KR102520814B1 - 작동자 t 세포 기능 개선을 위한 세레브론에 대한 소분자 - Google Patents

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Abstract

작동자 T 세포 기능을 향상시키는 세레브론에 대항하는 소분자를 개시한다. 이러한 소분자의 제조 방법 및 이를 이용하여 다양한 질환 상태를 치료하는 방법 또한 개시한다.

Description

작동자 T 세포 기능 개선을 위한 세레브론에 대한 소분자
배경
치명적인 기형유발물질로서 시작되어 나타난, 면역조절 약물 (IMiDs)로 공지된, 탈리도마이드 유래 유사체는 이제 암 치료용으로 급부상하고 있다.
IMiD 요법의 특징들 중 하나는 T-림프구 활성화와의 연관성이다 (McDaniel, J.M. et al., Advances in hematology 2012:513702 (2012). 이러한 약물류에 대해 상정되는 항암 기전 중 하나는 종양 세포들의 발달에 대항하여 기능적 면역감시를 회복시키는 내인성 종양-연관 항원들에 대한 불시의 면역학적 반응이다. 수많은 장벽들은 자가면역 인식을 체크상태로 유지하기 위하여 크게 진화한 복잡함을 가진 항종양 면역을 방해한다. 제브라물고기 모델을 사용하여, 탈리도마이드는 세레브론으로 공지된 E3-유비퀴틴 연결효소 기질 수용체를 억제하고, 결과적으로 이상 사지 발생을 가져옴이 밝혀졌다 (Ito, T. et al., Science 327(5971):1345 (2010)). 세레브론은 모든 척추동물 종들에 걸쳐 보존성이다. IMiD 약물 유사체 사이의 구조적 상이함은 기질 인식의 효능 및 선택성 그리고 분해에 영향을 주게 될 것임이 언급된 바 있다 (Chamberlain et al). 아직까지, 면역 조절에서의 관여와 관련하여 세레브론의 생리학적 역할은 아직 결정된 적 없었다. T-세포 신호전달 및 항상성에 있어서 세레브론의 생리학적 역할은 난소 프로모터-Cre 재조합효소-발현 형질전환 마우스와의 교배 후 엑손 3과 4의 flp-매개 절제에 의해 이루어지는 동형접합 crbn 생식선 넉아웃을 사용하여 밝혀졌다 (Rajadhyaksha, A.M., et al. Behavioμral brain research 226(2):428 (2012)). 넉아웃은 조혈 기원의 조직들에서 crbn 발현을 제거한다. 미감작 표현형의 말초 혈액 및 비장 림프구들의 수는 야생형 C57BL6 한배새끼에 비해 결핍형 마우스에서 연령에 따라 증가된다. crbn-/- T-세포들의 활성화에 대한 고유 역치를 조사하기 위하여, 시험관내 연구들 및 완전히 불일치하는 동종이계 숙주 및 준치사 수준으로 방사선조사된 유사유전자형 마우스로의 세포의 입양 전이가 수행되었다. 이러한 연구들은 IL-2, IFNg 및 T-세포 수용체 활성화를 조절함에 있어서 세레브론의 역할을 보여준다. B16 흑색종을 사용하여, 우리는 세레브론의 유전적 제거로 인해 종양 성장이 유의하게 지연됨을 증명하였다. 우리의 연구는 악성 종양 질환들에서 면역요법의 강화를 위한 세레브론-특이적 표적화 치료요법의 장래 개발 단계를 설정하고 T-세포들에서 새로운 신호전달 조절 방식을 구축한다. crbn 결핍과 연관된 많은 특징들은 IMiD 요법과 함께 주목할만하다 (McDaniel, J.M., et al. Id.; Lμptakova, K.J., et al., Cancer immμnology, immμnotherapy: CII 62(1):39 (2013); Zhoμ, Y., et al., American joμrnal of hematology 83 (2), 144 (2008)). 레날리오마이드는, 가장 면역학적으로 활성인 IMiD들 중의 하나로서, 비드 및 정량적 질량 분광분석법(MS)을 사용하여 CRBN-DDB1 복합체에 결합하는 것으로 확인되었다 (Kronke, J., et al., Science 343(6168):301 (2014)).
요약
본 출원에 구체화되고 광범위하게 기재된 바와 같이, 본 출원에 개시된 재료 및 방법들의 목적에 따라, 개시된 주제는, 한 양상에서, 화합물, 조성물 및 이러한 화합물 및 조성물의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.
개시된 화합물은 다음 화학식 I로 나타내어지는 구조를 가질 수 있으며:
Figure 112018112466418-pct00001
화학식 I
여기서,
Ar은 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이고;
L은 없거나 또는 -SO2, -SO2R ' ; SO2R ' R '' ,-SO2NR ' R '' ; -SO2NR ' R '' C(=O); -NR ' SO2R '' ; -R ' SO2NR ' R ''' ; -C(=O); -C(=O)R ' ; -OC(=O)R ' ; -C(=O)NR ' R '' ; -NR ' C(=O)R '' ; -NR ' C(=O)R '' C(=O); -OR ' ; -NR ' R '' ; -SR ' ; -N3-C(=O)OR ' ; -O(CR ' R '' )rC(=O)R ' ; -O(CR ' R '' )rNR '' C(=O)R ' ; -O(CR ' R '' )rNR '' SO2R ' ; -OC(=O)NR ' R '' ; -NR ' C(=O)OR '' ; 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 지방족 알킬로 구성된 그룹에서 선택된 링커이고;
여기서 R ' , R '' , 및 R ''' 는 개별적으로 수소; 치환된 또는 비치환된 알킬; 치환된 또는 비치환된 알켄일; 치환된 또는 비치환된 에터; 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 아민에서 선택되고; 및 r은 1 내지 6의 정수이고;
R1, R2, 및 R3은 개별적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 알콕실, 설프하이드릴, 이미노, 아마이도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 사이아노, 실릴, 에터, 알킬싸이오, 설폰일, 설폰아마이도, 케톤, 알데하이드, 치환된 또는 비치환된 아민, 치환된 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 모르폴리노, 다이옥솔란, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 및 이의 조합으로 구성된 그룹에서 선택되거나 또는
여기서 R1 및 R2 는 조합되어 5-7 원의 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; 그리고 여기서 R1과 R2 가 조합되어 5-7 원의 헤테로사이클릭 고리를 형성할 때, Ar은 선택적으로 5-7 원의 헤테로사이클릭 고리가 아니라 5-7 원의 헤테로사이클릭 고리의 치환기에 융합되고;
R4 및 R5는 개별적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 에터, 알콕실, 설프하이드릴, 알킬싸이오, 설폰일, 설폰아마이도, 케톤, 알데하이드, 에스터, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 이의 조합으로 구성된 그룹에서 선택되고;
R8은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴, 및 이의 조합으로 구성된 그룹에서 선택되며; 그리고
X는 0, 1, 또는 2이다.
개시된 화합물은 다음 화학식 II로 나타내어지는 구조를 가질 수 있으며:
Figure 112018112466418-pct00002
화학식 II
여기서,
Ar은 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴 그룹이고;
L은 존재하지 않거나 또는 -SO2, -SO2R ' ; SO2R ' R '' ,-SO2NR ' R '' ; -SO2NR ' R '' C(=O); -NR ' SO2R '' ; -R ' SO2NR ' R ''' ; -C(=O); -C(=O)R ' ; -OC(=O)R ' ; -C(=O)NR ' R '' ; -NR ' C(=O)R '' ; -NR ' C(=O)R '' C(=O); -OR ' ; -NR ' R '' ; -SR ' ; -N3-C(=O)OR ' ; -O(CR ' R '' )rC(=O)R ' ; -O(CR ' R '' )rNR '' C(=O)R ' ; -O(CR ' R '' )rNR '' SO2R ' ; -OC(=O)NR ' R '' ; -NR ' C(=O)OR '' ; 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 지방족 알킬로 구성된 그룹에서 선택된 링커이고;
여기서 R ' , R '' , 및 R ''' 는 개별적으로 수소; 치환된 또는 비치환된 알킬; 치환된 또는 비치환된 알켄일; 치환된 또는 비치환된 에터; 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 아민에서 선택되고; 및 r은 1 내지 6의 정수이고;
R1, R2, 및 R3은 개별적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 알콕실, 설프하이드릴, 이미노, 아마이도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 사이아노, 실릴, 에터, 알킬싸이오, 설폰일, 설폰아마이도, 케톤, 알데하이드, 치환된 또는 비치환된 아민, 치환된 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 모르폴리노, 다이옥솔란, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 및 이의 조합으로 구성된 그룹에서 선택되거나 또는
여기서 R1 및 R2 는 조합되어 5-7 원의 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; 그리고 여기서 R1과 R2 가 조합되어 5-7 원의 헤테로사이클릭 고리를 형성할 때, Ar은 선택적으로 5-7 원의 헤테로사이클릭 고리가 아니라 5-7 원의 헤테로사이클릭 고리의 치환기에 융합되고;
R4 및 R5는 개별적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 에터, 알콕실, 설프하이드릴, 알킬싸이오, 설폰일, 설폰아마이도, 케톤, 알데하이드, 에스터, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 이의 조합으로 구성된 그룹에서 선택되고;
R8은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴, 및 이의 조합으로 구성된 그룹에서 선택되며; 그리고
x은 0, 1, 또는 2이고,
y는 1 내지 6이고; 그리고
여기서 결합 ---은 존재하거나 존재하지 않는다.
개시된 화합물은 다음 화학식 III으로 나타내어지는 구조를 가질 수 있으며:
Figure 112018112466418-pct00003
화학식 III
여기서,
G는 C, S, N, 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 또는 이의 조합을 포함하고;
R3는 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 알콕실, 설프하이드릴, 이미노, 아마이도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 사이아노, 실릴, 에터, 알킬싸이오, 설폰일, 설폰아마이도, 케톤, 알데하이드, 치환된 또는 비치환된 아민, 치환된 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 모르폴리노, 다이옥솔란, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 이의 조합으로 구성된 그룹에서 선택되고;
R4, R5, 및 R8은 개별적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 에터, 알콕실, 설프하이드릴, 알킬싸이오, 설폰일, 설폰아마이도, 케톤, 알데하이드, 에스터, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 이의 조합으로 구성된 그룹에서 선택되고; 그리고
R6 및 R7은 개별적으로 =O, 수소, 또는 C1-C8 알킬이고, 또는 R6 및 R7은 결합하여 =O를 형성하고;
x는 0, 1, 또는 2이고; 그리고
여기서 결합 ---은 존재하거나 존재하지 않는다.
개시된 화합물은 다음 화학식 IV로 나타내어지는 구조를 가질 수 있으며:
Figure 112018112466418-pct00004
화학식 IV
여기서,
R3는 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 알콕실, 설프하이드릴, 이미노, 아마이도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 사이아노, 실릴, 에터, 알킬싸이오, 설폰일, 설폰아마이도, 케톤, 알데하이드, 치환된 또는 비치환된 아민, 치환된 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 모르폴리노, 다이옥솔란, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴, 및 이의 조합으로 구성된 그룹에서 선택되고;
R4, R5, 및 R8은 개별적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 에터, 알콕실, 설프하이드릴, 알킬싸이오, 설폰일, 설폰아마이도, 케톤, 알데하이드, 에스터, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 이의 조합으로 구성된 그룹에서 선택되고; 그리고
R6 및 R7은 개별적으로 =O, 수소, 또는 C1-C8 알킬이고, 또는 R6 및 R7은 결합하여 =O를 형성하고;
x는 0, 1, 또는 2이고; 그리고
여기서 결합 ---은 존재하거나 존재하지 않는다.
개시된 화합물은 다음 화학식 V로 나타내어지는 구조를 가질 수 있으며:
Figure 112018112466418-pct00005
화학식 V
여기서,
L은 존재하지 않거나 또는 -SO2, -SO2R ' ; SO2R ' R '' ,-SO2NR ' R '' ; -SO2NR ' R '' C(=O); -NR ' SO2R '' ; -R ' SO2NR ' R ''' ; -C(=O); -C(=O)R ' ; -OC(=O)R ' ; -C(=O)NR ' R '' ; -NR ' C(=O)R '' ; -NR ' C(=O)R '' C(=O); -OR ' ; -NR ' R '' ; -SR ' ; -N3-C(=O)OR ' ; -O(CR ' R '' )rC(=O)R ' ; -O(CR ' R '' )rNR '' C(=O)R ' ; -O(CR ' R '' )rNR '' SO2R ' ; -OC(=O)NR ' R '' ; -NR ' C(=O)OR '' ; 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 지방족 알킬로 구성된 그룹에서 선택된 링커이고;
여기서 R ' , R '' , 및 R ''' 는 개별적으로 수소; 치환된 또는 비치환된 알킬; 치환된 또는 비치환된 알켄일; 치환된 또는 비치환된 에터; 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 아민에서 선택되고; 및 r은 1 내지 6의 정수이고;
R3, R4, 및 R5는 개별적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 알콕실, 설프하이드릴, 이미노, 아마이도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 사이아노, 실릴, 에터, 알킬싸이오, 설폰일, 설폰아마이도, 케톤, 알데하이드, 치환된 또는 비치환된 아민, 치환된 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 모르폴리노, 다이옥솔란, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 이의 조합으로 구성된 그룹에서 선택되고; 그리고
R8은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴, 및 이의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된다.
개시된 화합물은 다음 화학식 VI으로 나타내어지는 구조를 가질 수 있으며:
Figure 112018112466418-pct00006
화학식 VI
여기서,
L은 존재하지 않거나 또는 -SO2, -SO2R ' ; SO2R ' R '' ,-SO2NR ' R '' ; -SO2NR ' R '' C(=O); -NR ' SO2R '' ; -R ' SO2NR ' R ''' ; -C(=O); -C(=O)R ' ; -OC(=O)R ' ; -C(=O)NR ' R '' ; -NR ' C(=O)R '' ; -NR ' C(=O)R '' C(=O); -OR ' ; -NR ' R '' ; -SR ' ; -N3-C(=O)OR ' ; -O(CR ' R '' )rC(=O)R ' ; -O(CR ' R '' )rNR '' C(=O)R ' ; -O(CR ' R '' )rNR '' SO2R ' ; -OC(=O)NR ' R '' ; -NR ' C(=O)OR '' ; 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 지방족 알킬로 구성된 그룹에서 선택된 링커이고;
여기서 R ' , R '' , 및 R ''' 는 개별적으로 수소; 치환된 또는 비치환된 알킬; 치환된 또는 비치환된 알켄일; 치환된 또는 비치환된 에터; 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 아민에서 선택되고; 및 r은 1 내지 6의 정수이고; 그리고
R1, R3, R4, 및 R5는 개별적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 알콕실, 설프하이드릴, 이미노, 아마이도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 사이아노, 실릴, 에터, 알킬싸이오, 설폰일, 설폰아마이도, 케톤, 알데하이드, 치환된 또는 비치환된 아민, 치환된 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 모르폴리노, 다이옥솔란, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴, 및 이의 조합으로 구성된 그룹에서 선택되며;
y는 0, 1, 또는 2이고; 그리고
여기서 결합 ---은 존재하거나 존재하지 않는다.
특정 양상에서, 개시된 주제는 자가면역 질환 또는 장애에 걸릴 위험을 감소시키거나, 이를 예방 또는 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 다른 특정 양상에서, 개시된 주제는 세포에서 표적 단백질의 분해를 유도하는 방법에 관한 것이다. 다른 특정 양상에서, 개시된 주제는 단백질 활성 조절이상이 질환 상태 또는 병태의 원인이 되는 환자의 질환 상태 또는 병태 위험 감소 또는 이를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 다른 특정 양상에서, 개시된 주제는 세레브론 E3 유비퀴틴 연결효소 결합 모이어티 (CLM)를 억제하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 전술한 청구항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 다른 특정 양상에서, 개시된 주제는 개체에서 암 위험을 감소 또는 이를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 다른 특정 양상에서, 개시된 주제는 개체에서 유전 질환 또는 장애의 치료방법에 관한 것이다.
추가적인 이점들은 하기 상세한 설명의 일부분에 설명될 것이며, 일부는 상세한 설명으로부터 자명할 것이며, 또는 하기 설명된 양상들의 실시에 의해 알 수 있을 것이다. 하기 설명되는 이점들은 첨부된 청구범위에 특정하게 기재되어 있는 요소들 및 이의 조합에 의해 구현되고 수득 될 것이다. 전술한 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명 모두는 오직 예시 및 설명을 위한 것이며 제한인 것은 아니다.
도면의 간단한 설명
본 명세서에 포함되고 일부를 구성하는 첨부된 도면은 하기 몇 가지 양상들을 도시한다.
도 1은 IMiD 작용 방식의 현재 모델을 보여주는 개략도이다.
도 2는 분자 동역학 시뮬레이션을 사용하여 CRBN 및 결합 부위 입체형태에 관한 구조 분석을 보여주는 이미지이다.
도 3A-3E는 마우스 T 세포가 아닌 인간에서 CD28 공동-자극의 부재시 레날리도마이드가 IL-2 생성을 증가시킴을 보여준다. 건강한 공여자의 말초 혈액 단핵 세포 (PBMCs)로부터 정제된 T 세포들은 10 μM의 레날리도마이드 (Len) 또는 비히클 대조 (DMSO)의 존재하에서 증가하는 항-CD3ε 항체 농도의 존재시 자극되었다. 항-CD3α 단독 (도 3A, 3C) 또는 1 μg/ml 항-CD28 항체와 함께 이들의 농도 증가에 따라 자극되는 세포들의 배양 상청액에서 IL-2 생성을 측정하여, DMSO (비히클 대조) 또는 10 μM 레날리도마이드 (Len)의 존재시 공동-자극을 제공하였다. C57BL6 마우스의 비장으로부터 단리된 인간 T 세포들 (도 3A, 3B) 및 마우스 T 세포 (도 3C, 3D)에서 ELISA에 의해 사이토카인 수준을 결정하였다. DMSO, 10 및 20 μM 레날리도마이드로 24h 동안 처리된 항-CD3ε 5 μg/ml + 1 μg/ml의 항-CD28 항체로 자극한 인간 및 마우스 T 세포를 웨스턴 블랏 분석하였다 (도 3E). 결과는 3회의 독립 실험들을 대표한다. WB는 IKZF1, CRBN 및 β-액틴의 발현을 보여준다. ANOVA로, 후속하여 Dμnnett의 다중 비교 검정으로 통계 분석을 실시하였다. *=p<0.05, ***=p<0.001
도 4A-4D는 T 세포에 의하여 IL-2를 유도하고 증식시키는 항-CD3 및 레날리도마이드의 용량을 보여준다. 도 4A는 항-CD3 (0.01 - 10 μg/mL) 자극 농도를 증가시킴에 따른 상대적 IL-2 mRNA 생성을 보여준다. 도 4B는 비자극 세포에서 그리고 항-CD3 (5 μg/mL)로 처리 후 레날리도마이드 농도 증가에 따른 ELISA에 의한 IL-2 분비를 보여준다. 도 4C는 DMSO (비히클) 또는 레날리도마이드 (10 μM)로 처리된 인간 T 세포들에서의 증식을 보여주고 도 4D는 마우스 T 세포에서의 증식을 보여주는데 이는 CD8+ 표면 발현에 대해 염색된 세포에서 유세포분석에 의하여 탐지외는 브로모데옥시우리딘 (BrdU) 혼입에 의해 표시되는 S-상 전이에 의해 측정되었다.
도 5A-5F는 IMiD가 마우스가 아닌 인간의 다발 골수종 세포의 성장을 억제함을 보여준다. 도 5A는 인간 다발 골수종 세포주 U266, H929, MM1.S 및 OPM2에서 CRBN/빈쿨린의 상대 발현을 보여준다. 인간 다발 골수종 세포주 (도 5B-5F)들을 레날리도마이드 (Len), 포말리도마이드 (Pom) 및 비히클 (DMSO) 농도를 증가시키면서 4 일 (도 5B) 또는 7 일 (도 5C-5F)동안 배양하였다. 5TGM1은 MM1.S로 동시에 처리된 마우스 다발 골수종 세포이다. 상대적 세포 생존력 백분율을 도시한다.
도 6A-6B는 다발 골수종 세포의 웨스턴 블랏 분석 및 IMiD 화합물 감수성이다. 도 6B는 몇 가지 감수성 및 내성 인간 다발 골수종 세포주에서 빈쿨린 (116 kDa), CRBN (50 kDa) 및 β-액틴 (42 kDa)에 대한 원 (raw) 웨스턴 블랏을 보여준다. 감수성이 아닌 내성 Μ266 세포들은 이후 마이코플라즈마 오염을 내포하고 있음이 발견되어 더 이상 사용하지 않았다. 도 6B는 H929, Μ266, 및 MM1.S 다발 골수종 세포들에서 레날리도마이드, 포말리도마이드, 및 탈리도마이드에 대한 IC50 (μM) ± S.D.를 보여준다. N/A = 해당 없음.
도 7A-7C는 세레브론 구조가 상이한 종들에 걸쳐 보존됨을 보여준다. 도 7A는 인간 (보라, PDB 4TZ4), 닭 (파랑, PDB 4CI2) X-선 결정 구조와 마우스 (PDB 4TZ4) 세레브론의 MD-후 구조의 리본 중첩을 보여주며, 참고를 위해 His378, Trp380, Trp400, Tyr402 잔기 및 탈리도마이드, 레날리도마이드 및 포말리도마이드 리간드를 도시한다. 도 7B는 hCRBN, hmCRBN, gCRBN에 대한 유도 적합 도킹 (IFD) 후 CRBN 탈리도마이드 결합 부위의 MD-후 평형 시스템에 대한 레날리도마이드의 리간드 포즈들의 중첩을 보여주며, 참고를 위해 hCRBN의 MD-후 평형 단백질 구조 (빨강)를 도시한다. 도 7C 는 가는 튜브로 경계를 표시한 인간 및 마우스 세레브론 (mCRBN에 대해 Val380 및 Ile391; hCRBN에 대해 Glu377 및 Val388)의 오버레이이다.
도 8A-8Q. 도 8A는 hCRBN의 RMSD 프로파일을 보여준다. 골격 원자들을 사용하여 프로파일들을 생성하였으며 hCRBN-DDB1 복합체 (하부 그래프), hCRBN 단독 (중앙 그래프), 및 결합 부위 잔기 N335 내지 A421 (상부 그래프)으로 계산하였다. 모든 측정치 단위들은 옹스트롬이다. 도 8B는 mCRBN의 RMSD 프로파일을 보여준다. 골격 원자들을 사용하여 프로파일을 계산하였으며 모든 hCRBN 잔기들 (하부 그래프), 결합 부위 잔기들 N335 내지 A421 (중앙 그래프), 및 리간드 (상부 그래프)로부터 6 Å 떨어져 위치한 잔기들 (357, 377, 379-383, 388-390, 401, 402, 404)에 대해 계산하였다. 모든 측정치 단위들은 옹스트롬이다. 도 8C는 gCRBN의 RMSD 프로파일을 보여준다. 골격 원자들을 사용하여 프로파일들을 생성하였으며 hCRBN-DDB1 복합체 (하부 그래프), gCRBN 단독 (중앙 그래프), 및 결합 부위 잔기 N337 내지 A423(상부 그래프)으로 계산하였다. 모든 측정치 단위들은 옹스트롬이다. 도 8D는 hmCRBN의 RMSD 프로파일을 보여준다. 골격 원자들을 사용하여 프로파일들을 생성하였으며 hmCRBN-DDB1 복합체 (하부 그래프), hmCRBN 단독 (중앙 그래프), 및 결합 부위 잔기 N335 내지 A421 (상부 그래프)으로 계산하였다. 모든 측정치 단위들은 옹스트롬이다. 도 8E는 hCRBN의 Rg 프로파일을 보여준다. 모든 원자들로부터 프로파일들을 생성하였으며 hCRBN/DDB1 복합체 (하부 그래프) 및 hCRBN 단독 (상부 그래프)에 대해 계산하였다. 모든 측정치 단위들은 옹스트롬이다. 도 8F는 mCRBN의 Rg 프로파일을 보여준다. 모든 원자들로부터 프로파일들을 생성하였다. 모든 측정치 단위들은 옹스트롬이다. 도 8G는 gCRBN의 Rg 프로파일을 보여준다. 모든 원자들로부터 프로파일들을 생성하였으며 gCRBN-DDB1 복합체 (하부 그래프) 및 hCRBN 단독 (상부 그래프)에 대해 계산하였다. 모든 측정치 단위들은 옹스트롬이다. 도 8H는 hmCRBN의 Rg 프로파일을 보여준다. 모든 원자들로부터 프로파일들을 생성하였으며 hmCRBN-DDB1 복합체 (하부 그래프) 및 hmCRBN 단독 (상부 그래프)에 대해 계산하였다. 모든 측정치 단위들은 옹스트롬이다. 도 8I는 hCRBN의 RMSF 프로파일을 보여준다. 골격 원자들을 사용하여 프로파일들을 생성하였으며 hCRBN 단독 (DDB1 RMSF는 요청시 가능)에 대해 계산하였다. 결합 부위 잔기들 N335 내지 A421은 점선으로 표시하였다. 모든 측정치 단위들은 옹스트롬이다. 도 8J는 mCRBN의 RMSF 프로파일을 보여준다. mCRBN의 골격 원자들을 사용하여 프로파일들을 생성하였다. 결합 부위 잔기들 N335 내지 A421은 점선으로 표시하였다. 모든 측정치 단위들은 옹스트롬이다. 도 8K는 gCRBN의 RMSF 프로파일을 보여준다. 골격 원자들을 사용하여 프로파일들을 생성하였으며 gCRBN 단독 (DDB1 RMSF는 요청시 가능)에 대해 계산하였다. 결합 부위 잔기들 N337 내지 A423은 점선으로 표시하였다. 모든 측정치 단위들은 옹스트롬이다. 도 8L은 hmCRBN의 RMSF 프로파일을 보여준다. 골격 원자들을 사용하여 프로파일들을 생성하였으며 hmCRBN 단독 (DDB1 RMSF는 요청시 가능)에 대해 계산하였다. 결합 부위 잔기들 N335 내지 A421은 점선으로 표시하였다. 모든 측정치 단위들은 옹스트롬이다. 도 8M은 hCRBN 자극의 퍼텐셜 에너지 프로파일을 보여준다. 기울기를 최소화하여 접근성 거동을 결정하기 위해 여러번의 선형 적합을 특성화하였다. 도 8N은 mCRBN 자극의 퍼텐셜 에너지 프로파일을 보여준다. 기울기를 최소화하여 접근성 거동을 결정하기 위해 여러번의 선형 적합을 특성화하였다. 도 8O은 gCRBN 자극의 퍼텐셜 에너지 프로파일을 보여준다. 기울기를 최소화하여 접근성 거동을 결정하기 위해 여러번의 선형 적합을 특성화하였다. 도 8P는 hmCRBN 자극의 퍼텐셜 에너지 프로파일을 보여준다. 기울기를 최소화하여 접근성 거동을 결정하기 위해 여러번의 선형 적합을 특성화하였다. 도 8Q는 다양한 모이어티와 리간드 사이의 거리를 시간의 함수로서 보여준다.
도 9A-9K는 인간 및 마우스 CRBN이 유사한 친화력으로 IMiD에 결합함을 보여준다. 도 9A는 마우스 돌연변이에 대한 인간 CRBN 및 인간의 서열 정렬을 보여준다. 인간을 마우스로 전환시키기 위해 도입된 돌연변이는 빨강색으로 표시한다. 도 9B는 소수성 결합 포켓에서 IMiD 상호작용을 보여준다. 도 9C는 골격 잔기들 His378, Ser379 및 Trp380 VDW 상호작용 (녹색 점선)와의 수소 결합 (검은색 점선)을 통한 TBD 부위 (회색)와의 레날리도마이드 (녹색) 상호작용은 Trp380, Trp386, Trp400, 및 Tyr402의 측쇄 (마우스: Trp383, Trp389, Trp403, 및 Phe405)와 발생함을 보여준다. 인간과 마우스 단백질들 간 상이한 두 개의 잔기들을 시안색으로 표시한다. 고유 트립토판 형광 분석법에 의한 인간 TBD (도 9D) 야생형, (도 9E) E377V, (도 9F) V388I, 및 (도 9G) E377V/V388I (hm-CRBN-TBD)의 레날리도마이드 (빨강), 포말리도마이드 (녹색), 탈리도마이드 (파랑) 및 프탈리마이드 (검정)에 대한 역가측정. 형광 차이의 크기에 기초하여 K D 값들을 계산하였다 (1-F/F0). 도 9H-9K는 레날리도마이드 (LEN)를 사용하여 인간 TBD 및 돌연변이주들에 대한 등온 역가측정 열량 포화도 곡선을 보여준다.
도 10A-10F는 재조합 TBD 단백질 발현 및 정제 그리고 진콘 분석법을 사용한 아연 결합 도메인 분석을 보여준다. 도 10A는 정제 단계들을 보여주는 SDS-PAGE 겔을 보여준다: L: 래더, A: 총 용해물, B: 가용성 용해물, C: 1번째 GST 정제 후, D: GST-절단 혼합물, E: 두 번째 GST 정제, F: 1번째 크기 배제 크로마토그래피 (SEC), G: 제 3 GST, 및 H: 최종 SEC. 도 10B는 Cys의 Ser으로의 돌연변이들에 대한 재조합 TBD의 발현을 보여준다. T는 총 용해물이고 S는 가용성 단백질 추출물이다. 도 10C는 인간 TBD의 구조 (PDB 4CI2)를 녹색으로 보여주는데, 이는 4개의 시스테인 잔기들에 대한 아연 이온 (빨강색 구)의 배위를 보여준다. 도 10D는 진콘 분석의 도식을 보여준다: 진콘 염료는 480 nm에서 흡광하며 아연과 킬레이트화시에는 620-630 nm에서 흡광한다. 도 10E는 파장 스캔을 보여주는데, 480 nm에서 감소를 그리고 아연을 증가하여 추가시 630 nm에서 수반되는 증가를 보여준다. 도 10F는 도 10E로부터 얻은 선형 회귀 곡선을 보여준다.
도 11A-11L은 TBD 변이체들에 대한 IMiD의 결합 친화력을 ITC로 보여준다. 야생형 및 돌연변이체 TBD 구조체에 관한 포말리도마이드 (도 11A-11D), 탈리도마이드 (도 11E-11H), 프탈리마이드 (도 11I-11L)의 ITC 결합 곡선.
도 12는 N-메틸-레날리도마이드와의 결합 포켓을 보여준다.
도 13A-13F는 레날리도마이드가 TBD 및 CRBN-DDB1 단백질 복합체에 결합함을 보여준다. (도 13A, 13B) CRBN-DDB1 복합체 및 (도 13C, 13D) CRBN-TBD로 적정된 레날리도마이드 (도 13A, 13C) 및 N-메틸-레날리도마이드 (도 13B, 13D)의 ITC 결합 곡선. 도 13E 및 13F는 전장 인간 세레브론의 결합 포켓에서의 레날리도마이드 상호작용에 관한 도식도를 보여주는데; 인간 전장 CRBN (샐몬색) 및 DDB1 (파랑)은, 레날리도마이드 (마젠타) (PDB 5FQD)와 결합되어 있으며 마우스 TBD-CRBN (시안) (PDB 4TZU)과 겹쳐져 있다. 수소 결합 및 소수성 상호작용은 빨강색 및 검은색 점선으로 각각 도시된다.
도 14A-14G는 인간 및 마우스 T 세포에서 레날리도마이드, JQ1 및 dBET1의 기능적 활성 그리고 JQ1, dBET1 및 Len의 인간 CRBN에 대한 결합 친화력을 보여준다. 도 14A는 dBET1 및 N-메틸-dBET1의 구조를 보여준다. 도 14B는 JQ1, dBET1, m-dBET1 및 레날리도마이드 (LEN)로 적정된 인간 TBD 야생형의 포화 결합 곡선을 형광 분석법으로 보여준다. 도 14C는 JQ1, dBET 및 DMSO로 72 h 동안 처리된 항-CD3ε /CD28에 의해 활성화된 PBMC로부터 정제된 인간 T 세포들 그리고 유세포 측정법으로 결정한 세포 생존력 (Zombie NIRTM 염색을 사용하여 계산)을 보여준다. 도 14D는 항-CD3ε /CD28 -에 의해 활성화되고 JQ1로 72 h 동안 처리된 (지시된 용량으로) 정제된 Crbn +/+ 및 Crbn -/- 마우스 T 세포를 보여준다. C-Myc mRNA 수준을 qRT-PCR로 결정하고 β2M 발현 (대조 유전자)에 대해 정규화하였다. 도 14E는 세포 표면 상에서 CD98을 발현시키는 T 세포들의 백분율을, 도 14F는 세포 생존력 (7-AAD 음성 세포에 의해 표시됨)을, 그리고 도 14G는 유세포 측정법으로 결정한 분할된 세포들의 백분율 (CellTrace Violet 염색법을 사용하여 계산)을 보여준다.
도 15A-15F는 인간 및 마우스 T 세포 그리고 다발 골수종 세포주의 약물 처리를 보여준다. 도 15A는 항-CD3ε /CD28 -에 의해 활성화되고 JQ1으로 72 h 동안 처리된 (지시된 용량으로) 정제된 Crbn +/+ 마우스 CD8+ T 세포들을 보여준다. C-Myc mRNA 수준을 qRT-PCR로 결정하고 β2M 발현 (대조 유전자)에 대해 정규화하였다. 도 15B는 세포 표면 상에서 CD98을 발현시키는 T 세포들의 백분율을, 도 15C는 세포 생존력 (7-AAD 음성 세포에 의해 표시됨)을, 그리고 도 15D는 유세포 측정법으로 결정한 분열된 세포들의 백분율 (CellTrace Violet 염색법을 사용하여 계산)을 보여준다. 도 15E는 인간 및 마우스 T 세포가 α-CD3ε/CD28로 활성화되었으며 활성화 세포들을 dBET1의 농도를 증가시키면서 12 h 동안 처리한 후를 보여준다. 도 15F는 dBET1으로 24 시간 동안 농도를 증가시키면서 처리한 MM1.S 및 5TGM 세포들에서 웨스턴 블랏으로 결정한 BRD4, c-Myc, CRBN, β-액틴의 단백질 발현 수준을 보여준다. BRD4, c-Myc, CRBN, β-액틴의 단백질 발현 수준을 웨스턴 블랏으로 결정하였다.
상세한 설명
본 출원에 기재된 재료, 화합물, 조성물 및 방법들은 본 출원에 포함된 개시된 주제의 특정 양상들에 관한 하기 상세한 설명, 도면, 및 실시예를 참고하여 보다 용이하게 이해될 수 있다.
본 발명의 재료, 화합물, 조성물 및 방법들을 개시하고 설명하기에 앞서, 하기 기재되는 양상들은 특정 합성법 또는 특정 시약들에 제한되지 않으며 달라질 수 있음을 이해하여야 한다. 본 명세서에서 사용되는 용어는 특정 양상들을 오직 설명하기 위한 것이며, 제한을 하고자 하는 것이 아님을 또한 이해하여야 한다.
또한, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 문헌들을 참고한다. 이들 문헌들의 개시내용은 개시된 주제가 속하는 기술 분야의 상태를 보다 완벽하게 기재하기 위하여 그 전문이 본 출원에 참고문헌으로 포함된다. 개시된 참고문헌들은 또한 그 참고문헌이 필요한 문장에서 논의되는, 참고문헌들에 포함된 재료에 대해 개별적으로 그리고 구체적으로 본 출원에 포함된다.
일반적 정의
하기 본 명세서에서 그리고 청구범위에서, 수많은 용어들을 참고하며, 이 용어들은 하기 의미를 가지는 것으로 정의된다:
명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 단어 "포함하다" 그리고 이 단어의 다른 형태들, 가령, "포함하는" 및 "포함하다"는, 제한없이, 예를 들면, 다른 첨가제, 구성요소, 정수, 또는 단계를 포함하는 것을 의미하며 이들을 제외하고자 하는 것이 아니다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는, 단수형 "하나" 및 "그것"은 내용에서 명확히 달리 언급이 없는 한 복수형을 포함한다. 그러므로, 예를 들면, "하나의 조성물"의 지칭은 둘 또는 그 이상의 이러한 조성물의혼합물을 포함하며, "하나의 억제제"의 지칭은 둘 또는 그 이상의 이러한 억제제의 혼합물을 포함하는 등이다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 후속하여 기재되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생할 수 없음을 의미하며, 해당 기재내용은 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 그리고 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다.
광범위한 개시내용을 설명하는 수치 범위 및 파라미터가 근사치임에도 불구하고, 특정 예시들에 제시된 수치값들은 가능한 한 간결하게 기록된다. 그러나 임의의 수치는 본래 각각의 테스트 측정치들에서 발견되는 표준 편차로부터 필연적으로 생기는 특정 오차를 포함한다. 더욱이, 변화하는 범위의 수치 범위가 본 출원에서 제시될 때, 언급된 수치들을 비롯하여 이러한 수치값들의 임의의 조합이 사용될 수 있는 것으로 간주된다. 또한, 범위는 본 출원에서 "약" 하나의 특정 값으로부터 및/또는 "약" 또 다른 특정 값까지와 같이 표현될 수 있다. 이러한 범위가 표현될 때, 또 다른 양상은 하나의 특정 값으로부터 및/또는 또 다른 특정 값까지를 포함한다. 이와 유사하게, 측정값들이 선행사 "약"을 사용하여 근사치로 표현될 경우, 이는 특정 값이 또 다른 양상을 형성함을 이해할 것이다. 각 범위들의 끝점들은 다른 끝점과 관련하여 그리고 다른 끝점과 무관하게 모두 중요함을 또한 이해할 것이다. 달리 언급이 없는 한, 용어 "약"은 용어 "약"에 의해 변형되는 특정 값의 5% 이내 (예컨대, 2% 또는 1% 이내)를 의미한다.
"감소하다" 또는 이 단어의 다른 형태들, 가령, "감소하는 것" 또는 "감소"는 한 사건 또는 특성 (예컨대, 종양 성장, 전이)의 저하를 의미한다. 이는 통상적으로 몇몇 기준값 또는 예상값과의 관계하는, 다시 말하면 상대적인 것이지만, 지칭하고자 하는 해당 기준값 또는 상대값에 대해 항상 그런것은 아님을 이해하여야 한다. 예를 들면, "종양 성장을 감소시킨다"는 기준 또는 대조에 비해 종양 세포들의 양을 감소시키는 것을 의미한다.
"예방하다" 또는 이 단어의 다른 형태들, 가령, "예방하는 것" 또는 "예방"은 특정 사건 또는 특성을 중단시키는 것, 특정 사건 또는 특성의 발달 또는 진행을 안정화 또는 지연시키는 것, 또는 특정 사건 또는 특성이 발생하게 되는 기회를 최소화하는 것을 의미한다. 예방하다는 대조와의 비교를 요하지 않는데 왜냐하면 이는 통상적으로, 예를 들면, 감소하다 보다는 더 절대적인 것이기 때문이다. 본 출원에서 사용되는 바와 같이, 어떤 것은 예방되지 않고 감소될 수 있으나, 감소되는 어떤 것은 예방될 수도 있다. 유사하게, 어떤 것은 감소되지 않고 예방될 수 있으나, 예방되는 어떤 것은 감소될 수도 있다. 감소하다 또는 예방하다가 사용되는 경우, 달리 구체적으로 언급이 없는 한, 그 외 다른 단어의 사용 또한 명확하게 개시된 것으로 이해하여야 한다.
본 출원에서 사용되는 "치료"는 유익한 또는 원하는 임상 결과를 얻는 것을 지칭한다. 유익한 또는 원하는 임상 결과들에는 다음 중 어느 하나 또는 그 이상이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다: 하나 이상의 증상들 (가령, 종양 성장 또는 전이)의 경감, 암 정도의 감소, 암의 안정화 (즉, 악화되지 않는) 상태, 암의 확산 (예컨대, 전이) 예방 또는 지연, 암의 발생 또는 재발 예방 또는 지연, 암 진행의 지연 또는 속도저하, 암 상태의 개선, 및 차도 (부분적이든 전체적이든).
용어 "환자"는 바람직하게는 항암제를 이용한 치료 또는 임의의 목적의 치료를 필요로 하는 인간, 그리고 더욱 바람직하게는 암, 또는 전암성 병태 또는 병소를 치료하기 위해 이러한 치료를 필요로 하는 인간을 지칭한다. 그러나 용어 "환자"는 또한 항암제 또는 항암 치료를 필요로 하는 비-인간 동물들, 바람직하게는, 그 중에서도 포유동물, 가령, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 양 및 비-인간 영장류를 지칭할 수 있다.
본 명세서 전반에 걸쳐 식별어 "제 1" 및 "제 2"는 개시된 주제의 다양한 구성성분들 및 단계들을 구별하는 것을 돕기 위해 단독으로 사용됨을 이해하여야 한다. 식별어 "제 1" 및 "제 2"는 이들 용어들에 의해 변형되는 구성성분들 또는 단계들에 대해 임의의 특정 순서, 양, 선호도, 또는 중요도를 의미하고자 하는 것은 아니다.
화학적 정의
본 출원에서 사용되는 용어 "조성물"은 특정된 양의 특정된 성분들을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 특정된 양의 특정된 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하고자 하는 것이다.
명세서 그리고 마지막 청구범위에서 조성물 내 특정 원소 또는 구성성분의 중량부에 대한 지칭은 중량부로 표현되는 조성물 또는 제품 내 해당 원소 또는 구성성분과 임의의 다른 원소 또는 구성성분들 간의 중량 관계를 나타낸다. 그러므로, 2 중량부의 구성성분 X 및 5 중량부의 구성성분 Y를 내포하는 혼합물에서, X 및 Y는 2:5의 중량비로 존재하며 추가 구성성분들이 혼합물에 내포되는지 여부와 관계없이 이러한 비율로 존재한다.
구성성분의 중량 백분율 (중량 %)은, 구체적으로 반대의 언급이 없는 한, 해당 구성성분이 포함되어 있는 제제 또는 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "치환된"은 유기 화합물의 허용되는 모든 치환기들을 포함하는 것으로 간주된다. 광범위한 양상에서, 허용되는 치환기들은 유기 화합물들의 비환형 및 환형, 분지형 및 비분지형, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 그리고 방향족 및 비방향족 치환기들을 포함한다. 예시적인 치환기들은, 예를 들면, 하기 기재된 것들을 포함한다. 허용되는 치환기들은 적절한 유기 화합물들에 대해 하나 이상이고 동일 또는 상이할 수 있다. 본 출원의 목적을 위하여, 헤테로원자, 가령, 질소는, 헤테로원자들의 원자가를 만족시키는, 본 출원에 기재된 유기 화합물들의 수소 치환기들 및/또는 임의의 허용되는 치환기들을 가질 수 있다. 본 출원은 어떠한 방식으로도 허용되는 유기 화합물들의 치환기들에 의해 제한되지 않는다. 또한 용어 "치환" 또는 "~으로 치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환체의 허용된 원자가에 따라 이루어지고, 그 치환이 안정한 화합물, 예컨대, 자발적으로 가령, 재배열, 고리화, 제거 등에 의한 변형을 거치지 않는 화합물을 생성함에 대한 암시를 포함한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "지방족"은 비-방향족 탄화수소 그룹을 지칭하며 분지형 및 비분지형, 알킬, 알켄일, 또는 알킨일 그룹을 포함한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 24개 탄소 원자들의 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 그룹, 가령, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실, 에이코실, 테트라코실, 등이다. 알킬 그룹은 또한 치환 또는 비치환될 수 있다. 알킬 그룹은 하기 기재하는 바와 같이 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카르복시산, 에스터, 에터, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 나이트로, 실릴, 설포-옥소, 설폰일, 설폰, 설폭사이드, 또는 싸이올을 비롯한 하나 이상의 그룹들로 치환될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
기호 An는 본 출원에서 단순히 하기 정의에서 일반 치환기로서 사용된다.
본 출원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 하나의 말단 에터 링키지를 통해 결합되는 알킬 그룹이며; 즉, "알콕시" 그룹은 -OA1 으로 정의될 수 있고 이 때 A1은 상기 정의된 바와 같은 알킬이다.
본 출원에서 사용되는 용어 "알켄일"은 최소한 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 내포하는 구조식을 가지는, 2 내지 24개 탄소 원자들의 탄화수소 그룹이다. 비대칭 구조들, 가령, (A1A2)C=C(A3A4)는 E 및 Z 이성질체 모두를 포함하고자 한다. 이는 비대칭 알켄이 존재하는 본 출원의 구조식에서 추정될 수 있으며, 또는 결합 기호 C=C로 명확하게 나타낼 수 있다. 알켄일 그룹은 하기 기재하는 바와 같이 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카르복시산, 에스터, 에터, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 나이트로, 실릴, 설포-옥소, 설폰일, 설폰, 설폭사이드, 또는 싸이올을 비롯한 하나 이상의 그룹들로 치환될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 출원에서 사용되는 용어 "알킨일"은 최소한 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 내포하는 구조식을 가지는, 2 내지 24개 탄소 원자들의 탄화수소 그룹이다. 알킨일 그룹은 하기 기재하는 바와 같이 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카르복시산, 에스터, 에터, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 나이트로, 실릴, 설포-옥소, 설폰일, 설폰, 설폭사이드, 또는 싸이올을 비롯한 하나 이상의 그룹들로 치환될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 출원에서 사용되는 "아릴"은 5-, 6- 및 7-원의 방향족 고리들을 지칭한다. 이 고리는 알킬에 대해 상기 기재한 바와 같이 선택적으로 치환된 카보사이클릭, 헤테로사이클릭, 융합된 카보사이클릭, 융합된 헤테로사이클릭, 바이카보사이클릭, 또는 바이헤테로사이클릭 고리 시스템일 수 있다. 광범위하게 정의되는, 본 출원에서 사용되는 "Ar"은 0 내지 4개의 헤테로원자들을 포함할 수 있는 5-, 6- 및 7-원의 단일-고리 방향족 그룹들을 포함한다. 예들에는, 벤젠, 피롤, 퓨란, 싸이오펜, 이미다졸, 옥사졸, 싸이아졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 고리 구조에 헤테로원자들을 가지는 이들 아릴 그룹들은 또한 "헤테로아릴", "아릴 헤테로사이클", 또는 "헤테로방향족"으로도 언급될 수ㅣ있다. 방향족 고리는 하나 이상의 고리 위치들에서 상기 기재한 치환기들, 예를 들면, 할로겐, 아자이드, 알킬, 아랄킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 하이드록실, 알콕실, 아미노, 나이트로, 설프하이드릴, 이미노, 아마이도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에터, 알킬싸이오, 설폰일, 설폰아마이도, 케톤, 알데하이드, 에스터, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, --CF3, 및 --CN으로 치환될 수 있다. 용어 "Ar"은 또한 둘 이상의 탄소들이 두 개의 인접 고리들 (이 고리들은 "융합된 고리들"이다)에 대해 공통인 둘 이상의 사이클릭 고리들을 가지는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함하며, 이 때 고리들 중 최소한 하나는 방향족이고, 예컨대, 다른 하나의 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 아릴 및/또는 헤테로사이클일 수 있고, 또는 고리들 둘 모두 방향족이다.
본 출원에서 사용되는 "알킬아릴" 또는 "아릴-알킬"은 아릴 그룹 (예컨대, 방향족 또는 헤테로 방향족 그룹)으로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다.
본 출원에서 사용되는 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 탄소 그리고 비-과산화물 산소, 황, 및 N(Y) (이 때, Y는 없거나 H, O, (C1-4) 알킬, 페닐 또는 벤질임)에서 각각 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자들을 내포하며, 선택적으로 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 내포하고, 선택적으로 하나 이상의 치환기들로 치환된, 3-10개 고리 원자들, 그리고 바람직하게는 5-6개 고리 원자들을 내포하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리의 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착되는 사이클릭 라디칼을 지칭한다. 용어 "헤테로사이클"은 또한 치환된 그리고 비치환된 헤테로아릴 고리들을 포함한다. 헤테로사이클릭 고리의 예들에는, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조싸이오퓨라닐, 벤조싸이오페닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸린일, 벤즈싸이아졸릴, 벤즈트라이아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 벤즈아이소싸이아졸릴, 벤즈이미다졸린일, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르보리닐, 크로마닐, 크로메닐, 시놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-다이싸이아지닐, 다이하이드로퓨로[2,3-b]테트라하이드로퓨란, 퓨라닐, 퓨라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티오닐, 아이소벤조퓨라닐, 아이소크로마닐, 아이소인다졸릴, 아이소인돌리닐, 아이소인돌릴, 아이소퀴놀리닐, 아이소싸이아졸릴, 아이속사졸릴, 메틸렌다이옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로아이소퀴놀리닐, 옥사다이아졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,2,5-옥사다이아졸릴, 1,3,4-옥사다이아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥신돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노싸이아지닐, 페녹사싸이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리독사졸, 피리도이미다졸, 피리도싸이아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-싸이아다이아지닐, 1,2,3-싸이아다이아졸릴, 1,2,4-싸이아다이아졸릴, 1,2,5-싸이아다이아졸릴, 1,3,4-싸이아다이아졸릴, 싸이안트레닐, 싸이아졸릴, 싸이에닐, 싸이에노싸이아졸릴, 싸이에노옥사졸릴, 싸이에노이미다졸릴, 싸이오페닐 및 잔테닐이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 출원에서 사용되는 "헤테로아릴"은 탄소 그리고 비-과산화물 산소, 황, 및 N(Y) (이 때 Y는 존재하지 않거나 H, O, (C1-C8) 알킬, 페닐 또는 벤질임)에서 각각 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자들을 내포하는 5 또는 6개 고리 원자들을 내포하는 모노사이클릭 방향족 고리를 지칭한다. 헤테로아릴 그룹의 비-제한적 예들에는 퓨릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 트라이아지닐, 옥사조일, 아이속사조일, 싸이아졸릴, 아이소싸이아조일, 피라졸릴, 피롤릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 피리딜, (또는 이의 N-산화물), 싸이에닐, 피리미디닐 (또는 이의 N-산화물), 인돌릴, 아이소퀴놀릴 (또는 이의 N-산화물), 퀴놀릴 (또는 이의 N-산화물) 등이 포함된다. 용어 "헤테로아릴"은 오르토-융합된 바이사이클릭 헤테로사이클로부터 유도된 약 8 내지 10개 고리 원자들의 이들의 라디칼, 특히, 벤즈-유도체 또는 프로필렌, 트라이메틸렌, 또는 테트라메틸렌 다이라디칼을 융합시킴으로써 유도되는 유도체를 포함할 수 있다. 헤테로아릴의 예들에는, 퓨릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 트라이아지닐, 옥사조일, 아이속사조일, 싸이아졸릴, 아이소싸이아조일, 피락솔릴, 피롤릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 피리딜 (또는 이의 N-산화물), 싸이엔틸, 피리미디닐 (또는 이의 N-산화물), 인돌릴, 아이소퀴놀릴 (또는 이의 N-산화물), 퀴놀릴 (또는 이의 N-산화물) 등이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 출원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 최소한 3개의 탄소 원자들로 구성된 비-방향족 탄소-계 고리이다. 사이클로알킬 그룹들의 예들에는, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 등이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 용어 "헤테로사이클로알킬"은 상기 고리 중 최소한 하나의 탄소 원자가 헤테로원자, 가령, 질소, 산소, 황, 또는 인 (그러나 이에 제한되는 것은 아님)으로 치환되어 있는 상기 정의된 사이클로알킬 그룹이다. 사이클로알킬 그룹 및 헤테로사이클로알킬 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다. 사이클로알킬 그룹 및 헤테로사이클로알킬 그룹은 본 출원에 기재된 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카르복시산, 에스터, 에터, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 나이트로, 실릴, 설포-옥소, 설폰일, 설폰, 설폭사이드, 또는 싸이올을 포함하는 하나 이상의 그룹들로 치환될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 출원에서 사용되는 용어 "사이클로알켄일"은 최소한 3개의 탄소 원자들로 구성되고 최소한 하나의 이중 결합, 즉, C=C를 내포하는 비-방향족 탄소-계 고리이다. 사이클로알켄일 그룹의 예에는, 사이클로프로펜일, 사이클로뷰텐일, 사이클로펜텐일, 사이클로펜타다이엔일, 사이클로헥센일, 사이클로헥사다이엔일 등이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 용어 "헤테로사이클로알켄일"은 상기 고리 중 최소한 하나의 탄소 원자가 헤테로원자, 가령, 질소, 산소, 황, 또는 인 (그러나 이에 제한되는 것은 아님)으로 치환되어 있는 상기 정의된 사이클로알켄일 그룹의 유형이다. 사이클로알켄일 그룹 및 헤테로사이클로알켄일 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다. 사이클로알켄일 그룹 및 헤테로사이클로알켄일 그룹은 본 출원에 기재된 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카르복시산, 에스터, 에터, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 나이트로, 실릴, 설포-옥소, 설폰일, 설폰, 설폭사이드, 또는 싸이올을 포함하는 하나 이상의 그룹들로 치환될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "사이클릭 그룹"은 아릴 그룹, 비-아릴 그룹 (즉, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알켄일, 및 헤테로사이클로알켄일 그룹), 또는 이 둘 모두를 지칭하기 위해 본 출원에서 사용된다. 사이클릭 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있는 하나 이상의 고리 시스템을 가진다. 사이클릭 그룹은 하나 이상의 아릴 그룹, 하나 이상의 비-아릴 그룹, 또는 하나 이상의 아릴 그룹 그리고 하나 이상의 비-아릴 그룹을 내포할 수 있다.
본 출원에서 사용되는 용어 "알데하이드"는 화학식 -C(O)H으로 나타내어진다. 본 명세서 전반에 걸쳐 "C(O)"는 C=O에 대한 축약 표기이다.
본 출원에서 사용되는 "알콕실" 또는 "알콕시"는 상기 정의된 바와 같은, 산소 라디칼이 부착된 알킬 그룹을 지칭한다. 대표적인 알콕실 그룹에는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, tert-뷰톡시 등이 포함된다. "에터"는 산소에 의해 공유적으로 연결된 2개의 탄화수소이다. 따라서, 해당 알킬을 에터로 만드는 알킬 치환기는 가령, -O-알킬, -O-알켄일, 및 -O-알킨일 중 하나로 나타낼 수 있는 알콕실이거나 알콕실과 유사한 것이다. 아록시는 -O-아릴 또는 O-헤테로아릴로 나타낼 수 있으며, 이 때 아릴 및 헤테로아릴은 하기 정의되는 바와 같다. 알콕시 및 아록시 그룹은 알킬에 대하여 상기 기재된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "아민" 및 "아미노"는 해당 분야에 공지되어 있으며 비치환된 그리고 치환된 아민 모두, 예컨대, 다음 일반식으로 나타낼 수 있는 모이어티를 지칭한다: -NR9R10 또는 NR9R10R'10, 여기서 R9, R10, 및 R'10 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, -(CH2)m-R'8 을 나타내거나 또는 R9 및 R10 은 이들이 부착되는 N 원자와 함께 고리 구조에서 4 내지 8개 원자를 가지는 헤테로사이클을 완성하고; R'8은 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클 또는 폴리사이클을 나타내고; 그리고 m은 0 또는 1 내지 8 범위의 정수이다. 일부 구체예들에서, R9 또는 R10 중 하나만이 카르보닐일 수 있다, 예컨대, R9, R10 및 질소는 함께 이미드를 형성하지 않는다. 일부 구체예들에서, 용어 "아민"은 아마이드를 포함하지 않는다, 예컨대, R9 및 R10 중 하나는 카르보닐을 나타낸다. 일부 구체예들에서, R9 및 R10 (그리고 선택적으로 R'10)은 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 사이클로알킬, 알켄일 또는 사이클로알켄일, 또는 알킨일을 나타낸다. 그러므로, 본 출원에서 사용되는 용어 "알킬아민"은, 상기 정의된 바와 같이, 이에 부착된 (알킬에 대해 상기 정의된 바와 같이) 치환된 또는 비치환된 알킬을 가지는 아민 그룹을 의미한다, 즉, R9 및 R10 중 최소한 하나는 알킬 그룹이다.
용어 "아마이도"는 해당 분야에서 아미노-치환된 카르보닐로 공지되어 있으며 일반식 -CONR9R10 으로 나타낼 수 있는 모이어티를 포함하는데, 여기서 R9 및 R10은 상기 정의된 바와 같다.
본 출원에서 사용되는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 또는 아이오드를 지칭한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "카르복시산"은 화학식 -C(O)OH로 나타낸다. 본 출원에서 사용되는 "카르복실레이트"는 화학식 -C(O)O-로 나타낸다.
본 출원에서 사용되는 용어 "에스터"는 화학식 -OC(O)A1 또는 -C(O)OA1로 나타내며, 여기서 A1은 상기 기재한 알킬, 할로겐화 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알켄일 그룹일 수 있다.
본 출원에서 사용되는 용어 "에터"는 화학식 A1OA2로 나타내며, 여기서 A1 및 A2는, 독립적으로 상기 기재한 알킬, 할로겐화 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알켄일 그룹일 수 있다.
본 출원에서 사용되는 용어 "케톤"은 화학식 A1C(O)A2로 나타내며, 여기서 A1 및 A2는, 독립적으로 상기 기재한 알킬, 할로겐화 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알켄일 그룹일 수 있다.
본 출원에서 사용되는 용어 "할라이드"는 할로겐, 불소, 염소, 브롬, 및 아이오드를 지칭한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "하이드록실"은 화학식 -OH로 나타낸다.
본 출원에서 사용되는 용어 "나이트로"는 화학식 -NO2로 나타낸다.
본 출원에서 사용되는 용어 "사이아노"는 화학식 -CN으로 나타낸다.
본 출원에서 사용되는 용어 "아지도"는 화학식 -N3로 나타낸다.
용어 "설폰일"은 화학식 --S(O)2A1로 나타내는 설포-옥소 그룹을 지칭하기 위해 본 출원에서 사용되며, 여기서 A1은 상기 기재한 수소, 알킬, 할로겐화 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알켄일 그룹일 수 있다.
본 출원에서 사용되는 용어 "설폰일아미노" 또는 "설폰아마이드"는 화학식 --S(O)2NH2으로 나타낸다.
본 출원에서 사용되는 용어 "싸이올"은 화학식 --SH로 나타낸다.
본 출원에서 사용되는 용어 "치환된"은 본 출원에 기재된 화합물들의 모든 허용되는 치환기들을 지칭한다. 가장 넓은 의미에서, 이러한 허용되는 치환기들은 유기 화합물들의 비환형 및 환형, 분지형 및 비분지형, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비방향족 치환기들을 포함한다. 예시적인 치환기들에는, 할로겐, 하이드록실 그룹, 또는 임의의 수의 탄소 원자들, 바람직하게는 1-14개 탄소 원자들을 내포하는 임의의 다른 유기 그룹들이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니며, 선택적으로 선형, 분지형 또는 사이클릭 구조 형식에서 하나 이상의 헤테로원자, 가령, 산소, 황, 또는 질소 그룹을 포함한다. 대표적인 치환기들에는 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 페닐, 치환된 페닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로, 하이드록실, 알콕시, 치환된 알콕시, 페녹시, 치환된 페녹시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 알킬싸이오, 치환된 알킬싸이오, 페닐싸이오, 치환된 페닐싸이오, 아릴싸이오, 치환된 아릴싸이오, 사이아노, 아이소사이아노, 치환된 아이소사이아노, 카르보닐, 치환된 카르보닐, 카르복실, 치환된 카르복실, 아미노, 치환된 아미노, 아마이도, 치환된 아마이도, 설폰일, 치환된 설폰일, 설폰산, 포스포릴, 치환된 포스포릴, 포스포닐, 치환된 포스포닐, 폴리아릴, 치환된 폴리아릴, C3-C20 사이클릭, 치환된 C3-C20 사이클릭, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 아미노산, 펩티드, 및 폴리펩티드 그룹들이 포함된다.
"치환" 또는 "치환된"은 이러한 치환이 치환되는 원자 및 치환기의 허용되는 원자가에 따라 이루어지고, 이러한 치환이 안정한 화합물, 즉, 변형, 가령, 재배열, 고리화, 제거 등에 의한 자발적 변형을 거치지 않는 화합물을 생성함을 암시적으로 포함하는 것으로 이해된다.
본 출원에서 제공되는 화합물들은 키랄 중심을 내포할 수 있음을 이해하여야 한다. 이러한 키랄 중심은 (R-) 또는 (S-) 배열 중 하나 일 수 있다. 본 출원에서 제공되는 화합물들은 광학이성질체적으로 순수하거나, 부분입체이성질체 또는 광학이성질체 혼합물일 수 있다. 본 출원에서 제공되는 화합물들의 키랄 중심은 생체내에서 에피머화를 거칠 수 있음을 이해하여야 한다. 그리하여, 해당 분야의 숙련된 기술자는 생체내에서 에피머화를 거치는 화합물에 있어서, 이 화합물의 (R-) 형태의 투여가 이 화합물의 (S-) 형태의 투여와 균등함을 이해할 것이다.
본 출원에서 사용되는, 실질적으로 순수한은 순도를 평가하기 위하여 해당 분야의 숙련된 기술자가 사용하는 표준 분석 방법들, 가령, 얇은 층 크로마토그래피 (TLC), 핵자기 공명 (NMR), 겔 전기영동, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 질량 분광분석법 (MS), 기체-크로마토그래피 질량 분광분석법 (GC-MS), 그리고 이와 유사한 방법으로 측정시 용이하게 탐지가능한 불순물이 없는 것으로 보기에 충분히 균질하거나, 또는 충분히 순수하여, 해당 물질의 물리적 및 화학적 성질들, 가령, 효소적 및 생물학적 활성을 탐지가능하게 변화시키지 않음을 의미한다. 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물을 생성하기 위해 화합물들을 정제하는 전통적인 그리고 현대적인 방법들은 모두 해당 분야의 숙련된 기술자들에게 공지되어 있다. 그러나 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물은 입체이성질체의 혼합물일 수 있다.
반대의 언급이 없는 한, 쐐기 또는 점선이 아닌 실선으로만 도시된 화학 결합을 가진 화학식은 각각 가능한 이성질체, 예컨대, 광학이성질체, 부분입체이성질체, 및 메조 화합물 각각, 그리고 이성질체의 혼합물, 가령, 라세미 또는 스칼레믹 혼합물을 고려한다.
"제약학적으로 허용가능한" 구성성분은 타당한 편익/위험비에 비례하여 과도한 유해 부작용 (가령, 독성, 자극, 및 알러지 반응) 없이 인간 및/또는 동물들에게 사용하기에 적합한 구성성분이다.
"제약학적으로 허용가능한 염"은 제약학적으로 허용가능하고 필요한 약리학적 성질들을 가지는 염을 지칭한다. 이러한 염들은 해당 화합물들에 존재하는 산성 양성자가 무기 또는 유기 염기와 반응할 수 있는 경우 형성될 수 있는 염들을 포함한다. 적합한 무기 염들에는 알칼리 금속, 예컨대, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 및 알루미늄과 형성된 염들이 포함된다. 적합한 유기 염들에는 유기 염기, 가령, 아민 염기, 예컨대, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민, 등과 형성된 염들이 포함된다. 이러한 염들은 또한 무기 산 (예컨대, 염산 및 브롬화수소산) 및 유기 산 (예컨대, 아세트산, 시트르산, 말레산, 및 알칸- 및 아렌-설폰산, 가령, 메탄설폰산 및 벤젠설폰산)과 형성된 산 부가 염들을 포함한다. 두 개의 산성 그룹들이 존재하는 경우, 제약학적으로 허용가능한 염은 일가(mono)-산-일가-염 또는 이가-염일 수 있으며; 유사하게, 셋 이상의 산성 그룹들이 존재하는 경우, 이러한 그룹들 중 일부 또는 모두가 염으로 전환될 수 있다.
"제약학적으로 허용가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비-독성이며, 바람직한 제약학적 조성물을 제조함에 통상적으로 유용한 부형제를 지칭하며, 인간에 대한 제약학적 용도 뿐만 아니라 수의학적 용도로도 허용가능한 부형제들을 포함한다. 이러한 부형제들은 고체, 액체, 반고체이거나, 또는, 에어로졸 조성물의 경우, 기체일 수 있다.
"제약학적으로 허용가능한 담체"는 개시된 화합물들을 환자에게 전달하기 위한 담체, 가령, 용매, 현탁화제 또는 비히클이다. 이러한 담체는 액체 또는 고체일 수 있으며 계획된 투여 방식에 따라 선택된다. 리포좀 또한 제약학적 담체이다. 본 출원에서 사용되는, "제약학적으로 허용가능한 담체"에는 생리학적으로 상용가능한 임의의 그리고 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제, 등이 포함된다. 제약학적 활성 물질들을 위한 이러한 매질 및 제제의 사용은 해당 분야에 널리 공지이다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 성분과 상용불가능한 경우를 제외하고, 치료 조성물에서의 이의 사용이 고려된다.
본 출원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 연구중인 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 제약학적 제제의 양을 의미한다. 암 또는 그 외 다른 원치않는 세포 증식과 관련하여, 유효량은 종양 수축 및/또는 종양의 성장 속도 감소 (가령, 종양 성장 억제)를 유발하거나 그 외 다른 원치않은 세포 증식을 예방 또는 지연시키기에 충분한 양을 포함한다. 일부 구체예들에서, 유효량은 암 발달을 지연시키기에 충분한 양이다. 일부 구체예들에서, 유효량은 발병 및/또는 재발을 예방 또는 지연시키기에 충분한 양이다. 유효량은 하나 이상의 용량으로 투여될 수 있다. 암의 경우, 약물 또는 조성물의 유효량은: (i) 암 세포들의 수를 감소시킬 수 있다; (ii) 종양 크기를 감소시킬 수 있다; (iii) 말초 기관들로의 암 세포 침윤을 어느 정도 억제, 지연, 저하 그리고 바람직하게는 중단시킬 수 있다; (iv) 종양 전이를 억제 (즉, 어느 정도 저하 그리고 바람직하게는 중단)시킬 수 있다; (v) 종양 성장을 억제할 수 있다; (vi) 종양의 발병 및/또는 재발을 예방 또는 지연시킬 수 있다; 및/또는 (vii) 암과 연관된 하나 이상의 증상들을 어느 정도 경감시킬 수 있다.
포유동물 대상체를 치료하기 위한 본 출원에 기재된 화합물 또는 조성물의 유효량은 약 0.1 내지 약 1000 mg/대상체 체중 Kg/일, 가령, 약 1 내지 약 100 mg/Kg/일, 특히, 약 10 내지 약 100 mg/Kg/일을 포함할 수 있다. 용량은 급성 또는 만성일 수 있다. 개시된 넓은 범위의 조성물 용량은 안전하고 유효한 것으로 생각된다.
이제 개시된 물질, 화합물, 조성물, 제품 및 방법들에 관한 구체적인 양상들에 대해 상세히 설명할 것이며 이들의 예들은 첨부된 실시예 및 도면에 예시된다.
화합물
본 출원은 세레브론 E3 유비퀴틴 연결효소 결합 모이어티 ("CLM")인 E3 유비퀴틴 연결효소 결합 모이어티 ("ULM")를 포함하는 화합물들을 개시한다. 본 출원에 개시된 화합물들은 다양한 분류들로 그룹화될 수 있다. 예를 들면, 개시된 화합물들은 다음 분류들을 포함할 수 있다:
Figure 112018112466418-pct00007
Figure 112018112466418-pct00008
Figure 112018112466418-pct00009
Figure 112018112466418-pct00010
Figure 112018112466418-pct00011
Figure 112018112466418-pct00012
Figure 112018112466418-pct00013
Figure 112018112466418-pct00014
일부 양상들에서, 본 출원에 개시된 화합물들은 다음 화학식 I로 나타낼 수 있다:
Figure 112018112466418-pct00015
화학식 I
여기서,
Ar은 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴 그룹이고;
L은 존재하지 않거나 또는 -SO2, -SO2R ' ; SO2R ' R '' ,-SO2NR ' R '' ; -SO2NR ' R '' C(=O); -NR ' SO2R '' ; -R ' SO2NR ' R ''' ; -C(=O); -C(=O)R ' ; -OC(=O)R ' ; -C(=O)NR ' R '' ; -NR ' C(=O)R '' ; -NR ' C(=O)R '' C(=O); -OR ' ; -NR ' R '' ; -SR ' ; -N3-C(=O)OR ' ; -O(CR ' R '' )rC(=O)R ' ; -O(CR ' R '' )rNR '' C(=O)R ' ; -O(CR ' R '' )rNR '' SO2R ' ; -OC(=O)NR ' R '' ; -NR ' C(=O)OR '' ; 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 지방족 알킬로 구성된 그룹에서 선택된 링커이고;
여기서 R ' , R '' , 및 R ''' 는 개별적으로 수소; 치환된 또는 비치환된 알킬; 치환된 또는 비치환된 알켄일; 치환된 또는 비치환된 에터; 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 아민에서 선택되고; 및 r은 1 내지 6의 정수이고;
R1, R2, 및 R3는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 알콕실, 설프하이드릴, 이미노, 아마이도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 사이아노, 실릴, 에터, 알킬싸이오, 설폰일, 설폰아마이도, 케톤, 알데하이드, 치환된 또는 비치환된 아민, 치환된 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 모르폴리노, 다이옥솔란, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴, 및 이의 조합으로 구성된 그룹에서 선택되거나
여기서 R1 및 R2 는 조합되어 5-7 원의 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; 그리고 여기서 R1과 R2 가 조합되어 5-7 원의 헤테로사이클릭 고리를 형성할 때, Ar은 선택적으로 5-7 원의 헤테로사이클릭 고리가 아니라 5-7 원의 헤테로사이클릭 고리의 치환기에 융합되고;
R4 및 R5는 개별적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 에터, 알콕실, 설프하이드릴, 알킬싸이오, 설폰일, 설폰아마이도, 케톤, 알데하이드, 에스터, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 이의 조합으로 구성된 그룹에서 선택되고;
R8은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴, 및 이의 조합으로 구성된 그룹에서 선택되며; 그리고
x는 0, 1, 또는 2이다.
화학식 I의 일부 예들에서, Ar은 방향족 그룹, 가령, 페닐, 피롤릴, 퓨라닐, 싸이오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 싸이아졸릴, 트라이아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 옥사조일, 아이속사조일, 또는 피리미디닐, 퓨릴, 트라이아지닐, 옥사조일, 아이속사조일, 싸이아졸릴, 아이소싸이아조일, 피라졸릴, 피롤릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 피리딜, (또는 이의 N-산화물), 싸이에닐, 피리미디닐 (또는 이의 N-산화물), 인돌릴, 아이소퀴놀릴 (또는 이의 N-산화물), 퀴놀릴 (또는 이의 N-산화물), 아이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 피페리딘, 피페라진, 피리미딘, 싸이안, 싸이오피란, 모르폴린, 옥사진, 테트라하이드로피란, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸린, 피라졸린, 인돌린, 벤조퓨란, 인돌린, 인돌을 포함할 수 있다.
특정 구체예들에서, Ar은 페닐을 포함한다.
특정 구체예들에서, Ar은 아이소퀴놀리닐 또는 퀴놀리닐을 포함한다.
특정 구체예들에서, Ar은 피페리딘이다.
Ar 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다. 예를 들면, Ar에 대한 치환기는 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 알콕실, 설프하이드릴, 이미노, 아마이도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 사이아노, 실릴, 에터, 알킬싸이오, 설폰일, 설폰아마이도, 케톤, 알데하이드, 치환된 또는 비치환된 아민, 치환된 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 모르폴리노, 다이옥솔란, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 이의 조합에서 선택될 수 있다. 특정 구체예들에서, Ar에 대한 치환기는 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카르복시산, 에스터, 에터, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 나이트로, 실릴, 설포-옥소, 설폰일, 설폰, 설폭사이드, 또는 싸이올로 선택적으로 치환된 H, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, CF3, CO2H, CO2NH2, CO2NHR5, CO2R5, C(O)R5, C(O)NH2, C(O)NHR5, 및 C1-C6 알킬에서 선택될 수 있다.
특정 구체예들에서, Ar은 NO2, NH2, OH, 알킬, 아릴, 할로겐, 아마이드, 에터, 또는 이의 조합으로 치환된다.
개시된 화학식 I의 화합물들에서, 1 내지 5개의 상이한 치환기들 R3, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 또는 5개 R3 치환기들이 존재할 수 있다. 이러한 치환기들은 동일하거나 상이할 수 있다. 특정 예들에서, R3는 SO2NH2, SO2NHR', 또는 NHSO2R'이고, 여기서 R'은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, 하이드록실, 또는 할라이드로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 사이클로알킬이다. 다른 예들에서, R3는 NHC(O)R'이고, 여기서 R'은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 하이드록실, 또는 할라이드로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 사이클로알킬이다. 다른 예들에서, R3는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 사이클로알킬이다. 다른 예들에서, R3는 C1-C6 알콕실이다. 다른 예들에서, R3는 할라이드이다. 다른 예들에서, n은 2이고 각각의 R3는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, 할라이드, SO2NH2, SO2NHR', 및 NHSO2R'로 구성된 그룹에서 선택되며, 여기서 R'은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, 하이드록실, 또는 할라이드로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 사이클로알킬이다. 다른 예들에서, R3는 수소, 할로겐, 하이드록실, 치환된 또는 비치환된 아민, 치환된 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 모르폴리노, 다이옥솔란, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 이의 조합이다.
화학식 I의 일부 예들에서, L은 존재하지 않는다. 화학식 I의 다른 예들에서, L은 링커이다. L이 존재하는 경우, L은 SO2, -SO2R ' ; -SO2R ' R '' ,-SO2NR ' R '' ; -SO2NR ' R '' C(=O); -NR ' SO2R '' ; R ' SO2NR ' R ''' ; C(=O); C(=O)R ' ; -OC(=O)R ' ; -C(=O)NR ' R '' ; -NR ' C(=O)R '' ; -NR ' C(=O)R '' C(=O); 치환된 또는 비치환된 C1-C6 지방족 알킬일 수 있으며, 여기서 R ' , R '' , 및 R ''' 은 개별적으로 수소; 치환된 또는 비치환된 알킬; 치환된 또는 비치환된 알켄일; 치환된 또는 비치환된 에터 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 아민에서 선택되고; 그리고 r은 1 내지 6의 정수이다.
화학식 I의 일부 구체예들에서, R ' , R '' , 및 R ''' 은 개별적으로 수소; 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬; 치환된 또는 비치환된 C1-C8 에터; 또는 치환된 또는 비치환된 아민에서 선택될 수 있다.
화학식 I의 일부 구체예들에서, R1은 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 알콕실, 설프하이드릴, 이미노, 아마이도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 사이아노, 실릴, 에터, 알킬싸이오, 설폰일, 설폰아마이도, 케톤, 알데하이드, 치환된 또는 비치환된 아민, 치환된 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 모르폴리노, 다이옥솔란, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 이의 조합일 수 있다. 예를 들면, R1 은 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카르복시산, 에스터, 에터, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 나이트로, 실릴, 설포-옥소, 설폰일, 설폰, 설폭사이드, 또는 싸이올로 선택적으로 치환된 H, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, CF3, CO2H, CO2NH2, CO2NHR5, CO2R5, C(O)R5, C(O)NH2, C(O)NHR5, 및 C1-C6 알킬에서 선택될 수 있다.
특정 구체예들에서, R1 은 수소, 할로겐, 하이드록실, 치환된 또는 비치환된 아민, 치환된 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 모르폴리노, 다이옥솔란, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 및 이의 조합일 수 있다.
다른 특정 예들에서, R1은 수소, 치환된 또는 비치환된 아민, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 및 이의 조합으로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다.
화학식 I의 일부 구체예들에서, R2는 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 알콕실, 설프하이드릴, 카르보닐, 카르복실, 사이아노, 실릴, 에터, 알킬싸이오, 설폰일, 설폰아마이도, 케톤, 알데하이드, 치환된 또는 비치환된 아민, 치환된 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 이의 조합일 수 있다. 예를 들면, R2 는 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카르복시산, 에스터, 에터, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 나이트로, 실릴, 설포-옥소, 설폰일, 설폰, 설폭사이드, 또는 싸이올로 선택적으로 치환된 H 및 C1-C6 알킬에서 선택될 수 있다.
화학식 I의 일부 구체예들에서, R1 및 R2는 조합되어 5-7 원의 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다. R1 및 R2가 조합되어 5-7 원의 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 경우, L은 존재하지 않거나 존재할 수 있다.
화학식 I의 일부 구체예들에서, R4는 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 에터, 알콕실, 설프하이드릴, 알킬싸이오, 설폰일, 설폰아마이도, 케톤, 알데하이드, 에스터, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 이의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된다.
화학식 I의 일부 구체예들에서, R5는 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 에터, 알콕실, 설프하이드릴, 알킬싸이오, 설폰일, 설폰아마이도, 케톤, 알데하이드, 에스터, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 이의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된다.
화학식 I의 특정 구체예에서, R4 및 R5는 모두 수소이다. 화학식 I의 일부 구체예들에서, R4 및 R5 중 하나는 수소이다.
특정 구체예에서, x는 0이다.
특정 구체예에서, x는 1이다.
화학식 I의 일부 구체예들에서, 화합물은 화학식 I-A로 나타내어지는 구조를 가질 수 있다:
Figure 112018112466418-pct00016
화학식 I-A
여기서,
A는 C, S; 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 또는 이의 조합을 포함하고; 그리고
R6 및 R7은 개별적으로 =O, 수소, C1-C8 알킬이거나, 또는 R6 및 R7은 조합되어 =O를 형성한다.
화학식 I-A의 일부 구체예들에서, 화합물은 화학식 I-A-1으로 나타내어지는 구조를 가질 수 있다:
Figure 112018112466418-pct00017
화학식 I-A-1
여기서,
A는 C, S; 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 또는 이의 조합을 포함하고;
R1, R2, 및 R3는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 알콕실, 설프하이드릴, 이미노, 아마이도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 사이아노, 실릴, 에터, 알킬싸이오, 설폰일, 설폰아마이도, 케톤, 알데하이드, 치환된 또는 비치환된 아민, 치환된 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 모르폴리노, 다이옥솔란, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴, 및 이의 조합으로 구성된 그룹에서 선택되고; 그리고
R6 및 R7은 개별적으로 =O, 수소, C1-C8 알킬이거나, 또는 R6 및 R7은 조합되어 =O를 형성한다.
화학식 I-A의 일부 예들에서, 화합물은 하기 나타내어지는 구조를 가질 수 있다:
Figure 112018112466418-pct00018
,
Figure 112018112466418-pct00019
,
Figure 112018112466418-pct00020
,
Figure 112018112466418-pct00021
,
Figure 112018112466418-pct00022
,
Figure 112018112466418-pct00023
,
Figure 112018112466418-pct00024
,
Figure 112018112466418-pct00025
,
Figure 112018112466418-pct00026
,
Figure 112018112466418-pct00027
,
Figure 112018112466418-pct00028
,
Figure 112018112466418-pct00029
,
Figure 112018112466418-pct00030
,
Figure 112018112466418-pct00031
,
Figure 112018112466418-pct00032
,
Figure 112018112466418-pct00033
, 또는
Figure 112018112466418-pct00034
.
화학식 I의 일부 구체예들에서, 화합물은 화학식 I-B로 나타내어지는 구조를 가질 수 있다:
Figure 112018112466418-pct00035
화학식 I-B
여기서,
A는 C, S, N, 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 또는 이의 조합을 포함하고;
D는 -NR ' , 카르보닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C8 에터이고; 그리고
R6 및 R7은 개별적으로 =O, 수소, C1-C8 알킬이거나, 또는 R6 및 R7은 조합되어 =O를 형성한다.
화학식 I-B의 일부 예들에서, R1은 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 알콕실, 설프하이드릴, 이미노, 아마이도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 사이아노, 실릴, 에터, 알킬싸이오, 설폰일, 설폰아마이도, 케톤, 알데하이드, 치환된 또는 비치환된 아민, 치환된 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 모르폴리노, 다이옥솔란, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 이의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된다.
화학식 I-B의 일부 예들에서, R1은 수소, 이미노, 아마이도, 카르보닐, 카르복실, 사이아노, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬할라이드이다.
화학식 I-B의 일부 예들에서, R2는 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 알콕실, 설프하이드릴, 이미노, 아마이도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 사이아노, 실릴, 에터, 알킬싸이오, 설폰일, 설폰아마이도, 케톤, 알데하이드, 치환된 또는 비치환된 아민, 치환된 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 모르폴리노, 다이옥솔란, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 이의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된다.
화학식 I-B의 일부 예들에서, R2는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬할라이드이다.
화학식 I-B의 일부 예들에서, R3는 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 알콕실, 설프하이드릴, 이미노, 아마이도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 사이아노, 실릴, 에터, 알킬싸이오, 설폰일, 설폰아마이도, 케톤, 알데하이드, 치환된 또는 비치환된 아민, 치환된 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 모르폴리노, 다이옥솔란, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴, 및 이의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된다.
화학식 I-B의 일부 구체예들에서, 화합물은 하기 나타내어지는 구조를 가질 수 있다:
Figure 112018112466418-pct00036
,
Figure 112018112466418-pct00037
,
Figure 112018112466418-pct00038
, 또는
Figure 112018112466418-pct00039
.
화학식 I의 일부 구체예들에서, 화합물은 화학식 I-C로 나타내어지는 구조를 가질 수 있다:
Figure 112018112466418-pct00040
화학식 I-C
여기서,
A는 C, S, N, 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 또는 이의 조합을 포함하고;
D는 -NR ' , 카르보닐, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬이고;
R6 및 R7은 개별적으로 =O, 수소, C1-C8 알킬이거나, 또는 R6 및 R7은 조합되어 =O를 형성한다.
화학식 I-C의 일부 구체예들에서, 화합물은 하기 나타내어지는 구조를 가질 수 있다:
Figure 112018112466418-pct00041
,
Figure 112018112466418-pct00042
,
Figure 112018112466418-pct00043
,
Figure 112018112466418-pct00044
,
Figure 112018112466418-pct00045
,
Figure 112018112466418-pct00046
,
Figure 112018112466418-pct00047
,
Figure 112018112466418-pct00048
, 또는
Figure 112018112466418-pct00049
.
화학식 I의 일부 구체예들에서, 화합물은 화학식 I-D로 나타내어지는 구조를 가질 수 있다:
Figure 112018112466418-pct00050
화학식 I-D
여기서,
A는 존재하지 않거나 C, S, N, 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 또는 이의 조합을 포함하고;
R6 및 R7은 개별적으로 =O, 수소, C1-C8 알킬이거나, 또는 R6 및 R7은 조합되어 =O를 형성하고; 그리고
n 및 y는 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
화학식 I의 일부 구체예들에서, 화합물은 화학식 I-E로 나타내어지는 구조를 가질 수 있다:
Figure 112018112466418-pct00051
화학식 I-E
여기서,
A는 존재하지 않거나 C, S, N, 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 또는 이의 조합을 포함하고;
R6 및 R7은 개별적으로 =O, 수소, C1-C8 알킬이거나, 또는 R6 및 R7은 조합되어 =O를 형성하고; 그리고
n은 0 내지 2이다.
예를 들면, 화학식 I-D 및 I-E의 화합물은 하기 나타내어지는 구조를 가질 수 있다:
Figure 112018112466418-pct00052
,
Figure 112018112466418-pct00053
,
Figure 112018112466418-pct00054
,
Figure 112018112466418-pct00055
,
Figure 112018112466418-pct00056
,
Figure 112018112466418-pct00057
,
Figure 112018112466418-pct00058
,
Figure 112018112466418-pct00059
,
Figure 112018112466418-pct00060
, 또는
Figure 112018112466418-pct00061
.
화학식 I의 일부 구체예들에서, 화합물은 하기 나타내어지는 구조를 가진다
Figure 112018112466418-pct00062
,
Figure 112018112466418-pct00063
,
Figure 112018112466418-pct00064
,
Figure 112018112466418-pct00065
,
Figure 112018112466418-pct00066
,
Figure 112018112466418-pct00067
,
Figure 112018112466418-pct00068
,
Figure 112018112466418-pct00069
,
Figure 112018112466418-pct00070
,
Figure 112018112466418-pct00071
, 또는
Figure 112018112466418-pct00072
.
일부 양상들에서, 본 출원에 개시된 화합물들은 화학식 II로 나타낼 수 있다:
Figure 112018112466418-pct00073
화학식 II
여기서,
Ar은 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴 그룹이고;
L은 존재하지 않거나 또는 -SO2, -SO2R ' ; SO2R ' R '' ,-SO2NR ' R '' ; -SO2NR ' R '' C(=O); -NR ' SO2R '' ; -R ' SO2NR ' R ''' ; -C(=O); -C(=O)R ' ; -OC(=O)R ' ; -C(=O)NR ' R '' ; -NR ' C(=O)R '' ; -NR ' C(=O)R '' C(=O); -OR ' ; -NR ' R '' ; -SR ' ; -N3-C(=O)OR ' ; -O(CR ' R '' )rC(=O)R ' ; -O(CR ' R '' )rNR '' C(=O)R ' ; -O(CR ' R '' )rNR '' SO2R ' ; -OC(=O)NR ' R '' ; -NR ' C(=O)OR '' ; 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 지방족 알킬로 구성된 그룹에서 선택된 링커이고;
여기서 R ' , R '' , 및 R ''' 는 개별적으로 수소; 치환된 또는 비치환된 알킬; 치환된 또는 비치환된 알켄일; 치환된 또는 비치환된 에터; 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 아민에서 선택되고; 및 r은 1 내지 6의 정수이고;
R1, R2, 및 R3는 개별적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 알콕실, 설프하이드릴, 이미노, 아마이도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 사이아노, 실릴, 에터, 알킬싸이오, 설폰일, 설폰아마이도, 케톤, 알데하이드, 치환된 또는 비치환된 아민, 치환된 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 모르폴리노, 다이옥솔란, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 이의 조합으로 구성된 그룹에서 선택되거나
여기서 R1 및 R2 는 조합되어 5-7 원의 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; 그리고 여기서 R1과 R2 가 조합되어 5-7 원의 헤테로사이클릭 고리를 형성할 때, Ar은 선택적으로 5-7 원의 헤테로사이클릭 고리가 아니라 5-7 원의 헤테로사이클릭 고리의 치환기에 융합되고;
R4 및 R5는 개별적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 에터, 알콕실, 설프하이드릴, 알킬싸이오, 설폰일, 설폰아마이도, 케톤, 알데하이드, 에스터, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 이의 조합으로 구성된 그룹에서 선택되고;
R8은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴, 및 이의 조합으로 구성된 그룹에서 선택되며; 그리고
x은 0, 1, 또는 2이고,
y는 1 내지 6이고; 그리고
여기서 결합 ---은 존재하거나 존재하지 않는다.
화학식 II의 일부 예들에서, Ar은 본 출원에 기재된 바와 같다. 예를 들면, Ar은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 포함할 수 있다.
화학식 II의 특정 구체예들에서, Ar은 페닐을 포함한다.
화학식 II의 특정 구체예들에서, Ar은 아이소퀴놀리닐 또는 퀴놀리닐을 포함한다.
Ar 그룹은 본 출원에 기재된 바와 같이 치환 또는 비치환될 수 있다. 예를 들면, Ar 그룹은 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카르복시산, 에스터, 에터, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 나이트로, 실릴, 설포-옥소, 설폰일, 설폰, 설폭사이드, 또는 싸이올로 선택적으로 치환된 H, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, CF3, CO2H, CO2NH2, CO2NHR5, CO2R5, C(O)R5, C(O)NH2, C(O)NHR5, 및 C1-C6 알킬에서 선택될 수 있다. 개시된 화학식 II의 화합물들에서, 1 내지 5개의 상이한 치환기들 R3, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 또는 5개 R3 치환기들이 존재할 수 있다.
화학식 II의 일부 예들에서, L은 존재하지 않는다. 화학식 II의 다른 예들에서, L은 링커이다. L이 존재하는 경우, L은 SO2, -SO2R ' ; -SO2R ' R '' ,-SO2NR ' R '' ; -SO2NR ' R '' C(=O); -NR ' SO2R '' ; R ' SO2NR ' R ''' ; C(=O); C(=O)R ' ; -OC(=O)R ' ; -C(=O)NR ' R '' ; -NR ' C(=O)R '' ; -NR ' C(=O)R '' C(=O); 치환된 또는 비치환된 C1-C6 지방족 알킬일 수 있으며, 여기서 R ' , R '' , 및 R ''' 은 개별적으로 수소; 치환된 또는 비치환된 알킬; 치환된 또는 비치환된 알켄일; 치환된 또는 비치환된 에터 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 아민에서 선택되고; 그리고 r은 1 내지 6의 정수이다.
화학식 II의 일부 구체예들에서, R ' , R '' , 및 R ''' 은 개별적으로 수소; 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬; 치환된 또는 비치환된 C1-C8 에터; 또는 치환된 또는 비치환된 아민에서 선택될 수 있다.
화학식 II의 일부 구체예들에서, R1은 본 출원에 기재된 것일 수 있다. 예를 들면, R1은 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 알콕실, 설프하이드릴, 이미노, 아마이도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 사이아노, 실릴, 에터, 알킬싸이오, 설폰일, 설폰아마이도, 케톤, 알데하이드, 치환된 또는 비치환된 아민, 치환된 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 모르폴리노, 다이옥솔란, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 이의 조합일 수 있다. 예를 들면, R1 은 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카르복시산, 에스터, 에터, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 나이트로, 실릴, 설포-옥소, 설폰일, 설폰, 설폭사이드, 또는 싸이올로 선택적으로 치환된 H, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, CF3, CO2H, CO2NH2, CO2NHR5, CO2R5, C(O)R5, C(O)NH2, C(O)NHR5, 및 C1-C6 알킬에서 선택될 수 있다.
화학식 II의 일부 구체예들에서, R2는 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 알콕실, 설프하이드릴, 카르보닐, 카르복실, 사이아노, 실릴, 에터, 알킬싸이오, 설폰일, 설폰아마이도, 케톤, 알데하이드, 치환된 또는 비치환된 아민, 치환된 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 이의 조합일 수 있다. 예를 들면, R2 는 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카르복시산, 에스터, 에터, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 나이트로, 실릴, 설포-옥소, 설폰일, 설폰, 설폭사이드, 또는 싸이올로 선택적으로 치환된 H 및 C1-C6 알킬에서 선택될 수 있다.
화학식 II의 일부 구체예들에서, R1 및 R2는 조합되어 5-7 원의 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다. R1 및 R2가 조합되어 5-7 원의 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 경우, L은 존재하지 않거나 존재할 수 있다.
화학식 II의 일부 구체예들에서, R4는 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 에터, 알콕실, 설프하이드릴, 알킬싸이오, 설폰일, 설폰아마이도, 케톤, 알데하이드, 에스터, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 이의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된다.
화학식 II의 일부 구체예들에서, R5는 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 에터, 알콕실, 설프하이드릴, 알킬싸이오, 설폰일, 설폰아마이도, 케톤, 알데하이드, 에스터, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 이의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된다.
화학식 II의 특정 구체예에서, R4 및 R5는 모두 수소이다. 화학식 II의 일부 구체예들에서, R4 및 R5 중 하나는 수소이다.
화학식 II의 특정 구체예들에서, x는 0이다.
화학식 II의 특정 구체예들에서, x는 1이다.
화학식 II의 일부 구체예들에서, 화합물은 화학식 II-A로 나타내어지는 구조를 가질 수 있다:
Figure 112018112466418-pct00074
화학식 II-A
여기서,
A는 C, S, N, 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 또는 이의 조합을 포함하고;
R6 및 R7은 개별적으로 =O, 수소, C1-C8 알킬이거나, 또는 R6 및 R7은 조합되어 =O를 형성한다.
화학식 II-A의 일부 구체예들에서, 화합물은 화학식 II-A-1로 나타내어지는 구조를 가질 수 있다:
Figure 112018112466418-pct00075
화학식 II-A-1
여기서,
A는 C, S, N, 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 또는 이의 조합을 포함하고;
R6 및 R7은 개별적으로 =O, 수소, C1-C8 알킬이거나, 또는 R6 및 R7은 조합되어 =O를 형성한다.
화학식 II-A의 일부 구체예들에서, 화합물은 하기와 같이 나타내어지는 구조를 가질 수 있다:
Figure 112018112466418-pct00076
,
Figure 112018112466418-pct00077
,
Figure 112018112466418-pct00078
,
Figure 112018112466418-pct00079
, 또는
Figure 112018112466418-pct00080
.
화학식 II의 일부 구체예들에서, 화합물은 화학식 II-B로 나타내어지는 구조를 가질 수 있다:
Figure 112018112466418-pct00081
화학식 II-B
여기서,
A는 C, S, N, 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 또는 이의 조합을 포함하고;
D는 -NR ' , 카르보닐, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬이고;
R6 및 R7은 개별적으로 =O, 수소, C1-C8 알킬이거나, 또는 R6 및 R7은 조합되어 =O를 형성한다.
화학식 II-B의 일부 구체예들에서, 화합물은 하기와 같이 나타내어지는 구조를 가질 수 있다:
Figure 112018112466418-pct00082
,
Figure 112018112466418-pct00083
,
Figure 112018112466418-pct00084
,
Figure 112018112466418-pct00085
,
Figure 112018112466418-pct00086
, 또는
Figure 112018112466418-pct00087
.
화학식 II의 일부 구체예들에서, 화합물은 하기 나타내어지는 구조를 가질 수 있다:
Figure 112018112466418-pct00088
, .
Figure 112018112466418-pct00089
,
Figure 112018112466418-pct00090
,
Figure 112018112466418-pct00091
,
Figure 112018112466418-pct00092
, 또는
Figure 112018112466418-pct00093
.
일부 양상들에서, 본 출원에 개시된 화합물들은 화학식 III으로 나타낼 수 있다:
Figure 112018112466418-pct00094
화학식 III
여기서,
G는 C, S, N, 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 또는 이의 조합을 포함하고;
R3는 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 알콕실, 설프하이드릴, 이미노, 아마이도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 사이아노, 실릴, 에터, 알킬싸이오, 설폰일, 설폰아마이도, 케톤, 알데하이드, 치환된 또는 비치환된 아민, 치환된 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 모르폴리노, 다이옥솔란, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴, 및 이의 조합으로 구성된 그룹에서 선택되고;
R4, R5, 및 R8은 개별적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 에터, 알콕실, 설프하이드릴, 알킬싸이오, 설폰일, 설폰아마이도, 케톤, 알데하이드, 에스터, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 이의 조합으로 구성된 그룹에서 선택되고; 그리고
R6 및 R7은 개별적으로 =O, 수소, 또는 C1-C8 알킬이고, 또는 R6 및 R7은 결합하여 =O를 형성하고;
x는 0, 1, 또는 2이고; 그리고
여기서 결합 ---은 존재하거나 존재하지 않는다.
화학식 III의 일부 예들에서, R3, R4, 및 R5는 본 출원에 기재된 바와 같다.
화학식 III의 일부 예들에서, R8은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴, 및 이의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된다.
화학식 III의 일부 구체예들에서, 화합물은 화학식 III-A로 나타내어지는 구조를 가진다:
Figure 112018112466418-pct00095
화학식 III-A,
여기서 R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 본 출원에 기재된 바와 같다.
화학식 III의 일부 구체예들에서, 화합물은 화학식 III-B로 나타내어지는 구조를 가진다:
Figure 112018112466418-pct00096
화학식 III-B
여기서 R3, R4, R6, R7, 및 R8은 본 출원에 기재된 바와 같다.
화학식 III의 일부 구체예들에서, 화합물은 하기 나타내어지는 구조를 가질 수 있다:
Figure 112018112466418-pct00097
,
Figure 112018112466418-pct00098
,
Figure 112018112466418-pct00099
,
Figure 112018112466418-pct00100
, 또는
Figure 112018112466418-pct00101
.
화학식 III의 특정 예들에서, 화합물은 하기 나타내어지는 구조를 가질 수 있다:
Figure 112018112466418-pct00102
,
Figure 112018112466418-pct00103
,
Figure 112018112466418-pct00104
,
Figure 112018112466418-pct00105
,
Figure 112018112466418-pct00106
,
Figure 112018112466418-pct00107
,
Figure 112018112466418-pct00108
,
Figure 112018112466418-pct00109
, 또는
Figure 112018112466418-pct00110
.
일부 양상들에서, 본 출원에 개시된 화합물들은 화학식 IV로 나타내어지는 구조를 가질 수 있다:
Figure 112018112466418-pct00111
화학식 IV
여기서,
R3는 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 알콕실, 설프하이드릴, 이미노, 아마이도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 사이아노, 실릴, 에터, 알킬싸이오, 설폰일, 설폰아마이도, 케톤, 알데하이드, 치환된 또는 비치환된 아민, 치환된 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 모르폴리노, 다이옥솔란, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴, 및 이의 조합으로 구성된 그룹에서 선택되고;
R4, R5, 및 R8은 개별적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 에터, 알콕실, 설프하이드릴, 알킬싸이오, 설폰일, 설폰아마이도, 케톤, 알데하이드, 에스터, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 이의 조합으로 구성된 그룹에서 선택되고; 그리고
R6 및 R7은 개별적으로 =O, 수소, 또는 C1-C8 알킬이고, 또는 R6 및 R7은 결합하여 =O를 형성하고;
x는 0, 1, 또는 2이고; 그리고
여기서 결합 ---은 존재하거나 존재하지 않는다.
일부 양상들에서, 본 출원에 개시된 화합물들은 화학식 V로 나타내어지는 구조를 가질 수 있다:
Figure 112018112466418-pct00112
화학식 V
여기서,
L은 존재하지 않거나 또는 -SO2, -SO2R ' ; SO2R ' R '' ,-SO2NR ' R '' ; -SO2NR ' R '' C(=O); -NR ' SO2R '' ; -R ' SO2NR ' R ''' ; -C(=O); -C(=O)R ' ; -OC(=O)R ' ; -C(=O)NR ' R '' ; -NR ' C(=O)R '' ; -NR ' C(=O)R '' C(=O); -OR ' ; -NR ' R '' ; -SR ' ; -N3-C(=O)OR ' ; -O(CR ' R '' )rC(=O)R ' ; -O(CR ' R '' )rNR '' C(=O)R ' ; -O(CR ' R '' )rNR '' SO2R ' ; -OC(=O)NR ' R '' ; -NR ' C(=O)OR '' ; 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 지방족 알킬로 구성된 그룹에서 선택된 링커이고;
여기서 R ' , R '' , 및 R ''' 는 개별적으로 수소; 치환된 또는 비치환된 알킬; 치환된 또는 비치환된 알켄일; 치환된 또는 비치환된 에터; 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 아민에서 선택되고; 및 r은 1 내지 6의 정수이고; 그리고
R3, R4, 및 R5는 개별적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 알콕실, 설프하이드릴, 이미노, 아마이도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 사이아노, 실릴, 에터, 알킬싸이오, 설폰일, 설폰아마이도, 케톤, 알데하이드, 치환된 또는 비치환된 아민, 치환된 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 모르폴리노, 다이옥솔란, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴, 및 이의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된다. 일부 예들에서, R8은 H이다.
일부 양상들에서, 본 출원에 개시된 화합물들은 화학식 VI으로 나타내어지는 구조를 가질 수 있다:
Figure 112018112466418-pct00113
화학식 VI
여기서,
L은 존재하지 않거나 또는 -SO2, -SO2R ' ; SO2R ' R '' ,-SO2NR ' R '' ; -SO2NR ' R '' C(=O); -NR ' SO2R '' ; -R ' SO2NR ' R ''' ; -C(=O); -C(=O)R ' ; -OC(=O)R ' ; -C(=O)NR ' R '' ; -NR ' C(=O)R '' ; -NR ' C(=O)R '' C(=O); -OR ' ; -NR ' R '' ; -SR ' ; -N3-C(=O)OR ' ; -O(CR ' R '' )rC(=O)R ' ; -O(CR ' R '' )rNR '' C(=O)R ' ; -O(CR ' R '' )rNR '' SO2R ' ; -OC(=O)NR ' R '' ; -NR ' C(=O)OR '' ; 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 지방족 알킬로 구성된 그룹에서 선택된 링커이고;
여기서 R ' , R '' , 및 R ''' 는 개별적으로 수소; 치환된 또는 비치환된 알킬; 치환된 또는 비치환된 알켄일; 치환된 또는 비치환된 에터; 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 아민에서 선택되고; 및 r은 1 내지 6의 정수이고; 그리고
R1, R3, R4, 및 R5는 개별적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 알콕실, 설프하이드릴, 이미노, 아마이도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 사이아노, 실릴, 에터, 알킬싸이오, 설폰일, 설폰아마이도, 케톤, 알데하이드, 치환된 또는 비치환된 아민, 치환된 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 모르폴리노, 다이옥솔란, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴, 및 이의 조합으로 구성된 그룹에서 선택되며;
y는 0, 1, 또는 2이고; 그리고
여기서 결합 ---은 존재하거나 존재하지 않는다.
일부 양상들에서, 본 출원에 개시된 화합물들은 화학식 VII로 나타내어지는 구조를 가질 수 있다:
Figure 112018112466418-pct00114
화학식 VII
여기서,
Ar은 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 피롤릴, 치환된 또는 비치환된 퓨라닐, 치환된 또는 비치환된 싸이오페닐, 치환된 또는 비치환된 이미다졸릴, 치환된 또는 비치환된 옥사졸릴, 치환된 또는 비치환된 싸이아졸릴, 치환된 또는 비치환된 트라이아졸릴, 피라졸릴, 치환된 또는 비치환된 피리디닐, 치환된 또는 비치환된 피라지닐, 치환된 또는 비치환된 피리다지닐, 치환된 또는 비치환된 피라졸릴, 치환된 또는 비치환된 옥사조일, 치환된 또는 비치환된 아이속사조일, 치환된 또는 비치환된 피리미디닐, 치환된 또는 비치환된 퓨릴, 치환된 또는 비치환된 트라이아지닐, 치환된 또는 비치환된 옥사조일, 치환된 또는 비치환된 아이속사조일, 치환된 또는 비치환된 싸이아졸릴, 치환된 또는 비치환된 아이소싸이아조일, 치환된 또는 비치환된 피라졸릴, 치환된 또는 비치환된 피롤릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 피리딜, (또는 이의 N-산화물), 싸이에닐, 치환된 또는 비치환된 피리미디닐, 치환된 또는 비치환된 인돌릴, 치환된 또는 비치환된 아이소퀴놀릴, 치환된 또는 비치환된 퀴놀릴, 치환된 또는 비치환된 아이소퀴놀리닐, 치환된 또는 비치환된 퀴놀리닐, 치환된 또는 비치환된 피페리딘, 치환된 또는 비치환된 피페라진, 치환된 또는 비치환된 피리미딘, 치환된 또는 비치환된 싸이안, 치환된 또는 비치환된 싸이오피란, 치환된 또는 비치환된 모르폴린, 치환된 또는 비치환된 옥사진, 치환된 또는 비치환된 테트라하이드로피란, 치환된 또는 비치환된 피롤리딘, 치환된 또는 비치환된 피롤린, 치환된 또는 비치환된 이미다졸린, 치환된 또는 비치환된 피라졸린, 치환된 또는 비치환된 인돌린, 치환된 또는 비치환된 벤조퓨란, 치환된 또는 비치환된 인돌린, 치환된 또는 비치환된 인돌에서 선택되고;
L은 존재하지 않거나 또는 -SO2, -SO2R ' ; SO2R ' R '' ,-SO2NR ' R '' ; -SO2NR ' R '' C(=O); -NR ' SO2R '' ; -R ' SO2NR ' R ''' ; -C(=O); -C(=O)R ' ; -OC(=O)R ' ; -C(=O)NR ' R '' ; -NR ' C(=O)R '' ; -NR ' C(=O)R '' C(=O); -OR ' ; -NR ' R '' ; -SR ' ; -N3-C(=O)OR ' ; -O(CR ' R '' )rC(=O)R ' ; -O(CR ' R '' )rNR '' C(=O)R ' ; -O(CR ' R '' )rNR '' SO2R ' ; -OC(=O)NR ' R '' ; -NR ' C(=O)OR '' ; 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 지방족 알킬로 구성된 그룹에서 선택된 링커이고;
여기서 R ' , R '' , 및 R ''' 는 개별적으로 수소; 치환된 또는 비치환된 알킬; 치환된 또는 비치환된 에터; 치환된 또는 비치환된 알켄일; 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 아민에서 선택되고; 그리고 r은 1 내지 6의 정수이고; 그리고
Cy는 치환된 또는 비치환된 글루타르이미드, 치환된 또는 비치환된 숙신이미드, 치환된 또는 비치환된 숙신아마이드, 치환된 또는 비치환된 히단토인, 치환된 또는 비치환된 우라실, 치환된 또는 비치환된 다이하이드로우라실에서 선택된다. 본 출원에 기재된 바와 같이, Ar은 페닐, 피롤릴, 퓨라닐, 싸이오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 싸이아졸릴, 트라이아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 옥사조일, 아이속사조일, 피페리딘, 피페라진, 아이소퀴놀린, 퀴놀론, 또는 피리미디닐을 포함할 수 있다. Ar 그룹은 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카르복시산, 에스터, 에터, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 나이트로, 실릴, 설포-옥소, 설폰일, 설폰, 설폭사이드, 또는 싸이올로 선택적으로 치환된 H, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, CF3, CO2H, CO2NH2, CO2NHR5, CO2R5, C(O)R5, C(O)NH2, C(O)NHR5, 및 C1-C6 알킬로 치환될 수 있다.
일부 특정 구체예들에서, 본 출원에 개시된 화합물들은 방향족/헤테로사이클릭 테일을 가지는 글루타르이미드 유사체를 포함할 수 있다:
일부 특정 구체예들에서, 본 출원에 개시된 화합물들은 우라실 또는 다이하이드로우라실 유사체를 포함할 수 있다.
일부 특정 구체예들에서, 본 출원에 개시된 화합물들은 숙신이미드 및 히단토인 유사체를 포함할 수 있다.
Figure 112018112466418-pct00115
일부 특정 구체예들에서, 본 출원에 개시된 화합물들은
Figure 112018112466418-pct00116
을 포함할 수 있다.
일부 특정 구체예들에서, 본 출원에 개시된 화합물들은 하기 화학식으로 나타낼 수 있다:
또한 모든 계열의 역방향 아마이드 및 설폰아마이드/역방향 설폰아마이드
Figure 112018112466418-pct00117
여기서 R은 방향족, 헤테로사이클릭, 알리사이클릭, 바이사이클릭 고리계 및 지방족 그룹이다.
본 출원에 개시된 화합물들의 특정 예들은 다음을 포함할 수 있다
Figure 112018112466418-pct00118
,
Figure 112018112466418-pct00119
,
Figure 112018112466418-pct00120
,
Figure 112018112466418-pct00121
,
Figure 112018112466418-pct00122
,
Figure 112018112466418-pct00123
,
Figure 112018112466418-pct00124
,
Figure 112018112466418-pct00125
,
Figure 112018112466418-pct00126
,
Figure 112018112466418-pct00127
,
Figure 112018112466418-pct00128
,
Figure 112018112466418-pct00129
,
Figure 112018112466418-pct00130
,
Figure 112018112466418-pct00131
,
Figure 112018112466418-pct00132
,
Figure 112018112466418-pct00133
,
Figure 112018112466418-pct00134
,
Figure 112018112466418-pct00135
,
Figure 112018112466418-pct00136
,
Figure 112018112466418-pct00137
,
Figure 112018112466418-pct00138
,
Figure 112018112466418-pct00139
,
Figure 112018112466418-pct00140
,
Figure 112018112466418-pct00141
,
Figure 112018112466418-pct00142
,
Figure 112018112466418-pct00143
,
Figure 112018112466418-pct00144
,
Figure 112018112466418-pct00145
,
Figure 112018112466418-pct00146
,
Figure 112018112466418-pct00147
,
Figure 112018112466418-pct00148
,
Figure 112018112466418-pct00149
,
Figure 112018112466418-pct00150
,
Figure 112018112466418-pct00151
,
Figure 112018112466418-pct00152
,
Figure 112018112466418-pct00153
,
Figure 112018112466418-pct00154
,
Figure 112018112466418-pct00155
,
Figure 112018112466418-pct00156
,
Figure 112018112466418-pct00157
,
Figure 112018112466418-pct00158
,
Figure 112018112466418-pct00159
,
Figure 112018112466418-pct00160
,
Figure 112018112466418-pct00161
,
Figure 112018112466418-pct00162
,
Figure 112018112466418-pct00163
,
Figure 112018112466418-pct00164
,
Figure 112018112466418-pct00165
,
Figure 112018112466418-pct00166
,
Figure 112018112466418-pct00167
,
Figure 112018112466418-pct00168
,
Figure 112018112466418-pct00169
,
Figure 112018112466418-pct00170
,
Figure 112018112466418-pct00171
,
Figure 112018112466418-pct00172
,
Figure 112018112466418-pct00173
,
Figure 112018112466418-pct00174
,
Figure 112018112466418-pct00175
,
Figure 112018112466418-pct00176
,
Figure 112018112466418-pct00177
,
Figure 112018112466418-pct00178
,
Figure 112018112466418-pct00179
,
Figure 112018112466418-pct00180
,
Figure 112018112466418-pct00181
,
Figure 112018112466418-pct00182
,
Figure 112018112466418-pct00183
Figure 112018112466418-pct00184
,
Figure 112018112466418-pct00185
,
Figure 112018112466418-pct00186
,
Figure 112018112466418-pct00187
,
Figure 112018112466418-pct00188
,
Figure 112018112466418-pct00189
,
Figure 112018112466418-pct00190
,
Figure 112018112466418-pct00191
,
Figure 112018112466418-pct00192
,
Figure 112018112466418-pct00193
,
Figure 112018112466418-pct00194
,
Figure 112018112466418-pct00195
,
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Figure 112018112466418-pct00275
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Figure 112018112466418-pct00276
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Figure 112018112466418-pct00277
,
일부 양상들에서, 본 출원에 개시된 화합물들은 화학식 VIII로 나타낼 수 있다:
Figure 112018112466418-pct00278
화학식 VIII
여기서,
G는 C, S, N, 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 또는 이의 조합을 포함하고;
Ar은 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴 그룹이고;
L1 및 L2는 개별적으로 존재하지 않거나 또는 -SO2, -SO2R ' ; SO2R ' R '' ,-SO2NR ' R '' ; -SO2NR ' R '' C(=O); -NR ' SO2R '' ; -R ' SO2NR ' R ''' ; -C(=O); -C(=O)R ' ; -OC(=O)R ' ; -C(=O)NR ' R '' ; -NR ' C(=O)R '' ; -NR ' C(=O)R '' C(=O); -OR ' ; -NR ' R '' ; -SR ' ; -N3-C(=O)OR ' ; -O(CR ' R '' )rC(=O)R ' ; -O(CR ' R '' )rNR '' C(=O)R ' ; -O(CR ' R '' )rNR '' SO2R ' ; -OC(=O)NR ' R '' ; -NR ' C(=O)OR '' ; 치환된 또는 비치환된 C1-C8 지방족 알킬; 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알켄일, 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킨일, 치환된 또는 비치환된 에터로 구성된 그룹에서 선택된 링커이고;
여기서 R ' , R '' , 및 R ''' 는 개별적으로 수소; 치환된 또는 비치환된 알킬; 치환된 또는 비치환된 알켄일; 치환된 또는 비치환된 에터; 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 아민에서 선택되고; 및 r은 1 내지 6의 정수이고;
R6 및 R7은 개별적으로 수소, C1-C8 알킬, 에터이거나, 또는 R6 및 R7은 조합되어 =O를 형성하고;
R 4 는 수소; 치환된 또는 비치환된 알킬; 치환된 또는 비치환된 알켄일; 치환된 또는 비치환된 에터; 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 아민에서 선택된다.
화학식 VIII의 일부 예들에서, Ar은 본 출원에 개시된 방향족 그룹, 가령, 페닐, 피롤릴, 퓨라닐, 싸이오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 싸이아졸릴, 트라이아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 옥사조일, 아이속사조일, or 피리미디닐, 퓨릴, 트라이아지닐, 옥사조일, 아이속사조일, 싸이아졸릴, 아이소싸이아조일, 피라졸릴, 피롤릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 피리딜, (또는 이의 N-산화물), 싸이에닐, 피리미디닐 (또는 이의 N-산화물), 인돌릴, 아이소퀴놀릴 (또는 이의 N-산화물), 퀴놀릴 (또는 이의 N-산화물), 아이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐을 포함할 수 있다.
특정 구체예들에서, Ar은 페닐을 포함한다.
Ar 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다. 예를 들면, Ar에 대한 치환기는 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 알콕실, 설프하이드릴, 이미노, 아마이도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 사이아노, 실릴, 에터, 알킬싸이오, 설폰일, 설폰아마이도, 케톤, 알데하이드, 치환된 또는 비치환된 아민, 치환된 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 모르폴리노, 다이옥솔란, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 이의 조합에서 선택될 수 있다. 특정 구체예들에서, Ar에 대한 치환기는 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카르복시산, 에스터, 에터, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 나이트로, 실릴, 설포-옥소, 설폰일, 설폰, 설폭사이드, 또는 싸이올로 선택적으로 치환된 H, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, CF3, CO2H, CO2NH2, CO2NHR5, CO2R5, C(O)R5, C(O)NH2, C(O)NHR5, 및 C1-C6 알킬에서 선택될 수 있다.
특정 구체예들에서, Ar은 NO2, NH2, OH, 알킬, 아릴, 할로겐, 아마이드, 에터, 또는 이의 조합으로 치환된다.
개시된 화학식 VIII의 화합물들에서, 1 내지 5개의 상이한 치환기들 R3, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 또는 5개 R3 치환기들이 존재할 수 있다. 이러한 치환기들은 동일하거나 상이할 수 있다. 특정 예들에서, R3는 SO2NH2, SO2NHR', 또는 NHSO2R'이고, 여기서 R'은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, 하이드록실, 또는 할라이드로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 사이클로알킬이다. 다른 예들에서, R3는 NHC(O)R'이고, 여기서 R'은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 하이드록실, 또는 할라이드로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 사이클로알킬이다. 다른 예들에서, R3는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 사이클로알킬이다. 다른 예들에서, R3는 C1-C6 알콕실이다. 다른 예들에서, R3는 할라이드이다. 다른 예들에서, n은 2이고 각각의 R3는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, 할라이드, SO2NH2, SO2NHR', 및 NHSO2R'로 구성된 그룹에서 선택되며, 여기서 R'은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, 하이드록실, 또는 할라이드로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 사이클로알킬이다. 다른 예들에서, R3는 수소, 할로겐, 하이드록실, 치환된 또는 비치환된 아민, 치환된 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 모르폴리노, 다이옥솔란, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 이의 조합이다.
화학식 VIII의 일부 예들에서, L1 및 L2는 치환된 또는 비치환된 C1-C8 지방족 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알켄일; 치환된 또는 비치환된 C1-C8 에터; 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 아민을 포함한다.
화학식 VIII의 일부 구체예들에서, G는 N을 포함한다.
화학식 VIII의 일부 구체예들에서, R4는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 및 이의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된다.
화학식 VIII의 일부 구체예들에서, 화합물은 화학식 VIII-A로 나타낼 수 있다:
Figure 112018112466418-pct00279
화학식 VIII-A
여기서,
G는 C, S, N, 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 또는 이의 조합을 포함하고;
L1 및 L2는 개별적으로 존재하지 않거나 또는 -SO2, -SO2R ' ; SO2R ' R '' ,-SO2NR ' R '' ; -SO2NR ' R '' C(=O); -NR ' SO2R '' ; -R ' SO2NR ' R ''' ; -C(=O); -C(=O)R ' ; -OC(=O)R ' ; -C(=O)NR ' R '' ; -NR ' C(=O)R '' ; -NR ' C(=O)R '' C(=O); -OR ' ; -NR ' R '' ; -SR ' ; -N3-C(=O)OR ' ; -O(CR ' R '' )rC(=O)R ' ; -O(CR ' R '' )rNR '' C(=O)R ' ; -O(CR ' R '' )rNR '' SO2R ' ; -OC(=O)NR ' R '' ; -NR ' C(=O)OR '' ; 치환된 또는 비치환된 C1-C8 지방족 알킬; 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알켄일, 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킨일, 치환된 또는 비치환된 에터로 구성된 그룹에서 선택된 링커이고;
여기서 R ' , R '' , 및 R ''' 는 개별적으로 수소; 치환된 또는 비치환된 알킬; 치환된 또는 비치환된 알켄일; 치환된 또는 비치환된 에터; 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 아민에서 선택되고; 및 r은 1 내지 6의 정수이고;
R6 및 R7은 개별적으로 수소, C1-C8 알킬, 에터이거나, 또는 R6 및 R7은 조합되어 =O를 형성하고;
R 4 는 수소; 치환된 또는 비치환된 알킬; 치환된 또는 비치환된 알켄일; 치환된 또는 비치환된 에터; 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 아민에서 선택된다.
일부 양상들에서, 본 출원에 개시된 화합물들은 화학식 IX로 나타낼 수 있다:
Figure 112018112466418-pct00280
화학식 IX
여기서,
G는 C, S, N, 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 또는 이의 조합을 포함하고;
Ar은 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴 그룹이고;
L1 및 L2는 개별적으로 존재하지 않거나 또는 -SO2, -SO2R ' ; SO2R ' R '' ,-SO2NR ' R '' ; -SO2NR ' R '' C(=O); -NR ' SO2R '' ; -R ' SO2NR ' R ''' ; -C(=O); -C(=O)R ' ; -OC(=O)R ' ; -C(=O)NR ' R '' ; -NR ' C(=O)R '' ; -NR ' C(=O)R '' C(=O); -OR ' ; -NR ' R '' ; -SR ' ; -N3-C(=O)OR ' ; -O(CR ' R '' )rC(=O)R ' ; -O(CR ' R '' )rNR '' C(=O)R ' ; -O(CR ' R '' )rNR '' SO2R ' ; -OC(=O)NR ' R '' ; -NR ' C(=O)OR '' ; 치환된 또는 비치환된 C1-C8 지방족 알킬; 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알켄일, 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킨일, 치환된 또는 비치환된 에터로 구성된 그룹에서 선택된 링커이고;
여기서 R ' , R '' , 및 R ''' 는 개별적으로 수소; 치환된 또는 비치환된 알킬; 치환된 또는 비치환된 알켄일; 치환된 또는 비치환된 에터; 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 아민에서 선택되고; 및 r은 1 내지 6의 정수이고;
R6 및 R7은 개별적으로 수소, C1-C8 알킬, 에터이거나, 또는 R6 및 R7은 조합되어 =O를 형성하고;
R 4 는 수소; 치환된 또는 비치환된 알킬; 치환된 또는 비치환된 알켄일; 치환된 또는 비치환된 에터; 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 아민에서 선택된다.
화학식 IX의 일부 예들에서, Ar은 본 출원에 개시된 방향족 그룹, 가령, 페닐, 피롤릴, 퓨라닐, 싸이오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 싸이아졸릴, 트라이아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 옥사조일, 아이속사조일, or 피리미디닐, 퓨릴, 트라이아지닐, 옥사조일, 아이속사조일, 싸이아졸릴, 아이소싸이아조일, 피라졸릴, 피롤릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 피리딜, (또는 이의 N-산화물), 싸이에닐, 피리미디닐 (또는 이의 N-산화물), 인돌릴, 아이소퀴놀릴 (또는 이의 N-산화물), 퀴놀릴 (또는 이의 N-산화물), 아이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐을 포함할 수 있다.
특정 구체예들에서, Ar은 페닐을 포함한다.
Ar 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다. 예를 들면, Ar에 대한 치환기는 수소, 할로겐, 하이드록실, 아자이드, 알콕실, 설프하이드릴, 이미노, 아마이도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 사이아노, 실릴, 에터, 알킬싸이오, 설폰일, 설폰아마이도, 케톤, 알데하이드, 치환된 또는 비치환된 아민, 치환된 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 모르폴리노, 다이옥솔란, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 이의 조합에서 선택될 수 있다. 특정 구체예들에서, Ar에 대한 치환기는 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카르복시산, 에스터, 에터, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 나이트로, 실릴, 설포-옥소, 설폰일, 설폰, 설폭사이드, 또는 싸이올로 선택적으로 치환된 H, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, CF3, CO2H, CO2NH2, CO2NHR5, CO2R5, C(O)R5, C(O)NH2, C(O)NHR5, 및 C1-C6 알킬에서 선택될 수 있다.
특정 구체예들에서, Ar은 NO2, NH2, OH, 알킬, 아릴, 할로겐, 아마이드, 에터, 또는 이의 조합으로 치환된다.
개시된 화학식 IX의 화합물들에서, 1 내지 5개의 상이한 치환기들 R3, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 또는 5개 R3 치환기들이 존재할 수 있다. 이러한 치환기들은 동일하거나 상이할 수 있다. 특정 예들에서, R3는 SO2NH2, SO2NHR', 또는 NHSO2R'이고, 여기서 R'은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, 하이드록실, 또는 할라이드로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 사이클로알킬이다. 다른 예들에서, R3는 NHC(O)R'이고, 여기서 R'은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 하이드록실, 또는 할라이드로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 사이클로알킬이다. 다른 예들에서, R3는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 사이클로알킬이다. 다른 예들에서, R3는 C1-C6 알콕실이다. 다른 예들에서, R3는 할라이드이다. 다른 예들에서, n은 2이고 각각의 R3는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, 할라이드, SO2NH2, SO2NHR', 및 NHSO2R'로 구성된 그룹에서 선택되며, 여기서 R'은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, 하이드록실, 또는 할라이드로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 사이클로알킬이다. 다른 예들에서, R3는 수소, 할로겐, 하이드록실, 치환된 또는 비치환된 아민, 치환된 또는 비치환된 아마이드, 나이트로, 에스터, 모르폴리노, 다이옥솔란, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 이의 조합이다.
화학식 IX의 일부 예들에서, L1 및 L2는 치환된 또는 비치환된 C1-C8 지방족 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알켄일; 치환된 또는 비치환된 C1-C8 에터; 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 아민을 포함한다.
화학식 IX의 일부 구체예들에서, G는 N을 포함한다.
화학식 IX의 일부 구체예들에서, R4는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 및 이의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된다.
화학식 IX의 일부 구체예들에서, 화합물은 화학식 IX-A로 나타낼 수 있다:
Figure 112018112466418-pct00281
화학식 IX-A
여기서,
G는 C, S, N, 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 또는 이의 조합을 포함하고;
L1 및 L2는 개별적으로 존재하지 않거나 또는 -SO2, -SO2R ' ; SO2R ' R '' ,-SO2NR ' R '' ; -SO2NR ' R '' C(=O); -NR ' SO2R '' ; -R ' SO2NR ' R ''' ; -C(=O); -C(=O)R ' ; -OC(=O)R ' ; -C(=O)NR ' R '' ; -NR ' C(=O)R '' ; -NR ' C(=O)R '' C(=O); -OR ' ; -NR ' R '' ; -SR ' ; -N3-C(=O)OR ' ; -O(CR ' R '' )rC(=O)R ' ; -O(CR ' R '' )rNR '' C(=O)R ' ; -O(CR ' R '' )rNR '' SO2R ' ; -OC(=O)NR ' R '' ; -NR ' C(=O)OR '' ; 치환된 또는 비치환된 C1-C8 지방족 알킬; 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬할라이드, 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알켄일, 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킨일, 치환된 또는 비치환된 에터로 구성된 그룹에서 선택된 링커이고;
여기서 R ' , R '' , 및 R ''' 는 개별적으로 수소; 치환된 또는 비치환된 알킬; 치환된 또는 비치환된 알켄일; 치환된 또는 비치환된 에터; 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 아민에서 선택되고; 및 r은 1 내지 6의 정수이고;
R6 및 R7은 개별적으로 수소, C1-C8 알킬, 에터이거나, 또는 R6 및 R7은 조합되어 =O를 형성하고;
R 4 는 수소; 치환된 또는 비치환된 알킬; 치환된 또는 비치환된 알켄일; 치환된 또는 비치환된 에터; 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 아민에서 선택된다.
일부 구체예들에서, 본 출원에 개시된 조성물들은
Figure 112018112466418-pct00282
,
Figure 112018112466418-pct00283
,
Figure 112018112466418-pct00284
,
Figure 112018112466418-pct00285
,
Figure 112018112466418-pct00286
,
Figure 112018112466418-pct00287
,
Figure 112018112466418-pct00288
,
Figure 112018112466418-pct00289
,
Figure 112018112466418-pct00290
,
Figure 112018112466418-pct00291
,
Figure 112018112466418-pct00292
,
Figure 112018112466418-pct00293
, 또는
Figure 112018112466418-pct00294
을 포함하지 않는다.
방법
본 출원은 단백질 활성 조절이상이 상기 질환 상태 또는 병태의 원인이 되는 환자의 질환 상태 또는 병태를 치료하는 방법을 개시한다. 본 출원에 기재된 바와 같이, 개시된 화합물들은 세레브론 E3 유비퀴틴 연결효소 결합 모이어티 ("CLM")인 E3 유비퀴틴 연결효소 결합 모이어티 ("ULM")를 포함한다. 세레브론은 T-세포 활성화 동안 시간-조절 방식으로 저분자량의 IKZF1 및 IKZF3 아이소형들의 발현을 억제한다. 활성화 후 crbn-/- T-세포들에서 IKZF의 이러한 조절은 세레브론이 이러한 조절에 관여할 수 있으며 CRBN/Cμl4A/Rbx1 E3-유비퀴틴 연결효소 복합체의 고유 기질임을 나타낸다. 이 데이터는 세레브론 기질들이 전형적이지 않은 결과를 가져올 수 있음을 제시한다. 본 출원에 개시된 화합물들은 암, 가령, 고형 종양 및 혈액-유래 종양; 심장 질환, 가령, 울혈성 심부전; 그리고 바이러스성, 유전성, 염증성, 알러지성, 및 자가면역성 질환에서 유의한 치료 가능성을 가진다.
본 출원은 대상체가 자가면역 질환 또는 장애에 걸릴 위험을 감소시키거나, 이를 예방하거나 이를 보유하는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 예들에서, 대상체가 이식편 대 숙주병 (GVHD)을 발병할 위험을 감소, 대상체에서 이를 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다. GVHD는 고형 장기 이식조직 (가령, 심장, 신장, 및 간), 조직 이식편 (가령, 피부, 창자, 이자, 각막, 생식샘, 뼈, 및 연골), 및 세포 이식조직 (가령, 이자, 뇌, 및 신경 조직, 근육, 피부, 뼈, 연골, 및 간의 세포)을 비롯한 (그러나 이에 제한되는 것은 아님) 면역원성 조직의 이식을 포함하는 이식 절차로 인하여 생길 수 있다. 이러한 절차에서, 장기 거부반응은 완벽한 회복에 대한 장애물이다. 개체의 면역계는 이식된 조직상의 항원들 (HLA 또는 소수의 H 항원들)을 외부로 인식하고 이에 대한 면역 반응을 시작하여, 이식된 조직을 손상시키고 파괴한다. 상기 방법은 본 출원에 개시된 유효량의 화합물 또는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함할 수 있다. 상기 방법은 제 2 화합물 또는 조성물, 가령, 예를 들면, 면역억제제을 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
자가면역 질환들은, 예를 들면, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 소아-발병 당뇨병, 전신 홍반 루푸스, 자가면역 포도막망막염, 자가면역 혈관염, 물집 천포창, 중증 근무력증, 자가면역 갑상샘염 또는 하시모토병, 쇼그렌 증후군, 육아종 고환염, 자가면역 난소염, 크론병, 사르코이드증, 류마티스 심장염, 강직 척추염, 그레이브스 병, 및 자가면역 혈소판감소 자색반을 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 본 출원에 개시된 유효량의 하나 이상의 화합물 또는 조성물들은 자가면역 질환 또는 장애를 발병할 위험이 있거나 이를 가진 그리고 이의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 환자는 자가면역 질환 또는 장애 발병 위험이 있거나 이를 가지는 인간 또는 다른 포유동물, 가령, 영장류 (원숭이, 침팬지, 유인원 등), 개, 고양이, 소, 돼지 또는 말, 또는 다른 동물들일 수 있다.
본 출원은 또한 본 출원에 개시된 유효량의 화합물 또는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 암 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 상기 방법은 제 2 화합물 또는 조성물, 가령, 예를 들면, 항암제 또는 항-염증제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 추가적으로, 상기 방법은 대상체에 유효량의 이온화 방사선을 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
종양 세포의 사멸 방법 또한 본 출원에서 제공된다. 상기 방법들은 종양 세포를 본 출원에 개시된 유효량의 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다. 상기 방법들은 제 2 화합물 또는 조성물 (예컨대, 항암제 또는 항-염증제)을 투여하는 것 또는 유효량의 이온화 방사선을 대상체에 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
본 출원은 또한 종양을 본 출원에 개시된 유효량의 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 단계 및 종양을 유효량의 이온화 방사선으로 조사(irradiating)하는 단계를 포함하는, 종양의 방사선치료 방법을 제공한다.
또한 환자의 종양학적 장애를 치료하는 방법을 개시한다. 한 구체예에서, 본 출원에 개시된 유효량의 하나 이상의 화합물 또는 조성물은 종양학적 장애를 가진 그리고 이의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 개시된 방법들은 종양학적 장애의 치료가 필요한 또는 필요로 할 수 있는 환자를 식별하는 단계를 선택적으로 포함할 수 있다. 환자는 종양학적 장애를 가진 인간 또는 다른 포유동물, 가령, 영장류 (원숭이, 침팬지, 유인원 등), 개, 고양이, 소, 돼지, 또는 말, 또는 다른 동물들일 수 있다. 종양학적 장애들에는 항문, 담관, 방광, 뼈, 골수, 장 (결장 및 직장 포함), 유방, 눈, 쓸개, 신장, 입, 후두, 식도, 위, 고환, 자궁경부, 머리, 목, 난소, 폐, 중피종, 신경내분비, 음경, 피부, 척수, 갑상선, 질, 외음, 자궁, 간, 근육, 이자, 전립선, 혈액 세포 (림프구 및 다른 면역계 세포를 포함), 및 뇌의 암 및/또는 종양이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 치료가 고려되는 구체적인 암들에는 암종, 카포시 육종, 흑색종, 중피종, 연조직 육종, 이자 암, 폐 암, 백혈병 (급성 림프모구, 급성 골수성, 만성 림프구성, 만성 골수성, 및 기타), 및 림프종 (호지킨 및 비-호지킨), 및 다발 골수종이 포함된다.
본 출원은 또한 본 출원에 개시된 유효량의 화합물 또는 조성물을 대상체에 투여하는 단게를 포함하는, 대상체의 유전 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 제 2 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
"유전적 장애"는 부모 중 적어도 한 사람으로부터 유전된 하나 이상의 유전자에서의 변화에 의해 및/또는 변화에 근거하여 유발될 수 있다. 예에는 요소 회로 장애, 지중해빈혈, 뿐만 아니라 이러한 변화로 인한 또는 이에 의해 유발된 질환 또는 증상들의 구체예들, 가령, 정맥류증, 질염, 우울증 또는 영아 돌연사 증후군 등을 포함한다. 유전적 장애는 후생적일 수 있으며, 이는 유전자 서열에 대한 변화에 의해 유발되는 것이 아니라 다른 메커니즘/비-유전적 인자들에 의해 유발되는 표현형 또는 유전자 발현에 있어서 유전되는 변화로서 정의된다.
본 출원에 개시된 화합물들을 사용하여 치료하는 유전적 장애는 요소 회로 장애, 지중해빈혈, 낭성 섬유증, 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군, 포도막염, 정맥류증, 다발근육염, 및 피부근육염, 동맥경화증, 근위축 측삭 경화증, 무사회성, 정동 장애, 전신 홍반 루푸스에서 선택되는 증상 또는 질환들에서 그 자체로 나타나는 장애를 포함할 수 있다. 이는 심장혈관 및 신경학적 질환, II형 당뇨병, 신경퇴행성 질환, 루빈스타인-테이비-증후군, 레트 증후군, 프리드라이히 운동실조증, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 우울증에도 존재한다. 이는 또한 점막염, 피부/점막 가려움, 눈의 퇴행성 질환, 식이 장애 및 비만, 약물 유발된 체중 증가, 가려움증, 알코올중독, 백발, 탈모, 심장 손상, 신경세포 성장 결핍, 골다공증, 뼈 및 관절 질환, 상피 손상, 결합조직질환, 파킨슨병, 골수형성이상 증후군, 섬유화 폐 질환, 간성 뇌병증, 인간 유두종 바이러스 (HPV)에 의한 감염 또는 자가면역 질환 또는 또한 질염이나 영아 돌연사 증후군을 포함할 수도 있다. 일반적으로, "유전적 장애"의 정의에서 이미 언급된 바와 같이, 상기 용도는 본 단락에 열거된 질환/증상들의 원인이 유전적 장애, 특히 후생적 장애에 존재하는 한, 이들만을 지칭한다.
일반적으로 유전적 장애는 22q11.2 결실 증후군, 엔젤만 증후군, 캐너번 병, 셀리악 병, 샤르코-마리-투스병, 색맹, 묘성증후군, 다운 증후군, 낭성섬유증, 듀시엔형 근이영양증, 혈우병, 클라인펠터 증후군, 신경섬유종증, 페닐케톤뇨증, 프래더-윌리 증후군, 낫적혈구병, 테이-삭스병, 터너 증후군 등을 포함한다.
일부 구체예들에서, 조성물은 요소 회로 장애, 지중해빈혈, 낭성 섬유증, 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군, 포도막염, 다발근육염, 및 피부근육염, 동맥경화증, 근위축 측삭 경화증, 무사회성, 정동 장애, 전신 홍반 루푸스, 면역 반응, 정맥류증, 만성 재발성 효모균 질염을 비롯한 질염, 우울증 또는 영아 돌연사 증후군에서 선택된, 바람직하게는 우울증, 정맥류증, 또는 영아 돌연사 증후군에서 선택된 증상 또는 질환들에서 선택되거나 이러한 증상들 또는 질환들에서 자체로 나타나는 유전적 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
세포에서 표적 단백질의 분해 유도 방법 또한 제공된다. 상기 방법은 세포를 본 출원에 개시된 유효량의 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
세레브론 E3 유비퀴틴 연결효소 결합 모이어티 (CLM)의 억제 방법 또한 제공된다. 상기 방법은 세포를 본 출원에 개시된 유효량의 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
또한 환자의 다른 질환 상태 또는 병태의 위험 감소, 예방, 또는 치료 방법이 제공된다. 본 출원에 기재된 방법들의 일부 구체예들에서, 질환 상태 또는 병태는 천식, 다발성 경화증, 섬모장애질환, 입천장 갈림증, 당뇨병, 심장 질환, 고혈압, 염증성 장 질환, 정신 지체, 기분 장애, 비만, 굴절 이상, 불임, 엔젤만 증후군, 캐너번 병, 셀리악병, 샤르코-마리-투스병, 낭성섬유증, 듀시엔형 근이영양증, 혈색소침착증, 혈우병, 클라인펠터 증후군, 신경섬유종, 페닐케톤뇨증, 다낭 신장 질환, (PKD1) 또는 4 (PKD2) 프래더-윌리 증후군, 낫적혈구병, 테이-삭스병, 터너 증후군, 알츠하이머 질환, 근위축 측삭 경화증 (루게릭 질환), 신경성 식욕부진, 불안 장애, 죽상경화증, 주의력 결핍 과다활동 장애, 자폐증, 양극성 장애, 만성 피로 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 크론병, 관상 심장 질환, 치매, 우울증, 1형 진성 당뇨병, 2형 진성 당뇨병, 간질, 길랭-바레 증후군, 과민성 장 증후군, 루푸스, 대사 증후군, 다발성 경화증, 심근 경색, 비만, 강박 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 건선, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 정신분열병, 뇌졸중, 폐쇄혈전 혈관염, 투렛 증후군, 혈관염을 포함할 수 있다.
질환 병태의 위험 감소, 이를 치료, 예방 또는 억제하는 화합물의 활성은 분자 동역학 시뮬레이션을 사용하여 결정될 수 있다. 특히, 다양한 종들에서 CRBN의 공지된 결정 구조를 사용하여 분자 동역학 시뮬레이션이 수행될 수 있다. 몇 가지 라이브러리들이 억제제를 선별함에 이용될 수 있다.
화합물들은 해당 분야의 공지된 기술들을 사용하여 분석될 수 있다. 예를 들면, 생물학적 분석은 각각의 독특한 아미노산이 Myc, Ikaros와의 단백질 상호작용을 유발하는 능력을 결정하고 대사 조절에 관여하는 새로운 기질들을 식별하기 위하여 인간 CRBN을 CRBN -/- T-세포들로 과발현 시키는 것을 포함할 수 있다. CRBN-Cμl4 시험관내 Μb 분석은 재조합을 사용하여 전개될 수 있다. 세포 기반 분석은 치료되는 세포들에서 선별을 위해 사용될 Myc 및 Ikaros의 발현을 평가하기 위해 사용될 수 있다. Myc 및 Ikaros의 발현은 전술한 바와 같이 루시페라제-기반 발현 분석법을 사용하여 가시화될 것이다. IMiD 화합물 및 구조체를 사용하는, 루시페라제 발현에서의 기질-표적 감소의 개발. 결과는 표적 기질들의 CRBN-Cμl4 매개 유비퀴틴화를 차단하는 테스트 화학종 "HITS"의 능력을 시험관내 유비퀴틴화 분석 및 루시페라제 구조체를 사용하여 보여준다.
투여
개시된 화합물들은 별도의 또는 조합된 제약학적 제제로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 하나 이상의 개시된 화합물들이 제 2 치료제와 조합하여 사용될 때, 각 화합물의 용량은 해당 화합물이 단독으로 사용될 경우와 동일하거나 상이할 수 있다. 적절한 용량은 해당 분야의 숙련된 기술자에 의해 용이하게 이해될 것이다.
본 발명의 화합물과 관련하여 용어 "투여" 및 이의 변화형 (예컨대, 화합물을 "투여하는 것")은 치료를 필요로 하는 동물의 시스템에 해당 화합물 또는 화합물의 전구약물을 도입시키는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물 또는 이의 전구약물이 하나 이상의 다른 활성제 (예컨대, 세포독성제, 등)과 조합하여 제공되는 경우, "투여" 및 이의 변화형은 각각 해당 화합물 또는 이의 전구약물 및 다른 제제의 동시 및 순차 도입을 포함하는 것으로 이해된다.
개시된 화합물, 및 이들을 내포하는 조성물의 생체내 투여는 해당 분야의 숙련된 기술자에게 현재 또는 장래에 공지된 임의의 적합한 방법 및 기술에 의해 이루어질 수 있다. 예를 들면, 개시된 화합물들은 생리학적으로- 또는 제약학적으로-허용가능한 형태로 제제화되고, 예를 들면, 경구, 비강, 직장, 국소 및 비경구 투여 경로를 비롯한 해당 분야에 공지된 임의의 적합한 경로에 의해 투여될 수 있다. 본 출원에서 사용되는 용어 비경구는, 가령, 주사에 의한 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 복강내, 및 흉골내 투여를 포함한다. 개시된 화합물 또는 조성물의 투여는 1회 투여, 또는 연속 또는 뚜렷한 간격의 투여일 수 있으며 이는 해당 분야의 숙련된 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
이들을 포함하는 본 출원에 개시된 화합물 및 조성물은 또한 리포좀 기술, 서방형 캡슐, 이식형 펌프, 및 생분해성 용기들을 이용하여 투여될 수 있다. 이러한 전달 방법들은, 유리하게는, 연장된 시기에 걸쳐 균일한 투약을 제공할 수 있다. 상기 화합물들은 또한 그 염 유도체 형태 또는 결정 형태로 투여될 수 있다.
본 출원에 개시된 화합물들은 제약학적으로 허용가능한 조성물을 제조하는 공지된 방법들에 따라 제제화될 수 있다. 제제화는 해당 분야의 숙련된 기술자에게 잘 알려져 있고 용이하게 이용가능한 수많은 문헌들에 상세히 기재되어 있다. 예를 들면, E.W. Martin의 Remington's Pharmaceμtical Science (1995)는 개시된 방법들과 함께 사용될 수 있는 제제를 기재한다. 일반적으로, 본 출원에 개시된 화합물들은 화합물의 효과적인 투여를 용이하게 하기 위하여 유효량의 화합물이 적합한 담체와 조합되도록 제제화될 수 있다. 사용되는 조성물들은 또한 다양한 형태로 존재할 수 있다. 이들은, 예를 들면, 고체, 반-고체, 및 액체 투약형, 가령, 정제, 알약, 분말, 액체 용액 또는 현탁액, 좌제, 주사가능한 난용성 용액, 및 스프레이를 포함한다. 바람직한 형태는 의도한 투여 방식 및 치료 용도에 따라 달라진다. 조성물은 또한 바람직하게는 해당 분야의 숙련된 기술자에게 공지된 종래의 제약학적으로-허용가능한 담체 및 희석제들을 포함한다. 화합물들과 함께 사용하기 위한 담체 또는 희석제의 예들에는 에탄올, 다이메틸 설폭사이드, 글리세롤, 알루미나, 전분, 식염수, 및 이와 균등한 담체 및 희석제가 포함된다. 원하는 치료적 처리를 위한 투약 투여를 제공하기 위하여, 본 출원에 개시된 조성물은 유리하게는 담체 또는 희석제를 포함한 총 조성물 중량을 기준으로 하나 이상의 대상 화합물 총 중량의 약 0.1% 내지 99%, 그리고 특히, 1 내지 15%를 포함할 수 있다.
투여에 적합한 제제는, 예를 들면, 제제를 의도한 수용자 혈액과 등장성이 되게 만드는 항산화제, 완충액, 세균발육저지제, 및 용질을 내포할 수 있는 수성 무균 주사 용액; 그리고 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 무균 현탁액을 포함한다. 제제는 단위-용량 또는 다회-용량 용기, 예를 들면, 밀봉된 앰플 및 바이얼에 제공될 수 있으며, 동결 건조된 (동결건조, lyophilized) 조건에서 보관될 수 있고, 사용 전에 무균 액체 담체, 예를 들면, 주사용수의 추가만을 필요로 한다. 임시 주사 용액 및 현탁액은 무균 분말, 과립, 정제 등으로부터 제조될 수 있다. 상기 구체적으로 언급한 성분들 이외에도, 본 출원에 개시된 조성물들은 해당 제제의 유형과 관련하여 해당 분야에서 통상적으로 사용되는 다른 제제들을 포함할 수 있음을 이해하여야 한다.
본 출원에 개시된 화합물, 및 이를 포함하는 조성물은 세포와의 직접 접촉을 통해 또는 담체 수단을 통해 세포로 전달될 수 있다. 화합물 및 조성물들을 세포들에 전달하기 위한 담체 수단은 해당 분야에 공지이며, 예를 들면, 리포좀 부분에 조성물을 캡슐화시키는 것을 포함한다. 본 출원에 개시된 화합물 및 조성물을 세포에 전달하기 위한 또 다른 수단들은 상기 화합물들을 표적 세포로 전달하기 위해 표적되는 단백질 또는 핵산에 부착시키는 것을 포함한다. 미국 특허 제 6,960,648 및 미국 출원 공보 제 20030032594 및 20020120100은 또 다른 조성물에 결합될 수 있는 그리고 이러한 조성물을 생물학적 막을 통해 이동시킬 수 있는 아미노산 서열들을 개시한다. 미국 출원 공보 제 20020035243은 또한 세포내 전달을 위해 생물학적 모이어티들을 세포막을 통해 이동시키기 위한 조성물을 기재한다. 화합물들은 또한 폴리머에 혼입될 수 있으며, 이러한 폴리머의 예들에는 두개내 종양에 대해 폴리 (D-L 락타이드-코-글리콜라이드) 폴리머; 20:80 몰비 (GLIADEL에서 사용됨)의 폴리[비스(p-카르복시페녹시) 프로페인:세바식 애시드]; 콘드로이틴; 키틴; 및 키토산이 포함된다.
종양학적 장애의 치료를 위해, 본 출원에 개시된 화합물들은 종양을 제거하기 위하여 다른 항종양 또는 항암 물질들 및/또는 방사선 및/또는 광역학 요법 및/또는 외과 치료와 함께 치료를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 다른 물질들 또는 치료들은 본 출원에 개시된 화합물들과 동일한 또는 상이한 시간에 제공될 수 있다. 예를 들면, 본 출원에 개시된 화합물들은 유사분열 억제제, 가령, 탁솔 또는 빈블라스틴, 알킬화제, 가령, 사이클로포스파미드 또는 이포스파미드, 항대사제, 가령, 5-플루오로우라실 또는 하이드록시유레아, DNA 층간삽입제, 가령, 아드리아마이신 또는 블레오마이신, 토포아이소머라제 억제제, 가령, 에토포시드 또는 캄프토테신, 항혈관형성제, 가령, 안지오스타틴, 항에스트로겐, 가령, 타목시펜, 및/또는 다른 항-암 약물 또는 항체, 가령, 예를 들면, 각각 GLEEVEC (Novartis Pharmaceμticals Corporation) 및 HERCEPTIN (Genentech, Inc.)과 함께 사용될 수 있다.
많은 종양과 암들은 종양 또는 암 세포들에 존재하는 바이러스 유전체를 가진다. 예를 들면, 엡스타인-바 바이러스 (EBV)는 수많은 포유동물 악성종양과 연관된다. 본 출원에 개시된 화합물은 또한 세포 변형을 유발할 수 있는 바이러스로 감염된 환자를 치료하기 위해 및/또는 세포 내 바이러스 유전체의 존재와 연관되는 종양 또는 암을 가진 환자들을 치료하기 위해 단독으로 또는 항암 또는 항바이러스제, 가령, 간시클로비르, 아지도티미딘 (AZT), 라미부딘 (3TC) 등과 조합하여 사용될 수 있다. 본 출원에 개시된 화합물들은 또한 종양학적 질환의 바이러스 기반 치료와 조합하여 사용될 수도 있다. 예를 들면, 화합물들은 비소세포 폐 암의 치료에서 돌연변이체 단순 헤르페스 바이러스와 함께 사용될 수 있다 (Toyoizμmi, et al., "Combined therapy with chemochemotherapeμtic agents and herpes simplex virμs type IICP34.5 mμtant (HSV-1716) in hμman non-small cell lμng cancer," Hμman Gene Therapy, 1999, 10(18):17).
상기 화합물 및/또는 이들을 내포하는 조성물의 치료적 이용은 현재 또는 장래에 해당 분야의 숙련된 기술자에게 공지된 임의의 치료방법 및 기술에 의해 구현될 수 있다. 또한, 본 출원에 개시된 화합물 및 조성물들은 다른 유용한 화합물 및 조성물의 제조를 위한 출발 재료 또는 중간체로서의 용도를 가진다.
본 출원에 개시된 화합물 및 조성물은, 선택적으로 제약학적으로 허용가능한 담체, 가령, 비활성 희석제와 함께, 하나 이상의 해부학상 부위, 가령, 원치않은 세포 성장 부위들 (가령, 종양 부위 또는 양성 피부 성장)에 국소적으로 투여, 예컨대, 종양 또는 피부 성장에 주사되거나 국소적으로 처리될 수 있다. 본 출원에 개시된 화합물 및 조성물들은, 선택적으로 경구 전달을 위해 제약학적으로 허용가능한 담체, 가령, 비활성 희석제, 또는 동화가능한 식용 담체와 조합하여, 전신적으로, 가령, 정맥내 또는 경구로 투여될 수 있다. 이들은 경질 또는 연질 외피 젤라틴 캡슐에 봉인되거나, 정제로 가압되거나, 또는 환자의 식사 음식에 직접 혼입될 수 있다. 치료적 경구 투여를 위해, 활성 화합물은 하나 이상의 부형제와 조합되어 소화가능한 정제, 구강 (bμccal) 정제, 구내정 (troches), 캡슐, 엘릭서제, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 에어로졸 스프레이, 등의 형태로 사용될 수 있다.
정제, 구내정, 알약, 캡슐, 등은 또한 다음을 내포할 수도 있다: 결합제, 가령, 검 트라가칸트, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 가령, 다이칼슘 포스페이트; 붕해제, 가령, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 윤활제, 가령, 마그네슘 스테아레이트; 및 감미제, 가령, 슈크로스, 프럭토스, 락토스 또는 아스파탐 또는 착향제, 가령, 페퍼민트, 윈터그린 오일, 또는 체리 착향제가 추가될 수 있다. 단위 투약 형태가 캡슐일 때, 상기 유형의 재료 이외에도, 액체 담체, 가령, 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜을 내포할 수 있다. 다른 다양한 재료들이 코팅제로 또는 고체 단위 투약 형태의 물리적 형태를 변형시키기 위한 다른 방식으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 정제, 알약, 또는 캡슐은 젤라틴, 왁스, 셀락, 또는 당 등으로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭서제는 활성 화합물, 감미제로서 슈크로스 또는 프럭토스, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 착향제, 가령, 체리 또는 유기 착향제를 내포할 수 있다. 물론, 임의의 단위 투약 형태를 제조함에 사용되는 임의의 재료는 제약학적으로 허용가능하고 사용되는 양에 있어서 실질적으로 비-독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물은 서방형 제제 및 장치에 혼입될 수 있다.
제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 이의 유사체를 비롯한 본 출원에 개시된 화합물 및 조성물들은, 주입 또는 주사에 의해 정맥내, 근육내, 또는 복강내 투여될 수 있다. 활성제 또는 이의 염의 용액은, 선택적으로 비독성 계면활성제와 혼합하여 물에 용해시켜 준비될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트라이아세틴, 및 이의 혼합물에서 그리고 오일에서 제조될 수 있다. 통상적인 보관 및 사용 조건하에서, 이들 제재들은 미생물의 성장을 저해하기 위한 보존제를 내포할 수 있다.
주사 또는 주입에 적합한 제약학적 투약형은 활성 성분을 포함하는 무균 수용액 또는 분산물 또는 무균 분말을 포함할 수 있으며, 이는 선택적으로 리포좀에 캡슐화된 즉석 무균 주사 또는 주입 용액 또는 분산물 제재로 이용가능하다. 궁극적인 투약 형태는 무균의 유체이어야 하고 제조 및 보관 조건하에서 안정하여야 한다. 액체 담체 또는 비히클은, 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일, 비독성 글리세릴 에스터, 및 이의 적합한 혼합물을 포함하는, 용매 또는 액체 분산물 배지일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들면, 리포좀의 형성에 의해, 분산물의 경우 필요한 입경의 유지에 의해 또는 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 선택적으로, 미생물의 작용 저해는 다양한 다른 항균 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 이루어질 수 있다. 많은 경우에서, 등장화제, 예를 들면, 당, 완충액 또는 염화 나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사용 조성물들의 흡수 지연은 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들면, 알루미늄 스테아레이트 및 젤라틴을 포함시킴으로써 이루어질 수 있다.
무균 주사 용액은 본 출원에 개시된 화합물 및/또는 제제를 필요량으로 상기 열거한 다양한 다른 성분들과 함께 적절한 용매에 혼입시키고, 필요에 따라, 후속하여 여과 무균처리 하여 제조된다. 무균 주사 용액의 제조를 위한 무균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조 기술들이며, 이러한 기술들은 활성 성분의 분말과 함께 사전에 무균-여과된 용액에 존재하는 임의의 또 다른 필요한 성분들을 산출한다.
국소 투여를 위해, 본 출원에 개시된 화합물 및 제제들은 액체 또는 고체로서 이용될 수 있다. 그러나 이들을 고체 또는 액체일 수 있는 피부과적으로 허용가능한 담체와 함께 조성물로서 피부에 국소적으로 투여하는 것이 일반적으로 바람직할 것이다. 본 출원에 개시된 화합물 및 제제 그리고 조성물들은 악성 또는 양성 종양 성장의 크기를 감소시키기 위해 (그리고 이의 완전한 제거를 포함할 수 있음), 또는 감염 부위를 치료하기 위해 개체의 피부에 국소적으로 투여될 수 있다. 본 출원에 개시된 화합물 및 제제들은 성장 또는 감염 부위에 직접 투여될 수 있다. 바람직하게는, 상기 화합물 및 제제들은 일정 제형, 가령, 연고, 크림, 로션, 용액, 팅크쳐 등으로 성장 또는 감염 부위에 투여된다. 가령, 미국 특허 제 5,167,649에 기재된, 피부 병소에 약리학적 물질들을 전달하기 위한 약물 전달 시스템들이 또한 사용될 수 있다.
유용한 고체 담체들에는 미세 고체, 가령, 활석, 점토, 미세결정 셀룰로오스, 실리카, 알루미나 등이 포함된다. 유용한 액체 담체들에는 물, 알콜 또는 글리콜 또는 물-알콜/글리콜 블렌드가 포함되며, 이러한 담체에 화합물들은 선택적으로 비-독성 계면활성제의 도움으로 유효 수준으로 용해 또는 분산될 수 있다. 해당 용도를 위한 성질을 최적화하기 위하여 보조제, 가령, 향료 및 추가 항미생물제가 추가될 수 있다. 생성된 액체 조성물들은 흡착 패드로 처치되거나, 붕대 및 다른 드레싱을 함침시키기 위해 사용되거나, 또는, 예를 들어, 펌프형 또는 에어로졸 스프레이를 사용하여 치료 부위에 스프레이될 수 있다.
사용자의 피부에 직접 이용하기 위해 액체 담체와 함께 증점제, 가령, 합성 폴리머, 지방산, 지방산 염 및 에스터, 지방 알콜, 개질 셀룰로오스 또는 개질된 무기질 재료 또한 사용하여, 발림성 페이스트, 겔, 연고, 비누 등을 형성할 수 있다. 피부에 화합물을 전달하기 위해 사용될 수 있는 유용한 피부과 조성물들의 예들은 미국 특허 제 4,608,392; 미국 특허 제 4,992,478; 미국 특허 제 4,559,157; 및 미국 특허 제 4,820,508에 개시되어 있다.
본 출원에 개시된 화합물 및 제제 그리고 제약학적 조성물들의 유용한 용량은 동물 모델에서의 시험관내 활성, 그리고 생체내 활성을 비교함으로써 결정될 수 있다. 마우스 및 다른 동물들의 유효 용량의 인간에 대한 외삽 방법들은 해당 분야에 공지되어 있다; 예를 들면, 미국 특허 제 4,938,949.
또한 본 출원에 개시된 화합물을 제약학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 포함하는 제약학적 조성물들이 개시된다. 일정양의 화합물을 포함하는, 경구, 국소 또는 비경구 투여용으로 제조된 제약학적 조성물들은 바람직한 양상을 구성한다. 환자, 특히 인간에게 투여되는 용량은 합리적인 시간 프레임에 걸쳐, 치사 독성없이 치료 반응에 도달하기에 충분하여야 하며, 바람직하게는 허용가능한 수준 이하의 부작용 또는 이환율을 유발한다. 해당 분야의 숙련된 기술자는 투여 용량이 대상체의 상태 (건강), 대상체의 체중, 현재 치료법의 종류, 존재하는 경우, 치료 빈도, 치료 비율, 뿐만 아니라 병적 상태의 중증도 및 단계를 비롯한 다양한 요인들에 따라 달라질 것임을 이해할 것이다.
종양학적 장애의 치료를 위해, 본 출원에 개시된 화합물 및 제제 그리고 조성물들은 치료를 필요로 하는 환자에게 다른 항종양 또는 항암제 또는 물질들 (예컨대, 화학치료제, 면역치료제, 방사선치료제, 세포독성제 등)에 앞서, 이에 후속하여, 또는 이와 조합하여 및/또는 종양을 제거하기 위한 방사선 요법 및/또는 외과 치료와 함께 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 출원에 개시된 화합물 및 제제 그리고 조성물들은 암 치료 방법에 사용될 수 있는데, 이 때 환자는 유사분열 억제제, 가령, 탁솔 또는 빈블라스틴, 알킬화제, 가령, 사이클로포스파미드 또는 이포스파미드, 항대사제, 가령, 5-플루오로우라실 또는 하이드록시우레아, DNA 층간삽입제, 가령, 아드리아마이신 또는 블레오마이신, 토포아이소머라제 억제제, 가령, 에토포시드 또는 캄프토테신, 항혈관형성제, 가령, 안지오스타틴, 항에스트로겐, 가령, 타목시펜, 및/또는 다른 항-암 약물 또는 항체, 가령, 예를 들면, 각각 GLEEVEC (Novartis Pharmaceμticals Corporation) 및 HERCEPTIN (Genentech, Inc.)로 치료받을 예정이거나 이들로 치료받은 경험이 있다. 이들 다른 물질들 또는 방사선 치료들은 본 출원에 개시된 화합물들과 동일하거나 상이한 시간에 제공될 수 있다. 다른 적합한 화학치료제들의 예들에는, 알트레타민, 블레오마이신, 보르테조밉 (VELCADE), 부설판, 칼슘 폴리네이트, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 크리산타스파제, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에토포시드, 플루다라빈, 플루오로우라실, 게피티닙 (IRESSA), 젬시타빈, 하이드록시유레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙 (GLEEVEC), 이리노테칸, 리포좀 독소루비신, 로무스틴, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미톡산트론, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 펜토스타틴, 프로카르바진, 랄티트렉시드, 스트렙토조신, 테가퍼-우라실, 테모졸로마이드, 싸이오테파, 티오구아닌/싸이오구아닌, 토포테칸, 트레오설판, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 한 예시 구체예에서, 화학치료제는 멜팔란이다. 적합한 면역치료제의 예에는, 알렘투주맙, 세툭시맙 (ERBITΜX), 젬투주맙, 아이오드 131 토시투모맙, 리툭시맙, 트라스투자맙 (HERCEPTIN)이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 세포독성제에는, 예를 들면, 방사성 동위원소 (예컨대, I131, I125, Y90, P32, 등.), 및 세균, 진균, 식물 또는 동물 유래 독소 (예컨대, 리신, 보툴리눔 독소, 탄저병 독소, 아플라톡신, 해파리 독 (예컨대, 상자 해파리) 등.)가 포함된다. 또한 본 출원에 개시된 유효량의 화합물 및/또는 제제를 면역치료제, 방사선치료제, 또는 방사선치료의 투여에 앞서, 이에 후속하여, 및/또는 이와 함께 투여하는 것을 포함하는 종양학적 장애의 치료 방법이 개시된다.
키트
본 발명의 방법을 실시하기 위한 키트가 추가로 제공된다. "키트"는 최소한 하나의 시약, 예컨대, 표 1에 기재된 화합물들 중 어느 하나를 포함하는 임의의 제조물 (예컨대,패키지 또는 용기)을 의미한다. 키트는 본 발명의 방법을 실시하기 위한 하나의 유닛으로 조성되거나 유통되거나 판매될 수 있다. 추가적으로, 키트는 키트 그리고 키트의 사용 방법을 기재한 패키지 삽입물을 내포할 수 있다. 임의의 또는 모든 키트 시약들은 외부 환경으로부터 이들을 보호하는 용기, 가령, 밀봉 용기 또는 파우치 안에 제공될 수 있다.
원하는 치료적 처치를 위한 용량의 투여를 제공하기 위하여, 일부 구체예들에서, 본 출원에 개시된 제약학적 조성물들은 담체 또는 희석제를 포함하는 총 조성물 중량에 기초하여, 총 중량 기준으로 약 0.1% 내지 45%, 그리고 특히, 1 내지 15%의 하나 이상의 화합물들을 포함할 수 있다. 실례로, 투여되는 활성성분들의 용량 수준은 다음과 같을 수 있다: 동물 (체)중의 정맥내, 0.01 내지 약 20 mg/kg; 복강내, 0.01 내지 약 100 mg/kg; 피하, 0.01 내지 약 100 mg/kg; 근육내, 0.01 내지 약 100 mg/kg; 경구, 0.01 내지 약 200 mg/kg, 그리고 바람직하게는 약 1 내지 100 mg/kg; 비강내 점적, 0.01 내지 약 20 mg/kg; 및 에어로졸, 0.01 내지 약 20 mg/kg.
또한 하나 이상의 용기에 본 출원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물을 포함하는 키트가 개시된다. 개시된 키트들은 제약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제를 선택적으로 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 키트는 본 출원에 기재된 하나 이상의 다른 성분, 보조약, 또는 보조제를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 키트는 하나 이상의 항암제, 가령, 본 출원에 기재된 제제들을 포함한다. 한 구체예에서, 키트는 키트의 화합물 또는 조성물을 투여하는 방법을 설명하는 지시사항 또는 포장재를 포함한다. 키트의 용기들은 임의의 적합한 재료, 예컨대, 유리, 플라스틱, 금속 등, 그리고 임의의 적합한 크기, 형상 또는 구조일 수 있다. 한 구체예에서, 본 출원에 개시된 화합물 및/또는 제제는 키트에 고체, 가령, 정제, 알약 또는 분말 형태로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 본 출원에 개시된 화합물 및/또는 제제는 키트에 액체 또는 용액으로 제공된다. 한 구체예에서, 키트는 본 출원에 개시된 액체 또는 용액 형태의 화합물 및/또는 제제를 내포하는 앰플 또는 주사기를 포함한다.
실시예
실시예 1: 분자 동역학 시뮬레이션
분자 동역학 모델링 접근법을 사용하여, 도 2에 도시된 바와 같이 CRBN과 IMiD의 상호작용을 모방하는 Diversity Set V 구조들로부터 5가지 화합물을 확인한다. 이들 화합물들의 특징들은 TBD 상호작용을 통해 보존되므로, 새로운 화학적 구조의 합성을 위한 선례로 기능하는 가능성을 가지는 새로운 화합물들을 나타낼 수 있다. 이는 또한 물리적 및 생물학적 검색(screening)을 위한 화학적 라이브러리 (테스트 키트)를 구축하기 위한 새로운 분자 구조를 확인하기 위해 가상 검색(screen)을 수행하는 원리 증명을 제공한다. 실험들은 재조합 쥐과 및 인간 CRBN과 상호작용하는 이들 새로운 약물들의 능력, 그리고 CRBN/DDB1 복합체 단백질과 기질들 사이의 단백질-단백질 상호작용을 조절하는 그리고 면역활성화 동안 CRBN의 기능을 조절하는 이들 화합물들의 가능성을 결정한다.
몇 가지 라이브러리들이 억제제를 선별함에 이용될 수 있다. 가상 분석을 만든 후, 화학적 테스트 키트에 관한 이론적 설계 및 테스트 키트의 가상 검색을 실시하였다. 또한 초기 화합물들을 완전히 테스트한 후 DSF 및 FP 분석법을 사용하여 이들 화합물들에 대한 물리적 결합 연구를 완료하였다. 가상 화학 구조에 기초한 이용가능한 화학적 라이브러리 각각으로부터 확인된 화합물들을 나타내는 테스트 키트들을 또한 만들었다.
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FP를 사용한 고효율 검색은 상기 단계 2에 정의된 화학적 라이브러리로부터 직접적인 물리적 상호작용에 대한 테스트를 가능하게 한다. 확인된 화합물들의 활성은 DSF및 Biacore 연구 또는 결정학을 통해 확인될 수 있다. 이는 소위 새로운 화합물들의 그룹을 구축할 것이다 (비-IMiD 모방체). 결합 성질들을 확인할 수 있는 경우, 다음으로 이들 분자들을 완전히 이해하기 위한 추가 연구들이 필요할 것이다.
생물학적 분석법:
단계 1: 인간 CRBN을 CRBN -/- T-세포로 과발현시켜 Myc, Ikaros와의 단백질 상호작용에 기여하는 각각의 독특한 아미노산의 능력을 결정하고 대사산물 조절에 관여하는 새로운 기질들을 확인한다.
단계 2: 재조합을 사용하여 CRBN-Cμl4 시험관내 Μb 분석을 전개한다.
단계 3: 처리된 세포에서 검색을 목적으로 Myc와 Ikaros의 발현을 평가하기 위한 세포 기반 분석. Myc와 Ikaros의 발현은 전술한 바와 같이 루시페라제-기반 발현 분석법을 사용하여 가시화된다. 모체 IMiD 화합물 및 구조체를 사용한 루시페라제 발현에 있어서 기질-표적화 감소의 발달.
단계 4: 단계 1-3에 정의된 시험관내 유비퀴틴화 분석법, 루시페라제 구조체를 사용하여 테스트 화학종 "HITS"의 표적 기질의 CRBN-Cμl4 매개된 유비퀴틴화 차단 능력을 결정.
WT 및 KO T-세포에서 그리고 TCR 자극 후 IMiD-처리된 인간 T-세포에서 질량 분광분석법을 사용하여 중간대사물질 연구를 수행할 수 있다.
결과:
세레브론의 탈리도마이드 결합 도메인 (TBD)에 결합하는 것으로 나타난 화합물들의 특정 예들이 표 1에 기재되어 있다. CRBN-/- T-세포의 활성화 이후 존재하는 분화적으로-조절된 전사체들에 대한 WT-T-세포들과 비교한 데이터는 대사 기능에서 Ikaros 및 Myc-유도된 변화들에 의해 매개되는 가능한 면역 조절 메커니즘 및 새로운 표적을 밝혀냈다. 정상 T-세포 대사는 항상성 및 활성화 동안 세포의 에너지 수요를 대사물질의 유연한 이용에 관여한다. 글루코스 사용은 미감작 세포들에서 낮지만, 세포들의 높은 에너지 수요를 만족시키기 위해 활성화 후 눈에 띄게 증가된다. CD28 자극은 해당작용의 유도 및 포도당 수송체의 자극에 중요하다. CRBN의 억제는 이러한 경로를 조절할 수 있고, 활성화 동안 포도당/글루타민의 보다 우수한 이용을 가능하게 한다.
표 1: 화합물들의 생물학적 활성.
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논의: 세레브론은 T-세포 활성화 동안 시간-조절 방식으로 저분자량의 IKZF1 및 IKZF3 아이소형들의 발현을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 활성화 후 crbn-/- T-세포들에서 IKZF의 이러한 조절은 세레브론이 이러한 조절에 관여할 수 있으며 CRBN/Cμl4A/Rbx1 E3-유비퀴틴 연결효소 복합체의 고유 기질임을 나타낸다. 이 데이터는 세레브론 기질들이 전형적이지 않은 결과를 가져올 수 있음을 제시한다. 이러한 데이터는, 유전적 접근법을 사용시 crbn 억제가 오랫동안 IMiD와 연관되어 있었던 T-세포들의 기능적 증강을 초래한다는 생각과 일치한다. Fischer 등에 의해 개조된 현재 모델은 도 1에 도시되어 있다. 이 데이터는 IKZF1 및 3의 동원에서 이들 화합물들의 용매 노출된 부분의 역할에 의문을 제기한다. 이는 결합 모티프에 기초한 새로운 억제제가 CRBN 억제와 관련하여 상이한 선택성 그리고 또는 역가를 가질 수 있는 새로운 분류를 생성할 수 있다는 가설을 뒷받침한다. 이러한 생각을 해결하기 위하여, 공지된 결정 구조를 사용하여 분자 동역학 시뮬레이션을 수행하였다. 이 모델에서 테스트한 세 가지 CRBN 화학종 모두에 대해 탈리도마이드 결합 도메인 (TBD)에 관한 서열 유사성이 관찰되었다. 이들 구조를 사용하여, 세레브론의 인간 및 쥐과 TBD에서 세 가지 IMiD에 의한 유사한 결합 방식을 보여주는 분자 동역학 및 유도 적합 도킹 (도 2)을 수행하였으며 매우 안정한, 고정된 CRBN의 결합 포켓에 적합되는 새로운 화학종들에 대해 테스트하기 위하여 고효율 가상 검색 단계를 설정한다.
실시예 2: 마우스 및 인간 세레브론의 보존된 리간드 결합 및 유비퀴틴 접합 활성
본 실시예에서, 소분자, 가령, dBET1은 단백질분해 표적 키메라 (PROTAC) 기술에 기반하여 브로모도메인 내포 4 (BRD4)를 분해하도록 설계된다. 이들 분자들은 특정 단백질들을 결합시켜 이들을 프로테오좀에 의해 분해되도록 표적하는 이중기능성 헤드 그룹들을 내포한다. dBET1은 DDB1/Cμl4/Rbx1 복합체에 대한 E3-유비퀴틴 연결효소 수용체인 세레브론 (CRBN)과 탈리도마이드 사이의 상호작용을 이용한다. 그러나, CRBN 기질 분해 능력에 있어서 탈리도마이드와 레날리도마이드 및 포말리도마이드를 비롯한 다른 면역조절 약물의, 인간-대 마우스-특이적 차이점들이 공지되어 있다. CRBN의 종-관련 구조적 차이점을 추가로 평가하기 위하여, 보완적인 이론적, 생물물리학적 및 생물학적 분석을 일련의 재조합 탈리도마이드 결합 도메인 (TBD) 단백질, 재조합 CRBN-DDB1 복합체 및 화학적 프로브를 사용하여 수행하였다. 여기서, 상기 CRBN-DDB1 복합체에 비해 TBD에 대한 레날리도마이드의 보다 낮은 결합 친화력, 그리고 유사하게 다른 면역조절 약물의 결합 친화력이 확인되었으며, 이는 N-말단 잔기들에 의해 안정화되는 무질서한 루프 (disordered loop) (351-353)에 의해 매개되는 것으로 보인다. 그러나, 면역조절 약물 및 PROTAC 소분자에 대한 CRBN의 결합은 마우스 CRBN에서의 아미노산 차이에 의해 손상되지 않는데, 이는 기능에 영향을 주는 것으로 예상되는 입체형태 변화가 존재하지 않음을 제시하는 것이다. 구조적으로-관련된 불활성 대조 화합물인 dBET1, 그리고 CRBN 유전적 결손 (Crbn -/- ) T 세포들을 사용하여, 마우스 CRBN이 성공적으로 BRD4의 단백질 파괴를 지시함이 밝혀졌다. 이러한 종간 구조-기능 분석으로부터, 마우스 CRBN에 의한 기질 결합 기능 및 리간드-유도 유비퀴틴-프로테아좀 표적화가 확인되었으며 이는 암에서 PROTAC 치료제의 전임상 개발을 위한 길을 열어 준다.
재료 및 방법들
동물 및 세포주: 생식선 Crbn 결손 마우스 (Crbn -/-)들을 안잘리 라자디아크샤 (Anjali Rajadhyaksha) 박사로부터 선물받았다 (12). 종래 기재된 바와 같이 야생형 및 Crbn-KO-특이적 프라이머를 사용하여 유전자 결실을 확인하였다. C57BL/6 (Crbn +/+ ) 마우스를 Jackson Laboratory (Farmington, CT)사로부터 구입한 다음 Crbn -/- 마우스로 사육시켰다. Crbn +/- 이종교배로부터 얻은 Crbn +/+ 및 Crbn -/- 한배새끼들을 이들 연구에 사용하였다. 마우스들을 동물실험 윤리 위원회 (IACΜC)가 승인한 프로토콜하에 H. Lee Moffitt 암 센터 및 연구 기관에서 유지 및 사육하였다. Μ266, H929, MM1.S을 비롯한 인간 다발 골수종 세포들, 그리고 마우스 다발 골수종 세포주 5TGM1을, 켄 샤인 (Ken Shain) 및 코너 린치 (Connor Lynch) 박사 (Moffitt 암 센터, Tampa, FL)로부터 선물받았다. 모든 세포주들은 마이코플라즈마가 없었으며 서열 확인되었다.
T 세포 단리, 활성화 및 약물 처리: 인간 다클론 CD3+ T 세포 또는 CD8+ T 세포들을 Soμthwest Florida Blood Services에 기부된 말초 혈액으로부터 단리하였다. 개인 식별 정보를 이용할 수 없기 때문에, 연구는 비-인간 연구로 간주되었다. 인간 및 마우스 T 세포들을 면역자성 음성 선택 (Miltenyi Biotec, San Diego, CA)에 의해 Crbn +/+ 및 Crbn -/- 비장세포로부터 단리하고 >95% 순도를 유세포 측정법으로 확인하였다. 약물 치료 실험을 위해, 12-웰 편평 바닥 플레이트들을 1L PBS에서의 5 μg/ml 항-CD3ε (클론# HIT3a, eBioscience 또는 클론# 145-2C11)으로 37℃에서 60분 동안 코팅하였다. 세포들에 웰 당 2-4x106 개 항-CD28 세포들 (클론# CD28.2, eBioscience 또는 클론# 37.51, eBioscience)을 도말하였다. 12 h 활성화 후, 세포들을 DMSO (0.1%, Sigma-Aldrich, MO), 레날리도마이드 (10 μM) (Celgene, NJ), 포말리도마이드 (Sigma-Aldrich), 및 JQ1 (용량 표시됨) (카탈로그# SML0974, Sigma-Aldrich)으로 처리하였다. N-메틸-레날리도마이드, dBET1, 및 N-메틸-dBET1을 모두 Moffitt 암 센터 (보충 재료에 기재됨)에서 합성하고 지시된 용량으로 사용하였다. 약물 치료 12h 후, 세포들을 수집하고 단백질 수준을 웨스턴 블랏 분석으로 조사하였다. 마우스 T 세포를 사용한 증식 실험을 위해, 0.1-10 μg/mL 항-CD3ε (클론# 145-2C11, eBioscience)를 항-CD28로 도말된 또는 도말되지 않은 세포들과 함께 72 h 동안 사용하였다. 사이토카인 발현을 위해, 상청액들을 24 또는 48 h시에 IL-2 결정을 위해 수집하였다. 제조업체의 프로토콜에 따라 효소-결합 면역흡착 분석법 (ELISA)으로 표준 곡선들로부터 사이토카인을 정량하였다. eBioscience (IL-2)로부터 그리고 다른 사이토카인은 R&D Systems사로부터 키트를 구입하였다. JQ1으로 처리된 T 세포들의 기능 분석을 위해, Crbn +/+ 비장세포로부터 얻은 쥐과 CD8+ T 세포들을 5-10 μM CellTrace Violet (C34557, ThermoFisher)으로 표지하고 5 μg/mL 항-CD3ε 및 1μg/mL 항-CD28로 72 h 동안 둥근-바닥 96-웰 플레이트에서 활성화시켰다. 세포들을 CD98-PE (클론# RL388, Biolegend) 및 7-AAD (BD Pharmingen)로 염색하고 BD LSRII에서 분석하였다.
qRT-PCR: 제조업체 프로토콜에 따라 Crbn+/+ 및 Crbn-/- 마우스로부터 얻은 단리된 T 세포들을 용해시키고, 균질화하고 (Qiashredder, Qiagen), 전체 RNA를 추출하였다 (RNeasy, Qiagen). 단리된 RNA로부터 상보적 DNA를 생성하였다 (iScript cDNA 합성 키트, Bio-Rad). Taqman 프로브 (Thermo Fischer Scientific)에 대한 Taqman Μniversal PCR Master Mix를 사용하여 (cDNA) c-Myc (Mm00487804_m1) 및 (cDNA) β2M (Mm00437762_m1)에 대한 RNA 발현을 정량적 실시간-중합효소 연쇄 반응 (qRT-PCR)으로 분석하였다. 샘플들을 Applied Biosystems 7900 HT 및 서열 탐지 시스템 소프트웨어에서 돌렸다.
다발 골수종 세포들의 처리: 마우스 및 인간 다발 골수종 세포주들을 다양한 농도의 레날리도마이드, 포말리도마이드, 및 탈리도마이드와 함께 12-웰 플레이트에 웰 당 2-4 x 106 개 세포들로 도말하였다. 표적 분해를 확인하기 위하여, 세포들을 다양한 농도의 dBET1 (0, 0.01, 0.1, 1, 및 10 μM)으로 12-24 h 동안 처리하였다. 약물 처리 후, 단백질 수준을 빈쿨린 또는 β-액틴과 비교하여 웨스턴 블랏 분석으로 조사하고 단백질 발현에 대해 정규화하였다. 증식 연구를 위해, 제조업체의 프로토콜에 따라 웰 당 1-2 x 104개 세포들을 96-웰 플레이트에 파종하고 세포-계수-8 키트 (CCK8) (Dojindo, Rockville, MD)를 사용하여 처리하였다.
일반적인 화학 정보: 모든 시약들은 시판 공급업체로부터 구입하였으며 추가 정제 없이 (달리 언급된 경우 제외) 사용되었다. 1H NMR 스펙트럼은 용매로 DMSO-d6를 구비한 Agilent-Varian Mercμry 400 MHz 분광계에서 기록되었다. 모든 결합 상수들은 Hertz로 측정되며 화학적 이동 (δH)은 내부 표준으로 사용되었던 TMS (δ 0)와 비교하여 백만분율로 표시된다. 고분해능 질량 분광법은 Agilent 6210 LC-MS (ESI-TOF) 시스템상에서 실시되었다. PU-2089 Plus 4원 구배 펌프 (qμaternary 기울기 pμmp) 및 ΜV-2075 Plμs ΜV-Vis 검출기가 구비되어 있고, Alltech Kromasil C-18 컬럼 (150 x 4.6 mm, 5 μm) 및 Agilent Eclipse XDB-C18 컬럼 (150 x 4.6 mm, 5 μm)을 사용하는 JASCO HPLC 시스템을 사용하여 HPLC 분석을 수행하였다. 생화학적 및 기능성 연구에 사용되는 최종 화합물들의 순도는 HPLC로 측정시 >95%였다. Optimelt 자동화 용융점 시스템 (Stanford Research Systems사)에서 용융점을 기록하였다. 필요시 ΜV하에서 관찰하면서 실리카 겔 60 F254 플레이트 (Fisher Scientific)를 사용하여 얇은 층 크로마토그래피를 실시하였다. Sigma Aldrich사로부터 구입한 무수 다이메틸포름아마이드를 사용하였다. HPLC, HPLC-MS 및 고분해능 질량 분석을 위해 VWR로부터 Burdick 및 Jackson HPLC-용 용매들을 구입하였다. (5)에 기재된 바와 같이 JQ1으로부터 dBET1 (HPLC 순도 98%)을 준비하였다. 상세한 이론적 계산 및 N-메틸-레날리도마이드 및 N-메틸-dBET1의 합성이 하기 제공된다.
클로닝, 단백질 발현 및 정제: DNA-손상 결합 단백질 (DDB1)과 복합체를 형성하는 전장 hCRBN 단백질은 Celgene Corporation사 (San Diego, CA)의 후한 선물이었다. 인간 TBD의 단백질 발현에 관한 상세한 내용이 하기 제공된다.
진콘 분석: 본 분석에 사용된 모든 화학물질들은 Sigma-Aldrich사로부터 구입하였다. 본 분석은 종래 발표된 방법들 (13)로부터 수정되었다. 4 M NaCl, 및 8 M 우레아 및 40 μM 진콘 (2-카르복시-2'-하이드록시-5'-설포포름아질벤젠) 염료를 내포하는 pH 9.0의 50 mM 붕산염 완충액에서 아연 농도 표준 곡선을 만들었다. 정제된 단백질에 결합된 아연 이온들의 방출을 용이하게 하기 위하여 정제된 단백질들을 300 mM HCl로 산성화시켰다. 단백질 폴리펩티드를 원심분리하여 수용성 층으로부터 분리하였다. 이후 용액에 10-20 μM의 황산 아연을 첨가하였다. 400-750 nm의 흡광 스펙트럼이 기록되었다. 유리 진콘 및 진콘-Zn 복합체의 λ최대를 각각 480 nm 및 620-630 nm에서 측정하였다. 630 nm에서 상이한 아연 농도의 흡광도를 사용하여 선형 회귀 곡선을 생성하였다. 아연 내포 단백질의 농도를 선형 회귀 곡선에 기초하여 외삽하였다.
등온 적정 열량계 (ITC): 레날리도마이드, 포말리도마이드, 및 탈리도마이드에 대한 CRBN-DDB1 복합체 및 CRBN-TBD 야생형 및 돌연변이 변이체들의 결합을 MicroCal iTC200 적정 열량계 (Malvern, Westboroμgh, MA)를 사용하여 분석하였다. 화합물 프탈리마이드를 음성 대조로 사용하였다. 단백질들을 결합 완충액 [50 mM HEPES (pH 7.5, Sigma-Aldrich), 200 mM NaCl, 0.1 mM TCEP 및 0.6% DMSO]으로 재완충시켰다. 단백질 구조체들의 적정을 위해, 각각의 화합물들 (~600 μM)의 19개 분취액 (각 2.05 μl) 전체를 200 μl 단백질 용액 (40 μM) at 25℃의 200 μl 단백질 용액 (40 μM)에 주사하였다. ITC 세포 혼합물을 일정하게 1000 rpm에서 교반하고 주사들 사이 160초 동안 낮은 피드백으로 기록하였다. 보정된 열 수치들을 비선형 최소 제곱 곡선-피팅 알고리즘 (Microcal Origin 7.0, OriginLab, Northampton, MA)을 사용하여 적합시켜 결합 상수들 (K D )을 얻었다.
고유 트립토판 형광 분석법: 야생형 및 돌연변이 TBD에 대한 화합물들의 결합을 수정된 종래 간행된 방법 (14)을 사용하여 형광 분광법으로 모니터하였다. 본 분석에서 사용된 모든 화학물질들은 달리 언급이 없는 한 Sigma-Aldrich사로부터 구입하였다. 본 분석에서, 방출 스펙트럼에 있어서의 변화는 결합 부위 내 세 개의 Trp 잔기들 (Trp380, Trp386 및 Trp400)과 이들 화합물들의 상호작용에 의해 유도된다 (15, 16). 분석 완충액 (50 mM Tris, pH 7.5, 200 mM NaCl, 0.1% Pluronic-F127, 및 1 mM TCEP) 중 다양한 최종 농도 (0-750 μM)의 화합물들과 함께 검은색 96-웰 하프 면적 플레이트 (Corning, Corning, NY)에서 TBD 단백질 (최종 농도, 10 μM)을 40 μl의 최종 부피까지 배양하였다. 각 웰에서 0.5% 최종 DMSO 농도가 사용되었다. 샘플들을 280 nm에서 여기시키고 Wallac Envision 2102 멀티라벨 플레이트 판독기 (Perkin Elmer, Waltham, MA)를 사용하여 340 nm에서 형광 방출 강도를 측정하였다. (17)에 기재된 바와 같이 모든 측정들을 3회 실시하였으며 내부 필터 효과를 보정하여 리간드-관련 형광을 감하였다 . 형광 차이의 크기 (1-F/F0)를 측정하였으며, 여기서 F는 주어진 리간드 농도에서 형광 방출이고; F0는 10 μM의 TBD 단백질 단독의 고유 형광 강도이다. GraphPad Prism 소프트웨어 (GraphPad Software, La Jolla, CA)를 사용하여 단일-부위 결합 쌍곡선을 가지는 비선형 회귀에 대해 리간드 농도에 대한 340 nm에서의 고유 형광 상대 변화 (1-F/F0)를 핏팅함으로써 명확한 해리 상수 (K D ) 값들을 얻기 위한 그래프 플롯팅 및 곡선 핏팅을 계산하였다.
분자 역학
이론적 모델링을 위한 단백질 준비: 인간 세레브론 (hCRBN, PDB 4TZ4(1), 쥐과 세레브론 (mCRBN, PDB 4TZC 및 4TZU)(1) 및 닭과 세레브론 (gCRBN, PDB 4CI1, 4CI2, 및 4CI3)(2)에 관한 단백질 시스템을 Schrodinger 소프트웨어 스위트 (Maestro, version 9.7, Schrㆆdinger, LLC, New York, NY, 2014)를 사용하여 준비하였다. 단백질 구조 좌표계를 단백질 데이터 뱅크 (PDB) (3, 4)로부터 다운로드하고 Maestro사 [Schrㆆdinger Sμite 2014-1 Protein Preparation Wizard; Epik version 2.7, Schrㆆdinger, LLC, New York, NY, 2013; Impact version 6.2, Schrㆆdinger, LLC, New York, NY, 2014; Prime version 3.5, Schrㆆdinger, LLC, New York, NY, 2014)의 Protein Preparation Wizard (PrepWizard)를 이용하여 준비하였다(5). 이황화물 다리를 비롯한 결합 순서가 할당되었으며, 그리고 원래의 수소들은 제거되고 그 후 양성자첨가 및 수소 결합 최적화에 앞서 좋지 않은 접촉 및 다른 결정 인공물을 줄이기 위해 대체되었다. 누락된 측쇄는 Prime (version 3.5)을 사용하여 추가되고 최적화되었다(6, 7). 그 후 결정화에 사용된 보조인자 (가령, 설페이트 또는 포스페이트 이온), 리간드 및 추가 단백질 이량체들이 제거되었다. 측쇄 양성자첨가 상태 및 초기 수소 결합 최적화의 결정에 도움을 주기 위하여 모든 물은 유지되었다. 이후 수소 원자들은 단백질, 잔여 보조인자 및 임의의 추가된 구조수 (strμctμral water)에 추가되었다. 프로그램 PROPKA(8)이 7.4 pH에서 단백질 이온화 상태의 예측에 사용되었으며 수소 결합 최적화에 ProtAssign이 사용되었다. 자동 수소 할당 후, 육안으로 검사하여 잔기들을 플립(flip)시키고 적절한 경우 단백질-단백질 경계면들에서 양성자첨가 상태를 변화시켰다. 중성인 것으로 예상되었던 His 잔기들에 대한 토토머 상태에 특히 관심을 두었으며, 잠재적인 금속-결찰 및 수소-결합 상호작용이 고려되었다. H378에 대한 Nδ 질소는 각 시스템에서 양성자화 상태를 유지하였다. 본 연구에서 사용된 6개 중 4개의 CRBN 결정학적 구조는 리간드의 카르보닐 산소와 배위된 H378 δ-질소를 보여주는 것으로 보인다. 이는 수소 결합, 그리고 H378 δ-질소는 양성자화되어야 한다는 추정을 사실로 받아들이게 한다.(9, 10). 시뮬레이션 전과 후의 PROPKA 분석은 또한 이러한 추정을 확증한다. 이와 같이, 모든 MD 시스템들을 양성자화된 중성 H378 δ-질소를 사용하여 생성하였다. 그 후 헤테로젠 (HET) 그룹들로부터 3 Å 이상의 물을 모두 제거하였다.
분자 동역학: hCRBN 및 gCRBN은 DNA 손상-결합 단백질 1 (DDB1)과 공-결정화되었던 반면, mCRBN은 절삭되었으며 (hCRBN 및 gCRBN에 대한 380개의 결정된 잔기들과 비교하여 mCRBN에 대한 108개의 결정된 잔기들) 모노머였다 (즉, DDB1과 복합체를 형성하지 않음). DDB1은 hCRBN 및 gCRBN에 대한 시뮬레이션에 포함되었다. hCRBN 및 mCRBN에 대한 탈리도마이드 결합 도메인은 3개의 잔기들만이 상이하다. 그러므로, 샘플링을 더욱 증가시키고 이들 잔기들의 임의의 구조적 의존성을 결정하기 위하여, 평형을 이룬 대표 구조의 본래 hCRBN 서열을 다음 돌연변이들, C366S, E377V, 및 V388I을 가진 mCRBN 서열로 돌연변이시켜, hCRBN의 mCRBN로의 돌연변이 (hmCRBN)를 형성하였다. 또한 H378의 양성자첨가 상태를 비교하여 이해를 제공하기 위해 hCRBN 대표 구조로부터 양성자화된 H378 잔기 상에 Nε 질소를 가지는 또 다른 시스템 (hCRBN-pNε)을 제작하였다. 단백질 정제 후, 총 5개의 단백질 시스템들 (hCRBN, hCRBN-pNε, mCRBN, gCRBN, 및 hmCRBN)이 MD 시뮬레이션을 위해 작제되었다.
Desmond MD 프로그램 (Desmond Molecμlar Dynamics System, version 3)으로 MD 시뮬레이션을 수행하였다(11, 12). 주기적 경계 조건은 해당 단백질로부터 최소한 10Å 연장하는 입방 시뮬레이션 박스에 부과되었다. 그 후 나트륨 이온을 도입시켜 전기적으로 중성화된 TIP3P 수 (물)(13)로 시뮬레이션 박스를 용해화시켰으며, OPLS-2005 모든-원자 역장 (14, 15)을 모든 원자들에 적용하여(16) was μsed to constrain all bonds in the 상기 시스템 및 REference System Propagator 알고리즘 (RESPA)(17) 에 있는 모든 결합들을 제약하기 위해 사용하였으며, 2 fs의 적분 시간 간격 (integration time step)이 사용되었다. 장-범위 정전기를 입자 메쉬 이왈드 (Particle Mesh Ewald, PME) 알고리즘(18)을 사용하여 계산하였으며 실제-공간 (real-space) 컷오프는 13 Å였다. 반 데르 발스 상호작용에 대해서는 16 Å의 컷오프를 사용하였다. 상기 시스템들은 Nose-Hoover 온도 커플링 도식(21)을 사용하여 1 atm의 일정 압력 및 310 K의 온도에서 마르티나-터커만-토비아스-클라인 (Martyna-Tμckerman-Tobias-Klein, MTTK) 바로스태트 (19, 20)을 사용하는 NPT 앙상블에서 시뮬레이션하였다.
모든 시스템들은 절삭된(trμncated) 뉴턴 켤레 기울기 (TNCG) 법 (22)으로 에너지를 최소화한 후 평형 및 최종 시뮬레이션 전에 시스템들을 랜덤화하기 위한 다수회의 제한 최소화 (mμltiple restrained minimizations)가 이루어졌다. 단백질들의 무거운 원자들은 Berendsen 온도계(23)를 사용하여 10 K에서 초기 12 ps NPT 앙상블 시뮬레이션 동안 가열 중에 단단하게 고정되었다. 그 후 NPT 앙상블에서 12 ps 동안 10 K 및 24 ps 동안 310 K의 1 atm에서의 시뮬레이션이 후속되었다. 제한되지 않은 평형 MD를 310 K 및 1 atm에서 24 ps 동안 수행하였다. 마지막으로, 무제한 제조 MD를 hCRBN 및 mCRBN 시스템 상에서 100 ns 동안 수행하였다. hCRBN에서 관찰된 안정성, 이의 gCRBN에 대한 밀접한 유사성, 그리고 hCRBN-pNε 시스템이 평형 hCRBN 시스템으로부터 유래하였음으로 인해, gCRBN 및 hCRBN-pNε 시스템들은 50 ns 동안만 가동되었다. 에너지를 매 2 ps 마다 기록하였으며 궤적 프레임을 5 ps 마다 기록하였다.
최종 시스템 평형은 퍼텐셜 에너지, 평균 제곱근 편차 (RMSD), 및 회전 반경 (Rg) 프로파일의 점근선 거동 관찰 및 평균 제곱근 변동성 (RMSF) 프로파일에 의해 유도되는 궤적들의 육안 검사에 의해 결정되었다.
유도 적합 도킹: 평형이 결정된 후, RMSD에 기초한 계층적 평균 링키지 군집화 방법을 이용하여 각각의 평형 시스템에 대한 평균적인 대표 구조를 결정하였다. 그 후 프로그램 PROPKA를 7.4 pH에서 측쇄 양성자화 상태의 경도(consistency)를 테스트하기 위해 평형을 이룬 구조들 상에서 다시 실시하였다. 이후 이러한 대표적인 구조들은 Schrㆆdinger 소프트웨어 스위트 (24, 25)의 유도-적합 도킹 (IFD)법으로 도킹하기 위해 사용되었다. IFD 방법론은 리간드 유연성을 설명하기 위한 도킹 프로그램 글라이드 (26, 27) 및 수용체 유연성을 설명하기 위한 프라임 프로그램의 상세 모듈들 모두를 통합한다. Schrㆆdinger IFD 프로토콜은 결합 친화력 추정 및 가능한 결합 방식 예측의 정확성을 증가시키기 위해 리간드 결합으로 인한 결합 부위 입체형태에서의 변화들로부터 유도된-적합 효과를 모델링하고자 한다.
도킹 연구에서 사용되는 격자 배치를 점검하고자 그리고 결합 공간 (cavity)의 추가 분석을 위해, Schrㆆdinger의 SiteMap 프로그램 (28, 29) (SiteMap, version 3.0, Schrㆆdinger, LLC, New York, NY, 2014)을 사용하였다. SiteMap은 가능한 결합 부위들에 대한 단백질 구조를 탐색하고 리간드의 소수성 그룹, 수소-결합 공여체, 수용체, 또는 금속-결합 작용기에 의한 점유에 적합한 결합 부위 내 영역들을 강조 표시한다.
리간드 탈리도마이드, 포말리도마이드, 및 레날리도마이드를 프로그램 LigPrep (LigPrep, version 2.9, Schrㆆdinger, LLC, New York, NY, 2014)을 사용하여 준비하고 OPLS-2005 모든-원자 역장을 모든 리간드 원자들에 적용하였다. 입방 도킹 격자의 위치는 원래의 공-결정화 리간드 중심 (centroids)에 중심을 두었으며 29 Å 크기로 제공되었다. 수용체의 제약된 최소화를 0.18-Å의 RMSD 컷오프로 수행하였다. 이후 상기 리간드 세트의 초기 약화된 포텐셜 (potential)의 글라이드 도킹 (An initial softened potential Glide docking)을 표준 정밀도 (SP) 모드로 수행하였으며 0.5의 반 데르 발스 스케일링 (scaling)을 수용체와 리간드의 비-극성 분자들에 적용하였다. 결과로 생성된 상위 20개 리간드 포즈(pose)들을 사용하여, 수득된 모든 복합체들에 대해 임의의 리간드 포즈의 6 Å 이내에 속하는 결합 포켓 잔기들을 입체형태 탐색 및 최소화함으로써 단백질 소성을 샘플링하였다. 다음으로 최우수 스코어링 구조로부터 30 kcal/mol 이내의 복합체들을 사용하여 새로운 수용체 입체형태들을 재도킹하였다. 이 단계에 대한 글라이드 도킹 매개변수들은 1.0의 반 데르 발스 스케일링 및 SP 모드의 기본 하드 포텐셜 기능으로 재설정되었다.
각 복합체에 대해 추정된 결합 친화력을 GlideScore에서 기록하였으며 이는 각 리간드 사이의 차이를 비교하기 위해 사용됨에 반해, Emodel 스코어는 리간드들의 포즈들을 상호-비교하기 위해 사용된다. Emodel은 중량 역장 성분들 (정전기 및 반 데르 발스 에너지)에 더 많은 중요성을 두므로, 이는 화학적으로-구별되는 화학종들을 비교하는 것과 대조적으로 이형태체(conformer)들을 비교하기에 더 좋다.
이론적 계산
MD 시스템들에 대한 평형의 결정: 최종 시스템 평형은 퍼텐셜 에너지, RMSD, 및 Rg 프로파일의 점근선 거동 관찰 그리고 RMSF 프로파일에 의해 유도되는 궤적들의 육안 관찰에 의해 결정되었다.
hCRBN 모델 시스템의 평형: DDB1과의 복합체에서 hCRBN의 RMSD 프로파일은 대략 25 ns 후 평형을 보이는 것으로 나타나며 평형된 영역에 대한 평균 RMSD (도 8A)는 3.21 Å이다. 3.01 Å의 결정학적 구조 분해능과 비교하여, 시스템 RMSD는 보고된 PDB X-선 회절 분해능의 오차를 약간 벗어난다. 그러나, 공지된 결합 부위와 연관된 hCRBN 잔기들 (즉, 잔기들 N335 내지 A421 및 DDB1 제외)의 RMSD 프로파일은 전체 hCRBN 사슬의 RMSD 그래프에 의해 묘사되는 최소한의 점근선 거동에도 불구하고 상당한 경직성(rigidity)을 보인다. RMSF 프로파일을 사용한 추가 조사 (도 8I)는 변위의 대부분이 용매 노출된 N 말단 꼬리 영역 그리고 DDB1 사슬로 인한 것일 수 있음을 나타낸다. 꼬리 영역이 없는 RMSD 프로파일은 점근선 거동 및 결합 부위 구조가 시뮬레이션의 길이에 대해 유효한 것으로 간주됨을 보여준다. 유사한 경향으로, Rg 프로파일 (도 8E)은 hCRBN/DDB1 복합체의 평형화 거동을 보여주는 것으로 보이지 않으나 hCRBN 단독에 있어서 대략 17 ns 후 명확한 점근선 거동을 보여준다. 퍼텐셜 에너지 그래프 (도 8M)는 또한 대략 30 ns 후 점근선 거동을 보여준다. 이러한 데이터로부터, hCRBN에 관한 모든 구조, 분석, 및 통계는 마지막 70 ns의 시뮬레이션을 사용하여 수행되며 본 연구의 목적을 위해 hCRBN의 단백질 모델의 안정성 및 정확성은 원래의 결정 구조 (PDB 4TZ4)와 비교되는 것으로 간주된다.
mCRBN 모델 시스템의 평형: mCRBN 시스템은 평형에 도달할 수 있는 것으로 보이지 않는다. 대략 3.27 Å의 평균 RMSD (도 8B)는 보고된 결정학적 구조 분해능 1.88 Å에서 훨씬 벗어나 있다. mCRBN 시뮬레이션의 Rg 프로파일 (도 8F) 및 퍼텐셜 에너지 그래프 (도 8N)는 점근선 거동을 전혀 보이지 않는다. RMSF 프로파일 (도 8J) 및 육안 검사는 해당 단백질의 절삭된 영역들 근방에서 폴딩되지 않는 잔기 발생을 나타내는데, 이는 평균 RMSD의 주 원인이 된다. 그러나, 리간드로부터 6 Å 떨어져있는 근위 잔기들은 38 ns 후 안정한 것으로 보이므로 제한된 정성 분석에 사용될 수 있을 것이다. 그러나, 주어진 증거를 고려하면, 이 모델은 추가 모델링에는 적합하지 않으며 판단을 보류하고 분석 결과를 살펴보아야 한다. mCRBN에 대한 모든 구조, 분석 및 통계는 마지막 62 ns의 시뮬레이션을 사용하여 수행된다.
gCRBN 모델 시스템의 평형: DDB1과의 복합체에서 gCRBN의 RMSD 프로파일은 대략 32 ns 후 평형을 보이는 것으로 나타나며 평형된 영역에 대한 평균 RMSD (도 8C)는 3.82 Å이다. 2.98 Å의 결정학적 구조 분해능과 비교하여, 시스템 RMSD는 보고된 PDB X-선 회절 분해능의 오차를 벗어난다. 그러나, hCRBN과 유사한 경향으로, 공지된 결합 부위와 연관된 gCRBN 잔기들 (즉, 잔기들 N335 내지 A421 및 DDB1 제외)의 RMSD 프로파일은 전체 gCRBN 사슬의 RMSD 그래프에 의해 묘사되는 최소한의 점근선 거동에도 불구하고 상당한 경직성(rigidity)을 보인다. RMSF 프로파일을 사용한 추가 조사 (도 8K)는, 또한 hCRBN과 비슷하게, 변위의 대부분이 용매 노출된 N 말단 꼬리 영역 그리고 DDB1 사슬로 인한 것일 수 있음을 나타낸다. 꼬리 영역이 없는 RMSD 프로파일은 점근선 거동 및 결합 부위 구조가 시뮬레이션의 길이에 대해 유효한 것으로 간주됨을 보여준다. Rg 프로파일 (도 8G)은 gCRBN/DDB1 복합체의 평형화 거동을 보여주는 것으로 보이지 않으나 gCRBN 단독에 있어서 대략 22 ns 후 명확한 점근선 거동을 보여준다. 일부 계속되는 경사를 보여주는 퍼텐셜 에너지 그래프 (도 8O)에도 불구하고, 최소화된 핏팅 기울기의 오차는 7 ns 후 0의 기울기를 포함한다. 이 데이터로부터, gCRBN에 대한 모든 구조, 분석 및 통계는 마지막 27 ns의 시뮬레이션을 사용하여 수행되며 본 연구의 목적을 위해 gCRBN의 공지된 결합 부위와 연관된 잔기들에 관한 단백질 모델의 안정성 및 정확성은 원래의 결정 구조 (PDB 4CI2)와 비교되는 것으로 간주된다.
hmCRBN 모델 시스템의 평형: 평형은 DDB1과의 복합체에서 hmCRBN의 RMSD 프로파일로부터 40 ns 이후 안전하게 추정될 수 있으며 평형된 영역에 대한 평균 RMSD (도 8D)는 2.82 Å이다. 3.01 Å의 결정학적 구조 분해능 및 전구세포 hCRBN 시스템에 대해 계산된 3.21 Å의 평균 RMSD와 비교하여 hmCRBN 평균 시스템 RMSD는 오차 범위에 속한다. 더욱이, 공지된 결합 부위와 연관된 hmCRBN 잔기들 (즉, 잔기들 N335 내지 A421 그리고 DDB1 제외)의 RMSD 프로파일은 또한 원래의 hCRBN 시스템과 융합시 상당한 경직성을 보인다. RMSF 프로파일의 추가 조사 (도 8L)는, 한번 더 hCRBN 시스템과 유사하게, 변위의 대부분이 용매 노출된 N 말단 꼬리 영역 그리고 DDB1 사슬로 인한 것일 수 있음을 나타낸다. Rg 프로파일 (도 8H)은 hCRBN 시스템과 직접적으로 유사한 평형 및 전반적인 변동 (pμrport flμctμations)에 대한 어떠한 증거도 제시하지 못하는 것으로 보인다. 퍼텐셜 에너지 그래프 (도 8P)는 또한 대략 30 ns 후 점근선 거동을 보여준다. 이러한 데이터로부터, hCRBN에 관한 모든 구조, 분석, 및 통계는 마지막 60 ns의 시뮬레이션을 사용하여 수행되며 본 연구의 목적을 위해 hCRBN의 단백질 모델의 안정성 및 정확성은 원래의 결정 구조 (PDB 4CI2)와 비교되는 것으로 간주된다.
H378 양성자첨가 상태의 결정: 단백질 측쇄에 대한 양성자첨가 상태의 결정은 본래 어려운 과정이다. 결정학적 분해능은 좀처럼 개개의 수소 원자들을 분석하기에 충분하지 않으며 NMR 커플링 상수들을 결정하는 현재의 방법들은 대형 단백질들에는 적용할 수 없다(9). 이에 특정 측쇄들에 대한 이온화 상태를 통계적으로 특징화하기 위한 간접적인 증거가 필요하게 된다. 수소 결합 분석은 양성자첨가 상태를 추론하는 통상적인 방법이다 (30). 그러나, 수소 결합의 결정은 잘-정의된 매개변수가 아니어서 가장 우수한 사례들에 대부분 밀리게 된다. 본 연구를 위해, 우리는 수소 결합을 정량하기 위하여 3.5 A 미만의 공여체-수용체 거리 측정 그리고 90 도 초과의 3점 각도를 사용한다 (31). 본 연구에 있어서, 잔기 H378은 예상되는 IMiD 결합 모티프에 관여하므로 이에 면밀한 주의를 기울여야 한다. 본 연구에서 사용된 6개 중 4개의 CRBN 결정학적 구조는 리간드의 카르보닐 산소와 배위된 H378 δ-질소를 보여주는 것으로 보인다. 이는 수소 결합, 그리고 H378 δ-질소는 양성자화되어야 한다는 추정을 사실로 받아들이게 한다. 유감스럽게도, 연구들은 보고된 구조들이 반드시 가장 안정한 이성질체 또는 통계적으로 중요성이 있는 토토머 상태를 묘사하는 것은 아님을 밝힌 바 있다 (30, 32). 이러한 문제를 보다 자세히 살펴보기 위하여, 평형된 hCRBN 시스템에서 얻은 대표적인 구조를 사용하는 별도의 시스템을 이용하여 이러한 특정 잔기의 대체 양성자첨가 상태를 조사하였다. 시뮬레이션 전과 후의 PROPKA 분석은 또한 양성자첨가된 H378 δ-질소에 대한 추정을 확증한다. 이에, 모든 MD 시스템들을 양성자화된 중성 H378 δ-질소를 사용하여 생성하였다.
화학적 방법들의 상세
tert -뷰틸 (2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)카르바메이트 (1)의 합성:
Figure 112018112466418-pct00315
레날리도마이드 (259 mg, 1 mmol) 및 Boc2O (218 mg, 1.1 mmol)를 밀봉관에서 THF (1 mL)에 혼합하고 60 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 다음 날, Boc2O (110 mg, 0.5 당량), THF (1 mL), 및 DMF (0.5 mL)를 추가하고 용액을 120 ℃에서 하룻밤 동안 추가 교반하였다. 물 (20 mL)을 추가하고 혼합물을 음파처리하였다. 침전물을 여과시키고, 물 (10 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 생성된 고체를 EtOH/EtOAc/헥세인으로 배산(tritμrate)시키고 여과하여, 원하는 생성물이 회백색 고체로 제공되었다 (258 mg, 72%). Mp: 196-198 ℃. HPLC-MS (ESI+): m/z 741.3 [(100%, 2M+Na)+], 719.4 [(40%, 2M+H)+], 360.2 [(90%, M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.00 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 6.8, 1.7 Hz, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 5.10 (dd, J = 13.3, 4.7 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.95-2.83 (m, 1H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.40-2.26 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.46 (s, 9H). 화합물 1은 종래에 보고되어 있었다 [1].
tert -뷰틸 (2-(1-메틸-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)카르바메이트 (2): DMF (0.8 mL)에서 1 (100 mg, 0.278 mmol) 및 K2CO3 (38 mg, 0.278 mmol)의 혼합물에 메틸 아이오다이드(0.017 mL, 0.278 mmol)를 아르곤하에 실온에서 적가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 추가하고 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 노란색 오일을 EtOAc에서의 헥세인 (80% 내지 100%)으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2)로 정제하여 표제 화합물이 백색 고체로 제공되었다 (40.37 mg, 39%). Mp: 192 ℃ (dec). HPLC-MS (ESI+): m/z 741.3 [(100%, 2M+Na)+], 719.4 [(40%, 2M+H)+], 360.2 [(90%, M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.20 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 6.5, 2.3 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 5.16 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.40-2.27 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
3-(4-아미노-1-옥소아이소인돌린-2-일)-1-메틸피페리딘-2,6-다이온 (3 또는 N 1-메틸-레날리도마이드): 2 (35 mg, 0.093 mmol)를 다이옥세인에서의 4 M HCl (0.5 mL)에서 실온에서 3.5 h 동안 교반하였다. 백색 현탁액을 감압하에 농축시키고 생성된 고체를 DCM/헥세인에서 배산시키고, EtOAc 및 헥세인 (각 10 mL)으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물이 옅은 노란색 플레이크로 제공되었다 (21.81 mg, 75%). Mp: 207 ℃ (dec). HPLC: 99% [t R = 11.6 분, 10% MeOH, 90% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 13.4, 4.7 Hz, 1H), 5.20-4.80 (br s, 2H, D2O 진탕시 사라짐 ), 4.28 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.05-2.91 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.39-2.25 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H). HPLC-MS (ESI+): m/z 569.2 [(30%, 2M+Na)+], 274.2 [(100%, M+H)+]. LC-MS (ESI+): 569.2 [40%, (2M+Na)+], 296.1 [100%, (M+Na)+]. HRMS (ESI+): C14H15N3O3 (M+H)+ 에 대한 m/z 계산값 274.1186, 측정값 274.1176.
WT 및 돌연변이 CRBN의 단백질 생성에 대한 상세: 인간 TBD (aa 317-425)을 코딩하는 유전자를 합성하여 GeneArt® Gene Synthesis사 pGEX-6P-1 벡터의 BamHI-NotI 제한 부위들에 서브클로닝하였다. 유전자를 바람직한 대장균 코돈을 이용하는 침묵 돌연변이로 조작하였다. 중합효소 연쇄 반응을 사용하여 TBD E377V, V388I, H378A 및 W380A 돌연변이를 수행하였다. 사용된 프라이머들은 각각 5'-CCAGTCTGTGTTGTAAACAGAGCCAAGAAACC-3' (서열 번호:1) 및 5'-GGTTTCTTGGCTCTGTTTA CAACACAGACTGG-3' (서열 번호:2); 5'- GGTTATGCATGGACCATCGCACAGTGTAAAATTTGTGC-3' (서열 번호:3) 및 5'-GCACAAATTTTACACTGTGCGATGGTCCATGCATAAC-3' (서열 번호:4), 5'- CGTCCGAGCACCGAAGCAAGCTGGTTTCCGGGTTATGC-3' (서열 번호:5) 및 5'- GCATAACCCGGA AACCAGCTTGCTTCGGTGCTCGGACG-3' (서열 번호:6); 및 5'-CGAGCACCGAACATAGCGCGTTTCCGGGTTATGCATGG-3' (서열 번호:7) 및 5'-CCATGCATAACCCGGAAACGCGCTATGTTCGGTGCTCG-3' (서열 번호:8)이었다. 시퀀싱하여 돌연변이를 확인하였다. 후속 단백질 발현을 위해 재조합 DNA 플라스미드를 대장균 Rosetta™ 2(DE3)pLysS 컴피턴트 세포 (EMD Millipore, Billerica, MA)로 형질전환시켰다. 다음과 같이 PreScission 프로테아제 단백질분해 부위와 결합된 GST-태그된 TBD 단백질을 발현시키고 정제하였다: 새로 형질전환된 세포들 중 하나의 콜로니를 100 μg/mL의 암피실린 (Sigma-Aldrich)을 내포하는 5 mL의 Luria-Bertani (LB; Thermo Fisher Scientific) 배지에서 37 ℃에서 16 h 동안 배양하였다. 그 후 1 mL의 배양물을 사용하여 100 μg/mL 암피실린을 보유한 25 mL의 Terrific Broth-포스페이트 배지 (TB; Thermo Fisher Scientific)를 37 ℃에서 16 h 동안 접종하였다. 다음으로 배양물을 50 μM ZnCl2 (Sigma-Aldrich)로 보충된 1.5 L의 TB 배지로 옮겼다. 생성된 배양물을 250 rpm에서 연속 진탕하면서 0.70의 OD600 까지 접종한 후, 아이소프로필-β-D-싸이오갈락토피라노사이드 (IPTG; 0.5 mM 최종 농도; Thermo Fisher Scientific)를 사용하여 유도하였다. 세포들을 16 ℃에서 20 h 동안 배양하고 6000 rpm에서 30분 동안 원심분리하여 수집하였다. 세포들을 50 mM Tris (pH 8.0; Sigma-Aldrich), 500 mM NaCl (Thermo Fisher Scientific), 1 mM TCEP (Sigma-Aldrich), 0.1% Triton X-100 (Sigma-Aldrich), 10 μM ZnCl2 (Acros Organics, Thermo Fisher Scientific) 및 프로테아제 억제제 칵테일 (Roche)에서 음파처리하여 용해시켰다. 다음으로 단백질을 50 mM Tris (pH 8.0), 500 mM NaCl, 1 mM TCEP, 및 10 μM ZnCl2로 예비-평형처리되고, 10 mM 환원 글루타티온 (Sigma-Aldrich)을 부가한 동일한 완충액으로 용리된 글루타티온-세파로즈 매트릭스 (GE Healthcare Life Sciences, Pittsburgh, PA)를 사용하여 AKTA Explorer 또는 AKTA Purifier (GE Healthcare Life Sciences)에서 친화 크로마토그래피로 정제하였다. 상이한 분획들에서의 단백질 순도는 SDS-PAGE로 결정하고 가장 우수한 분획들을 한 곳에 모았다. PreScission 프로테아제를 사용하여 4 ℃에서 4 h 동안 소화(digestion)시킴으로써 모인 GST-TBD 분획들로부터 GST를 절단시켰다. GST 친화 크로마토그래피를 두번째 실시하여 생성된 소화물로부터 GST를 제거하였다. Superdex 75 컬럼 (GE Healthcare Life Sciences)에서 크기-배제 크로마토그래피로 단백질들을 추가 정제하였다. >90% 순도를 가진 분획들을 모으고, 초미세여과 (10K Amicon 관, EMD Millipore)로 농축시키고 -80 ℃에서 보관하였다.
결과
면역조절 화합물들에 대한 마우스 세포의 기능적 내성. 면역조절 약물-유도된 IKZF1 및 IKZF3의 유비퀴틴-매개 분해 (11)는 항-CD28 공동자극의 부재시(19-24) T 세포 활성을 늘려 IL-2 생성 (18)을 증가시키기에 충분한 것으로 보인다. T 세포 수용체 (TCR)를 가교결합시켜 세포내 신호 전달을 유발하기 위하여 항-CD3ε 항체로 자극시킨 레날리도마이드-처리된 인간 T 세포들에서, IL2 mRNA (도 4A) 및 단백질 (도 4B)의 수준 (24, 25)은 DMSO-(비히클) 처리된 세포들에 비해 유의하게 증가되었다. 비히클 또는 10 μM 레날리도마이드로 예비처리한, 정제된 인간 (도 3A, 3B) 및 마우스 T 세포 (도 3C, 3D)를 비교시, 오직 인간 T 세포들만이 0.01 - 10 μM 범위 용량의 항-CD3ε를 사용하여 ± 항-CD28 항체를 자극시 예상했던 레날리도마이드-유도된 IL-2 증가(도 3C-3D 및 도 4C-4D)를 보여주었다. 또한, 전술한 다발 골수종 세포주에서의 구조 및 기능적 연구에서 예상한 바와 같이, IKZF1은 마우스 T 세포에서 레날리도마이드로 처리 후 전혀 영향을 받지 않았음에 비해 인간 세포들에서는 거의 완전히 고갈되었다 (도 3E) (10, 11).
탈리도마이드, 레날리도마이드 및 포말리도마이드의 항증식 효과는 CRBN 발현 수준에 따라 다르게 보고되었다(26-28). 인간 다발 골수종 세포주 Μ266, H929, MM1.S, 및 OPM2는 CRBN 수준이 상이하였으나 (도 5A), 모두 면역조절 화합물에 대한 시간-의존 감수성을 보여주며, 포말리도마이드 및 레날리도마이드의 IC50 용량은 각각 0.05 내지 0.61 μM 그리고 7.00 내지 16.04 μM이다 (도 5B-5E, 도 6). 대조적으로, 마우스 다발 골수종 세포주 5TGM1은 면역조절 화합물의 억제 효과에 대해 매우 내성이었으나 (도 5F) CRBN은 인간 MM1.S 골수종과 유사한 수준으로 발현되었다 (도 14도 참고). 이들 4개 세포주들을 이용한 성장 억제 분석에서, 탈리도마이드는 최대 200 μM의 용량에서 조차 억제 기능을 전혀 보이지 않았다 (도 5E, 5F 그리고 데이터는 도시되지 않음).
CRBN의 탈리도마이드 결합 도메인은 보존된 면역조절 화합물 결합 모티프를 가진다. 결정 구조에 기초하여 볼 때, 면역조절 화합물들은 CRBN의 C-말단에 위치한 탈리도마이드 결합 도메인 (TBD) 내부의 보존된 포켓에 결합한다 (도 7A)(15, 16). 이들 상호작용은 수소 결합, 방향족 사중극자, 및 반 데르 발스 (VDW) 상호작용에 의해 결정된다. 탈리도마이드, 레날리도마이드, 및 포말리도마이드 각각과의 복합체에서 CRBN의 X-선 결정 구조 분석 [인간 (hCRBN), 마우스 (mCRBN) 및 닭 (gCRBN)] (도 7A)은 무시할만한 수준의 억제제 포즈들 간 평균 제곱근 편차 (RMSD)의 변화를 보여준다. 그러므로, 유도 적합에 의해 유발된 마우스와 인간 CRBN 사이의 약물 상호작용에 있어서의 가능한 차이, 단백질 유연성, 또는 결정 인공물을 알아보기 위하여 CRBN과의 복합체에서 면역조절 화합물들의 분자 결합 역학에 관한 면밀한 이론적 조사가 수행되었다.
분자 동역학 (MD)을 위하여, DNA 손상-결합 단백질 1 (DDB1)과의 복합체에서 hCRBN (PDB 4TZ4)(15) 및 gCRBN의 결정 구조 시뮬레이션 (PDB 4TZC 및 4TZU)(15)이 사용되었다. mCRBN의 결정 구조 (PDB 4CI1, 4CI2, 및 4CI3)(16)는 단량체이고 TBD만을 내포하도록 절삭되며 (hCRBN 및 gCRBN에 대한 380개 결정 잔기들과 비교하여 108개의 결정 잔기들) 컴퓨터 모델링에 적합하지 않다. 마우스 CRBN에서 종-특이적 아미노산 차이는 C366S, E377V 및 V388I를 포함한다. 그러므로, 샘플링을 더욱 증가시키고 이들 잔기들의 임의의 구조적 의존성을 결정하기 위하여, 평형을 이룬 대표 구조의 본래 hCRBN 서열을 마우스 서열에 대해 돌연변이시켰다. hCRBN 시스템으로부터 개발된 mCRBN 유사체 및 hmCRBN 하이브리드는 최소한의 입체형태 편차를 가지는 mCRBN의 결정 리간드 포즈들 (PDB 4TZC 및 4TZU)을 재생성할 수 있으며 (도 7C) 모델링을 목적으로 사용되었다. 모델과 화합물들 사이에 결합 방식들은 상이한 것으로 보이지 않는데, 왜냐하면 , X-선 결정 결합 포즈들 (표 2)과 MD-후 평형 모델 사이의 RMSD 계산값들에 있어서 유의한 차이가 존재하지 않기 때문이다 (도 7B 및 7C). 유도 적합 도킹 (IFD) 또한 모델과 화합물들 사이의 결합 친화력에 있어서 차이가 관찰되지 않음을 예측한다 (표 2). 모든 포즈들은 1.8 Å RMSD 범위내에 있는데, 이 값은 IFD 프로토콜에 대해 예상된 역치이다 (29).
hCRBN의 Val388은 면역조절 화합물 결합시 CK1α를 동원시킨다(10). 그러나, Val388의 측쇄는 면역조절 약물로부터 > 6 Å 떨어져 있으므로, 상기 약물들에 대한 결합 친화력을 변화시키지는 않을 것이다. 제 2의 뚜렷한 아미노산은 Glu377이고, 마우스에서는 Val379이며, 레날리도마이드의 아미노 그룹과 약한 수소 결합을 형성할 수 있다. 그러나, MD 시뮬레이션의 수소 결합 분석 (도 8)은 결합되는 면역조절 약물과 이 잔기 사이에 최소한의 상호작용이 발생하며, 이는 주로 결합 부위에서 떨어져있는 하전된 카르복실 모이어티에 힘을 가하는 골격 이면 변형(strain)으로 인한 것임을 암시한다.
Figure 112018112466418-pct00316
a 포즈 RMSD는 비교를 위해 PDB 4CI1을 사용하여 계산하였다.
b 포즈 RMSD는 비교를 위해 PDB 4TZC를 사용하여 계산하였다.
c 포즈 RMSD는 비교를 위해 PDB 4TZ4를 사용하여 계산하였다.
d 포즈 RMSD는 비교를 위해 PDB 4CI2를 사용하여 계산하였다.
e 포즈 RMSD는 비교를 위해 PDB 4CI3를 사용하여 계산하였다.
f 포즈 RMSD는 비교를 위해 PDB 4TZU 를 사용하여 계산하였다.
면역조절 화합물 결합은 마우스 및 인간 CRBN에서 기능적으로 보존된다. 마우스 CRBN-TBD에서 Val380 (Glu377에 상응함) 및 Ile391 (Val388에 상응함)에서의 종-특이적 아미노산 차이 (도 9A)는 구조 또는 상응하는 면역조절 약물 결합 상호작용에 전혀 관계가 없는 것으로 보인다 (도 9B, 9C). 이러한 두 개의 비-보존된 아미노산들의 결합 친화력에 대한 효과를 테스트하기 위하여, 재조합 인간 TBD를 발현시키고 마우스 변이체로 돌연변이시켰으며, 면역조절 약물 결합에 대하여 두 개의 별도 분석법, 고유 트립토판 형광 분석법 (IF) 및 등온 역가측정 열량측정법 (ITC)으로 분석하였다. C366S 아미노산 돌연변이는 면역조절 약물 결합 포켓으로부터 20 Å 이상 떨어져 있기 때문에 결합 분석법에서 연구하지 않았다. TBD 모티프 (잔기 319-425)를 대장균에서 발현시켰다 (도 9A, 도 10A). TBD는 약물 상호작용 부위로부터 ~18 Å에 위치한 하나의 아연 이온 (15, 16)에 배위결합하는 네 개의 시스테인 잔기들 (Cys323, Cys326, Cys391 및 Cys394)에 의해 구조적으로 안정화된다. 아연의 역할에 대해 이해하기 위하여, TBD의 CXXC 도메인에서 돌연변이들을 또한 생성하였다. 이러한 시스테인 잔기들 중 어느 하나의 돌연변이는 봉입체에 응집된 불용성 단백질을 생성하였다 (도 10). 이는 Zn2+ 이온 배위의 손실로 인한 미스폴딩을 나타낸다. 부적절한 폴딩 또는 탈안정화를 배제시키기 위하여, 발현된 모든 재조합 CRBN-TBD 단백질들의 정제된 단백질에 대한 진콘 분석 (13)을 실시하였다. 이러한 분석결과 TBD 재조합 단백질에 결합되는 Zn2+의 화학양론적 비율은 1:1로 나타났다 (도 10C-10F). 더욱이, 적절한 폴딩과 일치하는 단백질 2차 구조 또한 원편광 이색성을 사용하여 명확해졌다 (데이터 도시되지 않음). 놀랍게도, IF (도 9D-9G) 및 ITC (도 9H-9K, 도 13) 분석결과 모두는 야생형, E377V, V388I, 및 E377V/V388I (hm)-CRBN-TBD에 대한 결합에서 테스트된 각 화합물에 대하여 평형시 유사한 K D 값을 나타내었다 (표 1).
결합 포켓 잔기들의 영향을 평가하기 위하여, 두 개 잔기들의 Ala 돌연변이를 생성하였다 (도 9B, 9C) (7, 26, 27). Trp380A 돌연변이는 리간드 상호작용을 완전히 제거하였다. Trp380와의 H-결합 형성 및 소수성 상호작용은 면역조절 약물 결합에 중요하다. 대조적으로, 면역조절 화합물들에 대한 H378A의 결합 친화력은 야생형 단백질과 유사하였는데 (표 1), 이는 돌연변이만으로는 단백질-리간드 상호작용에 영향을 주지 않음을 나타낸다. His378이 글루타르이미드 고리에 두 개의 H-결합을 형성사지만 (도 9C), 이러한 잔기를 Ala로 돌연변이시키는 것은 결합에 영향을 주지 않았다. 이는 글루타르이미드 고리의 -NH 그룹에 대해 H-결합을 형성할 수 있음을 암시할 수 있다. 면역조절 약물 결합에서 His378 측쇄의 역할을 추가로 탐색하기 위하여, 우리는 CRBN-TBD에 대한 레날리도마이드의 결합 친화력을 ITC로 측정하는 pH-의존성 연구를 수행하였다. pH 4.5, 5.5, 6.5 및 7.5에서 측정된 K D 값들은 각각 21.4 ± 3, 23.7 ± 8, 23.8 ± 7 및 11.3 ± 2 μM 이다. 그러므로, His378 이미다졸 그룹의 양성자첨가 및 탈양성자화는 TBD에 대한 면역조절 약물 결합에 영향을 전혀 주지 않는다. CRBN-TBD에 대한 면역조절 화합물 결합에 관하여 보다 잘 이해하기 위해, 우리는 음성 대조로 N-메틸-레날리도마이드를 합성하였는데, 이 화합물에서 글루타르이미드 고리 내 메틸 그룹이 결합 포켓에서의 입체 장애를 유발하는 것으로 예상된다 (도 12). 예상한 바와 같이, N-메틸-레날리도마이드는 두 가지 방법들 모두를 사용하였을 때 CRBN-TBD에 대한 결합을 전혀 보이지 않았다.
마지막으로, DDB1와의 복합체에서 CRBN-TBD 및 전장 CRBN의 결합 친화력을 ITC를 사용하여 레날리도마이드와 비교하여, TBD 밖에 있는 잔기들의 영향을 평가하였다. 전장 CRBN-DDB1 복합체는 0.64 μM ± 0.24 μM (pH 7.0)의 K D 값을 보여주었다 (도 13A). 이러한 친화력은 형광 편광 (FP)-기반 분석을 사용하여 측정한 공개된 데이터와 유사하다 (32). 더욱이, 이러한 결과들은 상기 단백질 복합체 내에서의 하나의 결합 부위와 일치한다. 이러한 생각에 대한 뒷받침으로, N-메틸-레날리도마이드는 CRBN-DDB1 복합체 상호작용에 지장을 주었는데 (도 13B), 이는 이러한 복합체-약물 상호작용이 TBD의 소수성 결합 포켓에 의해서만 매개됨을 나타낸다. 흥미롭게도, CRBN-TBD에 대한 레날리도마이드의 결합 친화력은 전장 CRBN-DDB1 복합체보다 약 30-배 더 낮다. 더욱이, 전장 CRBN 및 CRBN-TBD는 각각 발열 및 흡열 반응을 가진다. 그러므로, 전장 단백질 내 잔기들은 결합 포켓에서 단백질-리간드 상호작용을 증가시키는 것으로 보인다.
마우스 세포들에서 획득되는 유비퀴틴-근접성 결찰은 마우스 및 인간 CRBN의 보존된 기능을 구현한다. dBET1 및 N-메틸-dBET1 (N-메틸-Len의 결과에 기초하여 음성 대조로 사용됨)의 구조들을 도 14A에 제공하며 세레브론 및 BET 표적 그룹들을 보여준다. IF (도 14B)를 사용하여, CRBN-TBD에 대한 dBET1의 결합 친화력은 레날리도마이드와 유사한 것으로 나타난 반면, 예상한 바와 같이, JQ1 단독은 CRBN-TBD에 결합하지 않는다. 글루타르이미드 고리에서 dBET1의 메틸화는 이러한 유사체의 결합이 TBD 소수성 결합 상호작용에 의해 매개되며 이는 고전적인 면역조절 화합물들과 유사함을 확증한다. 그 후 일차 마우스 T 세포의 JQ1 처리를 테스트하였으며 기능을 가짐을 확인하였다 (도 15A-15D). c-Myc mRNA (도 15A)의 억제, 중요한 c-Myc 표적 분자 CD98의 표면 발현 감소 (도 15B), 손상된 생존력 (도 15C) 및 증식 (도 15D)은 BRD4가 이들 세포들에서 적합한 표적임을 확증한다. 활성화된 인간 T 세포들에서 dBET1의 기능을 규명하기 위하여, 결과들을 도 14C에 도시한다. dBET1 처리 후 상대 생존력은 DMSO 및 JQ1 모두에 비해 감소된다. 그러므로, 성장 억제 효과는 이종이작용기성 접합에 의해 향상된다. 예상한 바와 같이, 레날리도마이드 및 포말리도마이드는 증식을 증가시킴에도 불구하고 생존력에 전혀 영향을 주지 않는다 (도 14C, 도 4 및 데이터 도시되지 않음). 항-CD3 + 항-CD28로 활성화된 정제된 Crbn +/+ 및 Crbn -/- 마우스 T 세포를 사용하여, 우리는 dBET1이 생존력을 억제하고 c-Myc 표적 CD98을 발현시키는 세포들의 백분율을 감소시킴을 보여준다 (각각 도 14D 및 14E). dBET1 처리에 대한 차별화된 반응은 Crbn +/+ 와Crbn -/- T 세포들 사이에서 명확하게 관찰되는데, 이는 보다 낮은 용량에서의 반응이 CRBN-의존성임을 나타낸다. 다음으로 마우스 및 인간 CRBN의 근접성-연관된 유비퀴틴 접합 기능을, 인간 T 세포들, Crbn +/+ 및 Crbn -/- T 세포들에서 (도 14F, 14G) 그리고 dBET1으로 처리된 인간 MM1.S 및 마우스 5TGM1 다발 골수종 세포들에서 (도 15E) 확인하였다. BRD4 단백질 및 c-Myc 발현은 모든 세포 유형들에서 dBET1 처리에 의해 두드러지게 억제되었다 (도 15). 더욱이, 활성화된 마우스 T 세포에서, BRD4 단백질 수준의 감소는 dBET1에 반응하여 CRBN-의존적이지만, JQ1 후 CRBN에 의존하지 않는 단백질 발현에 있어서의 약간의 감소가 존재한다 (도 14F). 놀랍게도, dBET1에 대한 기능적 반응은 M-dBET1과의 배양에 의해 역전되는데, 이는 인간 T 세포들 또한 CRBN-TBD의 소수성 포켓에 의하여 매개되는 상호작용을 통해 반응함을 보여주는 것이다. 그러므로, 마우스 및 인간 BRD4는 CRBN-의존성 과정을 통한 분해를 성공적으로 표적한다.
논의
CRBN의 탈리도마이드-결합 도메인 (TBD)에서의 다양한 약물 대사 (30) 및 약간의 일차 서열-관련 차이 (10)가 면역조절 화합물들의 종-특이적 약리학적 활성을 설명하기 위해 제안된 바 있다. 분자 동역학 (MD)을 사용하여, 마우스 대 인간 CRBN 결정 구조에서 최소한의 입체형태 편차 또는 변동이 관찰되었고, 그에 따라, 결정 및 MD 평형된 구조들 모두에 대한 경직성의, 유도 적합, 그리고 양자 편광 가상 도킹은 탈리도마이드, 포말리도마이드, 또는 레날리도마이드의 이론적 결합 에너지에 있어서 또는 포즈 위치들에 있어서 정량적 차이를 전혀 보여주지 않았다.
ITC 및 형광-기반 경험적 결합 분석법을 사용하여, 우리는 마우스 CRBN에 대한 탈리도마이드 및 다른 면역조절 화합물들의 해리 상수가 인간 CRBN과 유사함을 규명하며, 이는 레날리도마이드와의 복합체에서 인간 CRBN-DDB1의 결정 구조 분석 결과와 일치한다 (pdb 코드: 4CI2, 4TZ4)(15, 16). 인간 TBD (aa 317-425)와의 복합체에서 면역조절 화합물들의 K D 값은 μM 범위에 있으며, 이는 C. 엘레간스 (C. elegans) 및 마그네토스피릴룸 그리피스월던스 (Magnetospirillum gryphiswaldense)의 값과 유사하다(14). W380A 소수성 결합 포켓 돌연변이는 결합을 완전히 제거하였는데, 이는, 기존에 제시된 바와 같이 (15), 이것이 중요한 결합 포켓 잔기들 중 하나임을 확증한다. 이러한 결과는 또한 Trp380이 리간드 상호작용에 있어서 다른 잔기들 (Trp386, Trp400 및 Phe402)과 상승작용적으로 기능하기 위해 소수성 케이지에 필수적임을 암시한다.
놀랍게도, ITC로 측정시 레날리도마이드에 대한 결합 친화력에 있어서 CRBN-DDB1 복합체와 CRBN-TBD 단백질 간의 두드러진 차이가 존재한다. 전장 CRBN-DDB1의 입체형태 변화는 레날리도마이드 결합시 발생하며, 이는 △H 및 △S 값의 차이로 알 수 있다 (도 13). TBD 결합 포켓의 경직성에도 불구하고, TBD 구조체에 없는 CRBN의 N-말단 도메인은 리간드 결합에 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. 실제로, X-선 결정 구조는 면역조절 약물에 대한 CRBN 친화력에 영향을 미치는 잔기들이 TBD 밖에 존재함을 나타낸다 (도 13F). 레날리도마이드와의 복합체에서 전장 CRBN의 결정 구조를 보다 면밀히 관찰한 결과 잔기들 Asn351, Pro352, 및 His353으로 구성된 TBD 내의 무질서한 루프는 레날리도마이드의 상호작용을 더욱 안정화시킴을 보여준다. Asn351은 레날리도마이드에 대한 수소 결합을 형성하고 Pro352와 His353 모두는 면역조절 약물의 방향족 계와 소수성 상호작용을 형성한다 (도 13E). 중요한 것은, 이러한 루프 내 잔기들은 인간 및 마우스 CRBN에서 동일하지만 (도 9A) 마우스 TBD의 결정 구조에는 존재하지 않는다는 것이다. 이러한 루프는 고도로 구조화되지 않은 동역학적 영역에 존재하고 결과적으로 좋지 않은 마우스 구조의 전자 밀도를 초래할 수 있다. 종합하면, 상기 결과들은 N-말단 잔기들이 이 영역을 안정화시키고, 레날리도마이드 및 다른 면역조절 약물에 대한 결합 친화력을 강화시킴을 제시한다. 대안적으로, TBD 밖의 다른 잔기들은 이러한 루프를 안정화시킬 수 있었다. 또한, CRBN의 LON 도메인에 위치한 Gln100의 측쇄는 His378의 ε2NH 그룹에 대하여 약한 수소 결합 상호작용을 형성한다. 이는 결과적으로 His378의 δ1NH를 레날리도마이드에 대한 수소 공여체로 위치시킨다. 이는 전장 CRBN 단백질에 대한 면역조절 약물의 보다 높은 결합 친화력을 설명할 수 있으며 TBD 구조체를 사용한 H378A 돌연변이 결과들을 설명할 수 있다. dBET1 및 모든 면역조절 약물에 존재하는 보존된 글루타르이미드 고리에 대한 결합에 있어서 이들 구조적 도메인들의 중요성에 기초하여, 우리는 생체내에서 이러한 리간드 상호작용의 기능적 기여도를 평가함에 유용한 N-메틸 유도체들을 합성하였다
이들의 기형발생 가능성에도 불구하고(31), 탈리도마이드 및 면역조절 화합물들은 다발 골수종 (32), 염색체 5의 체세포 획득 결실 (del5q MDS)과 연관된 골수형성이상 증후군 (MDS)(33) 및 B 세포 악성종양 (9, 34, 35)에 대한 승인된 치료제이다. 항암제와 같이, 면역조절 화합물들은 종양 세포 생존에 대한 내인적 효과를 통해 (36, 37) 그리고 선택 단백질 기질들의 분해에 관여하는 (7, 8, 39-41), T 세포 및 자연 살해 (NK) 세포들의 항종양 면역 강화작용에 대한 외인적 효과를 통해 (34, 38) 작용하는 것으로 보인다. 이들 약물들이 인간, 닭 및 제브라피쉬에서 사지 기형을 그리고 마우스에서는 그러하지 않은 인간에서의 항-신생물 활성을 유도하는 메커니즘은 CRBN에 의존적인 것으로 보인다.
면역조절 약물에 결합시, CRBN은 전사 인자 IKZF1 및 IKZF3 (7), 및/또는 카세인 키나제 1α (CK1α)(11)를 비롯한 몇 가지 기질들의 파괴를 유도한다 . T 세포들에서, IKZF-군 전사 인자는 IL2 전사를 재억압하여 IKZF 단백질들의 유비퀴틴-매개된 파괴가 T 세포들의 활성화를 유도하게 하며, 이는 도 3에 도시된 데이터와 일치한다 (11, 42). X-선 결정학 및 생화학적 분석결과에 기초하여, 마우스 CRBN에서 하나의 비-보존된 아미노산, Ile391 (인간 CRBN에서 Val388에 상응함)은, 레날리도마이드의 용매 노출 표면인, CRBN의 317-442 잔기들과 CK1α 사이의 경계면을 차단한다(10, 11). 또한, 면역조절 화합물들에 고유하게 내성인 BaF3 마우스 림프종 세포주를 사용하여, 인간 CRBN의 강제 발현은 IKZF1 및 CK1α 분해 모두를 복구하고 약물-유도된 골수억제를 유도하기에 충분하였다 (10). 그러나 닭의 CRBN은 마우스와 동일한 아미노산 잔기, Ile391을 가지지만, 탈리도마이드에 대한 약물 감수성을 보여줌을 주목하는 것이 중요하다(43).경증의 상염색체 열성 비-증후군성 지능 장애 (ID)에서 처음으로 확인된 CRBN(12)은 생리학적 기질을 잘 정의하지 못했다. 여전히 고전적인 면역조절 약물은 CRBN과 협력하여 생물학적 효과에 기여하는 내인성 기질을 대체할 수 있는 가능성이 있다.
본 연구에서, 우리의 데이터는 인간 및 마우스 CRBN이 동일한 결합 친화력 및 메커니즘을 공유할 수 있음을 나타낸다. 우리는 dBET1이 마우스 세포들에 유입하고 이들 세포들에서 안정하며, 마우스 CRBN에 결합하고, CRBN-의존 방식으로 특이적 단백질 표적들의 분해를 유발한다는 결론에 이르렀다. 또한, 인간 및 마우스 CRBN의 TBD는 면역조절 화합물들에 대해 유사한 친화력 및 결합 방식을 가진다. Crbn -/- T 세포들을 이용한 우리의 데이터에 기초하여 볼 때, BRD4의 dBET1-연관 분해는 전적으로 CRBN에 의존적이다. 그러므로, 내인성 E3-유비퀴틴 연결효소 활성 및 CRBN을 내포하는 DDB1-CUL4A 유비퀴틴 연결효소 복합체의 어셈블리(assembly)는 마우스를 비롯한 척추동물 계통 전반에 걸쳐 기본적으로 보존되며, 이러한 결과는 Ile391이 오직 일부 표적들에, 그리고 가능하게는 고전적인 면역조절 분자들과의 관계에서만 영향을 미침을 제시하는 것이다(10, 11). CRBN의 고도의 보존성과 함께 이러한 관찰 결과는, 어떠한 선택적인 압력이 4억년에 걸쳐 CRBN의 전반적인 구조 및 기능을 유지하여 왔음을 나타내는 것이다. 더욱이, PROTAC 분자들에 의해 표적되는 다른 기질들은 CRBN-지시된, 쿨린-RING E3 연결효소-매개된 폴리유비퀴틴화 되기 쉬운 활성 입체형태를 채택할 수 있는 것으로 보인다. PROTAC 감수성에 대한 기질 제한 또는 입체형태 규제는 연구된 바 없다. 그러나 바이러스 감염 분야에서 (44) B형 간염 바이러스 DNA 복제의 조절 (45) 및 인간 면역결핍 바이러스-1 (HIV-1) 감염성 (46)에서 DDB1의 역할을 비롯한 숙주 단백질들을 비정상적으로 분해하는 쿨린-E3 연결효소의 전용은 잘 연구되어 있다. 흥미롭게도, BRD4는 유두종바이러스 E2 유비퀴틴 조절을 제어하며, 이는 BRD4가 프로테오좀을 이용함으로써 단백질들을 조절하는 능력을 가짐을 (45) 제시한다. 많은 기질들은 감수성을 촉발시키기 위해 번역-후 변형을 필요로 하며, 세포질 및 핵 단백질들 모두는 분해를 위해 표적될 수 있다(44). 인간 면역결핍 바이러스-1 (HIV-1)의 경우, 아연-결합 영역인 Vif 단백질이 쿨린-군 구성원에 대한 선택성을 좌우한다(47). 그러므로, CRBN에서 아연 이온 배위 복합체는 CRBN에서 구조적 역할을 하며 일부 단백질들의 기질 동원에 참여할 수 있다. 중요한 것은, 우리의 연구가 CRBN의 연결효소 활성을 특이적 내인성 단백질들에 대해 재-지시하도록 설계된 PROTAC-계 화학적 분해제 및 다른 약물 분류들의 유도체를 전임상 개발하기 위해 실제로 마우스 플랫폼이 사용될 수 있음을 규명하였다는 것이다(1, 2, 5, 48-50). 설치류 및 마우스 종양 모델들에서 이러한 제제들의 독성학 및 기능적 테스트는 중요한 전임상 정보를 제공할 수 있다.
실시예 3: 화합물의 합성
Figure 112018112466418-pct00317
3-브로모피페리딘-2,6-다이온 (MA6-019): 본 화합물은 문헌에 따른 절차를 사용하여 제조되었다1. 밀봉된 반응 용기에서, 글루타르이미드 (2g, 17.68 mmol)를 클로로포름 아르곤 대기하에 건조 클로로포름에 용해시키고 Br2 (908.54 μL, 1 당량)를 실온에서 주사기로 추가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃ (오일조)에서 1h 동안 가열하고, 캡을 제거하고 실온에서 30분 동안 추가 교반하였다. 미정제 생성물을 증류시키고 갈색 고체를 SiO2 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다 (EtOAc-헥세인, 0%-100% 기울기 용리). 생성물이 백색 결정질 고체로 수득되었다 (0.93 g, 55%). HPLC-MS (ESI): m/z 192.0 [100%, (M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.92 (s, 1H), 4.63 (app t, J = 3.5 Hz, 1H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.72-2.70 (m, 1H), 2.68 - 2.66 (m, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H).
Figure 112018112466418-pct00318
방법 1: MA6-019 (1 당량) 및 상응하는 아민의 혼합물 또는 아민 하이드로클로라이드 (1 당량)를 건조 DMF 또는 THF에 용해시킨 후 다이아이소프로필에틸아민 (DIPEA) 또는 트라이메틸아민 (TEA) (2.1 당량, 달리 언급이 없는 경우)을 추가하였다. 반응 혼합물을 TLC 및/또는 HPLCMS로 보아 반응이 완결될 때까지 지시된 온도에서 교반하였다. 미정제 혼합물을 aq.NaHCO3 (~5 mL)로 희석하고 EtOAc (~10 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 감압하에 농축시켰다. 표제 생성물을 배산, SiO2 크로마토그래피 또는 역상 HPLC로 정제하였다.
Figure 112018112466418-pct00319
3-(3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-2,6-다이온 (MA6-136): 본 화합물은 방법 1의 일반 절차 (도식 1) (반응 온도 72 ℃, 용매 THF (0.5 mL), DIPEA (272 μL) 반응 시간 1.5 h)를 사용하여 MA6-019 (150 mg, 1 당량) 및 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 (99.1 μL, 1 당량)으로부터 베이지색 고체 (126 mg, 66%)로 수득되었다. SiO2 컬럼 크로마토그래피 (용리액: MeOH-DCM, 최대 10% MeOH)를 사용하여 정제를 실시하였다. Mp: 178 ℃ (dec). HPLC: 98% [t R = 8.3 분, 기울기 5-95% MeOH-물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.68 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.11-7.08 (m, 3H), 7.05-7.00 (m, 1H), 3.92 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 11.2, 4.4 Hz, 1H), 2.99 (dt, J = 11.5, 5.8 Hz, 1H), 2.88 (dt, J = 11.4, 5.4 Hz, 1H), 2.77 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.65-2.53 (m, 2H), 2.21-2.09 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 1H). HPLC-MS (ESI): m/z 245.2 [100%, (M+H)+]. LC-MS (ESI+): 245.1 [100%, (M+Na)+], 267.1 [40%, (M+Na)+]. HRMS (ESI+): C14H16N2O2 (M+H)+ 에 대한 m/z 계산값 245.1284, 측정값 245.1285.
Figure 112018112466418-pct00320
3-(7-하이드록시-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-2,6-다이온, (MA7-098). 먼저, PtO2 (28.27 mg, 0.01 mmol)와 함께 48 h 동안 아세트산 (5. 0 mL)에서 출발 물질 아이소퀴놀리놀 (100 mg, 0.68 mmol)의 수소첨가를 통해, MA7-073을 합성하였다 (도식 2). 용매를 증류시키고, 검은색의 끈끈한 생성물을 EtOAc 및 수성 NaHCO3을 사용하여 분획시켰다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 증류시키고, 미정제 생성물을 EtOAc/헥세인으로 배산시켜 MA7-073 (63 mg, 61%)이 베이지색 고체로 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.02 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.10 (brs, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 5.6 Hz, 2H). 일반 방법 1 (도식 1) (반응은 실온에서 실시되었음, 용매 DMF (1.5 mL), DIPEA (116 μL), 반응 시간 15 h)을 사용하여 MA6-019 (64.3 mg, 1 당량) 및 MA7-073 (50 mg, 1 당량)로부터 MA7-098이 백색 고체 (16 mg, 18%)로 수득되었다. SiO2 컬럼 크로마토그래피 (용리액: MeOH-DCM, 최대 12% MeOH)를 사용하여 정제를 실시하였다. HPLC: 93% [t R = 7.34 분, 기울기 5-95% MeOH-물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.6 (brs, 1H), 9.12 (brs, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 1H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.65-2.52 (m, 4H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.92- 1.88 (m, 1H); HPLC-MS (ESI): m/z 261 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00321
4-페닐-[1,3'-바이피페리딘]-2',6'-다이온 (MA7-081-2). 일반 방법 1 (도식 1) (반응은 실온에서 실시되었음, 용매 DMF (0.5 mL), DIPEA (181.4 μL) 반응 시간 ~16 h)을 사용하여 MA6-019 (100 mg, 0.52 mmol.) 및 3-페닐피페리딘 (83.9 mg, 0.52 mmol.)으로부터 본 화합물이 수득되었다. DCM: MeOH (기울기 용리, 최대 15% MeOH)로 SiO2 크로마토그래피한 후 순수한 MA7-081 (59 mg, 39%)이 베이지색 고체로 수득되었다. HPLC-MS는 2개의 부분입체이성질체를 보여주었다 (피크 체류 시간, t R = 6.86 및 7.04 분). 두 개 피크들 모두 HPLC-MS (ESI): m/z 273 (M+H)+를 보여주었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.44 (brs, 1H), 10.14 (brs, 1H), 7.37-7.28 (m, 5H), 4.57 (4.57, 1H), 3.25-3.16 (br m, 2H), 3.09-3.02 (brm, 2H), 2.71-2.65 (br m, 2H), 2.38-2.14 (m, 3H),.92-1.83 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 1H).
Figure 112018112466418-pct00322
4-페닐-1,3'-바이피페리딘-2',6'-다이온, (MA7-080). 일반 방법 1 (도식 1) (반응은 실온에서 실시되었음, 용매 DMF (0.5 mL), DIPEA (181.4 μL) 반응 시간 ~16 h)을 사용하여 MA6-019 (100 mg, 0.52 mmol.) 및 4-페닐피페리딘 (83.9 mg, 0.52 mmol.)으로부터 본 화합물이 수득되었다. EtOAc/헥세인을 사용하여 미정제 생성물을 배산시킨 후 순수한 MA7-080 (65 mg, 46%)이 베이지색 고체로 수득되었다. HPLC: 98% [t R = 9.8 분, MeOH:물 20:80 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.62 (s, 1H),7.30-7.15 (m, 5H), 3.45 (dd, J = 11.2, 4.4 Hz, 1H), 2.90-2.72 (m, 3H), 2.60-2.56 (m, 3H), 2.52 (m, overlapped with DMSO peak, 1H) 2.10-2.00 (m, 1H), 1.91-1.85 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.62-1.56 (m, 2H); HPLC-MS (ESI): m/z 273[100%, (M+H)+].
Figure 112018112466418-pct00323
3-(벤질아미노)피페리딘-2,6-다이온 (MA7-090). 일반 방법 1 (도식 1) (반응은 실온에서 실시되었음, 용매 DMF (0.5 mL), DIPEA (181 μL) 반응 시간 ~18 h)을 사용하여 MA6-019 (100 mg, 0.52 mmol.) 및 벤질아민 (56.89 μL, 0.52 mmol.)으로부터 본 화합물이 수득되었다. MeOH/DCM 기울기 용리 (생성물은 7% MeOH로 용리되었음)를 사용한 SiO2 크로마토그래피 후 순수한 MA7-090 (31 mg, 30%)이 오일로 수득되었다. HPLC: 97% [t R = 9.8 분, MeOH:물 10:80 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.73 (brs, 1H), 7.35-7.21 (m, 5H), 3.80 (s, 2H), 3.30-3.29 (m, overlapped with H2O peak, 2H), 2.74 (brs, 1H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 1H); HPLC-MS (ESI): m/z 219 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00324
3-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-2,6-다이온, (MA7-144-2). 일반 방법 1 (도식 1) (반응은 실온에서 실시되었음, 반응 시간 ~2 h)을 사용하여 MA6-019 (50 mg, 0.26 mmol.) 및 N-메틸피페라진 (434.7 μL, 3.91 mmol.)으로부터 본 화합물이 수득되었다. 수성 NaHCO3 (5 mL)를 반응 혼합물에 추가하고, 수득된 고체를 여과시켰다. EtOAc/헥세인으로 배산 후 순수한 MA7-144-2 (45 mg, 82%)가 회색 고체로 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.62 (brs, 1H), 3.31 (dd, overlapped with the 물 peak, 1H), 2.66-2.53 (m, 5H), 2.4-2.45 (m, 1H, overlapped with DMSO), 2.27 (br s, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 1H); HPLC-MS (ESI): m/z 212 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00325
3-[벤질(메틸)아미노]피페리딘-2,6-다이온 (MA6-132): 일반 방법 1 (도식 1) (반응 온도 72 ℃, 용매 THF, 반응 시간 ~16 h)을 사용하여 MA6-019 (150 mg, 1 당량) 및 N-메틸-1-페닐메탄아민 (94.7 mg, 1 당량)으로부터 본 화합물이 베이지색 고체 (126 mg, 66%)로 수득되었다. EtOAc/헥세인을 사용하여 미정제 생성물을 배산시켜 표제 화합물을 정제하였다. HPLC: 89% [t R = 8.0 분, 기울기 5-95% MeOH-물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.64 (s, 1H), 7.38-7.29 (m, 4H), 7.27-7.18 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.60 (dd, J = 12.1, 4.7 Hz, 1H), 2.61 (ddd, J = 17.5, 12.4, 5.4 Hz, 1H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.09 (qd, J = 12.5, 4.7 Hz, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 1H). HPLC-MS (ESI): m/z 233.2 [100%, (M+H)+]. LC-MS (ESI+): 255.1 [100%, (M+Na)+], 267.1 [40%, (M+Na)+]. HRMS (ESI+): C13H16N2O2 (M+H)+ 에 대한 m/z 계산값 233.12845, 측정값 233.12835.
Figure 112018112466418-pct00326
3-[(퓨란-2-일메틸)아미노]피페리딘-2,6-다이온 (MA6-122-1): 일반 방법 1 (도식 1)을 사용하여, DMF (1.0 mL) 및 DIPEA (1 당량) (반응 시간, 18 h)을 사용하여 62 ℃에서 MA6-019 (150 mg, 0.78 mmol) 및 퍼퓨릴아민 (104.4 μL, 1 당량)을 가열함으로써 MA6-122-1이 녹색 오일 (71 mg, 44%)로 수득되었다. SiO2 크로마토그래피 (용리액:MeOH-DCM, 0 내지 12% MeOH)를 사용하여 정제를 실시하였다. HPLC: 99% [t R = 11.0 분, MeOH:물 80:20, 0.1% TFA와 함께, 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.72 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 3.1, 1.8 Hz, 1H), 6.31 - 6.17 (m, 1H), 3.78 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.29 (s, 1H), 2.66 (brs, 1H), 2.53 - 2.49 (m, 2H), 2.03 (dq, J = 13.2, 4.9 Hz, 1H), 1.80-1.56 (m, 1H). HPLC-MS (ESI): m/z 209.2 [100%, (M+H)+]. LC-MS (ESI+): 231.0 [100%, (M+Na)+]. HRMS (ESI+): C10H12N2O3 (M+H)+ 에 대한 m/z 계산값 209.09207, 측정값 209.09190.
Figure 112018112466418-pct00327
3-[(피리딘-2-일메틸)아미노]피페리딘-2,6-다이온 (MA6-122-2): 일반 방법 1 (도식 1)을 사용하여, DMF (1.0 mL) 및 DIPEA (1 당량) (반응 시간, 18 h)을 사용하여 62 ℃에서 MA6-019 (150 mg, 0.78 mmol) 및 피리딘-2-일메탄아민 (79.56 μL, 1 당량)을 가열함으로써 MA6-122-1이 녹색 오일 (35 mg, 20%)로 수득되었다. SiO2 컬럼 크로마토그래피 (용리액: MeOH:DCM, 0 내지12% MeOH)를 사용하여 정제를 실시하였다. HPLC: 98% [t R = 12.7 분, 물 0.1% TFA, 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.76 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 5.4, 1H), 3.91 (brs, 2H), 3.39 (dd, J = 10.7, 4.9 Hz, 1H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.44 (t, J = 8.8, 1H), 2.10 (dd, J = 12.8, 4.9 Hz, 1H), 1.87 - 1.68 (m, 1H). HPLC-MS (ESI): m/z 220.2 [100%, (M+H)+]. LC-MS (ESI+): m/z 242.1 [100%, (M+Na)+], 220.1 [55%, (M+H) +]. HRMS (ESI+): C11H13N3O2 (M+H)+ 에 대한 m/z 계산값 220.1080, 측정값 220.1082.
Figure 112018112466418-pct00328
3-(6-아미노-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-2,6-다이온 (MA7-096): 먼저, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-아민 비스 하이드로클로라이드를 tert-뷰틸 6-아미노-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트로부터 제조하였다. HCl (2 mL, 4 M, 다이옥세인에서, 8 mmol)에서의 tert-뷰틸 6-아미노-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (200 mg, 0.81 mmol)의 현탁액을 실온에서 15 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 잔여 HCl을 에틸 아세테이트 (2 x 4 mL)와 공증류시켜 제거하여 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-아민 비스-하이드로클로라이드가 옅은 노란색 고체 (176 mg, 99%)로 제공되었으며 추가 정제 없이 사용하였다. 일반 방법 1을 사용하여 (도식 1), MA7-096이 노란색 고체 (21 mg, 22%)로 수득되었다. 먼저, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-아민 비스-하이드로클로라이드 (79.9 mg, 0.36 mmol)를 DMF (0.5 ml)에서의 DIPEA (123.2 μL, 0.72 mmol)와 함께 70 ℃에서 10 분동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 MA6-019 (70 mg, 0.36 mmol)을 추가하고 실온에서 18 h 동안 교반하였다. SiO2 컬럼 크로마토그래피 및 DCM/헥세인으로 배산하여 정제하여 MA7-096이 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.66 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.68 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 10.7, 4.3 Hz, 1H), 2.90-2.71 (m, 2H), 2.73-2.54 (m, 3H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.89 (dq, J = 13.8, 4.9 Hz, 1H). HPLC-MS (ESI+): m/z 260.2 [100%, (M+H)+]. C14H17N3O2 (M+H)+ 에 대한 m/z 계산값 260.1394, 측정값 260.1397.
Figure 112018112466418-pct00329
[1,3'-바이피페리딘]-2',6'-다이온 (MA7-144-1). 일반 방법 1 (도식 1) (반응은 실온에서 실시되었음, 반응 시간 ~2 h)을 사용하여 MA6-019 (50 mg, 0.26 mmol.) 및 피페리딘 (485.8 μL, 3.91 mmol.)으로부터 본 화합물이 수득되었다. 수성 NaHCO3 (5 mL)를 반응 혼합물에 추가하고, 수득된 고체를 여과시켰다. EtOAc/헥세인으로 배산 후 순수한 MA7-144-1 (41 mg, 80%)이 회색 고체로 수득되었다. HPLC: 99% [t R = 3.2 분, MeCN (5%) 및 물 (95%, 0.1% TFA와 함께, 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56 (s, 1H), 3.37-3.28 (m, 1H), 2.66-2.39 (m, 5H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.83-1.77 (m, 1H), 1.50-1.32 (m, 6H). HPLC-MS (ESI+): m/z 197.2 [100%, (M+H)+]. C10H16N2O2 (M+H)+ 에 대한 m/z 계산값 260.1285, 측정값 197.1288.
Figure 112018112466418-pct00330
N -(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-3-[(3-나이트로페닐)설폰아마이도]프로판아마이드 (MA7-050): 일반 방법 1 (도식 1) (반응은 실온에서 실시되었음, 반응 시간 ~2 h)을 사용하여 MA6-019 (50 mg, 0.26 mmol.) 및 6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 하이드로클로라이드 (102.9 mg)로부터 본 화합물이 수득되었다.. 수성 NaHCO3 (5 mL)를 반응 혼합물에 추가하고, 수득된 고체를 여과시켰다. 물로 세척하고 에틸 아세테이트/헥세인으로 배산하여 정제하여 MA7-050이 녹색을 띤 베이지색 고체로 제공되었다 (79 mg, 55%). HPLC: >98% [t R = 7.7 분, 5-95% 기울기 MeOH, 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.64 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.0, 1H), 6.68 (dd, J = 8.0, J = 4.0, 1H), 6.66 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.59 (dd J = 8.0, J = 4.0, 1H), 2.90-2.98 (m, 1H), 2.81-2.88 (m, 1H), 2.70-2.79 (m, 2H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H). HRMS (ESI+): C15H18N2O3 (M+H)+ 에 대한 m/z 계산값 275.13902, 측정값 275.1389, C15H18N2O3Na (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 297.1209, 측정값 297.1204. HPLC-MS: HPLC-MS (ESI+): m/z 275.2 [100%, (M+H)+], 571.3 [10%, (2M+Na)+].
Figure 112018112466418-pct00331
3-(6,7-다이메톡시-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-2,6-다이온 (MA7-051). 일반 방법 1 (도식 1) (반응은 실온에서 실시되었음, 반응 시간 ~18 h)을 사용하여 6,7-다이메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 (100.6 mg) and MA6-019 (100 mg)로부터 본 화합물이 수득되었다. 수성 NaHCO3 (5 mL)를 반응 혼합물에 추가하였으며, EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증류시켜, 미정제 생성물이 수득되었으며, 이ㅐ를 EtOAc/헥세인으로 배산시켜, 순수한 화합물 MA7-051이 회백색 고체로 제공되었다 (107 mg, 75%).
HPLC: >96% [t R = 7.7 분, 5-95% 기울기 MeOH, 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.64 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.83-3.72 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.58 (d, J = 8.0, 1H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 2H), 2.65-2.52 (m, 2H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H). HRMS (ESI+): C16H21N2O4 (M+H)+ 에 대한 m/z 계산값 305.1495, 측정값 305.1489, C16H20N2O4Na (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 327.1315, 측정값 327.1315. HPLC-MS: HPLC-MS (ESI+): m/z 305.2 [100%, (M+H)+], 631.3 [10%, (2M+Na)+].
Figure 112018112466418-pct00332
3-(6-하이드록시-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-2,6-다이온 (MA7-052): MA7-050 (45 mg. 0.16 mmol)을 DCM (1 mL)에 용해시키고 얼음조에 두었다. 보론 트라이브로마이드 (656.4 μL)를 서서히 추가하였다. 혼합물을 하룻밤동안 교반하고 물로 퀀칭하였다. 물 (3 mL), 10 % aq. NH3 (3 mL)로 세척하고, 에틸 아세테이트로 배산시켜 정제하여 MA7-052가 크림색 고체로 제공되었다 (32 mg, 82%). HPLC: ~92% [t R = 2.5 분, 2% MeOH, 98% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.66 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.0, 1H), 6.51 (dd, J = 8.0, 4.0, 1H), 6.46 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 12.0, 4.0, 2H), 3.56 (dd, J = 8.0, 4.0, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 2H), 2.65-2.52 (m, 2H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H). HRMS (ESI+): C14H17N2O3 (M+H)+ 대한 m/z 계산값 261.1233, 측정값 261.1240, C14H16N2O3Na (M+Na)+ 대한 m/z 계산값 283.1053, 측정값 283.1048. HPLC-MS: HPLC-MS (ESI+): m/z 261.2 [60%, (M+H)+], 259.1 [50%, (M-H)-].
Figure 112018112466418-pct00333
3-(7-클로로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-2,6-다이온 (MA7-074): 7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 (75.0 mg)을 DMF (0.7 mL)에 용해시켰다. MA6-019 (86.0 mg) 및 DIPEA (a56.8 μL)를 혼합물에 추가하고 16 h 동안 교반하였다. aq. NaHCO3 (5 mL)로 세척하고 에틸 아세테이트/헥세인으로 배산하여 정제하여 MA7-074가 베이지색 고체로 제공되었다 (77 mg, 62%). HPLC: >99% [t R = 11.6 분, 15% MeOH, 85% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.71 (s, 1H), 7.17-7.11 (m , 3H), 3.94 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.65 (dd J = 8.0, J = 4.0, 1H), 2.90-2.95 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 2H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H). HRMS (ESI+): C14H16ClN2O2 (M+H)+ 대한 m/z 계산값 279.0894, 측정값 279.0894, C14H15ClN2O2Na (M+Na)+대한 m/z 계산값 301.0714, 측정값 301.0711. HPLC-MS: HPLC-MS (ESI+): m/z 279.2 [40%, (M+H)+], 277.1 [100%, (M-H)-].
Figure 112018112466418-pct00334
3-(7-나이트로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-2,6-다이온 (MA7-075): 7-나이트로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 (200 mg) 및 MA6-019 (215 mg)를 사용하여 (MA7-074)와 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. 물로 세척하고 아세톤/헥세인으로 배산시켜 정제하여 MA7-075가 베이지색 고체로 제공되었다 (189 mg, 58%). HPLC: >99% [t R = 3.9 분, 15% MeOH, 85% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.71 (s, 1H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.36-7.39 (m, 1H), 4.07 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 16.0 Hz, 1H) 3.69 (dd, J = 8.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 2.99-3.08 (m, 1H), 2.87-2.93 (m, 3H), 2.53-2.66 (m, 2H), 2.19-2.09 (m, 1H), 1.93-1.87 (m, 1H). HRMS (ESI+): C14H16N3O4 (M+H)+ 대한 m/z 계산값 290.1135, 측정값 290.1134, C14H15N3O4Na (M+Na)+ 대한 m/z 계산값 312.0954, 측정값 312.0959. HPLC-MS: HPLC-MS (ESI+): m/z 290.2 [100%, (M+H)+], 288.2 [100%, (M-H)-].
Figure 112018112466418-pct00335
3-[(4-모르폴리노벤질)아미노]피페리딘-2,6-다이온 (MA6-122-3): 일반 방법 1 (도식 1)을 사용하여, DMF를 용매로 그리고 DIPEA를 염기로 사용하고 (반응 시간, 18 h) MA6-019 (150 mg, 0.78 mmol) 및 (4-모르폴리노페닐)메탄아민 (150.2 mg, 1 당량)을 62 ℃에서 가열하여 본 화합물이 회색 고체 (121 mg, 50%)로 수득되었다. SiO2 컬럼 크로마토그래피 (용리액: MeOH:DCM, 0 내지12% MeOH)를 사용하여 정제를 실시하였다. HPLC: 83% [t R = 9.52 분, 기울기 5-95% MeOH-물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.32 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.17 (s, 1H), 4.13 (brd, J = 4.0 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.14 (d, J = 5.07 Hz, 4H), 2.68-2.64 (m, 2H), 2.41 - 2.25 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H). LC-MS (ESI+): 326.2 [100%, (M+Na)+]. HRMS (ESI+): C16H21N3O3 (M+H)+ 에 대한 m/z 계산값 304.16557, 측정값 305.16475.
Figure 112018112466418-pct00336
3-{(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일메틸)아미노}피페리딘-2,6-다이온 (MA6-122-5): 일반 방법 1 (도식 1)을 사용하여, DMF를 용매로 그리고 DIPEA를 염기로 사용하고 (반응 시간, 18 h) MA6-019 (150 mg, 0.78 mmol) 및 벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일메탄아민 (118.1 mg, 1 당량)을 62 ℃에서 가열하여 본 화합물이 녹색 오일 (19 mg, 9%)로 수득되었다. SiO2 컬럼 크로마토그래피 (용리액: MeOH:DCM, 0 내지12% MeOH)를 사용하여 정제를 실시하였다. HPLC: 91% [t R = 9.8 분, 기울기 5-95% MeOH-물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.70 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.97 (brs, 2H), 3.70 (brs, 2H), 3.27 (dd, J = 10.1, 4.8 Hz, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.55-2.51 (m, 1H), 2.03 (dd, J = 13.2, 4.9 Hz, 1H), 1.76 - 1.61 (m, 1H). HPLC-MS (ESI): m/z 263.2 [100%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): C13H14N2O4 (M+H)+ 에 대한 m/z 계산값 263.10263, 측정값 263.1027.
Figure 112018112466418-pct00337
3-{[(5-메틸피라진-2-일)메틸]아미노}피페리딘-2,6-다이온 (MA6-122-6): 일반 방법 1 (도식 1)을 사용하여, DMF를 용매로 그리고 DIPEA를 염기로 사용하고 (반응 시간, 18 h) MA6-019 (150 mg, 0.78 mmol) 및(5-메틸피라진-2-일)메탄아민 (96.2 mg, 1 당량)을 62 ℃에서 가열하여 본 화합물이 암녹색 고체 (91 mg, 50%)로 수득되었다. SiO2 컬럼 크로마토그래피 (용리액: MeOH:DCM, 0 내지12% MeOH)를 사용하여 정제를 실시하였다. HPLC: 99% [t R = 5.7 분, 기울기 5-95% MeOH-물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.75 (s, 1H), 8.55 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 10.7, 4.9 Hz, 1H), 3.09 (brs, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.08 (dq, J = 14.5, 4.9 Hz, 1H), 1.74 (dq, J = 14.2, 6.8 Hz, 1H). HPLC-MS (ESI): m/z 235.2 [100%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): C13H14N2O4 (M+H)+ 에 대한 m/z 계산값 263.10263, 측정값 263.1027. LC-MS (ESI+): 257.0 [100%, (M+Na)+], 235.1 [40%, (M+H) +]. HRMS (ESI+): C11H14N4O2 (M+H)+ 에 대한 m/z 계산값 235.11895, 측정값 235.11955.
Figure 112018112466418-pct00338
3-{[2-(피리딘-3-일)에틸]아미노}피페리딘-2,6-다이온 (MA6-122-7): 일반 방법 1 (도식 1)을 사용하여, DMF를 용매로 그리고 DIPEA를 염기로 사용하고 (반응 시간, 18 h) MA6-019 (150 mg, 0.78 mmol) 및 2-(피리딘-3-일)에탄-1-아민 (95.4 mg, 1 당량)을 62 ℃에서 가열하여 본 화합물이 짙은 녹색 고체 (19 mg, 10%)로 수득되었다. HPLC: 97% [t R = 2.4 분, 등용매 1% MeOH, 99% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. SiO2 컬럼 크로마토그래피 (용리액: MeOH:DCM, 0 내지12% MeOH)를 사용하여 정제를 실시하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.70 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 10.8, 4.6 Hz, 1H), 2.91 - 2.79 (m, 3H), 2.74 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.04 (dq, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 1.76 - 1.61 (m, 1H). HPLC-MS (ESI): m/z 234.2 [100%, (M+H)+]. LC-MS (ESI+): 234.1 [100%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): C12H15N3O2 (M+H)+ 에 대한 m/z 계산값 234.12370, 측정값 234.12299.
Figure 112018112466418-pct00339
3-{[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)아미노]}이페리딘-2,6-다이온 (MA6-122-8): 일반 방법 1 (도식 1)을 사용하여, DMF를 용매로 그리고 DIPEA를 염기로 사용하고 (반응 시간, 18 h) MA6-019 (150 mg, 0.78 mmol) 및 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아민 (97.8 mg, 1 당량)을 62 ℃에서 가열하여 본 화합물이 푸르스름한 오일 (20 mg, 11%)로 수득되었다. SiO2 컬럼 크로마토그래피 (용리액: MeOH:DCM, 0 내지12% MeOH)를 사용하여 정제를 실시하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.71 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.01 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.59 (dt, J = 12.6, 6.6 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 5.7, 2.9 Hz, 2H), 2.48-2.44 (m, 1H), 1.99 (dd, J = 13.1, 5.1 Hz, 1H), 1.84 (p, J = 6.5, 6.0 Hz, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 1H). ). HPLC-MS (ESI): m/z 237.2 [100%, (M+H)+]. LC-MS (ESI+): 237.1 [100%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): C11H16N4O2 (M+H)+ 에 대한 m/z 계산값 237.13460, 측정값 237.13501.
Figure 112018112466418-pct00340
3-((2-(피리딘-2-일)에틸)아미노)피페리딘-2,6-다이온 (MA6-122-9): 일반 방법 1 (도식 1)을 사용하여, DMF를 용매로 그리고 DIPEA를 염기로 사용하고 (반응 시간, 18 h) MA6-019 (150 mg, 0.78 mmol) 및 2-(피리딘-2-일)에탄-1-아민 (95.4 mg, 1 당량)을 62 ℃에서 가열하여 본 화합물이 오일 (20 mg, 11%)로 수득되었다. SiO2 컬럼 크로마토그래피 (용리액: MeOH:DCM, 0 내지12% MeOH)를 사용하여 정제를 실시하였다. HPLC: 99% [t R = 2.1 분, 등용매 30% MeOH, 70% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.73 (s, 1H), 8.55 - 8.45 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 7.5, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 10.7, 4.9 Hz, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 2.07 (ddd, J = 13.0, 9.3, 4.4 Hz, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 1H). HPLC-MS (ESI): m/z 234.2 [100%, (M+H)+]. LC-MS (ESI+): 234.1 [100%, (M+H)+], 256.1 [50%, M+Na) +]. HRMS (ESI+): C12H15N3O2 (M+H)+ 에 대한 m/z 계산값 234.12370, 측정값 234.12396.
Figure 112018112466418-pct00341
3-{[(5-메틸퓨란-2-일)메틸]아미노}피페리딘-2,6-다이온 (MA6-122-10): 일반 방법 1 (도식 1)을 사용하여, DMF를 용매로 그리고 DIPEA를 염기로 사용하고 (반응 시간, 18 h) MA6-019 (150 mg, 0.78 mmol) 및 (5-메틸퓨란-2-일)메탄아민 (86.8 mg, 1 당량)을 62 ℃에서 가열하여 본 화합물이 암녹색 고체 (126 mg, 73%)로 수득되었다. SiO2 컬럼 크로마토그래피 (용리액: MeOH:DCM, 0 내지12% MeOH)를 사용하여 정제를 실시하였다. HPLC: 87% [t R = 7.9 분, 기울기 5-95% MeOH-물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.75 (s, 1H), 6.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.37 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.05 (dq, J = 13.9, 4.6 Hz, 1H), 1.78 - 1.62 (m, 1H). HPLC-MS (ESI): ): m/z 245.2 [100%, (M+Na)+], 467.3 [20%, (2M+N Na)+]. LC-MS (ESI+): 245.1 [100%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): C11H14N2O3 (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 245.08966, 측정값 245.08942.
Figure 112018112466418-pct00342
N -(3-아미노프로필)벤즈아마이드 (MA6-094). 본 화합물은 (BOMCL, 2013, 6799-6804)에 기재된 절차에 따라 제조되었다 (도식 3). MA6-094 는 DCM (2.0 mL) 및 TFA (200 μL)를 사용하여 Boc-보호된 아민 전구물질을 탈보호시킴으로써 제조되었다. 혼합물을 증류시켜 갈색 오일이 수득되었으며 (179 mg, 100%) 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다. HPLC-MS (ESI) m/z 165 (M+H)+.
N -(2-아미노에틸)벤즈아마이드 (MA6-095). 먼저, 건조 DC메서 벤조일 클로라이드 (140 mg, 1 mmol), 및 tert-뷰틸 2-아미노에틸카르바메이트 (160 mg, 1 mmol)를 아르곤하에 교반하였다. 2h 후, TLC는 반응 완결을 보여주었다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL)로 희석시키고, NaHCO3 (20 mL)로 세척하였다. 유기층을 증류시키고, 수득된 생성물을 EtOH (0.5 mL) 및 헥세인 ( 3mL)으로 배산시켜 tert-뷰틸 2-벤즈아마이도에틸카르바메이트 MA6-093이 회백색 고체로 제공되었다 (205 mg, 78%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.83-7.82 (m, 2H), 7.53-7.42 (m, 3H), 6.91 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.27 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.092 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H).DCM: TFA (20:80, 2 mL)에서의 MA6-093 (195 mg, 0.74 mmol)을 실온에서 2 h 동안 교반하고, TLC로 모니터하였다. TFA/DCM 혼합물을 실온에서 증류시키고 MeOH (1 mL)와 물 (3 mL)로 세척하였다. 수득된 생성물을 동결건조기에서 건조시켜 밝은 갈색 고체를 MA5-095로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.87 (m 4H), 7.56-7.46 (m, 3H), 3.514 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.00 (q, J = 65.6Hz, 2H).
N -{3-[(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)아미노]프로필}벤즈아마이드 (MA6-098): 일반 방법 1 (도식 1)을 사용하여, DMF (1.0 mL) 및 DIPEA (1 당량)을 사용하여 60 ℃에서 MA6-019 (53.9 mg, 0.78 mmol) 및 MA6-094 (50 mg, 1 당량)를 가열함으로써 본 화합물이 보라 고체 (11 mg, 14%)로 수득되었다 (반응 시간, 6 h). SiO2 컬럼 크로마토그래피 (용리액: MeOH:DCM, 0 내지 20% MeOH)를 사용하여 정제를 실시하였다. HPLC: 87% [t R = 10.7 분, 기울기 5-95% MeOH-물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.72 (s, 1H), 8.49 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.48 -7.39 (m, 2H), 3.41- 3.36 (m, 1H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.05 (dt, J = 13.2, 4.9 Hz, 1H), 1.75-1.68 (m, 3H). HPLC-MS (ESI): ): m/z 290.2 [100%, (M+H)+]. LC-MS (ESI+): 312.1 [100%, (M+Na)+]. HRMS (ESI+): C19H15N3O3 (MH)+ 에 대한 m/z 계산값 289.14426, 측정값 289.14431.
Figure 112018112466418-pct00343
N -(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일아미노)에틸)벤즈아마이드 (MA6-105). 일반 방법 1 (도식 1)을 사용하여, DMF (0.5 mL) 및 DIPEA (159 μL, 0.9 mmol.)를 사용하여 60 ℃에서 MA6-019 (58.5 mg, 0.30 mmol) 및 MA6-095 (50 mg, 0.3 mmol, 도식 3 참고)를 가열하여 본 화합물이 회백색 고체 (20 mg)로 수득되었다(반응 시간, 16 h). 미정제 혼합물을 0.1 TFA와 함께 5-95%의 MeOH-물 기울기 용리를 사용하는 분취 HPLC로 정제하여 순수한 MA6-105.TFA 염을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.39 (s, 1H), 9.22 (brs, 1H), 9.11 (brs, 1H), 8.70 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89-7.85 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 4.35 (broad d, 1H), 3.68-3.56 (m, 2H), 3.21 (brs, 2H), 2.69-2.65 (s, 2H), 2.33-2.26 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H); HPLC-MS (ESI): ): m/z 276 [100%, (M+H)+].
Figure 112018112466418-pct00344
3-(인돌린-1-일)피페리딘-2,6-다이온 (MA6-180-3): 일반 방법 1 (도식 1) (반응 온도 70 ℃, 용매 THF, 반응 시간 16 h)을 사용하여 MA6-019 (150 mg, 1 당량) 및 인돌린 (62.0 mg, 1 당량)으로부터 본 화합물이 베이지색 고체 (62 mg, 53%)로 수득되었다. SiO2 컬럼 크로마토그래피 (용리액: MeOH-DCM, 최대 15% MeOH)를 사용하여 정제를 실시하였다. HPLC: 99% [t R = 13.6 분, 기울기 5-95% MeOH-물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.81 (s, 1H), 7.01 (J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 7.8, 0.8 Hz, 1H), 6.53 (td, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 13.1, 4.9 Hz, 1H), 3.41 (ddd, J = 9.6, 8.4, 5.9 Hz, 1H), 3.27 (q, J = 9.3 Hz, 1H), 2.99 - 2.87 (m, 2H), 2.79 (ddd, J = 17.4, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.20 (qd, J = 13.1, 4.4 Hz, 1H), 2.01-1.92 (m, 1H). HPLC-MS (ESI): ): m/z 231.2 [100%, (M+H)+]. LC-MS (ESI+): 231.1 [100%, (M+H]. HRMS (ESI+): C13H14N2O2 (M)+ 에 대한 m/z 계산값 230.1055, 측정값 230.1056.
Figure 112018112466418-pct00345
방법 2: 마이크로파 바이얼을 사용하여, 프탈산 무수물 (110.1 mg, 1 당량)과 적절한 아민 (1 당량)의 혼합물을 아세트산 (1 mL)에 용해시키고 반응을 120 ℃에서 20 분 동안 마이크로파에서 가열하였다. 반응 완결 후 (HPLC-MS로 모니터), 휘발물질들을 감압하에 제거하고 미정제 생성물을 EtOAc와 물을 이용하여 분획시켰다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 증류시켜 순수한 생성물을 얻었다.
Figure 112018112466418-pct00346
2-(2-하이드록시피리딘-4-일)아이소인돌린-1,3-다이온 (MA6-090): 일반 방법 2 (도식 4)를 사용하여 프탈산 무수물 (110.12 mg) 및 4-아미노피리딘-2-올 (148.12 mg)로부터 본 화합물이 백색 고체 (143 mg, 59%)로서 수득되었다. Mp: 288 ℃ (dec). HPLC: 97% [t R = 13.3 분, 기울기 5-95% MeOH-물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.76 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.99-7.96 (m, 2H), 7.94-7.91 (m, 2H), 7.51 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H). HPLC-MS (ESI): m/z 241.1 [100%, (M+H)+], 503.1.6 [30%, (2M+Na)+], 481.2 [25%, (2M+H)+]. LC-MS (ESI+): 241.1 [100%, (M+H)+], 263.0 [15%, (M+Na)+]. HRMS (ESI+): C13H8N2O3 (M)+에 대한 m/z 계산값 240.0535, 측정값 240.0538.
Figure 112018112466418-pct00347
2-(2-하이드록시피리딘-3-일)아이소인돌린-1,3-다이온 (MA6-100): 일반 방법 2 (도식 4)를 사용하여 프탈산 무수물 (110.12 mg) 및 3-아미노피리딘-2-ol (148.12 mg)으로부터 본 화합물이 베이지색 고체 (173 mg, 72%)로 수득되었다. Mp: 295 ℃ (dec). HPLC: 97% [t R = 12.1 분, 기울기 5-95% MeOH-물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.20 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.94-7.91 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 6.8, 2.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.35 (t, J = 6.8 Hz, 1H). HPLC-MS (ESI): m/z 241.1 [100%, (M+H)+], 503.1 [50%, (2M+Na)+], 481.2 [45%, (2M+H)+]. LC-MS (ESI+): 241.1 [100%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): C13H8N2O3 (M+H)+ 에 대한 m/z 계산값 241.0608, 측정값 241.0617.
Figure 112018112466418-pct00348
2-(6-하이드록시피리딘-3-일)아이소인돌린-1,3-다이온 (MA6-104): 일반 방법 2 (도식 4)를 사용하여 프탈산 무수물 (110.12 mg) 및 5-아미노피리딘-2-올 (148.12 mg)로부터 본 화합물이 노란색 고체 (121 mg, 50%)로서 수득되었다. Mp: 284 ℃ (dec). HPLC: 95% [t R = 12.8 분, 기울기 5-95% MeOH-물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 11.85 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.90-7.87 (m, 2H), 7.58 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.7, 2.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H). HPLC-MS (ESI): m/z 241.1 [100%, (M+H)+], 503.1 [60%, (2M+Na)+], 481.2 [40%, (2M+H)+]. LC-MS (ESI+): 273.1 [100%, (M+Na)+], 241.1 [95%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): C13H8N2O3 (M+H)+에 대한 m/z 계산값 241.0608, 측정값 241.0615.
Figure 112018112466418-pct00349
6-(3,4-다이메톡시페닐)-4,5-다이하이드로피리다진-3(2H)-온 (MA6-064): 시판 구입가능한 4-(3,4-다이메톡시페닐)-4-옥소부타노익 애시드 (119.1 mg, 1 당량)를 건조 EtOH (0.5 mL)에 용해시키고 하이드라진 모노하이드레이트 (48.7 ■L, 2 당량)를 추가하였다 (도식 5). 반응 용기를 예열된 오일 (외부 온도 90 ℃)에 함침시키고 4 h 동안 교반하였다. 반응 완결 후 (TLC로 모니터), 휘발물질을 감압하에 증류시키고 미정제 생성물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피 (용리액 EtOAc-헥세인, 0 - 100%)를 사용하여 정제하였다. 표제 화합물을 밝은 노란색 고체로 수득하였다 (103 mg, 87%). Mp: 164-166 ℃ (기록: 165-167 ℃, 170-173).2,3 HPLC: 97% [t R = 13.3 분, 기울기 5-95% MeOH-물 (0.1% TFA와 함께), 30 분]. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.55 (s, 1H, D2O 진탕시 85% 감소), 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.02-2.94 (m, 2H), 2.64-2.57 (m, 2H). HPLC-MS (ESI): m/z 235.2 [100%, (M+H)+], 491.2 [80%, (2M+Na)+], 257.2 [20%, (M+Na)+]. LC-MS (ESI+): m/z 257.1 [(M+Na)+]. HRMS (ESI+): C12H14N2O3 (M)+에 대한 m/z 계산값 234.1004, 측정값 234.1004.
Figure 112018112466418-pct00350
3-(아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온 (MA7-002). 일반 방법 1 (도식 1) (반응 온도 72 ℃, 용매 THF (1.0 mL), 반응 시간 14 h)을 사용하여 MA6-019 (100 mg, 1 당량) 및 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 (62.0 mg, 1 당량)으로부터 본 화합물이 암회색 고체 (79 mg, 66%)로 수득되었다. SiO2 컬럼 크로마토그래피 (용리액: MeOH-DCM, 최대 12% MeOH)를 사용하여 정제를 실시하였다. HPLC: 95% [t R = 9.4 분, 기울기 5-95% IPA-물 , 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.72 (s, 1H), 7.25-7.18 (m, 4H), 4.10 (d, J = 10.8, 2H), 4.04 (d, J = 10.8, 2H), 3.61 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.107-2.011 (m, 2H); HPLC-MS (ESI): m/z 231 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00351
3-(벤질(에틸)아미노)피페리딘-2,6-다이온 (MA7-004). 일반 방법 1 (도식 1) (반응 온도 85℃, 용매 THF (1.0 mL), 반응 시간 16 h)을 사용하여 MA6-019 (100 mg, 1 당량) 및 N-벤질에틸아민 (70.4 mg)으로부터 본 화합물이 암회색 고체 (29 mg, 22%)로 수득되었다. SiO2 컬럼 크로마토그래피 (용리액: MeOH-DCM, 최대 15% MeOH)를 사용하여 정제를 실시하였다. HPLC: 98% [t R = 9.4 분, 20:80 MeOH-물 , 0.1% TFA, 20 분]. HPLC-MS (ESI): m/z 247 (M+H)+; HRMS (ESI+): C14H18N2O2 (M+H)+에 대한 m/z 계산값 247.1445, 측정값 247.1372.
Figure 112018112466418-pct00352
3-((벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일메틸)(메틸)아미노)피페리딘-2,6-다이온 (MA7-088).
둥근 바닥 플라스크의 출발 물질 벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일메탄아민 (2.0 g, 13.23 mmol) (도식 6)에 무수 DCM 및 Boc-무수물 (3.18 g, 14.55 mmol)을 추가하였다. 반응을 하룻밤 동안 교반하고 HPLC-MS를 사용하여 모니터하였다. 용매를 증류시켜 노란색 오일이 수득되었으며 생성물을 실온에 두어 결정화시켰다. 미정제 혼합물을 EtOAc (150 mL)에 용해시키고, NaHCO3 (50 mL) 및 식염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 증류시켜 Boc-중간체가 유성의 노란색 고체 (2.77 g, 83%)로 수득되었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.32 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.01 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H). 마이크로파 바이얼에서, 비활성 조건하에 NaH (79.6 mg, 1.99 mmol)를 건조 THF (1 mL) 및 DMF (1 mL)에 추가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 전 단계의 Boc-중간물질 (250 mg, 0.99 mmol)을 추가한 후 메틸아이오다이드(68.13 μL, 1.09 mmol)를 추가하고 16 h 동안 교반하였다. 반응을 tlc로 모니터하였다. 생성물을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하고 증류시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc/헥세인으로 배산시켜 메틸화된-Boc 중간물질 (243 mg, 92%)이 수득되었으며 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.4 (s, 9H). 전 단계 반응의 메틸화된 Boc-중간물질 (200 mg, 0.75 mmol)을 THF (2.0 mL)에 용해시키고, HCl (4M, 940 μL)를 추가하고 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증류시키고, 생성물을 EtOAc/헥세인으로 배산시켜 MA7-086이 노란색 오일로 수득되었으며 (118 mg, 78%) 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.12 (appt, J = 0.8 Hz, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 2.48 (s, 3H). 일반 방법 1 (도식 1) (반응을 실온의 용매 DMF에서 교반하였음, 반응 시간 15 h)을 사용하여 MA6-019 (81.4 mg, 1 당량) 및 MA7-086 (970 mg, 1 당량)으로부터 MA7-088이 회백색 고체 (31 mg, 26%)로 수득되었다. SiO2 크로마토그래피 (용리액: MeOH-DCM, 최대 10% MeOH)를 사용하여 정제를 실시하였다. HPLC: 100% [t R = 4.53 분, 0.1% TFA와 함께 5-20:80 MeOH-물, 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.636 (brs, 1H), 6.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 5.97 (appt, J = 0.8 Hz 2H), 3.65 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.57 (dd, J = 12, 4.8 Hz, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.52-2.47 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 1H); HPLC-MS (ESI): m/z 277 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00353
N -(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복스아마이드 (MA6-116). 먼저 THF (1.0 mL)에서의 1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복시산 (128.1 mg, 1 mmol)을 ℃ CO2Cl2 (86.86 μL, 1 mmol )로 처리하고, 1 방울의 DMF를 혼합물에 추가하고 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 증류시키고 산 염화물의 형성을 1H NMR로 확인하였으며 생성물을 다음 단계에서 사용하였다. THF (1.0 mL)에서의 3-아미노피페리딘-2,6-다이온 (128.1 mg, 1 mmol)을 0 ℃에서 산 염화물 혼합물에 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하고 EtOAc (5 mL)로 희석시키고, 식염수로 세척하였다. 수성층을 EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 미정제 생성물을 MeOH:DCM (기울기 용리, 10% MeOH로 용리된 생성물)를 이용하는 SiO2 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 순수한 MA6-116 (25 mg, 11%)이 수득되었다. HPLC: 98.9% [t R = 6.02 분, 기울기 MeOH:물, 0.1% TFA와 함께 5-95%, 20 분]. ]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.86 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.73-4.66 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.81-2.73 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.95 (m, 1H); HPLC-MS (ESI): m/z 237 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00354
3-브로모피롤리딘-2,5-다이온 (MA7-020). 건조 클로로포름 (10.0 mL)에서의 숙신이미드 (5.0 g, 50.46 mmol) 용액에 브롬 (8.06 g, 50.46 mmol)을 추가하고 110 ℃ (밀봉관)에서 가열하였다. 1.5 h 후, 혼합물을 냉각시키고 증류시켰다 (CHCl3 더 추가). 미정제 NMR 및 TLC는 3개 화합물들 (출발 물질, 모노-브롬화된 그리고 비스-브롬화된 생성물)의 혼합물을 나타내었으며 이 혼합물을 SiO2 크로마토그래피 (EtOAc: 헥세인 기울기 용리)를 사용하여 정제하여 모노-브롬화된 생성물 (1.79 g)이 무색 오일로 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.66 (s, 1H), 4.93 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 18.8, 8.4 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 18.8, 3.6 Hz, 1H). HPLC-MS (ESI): m/z 176 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00355
3-(3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)피롤리딘-2,5-다이온 (MA7-026). MA7-020 (112 mg, 0.62 mmol) 및 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 (83.8 mg, 0.62 mmol)을 건조 DMF (0.5 mL)에 용해시키고, 3 h 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고 물 (5 mL)을 추가하였다. 물을 따라내고, 노란색 침전물 (94 mg, 65%)을 동결 건조시켰다. HPLC: 98% [t R = 9.4 분, 10:90 MeOH-물 , 0.1% TFA, 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.27 (brs, 1H), 7.15-7.02 (m, 4H), 4.06 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.82-2.66 (m, 5H); HPLC-MS (ESI): m/z 176 (M+H)+; HPLC-MS (ESI): m/z 231 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00356
N -(2-아미노에틸)-2-(메틸아미노)벤즈아마이드 (MA7-044). 본 화합물을 문헌 (WO2013/21363 A1, 55 페이지)에 기록된 바와 같이 제조하고 TFA를 사용하여 탈보호시켜 MA7-044가 갈색 오일로 수득되었다 (90%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.23 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.59 (appq, J = 5.2, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.30-3.26 (m, 1H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.75 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.69-2.67 (m, 2H)
Figure 112018112466418-pct00357
N -(2-((2,5-다이옥소피롤리딘-3-일)아미노)에틸)-2-(메틸아미노)벤즈아마이드 (MA7-046). 2 mL 마이크로파 바이얼에서 MA7-044 (108 mg, 0.56 mmol)를 DMF (0.5 mL)에 용해시키고, DIPEA (97.9 μL)를 추가하고 혼합물을 교반하여 끈끈한 아민 MA7-044를 용해시켰다. 5 분간 실온에서 교반 후, MA7-020 (100 mg, 0.56 mmol)을 추가하고 혼합물을 실온에서 3-4 h 동안 교반하였다. 혼합물은 V-10을 사용하여 증류되었고 EtOAc (15 mL) 와 수성 NaHCO3 (10 mL) 사이에 분획되었다. 유기층을 건조시켜 (Na2SO4) 미정제 생성물이 수득되었다. 생성물을 분취 HPLC를 사용하여 정제하였다 (MeOH: 물, 20:80, 0.1 % TFA). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.123 (brs, 1H), 8.23 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.59 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.6.1 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.31-3.24 (m, 2H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.75 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.34 (dd, J = 18.0, 5.2 Hz, 1H); HPLC-MS (ESI): m/z 291 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00358
3-(아이소인돌린-2-일)피롤리딘-2,5-다이온 (MA7-032). 마이크로파 바이얼에서 아이소인돌린 (66.95 mg, 0.56 mmol)을 DMF (0.5 mL)에 용해시키고, DIPEA (195.7 μL)를 추가하고 실온에서 5분 동안 교반하였다. MA7-020 (100 mg, 0.56 mmol)을 추가하고, 바이얼에 캡을 씌워 4 h 동안 교반하고 반응을 tlc로 모니터하였다. NaHCO3 (3 mL)를 추가하고, EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시켜 (Na2SO4) 미정제 생성물이 수득되었으며, 이를 DCM/MeOH (기울기 용리)를 사용하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하였고 생성물을 대략 12% MeOH로 용리하여 밝은 노란색 고체가 수득되었다 (77 mg, 63%). HPLC: 84% [t R = 4.54 분, 기울기 MeOH-물 5-95% , 0.1% TFA, 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.28 (br s, 1H), 7.25-7.18 (m, 4H), 4.19 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.84 (dd, J = 18.0, 8.8 Hz, 1H), 2.71 (dd, J =, 17.6, 1.6 Hz, 1H), HPLC-MS (ESI): m/z 217 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00359
3-(벤질(메틸)아미노)피롤리딘-2,5-다이온 (MA7-038): 메틸벤질 아민 (51 mg, 0.42 mmol)을 사용한 것을 제외하고 MA7-032에 기재된 절차를 사용하여 본 화합물을 합성하였다. 미정제 화합물을 DCM:MeOH 기울기 용리를 사용하여 정제하고 생성물을 15% MeOH로 용리하여 회백색 고체로 수득하였다 (71 mg, 77%). HPLC: 100 % [t R = 8.48 분, MeOH:물, 10:90, 0.1% TFA, 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.28 (br s, 1H), 7.33-7.23 (m, 5H), 3.94 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.72 (dd, J = 18, 8.8 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 18, 5.2 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H); HPLC-MS (ESI): m/z 219 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00360
2-(2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일)-N-(4-모르폴리노벤질)아세트아마이드 (MA6-148-4). 건조 DMF (1.00-2.00 mL)에서의 히단토인아세트산 (100 mg, mg, 0.63 mmol)에 EDC (122.7 mg, 0.79 mmol), DIPEA (1 당량), HOBT (85.4 mg, 0.63 mmol)를 0 ℃에서 추가하고 반응을 15 분 동안 교반하였다. (4-모르폴리노페닐)메탄아민 (121.60 mg, 0.63 mmol)을 아르곤하에 추가하고, 반응을 0 ℃에서 30분 동안 그리고 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석시키고, 물 (20 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 증류시키고 수득된 생성물을 MeOH:DCM 기울기 용리 (생성물을 12% MeOH로 용리시킴)를 사용하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체가 제공되었다 (28 mg, 13% 수율). HPLC: 96 % [t R = 3.06 분, MeOH:물, 20:80, 0.1% TFA, 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.45 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.27 (brs, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.05 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.56-2.52 (dd, DMSO 피크와 중첩됨, 2H), 2.32 (dd, J = 15.2, 7.6 Hz, 2H); HPLC-MS (ESI): m/z 333 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00361
2-(2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일)-N-((5-메틸피라진-2-일)메틸)아세트아마이드 (MA6-130). (5-메틸피라진-2-일)메탄아민 (123.2 mg, 1 mmol) 및 히단토인아세트산 (158.1 mg, 1 mmol), DIPEA (348.4 μmL) 및 DMF (2 mL)를 사용하는 것을 제외하고 MA6-148-4에 기재된 절차를 사용하여 본 화합물을 합성하였다. 첫번째 생성물 수집물을 물 (5.0 mL)을 부가하여 침전시키고, 여과시켜 41 mg을 수득하였다. 여과물을 추가로 증류시키고 물 (5 mL)로 배산시켰다. MA6-130 (120 mg, 46%)이 백색 고체로 수득되었다. HPLC: 98 % [t R = 7.16 분, 기울기 MeOH:물, 5-95%, 0.1% TFA, 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.56 (s, 1H), 8.60 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.45 and 8.46 ( 2 x s, 2H), 7.86 (s, 1H), 4.36 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 15.6, 4.4 Hz, 1H), 2.47 (dd, 잔여 DMSO 피크와 부분적으로 중첩됨, 1H), 2.46 (s, 3H); HPLC-MS (ESI): m/z 264 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00362
Figure 112018112466418-pct00363
tert -뷰틸 (3-((2,6-다이옥소피페리딘-3-일)아미노)-3-옥소프로필)카르바메이트 (MA6-164): 3-[(tert-뷰톡시카르보닐)아미노]프로파노익 애시드 (2.31 g, 12.23 mmol), EDC (1.90 g, 12.23 mmol), 및 HOBt (247.8 mg, 1.83 mmol)를 건조 DMF (60 mL)에 추가하고 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 3-아미노피페리딘-2,6-다이온 하이드로클로라이드 (2.00 g, 12.23 mmol) 및 DIPEA (6.39 mL, 36.68 mmol)를 추가하였다. 다음으로 이 혼합물을 실온에서 8 h 동안 교반하였으며 맑은 파란색이 되었다. 에틸 아세테이트 (400 mL) 및 NaHCO3 (200 mL, 포화 수용액)를 추가하고 층들을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 진공하에 농축시켰다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트/헥세인으로 배산시켜 생성물이 약간-파란색의 백색 고체로 제공되었다 (1.78 g, 49%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.80 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.23 (d, J = 10.4 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 6.74 (t, J = 7.0 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 4.52 (q, J = 8.5 Hz, 1H, D2O 진탕시 삼중항이 됨), 3.13 (q, J = 7.0 Hz, 1H, D2O 진탕시 삼중항이 됨), 2.78-2.65 (m, 1H), 2.50-2.45 (m, 1H, 잔여 DMSO 신호와 중첩됨), 2.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
Figure 112018112466418-pct00364
3-아미노- N -(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)프로판아마이드 하이드로클로라이드 (MA6-166): 건조 DCM (4 mL)에서의 실온의 MA6-164 (1.76 g, 5.88 mmol)에 HCl (4.41 ml, 다이옥세인에서 4 N)을 추가하였다. 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 간헐적으로 혼합물을 세척조에서 초음파처리하여 끈끈한 물질을 재용해시켰다. 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 고체를 에탄올과 헥세인으로 배산시켜 생성물이 백색의 매우 흡습성 고체 (1.178 g, 100%)로 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.84 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.05-9.95 (넓은 s, J = 7.0 Hz, 3H, D2O 진탕시 사라짐), 3.13 (q, J = 7.0 Hz, 1H, D2O 진탕시 삼중항이 됨), 2.98 (육중항, 3H, J 6.7 Hz, 2H, D2O 진탕시 삼중항이 됨), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.61-2.54 (m, 2H), 1.98-1.88 (m, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 399.2 [20%, (2M+H)+], 200.2 [100%, (M+H)+].
Figure 112018112466418-pct00365
N -(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-3-(페닐설폰아마이도)프로판아마이드 (MA6-168): 트라이에틸아민 (104.9 μL, 0.75 mmol)을 DCM (0.5 mL) 및 DMF (0.2 mL)에서의 MA6-166 (50 mg, 0.25 mmol)에 추가하고 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 벤젠설폰일 클로라이드 (32 μL, 0.25 mmol)를 혼합물에 추가하고, 이를 0 ℃에서 1 h 동안 그리고 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 (10 mL)를 추가하고 NaHCO3 (5 mL, 포화 수용액) 및 물 (5 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 증류시켰다. 잔부를 크로마토그래피로 정제하여 생성물이 노란색 고체 (47 mg, 56%)로 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.80-8.80 (넓은 s, 1H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65-7.55 (m, 3H), 4.61-4.41 (m, 1H), 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.74-2.65 (m, 1H), 2.50-2.45 (m, 1H, 잔부 DMSO 신호와 중첩됨), 2.31 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.95-1.80 (m, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 701.2 [40%, (2M+Na)+], 340.1 [100%, (M+H)+].
Figure 112018112466418-pct00366
N -(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-3-[(3-나이트로페닐)설폰아마이도]프로판아마이드 (MA6-174-1): 3-나이트로페닐설폰일 클로라이드 (47.22 mg)를 사용하여 MA6-168과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. 아세톤/헥세인으로 배산하여 정제하여 MA6-174-1이 백색 고체 (36 mg, 44%)로 제공되었다. HPLC: 96% [t R = 11.8 분, 기울기 5-95% MeOH:물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.82 (s, 1H), 8.53 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.49 (ddd, J = 8.2, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.22 (ddd, J = 7.8, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.91 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.54-4.47 (m, 1H), 3.01 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.75-2.64 (m, 1H), 2.50-2.45 (m, 1H, 잔부 DMSO 신호와 중첩됨), 2.32 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.91-1.83 (m, 1H). HPLC-MS (ESI-): m/z 767.3 [10%, (2M-H)-], 383.1 [20%, (M-H)-]. HRMS (ESI+): C14H16N4O7S (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 407.0632, 측정값 407.0625.
Figure 112018112466418-pct00367
N -(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-3-[(4-메틸페닐)설폰아마이도]프로판아마이드 (MA6-174-2): 4-메틸페닐설폰일 클로라이드 (40.62 mg)를 사용하여 MA6-168과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하여 MA6-174-2가 백색 고체 (39 mg, 51%)로 제공되었다. HPLC: >99% [t R = 4.4 분, 40% MeOH, 60% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.82 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.52 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.76-2.64 (m, 1H), 2.50-2.45 (m, 1H, 잔부 DMSO 신호와 중첩됨), 2.39 (s, 3H), 2.30 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.91-1.83 (m, 1H). HPLC-MS (ESI+): m/z 729.3 [40%, (2M+Na)+], 354.1 [100%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): C15H19N3O5S (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 376.0938, 측정값 407.0941.
Figure 112018112466418-pct00368
N -(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-3-[(2,6-다이플루오로페닐)설폰아마이도]프로판아마이드 (MA6-174-4): 2,6-다이플루오로페닐설폰일 클로라이드(45.3 mg)를 사용하여 MA6-168과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 MA6-174-4가 백색 고체 (39 mg, 49%)로 제공되었다. HPLC: >99% [t R = 4.2 분, 30% MeOH, 70% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.81 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.24 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.77-7.67 (m, 1H), 7.30 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 4.50 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.76-2.63 (m, 2H), 2.50-2.45 (m, 1H, 잔부 DMSO 신호와 중첩됨), 2.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.95-1.82 (m, 2H). LC-MS (ESI+): 773.1 [40%, (2M+Na)], 398.0 [100%, (M+Na)+]. HPLC-MS (ESI+): m/z 773.2 [40%, (2M+Na)+], 376.1 [100%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): C14H15F2N3O5S (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 376.0593, 측정값 398.0580.
Figure 112018112466418-pct00369
N -(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-3-((4-(tri플루오로메톡시)페닐)설폰아마이도)프로판아마이드 (MA6-174-5): 4-(트라이플루오로메톡시)페닐설폰일 클로라이드 (55.5 mg)를 사용하여 MA6-168과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 MA6-174-5가 백색 고체 (42 mg, 47%)로 제공되었다. HPLC: >99% [t R = 5.4 분, 50% MeOH, 50% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.82 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.24 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.52 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 2.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.74-2.63 (m, 2H), 2.50-2.45 (m, 1H, 잔부 DMSO 신호와 중첩됨), 2.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.93-1.84 (m, 2H). LC-MS (ESI+): 869.2 [60%, (2M+Na)], 446.1 [100%, (M+Na)+], 424.1 [90%, (M+H)+]. HPLC-MS (ESI+): m/z 869.2 [40%, (2M+Na)+], 424.1 [100%, (M+H)+]. C15H16F3N3O6S (M+H)+ 에 대한 m/z 계산값 424.0785, 측정값 424.0775.
Figure 112018112466418-pct00370
N -(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-3-(싸이오펜-2-설폰아마이도)프로판아마이드 (MA6-174-7): 싸이오펜-2-설폰일 클로라이드 (38.9 mg)를 사용하여 MA6-168과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 MA6-174-7가 백색 고체 (27 mg, 37%)로 제공되었다. HPLC: 96% [t R = 10.2 분, 기울기 MeOH (5-95%) 및 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.82 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.3 Hz), 7.94 (dd, J = 4.9, 1.3 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 3.9, 1.3 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 4.53 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 3.03 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.78-2.64 (m, 2H), 2.50-2.45 (m, 1H, 잔부 DMSO 신호와 중첩됨), 2.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.92-1.85 (m, 2H). LC-MS (ESI+): m/z 713.2 [30%, (2M+Na)+], 368.0 [100%, (M+Na)+], 346.1 [40%, (M+H)+]. HPLC-MS (ESI+): m/z 713.2 [40%, (2M+Na)+], 346.1 [40%, (M+H)+]. C12H15N3O5S (M+Na)+에 대한 m/z 계산값 368.0345, 측정값 368.0342.
Figure 112018112466418-pct00371
N -(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-3-[(2-나이트로페닐)설폰아마이도]프로판아마이드 (MA6-174-7): 2-나이트로페닐설폰일 클로라이드 (47.22 mg)를 사용하여 MA6-168과 동일한 방식으로 본 화합물을 제조하였다. 크로마토그래피 및 아세톤/헥세인으로 배산하여 정제하여 MA6-174-7이 백색 고체 (36 mg, 44%)로 제공되었다. HPLC: 96% [t R = 10.6 분, 기울기 5-95% MeOH:물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.82 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04-7.95 (m, 2H), 7.92-7.84 (m, 2H), 7.91 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.56-4.47 (m, 1H), 3.11 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.78-2.65 (m, 1H), 2.50-2.45 (m, 1H, 잔부 DMSO 신호와 중첩됨), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.91-1.83 (m, 1H). HPLC-MS (ESI+): m/z 791.1 [30%, (2M+Na)+], 385.1 [100%, (M+H)+]. LC-MS (ESI+): m/z 385.1 [100%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): C14H16N4O7S (M+Na)+에 대한 m/z 계산값 407.0632, 측정값 407.0630.
Figure 112018112466418-pct00372
Figure 112018112466418-pct00373
tert -뷰틸 (2,6-다이옥소피페리딘-3-일)카르바메이트: DCM (3 mL)에서의 3-아미노피페리딘-2,6-다이온 하이드로클로라이드 (500 mg, 3.04 mmol) 및 트라이에틸아민 (931 μL, 6.68 mmol)의 혼합물을 밀봉된 20 mL 마이크로파 바이얼에서 50 ℃에서 30 분동안 가열하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 DCM (1 mL)에서의 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트 (663 mg, 3.04 mmol)를 주사기로 추가하고, 0 ℃에서의 교반을 추가 30분 동안 지속하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 에틸 아세테이트 (200 mL)를 추가하였다. 생성된 혼합물을 NaHCO3 (100 mL, 포화 수용액), 식염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트/헥세인으로 잔부를 배산시켜 순수한 생성물 (601 mg, 87%)이 노란색 고체로 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.73 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.20 (ddd, J = 11.5, 8.7, 6.2 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 17.2, 12.3, 6.5 Hz, 1H), 2.49-2.40 (m, 1H, 잔부 DMSO 신호와 중첩됨), 1.99-1.81 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
Figure 112018112466418-pct00374
tert -뷰틸 (1-메틸-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)카르바메이트: MA7-126 (580 mg, 2.54 mmol)을 건조 DMF (5 mL)에서의 소듐 하이드라이드 (오일 중 111.8 mg의 60% 현탁액, 2.80 mmol)에 0 ℃에서 추가하였다. 메틸 아이오다이드(189.9 μL, 3.05 mmol)를 주사기로 추가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 그리고 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 0 ℃로 혼합물을 냉각시킨 후, 물 (0.5 mL)을 조심스럽게 추가하고 그 후 NaHCO3 (50 mL, 포화 수용액) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)를 추가하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 추가 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층들을 식염수 (25 mL)로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4) 진공하에 증류시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물이 (436 mg, 71%) 노란색 고체로 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.28 (ddd, J = 11.8, 8.7, 6.1 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.78 (ddd, J = 15.8, 12.1, 6.5 Hz, 1H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.00-1.82 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
Figure 112018112466418-pct00375
3-아미노-1-메틸피페리딘-2,6-다이온 (TFA 염) (MA7-130): MA7-129 (410 mg, 1.69 mmol)을 트라이플루오로아세트산 (4 mL) 및 DCM (4 mL)의 혼합물에 추가하고 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔여 TFA를 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL) 및 DCM (2 x 5 mL)과 함께 공비혼합하였다. 잔부를 동결 건조시켜, MA7-130이 회백색의 끈끈한 고체 (404 mg, 93%)로 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 (s, 3H), 4.24 (broad d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.84-2.67 (m, 2H), 2.16-2.08 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 1H).
Figure 112018112466418-pct00376
2-(1-메틸-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)아이소인돌린-1,3-다이온 (MA7-166): (Goosen L., Plessis F. Pharm. Res., 2002, 19, 13-19.) 아세트산 (1 ml)에서의 MA7-130 (195 mg, 0.81 mmol), 프탈산 무수물 (120.8 mg, 0.81 mmol) 및 소듐 아세테이트 (100.3 mg, 1.22 mmol)를 밀봉된 5 mL 마이크로파 바이얼에서 오일조를 사용하여 16 h 동안 122 ℃ (외부 오일 온도)에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 고체를 여과시켜 분리하였다. 고체를 아세트산 (0.5 mL) 및 에터 (2 x 5 mL)로 세척하였다. 잔부를 DCM/헥세인으로 배산시켜 순수한 MA7-166 (183 mg, 82%)가 백색 고체러 제공되었다. HPLC: >99% [t R = 6.4 분, 30% MeCN, 70% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.98-7.87 (m, 4H), 5.24 (dd, J = 13.1, 5.4 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 3.01-2.88 (m, 1H), 2.78 (ddd, J = 17.2, 4.6, 2.5 Hz, 1H), 2.57 (dq, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H), 2.09 (dtd, J = 13.2, 5.5, 2.5 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 171.7, 169.6, 167.1, 134.9, 131.2, 123.4, 49.6, 31.1, 26.6, 21.2. HPLC-MS (ESI+): m/z 567.2 [100%, (2M+Na)+], 295.1 [80%, (M+Na)+], 273.1 [80%, (M+H)+].
Figure 112018112466418-pct00377
Figure 112018112466418-pct00378
2-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)아세틸 클로라이드 (SY1-182): CH2Cl2에서의 프탈로일글리신 (0.300 g, 1.46 mmol) 용액에 옥살릴 클로라이드 (1.480 g, 11.66 mmol) 및 DMF (0.010 g, 0.137 mmol)를 0 ℃에서 추가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시키고 3 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 고체 잔부를 CH2Cl2에 용해시키고 감압하에 증류시켰다 (이 절차를 3번 반복하였다). 미정제 생성물을 진공하에 건조시켜 노란색 고체 (0.310 g, 95%)를 산출하였다. 본 화합물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3). δ 7.91 (dd, J = 5.5, 3.2 Hz, 2H), 7.79 (dd, J = 5.5, 3.1 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H).
Figure 112018112466418-pct00379
2-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)- N -에틸아세트아마이드 (SY1-184): 3 mL CH3CN 에서의 SY1-182 (0.090 g, 0.40 mmol) 용액에 에틸아민 (THF에서 2 M, 2 mL, 0.80 mmol)을 추가하였다. 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 용매를 감암하에 제거하고 고체 잔부를 CH2Cl2 및 헥세인으로 배산시켰다. 생성물을 H2O로 그 후 헥세인으로 세척하고 진공하에 건조시켜 생성물을 백색 고체로 산출하였다 (0.068 g, 74%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 ( app t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.92-7.89■ ( m, 2H), 7.88-7.86 ( m, 2H), 4.15 (s, 2H). 3.08 (qd, J = 7.2, 5.5 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ 167.55, 165.58, 134.53, 131.78, 123.17, 40.14, 33.61, 14.60. HPLC-MS (ESI+): m/z 487.2 [100%, (2M+Na)+], 255.2 [90%, (M+Na)+], 233.2 [50%, (M + H)+].
Figure 112018112466418-pct00380
2-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)아세트아마이드 (SY2-009): CH2Cl2 (5 mL)에서의 SY1-182 (0.300 g, 1.34 mmol)의 용액에 암모니아 용액(MeOH에서 7 N, 0.57 mL, 4.02mmol)을 0 ℃에서 추가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 2 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 헥세인으로 희석하고, 여과시켰다. 프릿에 수집된 고체 생성물을 물 (20 mL)로, 그 후 헥세인 (30 mL)으로 세척하고 진공하에 건조시켜 생성물이 백색 고체로 제공되었다(0.200g, 74%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.91-7.90 (m, 2H), 7.87-7.85 (m, 2H) 7.69 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.15 (s, 2H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 167.92, 167.56, 134.53, 131.75, 123.17, 39.95. HPLC-MS (ESI+): m/z 431.1 [100%, (2M+Na)+], 227.2 [60%, (M+Na)+], 205.2 [80%, (M + H)+].
Figure 112018112466418-pct00381
N -아세틸-2-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)아세트아마이드 (SY2-013): 아세트산 무수물 (3 mL) 에서의 SY2-009 (0.200 g, 0.937 mmol)의 현탁액에 H2SO4(5 ■L, 0.094 mmol)를 추가하였다. 상기 혼합물은 90 ℃에서 3 h 동안 교반되었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 NaHCO3 (30 mL)로 퀀칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4를 통해 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고 미정제 생성물을 SiO2 크로마토그래피 (0-50 기울기 용리, EtOAc/헥세인)로 정제하여 생성물이 백색 고체 (0.160 g, 67%)로 산출되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.16 ( s, 1H), 7.94-7.93 ( m, 2H), 7.90-7.88 ( m, 2H), 4.60 (s, 2H), 2.15 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ 171.24, 168.12, 167.36, 134.79, 131.51, 123.37, 41.96, 24.47. HPLC-MS (ESI+): m/z 515.2 (2M+Na)+, 269.1 (M+Na)+, 247.2 (M + H)+.
Figure 112018112466418-pct00382
N -아세틸-2-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)- N -메틸아세트아마이드 (SY2-028): 무수 DMF (1 mL)에서의 SY2-013 (0.060 g, 0.244 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일에서의 60% 분산물, 0.012 g, 0.316 mmol)를 0 ℃에서 추가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반한 다음 MeI (20 ■L, 0.317 mmol)를 추가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 2 h 동안 교반하고, 물로 퀀칭하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4를 통해 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고 미정제 생성물을 SiO2 크로마토그래피 (0-50 기울기 용리, EtOAc/헥세인)로 정제하여 생성물이 백색 고체 (0.052 g, 83%)로 산출되었다. HPLC: 99% [t R = 7.01 분, 45% MeOH, 55% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분, 254 nm] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.94-7.90 (m, 2H), 7.90-7.88 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ 171.93, 169.36, 167.42, 134.78, 131.52, 123.35, 43.61, 31.51, 25.60. HPLC-MS (ESI+): m/z 543.2 (2M+Na)+, 283.1 (M+Na)+, 261.1 (M + H)+.
Figure 112018112466418-pct00383
2-(4-나이트로-1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)아세트산 (SY2-005): AcOH (20 mL) 에서의 3-나이트로프탈산 무수물 (0.500 g, 2.589 mmol) 및 글리신 (0.194 g, 2.589 mmol)을 하룻밤 동안 환류시켰다. 이 용액을 감압하에 농축시키고 고온의 1,4-다이옥세인 (5 mL)을 고체 잔부에 추가하였다. 용해되지 않은 물질을 여과시키고 1 mL의 고온 1,4-다이옥세인으로 2회 세척하였다. 여과액을 물 (10 mL)로 희석시켰다. 형성된 백색 고체 생성물을 여과시키고 물 (5 mL)로 3회, 그 후 헥세인 (20 mL)으로 세척하였다. 생성물을 진공하에 건조시켜 SY2-005를 백색 고체 (0.520 g, 80%)로 산출하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.39 (br s, 1H), 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 523.1 (2M + Na)+, 273.1 (M+Na)+, 251.1 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00384
2-(4-나이트로-1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)아세틸 클로라이드 (SY2-007): SOCl2 (5 mL)에서의 SY2-005 (0.400 g, 1.599 mmol)의 현탁액에 DMF (0.012 g, 0.164 mmol)를 추가하고 혼합물을 75 oC에서 3 h 동안 교반하였다. SOCl2를 감압하에 제거하고 잔부를 CH2Cl2 (5 mL)와 함께 3회 공-증류시켰다. 고체 잔부를 진공하에 건조시켜 생성물을 노란색 고체 (0.430 g, 100.2%)로 산출하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.23 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 8.21(dd, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.0, 7.5 Hz, 1H), 4.86 (s, 3H).
Figure 112018112466418-pct00385
N -에틸-2-(4-나이트로-1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)아세트아마이드 (SY2-008): SY2-007 (0.100 g, 0.372 mmol) 및 에틸아민 (THF에서 2 M, 0.372 mL, 0.744 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 SY1-184에 기재된 동일한 절차를 사용하여 본 화합물을 합성하여, 회백색 고체 (0.065 g, 63%)로 산출되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.34 (dd , J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 8.22 (방향족 신호와 부분적으로 중첩, 1H), 8.10 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.09 (qd, J = 7.2, 5.5 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC-MS (ESI+): m/z 577.1 (2M + Na)+, 300 (M+Na)+, 278.1 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00386
2-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)프로파노익 애시드 (SY2-021): 프탈리칸하이드라이드 (1.00 g, 6.752mmol) 및 DL-알라닌 (0.602, 6.752 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 SY2-005에 기재된 동일한 절차를 사용하여 본 화합물을 합성하여, 표제 화합물이 회백색 고체 (1.301 g, 88%)로 산출되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.11 (br s, 1H), 7.92-7.89 (m, 2H), 7.88-7.86 (m , 2H), 4.88 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ 171.03, 167.15, 134.76, 131.30, 123.30, 46.95, 14.83. HPLC-MS (ESI+): m/z 461.1 (2M+Na)+, 242.1 (M+Na)+, 220.1 (M + H)+ .
Figure 112018112466418-pct00387
2-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)프로파노일 클로라이드 (SY2-041): SY2-021 (1.300 g, 5.93 mmol) 및 DMF (0.043 g, 0.593 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 SY2-007에 기재된 동일한 절차를 사용하여 본 화합물을 합성하여, 표제 화합물이 노란색 고체 (1.340 g, 95%)로 산출되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.91 (dd, J = 5.5, 3.1 Hz, 2H), 7.79 (dd, J = 5.5, 3.0 Hz, 2H), 5.17 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
Figure 112018112466418-pct00388
2-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)- N -에틸프로판아마이드 (SY2-047): CH2Cl2 (3 mL)에서의 SY2-041 (0.200 g, 0.842 mmol)의 용액에 에틸아민 (THF에서 2 M, 0.85 mL, 1.700 mmol)을 0 ℃에서 추가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 고체 잔부를 SiO2 크로마토그래피 (0-40 기울기 용리, EtOAc/헥세인)로 정제하여, 생성물이 백색 고체로 (0.176 g, 85%) 산출되었다. HPLC: 99% [t R = 5.78 분, 45% MeOH, 55% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분, 254 nm] 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.02 (app t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89-7.84 (m, 4H), 4.68 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.06 (qd, J = 7.2, 5.6 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ 168.17, 167.43, 134.34, 131.88, 123.01, 48.11, 33.81, 14.95, 14.66. HPLC-MS (ESI+): m/z 515.2 (2M+Na)+, 247.2 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00389
2-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)프로판아마이드 (SY2-043): SY2-041 (0.600 g, 2.525 mmol) 및 NH3 (MeOH 에서 7 N, 0.800 mL, 5.600 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 SY2-009에 기재된 동일한 절차를 사용하여 본 화합물을 합성하여, 표제 화합물이 회백색 고체 (0.473 g, 86%)로 산출되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.88-7.84 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.68 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ 170.63, 167.46, 134.34, 131.82, 123.00, 48.05, 14.91. HPLC-MS (ESI+): m/z 459.2 (2M+Na)+, 219.1 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00390
N -아세틸-2-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)프로판아마이드 (SY2-048): SY2-043 (0.400 g, 1.833 mmol) 및 H2SO4 (0.018 g, 0.184 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 SY2-013에 기재된 동일한 절차를 사용하여 본 화합물을 합성하였다. 미정제 생성물을 SiO2 크로마토그래피 (0-40기울기 용리, EtOAc/헥세인)로 정제하여 표제 화합물이 백색 고체 (0.378 g, 78%)로 산출되었다. HPLC: 99% [t R = 5.99 분, 45% MeOH, 55% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분, 254 nm]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.88 ( s, 1H), 7.90-7.85 ( m , 4H), 4.97 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ 171.62, 169.70, 167.19, 134.51, 131.70, 123.13, 49.13, 25.21, 14.70. HPLC-MS (ESI+): m/z 543.2 (2M+Na)+, 283.1 (M+Na)+, 261.2 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00391
N -아세틸-2-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)- N -메틸프로판아마이드 (SY2-052): SY2-048 (0.201 g, 0.772 mmol), NaH (미네랄 오일 중 60% 분산물, 0.040 g, 1.00 mmol) 및 MeI (0.143 g, 1.01 mmol)를 사용하는 것을 제외하고 SY2-028에 기재된 동일한 절차를 사용하여 본 화합물을 합성하여,표제 화합물이 무색 오일로 (0.082 g, 54%) 산출되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, J = 5.4, 3.0 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 5.5, 3.0 Hz). 5.55 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.67 (d, J = 7.0, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.61, 173.07, 167.58, 134.42, 131.82, 123.73, 50.75, 32.31, 25.68, 15.61. HPLC-MS (ESI+): m/z 571.3 (2M+Na)+, 297.1 (M+Na)+, 275.1 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00392
2-(4-나이트로-1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)프로파노익 애시드 (SY2-023): 3-나이트로프탈산 무수물 (1.500 g, 7.768 mmol) 및 DL-알라닌 (0.692, 7.767 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 SY2-005에 기재된 동일한 절차를 사용하여 본 화합물을 합성하여, 표제 화합물이 회백색 고체 (1.723 g, 84%)로 산출되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.22 (br s, 1H), 8.34 ( dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1 H), 8.10 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.94 (q , J = 7.3 Hz, 1 H), 1.55 (d, J = 7.3 Hz, 3 H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ 170.65, 165.16, 162.54, 144.41, 136.64, 133.09, 128.71, 127.15, 122.59, 47.48, 14.54. HPLC-MS (ESI+): m/z 551 (2M+Na)+, 265.1 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00393
2-(4-나이트로-1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)프로파노일 클로라이드 (SY2-042): SY2-023 (1.500 g, 5.678 mmol) 및 DMF (0.042 g, 0.568 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 SY2-007에 기재된 동일한 절차를 사용하여 본 화합물을 합성하여 표제 화합물이 갈색 오일로 (1.864 g, 110%) 산출되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.21-8.18 (m, 2H), 8.00 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.19 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
Figure 112018112466418-pct00394
N -에틸-2-(4-나이트로-1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)프로판아마이드 (SY2-046): SY2-042 (0.300 g, 1.061 mmol) 및 에틸아민 (2 M in THF, 1.1 mL, 2.2 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 SY2-047에 기재된 동일한 절차를 사용하여 본 화합물을 합성하여 표제 화합물이 옅은 노란색 고체 (0.223 g, 72%)로 산출되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.31 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.1, 7.5 Hz, 1H), 8.04 (app t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.69 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.07 (qd, d, J = 7.2, 5.6 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ 167.77, 165.44, 162.87, 144.26, 136.17, 133.69, 128.14, 126.72, 123.08, 48.05, 33.81, 14.65, 14.64. HPLC-MS (ESI+): m/z 605.2 (2M+Na)+, 314.2 (M+Na)+, 292.2 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00395
2-(4-나이트로-1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)프로판아마이드 (SY2-045): SY2-042 (1.00 g, 3.538 mmol) 및 NH3 (MeOH에서 7 N, 1.1 mL 7.700 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 SY2-009에 기재된 동일한 절차를 사용하여 본 화합물을 합성하여, 표제 화합물이 회백색 고체 (0.602 g, 65%)로 산출되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.68 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H). HPLC-MS (ESI+): m/z 549.1 (2M+Na)+, 264.1 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00396
N -아세틸-2-(4-나이트로-1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)프로판아마이드 (SY2-049): SY2-045 (0.600 g, 2.280 mmol) 및 H2SO4 (0.022 g, 0.022 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 SY2-013에 기재된 동일한 절차를 사용하여 본 화합물을 합성하였다. 미정제 생성물을 SiO2 크로마토그래피 (0-60기울기 용리, EtOAc/헥세인)로 정제하여 표제 화합물이 옅은 노란색 고체 (0.453 g, 65%)로 산출되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.87 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.98 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ 171.78, 169.22, 165.21, 162.61, 144.28, 136.31, 133.53, 128.33, 126.87, 123.04, 49.37, 25.32, 14.40. HPLC-MS (ESI+): m/z 633.1 (2M+Na)+, 328.2 (M+Na)+, 306.2 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00397
N -아세틸-2-(4-아미노-1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)프로판아마이드 (SY2-053): 둥근 바닥 플라스크를 Pd/C (활성 탄소상에서 10%, 0.030 mg)로 채우고 EtOAc (3 mL)를 추가하였다. MeOH (3 mL)에서의 SY2-049 (0.150 g, 0.419 mmol)의 용액을 상기 플라스크에 서서히 추가하고 수소 풍선을 부착하였다. 혼합물을 실온에서 6 h 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔부를 MeOH 및 헥세인으로 배산시켜 표제 화합물이 노란색 고체 (0.112 g, 83%)로 산출되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.87 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 7.0 Hz, 1H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.47 (br s, 2H), 4.87 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.49 (d, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ 171.56, 170.02, 168.69, 167.39, 146.52, 135.17, 132.46, 121.34, 110.68, 109.14, 48.74, 25.20, 14.82. HPLC-MS (ESI+): m/z 573.3 (2M+Na)+, 298.2 (M+Na)+, 276.2 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00398
N -아세틸-N-메틸-2-(4-나이트로-1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)프로판아마이드 (SY2-054): SY2-053 (0.150 g, 0.491 mmol), NaH (미네랄 오일 중 60% 분산물, 0.026 g, 0.639 mmol) 및 MeI (0.091 g, 0.641 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 SY2-028에 기재된 동일한 절차를 사용하여 본 화합물을 합성하여 표제 화합물이 노란색 오일 (0.081 g, 54%)로 산출되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, H), 8.20 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz,1H), 8.09 (t, J = 8.0 Hz,1H), 5.63 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ 173.06, 172.82, 165. 27, 162.60, 144.40, 136.52, 133.07, 128.68, 127.14, 122.61, 50.84, 31.94, 25.30, 14.63. HPLC-MS (ESI+): m/z 661.2 (2M+Na)+, 342.1 (M+Na)+, 320.2 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00399
N -아세틸-2-(4-아미노-1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)-N-메틸프로판아마이드 (SY2-056): SY2-054 (0.060 g, 0.188 mmol) 및 Pd/C (활성 탄소 상에서 10%, 0.012 mg)를 사용하는 것을 제외하고 SY2-053에 기재된 동일한 절차를 사용하여 본 화합물을 합성하여 표제 화합물이 노란색 고체 (0.049 g, 91%)로 산출되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.44 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 1H), 6.99-6.65 (m, 2H), 6.50 (br s, 2H), 5.48 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ 173.70, 171.84, 168.55, 167.28, 146.69, 135.40, 131.87, 121.67, 110.94, 108.39, 49.44, 31.67, 25.23, 15.12. HPLC-MS (ESI+): m/z 601.3 (2M+Na)+, 312.1 (M+Na)+, 290.2 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00400
2-(4-아미노-1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)-N-에틸프로판아마이드 (SY2-055): SY2-046 (0.100 g, 0.343 mmol) 및 Pd/C (활성 탄소 상에서 10%, 0.020 mg)를 사용하는 것을 제외하고 SY2-053에 기재된 동일한 절차를 사용하여 본 화합물을 합성하여 표제 화합물이 노란색 고체로 (0.082 g, 91%) 산출되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.97 (app t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 7.0 Hz, 1H), 7.04-6.80 (m, 2H), 6.44 (br s, 2H), 4.59 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.09-3.03 (m, 2H), 1.49 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ 168.99, 168.47, 167.62, 146.42, 135.00, 132.63, 121.17, 110.58, 109.46, 47.65, 33.81, 15.07, 14.67. HPLC-MS (ESI+): m/z 545.2 (2M+Na)+, 261.2 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00401
(2S,3S)-2-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)-3-메틸펜타노일 클로라이드 (SY2-019): 프탈로일-L-아이소류신 (1.00 g, 3.827 mmol) 및 DMF (0.028 g, 0.380 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 SY2-007에 기재된 동일한 절차를 사용하여 본 화합물을 합성하여 표제 화합물이 갈색 오일로 (1.864 g, 110%) 산출되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.93 (dd, J = 5.4, 3.1, 2H), 7.80 (dd, J = 5.5, 3.1, 2H), 4.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.52-2.50 (m, 1H), 1.49-1.43 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.12-1.04 (m, 1H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Figure 112018112466418-pct00402
(2S,3S)-2-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)-3-메틸펜탄아마이드 (SY2-031): SY2-019 (0.600 g, 2.145 mmol) 및 NH3 (MeOH에서 7 N, 0.9 mL 6.300 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 SY2-009에 기재된 동일한 절차를 사용하여 본 화합물을 합성하여, 표제 화합물이 회백색 고체 (0.460 g, 82%)로 산출되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.90-7.85 (m, 4H), 7.50 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.54 - 2.48 (m, 1H), 1.40 - 1.35 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.96 - 0.84 (m, 1H), 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HPLC-MS (ESI+): m/z 543.3 (2M+Na)+, 283.2 (M+Na)+, 261.2 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00403
(2S,3S)- N -아세틸-2-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)-3-메틸펜탄아마이드 (SY2-033): SY2-031 (0.46 g, 1.767 mmol) 및 H2SO4 (0.017 g, 0.177 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 SY2-013에 기재된 동일한 절차를 사용하여 본 화합물을 합성하였다. 미정제 생성물을 SiO2 크로마토그래피 (0-40% 기울기용리, EtOAc/헥세인)로 정제하여 표제 화합물이 백색 고체 (0.402 g, 75%)로 산출되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.84 (s, 1H), 7.91-7.86 (m, 4H), 4.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.48-1.42 (m, 1H), 0.99 - 0.93 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ 171.69, 168.48, 167.57, 134.66, 131.34, 123.17, 58.09, 34.09, 25.36, 24.97, 16.29, 11.17. HPLC-MS (ESI+): m/z 627.4 (2M+Na)+, 303.2 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00404
2-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)-3-메틸부타노일 클로라이드 (SY2-016): 프탈로일-DL-발린 (0.50 g, 2.022 mmol) 및 DMF (0.015 g, 0.0205 mmol)를 사용하는 것을 제외하고 SY2-007에 기재된 동일한 절차를 사용하여 본 화합물을 합성하여 표제 화합물이 노란색 오일로 (0.548 g, 102%) 산출되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.93 (dd, J = 5.5, 3.1Hz, 2H), 7.81 (J = 5.5, 3.1Hz, 2H), 4.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.75 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
Figure 112018112466418-pct00405
2-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)-3-메틸부탄아마이드 (SY2-029): SY2-016 (0.400 g, 1.506 mmol) 및 NH3 (MeOH에서 7 N, 0.65 mL 4.550 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 SY2-009에 기재된 동일한 절차를 사용하여 본 화합물을 합성하여, 표제 화합물이 회백색 고체 (0.261 g, 70%)로 산출되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) 7.91-7.85 (m, 4H), 7.49 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 0.77 (d, J = 6.7 Hz, 1H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ 169.49, 167.69, 134.53, 131.37, 123.16, 58.43, 21.17, 20.98, 19.31. HPLC-MS (ESI+): m/z 515.3 (2M+Na)+, 269.1 (M+Na)+, 247.1 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00406
(S)-2-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)-4-메틸펜타노일 클로라이드 (SY2-017): 프탈로일-L-류신 (1.00 g, 3.827 mmol) 및 DMF (0.028 g, 0.380 mmol)를 사용하는 것을 제외하고 SY2-007에 기재된 동일한 절차를 사용하여 본 화합물을 합성하여 표제 화합물이 노란색 오일로 (1.20 g, 108%) 산출되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.92 (dd, J = 5.5, 3.1 Hz, 2H), 7.79 (dd, J = 5.5, 3.0 Hz, 2H), 5.13 (dd, J = 11.1, 4.4 Hz, 1H), 2.37 (ddd, J = 14.2, 11.1, 4.2 Hz, 1H). 2.04 (ddd, J = 14.3, 10.1, 4.3 Hz, 1H), 11.54-1.50 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
Figure 112018112466418-pct00407
(S)-2-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)-4-메틸펜탄아마이드 (SY2-030): SY2-017 (0.500 g, 1.788 mmol) 및 NH3 (MeOH에서 7 N, 0.760 mL 5.250 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 SY2-009에 기재된 동일한 절차를 사용하여 본 화합물을 합성하여, 표제 화합물이 회백색 고체 (0.363 g, 78%)로 산출되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.90-7.85 (m, 4H), 7.57 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.64 (dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 1H), 2.17 (ddd, J = 13.9, 11.9, 3.9 Hz, 1H), 1.86 (ddd, J = 14.2, 10.4, 4.2 Hz, 1H), 1.35-1.31 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 1H). HPLC-MS (ESI+): m/z 543.2 (2M+Na)+, 283.2 (M+Na)+, 261.2 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00408
S)-2-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)- N -에틸-4-메틸펜탄아마이드 (SY2-036): SY2-030 (0.130 g, 0.465 mmol) 및 에틸아민 (THF에서 2M, 0.470 mL, 0.940 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 SY2-047에 기재된 동일한 절차를 사용하여 본 화합물을 합성하여 표제 화합물이 백색 고체 (0.099 g, 74%)로 산출되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05 (app t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.91-7.85 (m, 4H), 4.65 (dd, J = 11.8, 4.3 Hz, 1H), 3.06 (qμintet, J = 7.0 Hz, 2H), 2.15 (ddd, J = 13.9, 11.8, 3.8 Hz, 1H), 1.87 (ddd, J = 14.3, 10.3, 4.3 Hz, 1H)), 1.37-1.29 (m, 1H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.5 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ 167.93, 167.75, 134.52, 131.56, 123.15, 51.41, 36.6, 33.82, 24.72, 23.23, 20.75, 14.63. HPLC-MS (ESI+): m/z 599.3 (2M+Na)+, 311.2 (M+Na)+, 289.2 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00409
일반 절차: SG5-114 (0.200 g, 0.660 mmol)를 건조 DMF (2mL)에 용해시키고 NaH (0.237 mg, 0.99 mmol, 1.5 당량)을 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고 알킬 할라이드 RX (1.2 당량)를 추가하였다. 혼합물을 18 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (1 mL)로 퀀칭하고 용매를 Biotage V-10 증류장치를 사용하여 제거하였다. 잔부를 EtOAc 및 헥세인을 이용하는 SiO2를 사용하여 정제하였다.
Figure 112018112466418-pct00410
2-(1-메틸-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4-나이트로아이소인돌린-1,3-다이온 (MA7-148-1): MeI (0.112 g, 0.790 mmo)를 사용하여 도식 10에 기재된 일반 절차를 이용하여 본 화합물을 제조하여, 표제 화합물이 회백색 고체 (0.098 g, 47%)로 산출되었다. HPLC: 99.8% [t R = 5.2 분, 35% CH3CN, 65% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분, 254 nm]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.36 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, 1H) δ , 8.13 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 13.1, 5.4 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.95 (ddd, J = 17.4, 13.9, 5.4 Hz, 1H), 2.78 (ddd, J = 17.4, 4.3, 3.5 Hz, 1H), 2.57-2.48 (m, 1H), 2.11-2.06 (m, 1H). HPLC-MS (ESI+): m/z 657.1 (2M+Na)+, 340.1 (M+Na)+, 318.1 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00411
2-(1-에틸-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4-나이트로아이소인돌린-1,3-다이온 (MA7-148-2): EtI (0.123 g, 0.790 mmo)를 사용하여 도식 10에 기재된 일반 절차를 이용하여 본 화합물을 제조하여, 표제 화합물이 회백색 고체 (0.096 g, 44%)로 산출되었다. HPLC: 99.8% [t R = 5.97 분, 35% CH3CN, 65% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분, 254 nm]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 13.0 5.4 Hz, 1H), 3.69 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.97 (ddd, J = 17.1, 13.9, 5.4 Hz, 1H), 2.80-2.67 (m, 1H), 2.55-2.44 (m, 1H), 2.11-2.06 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.0 Hz, 3H). HPLC-MS (ESI+): m/z 685.2 (2M+Na)+, 354.1 (M+Na)+, 332.1 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00412
2-(2,6-다이옥소-1-프로필피페리딘-3-일)-4-나이트로아이소인돌린-1,3-다이온 (MA7-148-3): n-PrI (0.135 g, 0.790 mmol)를 사용하여 도식 10에 기재된 일반 절차를 이용하여 본 화합물을 제조하여, 표제 화합물이 베이지색 고체 (0.117 g, 51%)로 산출되었다. HPLC: 99.8% [t R = 5.97 분, 35% CH3CN, 65% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분, 254 nm]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1H), 3.62 (m, 2H), 2.98 (ddd, J = 17.1, 14.4, 5.4 Hz, 1H), 2.75-2.73 (m, 1H), 2.54-2.44 (m, 1H), 2.11-2.06 (m, 1H), 1.45 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HPLC-MS (ESI+): m/z 713.2 (2M+Na)+, 368.1 (M+Na)+, 346.2 (M+H)+. HRMS (ESI+): C16H15N3O6 (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 368.0856, 측정값 368.0849.
Figure 112018112466418-pct00413
2-(1-아이소프로필-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4-나이트로아이소인돌린-1,3-다이온 (MA7-184-4): i-PrI (0.135 g, 0.790 mmo)를 사용하여 도식 10에 기재된 일반 절차를 이용하여 본 화합물을 제조하여, 표제 화합물이 노란색 고체 (0.082 g, 36%)로 산출되었다. HPLC: 98% [t R = 20.6 분, 5-95 기울기 용리, CN3CN/H2O (0.1% TFA와 함께), 30 분, 254 nm]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1H), 4.81 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 2.94 (ddd, J = 17.1, 13.9, 5.4 Hz, 1H), 2.73 (dt, J = 14.6 2.8 Hz, 1H), 2.57-2.43 (m, 1H), 2.08-2.03 (m, 1H), 2.29 (d, J = 6.8 Hz, 6H). HPLC-MS. (ESI+): m/z 713.2 (2M+Na)+, 346.2 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00414
2-(1-아이소뷰틸-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4-나이트로아이소인돌린-1,3-다이온 (MA7-148-5): 1-브로모-2-메틸프로페인 (0.108 g, 0.790 mmo)를 사용하여 도식 10에 기재된 일반 절차를 이용하여 본 화합물을 제조하여, 표제 화합물이 백색 고체 (0.123 g, 54%)로 산출되었다. HPLC: 99.4% [t R = 12.7 분, 50% CH3CN, 50% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분, 254 nm]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1H), 3.60-3.40 (m, 2H), 3.00 (ddd, J = 18.6, 14.2, 5.4 Hz, 1H), 2.84-2.74 (m, 1H), 2.60-2.43 (m, 1H), 2.15-2.05 (m,1H), 1.92-1.81 (m,1H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 6H). HPLC-MS (ESI+): m/z 741.2 (2M+Na)+, 382.2 (M+Na)+, 360.2 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00415
일반 절차: MA7-148-X를 절대 에탄올에 용해시킨 다음, 갓 제조한 3 M NH4Cl 용액을 실온에서 추가한 후 Fe 분말 (2 당량)을 추가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 1 h 동안 가열하였다. 추가 Fe 분말 (2 당량)을 추가하고 혼합물을 80 ℃에서 2h 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (5 mL)을 추가하였다. 혼합물을 EtOAc (10 mL x 4)로 추출하였다. 조합된 EtOAc층을 Na2SO4를 통해 건조시키고 여과시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 원하는 생성물이 제공되었다.
Figure 112018112466418-pct00416
4-아미노-2-(1-메틸-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)아이소인돌린-1,3-다이온 (MA7-152): MA7-148-1 (0.040 g, 0.126 mmol), Fe (0.028 g, 0.500 mmol), 및 3 M NH4Cl (336 μL)를 사용하여 도식 11에 기재된 일반 절차를 이용하여 본 화합물을 제조하여 표제 화합물이 노란색 고체로 (0.026 g, 72%) 산출되었다. HPLC: 98.5% [t R = 13.8 분, 20% CH3CN, 80% H2O (0.1% TFA와 함께), 20 분, 254 nm]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.47 (dd, J = 8.4, 7.0 Hz, 1H), 7.04-6.96 (m, 2H), 6.53 (br s, 2H), 5.11 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.94 (ddd, J = 17.2, 13.9, 5.4, 1H), 2.75 (ddd, J = 17.1, 4.5, 2.6, Hz, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.06-2.02 (m, 1H), HPLC-MS (ESI+): m/z 597.2 (2M+Na)+, 310.1 (M+Na)+, 288.2 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00417
4-아미노-2-(1-에틸-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)아이소인돌린-1,3-다이온 (MA7-164-1): MA7-148-2 (0.050 g, 0.15 mmol), Fe (0.0337 g, 0.60 mmol), 및 3 M NH4Cl (402.5 μL)를 사용하여 도식 11에 기재된 일반 절차를 이용하여 본 화합물을 제조하여 표제 화합물이 녹색 고체로 (0.041 g, 90%) 산출되었다. HPLC: 98% [t R = 14.1 분, 5-95 기울기 용리, CN3CN/H2O (0.1% TFA와 함께), 20 분, 254 nm]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.47 (dd, J = 7.6, 6.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 6.4, 1H), 6.53 (br s, 2H), 5.12 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 3.75 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.96 (ddd, J = 17.0, 14.0, 5.4 Hz, 1H), 2.73 (ddd, J = 17.2, 4.4, 2.6 Hz, 1H), 2.57-2.49 (m, 1H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.0 Hz, 3H). HPLC-MS (ESI+): m/z 625.2 (2M+Na)+, 324.1 (M+Na)+, 302.1 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00418
4-아미노-2-(1-아이소뷰틸-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)아이소인돌린-1,3-다이온 (MA7-164-2): MA7-148-5 (0.050 g, 0.14 mmol), Fe (0.0311 g, 0.56 mmol), 및 3 M NH4Cl (371 μL)를 사용하여 도식 11에 기재된 일반 절차를 이용하여 본 화합물을 제조하여 표제 화합물이 녹색 고체로 (0.044 g, 96%) 산출되었다. HPLC: 97.7% [t R = 6.7 분, 40% CH3CN, 60% H2O (0.1% TFA와 함께), 20 분, 254 nm]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.47 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.52 (br s, 2H), 5.15 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1H), 3.53-3.46 (m, 2H), 2.99 (ddd, J = 17.1, 14.1, 5.3 Hz, 1H), 2.82-2.67 (m, 1H), 2.58-2.45 (m, 1H), 2.11-1.94 (m,1H), 1.91-1.81 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 6H). HPLC-MS (ESI+): m/z 681.3 (2M+Na)+, 352.1 (M+Na)+, 330.2 (M+H)+. HRMS (ESI+): C17H120N3O4 (M+H)+ 에 대한 m/z 계산값 330.1454, 측정값 330.1453.
Figure 112018112466418-pct00419
4-아미노-2-(2,6-다이옥소-1-프로필피페리딘-3-일)아이소인돌린-1,3-다이온 (MA7-164-3): MA7-148-3 (0.050 g, 0.14 mmol), Fe (0.0323 g, 0.58 mmol), 및 3 M NH4Cl (386 μL)를 사용하여 도식 11에 기재된 일반 절차를 이용하여 본 화합물을 제조하여 표제 화합물이 녹색 고체로 (0.032 g, 70%) 산출되었다. HPLC: 95.6% [t R = 6.3 분, 40% CH3CN, 60% H2O (0.1% TFA와 함께), 20 분, 254 nm]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.52 (br s, 2H), 5.13 (dd, J = 13.0, 5.4, 1H), 3.64-3.59 (m, 2H), 2.97 (ddd, J = 16.9, 14.0, 5.3 Hz, 1H), 2.74 (dt, J = 16.7, 3.5 Hz, 1H), 2.56-2.45 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.45 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HPLC-MS (ESI+): m/z 653.3 (2M+Na)+, 338.1 (M+Na)+, 316.2 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00420
4-아미노-2-(1-아이소프로필-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)아이소인돌린-1,3-다이온 (MA7-164-4) MA7-148-5 (0.050 g, 0.14 mmol), Fe (0.0323 g, 0.57 mmol), 및 3 M NH4Cl (386 μL)를 사용하여 도식 11에 기재된 일반 절차를 이용하여 본 화합물을 제조하여 표제 화합물이 녹색 고체로 (0.042 g, 92%) 산출되었다. HPLC: 99.4% [t R = 6.3 분, 40% CH3CN, 60% H2O (0.1% TFA와 함께), 20 분, 254 nm]. HPLC-MS (ESI+): m/z 653.2 (2M+Na)+, 338.1 (M+Na)+, 316.2 (M+H)+. HRMS (ESI+): C16H17N3O4 (M+H)+에 대한 m/z 계산값 316.1297, 측정값 316.1294.
Figure 112018112466418-pct00421
1-메틸-3-(2-메틸-5-나이트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-다이온 (MA7-156): 3-(2-메틸-5-나이트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-다이온 MA7-164 (0.050 g, 0.158 mmol), MeI (0.0269 g, 0.189 mmol), 및NaH (5.69 mg, 0.23 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 도식 10에 기재된 일반 절차를 이용하여 본 화합물을 제조하여, 표제 화합물이 백색 고체로 (0.098 g, 47%) 산출되었다. HPLC: 91.4% [t R = 5.4 분, 30% CH3CN, 70% H2O (0.1% TFA와 함께), 20 분, 254 nm]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.98 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.65 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 12.0, 5.7 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.92-3.86 (m, 1H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.61-2.55 (m,1H), 2.22-2.16 (m, 1H). HPLC-MS (ESI+): m/z 683.3 (2M+Na)+, 353.1 (M+Na)+, 331.1 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00422
3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-1-메틸피페리딘-2,6-다이온 (MA7-157): MA7-156 (0.010 g, 0.03 mmol), Fe (6.76 mg, 0.12 mmol), 및 3 M NH4Cl (80.7 μL)을 사용하고 도식 11에 기재된 일반 절차를 사용하여 본 화합물을 제조하였다. 혼합물을 실온에서 24 h 동안 교반하였다. 생성물을 도식 9에 기재된 일반 절차를 사용하여 정제하여 표제 화합물이 노란색 고체로 (6.4 mg, 70%) 산출되었다. HPLC: 93.3% [t R = 9.5 분, 5-95 기울기 용리, CN3CN/H2O (0.1% TFA와 함께), 20 분, 254 nm]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (br s, 2H), 6.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 11.8, 5.7 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.76-2.96 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.17-2.13 (m, 1H). HPLC-MS (ESI+): m/z 301.2 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00423
tert -뷰틸 (2-((2,6-다이옥소피페리딘-3-일)카르바모일)페닐)카르바메이트 (SR1-066): 아세토나이트릴 (20 mL)에서의 Boc-2-아미노벤조익 애시드 (0.500 g, 2.107 mmol)의 혼합물에 DIPEA (1.10 mL, 6.321 mmol) 및 HATU (0.961g, 2.528 mmol)를 추가하였다. 5 분 동안 교반 후, 3-아미노피페리딘-2,6-다이온을 추가하고 혼합물을 실온에서 20 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증류시키고 EtOAc (30 mL)를 잔부에 추가하였다. 유기층을 HCl (1N, 2 x 20 mL)로, 그 후 포화 수용액 NaHCO3 (2 x 20 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켰다. 생성된 잔부를 용리액으로 EtOAc/헥세인 (35-70%)을 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 SR1-066이 백색 폼으로(0.654 g, 89%) 산출되었다. HPLC: >99% [t R = 5.5 분, 60% MeOH, 40% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.04 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.61-7.45 (m, 2H), 7.10-6.86 (m, 2H), 4.73 (dt, J = 12.5, 5.0 Hz, 1H), 2.93-2.76 (m, 2H), 2.76-2.65 (m, 1H), 1.99-1.85 (m, 1H), 1.51 (s, 9H). HRMS (ESI+): C17H21N3O5Na (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 370.1373, 측정값 370.1378. HPLC-MS: HPLC-MS (ESI+): m/z 370.2 [80%, (M+Na)+], 348.2 [90%, (M+H)+] 717.3 [100%, (2M+Na)+].
Figure 112018112466418-pct00424
2-아미노- N -(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)벤즈아마이드 하이드로클로라이드 (SR1-067-1): HCl (다이옥세인에서 4 N, 5 mL)에서의 SR1-066 (0.594 g, 1.710 mmol)을 실온에서 4 h 동안 교반한 다음 감압하에 농축시켰다. 반응 잔부를 EtOAc (35 mL)로 배산시키고 생성된 백색 고체 현탁액을 원심분리하였다. 상청액을 제거하고 고체를 EtOAc (35 mL)와 혼합하였다. 혼합물을 원심분리하고 액체를 따라내었다. 이러한 세척 과정을 2회 이상 반복하고 SR1-067-1 (485 mg, 정량)을 백색 고체로 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.89 (s, 1H), 8.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.91-6.80 (m, 1H), 5.75 (bs, 2H), 4.76 (ddd, J = 12.9, 8.2, 5.3 Hz, 1H), 2.80 (ddd, J = 17.2, 13.3, 5.5 Hz, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.13 (ddd, J = 13.0, 4.5 Hz, 4.0 Hz, 1H), 2.01-1.91 (m, 1H). HPLC-MS (ESI+): m/z 248.2 [100%, (M+H)+] 517.2 [10%, (2M+Na]+.
Figure 112018112466418-pct00425
2-(2-클로로아세트아마이도)- N -(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)벤즈아마이드 (SR1-067-2): 아닐린 HCl 염 유도체 SR1-067-1 (0.403 g, 1.427.mmol)을 THF:물 (6 mL의 1:1 혼합물)에 용해시키고 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 NaHCO3 (0.296 g, 3.518 mmol) 및 클로로아세틸 클로라이드 (0.280 mL, 1.466 mmol)를 0 ℃에서 추가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 5 h 동안 교반하였다 (반응을 진행시킬 때 포화 수용액 NaHCO3 몇 방울을 추가하여 pH를 7-8로 조절하였다). 용매를 감압하에 제거한 다음, 에틸 아세테이트 (40 mL) 및 HCl (30 mL, 1N aq.)을 혼합물에 추가하고 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc (25 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고 건조시켰다 (Na2SO4). 감압하에 유기층을 농축시켜 순수한 SR1-067-2가 백색 고체 (0.463 g, 97%)로 산출되었다. HPLC: >99% [t R = 6.0 분, 10% MeOH, 90% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.73 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 9.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.59-7.50 (m, 1H), 7.23 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 4.85 (ddd, J = 12.5, 8.4, 5.4 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 2.81 (ddd, J = 17.3, 13.3, 5.6 Hz, 1H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.18-2.03 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H). HRMS (ESI+): C14H14ClN3O4Na (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 346.0565, 측정값 346.0564. HPLC-MS (ESI+): m/z 346.1 [100%, (M+Na)+], 324.1 [50%, (M+H)+]. HPLC-MS (ESI-): m/z 322.1 [100%, M-H-].
Figure 112018112466418-pct00426
4-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-2,5-다이온 (SR1-059): 가압 플라스크의 무수 DMF (5 mL)에서의 클로로아세트아마이드 SR1-067-2 (0.039 g, 0.120 mmol)에 NaH (0.024 g, 0.602 mmol)를 추가하였다. 반응을 80 ℃ (주의)에서 16 h 동안 가열하였으며 실온으로 냉각시킨 후 물 (1 mL)로 퀀칭하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 용리액으로 MeOH/DCM (3-10%)을 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, SR1-059가 백색 폼으로 (18.0 mg, 52%) 산출되었다. HPLC: >95% [t R = 11.7 분, 20% MeOH, 80% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.94 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 8.1, 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.35-7.17 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 5.26 (bs, 1H), 3.91 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.91-2.76 (m, 1H), 2.63-2.52 (m, 1H), 2.42 (m, 1H, DMSO-d6 피크와 중첩됨), 1.96-1.80 (m, 1H). HRMS (ESI+): C14H14N3O4 (M+H)+ 에 대한 m/z 계산값 288.0978, 측정값 288.0977; C14H13N3O4Na (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 310.0796, 측정값 310.0793. HPLC-MS (ESI+): m/z 597.3 [60%, (2M+Na)+], 288.1 [100%, (M+H)+]. HPLC-MS (ESI-): m/z 286.0 [30%, M-H-].
파이로글루탐산 유도체의 합성을 위한 일반 절차:
아세토나이트릴 (5 mL)에서의 파이로글루탐산 (0.250g, 1.936 mmol, 1.0 당량), DIPEA (1.012 mL, 5.808 mmol, 2 당량), EDC (0.445 g, 2.324 mmol, 1.2 당량), 및 상응하는 아민 유도체 (2.324 mmol, 1.2 당량)의 혼합물을 실온에서 18-20 h 동안 교반하고 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔부가 DCM과 10% 식염수 사이에 분획된 다음 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 감압하에 농축시켰다. 용리액으로 MeOH/DCM (2-10%)을 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 상응하는 생성물이 산출되었다.
Figure 112018112466418-pct00427
( S )- N -벤질-5-옥소피롤리딘-2-카르복스아마이드 (SR1-043): 벤질아민 (0.254 mL, 2.324 mmol)을 사용하여 일반 절차를 실시하였다. SR1-043이 백색의 솜털같은 고체로 (0.319 g, 76%) 수득되었다. HPLC: >99% [t R = 11.7 분, 20% MeOH, 80% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 8.6, 4.7 Hz, 1H), 2.59-2.44 (m, 2H), 2.44-2.27 (m, 2H). HRMS (ESI+): C12H15N2O2 (M+H)+ 에 대한 m/z 계산값 219.1128, 측정값 219.1135; C12H14N2O2Na (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 241.0947, 측정값 241.0953. HPLC-MS (ESI+): m/z 241.2 [40%, (M+Na)+], 219.2 [80%, (M+H)+], 459.3 [100%, (2M+Na)+]. HPLC-MS (ESI-): m/z 217.2 [40%, M-H-].
Figure 112018112466418-pct00428
메틸 [( S )-5-옥소피롤리딘-2-카르보닐]-L-알라니네이트(SR1-045): (L)-Ala-OMe.HCl (0.324 g, 2.324 mmol)을 사용하여 일반 절차를 실시하였다. SR1-045가 백색 폼 (0.208 g, 50%)으로 수득되었다. HPLC: >99% [t R = 5.3 분, 10% MeOH, 90% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (dd, J = 26.2, 5.0 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 8.7, 4.9 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.54-2.39 (m, 2H), 2.38-2.25 (m, 1H), 2.25-2.11 (m, 1H), 1.64 (d, J = 7.3 Hz, 0.25H), 1.40 (d, J = 7.3 Hz, 2.75H). HRMS (ESI+): C9H15N2O4 (M+H)+ 에 대한 m/z 계산값 215.1026, 측정값 215.1027; C9H14N2O4Na (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 237.0845, 측정값 237.0853. HPLC-MS (ESI+): m/z 429.2 [95%, (2M+1)+], 215.2 [80%, (M+H)+], 451.2 [20%, (2M+Na)+].
Figure 112018112466418-pct00429
( S )-5-옥소- N -페닐피롤리딘-2-카르복스아마이드 (SR1-046): 아닐린 (0.212 mL, 2.324 mmol)을 사용하여 일반 절차를 실시하였다. SR1-046이 백색 폼으로 (0.078 g, 20%) 수득되었다. HPLC: >99% [t R = 12.0 분, 20% MeOH, 80% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분].1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 8.6, 4.7 Hz, 1H), 2.59-2.44 (m, 2H), 2.44-2.27 (m, 2H). HRMS (ESI+): C11H13N2O2 (M+H)+ 에 대한 m/z 계산값 205.0971, 측정값 205.0979, C11H12N2O2Na (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 227.0791, 측정값 227.0796. HPLC-MS (ESI+): m/z 227.1 [70%, (M+Na)+], 205.2 [95%, (M+H)+], 431.2 [100%, (2M+Na)+]. HPLC-MS (ESI-): m/z 203.1 [100%, M-H-].
Figure 112018112466418-pct00430
( S )-5-옥소- N -(((R)-테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)피롤리딘-2-카르복스아마이드 (SR1-047): HOBt.H2O (0.074 g, 0.490 mmol, 0.25 당량)의 촉매량과 함께 (R)-(-)-테트라하이드로퍼퓨릴 아민 (0.237 mL, 2.324 mmol)을 사용하여 일반 절차를 실시하였다. SR1-047가 백색 폼으로 수득되었다 (분리 0.081 g, 20%, 비고: 생성물은 수용성이며 좋지 못한 수율은 처리 중 수성 상으로의 상당한 손실을 반영한다). HPLC: >95% [t R = 7.6 분, 10% MeOH, 90% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.17 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 3.97 (qd, J = 7.2, 3.2 Hz, 1H), 3.81 (dt, J = 8.3, 6.7 Hz, 1H), 3.71 (dt, J = 8.3, 6.7 Hz, 1H), 3.59 (ddd, J = 13.8, 6.6, 3.2 Hz, 1H), 3.08 (ddd, J = 13.7, 8.1, 4.6 Hz, 1H), 2.55-2.43 (m, 1H), 2.40 (dd, J = 9.6, 6.8 Hz, 1H), 2.36-2.25 (m, 1H), 2.24-2.12 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.58-1.44 (m, 1H). HRMS (ESI+): C10H17N2O3 (M+H)+ 에 대한 m/z 계산값 213.1233, 측정값 213.1240; C10H17N2O3Na (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 235.1053, 측정값 235.1059. HPLC-MS (ESI+): m/z 213.2 [50%, (M+H)+], 425.3 [100%, (2M+H)+].
다이펩티드 유도체 SR1-060, SR1-061, 및 SR1-062의 고체상 합성을 위한 일반 프로토콜: Rink 아마이드 수지 (0.46 mmol/g 부하됨, 100-200 메쉬) 상에서 고체상 합성을 실시하였다. Kaiser 테스트를 사용하여 Fmoc-탈보호 및 서열에서 상응하는 아미노산 커플링을 확인하였다. 아미노산들을 커플링시키기 위해 DIPEA (10.0 당량, 2.3 mL, DMF에서 1 M)와 함께 HATU (5.0 당량, 2.3 mL, DMF에서 0.5 M)를 사용하였다. DMF에서의 20% 피페리딘 용액을 사용하여 Fmoc-보호 그룹을 제거하였다. 수지 세척 단계는 DMF, DCM, 및 DMF (2회, 5 mL의 각 용매)를 이용한 순차적 세척으로 구성되었다. 절단에 앞서, 수지를 DCM으로 추가 3회 세척한 다음 MeOH으로 3회 세척하고 고진공에서 건조시켰다. 절단 칵테일은 95:5의 TFA:H2O 용액으로 구성된다. 수지를 상기 칵테일에서 2h 동안 실온에서 교반하고, 면 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고 생성된 잔부를 다이에틸 에터로 배산시켜 상응하는 생성물이 산출되었다.
Figure 112018112466418-pct00431
( S )- N -(( S )-1-아미노-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카르복스아마이드 (SR1-060): Rink 아마이드 수지 (597 mg, 0.275 mmol)를 사용하여 일반 프로토콜을 실시하여 SR1-060 (57 mg, 76%)이 백색의 솜털같은 고체로 제공되었다. HPLC: >99% [t R = 10.5 분, 20% MeOH, 80% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29-7.07 (m, 5H), 4.42 (dt, J = 9.2, 4.7 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 9.0, 4.1 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 13.7, 4.7 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 13.6, 9.8 Hz, 1H), 2.23-2.09 (m, 1H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.69-1.55 (m, 1H). HRMS (ESI+): C14H18N3O3 (M+H)+ 에 대한 m/z 계산값 276.1342, 측정값 276.1341; C14H17N3O3Na (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 298.1162, 측정값 298.1157. HPLC-MS (ESI+): m/z 276.2 [85%, (M+H)+], 551.2 [30%, (2M+H)+], 573.2 [45%, (M+Na)+].
Figure 112018112466418-pct00432
( S )- N -(( S )-1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카르복스아마이드 (SR1-061):
Rink 아마이드 수지 (500 mg, 0.23 mmol)를 사용하여 일반 프로토콜을 실시하여 SR1-061 (51 mg, 92%)이 백색의 솜털같은 고체로 제공되었다. HPLC: >99% [t R = 5.5 분, 20% MeOH, 80% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.21 (td, J = 8.9, 5.7 Hz, 1H), 4.06-3.97 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.18-1.99 (m, 2H), 1.91-1.78 (m, 1H), 1.63-1.50 (m, 1H), 1.50-1.35 (m, 2H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.5 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C11H20N3O3 (M+H)+ 에 대한 m/z 계산값 242.1499, 측정값 242.1499; C11H19N3O3Na (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 264.1318, 측정값 264.1319. HPLC-MS (ESI+): m/z 242.2 [40%, (M+H)+], 483.4[100%, (2M+H)+], 505.3 [40%, 2M+Na)+].
Figure 112018112466418-pct00433
( S )- N -(( S )-1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카르복스아마이드 (SR1-062):
Rink 아마이드 수지 (500 mg, 0.23 mmol)를 사용하여 일반 프로토콜을 실시하여 SR1-062 (49 mg, 94%)가 백색의 솜털같은 고체로 제공되었다. HPLC: >98% [t R = 4.8 분, 10% MeOH, 90% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.88-7.75 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.10 (m, 2H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.17-1.98 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C10H18N3O3 (M+H)+ 에 대한 m/z 계산값 2278.1342, 측정값 227.1337; C10H17N3O3Na (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 250.1162, 측정값 250.1159. HPLC-MS (ESI+): m/z 228.22 [60%, (M+H)+], 455.3 [100%, (2M+H)+], 477.3 [40%, 2M+Na)+].
Figure 112018112466418-pct00434
2-아세트아마이도- N -(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)벤즈아마이드 (SR1-068): 피리딘 (0.018 mL, 0.211 mmol) 및 아세트산 무수물 (0.020 mL, 0.211 mmol)을 건조 DCM (2 mL)에서의 아닐린 HCl 염 SR1-067-1 (0.030 g, 0.105 mmol)의 혼합물에 추가하였다. 실온에서 1.5 h 교반 후, 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔부를 클로로포름 (25 mL)으로 희석시키고 HCl (1 N, 15 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 다음 (Na2SO4) 진공하에 농축시켜 SR1-068이 백색의 반-고체로 (27 mg, 88%) 산출되었다. HPLC: >99% [t R = 9.4 분, 20% MeOH, 80% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분].1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.7, 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 4.81 (ddd, J = 12.5, 8.3, 5.4 Hz, 1H), 2.81 (ddd, J = 17.3, 13.3, 5.6 Hz, 1H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.08 (s, 2H), 2.05-1.96 (m, 1H). HRMS (ESI+): C14H15N3O4Na (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 312.0954, 측정값 312.0963. HPLC-MS (ESI+): m/z 290.2 [50%, (M+H)+], 312.2 [100%, (M+Na)+], 601.2 [60%, (2M+Na)+].
Figure 112018112466418-pct00435
메틸 ( S )-2-(2,5-다이옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-3-일)아세테이트 (SR1-074): 피리딘 (7.5 mL)에서의 이사토산 무수물 (0.600 g, 3.678 mmol)과 H-Asp(OMe)-(OMe).HCl (0.727 g, 3.678 mmol)의 혼합물을 120-125 ℃에서 20 h 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음 진공에서 농축시키고 EtOAc (50 mL)로 희석시켰다. 유기층을 HCl (1N, 35 mL)로 세척하고 증류시켰다. 생성된 갈색 고체를 물 (40 mL)과 다이에틸 에터 (3 x 50 mL)로 세척하여 SR1-074가 갈색 고체로 (0.420 g, 46%) 산출되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.49 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 8.1, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.28-7.19 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 4.02 (dt, J = 8.5, 5.7 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.86 (dd, J = 17.0, 8.5 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 17.0, 5.9 Hz, 1H). HPLC-MS (ESI+): m/z 249.2 [60%, (M+H)+], 281.2 [50%, (M+Na)+], 519.2 [55%, (2M+Na)+].
Figure 112018112466418-pct00436
2-(( S )-2,5-다이옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-3-일)-N-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)아세트아마이드 (SR1-076): 다이아제핀 메틸 에스터 SR1-074 (0.100 g, 0.403 mmol)를 THF:물 (3:2 비율, 5 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물에, LiOH.H2O (0.034 g, 0.806 mmol)를 추가하고 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 HCl (1N, pH~3-4가 될 때까지 여러 방울)로 산성화시키고 다이에틸 에터 (20 mL)로 세척하여 카르복시산 중간물질 SR2-075가 산출되었다. ( 비고 : 생성물은 물에 용해되므로 유기 용매로 효과적으로 추출될 수 없음). HPLC-MS (ESI-): m/z 233.2 [80%, (M-H)-], 467.1 [10%, (2M-H)-], (ESI+): m/z 235.1 [60%, (M+H)+], 469.2 [40%, (2M+H)+], 491.2 [80%, (2M+Na)+]. HATU (0.168 g, 0.442 mmol) 및 DIPEA (0.210 mL, 1.206 mmol), 3-아미노글루타르이미드 HCl 염 (0.073 g, 0.442 mmol)을 CH3CN:DMF (2:1 비율, 6 mL)에서의 카르복시산 유도체 SR2-075의 용액에 추가하였다. 실온에서 23 h 교반 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 반응 잔부를 EtOAc (30 mL)로 희석시키고 HCl (1 N, 20 mL) 및 포화 수용액 NaHCO3 (20 mL)로 세척하였다. 비고 : 생성물은 수성 세척물에서 나타났다. 그러므로 HCl 및 NaHCO3를 조합하고, 농축시키고, 잔부를 물 (0.1% TFA와 함께)에서의 5-95 % MeOH 기울기를 사용하는 분취-HPLC로, 20 분 정제하였다. HPLC 정제 동안, 글루타르이미드 모이어티는 부분적으로 메탄올과 반응하여 생성물과 메틸 에스터 부산물의 혼합물이 산출되었다. SR1-076 분획이 백색 고체로 분리되었다. HPLC: >99% [t R = 5.1 분, 20% MeOH, 80% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.78 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 10.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 25.9, 5.6 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.0, 3.5 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 7.9, 4.3, 1.6 Hz, 1H), 7.58-7.44 (m, 1H), 7.22 (dddd, J = 8.7, 7.5, 2.3, 1.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.65-4.32 (m, 1H), 4.16-3.93 (m, 1H), 2.95-2.75 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.31 (dd, J = 3.8, 2.0 Hz, 1H), 1.97-1.78 (m, 2H). ). HRMS (ESI+): C16H17N4O5 에 대한 m/z 계산값 345.1193, 측정값 345.1180, C16H16N4O5Na (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 367.1012, 측정값 367.1008. HPLC-MS (ESI+): 345.1 [60%, (M+H)+], 367.2 [30%, (M+Na)+], (ESI-): m/z 344.1 [60%, (M-H)-], 687.1 [20%, (2M-H)-].
Figure 112018112466418-pct00437
메틸 ( S )-2-(4-(벤질옥시)-2-((tert-뷰톡시카르보닐)아미노)-4-옥소부탄아마이도)벤조에이트 (SR1-078): DMF (5 mL)에서의 Boc-Asp(OBzl)OH (0.200 g, 0.619 mmol), HATU (0.282 g, 0.742 mmol), 및 DIPEA (0.323 mL, 1.857 mmol)의 혼합물을 실온에서 3분 동안 교반하였다. 이 혼합물에, 메틸 안트라닐레이트 (0.096 mL, 0.742 mmol)를 추가하고 혼합물을 15 h 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증류시키고 EtOAc (40 mL)를 추가하였다. 유기층을 HCl (1 N, 25 mL) 및 포화 수용액 NaHCO3 (20 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켜 SR1-078이 백색 폼으로 제공되었으며, 이는 후속하는 탈벤질화 반응에서 사용되었다. HPLC-MS (ESI+): m/z 478.4 [80%, (M+Na)+], 935.3 [100%, 2M+Na)+].
Figure 112018112466418-pct00438
( S )-3-(( tert -뷰톡시카르보닐)아미노)-4-((2-(메톡시카르보닐)페닐)아미노)-4-옥소부타노익 애시드 (SR1-079): 활성 탄소 상의 팔라듐 (10% (습식), 0.062 g, mmol 당 0.100 g)을 실온에서 MeOH (3 mL)에서의 벤질 에스터 SR2-078 (0.282 g, 0.619 mmol) 용액에 서서히 추가하였다. 혼합물을 H2 (풍선)로 퍼지시키고 3 h 동안 교반하였다. 고체를 셀라이트를 통해 여과시키고 MeOH로 헹구었다. 여과액을 진공하에 증류시키고 용리액으로 EtOAc:헥세인 (10-100%)을 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 SR1-079가 백색 고체 (0.156 g, 69%)로 산출되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.84 (s, 1H), 8.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.28 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H). HPLC-MS (ESI+): m/z 755.3 [100%, 2M+Na)+], HPLC-MS (ESI-): m/z 365.2 [100%, (M-1)-].
Figure 112018112466418-pct00439
메틸 2-((2 S )-2-((tert-뷰톡시카르보닐)아미노)-4-((2,6-다이옥소피페리딘-3-일)아미노)-4-옥소부탄아마이도)-벤조에이트 (SR1-080): DMF (4 mL)에서의 카르복시산 유도체 SR1-079 (0.148 g, 0.403 mmol), DIPEA (0.154 mL, 0.887 mmol), 및 HATU (0.184 g, 0.485 mmol)의 혼합물에 3-아미노글루타르이미드 (0.080 g, 0.485 mmol)를 추가하였다. 반응을 4 h 동안 교반하고 진공하에 농축시켰다. 용리액으로 MeOH:DCM (3-15%)을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 반응 잔부를 정제하여 SR1-080이 백색 고체로 (0.123 g, 64%) 산출되었다. HPLC: ~98% [t R = 6.0 분, 20% MeOH, 80% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.90 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.38 (bs, 1H), 8.01 (dt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.92 (bs, 0.5 H), 6.75 (bs, 0.5H), 6.21 (s, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.65-4.42 (m, 1H), 3.97-3.78 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 2.88-2.54 (m, 3H), 2.42 (m, 1H), 1.97-1.73 (m, 1H), 1.51 (s, 9H). HRMS (ESI+): C22H29N4O8 (M+H)+ 에 대한 m/z 계산값 477.1979, 측정값 477.1984, C22H28N4O8Na (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 499.1799, 측정값 499.1801. HPLC-MS (ESI+): m/z 477.2 [100%, (M+H)+], 499.2 [20%, (M+Na)+], 975.4 [100%, (2M+Na)+].
방법 A1: DMF (0.3-1 M)에서의 카르복시산 (1.2-1.5 당량), HATU (2.0 당량), DIPEA (4.0 당량)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 아민 (1.0 당량)을 상기 산 혼합물에 추가하고 전체 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 물 (10 mL)을 추가하고 DCM (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층들을 건조시키고 (Na2SO4) 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔부를 MeOH (0-8%)에서의 DCM으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다.
방법 B1: THF (0.5 mL)에서의 아민 (SG5-046) (1 당량) 및 Et3N (3.0 당량)의 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 상응하는 클로라이드 (1.5 당량)가 추가되었다. 혼합물을 실온이 되게 하고 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 물 (10 mL)을 추가하고 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층들을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔부를 MeOH (0-10%)에서의 DCM으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다.
방법 C1: DMF에서의 SG5-078 또는 SM2-002 (1 당량) 및 K2CO3 또는 Cs2CO3 (1.1-2.0 당량)의 혼합물에 알킬 할라이드 (2.0 당량)를 실온에서 아르곤하에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 추가하고 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔부를 EtOAc (0-50%)에서의 헥세인으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다.
Figure 112018112466418-pct00440
Figure 112018112466418-pct00441
4-[(3-메톡시프로필)아미노]-4-옥소부타노익 애시드 (SM1-131): (도식 12) 다이옥세인(10 mL)에서의 숙신산 무수물 (2.47 g, 24.68 mmol)에 다이옥세인(10 mL)에서의 3-메톡시프로판-1-아민 (2.29 mL, 22.44 mmol)을 서서히 추가하였다. 이 용액을 80 ℃까지 가온시키고 30 분 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 백색 결정을 여과시키고, 건조시키고 다이옥세인으로부터 재결정화시켜 표제 화합물이 백색 고체로 (2.13 g, 50%) 제공되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.05 (s, 1H), 7.82 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.04-3.08 (m, 2H), 2.41 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.58-1.63 (m, 2H).
Figure 112018112466418-pct00442
N 1 -(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)- N 4 -(3-메톡시프로필)숙신아마이드 (SM1-133): 방법 A1을 사용하여 레날리도마이드 (100 mg, 0.385 mmol), SM1-131 (87.6 mg, 0.463 mmol), HATU (293.3 mg, 0.771 mmol), DIPEA (0.269 mL, 1.54 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본 화합물을 제조하여, 표제 화합물이 백색 고체로 (123 mg, 74%) 제공되었다. HPLC: 99% [t R = 6.9 분, 기울기 MeOH 5-95% 물 (0.1% TFA와 함께), 유속: 1.0 mL/분, 20 분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.03 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.03-7.75 (m, 2H), 7.61-7.31 (m, 2H), 5.15 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 17.5 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.23-3.16 (m, 3H), 3.07 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.66-2.54 (m, 3H), 2.46-2.23 (m, 3H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.60 (p, J = 6.7 Hz, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 861.4 [20%, (2M+H)+], 431.2 [40%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): C13H14N2O3 (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 453.1745, 측정값 453.1762.
Figure 112018112466418-pct00443
N 1 -(3-메톡시프로필)- N 4 -(2-(1-메틸-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)숙신아마이드 (SM1-136): 방법 A1을 사용하여 SG5-046 (50 mg, 0.161 mmol), SM1-131 (45.8 mg, 0.242 mmol), HATU (122.8 mg, 0.323 mmol), DIPEA (0.112 mL, 0.646 mmol) 및 DMF (0.5 mL)로부터 본 화합물을 제조하여, 표제 화합물이 백색 고체로 (60 mg, 84%) 제공되었다. HPLC: 98% [t R = 6.9 분, 기울기 MeOH 5-95% 물 (0.1% TFA와 함께), 유속: 1.0 mL/분, 20 분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.86 (s, 1H), 7.87 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.22 (dd, J = 13.4, 5.0 Hz, 1H), 4.42-4.27 (m, 2H), 3.30 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 3.06 (dt, J = 12.7, 6.2 Hz, 2H), 3.03-2.95 (m, 3H), 2.77 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 2.65-2.56 (m, 2H), 2.46-2.23 (m, 4H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.60 (p, J = 6.6 Hz, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 911.4 [35%, (2M+Na)+], 467.1 [50%, (M+Na)+], 445.2 [100%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): C13H14N2O3 (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 467.1901, 측정값 467.1919.
도식 13:
Figure 112018112466418-pct00444
Figure 112018112466418-pct00445
N -(2-(1-메틸-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)프로피온아마이드 (SM1-146-1): (도식 13) 방법 B1을 사용하여 SG5-046 (40 mg, 0.129 mmol), 프로피오닐 클로라이드 (0.017 mL, 0.194 mmol), Et3N (0.054 mL, 0.387 mmol) 및 DMF (0.5 mL)로부터 본 화합물을 제조하여, 표제 화합물이 백색 고체로 (29 mg, 70%) 제공되었다. HPLC: 99% [t R = 11.5 분, 기울기 MeOH 5-95% 물 (0.1% 포름산과 함께), 유속: 1.0 mL/분, 20 분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.76 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 5.22 (dd, J = 13.5, 5.1 Hz, 1H), 4.44-4.29 (m, 2H), 3.02 (s, 4H), 2.77 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 3H), 2.04 (m, , 1H), 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H). HPLC-MS (ESI+): m/z 681.3 [100%, (2M+Na)+], 330.2 [70%, (M+H)+].
Figure 112018112466418-pct00446
N -(2-(1-메틸-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)아세트아마이드 (SM1-146-2): 방법 B1을 사용하여 SG5-046 (40 mg, 0.129 mmol), 아세틸 클로라이드 (0.014 mL, 0.194 mmol), Et3N (0.054 mL, 0.387 mmol) 및 DMF (0.5 mL)로부터 본 화합물을 제조하여, 표제 화합물이 백색 고체로 (30 mg, 72%) 제공되었다. HPLC: 98% [t R = 10.5 분, 기울기 MeOH 5-95% 물 (0.1% 포름산과 함께), 유속: 1.0 mL/분, 20 분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.84 (s, 1H), 7.84-7.76 (m, 1H), 7.56-7.43 (m, 2H), 5.22 (dd, J = 13.5, 5.1 Hz, 1H), 4.43-4.28 (m, 2H), 3.07-2.89 (m, 4H), 2.76 (m, 1H), 2.36 (qd, J = 13.4, 4.5 Hz, 1H), 2.13-1.94 (m, 4H). HPLC-MS (ESI+): m/z 653.3 [100%, (2M+Na)+], 316.2 [70%, (M+H)+].
도식 14:
Figure 112018112466418-pct00447
Figure 112018112466418-pct00448
2-(1-메틸-2,5-다이옥소피롤리딘-3-일)-4-나이트로아이소인돌린-1,3-다이온 (SM1-152): (도식 14) 방법 C1을 사용하여 SG5-078 (50 mg, 0.173 mmol), K2CO3 (47.8 mg, 0.346 mmol), 아이오도메테인 (0.022 mL, 0.346 mmol), 및 DMF (0.4 mL)로부터 본 화합물을 제조하여, 표제 화합물이 백색 고체로 (28 mg, 53%) 제공되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 8.25-8.20 (m, 1H), 8.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 9.5, 4.9 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 18.1, 9.6 Hz, 1H), 2.98-2.89 (m, 4H). HPLC-MS (ESI+): m/z 629.3 [50%, (2M+Na)+], 326.1 [100%, (M+Na)+], 304.1 [40%, (M+H)+].
Figure 112018112466418-pct00449
2-(1-에틸-2,5-다이옥소피롤리딘-3-일)-4-나이트로아이소인돌린-1,3-다이온 (SM1-153): 방법 C1을 사용하여 SG5-078 (50 mg, 0.173 mmol), Cs2CO3 (62.0 mg, 0.190 mmol), 아이오도에테인 (0.028 mL, 0.346 mmol), 및 DMF (0.4 mL) 로부터 본 화합물을 제조하여, 표제 화합물이 백색 고체로 (39 mg, 62%) 제공되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 9.5, 4.9 Hz, 1H), 3.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.08 (dd, J = 18.2, 9.6 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 18.1, 4.9 Hz, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC-MS (ESI+): m/z 657.2 [100%, (2M+Na)+], 340.1 [100%, (M+Na)+], 318.2 [40%, (M+H)+].
Figure 112018112466418-pct00450
4-아미노-2-(1-메틸-2,5-다이옥소피롤리딘-3-일)아이소인돌린-1,3-다이온 (SM1-185-1): 아르곤하에서 EtOH (아르곤 기체로 탈산소화된 1.5 mL)에서의 Pd/C (10% w/w, 5 mg)의 혼합물에 SM1-152 (20 mg, 0.066 mmol)를 추가하였다. 플라스크를 배기시키고 아르곤으로 다시 채웠다 (3회). 아르곤 기체를 배기시키고 수소 풍선을 시스템에 부착하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 h 동안 교반하고, 짧은 셀라이트 플러그를 사용하여 여과시키고, DCM 및 MeOH로 세척하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔부를 분취 HPLC (t R = 9.0 분, 기울기 MeOH 30-95% 물 (0.1% 포름산과 함께), 유속: 20.0 mL/분, 20 분)로 정제하여 표제 화합물이 노란색 고체 (12 mg, 43%)로 제공되었다. HPLC: 100% [t R = 9.0 분, 기울기 MeOH 30-95% 물 (0.1% 포름산과 함께), 유속: 1.0 mL/분, 20 분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.47 (dd, J = 8.4, 7.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 6.56 (s, 2H), 5.21 (dd, J = 9.5, 5.0 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 17.9, 9.6 Hz, 1H), 2.96-2.86 (m, 4H). HPLC-MS (ESI+): m/z 569.2 [100%, (2M+Na)+], 296.2 [55%, (M+Na)+], 274.1 [55%, (M+H)+].
Figure 112018112466418-pct00451
4-아미노-2-(1-에틸-2,5-다이옥소피롤리딘-3-일)아이소인돌린-1,3-다이온 (SM1-185-2): 아르곤하에서 EtOH (아르곤 기체로 탈산소화된 1.5 mL)에서의 Pd/C (10% w/w, 5 mg)의 혼합물에 SM1-153 (30 mg, 0.095 mmol)를 추가하였다. 플라스크를 배기시키고 아르곤으로 다시 채웠다 (3회). 아르곤 기체를 배기시키고 수소 풍선을 시스템에 부착하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 h 동안 교반하고, 짧은 셀라이트 플러그를 사용하여 여과시키고, DCM 및 MeOH로 세척하고, 감압하에 농축시켜, 표제 화합물이 노란색 고체로 (23 mg, 85%) 제공되었다. HPLC: 96% [t R = 7.1 분, 기울기 85% MeOH, 15% 물 (0.1% TFA와 함께), 유속: 1.0 mL/분, 20 분]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.47 (dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.56 (s, 2H), 5.21 (dd, J = 9.5, 5.0 Hz, 1H), 3.49 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.06 (dd, J = 18.0, 9.6 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 18.0, 5.0 Hz, 1H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC-MS (ESI+): m/z 597.2 [100%, (2M+Na)+], 310.1 [80%, (M+Na)+], 288.1 [50%, (M+H)+].
도식 15
Figure 112018112466418-pct00452
Figure 112018112466418-pct00453
( S )-2-(2,5-다이옥소피롤리딘-3-일)-4-나이트로아이소인돌린-1,3-다이온 (SM2-002): (도식 15) 5 mL 마이크로파 바이얼에서의 3-나이트로프탈산 무수물 (160 mg, 0.829 mmol), SG5-088 (125 mg, 0.829 mmol), 및 아세트산 (0.8 mL)의 혼합물을 150 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 물 (10 mL)에 추가하고 침전물을 여과시키고, 물 (2 x 20 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 생성물을 EtOH/헥세인으로 배산시켜 표제 화합물이 회백색 고체로 (116 mg, 52%) 제공되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.72 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 8.26-8.21 (m, 1H), 8.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 9.6, 5.5 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 18.1, 9.6 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 18.1, 5.5 Hz, 1H). HPLC-MS (ESI+): m/z 601.1 [76%, (2M+Na)+], 312.0 [100%, (M+Na)+], 290.1 [46%, (M+H)+].
Figure 112018112466418-pct00454
( S )-2-(1-메틸-2,5-다이옥소피롤리딘-3-일)-4-나이트로아이소인돌린-1,3-다이온 (SM2-005): 방법 C1을 사용하여 SM2-002 (70 mg, 0.242 mmol), K2CO3 (67 mg, 0.484 mmol), 아이오도메테인 (0.030 mL, 0.484 mmol), 및 DMF (0.5 mL)로부터 본 화합물을 제조하여, 표제 화합물이 백색 고체로 (46 mg, 64%) 제공되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 9.5, 4.9 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 18.1, 9.6 Hz, 1H), 3.05-2.95 (m, 4H). HPLC-MS (ESI+): m/z 629.2 [50%, (2M+Na)+], 326.0 [60%, (M+Na)+], 304.1 [64%, (M+H)+].
Figure 112018112466418-pct00455
( S )-4-아미노-2-(2,5-다이옥소피롤리딘-3-일)아이소인돌린-1,3-다이온 (SM2-011-1): 아르곤하에서 EtOH (아르곤 기체로 탈산소화된 1.5 mL)에서의 Pd/C (10% w/w, 10 mg)의 혼합물에 SM2-002B2 (80 mg, 0.277 mmol)를 추가하였다. 플라스크를 배기시키고 아르곤으로 다시 채웠다 (3회). 아르곤 기체를 배기시키고 수소 풍선을 시스템에 부착하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 h 동안 교반하고, 짧은 셀라이트 플러그를 사용하여 여과시키고, THF로 세척하고, 감압하에 농축시켜, 표제 화합물이 노란색 고체로 (68 mg, 95%) 제공되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.58 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.54 (s, 2H), 5.19 (dd, J = 9.7, 5.5 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 17.9, 9.7 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 17.9, 5.5 Hz, 1H). HPLC-MS (ESI+): m/z 541.1 [60%, (2M+Na)+], 282.2 [100%, (M+Na)+], 260.1 [70%, (M+H)+].
Figure 112018112466418-pct00456
( S )-4-아미노-2-(1-메틸-2,5-다이옥소피롤리딘-3-일)아이소인돌린-1,3-다이온 (SM2-011-2): 아르곤하에서 EtOH (아르곤 기체로 탈산소화된 2.0 mL)에서의 Pd/C (10% w/w, 5 mg)의 혼합물에 SM2-005 (30 mg, 0.099 mmol)를 추가하였다. 플라스크를 배기시키고 아르곤으로 다시 채웠다 (3회). 아르곤 기체를 배기시키고 수소 풍선을 시스템에 부착하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14 h 동안 교반하고, 짧은 셀라이트 플러그를 사용하여 여과시키고, DCM 및 EtOH로 세척하고, 감압하에 농축시켜, 표제 화합물이 노란색 고체로 (25 mg, 93%) 제공되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.47 (dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 6.55 (s, 2H), 5.21 (dd, J = 9.6, 5.0 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 18.0, 9.6 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.91-2.85 (m, 1H). HPLC-MS (ESI+): m/z 569.2 [90%, (2M+Na)+], 296.1 [80%, (M+Na)+], 274.1 [100%, (M+H)+].
방법 A: DMF 또는 DCM (1 M)에서의 아민 (3-아미노피페리딘-2,6-다이온 하이드로클로라이드, SG4-178, 또는 SG5-085) (1 당량) 및 DIPEA (2.5-4 당량)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 상응하는 아실/설폰일 클로라이드 (1-1.5 당량)를 0 ℃에서 추가하였다. 생성된 혼합물을 교반하고 실온으로 가온시켰다. 물 (10 mL)을 추가하고 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층들을 건조시키고 (Na2SO4) 감압하에 농축시켰다. 달리 언급이 없는 한, 모든 생성물들을 EtOAc/헥세인 또는 DCM/헥세인을 사용하는 배산을 통해 수집하고 필요에 따라 최종적으로 Et2O 세척한다.
방법 B: 1,4-다이옥세인 (~0.5-1 M)에서의 아민 (SG4-178 또는 SG5-085) (1 당량) 및 Et3N (1.2 당량)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 상응하는 이사토산 무수물 (1 당량)을 실온에서 추가하였다. 물 (20 mL)을 추가하고 EtOAc (2 x 20 mL) 및 DCM (1 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층들을 감압하에 농축시켰다. 달리 언급이 없는 한, 모든 생성물들을 EtOAc/헥세인, EtOH/헥세인, 또는 DCM/헥세인을 사용하여 배산시켜 수집하였다.
방법 C: 5 mL 마이크로파 바이얼에서 프탈산 무수물 (1 당량), 아민 (1 당량), 및 아세트산 (~1 M)의 혼합물을 150 ℃에서 20 분 동안 방사선조사하였다. 물 (10 mL)을 추가하고 침전물을 여과시키고 물 (2 x 20 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 달리 언급이 없는 한, 모든 생성물들을 EtOH/헥세인을 사용하여 배산시켜 수집하였다.
방법 D: DMSO (0.5-1 M)에서의 우라실 (2-3 당량), K2CO3 (2-3 당량), 및 NaI (1 당량)의 혼합물에 알킬 브로마이드 (1 당량)를 추가하였다. 이 혼합물을 90 ℃에서 교반하고 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물 (20 mL)을 추가하고 혼합물을 4 M HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 달리 언급이 없는 한, 모든 생성물을 여과시 EtOAc/헥세인 및/또는 EtOH/헥세인을 사용하여 배산시켜 수집하였다.
방법 E: DMF (1.5 mL)에서의 아미노산 (1 당량) 및 HBTΜ (1.1 당량)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 별도의 반응 용기에서, DMF (0.5 mL)에서의 아민 (1.05 당량) 및 DIPEA (3 당량)를 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 아민 혼합물을 아미노산 혼합물에 추가하고 전체 용액을 실온에서 교반하였다. 물 (10 mL)을 추가하고 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층들을 건조시키고 (Na2SO4) 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔부를 물과 혼합하고 초음파처리하였다. 침전물을 여과시키고, 건조시키고, EtOH/헥세인을 사용하여 배산시켜, 원하는 생성물이 제공되었다.
방법 F: 밀봉 시험관에서 DMF (~2.5 M)에서의 아미노산 (1 당량), EDCI (1.1 당량), N-하이드록시숙신이미드 (1.1 당량)의 혼합물을 60 ℃ (오일조)에서 20 h 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시킨 다음 물 (50 mL)을 추가하고 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물과 식염수 (각 25 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔부를 EtOH/헥세인 (2x)을 사용하여 배산시켜 원하는 생성물이 제공되었다.
방법 G: Boc-보호된 물질을 다이옥세인에서의 4 M HCl에서 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 달리 언급이 없는 한, 모든 생성물들은 생성된 현탁액을 감압하에 농축시킨 후 수집되었다.
방법 H: DMF 또는 NMP에서의 SG5-040 (1 당량) 및 K2CO3 또는 Cs2CO3 (1-1.1 당량)의 혼합물에 알킬 할라이드 (1-3 당량)를 실온에서 아르곤하에 적가하였다. 상기 혼합물을 80 ℃에서 교반하였다. 물 (5 mL)을 추가하고 EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔부 오일을 EtOAc (20-100%)에서의 헥세인으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다.
Figure 112018112466418-pct00457
N -(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)헥산아마이드 (SG4-125): 방법 A를 사용하여 3-아미노피페리딘-2,6-다이온 하이드로클로라이드 (164 mg, 1 mmol), 헥사노일 클로라이드 (0.201 mL, 1.5 mmol), DIPEA (0.522 mL, 3 mmol), 및 DMF (1 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간, 16 h), 표제 화합물이 회백색 고체로 (91.18 mg, 40%) 제공되었다. Mp: 142-147 ℃. HPLC: 98% [t R = 7.2 분, 35% MeOH, 65% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분, 220 nm]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.78 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 4.51 (dt, J = 10.3, 8.2 Hz, 1H), 2.77-2.62 (m, 1H), 2.50-2.43 (m, 1H, 잔부 DMSO 신호와 중첩됨), 2.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.49 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.30-1.17 (m, 4H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC-MS (ESI+): m/z 475.3 [90%, (2M+Na)+], 249.2 [60%, (M+Na)+], 227.2 [100%, (M+H)+]. LC-MS (ESI+): 249.2 [100%, (M+Na)+]. HRMS (ESI+): C11H18N2O3 (M+H)+ 에 대한 m/z 계산값 249.1209, 측정값 249.1225.
Figure 112018112466418-pct00458
N -(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-2-나이트로벤젠설폰아마이드 (SG4-131): 방법 A를 사용하여 3-아미노피페리딘-2,6-다이온 하이드로클로라이드 (164 mg, 1 mmol), 2-나이트로벤젠설폰일 클로라이드 (221 mg, 1 mmol), DIPEA (0.435 mL, 2.5 mmol), 및 DMF (1 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간, 하룻밤), 표제 화합물이 회색 검으로 (283 mg, 90%) 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.81 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.11-8.06 (m, 1H), 8.01-7.95 (m, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 4.38-4.28 (m, 1H), 2.74-2.61 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H, 잔부 DMSO 신호와 중첩됨), 2.03-1.85 (m, 2H).
Figure 112018112466418-pct00459
2-아미노- N -(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)벤젠설폰아마이드 (SG4-135-01): MeOH (아르곤 기체로 탈산소화된 1.5 mL)에서의 SG4-131 (50 mg, 0.160 mmol)의 혼합물에 아르곤 하에서 PtO2 (1 mg)를 추가하였다. 플라스크를 배기시키고 아르곤으로 다시 채웠다 (2회). 아르곤 기체를 배기시키고 수소 풍선을 시스템에 부착하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반하고, 짧은 셀라이트 플러그를 사용하여 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 혼합물을 DCM/MeOH 5%를 사용하는 분취 TLC로 정제하여 표제 화합물이 백색 폼으로 (19.96 mg, 44%) 산출되었다. Mp: 146 ℃ (dec). HPLC: 97% [t R = 10.3 분, 20% MeOH, 80% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.78 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.95 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.51 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 6.57 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H, D2O 진탕시 사라짐), 4.10 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 2.57 (ddd, J = 17.5, 10.8, 6.4 Hz, 1H), 2.41 (dt, J = 17.5, 4.2 Hz, 1H), 1.82-1.68 (m, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 589.1 [20%, (2M+Na)+], 284.1 [40%, (M+H)+]. LC-MS (ESI+): 306.0 [100%, (M+Na)+]. HRMS (ESI+): C11H13N3O4S (M+H)+ 에 대한 m/z 계산값 306.0519, 측정값 306.0512.
Figure 112018112466418-pct00460
N -(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)운덱-10-엔아마이드 (SG4-136): 방법 A를 사용하여 3-아미노피페리딘-2,6-다이온 하이드로클로라이드 (164 mg, 1 mmol), 10-운데세노일 클로라이드 (0.322 mL, 1.5 mmol), DIPEA (0.522 mL, 3 mmol), 및 DMF (1 mL)로부터 본 화합물을 제조하여(반응 시간, 하룻밤), 표제 화합물이 백색 고체로 (180.65 mg, 61%) 제공되었다. Mp: 138-139 ℃. HPLC: >99% [t R = 9.0 분, 65% MeOH, 35% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.77 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 5.77 (dd, J = 17.2, 10.3 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 2.77-2.63 (m, 1H), 2.50-2.43 (m, 1H, 잔부 DMSO 신호와 중첩됨), 2.14-2.05 (m, 2H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.87 (brs, 2H), 1.48 (brs, 2H), 1.38-1.16 (m, 10H). HPLC-MS (ESI+): m/z 611.4 [40%, (2M+Na)+], 317.3 [100%, (M+Na)+], 295.2 [60%, (M+H)+]. LC-MS (ESI+): 317.2 [100%, (M+Na)+]. HRMS (ESI+): C16H26N2O3 (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 317.1835, 측정값 317.1852.
Figure 112018112466418-pct00461
N -((2 S )-1-((2,6-다이옥소피페리딘-3-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)벤즈아마이드 (SG4-139): 방법 E를 사용하여 벤조일-L-페닐알라닌 (200 mg, 0.742 mmol), HBTΜ (310 mg, 0.817 mmol), 3-아미노피페리딘-2,6-다이온 하이드로클로라이드 (128 mg, 0.780 mmol), DIPEA (0.388 mL, 2.230 mmol), 및 DMF (1.5 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간, 14 h) 표제 화합물이 부분입체이성질체들의 혼합물인 회백색 고체로 (188.82 mg, 67%) 제공되었다. Mp: 209-210 ℃. HPLC: 63% [t R = 17.8 분, 40% MeOH, 60% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분] 및 37% [t R = 18.8 분, 40% MeOH, 60% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) (부분입체이성질체들의 혼합물로 보고됨) δ 10.84 (s, 1H, 40:60, D2O 진탕시 사라짐), 8.60 (t, J = 9.2 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H, 40:60, D2O 진탕시 65% 만큼 감소), 7.82-7.74 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.42 (td, J = 7.4, 1.7 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.23 (td, J = 7.5, 2.3 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.81-4.68 (m, 1H), 4.66-4.49 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 13.6, 4.0 Hz, 1H, 40:60), 3.06-2.94 (m, 1H), 2.81-2.63 (m, 1H), 2.56-2.47 (m, 1H, 잔부 DMSO 신호와 중첩됨), 2.04-1.82 (m, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 781.3 [50%, (2M+Na)+], 402.2 [40%, (M+Na)+], 380.2 [40%, (M+H)+]. LC-MS (ESI+): 781.3 [50%, (2M+Na)+], 402.2 [100%, (M+Na)+]. HRMS (ESI+): C21H21N3O4 (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 402.1424, 측정값 402.1407.
Figure 112018112466418-pct00462
N -((2 R )-1-((2,6-다이옥소피페리딘-3-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)벤즈아마이드 (SG4-140): 방법 E를 사용하여 벤조일-D-페닐알라닌 (200 mg, 0.742 mmol), HBTΜ (310 mg, 0.817 mmol), 3-아미노피페리딘-2,6-다이온 하이드로클로라이드 (128 mg, 0.780 mmol), DIPEA (0.388 mL, 2.230 mmol), 및 DMF (1.5 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간, 1 h) 표제 화합물이 부분입체이성질체들의 혼합물인 회백색 고체로 (192.37 mg, 68%) 제공되었다. Mp: 206-210 ℃. HPLC: 60% [t R = 10.5 분, 45% MeOH, 55% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분] 및 40% [t R = 11.0 분, 45% MeOH, 55% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) (부분입체이성질체들의 혼합물로 보고됨) δ 10.84 (s, 1H, 40:60, D2O 진탕시 사라짐), 8.61 (t, J = 9.2 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H, 40:60, D2O 진탕시 사라짐), 7.78 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.27-7.19 (m, 2H), 7.13 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.81-4.68 (m, 1H), 4.67 - 4.49 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 13.6, 4.0 Hz, 1H, 40:60), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.81-2.62 (m, 1H), 2.56-2.47 (m, 1H, 잔부 DMSO 신호와 중첩됨), 2.05-1.81 (m, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 781.3 [100%, (2M+Na)+], 402.2 [40%, (M+Na)+], 380.2 [70%, (M+H)+]. LC-MS (ESI+): 781.3 [50%, (2M+Na)+], 402.1 [100%, (M+Na)+]. HRMS (ESI+): C21H21N3O4 (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 402.1424, 측정값 402.1414.
Figure 112018112466418-pct00463
N -((2 S )-1-((2,6-다이옥소피페리딘-3-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)벤즈아마이드 (SG4-141): 방법 E를 사용하여 벤조일-L-발린 (221 mg, 1 mmol), HBTΜ (417 mg, 1.1 mmol), 3-아미노피페리딘-2,6-다이온 하이드로클로라이드 (173 mg, 1.05 mmol), DIPEA (0.522 mL, 3 mmol), 및 DMF (2 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간, 1 h) 표제 화합물이 부분입체이성질체들의 혼합물인 회백색 고체로 (258.47 mg, 78%) 제공되었다. Mp: 206-210 ℃. Mp: 221-226 ℃. HPLC: 62% [t R = 10.8 분, 35% MeOH, 65% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분] 및 38% [t R = 11.2 분, 35% MeOH, 65% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) (부분입체이성질체들의 혼합물로 보고됨) δ 10.81 (s, 1H, 40:60, D2O 진탕시 사라짐), 8.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H, 40%, D2O 진탕시 감소됨), 8.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H, 60%, D2O 진탕시 감소됨), 8.26 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 4.64 - 4.49 (m, 1H), 4.39-4.29 (m, 1H), 2.77-2.63 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 1H), 2.01-1.85 (m, 2H), 1.00-0.90 (m, 6H). HPLC-MS (ESI+): m/z 685.3 [60%, (2M+Na)+], 332.2 [100%, (M+H)+]. LC-MS (ESI+): 685.3 [80%, (2M+Na)+], 354.1 [100%, (M+Na)+]. HRMS (ESI+): C17H21N3O4 (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 354.1424, 측정값 354.1424.
Figure 112018112466418-pct00464
(2 R )-2-아세트아마이도- N -(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4-메틸펜탄아마이드 (SG4-142): 방법 E를 사용하여 아세틸-D-류신 (173 mg, 1 mmol), HBTΜ (417 mg, 1.1 mmol), 3-아미노피페리딘-2,6-다이온 하이드로클로라이드 (173 mg, 1.05 mmol), DIPEA (0.522 mL, 3 mmol), 및 DMF (2 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간, 1 h) 표제 화합물이 부분입체이성질체들의 혼합물인 회백색 고체로 (142.03 mg, 50%) 제공되었다. Mp: 251 ℃ (dec). HPLC: 89% [t R = 5.9 분, 35% MeOH, 65% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분] 및 11% [t R = 6.9 분, 35% MeOH, 65% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) (부분입체이성질체들의 혼합물로 보고됨) δ 10.78 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 4.58-4.44 (m, 1H), 4.35-4.26 (m, 1H), 2.76-2.61 (m, 1H), 2.56-2.47 (m, 1H, 잔부 DMSO 신호와 중첩됨), 2.00-1.76 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.67-1.54 (m, 1H), 1.51-1.37 (m, 1H), 0.86 (d, J = 5.7 Hz, 6H, 50%), 0.82 (d, J = 5.7 Hz, 6H, 50%). HPLC-MS (ESI-): m/z 565.4 [30%, (2M-H)-], 282.1 [40%, (M-H)-]. LC-MS (ESI+): 589.3 [30%, (2M+Na)+], 306.1 [100%, (M+Na)+]. HRMS (ESI+): C13H21N3O4 (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 306.1424, 측정값 306.1411.
Figure 112018112466418-pct00465
(2 R )-2-아세트아마이도- N -(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4-메틸펜탄아마이드 (SG4-143): 방법 E를 사용하여 아세틸-D-류신 (159 mg, 1 mmol), HBTΜ (417 mg, 1.1 mmol), 3-아미노피페리딘-2,6-다이온 하이드로클로라이드 (173 mg, 1.05 mmol), DIPEA (0.522 mL, 3 mmol), 및 DMF (2 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간, 1 h) 표제 화합물이 부분입체이성질체들의 혼합물인 회백색 고체로 (55.41 mg, 20%) 제공되었다. Mp: 267 ℃ (dec). HPLC: 94% [t R = 8.4 분, 35% MeOH, 65% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분] 및 6% [t R = 10.9 분, 35% MeOH, 65% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) (부분입체이성질체들의 혼합물로 보고됨) δ 10.77 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H, D2O 진탕시 15% 감소), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H, D2O 진탕시 55% 감소), 4.59-4.48 (m, 1H), 4.21-4.11 (m, 1H), 2.77-2.63 (m, 1H), 2.56-2.47 (m, 1H, 잔부 DMSO 신호와 중첩됨), 2.01-1.76 (m, 3H), 1.84 (s, 3H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 6H, 50%), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 6H, 50%). HPLC-MS (ESI+): m/z 561.3 [20%, (2M+Na)+], 270.2 [20%, (M+H)+]. LC-MS (ESI+): 292.1 [100%, (M+Na)+]. HRMS (ESI+): C12H19N3O4 (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 292.1268, 측정값 292.1263.
Figure 112018112466418-pct00466
N -(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1 H -인다졸-3-카르복스아마이드 (SG4-144): 방법 E를 사용하여 1H-인다졸-3-카르복시산 (162 mg, 1 mmol), HBTΜ (417 mg, 1.1 mmol), 3-아미노피페리딘-2,6-다이온 하이드로클로라이드 (173 mg, 1.05 mmol), DIPEA (0.522 mL, 3 mmol), 및 DMF (2 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간, 하룻밤) 표제 화합물이 회백색 고체로 (158.82 mg, 58%) 제공되었다. Mp: 275 ℃ (dec). HPLC: 98% [t R = 4.5 분, 40% MeOH, 60% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.65 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 10.85 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 8.3, 7.2, 1.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.80 (ddd, J = 12.9, 8.5, 5.4 Hz, 1H), 2.79 (ddd, J = 19.0, 13.8, 5.4 Hz, 1H), 2.56-2.47 (m, 1H, 잔부 DMSO 신호와 중첩됨), 2.21 (qd, J = 12.9, 4.2 Hz, 1H), 2.04-1.93 (m, 1H). HPLC-MS (ESI+): 567.2 [100%, (2M+Na)+], 273.2 [60%, (M+H)+]. LC-MS (ESI+): 295.1 [100%, (M+Na)+]. HRMS (ESI+): C13H12N4O3 (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 295.0802, 측정값 295.0807.
Figure 112018112466418-pct00467
N -(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-2-나이트로벤즈아마이드 (SG4-146): 방법 A를 사용하여 3-아미노피페리딘-2,6-다이온 하이드로클로라이드 (164 mg, 1 mmol), 2-나이트로벤조일 클로라이드 (0.198 mL, 1.5 mmol), DIPEA (0.522 mL, 3 mmol), 및 DCM (1 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간, 17 h), 표제 화합물이 밝은 노란색 고체로 (134 mg, 48%) 제공되었다. Mp: 211-213 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.89 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 9.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.04 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.81 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.1, 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 4.78-4.67 (m, 1H), 2.77 (ddd, J = 18.2, 11.9, 6.6 Hz, 1H), 2.58-2.49 (m, 1H), 2.06-1.91 (m, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 577.2 [60%, (2M+Na)+], 300.1 [40%, (M+Na)+], 278.1 [100%, (M+H)+].
Figure 112018112466418-pct00468
2-아미노- N -(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)벤즈아마이드 (SG4-147): MeCN (아르곤 기체로 탈산소화된 1 mL)에서의 SG4-146 (50 mg, 0.180 mmol)의 혼합물에 아르곤 하에서 PtO2 (1 mg)를 추가하였다. 플라스크를 배기시키고 아르곤으로 다시 채웠다 (2회). 아르곤 기체를 배기시키고 수소 풍선을 시스템에 부착하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반하고, 짧은 셀라이트 플러그를 사용하여 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔부를 DCM (0-10% MeOH와 함께)으로 용리하는 크로마토그래피 (SiO2)로 정제하여 표제 화합물이 백색 고체로 (10.58 mg, 24%) 제공되었다. Mp: 224-229 ℃. HPLC: 98% [t R = 6.0 분, 10% MeOH, 90% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.84 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.49 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 6.50 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.3 Hz, 1H), 6.42 (s, 2H, D2O 진탕시 사라짐), 4.76-4.66 (m, 1H), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.56-2.47 (m, 1H, 잔부 DMSO 신호와 중첩됨), 2.09 (qd, J = 13.0, 4.5 Hz, 1H), 1.96-1.87 (m, 1H). HPLC-MS (ESI+): m/z 517.2 [10%, (2M+Na)+], 248.2 [100%, (M+H)+]. LC-MS (ESI+): 270.1 [100%, (M+Na)+]. HRMS (ESI+): C12H13N3O3 (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 270.0849, 측정값 270.0841.
Figure 112018112466418-pct00469
N -(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-3-나이트로벤젠설폰아마이드 (SG4-159): 방법 A를 사용하여 3-아미노피페리딘-2,6-다이온 하이드로클로라이드 (164 mg, 1 mmol), 3-나이트로벤젠설폰일 클로라이드 (221 mg, 1 mmol), DIPEA (0.435 mL, 2.5 mmol), 및 DMF (1 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간, 하룻밤), 표제 화합물이 암회색 고체로 (234.21 g, 75%) 제공되었다. Mp: 224 ℃ (dec). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.77 (s, 1H), 8.59 (brs, 1H), 8.57 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.44 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 8.22 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 1.93-1.80 (m, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 649.1 [50%, (2M+Na)+], 336.1 [100%, (M+Na)+], 314.0 [30%, (M+H)+].
Figure 112018112466418-pct00470
N -(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4-나이트로벤젠설폰아마이드 (SG4-154B2): 방법 A를 사용하여 3-아미노피페리딘-2,6-다이온 하이드로클로라이드 (822.95 mg, 5 mmol), 4-나이트로벤젠설폰일 클로라이드 (1.11 g, 5 mmol), DIPEA (2.15 mL, 12.5 mmol), 및 DMF (5 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간, 하룻밤), 표제 화합물이 암녹색 고체로 (1.021 g, 65%) 제공되었다. Mp: 235 ℃ (dec). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.77 (s, 1H), 8.59 (brs, 1H), 8.57 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.44 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 8.22 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 1.93-1.80 (m, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 649.1 [50%, (2M+Na)+], 336.1 [100%, (M+Na)+], 314.0 [30%, (M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.79 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.38-4.29 (m, 1H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 1.92-1.77 (m, 2H).
Figure 112018112466418-pct00471
3-아미노- N -(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)벤젠설폰아마이드 (SG4-163-01): MeCN (아르곤 기체로 탈산소화된 2 mL)에서의 SG4-159 (100 mg, 0.319 mmol)의 혼합물에 아르곤 하에서 Pd/C (10% w/w, 34 mg)를 추가하였다. 플라스크를 배기시키고 아르곤으로 다시 채웠다 (2회). 아르곤 기체를 배기시키고 수소 풍선을 시스템에 부착하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 d 동안 교반하고, 짧은 셀라이트 플러그를 사용하여 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔부를 DCM (0-10% MeOH와 함께)으로 용리하는 크로마토그래피 (SiO2)로 정제하여 표제 화합물이 회백색 고체로 (32.73 mg, 36%) 제공되었다. Mp: 191 ℃ (dec). HPLC: 98% [t R = 6.0 분, 10% MeOH, 90% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.76 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.14 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.92 (ddd, J = 7.9, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 6.71 (ddd, J = 7.9, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H, D2O 진탕시 사라짐), 4.15-4.05 (m, 1H), 2.66-2.55 (m, 1H), 2.41 (dt, J = 17.4, 4.2 Hz, 1H), 1.81-1.70 (m, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 567.2 [60%, (2M+H)+], 284.1 [100%, (M+H)+]. LC-MS (ESI+): 589.1 [20%, (2M+Na)+], 306.0 [100%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): C11H13N3O4S (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 306.0519, 측정값 306.0510.
Figure 112018112466418-pct00472
4-아미노- N -(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)벤젠설폰아마이드 (SG4-167): MeCN (아르곤 기체로 탈산소화된 1 mL)에서의 SG4-154B2 (100 mg, 0.319 mmol)의 혼합물에 아르곤 하에서 Pd/C (10% w/w, 90 mg)를 추가하였다. 플라스크를 배기시키고 아르곤으로 다시 채웠다 (2회). 아르곤 기체를 배기시키고 수소 풍선을 시스템에 부착하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 d 동안 교반하고, 짧은 셀라이트 플러그를 사용하여 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔부를 DCM (0-10% MeOH와 함께)으로 용리하는 크로마토그래피 (SiO2)로 정제하여 표제 화합물이 밝은 파란색 고체 (32.83 mg, 36%) 제공되었다. Mp: 195 ℃ (dec). HPLC: 99% [t R = 5.6 분, 10% MeOH, 90% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.76 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.91 (s, 2H, D2O 진탕시 사라짐), 4.06-3.97 (m, 1H), 2.64-2.52 (m, 1H), 2.39 (dt, J = 17.4, 4.1 Hz, 1H), 1.77-1.64 (m, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 589.2 [20%, (2M+Na)+], 284.2 [30%, (M+H)+]. LC-MS (ESI+): 588.6 [20%, (2M+Na)+], 305.8 [100%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): C11H13N3O4S (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 306.0519, 측정값 306.0511.
Figure 112018112466418-pct00473
N -(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-2-페닐아세트아마이드 (SG4-168): 방법 A를 사용하여 3-아미노피페리딘-2,6-다이온 하이드로클로라이드 (164 mg, 1 mmol), 2-페닐아세틸 클로라이드 (0.198 mL, 1.5 mmol), DIPEA (0.522 mL, 3 mmol), 및 DMF (1 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간, 15 h), 표제 화합물이 회백색 고체로 (122.44 mg, 50%) 제공되었다. Mp: 199-200 ℃. HPLC: 99% [t R = 5.6 분, 10% MeOH, 90% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.81 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34-7.15 (m, 5H), 4.58-4.48 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.76-2.63 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H, 잔부 DMSO 신호와 중첩됨), 2.44 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 1.98-1.83 (m, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 515.3 [100%, (2M+Na)+], 269.1 [90%, (M+Na)+], 247.2 [100%, (M+H)+]. LC-MS (ESI+): 268.8 [100%, (M+Na)+]. HRMS (ESI+): C13H14N2O3 (M+Na)+에 대한 m/z 계산값 269.0897, 측정값 269.0892.
Figure 112018112466418-pct00474
1-(3-페닐프로필)피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-다이온 (SG4-170): [J Med Chem 1968, 682] 방법 D를 사용하여 우라실 (398 mg, 6 mmol), K2CO3 (829 mg, 6 mmol), 및 NaI (299 mg, 2 mmol), 1-브로모-3-페닐프로페인 (0.303 mL, 2 mmol), 및 DMSO (2 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간, 3.5 h) 표제 화합물이 백색 고체로 (240.57 mg, 52%) 제공되었다. Mp: 114-116 ℃. HPLC: >99% [t R = 15.8 분, 40% MeOH, 60% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.17 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.12 (m, 5H), 5.51 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.60-2.52 (m, 2H), 1.86 (p, J = 7.5 Hz, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 483.3 [10%, (2M+Na)+], 253.1 [20%, (M+Na)+], 231.2 [30%, (M+H)+]. LC-MS (ESI+): 230.9 [100%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): C13H14N2O2 (M+H)+ 에 대한 m/z 계산값 231.1128, 측정값 231.1118.
Figure 112018112466418-pct00475
N -(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)벤젠설폰아마이드 (SG4-172): 방법 A를 사용하여 3-아미노피페리딘-2,6-다이온 하이드로클로라이드 (164 mg, 1 mmol), 벤젠설폰일 클로라이드 (0.127 mL, 1 mmol), DIPEA (0.435 mL, 2.5 mmol), 및 DMF (1 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간, 하룻밤), 표제 화합물이 밝은 갈색 고체로 (140.42 mg, 52%) 제공되었다. Mp: 224 ℃ (dec). HPLC: >99% [t R = 10.7 분, 20% MeOH, 80% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.81 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.90-7.81 (m, 2H), 7.67-7.55 (m, 3H), 4.26 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 2.74-2.61 (m, 1H), 2.49-2.39 (m, 1H), 1.85-1.76 (m, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 559.2 [50%, (2M+Na)+], 286.1 [40%, (M+NH4)+], 269.1 [100%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): C11H12N2O4S에 대한 m/z 계산값 : 268.0519, 측정값 291.0412 (M+Na)+.
Figure 112018112466418-pct00476
1-펜에틸피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-다이온 (SG4-173): 방법 D를 사용하여 우라실 (672 mg, 6 mmol), K2CO3 (829 mg, 6 mmol), NaI (299 mg, 2 mmol), 2-페닐에틸 브로마이드 (0.273 mL, 2 mmol), 및 DMSO (3 mL)로부터 본 화합물을 제조하였다 (반응 시간, 3.5 h). 산성화 시, 물 (20 mL)을 추가하고 혼합물을 EtOAc (2 x 25 mL) 및 DCM (1 x 25 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에 농축시켜 표제 화합물이 회백색 고체로 (109.72 mg, 25%) 제공되었다. Mp: 247 ℃ (dec). HPLC: >99% [t R = 8.8 분, 40% MeOH, 60% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.20 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33-7.15 (m, 6H), 5.44 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.3 Hz, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 455.2 [80%, (2M+Na)+], 433.2 [40%, (2M+H)+], 239.2 [60%, (M+Na)+], 217.1 [100%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): C12H12N2O2에 대한 m/z 계산값: 216.0909, 측정값 239.0803 (M+Na)+.
Figure 112018112466418-pct00477
1-벤질피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-다이온 (SG4-174): 방법 D를 사용하여 우라실 (672 mg, 6 mmol), K2CO3 (829 mg, 6 mmol), NaI (299 mg, 2 mmol), 벤질 브로마이드 (0.237 mL, 2 mmol), 및 DMSO (3 mL)로부터 본 화합물을 제조하였다 (반응 시간, 3.5 h). 산성화 시, 생성된 고체를 여과시키고, 물 (3 x 10 mL)로 세척하고, 건조시키고, EtOH/헥세인을 사용하여 배산시키고, 마지막으로 헥세인 (2 x 10 mL)과 물 (3 x 10 mL)로 세척하여 표제 화합물이 회백색 고체로 (178.50 mg, 44%) 제공되었다. Mp: 170-172℃. HPLC: >99% [t R = 8.1 분, 35% MeOH, 65% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.30 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41-7.22 (m, 6H), 5.58 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 427.2 [90%, (2M+Na)+], 405.2 [40%, (2M+H)+], 225.1 [50%, (M+Na)+], 203.1 [100%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): C11H10N2O2에 대한 m/z 계산값: 202.0748, 측정값 203.0820 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00478
N -(2-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2 H )-일)에틸)-2-(메틸아미노)벤즈아마이드 (MANT-우라실) (SG4-181): [J Med Chem 1968, 11 (4), 777-787] 1,4-다이옥세인 (0.5 mL)에서의 SG4-178 (100 mg, 0.522 mmol) 및 Et3N (0.087 mL, 0.626 mmol)의 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 그 후, N-메틸 이사토산 무수물 (92 mg, 0.522 mmol)을 추가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고 100 ℃에서 6 h 동안 가열하였다. Et3N (0.044 mL, 0.313 mmol)을 추가하고 혼합물을 100 ℃에서 1 h 동안 추가로 교반하였다. 물 (10 mL)을 추가하고 EtOAc (2 x 20 mL) 및 DCM (1 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔부를 EtOAc/헥세인을 사용하여 배산시켜 표제 화합물이 백색 고체로 (83.46 mg, 55%) 제공되었다. Mp: 261-262 ℃. HPLC: 99% [t R = 5.5 분, 20% MeOH, 80% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.19 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.37 (t, J = 5.8 Hz, 1H, D2O 진탕시 50% 감소), 7.45 (brs, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 8.6, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.56-6.47 (m, 1H), 5.44 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 1H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.44 (dd, J = 11.0, 5.8 Hz, 2H), 2.73 (d, J = 5.5 Hz, 3H). HPLC-MS (ESI+): m/z 599.3 [10%, (2M+Na)+], 289.2 [100%, (M+H)+]. LC-MS (ESI+): 311.1 [40%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): C14H16N4O3 (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 311.1115, 측정값 311.1108.
Figure 112018112466418-pct00479
N -(2-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2 H )-일)에틸)벤즈아마이드 (SG5-001): 방법 A를 사용하여 SG4-178 (100 mg, 0.522 mmol), 벤조일 클로라이드 (0.091 mL, 0.783 mmol), DIPEA (0.363 mL, 2.09 mmol), 및 DMF (1 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간, 17 h) 표제 화합물이 회백색 고체로 (81.12 mg, 60%) 제공되었다. Mp: 255-256 ℃. HPLC: >99% [t R = 5.5 분, 30% MeOH, 70% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.20 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.57 (t, J = 5.8 Hz, 1H, D2O 진탕시 50% 감소), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 3H), 5.43 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 3.84-3.75 (m, 2H), 3.48 (dd, J = 11.1, 5.8 Hz, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 541.3 [70%, (2M+Na)+], 282.1 [30%, (M+Na)+], 260.1 [100%, (M+H)+]. LC-MS (ESI+): 282.1 [100%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): C13H13N3O3 (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 282.0849, 측정값 282.0844.
Figure 112018112466418-pct00480
N -(2-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2 H )-일)에틸)벤젠설폰아마이드 (SG5-002): 방법 A를 사용하여 SG4-178 (100 mg, 0.522 mmol), 벤젠설폰일 클로라이드 (0.100 mL, 0.783 mmol), DIPEA (0.363 mL, 2.09 mmol), 및 DMF (1 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간, 17 h) 표제 화합물이 회백색 고체로 (89.99 mg, 58%) 제공되었다. Mp: 196 ℃ (dec). HPLC: 98% [t R = 5.3 분, 30% MeOH, 70% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.17 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.81 (t, J = 6.2 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.98 (q, J = 6.0 Hz, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 613.2 [30%, (2M+Na)+], 296.2 [30%, (M+H)+]. HPLC-MS (ESI-): m/z 589.2 [30%, (2M-H)-], 294.1 [100%, (M-H)-]. LC-MS (ESI+): 318.0 [65%, (M+Na)+], 296.1 [100%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): C12H13N3O4S (M+H)+ 에 대한 m/z 계산값 296.0699, 측정값 296.0694.
Figure 112018112466418-pct00481
1-(4-페닐뷰틸)피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-다이온 (SG5-003): 방법 D를 사용하여 우라실 (448 mg, 4 mmol), K2CO3 (552 mg, 4 mmol), NaI (299 mg, 2 mmol), 1-브로모-4-페닐부탄 (0.351 mL, 2 mmol), 및 DMSO (4 mL)로부터 본 화합물을 제조하였다 (반응 시간, 90 ℃에서 17 h 그리고 120 ℃에서 30 분). 산성화 시, 물 (20 mL)을 추가하고 혼합물을 EtOAc (2 x 20 mL) 및 DCM (1 x 20 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층들을 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에 농축시키고, 생성된 오일을 EtOH/헥세인을 사용하여 배산시켜 표제 화합물이 밝은 노란색 고체로 (370.62 mg, 76%) 제공되었다. Mp: 116-117 ℃. HPLC: >99% [t R = 12.6 분, 50% MeOH, 50% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.19 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.21-7.11 (m, 3H), 5.51 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.62-1.45 (m, 4H). HPLC-MS (ESI+): m/z 511.3 [30%, (2M+Na)+], 489.3 [30%, (2M+H)+], 267.2 [100%, (M+Na)+], 245.2 [90%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): C14H16N2O2에 대한 m/z 계산값: 244.1220, 측정값 245.1295 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00482
1-(3-(4-클로로페닐)프로필)피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-다이온 (SG5-004): 방법 D를 사용하여 우라실 (224 mg, 2 mmol), K2CO3 (276 mg, 2 mmol), NaI (150 mg, 1 mmol), 1-(3-브로모프로필)-4-클로로벤젠 (233 mg, 1 mmol), 및 DMSO (2 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간, 90 ℃에서 17 h 그리고 120 ℃에서 4 h) 표제 화합물이 노란색 고체로 (110.42 mg, 42%) 제공되었다. Mp: 139-142 ℃. HPLC: 99% [t R = 9.7 분, 55% MeOH, 45% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.19 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.51 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.85 (p, J = 7.5 Hz, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 553.2 [40%, (2M37Cl+Na)+], 551.1 [100%, (2M35Cl+Na)+], 289.1 [30%, (M37Cl+Na)+], 287.2 [70%, (M35Cl+Na)+], 267.2 [30%, (M37Cl+H)+], 265.1 [90%, (M35Cl+H)+]. HRMS (ESI+): C13H13ClN2O2에 대한 m/z 계산값: 264.0671, 측정값 265.0746 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00483
3-메틸-1-(3-페닐프로필)피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-다이온 (SG5-005): DMF (0.6 mL)에서의 SG4-170 (50 mg, 0.217 mmol) 및 K2CO3 (60 mg, 0.434 mmol)의 혼합물에 실온에서 메틸 아이오다이드(0.027 mL, 0.434 mmol)를 추가하였다. 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 추가하고 혼합물을 DCM (1 x 20 mL) 및 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 감압하에 농축시켜 표제 화합물이 노란색 오일로 (49.72 mg, 94%) 제공되었다. HPLC: >99% [t R = 12.7 분, 50% MeOH, 50% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29-7.11 (m, 5H), 5.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.56 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.89 (p, J = 7.5 Hz, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 511.3 [30%, (2M+Na)+], 267.2 [100%, (M+Na)+], 245.2 [80%, (M+H)+]. LC-MS (ESI+): 267.1 [40%, (M+Na)+], 245.1 [100%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): C14H16N2O2 (M+H)+ 에 대한 m/z 계산값 245.1284, 측정값 245.1292.
Figure 112018112466418-pct00484
N -(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아마이드 (SG5-006): 방법 A를 사용하여 3-아미노피페리딘-2,6-다이온 하이드로클로라이드 (164 mg, 1 mmol), [1,1'-바이페닐]-4-설폰일 클로라이드 (252 mg, 1 mmol), DIPEA (0.435 mL, 2.5 mmol), 및 DMF (1 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 A (반응 시간, 하룻밤), 표제 화합물이 회백색 고체로 (290.15 mg, 84%) 제공되었다. Mp: 215 ℃ (dec). HPLC: 99% [t R = 8.6 분, 55% MeOH, 45% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.78 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.31-4.22 (m, 1H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 711.2 [100%, (2M+Na)+], 367.2 [40%, (M+Na)+], 345.2 [40%, (M+H)+]. LC-MS (ESI+): 367.0 [100%, (M+Na)+]. HRMS (ESI+): C17H16N2O4S (M+2H)2+ 에 대한 m/z 계산값 173.0488, 측정값 173.0419.
Figure 112018112466418-pct00485
N -(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4-페녹시벤젠설폰아마이드 (SG5-007): 방법 A를 사용하여 3-아미노피페리딘-2,6-다이온 하이드로클로라이드 (164 mg, 1 mmol), 4-페녹시벤젠설폰일 클로라이드 (268 mg, 1 mmol), DIPEA (0.435 mL, 2.5 mmol), 및 DMF (1 mL) 로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간, 하룻밤), 표제 화합물이 밝은 보라색 고체로 (220.29 mg, 61%) 제공되었다. Mp: 229 ℃ (dec). HPLC: >99% [t R = 9.4 분, 55% MeOH, 45% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.77 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.45 (tt, J = 7.5, 2.2 Hz, 2H), 7.23 (tt, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.11 (dq, J = 7.5, 1.1 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.19 (ddd, J = 11.3, 8.4, 6.2 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J = 17.5, 11.3, 6.2 Hz, 1H), 2.43 (dt, J = 17.5, 4.1 Hz, 1H), 1.88-1.71 (m, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 743.2 [100%, (2M+Na)+], 383.1 [70%, (M+Na)+], 361.1 [40%, (M+H)+]. LC-MS (ESI+): 383.0 [85%, (M+Na)+]. HRMS (ESI+): C17H16N2O5S (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 383.0672, 측정값 383.0677.
Figure 112018112466418-pct00486
2-아미노- N -(2-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2 H )-일)에틸)-5-나이트로벤즈아마이드 (SG5-012): 방법 B를 사용하여 SG4-178 (100 mg, 0.522 mmol), 5-나이트로이사토산 무수물 (108 mg, 0.522 mmol), Et3N (0.124 mL, 0.887 mmol), 및 1,4-다이옥세인 (0.5 mL)으로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간, 17 h) 표제 화합물이 노란색 고체로 (80.04 mg, 48%) 제공되었다. Mp: 291 ℃ (dec). HPLC: 97% [t R = 5.4 분, 30% MeOH, 70% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.20 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.79 (t, J = 5.7 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.42 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 2H, D2O 진탕시 사라짐), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.46 (q, J = 5.7 Hz, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 661.2 [100%, (2M+Na)+], 639.3 [40%, (2M+H)+], 342.3 [30%, (M+Na)+], 320.1 [60%, (M+H)+]. LC-MS (ESI+): 342.1 [100%, (M+Na)+]. HRMS (ESI+): C13H13N5O5 (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 342.0809, 측정값 342.0810.
Figure 112018112466418-pct00487
N -(2-(5-플루오로-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)에틸)-2-(메틸아미노)벤즈아마이드 (SG5-016): 1,4-다이옥세인 (0.5 mL)에서의 SG5-014 (100 mg, 0.477 mmol) 및 Et3N (0.113 mL, 0.811 mmol)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, N-메틸 이사토산 무수물 (84 mg, 0.477 mmol)을 추가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고 100 ℃에서 1 h 동안 가열하였다. 물 (10 mL)을 추가하고 EtOAc (2 x 20 mL) 및 DCM (1 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔부를 EtOH/헥세인을 사용하여 배산시켜 표제 화합물이 백색 고체로 (24.81 mg, 17%) 제공되었다. Mp: 248-252 ℃. HPLC: >99% [t R = 8.8 분, 20% MeOH, 80% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.71 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.35 (t, J = 5.8 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.94 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.8, 1H), 7.39 (q, J = 5.1 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.45 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.72 (d, J = 5.1 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -170.81 (d, J = 6.7 Hz). HPLC-MS (ESI+): m/z 307.2 [100%, (M+H)+]. LC-MS (ESI+): 329.1 [70%, (M+Na)+]. HRMS (ESI+): C14H15FN4O3 (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 329.1020, 측정값 329.1026.
Figure 112018112466418-pct00488
2-아미노- N -(2-(5-플루오로-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2 H )-일)에틸)벤즈아마이드 (SG5-017): 1,4-다이옥세인 (0.5 mL)에서의 SG5-014 (100 mg, 0.477 mmol) 및 Et3N (0.113 mL, 0.811 mmol)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 이사토산 무수물 (78 mg, 0.477 mmol)을 추가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고 100 ℃에서 1 h 동안 가열하였다. 물 (10 mL)을 추가하고 EtOAc (2 x 20 mL) 및 DCM (1 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔부를 DCM (0-10% MeOH와 함께)으로 용리하는 크로마토그래피 (SiO2)로 정제하여 표제 화합물이 회백색 고체로 (21.88 mg, 16%) 제공되었다. Mp: 192-194 ℃. HPLC: >99% [t R = 6.3 분, 15% MeOH, 85% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.71 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.27 (t, J = 5.8 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.94 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.9, 1H), 6.65 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 6.48 (t, J = 7.9, 1H), 6.29 (s, 2H, D2O 진탕시 사라짐), 3.74 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.45 (q, J = 5.8 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -170.79 (d, J = 6.7 Hz). HPLC-MS (ESI+): m/z 293.2 [100%, (M+H)+]. LC-MS (ESI+): 315.1 [50%, (M+Na)+]. HRMS (ESI+): C13H13FN4O3 (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 315.0864, 측정값 315.0872.
Figure 112018112466418-pct00489
2-(2,4-다이옥소이미다졸리딘-1-일)아이소인돌린-1,3-다이온 (SG5-020): 방법 C를 사용하여 프탈산 무수물 (296 mg, 2 mmol), 1-아미노히단토인 하이드로클로라이드 (303 mg, 2 mmol), 및 AcOH (2 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 표제 화합물이 백색 고체로 (313.98 mg, 64%) 제공되었다. Mp: 279-281 ℃. HPLC: 99% [t R = 6.1 분, 25% MeOH, 75% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.76 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.03-7.90 (m, 4H), 4.29 (d, J = 1.7 Hz, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 513.1 [50%, (2M+Na)+], 268.1 [70%, (M+Na)+], 246.1 [100%, (M+H)+]. LC-MS (ESI+): 268.0 [100%, (M+Na)+]. HRMS (ESI+): C11H7N3O4 (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 268.0329, 측정값 268.0333.
Figure 112018112466418-pct00490
N -(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)나프탈렌-2-설폰아마이드 (SG5-029): 방법 A를 사용하여 3-아미노피페리딘-2,6-다이온 하이드로클로라이드 (164 mg, 1 mmol), 나프탈렌-2-설폰일 클로라이드 (227 mg, 1 mmol), DIPEA (0.435 mL, 2.5 mmol), 및 DMF (1 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 A (반응 시간, 하룻밤), 표제 화합물이 회백색 고체로 (241.28 mg, 76%) 제공되었다. Mp: 227 ℃ (dec). HPLC: 98% [t R = 6.1 분, 45% MeOH, 55% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.74 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.44 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.10 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.71-7.60 (m, 2H), 4.27 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.40 (dt, J = 17.6, 3.5 Hz, 1H), 1.85-1.74 (m, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 659.2 [100%, (2M+Na)+], 341.1 [60%, (M+Na)+], 336.1 [50%, (M+NH4)+], 319.1 [80%, (M+H)+]. LC-MS (ESI+): 659.1 [30%, (2M+Na)+], 341.0 [100%, (M+Na)+]. HRMS (ESI+): C15H14N2O4S (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 341.0566, 측정값 341.0555.
Figure 112018112466418-pct00491
N -(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-설폰아마이드 (SG5-030): 방법 A를 사용하여 3-아미노피페리딘-2,6-다이온 하이드로클로라이드 (82 mg, 0.5 mmol), 3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-설폰일 클로라이드 (124 mg, 0.5 mmol), DIPEA (0.218 mL, 1.25 mmol), 및 DMF (0.5 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간, 하룻밤) 표제 화합물이 백색 고체로 (98.20 mg, 57%) 제공되었다. Mp: 158-159 ℃. HPLC: 99% [t R = 6.4 분, 35% MeOH, 65% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.77 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.10-7.05 (m, 1H), 4.24-4.14 (m, 5H), 2.64 (ddd, J = 17.7, 11.5, 6.6 Hz, 1H), 2.42 (dt, J = 17.7, 4.0 Hz, 1H), 2.13 (p, J = 5.6 Hz, 2H), 1.86-1.71 (m, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 703.2 [100%, (2M+Na)+], 363.1 [20%, (M+Na)+], 358.2 [100%, (M+NH4)+], 341.1 [90%, (M+H)+]. LC-MS (ESI+): 703.1 [70%, (2M+Na)+], 363.1 [100%, (M+Na)+]. HRMS (ESI+): C14H16N2O6S (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 363.0621, 측정값 363.0612.
Figure 112018112466418-pct00492
5-클로로- N -(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-3-메틸벤조[b]싸이오펜-2-설폰아마이드 (SG5-031): 방법 A를 사용하여 3-아미노피페리딘-2,6-다이온 하이드로클로라이드 (164 mg, 1 mmol), 5-클로로-3-메틸벤조[b]싸이오펜-2-설폰일 클로라이드 (281 mg, 1 mmol), DIPEA (0.435 mL, 2.5 mmol), 및 DMF (1 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 A (반응 시간, 하룻밤), 표제 화합물이 회백색 고체로 (269.75 mg, 72%) 제공되었다. Mp: 240 ℃ (dec). HPLC: 99% [t R = 16.4 분, 50% MeOH, 50% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.75 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.73-2.61 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.45-2.37 (m, 1H), 1.91-1.77 (m, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 769.1 [10%, (2M37Cl+Na)+], 767.2 [25%, (2M35Cl+Na)+], 397.1 [50%, (M37Cl+Na)+], 395.1 [100%, (M35Cl+Na)+], 373.1 [40%, (M35Cl+H)+]. LC-MS (ESI+): 395.0 [100%, (M35Cl+Na)+]. HRMS (ESI+): C14H13ClN2O4S2 (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 394.9897, 측정값 394.9890.
Figure 112018112466418-pct00493
2-아미노-4-클로로- N -(2-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2 H )-일)에틸)벤즈아마이드 (SG5-034): 방법 B를 사용하여 SG4-178 (50 mg, 0.261 mmol), 4-클로로이사토산 무수물 (52 mg, 0.261 mmol), Et3N (0.062 mL, 0.443 mmol), 및 1,4-다이옥세인 (0.26 mL)으로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간, 17 h) 표제 화합물이 회백색 고체로 (37.26 mg, 46%) 제공되었다. Mp: 229 ℃ (dec). HPLC: 99% [t R = 8.2 분, 45% MeOH, 55% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.19 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.37 (t, J = 5.8 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.45 (d, J = 7.8 Hz), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 2H, D2O 진탕시 사라짐), 6.50 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.43 (q, J = 5.8 Hz, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 639.1 [10%, (2M35Cl+Na)+], 311.2 [40%, (M37Cl+H)+], 309.1 [100%, (M35Cl+H)+]. LC-MS (ESI+): 331.0 [100%, (M35Cl+Na)+]. HRMS (ESI+): C13H13ClN4O3 (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 331.0568, 측정값 331.0564.
Figure 112018112466418-pct00494
2-아미노-5-클로로- N -(2-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2 H )-일)에틸)벤즈아마이드 (SG5-035): 방법 B를 사용하여 SG4-178 (50 mg, 0.261 mmol), 5-클로로이사토산 무수물 (52 mg, 0.261 mmol), Et3N (0.062 mL, 0.443 mmol), 및 1,4-다이옥세인 (0.26 mL)으로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간, 17 h) 표제 화합물이 회백색 고체로 (31.56 mg, 39%) 제공되었다. Mp: 216 ℃ (dec). HPLC: 99% [t R = 6.4 분, 30% MeOH, 70% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.20 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.42 (t, J = 5.8 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.46 (s, 2H, D2O 진탕시 사라짐), 5.45 (dd, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.43 (q, J = 5.8 Hz, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 639.0 [10%, (2M35Cl+Na)+], 311.2 [40%, (M37Cl+H)+], 309.1 [90%, (M35Cl+H)+]. LC-MS (ESI+): 331.0 [100%, (M35Cl+Na)+]. HRMS (ESI+): C13H13ClN4O3 (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 331.0568, 측정값 331.0561.
Figure 112018112466418-pct00495
2-아미노- N -(2-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2 H )-일)에틸)-5-메틸벤즈아마이드 (SG5-036): 방법 B를 사용하여 SG4-178 (50 mg, 0.261 mmol), 5-메틸이사토산 무수물 (46 mg, 0.261 mmol), Et3N (0.062 mL, 0.443 mmol), 및 1,4-다이옥세인 (0.26 mL)으로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간, 17 h) 표제 화합물이 회백색 고체로 (32.48 mg, 43%) 제공되었다. Mp: 242 ℃ (dec). HPLC: 99% [t R = 13.4 분, 10% MeOH, 90% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.19 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.25 (t, J = 5.8 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.08 (s, 2H, D2O 진탕시 사라짐), 5.44 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.42 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H). HPLC-MS (ESI+): m/z 599.2 [10%, (2M+Na)+], 289.2 [100%, (M+H)+]. LC-MS (ESI+): 311.1 [100%, (M+Na)+]. HRMS (ESI+): C14H16N4O3 (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 311.1115, 측정값 311.1106.
Figure 112018112466418-pct00496
2-아미노- N -(2-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2 H )-일)에틸)-6-플루오로벤즈아마이드 (SG5-037): 방법 B를 사용하여 SG4-178 (50 mg, 0.261 mmol), 6-플루오로이사토산 무수물 (47 mg, 0.261 mmol), Et3N (0.062 mL, 0.443 mmol), 및 1,4-다이옥세인 (0.26 mL)으로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간, 17 h) 표제 화합물이 회백색 고체로 (32.27 mg, 42%) 제공되었다. Mp: 161-165 ℃. HPLC: 99% [t R = 9.2 분, 10% MeOH, 90% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.20 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.36 (t, J = 5.8 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 10.1, 3.0 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 9.0, 8.4, 3.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 9.0, 5.0 Hz, 1H), 6.20 (s, 2H, D2O 진탕시 사라짐), 5.45 (dd, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.43 (q, J = 5.8 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -130.09 (ddd, J = 10.1, 8.4, 5.0 Hz). HPLC-MS (ESI+): m/z 607.3 [10%, (2M+Na)2+], 293.2 [100%, (M+H)+]. LC-MS (ESI+): 315.1 [100%, (M+Na)+]. HRMS (ESI+): C13H13FN4O3 (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 315.0864, 측정값 315.0859.
Figure 112018112466418-pct00497
2-아미노- N -(2-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2 H )-일)에틸)벤즈아마이드 (SG5-038): 방법 B를 사용하여 SG4-178 (50 mg, 0.261 mmol), 이사토산 무수물 (42 mg, 0.261 mmol), Et3N (0.062 mL, 0.443 mmol), 및 1,4-다이옥세인 (0.26 mL)으로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간, 17 h) 표제 화합물이 회백색 고체로 (32.00 mg, 45%) 제공되었다. Mp: 200-203 ℃. HPLC: 99% [t R = 6.6 분, 10% MeOH, 90% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.19 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.29 (t, J = 5.8 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.96-7.90 (m, 2H), 6.47 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 6.31 (s, 2H, D2O 진탕시 사라짐), 5.44 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.43 (q, J = 5.8 Hz, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 571.3 [10%, (2M+Na)+], 275.2 [100%, (M+H)+]. LC-MS (ESI+): 297.1 [100%, (M+Na)+]. HRMS (ESI+): C13H14N4O3 (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 297.0958, 측정값 297.0955.
Figure 112018112466418-pct00498
N -(2-(5-클로로-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2 H )-일)에틸)-2-(메틸아미노)벤즈아마이드 (SG5-039): SG5-033 (65 mg, 0.224 mmol)을 실온에서 2h 동안 TFA/DCM (1:1, 1 mL)에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 생성된 오일을 희석 및 헥세인/EtOAc로 증류시킨 후 고체화시켜 모노 TFA 염 (64.90 mg, 95%)이 제공되었다. 생성된 염 및 Et3N (0.093 mL, 0.673 mmol)을 1,4-다이옥세인 (2 mL)에서 혼합하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, N-메틸 이사토산 무수물 (40 mg, 0.224 mmol)을 추가하고 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 추가하고 생성된 고체를 여과시키고 물 (2 x 5 mL)로 세척하였다. 건조시, 고체를 EtOH/헥세인을 사용하여 배산시켜 표제 화합물이 백색 고체로 (18.82 mg, 26%) 제공되었다. Mp: 242 ℃ (dec). HPLC: >99% [t R = 6.2 분, 25% MeOH, 75% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.67 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.35 (t, J = 5.8 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.97 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.33 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.45 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.72 (d, J = 5.0 Hz, 3H). HPLC-MS (ESI+): m/z 325.1 [40%, (M37Cl+H)+], 323.2 [100%, (M35Cl+H)+]. LC-MS (ESI+): 345.1 [35%, (M35Cl+Na)+], 323.1 [100%, (M35Cl+H)+]. HRMS (ESI+): C14H15ClN4O3 (M+H)+ 에 대한 m/z 계산값 323.0905, 측정값 323.0911.
Figure 112018112466418-pct00499
3-메틸-1-(4-페닐뷰틸)피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-다이온 (SG5-042): DMF (0.5 mL)에서의 SG5-003 (50 mg, 0.204 mmol) 및 K2CO3 (58 mg, 0.490 mmol)의 혼합물에 실온에서 메틸 아이오다이드(0.025 mL, 0.409 mmol)를 추가하였다. 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 추가하고 혼합물을 DCM (1 x 20 mL) 및 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 감압하에 농축시켜 표제 화합물이 노란색 오일로 (50.04 mg, 95%) 제공되었다. HPLC: 95% [t R = 12.3 분, 50% MeOH, 50% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 3H), 5.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.64-1.47 (m, 4H). HPLC-MS (ESI+): m/z 517.3 [20%, (2M+Na)+], 281.2 [80%, (M+Na)+], 259.2 [100%, (M+H)+]. LC-MS (ESI+): 281.2 [45%, (M+Na)+], 259.2 [100%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): C15H18N2O2 (M+H)+ 에 대한 m/z 계산값 259.1441, 측정값 259.1441.
Figure 112018112466418-pct00500
1-(3-페닐프로필)다이하이드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-다이온 (SG5-045): [Pharm Chem J 1983, 17, 727-730] 3-페닐프로판-1-아민 (0.525 mL, 3.7 mmol), 에틸 아크릴레이트 (0.403 mL, 3.7 mmol), 및 MeOH (2.5 mL)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. MeOH를 제거하고 생성된 오일을 헥세인 (0-100% EtOAc와 함께)으로 용리하는 크로마토그래피 (SiO2)로 정제하여 메틸/에틸 에스터의 혼합물이 제공되었으며, 이는 후속 단계에서 사용되었다. 메틸/에틸 에스터s (350 mg, 1.49 mmol), 우레아 (447 mg, 7.44 mmol), 및 빙초산 (0.8 mL)의 혼합물을 환류하에 3 h 동안 가열하였다. 황산 (0.5 mL)을 추가하고 혼합물을 환류하에 3 h 동안 추가로 가열하였다. 물 (10 mL)을 추가하고 침전물을 여과시키고 EtOH/헥세인을 사용하여 배산시켜 표제 화합물이 백색 고체로 (173.68 mg, 20%, 두 단계) 제공되었다. Mp: 99-101 ℃. HPLC: 99% [t R = 7.5 분, 45% MeOH, 55% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.30-7.12 (m, 5H), 3.42 (dt, J = 10.5, 7.1 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.91 (p, J = 7.3 Hz, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 465.3 [20%, (2M+H)+], 255.2 [100%, (M+Na)+], 233.2 [80%, (M+H)+]. LC-MS (ESI+): 255.1 [50%, (M+Na)+], 233.1 [100%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): C13H16N2O2 (M+H)+ 에 대한 m/z 계산값 233.1284, 측정값 233.1288.
Figure 112018112466418-pct00501
2-(2,4-다이옥소이미다졸리딘-1-일)-4-나이트로아이소인돌린-1,3-다이온 (SG5-058): 방법 C를 사용하여 3-나이트로프탈산 무수물 (386 mg, 2 mmol), 1-아미노히단토인 하이드로클로라이드 (303 mg, 2 mmol), 및 AcOH (2 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 표제 화합물이 백색 고체로 (339.77 mg, 59%) 제공되었다. Mp: 288 ℃ (dec). HPLC: 99% [t R = 6.4 분, 20% MeOH, 80% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.81 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.41 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.1, 7.6 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 603.1 [60%, (2M+Na)+], 313.1 [60%, (M+Na)+], 291.1 [50%, (M+H)+]. LC-MS (ESI+): 313.0 [50%, (M+Na)+]. HRMS (ESI+): C11H6N4O6 (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 313.0179, 측정값 313.0161.
Figure 112018112466418-pct00502
4-아미노-2-(2,4-다이옥소이미다졸리딘-1-일)아이소인돌린-1,3-다이온 (SG5-059): EtOH (아르곤 기체로 탈산소화된 5 mL)에서의 SG5-058 (100 mg, 0.319 mmol)의 혼합물에 아르곤 하에서 Pd/C (10% w/w, 50 mg)를 추가하였다. 플라스크를 배기시키고 아르곤으로 다시 채웠다 (2회). 아르곤 기체를 배기시키고 수소 풍선을 시스템에 부착하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 h 동안 교반하고, 짧은 셀라이트 플러그를 사용하여 여과시키고, 풍부한 양의 DCM, EtOH, EtOAc, 아세톤, 및 THF로 세척하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔부를 EtOH/헥세인을 사용하여 배산시켜 표제 화합물이 노란색 고체로 (213.08 mg, 79%) 제공되었다. Mp: 285 ℃ (dec). HPLC: 97% [t R = 8.4 분, 20% MeOH, 80% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.68 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.51 (dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H, D2O 진탕시 사라짐), 4.25 (s, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 543.1 [40%, (2M+Na)+], 283.1 [60%, (M+Na)+], 261.2 [50%, (M+H)+]. HPLC-MS (ESI-): m/z 259.0 [100%, (M-H)-]. HRMS (ESI+): C11H8N4O4 (M+H)+ 에 대한 m/z 계산값 261.0618, 측정값 261.0615.
Figure 112018112466418-pct00503
N -(2-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2 H )-일)에틸)-1-페닐메탄설폰아마이드 (SG5-068): 방법 A를 사용하여 SG4-178 (50 mg, 0.258 mmol), 페닐메탄설폰일 클로라이드 (75 mg, 0.391 mmol), DIPEA (0.182 mL, 1.040 mmol), 및 DMF (1 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간, 하룻밤) 표제 화합물이 회백색 고체로 (25.92 mg, 32%) 제공되었다. Mp: 220-226 ℃. HPLC: 98% [t R = 5.3 분, 30% MeOH, 70% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.21 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 5H), 7.26 (t, J = 5.9 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 5.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.65 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.10 (q, J = 5.9 Hz, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 641.2 [100%, (2M+Na)+], 619.2 [40%, (2M+H)+], 332.2 [50%, (M+Na)+], 310.1 [80%, (M+H)+]. LC-MS (ESI+): 332.1 [100%, (M+Na)+]. HRMS (ESI+): C13H15N3O4S (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 332.0675, 측정값 332.0674.
Figure 112018112466418-pct00504
N -(2-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2 H )-일)에틸)-2-나이트로벤젠설폰아마이드 (SG5-069): 방법 A를 사용하여 SG4-178 (100 mg, 0.522 mmol), 2-나이트로벤젠설폰일 클로라이드 (173 mg, 0.783 mmol), DIPEA (0.363 mL, 2.090 mmol), 및 DMF (1 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간, 하룻밤) 표제 화합물이 밝은 노란색 고체로 (36.73 mg, 21%) 제공되었다.Mp: 296 ℃ (dec). HPLC: >99% [t R = 4.0 분, 30% MeOH, 70% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.17 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.21 (brt, J = 5.9 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.96-7.90 (m, 2H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.18 (br q, J = 5.9 Hz, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 703.2 [100%, (2M+Na)+], 681.1 [80%, (2M+H)+], 363.1 [30%, (M+Na)+], 341.1 [80%, (M+H)+]. LC-MS (ESI+): 363.0 [75%, (M+Na)+], 341.0 [100%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): C12H12N4O6S (M+H)+ 에 대한 m/z 계산값 341.0550, 측정값 341.0540.
Figure 112018112466418-pct00505
tert -뷰틸 (2,5-다이옥소피롤리딘-3-일)카르바메이트 (SG5-075): 방법 F를 사용하여 Boc-아스파라긴 (2.32 g, 10 mmol), EDCI (2.11 g, 11 mmol), N-하이드록시숙신이미드 (1.27 g, 11 mmol), DMF (4 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 표제 화합물이 백색 고체로 (475 mg, 22%) 제공되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.17 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.32-4.22 (m, 1H), 2.83 (dd, J = 17.5, 9.3 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 17.5, 5.7 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H).
Figure 112018112466418-pct00506
3-아미노피롤리딘-2,5-다이온 하이드로클로라이드 (SG5-076): [헤테로사이클, 2015, 91, 764-781] 방법 G를 사용하여 SG5-075 (475 mg, 2.22 mmol) 및 다이옥세인에서의 4 M HCl (2 mL)로부터 본 화합물을 제조하였다. EtOAc (10 mL)를 현탁액에 추가하고 초음파처리하고, 여과시키고, EtOAc (2 x 10 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물이 백색 고체로 (318 mg, 95%) 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.38 (dd, J = 9.3, 6.0 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 17.9, 9.3 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 17.9, 6.0 Hz, 1H).
Figure 112018112466418-pct00507
2-(2,5-다이옥소피롤리딘-3-일)-4-나이트로아이소인돌린-1,3-다이온 (SG5-078): 방법 C를 사용하여 3-나이트로프탈산 무수물 (100 mg, 0.517 mmol), SG5-076 (78 mg, 0.517 mmol), 및 AcOH (0.5 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 표제 화합물이 백색 고체로 (106.61 mg, 71%) 제공되었다. Mp: 272 ℃ (dec). HPLC: 99% [t R = 7.5 분, 25% MeOH, 75% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.71 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 9.5, 5.4 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 18.0, 5.4 Hz, 1H). HPLC-MS (ESI-): m/z 288.1 [100%, (M-H)-]. LC-MS (ESI-): 288.0 [100%, (M-H)-]. HRMS (ESI-): C12H7N3O6 (M-H)-에 대한 m/z 계산값 288.0262, 측정값 288.0247.
Figure 112018112466418-pct00508
4-아미노-2-(2,5-다이옥소피롤리딘-3-일)아이소인돌린-1,3-다이온 (SG5-081): THF (아르곤 기체로 탈산소화된 2 mL)에서의 SG5-078 (20 mg, 0.069 mmol)의 혼합물에 아르곤 하에서 Pd/C (10% w/w, 5 mg)를 추가하였다. 플라스크를 배기시키고 아르곤으로 다시 채웠다 (2회). 아르곤 기체를 배기시키고 수소 풍선을 시스템에 부착하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5.5 h 동안 교반하고, 짧은 셀라이트 플러그를 사용하여 여과시키고, THF (5 mL)로 세척하고, 감압하에 농축시켜, 표제 화합물이 밝은 노란색 고체로 (15.30 mg, 85%) 제공되었다.Mp: 286 ℃ (dec). HPLC: 99% [t R = 4.9 분, 25% MeOH, 75% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.60 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.45 (dd, J = 8.4, 7.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 2H, D2O 진탕시 사라짐), 5.18 (dd, J = 9.6, 5.6 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 18.0, 9.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 18.0, 5.6 Hz, 1H). HPLC-MS (ESI+): m/z 541.2 [100%, (2M+Na)+], 282.1 [75%, (M+Na)+], 260.1 [80%, (M+H)+]. LC-MS (ESI-): 258.0 [100%, (M-H)-]. HRMS (ESI-): C12H9N3O4 (M-H)- 에 대한 m/z 계산값 258.0520, 측정값 258.0501.
Figure 112018112466418-pct00509
N -(2-(2,4-다이옥소테트라하이드로피리미딘-1(2 H )-일)에틸)-2-(메틸아미노)벤즈아마이드 (SG5-091): 1,4-다이옥세인 (0.5 mL)에서의 SG5-085 (50 mg, 0.258 mmol), N-메틸 이사토산 무수물 (46 mg, 0.258 mmol), 및 Et3N (0.043 mL, 0.310 mmol)의 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반하고 80 ℃에서 2 h 동안 추가로 가열하였다. 물 (5 mL)을 추가하고 침전물을 여과시키고, 물 (5 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 생성된 고체를 EtOH/헥세인을 사용하여 배산시켜 표제 화합물이 백색 고체로 (41.98 mg, 56%) 제공되었다. Mp: 221-224 ℃. HPLC: >99% [t R = 4.6 분, 20% MeOH, 80% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.07 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.35 (t, J = 5.6 Hz, 1H, D2O 진탕시 60% 감소), 7.52 (q, J = 5.0 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.44 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.46-3.32 (m, 6H), 2.73 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.50 (t, J = 6.8 Hz, 1H). HPLC-MS (ESI+): m/z 603.3 [10%, (2M+Na)+], 291.2 [100%, (M+H)+]. LC-MS (ESI+): 313.1 [100%, (M+Na)+]. HRMS (ESI+): C14H18N4O3 (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 313.1271, 측정값 313.1269.
Figure 112018112466418-pct00510
tert -뷰틸 ( S )-(2,5-다이옥소피롤리딘-3-일)카르바메이트 (SG5-084): 방법 F를 사용하여 Boc-L-아스파라긴 (2.32 g, 10 mmol), EDCI (2.11 g, 11 mmol), N-하이드록시숙신이미드 (1.27 g, 11 mmol), DMF (4 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 표제 화합물이 백색 고체로 (543.58 mg, 25%) 제공되었다. Mp: 161-163 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.16 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H, D2O 진탕시 50% 감소), 4.31-4.22 (m, 1H), 2.83 (dd, J = 17.5, 9.4 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 17.5, 5.8 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H).
Figure 112018112466418-pct00511
( S )-3-아미노피롤리딘-2,5-다이온 하이드로클로라이드 (SG5-088): 방법 G를 사용하여 SG5-084 (474.44 mg, 2.22 mmol) 및 다이옥세인에서의 4 M HCl (10 mL)을 사용하여 표제 화합물이 회백색 고체로 (341.38 mg, 정량적 수율) 제공되었다. Mp: 210 ℃ (dec). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.69 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.69 (s, 3H, D2O 진탕시 사라짐), 4.28 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 17.7, 9.2 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 17.7, 5.6 Hz, 1H).
Figure 112018112466418-pct00512
tert -뷰틸 ( R )-(2,5-다이옥소피롤리딘-3-일)카르바메이트 (SG5-083): 방법 F를 사용하여 Boc-D-아스파라긴 (2.32 g, 10 mmol), EDCI (2.11 g, 11 mmol), N-하이드록시숙신이미드 (1.27 g, 11 mmol), DMF (4 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 표제 화합물이 회백색 고체로 (555.17 mg, 26%) 제공되었다. Mp: 151-154 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.19 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H, D2O 진탕시 50% 감소), 4.31-4.22 (m, 1H), 2.83 (dd, J = 17.5, 9.4 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 17.5, 5.8 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H).
Figure 112018112466418-pct00513
( R )-3-아미노피롤리딘-2,5-다이온 하이드로클로라이드 (SG5-089): 방법 G를 사용하여 SG5-083 (540 mg, 2.52 mmol) 및 다이옥세인에서의 4 M HCl (10 mL)을 사용하여 표제 화합물이 회백색 고체로 (384.12 mg, 정량적 수율) 제공되었다. Mp: 207 ℃ (dec). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.67 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.69 (s, 3H, D2O 진탕시 사라짐), 4.27 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 17.7, 9.2 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 17.7, 5.6 Hz, 1H).
Figure 112018112466418-pct00514
( S )-2-(2,5-다이옥소피롤리딘-3-일)아이소인돌린-1,3-다이온 (SG5-092): 방법 C를 사용하여 프탈산 무수물 (50 mg, 0.337 mmol), SG5-088 (51 mg, 0.337 mmol), 및 AcOH (0.5 mL)로부터 본 화합물을 제조하여, 표제 화합물이 회백색 고체로 (40.41 mg, 49%) 제공되었다. Mp: 214-216 ℃. HPLC: 99% [t R = 6.6 분, 25% MeOH, 75% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.66 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.95-7.83 (m, 4H), 5.27 (dd, J = 9.6, 5.7 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 18.0, 9.6 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 18.0, 5.7 Hz, 1H). HPLC-MS (ESI-): m/z 510.2 [10%, (2M-Na)-], 243.1 [30%, (M-H)-].
Figure 112018112466418-pct00515
2-(2,5-다이옥소피롤리딘-3-일)아이소인돌린-1,3-다이온 (SG5-086): 방법 C를 사용하여 프탈산 무수물 (50 mg, 0.337 mmol), SG5-076 (51 mg, 0.337 mmol), 및 AcOH (0.5 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 표제 화합물이 백색 고체로 (42.07 mg, 51%) 제공되었다. HPLC: 99% [t R = 6.0 분, 25% MeOH, 75% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분].1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.66 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.95-7.84 (m, 4H), 5.26 (dd, J = 9.5, 5.7 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 18.0, 5.7 Hz, 1H). HPLC-MS (ESI+): m/z 267.0 [30%, (M+Na)+]. HPLC-MS (ESI-): m/z 242.9 [50%, (M-H)-]. HRMS (ESI+): C12H8N2O4 (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 267.0376, 측정값 267.0338.
Figure 112018112466418-pct00516
메틸 2-(브로모메틸)-3-나이트로벤조에이트 (SG5-096): [Pharm. Chem. J. 2013, 46, 676-678]
CCl4 (25 mL)에서의 메틸 2-메틸-3-나이트로벤조에이트 (1.95 g, 10 mmol), N-브로모숙신이미드 (2.14 g, 12 mmol), 및 AIBN (164.21 mg, 1 mmol)의 혼합물을 환류하에 14 h 동안 가열하였다. N-브로모숙신이미드 (0.877 g, 5 mmol) 및 AIBN (164.21 mg, 1 mmol)을 추가하고 혼합물을 환류하에 추가 4 h 동안 가열하였다. 혼합물을 여과시키고, CCl4 (10 mL)로 세척하고, 감압하에 농축시켰다. 실온에서 두면 고화되는 생성된 오일을, EtOAc/헥세인을 사용하여 배산시키고 헥세인으로 세척하여 표제 화합물이 노란색 고체로 (2.09 mg, 76%) 제공되었다. Mp: 63-63 ℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.99 (s, 3H).
Figure 112018112466418-pct00517
( S )-3-(4-나이트로-1-옥소아이소인돌린-2-일)피롤리딘-2,5-다이온 (SG5-097): [Pharm. Chem. J. 2013, 46, 676-678] DMF (0.5 mL)에서의 SG5-096 (100 mg, 0.365 mmol), SG5-088 (54.94 mg, 0.365 mmol), 및 트라이에틸아민 (0.061 mL, 0.438 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 15 h 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 추가하고 EtOAc (2 x 8 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (5 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에 농축시켜 표제 화합물이 회백색 고체로 (49.87 mg, 49%) 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.56 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 8.6, 6.9 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 19.3 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 19.3 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 6.9 Hz, 1H). HPLC-MS (ESI-): m/z 274.1 [100%, (M-H)-].
Figure 112018112466418-pct00518
( R )-2-(2,5-다이옥소피롤리딘-3-일)아이소인돌린-1,3-다이온 (SG5-093): 방법 C를 사용하여 프탈산 무수물 (50 mg, 0.337 mmol), SG5-089 (51 mg, 0.337 mmol), 및 AcOH (0.5 mL)로부터 본 화합물을 제조하여, 표제 화합물이 회백색 고체로 (40.83 mg, 50%) 제공되었다. Mp: 209-214 ℃. HPLC: 98% [t R = 5.2 분, 25% MeOH, 75% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.66 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.96-7.81 (m, 4H), 5.27 (dd, J = 9.6, 5.7 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 18.0, 9.6 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 18.0, 5.7 Hz, 1H). HPLC-MS (ESI-): m/z 243.1 [30%, (M-H)-]. HRMS (ESI+): C12H8N2O4에 대한 m/z 계산값: 244.0491, 측정값 245.0564 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00519
( S )-3-(4-아미노-1-옥소아이소인돌린-2-일)피롤리딘-2,5-다이온 (SG5-102): THF (아르곤 기체로 탈산소화된 4 mL)에서의 SG5-097 (45 mg, 0.162 mmol)의 혼합물에 아르곤 하에서 Pd/C (10% w/w, 10 mg)를 추가하였다. 플라스크를 배기시키고 아르곤으로 다시 채웠다 (2회). 아르곤 기체를 배기시키고 수소 풍선을 시스템에 부착하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 h 동안 교반하고, 짧은 셀라이트 플러그를 사용하여 여과시키고, THF로 세척하고 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔부를 DCM (0-10% MeOH와 함께)으로 용리하는 크로마토그래피 (SiO2)로 정제하여 표제 화합물이 회백색 고체로 (17.26 mg, 43%) 제공되었다. Mp: 196-200 ℃. HPLC: >99% [t R = 4.8 분, 10% MeOH, 90% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.54 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.16 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H, D2O 진탕시 사라짐), 5.20 (dd, J = 9.3, 5.9 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 18.0, 9.3 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 18.0, 5.9 Hz, 1H). HPLC-MS (ESI+): m/z 513.2 [30%, (2M+Na)+], 246.2 [100%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): C12H11N3O3에 대한 m/z 계산값: 245.0806, 측정값 246.0880 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00520
2-아미노-4-클로로- N -(2-(2,4-다이옥소테트라하이드로피리미딘-1(2 H )-일)에틸)벤즈아마이드 (SG5-125): Mp: 258 ℃ (dec). 방법 B를 사용하여 SG5-085 (50 mg, 0.258 mmol), 4-클로로이사토산 무수물 (51 mg, 0.258 mmol), Et3N (0.043 mL, 0.310 mmol), 및 1,4-다이옥세인 (0.5 mL)으로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간: 실온에서 17 h, 80 ℃에서 6 h, 그리고 60 ℃에서 하룻밤) 표제 화합물이 회백색 고체로 (41.70 mg, 52%) 제공되었다. HPLC: 99% [t R = 8.6 분, 30% MeOH, 70% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.07 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.35 (t, J = 5.3 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.61 (s, 2H, D2O 진탕시 사라짐), 6.49 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 3.46-3.33 (m, 6H), 2.50 (d, J = 7.0 Hz, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 643.2 [20%, (M35Cl+Na)+], 313.1 [40%, (M37Cl+H)+], 311.1 [100%, (M35Cl+H)+]. LC-MS (ESI+): 333.1 [100%, (M35Cl+Na)+]. HRMS (ESI+): C13H15ClN4O3 (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 333.0725, 측정값 333.0729.
Figure 112018112466418-pct00521
2-아미노-5-클로로- N -(2-(2,4-다이옥소테트라하이드로피리미딘-1(2 H )-일)에틸)벤즈아마이드 (SG5-127): Mp: 259 ℃ (dec). 방법 B를 사용하여 SG5-085 (50 mg, 0.258 mmol), 5-클로로이사토산 무수물 (51 mg, 0.258 mmol), Et3N (0.043 mL, 0.310 mmol), 및 1,4-다이옥세인 (0.5 mL)으로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간, 17 h) 표제 화합물이 회백색 고체로 (24.10 mg, 30%) 제공되었다. HPLC: 99% [t R = 5.4 분, 30% MeOH, 70% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.08 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.41 (t, J = 5.6 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H, D2O 진탕시 사라짐), 3.46-3.33 (m, 6H), 2.51 (d, J = 6.8 Hz, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 643.1 [15%, (M35Cl+Na)+], 313.2 [40%, (M37Cl+H)+], 311.2 [100%, (M35Cl+H)+]. LC-MS (ESI+): 333.1 [100%, (M35Cl+Na)+]. HRMS (ESI+): C13H15ClN4O3 (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 333.0725, 측정값 333.0730.
Figure 112018112466418-pct00522
N -(2-(2,4-다이옥소테트라하이드로피리미딘-1(2 H )-일)에틸)벤즈아마이드 (SG5-129): 방법 A를 사용하여 SG5-085 (50 mg, 0.258 mmol), 벤조일 클로라이드 (0.045 mL, 0.387 mmol), DIPEA (0.180 mL, 1.030 mmol), 및 DMF (0.5 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간, 하룻밤) 표제 화합물이 회백색 고체로 (25.05 mg, 37%) 제공되었다. Mp: 183-185 ℃ (dec). HPLC: 97% [t R = 6.9 분, 20% MeOH, 80% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.07 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.55 (t, J = 5.3 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 3.50-3.36 (m, 6H), 2.51 (d, J = 6.8 Hz, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 545.3 [100%, (2M+Na)+], 284.1 [80%, (M+Na)+], 262.2 [100%, (M+H)+]. LC-MS (ESI+): 284.1 [100%, (M+Na)+]. HRMS (ESI+): C13H15N3O3 (M+Na)+ 에 대한 m/z 계산값 284.1005, 측정값 284.0992.
Figure 112018112466418-pct00523
N -(2-(2,4-다이옥소테트라하이드로피리미딘-1(2 H )-일)에틸)벤젠설폰아마이드 (SG5-130): 방법 A를 사용하여 SG5-085 (50 mg, 0.258 mmol), 벤젠설폰일 클로라이드 (0.050 mL, 0.387 mmol), DIPEA (0.180 mL, 1.030 mmol), 및 DMF (0.5 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간, 하룻밤) 표제 화합물이 회백색 고체로 (42.77 mg, 56%) 제공되었다. Mp: 287 ℃ (dec). HPLC: 99% [t R = 6.1 분, 25% MeOH, 75% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.08 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.81-7.73 (m, 3H; 1H D2O 진탕시 사라짐), 7.66-7.55 (m, 3H), 3.34-3.28 (m, 4H, 잔부 물 신호와 중첩됨), 2.88 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.49-2.44 (m, 2H, 잔부 DMSO 신호와 중첩됨). HPLC-MS (ESI+): m/z 617.2 [100%, (2M+Na)+], 320.2 [70%, (M+Na)+], 298.1 [60%, (M+H)+]. LC-MS (ESI+): 320.1 [95%, (M+Na)+], 298.1 [100%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): C12H15N3O4S (M+H)+ 에 대한 m/z 계산값 298.0856, 측정값 298.0835.
Figure 112018112466418-pct00524
N -(2-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2 H )-일)에틸)-1-( p -톨릴)메탄설폰아마이드 (SG5-150-1): 방법 A를 사용하여 SG4-178B2 (50 mg, 0.261 mmol), p-톨릴메탄설폰일 클로라이드 (80 mg, 0.391 mmol), DIPEA (0.182 mL, 1.040 mmol), 및 DMF (1 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간, 하룻밤) 표제 화합물이 회백색 고체로 (47.28 mg, 56%) 제공되었다. Mp: 217-218 ℃. HPLC: 99% [t R = 9.3 분, 30% MeOH, 70% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.21 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 3H; 1H D2O 진탕시 사라짐), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.51 (dd, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.65 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.09 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H). HPLC-MS (ESI+): m/z 346.1 [30%, (M+Na)+]. HRMS (ESI+): C14H17N3O4S에 대한 m/z 계산값: 323.0946, 측정값 324.1020 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00525
1-(4-클로로페닐)- N -(2-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2 H )-일)에틸)메탄설폰아마이드 (SG5-150-2): 방법 A를 사용하여 SG4-178B2 (50 mg, 0.261 mmol), (4-클로로페닐)메탄설폰일 클로라이드 (88 mg, 0.391 mmol), DIPEA (0.182 mL, 1.040 mmol), 및 DMF (1 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간, 하룻밤) 표제 화합물이 회백색 고체로 (46.35 mg, 52%) 제공되었다. Mp: 233-234 ℃. HPLC: 99% [t R = 10.1 분, 30% MeOH, 70% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.22 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 5.9 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 5.51 (dd, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.66 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.12 (q, J = 5.9 Hz, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 709.2 [25%, (2M35Cl+Na)+], 366.1 [35%, (M35Cl+Na)+], 346.1 [5%, (M37Cl+H)+], 344.0 [30%, (M35Cl+H)+]. HRMS (ESI+): C13H14ClN3O4S에 대한 m/z 계산값: 343.0399, 측정값 344.0470 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00526
1-(2-클로로페닐)- N -(2-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2 H )-일)에틸)메탄설폰아마이드 (SG5-150-3): 방법 A를 사용하여 SG4-178B2 (50 mg, 0.261 mmol), (2-클로로페닐)메탄설폰일 클로라이드 (88 mg, 0.391 mmol), DIPEA (0.182 mL, 1.040 mmol), 및 DMF (1 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간, 하룻밤) 표제 화합물이 회백색 고체로 (34.98 mg, 39%) 제공되었다. Mp: 193-195 ℃. HPLC: 99% [t R = 7.5 분, 30% MeOH, 70% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.22 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.53-7.43 (m, 4H; 1H D2O 진탕시 사라짐), 7.40-7.32 (m, 2H), 5.51 (dd, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.17 (q, J = 5.8 Hz, 2H). HPLC-MS (ESI-): m/z 685.2 [15%, (M35Cl-H)-], 344.1 [40%, (M37Cl-H)-], 342.1 [100%, (M35Cl-H)-]. HRMS (ESI+): C13H14ClN3O4S에 대한 m/z 계산값: 343.0399, 측정값 344.0471 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00527
N -(2-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2 H )-일)에틸)-1-(3-나이트로페닐)메탄설폰아마이드 (SG5-150-4): 방법 A를 사용하여 SG4-178B2 (50 mg, 0.261 mmol), (3-나이트로페닐)메탄설폰일 클로라이드 (92 mg, 0.391 mmol), DIPEA (0.182 mL, 1.040 mmol), 및 DMF (1 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간, 하룻밤) 표제 화합물이 밝은 노란색 고체로 (28.77 mg, 31%) 제공되었다. Mp: 212-214 ℃. HPLC: 99% [t R = 4.2 분, 30% MeOH, 70% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.22 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.25 (t, J = 2.1Hz, 1H), 8.22 (ddd, J = 7.9, 2.1, 1.2 Hz, 1H), 7.80 (dt, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 6.0 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 5.51 (dd, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.17 (q, J = 6.0 Hz, 2H). HPLC-MS (ESI-): m/z 353.1 [80%, (M-H)-]. HRMS (ESI+): C13H14N4O6S에 대한 m/z 계산값: 354.0635, 측정값 355.0714 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00528
N -(2-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2 H )-일)에틸)-1-(4-플루오로페닐)메탄설폰아마이드 (SG5-150-5): 방법 A를 사용하여 SG4-178B2 (50 mg, 0.261 mmol), (4-플루오로페닐)메탄설폰일 클로라이드 (82 mg, 0.391 mmol), DIPEA (0.182 mL, 1.040 mmol), 및 DMF (1 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간, 하룻밤) 표제 화합물이 회백색 고체로 (30.92 mg, 36%) 제공되었다. Mp: 211-213 ℃. HPLC: 95% [t R = 6.1 분, 30% MeOH, 70% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.22 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.8, 5.4, 2.6 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 6.0 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.19 (td, J = 8.8, 2.6 Hz, 2H), 5.51 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.11 (q, J = 6.0 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -114.26 (tt, J = 8.8, 5.4 Hz). HPLC-MS (ESI+): m/z 677.2 [100%, (2M+Na)+], 655.2 [100%, (2M+H)+], 350.1 [60%, (M+Na)+], 328.2 [60%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): C13H14FN3O4S에 대한 m/z 계산값: 327.0700, 측정값 328.0773 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00529
N -(2-(2,4-다이옥소테트라하이드로피리미딘-1(2 H )-일)에틸)-2-메톡시벤젠설폰아마이드 (SG5-163-1): Mp: 168-170 ℃. 방법 A를 사용하여 SG5-085 (25 mg, 0.129 mmol), 2-메톡시벤젠설폰일 클로라이드 (40 mg, 0.194 mmol), DIPEA (0.092 mL, 0.516 mmol), 및 DMF (1 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간, 하룻밤) 표제 화합물이 회백색 고체로 (12.49 mg, 30%) 제공되었다. HPLC: >99% [t R = 5.2 분, 30% MeOH, 70% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.08 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.70 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 8.4, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 6.0 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.20 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.34-3.28 (m, 4H, 잔부 물 신호와 중첩됨), 2.90 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.49-2.45 (m, 2H, 잔부 DMSO 신호와 중첩됨). HPLC-MS (ESI+): m/z 677.2 [100%, (2M+Na)+], 350.1 [60%, (M+Na)+], 328.1 [70%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): C13H17N3O5S에 대한 m/z 계산값: 327.0898, 측정값 328.0975 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00530
N -(2-(2,4-다이옥소테트라하이드로피리미딘-1(2 H )-일)에틸)-3-메톡시벤젠설폰아마이드 (SG5-163-2): 방법 A를 사용하여 SG5-085 (25 mg, 0.129 mmol), 3-메톡시벤젠설폰일 클로라이드 (0.027 mL, 0.194 mmol), DIPEA (0.092 mL, 0.516 mmol), 및 DMF (1 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 표제 화합물이 회백색 고체로 (26.98 mg, 64%) 제공되었다. Mp: 171-172 ℃. HPLC: >99% [t R = 7.3 분, 30% MeOH, 70% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.08 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.75 (t, J = 6.1 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.0, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.34-3.28 (m, 4H, 잔부 물 신호와 중첩됨), 2.88 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.49-2.45 (m, 2H, 잔부 DMSO 신호와 중첩됨). HPLC-MS (ESI+): m/z 677.2 [100%, (2M+Na)+], 655.2 [60%, (2M+H)+], 328.2 [100%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): C13H17N3O5S에 대한 m/z 계산값: 327.0898, 측정값 328.0969 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00531
N -(2-(2,4-다이옥소테트라하이드로피리미딘-1(2 H )-일)에틸)-4-메톡시벤젠설폰아마이드 (SG5-163-3): 방법 A를 사용하여 SG5-085 (25 mg, 0.129 mmol), 4-메톡시벤젠설폰일 클로라이드 (40 mg, 0.194 mmol), DIPEA (0.092 mL, 0.516 mmol), 및 DMF (1 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간, 하룻밤) 표제 화합물이 회백색 고체로 (22.90 mg, 54%) 제공되었다. Mp: 147-149 ℃. HPLC: 99% [t R = 6.4 분, 30% MeOH, 70% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.08 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 6.3 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.33-3.27 (m, 4H, 잔부 물 신호와 중첩됨), 2.84 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.49-2.45 (m, 2H, 잔부 DMSO 신호와 중첩됨). HPLC-MS (ESI+): m/z 677.2 [100%, (2M+Na)+], 350.1 [90%, (M+Na)+], 328.1 [80%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): C13H17N3O5S에 대한 m/z 계산값: 327.0898, 측정값 328.0972 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00532
N -(2-(2,4-다이옥소테트라하이드로피리미딘-1(2 H )-일)에틸)-2-메톡시벤즈아마이드 (SG5-163-4): 방법 A를 사용하여 SG5-085 (25 mg, 0.129 mmol), 2-메톡시벤조일 클로라이드 (0.029 mL, 0.194 mmol), DIPEA (0.092 mL, 0.516 mmol), 및 DMF (1 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 표제 화합물이 회백색 고체로 (9.22 mg, 25%) 제공되었다. Mp: 156-157 ℃. HPLC: 99% [t R = 6.4 분, 30% MeOH, 70% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.10 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.28 (t, J = 5.2 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.67 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 8.4, 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 6.99 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.49-3.44 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 4H), 2.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 605.3 [100%, (2M+Na)+], 314.2 [100%, (M+Na)+], 292.1 [80%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): C14H17N3O4에 대한 m/z 계산값: 291.1229, 측정값 292.1302 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00533
N -(2-(2,4-다이옥소테트라하이드로피리미딘-1(2 H )-일)에틸)-3-메톡시벤즈아마이드 (SG5-163-5): 방법 A를 사용하여 SG5-085 (25 mg, 0.129 mmol), 3-메톡시벤조일 클로라이드 (0.027 mL, 0.194 mmol), DIPEA (0.092 mL, 0.516 mmol), 및 DMF (1 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 표제 화합물이 회백색 고체로 (13.94 mg, 37%) 제공되었다. Mp: 161-162 ℃. HPLC: >99% [t R = 7.3 분, 30% MeOH, 70% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.08 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.54 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 3H), 7.08-7.04 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.47-3.36 (m, 6H), 2.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H, 잔부 DMSO 신호와 중첩됨). HPLC-MS (ESI+): m/z 605.3 [100%, (2M+Na)+], 314.1 [80%, (M+Na)+], 292.1 [60%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): C14H17N3O4에 대한 m/z 계산값: 291.1231, 측정값 292.1302 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00534
N -(2-(2,4-다이옥소테트라하이드로피리미딘-1(2 H )-일)에틸)-4-메톡시벤즈아마이드 (SG5-163-6): 방법 A를 사용하여 SG5-085 (25 mg, 0.129 mmol), 4-메톡시벤조일 클로라이드 (0.026 mL, 0.194 mmol), DIPEA (0.092 mL, 0.516 mmol), 및 DMF (1 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 표제 화합물이 회백색 고체로 (9.15 mg, 24%) 제공되었다. Mp: 169-178 ℃. HPLC: 99% [t R = 5.7 분, 30% MeOH, 70% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.07 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 8.41 (t, J = 5.5 Hz, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.47-3.35 (m, 6H), 2.52-2.48 (m, 2H, 잔부 DMSO 신호와 중첩됨). HPLC-MS (ESI+): m/z 605.2 [100%, (2M+Na)+], 314.2 [60%, (M+Na)+], 292.2 [80%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): C14H17N3O4에 대한 m/z 계산값: 291.1228, 측정값 292.1301 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00535
tert -뷰틸 (2-(1-에틸-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)카르바메이트 (SG5-175): 방법 H를 사용하여 SG5-040 (50 mg, 0.139 mmol), K2CO3 (19 mg, 0.139 mmol), 에틸 아이오다이드(0.033 mL, 0.417 mmol), 및 DMF (0.3 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간, 하룻밤) 표제 화합물이 백색 폼으로 (26.85 mg, 50%) 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.16 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.74 (dd, J = 6.9, 2.2 Hz, 1H), 7.47-7.35 (m, 2H), 5.14 (dd, J = 13.4, 5.3 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.73-3.54 (m, 2H), 2.96 (ddd, J = 18.4, 13.4, 5.3 Hz, 1H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.29 (qd, J = 13.4, 4.4 Hz, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.99 (t, J = 7.0 Hz, 3H). HPLC-MS (ESI+): m/z 797.4 [100%, (2M+Na)+], 410.2 [90%, (M+Na)+], 388.2 [40%, (M+H)+].
Figure 112018112466418-pct00536
tert -뷰틸 (2-(1-프로필-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)카르바메이트 (SG5-183): 방법 H를 사용하여 SG5-040 (100 mg, 0.278 mmol), Cs2CO3 (100 mg, 0.306 mmol), 프로필 아이오다이드(0.054 mL, 0.556 mmol), 및 NMP (0.5 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간, 하룻밤) 표제 화합물이 백색 폼으로 (60.99 mg, 55%) 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.19 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.74 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 2H), 5.16 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.65-3.48 (m, 2H), 2.99 (ddd, J = 18.1, 13.4, 5.3 Hz, 1H), 2.74 (brd, J = 18.1 Hz, 1H), 2.30 (qd, J = 13.4, 4.4 Hz, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.43-1.38 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HPLC-MS (ESI+): m/z 825.4 [100%, (2M+Na)+], 402.2 [40%, (M+H)+].
Figure 112018112466418-pct00537
tert -뷰틸 (2-(1-뷰틸-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)카르바메이트 (SG6-003-1): 방법 H를 사용하여 SG5-040 (100 mg, 0.278 mmol), Cs2CO3 (100 mg, 0.306 mmol), 뷰틸 아이오다이드(0.095 mL, 0.835 mmol), 및 NMP (0.5 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간, 16 h) 표제 화합물이 회백색 고체로 (44.35 mg, 38%) 제공되었다. Mp = 188 ℃ (dec). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.19 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.74 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 5.16 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.60 (hept, J = 7.2, 2H), 2.98 (ddd, J = 18.1, 13.4, 5.2 Hz, 1H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.29 (qd, J = 13.4, 4.6 Hz, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.22 (h, J = 7.2 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC-MS (ESI+): m/z 853.4 [100%, (2M+Na)+], 831.4 [40%, (2M+Na)+], 438.2 [30%, (M+Na)+], 416.2 [60%, (M+H)+].
Figure 112018112466418-pct00538
tert -뷰틸 (2-(1-펜틸-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)카르바메이트 (SG6-003-2): 방법 H를 사용하여 SG5-040 (100 mg, 0.278 mmol), Cs2CO3 (100 mg, 0.306 mmol), 펜틸 아이오다이드(0.102 mL, 0.835 mmol), 및 NMP (0.5 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간, 16 h) 표제 화합물이 회백색 고체로 (90.21 mg, 75%) 제공되었다. Mp = 144-148 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.18 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.73 (dd, J = 6.7, 2.3 Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 2H), 5.16 (dd, J = 13.4, 5.3 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.67-3.50 (m, 2H), 2.98 (ddd, J = 18.3, 13.4, 5.3 Hz, 1H), 2.78-2.67 (m, 1H), 2.29 (qd, J = 13.4, 4.5 Hz, 1H), 2.06-1.94 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.41 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, 2H), 1.31-1.15 (m, 4H), 0.83 (t, J = 7.1 Hz, 3H). HPLC-MS (ESI+): m/z 881.5 [100%, (2M+Na)+], 436.2 [40%, (M+Na)+].
Figure 112018112466418-pct00539
tert -뷰틸 (2-(1-아이소뷰틸-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)카르바메이트 (SG6-003-3): 방법 H를 사용하여 SG5-040 (100 mg, 0.278 mmol), Cs2CO3 (100 mg, 0.306 mmol), 뷰틸 아이오다이드(0.095 mL, 0.835 mmol), 및 NMP (0.5 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간, 16 h) 표제 화합물이 회백색 고체로 (44.35 mg, 38%) 제공되었다. Mp = 175-178 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.20 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.73 (dd, J = 6.7, 2.3 Hz, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 5.18 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.53-3.41 (m, 2H), 3.01 (ddd, J = 18.3, 13.4, 5.2 Hz, 1H), 2.82-2.69 (m, 1H), 2.30 (tt, J = 13.4, 6.6 Hz, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.85 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 6H). HPLC-MS (ESI+): m/z 853.4 [100%, (2M+Na)+], 438.2 [100%, (M+Na)+], 416.2 [20%, (M+H)+].
Figure 112018112466418-pct00540
tert -뷰틸 (2-(1-사이클로프로필메틸-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)카르바메이트 (SG6-003-4): 방법 H를 사용하여 SG5-040 (100 mg, 0.278 mmol), Cs2CO3 (100 mg, 0.306 mmol), 메틸사이클로프로필 브로마이드 (0.081 mL, 0.835 mmol), 및 NMP (0.5 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간, 16 h) 표제 화합물이 회백색 고체로 (71.07 mg, 62%) 제공되었다. Mp = 173-176 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.19 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.74 (dd, J = 6.7, 2.3 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 5.18 (dd, J = 13.4, 5.3 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.02 (ddd, J = 18.3, 13.4, 5.3 Hz, 1H), 2.81-2.71 (m, 1H), 2.30 (qd, J = 13.4, 4.5 Hz, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.06-0.94 (m, 1H), 0.42-0.34 (m, 2H), 0.26-0.17 (m, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 849.4 [100%, (2M+Na)+], 452.2 [20%, (M+Na)+], 430.2 [20%, (M+H)+].
Figure 112018112466418-pct00541
tert -뷰틸 (2-(1-벤질-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)카르바메이트 (SG6-003-6): 방법 H를 사용하여 SG5-040 (100 mg, 0.278 mmol), Cs2CO3 (100 mg, 0.306 mmol), 벤질 브로마이드(0.099 mL, 0.835 mmol), 및 NMP (0.5 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간, 16 h) 표제 화합물이 회백색 고체로 (47.87 mg, 38%) 제공되었다. Mp = 185-187 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.20 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.73 (dd, J = 6.6, 2.4 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.32-7.17 (m, 5H), 5.27 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.09 (ddd, J = 18.1, 13.4, 5.2 Hz, 1H), 2.85-2.74 (m, 1H), 2.37 (td, J = 13.4, 4.4 Hz, 1H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.45 (s, 9H). HPLC-MS (ESI+): m/z 921.4 [100%, (2M+Na)+], 472.2 [20%, (M+Na)+], 450.2 [25%, (M+H)+].
Figure 112018112466418-pct00542
tert -뷰틸 (2-(1-아이소프로필-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)카르바메이트 (SG6-009): 방법 H를 사용하여 SG5-040 (100 mg, 0.278 mmol), Cs2CO3 (100 mg, 0.306 mmol), 아이소프로필 브로마이드 (0.078 mL, 0.835 mmol), 및 NMP (0.5 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간, 16 h) 표제 화합물이 백색 고체로 (59.89 mg, 54%) 제공되었다. Mp = 198-199 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.18 (s, 1H, D2O 진탕시 사라짐), 7.76 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 2H), 5.09 (dd, J = 13.4, 5.3 Hz, 1H), 4.77 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.94 (ddd, J = 18.2, 13.4, 5.3 Hz, 1H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.27 (qd, J = 13.4, 4.6 Hz, 1H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.27 (t, J = 6.5 Hz, 6H). HPLC-MS (ESI+): m/z 825.4 [100%, (2M+Na)+], 424.2 [100%, (M+Na)+], 402.3 [30%, (M+H)+].
Figure 112018112466418-pct00543
3-(4-아미노-1-옥소아이소인돌린-2-일)-1-에틸피페리딘-2,6-다이온 하이드로클로라이드 (SG5-182): 방법 G를 사용하여 SG5-175 (19.50 mg, 0.053 mmol) 및 다이옥세인에서의 4 M HCl (0.4 mL)을 사용하여 표제 화합물이 백색 고체로 (13.77 mg, 85%) 제공되었다. Mp: 189 ℃ (dec). HPLC: 99% [t R = 12.2 분, 15% MeOH, 85% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 13.4, 5.3 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.64 (hept, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97 (ddd, J = 17.2, 13.4, 5.3 Hz, 1H), 2.77-2.68 (m, 1H), 2.26 (qd, J = 13.4, 4.6 Hz, 1H), 2.03-1.96 (m, 1H), 0.99 (t, J = 6.8 Hz, 3H). HPLC-MS (ESI+): m/z 597.2 [50%, (2M+Na)+], 288.2 [100%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): C15H17N3O3에 대한 m/z 계산값: 287.1274, 측정값 288.1348 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00544
3-(4-아미노-1-옥소아이소인돌린-2-일)-1-프로필피페리딘-2,6-다이온 하이드로클로라이드 (SG6-001): 방법 G를 사용하여 SG5-183 (45 mg, 0.112 mmol) 및 다이옥세인에서의 4 M HCl (0.5 mL)을 사용하여 본 화합물을 제조하였다. 생성된 잔기를 EtOAc/헥세인을 사용하여 배산시켜 표제 화합물이 회백색 고체로 (38.57 mg, 100%) 제공되었다. Mp: 167 ℃ (dec). HPLC: 99% [t R = 10.7 분, 25% MeOH, 75% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.29 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 13.4, 5.3 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.66-3.52 (m, 2H), 3.00 (ddd, J = 17.2, 13.4, 5.3 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J = 17.2, 4.4, 2.5 Hz, 1H), 2.29 (qd, J = 13.4, 4.4 Hz, 1H), 2.04 (ddq, J = 10.4, 5.3, 2.5 Hz, 1H), 1.44 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HPLC-MS (ESI+): m/z 625.3 [40%, (2M+Na)+], 302.2 [100%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): C16H19N3O3에 대한 m/z 계산값: 301.1429, 측정값 324.1322 (M+Na)+.
Figure 112018112466418-pct00545
3-(4-아미노-1-옥소아이소인돌린-2-일)-1-뷰틸피페리딘-2,6-다이온 하이드로클로라이드 (SG6-007-1): 방법 G를 사용하여 SG5-003-1 (29.44 mg, 0.071 mmol) 및 다이옥세인에서의 4 M HCl (0.5 mL)을 사용하여 본 화합물을 제조하였다. 생성된 잔기를 EtOAc/헥세인을 사용하여 배산시켜 표제 화합물이 회백색 고체로 (24.20 mg, 97%) 제공되었다. Mp: 132-134 ℃. HPLC: 99% [t R = 16.9 분, 30% MeOH, 70% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.28 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 13.4, 5.3 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.68-3.54 (m, 2H), 2.99 (ddd, J = 18.5, 13.4, 5.3 Hz, 1H), 2.79-2.68 (m, 1H), 2.27 (qd, J = 13.4, 4.4 Hz, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.39 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.22 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H). HPLC-MS (ESI+): m/z 653.3 [60%, (2M+Na)+], 338.3 [40%, (M+Na)+], 316.2 [100%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): C17H21N3O3에 대한 m/z 계산값: 315.1594, 측정값 316.1669 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00546
3-(4-아미노-1-옥소아이소인돌린-2-일)-1-펜틸피페리딘-2,6-다이온 하이드로클로라이드 (SG6-007-2): 방법 G를 사용하여 SG5-003-2 (73 mg, 0.170 mmol) 및 다이옥세인에서의 4 M HCl (0.5 mL)을 사용하여 본 화합물을 제조하였다. 생성된 잔기를 EtOAc/헥세인을 사용하여 배산시켜 표제 화합물이 회백색 고체로 (61.87 mg, 99%) 제공되었다. Mp: 133-135 ℃. HPLC: 99% [t R = 6.5 분, 50% MeOH, 50% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.29 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 13.4, 5.3 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.66-3.55 (m, 2H), 2.99 (ddd, J = 18.6, 13.4, 5.3 Hz, 1H), 2.74 (ddd, J = 17.1, 4.4, 2.3 Hz, 1H), 2.28 (qd, J = 13.4, 4.4 Hz, 1H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.41 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.30-1.13 (m, 4H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H). HPLC-MS (ESI+): m/z 681.3 [80%, (2M+Na)+], 352.2 [40%, (2M+Na)+], 330.2 [100%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): C18H23N3O3에 대한 m/z 계산값: 329.1747, 측정값 330.1822 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00547
3-(4-아미노-1-옥소아이소인돌린-2-일)-1-아이소뷰틸피페리딘-2,6-다이온 하이드로클로라이드 (SG6-007-3): 방법 G를 사용하여 SG5-003-3 (51 mg, 0.122 mmol) 및 다이옥세인에서의 4 M HCl (0.5 mL)을 사용하여 본 화합물을 제조하였다. 생성된 잔기를 EtOAc/헥세인을 사용하여 배산시켜 표제 화합물이 회백색 고체로 (42.68 mg, 99%) 제공되었다. Mp: 142-145 ℃. HPLC: 99% [t R = 3.7 분, 50% MeOH, 50% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 13.5, 5.3 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.54 - 3.40 (m, 2H), 3.01 (ddd, J = 18.3, 13.5, 5.3 Hz, 1H), 2.76 (ddd, J = 17.4, 4.4, 2.4 Hz, 1H), 2.30 (qd, J = 13.5, 4.5 Hz, 1H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.84 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 6H). HPLC-MS (ESI+): m/z 653.4 [50%, (2M+Na)+], 316.2 [100%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): C17H21N3O3에 대한 m/z 계산값: 315.1592, 측정값 316.1666 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00548
3-(4-아미노-1-옥소아이소인돌린-2-일)-1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-2,6-다이온 하이드로클로라이드 (SG6-007-4): 방법 G를 사용하여 SG5-003-4 (55 mg, 0.133 mmol) 및 다이옥세인에서의 4 M HCl (0.5 mL)을 사용하여 본 화합물을 제조하였다. 생성된 잔기를 EtOAc/헥세인을 사용하여 배산시켜 표제 화합물이 회백색 고체로 (46.37 mg, 99%) 제공되었다. Mp: 142-149 ℃. HPLC: 94% [t R = 3.1 분, 50% MeOH, 50% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 13.5, 5.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.53-3.49 (m, 2H), 3.03 (ddd, J = 18.4, 13.5, 5.3 Hz, 1H), 2.77 (ddd, J = 17.4, 4.5, 2.3 Hz, 1H), 2.28 (qd, J = 13.5, 4.5 Hz, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.05-0.95 (m, 1H), 0.43-0.32 (m, 2H), 0.25-0.16 (m, 2H). HPLC-MS (ESI+): m/z 649.3 [50%, (2M+Na)+], 314.2 [100%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): C17H19N3O3에 대한 m/z 계산값: 313.1434, 측정값 314.1510 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00549
3-(4-아미노-1-옥소아이소인돌린-2-일)-1-벤질피페리딘-2,6-다이온 하이드로클로라이드 (SG6-007-6): 방법 G를 사용하여 SG5-003-6 (38 mg, 0.084 mmol) 및 다이옥세인에서의 4 M HCl (0.5 mL)을 사용하여 본 화합물을 제조하였다. 생성된 잔기를 EtOAc/헥세인을 사용하여 배산시켜 표제 화합물이 회백색 고체로 (32.09 mg, 98%) 제공되었다. Mp: 150-155 ℃. HPLC: 99% [t R = 4.3 분, 50% MeOH, 50% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.32-7.18 (m, 6H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 13.4, 5.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.10 (ddd, J = 18.3, 13.4, 5.3 Hz, 1H), 2.81 (ddd, J = 17.4, 4.6, 2.4 Hz, 1H), 2.34 (td, J = 13.4, 4.6 Hz, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H). HPLC-MS (ESI+): m/z 721.4 [60%, (2M+Na)+], 350.2 [100%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): C20H19N3O3에 대한 m/z 계산값: 349.1436, 측정값 350.1512 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00550
3-(4-아미노-1-옥소아이소인돌린-2-일)-1-아이소프로필피페리딘-2,6-다이온 하이드로클로라이드 (SG6-010): 방법 G를 사용하여 SG5-009 (48 mg, 0.119 mmol) 및 다이옥세인에서의 4 M HCl (0.5 mL)을 사용하여 본 화합물을 제조하였다. 생성된 잔기를 EtOAc/헥세인을 사용하여 배산시켜 표제 화합물이 회백색 고체로 (40.01 mg, 99%) 제공되었다. Mp: 186 ℃ (dec). HPLC: 99% [t R = 7.4 분, 30% MeOH, 70% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 13.4, 5.0 Hz, 1H), 4.77 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.94 (ddd, J = 18.4, 13.4, 5.4 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 17.3, 4.4, 2.3 Hz, 1H), 2.24 (qd, J = 13.4, 4.4 Hz, 1H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H). HPLC-MS (ESI+): m/z 625.3 [30%, (2M+Na)+], 302.2 [100%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): C16H19N3O3에 대한 m/z 계산값: 301.1437, 측정값 302.1510 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00551
1-아이소프로필-3-(4-(아이소프로필아미노)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온 (SG6-003-5): 방법 H를 사용하여 SG5-040 (100 mg, 0.278 mmol), Cs2CO3 (100 mg, 0.306 mmol), 아이소프로필 아이오다이드(0.166 mL mL, 1.670 mmol), 및 NMP (0.5 mL)로부터 본 화합물을 제조하여 (반응 시간, 16 h) 표제 화합물이 노란색 고체로 (28.14 mg, 29%) 제공되었다. Mp: 101-105 ℃. HPLC: 95% [t R = 7.5 분, 50% MeOH, 50% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.26 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.26 (brs, 1H), 5.10 (dd, J = 13.5, 5.3 Hz, 1H), 4.78 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.72 - 3.59 (m, 1H), 2.97 (ddd, J = 18.7, 13.5, 5.3 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 17.4, 4.6, 2.4 Hz, 1H), 2.27-2.14 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.27 (dd, J = 6.9, 3H), 1.26 (dd, J = 6.9, 3H), 1.16 (dd, J = 6.3, 3H), 1.15 (dd, J = 6.3, 3H). HPLC-MS (ESI+): m/z 709.4 [60%, (2M+Na)+], 344.2 [100%, (M+H)+]. HRMS (ESI+): C19H25N3O3에 대한 m/z 계산값: 343.1906, 측정값 344.1981 (M+H)+.
도식 16
Figure 112018112466418-pct00552
Figure 112018112466418-pct00553
tert -뷰틸 (2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)카르바메이트 (1): 레날리도마이드 (259 mg, 1 mmol) 및 Boc2O (218 mg, 1.1 mmol)를 밀봉관에서 THF (1 mL)에 혼합하고 60 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 다음 날, Boc2O (110 mg, 0.5 당량), THF (1 mL), 및 DMF (0.5 mL)를 추가하고 용액을 120 ℃에서 하룻밤 동안 추가 교반하였다. 물 (20 mL)을 추가하고 혼합물을 음파처리하였다. 침전물을 여과시키고, 물 (10 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 생성된 고체를 EtOH/EtOAc/헥세인으로 배산(triturate)시키고 여과하여, 원하는 생성물이 회백색 고체로 제공되었다 (258 mg, 72%). Mp: 196-198 ℃. HPLC-MS (ESI+): m/z 741.3 [(100%, 2M+Na)+], 719.4 [(40%, 2M+H)+], 360.2 [(90%, M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.00 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 6.8, 1.7 Hz, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 5.10 (dd, J = 13.3, 4.7 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.95-2.83 (m, 1H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.40-2.26 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.46 (s, 9H). 화합물 1은 보고되어 있었다 [4].
Figure 112018112466418-pct00554
tert -뷰틸 (2-(1-메틸-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)카르바메이트 (2): DMF (0.8 mL)에서 1 (100 mg, 0.278 mmol) 및 K2CO3 (38 mg, 0.278 mmol)의 혼합물에 메틸 아이오다이드(0.017 mL, 0.278 mmol)를 아르곤하에 실온에서 적가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 추가하고 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 노란색 오일을 EtOAc에서의 헥세인 (80% 내지 100%)으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2)로 정제하여 표제 화합물이 백색 고체로 제공되었다 (40.37 mg, 39%). Mp: 192 ℃ (dec). HPLC-MS (ESI+): m/z 741.3 [(100%, 2M+Na)+], 719.4 [(40%, 2M+H)+], 360.2 [(90%, M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.20 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 6.5, 2.3 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 5.16 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.40-2.27 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
Figure 112018112466418-pct00555
3-(4-아미노-1-옥소아이소인돌린-2-일)-1-메틸피페리딘-2,6-다이온 (3, SG5-046): 2 (35 mg, 0.093 mmol)를 다이옥세인에서의 4 M HCl (0.5 mL)에서 실온에서 3.5 h 동안 교반하였다. 백색 현탁액을 감압하에 농축시키고 생성된 고체를 DCM/헥세인에서 배산시키고, EtOAc 및 헥세인 (각 10 mL)으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물이 옅은 노란색 플레이크로 제공되었다 (21.81 mg, 75%). Mp: 207 ℃ (dec). HPLC: 99% [t R = 11.6 분, 10% MeOH, 90% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 13.4, 4.7 Hz, 1H), 5.20-4.80 (br s, 2H, D2O 진탕시 사라짐), 4.28 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.05-2.91 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.39-2.25 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H). HPLC-MS (ESI+): m/z 569.2 [(30%, 2M+Na)+], 274.2 [(100%, M+H)+]. LC-MS (ESI+): 569.2 [40%, (2M+Na)+], 296.1 [100%, (M+Na)+]. HRMS (ESI+): C14H15N3O3 (M+H)+ 에 대한 m/z 계산값 274.1186, 측정값 274.1176.
Figure 112018112466418-pct00556
Figure 112018112466418-pct00557
1-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-3-(3-메톡시페닐)우레아 (MA5-170): DMF (0.5 mL)에서의 α-아미노글루타르이미드 하이드로클로라이드 (0.081 g, 0.492 mmol)의 용액에 실온에서 아르곤하에 DIPEA (164 μL, 0.949 mmol)를 추가하였다. 혼합물을 5 분 동안 교반하고 3-메톡시페닐 아이소시아네이트 (0.07 g, 0.469 mmol)를 0 ℃에서 추가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 5 분 동안 교반하고 실온에서 가온시켰다. 혼합물을 추가 18 h 동안 교반하였다. 용매를 Biotage V-10 증류장치를 사용하여 제거하고 잔부를 CH2Cl2에서의 10% MeOH를 사용하는 SiO2 컬럼으로 정제하여 표제 화합물이 백색 고체로 (0.133 g, 87%) 제공되었다. HPLC: 96.9% [t R = 12.6 분, 5-95 기울기 용리, MeOH/H2O (0.1% TFA와 함께), 20 분, 254 nm]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.87 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.17-7.06 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55-6.42 (m, 2H), 4.45 (dt, J = 12.3, 6.1 Hz, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.96 (qd, J = 12.9, 4.8, 1H). HPLC-MS (ESI+): m/z 577.3 (2M+Na)+, 278.2 (M+H)+.
Figure 112018112466418-pct00558
N -(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)퓨란-2-카르복스아마이드 (MA5-178): DMF (1 mL)에서의 α-아미노글루타르이미드 하이드로클로라이드 (0.082 g, 0.50 mmol)의 용액에 실온에서 아르곤하에 DIPEA (174 μL, 1.0 mmol)를 추가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 2-퓨란카르보닐 클로라이드 (74.2 μL, 0.75 mmol)를 추가하였다. 혼합물을 30 분 동안 0 ℃에서 교반하고 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고 H2O (2 mL)로 퀀칭하였다. 용매를 Biotage V-10 증류장치를 사용하여 제거하였다. 잔부를 SiO2 크로마토그래피 (0-20기울기 용리, MeOH/DCM)로 정제하여 생성물이 백색 고체로 (0.058 g, 52%) 산출되었다. HPLC: 98.2% [t R = 5.6 분, 15% MeOH, 85% 물 (0.1% TFA와 함께), 20 분, 254 nm]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.87 (s, 1H), 8.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 3.5, 0.7 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 3.5, 1.7 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 2.79 (ddd, J = 18.9, 13.5, 5.5, 1H), 2.56-2.48 (m, 1H), 2.12 (qd, J = 12.9, 4.3 Hz, 1H), 1.99-1.86 (m, 1H). HPLC-MS (ESI+): m/z 467.2 (2M+Na)+, 223.1 (M+H)+.
참고문헌
Figure 112018112466418-pct00559
Figure 112018112466418-pct00560
Figure 112018112466418-pct00561
Figure 112018112466418-pct00562
Figure 112018112466418-pct00563

Claims (62)

  1. 하기 구조의 화합물을 포함하는, 자가면역 질환 또는 장애, 천식, 다발성 경화증, 암, 당뇨병, 심장 질환, 고혈압, 염증성 장 질환, 알쯔하이머 병, 파킨슨병, 류마티스 관절염, 또는 이의 조합의 위험 감소, 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물:
    Figure 112022094074013-pct00770
  2. 청구항 1에 있어서, 자가면역 질환 또는 장애의 위험 감소, 이의 예방 또는 치료를 위한, 약학적 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 천식, 다발성 경화증, 암, 당뇨병, 심장 질환, 고혈압, 염증성 장 질환, 알쯔하이머 병, 파킨슨병, 류마티스 관절염, 또는 이의 조합의 위험 감소, 이의 예방 또는 치료를 위한, 약학적 조성물.
  4. 청구항 3에 있어서, 암의 위험 감소, 이의 예방 또는 치료를 위한, 약학적 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서, 세레브론 E3 유비퀴틴 연결효소 결합 모이어티 (CLM)를 억제하기 위한, 약학적 조성물.
  6. 청구항 5에 있어서, 암은 다발 골수종, 척수형성이상 증후군, 또는 림프종임을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
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KR1020187029689A 2016-03-16 2017-03-16 작동자 t 세포 기능 개선을 위한 세레브론에 대한 소분자 KR102520814B1 (ko)

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Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
EP3512842B1 (en) 2016-09-15 2024-01-17 Arvinas, Inc. Indole derivatives as estrogen receptor degraders
WO2018102067A2 (en) 2016-11-01 2018-06-07 Arvinas, Inc. Tau-protein targeting protacs and associated methods of use
SI3689868T1 (sl) 2016-12-01 2024-02-29 Arvinas Operations, Inc. Derivati tetrahidronaftalena in tetrahidroizokinolina kot razgrajevalci estrogenskih receptorjev
BR112019012878A2 (pt) 2016-12-23 2019-11-26 Arvinas Operations Inc compostos e métodos para a degradação alvo de polipeptídos de fibrossarcoma rapidamente acelerados
WO2018118598A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of fetal liver kinase polypeptides
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
KR20230140606A (ko) 2017-01-26 2023-10-06 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 에스트로겐 수용체 단백질 분해 조절제 및 관련 사용 방법
BR112019015484A2 (pt) * 2017-01-31 2020-04-28 Arvinas Operations Inc ligantes de cereblon e compostos bifuncionais compreendendo os mesmos
WO2018237026A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 C4 Therapeutics, Inc. N / O-LINKED DEGRONS AND DEGRONIMERS FOR DEGRADATION OF PROTEINS
CN111315735B (zh) 2017-09-04 2024-03-08 C4医药公司 二氢苯并咪唑酮
CN111278816B (zh) 2017-09-04 2024-03-15 C4医药公司 二氢喹啉酮
EP3679026A1 (en) 2017-09-04 2020-07-15 C4 Therapeutics, Inc. Glutarimide
MX2020003190A (es) 2017-09-22 2020-11-11 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de proteinas y usos de los mismos.
US11358948B2 (en) 2017-09-22 2022-06-14 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
WO2019099868A2 (en) 2017-11-16 2019-05-23 C4 Therapeutics, Inc. Degraders and degrons for targeted protein degradation
WO2019099926A1 (en) 2017-11-17 2019-05-23 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides
JP2021508703A (ja) 2017-12-26 2021-03-11 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
EP3737946A4 (en) * 2018-01-12 2021-11-03 Celgene Corporation METHOD OF SCREENING CEREBLON MODIFYING COMPOUNDS
US11512080B2 (en) 2018-01-12 2022-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
US11485743B2 (en) 2018-01-12 2022-11-01 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
WO2019191112A1 (en) 2018-03-26 2019-10-03 C4 Therapeutics, Inc. Cereblon binders for the degradation of ikaros
EP3774815A1 (en) * 2018-03-30 2021-02-17 Biotheryx Inc. Thienopyrimidinone compounds
MX2020010420A (es) 2018-04-04 2020-12-11 Arvinas Operations Inc Moduladores de la proteólisis y métodos asociados de uso.
CN112312904A (zh) 2018-04-16 2021-02-02 C4医药公司 螺环化合物
EP3578561A1 (en) 2018-06-04 2019-12-11 F. Hoffmann-La Roche AG Spiro compounds
KR20210027395A (ko) * 2018-06-29 2021-03-10 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 면역조절 화합물
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
WO2020041331A1 (en) 2018-08-20 2020-02-27 Arvinas Operations, Inc. Proteolysis targeting chimeric (protac) compound with e3 ubiquitin ligase binding activity and targeting alpha-synuclein protein for treating neurodegenerative diseases
EP3846800A4 (en) * 2018-09-04 2022-08-24 C4 Therapeutics, Inc. COMPOUNDS FOR THE DEGRADATION OF BRD9 OR MTH1
EP3880669A1 (en) 2018-11-13 2021-09-22 Biotheryx, Inc. Substituted isoindolinones
CA3119773A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
TW202106676A (zh) 2019-04-05 2021-02-16 美商凱麥拉醫療公司 Stat降解劑及其用途
CN110216872A (zh) * 2019-06-17 2019-09-10 薛启煌 一种基于cta数据的肝脏三维重建方法及其3d打印模型
WO2020264499A1 (en) 2019-06-28 2020-12-30 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
JP2022540935A (ja) 2019-07-17 2022-09-20 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド タウタンパク質標的化化合物および関連する使用方法
JP2023503052A (ja) 2019-11-19 2023-01-26 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｈｅｌｉｏｓタンパク質の阻害剤として有用な化合物
KR20220106801A (ko) * 2019-11-27 2022-07-29 캡터 테라퓨틱스 에스.에이. 세레블론에 결합하는 피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 사용 방법
WO2021105335A1 (en) * 2019-11-27 2021-06-03 Captor Therapeutics S.A. Piperidine-2, 6-dione derivatives which bind to cereblon, and methods of use thereof
US11779578B2 (en) 2019-12-17 2023-10-10 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
WO2021127283A2 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
WO2021127443A1 (en) 2019-12-19 2021-06-24 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
CA3154073A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Christopher G. Nasveschuk Isoindolinone and indazole compounds for the degradation of egfr
CA3162502A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Yi Zhang Smarca degraders and uses thereof
CA3165309A1 (en) 2020-03-05 2021-09-10 Christopher G. Nasveschuk Compounds for targeted degradation of brd9
JP2023518423A (ja) 2020-03-19 2023-05-01 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｍｄｍ２分解剤およびそれらの使用
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
WO2022120355A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead degraders and uses thereof
WO2022152821A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
US11718601B2 (en) 2021-04-06 2023-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Pyridinyl substituted oxoisoindoline compounds
WO2022221413A2 (en) * 2021-04-13 2022-10-20 President And Fellows Of Harvard College E3 ligase binders and uses thereof
IL305860A (en) 2021-04-16 2023-11-01 Arvinas Operations Inc BCL6 proteolysis modulators and related methods of use
CN115232111A (zh) 2021-04-23 2022-10-25 上海领泰生物医药科技有限公司 Sos1降解剂及其制备方法和应用
WO2022255888A1 (en) * 2021-06-01 2022-12-08 Captor Therapeutics S.A. Targeted protein degradation using bifunctional compounds that bind ubiquitin ligase and target mcl-1 protein
WO2022255890A1 (en) * 2021-06-01 2022-12-08 Captor Therapeutics S.A. Compounds which bind to cereblon, and use thereof
IL312330A (en) 2021-10-25 2024-06-01 Kymera Therapeutics Inc TYK2 joints and their uses
WO2023122726A2 (en) * 2021-12-23 2023-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Systems and methods of selecting compounds that induce conformational changes in mutant cereblon
WO2023158702A1 (en) * 2022-02-16 2023-08-24 Miralogx Llc Anticancer compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating cancers
WO2023239750A1 (en) * 2022-06-06 2023-12-14 C4 Therapeutics, Inc. Bicyclic-substituted glutarimide cereblon binders
WO2024006781A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Relay Therapeutics, Inc. Estrogen receptor alpha degraders and use thereof
WO2024006776A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Relay Therapeutics, Inc. Estrogen receptor alpha degraders and medical use thereof
WO2024050016A1 (en) 2022-08-31 2024-03-07 Oerth Bio Llc Compositions and methods for targeted inhibition and degradation of proteins in an insect cell
US11957759B1 (en) 2022-09-07 2024-04-16 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (RAF) degrading compounds and associated methods of use
US20240158370A1 (en) 2022-09-09 2024-05-16 Innovo Therapeutics, Inc. CK1 alpha AND DUAL CK1 alpha / GSPT1 DEGRADING COMPOUNDS
WO2024064358A1 (en) 2022-09-23 2024-03-28 Ifm Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
WO2024086644A1 (en) * 2022-10-18 2024-04-25 Oncopia Therapeutics, Inc. D/B/A/ Sk Life Science Labs Cereblon ligands and uses thereof
CN115572283A (zh) * 2022-10-24 2023-01-06 河南湾流生物科技有限公司 一种泊马度胺类饲料添加剂及其制备方法和应用
WO2024121256A1 (en) * 2022-12-06 2024-06-13 Captor Therapeutics S.A. Targeted protein degradation using bifunctional compounds that bind ubiquitin ligase and target mcl-1 protein
WO2024123195A1 (en) * 2022-12-06 2024-06-13 Captor Therapeutics S.A. Targeted protein degradation using prodrugs of bifunctional compounds that bind ubiquitin ligase and target mcl-1 protein

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014164704A2 (en) 2013-03-11 2014-10-09 The Broad Institute, Inc. Compounds and compositions for the treatment of cancer

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3126395A (en) 1964-03-24 Chj czhs
GB1002856A (en) 1960-12-03 1965-09-02 Distillers Co Yeast Ltd Pyrrolidine derivatives
GB962857A (en) 1961-12-04 1964-07-08 Distillers Co Yeast Ltd Process for the production of imides
US3185708A (en) 1962-03-07 1965-05-25 Reynolds Tobacco Co R Fused tricyclic lactones and their preparation
US3232295A (en) 1962-03-07 1966-02-01 Reynolds Tobacco Co R Tobacco additives
US3314953A (en) 1964-03-16 1967-04-18 Richardson Merrell Inc 1-substituted-3-phthalimido-2, 5-dioxopyrrolidines
FR1517697A (fr) 1966-03-15 1968-03-22 Leanord Nouveaux composés esters et amides de l'acide pyroglutamique, procédé pour leur fabrication, solvants à base de tels composés, et procédé d'extraction avec de tels solvants
US3705162A (en) 1967-07-01 1972-12-05 Gruenenthal Chemie 4-phthalimidine glutarimides
US3975388A (en) 1971-02-22 1976-08-17 Bdh Pharmaceuticals Limited Pyridazinones
JPS5822111B2 (ja) 1977-10-29 1983-05-06 協和醗酵工業株式会社 柑橘類果実の改質剤
JPS5479269A (en) 1977-12-01 1979-06-25 Sagami Chem Res Center Preparation of optically active 5-oxo-2-pyrrolidinecarboxy anilide
US4404203A (en) 1981-05-14 1983-09-13 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
US4397854A (en) 1981-05-14 1983-08-09 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
US4559157A (en) 1983-04-21 1985-12-17 Creative Products Resource Associates, Ltd. Cosmetic applicator useful for skin moisturizing
EP0123549A3 (en) 1983-04-25 1985-05-22 George E. Long Motor grader broom
JPS6014610A (ja) 1983-07-04 1985-01-25 株式会社オ−シマ ねじ
LU84979A1 (fr) 1983-08-30 1985-04-24 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux
IT1172391B (it) 1983-12-23 1987-06-18 Polifarma Spa Composti tirpeptidici contenenti acido piroglutaminico e triptofano,procedimentio di produzione ed applicazioni terapeutiche
US4816454A (en) 1984-09-21 1989-03-28 Cassella Aktiengesellschaft 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones and their pharmacological use
DE3434680A1 (de) 1984-09-21 1986-04-03 Cassella Ag, 6000 Frankfurt 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
IT1184164B (it) 1985-03-19 1987-10-22 Eniricerche Spa Triptidi ad azione ipotensiva e procedimento per la loro sintesi
US4820508A (en) 1987-06-23 1989-04-11 Neutrogena Corporation Skin protective composition
US4992478A (en) 1988-04-04 1991-02-12 Warner-Lambert Company Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same
US5167649A (en) 1988-08-22 1992-12-01 Zook Gerald P Drug delivery system for the removal of dermal lesions
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
US5238947A (en) * 1990-04-12 1993-08-24 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Synthetic piperidinediones with cytostatic activity
IT1244548B (it) 1991-02-06 1994-07-15 Poli Ind Chimica Spa Derivati della 5-oxo-l-prolina e loro applicazioni farmaceutiche
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
DE19514568A1 (de) 1995-04-20 1996-10-24 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-pyridazinone
AU723064B2 (en) 1995-08-25 2000-08-17 Dow Agrosciences Llc Compositions having synergistic fungitoxic effects
DE19533975A1 (de) 1995-09-14 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-diazinone
DE19604388A1 (de) 1996-02-07 1997-08-14 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-diazinone
JPH09315946A (ja) 1996-05-23 1997-12-09 Kao Corp 毛髪処理剤組成物
US6054579A (en) 1997-06-26 2000-04-25 Leukosite, Inc. Synthesis of substituted lactams
RU2141483C1 (ru) 1997-07-04 1999-11-20 Небольсин Владимир Евгеньевич Производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, применение и фармацевтическая композиция
JPH1149755A (ja) 1997-07-30 1999-02-23 Nippon Kayaku Co Ltd 新規含窒素ヘテロ環誘導体およびそれを有効成分とする殺虫殺ダニ組成物
DE19851986A1 (de) 1998-11-11 2000-05-18 Bayer Ag Phenyl-substituierte zyklische Enaminone
JP2002535247A (ja) 1998-11-26 2002-10-22 ペンタファルム アクチェンゲゼルシャフト 輸送系複合体
GB9827499D0 (en) 1998-12-14 1999-02-10 Isis Innovation Lactams
US7238711B1 (en) 1999-03-17 2007-07-03 Cambridge University Technical Services Ltd. Compounds and methods to inhibit or augment an inflammatory response
EP1141011A2 (en) 1999-01-12 2001-10-10 Neorx Corporation Compounds and methods to inhibit or augment an inflammatory response
DE10002509A1 (de) 2000-01-21 2001-07-26 Gruenenthal Gmbh Substituierte Glutarimide
US20020072601A1 (en) 2000-08-18 2002-06-13 University Of Southern Mississippi Method for forming amino acid derivatives from tricyclic diketopiperazines
US7033597B2 (en) 2000-10-13 2006-04-25 Université de Lausanne Intracellular delivery of biological effectors
JP4387669B2 (ja) 2000-10-13 2009-12-16 ザイジェン エス．アー． 新規なトランスポーターペプチド配列による生物学的エフェクターの細胞内送達
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
JP3748222B2 (ja) 2001-11-07 2006-02-22 株式会社リコー 可逆性感熱発色組成物及びそれを用いた可逆性記録媒体
DE10227269A1 (de) 2002-06-19 2004-01-08 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
WO2005016326A2 (en) 2003-07-11 2005-02-24 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Analogs of thalidomide as potential angiogenesis inhibitors
CN1867331B (zh) 2003-09-17 2010-05-26 美国政府健康及人类服务部 作为TNF-α调节剂的沙利度胺类似物
DE102004026703A1 (de) * 2004-05-28 2005-12-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von in 3-Position heterocyclisch substituierten Piperidin-2,6-dionen
CN1939922B (zh) 2005-09-27 2010-10-13 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物
DE602006011360D1 (de) 2005-11-22 2010-02-04 Amgen Inc Katalysiertes verfahren zur herstellung von c-5-substituierten heterocyclischen inhibitoren von 11beta-hydroxysteroiddehydrogenase vom typ 1
DE102005057912A1 (de) 2005-12-02 2007-07-19 Grünenthal GmbH In 3-Position heterocyclisch substituierte Pyrrolidin(thi)one
EP1980237B1 (en) 2006-01-06 2013-10-02 Ajinomoto Co., Inc. Gelling agent
BRPI0906556A2 (pt) 2008-01-24 2015-07-07 Ucb Pharma Sa Composto, e, composição farmacêutica
EP2331661B1 (en) 2008-09-16 2013-06-12 The Lubrizol Corporation Method of lubricating an internal combustion engine
US8629157B2 (en) 2009-01-05 2014-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolidine compounds which modulate the CB2 receptor
JP5728921B2 (ja) 2010-12-10 2015-06-03 コニカミノルタ株式会社 光学フィルム、及びそれを用いた偏光板、液晶表示装置
GB201103526D0 (en) 2011-03-02 2011-04-13 Summit Corp Plc Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
AR085651A1 (es) * 2011-03-11 2013-10-16 Celgene Corp Metodos para tratar cancer usando 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4h-quinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona
KR20140054057A (ko) 2011-08-11 2014-05-08 액테리온 파마슈티칼 리미티드 퀴나졸린-2,4-디온 유도체
JP6450323B2 (ja) 2013-01-07 2019-01-09 ユニバーシティ オブ サザン カリフォルニア デオキシウリジントリホスファターゼ阻害剤
CN103497175B (zh) 2013-03-14 2015-08-05 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 制备来那度胺的方法
RU2628800C2 (ru) 2014-03-12 2017-08-22 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Амидные соединения, способы получения, применение в качестве средств для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк-содержащими вирусами
US20160058872A1 (en) * 2014-04-14 2016-03-03 Arvinas, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
EP3256470B1 (en) 2014-12-23 2023-07-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
US20180185502A1 (en) 2015-06-23 2018-07-05 Ohio State Innovation Foundation Immobilization of biomolecules by self-assembled nanostructures
WO2017007612A1 (en) 2015-07-07 2017-01-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
BR112018008918A8 (pt) 2015-11-02 2019-02-26 Univ Yale compostos de quimera proteólise dirigida e métodos para preparação e uso dos mesmos
WO2018098275A1 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
KR102129367B1 (ko) 2017-10-20 2020-07-03 한국화학연구원 세레브론 단백질의 분해 유도 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014164704A2 (en) 2013-03-11 2014-10-09 The Broad Institute, Inc. Compounds and compositions for the treatment of cancer

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Archives of Pharmacal Research, 1998, 제21권, 제2호, 페이지 157-163*

Also Published As

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