．０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を２０℃で１０分間隔で５回に分けて添加した。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：８５％～１００％、１１．５分）によって精製し、表題化合物（１８ｍｇ、収率３１％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.43 - 12.82 (m, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 2H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 4H), 4.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.89 (dd, J = 6.0, 16.0 Hz, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.36 - 1.24 (m, 5H), 0.89 - 0.82 (m, 3H), 0.64 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 698.4 (M+1)+.
実施例１４ ２－［［４－［［４－［１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－３－オキソ－１，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル］－Ｎ－メチル－アニリノ］メチル］シクロヘキシル］アミノ］－Ｎ－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチル］アセトアミド（Ｉ－９２）の合成
Figure 2023518423001267
２－［４－［（４－アミノシクロヘキシル）メチル－メチル－アミノ］フェニル］－１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－１，４－ジヒドロイソキノリン－３－オン（１４２ｍｇ、２３７ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＤＷ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）の溶液に、ＴＥＡ（７２．１ｍｇ，７１２ｕｍｏｌ）、ＫＩ（３．９４ｍｇ、２３．７ｕｍｏｌ）および２－クロロ－Ｎ－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチル］アセトアミド（１００ｍｇ、２３７ｕｍｏｌ、中間体ＤＸ）を添加した。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５５％、１０分）によって精製して、表題化合物（６．０５ｍｇ、収率３％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.34 (s, 4H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 4H), 6.54 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.93 (s, 1H), 5.33 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.61 - 3.50 (m, 1H), 3.36 - 3.33 (m, 3H), 3.12 - 3.03 (m, 6H), 2.86 (s, 3H), 2.73 - 2.54 (m, 4H), 2.33 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.67 - 1.54 (m, 5H), 1.47 - 1.39 (m, 2H), 1.30 - 1.27 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.00 - 0.89 (m, 4H); LC-MS (ESI+) m/z 946.7 (M+H)+.
実施例１５：（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－６’’－クロロ－４’－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）－１’－メチル－１’’－（ノナ－８－イン－１－イル）－２’’－オキソジスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３’’－インドリン］－５’－カルボキサミド（Ｉ－１２８）の合成
Figure 2023518423001268
クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－メチル－ノナ－８－イニル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボン酸（５０．０ｍｇ、８３．３ｕｍｏｌ、Ｉ－１２９）のＡＣＮ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－メチルイミダゾール（３４．２ｍｇ、４１６ｕｍｏｌ）、［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（７０．２ｍｇ、２５０ｕｍｏｌ）および３－アミノ－１－メチル－シクロブタノール（１７．２ｍｇ、１２５ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３６３３８１－２６－３）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６５％～９５％、１０分）によって精製して、表題化合物（５．８７ｍｇ、８．６０ｕｍｏｌ、収率１０％）を褐色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.56 - 7.44 (m, 2H), 7.36 - 7.26 (m, 1H), 7.14 - 6.99 (m, 3H), 6.89 - 6.89 (m, 1H), 4.38 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.72 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 3.29 - 3.18 (m, 3H), 2.81 (s, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 4H), 1.94 - 1.80 (m, 4H), 1.69 - 1.51 (m, 4H), 1.43 - 1.34 (m, 3H), 1.27 - 1.12 (m, 12H), 1.00 - 0.95 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 682.5 (M+H)+.
実施例１６：（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－６’’－クロロ－４’－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－１’－メチル－１’’－（ノナ－８－イン－１－イル）－２’’－オキソジスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３’’－インドリン］－５’－カルボン酸（Ｉ－１２９）の合成
Figure 2023518423001269
工程１ － メチルクロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－メチル－ノナ－８－イニル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキシレート
メチルクロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－メチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキシレート（３００ｍｇ、６１０ｕｍｏｌ、中間体ＣＩ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＤＢＵ（２７８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、２７６ｕＬ）および９－ヨードノン－１－イン（４５８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、中間体ＦＫ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル/酢酸エチル＝１：０～９５：５）によって精製して、表題化合物（６０．０ｍｇ、収率１６％）を褐色油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.57 - 7.37 (m, 2H), 7.14 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.53 - 3.41 (m, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.23 - 2.14 (m, 3H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.60 - 1.55 (m, 3H), 1.45 - 1.42 (m, 2H), 1.41 - 1.13 (m, 10H), 1.02 - 0.95 (m, 1H), 0.91 - 0.80 (m, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 613.4 (M+H)+.
工程２ － クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－メチル－ノナ－８－イニル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボン酸
メチルクロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－メチル－ノナ－８－イニル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキシレート（６０．０ｍｇ、９７．７ｕｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（７．０３ｍｇ、２９３ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ １０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～６５％、１１分）によって精製して、表題化合物（１０．３ｍｇ、収率１７％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.25 - 3.21 (m, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 3H), 2.75 - 2.71 (m, 1H), 2.15 - 2.11 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.63 - 1.47 (m, 4H), 1.43 - 1.35 (m, 4H), 1.30 - 1.13 (m, 8H), 1.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 599.4 (M+H)+.
実施例１７：（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－６’’－クロロ－４’－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）ピペリジン－１－カルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１’－メチル－２’’－オキソジスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３’’－インドリン］－５’－カルボキサミド（Ｉ－１３０）の合成
Figure 2023518423001270
工程１ － クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－Ｎ－［４－［４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エチニル］ピペリジン－１－カルボニル］－１－ビシクロ［２．２．２］オクタニル］－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキサミド
３－［５－［２－［１－（４－アミノビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボニル）－４－ピペリジル］エチニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３０６ｍｇ、４８４ｕｍｏｌ、ＴＦＡ、中間体ＦＲ）およびクロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボン酸（１９０ｍｇ、４１０ｕｍｏｌ、中間体ＣＩ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液に、１－メチルイミダゾール（１．０１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加してｐＨ＝８に調整した。次いで、［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（３４５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して残渣を得た。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（１２５ｍｇ、収率３２％）を白色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 962.3 (M+H)+.
工程２ － クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－Ｎ－［４－［４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エチニル］ピペリジン－１－カルボニル］－１－ビシクロ［２．２．２］オクタニル］－メチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキサミド
クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－Ｎ－［４－［４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エチニル］ピペリジン－１－カルボニル］－１－ビシクロ［２．２．２］オクタニル］－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキサミド（１２５ｍｇ、１２９ｕｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＯＯＨ（１．３１ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（１２５ｍｇ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３８ｍｇ、６４９ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。混合物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４７％～７８％、１０分）によって精製して、表題化合物（３３．４ｍｇ、収率２４％、ＦＡ）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 3H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.33 - 6.25 (m, 1H), 5.47 - 5.30 (m, 1H), 5.12 - 4.96 (m, 1H), 4.90 - 4.80 (m, 1H), 4.36 - 4.20 (m, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 3H), 2.96 - 2.84 (m, 2H), 2.80 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.84 (d, J = 8.4 Hz, 15H), 1.65 - 1.41 (m, 8H), 1.05 - 0.80 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 976.2 (M+H)+.
実施例１８：（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－６’’－クロロ－４’－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（（（５－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ペンチル）（メチル）アミノ）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１’－エチル－２’’－オキソジスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３’’－インドリン］－５’－カルボキサミド（Ｉ－１３１）の合成
Figure 2023518423001271
工程１ － クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－Ｎ－［４－［［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチル－メチル－アミノ］メチル］－１－ビシクロ［２．２．２］オクタニル］－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキサミド
３－［５－［５－［（４－アミノ－１－ビシクロ［２．２．２］オクタニル）メチル－メチル－アミノ］ペンチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（８０．０ｍｇ、１５０ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＦＵ）、クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボン酸（６９．６ｍｇ、１５０ｕｍｏｌ、中間体ＣＩ）および１－メチルイミダゾール（３７０ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１ｍＬ）中の混合物に、［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチルアンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（８４．３ｍｇ、３００ｕｍｏｌ）を２５℃で添加し、混合物を０．５時間撹拌した。完了したら、混合物をＨ２Ｏ（１ｍＬ）でクエンチし、濃縮して、表題化合物（８５．０ｍｇ、収率６０％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.09 - 6.93 (m, 4H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 - 6.64 (m, 1H), 5.37 - 5.31 (m, 1H), 4.48 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 2.99 - 2.82 (m, 2H), 2.78 - 2.68 (m, 2H), 2.66 - 2.58 (m, 4H), 1.80 (s, 5H), 1.68 - 1.41 (m, 20H), 1.34 - 1.21 (m, 6H), 1.06 - 0.60 (m, 5H).
工程２ － クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－Ｎ－［４－［［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチル－メチル－アミノ］メチル］－１－ビシクロ［２．２．２］オクタニル］－エチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキサミド
クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－Ｎ－［４－［［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンチル－メチル－アミノ］メチル］－１－ビシクロ［２．２．２］オクタニル］－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキサミド（７０．０ｍｇ、７４．３ｕｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（２０４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、４０％溶液）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５７ｍｇ、７４３ｕｍｏｌ）を添加し、２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ １０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６５％～９５％、１１分およびカラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２６％～４６％、１０分）によって精製し、表題化合物（３．４４ｍｇ、収率４．９％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 7.63 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 3H), 6.89 - 6.82 (m, 1H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.36 - 5.30 (m, 1H), 4.29 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 3H), 2.30 - 2.24 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 4H), 1.80 - 1.69 (m, 6H), 1.69 - 1.49 (m, 8H), 1.48 - 1.35 (m, 9H), 1.32 - 1.21 (m, 5H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.89 - 0.76 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 968.5 (M+H)+.
実施例１９：（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－６’’－クロロ－４’－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－１’’－（９－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ノナ－８－イン－１－イル）－１’－メチル－２’’－オキソジスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３’’－インドリン］－５’－カルボン酸（Ｉ－１３２）の合成
Figure 2023518423001272
クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－メチル－ノナ－８－イニル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボン酸（１５０ｍｇ、２５０ｕｍｏｌ、Ｉ－１２９）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４０７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２１．１ｍｇ、２５．０ｕｍｏｌ）および３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（８４．６ｍｇ、２５０ｕｍｏｌ、中間体Ｅ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４２％～７２％、１０分）によって精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ、５６．０ｕｍｏｌ、収率２２％）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 856.3 (M+H)+.
実施例２０：Ｃ（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－６’’－クロロ－４’－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－１’’－（９－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ノナ－８－イン－１－イル）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）－１’－メチル－２’’－オキソジスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３’’－インドリン］－５’－カルボキサミド（Ｉ－１３３）の合成
Figure 2023518423001273
工程１ － クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－［９－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ノナ－８－イニル］－メチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボン酸
クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－メチル－ノナ－８－イニル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボン酸（１２０ｍｇ、２００ｕｍｏｌ、Ｉ－１２９）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１６．９ｍｇ、２０．０ｕｍｏｌ）および３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６７．６ｍｇ、２００ｕｍｏｌ、中間体Ｂ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を逆相ＣＣ（水（０．１％ ＴＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製して、表題化合物（１０．０ｍｇ、１１．６ｕｍｏｌ、収率５．８％）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 857.2 (M+2)+.
工程２ － クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－［９－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ノナ－８－イニル］－Ｎ－（３－ヒドロキシ－３－メチル－シクロブチル）－メチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキサミド
クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－［９－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ノナ－８－イニル］－メチル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボン酸（１０．０ｍｇ、１１．６ｕｍｏｌ）のＡＣＮ（１．０ｍＬ）中の溶液に、１－メチルイミダゾール（９５８ｕｇ、１１．６ｕｍｏｌ）、［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（３．２７ｍｇ、１１．６ｕｍｏｌ）および３－アミノ－１－メチル－シクロブタノール（１．１８ｍｇ、１１．６ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３６３３８１－２６－３）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４６％～７６％、１０分）によって精製して、表題化合物（１．８１ｍｇ、１．９３ｕｍｏｌ、収率１６％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.53 (s, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 7.14 - 7.11 (m, 2H), 7.05 - 6.94 (m, 3H), 6.74 (dd, J = 2.8, 4.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.30 - 5.17 (m, 1H), 4.74 - 4.62 (m, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.54 - 3.45 (m, 2H), 3.21 - 3.09 (m, 3H), 3.01 - 2.64 (m, 6H), 2.47 (t, J = 6.4 Hz, 6H), 2.33 - 2.18 (m, 6H), 1.63 - 1.57 (m, 5H), 1.42 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 4H), 1.27 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 1.06 - 0.80 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 941.6 (M+3)+.
実施例２１：４－［（５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）－７－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－６－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－６－シアノ－５－（２，２－ジメチルプロピル）－３－［９－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ノナ－８－イニル］－１－オキソ－３，５，７，７ａ－テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－２－イル］－３－メトキシ－Ｎ－メチル－ベンズアミド（Ｉ－２１３）の合成
Figure 2023518423001274
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６．９１ｍｇ、２０．４ｕｍｏｌ、中間体Ｅ）、４－［（５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）－７－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－６－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－６－シアノ－５－（２，２－ジメチルプロピル）－３－ノナ－８－イニル－１－オキソ－３，５，７，７ａ－テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－２－イル］－３－メトキシ－Ｎ－メチル－ベンズアミド（１３．０ｍｇ、１７．０ｕｍｏｌ、実施例Ｉ－１２７）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６．６ｍｇ、５１．０ｕｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１．４４ｍｇ、１．７０ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６５％～９５％、１０分）によって精製し、表題化合物（４．．５８ｍｇ、収率２６％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.54 - 8.49 (m, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.07 (s, 2H), 5.40 - 5.33 (m, 1H), 4.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.74 - 4.69 (m, 1H), 4.64 - 4.59 (m, 1H), 4.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.31 - 3.31 (m, 3H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.80 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.42 - 2.37 (m, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.59 - 1.46 (m, 4H), 1.44 - 1.28 (m, 7H), 0.62 (s, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 1020.6 (M+H)+.
実施例２２：４－（（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－６’’－クロロ－４’－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－１’－（１０－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）デカ－９－イン－１－イル）－２’’－オキソジスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３’’－インドリン］－５’－カルボキサミド）安息香酸（Ｉ－２１４）の合成
Figure 2023518423001275
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４２．３ｍｇ、１２５ｕｍｏｌ、中間体Ｅ）および４－［［クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－デカ－９－イニル－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボニル］アミノ］安息香酸（９０．０ｍｇ、１２５ｕｍｏｌ、中間体ＨＸ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物にＣｓ２ＣＯ３（１２２ｍｇ、３７５ｕｍｏｌ）および［２－（２－アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ジシクロヘキシル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン；メタンスルホネート（１０．６ｍｇ、１２．５ｕｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６７％～９７％）によって精製し、表題化合物（３．７９ｍｇ、収率２．９％）を黄色固体として得た。 LC-MS (ESI+) m/z 975.3 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 - 12.54 (m, 1H), 11.11 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.36 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 2H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 6.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.41 - 5.34 (m, 1H), 4.61 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.93 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.75 - 1.57 (m, 4H), 1.57 - 1.48 (m, 5H), 1.46 - 1.38 (m, 3H), 1.31 (br d, J = 1.0 Hz, 4H), 1.27 - 1.17 (m, 6H), 1.15 (s, 1H), 1.03 - 0.89 (m, 2H).
実施例２３細胞生存率ＣＴＧアッセイ
０日目：化合物またはＤＭＳＯ ６０ｎＬをプレートマップとして細胞プレートにスタンプした。ＲＳ４１１細胞を８００ ｒｐｍで５分間遠心分離し、培養培地で懸濁し、Ｃｏｕｎｔｅｓｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で計数した。推奨情報に合わせて細胞密度を調整した。３０μＬの細胞溶液（１０００細胞/ウェル）をプレートマップとしてアッセイプレートに添加し、３０ｕＬの培地をプレートマップとしてカラム２およびカラム２３に添加した。プレートを短時間スピンダウンした。化合物の最終濃度は１０μＭ（３倍希釈および１１用量）で開始し、最終ＤＭＳＯ濃度は０．２％であった。プレートを短時間スピンダウンし、３７℃、５％ ＣＯ２で１～４日間インキュベートした。
１日目～４日目：アッセイプレートを約１０分間室温に平衡化させ、化合物の沈殿を９６時間で観察した。３０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬を各ウェルに添加し、プレートを１０００ｒｐｍで３０秒間遠心分離した。プレートを１分間振盪し、１０００ｒｐｍで３０秒間遠心分離した。プレートを室温で１０分間インキュベートして発光シグナルを安定化し、ルミネセンスをＥｎＶｉｓｉｏｎによって読み取った。
ＲＳ４１１ ＩＣ５０の結果を表１３に示す。ＩＣ５０の文字コードは、細胞の５０％に影響を及ぼすのに必要な化合物の濃度を示す：Ａ＜０．０５μＭ）、Ｂ（０．０５～０．１μＭ）、Ｃ（０．１～０．５μＭ）、Ｄ（０．５～１．０μＭ）、およびＥ（＞１．０μＭ）。

Figure 2023518423001276
Figure 2023518423001277
Figure 2023518423001278
Figure 2023518423001279
本発明者らは、本発明のいくつかの実施形態を記載しているが、本発明者らの基本的な実施例は、改変されて、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供してもよいことは明白である。したがって、本発明の範囲は、例として表されている具体的な実施形態によってよりもむしろ、添付の特許請求の範囲によって規定されるべきであることが理解されよう。

Claims (30)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2023518423001280
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式中、
    ＭＢＭは、ＭＤＭ２タンパク質に結合することができるＭＤＭ２結合部分であり、式Ｉの前記化合物は、以下の式：
    Figure 2023518423001281
    Figure 2023518423001282
    Figure 2023518423001283
    Figure 2023518423001284
     から選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式中、
    Ｘは、－ＣＲ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、および－ＮＲ－から選択され；
    各Ｒは、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、４～７員飽和または部分不飽和の炭素環式または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、または：同じ原子上の２つのＲ基は、必要に応じてそれらの介在原子と一緒になって、それらが結合している前記原子に加えて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和、部分不飽和またはヘテロアリール環を形成し、
    ＹおよびＺは、－ＣＲ＝および－Ｎ＝から独立して選択され；
    環Ｗは、ベンゾ、および、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、フェニル、５～１０員のアリール、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリールから選択される、必要に応じて置換された単環式または二環式環であり；
    Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素およびＣ１－６アルキルから選択され；
    Ｒ５は、フェニル、５～１０員アリール、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリールから選択される、必要に応じて置換された単環式または二環式環から選択され；
    Ｒ６は、水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２から選択され；
    Ｒ７は、水素およびＲＡから選択され；
    各ＲＡは、独立して、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、３～７員飽和または部分不飽和の炭素環式または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
    Ｒ８は、－Ｃ（Ｏ）ＲおよびＲＡから選択され；
    Ｒ９は、環Ｗ上のモノ置換基、ビス置換基またはトリ置換基であり、前記置換基の各々は、独立して、ハロゲンおよび必要に応じて置換されたＣ１－６脂肪族から選択され；
    Ｒ１０は、フェニル、５～１０員アリール、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリールから選択される、必要に応じて置換された単環式または二環式環から選択され；
    Ｒ１１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２であり；
    Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素およびＲＡから選択されるか、または：
    Ｒ１２およびＲ１３は、必要に応じてそれらの介在原子と一緒になって、必要に応じて置換された３～８員飽和、部分不飽和、炭素環式または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成し；
    Ｒ１４はＲＡであり；
    Ｒ１５は－ＣＮであり；
    Ｒ１６は、ＲＡ、－ＯＲ、－（ＣＲ２）０－６－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－（ＣＲ２）０－６－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－（ＣＲ２）０－６－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－（ＣＲ２）０－６－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－（ＣＲ２）０－６－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－（ＣＲ２）０－６－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２から選択され；
    Ｒ１７は、－（ＣＲ２）０－６－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２から選択され；
    Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、水素およびＲＡから選択され；
    Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、ＲＡ、ハロゲンおよび－ＯＲから選択され、または：
    Ｒ２０およびＲ２１は、必要に応じてそれらの介在原子と一緒になって、縮合５～７員部分不飽和の炭素環式もしくは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する縮合５～６員ヘテロアリール環を形成し；
    Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、およびＲ２７は、独立して、水素、ＲＡ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－ＮＲ２、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２から選択され；
    Ｒ２４、Ｒ２６、およびＲ２８は、独立して、水素、ＲＡ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、および－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２から選択され；
    Ｒ１’およびＲ２’は、独立して、ハロゲン、－Ｃ≡ＣＲ、－ＣＮ、－ＣＦ３、および－ＮＯ２から選択され；
    Ｒ３’は、－ＯＲであり；
    Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’は、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＲ２、－ＯＲ、－ＳＲ、および－Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択され；
    Ｒ７’は、モノ置換基、ビス置換基またはトリ置換基であり、前記置換基の各々は、独立してハロゲンから選択され；
    Ｒ８’は、モノ置換基、ビス置換基またはトリ置換基であり、前記置換基の各々は、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－Ｃ≡ＣＲ、－ＮＯ２、および－ＯＲから選択され；
    Ｒ９’は、ＲＡであり；
    Ｚ１は、水素、ハロゲン、および－ＯＲから選択され；
    Ｒ１０’およびＲ１１’は、独立して、水素およびＲＡから選択され；
    Ｒ１２’は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、および－Ｓ（Ｏ）Ｒから選択され；
    Ｒ１’’は、水素およびＲＡから選択され；
    Ｌは、共有結合または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝Ｃ１－５０炭化水素鎖であり、Ｌの０～６個のメチレン単位は、独立して、－Ｃ（Ｄ）（Ｈ）－、－Ｃ（Ｄ）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓｉ（Ｒ）２－、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）－、－Ｓｉ（ＯＨ）２－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、
    Figure 2023518423001285
     によって置き換えられ；
    各－Ｃｙ－は、独立して、フェニレニル、８～１０員二環式アリーレニル、４～７員飽和または部分不飽和カルボシクリレニル、４～１１員飽和または部分不飽和スピロカルボシクリレニル、８～１０員二環式飽和または部分不飽和カルボシクリレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和または部分不飽和ヘテロシクリレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～１１員飽和または部分不飽和スピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式飽和または部分不飽和ヘテロシクリレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリーレニル、または、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
    ｒは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；および
    ＤＩＭは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＬＢＭ）、リジン模倣物および水素から選択される分解部分である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  2. 式Ｉ：
    Figure 2023518423001286
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式中、
    ＭＢＭは、ＭＤＭ２タンパク質に結合することができるＭＤＭ２結合部分であり、式Ｉの前記化合物は、以下の式：
    Figure 2023518423001287
     から選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式中、
    Ｒ１’’は、水素およびＲＡから選択され；
    各ＲＡは、独立して、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、３～７員飽和または部分不飽和の炭素環式または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり：Ｒ１０は、フェニル、５～１０員アリール、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリールから選択される、必要に応じて置換された単環式または二環式環から選択され；
    Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素およびＲＡから選択されるか、または：
    Ｒ１２およびＲ１３は、必要に応じてそれらの介在原子と一緒になって、必要に応じて置換された４～８員飽和、部分不飽和、炭素環式または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成し；
    Ａ５は、－Ｃ（Ｒ１８ａ）＝および－Ｎ＝から選択され；
    Ａ６は、－Ｃ（Ｒ１８ｂ）＝および－Ｎ＝から選択され；
    Ａ７は、－Ｃ（Ｒ１８ｄ）＝および－Ｎ＝から選択され；
    Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、Ｒ１８ｃ、およびＲ１８ｄは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＲＡおよび－ＯＲから選択され；
    各Ｒは、独立して、水素、またはＣ１－６脂肪族、フェニル、４～７員飽和または部分不飽和の炭素環式または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
    環Ｗは、ベンゾ、ならびに、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールから選択される、必要に応じて置換された縮合環であり；
    Ｑ１は、アルキレニル、フェニレニル、ヘテロアリーレニル、シクロアルキレニルおよびヘテロシクレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の基であり；
    Ｌは、共有結合または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝Ｃ１－５０炭化水素鎖であり、Ｌの０～６個のメチレン単位は、独立して、－Ｃ（Ｄ）（Ｈ）－、－Ｃ（Ｄ）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓｉ（Ｒ）２－、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）－、－Ｓｉ（ＯＨ）２－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、
    Figure 2023518423001288
     によって置き換えられ；
    各－Ｃｙ－は、独立して、フェニレニル、８～１０員二環式アリーレニル、４～７員飽和または部分不飽和カルボシクリレニル、４～１１員飽和または部分不飽和スピロカルボシクリレニル、８～１０員二環式飽和または部分不飽和カルボシクリレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和または部分不飽和ヘテロシクリレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～１１員飽和または部分不飽和スピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式飽和または部分不飽和ヘテロシクリレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリーレニル、または、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
    ｒは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；および
    ＤＩＭは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＬＢＭ）、リジン模倣物および水素から選択される分解部分である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  3. ＬＢＭが、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分、ＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分、ＩＡＰ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分、またはＭＤＭ２ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分である、請求項１または請求項２のいずれかに記載の化合物。
  4. ＬＢＭがセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、前記化合物が、式Ｉ－ａ：
    Figure 2023518423001289
     である化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式中、
    Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
    Figure 2023518423001290
     から選択される二価部分であり；
    Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
    Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
    Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１－４脂肪族であり；
    各Ｒ２は、独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    環Ａは、
    Figure 2023518423001291
    Figure 2023518423001292
     から選択される二環式または三環式環であり、
    環Ｂは、６員アリール、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５～７員飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、ならびに、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、または－ＳＲから選択され；
    各Ｒ４は、独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    Ｒ５は、水素、Ｃ１－４脂肪族、または－ＣＮであり；
    各Ｒ６は、独立して、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、３～７員飽和または部分不飽和の炭素環式または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
    Ｌ１は、共有結合またはＣ１－３の二価の直鎖もしくは分枝の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、前記鎖の１～２個のメチレン単位は、独立して必要に応じて、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で置き換えられており；
    ｍは、０、１、２、３または４であり；
    各Ｒは、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、または：
    同じ窒素上の２つのＲ基は、必要に応じてそれらの介在原子と一緒になって、前記窒素に加えて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和、部分不飽和またはヘテロアリール環を形成する、請求項３に記載の化合物。
  5. ＬＢＭがセレブロンＥ３リガーゼ結合部分であり、前記化合物が、式Ｉ－ｄ：
    Figure 2023518423001293
     である化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式中、
    Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
    Figure 2023518423001294
     から選択される二価部分であり；Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
    Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
    Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１－４脂肪族であり；
    環Ｃは、
    Figure 2023518423001295
    Figure 2023518423001296
     から選択される単環式または二環式環であり；
    Ｒ２およびＲ３ａの各々は、独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    環Ｄは、６員アリール、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５～７員飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
    各Ｒ４は、独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；Ｒ５は、水素、Ｃ１－４脂肪族、または－ＣＮであり；
    各Ｒ６は、独立して、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
    Ｌ１は、共有結合またはＣ１－３の二価の直鎖もしくは分枝の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、前記鎖の１～２個のメチレン単位は、独立して必要に応じて、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で置き換えられており；ｍは、０、１、２、３または４であり；
    ｎは、０、１、２、３または４であり；
    ｐは、０または１であり、ｐが０である場合、環Ｃと環Ｄとを連結する結合は、
    Figure 2023518423001297
     に連結され；および
    各Ｒは、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、または：同じ窒素上の２つのＲ基は、必要に応じてそれらの介在原子と一緒になって、前記窒素に加えて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和、部分不飽和またはヘテロアリール環を形成する、請求項３に記載の化合物。
  6. ＬＢＭがセレブロンＥ３リガーゼ結合部分であり、前記化合物が、式Ｉ－ｆ：
    Figure 2023518423001298
     である化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式中、
    Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
    Figure 2023518423001299
     から選択される二価部分であり；
    Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
    Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
    Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１－４脂肪族であり；
    環Ｃは、
    Figure 2023518423001300
    Figure 2023518423001301
    Figure 2023518423001302
    Figure 2023518423001303
     から選択される単環式または二環式環であり；
    各々またはＲ２およびＲ３ａは、独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    環Ｄは、６員アリール、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５～７員飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
    各Ｒ４は、独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；Ｒ５は、水素、Ｃ１－４脂肪族、または－ＣＮであり；
    各Ｒ６は、独立して、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；Ｌ１は、共有結合またはＣ１－３の二価の直鎖もしくは分枝の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、前記鎖の１～２個のメチレン単位は、独立して必要に応じて、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で置き換えられており；ｍは、０、１、２、３または４であり；
    ｎは、０、１、２、３または４であり；
    ｐは、０または１であり；および
    各Ｒは、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、または：同じ窒素上の２つのＲ基は、必要に応じてそれらの介在原子と一緒になって、前記窒素に加えて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和、部分不飽和またはヘテロアリール環を形成する、請求項３に記載の化合物。
  7. ＬＢＭがセレブロンＥ３リガーゼ結合部分であり、前記化合物が、式Ｉ－ｈ：
    Figure 2023518423001304
     である化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式中、
    Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
    Figure 2023518423001305
     から選択される二価部分であり；Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
    Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
    Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１－４脂肪族であり；
    各Ｒは、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、または：同じ窒素上の２つのＲ基は、それらの介在原子と一緒になって、前記窒素に加えて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和、部分不飽和またはヘテロアリール環を形成し；
    各Ｒ２は、独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    各Ｒ６は、独立して、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
    環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇの各々は独立して、６員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５～７員飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇの各々は独立して必要に応じて１～２個のオキソ基でさらに置換されており；
    Ｌ１は、共有結合またはＣ１－３の二価の直鎖もしくは分枝の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、前記鎖の１～２個のメチレン単位は、独立して必要に応じて、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で置き換えられており；およびｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６である、請求項１に記載の化合物。
  8. ＬＢＭがセレブロンＥ３リガーゼ結合部分であり、前記化合物が、式Ｉ－ｉｉ：
    Figure 2023518423001306
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式中、
    環Ｍは、
    Figure 2023518423001307
     から選択され；
    Ｘ１、Ｘ６、およびＸ７の各々は、独立して、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
    Figure 2023518423001308
     から選択される二価部分であり；
    Ｘ３およびＸ５の各々は、独立して、共有結合、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＳｉＲ２－から選択される二価部分であり；
    Ｘ４は、
    Figure 2023518423001309
     から選択される三価部分であり；
    各Ｒは、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、または：
    同じ窒素上の２つのＲ基は、それらの介在原子と一緒になって、前記窒素に加えて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和、部分不飽和またはヘテロアリール環を形成し；
    各Ｒ３ａは、独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－ＳｉＲ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    各Ｒ６は、独立して、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
    各Ｒ７は、独立して、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－ＳｉＲ３、または必要に応じて置換されたＣ１－４脂肪族であり；または
    Ｒ７およびＸ１またはＸ３は、それらの介在原子と一緒になって、５～７員飽和、部分不飽和、炭素環式環またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成し；
    同じ炭素上の２つのＲ７基は、必要に応じてそれらの介在原子と一緒になって、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員スピロ縮合環または４～７員複素環式環を形成し；
    隣接する炭素原子上の２つのＲ７基は、必要に応じてそれらの介在原子と一緒になって、３～７員飽和、部分不飽和、炭素環式環またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１３員飽和、部分不飽和、有橋複素環式環もしくはスピロ複素環式環を形成し；
    環Ｄは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む６～１０員アリールまたはヘテロアリール、５～７員飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、または、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
    Ｌ１は、共有結合またはＣ１－３の二価の直鎖もしくは分枝の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、前記鎖の１～２個のメチレン単位は、独立して必要に応じて、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で置き換えられており；
    ｎは、０、１、２、３、または４であり；および
    ｑは、０、１、２、３、または４である、請求項１に記載の化合物。
  9. 前記セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分が、
    Figure 2023518423001310
    Figure 2023518423001311
     から選択される、請求項３～８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. ＬＢＭがＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、前記化合物が、以下の式：
    （ｉ）
    Figure 2023518423001312
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、前記可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、およびＹの各々が、その各々の全体が本明細書に参考として援用される国際公開第２０１９／０８４０２６号に定義および記載されている通りであるもの；ならびに
    （ｉｉ）
    Figure 2023518423001313
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、前記可変物Ｒ１、Ｒ３、およびＹの各々が、その各々の全体が本明細書に参考として援用される国際公開第２０１９／０８４０３０号に定義および記載されている通りであるもの、
    のいずれかから選択される、請求項３に記載の化合物。
  11. ＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分が、
    Figure 2023518423001314
    Figure 2023518423001315
     から選択される、請求項３または請求項１０に記載の化合物。
  12. ＬＢＭがＩＡＰ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、前記化合物が、以下の式：
    （ｉ）
    Figure 2023518423001316
    Figure 2023518423001317
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、前記可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各々が、国際公開第２０１７／０１１５９０号および米国特許出願公開第２００７／０３７００４号に定義および記載されている通りであるもの；ならびに
    （ｉｉ）
    Figure 2023518423001318
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、前記可変物Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の各々が、国際公開第２０１４／０４４６２２号、米国特許出願公開第２０１５／０２２５４４９号、国際公開第２０１５／０７１３９３号および米国特許出願公開第２０１６／０２７２５９６号に記載および定義されている通りであるもの、
    のいずれかから選択される、請求項３に記載の化合物。
  13. 前記ＩＡＰ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分が、
    Figure 2023518423001319
    Figure 2023518423001320
     から選択される、請求項３または請求項１２に記載の化合物。
  14. 前記ＭＤＭ２ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分が、
    Figure 2023518423001321
     から選択される、請求項３に記載の化合物。
  15. 前記化合物が、表１に示される化合物のいずれか１つから選択される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  16. 請求項１５に記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルとを含む、薬学的組成物。
  17. 追加の治療剤をさらに含む、請求項１６に記載の薬学的組成物。
  18. 患者または生物学的サンプル中のＭＤＭ２タンパク質を分解する方法であって、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的組成物を、前記患者に投与するか、または前記生物学的サンプルと接触させることを含む、方法。
  19. 患者におけるＭＤＭ２により媒介される障害、疾患または症状を処置する方法であって、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
  20. 追加の治療剤の投与をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
  21. 患者を処置する方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を前記患者に投与することを含み、前記患者が、癌、慢性自己免疫障害、炎症症状、増殖性障害、敗血症またはウイルス感染症を有する、方法。
  22. 前記患者が癌を有する、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記癌が、副腎癌、腺房細胞癌腫、聴神経腫瘍、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤血球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌腫、アデノーマ、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌腫、脂肪組織新生物、副腎皮質癌腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、侵襲性ＮＫ細胞白血病、エイズ関連リンパ腫、肺胞横紋筋肉腫、肺胞軟部肉腫、骨芽細胞性線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様、Ｂ細胞性慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、Ｂ細胞性リンパ腫、基底細胞癌腫、胆道癌、膀胱癌、芽腫、骨癌、ブレナー腫瘍、ブラウン腫瘍、バーキットリンパ腫、乳癌、脳腫瘍、癌腫、非浸潤癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、腎臓明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮頸癌、大腸癌、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、体細胞性神経上皮腫瘍、異形成癌、胚性癌腫、内分泌腺新生物、内胚葉洞腫瘍、腸疾患関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節腫、消化器癌、胚細胞腫瘍、妊娠絨毛癌、巨大細胞線維芽腫、骨巨大細胞腫瘍、グリア系腫瘍、多形神経膠芽腫、グリオーマ、大脳神経膠腫症、グルカゴン腫、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、女性腺芽腫、胆嚢癌、胃癌、ヘアリーセル白血病、血管芽腫、頭頸部癌、血管周皮腫、血液悪性腫瘍、肝芽腫、肝脾臓Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌腫、腸癌、腎癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性中線癌腫、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳房髄質癌腫、甲状腺髄質癌、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌腫、混合ミュラー腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織新生物、菌状息肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、鼻咽頭癌腫、神経鞘腫、神経芽腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼球癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、膨大細胞腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経節腫、松果体芽細胞腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、プラズマシトーマ多発胚腫、前駆Ｔリンパ芽球腫、中枢神経系原発リンパ腫、原発性胸水リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌腫、腎髄質癌腫、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒター変容症、直腸癌、肉腫、神経鞘腫症、精上皮腫、セルトリ細胞腫、精上皮腫、印環細胞腫、皮膚癌、小青円形細胞腫、小細胞癌腫、軟組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性いぼ、脊髄腫瘍、脾臓辺縁帯リンパ腫、扁平上皮癌腫、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌腫、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、テコマ甲状腺癌、移行細胞癌腫、咽頭癌、尿路系癌、泌尿器癌、尿路上皮癌、ぶどう膜黒色腫、子宮癌、疣状癌、視覚路ゴーマ、外陰癌、膣癌、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍から選択される、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記癌が、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病混合型白血病、ＮＵＴ正中線癌腫、多発性骨髄腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、および乳癌からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
  25. 追加の治療剤の投与をさらに含む、請求項２１～２４のいずれか１項に記載の方法。
  26. 患者におけるＭＤＭ２により媒介される障害、疾患または症状を処置するための医薬の製造における請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  27. 追加の治療剤をさらに含む、請求項２６に記載の使用。
  28. 前記ＭＤＭ２により媒介される障害、疾患または症状が癌である、請求項２６に記載の使用。
  29. 前記癌が、副腎癌、腺房細胞癌腫、聴神経腫瘍、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤血球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌腫、アデノーマ、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌腫、脂肪組織新生物、副腎皮質癌腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、侵襲性ＮＫ細胞白血病、エイズ関連リンパ腫、肺胞横紋筋肉腫、肺胞軟部肉腫、骨芽細胞性線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様、Ｂ細胞性慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、Ｂ細胞性リンパ腫、基底細胞癌腫、胆道癌、膀胱癌、芽腫、骨癌、ブレナー腫瘍、ブラウン腫瘍、バーキットリンパ腫、乳癌、脳腫瘍、癌腫、非浸潤癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、腎臓明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮頸癌、大腸癌、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、体細胞性神経上皮腫瘍、異形成癌、胚性癌腫、内分泌腺新生物、内胚葉洞腫瘍、腸疾患関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節腫、消化器癌、胚細胞腫瘍、妊娠絨毛癌、巨大細胞線維芽腫、骨巨大細胞腫瘍、グリア系腫瘍、多形神経膠芽腫、グリオーマ、大脳神経膠腫症、グルカゴン腫、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、女性腺芽腫、胆嚢癌、胃癌、ヘアリーセル白血病、血管芽腫、頭頸部癌、血管周皮腫、血液悪性腫瘍、肝芽腫、肝脾臓Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌腫、腸癌、腎癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性中線癌腫、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳房髄質癌腫、甲状腺髄質癌、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌腫、混合ミュラー腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織新生物、菌状息肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、鼻咽頭癌腫、神経鞘腫、神経芽腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼球癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、膨大細胞腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経節腫、松果体芽細胞腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、プラズマシトーマ多発胚腫、前駆Ｔリンパ芽球腫、中枢神経系原発リンパ腫、原発性胸水リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌腫、腎髄質癌腫、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒター変容症、直腸癌、肉腫、神経鞘腫症、精上皮腫、セルトリ細胞腫、精上皮腫、印環細胞腫、皮膚癌、小青円形細胞腫、小細胞癌腫、軟組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性いぼ、脊髄腫瘍、脾臓辺縁帯リンパ腫、扁平上皮癌腫、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌腫、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、テコマ甲状腺癌、移行細胞癌腫、咽頭癌、尿路系癌、泌尿器癌、尿路上皮癌、ぶどう膜黒色腫、子宮癌、疣状癌、視覚路ゴーマ、外陰癌、膣癌、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍から選択される、請求項２８に記載の使用。
  30. 前記癌が、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病混合型白血病、ＮＵＴ正中線癌腫、多発性骨髄腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、および乳癌からなる群から選択される、請求項２９に記載の使用。
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