KR20150058222A - 2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1h-벤조[b]다이아제핀 및 암 치료에서의 이의 용도 - Google Patents

2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1h-벤조[b]다이아제핀 및 암 치료에서의 이의 용도 Download PDF

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앤드류 포레스트 도넬
로버트 케스터
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 암 치료에서의 상기 화합물의 사용 방법이 개시된다:
Figure pct00064

상기 식에서, W, Y, Z, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본원에 기술된 바와 같다.

Description

2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[B]다이아제핀 및 암 치료에서의 이의 용도{2-OXO-2,3,4,5-TETRAHYDRO-1H-BENZO[B]DIAZEPINES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CANCER}
본 발명은 세포사멸 단백질 억제제(IAP)에 결합된 SMAC 단백질의 억제제, 및/또는 IAP에 결합되는 활성 카스파제 단백질의 억제제로서 작용하는, 분지형 다이아제핀온에 관한 것이다. 이러한 분자들은 암, 특히 고체 종양의 완화, 치료 또는 조절에 유용하다.
이들 화합물은, XIAP 및 cIAP를 비롯한 IAP 단백질의 BIR2 및/또는 BIR3 영역에 결합되어 카스파제 캐스케이드의 활성화 또는 재활성화를 유발하고, 따라서 암을 비롯한 증식성 질환의 치료에 유용하다.
암은, 종양의 국부적 팽창, 및 잠재적으로 원거리 전이를 유발하는 조절되지 않는 세포 성장 질환이다. 암 세포가 자라는 하나의 매커니즘은 세포사멸, 또는 프로그래밍된 세포 죽음을 회피하는 것이다. 세포사멸 경로의 변경은, 표준 치료(예컨대, 화학요법제 또는 방사선)에 저항하는 암세포, 및 암의 발생 및 진행과 연결되어 있다. 예컨대, 문헌 [E. Dean et al., "X-linked inhibitor of apoptosis protein as a therapeutic target," Expert Opin. Ther. Targets (2007) 11(11):1459-1471] 참조.
세포사멸에 대한 두 가지 기본적인 경로는 내부 경로 및 외부 경로이다. 내부 세포사멸 경로는 세포 스트레스 및 약물-유도된 DNA 손상을 비롯한 다양한 매커니즘에 의해 개시될 수 있다. 외부 경로는 케모카인(chemokine)에 의한 사멸 수용체의 활성화에 의해 개시될 수 있다. 어느 경로의 개시이든 카스파제라 불리는 프로테아제의 부류의 활성화를 유발한다. 활성화되면, 카스파제는, 반응기(effector) 카스파제 3 및 7의 활성화 및 최후 세포 사멸을 유도하는 캐스케이드를 발생시키는 다양한 기질을 절단하는 작용을 할 수 있다. 단백질의 IAP 부류는 카스파제에 결합하고 그의 활성을 억제하여 세포사멸을 막을 수 있다. 예컨대, 상기 딘(Dean)의 문헌(1460 페이지) 참조.
IAP는 바큘로바이러스(baculoviral) IAP 반복 (BIR) 영역이라 불리는 상동 구조 영역의 3개 이하의 사본, BIR1, BIR2 및 BIR3를 포함할 수 있다. 원형의 IAP, cIAP 및 XIAP의 BIR3 영역은, 활성화된 카스파제 9에 부착되어 이를 억제할 수 있다. BIR2 영역은, 대조적으로, 카스파제 3 및 7에 부착되어 이를 억제할 수 있다. 선세포사멸 단백질 Smac(디아블로(DIABLO)로도 공지됨)은 활성화된 카스파제와 경쟁하는 IAP의 BIR2 및 BIR3 영역을 차단하여 IAP로부터의 활성화된 카스파제의 방출을 야기하고 세포사멸 프로그램의 경쟁을 유발시킬 수 있다. 예컨대, 문헌[S. Wang, "Design of Small-Molecule Smac Mimetics as IAP Antagonists," Current Topics in Microbiology and Immunology 348, DOI 10.1007/82_2010_111, pp. 89-113] 참조.
펩타이드 및 소분자는 XIAP 및 cIAP의 BIR3 영역에 결합되어, Smac 단백질의 거동을 모방하고 활성화된 카스파제를 방출하는 것으로 보고되었다. 예컨대, 문헌[Dean, supra; and M. Gyrd-Hanse et al., "IAPs: From caspase inhibitors to modulators of NF-κB, inflammation and cancer," Nature Review/Cancer, August 2010, Vol 10:561-574] 참조.
본 발명의 하나의 양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00001
상기 식에서, W, Y, Z, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본원에 기술된 바와 같다.
본 발명은 또한, 본 발명의 하나 이상의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 포유류, 특히 인간에서 특히 고체 종양, 예컨대 폐, 최장, 결장, 유방, 골 및 전립선 암을 비롯한 암의 완화, 조절 또는 치료 방법에 관한 것이고, 이는 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료 효과량을 상기 포유류에 투여하는 것을 포함한다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적이고 과학적인 용어는 본 발명이 속한 당업계 통상의 기술 중 하나로 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본원에서, 하기 용어는 하기 정의를 가질 것이다.
"알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자의 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소를 의미한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 더욱 특정 실시양태에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 본원에서, "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미한다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸(또한 n-부틸로도 공지됨), 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다. 알킬 기는 임의적으로 중수소, 예컨대, -CD3, -CD2CD3 등이 풍부할 수 있다.
"아릴"은 6 내지 19개의 탄소 고리 원자를 포함하는 1가 방향족 카보사이클릭 모노- , 바이- 또는 트라이사이클릭 고리 시스템을 의미한다. 아릴 잔기의 예는, 비제한적으로, 페닐, 나프틸(또는 나프탈렌일), 톨릴, 자일릴, 피리딘일, 퀴놀린일, 피리미딘일, 이미다졸일, 티아졸일, 안트라센일, 테트라졸일, 및 플루오렌일을 포함한다.
"시아노"는 -C=N을 의미한다.
"사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자로 이루어진, 치환되거나 비치환된 안정한 1가 포화 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 시스템을 의미한다. 특정 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는 1가 포화 모노사이클릭 탄화수소 기를 나타낸다. 특정 사이클로알킬 기는 모노사이클릭이다. 모노사이클릭 사이클로알킬에 대한 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 바이사이클릭은, 1개 이상의 탄소 원자를 공통으로 갖는 2개의 포화 카보사이클로 이루어진 것을 의미한다. 바이사이클릭 사이클로알킬에 대한 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이다. 트라이사이클릭은 2개 이상의 탄소 원자를 공통으로 갖는 3개의 포화 카보사이클로 이루어진 것을 의미한다. 트라이사이클릭 사이클로알킬에 대한 예는 아다만탄을 포함한다.
"융합된"은, 2개 이상의 고리, 예컨대 사이클로알킬과 융합된 아릴을 지칭하는 경우, 고리가 2개 이상의 원자를 공통으로 갖는 것을 의미한다. 사이클로알킬 과 융합된 아릴에 대한 예는 테트라하이드로나프탈렌일이다. 헤테로사이클과 융합된 아릴의 예는 벤조피란일(또는 크롬엔일)이다.
"할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br 또는 I로부터 선택된 원자를 의미한다. 특정 실시양태에서, 할로겐은 F 및 Cl을 의미한다.
"헤테로원자"는 N, O 또는 S로부터 선택된다.
"헤테로아릴"은 2개 이하의 고리(이들 중 적어도 하나가 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 탄소임)를 포함하는, 치환되거나 비치환된 방향족 헤테로사이클릭 고리 시스템을 의미한다. 헤테로아릴 기의 예는, 비제한적으로, 티엔일(또는 티오페닐), 퓨릴(또는 퓨란일), 인돌일, 피롤일, 피리딘일, 피라진일, 옥사졸일, 이속사졸일, 옥사디아졸일, 티아졸일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 인다졸일, 피리미딘일, 이미다졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 트라이아진일, 피라졸일, 벤조[d]이속사졸일, 2-옥소-2H-크롬엔-4-일, 벤조[d]이속사졸일, 벤조[b]티오페닐, 나프티리딘일 및 시놀린일을 포함한다.
바이사이클릭인 헤테로아릴의 경우, 하나의 고리가 아릴이고 다른 하나가 헤테로아릴일 수 있고, 둘 모두는 독립적으로 치환되거나 비치환된 것으로 이해되어야한다.
"헤테로사이클릴," "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭 고리"는, N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소인, 3 내지 9개의 고리 원자를 갖는, 치환되거나 비치환된 1가 포화 또는 부분 불포화 모노- 또는 바이사이클릭 고리 비방향족 탄화수소 시스템이다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은, N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소인, 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는, 1가 포화 모노사이클릭 고리 시스템이다. 모노사이클릭 포화 헤테로사이클로알킬에 대한 예는 아지리딘일, 옥시란일, 아제티딘일, 옥세탄일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로-티엔일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 티아졸리딘일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 테트라하이드로퓨란일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일, 아제판일, 다이아제판일, 호모피페라진일, 또는 옥사제판일이다. 부분 불포화된 헤테로사이클로알킬의 예는 다이하이드로퓨릴, 이미다졸린일, 다이하이드로-옥사졸일, 다이하이드로-옥사디아졸일, 다이하이드로-트라이아졸일, 테트라하이드로-피리딘일, 테트라하이드로-트라이아진일 또는 다이하이드로피란일이다.
바이사이클릭인 헤테로사이클의 경우, 하나의 고리가 헤테로사이클이면서 다른 하나가 사이클로알킬일 수 있고, 둘 중 하나 또는 둘 모두가 독립적으로 치환될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 바이사이클릭 포화 헤테로사이클로알킬에 대한 예는 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 퀴누클리딘일, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐, 3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐, 또는 3-티아-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐이다.
"IC50"은 특정 측정된 활성의 50%를 억제하는데 필요한 특정 화합물의 농도를 지칭한다. 그 중에서도, IC50은 나중에 실시예 55에 기술된 바와 같이 측정될 수 있다.
"옥소" 또는 ("옥시")는 =O를 의미한다.
"약학적으로 허용가능한"은 예컨대 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 등이 약리학적으로 허용가능하고 따라서 주로 특정 화합물이 투여되는 대상에게 무독성인 것을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은, 본 발명의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고 적절하게 무독성인 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염으로부터 형성되는, 통상의 산-첨가 염 또는 염기-첨가 염을 지칭한다. 샘플 산-첨가 염은, 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산으로부터 유도되는 것들, 및 유기 산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 석신산, 시트르산, 말레산, 락트산, 푸마르산, 트라이플루오로아세트산 등으로부터 유도되는 것들을 포함한다. 샘플 염기-첨가 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨 및, 4차 암모늄 하이드록사이드, 예컨대, 테트라메틸 암모늄 하이드록사이드로부터 유도되는 것들을 포함한다. 약학적인 화합물(즉, 약물)의 염으로의 화학적 변형은, 개선된 물리적 및 화학적 안정도, 흡습성, 유동가능성 및 화합물의 용해도를 수득할 수 있도록 약화학사에게 널리 공지된 기술이다. 예컨대, 문헌[Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1995) at pgs. 456-457] 참조.
치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서와 같이 "치환된"은, 치환(즉, 수소 원자 하나의 대체)이 하나 이상의 위치에서 발생할 수 있고, 달리 기재되지 않는 한, 각각의 치환 부위에서의 치환이 특정 선택으로부터 독립적으로 선택되는 것을 의미한다. 또한, 치환을 정의하는 경우, "및"은 "또는"을 포함한다. 따라서 "메틸 및 Cl로 치환된 아릴"은 아릴이 메틸 또는 Cl 또는 메틸 및 Cl로 치환될 수 있는 것을 의미한다. 용어 "임의적으로 치환된"은 화학 기(하나 이상의 수소 원자를 가짐)의 하나 이상의 수소가, 반드시 그래야 하는 것은 아니지만, 또 다른 치환체로 치환될 수 있는 사실을 지칭한다.
본원에 기술된 정의는 논의되는 용어가 단독으로 또는 조합하여 나타나는지와 상관없이 적용된다. 본원에 기술된 정의가 첨부되어 화학적으로 연관된 조합, 예컨대 "헤테로사이클로알킬아릴", "할로알킬헤테로아릴", "아릴알킬헤테로사이클로알킬", 또는 "알콕시알킬"을 형성할 수 있는 것으로 고려된다. 조합의 맨 나중 멤버는 분자의 나머지에 결합된 라디칼이다. 조합의 다른 멤버들은 문자 그대로의 순서에 대해 역순으로 결합 라디칼이 부착되고, 예컨대 조합 아릴알킬헤테로사이클로알킬은 아릴 치환된 알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬-라디칼이다.
본원에서, 화학식 또는 기가 치환체가 빠진 것으로 보이는 경우, 즉 원자가가 완전하지 않은 것으로 보이는 경우, 빠진 치환체는 H인 것으로 가정한다.
본원에 제시된 구조에서, 깨어진 결합(broken bond)(a)는 치환체가 종이면 아래에 있고, 끼워진 결합(wedged bond)(b)는 치환체가 종이면 위에 있는 것을 나타낸다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00002
상기 식에서,
W는, H, 및 1 내지 3개의 중수소 원자로 임의적으로 치환될 수 있는 저급 알킬로부터 선택되고;
Y는, 임의적으로 OR6로 치환될 수 있는 저급 알킬이고;
R1, R2 및 R3는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 H 및 시아노로부터 선택되고;
R4는 저급 알킬이고;
R5는 하기 군으로부터 선택되고:
a) SO2R6 또는 OR6로 임의적으로 치환될 수 있는 저급 알킬,
b) 헤테로사이클릴, 및
c) C(O)R7, 할로 또는 시아노로 임의적으로 치환될 수 있는 아릴;
Z는 하기 군으로부터 선택되고:
a) 저급 알킬, OR6, 할로겐 또는 아릴(임의적으로 할로겐으로 치환될 수 있음)로 임의적으로 치환될 수 있는 아릴,
b) 저급 알킬, 사이클로알킬, OR6, 할로겐, 옥소 또는 아릴(임의적으로 시아노로 치환될 수 있음)로 임의적으로 치환될 수 있는 헤테로아릴,
c) 헤테로사이클릴과 융합된 아릴(이때, 아릴은 임의적으로 OR6 또는 할로겐으로 치환될 수 있고, 헤테로사이클릴은 임의적으로 옥소로 치환될 수 있음), 및
d) 헤테로사이클릴;
R6는, H, 및 중수소 원자로 임의적으로 치환될 수 있는 저급 알킬로부터 선택되고;
R7은 저급 알킬이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00003
상기 식에서,
W는, H, 및 1 내지 3개의 중수소 원자로 임의적으로 치환될 수 있는 C1 -6-알킬로부터 선택되고;
Y는, 임의적으로 OR6로 치환될 수 있는 C1 -6-알킬이고;
R1, R2 및 R3는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 H 및 시아노로부터 선택되고;
R4는 C1 -6-알킬이고;
R5는 하기 군으로부터 선택되고:
a) SO2R6 또는 OR6로 임의적으로 치환될 수 있는 C1 -6-알킬,
b) 헤테로사이클릴, 및
c) C(O)R7, 할로 또는 시아노로 임의적으로 치환될 수 있는 아릴;
Z는 하기 군으로부터 선택되고:
a) C1 -6-알킬, OR6, 할로겐 또는 아릴(임의적으로 할로겐으로 치환될 수 있음)로 임의적으로 치환될 수 있는 아릴,
b) C1 -6-알킬, C3 -7-사이클로알킬, OR6, 할로겐, 옥소 또는 아릴(임의적으로 시아노로 치환될 수 있음)로 임의적으로 치환될 수 있는 헤테로아릴,
c) 헤테로사이클릴과 융합된 아릴(이때, 아릴은 임의적으로 OR6 또는 할로겐으로 치환될 수 있고, 헤테로사이클릴은 임의적으로 옥소로 치환될 수 있음), 및
d) 헤테로사이클릴;
R6는, H, 및 중수소 원자로 임의적으로 치환될 수 있는 C1 -6-알킬로부터 선택되고;
R7은 C1 -6-알킬이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이고, 이때
W는 메틸 또는 에틸이고;
Y는 메틸 또는 에틸이고;
R1, R2 및 R3 중 하나는 시아노이고 다른 2개는 H이거나, R1, R2 및 R3 3개 모두는 H이고;
R4는 메틸이고;
R5는 하기 군으로부터 선택되고:
a) CH3-C(O)-페닐-,
b) CH3-O-(CH2)2-,
c) CH3-O-CH2-,
d) CH3-SO2-CH2-,
e) CN-페닐-,
f) 메틸, 및
g) 테트라하이드로-2H-피란-4-일;
Z는 하기 군으로부터 선택된다:
a) Br로 임의적으로 치환되는 벤조[d]이속사졸일;
b) Br, 메톡시, CHF2-O- 및 메틸로부터 선택되는 하나 또는 2개의 치환체로 임의적으로 치환되는, 나프틸;
c) Br, Cl, 메톡시, 페닐 및 플루오로-페닐로부터 선택되는 하나 또는 2개의 치환체로 임의적으로 치환되는, 페닐;
d) Cl, 사이클로프로필, 메톡시, 메틸로부터 선택되는 하나 또는 2개의 치환체로 임의적으로 치환되는, 퀴놀린일;
e) Cl 및 메톡시로부터 선택되는 하나 또는 2개의 치환체로 임의적으로 치환되는, 옥소-2H-크롬엔일;
f) 하나의 시아노-페닐로 임의적으로 치환되는 1H-인다졸-3-일;
g) 하나의 메틸로 임의적으로 치환되는 1H-인다졸일.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이고, 이때
W는 메틸이고;
Y는 메틸이고;
R1, R2 및 R3는 H이고;
R4는 메틸이고;
R5는 하기 군으로부터 선택되고:
a) CH3-C(O)-페닐-,
b) CH3-O-(CH2)2-,
c) CH3-O-CH2-,
d) CH3-SO2-CH2-,
e) CN-페닐-,
f) 메틸, 및
g) 테트라하이드로-2H-피란-4-일;
Z는 하기 군으로부터 선택된다:
a) Br로 임의적으로 치환되는 벤조[d]이속사졸일;
b) Br, 메톡시, CHF2-O- 및 메틸로부터 선택되는 하나 또는 2개의 치환체로 임의적으로 치환되는, 나프틸;
c) Br, Cl, 메톡시, 페닐 및 플루오로-페닐로부터 선택되는 하나 또는 2개의 치환체로 임의적으로 치환되는, 페닐;
d) Cl, 사이클로프로필, 메톡시, 메틸로부터 선택되는 하나 또는 2개의 치환체로 임의적으로 치환되는, 퀴놀린일;
e) Cl 및 메톡시로부터 선택되는 하나 또는 2개의 치환체로 임의적으로 치환되는, 옥소-2H-크롬엔일;
f) 하나의 시아노-페닐로 임의적으로 치환되는 1H-인다졸-3-일;
g) 하나의 메틸로 임의적으로 치환되는 1H-인다졸일.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이고, 이때
W는 메틸이고;
Y는 메틸이고;
R1, R2 및 R3는 H이고;
R4는 메틸이고;
R5는 하기 군으로부터 선택되고:
a) CH3-C(O)-페닐-,
b) CH3-O-(CH2)2-,
c) CH3-O-CH2-,
d) CH3-SO2-CH2-,
e) CN-페닐-,
f) 메틸, 및
g) 테트라하이드로-2H-피란-4-일;
Z는, Br, 메톡시, CHF2-O- 및 메틸로부터 선택되는 하나 또는 2개의 치환체로 임의적으로 치환되는, 나프틸이다.
본 발명의 하나의 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이되, 이때 W는 C1 -6-알킬이다. 특정 실시양태에서, W는 메틸이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이되, 이때 Y는 C1 -6-알킬이다. 특정 실시양태에서, Y는 메틸 또는 에틸이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이되, 이때, R1, R2 및 R3는 H이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이되, 이때, R1은 H이고 R2 또는 R3 중 하나는 시아노이고 다른 하나는 H이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이되, 이때, R4는 메틸이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이되, 이때, R5는 SO2R6 또는 OR6으로 임의적으로 치환되는 C1-6-알킬이다. 특정 실시양태에서, R6는 상기 기술된 군 중 하나인 메틸이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이되, 이때, R5는 헤테로사이클릴이다. 특정 실시양태에서, R5는 테트라하이드로피란이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이되, 이때, R5는, C(O)R7, 할로겐 또는 시아노로 임의적으로 치환될 수 있는 아릴이다. 특정 실시양태에서, R5는, C(O)CH3 또는 시아노로 임의적으로 치환될 수 있는 페닐이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이되, 이때, Z는 상기 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 아릴이다. 특정 실시양태에서, Z는, OCH3, 할로겐 또는 페닐(그 자체로 할로겐으로 치환될 수 있음)로 임의적으로 치환될 수 있는 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, Z는, OCH3, 할로겐, CH3 또는 OCHF2로 임의적으로 치환될 수 있는 나프탈렌일이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이되, 이때, Z는 상기 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, Z는 퀴놀린일, 인다졸일, 크롬엔일 및 벤조이속사졸일로부터 선택될 수 있고, 이들 각각은 상기 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이되, 이때, Z는 헤테로사이클릴과 융합된 아릴이고, 이때, 아릴 및 헤테로사이클릴은 상기 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, Z는 크롬엔일(또는 벤조피란일)이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이되, 이때, R6는 메틸이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이되, 이때, R7은 메틸이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이되, 이때, W 및 Y는 각각 메틸이고, R1은 H이고, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 시아노이고, R4는 메틸이고, R5는 아릴이다
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이되, 이때, W 및 Y는 각각 메틸이고, R1은 H이고, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 시아노이고, R4는 메틸이고, R5는, OCH3 또는 SO2CH3로 임의적으로 치환될 수 있는 C1 -6-알킬이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이되, 이때, W 및 Y는 각각 메틸이고, R1은 H이고, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 시아노이고, R4는 메틸이고, R5는 헤테로사이클릴이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이되, 이때, W 및 Y는 각각 메틸이고, R1은 H이고, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 시아노이고, R4는 메틸이고, R5는, SO2CH3 또는 OCH3로 임의적으로 치환될 수 있는 C1 -6-알킬이고, Z는 아릴이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이되, 이때, W 및 Y는 각각 메틸이고, R1은 H이고, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 시아노이고, R4는 메틸이고, R5는, SO2CH3 또는 OCH3로 임의적으로 치환될 수 있는 C1 -6-알킬이고, Z는 헤테로아릴이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이되, 이때, W 및 Y는 각각 메틸이고, R1은 H이고, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 시아노이고, R4는 메틸이고, R5는 헤테로사이클릴이고, Z는 아릴이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이되, 이때, W 및 Y는 각각 메틸이고, R1은 H이고, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 시아노이고, R4는 메틸이고, R5는 아릴이고, Z는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이되, 이때, W 및 Y는 각각 메틸이고, R1은 H이고, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 시아노이고, R4는 메틸이고, R5는 상기 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있는 C1 -6-알킬이고, Z는 헤테로사이클릴과 융합된 아릴이다.
본 발명에 따른 화합물은, R5가 임의적으로 상기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1 -6-알킬인, 하기 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
(S)-N-((3S,4S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 10);
(S)-N-((3S,4S)-1-((5-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 11);
(S)-N-((3S,4S)-1-((7-메톡시-2-옥소-2H-크롬엔-4-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(실시예 12);
(S)-N-((3S,4S)-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 13);
(S)-N-((2S,3S)-2-메틸-5-((3-메틸퀴놀린-4-일)메틸)-1-(2-(메틸설폰일)아세틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 14);
(S)-N-((3S,4S)-1-((2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 15);
(S)-N-((2S,3S)-2-메틸-1-(2-(메틸설폰일)아세틸)-4-옥소-5-(퀴놀린-4-일메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 16);
(S)-N-((3S,4S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-5-(3-메톡시프로파노일)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 17);
(S)-N-((2S,3S)-1-아세틸-5-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드(실시예 18);
(S)-N-((2S,3S)-1-아세틸-5-((1-(2-시아노페닐)-1H-인다졸-3-일)메틸)-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드(실시예 19);
(S)-N-((2S,3S)-1-아세틸-2-메틸-5-((3-메틸퀴놀린-4-일)메틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 다이하이드로클로라이드(실시예 20);
(S)-N-((2S,3S)-1-아세틸-5-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 21);
(S)-N-((2S,3S)-1-아세틸-2-메틸-5-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 22);
(S)-N-((2S,3S)-5-((5-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-7-시아노-2-메틸-1-(2-(메틸설폰일)아세틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(실시예 25);
(S)-N-((3S,4S)-1-((5-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-7-시아노-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(실시예 26);
(S)-N-((3S,4S)-7-시아노-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 27);
(S)-N-((3S,4S)-7-시아노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(에틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 28);
(S)-N-((3S,4S)-7-시아노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)부탄아미드 하이드로클로라이드(실시예 29);
(S)-N-((3S,4S)-7-시아노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(에틸아미노)부탄아미드 하이드로클로라이드(실시예 30);
(S)-N-((3S,4S)-5-아세틸-7-시아노-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 31);
(S)-N-((3S,4S)-5-아세틸-7-시아노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 32);
(S)-N-((3S,4S)-5-아세틸-7-시아노-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 다이하이드로클로라이드(실시예 33);
(S)-N-((3S,4S)-5-아세틸-1-(5-브로모-2-메톡시벤질)-7-시아노-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 36);
(S)-N-((3S,4S)-5-아세틸-7-시아노-1-((4-메톡시다이페닐-3-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 37);
(S)-N-((3S,4S)-5-아세틸-7-시아노-1-((2'-플루오로-4-메톡시다이페닐-3-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 38);
(S)-N-((3S,4S)-1-(벤조[d]이속사졸-3-일메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(실시예 39);
(S)-N-((3S,4S)-1-((7-클로로-2-옥소-2H-크롬엔-4-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(실시예 40);
(S)-N-((3S,4S)-1-((6-브로모벤조[d]이속사졸-3-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(실시예 41);
(S)-N-((3S,4S)-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(실시예 42);
(S)-N-((3S,4S)-1-(5-클로로-2-메톡시벤질)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(실시예 43);
(S)-N-((3S,4S)-1-((1-(2-시아노페닐)-1H-인다졸-3-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 44);
(S)-N-((2S,3S)-2-메틸-5-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-1-(2-(메틸설폰일)아세틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 45);
(S)-N-((2S,3S)-2-메틸-5-((1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸)-1-(2-(메틸설폰일)아세틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 46);
(S)-N-((3S,4S)-1-((2-(다이플루오로메톡시)나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 47);
(S)-N-((3S,4S)-1-((3-메톡시퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 48);
(S)-N-((3S,4S)-1-((5-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-5-(3-메톡시프로파노일)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(실시예 49);
(S)-N-((3S,4S)-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-5-(3-메톡시프로파노일)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 50);
(S)-N-((3S,4S)-7-시아노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(실시예 51);
(S)-N-((3S,4S)-7-시아노-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(실시예 52); 및
(S)-N-((3S,4S)-7-시아노-1-((1-(2-시아노페닐)-1H-인다졸-3-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(실시예 53).
본 발명에 따른 화합물은, R5가 상기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 아릴인 하기 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
(S)-N-((2S,3S)-1-(4-아세틸벤조일)-5-((5-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 1);
(S)-N-((2S,3S)-1-(4-아세틸벤조일)-5-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 2);
(S)-N-((2S,3S)-1-(4-아세틸벤조일)-5-((1-(2-시아노페닐)-1H-인다졸-3-일)메틸)-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 3);
(S)-N-((2S,3S)-1-(4-아세틸벤조일)-5-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 다이하이드로클로라이드(실시예 4);
(S)-N-((3S,4S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-5-(4-시아노벤조일)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 5); 및
(S)-N-((3S,4S)-7-시아노-5-(4-시아노벤조일)-1-((1-(2-시아노페닐)-1H-인다졸-3-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 6).
본 발명에 따른 화합물은, R5가 헤테로사이클릴인 하기 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
(S)-N-((3S,4S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 7);
(S)-N-((3S,4S)-1-((5-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 8);
(S)-N-((3S,4S)-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 9);
(S)-N-((3S,4S)-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 23);
(S)-N-((3S,4S)-1-((1-(2-시아노페닐)-1H-인다졸-3-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 24);
(S)-N-((3S,4S)-7-시아노-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 34);
(S)-N-((3S,4S)-7-시아노-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 다이하이드로클로라이드(실시예 35); 및
(S)-N-((3S,4S)-7-시아노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 54).
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
(S)-N-((3S,4S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-5-(2-메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 10);
(S)-N-((3S,4S)-1-((5-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 11);
(S)-N-((3S,4S)-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 13);
(S)-N-((3S,4S)-7-시아노-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 27);
(S)-N-((3S,4S)-5-아세틸-7-시아노-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 31);
(S)-N-((3S,4S)-5-아세틸-7-시아노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 32);
(S)-N-((3S,4S)-5-아세틸-7-시아노-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 다이하이드로클로라이드(실시예 33);
(S)-N-((3S,4S)-7-시아노-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 34);
(S)-N-((3S,4S)-7-시아노-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 다이하이드로클로라이드(실시예 35);
(S)-N-((3S,4S)-1-(벤조[d]이속사졸-3-일메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(실시예 39);
(S)-N-((3S,4S)-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(실시예 42);
(S)-N-((3S,4S)-1-((1-(2-시아노페닐)-1H-인다졸-3-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 44);
(S)-N-((2S,3S)-2-메틸-5-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-1-(2-(메틸설폰일)아세틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 45);
(S)-N-((3S,4S)-7-시아노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(실시예 51); 및
(S)-N-((3S,4S)-7-시아노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(실시예 54).
하나의 실시양태에서 본 발명은, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께, 활성 성분으로서 본원에 기술된 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서 본 발명은, 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기술된 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서 본 발명은, 암의 치료적 및/또는 예방적 처치에 사용되는 본원에 기술된 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서 본 발명은, 암의 치료적 및/또는 예방적 처치용 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서 본 발명은, 본원에 기술된 화합물의 치료 효과량을 치료가 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 또는 경감방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물뿐만 아니라 이의 염은 하나 이상의 비대칭의 탄소 원자를 갖고 따라서 상이한 입체이성질체들의 혼합물로 존재할 수 있다. 다양한 이성질체는 공지된 분리 방법, 예컨대 크로마토그래피로 단리될 수 있다.
본원에 기술되고 상기 화학식 I에 의해 커버되는 화합물은 호변이성질현상 또는 구조 이성질현상을 보일 수 있다. 본 발명이 이러한 화합물의 임의의 호변이성질체 또는 구조 이성질체의 형태 또는 이러한 형태의 혼합물을 포괄하는 것으로 의도되고, 상기 화학식에 도시된 임의의 하나의 호변이성질체 형태 또는 구조이성질체 형태로 제한되지 않는다.
투여량
본 발명의 화합물은 바람직하게는, IAP의 BIR 영역에 부착되어 IAP가 다른 단백질에 결합되는 것을 방지한다. BIR 결합 단백질의 예는, 비제한적으로, 카스파제 3, 카스파제 7, 카스파제 9, Smac 등을 포함한다. IAP의 예는, 비제한적으로, XIAP, cIAP1, cIAP2 또는 NAIP를 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 XIAP, cIAP1 및/또는 cIAP2의 BIR2 및/또는 BIR3 영역에 부착된다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 XIAP, cIAP1및/또는 cIAP2의 BIR2 영역에 부착된다.
본 발명의 화합물은 세포에서 세포사멸(apoptotic)을 유도하거나 세포사 신호에 대해 세포, 특히 암 세포를 민감화시키는데 유용하다. 세포사멸 신호는 예컨대, 방사선 요법 또는 항암 화학 요법에 의해 암 세포로 유도될 수 있다. 달리, 세포사멸 신호는 사멸 수용체 작용제(death receptor agonists)에 의한 사멸 수용체의 활성화에 의해 암 세포에서 유도될 수 있다. 사멸 수용체 길항제는 자연 발생적(예컨대, 암 괴사 인자 α(TNF-α))이거나, 또는 비-자연발생적(예컨대, 합성 항체, 예컨대 DR4 또는 DR5 항체)일 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 특히, 종양학적 질환 같은 세포 증식 질환의 경감, 조절 또는 치료에 유용하다. 이러한 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 약제는 혈액암, 예컨대, 급성 골수성 백혈병, 또는 고체 종양, 예컨대, 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양의 치료 또는 조절에 유용할 것으로 예상된다.
본 발명에 따른 화합물의 "치료 효과량" 또는 "효과량"은, 질환의 증상을 예방하고, 완화하거나 경감시키거나, 치료받는 대상의 수명을 연장시키는데에 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 치료 효과량의 측정은 당업계 기술 범위 내에 든다.
본 발명에 따른 화합물의 치료 효과량 또는 투여량은 넓은 한도 내에 다양하고, 당업계 공지된 방법으로 측정될 수 있다. 이러한 투여량은, 각각의 경우 개별적인 요건, 예를 들면 투여되는 특이적 화합물, 투여 루트, 치료할 상태, 뿐만 아니라 치료할 환자에 따라 조정될 것이다. 일반적으로, 대략 70 Kg 중량의 성인에게 경구 또는 비경구 투여하는 경우, 약 10 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는 약 200 mg 내지 약 1,000 mg의 일일 투여량이 적절할 것이고, 단, 상한치는 지시되는 경우 초과할 수도 있다. 일일 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여로 투여될 수 있고, 또는 비경구 투여의 경우, 이는 하나 이상의 볼루스 주사(bolus injections) 또는 연속 주입으로서 주어질 수 있다.
본 발명의 실시에 유용한 약학 제제, 즉, 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학 제제는 내부로, 예컨대 구강으로(예컨대, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로), 비강으로(예컨대 비강 스프레이의 형태로) 또는 직장으로(예컨대 좌약의 형태로) 투여될 수 있다. 하지만, 또한, 비경구적으로, 예컨대 근육내로 또는 정맥내로(예컨대 주입 용액의 형태로) 투여될 수 있다. 또한, 국소부위로(예컨대 연고, 크림 또는 오일의 형태로) 투여될 수 있다.
조성물/제형
대체의 실시양태에서, 본 발명은, 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 담체를 포함하는, 약학 조성물을 포함한다.
이러한 약학 조성물은 구강으로, 비강으로, 국소 부위로(예컨대 구강 및 설하), 직장으로, 질내 및/또는 비경구적인 투여에 적합할 수 있다. 이 제형은 단위 용량 투여 형태로 편리하게 존재할 수 있고, 약학 업계에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 담체 물질과 합쳐져서 단위 용량 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 호스트뿐만 아니라 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 담체 물질과 합쳐져서 단위 용량 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 발생시키는 화학식 I의 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100 퍼센트를 넘어, 약 1 퍼센트 내지 99 퍼센트의 활성 성분, 바람직하게는 약 5 퍼센트 내지 약 70 퍼센트, 가장 바람직하게는 약 10 퍼센트 내지 약 30 퍼센트의 범위일 것이다.
이러한 제형 또는 조성물은 본 발명의 화합물과 담체 및, 임의적으로, 하나 이상의 보조 성분을 조합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 제형은 균일하게 및 직접적으로 본 발명의 화합물과 액체 담체, 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 모두와 조합하고, 이어서 필요한 경우, 생성물을 형성하여 제조된다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 젤라틴 캡슐의 제조에 대한 유기 부형제의 제조를 위해, 약학적으로 비활성인, 무기 또는 유기 부형제와 함께 처리될 수 있다. 락토오스, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필-셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 이의 옥수수 전분 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이, 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 대한 부형제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 대한 적합한 부형제는, 예컨대, 식물 오일, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이다. 용액 및 시럽의 생산에 적합한 부형제는, 예를 들어, H2O, 폴리올, 수크로스, 전화당, 글루코스 등이다. 주입 용액에 적합한 부형제는, 예컨대, H2O, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물유 등이다. 좌제에 적합한 부형제는, 예컨대, 천연 또는 경화유, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다. 국부 제제에 적합한 부형제는 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 경화유, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알코올, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로오스 유도체이다.
또한, 약학적 제제는 보존제, 가용화제, 점도-증가 물질, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미료, 착색제, 향미제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 마스킹제 또는 항산화제를 포함할 수 있다. 이들은 또한, 다른 치료 물질을 포함한다.
본 발명에서의 화합물(화학식 I의 화합물)을 하기 반응식 1에 도시된 일반적인 반응식을 사용하여 제조할 수 있다.
반응식 1
Figure pct00004
일반 화학식 2(이때, PG2는 임의적인 카복실산 보호기)의 적절하게 보호된 2-아미노-3-아미노프로피온산, 및 일반 화학식 3의 치환되거나 비치환된 1-플루오로-2-나이트로벤젠이 염기와 반응하여 일반 화학식 4의 화합물을 제공할 수 있다. 일반 화학식 4의 화합물은 환원 조건 하에서 반응하여 일반 화학식 5의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 환원 방법은 촉매작용 수소화 및 화학적 환원을 포함할 수 있다. 일반 화학식 5의 화합물의 임의적인 카복실산 보호기 PG2가 제거되어 일반 화학식 6의 화합물을 제공할 수 있다. 일반 화학식 6의 화합물은 탈수조건하에 처리되어 일반 화학식 7의 화합물을 제공할 수 있다. 일반 구조식 7의 화합물은 일반 구조식 8의 화합물과 반응하여 일반 구조식 9의 화합물(이때, Q는 적합한 이탈 기임)을 제공할 수 있다. 아민 보호기 PG1은 제거되어 일반 화학식 10의 화합물을 제공할 수 있다. 일반 구조식 11의 적절하게 보호된 α-아미노산은 일반 구조식 12의 화합물에 커플링될 수 있다. 일반 화학식 12의 화합물은 일반 아실화제로 처리되어 일반 화학식 13의 화합물을 제공할 수 있다. 아민 보호기 PG3이 제거되어 일반 화학식 1의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 2
Figure pct00005
반응식 2에 도시된 바와 같이 단계의 순서는 다양할 수 있다.
반응식 3
Figure pct00006
일반 화학식 2(이때, 임의적인 보호기 PG2가 부재함)의 적절하게 보호된 2-아미노-3-아미노프로피온산은, 문헌에 공지되어 있지 않거나 상업적으로 입수가능하지 않고, 일반 화학식 16의 공지된 또는 상업적으로 입수가능한 2-아미노-3-하이드록시프로피온산으로부터 합성될 수 있다. 일반 화학식 16의 화합물의 아미노기는 적절한 보호기 PG1으로 보호될 수 있다. 일반 화학식 17의 화합물은 적절한 반응제와 반응하여 일반 화학식 18의 화합물을 제공할 수 있다. 일반 화학식 18의 화합물은 아자이드 이온 공급원으로 처리되어 일반 화학식 20의 화합물을 제공할 수 있다. 일반 화학식 20의 화합물은 환원 조건 하에서 반응되어 일반 화학식 21의 화합물을 제공할 수 있다. 환원 방법은 촉매 작용 수소화 및 화학적 환원을 포함할 수 있다. 당업계 숙련자는, 일반 화학식 21의 화합물이 일반 화학식 2의 화합물(이때, 임의적인 보호기 PG2는 부재함)과 동일하다는 것을 인지할 것이다.
상기 기술된 반응 및 절차를 수행할 방법은 본 발명의 개시 내용에 기초하여 당업계 숙련자에게 명백하거나, 또는 실시예로부터 유사하게 추정될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 또는 하기 실시예에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
결정 형태
본 발명의 화합물이 고체인 경우, 당업자는, 이러한 화합물 및 이의 염은 상이한 결정 또는 다형체 형태로 존재할 수 있고 이들 모두 본 발명의 범위 및 특정된 화학식 내에 드는 것으로 의도된다는 것을 이해할 것이다.
실시예
본 발명의 화합물은 공지된 기술에 따라 합성될 수 있다. 하기 실시예 및 참조 문헌은 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공된다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 본 발명의 진정한 범위는 첨부된 청구범위에 기재되어 있다. 실시예에서 최종 생성물의 이름은, 오토놈(AutoNom) 2000 애드인(Add-in) v4.0 SP2(ISIS 드로우에서 작동, 엘스비어(Elsevier)/MDL), 또는 오토놈 2000 TT v4.01.305(엘스비어/MDL), 또는 켐드로우(ChemDraw) 프로 콘트롤 11.0.2(캠브리지소프트 코포레이션(CambridgeSoft Corp.), 또는 전자북의 스트럭트=네임 피처 내에서 가능한 기능을 사용하여 생성하였다.
실시예 1
(S)-N-[(2S,3S)-1-(4-아세틸-벤조일)-5-(5-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00007
단계 1-A: N,N-다이메틸포름아미드(60 ml) 중의 (2S,3S)-3-아미노-2-3급-부톡시카보닐아미노-부티르산 메틸 에스터(6.0 g, 20.7 mmol)(WO 2010031750에 따라 제조됨), 1-플루오로-2-나이트로벤젠(4.37 g, 31.0 mmol) 및 나트륨 수소 카보네이트(5.21 g, 62 mmol)의 현탁액을 85℃로 24시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 중에 농축시키고, 잔사를 물(100 ml)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 150 ml)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 물(1 x 50 mL), 염수(1 x 50 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 조질 생성물을 5 내지 60% v/v 에틸 아세테이트 / 헥산으로 용리하는 실리카 겔 구배 상에서 크로마토그래피하여 (2S,3S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-3-(2-나이트로-페닐아미노)-부티르산 메틸 에스터(5.71 g, 78%)를 수득하였다.
단계 1-B: 다이옥산 / 물(1:1, 100 ml) 중의 (2S,3S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-3-(2-나이트로-페닐아미노)-부티르산 메틸 에스터(5.71 g, 16.2 mmol)의 용액에 2.5 M 리튬 하이드록사이드의 수성 용액(31 ml)을 가하고, 반응물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 10% 수성 시트르산으로 산성화시키고, 물(60 ml)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 물(1 x 50 mL), 염수로 희석시키고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켜서 (2S,3S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-3-(2-나이트로-페닐아미노)-부티르산을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다(5.48 g, 99%).
단계 1-C: 에탄올(60 ml) 중의 (2S,3S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-3-(2-나이트로-페닐아미노)-부티르산(5.8 g, 17.1 mmol)의 용액을 포함하는 플라스크를 질소로 퍼지시키고, 이어서 탄소 상의 10% 팔라듐(600 mg)을 가하였다. 에탄올 용액 상부의 기체를 수소로 교환하고, 반응 혼합물을 30분 동안 대기압에서 격렬하게 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 진공 중에 농축시키고, (2S,3S)-3-(2-아미노-페닐아미노)-2-3급-부톡시카보닐아미노-부티르산으로 정제하여, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다(5.29 g, 100%).
단계 1-D: N,N-다이메틸포름아미드(50 ml) 중의 (2S,3S)-3-(2-아미노-페닐아미노)-2-3급-부톡시카보닐아미노-부티르산(5.29 g, 17.1 mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드(4.26 g, 22.2 mmol)를 가하고, 반응물을 주변 온도에서 24시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 물(100 ml)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켜서 ((2S,3S)-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카르밤산 3급-부틸 에스터를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다(4.55 g, 91%).
단계 1-E: 포스포릴 클로라이드(0.16 ml, 1.72 mmol)를 피리딘(15 ml) 중의 ((2S,3S)-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카르밤산 3급-부틸 에스터(0.5 g, 1.72 mmol) 및 4-아세틸-벤조산(0.25 g, 1.54 mmol)의 용액에 0℃에서 가하고, 교반을 2시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 물(50 ml)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 60 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 10% 수성 시트르산(1 x 15 mL), 물(1 x 15 mL), 및 나트륨 수소 카보네이트(1 x 15 mL) 및 염수의 포화 수성 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 조질 생성물을 10 내지 60% v/v 에틸 아세테이트 / 헥산으로 용리하는 실리카 겔 구배 상에서 크로마토그래피로 정제하여 [(2S,3S)-1-(4-아세틸-벤조일)-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-카르밤산 3급-부틸 에스터(0.45 g, 60%)를 수득하였다.
단계 1-F: 아세틸 클로라이드(1.0 ml, 14.1 mmol)를 0℃에서 메탄올 중의 [(2S,3S)-1-(4-아세틸-벤조일)-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-카르밤산 3급-부틸 에스터(0.45 g, 1.03 mmol)의 용액에 적가하고, 반응물을 주변 온도로 가온시키고, 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공 중에 농축시켜서 (3S,4S)-5-(4-아세틸-벤조일)-3-아미노-4-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온 하이드로클로라이드를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다(0.36 g, 100%).
단계 1-G: N,N-다이메틸포름아미드(6.0 mL) 중의 (3S,4S)-5-(4-아세틸-벤조일)-3-아미노-4-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온 하이드로클로라이드(0.39 g, 1.03 mmol)의 용액에 0℃에서 (S)-2-(3급-부톡시카보닐-메틸-아미노)-프로피온산(0.23 g, 1.13 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.72 mL, 4.12 mmol) 및 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.43 g, 1.13 mmol)를 가하고, 반응물을 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(50 ml)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 40 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 나트륨 수소 카보네이트의 포화 수성 용액(1 x 20 mL), 물(1 x 25 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 실리카 겔의 플러그를 통해 여과시키고, 진공 중에 농축시켜서 {(S)-1-[(2S,3S)-1-(4-아세틸-벤조일)-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카르밤산 3급-부틸 에스터를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다(0.53 g, 98%).
단계 1-H: N,N-다이메틸포름아미드(1.0 mL) 중의 {(S)-1-[(2S,3S)-1-(4-아세틸-벤조일)-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카르밤산 3급-부틸 에스터(60 mg, 0.115 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트(94 mg, 0.287 mmol), 5-브로모-1-클로로메틸-2-메톡시-나프탈렌(39.3 mg, 0.138 mmol) 및 나트륨 아이오다이드(17.2 mg, 0.115 mmol)를 가하고, 반응물을 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(10 ml)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 염수(1 x 10 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 조질 생성물을 10 내지 70% v/v 에틸 아세테이트 / 헥산으로 용리되는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 {(S)-1-[(2S,3S)-1-(4-아세틸-벤조일)-5-(5-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카르밤산 3급-부틸 에스터를 수득하였다(40 mg, 45%).
단계 1-I: 아세틸 클로라이드(0.5 ml, 7.03 mmol)를 메탄올 중의 {(S)-1-[(2S,3S)-1-(4-아세틸-벤조일)-5-(5-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바모일]-에틸}-메틸-카르밤산 3급-부틸 에스터(40 mg, 0.52 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하고, 반응물을 주변 온도로 가온시키고, 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공 중에 농축시키고, 잔사를 다이에틸 에터로 마쇄하고, 여과시키고, 건조시켜서 (S)-N-[(2S,3S)-1-(4-아세틸-벤조일)-5-(5-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다(30 mg, 82%). LR-MS [M + H+] 672, 673
실시예 2
(S)-N-[(2S,3S)-1-(4-아세틸-벤조일)-5-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00008
단계 2-H에서 5-브로모-1-클로로메틸-2-메톡시-나프탈렌 대신에 6-브로모-1-클로로메틸-2-메톡시-나프탈렌을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1에서 기술된 바와 같은 동일한 방법으로 제조하였다. LR-MS [M + H+] 672, 673
실시예 3
(S)-N-{(2S,3S)-1-(4-아세틸-벤조일)-5-[1-(2-시아노-페닐)-1H-인다졸-3-일메틸]-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00009
단계 2-H에서 5-브로모-1-클로로메틸-2-메톡시-나프탈렌 대신에 2-(3-클로로메틸-인다졸-1-일)-벤조나이트릴을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1에서 기술된 바와 같은 동일한 방법으로 제조하였다. LR-MS [M + H+] 654
실시예 4
(S)-N-[(2S,3S)-1-(4-아세틸-벤조일)-5-(3-사이클로프로필-퀴놀린-4-일메틸)-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 다이하이드로클로라이드
Figure pct00010
단계 4-H에서 5-브로모-1-클로로메틸-2-메톡시-나프탈렌 대신에 메탄설폰산 3-사이클로프로필-퀴놀린-4-일메틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1에서 기술된 바와 같은 동일한 방법으로 제조하였다. LR-MS [M + H+] 604
실시예 5
(S)-N-[(3S,4S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-5-(4-시아노-벤조일)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00011
단계 5-E에서 4-아세틸-벤조산 대신에 4-시아노-벤조산을 사용하고 단계 5-H를 단계 5-F 전에 수행하는 것을 제외하고, 실시예 2에 기술된 동일한 방법에 의해 제조하였다. LR-MS [M + H+] 655; 656
실시예 6
(S)-N-{(3S,4S)-7-시아노-5-(4-시아노-벤조일)-1-[1-(2-시아노-페닐)-1H-인다졸-3-일메틸]-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00012
(i) 단계 6-A에서 1-플루오로-2-나이트로벤젠 대신에 3-플루오로-4-나이트로-벤조나이트릴을 사용한 것; (ii) 단계 6-E 전에 수행된 단계 6-H에서 5-브로모-1-클로로메틸-2-메톡시-나프탈렌 대신에 2-(3-클로로메틸-인다졸-1-일)-벤조나이트릴을 사용한 것; (iii) 단계 6-E에서 4-아세틸-벤조산 대신에 4-시아노-벤조산을 사용한 것; 및 (iv) 아세틸 클로라이드 / 메탄올을 대신하여 20% v/v 트라이플루오로아세트산 / 다이클로로메탄을 사용하여 트라이플루오로아세테이트 염을 제공한 것을 제외하고, 실시예 1에 기술된 동일한 방법으로 제조하였다. LR-MS [M + H+] 662
실시예 7
(S)-N-((3S,4S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00013
단계 1: 메틸렌 클로라이드(10 ml) 중의 3급-부틸 (2S,3S)-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(실시예 1에서와 같이 제조됨, 330 mg, 1.13 mmol)의 0℃ 용액에 피리딘(277 μl, 3.4 mmol) 및 테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐 클로라이드(185 mg, 1.25 mmol)를 가하였다. 이를 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시켰다. 이후, 또 다른 분획의 테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐 클로라이드(252 mg, 1.70 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 다른 3시간 동안 교반시켰다. 이후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(30 mL)로 희석시키고, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(30 mL), 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(30 mL)으로 세척하고, 유기 층을 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켜서 건조제를 제거하고, 진공 중에 농축시켰다. 조질 물질을 이어서 인텔리플래시(Intelliflash) 280 시스템(12 g 실리카 겔 컬럼, 20-65% 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 정제하여 3급-부틸 (2S,3S)-2-메틸-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(210 mg, 46%)를 백색 거품으로서 수득하였다: LC-MS m/z 426 [M+Na]+.
단계 2: 다이옥산 내 염산 4 M 용액(2.5 mL) 중의 3급-부틸 (2S,3S)-2-메틸-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(205 mg, 0.51 mmol)의 실온 용액을 1.5시간 동안 교반시켰다. 이후, 반응 혼합물을 진공 중에 농축시켜서 (3S,4S)-3-아미노-4-메틸-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-4,5-다이하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-2(3H)-온 하이드로클로라이드(이론치 수율 173 mg)를 수득하여 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3: N,N-다이메틸포름아미드(2 ml) 중의 (3S,4S)-3-아미노-4-메틸-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-4,5-다이하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-2(3H)-온 하이드로클로라이드(173 mg, 509 μmol)의 실온 용액에 Boc-N-메틸-L-알라닌(114 mg, 560 μmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(440 μl, 2.55 mmol), 및 HBTU(212 mg, 560 μmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이후, 반응물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하고, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(20 mL)로 세척하고, 수성 층을 이어서 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(20 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공 중에 농축시켰다. 조질 물질을 인텔리플래시(Intelliflash) 280 시스템(4g 실리카 겔 컬럼(배리언(Varian) 브랜드), 20-90% 에틸 아세테이트/헥산)을 사용하여 정제하여 3급-부틸 메틸((S)-1-((2S,3S)-2-메틸-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(238 mg, 96%)를 수득하였다: LC-MS m/z 487 [M-H]-.
단계 4: N,N-다이메틸포름아미드(500 μl) 중의 3급-부틸 메틸((S)-1-((2S,3S)-2-메틸-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(75 mg, 154 μmol)의 실온 용액에 6-브로모-1-(클로로메틸)-2-메톡시나프탈렌(53 mg, 184 μmol), 세슘 카보네이트(65 mg, 200 μmol), 및 나트륨 아이오다이드(30 mg, 200 μmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 이후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하고, 물(20 mL)로 희석시키고, 수성 층을 이어서 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하고, 유기 층을 합치고, 이어서 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(30 mL)으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공 중에 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(인텔리플래시 280 시스템; 4 g 실리카 겔 슈퍼 플래시 컬럼(베리안으로부터), 10-65% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(59 mg, 52%)를 황색 오일로서 수득하였다: LC-MS m/z 759 [M+Na]+.
단계 5: 메탄올(500 μl) 중의 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(55 mg, 75 μmol)의 용액을 실온에서 다이에틸 에터 용액(1.3 ml) 중의 2 M 염산으로 처리하고, 3.5시간 동안 교반시켰다. 반응물을 이어서 진공 중에 농축시키고, 물 중에 용해시키고, 밤새 동결건조기에 두어서 (S)-N-((3S,4S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(43 mg, 86%)를 황백색 분말로서 수득하였다: LC-MS m/z 637 [M+H]+.
실시예 8
(S)-N-((3S,4S)-1-((5-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00014
단계 1: N,N-다이메틸포름아미드(500 μl) 중의 3급-부틸 메틸((S)-1-((2S,3S)-2-메틸-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(실시예 RK-1에서와 같이 제조됨, 단계 3, 75 mg, 154 μmol)의 실온 용액에 5-브로모-1-(클로로메틸)-2-메톡시나프탈렌(53 mg, 184 μmol), 세슘 카보네이트(65 mg, 200 μmol), 및 나트륨 아이오다이드(30 mg, 200 μmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 이후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 용해시키고, 물(20 mL)로 세척하고, 수성 층을 이어서 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하고, 유기 층을 합치고, 이어서 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(30 mL)으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공 중에 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(인텔리플래시 280 시스템; 4 g 실리카 겔 슈퍼 플래시 컬럼(베리안으로부터), 10-65% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-1-((5-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(48 mg, 42%)를 황색 오일로서 수득하였다: LC-MS m/z 759 [M+Na]+.
단계 2: 메탄올(500 μl) 중의 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-1-((5-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(45 mg, 61 μmol)의 용액을 실온에서 다이에틸 에터 용액 중의 2 M 염산(1.3 ml)으로 처리하고, 3.5시간 동안 교반시켰다. 반응물을 이어서 진공 중에 농축시키고, 물 중에 용해시키고, 밤새 동결건조기에 두어 (S)-N-((3S,4S)-1-((5-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(36 mg, 88%)를 밝은 황색 분말로서 수득하였다: LC-MS m/z 637 [M+H]+.
실시예 9
(S)-N-((3S,4S)-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00015
단계 1: N,N-다이메틸포름아미드(500 μl) 중의 3급-부틸 메틸((S)-1-((2S,3S)-2-메틸-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(실시예 RK-1에서와 같이 제조됨, 단계 3, 75 mg, 154 μmol)의 실온 용액에 1-(클로로메틸)-2-메톡시나프탈렌(38 mg, 184 μmol), 세슘 카보네이트(65 mg, 200 μmol), 및 나트륨 아이오다이드(30 mg, 200 μmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 이후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석시키고, 물(20 mL)로 세척하고, 수성 층을 이어서 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하고, 유기 층을 합치고, 이어서 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(30 mL)으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공 중에 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(53 mg, 52%)를 밝은 황색 거품으로서 수득하였다: LC-MS m/z 681 [M+Na]+.
단계 2: 메탄올(500 μl) 중의 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(49 mg, 74 μmol)의 용액을 실온에서 다이에틸 에터 용액 중의 2 M 염산(1.3 ml)으로 처리하고, 3.5시간 동안 교반시켰다. 반응물을 이어서 진공 중에 농축시키고, 물 중에 용해시키고, 밤새 동결건조기에 두어 (S)-N-((3S,4S)-1-((5-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(34 mg, 77%)를 밝은 황색 분말로서 수득하였다: LC-MS m/z 559 [M+H]+.
실시예 10
(S)-N-((3S,4S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00016
단계 1: DMF(366 μl) 중의 3급-부틸 (2S,3S)-2-메틸-1-(2-(메틸설폰일)아세틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(60.3 mg, 147 μmol)의 실온 용액에 6-브로모-1-(클로로메틸)-2-메톡시나프탈렌(50.2 mg, 176 μmol), 세슘 카보네이트(62.1 mg, 191 μmol), 및 나트륨 아이오다이드(28.6 mg, 191 μmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고, 이어서 EtOAc(30 mL)로 희석시키고, H2O(30 mL) 및 포화 수성 NaCl(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (3S,4S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(75 mg, 78% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 682/684 (MNa)+
단계 2: 1,4-다이옥산 내 4 M HCl(568 μl) 중의 3급-부틸 (3S,4S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(75 mg, 114 μmol)의 실온 용액을 1.5시간 동안 교반시키고, 이어서 농축시켰다. 이 물질을 DMF(380 μl) 중에 취하고, Boc-N-메틸-L-알라닌(25.5 mg, 125 μmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(78.9 μl, 456 μmol), 및 HBTU(47.6 mg, 125 μmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 20분 동안 교반시키고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(81 mg, 95%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 767/769 (M+Na)+
단계 3: MeOH(107 μl) 중의 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(80 mg, 107 μmol)의 실온 용액에 Et2O(429 μl) 중의 2 M HCl을 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 농축시키고, H2O 중에 취하고, 동결건조하여 (S)-N-((3S,4S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(65.7 mg, 90%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 645/647 (MH)+.
실시예 11
(S)-N-((3S,4S)-1-((5-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00017
단계 1: DMF(232 μl) 중의 3급-부틸 메틸((S)-1-((2S,3S)-2-메틸-1-(2-(메틸설폰일)아세틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(46 mg, 92.6 μmol)의 실온 용액에 5-브로모-1-(클로로메틸)-2-메톡시나프탈렌(31.7 mg, 111 μmol), 세슘 카보네이트(39.2 mg, 120 μmol), 및 나트륨 아이오다이드(18.1 mg, 120 μmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, H2O 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-1-((5-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(34.2 mg, 50%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 767/769 (MNa)+.
단계 2: MeOH(45.3 μl) 중의 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-1-((5-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(33.8 mg, 45.3 μmol)의 실온 용액에 Et2O(181 μl) 중의 2 M HCl을 가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서 농축시키고, H2O 중에 취하고, 동결건조하여 (S)-N-((3S,4S)-1-((5-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(29.0 mg, 94%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 645/647 (MH)+.
실시예 12
(S)-N-((3S,4S)-1-((7-메톡시-2-옥소-2H-크롬엔-4-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
Figure pct00018
단계 1: DMF(302 μl) 중의 3급-부틸 메틸((S)-1-((2S,3S)-2-메틸-1-(2-(메틸설폰일)아세틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(60 mg, 121 μmol)의 실온 용액에 4-(브로모메틸)-7-메톡시 쿠마린(35.8 mg, 133 μmol), 세슘 카보네이트(47.2 mg, 145 μmol), 및 나트륨 아이오다이드(21.7 mg, 145 μmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반시키고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, H2O 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-1-((7-메톡시-2-옥소-2H-크롬엔-4-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(44.3 mg, 54%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 707 (MNa)+.
단계 2: CH2Cl2(249 μl) 중의 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-1-((7-메톡시-2-옥소-2H-크롬엔-4-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(42.7 mg, 62.4 μmol)의 실온 용액에 TFA(62.4 μl)를 가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시키고, 이어서 농축시키고, H2O 중에 취하고, 동결건조하여 (S)-N-((3S,4S)-1-((7-메톡시-2-옥소-2H-크롬엔-4-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노) 프로판아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(41.2 mg, 95%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 585 (MH)+.
실시예 13
(S)-N-((3S,4S)-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00019
단계 1: DMF(710 μl) 중의 3급-부틸 메틸((S)-1-((2S,3S)-2-메틸-1-(2-(메틸설폰일)아세틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(141 mg, 284 μmol)의 실온 용액에 1-(클로로메틸)-2-메톡시나프탈렌(64.6 mg, 312 μmol), 세슘 카보네이트(111 mg, 341 μmol), 및 나트륨 아이오다이드(51.1 mg, 341 μmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, H2O 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(151 mg, 80%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 689 (MNa)+.
단계 2: 다이옥산 내 4 M HCl(1.12 ml) 중의 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(150 mg, 225 μmol)의 실온 용액을 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 Et2O로 희석시키고, 고체를 진공 여과하여 수집하고, H2O 중에 취하고, 동결건조하여 (S)-N-((3S,4S)-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(114.5 mg, 84%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 567 (MH)+.
실시예 14
(S)-N-((2S,3S)-2-메틸-5-((3-메틸퀴놀린-4-일)메틸)-1-(2-(메틸설폰일)아세틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00020
단계 1: CH2Cl2(5.2 ml) 중의 (3-메틸퀴놀린-4-일)메탄올(90 mg, 520 μmol)의 실온 현탁액 중에 트라이에틸아민(145 μl, 1.04 mmol), 이어서 메탄설포닐 클로라이드(48.4 μl, 624 μmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 CH2Cl2로 희석시키고, H2O 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 이 물질을 DMF(841 μl) 중의 3급-부틸 메틸((S)-1-((2S,3S)-2-메틸-1-(2-(메틸설폰일)아세틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(167 mg, 336 μmol), 세슘 카보네이트(142 mg, 437 μmol), 및 나트륨 아이오다이드(65.5 mg, 437 μmol)와 혼합시켰다. 반응물을 실온에서 3.5 일 동안 교반시키고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, H2O 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 메틸((S)-1-((2S,3S)-2-메틸-5-((3-메틸퀴놀린-4-일)메틸)-1-(2-(메틸설폰일)아세틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(142 mg, 65%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 652 (MH)+.
단계 2: 다이옥산 내 4 M HCl(1.07 ml) 중의 3급-부틸 메틸((S)-1-((2S,3S)-2-메틸-5-((3-메틸퀴놀린-4-일)메틸)-1-(2-(메틸설폰일)아세틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(140 mg, 215 μmol)의 실온 현탁액을 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 Et2O로 희석시키고, 고체를 진공 여과하여 수집하고, MeCN-H2O 중에 취하고, 동결건조하여 (S)-N-((2S,3S)-2-메틸-5-((3-메틸퀴놀린-4-일)메틸)-1-(2-(메틸설폰일)아세틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(113.4 mg, 90%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 552 (MH)+.
실시예 15
(S)-N-((3S,4S)-1-((2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00021
단계 1: CH2Cl2(2.94 ml) 중의 (2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)메탄올(61 mg, 294 μmol)의 실온 현탁액 중에 트라이에틸아민(81.9 μl, 588 μmol), 이어서 메탄설포닐 클로라이드(27.3 μl, 353 μmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시키고, 이어서 CH2Cl2로 희석시키고, H2O 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 이 물질을 DMF(503 μl) 중의 3급-부틸 메틸((S)-1-((2S,3S)-2-메틸-1-(2-(메틸설폰일)아세틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(100 mg, 201 μmol), 세슘 카보네이트(85.3 mg, 262 μmol), 및 나트륨 아이오다이드(39.2 mg, 262 μmol)로 세척하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, H2O 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-1-((2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(62.6 mg, 45%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 708 (MNa)+.
단계 2: 다이옥산 내 4 M HCl(449 μl) 중의 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-1-((2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(61.6 mg, 89.8 μmol)의 실온 현탁액을 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 Et2O로 희석시키고, 고체를 진공 여과하여 수집하고, MeCN-H2O 중에 취하고, 동결건조하여 (S)-N-((3S,4S)-1-((2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(44.2 mg, 79%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 586 (MH)+.
실시예 16
(S)-N-((2S,3S)-2-메틸-1-(2-(메틸설폰일)아세틸)-4-옥소-5-(퀴놀린-4-일메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00022
단계 1: DMF(740 μl) 중의 3급-부틸 메틸((S)-1-((2S,3S)-2-메틸-1-(2-(메틸설폰일)아세틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(147 mg, 296 μmol)의 실온 용액에 4-(브로모메틸)퀴놀린 하이드로브로마이드(135 mg, 444 μmol) 및 세슘 카보네이트(289 mg, 888 μmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반시키고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, H2O 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 메틸((S)-1-((2S,3S)-2-메틸-1-(2-(메틸설폰일)아세틸)-4-옥소-5-(퀴놀린-4-일메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(57 mg, 30%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 638 (MH)+.
단계 2: 다이옥산 내 4 M HCl(439 μl) 중의 3급-부틸 메틸((S)-1-((2S,3S)-2-메틸-1-(2-(메틸설폰일)아세틸)-4-옥소-5-(퀴놀린-4-일메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(56 mg, 87.8 μmol)의 실온 용액을 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 Et2O로 희석시키고, 고체를 진공 여과하여 수집하고, MeCN-H2O 중에 취하고, 동결건조하여 (S)-N-((2S,3S)-2-메틸-1-(2-(메틸설폰일)아세틸)-4-옥소-5-(퀴놀린-4-일메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(43.2 mg, 75.2 μmol, 85.7 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 538 (MH)+.
실시예 17
(S)-N-((3S,4S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-5-(3-메톡시프로파노일)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00023
단계 1: DMF(249 μl) 중의 3급-부틸 (S)-1-((2S,3S)-1-(3-메톡시프로파노일)-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(46 mg, 99.5 μmol)의 실온 용액에 6-브로모-1-(클로로메틸)-2-메톡시나프탈렌(34.1 mg, 119 μmol), 세슘 카보네이트(42.1 mg, 129 μmol), 및 나트륨 아이오다이드(19.4 mg, 129 μmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, H2O 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-5-(3-메톡시프로파노일)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(52.4 mg, 74%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 733/735 (MNa)+.
단계 2: MeOH(71.9 μl) 중의 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-5-(3-메톡시프로파노일)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(51.2 mg, 71.9 μmol)의 실온 용액에 Et2O(288 μl)중의 2 M HCl를 가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다, 이어서 농축시키고, H2O 중에 취하고, 동결건조하여 (S)-N-((3S,4S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-5-(3-메톡시프로파노일)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(42.3 mg, 91%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 611/613(MH)+.
실시예 18
(S)-N-((2S,3S)-1-아세틸-5-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드
Figure pct00024
단계 1: DMF(597 μl) 중의 3급-부틸 (S)-1-((2S,3S)-1-아세틸-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(100 mg, 239 μmol)의 실온 용액에 (3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸 메탄설포네이트(79.5 mg, 287 μmol), 세슘 카보네이트(101 mg, 311 μmol), 및 나트륨 아이오다이드(46.6 mg, 311 μmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, H2O 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (S)-1-((2S,3S)-1-아세틸-5-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(65 mg, 45%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 600 (MH)+.
단계 2: CH2Cl2(434 μl) 중의 3급-부틸 (S)-1-((2S,3S)-1-아세틸-5-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(65 mg, 108 μmol)의 실온 용액에 TFA(108 μl)를 가하였다. 반응물을 2.5시간 동안 교반시키고, 이어서 농축시키고, 역상 분취용 HPLC로 정제하여, 포화 수성 NaHCO3 및 동결건조로부터 추출한 후, (S)-N-((2S,3S)-1-아세틸-5-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드(27.2 mg, 50%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 500 (MH)+.
실시예 19
(S)-N-((2S,3S)-1-아세틸-5-((1-(2-시아노페닐)-1H-인다졸-3-일)메틸)-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드
Figure pct00025
단계 1: DMF(505 μl) 중의 3급-부틸 (S)-1-((2S,3S)-1-아세틸-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(84.6 mg, 202 μmol)의 실온 용액에 2-(3-(브로모메틸)-1H-인다졸-1-일)벤조나이트릴(75.7 mg, 243 μmol), 세슘 카보네이트(85.6 mg, 263 μmol), 및 나트륨 아이오다이드(39.4 mg, 263 μmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, H2O 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (S)-1-((2S,3S)-1-아세틸-5-((1-(2-시아노페닐)-1H-인다졸-3-일)메틸)-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(79 mg, 60%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 672 (MNa)+.
단계 2: CH2Cl2(486 μl) 중의 3급-부틸 (S)-1-((2S,3S)-1-아세틸-5-((1-(2-시아노페닐)-1H-인다졸-3-일)메틸)-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(79 mg, 122 μmol)의 실온 용액에 TFA(122 μl)를 가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 교반시키고, 이어서 농축시키고, 역상 분취용 HPLC로 정제하여, 포화 수성 NaHCO3로 추출한 후, (S)-N-((2S,3S)-1-아세틸-5-((1-(2-시아노페닐)-1H-인다졸-3-일)메틸)-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드(57.0 mg, 85%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 550 (MH)+.
실시예 20
(S)-N-((2S,3S)-1-아세틸-2-메틸-5-((3-메틸퀴놀린-4-일)메틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 다이하이드로클로라이드
Figure pct00026
단계 1: CH2Cl2(3.87 ml) 중의 (3-메틸퀴놀린-4-일)메탄올(67 mg, 387 μmol)의 실온 현탁액 중에 트라이에틸아민(108 μl, 774 μmol), 이어서 메탄설포닐 클로라이드(36.0 μl, 464 μmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시키고, 이어서 CH2Cl2로 희석시키고, H2O 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 이 물질을 DMF(582 μl) 중에 취하고, 3급-부틸 (S)-1-((2S,3S)-1-아세틸-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(97.5 mg, 233 μmol), 세슘 카보네이트(98.7 mg, 303 μmol), 및 나트륨 아이오다이드(45.4 mg, 303 μmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반시키고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, H2O 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 역상 분취용 HPLC로 정제하여, 포화 수성 NaHCO3로부터 추출한 후, 3급-부틸 (S)-1-((2S,3S)-1-아세틸-2-메틸-5-((3-메틸퀴놀린-4-일)메틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(96.4 mg, 72%)를 황백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 574 (MH)+.
단계 2: 다이옥산 내 4 M HCl(837 μl) 중의 3급-부틸 (S)-1-((2S,3S)-1-아세틸-2-메틸-5-((3-메틸퀴놀린-4-일)메틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(96 mg, 167 μmol)의 실온 용액을 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응물을 Et2O로 희석시키고, 고체를 진공 여과하여 수집하고, MeCN-H2O 중에서 취하고, 동결건조하여 (S)-N-((2S,3S)-1-아세틸-2-메틸-5-((3-메틸퀴놀린-4-일)메틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 다이하이드로클로라이드(72.2 mg, 79%)를 황백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 474 (MH)+.
실시예 21
(S)-N-((2S,3S)-1-아세틸-5-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00027
단계 1: DMF(430 μl) 중의 3급-부틸 (S)-1-((2S,3S)-1-아세틸-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(72 mg, 172 μmol)의 실온 용액에 1-(클로로메틸)-2-메톡시나프탈렌(42.7 mg, 206 μmol), 세슘 카보네이트(72.9 mg, 224 μmol), 및 나트륨 아이오다이드(33.5 mg, 224 μmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, H2O 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (S)-1-((2S,3S)-1-아세틸-5-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(49.8 mg, 49%)를 황백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 611 (MNa)+.
단계 2: 다이옥산 내 4 M HCl(423 μl) 중의 3급-부틸 (S)-1-((2S,3S)-1-아세틸-5-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(49.8 mg, 84.6 μmol)의 실온 현탁액을 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 Et2O로 희석시키고, 고체를 진공 여과하여 수집하고, MeCN-H2O 중에서 취하고, 동결건조하여 (S)-N-((2S,3S)-1-아세틸-5-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(32.4 mg, 73%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 489 (MH)+.
실시예 22
(S)-N-((2S,3S)-1-아세틸-2-메틸-5-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00028
단계 1: DMF(430 μl) 중의 3급-부틸 (S)-1-((2S,3S)-1-아세틸-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(72 mg, 172 μmol)의 실온 용액에 1-(클로로메틸)-2-메틸나프탈렌(39.4 mg, 206 μmol), 세슘 카보네이트(72.9 mg, 224 μmol), 및 나트륨 아이오다이드(33.5 mg, 224 μmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 이어서 CH2Cl2로 희석시키고, H2O 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (S)-1-((2S,3S)-1-아세틸-2-메틸-5-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(73.1 mg, 74%)를 황백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 595 (MNa)+.
단계 2: 다이옥산 내 4 M HCl(638 μl) 중의 3급-부틸 (S)-1-((2S,3S)-1-아세틸-2-메틸-5-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(73.1 mg, 128 μmol)의 실온 현탁액을 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 Et2O로 희석시키고, 고체를 진공 여과하여 수집하고, MeCN-H2O 중에서 취하고, 동결건조하여 (S)-N-((2S,3S)-1-아세틸-2-메틸-5-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(54.3 mg, 84%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 473 (MH)+.
실시예 23
(S)-N-((3S,4S)-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00029
단계 1: DMF(563 μl) 중의 3급-부틸 메틸((S)-1-((2S,3S)-2-메틸-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(110 mg, 225 μmol)의 실온 용액에 (3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸 메탄설포네이트(74.9 mg, 270 μmol), 세슘 카보네이트(95.4 mg, 293 μmol), 및 나트륨 아이오다이드(43.9 mg, 293 μmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 2.5일 동안 교반시키고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, H2O 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(78 mg, 52%)를 황백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 670 (MH)+.
단계 2: 다이옥산 내 4 M HCl(582 μl) 중의 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(78 mg, 116 μmol)의 실온 용액을 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 Et2O로 희석시키고, 고체를 진공 여과하여 수집하고, MeCN-H2O 중에서 취하고, 동결건조하여 (S)-N-((3S,4S)-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(66.8 mg, 95%)를 황백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 570 (MH)+.
실시예 24
(S)-N-((3S,4S)-1-((1-(2-시아노페닐)-1H-인다졸-3-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00030
단계 1: DMF(568 μl) 중의 3급-부틸 메틸((S)-1-((2S,3S)-2-메틸-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(111 mg, 227 μmol)의 실온 용액에 2-(3-(브로모메틸)-1H-인다졸-1-일)벤조나이트릴(85.1 mg, 273 μmol), 세슘 카보네이트(96.2 mg, 295 μmol), 및 나트륨 아이오다이드(44.3 mg, 295 μmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 2.5일 동안 교반시키고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, H2O 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-1-((1-(2-시아노페닐)-1H-인다졸-3-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(128 mg, 78%)를 황백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 742 (MNa)+.
단계 2: 다이옥산 내 4 M HCl(889 μl) 중의 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-1-((1-(2-시아노페닐)-1H-인다졸-3-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(128 mg, 178 μmol)의 실온 용액을 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 Et2O로 희석시키고, 고체를 진공 여과하여 수집하고, MeCN-H2O 중에서 취하고, 동결건조하여 (S)-N-((3S,4S)-1-((1-(2-시아노페닐)-1H-인다졸-3-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(94.1 mg, 81%)를 황백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 620 (MH)+.
실시예 25
(S)-N-((2S,3S)-5-((5-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-7-시아노-2-메틸-1-(2-(메틸설폰일)아세틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
Figure pct00031
단계 1: DMF(2.45 ml) 중의 3급-부틸 (2S,3S)-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(107.0 mg, 367 μmol)의 0℃ 용액에 DMF(1.22 ml) 중의 N-브로모석신이미드(68.6 mg, 386 μmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 포화 수성 NH4Cl로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 H2O로 세척하고, 포화 수성 NaHCO3, 및 포화 수성 NaCl, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (2S,3S)-7-브로모-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(130 mg, 96%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 392/394 (MNa)+.
단계 2: 피리딘(3.51 ml) 중의 3급-부틸 (2S,3S)-7-브로모-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(130 mg, 351 μmol) 및 2-(메틸설폰일)아세트산(53.4 mg, 386 μmol)의 0℃ 용액에 포스포릴 클로라이드(64.3 μl, 702 μmol)를 가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 H2O를 첨가하여 켄칭하고, EtOAc로 세척하였다. 합친 유기 층을 1 N 수성 시트르산으로 세척하고, H2O, 포화 수성 NaHCO3, 및 포화 수성 NaCl, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (2S,3S)-7-브로모-2-메틸-1-(2-(메틸설폰일)아세틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(161 mg, 94%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 512/514 (MNa)+.
단계 3: DMF(2.53 ml) 중의 3급-부틸 (2S,3S)-7-브로모-2-메틸-1-(2-(메틸설폰일)아세틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(124 mg, 253 μmol)의 용액을 아르곤으로 10분 동안 퍼지시키고, 이어서 아연 시아나이드(59.4 mg, 506 μmol) 및 테트라키스(트라이페닐-포스핀)팔라듐(0)(29.2 mg, 25.3 μmol)을 가하였다. 혼합물을 아르곤으로 추가의 5분 동안 퍼지시키고, 이어서 밀폐시키고, 마이크로파 내에서 110℃에서 20분 동안 가열하고, 이어서 H2O로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 H2O 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (2S,3S)-7-시아노-2-메틸-1-(2-(메틸설폰일)아세틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(104 mg, 94%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 459 (MNa)+.
단계 4: CH2Cl2(1.26 ml) 중의 3급-부틸 (2S,3S)-7-시아노-2-메틸-1-(2-(메틸설폰일)아세틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(138 mg, 316 μmol)의 실온 용액에 TFA(316 μl)를 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 농축시켰다. 이 물질을 DMF(1.05 ml) 중에 취하고, N,N-다이이소프로필에틸아민(219 μl, 1.26 mmol), Boc-N-메틸-L-알라닌(70.6 mg, 348 μmol), 및 HBTU(132 mg, 348 μmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, H2O로 세척하고, 포화 수성 NaHCO3, 및 포화 수성 NaCl, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (S)-1-((2S,3S)-7-시아노-2-메틸-1-(2-(메틸설폰일)아세틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(123 mg, 75%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 543 (MNa)+.
단계 5: DMF(585 μl) 중의 3급-부틸 (S)-1-((2S,3S)-7-시아노-2-메틸-1-(2-(메틸설폰일)아세틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(122 mg, 234 μmol)의 실온 용액에 5-브로모-1-(클로로메틸)-2-메톡시나프탈렌(80.2 mg, 281 μmol), 세슘 카보네이트(99.1 mg, 304 μmol), 및 나트륨 아이오다이드(45.6 mg, 304 μmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시키고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, H2O 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (S)-1-((2S,3S)-5-((5-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-7-시아노-2-메틸-1-(2-(메틸설폰일)아세틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(70 mg, 39% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 792/794(MNa)+.
단계 6: CH2Cl2(353 μl) 중의 3급-부틸(S)-1-((2S,3S)-5-((5-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-7-시아노-2-메틸-1-(2-(메틸설폰일)아세틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(68 mg, 88.2 μmol)의 실온 용액에 TFA(88.2 μl)를 가하였다. 반응물을 실온에서 2.5시간 동안 교반시키고, 이어서 농축시키고, H2O 중에 취하고, 동결건조하여 (S)-N-((2S,3S)-5-((5-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-7-시아노-2-메틸-1-(2-(메틸설폰일)아세틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(68.6 mg, 99%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 670/672 (MH)+.
중간체 1
3급-부틸 (3S,4S)-7-시아노-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트
Figure pct00032
단계 1: H2O(35 ml) 중의 L-트레오닌 벤질 에스터 옥살레이트(5 g, 16.7 mmol) 및 나트륨 바이카보네이트(4.21 g, 50.1 mmol)의 교반된 용액에, 메탄올(35 ml) 및 다이-3급-부틸 다이카보네이트(5.1 g, 23.4 mmol)를 가하였다. 혼합물을 밤새 교반시키고, 이어서 농축시키고, 0.5 N HCl을 사용하여 pH 약 5로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S,3R)-벤질 2-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-하이드록시부타노에이트(4.6 g, 89%)를 수득하였다.
단계 2: 건조 MeCN(240 ml) 중의 SOCl2(24.2 ml, 332 mmol)의 용액을 질소 하에서 -5℃로 냉각시키고, 이어서 건조 MeCN(120 ml) 중의 (2S,3R)-벤질 2-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-하이드록시부타노에이트(50 g, 162 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하고, 이어서 피리딘(65.4 ml, 808 mmol)을 적가하여 내부 온도를 0℃ 미만으로 유지시켰다. 10분 동안 교반시킨 후, 냉각을 제거하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반시키고, 이어서 농축시키고, EtOAc(1130 ml) 및 H2O(320 ml)와 혼합시키고, 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합친 유기 층을 염수로 3 회 세척하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 CH3CN(320 ml) 중에 용해시키고, 5℃에서, 루테늄(III) 클로라이드(77.1 mg, 372 μmol)를 가하고, 이어서 나트륨 페리오데이트(68.8 g, 321 mmol)를 가하였다. 10분 동안 교반시킨 후, H2O(320 ml)를 약 1분 동안 가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시키고, 이어서 여과시켜서 고체 염을 제거하고, 염수(320 ml)로 처리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 셀라이트+실리카 겔+Na2SO4의 3층 배드를 통해 여과시키고, 농축시켜서 4-벤질 3-3급-부틸 (4S,5R)-5-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3,4-다이카복실레이트 2,2-다이옥사이드(50.1 g, 84%)를 약간 갈색을 띠는 오일로서 수득하였다.
단계 3: DMF(171 ml) 중의 4-벤질 3-3급-부틸 (4S,5R)-5-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3,4-다이카복실레이트 2,2-다이옥사이드(17.13 g, 46.1 mmol)의 용액에 -40℃에서 나트륨 아자이드(3.9 g, 60.0 mmol)를 나누어 가하고, 혼합물을 -40℃에서 교반시키고, 이어서 실온으로 4시간 동안 천천히 가온시켰다. 20% 수성 NaCl(100 ml)을 가하고, 이어서 2 N H2SO4(10 ml)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, H2O 및 EtOAc로 분배하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜서 (2S,3S)-벤질 3-아자이도-2-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트를 약간 황색을 띠는 접착물(glue)(14.8 g, 96%)로 수득하였다.
단계 4: MeOH(16.4 g, 20.7 ml) 중의 (2S,3S)-벤질 3- 아자이도 -2-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(1.7 g, 5.08 mmol) 및 Pd/C(5%, 웨트)(340 mg, 319 μmol)의 용액을 H2(50 PSI) 하에서 3.5시간 동안 진탕시키고, 이어서 셀라이트 배드를 통해 여과시키고, 농축시켜서 (2S,3S)-3-아미노-2-(3급-부톡시카보닐아미노)부탄산(1.15 g, 당량)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: (2S,3S)-3-아미노-2-(3급-부톡시카보닐아미노)부탄산(3.14 g, 14.4 mmol), 다이메틸설폭사이드(40 ml), 3-플루오로-4-나이트로벤조나이트릴(2.63 g, 15.8 mmol), 및 나트륨 바이카보네이트(4.83 g, 57.5 mmol)의 혼합물을 55℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 추가의 NaHCO3(0.9 g)를 가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 냉각 포화 Na2CO3로 희석시키고, MTBE로 세척하였다. 수성 상을 고체 시트르산으로 pH 약 4로 천천히 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다(3회). 합친 유기 층을 H2O 및 염수로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜서 (2S,3S)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(5-시아노-2-나이트로페닐아미노)부탄산(5.7 g, 당량)을 수득하였다.
단계 6: MeOH(60 ml) 및 EtOAc(60 ml) 중의 (2S,3S)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(5-시아노-2-나이트로페닐아미노)부탄산(5.35 g, 14.7 mmol) 및 Pd/C(10% 건조 기준, 웨트, 50% 물)(535 mg, 251 μmol)의 혼합물을 H2(50 PSI) 하에서 4시간 동안 진탕시키고, 이어서 셀라이트 배드를 통해 여과시키고, 농축시켜서 (2S,3S)-3-(2-아미노-5-시아노페닐아미노)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)부탄산(4.9 g, 당량)을 어두운 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 7: 아세토나이트릴(96 ml) 중의 (2S,3S)-3-(2-아미노-5-시아노페닐아미노)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)부탄산(4.9 g, 14.7 mmol)의 혼합물을, 얼음 물 배쓰 내에서 냉각시키고, 이어서 1-메틸이미다졸(3.5 ml, 44.0 mmol)을 가하고, 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반시키고, 이어서 메탄설포닐 클로라이드(1.31 ml, 16.9 mmol)를 적가하였다. 냉각 배쓰를 제거하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 1/3 부피로 농축시키고, 물(약 200 ml, 적가)을 가하였다. 생성 고체를 여과로 분리하고, H2O로 세척하고, 감압 하에서 50℃에서 3시간 동안 건조시켜서 3급-부틸 (3S,4S)-7-시아노-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(4.2 g)를 수득하였다. 수성 용액을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 플래시 크로마토그래피(DCM 중의 0 내지 60% EtOAc)로 정제하여 추가의 생성물(0.4 g)을 수득하였다. MS m/z 339 (MNa)+.
중간체 2
3급-부틸 (S)-1-((2S,3S)-8-시아노-2-메틸-1-(2-(메틸설폰일)아세틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트
Figure pct00033
단계 1: 피리딘(3.35 ml) 중의 3급-부틸 (3S,4S)-7-시아노-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(106 mg, 335 μmol)의 0℃ 용액에 2-(메틸설폰일)아세트산(50.9 mg, 369 μmol)을 첨가한 후, 포스포릴 클로라이드(61.3 μl, 670 μmol)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 H2O를 첨가하여 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 1 N 수성 시트르산, H2O, 포화 수성 NaHCO3, 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (2S,3S)-8-시아노-2-메틸-1-(2-(메틸설폰일)아세틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(137 mg, 94%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 459 (MNa)+.
단계 2: 다이옥산 내 4 M HCl(1.57 ml) 중의 3급-부틸 (2S,3S)-8-시아노-2-메틸-1-(2-(메틸설폰일)아세틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(137 mg, 314 μmol)의 실온 용액을 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 냉각시키고, DMF(1.05 ml) 중에서 취하고, Boc-N-메틸-L-알라닌(70.2 mg, 345 μmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(217 μl, 1.26 mmol), 및 HBTU(131 mg, 345 μmol)를 0℃에서 가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, H2O로 세척하였다, 포화 수성 NaHCO3, 및 포화 수성 NaCl, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (S)-1-((2S,3S)-8-시아노-2-메틸-1-(2-(메틸설폰일)아세틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(121.8 mg, 74%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 544 (MNa)+.
중간체 3
(3S,4S)-3-아미노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-7-카보나이트릴 하이드로클로라이드
Figure pct00034
단계 1: DMF(3.39 ml) 중의 3급-부틸 (2S,3S)-8-시아노-2-메틸-1-(2-(메틸설폰일)아세틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(592 mg, 1.36 mmol)의 실온 용액에 1-(클로로메틸)-2-메틸나프탈렌(284 mg, 1.49 mmol), 세슘 카보네이트(530 mg, 1.63 mmol), 및 나트륨 아이오다이드(244 mg, 1.63 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, H2O 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 이어서 역상 분취용 HPLC로 정제하여, 포화 수성 NaHCO3로부터 추출한 후, 3급-부틸 (3S,4S)-7-시아노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(510 mg, 64%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 613 (MNa)+.
단계 2: 다이옥산 내 4 M HCl(4.32 ml) 중의 3급-부틸 (3S,4S)-7-시아노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(510 mg, 863 μmol)의 실온 용액을 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 Et2O로 희석시키고, 고체를 진공 여과하여 수집하여 (3S,4S)-3-아미노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-7-카보나이트릴 하이드로클로라이드(410 mg, 90%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 491 (MH)+.
중간체 4
3급-부틸 (S)-1-((2S,3S)-1-아세틸-8-시아노-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트
Figure pct00035
단계 1: CH2Cl2(14.0 ml) 중의 3급-부틸 (3S,4S)-7-시아노-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(444 mg, 1.4 mmol)의 0℃ 현탁액에 피리딘(1.14 ml, 14.0 mmol), 이어서 아세틸 클로라이드(120 μl, 1.68 mmol)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 실온으로 가온시키고, 17시간 동안 교반시켰다. 추가의 아세틸 클로라이드(120 μl, 1.68 mmol)를 가하고, 반응물을 6시간 동안 교반시키고, 이어서 H2O를 첨가하여 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (3S,4S)-1,5-다이아세틸-7-시아노-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(460 mg, 82%)를 백색 거품으로서 수득하였다. MS m/z 423 (MNa)+.
단계 2: MeOH(10.3 ml) 중의 3급-부틸 (3S,4S)-1,5-다이아세틸-7-시아노-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(413 mg, 1.03 mmol)의 실온 용액에 1 M 수성 나트륨 하이드록사이드(1.13 ml, 1.13 mmol)를 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반시키고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, H2O 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (2S,3S)-1-아세틸-8-시아노-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(144 mg, 39%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 381 (MNa)+.
단계 3: 다이옥산 내 4 M HCl(2.01 ml) 중의 3급-부틸 (2S,3S)-1-아세틸-8-시아노-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(144 mg, 402 μmol)의 실온 용액을 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 Et2O로 희석시키고, 고체를 진공 여과하여 수집하고, DMF(1.34 ml) 중에 취하고, Boc-N-메틸-L-알라닌(89.9 mg, 442 μmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(278 μl, 1.61 mmol), 및 HBTU(168 mg, 442 μmol)를 0℃에서 가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, H2O로 세척하고, 포화 수성 NaHCO3, 및 포화 수성 NaCl, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (S)-1-((2S,3S)-1-아세틸-8-시아노-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(123 mg, 69%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 466 (MNa)+.
중간체 5
3급-부틸 (S)-1-((2S,3S)-8-시아노-2-메틸-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트
Figure pct00036
단계 1: CH2Cl2(29.9 ml) 중의 3급-부틸 (3S,4S)-7-시아노-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(0.947 g, 2.99 mmol)의 0℃ 용액에 피리딘(1.46 ml, 18.0 mmol), 이어서 테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐 클로라이드(979 mg, 6.59 mmol)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 교반시키고, 이어서 실온으로 가온시키고, 15시간 동안 교반시키고, 이어서 H2O를 첨가하여 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합친 유기 층을 H2O, 포화 수성 NaHCO3, 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (3S,4S)-7-시아노-4-메틸-2-옥소-1,5-비스(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(0.707 g, 44%)를 수득하였다. MS m/z 563 (MNa)+.
단계 2: MeOH(13.1 ml) 중의 3급-부틸 (3S,4S)-7-시아노-4-메틸-2-옥소-1,5-비스(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(0.707 g, 1.31 mmol)의 실온 용액에 1 M 수성 나트륨 하이드록사이드(1.44 ml, 1.44 mmol)를 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반시키고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, H2O 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (2S,3S)-8-시아노-2-메틸-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(289 mg, 52%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 451 (MNa)+.
단계 3: 다이옥산 내 4 M HCl(3.37 ml) 중의 3급-부틸 (2S,3S)-8-시아노-2-메틸-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(289 mg, 674 μmol)의 실온 용액을 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 Et2O로 희석시키고, 고체를 진공 여과하여 수집하여 (3S,4S)-3-아미노-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-7-카보나이트릴 하이드로클로라이드(218 mg, 89%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: DMF(1.99 ml) 중의 (3S,4S)-3-아미노-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-7-카보나이트릴 하이드로클로라이드(218 mg, 598 μmol)의 0℃ 용액에 Boc-N-메틸-L-알라닌(134 mg, 657 μmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(414 μl, 2.39 mmol), 및 HBTU(249 mg, 657 μmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, H2O 및 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 및 포화 수성 NaCl, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (S)-1-((2S,3S)-8-시아노-2-메틸-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(239 mg, 78%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 536(MNa)+.
실시예 26
(S)-N-((3S,4S)-1-((5-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-7-시아노-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
Figure pct00037
단계 1: DMF(141 μl) 중의 3급-부틸 (S)-1-((2S,3S)-8-시아노-2-메틸-1-(2-(메틸설폰일)아세틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(29.5 mg, 56.6 μmol)의 실온 용액에 5-브로모-1-(클로로메틸)-2-메톡시나프탈렌(17.8 mg, 62.2 μmol), 세슘 카보네이트(22.1 mg, 67.9 μmol), 및 나트륨 아이오다이드(10.2 mg, 67.9 μmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 2.5시간 동안 교반시키고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, H2O 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-1-((5-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-7-시아노-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(33 mg, 76%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 792/794 (MNa)+.
단계 2: CH2Cl2(166 μl) 중의 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-1-((5-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-7-시아노-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(32 mg, 41.5 μmol)의 실온 용액에 TFA(41.5 μl)를 가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반시키고, 이어서 농축시키고, H2O 중에 취하고, 동결건조하여 (S)-N-((3S,4S)-1-((5-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-7-시아노-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(30.3 mg, 93%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 670/672 (MNa)+.
실시예 27
(S)-N-((3S,4S)-7-시아노-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00038
단계 1: DMF(518 μl) 중의 3급-부틸 (S)-1-((2S,3S)-8-시아노-2-메틸-1-(2-(메틸설폰일)아세틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(108 mg, 207 μmol)의 실온 용액에 1-(클로로메틸)-2-메톡시나프탈렌(47.1 mg, 228 μmol), 세슘 카보네이트(81.0 mg, 248 μmol), 및 나트륨 아이오다이드(37.2 mg, 248 μmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시키고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, H2O 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피 이어서 역상 분취용 HPLC로 정제하여 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-7-시아노-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(55 mg, 38%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 714 (MNa)+.
단계 2: 다이옥산 내 4 M HCl(398 μl) 중의 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-7-시아노-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(55 mg, 79.5 μmol)의 실온 용액을 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 Et2O로 희석시키고, 고체를 진공 여과하여 수집하고, MeCN-H2O에서 취하고, 동결건조하여 (S)-N-((3S,4S)-7-시아노-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(41.6 mg, 83%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 592 (MH)+.
실시예 28
(S)-N-((3S,4S)-7-시아노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(에틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00039
단계 1: THF(10 ml) 중의 (S)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)프로판산(0.7 g, 3.7 mmol) 및 에틸 아이오다이드(2.6 ml, 32.2 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(미네랄 오일 중 60% w/w 분산액, 576 mg, 14.4 mmol)를 가하였다. 반응물을 밀폐시키고, 60℃에서 밤새 교반시키고, 이어서 EtOAc 및 H2O로 분배시켰다. 수성 층을 시트르산 용액을 사용하여 pH 4로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜서 (S)-2-(3급-부톡시카보닐(에틸) 아미노)프로판산(700 mg, 87%)을 오일로서 수득하였다.
단계 2: DMF(632 μl) 중의 (3S,4S)-3-아미노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-7-카보나이트릴 하이드로클로라이드(100 mg, 190 μmol)의 실온 용액에 (S)-2-(3급-부톡시카보닐(에틸) 아미노)프로판산(45.3 mg, 209 μmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(131 μl, 759 μmol), 및 HBTU(79.2 mg, 209 μmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 역상 분취용 HPLC로 정제하여 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-7-시아노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(에틸)카바메이트(105 mg, 80%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 712 (MNa)+.
단계 3: 다이옥산 내 4 M HCl(754 μl) 중의 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-7-시아노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(에틸)카바메이트(104 mg, 151 μmol)의 실온 용액을 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 Et2O(10 mL)로 희석시키고, 고체를 진공 여과하여 수집하고, MeCN-H2O 중에서 취하고, 동결건조하여 (S)-N-((3S,4S)-7-시아노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(에틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(72.1 mg, 76%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 590 (MH)+.
실시예 29
(S)-N-((3S,4S)-7-시아노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)부탄아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00040
단계 1: THF(16.4 ml) 중의 (S)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)부탄산(1.00 g, 4.92 mmol)의 0℃ 용액에 요오도메탄(2.45 ml, 39.4 mmol) 이어서 나트륨 하이드라이드(미네랄 오일 중 60% w/w 분산액, 590 mg, 14.8 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 18시간 동안 교반시키고, 이어서 0℃로 냉각시키고, H2O를 첨가하여 조심스럽게 켄칭하고, Et2O로 세척하였다. 수성 층을 1 M 수성 HCl을 첨가하여 산성화하고, Et2O로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜서 (S)-2-(3급-부톡시카보닐(메틸)아미노)부탄산(1.05 g, 98%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 240 (MNa)+.
단계 2: DMF(632 μl) 중의 (3S,4S)-3-아미노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-7-카보나이트릴 하이드로클로라이드(100 mg, 190 μmol)의 실온 용액에 (S)-2-(3급-부톡시카보닐(메틸) 아미노)부탄산(45.3 mg, 209 μmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(131 μl, 759 μmol), 및 HBTU(79.2 mg, 209 μmol). 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반시키고, 이어서 역상 분취용 HPLC로 정제하여 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-7-시아노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소부탄-2-일(메틸)카바메이트(118 mg, 90%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 712 (MNa)+.
단계 3: 다이옥산(848 μl) 내 4 M HCl 중의 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-7-시아노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소부탄-2-일(메틸)카바메이트(117 mg, 170 μmol)의 실온 용액을 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 Et2O로 희석시키고, 생성 고체를 진공 여과하여 수집하고, MeCN-H2O 중에서 취하고, 동결건조하여 (S)-N-((3S,4S)-7-시아노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)부탄아미드 하이드로클로라이드(90.5 mg, 85%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 590 (MH)+.
실시예 30
(S)-N-((3S,4S)-7-시아노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(에틸아미노)부탄아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00041
단계 1: THF(16.4 ml) 중의 (S)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)부탄산(1.00 g, 4.92 mmol)의 0℃ 용액에 요오도에탄(3.15 ml, 39.4 mmol), 이어서 나트륨 하이드라이드(미네랄 오일 중 60% w/w 분산액, 590 mg, 14.8 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 18시간 동안 교반시키고, 이어서 0℃로 냉각시키고, H2O를 조심스럽게 첨가하여 켄칭하고, Et2O로 세척하였다. 1 M 수성 HCl을 첨가하여 수성 층을 산성화하고, Et2O로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜서 (S)-2-(3급-부톡시카보닐(에틸)아미노)부탄산 및 (S)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)부탄산의 혼합물(1.02 g)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: DMF(1.33 ml) 중의 (3S,4S)-3-아미노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-7-카보나이트릴 하이드로클로라이드(210 mg, 398 μmol)의 0℃ 용액에 (S)-2-(3급-부톡시카보닐(에틸)아미노)부탄산 및 (S)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)부탄산(101 mg), N,N-다이이소프로필에틸아민(276 μl, 1.59 mmol), 및 HBTU(166 mg, 438 μmol)의 혼합물을 가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 역상 분취용 HPLC로 정제하여 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-7-시아노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소부탄-2-일(에틸)카바메이트(45 mg, 16%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 726 (MNa)+.
단계 3: 다이옥산 내 4 M HCl(320 μl) 중의 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-7-시아노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소부탄-2-일(에틸)카바메이트(45 mg, 63.9 μmol)의 실온 용액을 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응물을 Et2O로 희석시키고, 고체를 진공 여과하여 수집하고, MeCN-H2O 중에 취하고, 동결건조하여 (S)-N-((3S,4S)-7-시아노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(에틸아미노)부탄아미드 하이드로클로라이드(33.1 mg, 81%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 604 (MH)+.
실시예 31
(S)-N-((3S,4S)-5-아세틸-7-시아노-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00042
단계 1: DMF(299 μl) 중의 3급-부틸 (S)-1-((2S,3S)-1-아세틸-8-시아노-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(53 mg, 120 μmol)의 실온 용액에 1-(클로로메틸)-2-메톡시나프탈렌(29.6 mg, 143 μmol), 세슘 카보네이트(50.6 mg, 155 μmol), 및 나트륨 아이오다이드(23.3 mg, 155 μmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, H2O 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-5-아세틸-7-시아노-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(60 mg, 82%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 636 (MNa)+.
단계 2: 다이옥산 내 4 M HCl(489 μl) 중의 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-5-아세틸-7-시아노-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(60 mg, 97.8 μmol)의 실온 용액을 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 Et2O로 희석시키고, 고체를 진공 여과하여 수집하고, MeCN-H2O 중에 취하고, 동결건조하여 (S)-N-((3S,4S)-5-아세틸-7-시아노-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드 (43.0 mg, 80%)를 황백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 514 (MH)+.
실시예 31의 대안적 절차
단계 1: DMF(3.21 ml) 중의 3급-부틸 (3S,4S)-7-시아노-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(406 mg, 1.28 mmol)의 실온 용액에 1-(클로로메틸)-2-메톡시나프탈렌(318 mg, 1.54 mmol) 및 세슘 카보네이트(1.25 g, 3.85 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, H2O 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (3S,4S)-7-시아노-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(448 mg, 72%)를 황백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 509 (MNa)+.
단계 2: CH2Cl2(9.21 ml) 중의 3급-부틸 (3S,4S)-7-시아노-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(448 mg, 921 μmol)의 0℃ 용액에 피리딘(375 μl, 4.6 mmol), 이어서 아세틸 클로라이드(78.8 μl, 1.1 mmol)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 실온으로 가온시키고, 추가의 20시간 동안 교반시키고, 이어서 H2O를 첨가하여 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (3S,4S)-5-아세틸-7-시아노-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(316 mg, 65%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 551 (MNa)+.
단계 3: 다이옥산 내 4 M HCl(2.99 ml) 중의 3급-부틸 (3S,4S)-5-아세틸-7-시아노-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(316 mg, 598 μmol)의 실온 용액을 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 Et2O로 희석시키고, 고체를 진공 여과하여 수집하여서 (3S,4S)-5-아세틸-3-아미노-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-7-카보나이트릴 하이드로클로라이드(216 mg, 78%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: DMF(1.55 ml) 중의 (3S,4S)-5-아세틸-3-아미노-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-7-카보나이트릴 하이드로클로라이드(216 mg, 465 μmol)의 0℃ 용액에 Boc-N-메틸-L-알라닌(104 mg, 511 μmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(322 μl, 1.86 mmol), 및 HBTU(194 mg, 511 μmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 H2O로 희석시키고, 고체를 진공 여과하여 수집하고, EtOAc 중에서 취하고, H2O, 포화 수성 NaHCO3, 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-5-아세틸-7-시아노-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(255 mg, 89%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 636 (MNa)+.
단계 5: 다이옥산 내 4 M HCl(2.08 ml) 중의 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-5-아세틸-7-시아노-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(255 mg, 416 μmol)의 실온 용액을 45분 동안 교반시켰다. 반응물을 Et2O로 희석시키고, 고체를 진공 여과하여 수집하고, MeCN-H2O 중에서 취하고, 동결건조하여 (S)-N-((3S,4S)-5-아세틸-7-시아노-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(181.8 mg, 80%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 514 (MH)+.
실시예 32
(S)-N-((3S,4S)-5-아세틸-7-시아노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00043
단계 1: DMF(321 μl) 중의 3급-부틸 (S)-1-((2S,3S)-1-아세틸-8-시아노-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(57 mg, 129 μmol)의 실온 용액에 1-(클로로메틸)-2-메틸나프탈렌(29.4 mg, 154 μmol), 세슘 카보네이트(54.4 mg, 167 μmol), 및 나트륨 아이오다이드(25.0 mg, 167 μmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, H2O 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-5-아세틸-7-시아노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(56.3 mg, 73%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 620 (MNa)+.
단계 2: 다이옥산 내 4 M HCl(471 μl) 중의 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-5-아세틸-7-시아노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(56.3 mg, 94.2 μmol)의 실온 용액을 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 Et2O로 희석시키고, 고체를 진공 여과하여 수집하고, MeCN-H2O 중에서 취하고, 동결건조하여 (S)-N-((3S,4S)-5-아세틸-7-시아노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(44.4 mg, 88%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 498 (MH)+.
실시예 32의 대안적 절차
단계 1: DMF(2.43 ml) 중의 3급-부틸 (3S,4S)-7-시아노-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(308 mg, 974 μmol)의 실온 용액에 1-(클로로메틸)-2-메틸나프탈렌(223 mg, 1.17 mmol) 및 세슘 카보네이트(952 mg, 2.92 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, H2O 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (3S,4S)-7-시아노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(364 mg, 80% 수율)를 황백색 오일로서 수득하였다. MS m/z 493 (MNa)+.
단계 2: CH2Cl2(7.74 ml) 중의 3급-부틸 (3S,4S)-7-시아노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(364 mg, 774 μmol)의 0℃ 용액에 피리딘(306 mg, 315 μl, 3.87 mmol), 이어서 아세틸 클로라이드(71.8 μl, 1.01 mmol)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 실온으로 가온시키고, 추가의 15시간 동안 교반시키고, 이어서 H2O를 첨가하여 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (3S,4S)-5-아세틸-7-시아노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(235 mg, 59%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 535 (MNa)+.
단계 3: 다이옥산 내 4 M HCl(2.29 ml) 중의 3급-부틸 (3S,4S)-5-아세틸-7-시아노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(235 mg, 458 μmol)의 실온 용액을 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 Et2O로 희석시키고, 고체를 진공 여과하여 수집하여 (3S,4S)-5-아세틸-3-아미노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-7-카보나이트릴 하이드로클로라이드(162 mg, 79%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: DMF(1.2 ml) 중의 (3S,4S)-5-아세틸-3-아미노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-7-카보나이트릴 하이드로클로라이드(162 mg, 361 μmol)의 0℃ 용액에 Boc-N-메틸-L-알라닌(80.7 mg, 397 μmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(250 μl, 1.44 mmol), 및 HBTU(151 mg, 397 μmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 H2O로 희석시키고, 고체를 진공 여과하여 수집하고, EtOAc 중에서 취하고, H2O, 포화 수성 NaHCO3, 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-5-아세틸-7-시아노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(189 mg, 88%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 620 (MNa)+.
단계 5: 다이옥산 내 4 M HCl(1.56 ml) 중의 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-5-아세틸-7-시아노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(187 mg, 313 μmol)의 실온 용액을 45분 동안 교반시켰다. 반응물을 Et2O로 희석시키고, 고체를 진공 여과하여 수집하고, MeCN-H2O 중에서 취하고, 동결건조하여 (S)-N-((3S,4S)-5-아세틸-7-시아노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(145.5 mg, 87%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 498 (MH)+.
실시예 33
(S)-N-((3S,4S)-5-아세틸-7-시아노-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 다이하이드로클로라이드
Figure pct00044
단계 1: DMF(1.22 ml) 중의 3급-부틸 (3S,4S)-7-시아노-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(155 mg, 490 μmol)의 실온 용액에 (3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸 메탄설포네이트(149 mg, 539 μmol) 및 세슘 카보네이트(479 mg, 1.47 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 2.5시간 동안 교반시키고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, H2O 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (3S,4S)-7-시아노-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(145 mg, 60%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 498 (MH)+.
단계 2: 다이옥산 내 4 M HCl(1.35 ml) 중의 3급-부틸 (3S,4S)-7-시아노-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(134 mg, 269 μmol)의 실온 현탁액을 2.5시간 동안 교반시켰다. 반응물을 Et2O로 희석시키고, 고체를 진공 여과하여 수집하여서 (3S,4S)-3-아미노-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-7-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드(127 mg, 당량)를 황백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 398 (MH)+.
단계 3: DMF(893 μl) 중의 (3S,4S)-3-아미노-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-7-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드(126 mg, 268 μmol)의 실온 용액에 Boc-N-메틸-L-알라닌(59.9 mg, 295 μmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(232 μl, 1.34 mmol), 및 HBTU(112 mg, 295 μmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, H2O로 세척하고, 포화 수성 NaHCO3, 및 포화 수성 NaCl, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-7-시아노-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(144 mg, 92%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 583 (MH)+.
단계 4: CH2Cl2(801 μl) 중의 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-7-시아노-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(70 mg, 120 μmol)의 실온 용액에 피리딘(29.4 μl, 360 μmol), 이어서 아세틸 클로라이드(12.8 μl, 180 μmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 22시간 동안 교반시키고, 이어서 H2O로 희석시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 역상 분취용 HPLC로 이어서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-5-아세틸-7-시아노-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(26.8 mg, 36%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 625 (MH)+.
단계 5: 다이옥산 내 4 M HCl(214 μl) 중의 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-5-아세틸-7-시아노-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(26.8 mg, 42.9 μmol)의 실온 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 Et2O로 희석시키고, 고체를 진공 여과하여 수집하고, MeCN-H2O 중에서 취하고, 동결건조하여 (S)-N-((3S,4S)-5-아세틸-7-시아노-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 다이하이드로클로라이드(21.9 mg, 85%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 525 (MH)+.
실시예 34
(S)-N-((3S,4S)-7-시아노-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00045
단계 1: DMF(316 μl) 중의 3급-부틸 (S)-1-((2S,3S)-8-시아노-2-메틸-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(65 mg, 127 μmol)의 실온 용액에 1-(클로로메틸)-2-메톡시나프탈렌(31.4 mg, 152 μmol), 세슘 카보네이트(53.6 mg, 165 μmol), 및 나트륨 아이오다이드(24.7 mg, 165 μmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, H2O 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-7-시아노-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(75 mg, 87%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 706 (MNa)+.
단계 2: 다이옥산 내 4 M HCl(548 μl) 중의 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-7-시아노-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(75 mg, 110 μmol)의 실온 용액을 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 Et2O로 희석시키고, 고체를 진공 여과하여 수집하고, MeCN-H2O 중에서 취하고, 동결건조하여 (S)-N-((3S,4S)-7-시아노-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(57.0 mg, 84% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 584 (MH)+.
실시예 35
(S)-N-((3S,4S)-7-시아노-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 다이하이드로클로라이드
Figure pct00046
단계 1: DMF(3.16 ml) 중의 3급-부틸 (3S,4S)-7-시아노-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(400 mg, 1.26 mmol)의 실온 용액에 (3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸 메탄설포네이트(421 mg, 1.52 mmol) 및 세슘 카보네이트(1.24 g, 3.79 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, H2O 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (3S,4S)-7-시아노-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(498 mg, 79%)를 황백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 498 (MH)+.
단계 2: 피리딘(374 μl) 중의 3급-부틸 (3S,4S)-7-시아노-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(93 mg, 187 μmol)의 실온 용액에 테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐 클로라이드(139 mg, 935 μmol)를 적가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, EtOAc로 세척하고, 포화 수성 NaHCO3, 및 포화 수성 NaCl, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (3S,4S)-7-시아노-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(69 mg, 61%)를 황백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 610 (MH)+.
단계 3: 다이옥산 내 4 M HCl(566 μl) 중의 3급-부틸 (3S,4S)-7-시아노-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바메이트(69 mg, 113 μmol)의 실온 용액을 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 Et2O로 희석시키고, 고체를 진공 여과하여 수집하여 (3S,4S)-3-아미노-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-7-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드(60 mg, 91%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: DMF(343 μl) 중의 (3S,4S)-3-아미노-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-7-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드(60 mg, 103 μmol)의 0℃ 용액에 Boc-N-메틸-L-알라닌(23.0 mg, 113 μmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(89.1 μl, 515 μmol), 및 HBTU(43.0 mg, 113 μmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, EtOAc로 세척하고, 포화 수성 NaHCO3, 및 포화 수성 NaCl, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-7-시아노-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(55.3 mg, 77%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 695 (MH)+.
단계 5: 다이옥산 내 4 M HCl(381 μl) 중의 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-7-시아노-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(53 mg, 76.3 μmol)의 실온 용액을 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 Et2O로 희석시키고, 고체를 진공 여과하여 수집하여 (S)-N-((3S,4S)-7-시아노-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 다이하이드로클로라이드(41.4 mg, 81%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 595 (MH)+.
실시예 36
(S)-N-((3S,4S)-5-아세틸-1-(5-브로모-2-메톡시벤질)-7-시아노-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00047
다이옥산 내 4 M HCl(276 μl) 중의 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-5-아세틸-1-(5-브로모-2-메톡시벤질)-7-시아노-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(35.5 mg, 55.2 μmol)의 실온 용액을 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 Et2O로 희석시키고, 고체를 진공 여과하여 수집하고, MeCN-H2O 중에서 취하고, 동결건조하여 (S)-N-((3S,4S)-5-아세틸-1-(5-브로모-2-메톡시벤질)-7-시아노-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(23.0 mg, 72%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 542/544 (MH)+.
실시예 37
(S)-N-((3S,4S)-5-아세틸-7-시아노-1-((4-메톡시다이페닐-3-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00048
단계 1: 1,4-다이옥산(280 μl) 중의 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-5-아세틸-1-(5-브로모-2-메톡시벤질)-7-시아노-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(24 mg, 37.4 μmol), 페닐보론산(6.83 mg, 56.0 μmol), 및 나트륨 바이카보네이트(7.84 mg, 93.4 μmol)의 실온 현탁액을 아르곤으로 5분 동안 퍼지시키고, 이어서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 착물(3.05 mg, 3.74 μmol)을 가하였다. 반응물을 아르곤으로 추가의분 동안 퍼지시키고, 이어서 밀폐시키고, 80℃에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, H2O 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-5-아세틸-7-시아노-1-((4-메톡시다이페닐-3-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(18 mg, 75%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 662 (MNa)+.
단계 2: 다이옥산 내 4 M HCl(289 μl) 중의 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-5-아세틸-7-시아노-1-((4-메톡시다이페닐-3-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(37 mg, 57.8 μmol)의 실온 용액을 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 Et2O로 희석시키고, 고체를 진공 여과하여 수집하고, MeCN-H2O 중에 취하고, 동결건조하여 (S)-N-((3S,4S)-5-아세틸-7-시아노-1-((4-메톡시다이페닐-3-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(29.0 mg, 87%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 540 (MH)+.
실시예 38
(S)-N-((3S,4S)-5-아세틸-7-시아노-1-((2'-플루오로-4-메톡시다이페닐-3-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00049
단계 1: 1,4-다이옥산 (588 μl) 중의 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-5-아세틸-1-(5-브로모-2-메톡시벤질)-7-시아노-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(50.4 mg, 78.4 μmol), 2-플루오로페닐보론산(16.5 mg, 118 μmol), 및 나트륨 바이카보네이트(16.5 mg, 196 μmol)의 실온 현탁액을 아르곤으로 10분 동안 퍼지시키고, 이어서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 착물(6.41 mg, 7.84 μmol)을 가하였다. 반응물을 아르곤으로 추가의분 동안 퍼지시키고, 이어서 밀폐시키고, 80℃에서 1.5시간 동안 교반시키고, 이어서 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, H2O 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-5-아세틸-7-시아노-1-((2'-플루오로-4-메톡시다이페닐-3-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(39.3 mg, 76%)를 황백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 680 (MNa)+.
단계 2: 다이옥산 내 4 M HCl(296 μl) 중의 3급-부틸 (S)-1-((3S,4S)-5-아세틸-7-시아노-1-((2'-플루오로-4-메톡시다이페닐-3-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트(39 mg, 59.3 μmol)의 실온 용액을 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 Et2O로 희석시키고, 고체를 진공 여과하여 수집하고, MeCN-H2O 중에서 취하고, 동결건조하여 (S)-N-((3S,4S)-5-아세틸-7-시아노-1-((2'-플루오로-4-메톡시다이페닐-3-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드(23.9 mg, 68%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 558 (MH)+.
하기 표 1에 나열된 화합물을 실시예 12에 기술된 유사한 방법으로 제조하되, 단계 1에서 1.1 내지 1.2 당량의 적절한 알킬 클로라이드, 브로마이드, 또는 메실레이트, 1.2 내지 1.3 당량의 세슘 카보네이트, 및 1.2 내지 1.3 당량의 나트륨 아이오다이드를 사용하여 제조하였다. 단계 1에 대한 반응 시간은 8 내지 22 시간 범위에 있다. 단계 2에 대한 반응 시간은 1 내지 2.5 시간 범위에 있다.
표 1
Figure pct00050
Figure pct00051
하기 표 2에 나열된 화합물을 실시예 13에 기술된 유사한 방법으로 제조하되, 단계 1에서 1.1 내지 1.2 당량의 적절한 알킬 클로라이드, 브로마이드, 또는 메실레이트, 1.2 내지 1.3 당량의 세슘 카보네이트, 및 1.2 내지 1.3 당량의 나트륨 아이오다이드를 사용하여 제조하였다(나트륨 아이오다이드는 실시예 47에서 생략됨). 단계 1에 대한 반응 시간은 16 내지 20 시간 범위에 있다. 단계 2에 대한 반응 시간은 1 내지 2.5 시간 범위에 있다.
표 2
Figure pct00052
Figure pct00053
하기 표 3에 나열된 화합물을 실시예 17에 기술된 유사한 방법으로 제조하되, 단계 1에서 적절한 알킬 클로라이드를 사용하여 제조하였다. 단계 1에 대한 반응 시간은 4 내지 16 시간 범위에 있다. 단계 2에 대한 반응 시간은 2 내지 4 시간 범위에 있다.
표 3
Figure pct00054
하기 표 4에 나열된 화합물을 실시예 26에 기술된 유사한 방법으로 제조하되, 단계 1에서 1.1 내지 1.2 당량의 적절한 알킬 클로라이드, 브로마이드, 또는 메실레이트, 1.2 내지 1.3 당량의 세슘 카보네이트, 및 1.2 당량의 나트륨 아이오다이드를 사용하여 제조하였다(나트륨 아이오다이드는 실시예 52에서 생략됨). 단계 1에 대한 반응 시간은 1 내지 4 시간 범위에 있다. 단계 2에 대한 반응 시간은 1 내지 2.5 시간 범위에 있다.
표 4
Figure pct00055
하기 표 5에 나열된 화합물을 실시예 34에 기술된 유사한 방법으로 제조하되, 단계 1에서 적절한 알킬 클로라이드 또는 메실레이트를 사용하여 제조하였다. 단계 2에 대한 반응 시간은 1 내지 1.5 시간 범위에 있다. 이는 실시예 35의 대안적 절차이다.
표 5
Figure pct00056
실시예 55
생화학적 분석
BIR2 및 BIR3에 대한 TR-FRET 분석
XIAP 단백질의 BIR2 및/또는 BIR3 도메인의 펩타이드 A(하기 기술된 SMAC-유도된 펩타이드)에 대한 결합을 억제하는 시험 화합물의 능력은, 시험 화합물이 SMAC-모방체로서 작용하여 세포자멸사 경로의 재활성화시키는 것을 입증한다.
문헌[Sweeny et al.(Biochemistry, 2006, 45, 14740 14748)]에 보고된 순서를 기초로 합성된 29개의 펩타이드의 세트에 대해 6x 히스티딘(Histidine)-태그된 BIR2 도메인 및 XIAP의 BIR3 도메인을 스크리닝함으로써, 펩타이드 AVPIAQKSEK-(ε-비오틴)-OH 1:2 TFA("펩타이드 A")을 TR-FRET 분석에 대한 기질로서 동정하였다. 상기 펩타이드를 형광 태그 FITC 또는 TAMRA로 표지하고, 형광 분극 분석으로 Kd 값을 측정하였다. AVPIAQKSEK 서열이 분석에 사용하기에 최적인 것으로 확인되었다. 상기 펩타이드 서열을 비오틴으로 유도체화하여, TR-FRET 분석에 대한 기질로서 AVPIAQKSEK-(ε-비오틴)-OH 1:2 TFA을 수득하였다.
상기 XIAP 단백질 서열은 SWISS-PROT 단백질 서열 데이터베이스로부터 수득된 것이고, 상기 BIR2 및 BIR3 도메인을 이로부터 유도하였다. TR-FRET 분석에 사용된 BIR2 도메인의 서열은
MRHHHHHHRDHFALDRPSETHADYLLRTGQVVDISDTIYPRNPAMYSEEARLKSFQNWPDYAHLTPRELASAGLYYTGIGDQVQCFACGGKLKNWEPGDRAWSEHRRHFPNCFFVLGRNLNIRSE
이다.
TR-FRET 분석에 사용된 BIR3 도메인의 서열은
MRHHHHHHRSDAVSSDRNFPNSTNLPRNPSMADYEARIFTFGTWIYSVNK
EQLARAGFYALGEGDKVKCFHCGGGLTDWKPSEDPWEQHAKWYPGCKYLL
EQKGQEYINNIHLTHSLEECLVRTT
이다.
50 mM 트리스-Cl, pH 7.5, 100 mM NaCl, 1 mM 다이티오트레이톨(DTT) 및 0.1 mg/mL 소 혈청 알부민(BSA)의 존재 하에, 10 나노몰의, 6x 히스티딘-태그된 BIR2 도메인(XIAP의 아미노산 124 내지 240에 해당됨) 또는 BIR3 도메인(XIAP의 아미노산 241 내지 356에 해당됨)을 20 nM의 펩타이드 AVPIAQKSEK-(ε-비오틴)-OH 1:2 TFA와 혼합하였다. 37℃에서 45분 동안 배양한 후, 유로퓸-스트렙타비딘(Europium-Streptavidin) 및 알로피코시아닌(Allophycocyanin) 공액결합된 항-히스티딘 항체를 각각 1.5 nM 및 15 nM의 최종 농도로 가했다. 시간별 형광 공명 에너지 전환(TR-FRET) 신호를 1 시간 후에 실온에서 측정하였다. 시험 화합물의 효능을 10배 계대 희석된 농도에서 평가하였다. 각각의 농도에서의 억제 비율을 측정하여, 각각의 시험 화합물에 대한 IC50 값을 수득하였다.
이들 값은 표 6에 하기 나열되어 있다.
표 6
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062

Claims (39)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00063

    상기 식에서,
    W는, H, 및 1 내지 3개의 중수소 원자로 임의적으로 치환될 수 있는 C1 -6-알킬로부터 선택되고;
    Y는, 임의적으로 OR6로 치환될 수 있는 C1 -6-알킬이고;
    R1, R2 및 R3는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 H 및 시아노로부터 선택되고;
    R4는 C1 -6-알킬이고;
    R5는 하기 군으로부터 선택되고:
    a) SO2R6 또는 OR6로 임의적으로 치환될 수 있는 C1 -6-알킬,
    b) 헤테로사이클릴, 및
    c) C(O)R7, 할로 또는 시아노로 임의적으로 치환될 수 있는 아릴;
    Z는 하기 군으로부터 선택되고:
    a) C1 -6-알킬, OR6, 할로겐 또는 아릴(임의적으로 할로겐으로 치환될 수 있음)로 임의적으로 치환될 수 있는 아릴,
    b) C1 -6-알킬, C3 -7-사이클로알킬, OR6, 할로겐, 옥소 또는 아릴(임의적으로 시아노로 치환될 수 있음)로 임의적으로 치환될 수 있는 헤테로아릴,
    c) 헤테로사이클릴과 융합된 아릴(이때, 아릴은 임의적으로 OR6 또는 할로겐으로 치환될 수 있고, 헤테로사이클릴은 임의적으로 옥소로 치환될 수 있음), 및
    d) 헤테로사이클릴;
    R6는, H, 및 중수소 원자로 임의적으로 치환될 수 있는 C1 -6-알킬로부터 선택되고;
    R7은 C1 -6-알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    W가 C1 -6-알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    W가 메틸인, 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 C1 -6-알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 4 항에 있어서,
    Y가 메틸 또는 에틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2 및 R3이 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 H이고 R2 또는 R3 중 하나가 시아노이고 다른 하나가 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가, SO2R6 또는 OR6로 임의적으로 치환될 수 있는 C1 -6-알킬이고, R6가 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 헤테로사이클릴인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R5가 테트라하이드로피란인, 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가, C(O)R7, 할로겐 또는 시아노로 임의적으로 치환될 수 있는 아릴인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R5가, C(O)CH3 또는 시아노로 임의적으로 치환될 수 있는 아릴인, 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z가 아릴인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 14 항에 있어서,
    Z가, OCH3, 할로겐 또는 페닐(할로겐으로 임의적으로 치환됨)로 임의적으로 치환될 수 있는 페닐인, 화합물.
  16. 제 14 항에 있어서,
    Z가, OCH3, 할로겐, CH3 또는 OCHF2로 임의적으로 치환될 수 있는 나프탈렌일인, 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z가 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 제 17 항에 있어서,
    Z가 퀴놀린일, 인다졸일, 크롬엔일 및 벤조이속사졸일로부터 선택되는, 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z가, 헤테로사이클릴과 융합된 아릴인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6가 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  22. 제 1 항에 있어서,
    W 및 Y가 각각 메틸이고 R1이 H이고 R2 및 R3가 각각 독립적으로 H 또는 시아노이고 R4가 메틸이고 R5가 아릴인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  23. 제 1 항에 있어서,
    W 및 Y가 각각 메틸이고 R1이 H이고 R2 및 R3가 각각 독립적으로 H 또는 시아노이고 R4가 메틸이고, R5가, OCH3 또는 SO2CH3로 임의적으로 치환될 수 있는 C1 -6-알킬 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  24. 제 1 항에 있어서,
    W 및 Y가 각각 메틸이고 R1이 H이고 R2 및 R3가 각각 독립적으로 H 또는 시아노이고 R4가 메틸이고 R5가 헤테로사이클릴인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  25. 제 1 항에 있어서,
    W 및 Y가 각각 메틸이고 R1이 H이고 R2 및 R3가 각각 독립적으로 H 또는 시아노이고 R4가 메틸이고, R5가, SO2CH3 또는 OCH3로 임의적으로 치환될 수 있는 C1 -6-알킬이고 Z가 아릴인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  26. 제 1 항에 있어서,
    W 및 Y가 각각 메틸이고 R1이 H이고 R2 및 R3가 각각 독립적으로 H 또는 시아노이고 R4가 메틸이고, R5가, SO2CH3 또는 OCH3로 임의적으로 치환될 수 있는 C1 -6-알킬이고 Z가 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  27. 제 1 항에 있어서,
    W 및 Y가 각각 메틸이고 R1이 H이고 R2 및 R3가 각각 독립적으로 H 또는 시아노이고 R4가 메틸이고 R5가 헤테로사이클릴이고 Z가 아릴인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  28. 제 1 항에 있어서,
    W 및 Y가 각각 메틸이고 R1이 H이고 R2 및 R3가 각각 독립적으로 H 또는 시아노이고 R4가 메틸이고 R5가 아릴이고 Z가 아릴 또는 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  29. 제 1 항에 있어서,
    W 및 Y가 각각 메틸이고 R1이 H이고 R2 및 R3가 각각 독립적으로 H 또는 시아노이고 R4가 메틸이고 R5가 C1 -6-알킬이고 Z가 헤테로사이클릴과 융합된 아릴인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  30. 제 1 항에 있어서,
    R5가 C1 -6-알킬인, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (S)-N-((3S,4S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-N-((3S,4S)-1-((5-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-N-((3S,4S)-1-((7-메톡시-2-옥소-2H-크롬엔-4-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
    (S)-N-((3S,4S)-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-N-((2S,3S)-2-메틸-5-((3-메틸퀴놀린-4-일)메틸)-1-(2-(메틸설폰일)아세틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-N-((3S,4S)-1-((2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-N-((2S,3S)-2-메틸-1-(2-(메틸설폰일)아세틸)-4-옥소-5-(퀴놀린-4-일메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-N-((3S,4S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-5-(3-메톡시프로파노일)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-N-((2S,3S)-1-아세틸-5-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드;
    (S)-N-((2S,3S)-1-아세틸-5-((1-(2-시아노페닐)-1H-인다졸-3-일)메틸)-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드;
    (S)-N-((2S,3S)-1-아세틸-2-메틸-5-((3-메틸퀴놀린-4-일)메틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 다이하이드로클로라이드;
    (S)-N-((2S,3S)-1-아세틸-5-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-N-((2S,3S)-1-아세틸-2-메틸-5-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-N-((2S,3S)-5-((5-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-7-시아노-2-메틸-1-(2-(메틸설폰일)아세틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
    (S)-N-((3S,4S)-1-((5-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-7-시아노-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
    (S)-N-((3S,4S)-7-시아노-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-N-((3S,4S)-7-시아노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(에틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-N-((3S,4S)-7-시아노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)부탄아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-N-((3S,4S)-7-시아노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(에틸아미노)부탄아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-N-((3S,4S)-5-아세틸-7-시아노-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-N-((3S,4S)-5-아세틸-7-시아노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-N-((3S,4S)-5-아세틸-7-시아노-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 다이하이드로클로라이드;
    (S)-N-((3S,4S)-5-아세틸-1-(5-브로모-2-메톡시벤질)-7-시아노-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-N-((3S,4S)-5-아세틸-7-시아노-1-((4-메톡시다이페닐-3-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-N-((3S,4S)-5-아세틸-7-시아노-1-((2'-플루오로-4-메톡시다이페닐-3-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-N-((3S,4S)-1-(벤조[d]이속사졸-3-일메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
    (S)-N-((3S,4S)-1-((7-클로로-2-옥소-2H-크롬엔-4-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
    (S)-N-((3S,4S)-1-((6-브로모벤조[d]이속사졸-3-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
    (S)-N-((3S,4S)-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
    (S)-N-((3S,4S)-1-(5-클로로-2-메톡시벤질)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
    (S)-N-((3S,4S)-1-((1-(2-시아노페닐)-1H-인다졸-3-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-N-((2S,3S)-2-메틸-5-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-1-(2-(메틸설폰일)아세틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-N-((2S,3S)-2-메틸-5-((1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸)-1-(2-(메틸설폰일)아세틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-N-((3S,4S)-1-((2-(다이플루오로메톡시)나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-N-((3S,4S)-1-((3-메톡시퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-N-((3S,4S)-1-((5-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-5-(3-메톡시프로파노일)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
    (S)-N-((3S,4S)-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-5-(3-메톡시프로파노일)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-N-((3S,4S)-7-시아노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
    (S)-N-((3S,4S)-7-시아노-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트; 및
    (S)-N-((3S,4S)-7-시아노-1-((1-(2-시아노페닐)-1H-인다졸-3-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트.
  31. 제 1 항에 있어서,
    R5가 아릴인, 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (S)-N-((2S,3S)-1-(4-아세틸벤조일)-5-((5-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-N-((2S,3S)-1-(4-아세틸벤조일)-5-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-N-((2S,3S)-1-(4-아세틸벤조일)-5-((1-(2-시아노페닐)-1H-인다졸-3-일)메틸)-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-N-((2S,3S)-1-(4-아세틸벤조일)-5-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-2-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 다이하이드로클로라이드;
    (S)-N-((3S,4S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-5-(4-시아노벤조일)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드; 및
    (S)-N-((3S,4S)-7-시아노-5-(4-시아노벤조일)-1-((1-(2-시아노페닐)-1H-인다졸-3-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드.
  32. 제 1 항에 있어서,
    R5가 헤테로사이클릴인, 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (S)-N-((3S,4S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-N-((3S,4S)-1-((5-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-N-((3S,4S)-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-N-((3S,4S)-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-N-((3S,4S)-1-((1-(2-시아노페닐)-1H-인다졸-3-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-N-((3S,4S)-7-시아노-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-N-((3S,4S)-7-시아노-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 다이하이드로클로라이드; 및
    (S)-N-((3S,4S)-7-시아노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드.
  33. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (S)-N-((3S,4S)-1-((6-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-5-(2-메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-N-((3S,4S)-1-((5-브로모-2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-N-((3S,4S)-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-N-((3S,4S)-7-시아노-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-N-((3S,4S)-5-아세틸-7-시아노-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-N-((3S,4S)-5-아세틸-7-시아노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-N-((3S,4S)-5-아세틸-7-시아노-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 다이하이드로클로라이드;
    (S)-N-((3S,4S)-7-시아노-1-((2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-N-((3S,4S)-7-시아노-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 다이하이드로클로라이드;
    (S)-N-((3S,4S)-1-(벤조[d]이속사졸-3-일메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
    (S)-N-((3S,4S)-1-((3-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트;
    (S)-N-((3S,4S)-1-((1-(2-시아노페닐)-1H-인다졸-3-일)메틸)-4-메틸-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-N-((2S,3S)-2-메틸-5-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-1-(2-(메틸설폰일)아세틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-N-((3S,4S)-7-시아노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-5-(2-(메틸설폰일)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트; 및
    (S)-N-((3S,4S)-7-시아노-4-메틸-1-((2-메틸나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 하이드로클로라이드.
  34. 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께, 활성 성분으로서, 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
  35. 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  36. 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    암의 치료적 및/또는 예방적 처치에 사용되는 화합물.
  37. 암의 치료적 및/또는 예방적 처치용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  38. 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 효과량을 치료가 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 또는 완화 방법.
  39. 전술된 본 발명.
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